Gastroenterologie a hepatologie 2/2019

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

,asopis ,eské gastroenterologické spole«nosti, ,eské hepatologické spole«nosti, Slovenskej gastroenterologickej spolo«nosti a Slovenskej hepatologickej spolo«nosti Vydává ,LS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica ,echoslovaca, Index Copernicus

HEPATOLOGIE Doporu«ené postupy pro diagnostiku a lé«bu HCV infekce IBD a fertilita mužõ Resekce jater pro alveolární echinokokózu Postižení GIT amyloidózou

ISSN ͷ;Ͷͺ-ͽ;ͽͺ (Print); ISSN ͷ;Ͷͺ-;Ͷ͹X (On-line)

duben ͸ͶͷͿ ro«ník ͽ͹ «íslo ͸

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí brucha Obsah

Obsah Editorial

Ϳ;

R. Brõha

Laudatio

ͿͿ

Kvíz | Quiz

ͷͶͶ

HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

ͷͶͷ

Clinical practice guidelines for chronic hepatitis C virus infection Doporu«ené postupy | Guidelines

P. Urbánekͷ, S. FraÒková͸, P. Husa͹, J. Šperl͸, S. Plíšekͺ, L. Rožnovskýͻ, P. Kümpelͼ

Laparoscopic liver resection for alveolar echinococcosis

ͷ͸ͼ

Laparoskopická resekce jater pro alveolární echinokokózu Case report | Kazuistika

M. Farkasovaͷ, L. Kunovskyͷ,͸, V. Prochazkaͷ, P. Husa Jr͹, J. Blazekͺ, K. Poredska, J. Mazenecͻ, A. Vojvodovaͼ, T. Andrasinaͼ, Z. Kalaͷ

IBD

Idiopatické stâevní zán³ty a fertilita mužõ

ͷ͹͸

Inƪammatory bowel disease and male fertility Pâehledová práce | Review article

J. Novákͷ,͸, V. Vik͸,͹, K. Malí«ková͸,ͺ, Z. Krátká͸

Validation of the Slovak Version of the SIBDQ Questionnaire in a Cohort of Inƪammatory Bowel Disease Patients

ͷ͹;

Právoplatnosë slovenskej verzie dotazníka SIBDQ v kohorte pacientov s idiopatickými stâevními zán³ty Original article | Põvodní práce

Y Jalali, I. Sturdik, M. Adamcova, A. Krajcovicova, M. Huorka, J. Payer, T. Hlavaty KLINICKÁ A EXPERIMENTÁLNÍ GASTROENTEROLOGIE | CLINICAL AND EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY

Ektopický pankreas jako zdroj krvácení do horní etáže trávicího traktu

ͷͺ͹

Ectopic pancreas as a cause of upper gastrointestinal bleeding Kazuistika | Case report

M. Vacík, F. Shon, M. aežábek

GASTROINTESTINÁLNÍ ONKOLOGIE I GASTROINTESTINAL ONCOLOGY

Dieulafoy léze žaludku

ͷͺͿ

A gastric Dieulafoy’s lesion Kazuistika | Case report

T. Nehajová VYBRANÉ KAPITOLY Z VNITaNÍHO LÉKAaSTVÍ I CHAPTERS FROM INTERNAL MEDICINE

Postižení gastrointestinálního traktu amyloidózou – kdy na ni myslet a jak diagnostikovat

ͷͻͺ

Aơecting the gastrointestinal tract by amyloidosis – when to think about it and how to diagnose Pâehledová práce | Review article

R. Ryšavá

Gastroent Hepatol 2019; 73(2)

Ϳͻ

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí brucha Obsah

GASTROENTEROLOGIE A HEPATOLOGIE V REFEREN,NÍCH STATISTIKÁCH I GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY IN REFERENCE STATISTICS

Díl II. – Epidemiologie idiopatických stâevních zán³tõ v «eské populaci: dostupné datové zdroje, prevalence lé«ených pacientõ a celková mortalita

ͷͼ͹

Part ͸ – Epidemiology of inƪammatory bowel diseases in the Czech population: available data sources, prevalence of treated patients and overall mortality

L. Dušekͷ,͸, O. Ngo͸, O. Májek͸, J. Mužík͸, J. Kubátͷ, M. Blahaͷ, J. Jarkovskýͷ,͸, M. Lukáš͹

RrZNÉ I OTHERS

Výb³r z mezinárodních «asopisõ

ͷͼͽ

The selection from international journals Komentáâe | Comments

XXIII. hradecké gastroenterologické a hepatologické dny a XIII. mezinárodní endoskopický workshop

ͷͽͷ

͸͹rd Days of Gastroenterology and Hepatology and ͷ͹th International Endoscopic Workshop in Hradec Králové Zprávy z akcí | Congress reports

T. Douda

V. IBD pracovní dny, Hoâovice ͸ͶͷͿ

ͷͽ͹

ͻth IBD working days, Hoâovice ͸ͶͷͿ Zprávy z akcí | Congress reports

M. Bortlík

Autodidaktický test | Self-educated test

ͷͽͻ

Odpov³® na kvíz | Answer to the quiz

ͷͽͼ

Biosimilární adalimumab FKB͹͸ͽ (Hulio®)

ͷͽͽ

Biosimilar adalimumab FKB͹͸ͽ (Hulio®) Lékový proƤl | Drug proƤle

M. Lukáš

V «asopise Gastroenterologie a hepatologie ͷ/͸ͶͷͿ bylo uvedeno starší logo spole«nosti EWOPHARMA. Za tiskovou chybu se omlouváme.

FotograƤe na obálce: Breast cancer cells. Coloured scanning electron micrograph (SEM) of breast cancer cells growing in culture. These are from the MCF-ͽ cell line. MagniƤcation: ;ͶͶ× when printed at ͷͶ centimetres wide. Zdroj: www.proƤmedia.cz.

Photo on the cover: BuÒky karcinomu prsu. Barevný rastrovací elektronový mikrograf (SEM) bun³k rakoviny prsu rostoucí v kultuâe. Ty jsou z bun³«né linie MCF-ͽ. Zv³tšení: ;ͶͶ × pâi tisku ͷͶ cm. Source: www.proƤmedia.cz

Ϳͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2)

S O M AT O S TAT IN EUM E DICA 3 M G LÉK 1. VOLBY KRVÁCEJÍCÍCH JÍCNOVÝCH VARIXŮ*

KONTINUÁLNÍ INFUZE

Bolus 250 μg

6 mg / 24 h / 75 kg‡ 5d

ZAČÁTEK akutního krvácení

Endoskopie

KONTINUÁLNÍ INFUZE PO DOBU 5 DNŮ

Somatostatin co nejdříve, ještě před endoskopií Podejte bolus 0,250 mg po dobu nejméně 1 minuty se současným zahájením i.v. kontinuální infuze 6 mg / 24 h (rychlostí 0,250 mg/h).

Minimální doba léčby 48 hodin.

KONEC léčby

G I +1ML 1

3M

3,5 μg/h/kg, viz Souhrn údajů o přípravku Somatostatin Eumedica 3 mg

Zkrácené informace o přípravku Název: Somatostatin Eumedica 3 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok. Složení: Somatostatinum 3 mg v 1 ampulce. Indikace: 1. Léčba akutního krvácení z žaludečních nebo dvanáctníkových vředů, hemoragické gastritidy nebo krvácejících jícnových varixů. 2. Léčba střevních a pankreatických píštělí. 3. Symptomatická léčba nadměrné sekrece endokrinně aktivních nádorů gastrointestinálního traktu. Dávkování a způsob podání: 3,5 μg/kg/h (obvykle 6 mg / 24 h / 75 kg) jako i.v. kontinuální infuze rychlostí 250 μg/h. Pro 1: Začít infuzí, bezprostředně poté a současně aplikovat bolus 3,5 μg/kg; infuze podávat min. 48 h, max. 5 dní. Pro 2 a 3: Infuze podávat do zhojení (u píštělí obvykle 7–14 dní), po zhojení pokračovat poloviční dávkou po dobu 48 h. Kontraindikace: Přecitlivělost na somatostatin nebo jeho analogy. Těhotenství, kojení. Upozornění: Bolus podávat pomalu po dobu nejméně 1 minuty. Infuze podávat pomalu a plynule. Hladiny glukózy v krvi monitorovat každých 4 až 6 hodin. Při dlouhodobém podávání použít parenterální výživy. Endoskopicky zjištěné arteriální krvácení z ruptury cévy léčit chirurgicky. Interakce: V případě přidání somatostatinu do roztoků obsahujících glukózu nebo fruktózu pečlivě monitorovat hladiny krevního cukru. Nežádoucí účinky: Nejčastěji se vyskytují po rychlé aplikaci.

Na počátku infuze se může změnou rovnováhy mezi somatostatinem, inzulínem a glukagonem objevit hypoglykémie, která se během 2–3 h vyrovnává a přechází až k hyperglykémii. Uchovávání: V původním obalu do 25 °C. Velikost balení: 1 ampulka s práškem a 1 ampulka rozpouštědla v krabičce.

Držitel rozhodnutí o registraci: Eumedica Pharmaceuticals GmbH, Lörrach, Německo. Způsob výdeje a úhrada: Přípravek je poskytován při ústavní péči a je plně hrazen ze zdravotního pojištění. Datum poslední revize textu: 30. 1. 2019. Před předepsáním Somatostatin Eumedica 3 mg si přečtěte Souhrn údajů o přípravku.

* Fejfar T. et al. Léčba krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – aktualizace doporučených postupů ČHS ČLJ JEP. Gastroenterologie a hepatologie 2017; 71(2): 105–116.

Ewopharma, spol. s r. o.

Rybná 682/14, 110 05 Praha 1, Tel.: +420 267 311 613 info@ewopharma.cz, www.ewopharma.cz

SEO 210×297 05/04/2019

‡

ní ale Kč b 1 ,01 E 05 BC 15 RO Ý V QF OL NA PS CE NF

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí brucha Editorial

Editorial R. Brõha IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie ͷ. LF UK a VFN v Praze

Vážení a milí čtenáři, po roce se Vám opět dostává do rukou číslo našeho časopisu věnované hepatologii. Pro aktuální číslo Gastroenterologie a hepatologie jsme zvolili tentokrát jiný formát – vzhledem k převratným změnám v léčbě chronické hepatitidy C v posledních letech jsme se rozhodli otisknout kompletní (a velmi rozsáhlý) standardní diagnostický a terapeutický postup léčby chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Dokument vznikl společným úsilím České hepatologické společnosti (ČHS) ČLS JEP a Společnosti infekčního lékařství ČLE JEP a shrnuje podrobně problematiku HCV infekce, především z pohledu diagnostiky a strategie léčby [1]. Je to vůbec poprvé, kdy je v ČR jasně deklarováno, že léčebné režimy založené na podávání interferonu již nemají v léčbě HCV infekce svoje místo. A i když by v běžné praxi možná

Ϳ;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 98

stačilo postupovat podle dvou tabulek umístěných v uvedeném dokumentu, stojí za to si doporučený postup pročíst celý [1].

Z dalších článků v aktuálním čísle časopisu se hepatologické tematice věnuje článek o laparoskopické resekci jater pro alveolární echinokokózu autorů z Chirurgické kliniky Fakultní nemocnice v Brně [2].

Současně s pozvánkou k přečtení nejnovějšího čísla našeho časopisu bych si Vás osobně dovolil pozvat na Májové hepatologické dny, které se konají ve dnech 15.–17. května 2019 v Plzni (https:/ / www.congressprague.cz/ kongresy/mhd2019.html). Jedná se o tradiční kongres ČHS, kde bude možnost seznámit se s aktuálními tématy hepatologie. Zájem oboru hepatologie se stále více přesouvá k chorobám jater, které souvisí s nadměrným ukládáním tuku

při metabolickém syndromu, k neinvazivní diagnostice jaterních chorob, ale i k moderní léčbě některých vzácnějších onemocnění.

Vážení čtenáři, přeji Vám příjemné chvíle strávené při čtení nového čísla časopisu Gastroenterologie a hepatologie a budu rád, pokud se uvidíme na tradičních Májových hepatologických dnech, netradičně v Plzni.

Literatura ͷ. Urbánek P, Fraňková S, Husa P et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101–125. ͸. Farkašová M, Kunovský L, Procházka V et al.

Laparoscopic liver resection for alveolar echinococcosis. Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 126–131.

prof. MUDr. Radan Brůha, CSc. koeditor sekce hepatologie bruha@cesnet.cz

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí Laudatio brucha

Vzácní a výjime«ní jubilanti Rok 1929, ačkoli z historického hlediska bývá hodnocen jako nepříznivý, neboť plně propukla celosvětová hospodářská krize s hlubokými a fatálními důsledky v dalších desetiletích, je pro českou gastroenterologii vysloveně šťastný. V roce 1929 spatřily světlo světa oči několika novorozenců, kteří se v průběhu 20. století stali lékařskými celebritami v tom nejlepším smyslu slova a významně ovlivnili vývoj interní medicíny a především jejího podoboru – gastroenterologie a digestivní endoskopie. Všichni čtyři jubilanti se letos dožili, nebo v krátké době dožijí, úctyhodných 90 let.

Nepřehlédnutelným velikánem české gastroenterologie je prof. MUDr. Přemysl Frič, DrSc., narozený 31. března 1929.

Hluboce vzdělaný gastroenterolog a internista navázal na tradice vycházející z Charvátovy a Herfortovy internistické školy, se stal významným mentorem a významně ovlivnil nejméně tři generace českých gastroenterologů a endoskopistů. Vedle pedagogické a mentorské činnosti vytvořil rozsáhlé výzkumné dílo, které zásadně posunulo naše znalosti ve všech oblastech, kterým se věnoval, především celiakii a malabsorpčnímu syndromu, digestivní diagnostické a terapeutické endoskopii, idiopatickým střevním zánětům a screeningu kolorektálního karcinomu. Jeho dílu a osobnosti bude věnováno celé další číslo časopisu Gastroenterologie a hepatologie.

Osobně jsem měl možnost s panem pro-

fesorem spolupracovat nejen v oblasti klinické, ale měl jsem příležitost učit se od něj redakční a editorské práci při vydávání časopisu Endoskopie.

Doc. MUDr. Jan Kotrlík, CSc., narozený 2. února 1929 v rodině pražských lékařů, se po počátečních peripetiích od roku 1966 etabloval na pracovišti prof. Herforta a později prof. Friče ve Fakultní poliklinice na Karlově náměstí v Praze. Od počátku byla digestivní endoskopie, především její terapeutické využití, jeho hlavní odbornou vášní. Zasloužil se o pokroky a rozšíření endoskopických terapeutických metod, jako je polypektomie a endoskopická retrográdní cholangiografie a pankreatografie, jako jeden z prvních v ČR prováděl rutinně papilosfinkterotomie. Doc. Kotrlík zastával od roku 1990 pozici vědeckého sekretáře výboru České gastroenterologické společnosti (ČGS) a v následujícím období 1994–1998 byl jejím předsedou. Na mezinárodním kolbišti se zasloužil o to, že ČR hostila v roce 2004 v Praze 13. evropský gastroenterologický kongres UEGW, kterému předsedal.

Doc. MUDr. Václav Jirásek, CSc., narozený 12. srpna 1929 v Praze jako vnuk slavného českého spisovatele Aloise Jiráska. Od roku 1955 působil prakticky celou svou dlouhou a úspěšnou kariéru na I. interní klinice nemocnice na Karlově náměstí v Praze. I když se zasloužil o rozvoj gastroskopie v českých zemích v 70. letech 20. století, byla hlavní doménou jeho

odborné činnosti klinická práce. Léčba vředové nemoci žaludku a duodena je nesmazatelně spjata s jeho odbornou činností a mnoho let představoval v této oblasti nezpochybnitelnou autoritu v celém Československu. Druhým jeho velkým zájmem je familiární adenomatózní polypóza a jeho sledovaný soubor patřil svého času k největším na světě. Vedle toho proslul jako skvělý řečník a výborný a také oblíbený učitel.

MUDr. Alena Huslarová se narodila dne 2. září 1929 v Praze a základy klinické medicíny dostala na oddělní pro infekční žloutenky FM Motol. Od roku 1958 se stala dlouhodobou oporou interního oddělení Fakultní polikliniky na Karlově náměstí v Praze, kde pracovala pod vedením prof. Herforta a později prof. Friče.

Za dobu neuvěřitelných 39 let, ve kterých působila na pracovišti Fakultní polikliniky VFN, vychovala několik generací lékařů a zasloužila se o předání zkušeností z klinické gastroenterologie mnohým začínajícím gastroenterologům.

Jménem ČGS ČLS JEP a také redakce časopisu Gastroenterologie a hepatologie přejeme jubilantům pevné zdraví a hodně životní radosti a spokojenosti.

Chtěli bychom jim vyjádřit velkou úctu a poděkování za to, co pro naši gastroenterologii vykonali! prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. šéfredaktor časopisu milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 99

ͿͿ

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí brucha Kvíz

Kvíz z klinické praxe M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro stâevní zán³ty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

Solidní útvar v mesenteriu nejasného põvodu Muž, narozený v roce 1962, který nikdy vážně nestonal, si od října 2018 začal stěžovat na intermitentní, tlakové bolesti lokalizované v pravé bederní krajině a v pravém boku. Obtíže nebyly závislé na příjmu potravy a zvětšovaly se v poloze vleže na zádech a také v noci.

Od počátku prosince 2018 byly bolesti v bedrech a v pravém boku trvalé a objevilo se nechutenství, pocit vyčerpanosti a únava. Během následujících 8 týdnů zhubnul na tělesné hmotnosti 6 kg. Koncem ledna 2019 byl podrobně vyšetřen během krátkodobé hospitalizace, byly zjištěny normální hodnoty laboratorních parametrů a fyziologický gastroskopický nález. Při ultrasonografickém vyšetření

břicha byl nalezen hypoechogenní útvar velikosti 35 × 50 mm, vykazující mírné známky hypervaskularizace, lokalizovaný v pravém mezogastriu v těsné souvislosti s kličkami tenkého střeva (obr. 1).

Následné CT vyšetření břicha potvrdilo rozsáhlý solidní útvar zaujímající velikost 50 × 70 mm v kořenu mezenteria, s několika drobnými ložisky v.s. zvětšenými lymfatickými uzlinami při jeho okrajích (obr. 2). Lokalizace útvaru znemožňovala bezpečné provedení cílené transabdominální biopsie, endosonografické vyšetření potvrdilo normální strukturu a velikost hlavy pankreatu a peripankreatické oblasti, nicméně popisované ložisko v radixu mezenteria bylo mimo dosah tohoto vyšetření. Vzhledem k výše uvedenému byl nemocný

indikován k chirurgické revizi. Dne 15. února 2019 se podrobil laparotomii (operatér prof. MUDr. R. Gürlich, Ph.D.) s nálezem patrným na obr. 3 a 4. Byla provedena resekce mezenteria a přilehlé části cca 70 mm jejuna. Na sliznici resekované části jejuna bylo nalezeno malé ložisko žluté barvy, tuhé konzistence velikosti 15 × 12 mm. Histologické vyšetření resekovaného útvaru v mezenteriu a tenkého střeva provedla doc. MUDr. E. Chlumská, CSc., a výsledek je patrný na obr. 5 a 6.

Obr. ͷ. USG bâicha a doppler.

Obr. ͸. CT bâicha.

Obr. ͹. Resekát tenkého stâeva s pâilehlým mezenteriem.

Obr. ͺ. Biopsie. Barvení hematoxylin-eozinem.

ͷͶͶ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 100

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza?

Správná odpov³® a komentáâ na str. ͷͽͼ.

Obr. ͻ. Barvení na synaptophysin.

Hereditárny angioedém Hepatologie: ako prí«ina doporu«ené bolestípostupy brucha

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷͶͷ

Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV) Clinical practice guidelines for chronic hepatitis C virus infection P. Urbánekͷ, S. FraÒková͸, P. Husa͹, J. Šperl͸, S. Plíšekͺ, L. Rožnovskýͻ, P. Kümpelͼ Pracovní skupina pro virové hepatitidy ,eské hepatologické spole«nosti ,LS JEP Pracovní skupina pro virové hepatitidy Spole«nosti infek«ního lékaâství ,LS JEP ͷ Interní klinika ͷ. LF UK a ÚVN Praha ͸ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha ͹ Klinika infek«ních chorob LF MU a FN Brno ͺ Klinika infek«ních chorob LF UK a FN Hradec Králové ͻ Klinika infek«ního lékaâství LF OU a FN Olomouc ͼ Infek«ní odd³lení, Slezská nemocnice v Opav³, p.o.

Preambule Níže uvedená doporučení pro diagnostiku a terapii infekce virem hepatitidy C (HCV) byla vytvořena členy pracovních skupin pro virové hepatitidy České hepatologické společnosti (ČHS) ČLS JEP a Společnosti infekčního lékařství (SIL) ČLS JEP. Jsou založena především na doporučeních vydaných Evropskou asociací pro studium jater (EASL – European Association for the Study of the Liver) v dubnu 2018. Doporučení definují preferovaný přístup k řešení problematiky HCV infekce. V oblasti léčby chronické HCV infekce je vždy zmíněno několik variant postupu. Tato skutečnost je dána rychlým vývojem nových protivirových preparátů a jejich nerovnoměrným zaváděním do rutinní praxe v jednotlivých zemích. Preferovaný přístup k léčbě HCV infekce je vždy založen na těchto principech: 1. Interferonové režimy nejsou k léčbě HCV infekce indikovány.

2. Upřednostňovány jsou režimy: a) bez ribavirinu (RBV); b) pangenotypové (režimy s protivirovou účinností proti všem genotypům (GT) HCV);

c) bez nutnosti testování rezistence na virostatika (RAS – resistance-associated substitutions).

3. Je snaha o maximální zjednodušení léčby HCV infekce.

rózou až po pokročilou jaterní cirhózu s portální hypertenzí a hepatocelulárním karcinomem (HCC – hepatocellular carcinoma).

͸. Epidemiologie HCV Přesné dodržování odborných doporučení je: a) podmínkou dosažení efektivní péče o nemocné s HCV; b) podmínkou snahy o dosažení kontroly HCV infekce v celostátním měřítku podle platných dokumentů Světové zdravotnické organizace (WHO – World Health Organisation).

Předkládaný dokument je oporou při jednání obou odborných společností se státními orgány a s plátci zdravotní péče.

ͷ. Úvod Virem HCV je infikováno na světě přibližně 71 mil. lidí. HCV patří mezi nejdůležitější příčiny chronických jaterních onemocnění. Spontánní průběh onemocnění je velmi variabilní. Jaterní poškození se vyskytuje v celém možném spektru stupňů jaterní fibrózy a jaterní cirhózy, od minimálních histologických změn s minimální či žádnou jaterní fib-

V ČR bylo v roce 2001 pomocí sérologického přehledu zjištěno, že prevalence protilátek anti-HCV v běžné populaci je 0,2 %. Séroprevalenční studie z roku 2015 prokázala anti-HCV reaktivitu u 1,67 % a sérovou virovou nukleovou kyselinu (HCV RNA) pozitivitu u 0,93 % vyšetřených osob. Podle novějších údajů a modelování založeného na známých klinických údajích je za reálnou považována prevalence HCV RNA pozitivity kolem 0,4–0,5 %.

Infekce HCV patří mezi krví přenosné infekce. Hlavními cestami šíření infekce jsou: • injekční aplikace drog (po roce 1992); • přenos krevními deriváty (před rokem 1992); • vertikální přenos z HCV pozitivní matky na novorozence (perinatální přenos); • iatrogenní přenos; • tetování a piercing neprováděné za aseptických podmínek (zejména amatérsky); • pravidelné dialyzační léčení (PDL);

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͶͷ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

• profesionální riziko expozice HCV; • sexuální kontakt s osobou HCV pozitivní (častější mezi muži, kteří mají sex s muži (MSM) a při HCV/HIV koinfekci); • rodinný kontakt s osobou HCV pozitivní; • přenos orgánovým štěpem před rokem 1992.

Od zahájení rutinního testování krevních dárců na přítomnost infekce HCV (v roce 1992) je hlavní cestou šíření infekce rizikové chování především u nitrožilních uživatelů drog (sdílení injekčního instrumentária a parafernálií, jako jsou filtry, lžičky, kontejnery s vodou apod.). Do vysoce rizikové skupiny jsou řazeny i osoby s anamnézou nitrožilního užívání, které v daném okamžiku nepatří mezi aktivní nitrožilní uživatele (PWID – persons who inject drugs).

͸.ͷ. Prevence pâenosu HCV Základní metodou prevence přenosu HCV infekce je v současné době protivirová léčba. Protivirová léčba efektivně snižuje počet aktuálně infikovaných osob, a tím významně redukuje i riziko dalšího šíření HCV. HCV pozitivní osoba musí být poučena, jak zabránit přenosu HCV na další osoby, zejména: • HCV pozitivní osoba nesmí darovat krev, krevní deriváty, orgány, tkáně či sperma; • HCV pozitivní osoba by si měla řádně ošetřit každou otevřenou ránu tak, aby nedošlo k jakékoli expozici jiné osoby infikovanou krví; • HCV pozitivní osoba by měla být poučena, že riziko přenosu HCV sexuální cestou je malé a infekce sama o sobě není indikací k používání bariérové antikoncepce v dlouhodobém monogamním vztahu. Doporučení použití bariérové antikoncepce při náhodném sexu není tím dotčeno. Metody bezpečného sexu jsou dostatečnou prevencí přenosu; • HCV pozitivní osoba by měla bránit i náhodnému použití svého zubního kartáčku, holicích potřeb apod. další osobou; • HCV pozitivní osoby s adiktologickou poruchou by měly být zařazeny do pro-

ͷͶ͸

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

gramu kontrolované výměny injekčního instrumentária a všech dalších potřeb, pokud nejsou indikovány k odvykací léčbě. Protivirová léčba by u nich měla být zahájena po individuálním zvážení všech okolností, a to co nejdříve po stanovení diagnózy.

͹. Pâirozený prõb³h HCV infekce Studie o přirozeném průběhu HCV infekce ukazují, že 55–85 % pacientů, kteří se infikují HCV, není schopno přirozeným způsobem virus eliminovat, a infekce u nich tudíž přejde do chronického stadia. U 5–20 % osob z tohoto počtu dojde během 20–25 let k rozvoji jaterní cirhózy.

Osoby s jaterní cirhózou při chronické HCV infekci mají riziko rozvoje „end-stage-liver disease“ (cca 30 % během 10 let) a riziko vzniku HCC (1–2 % ročně).

Faktory asociované s progresí jaterního postižení při chronické HCV infekci jsou: • přenos infekce ve vyšším věku (riziko narůstá po 40.–45. roce věku); • konzumace alkoholu ≥ 50 g denně; • obezita a jaterní steatóza z jakéhokoli jiného důvodu (zejména při diabetes mellitus 2. typu); • koinfekce HCV/HBV (hepatitis B virus) a koinfekce HCV/HIV; • vyšší stupeň jaterního postižení nežli portální fibróza (METAVIR ≥ 2) v okamžiku stanovení diagnózy HCV infekce (pomocí některé metody neinvazivního určení stadia jaterní fibrózy).

Chronická HCV infekce je rovněž asociována s celou řadou tzv. extrahepatálních manifestací. Nejdůležitějším stavem z této skupiny je smíšená kryoglobulinemie. Symptomatická smíšená kryoglobulinemie nebo jiná závažná forma extrahepatální manifestace HCV je jednoznačnou indikací k bezodkladnému zahájení protivirové léčby.

ͺ. Laboratorní vyšetâovací metody

protilátek metodou EIA či některých jejích variant. V současné době se používají metody 3. generace, které mají senzitivitu 97 % a specificitu až 99 %.

Protilátky jsou markerem expozice – kontaktu dané osoby s HCV. Protilátky anti-HCV nemají neutralizační efekt, nejsou nositelem imunity organizmu.

U osob se spontánní eliminací viru či u osob po úspěšné protivirové léčbě jakéhokoli typu přetrvává séroreaktivita anti-HCV dlouhodobě. Pouze u některých osob dochází v čase k poklesu jejich titru a následně k jejich vymizení. Anti-HCV jsou detekovatelné u naprosté většiny osob infikovaných HCV. Výjimečně se lze setkat s negativním anti-HCV nálezem u pacientů v časné fázi po expozici HCV (časná akutní HCV infekce) či u hluboce imunosuprimovaných osob.

ͺ.͸. Molekulárn³ genetické metody Molekulárně genetické metody prokazují přítomnost HCV RNA v séru či tkáních infikovaného jedince. Největšího rozšíření v současné době dosáhla metoda polymerázové řetězové reakce v reálném čase (RT-PCR – real time polymerase chain reaction). Koncentrace HCV RNA v biologických tekutinách se udává v IU/ml.

Kvantitativní stanovení HCV RNA v krvi by standardně mělo být prováděno metodu s dolním limitem detekce ≤ 15 IU/ml. Protože řada laboratoří používá metody na stanovení HCV RNA, jejichž dolní limit detekce nedosahuje této hodnoty (je vyšší), je třeba, aby lékař zadávající vyšetření v souvislosti s hodnocením terapie dle těchto standardních postupů požadoval na laboratoři informaci, že citlivost jejich stanovení splňuje uvedený limit.

Součástí molekulárně genetického vyšetření by mělo být i stanovení GT a subtypu HCV. Genotypizace je důležitá z pohledu rozdílných léčebných postupů u jednotlivých GT HCV.

ͺ.ͷ. Sérologické detek«ní metody

ͻ. Screening HCV infekce

Jedná se sérologickou detekci anti-HCV protilátek. Technicky se jedná o detekci

Velká část osob infikovaných HCV v tuto chvíli neví, že by mohla být infi-

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

kována. Identifikace infikovaných osob je přitom jednou ze základních podmínek efektivní péče o toto onemocnění a je také jednou ze základních podmínek úspěšné snahy o dosažení kontroly HCV infekce v ČR, ale i v celosvětovém měřítku. Tato snaha má oporu jak v dokumentech WHO, tak i v dokumentech Evropské komise. V průběhu roku 2018 byla ze strany ČHS ČLS JEP a SIL ČLS JEP zahájena jednání s relevantními orgány v ČR tak, aby se dosažení kontroly HCV infekce stalo jednou z priorit zdravotní péče ČR. V současné době je kontrola HCV infekce uznanou prioritou ze strany Ministerstva zdravotnictví ČR. V ČR nejsou k dispozici data, která by mohla odůvodnit uskutečnění populačního screeningu HCV infekce. Základním postupem screeningu HCV infekce je proto identifikace rizikových skupin, ve kterých lze očekávat kumulaci infikovaných osob. Rizikové skupiny jsou definovány především expozicí některému z rizikových faktorů přenosu HCV infekce.

Efektivního screeningu lze dosáhnout pouze cestou plné informovanosti a především aktivního zapojení lékařů primární péče a specialistů, kteří se podílejí na péči o pacienty ve vysoce rizikových skupinách, do programů. Součástí snahy o efektivní screening HCV infekce musí ale také být snaha o větší informovanost veřejnosti tak, aby i laik byl schopen sám sebe identifikovat jako osobu v riziku přenosu HCV. Screeningovým vyšetřením HCV infekce je vyšetření anti-HCV protilátek. Anti-HCV protilátky by měly být vyšetřeny u všech osob, u kterých je podezření, že byly někdy v průběhu života exponovány některému z rizikových faktorů přenosu HCV. Na základě znalostí o možnostech přenosu je doporučováno testování HCV infekce zejména u těchto skupin osob: • osoby s anamnézou adiktologické poruchy (nejen nitrožilní uživatelé drog); • osoby ve skupinách s vysokou prevalencí HCV infekce: 1. příjemci krve a krevních derivátů či příjemci orgánových transplantátů před rokem 1992,

2. HIV pozitivní osoby, 3. hemofilici, zejména ti, kteří byli léčeni koagulačními faktory před rokem 1987, 4. osoby s anamnézou hemodialýzy (i akutní a krátkodobé), 5. osoby s nevysvětlitelnou elevací aminotransferáz, • děti narozené HCV pozitivním matkám (testování je indikováno až po 18. měsíci věku); • zdravotničtí pracovníci a další osoby s anamnézou poranění injekční jehlou (bez ohledu na sérologický stav event. zdroje) nebo osoby se slizniční expozicí krvi HCV pozitivní osoby; • sexuální partneři HCV pozitivní osoby; • osoby vystavené invazivním lékařským zákrokům, osoby s anamnézou komplikovaného chirurgického výkonu nebo osoby s anamnézou dlouhodobější hospitalizace (rizika iatrogenního přenosu).

Je-li vyšetřovaná osoba anti-HCV pozitivní, nelze očekávat vymizení anti-HCV protilátek ani po spontánní či léčbou navozené eliminaci viru, a proto není žádná indikace k opakování vyšetření anti-HCV kdykoli v budoucnosti. Sérologická pozitivita anti-HCV protilátek pouze indikuje expozici HCV v minulosti a nekoreluje se žádnou z charakteristik onemocnění (s pokročilostí jaterního postižení, s pravděpodobností dosažení vyléčení apod.). Každá anti-HCV pozitivní osoba musí být vyšetřena specialistou. Dalším krokem následujícím po pozitivním anti-HCV testování je stanovení sérové HCV RNA. Pouze viremické osoby jsou považovány za osoby infikované HCV. Mezi doporučované a akceptované metody screeningu patří užití tzv. rychlých diagnostických testů (RDT). Jedná se o diagnostické soupravy (kity), které detekují anti-HCV nejen v plné krvi či plazmě, ale také v kapilární krvi odebrané z bříška prstu nebo v orální (krevikulární) tekutině. Vyráběny jsou v různé podobě, svým provedením a jednoduchostí použití připomínají známější

gravitesty. Vyšetření pomocí RDT nevyžaduje žádné zpracování odebraného tekutiny (centrifugaci apod.). Vyšetření může být provedeno při pokojové teplotě a nevyžaduje ani žádné speciální školení personálu, který s RDT pracuje.

V ČR bylo v poslední době uskutečněno několik projektů s užitím RDT u klientů adiktologických pracovišť a osob odsouzených k výkonu trestu odnětí svobody.

Z výše uvedených doporučení vyplývá, že identifikace HCV infikovaných osob je dvoustupňový proces: 1. stupeň = detekce anti-HCV, 2. stupeň = detekce sérové HCV RNA. Z dosavadních zkušeností a z charakteristik jednotlivých rizikových skupin vyplývá riziko, že řada pozitivně anti-HCV testovaných osob již nikdy nepokročí k druhému stupni – k testování HCV RNA. V poslední době proto byly vyvinuty i metody rychlého testování HCV RNA v kapce krve. Jejich rozšíření v současné době brání poměrně vysoká cena.

Tyto metody mají většinou vyšší dolní limit detekce než běžně používané metody typu RT-PCR (kolem 1 000 IU/ml).

V ČR s tímto typem testování nejsou dosud žádné zkušenosti.

ͼ. Diagnostická kritéria Diagnóza akutní i chronické HCV infekce je založena na pozitivní detekci HCV RNA v séru či plasmě vyšetřované osoby. K detekci HCV RNA jsou používány senzitivní kvalitativní či kombinované kvalitativní i kvantitativní molekulární detekční techniky. Za optimální jsou považovány metody s dolním limitem detekce ≤ 15 IU/ml.

ͼ.ͷ. Akutní HCV infekce Akutní HCV infekce je diagnostikována velmi vzácně pro častou absenci klinických příznaků v akutním stadiu HCV infekce.

Spolehlivě lze stanovit dia gnózu akutní HCV infekce pouze tehdy, je-li dokumentována nedávná sérokonverze na anti-HCV reaktivitu. Příčinou je skutečnost, že neexistuje sérologický marker akutní infekce HCV. O akutní HCV infekci lze také hovořit v případech, kdy jsou

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͶ͹

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

klinické příznaky v souladu s obrazem akutní hepatitidy. Jde především o tyto příznaky: • sérová hladina alaninaminotransferázy (ALT) > 10× horní hranice normy; • ikterus; • nejsou známky chronického jaterního onemocnění nebo jiné možné příčiny akutní hepatitidy.

vita sérové HCV RNA u osoby, která byla předtím klasifikována jako setrvalá virologická odpověď (SVR – sustained virologic response) SVR12 či SVR24 (viz dále).

Diagnózu reinfekce podporuje průkaz jiného HCV genotypu než při první infekci nebo průkaz jiného, fylogeneticky vzdáleného řetězce HCV v případech infekce stejným HCV genotypem.

Pozitivním momentem může být i identifikace možného rizikového faktoru přenosu infekce HCV. Ve fázi akutní infekce je pozitivní sérová HCV RNA, nicméně během akutní fáze infekce byla popsána krátká období negativity sérové HCV RNA. Jedno negativní vyšetření sérové HCV RNA tedy diagnózu HCV infekce nevylučuje a také nemusí znamenat v konkrétním případě spontánní eliminaci viru. Stanovení HCV RNA je třeba opakovat. Vhodný interval mezi vyšetřeními HCV RNA k potvrzení eliminace viru je 12 a 24 týdnů od vzniku podezření.

Většina pacientů s akutní HCV infekcí je asymptomatická, pravděpodobnost přechodu do chronicity je vysoká (50– 90 %). Ikterický průběh, ženské pohlaví, mladý věk a polymorfizmy genu IL28B jsou faktory asociované se spontánní eliminací HCV.

ͽ. Cíle terapie chronické infekce HCV

ͼ.͸. Chronická HCV infekce Diagnóza chronické HCV infekce je založena na pozitivním průkazu sérové HCV RNA a anti-HCV protilátek v přítomnosti biochemických nebo histologických známek chronické hepatitidy (alternativou histologických změn je neinvazivní průkaz fibrózy jater). V případech akutní HCV infekce prakticky nedochází k eliminaci viru po více než 4–6 měsících od přenosu, proto může být pro definici chronické HCV infekce užit i tento časový parametr.

ͼ.͹. Reinfekce Reinfekce se může objevit jak po spontánní eliminaci HCV, tak po úspěšné protivirové léčbě. Takřka výlučně nastává reinfekce u osob, které jsou ve vysokém riziku opakované expozice. Reinfekce je definována jako znovu vzniklá poziti-

ͷͶͺ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

Cílem terapie je vyléčení HCV infekce – trvalá eliminace viru. Eliminace viru znamená: • snížení až vymizení rizika rozvoje jaterních i mimojaterních komplikací HCV infekce, vč. pokročilé jaterní fibrózy, cirhózy, dekompenzované cirhózy a HCC; • zvýšení kvality života vyléčené osoby a zbavení původně infikované osoby řady zbytečných stigmat (odmítání zdravotní péče, odmítání ze strany zaměstnavatelů atd.); • prevenci dalšího šíření HCV infekce.

Eliminací infekce se rozumí dosažení SVR, která je definována jako negativní sérová HCV RNA ve 12. (SVR12) nebo 24. týdnu (SVR24) po skončení protivirové léčby. SVR12 a SVR24 spolu korelují v 99 % případů. Podle dlouhodobých studií SVR v 99 % případů znamená trvalé vyléčení HCV infekce, tj. u osob se SVR nedochází k pozdním relapsům onemocnění. K posouzení SVR je nutno použít metodu detekce HCV RNA s dolním limitem detekce ≤ 15 IU/ml.

U osob se SVR dochází k významnému snížení jaterní morbidity i mortality. Pacienti s pokročilou jaterní fibrózou (METAVIR F3) jaterní cirhózou (METAVIR F4), u nichž bylo dosaženo SVR12/SVR24, mají významně snížené riziko dekompenzace cirhózy a rozvoje HCC. Minimální riziko rozvoje HCC však trvá, proto je u těchto osob indikována standardní surveillance HCC.

;. Vyšetâení pâed zahájením protivirové lé«by Před zahájením protivirové léčby je nezbytné:

• odebrat podrobnou anamnézu protivirové léčby (zejména u osob již v minulosti léčených virostatiky); • stanovit pokročilost jaterního onemocnění; • vyšetřit vstupní virologické parametry, které mají vztah k volbě protivirové léčby.

Důvodem nutnosti stanovit stupeň pokročilosti jaterního onemocnění je především snaha identifikovat osoby s jaterní cirhózou či pokročilou (přemosťující) fibrózou. Vstupní stadium fibrózy definuje dlouhodobou prognózu onemocnění a také doporučení týkající se sledování po úspěšném skončení protivirové léčby (dosažení SVR).

I pacienti s trvale normální aktivitou ALT mohou mít významnou fibrózu, i u těchto osob je proto indikováno vyšetření pokročilosti postižení.

;.ͷ. Jiné pâí«iny jaterního onemocn³ní U každého pacienta s chronickou HCV infekcí by měla být provedena vyšetření, která umožňují odhalit jiná jaterní onemocnění nebo faktory ovlivňující vývoj HCV infekce. Jedná se zejména o: • vyšetření sérologie HBV a HIV (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, anti-HIV1 a anti-HIV2); • posouzení vlivu příjmu alkoholu; • základní vyšetření jaterních autoimunitních onemocnění; • vyšetření možného podílu genetických a metabolických jaterní onemocnění (hereditární hemochromatóza, diabetes, obezita); • posouzení možné hepatotoxicity současně podávaných léků.

Osobám s HCV infekcí, které nejsou účinně chráněny proti HBV infekci či viru hepatitdy A (HAV), by měla být ve vhodný okamžik nabídnuta vakcinace.

Ošetřující lékař by měl u každé HCV pozitivní osoby kvantifikovat příjem alkoholu. Každý pacient by měl být poučen o nebezpečí vyplývajících z jeho nadbytečného příjmu. Lékař specialista by

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

měl také aktivně pátrat po možných mimojaterních projevech chronické HCV infekce. Samozřejmostí je maximální snaha o verifikaci či vyloučení významné komorbidity, zejména se jedná o onemocnění kardiovaskulárního aparátu, onemocnění ledvin, autoimunitní onemocnění, diabetes mellitus 2. typu a metabolická onemocnění jater.

;.͸. Stanovení pokro«ilosti jaterního postižení Před protivirovou léčbou by měl být stanoven stupeň pokročilosti jaterního postižení, tj. stupeň jaterní fibrózy (stage).

Zvláštní důležitost má identifikace pacientů s jaterní cirhózou nebo přemosťující fibrózou, protože jejich dlouhodobá prognóza po skončení léčby je dána právě tímto výchozím stupněm postižení. Pacienti s jaterní cirhózou jsou i po úspěšné protivirové léčbě indikováni k doživotní dispenzarizaci a surveillance HCC. U pacientů s klinicky jasnou jaterní cirhózou není třeba verifikovat stupeň fibrózy. U pacientů s jaterní cirhózou by měla být provedena vyšetření směřující k průkazu či vyloučení přítomné portální hypertenze. Normální hladiny ALT nevylučují přítomnost významné jaterní fibrózy.

Referenční metodou pro stanovení pokročilosti onemocnění byla po mnoho let jaterní biopsie. Umožňuje hodnocení zánětlivé aktivity (grading) i stupně fibrózy (staging). V současné době již nelze na základě mnoha publikovaných výsledků a studií indikovat jaterní biopsii pouze za účelem posouzení fibrózy jater a je nutno indikovat pouze provedení neinvazivního stanovení stupně jaterní fibrózy. Nejširšího uplatnění na tomto poli dosáhly metody měření tuhosti jater, které mají v případech chronické HCV infekce akceptovatelnou výpovědní hodnotu. Jejich užití je u pacientů s chronickou HCV infekcí doporučováno i pro hodnocení rizika přítomnosti významné portální hypertenze.

Metody hodnocení jaterní tuhosti nalezly velkého rozšíření i v ČR. Je nicméně třeba určité zkušenosti při jejich použití,

existuje řada faktorů, které mohou jejich výsledky ovlivnit (výsledek je většinou falešně nadhodnocen), např. obezita, vysoká sérová aktivita ALT, vyšetření po jídle.

Ke stanovení pokročilosti onemocnění lze užít i stanovení sérových koncentrací přímých biomarkerů jaterní fibrózy (jedná se většinou o látky spojené s metabolismem kolagenu, který je hlavní součástí extracelulární matrix). Pomocí stanovení těchto parametrů jsou poté počítána složitými (a někdy neveřejnými) algoritmy jednotlivá skóre, z nichž lze usuzovat na stupeň pokročilosti fibrózy. Tato vyšetření jsou však spolehlivá pouze v diskriminaci jaterní cirhóza vs. non-cirhóza. K hodnocení jednotlivých stadií jaterní fibrózy se nehodí. Tyto sérologické metody většího uplatnění v ČR dosud nenalezly. Odborné společnosti stále vedou jednání o stanovení úhrady pro součásti tzv. ELF test (Enhanced Liver Fibrosis Blood Test) jako v tuto chvíli jediného přímého sérologického skórovacího systému pro určení závažnosti jaterního postižení při chronické HCV infekci. Kombinace vyšetření tuhosti jater a krevních biomarkerů jaterní fibrózy zvyšuje přesnost hodnocení pokročilosti jaterního procesu.

V případech, kdy jsou dostupná vyšetření stadia jaterní fibrózy rozporná, případně u osob, kdy existuje podezření na spoluúčast jiných faktorů než HCV infekce při progresi jaterní fibrózy (HBV, metabolický syndrom, autoimunitní onemocnění, abúzus alkoholu atd.), je i nadále indikace k provedení jaterní biopsie.

;.͹. Virologické parametry ;.͹.ͷ. KvantiƤkace HCV RNA Stanovení viremie (koncentrace HCV RNA v séru či v plné krvi, vyjádřeno jako IU/ml) je indikováno u osob s navazující protivirovou léčbou. Dolní detekční limit použité techniky by měl být ≤ 15 IU/ml.

;.͹.͸. Ur«ení genotypu HCV Stanovení GT a u GT1 i subtypu (1a či 1b) si stále ponechává svůj význam pro

určení léčebného režimu a délky jeho trvání. Genotypizace a subtypizace u GT1 má být provedena pomocí techniky používající sekvence 5’ nepřekládané oblasti virového genomu společně s jednou sekvencí z kódující části genomu HCV (nejčastěji oblasti Core nebo NS5B).

;.͹.͹. Testování lékové rezistence V současné době není dostupný žádný standardizovaný test pro testování rezistence HCV na existující virostatika. Testování rezistence proto spoléhá na nejrůznější „in-house“ varianty techniky populačního či hlubokého sekvenování. V ČR je testování dostupné pouze v několika laboratořích, vlastní provedení může být velmi složité (zejména u HCV GT jiných než 1 a 4) a spolehlivost těchto technik je rovněž velmi různorodá.

V současné době není systematické testování výskytu lékových rezistencí doporučováno. Je to především z těchto důvodů: • techniky jsou obtížně dostupné, interpretace jejich výsledku není standardizována, není jednotná; • jsou dostupné vysoce účinné lékové kombinace, a to i pro pacienty, u nichž jsou varianty HCV asociovány s rezistencí prokazatelnou před zahájením protivirové léčby.

Testování je možné doporučit u osob, u kterých došlo k selhání první protivirové léčby s použitím vysoce účinných kombinací přímo působících virostatik.

Tyto osoby by měly být léčeny v centrech majících k testování přístup a zkušenost s jeho interpretací. I v těchto případech by měla být testována pouze oblast NS5A, cíl inhibitorů NS5A. Test by měl být založen na populačním sekvenování a výsledek by měl být reportován jako „RAS je přítomna“ či „RAS je nepřítomna“. Použít lze i hluboké sekvenování s cut-off limitem 15 % (protože bylo prokázáno, že pouze RAS, které jsou přítomny u více než 15 % sekvencí mají klinický význam). Použitý test by měl dále

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͶͻ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

Tab. ͷ. Klinicky významné substituce oblasti NSͻA asociované s rezistencí.

Tab. ͷ. Clinically signiƤcant NSͻA substitutions associated with resistance to antivirals.

Pozice aminokyseliny v oblasti NS5A M28

Q30

RAS LDV HCV GT1a léčba – SOF/LDV

RAS EBR HCV GT1a léčba – GZR/EBR

M28A

M28A

M28G

M28G

M28T

M28T

Q30E

Q30D

Q30G

Q30E

Q30H

Q30G

Q30K

Q30H

Q30R

Q30K

NS5A RAS HCV GT3 léčba – SOF/VEL

ͷͶ. Kontraindikace zahájení terapie chronické HCV infekce

Q30L Q30R L31

L31M

L31F

L31V

L31M L31V

P32

P32L P32S

H58 Y93

H58D

H58D

Y93C

Y93C

Y93H

Y93H

Y93N

Y93N

Y93S

Y93S

Y93H

SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, GT – genotyp, HCV – virus hepatitidy C, RAS – rezistence na virostatika

spolehlivě sekvenovat oblast kódující pořadí aminokyselin v pozicích NS5A 24–93. Testování přítomnosti RAS však není nutnou podmínkou pro zahájení léčby antivirovými léky (DAA – direct-acting antivirals) (tab. 1).

Ϳ. Indikace zahájení terapie – kdo by m³l být lé«en?

Všichni pacienti s chronickou HCV infekcí, dosud protivirově neléčení, v minulosti léčení neúspěšně (tj. bez dosažení SVR), kteří léčeni chtějí být a nemají žádnou kontraindikaci léčby, jsou kandidáty protivirové terapie. Léčba by měla být bezodkladně poskytnuta pacientům s významnou fibrózou (METAVIR skóre F2 nebo F3) a s jaterní cirhózou (METAVIR F4), vč. dekompenzované cirhózy.

Další indikace k bezodkladnému zahájení léčby jsou:

ͷͶͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

nejdříve podstoupit Tx jater a teprve poté protivirovou léčbu, protože pravděpodobnost reparace jaterních funkcí a dlouhodobé přežití bez Tx je velmi nízká. Osobám s pokročilou jaterní cirhózou je věnována pozornost v kapitole 12.

Léčba není indikována u pacientů, jejichž přežití je limitováno přidruženým onemocněním.

• pacienti s projevy mimojaterního postižení (symptomatická kryoglobulinemie nebo HCV-asociovaná imunokomplexová nefropatie, HCV asociované non-Hodgkinské lymfomy aj.); • pacienti s rekurencí HCV po transplantaci (Tx) jater; • pacienti ve vysokém riziku rychlé progrese jaterní fibrózy při komorbiditách (zejména osoby po orgánových Tx, po Tx kostní dřeně, diabetici, osoby s HBV/HCV duální infekcí); • osoby představující epidemiologické riziko – aktivní uživatelé drog, MSM, ženy plánující graviditu, pacienti v PDL. Osoby aktivně užívající drogy a MSM by měly být poučeny o možných rizicích reinfekce po úspěšné terapii a měly by souhlasit s účastí v preventivních programech různého typu.

Osoby s dekompenzovanou cirhózou a MELD skóre ≥ 18–20 bodů by měly

Kontraindikací léčby s použitím DAA je velmi málo. Použití induktorů cytochromu P450 a P-glykoproteinu (P-gp), jako je karbamazepin a fenytoin, je kontraindikováno při léčbě jakýmkoli režimem DAA. Důvodem je významný pokles sérových koncentrací virostatik, která tak ztrácejí svou účinnost. Zvýšené riziko lékové toxicity je při podání režimů obsahujících NS3-4A inhibitory (paritaprevir/ritonavir, grazoprevir (GZR), glekaprevir (GLE), voxilaprevir (VOX)) u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou, Child-Pugh B nebo C. Opatrnosti je třeba při použití sofosbuviru (SOF) u osob s renální insuficiencí (eGFR – estimated glomerular filtration rate < 30 ml/min/1,73 m2). V této indikaci by měl být režim obsahující SOF použit, pouze pokud není bezpečnější alternativa. Nejdůležitější lékové interakce ukazují tab. 2 a 3.

ͷͷ. Dostupná protivirová lé«iva ͷͷ.ͷ. Sofosbuvir Sofosbuvir (SOF), nukleotidový NS5B inhibitor, je syntetický inhibitor (analog uridinu) virové RNA dependentní RNA polymerázy (RdRp, produkt NS5B oblasti virové genomu). SOF je prodrug, který je intracelulárně trifosforylován, a následně je pomocí RdRp inkorporován do HCV RNA. Mechanizmem účinku je tzv. ukončení řetězce, kdy po navázání aktivní látky (v našem případě SOF) nemůže pokračovat další řetězení dceřiné virové RNA. SOF je účinný u všech hlavních nejrozšířenějších GT HCV (1–6), neinterferuje se syntézou lidské DNA či

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

Tab. ͸. Lékové interakce mezi pâímo põsobícími virostatiky a imunosupresivy.

Tab. ͸. Drug interactions between directly acting virostatics and immunosuppressives.

Azathioprin Cyklosporin Etanercept Mykofenolát Sirolimus Tacrolimus

SOF

SOF/LDV

SOF/VEL

OBV/PTV/r + DSV

GZR/EBR

SOF/VEL/VOX

GLE/PIB

Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ

Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ

Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ

Ƈ Ŷ Ƈ Ŷ Ŷ Ŷ

Ƈ Ɣ Ƈ Ƈ Ŷ Ŷ

Ƈ Ɣ Ƈ Ƈ Ŷ Ŷ

Ƈ Ŷ Ƈ Ƈ Ŷ Ŷ

Ɣ Kombinace je kontraindikována. Ŷ Potenciální interakce vyžadující úpravu dávek, změnu časování podávání léčiv nebo další sledování pacienta. Ƈ Kombinace nemá lékovou interakci.

SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, OBV – ombitasvir, PTV – paritaprevir, r – ritomavir, DSV – dasabuvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, VOX – voxilaprevir, GLE – glekaprevir, PIB – pibrentasvir

Tab. ͹. Lékové interakce mezi pâímo põsobícími virostatiky a antiagregancii a antikoagulancii.

Tab. ͹. Drug interactions between directly acting virostatic drugs, antiaggregants and anticoagulants.

Klopidogrel Dabigatran Ticagrelor Rivaroxaban Apixaban Endoxaban Warfarin

SOF

SOF/LDV

SOF/VEL

OBV/PTV/r + DSV

GZR/EBR

SOF/VEL/VOX

GLE/PIB

Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ŷ

Ƈ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ

Ƈ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ

Ŷ Ŷ Ɣ Ɣ Ɣ Ŷ Ŷ

Ƈ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ

Ƈ Ɣ Ŷ Ŷ Ŷ Ɣ Ŷ

Ƈ Ɣ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ Ŷ

Ɣ Kombinace je kontraindikována. Ŷ Potenciální interakce vyžadující úpravu dávek, změnu časování podávání léčiv nebo další sledování pacienta. Ƈ Kombinace nemá lékovou interakci.

SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, OBV – ombitasvir, PTV – paritaprevir, r – ritomavir, DSV – dasabuvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, VOX – voxilaprevir, GLE – glekaprevir, PIB – pibrentasvir

RNA, neinhibuje ani mitochondriální RNA polymerázy.

SOF není metabolizován systémem cytochromu, potenciál lékových interakcí je tedy mnohem omezenější než u virostatik nižších generací. SOF je substrátem lékového transportéru P-gp a „breast cancer resistance protein“ (BCRP), jeho aktivní metabolit však nikoli. Potentní induktory P-gp ve střevě (rifampicin, karbamazepin a fenytoin) snižují plazmatickou hladinu SOF, snižuje se tedy i intracelulární přítomnost aktivního metabolitu a dochází ke snížení protivirové účinnosti SOF. Naopak inhibitory P-gp/BCRP zvyšují plazmatickou hladinu SOF, avšak nikoli aktivního metabolitu, takže SOF může být s inhibitory podáván současně. SOF v kombinaci s jinými DAA je kontraindi-

kován u pacientů léčených amiodaronem pro riziko maligních arytmií. Nebezpečí prohloubení bradyarytmie při současném podávání amiodaronu se objevuje během několika hod až 2 týdnů po zahájení terapie SOF. Maligní arytmie byly popsány dokonce i v případech, kdy odstup od ukončení amiodaronu do zahájení léčby SOF byl několik měsíců. Z tohoto důvodu je doporučováno po vysazení amiodaronu vyčkat do zahájení podávání SOF min. 3 měsíce (pokud pacient již nemá implantován trvalý kardiostimulátor). Mechanizmus této lékové interakce není dosud znám. Potenciál závažných lékových interakcí u dalších baradykardizujících léků (např. β-blokátory) je nejistý.

V současné době nejsou dostupná data, která by umožnila definovat snížení dáv-

kování SOF u pacientů s těžkou renální insuficiencí (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebo dokonce s konečným stadiem onemocnění ledvin. Přesto se objevují data o bezpečném užití SOF u pacientů s takto pokročilým onemocněním ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 nebo u pacientů v PDL).

SOF je vyráběn ve formě potahované tablety obsahující 400 mg účinné látky.

Celková denní dávka je 400 mg, tj. 1 tbl denně. Dostupný lék Sovaldi® (Gilead Sciences, USA).

ͷͷ.͸. Fixní kombinace SOF a ledipasviru Tato kombinace je dostupná ve formě 1 tablety obsahující 400 mg SOF a 90 mg ledipasviru (LDV). Celková denní dávka

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͶͽ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

je 1 tbl denně. Dostupný lék Harvoni® (Gilead Sciences, USA).

Potenciál lékových interakcí závisí na interakcích každé součásti kombinace.

SOF byl detailně probrán výše. LDV je NS5A inhibitorem a je transportován podobně jako SOF, tj. na jeho transportu se účastní P-gp a BCRP. Lékové interakce jsou proto velmi podobné. LDV je v nezměněné podobě vylučován žlučí, ledvinami je vyloučeno pouze 1 % celkového množství. Mezi rizikovou konkomitantní medikaci lze zařadit digitalis, dabigatran, aliskerin, amlodipin, buprenorfin, carvedilol a cyklosporin. Podání amiodaronu je striktně kontraindikováno (viz výše). Podání kombinace SOF/LDV není doporučováno současně s rosuvastatinem, interakce s ostatními statiny nelze jednozančně vyloučit. Plazmatické koncentrace LDV jsou snižovány při současném podání léků snižujících aciditu žaludku – antacida, H2-blokátory a inhibitory protonové pumpy (IPP). H2-blokátory lze podat současně s protivirovou kombinací nebo ve 12hodinovém odstupu v dávce ekvivalentní 40 mg famotidinu. IPP lze podat současně s protivirovou kombinací v dávce ekvivalentní 20 mg omeprazolu. SOF/LDV lze použít se všemi antiretrovirovými léky. Opatrnosti je třeba při současném podávání SOF/LDV a tenofovir disoproxil fumarátu při současném podání kombinací obsahujících farmakokinetické enhancery ritonavir a cobicistat. V těchto případech je třeba pečlivě monitorovat renální funkce.

V případě fixní kombinace SOF a LDV není třeba redukce dávky u pacientů s mírnou či středně závažnou renální insuficiencí. Bezpečnost podání nebyla dosud zkoumána u pacientů s poklesem eGFR < 30 ml/min/1,73m2 a u pacientů se selháním ledvin vyžadujícím hemodialýzu. Nicméně i v této indikaci se v poslední době objevují pozitivní bezpečnostní data. Pro pacienty s lehkou a středně těžkou renální insuficiencí není třeba redukovat běžnou doporučovanou dávku kombinace SOF/LDV, žádné doporučení k redukci nelze dát

ͷͶ;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

u pacientů s těžkou renální insuficiencí (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebo u pacientů v PDL. V těchto případech by měly být použity přednostně pangenotypové režimy, jejichž součásti nejsou eliminovány ledvinami.

ͷͷ.͹. Fixní kombinace SOF a velpatasviru Fixní kombinace SOF a velpatasviru (VEL) je dostupná ve formě 1 tablety obsahující 400 mg SOF a 100 mg VEL. Dostupný lék Epclusa® (Gilead Sciences, USA). Doporučená dávka je 1 tbl denně s jídlem nebo nalačno.

VEL (NS5A inhibitor) je inhibitorem lékového transportéru P-gp a BCRP a transportních molekul v bazolaterální membráně hepatocytu OATP1B1 a OATP1B3. VEL je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolizmem. Po jedné dávce 100 mg VEL značeného izotopem 14C byla většina aktivity (> 98 %) v plazmě tvořena nezměněnou mateřskou látkou. Nezměněný VEL je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Hlavní cestou eliminace VEL je biliární exkrece. Biologický poločas VEL po jeho podání v rámci kombinace se SOF je přibližně 15 hod. U pacientů s jaterní cirhózou, a to ani dekompenzovanou, nedochází ke změnám farmakokinetických parametrů VEL. Klinicky nevýznamné změny farmakokinetiky byly prokázány u pacientů s těžkou renální insuficiencí (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Současné podávání kombinace SOF/VEL s léčivými přípravky, které jsou substráty výše zmíněných transportérů, může zvýšit expozici (a toxické účinky) takových léčivých přípravků. Nositelem většiny lékových interakcí je VEL, potenciál lékových interakcí SOF je minimální.

Z praktického hlediska je třeba upozornit na tyto problematické lékové skupiny či léčiva: • Současné podávání s IPP se nedoporučuje. Důvodem je skutečnost, že při vyšším pH klesá rozpustnost VEL, a tím jeho biologická dostupnost. Je-li současné podávání považováno za nezbytné, kombinaci SOF/VEL je třeba

podávat s jídlem a užít ji 4 hod před podáním IPP v maximálních dávkách odpovídajících 20 mg omeprazolu.

• Současné podání kombinace SOF/VEL a amiodaronu či digoxinu vede ke zvýšení koncentrací a toxicity obou antiarytmik. Proto je třeba během současného podávání těchto léčiv pacienty velmi pečlivě monitorovat.

• Současné podávání kombinace SOF/VEL a dabigatranu zvyšuje riziko krvácivých příhod. Kombinovat SOF/VEL s dabigatranem je proto možné, pouze není-li jiná alternativa, a to ještě za bezprostředního sledování pacienta.

• Současné podání kombinace SOF/VEL a carbamazepinu, rifampicinu, fenobarbitalu a fenytoinu je považováno za kontraindikované.

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp (např. oxcarbazepin, modafinil nebo efavirenz), mohou snižovat koncentraci SOF nebo VEL v plazmě a vést k poklesu terapeutického účinku jejich kombinace.

Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa® se nedoporučuje. Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace SOF nebo VEL. Léčivé přípravky, které inhibují OATP, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace VEL. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s kombinací SOF/ VEL zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP450 se nepředpokládají. Nejdůležitější interakce kombinace SOF/VEL s některými běžně užívanými léčivy s obvyklou barevnou legendou ukazuje tab. 4.

U pacientů s HCV/HIV koinfekcí lze SOF/VEL kombinovat s většinou antiretrovirových (AR) léků. Výjimkou je efavirenz, etravirin a nevirapin. Tato léčiva snižují účinnost VEL. U pacientů s HCV/HBV duální infekcí léčených tenofovirem dochází ke zvýšení sérových hladin tenofoviru, čímž se zvyšuje riziko jeho nefrotoxicity.

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

Tab. ͺ. Lékové interakce mezi pâímo põsobícími virostatiky a kardivaskulárními lé«ivy.

Tab. ͺ. Drug interactions between directly acting virostatics and cardivascular drugs.

Amiodaron antiarytmika

Digoxin Vernakalant Flekainind Atenolol

beta blokátory Atenolol

Bisoprolol Carvedilol Propranolol Amlodipin

kalciové blokátory

Diltiazem Nifedipin Aliskiren

anithypertenziva

Losartan Doxazosin Enalapril

SOF

SOF/LDV

SOF/VEL

OBV/PTV/r + DSV

GZR/EBR

SOF/VEL/VOX

GLE/PIB

Ɣ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ

Ɣ Ŷ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ŷ Ƈ Ŷ Ŷ Ƈ Ŷ Ƈ Ƈ Ƈ

Ɣ Ŷ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ŷ Ƈ Ŷ Ŷ Ƈ Ŷ Ƈ Ƈ Ƈ

Ɣ Ŷ Ŷ Ŷ Ƈ Ŷ Ŷ Ƈ Ŷ Ŷ Ŷ Ɣ Ƈ Ŷ Ŷ

Ŷ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ

Ɣ Ŷ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ŷ Ƈ Ƈ Ŷ Ƈ Ɣ Ƈ Ƈ Ŷ

Ŷ Ŷ Ƈ Ƈ Ƈ Ƈ Ŷ Ƈ Ƈ Ŷ Ƈ Ɣ Ƈ Ƈ Ŷ

Ɣ Kombinace je kontraindikována. Ŷ Potenciální interakce vyžadující úpravu dávek, změnu časování podávání léčiv nebo další sledování pacienta. Ƈ Kombinace nemá lékovou interakci.

SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, OBV – ombitasvir, PTV – paritaprevir, r – ritomavir, DSV – dasabuvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, VOX – voxilaprevir, GLE – glekaprevir, PIB – pibrentasvir

ͷͷ.ͺ. Fixní kombinace SOF, VEL a VOX Fixní kombinace SOF/VEL/VOX je dostupná ve formě 1 tablety obsahující 400 mg SOF, 100 mg VEL a 100 mg VOX. Dostupný lék Vosevi® (Gilead Sciences, USA). Doporučená dávka je 1 tbl denně podávaná s jídlem.

VOX je in vitro metabolizován pomocí CYP3A4. Podobně jako VEL je také VOX inhibitorem transportérů P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3. Hlavní cestou eliminace VOX je biliární exkrece.

Poločas VOX podaného v dané kombinaci je přibližně 33 hod. U pacientů s jaterní cirhózou není indikace ke snížení dávky kombinace SOF/VEL/VOX. U pacientů se střední a těžkou jaterní dysfunkcí (jaterní cirhóza Child-Pugh B a C) byly prokázány významné změny farmakokinetiky. U pacientů s jaterní cirhózou Child-Pugh B proto kombinace SOF/ VEL/ VOX není doporučována, u pacientů s jaterní cirhózou Child-Pugh C je kombinace SOF/VEL/VOX kontraindikována.

Klinicky nevýznamné změny farmakokinetiky byly prokázány u pacientů s těžkou renální insuficiencí (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Protože VEL i VOX jsou inhibitory stejných transportérů (P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3), může současné podání kombinace SOF/VEL/VOX a substrátů těchto transportérů vést k navýšení toxicity takové současné medikace. Do skupiny kontraindikovaných léčiv – substrátů transportérů pro současné podání s kombinací SOF/VEL/VOX – patří rosuvastatin, metotrexát, mitoxantron, imatinib, irinotecan, lapatinib, sulfasaolazin a topotecan. Inhibice P-gp vede ke kontraindikaci současného podání dabigatranu.

Současné podání kombinace SOF/VEL/ VOX a induktorů výše zmíněných transportérů je rovněž kontraindikováno pro významné snížení účinnosti protivirových léčiv. Tato kontraindikace se týká především rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu. U žen užívajících současně s kombinací SOF/VEL/VOX hormonální kontraceptiva obsahující

ethinylestradiol byla popsána elevace sérové aktivity ALT, a proto je tato kombinace rovněž považována za kontraindikovanou. Rozpustnost VOX klesá při zvyšujícím se pH, proto pro podání kombinace SOF/VEL/VOX platí pravidla týkající se podání IPP či H2-blokátorů, stejná jako byla uvedena u kombinace SOF/VEL. Kombinace SOF/VEL/VOX není doporučována u pacientů s HCV/HIV koinfekcí, kteří jsou léčení efavirenzem, etravirinem a nevirapinem a proteázovými inhibitory atazanavirem/ritonavirem a lopinavirem/ritonavirem. Data nejsou dostupná pro darunavir/ritonavir a darunavir/cobicistat a atazanavir/cobicistat.

Tyto kontraindikace i léčiva, jejichž současné podání s SOF/VEL/VOX podání je z různých důvodů rizikové, ukazují tab. 3 a 4.

ͷͷ.ͻ. Dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir/ ritonavir (kombinace ͹D) Dostupné léky: Exviera® (výrobce AbbVie, USA) potahovaná tableta obsahu-

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͶͿ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

jící dasabuvir 250 mg. Viekirax® (AbbVie, USA) obsahuje v potahované tabletě ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 mg a ritonavir 50 mg.

ͷͷ.ͻ.ͷ. Dasabuvir Dasabuvir (nenukleosiový NS5B inhibitor) je nenukleosidovým inhibitorem RdRp, produktu NS5B virového genomu.

Není určen k podávání v monoterapii, striktně je třeba jej kombinovat s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem (viz dále). Kombinací dochází ke spojení tří přímo působících antivirotik s různými mechanizmy účinku a nepřekrývajícími se profily rezistence vůči cílovému HCV. Dasabuvir je metabolizován systémem cytochromu, především pomocí CYP2C8 a CYP3A. Proto se při kombinaci dasabuviru s induktory těchto systémů očekává snížení jeho plazmatické koncentrace a snížení jeho protivirového účinku. Níže jsou uvedeny příklady induktorů, které jsou považovány z tohoto důvodu za kontraindikované k současnému podání s dasabuvirem. Naopak podání silných inhibitorů CYP2C8 může vést ke vzestupu plazmatické koncentrace dasabuviru a v důsledku toho ke zvýšení množství a závažnosti možných nežádoucích účinků.

ͷͷ.ͻ.͸ Ombitasvir Ombitasvir je inhibitorem NS5A proteázy, paritaprevir je inhibitorem NS3/4 proteázy viru. Ombitasvir i paritaprevir jsou metabolizovány přes složky cytochromu CYP3A. Další součást kombinace – ritonavir – není látkou s protivirovou účinností proti HCV. Je silným inhibitorem CYP3A. Jeho zařazení do 3D kombinace umožnilo snížení použité dávky paritapreviru. Při současném zachování optimální protivirové účinnosti paritapreviru tak došlo ke snížení počtu a závažnosti nežádoucích účinků.

Možné lékové interakce této protivirové kombinace s dalšími léčivy ukazují tab. 3 a 4. V ČR kombinace dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir/ritonavir přestane být dostupná v průběhu roku 2019.

ͷͷͶ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͷ.ͼ. GZR a elbasvir GZR (inhibitor NS3/4A proteázy) a elbasvir (EBR), inhibitor NS5A druhé generace, jsou dostupné ve fixní kombinaci v jedné tabletě obsahující GZR 100 mg a EBR 50 mg. Doporučené dávkování je 1 tbl denně s jídlem či nalačno. Dostupný lék® Zepatier (Merck, USA).

GZR i EBR jsou částečně metabolizovány CYP3A4, avšak metabolity nelze prokázat v plazmě. Eliminace metabolitů probíhá žlučí a stolicí. GZR je substrátem P-gp a OATP1B1, EBR je substrátem P-gp.

V plazmě jsou obě látky vázány na bílkoviny a jejich poločas je 24 a 31 hod. Farmakokinetický profil obou látek je determinován funkční schopností jaterní tkáně, proto je kombinace GZR/EBR kontraindikována u pacientů s jaterní cirhózou funkční klasifikace Child-Pugh B a C. U pacientů s renální insuficiencí všech stupňů, vč. pacientů v PDL, není třeba redukovat dávku. Vzhledem k výše zmíněnému vztahu k CYP3A mohou induktory těchto proteinů (karbamazepin, bosentan, modafinil, fenytoin, efavirenz, etravirin atd.) snižovat jejich plazmatické hladiny, a proto je jejich současné podání považováno za kontraindikované.

Podání inhibitorů CYP3A naopak zvyšuje jejich plazmatické hladiny, a proto jsou rovněž kontraindikovány cyklosporin a rifampicin. Při podání dalších farmak interferujících s CYP3A je třeba opatrnosti, jde např. o takrolimus, některé statiny či dabigatran. Podrobně ukazují možné lékové interakce této protivirové kombinace s dalšími léčivy tab. 3 a 4.

ͷͷ.ͽ. GLE a pibrentasvir GLE a pibrentasvir (PIB) jsou dostupné jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GLE 100 mg a PIB 40 mg.

Doporučená dávka je 3 tbl podávané 1× denně spolu s jídlem. Dostupný lék Maviret® (Abbvie, USA).

Hlavní cestou eliminace GLE i PIB je biliární exkrece, poločas GLE je 6 hod, PIB pak 23 hod.

Kombinace GLE/PIB je na základě analýzy farmakokinetiky kontraindikována u pacientů s jaterní cirhózou Child-Pugh

B a C. Podání GLE/PIB je naopak bezpečné u pacientů se všemi stupni renální insuficience a také u pacientů v PDL. V těchto indikacích není třeba redukovat dávku kombinace GLE/PIB. GLE i PIB jsou inhibitory P-gp, BCRP a OATP1B1 a OATP1B3. Současné podání substrátů těchto transportérů a GLE/PIB může tedy vést ke zvýšení toxicity těchto substrátů, např. dabigatran je z tohoto důvodu kontraindikován. Rosuvastatin je doporučováno rovněž nekombinovat nebo redukovat jeho denní dávku. Další statiny – atorvastatin a simvastatin (substráty OATP1B1/3) – jsou kontraindikovány.

Sérové koncentrace kombinace GLE/PIB mohou významně snižovat induktory P-gp a CYP3A. Do této skupiny léčiv patří rifampicin, carbamazepin, fenytoin. Při současném podání GLE/PIB a těchto léčiv dochází ke snížení protivirové účinnosti GLE/PIB. Vyjmenovaná léčiva jsou nejsilnějšími induktory P-gp a CYP3A, jejich současné podávání s GLE/PIB je považováno za kontraindikované. Podobný efekt ve smyslu snížení protivirové účinnosti nastává pravděpodobně u současně podávaných středně silných induktorů P-gp a CYP3A oxkarbazepinu a eslicarbazepinu. Současné podávání inhibitorů P-gp a BCRP zvyšuje sérové koncentrace GLE/PIB, podobný efekt má současné podání inhibitorů OATP1B1/3, jako je cyklosporin, darunavir a lopinavir.

Hormonální antikoncepce obsahující ethinylestradiol je kontraindikována pro riziko vzestupu sérové aktivity ALT, antikoncepce obsahující progesteron je akceptovatelná.

Podobně jako u dalších DAA klesá rozpustnost GLE/PIB při zvyšujícím se pH. Studovány byly sérové koncentrace GLE/PIB při současném podávání omeprazolu 40 mg. Maximální sérové koncentrace se snížily na 64 %. SPC kombinace GLE/PIB nedoporučuje měnit dávku protivirového léčiva při současném podávání IPP, nicméně vliv podání IPP ve vyšších dávkách než zmíněných 40 mg nebyl nikdy zkoumán.

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

Tab ͻ. Dostupné varianty bezinterferonových režimõ pro jednotlivé genotypy HCV. Tab. ͻ. IFN-free combination treatment regimens available for each HCV genotype.

HCV GT

Pangenotypové režimy SOF/VEL

GLE/PIB

Genotypově-specifické režimy SOF/VEL/VOX

SOF/LDV

GZR/EBR

a

ano

b

OBV/PTV/r + DSV ne

1a

ano

ano

ne*

ano

1b

ano

ano

ne*

ano

ano

ano

2

ano

ano

ne*

ne

ne

ne

3

anoc

ano

anod

ne

ne

4

ano

ano

ne*

ne

ano

a

ano

a

ne

ne

ne

ne

5

ano

ano

ne*

ano

6

ano

ano

ne*

anoa

e

ne

HCV – hepatitis C virus, GT – genotyp, SOF sofosbuvir, VEL velpatasvir, GLE glekaprevir, PIB pibrentasvir, VOX voxilaprevir, LDV ledipasvir, GZR grazoprevir, EBR elbasvir, OBV – ombitasvir, PTV – paritaprevir, r – ritonavir, DSV – dasabuvir, RNA – ribonucleid acid * V této indikace je kombinace SOF/VEL/VOX účinná, nicméně upřednostněno je podání dvojkombinačních režimů.

Dosud neléčení pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou. b Dosud neléčení i v minulosti léčení pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou a koncentrací HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml c Dosud neléčení i v minulosti léčení pacienti bez cirhózy. d Dosud neléčení nebo v minulosti léčení pacienti s kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou. e Dosud neléčení pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou (Child-Pugh A) jaterní cirhózou a koncentrací HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml. a

U pacientů s HCV/HIV koinfekcí je podání GLE/PIB kontraindikováno při léčbě atazanavirem a není doporučována jeho kombinace s dalšími režimy obsahujícími HIV proteázové inhibitory. Podobně není doporučována kombinace GLE/PIB s non-nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy efavirenzem, etravirinem a nevirapinem. Všechny ostatní antiretrovirové léky lze s GLE/PIB kombinovat.

ͷ͸. Terapie HCV infekce Od roku 2018 jsou jednoznačně doporučovány a preferovány (a to i ve znění těchto doporučených postupů) režimy spočívající v kombinaci perorálně podávaných přímo působících virostatik, režimy tzv. bezinterferonové a bezribavirinové a s preferencí pangenotypových režimů (režimy s vysokou účinností proti všem GT HCV). Tyto léčebné kombinace jsou vysoce účinné, bezpečné a výborně tolerované prakticky u všech existujících podskupin pacientů s HCV infekcí. Indikace a podání jednotlivých léčebných variant jsou závislé na GT HCV, případně i subtypu HCV a na stupni pokročilosti jaterního postižení. Indikace jsou stejné pro HCV monoinfiko-

vané pacienty i pro pacienty s HCV/HIV koinfekcí.

Bezinterferonové režimy vhodné pro jednotlivé genotypy HCV ukazuje tab. 5.

Jednotlivé konkrétní možnosti léčby pro každý genotyp jsou rozebrány níže.

ͷ͸.ͷ. Genotyp HCV ͷa V roce 2018 jsou pro léčbu HCV GT1a dostupné čtyři léčebné možnosti, které jsou považovány za ekvivalentní, žádná není nadřazena jiné, pokud není toto specifikum výslovně zmíněno.

ͷ͸.ͷ.ͷ. Pangenotypový režim, varianta ͷ – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a VEL 100 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou Child-Pugh A by měli být léčeni fixní kombinací po dobu 12 týdnů.

Toto doporučení se opírá o výsledky studie fáze III s názvem ASTRAL-1 u pacientů infikovaných GT HCV1, kteří byli

léčeni kombinací SOF/ VEL po dobu 12 týdnů bez RBV. Celkem 22 % pacientů mělo jaterní cirhózu, 66 % bylo dosud neléčených, 34 % bylo opakovaně léčených a z nich 44 % mělo anamnézu léčby DAA. SVR12 byla 98 %, u HCV GT1a byla SVR12 98 % a u HCV GT1b 99 %. Podobné výsledky byly dosaženy i v reálné praxi (RWD – real world data). HCV/HIV duální infekce byla studována ve studii ASTRAL-5. U léčebně naivních, opakovaně léčených cirhotiků a necirhotiků bylo dosaženo SVR12 v 95 a 92 %. Studie POLARIS-2 (trojkombinace SOF/VEL/VOX podávaná po dobu 8 týdnů) neprokázala non-inferioritu použité kombinace ve srovnání se SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Studie zahrnovala přibližně 20 % osob s jaterní cirhózou a 25 % opakovaně léčených pacientů. SVR12 u pacientů s HCV GT1a byla 92 % po 8 týdnech SOF/VEL/VOX a 99 % po 12 týdnech SOF/VEL. Z tohoto důvodu není kombinace SOF/VEL/VOX u pacientů s HCV GT1a indikována.

ͷ͸.ͷ.͸. Pangenotypový režim, varianta ͸ – GLE/PIB Kombinace GLE/PIB je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahu-

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͷͷ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

Tab. ͼ. Doporu«ené režimy lé«by chronické HCV infekce a koinfekce HCV/HIV u pacientõ bez jaterní cirhózy, pacienty dosud nelé«ené (deƤnované jako pacienty, kteâí nikdy nebyli lé«eni pro HCV infekci) a pacienty opakovan³ lé«ené (deƤnované jako pacienty, kteâí byli dâíve lé«eni kombinací PEG-IFN + RBV, PEG-IFN + RBV + SOF nebo SOF + RBV).

Tab. ͼ. Treatment recommendation for chronic HCV infection and HCV/HIV co-infection in patients without hepatic cirrhosis, untreated patients (deƤned as never treated for HCV infection) and re-treated patients (deƤned as previously treated with PEG-IFN + RBV, PEG-IFN + RBV + SOF or SOF + RBV).

HCV GT

Anamnéza

SOF/VEL (týdny)

GLE/PIB

SOF/VEL/VOX

SOF/LDV

GZR/EBR

OBV/PTV/r + DSV

TN

12

8

ne

8–12

12 HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml

ne

TE

12

8

ne

ne

12 HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml

ne

TN

12

8

ne

8–12

8(F0–F2)# 12(F3)

8(F0–F2) 12 (F3)

TE

12

8

ne

12

12

ne

TN

12

8

ne

ne

ne

ne

GT1a

GT1b

GT2 GT3

GT4

GT5 GT6

TE

12

8

ne

ne

ne

ne

TN

12

8

ne

ne

ne

ne

TE

12

16

ne

ne

ne

ne ne

TN

12

8

ne

ne

12 HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml*

TE

12

8

ne

ne

ne

ne

TN

12

8

ne

12

ne

ne

TE

12

8

ne

ne

ne

ne

TN

12

8

ne

12

ne

ne

TE

12

8

ne

ne

ne

ne

HCV – hepatitis C virus, GT – genotyp, TE – opakovaně léčení pacienti, TN – dosud neléčení pacienti, SOF – sofosbuvir, VEL – velpatasvir, GLE – glekaprevir, PIB – pibrentasvir, VOX – voxilaprevir, LDV – ledipasvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, OBV – ombitasvir, PTV – paritaprevir, r – ritomavir, DSV – dasabuvir, PEG-INF – pegylovaný interferon * Režim v této indikaci nemá v ČR stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Režim v současnosti není součástí platného SPC, v ČR nelze doporučit jeho užití, nesplňuje podmínky úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podrobně viz kapitola 12.2.4.

#

jící GLE 100 mg a PIB 40 mg. Standardní dávkování je 3 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT1a bez cirhózy by měli být léčeni fixní kombinací GLE/PIB po dobu 8 týdnů.

Toto doporučení je založeno na výsledcích dvou studií fáze III u pacientů s HCV GT1a. Ve studii ENDURANCE-1 byla SVR12 98 % u dosud neléčených a opakovaně léčených pacientů bez jaterní cirhózy, kteří byli léčeni 8 týdnů. V rámci studie bylo léčeno i 13 pacientů s HCV/HIV duální infekcí.

Studie EXPEDITION-1 zahrnovala dosud

ͷͷ͸

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷ͸.ͷ.͹. Genotypov³ speciƤcký režim, varianta ͷ – SOF/LDV

• Dosud neléčení pacienti infikovaní HCV GT1a bez cirhózy a s výchozí HCV RNA < 6 mil. IU/ml mohou být léčeni kombinací SOF/LDV po dobu 8 týdnů.

• Kombinace SOF/LDV není doporučena pro léčbu opakovaně léčených pacientů infikovaných HCV GT1a.

Kombinace SOF/LDV je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a LDV 90 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení pacienti infikovaní HCV GT1a bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni kombinací SOF/LDV po dobu 12 týdnů.

Tato doporučení se opírají o tři studie fáze III (ION-1, ION-3 a ION-4), dále o post hoc analýzy všech dat studií fáze II a III a o publikované výsledky z RWD. Ve studii ION-1 (dosud neléčené osoby infikované HCV GT1a vč. 15 % osob s jaterní cirhózou) bylo dosaženo SVR12 v 98 % (141/144 případů) po 12týdenní léčbě SOF/LDV. Analýza pouze cirhotiků léčených v rámci studií fáze II a III

neléčené i opakovaně léčené pacienty infikované HCV GT1a s kompenzovanou jaterní cirhózou. SVR12 byla 98 % po léčbě GLE/PIB trvající 12 týdnů.

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

Tab. ͽ. Doporu«ené režimy lé«by chronické HCV infekce a koinfekce HCV/HIV u pacientõ s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A), dosud nelé«ené (deƤnované jako pacienty, kteâí nikdy nebyli lé«eni pro HCV infekci) a pacienty opakovan³ lé«ené (deƤnované jako pacienty, kteâí byli dâíve lé«eni kombinací PEG-IFN + RBV, PEG-IFN + RBV + SOF nebo SOF + RBV).

Tab. ͽ. Treatment recommendations for chronic HCV infections and HCV/HIV co-infections in patients with compensated hepatic cirrhosis (Child-Pugh A), previously untreated (deƤned as patients never treated for HCV infection) and repeatedly treated patients (deƤned as those who have been previously treated with PEG-IFN + RBV, PEG-IFN + RBV + SOF or SOF + RBV).

HCV GT

Anamnéza SOF/VEL (týdny)

GLE/PIB

SOF/VEL/VOX

SOF/LDV

GZR/EBR

OBV/PTV/r + DSV ne

TN

12

12

ne

12

12 HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml

TE

12

12

ne

ne

12 HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml

ne

TN

12

12

ne

12

12

12

TE

12

12

ne

12

12

12

TN

12

12

ne

ne

ne

ne

1a

1b 2 3

4

5 6

TE

12

12

ne

ne

ne

ne

TN

ne

12

12 #

ne

ne

ne

TE

ne

16

12 #

ne

ne

ne ne

TN

12

12

ne

12 *

12 HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml*

TE

12

12

ne

ne

ne

ne

TN

12

12

ne

12 *

ne

ne

TE

12

12

ne

ne

ne

ne

TN

12

12

ne

12 *

ne

ne

TE

12

12

ne

ne

ne

ne

HCV – hepatitis C virus, GT – genotyp, TE – opakovaně léčení pacienti, TN – dosud neléčení pacienti, SOF – sofosbuvir, VEL – velpatasvir, GLE – glekaprevir, PIB – pibrentasvir, VOX – voxilaprevir, LDV – ledipasvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, OBV – ombitasvir, PTV – paritaprevir, r – ritomavir, DSV – dasabuvir, PEG-INF – pegylovaný interferon, RBV – ribavirin * Režim v této indikaci nemá v ČR stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. # Režim v této indikaci nemá v ČR stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, léčbě pacientů s jaterní cirhózou a HCV GT3 je věnována pozornost v kapitole 12.3.2.

prokázala SVR12 po 12 týdnech léčby SOF/LDV v 98 % (84/86 případů). Ve studii ION-4, která byla studií otevřenou u pacientů dosud neléčených i opakovaně léčených, cirhotiků i necirhotiků, kteří byli koinfikováni HIV (léčba tenofovir, emtricitabin, efavirenz, rilpivirin nebo raltegravir) byla SVR12 96 %. Ve studii ION-3 s dosud neléčenými pacienty bez jaterní cirhózy byla SVR12 93 % při léčbě SOF/LDV trvající 8 týdnů a 95 % při léčbě SOF/LDV trvající 12 týdnů.

Stejné výsledky byly dosaženy v reálné praxi. Jedna ze studií tohoto typu prokázala, že zkrácení léčby na 8 týdnů nevede ke snížení SVR12 u pacientů s výchozí HCV RNA < 6 mil. IU/ml. Následná

analýza všech publikovaných studií s pacienty dosud neléčenými infikovanými HCV HT1a a bez jaterní cirhózy (n = 566) splňujícími toto vstupní kritérium prokázala SVR12 v 98 %.

Kombinace SOF/LDV není doporučována pro opakovaně léčené pacienty infikované HCV GT1a, protože tento režim by vyžadoval současné podání RBV, což v roce 2018 není preferovaný režim.

ͷ͸.ͷ.ͺ. Genotypov³ speciƤcký režim, varianta ͸ – grazorevir/EBR Kombinace GZR/EBR je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GZR 100 mg a EBR 50 mg. Doporučené dávkování je 1 tbl denně.

Standardní dávkování je 1 tbl denně.

Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT1a bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) s výchozí HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

• Kombinace GZR/EBR není indikována pro pacienty infikované HCV GT1a ve vstupní HCV RNA > 800 000 IU/ml.

Tato doporučení se opírají o tři studie fáze III a post hoc analýzy kumulovaných dat studií fáze II a III. V rámci studie C-EDGE-TN byli dosud neléčení pacienti

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͷ͹

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

infikovaní HCV GT1a léčeni kombinací GZR/EBR po dobu 12 týdnů. SVR12 byla 92 %. Kompenzovaná jaterní cirhóza nijak výsledek neovlivnila. Ve studii C-EDGE-COINFECTION byly léčeny dosud protivirově neléčené osoby koinfikované HCV/HIV s cirhózou či bez ní po dobu 12 týdnů. SVR12 byla 99 % u osob s výchozí viremií ≤ 800 000 IU/ml. NS5A RAS existující před terapií neměly vliv na výslednou SVR. Ve studii C-EDGE-TE, která zahrnovala i cca 30 % pacientů s kompenzovanou cirhózou, byla SVR12 mezi pacienty s HCV GT1a 92 % při trvání léčby 12 týdnů. Při souhrnné post hoc analýze všech pacientů s HCV GT1a léčených 12 týdnů ve studiích fáze II a III byla SVR12 100 % (14/14) při výchozí HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml.

U pacientů dosud neléčených i opakovaně léčených s HCV RNA > 800 000 IU/ml byla SVR12 negativně ovlivněna přítomností NS5A RAS. Vyšetření RAS není standardně doporučováno, a proto u pacientů s HCV RNA > 800 000 IU/ml není režim GZR/EBR doporučován.

ͷ͸.͸. Genotyp HCV ͷb V roce 2018 je pro léčbu HCV GT1b dostupných pět léčebných možností, které jsou považovány za ekvivalentní, žádná není nadřazena jiné, pokud není toto specifikum výslovně zmíněno.

ͷ͸.͸.ͷ. Pangenotypový režim, varianta ͷ – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a VEL 100 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou Child-Pugh A s HCV GT1b by měli být léčeni fixní kombinací SOF/VEL po dobu 12 týdnů.

Toto doporučení se opírá o výsledky studie fáze III s názvem ASTRAL-1 (HCV GT1, 22 % pacientů s jaterní cirhózou, 66 % dosud neléčených, 34 % opako-

ͷͷͺ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

vaně léčených a z těchto 44 % již v minulosti bylo léčených DAA), ve které byli pacienti léčeni kombinací SOF/VEL po dobu 12 týdnů. U osob infikovaných HCV GT1b byla SVR12 dosažena v 99 % případů. Ve studii ASTRAL-5, kde cílovou populací byli pacienti infikovaní HCV/HIV, byla dosažena SVR12 v 92 % případů ve skupině osob dosud neléčených i opakovaně léčených bez cirhózy nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou. Tato data byla následně ověřena i daty z reálného života.

ͷ͸.͸.͸. Pangenotypový režim, varianta ͸ – GLE/PIB Kombinace GLE/PIB je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GLE 100 mg a PIB 40 mg. Standardní dávkování je 3 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT1b bez cirhózy by měli být léčeni fixní kombinací GLE/PIB po dobu 8 týdnů.

• Léčebně naivní a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT1b s kompenzovanou cirhózou by měli být léčeni fixní kombinací GLE/PIB po dobu 12 týdnů.

Toto doporučení je podloženo výsledky dvou studií fáze III u pacientů infikovaných genotypem HCV1b. Ve studii ENDURANCE-1 byla po 8 týdnech léčby SVR12 100 % u pacientů bez jaterní cirhózy, kteří dosud nebyli léčeni nebo byli léčeni opakovaně. Dosud neléčení i opakovaně léčení pacienti s jaterní cirhózou byli ve studii EXPEDITION-1 léčeni 12 týdnů. SVR12 v této skupině osob byla rovněž 100 %.

ͷ͸.͸.͹. Genotypov³ speciƤcký režim, varianta ͷ – SOF/LDV Kombinace SOF/LDV je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a LDV 90 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7):

• Dosud neléčení i opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni kombinací SOF/LDV po dobu 12 týdnů.

• Dosud neléčení pacienti infikovaní HCV GT1b a se vstupní HCV RNA < 6 mil.

IU/ml bez cirhózy mohou být léčeni kombinací SOF/LDV po dobu 8 týdnů.

Toto doporučení se opírá o výsledky čtyř studií fáze III ION-1, ION-2, ION-3 a ION-4 a dále o post hoc analýzy všech dat studií fáze II a III. Ve studii ION-1 (dosud neléčené osoby infikované HCV GT1b vč. 15 % osob s jaterní cirhózou) bylo dosaženo SVR12 ve 100 % (141/144 případů) po 12týdenní léčbě SOF/LDV. Analýza pouze cirhotiků HCV GT1b léčených v rámci studií fáze II a III prokázala SVR12 po 12 týdnech léčby SOF/LDV v 97 % (72/74 případů) u dosud neléčených osob. U osob opakovaně léčených byla SVR12 96 % (124/129 případů). Ve studii ION-2, jejíž cílovou skupinou byli pacienti opakovaně léčení (po těchto režimech v minulosti: pegylovaný interferon (PEG/IFN) + RBV, PEG/IFN + RBV ± telaprevir nebo boceprevir) vč. 20 % s jaterní cirhózou byla SVR12 87 %. Ve studii ION-4, která byla studií otevřenou u pacientů dosud neléčených i opakovaně léčených, cirhotiků i necirhotiků, kteří byli koinfikováni HIV (léčba tenofovir, emtricitabin, efavirenz, rilpivirin nebo raltegravir), byla SVR12 96 % u pacientů infikovaných HCV GT1b. Ve studii ION-3 mezi dosud neléčenými pacienty HCV GT1b bez jaterní cirhózy byla SVR12 98 % při léčbě SOF/LDV trvající 8 týdnů. Stejné výsledky byly dosaženy v reálné praxi. Podle analýzy kumulovaných RWD SVR12 v této skupině HCV GT1b infikovaných osob přesáhla 99 % při léčbě trvající 8 týdnů.

ͷ͸.͸.ͺ. Genotypov³ speciƤcký režim, varianta ͸ – GZR/EBR Kombinace GZR/EBR je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GZR 100 mg a EBR 50 mg. Doporučené dávkování je 1 tbl denně.

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

Standardní dávkování je 1 tbl denně.

Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT1b bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

Text standardů vydaných EASL v dubnu 2018 připouští ještě následující indikaci: • Dosud neléčení pacienti infikovaní HCV GT1b a s jaterní fibrózou F0–F2 mohou být léčeni kombinací GZR/EBR po dobu 8 týdnů.

Tento postup doporučovaný panelem expertů EASL nelze v ČR doporučit. Režim k datu vydání těchto doporučených postupů není obsažen v platném znění SPC, proto nesplňuje podmínky pro úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Při selhání režimu nelze hradit opakovanou léčbu.

Jedinou variantou léčby GZR/EBR použitelnou v ČR u dosud neléčených osob s HCV GT1b je režim GZR/EBR 12 týdnů pro všechny pacienty bez rozdílu stadia jaterní fibrózy.

Doporučení se opírají o tři studie fáze III a post hoc analýzy kumulovaných dat studií fáze II a III a o studii STREAGER se zkráceným režimem. V rámci studie C-EDGE-TN byli dosud neléčení pacienti infikovaní HCV GT1b léčeni kombinací GZR/EBR po dobu 12 týdnů. SVR12 byla 99 %. Ve studii C-CORAL byla SVR12 98 %.

Ve studii C-EDGE-COINFECTION byly léčeny dosud protivirově neléčené osoby koinfikované HCV/HIV s cirhózou či bez ní po dobu 12 týdnů. SVR12 u HCV GT1b byla 95 %. Ve studii C-EDGE-TE, která zahrnovala i cca 30 % pacientů s kompenzovanou cirhózou, byla SVR12 mezi pacienty s HCV GT1b 100 % při trvání léčby 12 týdnů. Při souhrnné post hoc analýze všech pacientů s HCV GT1b léčených 12 týdnů ve studiích fáze II a III byla SVR12 97 %. Ve studii STREAGER, která zahrnovala pacienty s HCV GT1b, dosud neléčené a se stadiem jaterní fibrózy

F0–F2, byla SVR12 po 8 týdnech léčby GZR/EBR 97 %.

ͷ͸.͹. Genotyp HCV ͹ ͷ͸.͹.ͷ. Pangenotypový režim, varianta ͷ – SOF/VEL

ͷ͸.͸.ͻ. Genotypov³ speciƤcký režim, varianta ͹ – dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir/ritonavir (͹D)

Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a VEL 100 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace u HCV GT3 je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT3 bez jaterní cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

• Kombinace bez RBV není indikována jako postup 1. volby pro léčbu dosud neléčených a opakovaně léčených pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) vzhledem k suboptimálním výsledkům léčby.

Tato léčebná kombinace se skládá z ombitasviru 12,5 mg, paritapreviru 75 mg a ritonaviru 50 mg v jedné tabletě (dávkování: 2 tbl 1× denně spolu s jídlem) a dasabuviru 250 mg (dávkování: 1 tbl 2× denně). Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7).

• Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GH1b bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

• Naivní pacienti infikovaní HCV GT1b bez jaterní cirhózy s F0–F2 mohou být léčeni touto kombinací po dobu 8 týdnů bez RBV. Uvedená doporučení jsou opřena o výsledky několika studií fáze III. Ve studii PEARL-III u pacientů dosud neléčených, bez jaterní cirhózy, infikovaných HCV GT1b byla SVR12 po terapii 3D trvající 12 týdnů 99 %. Ve studii MALACHITE-1 u pacientů dosud neléčených, bez jaterní cirhózy byla SVR12 98 %.

Ve studii TURQUOISE-1, která studovala účinnost terapie 3D u pacientů dosud neléčených, bez jaterní cirhózy, s duální infekcí HCV/HIV, byla u pacientů s HCV GT1b SVR12 100 %. Studie GARET u dosud neléčených pacientů bez cirhózy (F0–F3) při léčbě trvající 8 týdnů dosáhla SVR12 v 97 % případů.

U opakovaně léčených pacientů (selhání PEG- IFN + RBV) bez cirhózy, kteří byli léčeni 12 týdnů ve studii PEARL-II, byla SVR12 100 %. Ve studii TOPAZ-1 u pacientů dosud neléčených a opakovaně léčených bez cirhózy byla SVR12 dosažená režimem 3D trvajícím 12 týdnů celkem 99 %. Kumulativní analýza pacientů infikovaných HCV GT1b ve všech studiích fáze III ukázala SVR12 99 %.

Tato doporučení jsou založena na výsledcích studie fáze III ASTRAL-3. Cílovou skupinou byli pacienti infikovaní HCV GT3 (29 % s kompenzovanou cirhózou, 74 % dosud neléčených, 26 % opakovaně léčených), kteří byli léčeni kombinací SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Ve skupině dosud neléčených osob byla SVR12 98 %. Nižší SVR12 bylo dosaženo ve skupině osob opakovaně léčených nebo majících jaterní cirhózu – celkem 90 %, dosud neléčené osoby s cirhózou 93 %, opakovaně léčené osoby bez cirhózy 91 %, opakovaně léčené osoby s jaterní cirhózou 89 %. Nízká SVR12 v poslední skupině pacientů je považována za důvod přidání 3. léku ke kombinaci SOF/VEL (viz dále). Ve studii ASTRAL-5 bylo SVR12 u pacientů s duální infekcí HCV/HIV 92 %.

ͷ͸.͹.͸. Pangenotypový režim, varianta ͸ – GLE/PIB Kombinace GLE/PIB je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GLE 100 mg a PIB 40 mg. Standardní dávkování je 3 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace u HCV GT3 je následující (tab. 6 a 7): • Léčebně naivní pacienti s HCV GT3 bez jaterní fibrózy nebo se středně pokročilou fibrózou (METAVIR F0–F2) by měli

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͷͻ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

být léčeni touto kombinací po dobu 8 týdnů.

• Léčebně naivní pacienti s HCV GT3 s pokročilou fibrózou, ale bez cirhózy (METAVIR F3), mohou být léčeni touto kombinací po dobu 8 týdnů.

• Opakovaně léčení pacienti s HCV GT3 bez jaterní cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu 16 týdnů.

• Léčebně naivní pacienti s HCV GT3 s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

• Opakovaně léčení pacienti s HCV GT3 s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 16 týdnů.

Tato doporučení se opírají o výsledky několika studií fáze III s názvem ENDURANCE-3, ve které byli cílovou skupinou pacienti dosud neléčení, bez jaterní cirhózy. Léčba trvala 8 týdnů a SVR12 byla 95 %. Celkem 17 % zařazených osob mělo jaterní fibrózu METAVIR F3, 83 % osob mělo jaterní fibrózu METAVIR F0– F2. Výsledek studie proto neumožňuje doporučit 8týdenní léčbu pro pacienty s fibrózou F ≥ 3. Studie na toto téma dále probíhají. Ve studii EXPEDITION-2 bylo dosaženo u pacientů s HCV/HIV duální infekcí bez jaterní cirhózy SVR12 100 % rovněž po 8týdenním režimu GLE/PIB. Studie SURVEYOR-2 analyzovala účinnost režimu trvajícího 12 nebo 16 týdnů u pacientů opakovaně léčených bez jaterní cirhózy. V rameni s trváním léčby 12 týdnů byla SVR12 91 %, v rameni se 16týdenní léčbou byla SVR12 95 %.

U dosud neléčených osob s cirhózou byla SVR12 98 % při léčbě trvající 12 týdnů a 96 % při léčbě trvající 16 týdnů. Integrovaná analýza studií fází II a III prokázala u pacientů dosud neléčených bez jaterní cirhózy s HCV GT3 SVR12 95 %.

Stejná integrovaná analýza u pacientů dosud neléčených s jaterní cirhózou léčených 12 týdnů prokázala SVR12 97 %.

Integrovaná analýza dat studií fází II a III u pacientů dosud neléčených bez cirhózy léčených 12 týdnů prokázala

ͷͷͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

SVR12 96 %, 90 % u opakovaně léčených bez jaterní cirhózy, 96 % u opakovaně léčených pacientů bez cirhózy při léčbě trvající 16 týdnů, 99 % u dosud neléčených s kompenzovanou cirhózou při léčbě trvající 12 týdnů a 94 % u pacientů opakovaně léčených s kompenzovanou cirhózou léčených 16 týdnů.

ͷ͸.͹.͹. Pangenotypový režim, varianta ͹ – SOF/VEL/VOX Fixní kombinace SOF/VEL/VOX je dostupná ve formě jedné tablety obsahující 400 mg SOF, 100 mg VEL a 100 mg VOX. Dostupný lék Vosevi® (Gilead Sciences, USA). Doporučená dávka je 1 tbl denně podávána s jídlem. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení i opakovaně léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

Tato doporučení jsou založena na výsledcích studií fáze III POLARIS-2 a POLARIS-3. Ve studii POLARIS-2 (75 % dosud neléčených osob, 25 % opakovaně léčených, 20 % s jaterní cirhózou) byla po 8týdenním režimu SVR12 99 %. Ve studii POLARIS-3 bylo 8týdenní léčbou dosaženo SVR12 96 % u dosud neléčených i opakovaně léčených pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou. Panel expertů EASL se dále shodl na formulaci, že HCV GT3 je nutno považovat za obtížněji léčitelný GT než jiné GT HCV, a proto při nedostatku dat s léčbou trvající 8 týdnů je třeba u pacientů s jaterní cirhózou za bezpečnější považovat léčbu trvající 12 týdnů. Toto doporučení se rozchází s platným zněním SPC léku Vosevi, kde je doporučena 8týdenní léčba i u pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou HCV GT3.

Rozpor mezi citovanými EASL doporučeními z roku 2018 a SPC Vosevi spolu s vyřazením kombinace SOF/VEL + RBV z léčby pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou u HCV GT3 vedl v průběhu roku 2018 ke komunikaci mezi držitelem registrace obou léků a EASL, která byla

uzavřena až v listopadu 2018 zveřejněním dvou klíčových dokumentů týkajících se celé záležitosti. Závěr této diskuze sumarizuje tab. 8.

V ČR je situace poněkud složitější a je třeba vycházet z platných podmínek úhrady kombinace SOF/VEL/VOX (Vosevi®) (www.sukl.cz): přípravek Vosevi® je hrazen k terapii dospělých pacientů s chronickou virovou hepatitidou C: 1) GT HCV1, HCV2 nebo HCV3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří byli neúspěšně léčeni režimem s daklatasvirem, LDV, ombitasvirem nebo SOF (s výjimkou pacientů předléčených kombinací SOF a VEL). Maximální délka léčby je 12 týdnů.

2) GT HCV3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří nebyli dříve léčeni nebo kteří byli neúspěšně léčeni kombinací pegylovaného interferonu alfa s RBV. Maximální délka léčby je 8 týdnů.

Z uvedeného tedy vyplývá, že pro dosud neléčené pacienty s jaterní cirhózou a HCV GT3 nelze naplnit doporučení EASL 2018 (doporučení k terapii 12 týdnů, úhrada v ČR pouze na 8 týdnů).

V těchto případech je tedy v souladu s tab. 8 nutno postupovat podle doporučení EASL 2016 (ČHS A SIL ČLS JEP z roku 2017) a v této indikaci použití kombinaci SOF/VEL + RBV na dobu 12 týdnů.

ͷ͸.ͺ. Mén³ «asté genotypy v ,eské republice ͷ͸.ͺ.ͷ. Genotyp HCV͸ 12.4.1.1. Pangenotypový režim, varianta 1 – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a VEL 100 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti s HCV GT2 bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

Tab. ;. Doporu«ované lé«ebné režimy v závislosti na dostupnosti lé«ebných variant a testování RAS. Tab. ;. Treatment recommendations depending on the availability of treatment options and RAS testing.

Pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou při infekci HCV GT3 Léčebný režim založený na kombinaci SOF/VEL Dostupnost testování HCV NS5A RAS u HCV GT3

Režim GLE/PIB

Kombinace SOF/VEL/ VOX je dostupná: režimem volby je kombinace uvedená doporučeních EASL 2018

SOF/VEL/VOX není dostupný: použít režim podle doporučení EASL z roku 2016

GLE/PIB je dostupný: použít EASL doporučení z roku 2018

–

SOF/VEL/VOX po dobu 12 týdnů

SOF/VEL + RBV po dobu 12 týdnů

GLE/PIB po dobu 12 týdnů u dosud neléčených osob a 16 týdnů u opakovaně léčených osob

Y93H RAS je přítomna při zahájení léčby

SOF/VEL/VOX po dobu 12 týdnů

SOF/VEL + RBV po dobu 12 týdnů

GLE/PIB po dobu 12 týdnů u dosud neléčených osob a 16 týdnů u opakovaně léčených osob

Y93H RAS není prokazatelná při zahájení léčby

SOF/VEL po dobu 12 týdnů

SOF/VEL po dobu 12 týdnů

GLE/PIB po dobu 12 týdnů u dosud neléčených osob a 16 týdnů u opakovaně léčených osob

Výsledek testování HCV NS5A*

testování není dostupné

testování je dostupné

HCV – hepatitis C virus, GT – genotyp, RAS – resistance-associated substitutions, SOF– sofosbuvir, VEL – velpatasvir, VOX – voxilaprevir, GLE – glekaprevir, PIB – pibrentasvir, EASL – Evropská asociace pro studium jater, RBV – ribavirin, RAS – rezistence na virostatika * Přítomnost NS5A RAS Y93H v okamžiku zahájení léčby je definována jako pozitivní výsledek při populačním testování nebo > 15 % při hlubokém sekvenování.

12.4.1.2. Pangenotypový režim, varianta 2 – GLE/PIB Kombinace GLE/PIB je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GLE 100 mg a PIB 40 mg. Standardní dávkování je 3 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT2 bez jaterní cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu 8 týdnů.

• Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT2 s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

ͷ͸.ͺ.͸. Genotyp HCVͺ 12.4.2.1. Pangenotypový režim, varianta 1 – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a VEL 100 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti s HCV GT4 bez jaterní cirhózy

nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

12.4.2.2. Pangenotypový režim, varianta 2 – GLE/PIB Kombinace GLE/PIB je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GLE 100 mg a PIB 40 mg. Standardní dávkování je 3 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT4 bez jaterní cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu 8 týdnů.

• Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT4 s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

12.4.2.3. Genotypově specifický režim, varianta 1– SOF/LDV Kombinace SOF/LDV je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a LDV 90 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní

použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT4 bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

• Kombinace není doporučována pro léčbu opakovaně léčených osob infikovaných HCV GT4.

12.4.2.4. Genotypově specifický režim, varianta 2 – GZR/EBR Kombinace GZR/EBR je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GZR 100 mg a EBR 50 mg. Doporučené dávkování je 1 tbl denně.

Standardní dávkování je 1 tbl denně.

Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení pacienti bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) a se vstupní HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

• Kombinace GZR/EBR není doporučována u dosud neléčených pacientů

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͷͽ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

se vstupní HCV RNA > 800 000 IU/ml a u pacientů opakovaně léčených bez rozdílu viremie.

ͷ͸.ͺ.͹. Genotyp HCVͻ 12.4.3.1. Pangenotypový režim, varianta 1 – GLE/PIB Kombinace GLE/PIB je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GLE 100 mg a PIB 40 mg. Standardní dávkování je 3 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT5 bez cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu 8 týdnů.

• Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT5 bez cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

12.4.3.2. Pangenotypový režim, varianta 2 – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a VEL 100 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacient s HCV GT5 bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

12.4.3.3. Genotypově specifický režim, varianta 2 – SOF/LDV Kombinace SOF/LDV je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a LDV 90 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT 5 bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

• Kombinace není doporučována pro léčbu opakovaně léčených osob infikovaných HCV GT5.

ͷͷ;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷ͸.ͺ.ͺ. Genotyp HCVͼ 12.4.4.1. Pangenotypový režim, varianta 1 – SOF/VEL Kombinace SOF/VEL je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a VEL 100 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti s HCV GT4 bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

12.4.4.2. Pangenotypový režim, varianta 2 – GLE/PIB Kombinace GLE/PIB je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující GLE 100 mg a PIB 40 mg. Standardní dávkování je 3 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT6 bez jaterní cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu 8 týdnů.

• Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT6 s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

12.4.4.3. Genotypově specifický režim, varianta 1 – SOF/LDV Kombinace SOF/ LDV je dostupná jako fixní kombinace v jedné tabletě obsahující SOF 400 mg a LDV 90 mg. Standardní dávkování je 1 tbl denně. Konkrétní použití této kombinace je následující (tab. 6 a 7): • Dosud neléčení a opakovaně léčení pacienti infikovaní HCV GT6 bez jaterní cirhózy nebo s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh A) by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů.

• Kombinace není doporučována pro léčbu opakovaně léčených osob infikovaných HCV GT6

ͷ͸.ͻ. Lé«ba pacientõ s pokro«ilým jaterním onemocn³ním ͷ͸.ͻ.ͷ. Kompenzovaná jaterní cirhóza Pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou představují skupinu osob, u kterých

by měla být protivirová léčba zahájena co nejdříve. Všechny komplikace jaterní cirhózy, dekompenzace, rozvoj HCC, se v této skupině mohou objevit v krátkém časovém horizontu. Snížení incidence dekompenzace a HCC v případech úspěšné léčby bylo jednoznačně prokázáno. Tito pokročilí pacienti rovněž vyžadují zvláštní péči ve smyslu prevence a včasné léčby závažných nebo potenciálně závažných nežádoucích účinků léčby. Jde většinou o pacienty, kteří jsou ve srovnání s pacienty bez cirhózy starší, mají řadu souběžné medikace, a tudíž také léčbu HCV infekce hůře snášejí. Léčebné varianty pacientů s kompenzovanou jaterní cirhózou jsou podrobně rozebrány v kapitole 12.5.

ͷ͸.ͻ.͸. Pacienti s dekompenzovanou cirhózou, bez HCC, indikovaní k Tx jater Tx jater je volbou u pacientů s konečným stadiem jaterního onemocnění. Rekurence HCV infekce s reinfekcí štěpu po Tx je prakticky 100 %, životnost štěpu je také u pacientů s rekurentní HCV infekcí významně zkrácena. U pacientů čekajících na Tx jater je protivirová léčba jednoznačně indikována, protože v případech, kdy je HCV RNA nedetekovatelná alespoň 30 dní před vlastní Tx, nedochází k rekurenci infekce v jaterním štěpu.

Léčba HCV infekce před Tx jater má dva základní cíle: • předejít reinfekci jaterního štěpu dosažením eradikace HCV; • stabilizovat nebo zlepšit jaterní funkce.

Prevence rekurence HCV jednoznačně zjednoduší péči o pacienta po Tx. Zlepšení jaterní funkce pak umožní vyřazení některých pacientů z čekací listiny.

U pacientů s jaterní cirhózou funkční klasifikace Child-Pugh B a C představují bezinterferonové režimy optimální léčebnou strategii díky absenci nežádoucích účinků a vysoké šanci na dosažení SVR. Léčba má být vedena v transplantačních centrech nebo v centrech, která mají s protivirovou léčbou dekompenzovaných cirhotiků zkušenost.

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

V současné době stále zůstává otevřena otázka, zda pacienti s dekompenzovanou cirhózou, kteří jsou zároveň kandidáty Tx jater, mají být léčeni před Tx nebo až časně po ní. Rozhodnutí je individuální a je ovlivněno zejména předpokládanou délkou doby v čekací listině v daném transplantačním centru a pokročilostí jaterní dysfunkce. Problémem zůstává načasování a délka protivirové léčby v čekací listině. U pacientů, kteří jsou z čekací listiny vyřazeni pro zlepšení jaterní funkce, musíme i po úspěšné léčbě počítat s rizikem další dekompenzace a vzniku HCC. Léčba režimy obsahujícími proteázový inhibitor nemá být použita u pacientů s jaterní cirhózou funkční klasifikace Child-Pugh B a C pro vysoké riziko nežádoucích účinků spojené s vyššími koncentracemi léků v krvi. Stejně tak nemá být kombinace s proteázovým inhibitorem použita u pacientů s anamnézou dekompenzace jaterní cirhózy.

Pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou zařazení v čekací listině k Tx jater mají být léčení kombinací SOF a NS5A inhibitoru, tedy LDV (GT1, GT4, GT5 a GT6) či VEL (všechny GT). Účinnost léčby je však u pacientů s dekompenzovanou cirhózou nižší než u pacientů s kompenzovanou cirhózou, riziko progrese jaterní dysfunkce a nežádoucích účinků v průběhu léčby je vyšší u pacientů s MELD skóre ≥ 15. Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a MELD skóre ≥ 18–20 a též pacienti s refrakterními komplikacemi portální hypertenze mají být léčeni až po Tx jater, šance na zlepšení jaterní funkce a vyřazení z čekací listiny je v těchto případech minimální. Z důvodu častějšího výskytu nežádoucích účinků v průběhu léčby vyžadují tito nemocní časté klinické i laboratorní kontroly.

Pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh B a C) s MELD skóre < 18–20, bez HCC, mají být léčeni kombinací SOF/ LDV (GT1,GT4, GT5 a GT6) nebo kombinací SOF/VEL (všechny GT) spolu s RBV dle hmotnosti (1 000 mg u pacientů < 75 kg,

1 200 mg u pacientů ≥ 75 kg), doba léčby je 12 týdnů. Počáteční dávka RBV může být u těchto pacientů snížena na 600 mg denně a navýšena v průběhu léčby dle tolerance. Pacienti, kterým RBV nelze podat, mají být léčeni kombinací SOF/LDV (GT1, GT4, GT5 a GT6) nebo kombinací SOF/VEL (všechny GT) po dobu 24 týdnů.

Pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou (Child-Pugh B a C) s MELD skóre ≥ 18–20 mají nejdříve podstoupit Tx jater a léčba má být podána následně.

Léčba má být zahájena pouze ve zvláštních případech, je-li očekávaná doba v čekací listině delší než 6 měsíců.

ͷ͸.ͻ.͹. Pacienti s HCC, bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, indikovaní k Tx jater U pacientů s HCC, kteří jsou kandidáty Tx jater, bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, zůstává ideální načasování protivirové léčby nadále ne zcela vyřešeným problémem. Prioritou je, aby podání protivirové léčby neoddálilo Tx. Pacienti s HCC, kteří byli dříve léčeni různými kombinacemi DAA před Tx (SOF a LDV, ritonavirem potencovaný paritaprevir, ombitasvir a dasabuvir, s nebo bez RBV), měli nižší počty SVR ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni až po Tx (71 vs. 91, resp. 94 %). Léčba po Tx se jeví jako finančně výhodnější. Indikace k léčbě a výběr antivirotika je shodný jako u pacientů, kteří nemají HCC, a záleží zejména na pokročilosti jaterního onemocnění. Pacienti s HCC, bez cirhózy či s kompenzovanou cirhózou (funkční klasifikace Child-Pugh A), mají být léčeni ve shodě s obecnými doporučeními.

ͷ͸.ͻ.ͺ. Pacienti po Tx jater Rekurence HCV infekce po Tx jater postihuje téměř všechny pacienty, kteří mají v době Tx detekovatelnou HCV RNA v krvi. Průběh infekce po Tx je akcelerován a přibližně u 1/3 pacientů se rozvine jaterní cirhóza během 5 let po Tx. V posledních letech se jasně prokázalo, že úspěšná protivirová léčba má velmi pozitivní vliv na přežití štěpu i pacienta.

Všichni pacienti s potransplantační rekurencí HCV infekce jsou proto kandidáty protivirové léčby. Léčba má být zahájena urgentně u pacientů s fibrotizující cholestatickou hepatitidou a rovněž u pacientů s cirhózou štěpu a portální hypertenzí, neboť tito pacienti jsou nejvíce ohroženi ztrátou štěpu a úmrtím. Léčba po Tx má být zahájena časně, ideálně ihned po zvládnutí časných pooperačních komplikací, obvykle 3 měsíce od Tx. V průběhu protivirové léčby je třeba pečlivě monitorovat hladiny imunosupresiv.

Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater s GT1, GT4, GT5 a GT6 bez cirhózy (fibróza F0–F3) nebo s kompenzovanou cirhózou štěpu mohou být léčeni fixní kombinací SOF/LDV po dobu 12 týdnů nebo kombinací SOF/VEL, doba léčby je 12 týdnů. Dávkování imunosupresiv není třeba upravovat, pravidelná monitorace jejich hladin je však doporučena.

Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater s GT2 a GT3, bez cirhózy (fibróza F0–F3) a s kompenzovanou cirhózou štěpu mají být léčeni fixní kombinací SOF/VEL po dobu 12 týdnů. Dávkování imunosupresiv není třeba upravovat.

Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater s GT HCV2 a HCV3 bez ohledu na stupeň fibrózy jaterního štěpu mají být léčeni fixní kombinací SOF/ VEL, doba léčby je 12 týdnů. Dávkování imunosupresiv není třeba před léčbou upravovat.

Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater infikovaní GT1–6, bez cirhózy (fibróza F0– F3) a s kompenzovanou cirhózou štěpu a eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 mohou být léčeni fixní kombinací GLE/PIB, doba léčby je 12 týdnů. V průběhu léčby a po jejím ukončení má být pravidelně monitorována hladina imunosupresiv a upravena dle potřeby.

Pacienti s rekurencí HCV po Tx jater, s dekompenzovanou cirhózou štěpu (funkční klasifikace Child-Pugh B a C) mají být léčeni fixní kombinací SOF/LDV (GT1, GT4, GT5 a GT6) nebo fixní kombinací SOF/VEL (všechny GT). Doba léčby je 12 týdnů spolu s RBV dle hmotnosti (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷͷͿ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

u pacientů ≥ 75 kg). Počáteční dávka RBV může být u těchto pacientů snížena na 600 mg a upravena dle tolerance.

Dávka RBV má být upravena individuálně dle renálních funkcí, u pacientů s cirhózou štěpu má být zahájeno podávání RBV v dávce 600 mg denně a dávka upravena dle tolerance. Pacienti s kontraindikací podání RBV mají být léčeni fixní kombinací SOF/LDV nebo SOF/VEL po dobu 24 týdnů.

ͷ͸.ͻ.ͻ. Lé«ba pacientõ s dekompenzovanou cirhózou jater, kteâí nejsou kandidáty Tx jater U pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou, funkční klasifikace Child-Pugh B a C, kteří nejsou kandidáty Tx jater, je cílem léčby zlepšení jaterní funkce a prodloužení přežití. V případě absence závažných komorbidit má proto být léčba zahájena bezodkladně.

U těchto nemocných je kontraindikována léčba proteázovým inhibitorem.

Pacienti mohou být léčeni fixní kombinací SOF/LDV (GT1, GT4, GT5, GT6) nebo fixní kombinací SOF/VEL (všechny GT) spolu s RBV dle hmotnosti pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u pacientů ≥ 75 kg). Dávka RBV může být snížena na 600 mg a upravena dle tolerance. Doba léčby v kombinaci s RBV je 12 týdnů, při kontraindikaci podání RBV má být léčba prodloužena na 24 týdnů. Vzhledem k vyššímu výskytu nežádoucích účinků u pacientů s dekompenzovanou cirhózou vyžadují tito nemocní častější laboratorní i klinické kontroly.

ͷ͸.ͻ.ͼ. Lé«ba pacientõ s hepatocelulárním karcinomem bez indikace k Tx jater Protivirová léčba je indikována pouze u pacientů s malým HCC v případě, že lze u pacienta použít některou potenciálně kurativní metodu léčby (resekce, radiofrekvenční ablace, transarteriální chemoembolizace). V takovém případě se pravidla léčby této skupiny pacientů nijak neliší od pravidel probraných v předchozích kapitolách.

ͷ͸Ͷ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷ͸.ͼ. Lé«ba pacientõ s komorbiditami ͷ͸.ͼ.ͷ. Koinfekce HCV/HBV U naprosté většiny pacientů s koinfekcí HCV/HBV je hlavní příčinou jaterního onemocnění HCV, replikace HCV tlumí replikaci HBV, proto lze zpravidla v séru prokázat HCV RNA, zatímco sérová hladina HBV DNA je pod hranicí detekce.

Z uvedeného vyplývá, že u těchto osob je zapotřebí stanovit replikační aktivitu obou virů, tj. stanovit sérové koncentrace HBV DNA i HCV RNA. Indikováno je i vyšetření sérologie HDV (hepatitis D virus, případně i HDV RNA). V případech kombinované infekce HCV/HBV + HDV lze postupovat stejně jako u monoinfekce HCV. Pacienti, kteří současně splní kritéria k zahájení léčby HBV infekce dle platných doporučení, mají zahájit i léčbu HBV. Pacienti, kteří jsou HBsAg pozitivní (s nízkou viremií, nesplňující kritéria k zahájení léčby), mají dostat při zahájení léčby HCV infekce profylaxi reaktivace HBV infekce nukleosidovými/nukleotidovými analogy. Anti-HBV profylaxe má být ukončena nejdříve 12 týdnů po ukončení léčby HCV infekce a pacient má být poté sledován v měsíčních intervalech (monitorace HBV DNA).

V případě izolované pozitivity anti-HBc má být monitorována aktivita ALT v měsíčních intervalech, protivirová léčba HBV infekce má být zahájena v případě opětovné pozitivity HBsAg a/nebo HBV DNA.

ͷ͸.ͼ.͸. Osoby s extrahepatálními manifestacemi HCV infekce Delší dobu je známa asociace HCV mnoha onemocnění autoimunitní povahy nebo povahy imunokomplexového orgánového postižení. Typickým zástupcem tohoto typu postižení je systémová vaskulitida s multiorgánovým postižením při smíšené kryoglobulinemii. Nepochybná je i asociace HCV infekce s B buněčným non-Hodgkinským lymfomem (B-NHL). U většiny těchto extrahepatálních manifestací je v tuto chvíli prokaza-

telný přínos bezinterferonových režimů a dosažení SVR. Podle některých prací se zdá, že dosažení SVR12 může u HCV asociovaných B-NHL vést k jejich regresi, pacienti s B-NHL mají být léčeni bezinterferonovým režimem bez RBV v kombinaci se specifickou chemoterapií. V úvahu je třeba vzít potenciální lékové interakce.

O ústupu a zlepšení klinických manifestací smíšené kryoglobulinemie se v současné době při dosažení SVR nepochybuje.

ͷ͸.ͼ.͹. Pacienti s poruchou funkce ledvin a v pravidelném dialyza«ním lé«ení 12.6.3.1. Diagnostika HCV infekce u pacientů s onemocněním ledvin Vyšetření anti-HCV je indikováno při zahájení dispenzarizace pacienta v nefrologické ambulanci, zejména při stadiu CKD (chronic kidney disease) 3b a vyšším, dále pak při zahájení programu náhrady funkce ledvin (pravidelná hemodialýza, peritoneální dialýza, příprava k Tx ledviny). Vyšetření anti-HCV má být následně prováděno alespoň 1× ročně, při nově vzniklé elevaci ALT nad dvojnásobek normy ihned, pak s odstupem 4 týdnů. Anti-HCV pozitivní, HCV RNA negativní pacienti s CKD mají mít jako screeningové vyšetření testováno HCV RNA 1× ročně.

Při zjištění anti-HCV pozitivity má být testována HCV RNA. V případě, že je pozitivní, má být pacient odeslán do specializované hepatologické či infekční ambulance, má být kvantitativně stanovena HCV RNA a vyšetřen genotyp a subtyp viru, posouzena jaterní funkce (jaterní enzymy, bilirubin, albumin, protrombinový čas). Metodou volby je nyní neinvazivní vyšetření pokročilosti jaterní fibrózy metodou měření jaterní elasticity/tuhosti.

Jaterní biopsie má být provedena pouze u vybraných případů k vyloučení jiné jaterní choroby, např. amyloidózy. Gastroskopie má být doplněna u pacientů s cirhózou s tuhostí jater nad 20 kPa k posouzení známek portální hypertenze.

Protivirová léčba má být zvážena u všech pacientů s CKD, s prokázanou

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

HCV infekcí (akutní i chronickou). Interferonové režimy nejsou u pacientů v programu náhrady funkce ledvin doporučeny ani v případě, že ještě nemají pokročilou fibrózu jater. Léčebný režim určuje hepatolog/infektolog na základě následujících parametrů: GT HCV, stupeň fibrózy, přidružená medikace, perspektiva Tx ledviny. Praktický postup vyšetření anti-HCV pozitivního pacienta s CKD před zařazením do čekací listiny k Tx ledviny je uveden na schématu 1.

HCV infekce je častější u pacientů s onemocněním ledvin, zejména pak u osob v PDL. K léčbě HCV mohou být zvažováni pacienti s CKD stadia 4 s významně omezenou funkcí ledvin (eGFR = 15–29 ml/min/1,73 m2) nebo pacienti s CKD stadia 5 (eGFR < 15 ml/ min/1,73 m2 nebo v PDL), dále pak pacienti po Tx ledviny, pacienti s cirhózou jater a renálním selháním, pacienti po Tx jater a s poškozením ledvin vlivem toxicity kalcineurinových inhibitorů nebo pacienti se smíšenou kryoglobulinemií a HCV-asociovanou glomerulonefritidou. U některých pacientů může úspěšná protivirová léčba zlepšit funkci ledvin.

U pacientů v PDL je HCV infekce spojena s vyšší všeobecnou mortalitou i s jaterním onemocněním spojenou mortalitou, kardiovaskulární mortalita zůstává přesto vedoucí příčinou mortality pacientů v PDL. Základním kritériem pro zahájení protivirové léčby pacienta v PDL je perspektiva Tx ledviny, v úvahu je třeba brát rovněž hledisko epidemiologické. Léčba pacientů s významnou poruchou funkce ledvin a v PDL by měla být vedena na pracovišti majícím s touto skupinou nemocných zkušenosti.

V roce 2016 byla vydána společná doporučení ČHS ČLS JEP a České nefrologické společnosti pro diagnostiku a terapii HCV infekce.

12.6.3.2. Terapeutické možnosti Pacienti s HCV infekcí a mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR > 30 ml/ min/ 1,73 m 2) mají být léčeni dle standardních doporučení.

anti-HCV pozitivní

HCV RNA negativní

HCV RNA pozitivní

normální jaterní testy normální jaterní funkce

genotyp HCV

jaterní cirhóza a jaterní selhání

posouzení stupně fibrózy (elastografie)

protivirová léčba

HCV RNA negativní

zařadit do čekací listiny k Tx ledviny

protivirová léčba

HCV RNA negativní

zařadit do čekací listiny ke kombinované Tx jater a ledviny

HCV – hepatitis C virus, RNA – ribonukleová kyselina, Tx – transplantace

Schéma ͷ. Praktický postup pâed zaâazením do «ekací listiny k transplantaci ledviny u anti-HCV pozitivních pacientõ.

Scheme ͷ. Curent recommendations for approach to the anti-HCV positive patients just before being listed for kidney transplantation.

Dávky antivirotik se neupravují, má být preferován režim bez RBV. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a pacienti v PDL mají být léčeni v centrech, která mají s léčbou zkušenost, ve spolupráci s ošetřujícím nefrologem.

SOF má být u pacientů s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 s velikou opatrností a pouze v případě, že není možná jiná léčebná alternativa. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebo v PDL, ať jsou či nejsou indikováni k Tx ledviny, mají být léčeni kombinací GLE/PIB (všechny GT) 8 nebo 12 týdnů, v souladu s obecnými doporučeními.

Pacienti s GT1a a k léčbě naivní pacienti s GT4 s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m 2) nebo v PDL, s HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml mohou být léčeni kombinací GZR/EBR po dobu 12 týdnů.

Pacienti s GT1b s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/ min/ / 1,73 m 2) nebo v PDL, s HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml mohou být léčeni kom-

binací GZR/EBR po dobu 12 týdnů nebo kombinací ritonavirem potencovaného paritapreviru, ombitasviru a dasabuviru, doba léčby 12 týdnů. Rizika a užitek protivirové léčby HCV pro pacienta s chronickým selháním ledvin mají být vždy posouzeny individuálně, zejména s přihlédnutím k indikaci k Tx ledviny.

ͷ͸.ͼ.ͺ. Lé«ba HCV infekce po orgánových Tx HCV infekce je považována v řadě center za kontraindikaci orgánové Tx (ledviny, jater, plic, tenkého střeva, pankreatu).

Pacienti mohou být léčeni před i po Tx orgánů s ohledem na jejich očekávané přežití. Před Tx ledviny, srdce, plic, pankreatu a tenkého střeva můžeme pacienty léčit dle platných obecných odporučení, s ohledem na lékové interakce u pacientů s významnou přidruženou medikací. Po Tx je možno zahájit léčbu kombinací SOF s LDV (GT1, GT4, GT5 a GT6) nebo kombinací SOF s VEL (všechny genotypy) dle obecných doporučení, doba léčby je 12 týdnů. Dávku imunosuprese není třeba upravovat.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷ͸ͷ

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

U pacientů po orgánových Tx s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 je možno použít kombinaci GLE a PIB, doba léčby je 12 týdnů. Je doporučeno pravidelné monitorování hladiny imunosuprese v průběhu léčby a po jejím ukončení, event. úprava dávek podávaných imunosupresiv.

ͷ͸.ͼ.ͻ. HemoƤlici a pacienti s hemoglobinopatiemi Léčba HCV infekce u pacientů s různými typy hemofilií se nijak neliší od pacientů HCV pozitivních bez hemofilie. U pacientů s hemoglobinopatiemi jsou kontraindikovány režimy obsahující RBV, jinak je výběr léčebného režimu shodný s obecnými doporučeními.

ͷ͸.ͼ.ͼ. D³ti a adolescenti Přenos z matky na dítě je v této věkové skupině nejčastějším zdrojem infekce, nicméně nelze vyloučit ani například nozokomiální akvizici. Adolescenti jsou pak v riziku přenosu nitrožilní aplikací drog.

Riziko přenosu na dítě je vyšší u HCV/HIV koinfikovaných žen. Všechny děti narozené HCV infikovaným ženám mají být testovány na přítomnosti HCV infekce v 18 měsících věku.

Adolescenti nad 12 let věku nebo vážící více než 35 kg s GT1, GT4, GT5 a GT6 mají být léčeni fixní kombinací SOF/ LDV 12 týdnů. Adolescenti nad 12 let infikovaní GT2 a GT3 mohou být s opatrností léčeni režimy, které jsou schváleny k léčbě dospělých pacientů.

U dětí mladších 12 let má být léčba odložena do doby, než budou k dispozici pangenotypové režimy DAA schválené k léčbě dětí.

ͷ͸.ͼ.ͽ. Lé«ba osob užívajících drogy a na substitu«ní lé«b³ Osoby s anamnézou PWID zahrnují ty, kteří drogy injekčně aplikovali v minulosti, s jejich injekční aplikací skončili v nedávné době či stále drogy užívají.

Některé z nich jsou na opioidní substituční terapii (OST) metadonem nebo buprenorfinem. V Evropě jsou 2/3 pacientů s HCV infekcí infikovány při nitro-

ͷ͸͸

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

žilní aplikaci drog. Prevalence chronické HCV infekce činí u PWID v Evropě, stejně jako v ČR, přibližně 40 %. Doporučení pro testování HCV infekce v této populaci je založeno na vysoké prevalenci infekce a na faktu, že léčba této populace významně snižuje riziko přenosu a morbiditu i mortalitu s HCV infekcí spojenou.

Medicínsky tedy není odůvodnitelné odmítnutí protivirové léčby uživatelům drog, rozhodující je motivace a ochota pacienta k léčbě. Ideální je léčba v rámci multidisciplinární spolupráce s terapeutickými komunitami a AT poradnami, které zabezpečují OST. PWID by měli být dobrovolně a v pravidelných intervalech testováni pomocí vyšetření anti-HCV protilátek nebo HCV RNA. Všichni, u kterých je diagnostikována HCV infekce, by měli být léčeni, neboť léčba DAA je i v této skupině pacientů bezpečná a vysoce účinná.

Před zahájením léčby by měl být pacient podrobně poučen o přenosu HCV, rizikových faktorech progrese fibrózy, léčbě, riziku reinfekce a strategiích minimalizace rizika reinfekce po úspěšné léčbě.

Ve skupině pacientů užívajících OST není nutná úprava dávky metadonu ani buprenorfinu.

Po dosažení SVR má být pacient sledován k vyloučení možné reinfekce vyšetřením HCV RNA, ideálně 2× ročně v případě, že u něj trvá rizikové chování.

ͷ͸.ͼ.;. Pacienti s HCV/HIV koinfekcí Infekce HIV negativně ovlivňuje průběh akutní i chronické HCV infekce. Proto je testování HCV standardní součástí vyšetřování pacientů s infekcí HIV. Jaterní choroby, zejména vzniklé v souvislosti s chronickou HCV infekcí, jsou významnou příčinou úmrtí mezi HIV pozitivními pacienty. Pravidla a varianty protivirové léčby chronické HCV infekce u HCV/HIV koinfikovaných osob se neliší od pacientů bez HIV koinfekce. Pozornost je třeba věnovat především lékovým interakcím mezi DAA a AR léky, před zahájením léčby infekce HCV je někdy nezbytné upravit AR terapii. Základní

přehled možných terapeutických variant a lékových interakcí ukazuje tab. 9.

ͷ͸.ͼ.Ϳ. Lé«ba pacientõ, u kterých selhala pâedchozí protivirová lé«ba Léčba pacientů, u nichž selhala kombinace PEG/IFN + RBV, PEG/IFN + RBV a SOF nebo SOF s RBV, je popsána v obecných doporučeních.

ͷ͸.ͼ.ͷͶ. Selhání lé«by «ist³ perorálním režimem DAA U pacientů, u nichž selhala jakákoli léčba DAA, by mělo být provedeno RAS za účelem výběru co nejúčinnějšího protivirového režimu na základě přítomnosti RAS. Léčba má být vedena v centru se zkušeností s opakovanou léčbou obtížně léčitelných pacientů, ve spolupráci s virologem.

Pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, funkční klasifikace Child-Pugh A, u kterých selhala léčba DAA (režim s proteázovým inhibitorem a/nebo NS5A inhibitorem), mají být léčeni fixní kombinací SOF/VEL/VOX, doba léčby je 12 týdnů.

Pacienti bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, funkční klasifikace Child-Pugh A, u kterých selhala léčba DAA (režim s proteázovým inhibitorem a/nebo NS5A inhibitorem) a kteří mají negativní prediktory odpovědi na léčbu, jako jsou pokročilé jaterní onemocnění, opakované selhání terapie, nepříznivý rezistenční profil v NS5A oblasti, mohou být léčeni kombinací SOF spolu s GLE/PIB, doba léčby je 12 týdnů.

Velmi obtížně léčitelní pacienti, pacienti s NS5A RAS a ti, kteří selhali 2× v léčbě obsahující proteázový a/nebo NS5A inhibitor, mohou být léčeni fixní kombinací SOF/VEL/VOX nebo kombinací SOF spolu s GLE/PIB. V obou případech je možno přidat RBV dle hmotnosti pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u pacientů ≥ 75 kg) a/nebo prodloužit délku léčby na 16 nebo 24 týdnů.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou, funkční klasifikace Child-Pugh B a C, u kterých selhala léčba DAA (režim s proteázovým inhibitorem a/ nebo

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

Tab. Ϳ. Pâehled základních možných interakcí terapeutických variant HIV a HCV infekce.

Tab. Ϳ. Drug-drug interactions between HCV DAAs and HIV antiretrovirals.

SOF Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy

SOF/LDV

SOF/VEL OBV/PTV/r GZR/EBR SOF/VEL/ + DSV VOX

GLE/PIB

Abacavir Emtricitabin Lamivudin Tenofovir disoproxil fumarát Tenofovir alafenamid

Nonnukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy

Efavirenz

Inhibitory proteázy

Atazanavir/Ritonavir

Etravirin Nevirapin Rilpivirin Atazanavir/Cobicistat Darunavir/Ritonavir Darunavir/Cobicistat Lopinavir/r

Inhibitory vstupu a integrázy

Dolutegavir Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/ Tenofovir disoproxil fumarat Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/ Tenofovir alafenamid Maraviroc Raltegravir

Legenda:

Tyto léky by neměly být podávány současně.

Kombinace vede k potenciálním interakcím, které mohou vyžadovat úpravu dávky, změnu podávání v čase nebo další monitoraci. Žádné klinicky významné interakce nejsou předpokládány.

SOF – sofosbuvir, LDV – ledipasvir, VEL – velpatasvir, OBV – ombitasvir, PTV – paritaprevir, r – ritonavir, DSV – dasabuvir, GZR – grazoprevir, EBR – elbasvir, GLE glekaprevir, PIB pibrentasvir, VOX – voxilaprevir, HCV – hepatitis C virus

NS5A inhibitorem), nemohou být již léčeni proteázovým inhibitorem, a proto mají být léčeni fixní kombinací SOF/VEL s RBV dle hmotnosti pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u pacientů ≥ 75 kg). Doba léčby je 24 týdnů.

ͷ͹. Lé«ba akutní HCV infekce Průběh akutní HCV infekce je ve většině případů asymptomatický, ale k chronickému průběhu onemocnění dochází v 50–90 % případů. Symptomatický průběh, ženské pohlaví, nižší věk a GT IL28B CC jsou faktory asociované se spontánní eliminací viru. Žádný z těchto parametrů však nemá dostatečnou individuální prediktivní hodnotu. Pacienti s dia gnostikovanou akutní hepatitidou C by měli být považováni za kandi-

dáty protivirové léčby. Cílem protivirové léčby akutní HCV infekce je zabránění přechodu onemocnění do chronického stadia. Bezodkladné zahájení DAA terapie v případech akutní infekce brání přechodu do chronicity, zlepšuje klinický průběh akutního onemocnění a je vysoce nákladově efektivní. Ideální režim, jeho trvání ani ideální okamžik zahájení protivirové léčby nebyly dosud metodami medicíny založené na důkazech stanoveny. Dostupné jsou pouze malé, izolované kohortové studie. Na jejich základě je považována za minimální dobu vhodnou k trvání léčby s uspokojivou účinností doba 8 týdnů. Mohou být léčeni kombinací SOF/LDV (GT1, GT4, GT5 a GT6) či kombinací ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (tzv.

3D) u GT1b nebo kombinací GZR/EBR (GT1 a GT4). Stejně tak může být použit pangenotypový režim, GLE/PIB nebo SOF/VEL. Doba léčby je rovněž 8 týdnů.

Nadále platí, že není indikace k podání DAA jako postexpoziční profylaxe.

ͷͺ. Monitorování lé«by HCV infekce ͷͺ.ͷ. Monitorování ú«innosti lé«by Monitorování účinnosti léčby je založeno na opakovaném sledování sérových koncentrací HCV RNA. K tomuto účelu je třeba užívat metody o standardní citlivosti ≤ 15 IU/ml. Nutné je dbát na to, aby při sledování jednoho konkrétního pacienta byla využívána stejná metoda, ideálně stejná laboratoř. Pro účely monitorování účinnosti léčby a pro kva-

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷ͸͹

Hereditárnydia Standardní angioedém gnostickýako a terapeutický prí«ina bolestí postup brucha chronické infekce virem hepatitidy C (HCV)

lifikované rozhodování o pokračování či naopak o ukončení protivirové léčby je třeba respektovat definované časové body, kdy je vyšetření HCV RNA indikováno. Časové body, kdy je vhodné vyšetření HCV RNA, se mohou u jednotlivých léčebných variant lišit.

Obecně jde především o tyto indikace: • zahájení léčby; • rozhodnutí o úspěchu léčby, tj. ve 12. a/nebo 24. týdnu po skončení léčby (SVR).

ͷͺ.͸. Monitorování bezpe«nosti lé«by HCV infekce Dosud nebyly definovány vhodné intervaly klinických kontrol z pohledu monitorování možných nežádoucích účinků léčby. Tyto je třeba individualizovat s ohledem na dostupná data o výskytu možných vážnějších nežádoucích reakcí, které jsou však u bezinterferonových léčebných režimů velmi vzácné.

Nežádoucí reakce byly prakticky u všech v současnosti preferovaných režimů příčinou ukončení léčby v < 1 % případů, výskyt všech nežádoucích účinků v registračních studiích jednotlivých režimu se významně nelišil od jejich výskytu v ramenech s podáváním placeba.

ͷͺ.͹. Monitorování lékových interakcí b³hem lé«by HCV infekce Dostupné nové protivirové léky často přinášejí množství lékových interakcí.

Proto je třeba před podáváním a během podávaní nových léčebných režimů opakovaně monitorovat současně podávanou medikaci. V nutných případech je nutné konkomitantní léčbu přerušit (pokud lze) nebo zvolit alternativu s menším rizikem interakcí.

ͷͻ. Pé«e o pacienty s dosaženou SVR Infekci HCV u pacientů bez jaterní cirhózy, kteří dosáhli SVR, je možno považovat v daném případě za vyléčenou a HCV RNA již dále nemusí být vyšetřována. Pacienti se SVR, u nichž ale byly před zahájením protivirové léčby přítomny ještě jiné možné příčiny jaterního

ͷ͸ͺ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

onemocnění (diabetes mellitus 2. typu, zvýšený příjem alkoholu), by měli být dále sledováni v odborných poradnách.

Interval sledování nebyl stanoven.

Pacienti s jaterní cirhózou a pacienti s přemosťující fibrózou (METAVIR F3) a jaterní cirhózou (METAVIR F4), kteří dosáhnou SVR, by měli být zařazeni do programů surveillance HCC a měla by být u nich monitorována možná progrese portální hypertenze. U této skupiny nemocných je proto indikována abdominální sonografie v intervalu 6 měsíců, a pokud byly přítomny jícnové varixy před zahájením léčby, je třeba provádět endoskopické vyšetření v intervalu 1 roku. Další faktory – diabetes mellitus 2. typu či anamnéza abúzu alkoholu – mohou tento navrhovaný postup modifikovat.

U osob s vysokým rizikem infekce, jako jsou např. intravenózní uživatelé drog či homosexuálové, je třeba uvažovat i o riziku reinfekce. Riziko reinfekce je nicméně malé, publikovaná data se pohybují v rozmezí 1–8 % ročně.

ͷͼ. Sledování pacientõ nelé«ených a pacientõ s neúsp³šnou lé«bou Pacienti neléčení a pacienti s prodělanou neúspěšnou terapií (tj. bez SVR) by měli být dále pravidelně sledováni. Základním pravidlem má být zdokumentování důvodu nepodání protivirové léčby v daném okamžiku a případně typu protivirové odpovědi a pravděpodobného důvodu selhání léčby (zejména při suspekci na špatnou adherenci k léčbě). Neléčení pacienti by měli podstoupit kompletní vyšetření každých 12–24 měsíců, v intervalu 2 let může být provedeno i neinvazivní měření stadia jaterní fibrózy. Pacienti s jaterní cirhózou by měli absolvovat program surveillance HCC, tj. abdominální ultrasonografii každých 6 měsíců.

ͷͽ. Vakcinace proti ostatním virovým infekcím jater Všichni pacienti s chronickou HCV infekcí by měli být očkováni proti HAV. Sé-

ronegativní pacienti (tj. HBsAg, anti-HBc total a anti-HBs negativní) by měli být očkováni i proti HBV.

Literatura ͷ. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol 2018; 69(2): 461–511. doi: 10.1016/j. jhep.2018.03.026. ͸. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1998; 47 (RR-19): 1–39. ͹. Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010; 52(2): 191–198. doi: 10.1016/j.jhep.2009.11.008. ͺ. Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2(3): 161–176. doi: 10.1016/S2468-1253(16)30181-9. ͻ. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol 2017; 66(1): 153–194.

10.1016/j.jhep.2016.09.001. ͼ. Zeuzem S, Foster GR, Wang S et al. Glecaprevir-pibrentasvir for 8 or 12 weeks in HCV genotype 1 or 3 infection. N Engl J Med 2018; 378(4): 354–369. doi: 10.1056/NEJMoa1702417. ͽ. Forns X, Lee SS, Valdes J et al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open-label, multicentre phase 3 trial.

Lancet Infect Dis 2017; 17(10): 1062–1068. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30496-6. ;. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370: 1889–1898. doi: 10.1056/NEJMoa1402454. Ϳ. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014; 370(16): 1483–1493. doi: 10.1056/NEJMoa1316366. ͷͶ. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370(20): 1879–1888. doi: 10.1056/NEJMoa1402355. ͷͷ. Naggie S, Cooper C, Saag M et al. Ledipasvir and sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med 2015; 373(8): 705–713. doi: 10.1056/NEJMoa1501315. ͷ͸. Reddy KR, Bourlière M, Sulkowski M et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: an integrated safety and efficacy analysis. Hepatology 2015; 62(1): 79–86. doi: 10.1002/hep.27826. ͷ͹. Wilson E, Kattakuzhy S, Kwo P et al. Real-world effectiveness of 8 vs 12 weeks of ledipa-

Standardní diagnostický a terapeutický postup Hereditárny chronické angioedém infekceako virem prí«ina hepatitidy bolestíCbrucha (HCV)

svir/sofosbuvir (LDV/SOF) in Blacks with HCV: a comparative analysis of clinical trials with real-world cohorts. Hepatology 2017; 66: 608A. [online]. Available from: http://www.natap. org/2017/AASLD/AASLD_133.htm. ͷͺ. Kowdley KV, Sundaram V, Jeon CY et al. Eight weeks of ledipasvir/sofosbuvir is effective for selected patients with genotype 1 hepatitis C virus infection. Hepatology 2017; 65(4): 1094–1103. doi: 10.1002/hep.29005. ͷͻ. Buggisch P, Vermehren J, Mauss S et al. Real-world effectiveness of 8-week treatment with ledipasvir/sofosbuvir in chronic hepatitis C. J Hepatol 2018; 68(4): 663–671. doi: 10.1016/j. jhep.2017.11.009. ͷͼ. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR et al. Grazoprevir-elbasvir combination therapy for treatment-naive cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus genotype 1, 4, or 6 infection: a randomized trial. Ann Intern Med 2015; 163(1): 1–13. doi: 10.7326/M15-0785. ͷͽ. Rockstroh JK, Nelson M, Katlama C et al.

Efficacy and safety of grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) in patients with hepatitis C virus and HIV co-infection (C-EDGE COINFECTION): a non-randomised, open-label trial. Lancet HIV 2015; 2(8): e319–e327. doi: 10.1016/S2352-3018(15)00114-9. ͷ;. Kwo P, Gane EJ, Peng CY et al. Effectiveness of elbasvir and grazoprevir combination, with or without ribavirin, for treatment-experienced patients with chronic hepatitis C infection. Gastroenterology 2017; 152(1): 164–175, e164. doi: 10.1053/j.gastro.2016.09.045. ͷͿ. Wei LJ, Zhdanov K, Burnevich E et al. Efficacy and safety of elbasvir/grazoprevir in treatment-naive patients with chronic HCV GT1, GT4 and GT6 infection (C-CORAL): a Phase III randomized

multinational clinical trial. J Hepatol 2017; 66(1): S529. doi: 10.1016/S0168-8278(17)31460-5. ͸Ͷ. Zeuzem S, Serfaty L, Vierling J et al. The safety and efficacy of elbasvir and grazoprevir in participants with hepatitis C virus genotype 1b infection. J Gastroenterol 2018; 53(5): 679–688. doi: 10.1007/s00535-018-1429-3. ͸ͷ. Abergel A, Hezode C, Asselah T et al. High efficacy and safety of grazoprevir and elbasvir for 8 weeks in treatment-naive, non-severe fibrosis HCV GT1b-infected patients: interim results of the STREAGER study. J Hepatol 2018; 68 (Suppl 1): S110. doi: 10.1016/S0168-8278(18)30437-9. ͸͸. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J et al. ABT450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370: 1983– 1992. doi: 10.1056/NEJMoa1402338. ͸͹. Dore GJ, Conway B, Luo Y et al. Efficacy and safety of ombitasvir/ paritaprevir/ r and dasabuvir compared to IFN-containing regimens in genotype 1 HCV patients: the MALACHITE-I/II trials. J Hepatol 2016; 64(1): 19–28. doi: 10.1016/j.jhep.2015.08.015. ͸ͺ. Wyles D, Saag M, Viani RM et al. TURQUOISE-I Part 1b: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C virus infection in HIV-1 coinfected patients on darunavir. J Infect Dis 2017; 215(4): 599–605. doi: 10.1093/infdis/jiw597. ͸ͻ. Welzel TM, Asselah T, Dumas EO et al. Ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir plus dasabuvir for 8 weeks in previously untreated patients with hepatitis C virus genotype 1b infection without cirrhosis (GARNET): a single-arm, open-label, Phase 3b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2(7): 494–500. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30071-7. ͸ͼ. Agarwal K, Gaeta BG, Lee SS et al. Long-term clinical outcomes in HCV genotype 1-infected pa-

tients receiving ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir ± ribavirin: first interim safety and efficacy results from TOPAZ-I. Hepatology 2016; 64: 427. [online]. Dostupné z: http://www.natap. org/2016/AASLD/AASLD_54.htm. ͸ͽ. Welzel TM, Isakov V, Trinh R et al. Efficacy and safety of ombitasvir, paritaprevir/ritonavir and dasabuvir without ribavirin in patients with HCV genotype 1b with or without compensated cirrhosis: pooled analysis across 5 clinical trials.

J Hepatol 2016; 64(2): S824. doi: https://doi. org/10.1016/S0168-8278(16)01613-5. ͸;. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med 2015; 373(27): 2608– 2617. doi: 10.1056/NEJMoa1512612. ͸Ϳ. Lawitz E, Mangia A, Wyles D et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013; 368(20): 1878–1887. doi: 10.1056/NEJMoa1214853. ͹Ͷ. Snopková S, Rozsypal H, Aster V et al. Doporučený postup péče o dospělé infikované HIV a postexpoziční profylaxe infekce HIV. [online]. Dostupné z: https:/ / www.infekce.cz/ DoporART16.htm.

Datum schválení výborem ČHS ČLS JEP: 18. 1. 2019 Datum schválení výborem SIL ČLS JEP: 25. 2. 2019 prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc. Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 petr.urbanek@uvn.cz

SPR AVTE SI MIE STO VO SVO JOM KAL ENDÁRI

47. MÁJOVÉ HEPATOLOGICKÉ DNI 2019 Choroby pečene a metabolický syndróm

Hlavné slovenské podujatie venované ochoreniam pečene sa v roku 2019 bude konať už 47. krát

23. 5. 2019 – 25. 5. 2019

Residence Hotel, Donovaly

www.slovhep.sk

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 101– 125

ͷ͸ͻ

Hereditárny angioedém Hepatologie: kazuistika ako prí«ina bolestí brucha

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷ͸ͼ

Laparoscopic liver resection for alveolar echinococcosis Laparoskopická resekce jater pro alveolární echinokokózu M. Farkasovaͷ, L. Kunovskyͷ,͸, V. Prochazkaͷ, P. Husa Jr͹, J. Blazekͺ, K. Poredska͸, J. Mazenecͻ, A. Vojvodovaͼ, T. Andrasinaͼ, Z. Kalaͷ ͷ

Department of Surgery, University Hospital Brno, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic Department of Gastroenterology and Internal Medicine, University Hospital Brno, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic ͹ Department of Infectious Diseases, University Hospital Brno, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic ͺ Department of Infectious Diseases, Hospital Kyjov, Czech Republic ͻ Department of Pathology, University Hospital Brno, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic ͼ Department of Radiology and Nuclear Medicine, University Hospital Brno, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic ͸

Summary: Echinococcosis is a rare parasitic infection in Central Europe. The most commonly affected organ is the liver. There are two types, cystic and alveolar echinococcosis with different types of treatment management. A radical liver resection remains the method of choice in the management of alveolar echinococcosis. We report a case of a 40-year-old woman with an echinococcal alveolar liver lesion successfully treated with a laparoscopic resection of the 5th liver segment. The laparoscopic technique, with all its benefits over open surgery, provides a safe and efficient treatment of selected types of echinococcal cysts located in the liver. It is a mini-invasive surgical approach which enables lower postoperative discomfort, quicker recovery and better cosmetic outcome.

Key words: echinococcosis – liver resection – laparoscopy – surgery Souhrn: Echinokokóza je ve střední Evropě vzácně se vyskytující parazitární onemocnění. Nejčastěji postiženým orgánem jsou játra. Existují dva typy této nemoci, cystická a alveolární echinokokóza, které se také liší v terapii. Radikální chirurgická resekce zůstává metodou volby v léčbě alveolární formy. Prezentujeme případ 40leté pacientky s alveolární formou echinokokózy, která podstoupila úspěšnou laparoskopickou resekci 5. segmentu jater. Laparoskopická technika se všemi svými výhodami oproti otevřené chirurgii představuje bezpečnou a efektivní léčbu vybraných typů echinokokových jaterních ložisek. Jedná se o miniinvazivní chirurgický přístup, který snižuje pooperační diskomfort, umožňuje časnou pooperační rekonvalescenci a lepší kosmetický efekt.

Klí«ová slova: echinokokóza – jaterní resekce – laparoskopie – chirurgie

Introduction Human echinococcosis is a rare zoonotic infection caused by parasites of the genus Echinococcus. The most frequent clinical forms of the disease are cystic echinococcosis (CE) caused by Echinococcus granulosus (EG) and alveolar echinococcosis (AE) caused by Echinococcus multilocularis (EM) [1]. The reported incidence rate of echinococcal infections in the Czech Republic between 2008 and 2017 was 0.023 cases per 100 000 person-year [2]. In endemic areas, the annual incidence of AE ranges from 0.03 to 1.2 per 100 000 persons [3].

ͷ͸ͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 126– 131

EM is a small tapeworm (1.2–3.7 mm) that infects mainly foxes as a definitive host, and to a lesser extent dogs, cats, coyotes and wolves [4]. Humans are usually infected by food or water contaminated by carnivores’ faeces containing echinococcus eggs [5]. The egg hatches in the small bowel and releases an oncosphere that penetrates the intestinal wall and migrates through the circulatory system into the liver [4]. Primary extra-hepatic locations of EM are rare (1–3%), but EM can spread to other organs by infiltration or metastasis formation [3,6].

In the liver, the oncosphere develops into a larval stage creating multilocular cyst [4]. EM cysts are more poorly limited than EG cysts because there is no sharp separation between the parasitic tissue and the liver parenchyma. The initial phase of infection is always asymptomatic, usually for several years due to slow growth rate. Common symptoms of hepatic cysts are right epigastric pain, nausea, vomiting and jaundice [7].

Case report We present a 40-year-old female patient, who was examined for decompensated

Laparoscopic Hereditárny liverangioedém resection for ako alveolar prí«inaechinococcosis bolestí brucha

A

B

Fig. ͷ. Echinococcal liver lesion on MRI – A. Tͷ weighted image in portal phase of contrast enhancement – axial scan; B. T͸ weighted image – axial scan. In the right liver lobe in the ͻth segment there is a post-contrast Tͷ hypointense hypovascular focal lesion with hyperintense margin of hyperperfusion, the centre of the lesion remains unenhanced (A). On the T͸ weighted image the lesion is hypointense, on the margin we can see small hyperintense areas – small cystic formations (B).

Source: Department of Radiology, Hospital Kyjov.

Obr. ͷ. Echinokokové postižení jater na MR – A. Tͷ vážená sekvence po podání kontrastní látky v portální fázi v axiální rovin³; B. T͸ vážená sekvence v axiální rovin³. V pravém laloku jater v ͻ. segmentu je postkontrastn³ v portální fázi Tͷ hypointenzní hypovaskularizované ložisko s hypervaskularizovaným hyperintenzním lemem (A). Na T͸ je léze hypointenzní, po obvodu patrny drobné hyperintenzní okrsky v rámci drobných cystických kolekcí (B). Zdroj: Radiologické odd³lení, nemocnice Kyjov.

A

B

Fig. ͸. Echinococcal liver lesion on PET/CT after ͷ-year treatment with albendazole – A. contrast enhanced CT – axial scan; B. fusion – axial scan. After intravenous application of a contrast dye, there is a discrete saturation hem around a hypodense lesion in the ͻth liver segment. In the fusion images of the ͻth liver segment, there is a metabolically inactive hypodense lesion with a discrete post-contrast hem opacity and a complete disappearance of a ƪuorodeoxyglucose (FDG) accumulation over the surrounding hepatic parenchyma. Source: Department of imaging methods, T. Bata Regional Hospital, Zlín.

Obr. ͸. Echinokokové postižení jater na PET/CT po ro«ní terapii albendazolem – A. CT po aplikaci kontrastní látky intravenózn³ – axiální âez; B. fúze – axiální âez. Po aplikaci kontrastní látky intravenózn³ je patrný diskrétní lem sycení kolem hypodenzního ložiska v ͻ. segmentu jater. Na fúzních snímcích v ͻ. segmentu jater je patrno metabolicky neaktivní hypodenzní ložisko s diskrétní postkontrastní opaciƤkací lemu a úplným vymizením akumulace ƪuorodeoxyglukózy (FDG) oproti okolnímu jaternímu parenchymu. Zdroj: Odd³lení zobrazovacích metod, Krajská nemocnice T. Bati, Zlín. hypertension. Concerning her medical history, she had diabetes mellitus type 2 treated by oral antidiabetics and under-

went a laparoscopic resection of an ovarian cyst. During the series of tests and examinations, an abdominal ultrasound showed

several non-specific lesions of the liver.

The magnetic resonance imaging (MRI) of the liver was performed and revealed

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 126– 131

ͷ͸ͽ

Hereditárny angioedém Laparoscopic liver resection ako for prí«ina alveolar bolestí echinococcosis brucha

A

B

C

D

E

F

Fig. ͹ A. An echinococcal lesion in liver segment Sͻ (view of visceral surface of the liver); B. demarcation of the resection line by an electrocoagulation tool (view of diaphragmatic surface of the liver); C. interruption of liver parenchyma by an electrocoagulation tool; D. clipping of the vessel during the interruption of the liver parenchyma tissue; E. the use of argon plasma coagulation in secondary haemostasis of the liver resection surface; F. placing the specimen in a protective bag before extraction.

Obr. ͹ A. Echinokokové ložisko v segmentu Sͻ (pohled na viscerální plochu jater); B. vyty«ení resek«ní linie elektrokoagula«ním nástrojem (pohled na diafragmatickou plochu jater); C. pâerušování jaterního parenchymu elektrokoagula«ním nástrojem; D. ošetâení cév klipováním pâi pâerušování jaterního parenchymu; E. ošetâení resek«ní plochy jater pomocí argon plazma koagulace; F. vložení resekátu do ochranného vaku pâed jeho následnou extrakcí. two small hemangiomas in segments 4 and 8 and one lesion 43×65×80 mm in size located in the segment 5 (Fig. 1A,B).

In differential diagnosis, metastatic process or echinococcal cyst were considered. The tumour markers were negative.

A serology test confirmed echinococcosis (cystic form). The patient had no relevant epidemiological anamnesis apart

ͷ͸;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 126– 131

from a dog in her household. Regarding the echinococcosis therapy, she was treated with albendazole for 1 year at the department of infectious diseases. During the treatment she started to have intermittent abdominal pain in right upper quadrant. Therefore and in order to exclude dissemination to other organs, she had a positron emission tomography –

computed tomography (PET/CT) scan that showed neither a progression of the liver lesion nor a dissemination to other organs (Fig. 2A,B). However, the liver lesion had a more alveolar appearance according to the PET/CT. For that reason, her case was presented at a multidisciplinary committee and a surgical resection was indicated.

Laparoscopic Hereditárny liverangioedém resection for ako alveolar prí«inaechinococcosis bolestí brucha

a protective bag from suprapubic Pfannenstiel incision (Fig. 3F). An abdominal drain was inserted to control a postoperative bleeding or a bile leak. The blood loss was 700 ml, the operation time 220 minutes.

Postoperatively, the patient could walk and eat 1 day after surgery. There was no bile leakage from the drain.

There were no postoperative complications. The patient was discharged 7 days after the surgical procedure. The final histopathology results reported a necrotic liver tissue with an eosinophilic inflammatory reaction (corresponding to parasitic disease) without any evidence of a malignant tumour (Fig. 4A,B).

The patient is still on albendazole therapy as a secure postoperative therapy to avoid a recurrence of the disease.

A

B

Discussion

Fig. ͺ. Histological section – A. necrosis with acellular membrane material on the right. Hepatic parenchyma with centrolobular steatosis on the left. Haematoxylin-eosin staining ͷͶ×; B. necrosis with acellular membrane material at the bottom of the image. The necrotic tissue is bounded by a giant cellular resorptive reparative reaction with Ƥbrosis and chronic inƪammatory inƤltrate involving eosinophilic granulocytes at the upper margin. Haematoxylin-eosin staining ͻͶ×.

Obr. ͺ. A. Nekróza s materiálem acelulárních membrán napravo. Parenchym jater s centrolobulární steatózou nalevo. Barvení hematoxylin-eozinem ͷͶ×; B. nekróza s materiálem acelulárních membrán ve spodní «ásti obrázku. Nekróza je pâi horním okraji ohrani«ena obrovskobun³«nou resorptivn³ reparativní reakcí s Ƥbrózou a chronickým zán³tlivým inƤltrátem s ú«astí eozinoƤlních granulocytõ. Barvení hematoxylin-eozinem ͻͶ×.

Surgery procedure We have decided to perform a laparoscopic resection due to a favourable lesion location. We started by diagnostic laparoscopy, lesion was 8 cm in diameter located in the segment 5 (Fig. 3A), there was no evidence of peritoneal dissemination. Five trocars were inserted in standard positions. The hepatoduodenal ligament was secured by Pringle’s maneuver dur ing the resection.

An atraumatic haemostat was used to clamp the hepatoduodenal ligament in

order to interrupt a blood flow in the hepatic artery and the portal vein and to control a bleeding from the liver parenchyma during the dissection. A distance between the lesion and the principal plane (Rex-Cantlie line) was too close, therefore a cholecystectomy had to be performed. The liver resection was performed with 2 cm safety margins (Fig. 3B,C,D). An argon plasma coagulation was applied to improve a haemostasis in the liver parenchyma (Fig. 3E).

The liver specimen was extracted in

AE is a potentially lethal disease. It is characterised by an initial asymptomatic period of 5–15 years. In the progressive phase, symptoms include abdominal pain, jaundice, anaemia or fever. A later stage is characterised by severe hepatic dysfunctions [8]. Distant metastases to lungs, brain or bones may be seen in the late stage of the disease [6,9]. In our case report, the patient was asymptomatic and diagnosed incidentally during examinations for decompensated hypertension.

The diagnosis of AE is mainly based on a clinical presentation, epidemiological evidence, serology tests and a radiological examination [10]. The MRI or CT scan of the liver are the standard imaging methods. It is also necessary to rule out metastases of the disease to other organs; we performed a wholebody PET/CT scan that ruled out distant metastasis.

Concerning the therapy of echinococcosis, in patients with cystic form, the preoperative therapy with albendazole is recommended, however with no exact treatment duration [3]. This recommendation was initially followed in our patient, too. As she was diagnosed with

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 126– 131

ͷ͸Ϳ

Hereditárny angioedém Laparoscopic liver resection ako for prí«ina alveolar bolestí echinococcosis brucha

a CE according to the MRI scan and serology, she received one-year long therapy with albendazole.

On the other hand, in patients with alveolar form, a radical surgery (a liver resection) is the treatment of choice. However, it is possible only in 35% of patients due to a late diagnosis [11]. As the parasite’s growth resembles a malignant tumour, the procedures and techniques (including 2 cm safety resection margin) of oncological surgery are recommended. If a R0 resection is not possible, a palliative surgery is no longer recommended, and the patient should stay on a life-long anti-parasitic drug therapy [8]. A liver transplantation (LT) should be reserved for patients with advanced forms of the disease as a salvage therapy. A pericystectomy (removal of a cyst without a resection of healthy liver tissue) broadly used for CE treatment, is not possible in AE due to a solid nature of the lesion [3,11,12]. There are also percutaneous methods like ultrasoundguided PAIR (puncture, aspiration, injection and respiration) which is sometimes used as an alternative to surgery or if a surgery is contraindicated but only in a cystic form of the disease [13]. Our patient had a superficial lesion in the 5th segment, which was favourable for a laparoscopic, minor liver resection (segmentectomy).

After the first laparoscopic liver resection in 1991, dramatic progress has been made in the field of liver surgery.

Nowadays even major liver resections are carried out laparoscopically. When compared to an open liver surgery, a laparoscopic liver resection is more feasible and safer in both benign and malignant liver lesions [14].

There are 20 meta-analyses comparing the results of laparoscopic and open approach. Most studies demonstrate a significantly quicker hospital discharge, an earlier return of bowel activity and les-

ͷ͹Ͷ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 126– 131

ser requirement of analgesics in patients after laparoscopic liver resections [15].

Postoperative administration of antiparasitic drugs for at least 2 years and a longterm follow-up are mandatory in all cases.

The most preferred anti-parasitic drug is albendazole given orally at a dose of 10– 15 mg/ kg/ day. Alternative drugs are mebendazole or amphotericin B as a salvage therapy. A long-term drug treatment is mandatory in all inoperable cases.

According to the current guidelines, a preoperative antiparasitic drug administration is not recommended (except in the case of LT) in AE, however can be considered in special cases (in order to downsize the lesion or to prevent from a parasitic dissemination).

Conclusion Hepatic alveolar echinococcosis is a rare but a potentially life-threatening parasitic disease that should be considered in a differential diagnosis of liver lesions. If resectable, a surgical treatment should be a method of choice in patients with AE. Moreover, a laparoscopic approach is considered to be safe and effective as presented in our case report.

References ͷ. Otero-Abad B, Torgerson PR. A Systematic review of the epidemiology of echinococcosis in domestic and wild animals. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7(6): e2249. doi: 10.1371/ journal. pntd.0002249. ͸. Státní zdravotní ústav. Infekce v ČR – ISIn a EPIDAT. [online]. Available from: http:/ / www. szu.cz/ publikace/ data/ infekce-v-cr. ͹. Brunetti E, Kern P, Vuitton DA et al. Expert consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans.

Acta Trop 2010; 114(1): 1– 16. doi: 10.1016/ j. actatropica.2009.11.001. ͺ. Centers for Disease Control and Prevention.

Parasites – Echinococcosis. Biology. [online].

Available from: https:/ / www.cdc.gov/ parasites/ echinococcosis/ biology.html. ͻ. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system, 11th edition. Malden, MA Blackwell Science 2002: 728.

ͼ. Rosoľanka R, Antolová D, Nováková E et al.

Severe life-threatening parasitic liver disease complicated by dissemination to the lungs.

Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 145– 149. doi: 10.14735/ amgh2016csgh.info05. ͽ. Boyer TD, Manns MP, Sanyal AJ. Zakim & Boyer’s hepatology: a textbook of liver disease. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Health Sciences 2012: 1380. ;. Kern P. Clinical features and treatment of alveolar echinococcosis. Curr Opin Infect Dis 2010; 23(5): 505– 512. doi: 10.1097/ QCO.0b013 e32833d7516. Ϳ. Madhusudhan KS, Srivastava DN, Dash NR et al. Alveolar echinococcosis of liver: a diagnostic problem in a nonendemic area. Curr Probl Diagn Radiol 2015; 44 (2): 221– 226. doi: 10.1067/ j.cpradiol.2014.08.006. ͷͶ. Du L, Zhang LQ, Hou LZ et al. Combined resection of the right liver lobe and retrohepatic inferior vena cava to treat hepatic alveolar echinococcosis: a case report.

Medicine (Baltimore) 2017; 96(38): e8097. doi: 10.1097/ MD.0000000000008097. ͷͷ. Erhartová D, Froněk J, Stejskal F et al. Alveolární echinokokóza – vzácné onemocnění vyžadující multidisciplinární přístup. Gastroent Hepatol 2018; 72(4): 287– 292. ͷ͸. Stancu B, Andercou O, Pintea D et al. Laparoscopic simultaneous partial pericystectomy and total cystectomy for hydatid liver cysts – case report. Clujul Med 2015; 88(3): 415– 419. doi: 10.15386/ cjmed-416. ͷ͹. Patkowski W, Krasnodębski M, Grąt M et al.

Surgical treatment of hepatic Echinococcus granulosus. Prz Gastroenterol 2017; 12(3): 199– 202. doi: 10.5114/ pg.2017.70473. ͷͺ. Cai X. Laparoscopic liver resection: the current status and the future. Hepatobiliary Surg Nutr 2018; 7(2): 98– 104. doi: 10.21037/ hbsn.

2018.02.07. ͷͻ. Coelho FF, Kruger JA, Fonseca GM et al. Laparoscopic liver resection: experience based guidelines. World J Gastrointest Surg 2016; 8(1): 5– 26. doi: 10.4240/ wjgs.v8.i1.5.

Submitted/Doručeno: 22. 1. 2019 Accepted/Přijato: 12. 3. 2019 Lumír Kunovský M.D., Ph.D. Department of Surgery University Hospital Brno Jihlavská 20 625 00 Brno Czech Republic lumir.kunovsky@gmail.com

Laparoscopic Hereditárny liverangioedém resection for ako alveolar prí«inaechinococcosis bolestí brucha

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek byl podpořen Ministerstvem zdravotnictví ČR – koncepční rozvoj výzkumné organizace (FNBr, 65269705).

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Conflict of Interest: Authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript.

Dedication: Supported by Ministry of Health, Czech Republic– conceptual development of research organisation (FNBr, 65269705).

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Partneâi ,eské gastroenterologické spole«nosti ,LS JEP Zlatí partneâi

Stâíbrný partner

Bronzoví partneâi

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 126– 131

ͷ͹ͷ

Hereditárny IBD: pâehledová angioedém práce ako prí«ina bolestí brucha

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷ͹͸

Idiopatické stâevní zán³ty a fertilita mužõ Inƪammatory bowel disease and male fertility J. Novákͷ,͸, V. Vik͸,͹, K. Malí«ková͸,ͺ, Z. Krátká͸ ͷ

Urologická klinika ͷ. LF UK a VFN v Praze Gennet, s.r.o., Praha ͹ Klinika transplanta«ní chirurgie, Transplantcentrum, IKEM, Praha ͺ Klinické a výzkumné centrum pro stâevní zán³ty ISCARE I.V.F. a.s. a ͷ. LF UK, Praha ͸

Souhrn: S diagnózou neplodnosti se potýká až 15 % párů v neselektované populaci. Až v polovině případů je příčina neplodnosti zjištěna na straně muže. Kvalita ejakulátu koreluje se zdravotním stavem mužů. U pacientů s idiopatickými střevními záněty zejména v období, kdy je onemocnění aktivní, dochází k poklesu kvality spermií jak vlivem vlastního onemocnění a prozánětlivé imunitní reakce, tak vlivem medikace používané v léčbě. Článek shrnuje dosavadní poznatky v dané problematice z pohledu urologa a imunologa a měl by být užitečným vodítkem nejen pro gastroenterology, ale eventuálně i pro pacienty, kteří uvažují o početí potomka.

Klí«ová slova: idiopatické střevní záněty – neplodnost – sulfasalazin – azathioprin – infliximab Summary: Up to 15% of couples are diagnosed with infertility. The male cause of infertility is being found in up to 50% of couples. There is a correlation between sperm quality and male health status. Sperm quality is frequently decreased in inflammatory bowel disease patients, especially those in the active disease phase. This decrease is due to both the disease and its treatment. This article summarises knowledge of male infertility in inflammatory bowel disease patients from urological and immunological view points, and should be useful for gastroenterologists and patients who are considering trying to conceive.

Key words: inflammatory bowel disease – infertility – sulfasalazine – azathioprine – infliximab

Úvod Problematice plodnosti mužů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel dis ease) je věnováno méně pozornosti než problematice plodnosti žen s IBD [1]. Dostupných publikací je omezený počet a výsledky jsou velmi často podloženy pouze malými soubory pacientů, což je způsobeno relativně nízkou prevalencí onemocnění a nedostatkem mužů vhodných pro takovéto šetření. V ČR je dle statistických údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR aktuálně přes 46 000 pacientů s IBD, z čehož asi polovinu představují muži. Přesto je tato problematika velmi významná a zaslouží si náležitou pozornost.

U pacientů se stabilizovaným a neoperovaným IBD je plodnost srovnatelná se zdravou populací [2]. Aktivní onemocnění, malnutrice a vyšší propust-

ͷ͹͸

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 132– 137

nost střeva pro bakterie se spolupodílejí na poklesu fertility mužů s IBD. Aktivací prozánětlivé imunitní odpovědi se navíc zvyšuje oxidační stres v organizmu a produkcí kyslíkových radikálů dochází mj. k poškození spermií – snižuje se integrita jejich membrány nebo dochází k fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny (DNA – deoxyribonucleic acid). Zároveň se může aktivovat i protilátková imunitní odpověď, čímž dochází k produkci protilátek proti spermiím.

Výzkum fertility v souvislosti s léčbou pacientů s IBD se provádí spíše ojediněle a je ztížen několika skutečnostmi: 1. Koncentrace spermií i další parametry spermiogramu nejsou stabilní parametry, bývají velmi proměnlivé; i u zdravých mužů hodnoty kolísají a jsou ovlivňovány mnoha faktory.

2. Kvalitu ejakulátu i sexualitu mužů neovlivňuje pouze sledované léčivo,

ale i samotná aktivita autoimunitního onemocnění a s tím související narušená imunologická rovnováha [3].

3. Neplodnost je diagnóza konkrétního páru a nikoli jedince; muž s IBD může mít kvalitní spermie, ale problém otěhotnět může mít jeho partnerka, na což studie ne vždy pamatují.

4. Při testování nových léků jsou na zvířecích modelech zjišťovány toxické a teratogenní účinky. Na základě výsledků těchto pokusů se zvažuje i možný vliv na lidskou plodnost. Skutečný negativní efekt se může projevit až v rámci klinických studií při sledování bezpečnosti léčby (tzv. safety data). Případný pozitivní účinek léčby se nesleduje; ten se spíše projeví až v průběhu dalších let po zavedení léčby do praxe.

Nižší plodnost pacientů s IBD ve srovnání se zdravou populací je ovlivněna

Hereditárny Idiopatické angioedém stâevní akozán³ty prí«inaabolestí fertilitabrucha mužõ

Tab. ͷ. Pâehled lékõ používaných v lé«b³ idiopatických stâevních zán³tõ a jejich vliv na mužskou plodnost – dle Palomba et al [ͷ].

Tab. ͷ. Overview of drugs used in idiopathic bowel disease treatment and their impact on male fertility – according to Palomba et al. [ͷ].

Preparát

Vliv na mužskou fertilitu

Poznámka

Doporučení

5-aminosalicyláty (kromě sulfasalazinu)

pouze jeden dokumentovaný případ zhoršené fertility

teratogenita neprokázána

bez nutnosti přerušení terapie před koncepcí

sulfasalazin

většinou reverzibilní, bez závislosti na dávce

možný pokles testosteronu v důsledku inhibice osy hypothalamus–hypofýza– gonády

před koncepcí změna na jiný aminosalicylát

kortikoidy

žádný, může dojít ke zlepšení inhibicí apoptózy

možný pokles testosteronu v důsledku inhibice osy hypothalamus–hypofýza– gonády

nedostatek dat pro vyslovení doporučení

biologická léčba – infliximab*

málo dat, může dojít ke zhoršení kvality ejakulátu, ale bez negativního ovlivnění fertility

teratogenita neprokázána

bez nutnosti přerušení terapie před koncepcí

azathioprin a 6-merkaptopurin

žádný

podle novějších studií teratogenita neprokázána

bez nutnosti přerušení terapie před koncepcí

cyklosporin A

žádný

může dojít k poklesu titru antispermatických protilátek

bez nutnosti přerušení terapie před koncepcí

metotrexát

negativní vliv neprokázán

způsobuje erektilní dysfunkci; teratogenita a nejspíše i mutagenita

vhodná kryoprezervace, nutný bariérový sex, přerušení terapie min. 3–4 měsíce před koncepcí

* pro ostatní preparáty (adalimumab, golimumab, vedolizumab, ustekinumab) nejsou k dispozici bližší data

také významným počtem pa cientů, kteří se rozhodnou pro dobrovolnou bezdětnost [2]. Z australského dotazníkového průzkumu, který byl proveden mezi 255 pacienty s IBD, vyplynulo, že nejčastějšími důvody dobrovolné bezdětnosti bývá obava z přenosu nemoci na potomka, obava z vedlejších účinků užívané medikace, ale také doporučení ošetřujícího lékaře [4]. V systematickém review srovnávali Tavernier et al fertilitu mužů s IBD se zdravou populací [5].

Review zahrnulo tři publikované studie s pacienty s Crohnovou nemocí (CD – Crohn’s disease) a dvě studie s pacienty s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis). U 493 mužů s CD byl zjištěn 18–50% pokles fertility v porovnání se zdravými kontrolami. Bylo také zjištěno, že muži s CD měli více dětí narozených před diagnostikou jejich onemocnění než po zahájení léčby. Naopak nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi 217 pacienty s UC a kontrolní skupinou. V review byla diskutována nedostatečná informovanost pacientů o vlivu

onemocnění a léků na jejich plodnost, což mohlo vést k častějšímu rozhodnutí pro dobrovolnou bezdětnost.

Cílem sdělení je poskytnout základní informace o (ne)plodnosti mužů a její léčbě, o vlivu IBD a užívané medikace na fertilitu pacientů. Neplodnost a obecně sexuální dysfunkce jsou do značné míry tabuizovaným tématem, o němž se často mluví se studem (nebo raději vůbec).

Uvádíme proto i základní informace o současných diagnostických postupech a možných příčinách mužské infertility.

Neplodnost Vývoj spermií probíhá ve varleti, kde dochází k opakovanému dělení zárodečných buněk. Dozrávání spermií probíhá v nadvarleti. Doba potřebná pro vznik a vývoj spermií je přibližně 74 dní. Tedy z pohledu léčby neplodnosti jsou 2 měsíce minimální doba, kdy lze očekávat jakýkoli pozitivní efekt léčby či změny terapie.

Neplodnost je Světovou zdravotnickou organizací definována jako ne-

schopnost ženy otěhotnět při pravidelném nechráněném pohlavním styku v horizontu 1 roku. Infertilita postihuje ve vyspělých zemích 15 % párů v plodném věku [6,7]. U poloviny infertilních párů bývá příčina infertility zjištěna na straně muže – tzv. andrologický faktor [8].

Základním vyšetřením ke zhodnocení fertilního potenciálu muže je tzv. spermiogram – nativní mikroskopické vyšetření čerstvého ejakulátu pomocí kalibrované komůrky [9]. V případě opakovaných odchylek ve zjištěných hodnotách (stanovuje se zejména koncentrace, pohyblivost a zastoupení morfologicky normálních spermií) či v případě sexuálních dysfunkcí (porucha erekce, ejakulace, morfologické abnormality) je vhodné vyšetření a eventuální léčba andrologem.

Andrologické vyšetâení muže Jak bylo zmíněno výše, základním vyšetřením v andrologii je spermiogram.

Jelikož se však jedná o čistě morfolo-

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 132– 137

ͷ͹͹

Hereditárnystâevní Idiopatické angioedém zán³ty ako a fertilita prí«ina mužõ bolestí brucha

gické vyšetření spermií, je vhodné doplnit spermiogram také o cytometrické vyšetření ejakulátu. Při něm se stanovuje přítomnost živých a tzv. apoptotických spermií, zjišťuje se, zda jsou v ejakulátu přítomny spermie s poškozeným akrozomem nebo spermie s fragmentovanou DNA [10].

Kromě spermií lze v ejakulátu detekovat i leukocyty, které mohou souviset s probíhajícím zánětem. V ejakulátu se stanovuje také přítomnost protilátek proti spermiím (MAR test), které mohou snížit či znemožnit pohyb spermií nebo mohou blokovat receptory potřebné pro interakci spermie s vajíčkem. Vyskytují se často u pacientů (i pacientek) s autoimunitními onemocněními (např. u pacientů s UC) [11].

Samotné urologicko-andrologické vyšetření muže spočívá v odběru osobní a rodinné anamnézy, palpačním a ultrazvukovém vyšetření urogenitálního traktu a v indikovaných případech je součástí také genetické vyšetření. Laboratorně je nutné vyloučit hormonální a infekční příčinu neplodnosti.

Z uvedeného přehledu je zřejmé, že jen na základě výsledku spermiogramu není možné posoudit fertilitu zdravého muže, natož pacienta s IBD. U pacientů vstupují do hry i další faktory, jako jsou aktuální zdravotní i psychický stav a účinek medikace.

Vliv lé«iv na kvalitu ejakulátu Farmakologická léčba ovlivňuje fertilitu mužů na několika úrovních [3]. Spermatogeneze může být ovlivněna alterací exokrinní funkce testes (spermatogonie a Sertoliho buňky). Negativní ovlivnění neurologických a hormonálních funkcí může vést k erektilní dysfunkci, poruše ejakulace nebo k poklesu libida. Některé léky mohou mít mutagenní a potenciálně teratogenní účinky (např. metotrexát) – v tomto případě je koncepce doporučena až po vysazení léčby zpravidla s několikaměsíčním odstupem. V následujícím přehledu uvádíme informace o lécích užívaných při léčbě pacientů s IBD (tab. 1), nicméně doporučujeme

ͷ͹ͺ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 132– 137

k prostudování i review Semet et al [3], ve kterém jsou shrnuty dostupné informace o používaných lécích s negativním účinkem na plodnost mužů.

kách může dojít k inhibici hormonální osy hypothalamus–hypofýza–gonády mající za následek pokles sérové hladiny testosteronu [3].

ͻ-aminosalicyláty– mesalazin, sulfasalazin

Biologická lé«ba – terapeutické monoklonální protilátky

Sulfasalazin je po dosažení tračníku metabolizován střevními bakteriemi na dva aktivní metabolity, a sice sulfapyridin a mesalazin. Metabolit sulfapyridin reverzibilně zhoršuje koncentraci, pohyblivost i morfologii spermií, což bylo prokázáno u 60 % pacientů s IBD léčených sulfasalazinem [3,12]. Jako mechanizmus poškození je uváděna zvýšená tvorba reaktivních kyslíkových radikálů, ale teoreticky může docházet i k ovlivnění osy hypothalamus–hypofýza–gonády a ovlivnění sérové hladiny testosteronu [3]. Efekt nastává již po 2 měsících léčby a nezávisí na podávané dávce. Odeznění negativního účinku sulfasalazinu na tvorbu spermií lze očekávat v horizontu 2–3 měsíců od ukončení léčby, ale alterace spermiogeneze může být trvalá. V případě mesalazinu k negativnímu efektu na kvalitu spermií zpravidla nedochází, byl popisován pouze jeden případ dočasné oligozoospermie [3]. Je-li mesalazin potažen dibutylftalátem (Asacol®), byl pozorován v animálních studiích zvýšený výskyt urogenitálních malformací u mužských potomků. Uvedený teratogenní efekt sice nebyl v humánních studiích prokázán, ale z důvodu možného rozvoje předčasné puberty v důsledku expozice vysoké dávce dibutylftalátu, je vhodná změna za jiný 5-aminosalicylát [2].

Biologická léčba patří mezi nejmodernější léčiva využívaná k léčbě autoimunitních onemocnění. U této skupiny léčiv je k dispozici nejméně informací o jejich účinku na fertilitu mužů. U pacientů s IBD, podobně jako u pacientů s revmatoidními onemocněními, se nejčastěji používají monoklonální protilátky blokující funkci tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), který je jedním z nejsilnějších prozánětlivých cytokinů v lidském organizmu.

Infliximab je chimérická monoklonální protilátka a adalimumab a golimumab jsou lidské monoklonální protilátky proti TNFα. U pacientů s CD byly zjištěny signifikantně lepší hodnoty pohyblivosti, koncentrace i morfologie spermií u pacientů léčených infliximabem než u pacientů bez anti-TNF léčby [14]. Zlepšení vitality a pohyblivosti spermií uvádí Puchner et al [15].

Jiná studie popisuje signifikantní zvýšení objemu ejakulátu po aplikaci infliximabu [16]. V této studii současně poklesla pohyblivost spermií při léčbě, ale celkový vliv léčby na fertilitu léčených mužů nebyl sledován. Vliv infliximabu na mužskou fertilitu byl sledován také u pacientů se spondylartritidou, u nichž aplikace protilátky nevedly ke zhoršení kvality spermií [14,17,18]. Na základě výsledků autoři doporučují anti-TNF terapii nepřerušovat, pokud pár usiluje o koncepci [19,20].

Puchner et al [15] sledovali, zda nemá anti-TNF léčba negativní efekt na vývoj plodu. Zaznamenáno bylo v šesti publikacích 60 případů, kdy byl otec léčen anti-TNF. Zdravotní stav potomků byl zaznamenán u 30 párů, v jedné studii nebyl sledován. Narodilo se 28 zdravých dětí, u dvou případů došlo k abortům, ale nikoli v souvislosti s léčbou [15].

Cytokin TNF-alfa má výrazně negativní účinek na spermie. Zvýšená hladina TNFα koreluje s horší pohyblivostí sper-

Kortikosteroidy – prednizon, metylprednizolon V případě kortikoidů – prednizon a metylprednizolon – není v současné době k dispozici dostatek kvalitních dat, ale nepředpokládá se, že by jejich užívání zhoršovalo tvorbu spermií [3]. Jejich účinek spočívá v inhibici apoptózy spermií, čímž ve výsledku mohou zvyšovat celkovou koncentraci spermií [13]. Při dlouhodobé kortikoterapii ve vysokých dáv-

Hereditárny Idiopatické angioedém stâevní akozán³ty prí«inaabolestí fertilitabrucha mužõ

mií [21]. V in vitro studii bylo ke spermiím přidáváno definované množství TNFα.

Spermie in vitro inkubované s TNFα byly nejen méně pohyblivé než spermie bez přítomnosti cytokinu, ale byla zjištěna i nižší integrita jejich membrán a vyšší fragmentace DNA. Kvalita spermií inkubovaných s infliximabem a současně TNFα byla obdobná jako u spermií kontrolních [22]. Uvedený protektivní efekt infliximabu lze předpokládat i in vivo, neboť při systémové aplikaci bylo prokázáno jeho vylučování, byť v zanedbatelné koncentraci, do ejakulátu [21].

O vlivu adalimumabu a golimumabu na mužskou fertilitu nejsou k dispozici žádná data. S ohledem na stejný mechanizmu účinku lze však u obou protilátek očekávat obdobný efekt jako u infliximabu.

Mezi další užívané monoklonální protilátky patří vedolizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka proti integrinu α4β7, a ustekinumab, což je lidská monoklonální protilátka blokující působení prozánětlivých cytokinů IL-12 a IL-23. O vlivu vedolizumabu a ustekinumabu na mužskou fertilitu nejsou dostupná žádná data.

Testování monoklonálních protilátek je obecně limitováno skutečností, že jejich podání modelovým zvířatům vede často k produkci neutralizačních protilátek (tj. protilátek produkovaných zvířetem a namířených proti protilátkám terapeutickým). Přítomnost neutralizačních protilátek snižuje, až zcela potlačuje efekt monoklonálních protilátek. Pouze v souhrn údajů o léčivém přípravku vedolizumabu je zmíněna extrapolace z animální studie – jelikož se protilátka neváže na tkáně reprodukčních orgánů mužů a samců opic rodu Cynomolgus a u myší nebyla pozorována zhoršená fertilita, předpokládá se, že nedochází ani k ovlivnění mužské plodnosti.

Imunosupresiva – azathioprin, ͼ-merkaptopurin, cyklosporin A, metotrexát Azathioprin je purinovým antimetabolitem a jeho imunosupresivní účinek spo-

čívá v inhibici syntézy purinových bází, 6-merkaptopurin je jeho přirozeným metabolitem. Azathioprin sice nemá negativní účinek na spermiogenezi [2,23], ale byl popisován mutagenní a teratogenní účinek. Jiné recentní studie signifikantní mutagenní a teratogenní účinky azathioprinu zpochybňují [24], na základě čehož nejsou vyžadována žádná speciální opatření před plánovanou koncepcí [25].

Vliv kalcineurinového inhibitoru cyklosporinu A na mužskou fertilitu u pacientů s IBD nebyl studován. Z animálních studií je zřejmé poškození testikulární tkáně a pokles kvality spermií [26], což lze nejspíše kompenzovat zvýšeným příjmem antioxidantů [27].

Malé studie sledující vliv cyklosporinu A na mužskou fertilitu u imunosuprimovaných pacientů z jiných důvodů než IBD neprokázaly zhoršení spermiogramu těchto mužů [28] a byl dokonce pozorován pokles titru antispermatických protilátek v séru [29]. Na základě těchto skutečností není vysazení cyklosporinu A před plánovanou koncepcí obecně vyžadováno.

Metotrexát je antimetabolit kyseliny listové s mutagenním a nejspíše i teratogenním efektem. Jelikož je metotrexát zřídka užíván v monoterapii, je dat blíže charakterizujících jeho účinky nedostatek. Názory na jeho negativní vliv na spermiogenezi nejsou jednotné, ale v porovnání s ostatními preparáty používanými v léčbě IBD je nejčastěji doprovázen erektilní dysfunkcí. S ohledem na jeho dlouhý biologický poločas je nutné ho vysadit min. 3–6 měsíců před plánovanou koncepcí [1–3]. Před zahájením terapie metotrexátem je vhodné zvážit kryoprezervaci spermatu, neboť léčba může mít genotoxický efekt, který se může projevit na kvalitě zárodečných buněk.

V případě známého teratogenního účinku molekuly, jako je tomu právě u metotrexátu, je nutné v graviditě dodržovat zásady bariérové kontracepce, neboť se léčivo může dostávat do seminální tekutiny, čímž vzniká

riziko přestupu látky přes cervikální hlen s negativním ovlivněním vývoje plodu [1].

Spermie jako biomarker zdravotního stavu mužõ Spermie patří mezi velmi citlivé biomarkery zdravotního stavu mužů [30,31].

U zdravého muže jsou kvalitní a v dostatečném počtu, s horším zdravotním stavem či při stresu dochází k poklesu jejich kvality, ale i k poklesu kvality sexuálních funkcí. Mezi významné rizikové faktory patří vyšší věk, nadváha/obezita, špatně kontrolovaný diabetes, hypertenze, metabolický syndrom, ale i kouření, stres, nedostatečný pohyb a přehřívání reprodukčních orgánů [31,32].

Diskuze Se zlepšující se léčbou a potažmo prognózou do nedávna závažných onemocnění se do popředí zájmu lékařů i pacientů dostávají aspekty, které byly dříve opomíjeny. Zmíněný posun je nejvíce patrný v souvislosti s onkologickými onemocněními, ačkoli ani v případě IBD tomu jistě není jinak. Idiopatické střevní záněty postihují velmi často mladé muže v reprodukčním věku. Sice v období exacerbace onemocnění je jejich prvořadým zájmem zlepšit zdravotní stav a zvládnout ataku, nicméně v období remise je u řady z nich zjevná snaha vést normální život vč. založení rodiny.

Uvedený trend není ničím novým, již v roce 1943 americký psycholog Abraham Maslow publikoval svou hierarchii potřeb, obvykle zobrazovanou jako pyramidu, kdy postuloval, že úspěšnou realizací nižších etáží začínajících u základních fyziologických funkcí je možné postupně stoupat až po samotný vrchol oné pyramidy reprezentovaný seberealizací, a to vč. naplnění reprodukční role [33].

Problematika sexuality, respektive reprodukce, bývá pacienty i samotnými zdravotníky opomíjena. Příčinou je jak neznalost, tak i stud na jedné či obou stranách [34]. Při efektivitě současných terapeutických možností IBD je však

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 132– 137

ͷ͹ͻ

Hereditárnystâevní Idiopatické angioedém zán³ty ako a fertilita prí«ina mužõ bolestí brucha

nutné na reprodukční záměr těchto pacientů nahlížet jako na zcela legitimní požadavek a, je-li to možné, přizpůsobit této potřebě i další léčbu a podat potřebné informace.

V průběhu andrologické léčby lze kvalitu ejakulátu zlepšit, ale ne vždy je to možné. U pacientů s IBD lze předpokládat, že jejich plodnost závisí na aktuálním zdravotním stavu a bude se lišit v době remise či naopak relapsu střevního onemocnění. Je pravděpodobné, že u mladých mužů s IBD se vyskytují období, kdy je kvalita ejakulátu v normě a je možná spontánní koncepce. V případě exacerbace onemocnění lze očekávat výrazně zhoršenou kvalitu ejakulátu, která navíc bude dále alterována některými léky používanými k léčbě IBD. Preventivním řešením může být kryoprezervace spermií v období, kdy je pacient v nejlepším zdravotním stavu. Tato možnost sice není v současnosti hrazena ze zdravotního pojištění, nicméně za finanční spoluúčasti pa cienta je jistě realizovatelná.

V každém případě je třeba další výzkum této problematiky, který se zaměří zejména na vliv biologické léčby na fertilitu mužů a zdraví narozených dětí. Léčba neplodných pacientů s IBD je do značné míry možná, ale úspěchu bude dosaženo při dobré spolupráci androloga s ošetřujícím gastroenterologem a případně i s klinickým imunologem.

Záv³r U autoimunitních onemocnění, IBD nevyjímaje, dochází ke snížení kvality spermií, a to jak vlivem aktivity samotného onemocnění, tak v důsledku použité léčby. Pacienti s IBD jsou diagnostikováni zpravidla v mladém reprodukčním věku.

Jejich reprodukční záměr je třeba považovat za zcela legitimní, byť existuje jisté riziko, že onemocněním mohou být postiženi i jejich potomci. Uvedený přehled může oslovit nejen gastroenterology, ale také praktické lékaře, gynekology či urology, na které se pacienti v dané problematice mohou obracet.

ͷ͹ͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 132– 137

Literatura ͷ. Palomba S, Sereni G, Falbo A et al. Inflammatory bowel diseases and human reproduction: a comprehensive evidence-based review.

World J Gastroenterol 2014; 20(23): 7123– 7136. doi: 10.3748/ wjg.v20.i23.7123. ͸. van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB et al. The second European evidenced-based consensus on reproduction and pregnancy in inflam matory bowel dis ease.

J Crohns Colitis 2015; 9(2): 107– 124. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jju006. ͹. Semet M, Paci M, Saïas-Magnan J et al.

The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology 2017; 5(4): 640– 663. doi: 10.1111/ andr.12366. ͺ. Mountifield R, Bampton P, Prosser R et al. Fear and fertility in inflammatory bowel disease: a mismatch of perception and reality affects family planning decisions. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(5): 720– 725. doi: 10.1002/ ibd.20839. ͻ. Tavernier N, Fumery M, Peyrin-Biroulet L et al. Systematic review: fertility in non-surgically treated inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38(8): 847– 853. doi: 10.1111/ apt.12478. ͼ. Agarwal A, Mulgund A, Hamada A et al.

A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol 2015; 13: 37. doi: 10.1186/ s12958-015-0032-1. ͽ. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H et al. European Association of Urology guidelines on Male Infertility: the 2012 update.

Eur Urol 2012; 62(2): 324– 332. doi: 10.1016/ j. eururo.2012.04.048. ;. Sharlip ID, Jarow JP, Belker AM et al. Best practice policies for male infertility. Fertil Steril 2002; 77(5): 873– 882. Ϳ. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th ed. [online]. Available from: https:/ / apps.who.int/ iris/ bitstream/ handle/ 10665/ 44261/ 9789241547789_eng.pdf; jsessionid=F8BAC2793E1EA2A96C1D7A14E67D 93DB?sequence=1. ͷͶ. Krátká Z, Luxová Š, Vik V. Využití průtokové cytometrie pro stanovení kvality ejakulátu u mužů s poruchou reprodukce. Ces Urol 2017; 21(4): 289– 298. ͷͷ. Dimitrova D, Kalaydjiev S, Mendizova A et al. Circulating antibodies to human spermatozoa in patients with ulcerative colitis. Fertil Steril 2005; 84(5): 1533– 1535. doi: 10.1016/ j. fertnstert.2005.05.041. ͷ͸. O’Moráin C, Smethurst P, Doré CJ et al.

Reversible male infertility due to sulphasalazine: studies in man and rat. Gut 1984; 25(10): 1078– 1084. doi: 10.1136/ gut.25.10.

1078. ͷ͹. Mogilner J, Elenberg Y, Lurie M et al. Effect of dexamethasone on germ cell apoptosis in the contralateral testis after testicular ischemia−reperfusion injury in the rat. Fertil Steril 2006; 85 (Suppl 1): 1111– 1117. doi: 10.1016/ j. fertnstert.2005.10.021.

ͷͺ. Valer P, Algaba A, Santos D et al. Evaluation of the quality of semen and sexual function in men with inflammatory bowel disease.

Inflamm Bowel Dis 2017; 23(7): 1144– 1153. doi: 10.1097/ MIB.0000000000001081. ͷͻ. Puchner R, Danninger K, Puchner A et al. Impact of TNF-blocking agents on male sperm characteristics and pregnancy outcomes in fathers exposed to TNF-blocking agents at time of conception. Clin Exp Rheumatol 2012; 30(5): 765–767. ͷͼ. Mahadevan U, Terdiman JP, Aron J et al. Infliximab and semen quality in men with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11(4): 395– 399. ͷͽ. Saougou I, Markatseli TE, Papagoras C et al. Fertility in male patients with seronegative spondyloarthropathies treated with infliximab. Joint Bone Spine 2013; 80(1): 34– 37. doi: 10.1016/ j.jbspin.2012.03.004. ͷ;. Micu MC, Micu R, Surd S et al. TNF-α inhibitors do not impair sperm quality in males with ankylosing spondylitis after short-term or long-term treatment. Rheumatology 2014; 53(7): 1250– 1255. doi: 10.1093/ rheumatology/ keu007. ͷͿ. Villiger PM, Caliezi G, Cottin V et al. Effects of TNF antagonists on sperm characteristics in patients with spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69(10): 1842– 1844. doi: 10.1136/ ard.

2009.127423. ͸Ͷ. Ramonda R, Foresta C, Ortolan A et al. Influence of tumor necrosis factor α inhibitors on testicular function and semen in spondyloarthritis patients. Fertil Steril 2014; 101(2): 359– 365. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2013.10.048. ͸ͷ. Grosen A, Bungum M, Christensen LA et al.

Semen quality and sperm DNA Integrity in patients with severe active inflammatory bowel disease and effects of tumour necrosis factor-alpha inhibitors. J Crohns Colitis 2018. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjy198. ͸͸. Said TM, Agarwal A, Falcone T et al. Infliximab may reverse the toxic effects induced by tumor necrosis factor alpha in human spermatozoa: an in vitro model. Fertil Steril 2005; 83(6): 1665– 1673. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2004.11.068. ͸͹. Dejaco C, Mittermaier C, Reinisch W et al.

Azathioprine treatment and male fertility in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2001; 121(5): 1048– 1053. ͸ͺ. Leroy C, Rigot JM, Leroy M et al. Immunosuppressive drugs and fertility. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 136. doi: 10.1186/ s13023-015-0332-8. ͸ͻ. Palomba S, Sereni G, Falbo A et al. Inflammatory bowel diseases and human reproduction: a comprehensive evidence-based review.

World J Gastroenterol 2014; 20(23): 7123– 7136. doi: 10.3748/ wjg.v20.i23.7123. ͸ͼ. Masuda H, Fujihira S, Ueno H et al. Ultrastructural study on cytotoxic effects of cyclosporine A in spermiogenesis in rats. Med Electron Microsc 2003; 36(3): 183– 191. doi: 10.1007/ s00795-003-0213-4. ͸ͽ. Türk G, Ateşşahin A, Sönmez M et al. Lycopene protects against cyclosporine A-in-

Hereditárny Idiopatické angioedém stâevní akozán³ty prí«inaabolestí fertilitabrucha mužõ

duced testicular toxicity in rats. Theriogenology 2007; 67(4): 778– 785. doi: 10.1016/ j. theriogenology.2006.10.013. ͸;. Bouloux PM, Wass JA, Parslow JM et al. Effect of cyclosporin A in male autoimmune infertility.

Fertil Steril 1986; 46(1): 81– 85. ͸Ϳ. Sakamoto Y, Matsumoto T, Kumazawa J. Cell-mediated autoimmune response to testis induced by bilateral testicular injury can be suppressed by cyclosporin A. J Urol 1998; 159(5): 1735– 1740. doi: 0.1097/ 00005392-19980500000103. ͹Ͷ. Latif T, Kold Jensen T, Mehlsen J et al. Semen quality as a predictor of subsequent morbidity:

a danish cohort study of 4,712 men with long-term follow-up. Am J Epidemiol 2017; 186(8): 910– 917. doi: 10.1093/ aje/ kwx067. ͹ͷ. Omu AE. Sperm parameters: paradigmatic index of good health and longevity. Med Princ Pract 2013; 22 (Suppl 1): 30–42. doi: 10.1159/000354208. ͹͸. Kobayashi H, Tamura K, Tai T et al. Semen cryopreservation as an oncofertility treatment in 122 Japanese men with cancer: a decade-long study. Reprod Med Biol 2017; 16(4): 320– 324. doi: 10.1002/ rmb2.12044. ͹͹. Maslow AH. A theory of human motivation. Psychol Rev 1943; 50(4): 370– 396. doi: 10.1037/ h0054346.

͹ͺ. Šrámková T. Sexuologie pro zdravotníky.

Praha: Galén 2015.

Doručeno/ Submitted: 11. 1. 2019 Přijato/ Accepted: 19. 2. 2019 MU Dr. Jan Novák Urologická klinika1. LF UK a VFN v Praze Ke Karlovu 6 128 00 Praha 2 jan.novak3@vfn.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Podpořeno MZ ČR – RVO VFN64165.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Conflict of Interest: Authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript.

Dedication: Supported by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization 64165, General University Hospital in Prague, Czech Republic.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Kasafírkova cena 2019 pro mladé gastroenterology/endoskopisty Výbor Endoskopické sekce ČGS vyzývá všechny členy ES ČGS k podání přihlášek na již tradiční 8. ročník Kasafírkovy ceny, která bude udělena v rámci 36. českého a slovenského gastroenterologického kongresu ve dnech 27.–29. 11. 2019 v Praze.

Cena je finančně podpořena společností Ferring Pharmaceuticals CZ s.r.o. a to ve výši 50.000 Kč.

Podmínky pro udělení ceny jsou: 1. První autor původní práce s gastroenterologickou (preferenčně endoskopickou) tématikou v impaktovaném časopise, 2. Autor je v době akceptace článků mladší 40 let (do dne 40. narozenin), je členem ES ČGS a pracuje majoritně na českém pracovišti.

3. Hodnocené období (tedy čas definitivní akceptace práce k publikaci) je 1. 5. 2018 až 30. 4. 2019.

Termín pro podání návrhů k rukám předsedy ES ČGS prof. MUDr. Stanislava Rejchrta, Ph.D. je do 31. 10. 2019.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 132– 137

ͷ͹ͽ

Hereditárny IBD: põvodníangioedém práce ako prí«ina bolestí brucha

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷ͹;

Validation of the Slovak Version of the SIBDQ Questionnaire in a Cohort of Inƪammatory Bowel Disease Patients Právoplatnosë slovenskej verzie dotazníka SIBDQ v kohorte pacientov s idiopatickými stâevními zán³ty Y Jalali, I. Sturdik, M. Adamcova, A. Krajcovicova, M. Huorka, J. Payer, T. Hlavaty ͻth Department of Internal Medicine Faculty of Medicine Comenius University and University Hospital Bratislava, Slovak Republic

Summary: Background: The Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (SIBDQ) is a widely used questionnaire for health-related quality of life assessment in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Although this questionnaire has been adopted and validated in several languages, it has not yet been validated in the Slovak language. Aims: The aim of this study was to apply the methods and criteria used by several adaptation studies for assessing the validity and reliability of the adapted SIBDQ. Methods: In this cross-sectional study, we collected data using 90 IBD questionnaires (ulcerative colitis (UC) 39 and Crohn’s disease (CD) 51 questionnaires) from 82 consecutive patients from the IBD centre at the Ružinov University Hospital in Bratislava. All patients were given three questionnaires: SIBDQ, Short Form survey (SF-36), Harvey-Bradshaw index (HBI) for CD patients and partial Mayo Score (pMayo) score for UC patients. Based on the data, we assessed the Slovak version of the SIBDQ for validity using the convergence rate of the Pearson correlation coefficient, reliability using Cronbach’s alpha internal consistency test, and acceptance and linguistic understandability using the Likert scale. Results: The Slovak version of the SIBDQ was also highly correlated when compared to SF-36 (UC r = 0.87 and CD r = 0.81; both with p < 0.01), HBI (CD r = – 0.82; p < 0.01), and pMayo (UC r = – 0.86; p < 0.01). Reliability of the Slovak version of the SIBDQ was highly significant in both UC (Cronbach’s alpha coefficient was 0.96 for clinical presentation component and 0.85 for psychosocial limitation component) and CD (0.92 for clinical presentation component and 0.84 for psychosocial limitation component).

Acceptability percentage of all SIBDQ questionnaires in UC and CD patients stayed constant at 100%. Linguistic understandability was evaluated with a seven-point Likert scale, which found that 93.15% of the patients strongly agreed that the questionnaire was linguistically understandable.

Conclusion: The Slovak version of the SIBDQ is a valid, reliable, and highly acceptable instrument to measure quality of life of patients with UC and CD. Key words: SIBDQ – Crohn’s disease – ulcerative colitis – inflammatory bowel disease – SF-36 – pMayo – HBI Súhrn: Východiská: Zápalový dotazník o ochoreniach hrubého čreva (IBDQ – inflammatory bowel disease questionnaire) je široko používaný dotazník na hodnotenie kvality života u pacientov so zápalovým ochorením čriev (IBD – inflammatory bowel disease). Hoci bol tento dotazník prijatý a potvrdený v niekoľkých jazykoch, ešte nebol potvrdený v slovenskom jazyku. Ciele: Cieľom tejto štúdie bolo aplikovať metódy a kritériá používané v niekoľkých adaptačných štúdiách na posúdenie platnosti a spoľahlivosti prispôsobeného IBDQ. Metódy: V tejto prierezovej štúdii sme zhromaždili dáta pomocou 90 dotazníkov IBD (ulcerózna kolitída (UC) 39 a Crohnova choroba (CD) 51 dotazníkov) od 82 po sebe nasledujúcich pacientov z centra IBD v Ružinovskej fakultnej nemocnici v Bratislave. Všetkým pacientom boli poskytnuté tri dotazníky: krátka forma IBD dotazníka (SIBDQ – short inflammatory bowel disease questionnaire), prieskum Short Form (SF-36), Harvey-Bradshawov index (HBI) u pacientov s CD a parciálneho Mayo Score (pMayo) u pacientov s UC. Na základe údajov sme hodnotili slovenskú verziu SIBDQ pre platnosť s použitím miery konvergencie Pearsonova korelačného koeficientu, spoľahlivosť pomocou Cronbachovho interného testu konzistencie a prijateľnosti a zrozumiteľnosti jazyka pomocou stupnice Likert. Výsledky: Slovenská verzia SIBDQ bola tiež vysoko korelovaná v porovnaní s SF-36 (UC r = 0,87 a CD r = 0,81; oba s p < 0,01), HBI (CD r = – 0,82; p < 0,01) a pMayo (UC r = –0,86; p < 0,01). Spoľahlivosť slovenskej verzie SIBDQ bola veľmi významná u UC (Cronbachov alfa koeficient 0,96 pre zložku klinickej prezentácie a 0,85 pre zložku sociálneho obmedzenia) a CD (0,92 pre zložku klinickej prezentácie a 0,84 pre zložku sociálneho obmedzenia). Percento akceptovateľnosti všetkých dotazníkov SIBDQ u UC a CD pacientov zostalo konštantné na 100 %. Zrozumiteľnosť jazyka bola hodnotená sedembodovou stupnicou Likert, v ktorej sa zistilo, že 93,15 % pacientov súhlasilo s tým, že dotazník bol jazykovo správny a zrozumiteľný. Záver: Slovenská verzia SIBDQ je platný, spoľahlivý a vysoko prijateľný nástroj na meranie kvality života pacientov s UC a CD. KÍú«ové slová: SIBDQ – Crohnova choroba – ulcerózna kolitída – zápalová choroba čriev – SF-36 – pMayo – HBI

ͷ͹;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 138– 142

Validation of the Slovak Version of the SIBDQ Questionnaire inHereditárny a Cohort of Inƪ angioedém ammatory ako Bowel prí«ina Disease bolestíPatients brucha

Introduction

translation of this questionnaire into another language might impair its validity, even if the translation was comprehensive [5]. Therefore, translated questionnaires still require revalidation to demonstrate their conceptual equivalency to the original [6]. The SIBDQ has already been validated in the languages of many European countries (Spain, Great Britain, Germany, Sweden, Denmark, Norway, Belgium, The Netherlands, Greece, Portugal, and Italy). Our aim was to investigate the validity, reliability, linguistic understandability, and acceptance of the Slovak version of the SIBDQ.

Health-related quality of life (HRQoL) is a measure commonly used in questionnaires to assess a patient’s perception of the impact of their disease on daily function. HRQoL instruments must include several properties to be useful, including acceptability, reliability, and validity [1].

Mitchell et al. [2] and Guyatt et al. [3] designed and validated the Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), an IBD-specific HRQoL for patients with ulcerative colitis (UC) and Crohn‘s disease (CD). For more convenient daily clinical use, Love et al. [4] developed a short version of the questionnaire (SIBDQ). The application of the SIBDQ in patients with UC and CD has shown good reproducibility and better responsiveness than general health status measures [2–4].

The SIBDQ was designed and validated for a specific language and culture. The

Materials and methods In this cross-sectional study, a cohort of 82 IBD patients from the IBD centre at the Ružinov University Hospital in Bratislava were randomly selected. Subjects consisted of all consecutive eligible pa-

Tab. ͷ. Demographic data and disease state of patients.

Tab. ͷ. DemograƤcké údaje a chorobný stav pacientov.

CD Patients

UC Patients

Total

51

39

90

number of questionnaires number of patients included in study

48

34

82

40 (17–62)

38 (16–45)

39 (16–62)

number of female patients

21 (44%)

20 (59%)

41 (50%)

number of male patients

27 (56%)

14 (41%)

41 (50%)

0.77

0.70

0.50

ileocolic 40 colon 37 ileal 19 small bowel 3 diffuse 1

pancolonic 41 proctitis 32 left side 27

mean age (range)

male to female ratio localization %

Results Patient Characteristics Patient characteristics, including demographic data and disease state, are summarised in Tab. 1.

UC – ulcerative colitis, CD – Crohn’s disease

Reliability

Tab. ͸. Cronbach’s coeƥcient for the clinical and psychosocial components of the SIBDQ completed by Crohn´s disease and ulcerative colitis patients.

Tab. ͸. Cronbachov koeƤcient pre klinické a psychosociálne zložky SIBDQ vyplneného pacientmi s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou. variance of all SIBDQ component

tients arriving at the IBD centre. We included data from 90 IBD questionnaires (51 CD and 39 UC patients). Patients were handed three questionnaires: the SIBDQ, Short form (SF-36), and HBI (Harvey-Bradshaw index) for CD patients or partial Mayo Score (pMayo) (for UC patient) at the time of their visit. The patients included in our study were in various stages of IBD or in remission. We determined the validity of the questionnaire data using the convergence correlation test with other relative indices of clinical activity (namely HBI for CD patients and pMayo for UC patients) for clinical components of the disease, and the SF-36 for the psychosocial limitation components of the disease. Data collected from the SIBD questionnaires were assessed for reliability using the internal consistency test (Cronbach alpha), evaluated separately for the clinical and psychosocial limitation component of the questionnaire. Acceptance of the questionnaire was assessed by examining the percentage of questions answered. Linguistic understandability was tested with a seven-point Likert test.

We used Microsoft Excel for the data collection and analysis.

CD patients

UC patients

103.00

89.56

variance of all clinical presentation component

26.90

20.58

variance of all psychosocial limitation component

33.64

28.11

Cronbach’s coefficient for clinical presentation component

0.92

0.96

Cronbach’s coefficient for psychosocial limitation component

0.84

0.85

UC – ulcerative colitis, SIBDQ – Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, CD – Crohn’s disease

For the SIBDQ data from CD patients, Cronbach’s coefficient was 0.92 for the clinical presentation component and 0.84 for the psychosocial limitation component. For the SIBDQ data from UC patients, Cronbach’s coefficient was 0.96 for the clinical presentation component and 0.85 for the psychosocial limitation component. All relative data are summarised in Tab 2.

Acceptability and Language understandability The acceptability percentage for the SIBDQ in UC and CD patients was 100%.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 138– 142

ͷ͹Ϳ

Hereditárny Validation ofangioedém the Slovak Version ako prí«ina of the bolestí SIBDQ brucha Questionnaire in a Cohort of Inƪammatory Bowel Disease Patients

patients. Similarly, we found large correlations between the psychosocial limitation component of the SIBDQ and the SF-36 (UC: r = 0.87 and CD: r = 0.81; both p < 0.01) (Graph 2A and 2B). Correlations between the clinical presentation component and psychosocial limitation component of the SIBDQ questionnaires were large for UC (r = 0.84) and CD (r = 0.70) patients (Tab. 3).

Tab ͹. Pearson correlation coeƥcient between the SIBDQ and Harvey-Bradshaw index, pMayo score, and Short Form SF-͹ͼ.

Tab. ͹. Pearsonõv korela«ní koeƤcient mezi SIBDQ a Harvey-Bradshaw indexem, pMayo skóre a Short Form SF-͹ͼ.

Correlation

Correlation coefficient R=

Estimate of statistical significance

between SIBDQ clinical presentation component and HBI

–0.82

P < 0.01

between SIBDQ psychosocial limitation component and SF-36 for CD patients

0.81

Discussion

between SIBDQ clinical presentation component and pMayo

The present study analysed the psychosocial limitation and clinical presentation properties of the Slovak version of the SIBDQ. The results of our study suggest that the Slovak version of the SIBDQ has good convergence validity, reliable internal consistency, acceptability, and linguistic understandability. The validity results of the SIBDQ are similar for UC and CD patients, which suggests that the Slovak version of the SIBDQ is an equally appropriate clinical tool to measure the HRQoL in IBD patients in Slovakia. The SIBDQ has already been successfully validated and translated into several other languages without loss in content validity, reproducibility, and responsiveness [7–9].

When comparing our results with those described by other authors, some methodological differences should be

–0.86 0.87

between SIBDQ psychosocial limitation component and SF-36 for UC patients correlation between psychosocial limitation component and clinical presentation component of SIBDQ for UC and CD patients

0.84 UC 0.70 CD

(R) – Pearson coefficient, CD – Crohn’s disease, UC – ulcerative colitis, SIBDQ – Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, SF-36 – Short Form survey, pMayo – partial Mayo score, HBI – Harvey Bradshaw index

The seven-point Likert test, used to evaluate linguistic understandability, showed that 93.2% of the patients strongly agreed that the questionnaire was linguistically understandable.

Convergence Validity Pearson correlation coefficients between the SIBDQ, clinical indices (pMayo and HBI), and psychosocial questionnaire SF-36 were calculated separately for UC

and CD patients. As shown in Tab. 3, the correlations between the clinical presentation component of the SIBDQ and the disease activity indices, psychosocial limitation component and SF-36 were statistically significant (P < 0.01). Correlations between the SIBDQ clinical presentation component and clinical indices of activity (namely pMayo and HBI) were large for both UC (r = – 0.86; p < 0.01) and CD (r = – 0.82; p < 0.01) (Graph 1)

r = –0.82 p < 0.01

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

HBI

pMayo

r = 0.86 p < 0.01

0

5

10

15

20

25

30

35

clinical presentation component in SIBDQ in UC patients

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

0

5

10

15

20

25

30

35

clinical presentation component in SIBDQ in CD patients

SIBDQ – short inflammatory bowel disease questionnaire, UC – ulcerative colitis, pMayo – partial Mayo score, HBI – Harve-Bradshaw index, CD – Crohn’s disease

Graph ͷ. Negative linear correlation between SIBDQ clinical presentation component, pMayo score and Harvey-Bradshaw index.

Graf ͷ. Negatívne lineárna korelácia medzi zložkou klinickej prezentácie v SIBDQ, skóre pMayo a Harvey-Bradshaw index.

ͷͺͶ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 138– 142

Validation of the Slovak Version of the SIBDQ Questionnaire inHereditárny a Cohort of Inƪ angioedém ammatory ako Bowel prí«ina Disease bolestíPatients brucha

r = 0.81 p < 0.01 3600

3000

3000

2400

2400 SF -36

SF -36

r = 0.87 p < 0.01 3600

1800 1200

1800 1200 600

600

0

0 0

5

10

15

20

25

30

35

psychosocial limitation component in SIBDQ in UC patients

0

5

10

15

20

25

30

35

psychosocial limitation component in SIBDQ in CD patients

SIBDQ – short inflammatory bowel disease questionnaire, UC – ulcerative colitis, SF-36 – Short Form, CD – Crohn’s disease

Graph ͸. Linear correlation between the SIBDQ and SF-͹ͼ in ulcerative colitis and Crohn’s disease patients, respectively.

Graf ͸. Lineárna korelácia medzi SIBDQ a SF-͹ͼ u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. considered. For instance, the studies may differ in the Likert scale range used (5-vs. 7-point) [7] and whether the 32-item IBDQ or the SIBDQ version is used [8]. To test the validity of the Slovak version of the SIBDQ, we compared our questionnaire with clinical indices of activity (namely HBI for CD patients and pMayo for UC patients) for clinical presentation, and with the SF-36 questionnaire for psychosocial limitation of the disease.

In both UC and CD patients, the clinical presentation component and psychosocial limitation component of the SIBDQ was well correlated (with statistical significance P < 0.01) with clinical indices and scores of SF-36 (correlation coefficient of r = – 0.82 between SIBDQ and HBI; 0.81 between SIBDQ and SF-36 in CD patients; – 0.86 between SIBDQ and

pMayo; and 0.87 between SIBDQ and SF-36 for UC patients). In our study, the internal consistency reliability coefficient was high for both clinical presentation and psychosocial limitation component in both UC and CD patients (namely Cronbach’s coefficient of 0.92 for clinical presentation and 0.84 for psychosocial limitation in CD patients and 0.96 for clinical presentation and 0.85 psychosocial limitation in UC patients). Considering that internal consistency coefficients above 0.84 are generally accepted as satisfactory [10], our results suggest that the Slovak version of the SIBDQ has excellent internal consistency for both UC and CD patients. Our data show that the Slovak version of the SIBDQ has a high rate of acceptability and linguistic understandability for IDB patients.

In conclusion, the results of the validation of the Slovak version of the SIBDQ support its validity, reliability, acceptability, and linguistic understandability. In addition, our study shows that the high clinical presentation properties of the test are comparable for UC and CD patients. Therefore, the test can be applied for the measurement of the HRQoL in either disease.

References ͷ. Guyatt GH, Feeny DH, Patrick DL. Measuring health-related quality of life. Ann Intern Med 1993; 118(8): 622–629. ͸. Mitchell A, Guyatt G, Singer J et al. Quality of life in patients with inflammatory bowel disease.

J Clin Gastroenterol 1988; 10(3): 306–310. ͹. Guyatt G, Mitchell A, Irvine EJ et al. A new measure of health status for clinical trials in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1989; 96(3): 804–810.

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů. V posledních 5 letech, AK byla mluvčí pro MSD, Egis a Takeda.

TH působil jako mluvčí nebo poradní rada pro MSD, Abbvie, Hospira, Egis, Alfa Wasserman, Pfizer, Takeda a Vifor. TH získal vědecké granty a neomezené vzdělávací granty od MSD, Hospira a Abbvie. Pro YJ neexistují střety zájmů. V posledních 5 letech působil IŠ. jako mluvčí pro MSD, Abbvie, Pfizer, Takeda a Janssen. V posledních 5 letech MH působil jako mluvčí pro Abbvie, Pfizer, Takeda and Sandoz.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autor souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Conflict of Interest: Authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected. In the last 5 years, AK has served as a speaker for MSD, Egis and Takeda. TH has served as a speaker or advisory board members for either MSD, Abbvie, Hospira, Egis, Alfa Wasserman, Pfizer, Takeda and Vifor. TH has received scientific grants and unrestricted educational grants from MSD, Hospira and Abbvie. For YJ there are no conflicts of interests. In the last 5 years, IŠ has served as a speaker for MSD, Abbvie, Pfizer, Takeda and Janssen. In the last 5 years, MH has served as a speaker for Abbvie, Pfizer, Takeda and Sandoz.

Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The author agrees to publish their name and e-mail in the published article/manuscript.

Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 138– 142

ͷͺͷ

Hereditárny Validation ofangioedém the Slovak Version ako prí«ina of the bolestí SIBDQ brucha Questionnaire in a Cohort of Inƪammatory Bowel Disease Patients

ͺ. Love JR, Irvine EJ, Fedorak RN. Quality of life in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 1992; 14(1): 15–19. ͻ. Badía X, García-Losa M, Dal-Ré R. The language translation and harmonization of the International Prostate Symptom Score: develop ing a methodology for multinational clinical trials. Eur Urol 1997; 31(2): 129–140. ͼ. Patrick DL, Wild DJ, Johnson ES et al. Cross-cultural validation of quality of life measures.

In: Orley J, Kuykev W (eds). Quality of life assessment. Berlin: Springer 1995: 19–32. ͽ. de Boer AG, Wijker W, Bartelsman JF. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire: cross-cultural adaptation and further valida-

tion. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7(11): 1043–1050. ;. Russel MG, Pastoor CJ, Brandon S et al. Validation of the Dutch translation of the Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ): a health-related quality of life questionnaire in inflammatory bowel disease. Digestion 1997; 58(3): 282–288. Ϳ. Kalafateli M, Triantos C, Theocharis G et al.

Health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease: a single-center experience. Ann Gastroenterol 2013; 26(3): 243–248. ͷͶ. McDowell I, Neweell C. The theoretical and technical foundations of health measurement. In: McDowell I, Neweell C (eds). Measuring Health:

a guide to rating scales and questionnaires. New York: Oxford University Press 1987: 12–35.

Submitted/ Doručeno: 20. 11. 2018 Accepted/ Přijato: 3. 2. 2019 Yashar Jalali 5 Department of Internal Medicine Faculty of Medicine, Comenius University and University Hospital Bratislava Ruzinovska 6 826 06 Bratislava Slovak Republic 2jalali_yashar@yahoo.com th

20.–21. 6. 2019 2. interní klinika gastroenterologická a geriatrická, FN Olomouc Akce se koná pod záštitou: prof. MUDr. Romana Havlíka, Ph.D., Ĝeditele FN Olomouc

OLE2019_inz178x90.indd 1

ͷͺ͸

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 138– 142

24/01/19 13:34

Klinická Hereditárny a experimentální angioedém gastroentreologie: ako prí«ina bolestí kazuistika brucha

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷͺ͹

Ektopický pankreas jako zdroj krvácení do horní etáže trávicího traktu Ectopic pancreas as a cause of upper gastrointestinal bleeding M. Vacík, F. Shon, M. aežábek Gastroenterologické odd³lení, Nemocnice ,eské Bud³jovice, a. s.

Souhrn: Diferencovanou pankreatickou tkáň mimo běžnou lokalizaci – ektopický pankreas (EP) – můžeme nalézt v celém průběhu trávicího traktu, nejčastěji pak ve stěně žaludku, duodena a jejuna. Vývoj ektopického pankreatu není v současné době plně objasněn. Jeho incidence se pohybuje mezi 0,55 a 13,70 % a vyskytuje se častěji u mužů. Z histologického hlediska dominuje typ 1 dle Heinrichovy klasifikace – tedy s aciny, dukty i endokrinní složkou pankreatu. Většina případů je asymptomatických. K prezentaci symptomů vedou až větší ložiska. Je-li léze symptomatická, krvácení jako příznak ektopického pankreatu nebývá časté. V první ze zmíněných kazuistik byl EP žaludku důvodem anemického syndromu u pacientky středního věku. V druhém případě pak popisujeme akutní krvácení z léze lokalizované subpapilárně v oblasti D2 duodena.

Diferenciální diagnostika nebývá jednoduchá a v obou našich případech až chirurgická resekce s následným histologickým vyšetřením stanovila definitivní diagnózu.

Klí«ová slova: pankreas – choristom – ektopická tkáň – krvácení – endoskopie – chirurgie – gastrointestinální trakt Summary: Differentiated ectopic pancreatic tissue can develop anywhere in the gastrointestinal tract (GIT) and is most frequently found in the gastric or duodenal wall. Nowadays a development of ectopic pancreas stay unclear. The incidence of an ectopic pancreas is 0.55–13.70%, and such tissue is found more frequently in males than in females. Most ectopic pancreases are histologically categorized as type 1 according to Heinrich’s classification and contain all pancreatic components (acini, ducts, and endocrine cells). The majority of cases are asymptomatic; however, a large ectopic pancreas can cause various symptoms. Ectopic pancreatic tissue rarely causes bleeding. Here, we present two case reports. The first case was a middle-aged woman who developed anemia due to ectopic pancreatic tissue in the gastric wall. The second case exhibited acute bleeding due to a subpapillary lesion in the duodenum. Differential diagnosis can be difficult. Surgery and histological examination of the resected GIT led to a definitive diagnosis in both cases.

Key words: pancreas – choristoma – ectopic tissue – bleeding – endoscopy – surgery – gastrointestinal tract

Úvod Podezření na krvácení do trávicí trubice, ať už se jedná o krvácení akutní či o chronickou anemizaci, bývá častým důvodem vyšetřování našich pacientů.

Mimo diagnosticky jasné zdroje musíme v rámci diferenciální rozvahy pamatovat i na možnosti vzácnější, a to zejména tam, kde je endoskopický obraz atypický. Takovými příklady jsou i následující dvě kazuistická sdělení.

Kazuistika ͷ Pacientka, 74 let, s anamnézou diabetes mellitus 2. typu, s ischemickou chorobou dolních končetin, asymp tomatickým

subdiafragmatickým aneuryzmatem abdominální aorty, s hyperlipidemií a hyperurikemií, po panhysterektomii v roce 1980, byla přijata k vyšetření prekolapsového stavu na kardiologické oddělení naší nemocnice. Vstupní hladina erytrocytů byla 2,88 × 1012/l, hodnota hemoglobinu 91 g/l, střední objem erytrocytu činil 95,2 fl, základní biochemie byla bez nápadností, jen troponin I (TnI) dosahoval vstupně 0,94 μg/l. Pacientka byla hypotenzní, 80/50 mm Hg, v klidu bez tachykardie, fyzikální nález byl v normě, per rectum melena objektivizována nebyla. Udávané potíže ve smyslu námahové dušnosti, slabosti a bolesti

v epigastriu po hemosubstituci ustoupily. Hladina TnI se normalizovala. Kardiologická příčina potíží nebyla zjištěna a pa cientka byla přeložena na gastroenterologii k dalšímu vyšetření anémie.

Indikovaná gastroskopie (Olympus H 180) popsala v antru při zadní stěně uložený polokulovitý útvar s velikostí základny cca 25 mm s centrální drobnou erozí krytou fibrinem (obr. 1A,B). Dále byly přítomny známky antrální gastritidy a bulbitidy. Kultivace na Helicobacter pylori byla negativní, histologie ze vzorků získaných klešťovou biopsií z výše uvedeného útvaru antra žaludku popsala

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 143– 148

ͷͺ͹

Hereditárny Ektopický pankreas angioedém jako ako zdroj prí«ina krvácení bolestí do horní brucha etáže trávicího traktu

A

B

Obr. ͷA,B. Gastroskopický obraz a – v normálním sv³tle a b – pod NBI (Narrow Band Imaging).

Fig. ͷA,B. Antral intramural tumor in normal and NBI (Narrow Band Imaging).

Obr. ͸. EndosonograƤcký obraz antrálního útvaru žaludku.

Fig. ͸. Submucosal antral tumor in endosonographic imaging. žaludeční sliznici antrálního typu s jizvením a mírným chronickým lymfoplazmocelulárním zánětem. Doplněno bylo rovněž CT vyšetření břicha s perorální i intravenózně podanou kontrastní látkou, kde žaludeční stěna ani okolí nevykazovaly žádné známky expanze. Popsány byly pouze zmnožené lymfatické uzliny retroperitoneálně. Vzhledem k nadále stabilní hodnotě krevního obrazu po hemosubstituci a dobrému klinickému stavu probíhala další vyšetření pacientky ambulantně (obr. 2).

ͷͺͺ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 143– 148

Endoskopická ultrasonografie (EUS) radiální sondou a poté i lineární s tenkojehlovou biopsií (FNB – fine needle biopsy) (Olympus UCT 180) provedené v odstupu popisují heteroechogenní ložisko s hypoechogenními oblastmi velikosti cca 17 × 12 mm uložené v antru v submukóze (obr. 2). Pomocí tenké jehly 19G však nebyl získán reprezentativní materiál.

Během koloskopie (Olympus HQ 190), v rámci doplnění vyšetřování možného zdroje anémie, byl odstraněn tu-

bulární stopkatý adenom (0-Ip dle Pařížské klasifikace) s low grade dysplazií v colon descendens velikosti 13 × 7 × 4 mm pomocí metody endoskopické polypektomie, další dva hyperplastické polypy sigmatu byly odstraněny metodou studené kličky. Vzhledem k panhysterektomii v anamnéze byla gynekologická etiologie anemizace vyloučena.

V odstupu dalších 3 měsíců jsme opakovali EUS, sonografický obraz léze ve stěně žaludku neměnil svůj vzhled ani velikost. Pro získání vzorků byla zvolena metoda biopsie „klíčovou dírkou“. Po precutu a odběru vzorku ze spodiny však došlo k většímu krvácení, které bylo stavěno oplachem ledovou vodou a nasazením jednorázového Boston Resolution klipu.

Histologie z biopsie získané během tohoto sezení však rovněž neozřejmila povahu léze. Byl získán jen vzorek jizevnatého vaziva. Po konzultaci s vyšším pracovištěm nebyly další odběry biopsie provedeny.

Případ jsme prezentovali na interoborovém týmu, kde byla za pravděpodobný zdroj anemizace pacientky označena nalezená submukózní léze s centrální erozí v žaludečním antru – nejspíše gastrointestinální stromální tumor (GIST). Pacientka byla indikována k resekčnímu výkonu na žaludku. Výkon byl proveden ze střední laparotomie prodloužené pod pupek. Du-

Ektopický pankreasHereditárny jako zdroj krvácení angioedém do horní ako prí«ina etáže trávicího bolestí brucha traktu

tina břišní byla bez výpotku, játra bez hmatných metastáz, před pylorem byl objektivizován intramurální tumor cca 20 mm. V omentu byla odebrána jedna z přítomných velkých lymfatických uzlin k peroperační histologii, která neobsahovala neoplastické buňky. Dále byla provedena resekce žaludku typu Billroth I. Pacientka se hojila per primam. Histologické vyšetření intramurálního tumoru žaludku popsalo multicystické ložisko tvořené heterotopickou tkání pankreatu s dilatací četných duktů a s nevelkou přítomností acinů (obr. 3). Při následné klinické kontrole byla pacientka bez větších zažívacích potíží.

svalová vrstva stěny žaludku drobné pankreatické vývody

serózní žlázky pankreatu

Kazuistika ͸ Pacient, 58 let, kuřák, astenického habitu, s recentně diagnostikovanou paroxysmální fibrilací síní, na medikaci antiarytmikem I. třídy a kyselinou acetylsalicylovou bez dalších komorbidit v osobní anamnéze, byl přijat akutně na naše pracoviště pro hematochezii bez bolesti břicha. Při přijetí byl pacient bez tachykardie, normotenzní (krevní tlak 130/90 mm Hg), při fyzikálním vyšetření bez nápadnosti, jen v ampule rekta objektivizována tmavě červená krev smísená se stolicí. Hladina hemoglobinu ve vstupním laboratorním vyšetření činila 131 g/l.

Pacient zajištěn kontinuální infuzí 160 mg inhibitorů protonové pumpy (IPP) na 24 hod, hydratován, v úvodu podána hemostyptika. Po přijetí na lůžko byla provedena urgentní gastroskopie (Olympus HQ 190), při které byly patrny tři malé slizniční povrchové defekty pod gastroezofageální junkcí, největší 6 mm s lehce ronící krví. Tyto léze, které nejspíše vznikly po počátečním zadávení při inkompetenci kardie, byly ošetřeny opichem roztoku adrenalinu 1 : 10 000. Velká křivina žaludku zůstala nepřehledná pro zbytky stravy s malou příměsí hematinu. Další čerstvá krev pak byla patrna v oblasti D2 duodena, kde bylo popsáno ložiskové oploštění klků. Nově však zde krev nikde nepřitékala.

Gastroskopická kontrola (Olympus HQ 190) provedená 2 dny od prvního vy-

dilatovaný pankreatický vývod

Obr. ͹. Svalová vrstva žalude«ní st³ny, pankreatické acini, malé a dilatované vývody. Barvení hematoxylin-eozinem, zv³tšení ͷͶ×.

Fig. ͹. Musculous layer of gastric wall, pancreatic acini, small dilated ducts.

Haematoxylin and eosin staining, magniƤcation ͷͶ×.

normální sliznice duodena

pankreatické vývody lalůčky pankreatické tkáně

Obr. ͺ. Normální duodenální sliznice, acini, pankreatické vývody.

Barvení hematoxylin-eozinem, zv³tšení ͻ×.

Fig. ͺ. Normal duodenal mucosa, acini, pancreatic ducts. Haematoxylin and eosin staining, magniƤcation ͻ×. šetření popisovala červenou jizvu 6 mm na č. 12 ciferníku při Z-linii. Další nález v žaludku až do bulbu duodena byl fy-

ziologický. V D2 partii byl popsán v prográdním pohledu erytém a deformace subpapilárně. Přístroj byl vyměněn za la-

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 143– 148

ͷͺͻ

Hereditárny Ektopický pankreas angioedém jako ako zdroj prí«ina krvácení bolestí do horní brucha etáže trávicího traktu

Tab. ͷ. Heinrichova klasiƤkace, ͷͿͶͿ [ͼ].

Tab. ͷ. Heinrich‘s ClassiƤcation, ͷͿͶͿ [ͼ].

Typ 1

aciny, dukty, endokrinní složka

Typ 2

dominují aciny, málo duktů

Typ 3

dominují dukty, málo acinů

Tab. ͸. ModiƤkovaná klasiƤkace dle Gaspara Fuentese et al, ͷͿͽ͹ [ͽ].

Tab. ͸. ModiƤed classiƤcation

by Gaspar Fuentese et al., ͷͿͽ͹ [ͽ].

Typ 1

acini, dukty, endokrinní složka

Typ 2

pouze dukty

Typ 3

pouze aciny

Typ 4

pouze endokrinní složka

teroskop (Olympus JF 160), zde byla patrna málo prominující polyploidní křehká zarudlá tkáň velikosti cca 30 mm. Proveden odběr biopsie. V diferenciálně diagnostické rozvaze jsme na prvním místě pomýšleli na neoplazii pankreatu s infiltrací stěny duodena, dále na lymfom či neuroendokrinní tumor. Doplněný ultrazvuk břicha byl s nálezem mírně lipomatózního pankreatu a zvětšené prostaty, jinak bez odchylek. Tumorózní markery, karcinoembryonální antigen a karbohydrátový antigen 19-9, nebyly zvýšeny.

Histologie vzorků tkáně popsala obvyklou sliznici duodena v rozsahu odběru bez dysplazie. CT trupu s perorální i intravenózně podanou kontrastní látkou rovněž neprokázalo expanzi v oblasti podjaterní krajiny ani patologicky zvětšené lymfatické uzliny. Koloskopii jsme neindikovali vzhledem k jejímu provedení asi před 1 rokem, kdy byl odstraněn diminutivní přisedlý polyp 5 mm sigmoidea, jinak bez další popsané patologie vč. divertiklů až do terminálního ilea. Pacient byl po celou dobu hospitalizace oběhově stabilní, bez nutnosti hemosubstituce a bez známek pokračujícího krvácení či jiných potíží. Byl dimitován do domácí péče s vysazenou antiagregační medikací, zajišten IPP v dávce 40 mg 2× denně a s ambulantním termínem kontrolní duodenoskopie a EUS v rámci dovyšetření.

ͷͺͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 143– 148

Při této kontrole byl použit lateroskop Olympus JF 100 a echoendoskop GF–UCT 180 linear. Subpapilárně byla v odstupu shledána miskovitá exulcerovaná léze velikosti cca 20 mm. EUS obraz nezískán z důvodu nestabilní polohy, kdy přístroj opakovaně vypadával do žaludku. Byly nabrány četné kontrolní bioptické vzorky, které konstatují hyperplastickou duodenální sliznici se smíšenou středně aktivní zánětlivou infiltrací bez atypií. Vzorky nezasahují podslizniční vazivo. Pacient byl prezentován na interoborovém semináři s chirurgem, kde byla dohodnuta ještě jedna časná endoskopická a histologická kontrola před zvažovaným resekčním výkonem. V odstupu 2 týdnů se však velikost léze nezmenšila, i když byl povrch částečně reepitelizován. Kontrolní histologické vyšetření bioptovaných vzorků popsalo duodenální sliznici tentokrát s ložiskem low grade dysplazie. Pacient byl objednán k chirurgickému zákroku. Provedena infrapapilární resekce duodena, choledochotomie se zavedením T drénu a suturou a duodenojejunoanastomóza end to side. Peroperační histologie resekované části duodena s miskovitou lézí a lymfatická uzlina byly bez jasných známek malignity. Pooperační průběh byl bez komplikací, pacient zhojen per primam. Definitivní histologie z resekátu nakonec překvapivě potvrzuje ložisko ektopické tkáně slinivky břišní 12 × 7 × 7 mm s dominujícími aciny a dukty uložené ve stěně duodena (obr. 4).

Diskuze Ektopický pankreas (EP) představuje diferencovanou pankreatickou tkáň mimo běžnou lokalitu bez anatomické souvislosti s vlastním orgánem. Dle pramenů byl poprvé pozorován a popsán roku 1727 Jeanem Shultzem [1]. EP můžeme nalézt v celém průběhu trávicího traktu [2], nejčastěji pak, ve shodě s našimi případy, ve stěně žaludku (27,5 %) a duodena (25,5 %) [1]. Vývoj EP není plně objasněn. V současné době jsou uznávány dvě hlavní teorie jeho vzniku.

První z nich uvádí jako možný způsob metaplazii multipotentních buněk ento-

dermu během embryonálního vývoje organizmu, druhá pak předpokládá migraci buněk pankreatu během vývoje samotného orgánu [3]. Incidence EP se ve studiích na kadaverech pohybuje od 0,55 do 13,70 % [1,4] a vyskytuje se u dospělých, častěji u mužského pohlaví [5]. Histologickou třístupňovou klasifikaci EP dle zastoupení jednotlivých složek pankreatu zavedl v roce 1909 Heinrich (tab. 1) [6], kterou pak revidovali Gaspar Fuentes et al roku 1973 na čtyřstupňovou (tab. 2) [7].

V nálezech pak dominuje typ 1 dle obou klasifikací, tedy se zastoupením acinů, duktů i endokrinních Langerhansových ostrůvků. V obou našich případech však nebyla endokrinní složka pankreatu prokázána. V prvém případě dominovaly četné dilatované dukty s menším zastoupením acinů – tedy typ 3 dle Heinrichovy klasifikace. V druhém případě naopak dominují aciny s malým zastoupením nedilatovaných duktů – tedy typ 2 dle Heinrichovy klasifikace. Druhá rozšířená klasifikace dle Gaspara Fuentese et al dvousložkovou ektopii pouze s dukty a aciny nezmiňuje.

Při endoskopickém vyšetření nejčastěji pozorujeme submukózní nodulární útvar krytý obvyklou sliznicí s centrální vkleslinou či umbilikací. EUS obraz EP je charakterizován smíšenou echogenitou pro acinární složku a anechogenními oblastmi odpovídající duktům [8].

EP může vycházet ze 2.–4. endosonografické vrstvy stěny orgánu [8].

Většina případů je asymptomatických [3,5] a k nálezu EP dojde náhodně během vyšetřování z jiných důvodů. Symptomy většinou pozorujeme u EP > 15 mm [1,5].

V prvním případě byla tato hranice překročena, v druhém našem sdělení byl největší rozměr EP 12 mm a krvácení bylo pravděpodobně potencováno medikací kyselinou acetylsalicylovou. Z popisovaných symptomů se pak nejčastěji jedná o bolest břicha, obstrukci horního gastrointestinálního traktu, ulceraci, krvácení akutní či chronické, která zmiňujeme v našich kazuistikách, obstrukční ikterus, je-li v blízkosti Vaterovy papily [1].

Dále může být přítomen akutní a chro-

Ektopický pankreasHereditárny jako zdroj krvácení angioedém do horní ako prí«ina etáže trávicího bolestí brucha traktu

nický zánět ektopické pankreatické tkáně s možností vzniku pseudocyst [3]. Histologické známky chronického zánětu představované dilatací duktů a fibrózou bývají častým jevem [5], který popisujeme i v prvním našem sdělení, kde dilatované dukty dominují histologickému preparátu (obr. 3). Maligní transformace tkáně EP je raritní – dle provedených studií je toto riziko 0,7–2,9 % [2]. Krvácení popisované u našich pacientů nebývá jako příznak EP časté. Akutní krvácení u lézí lokalizovaných v duodenu uvedené ve druhé z kazuistik je pak popisováno v literatuře jen ve 3 % případů EP této oblasti [1].

Vzhledem k absenci typického vzhledu EP a negativním biopsiím jsme v diagnostické rozvaze v první kazuistice museli vyloučit jiné subepiteliální útvary, zejména GIST, lipom, leiomyom, neuroendokrinní tumor.

Lipom se nezdál pravděpodobný již při odběru biopsie. Centrum nodulu se jevilo tužší a na spodině po odběru biopsie kleštěmi chyběla u lipomů často pozorovaná žlutavá tkáň. V EUS obraze pak nebyla pro lipomy charakteristická hyperechogenita léze [8,9]. Leiomyomy bývají mimo jícen lokalizovány raritně a v EUS obraze jsou hypoechogenní a dobře ohraničené [8].

Ani leiomyom nebyl v tomto případě tedy příliš pravděpodobný. Neuroendokrinní tumory se prezentují jako polyploidní či subepiteliální léze, které mohou mít centrální depresi či erozi [8]. Vzhledem k faktu, že nejčastěji vycházejí ze slizniční vrstvy s možností penetrovat do submukózy, bývá diagnostická již klasická kleš-

ťová biopsie [8]. Získaný EUS obraz rovněž neodpovídal neuroendokrin ním tumorům, které by měly být homogenně izoechoenní až středně hypoechogenní [8]. Nejpravděpodobnější lézí se tedy v našem prvém případě jevil GIST, který může vycházet rovněž ze submukózy, bývá hypoechogenní, event. i s heterogenní složkou a/nebo s anechogenními okrsky [8], a je znám možným krvácením do trávicího traktu.

Ve druhé z kazuistik jsme zvažovali přítomnost neoplazie pankreatu s infiltrací stěny duodena, dále lymfom, neuroendokrinní tumor či raritní primární duodenální adenokarcinom. U obou našich pacientů nás zobrazovací, laboratorní ani opakovaná histologická vyšetření k definitivní diagnóze neposunula.

Vzhledem k projevům krvácení byla oběma indikována chirurgická resekce.

Podle doporučení Americké společnosti pro gastrointestinální endoskopii týkající se subepiteliálních lézí je endoskopický nález nodulu krytého obvyklou sliznicí s centrální umbilikací při velké křivině antra žaludku diagnostický pro EP a odběr biospie či dovyšetření pod EUS nejsou nutné [8]. Pokud však tento obraz chybí, může být diferenciální diagnóza obtížná.

Evropská společnost gastrointestinální endoskopie u subepiteliálních lézí žaludku doporučuje provedení klešťové biopsie, lépe „bite-on-bite“. Při jejím selhání pak EUS útvaru a odběr tkáně tenkou jehlou (s diagnostickým oknem kolem 60 % [3]) zejména tam, kde je po-

dezření na maligní potenciál léze [9].

Doporučení pro podslizniční tumory v duodenu pro nedostatek údajů nejsou k dispozici [9].

Asymptomatický EP dle současných doporučení nevyžaduje sledování [8,10], i když se někteří autoři kloní k pravidelným EUS kontrolám pacienta [5] vzhledem k výše uvedeným možným komplikacím. Symptomatické případy ektopického pankreatu, event. ty léze, u kterých nelze vyloučit maligní potenciál, indikujeme k resekčním výkonům na trávicím traktu [5]. Malé léze, vycházející z 2.– 3. endosonografické vrstvy, mohou být odstraněny zkušeným endoskopistou [9,10]. Ačkoli EP bývá vzácným zdrojem krvácení, musíme na tuto možnost zejména u lézí pozorovaných v horní etáži trávicího traktu v diferenciální diagnostice pamatovat.

Literatura ͷ. Wlaź J, Mądro A, Kaźmierak W et al. Pancreatic and gastric heterotopy in the gastrointestinal tract. [online]. Available from: http://www. phmd.pl/api/files/view/29653.pdf4. ͸. Betzler A, Mees ST, Pump J et al. Clinical impact of duodenal pancreatic heterotopia – Is there a need for surgical treatment? BCM Surg 2017; 17: 53. doi. 10.1186/s12893-017-02 50-x. ͹. Gottschalk U, Dietrich CF, Jenssen C. Ectopic pancreas in the upper gastrointestinal tract: is endosonographic diagnosis reliable? Data from the German Endoscopic Ultrasound Registry and review of the literature. Endosc Ultrasound 2018; 7(4): 270–278. ͺ. Feldman M, Friedman L, Brandt L. Sleisenger and Fordtran‘s gastrointestinal and liver disease.

Saunders: Elsevier 2010: 918–919.

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Conflict of Interest: Authors declare that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/manuscript.

Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 143– 148

ͷͺͽ

Hereditárny Ektopický pankreas angioedém jako ako zdroj prí«ina krvácení bolestí do horní brucha etáže trávicího traktu

ͻ. Bromberg SH, Neto CC, Borges AF et al. Pancreatic heterotopias: clinicopathological analysis of 18 patients. Rev Col Bras Cir 2010; 37(6): 413–419. ͼ. Heinrich H. Ein Beitrag zur Histologie des sogen. akzessorischen Pankreas. Virchows Arch Pathol Anat Physiol Klin Med 1909; 198(3): 392–401. ͽ. Gaspar Fuentes A, Campos Tar rech JM, Fernández Burgui JL et al. Pancreatic ectopias. Rev Esp Enferm Apar Dig 1973; 39(3): 255–268. ;. Faulx AI, Kothari S, Acosta RD et al. The role of endoskopy in subepithelial lesions of

the GI tract. Gastrointest Endosc 2017; 85(6): 1117–1131. doi: 10.1016/j.gie.2017.02.022. Ϳ. Dumonceau JM, Polkowski M, Larghi A et al.

Indikace, výsledky a klinický dopad endosonograficky (EUS) – navigovaného odběru v gastroenterologii: klinická doporučení Evropské společnosti pro gastrointestinální endoskopie (ESGE). [online]. Dostupné z: http://www.endoskopiste.cz/wp-content/uploads/2017/07/indikace-eus-fnab.pdf. ͷͶ. Kliment M. Diagnostika aberantního pankreatu pomocí EUS-FNA. Kolonoskopie 2010. [online]. Dostupné z: http://www.kolonoskopie.

˂)7/ʙ % 703:)27/ʙ +%7863)28)6303+-'/ʙ /32+6)7

27. - 29. 11. 2019 Praha, Clarion Congress Hotel Prague "Výzkum, inovace a nové technologie v klinické praxi = gastroenterologie 21.století”

www.gastro2019.cz

ͷͺ;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 143– 148

cz/pripad-mesice/2010/kveten-1/diagnostikaaberantniho-pankreatu-pomoci-eus-fna.aspx.

Doručeno/Submitted: 28. 9. 2018 Přijato/Accepted: 5. 11. 2018 MUDr. Michal Vacík Gastroenterologické oddělení Nemocnice České Budějovice, a. s.

Boženy Němcové 54 370 01 České Budějovice vacikmichal@seznam.cz

Hereditárny Gastrointestinální angioedém ako prí«ina onkologie: bolestí kazuistika brucha

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷͺͿ

Dieulafoy léze žaludku A gastric Dieulafoy’s lesion T. Nehajová Interní odd³lení a Gastroenterologické centrum, Nemocnice Tâinec, p. o.

Souhrn: Dieulafoy léze je jednou z vzácných příčin krvácení z gastrointestinálního traktu (GIT). Jedná se o vaskulární lézi charakterizovanou přítomností abnormálně vinuté arterie nezvyklého kalibru v submukóze, která může být zdrojem masivního, život ohrožujícího krvácení.

Nejčastější lokalizací je žaludek, ale byly popsány případy krvácení z lézí prakticky v celém GIT. Vyskytuje se dvakrát častěji u mužů než u žen, častěji u polymorbidních a projevuje se nejčastěji jako hemateméza s melénou. V diagnostice a terapii je metodou volby endoskopie. K zástavě krvácení se používají techniky injekční, termické a mechanické, které se zdají být nejúčinnější. Kombinovaná terapie vykazuje signifikantně nižší výskyt recidivy krvácení ve srovnání s monoterapií. Při selhání endoskopických metod se využívá diagnostická i terapeutická angiografie. Chirurgická intervence je v současnosti vyhrazena pro případy, kdy selhala terapeutická endoskopie i angiografická intervence. Díky pokrokům v endoskopii výrazně klesla mortalita u pacientů s Dieulafoy lézí. V kazuistice je prezentován případ mladého, dosud zdravého muže s recidivujícím krvácením z GIT na podkladě Dieulafoy léze žaludku, u kterého primární endoskopické ošetření s následnou vaskulární intervencí vedlo k úspěšnému uzávěru aberantní cévy bez další recidivy krvácení.

Klí«ová slova: Dieulafoy léze – krvácení do gastrointestinálního traktu – terapeutická endoskopie Summary: A Dieulafoy’s lesion is a rare cause of bleeding from the gastrointestinal tract (GIT). It is a vascular lesion characterized by an abnormally tortuous and caliber-persistent artery in the submucosa, which can be a source of massive life-threatening bleeding. Dieulafoy’s lesions most commonly develop in the stomach; however, bleeding from such lesions has been reported throughout the GIT. Men are twice as likely to be diagnosed with a Dieulafoy’s lesion as women, especially if they suffer from polymorbidity. This most commonly presents as hematemesis and melena. Endoscopy is the method of choice for diagnosis and therapy. Thermal, mechanical, and injection techniques are the most effective means to stop the bleeding. The rate of recurrent bleeding is significantly lower with combination therapy than with monotherapy. If endoscopic methods fail, angiography (both diagnostic and therapeutic) can be performed. Surgical intervention is currently reserved for cases where therapeutic endoscopy and angiography have failed. Mortality of patients with Dieulafoy’s lesions has significantly decreased due to progress in endoscopy. This case report presents a young and healthy man with recurrent gastrointestinal bleeding caused by a gastric Dieulafoy’s lesion. Endoscopic treatment followed by vascular intervention led to closure of the aberrant vessel without recurrence of bleeding.

Key words: Dieulafoy’s lesion – gastrointestinal bleeding – therapeutic endoscopy

Úvod Akutní krvácení z gastrointestinálního traktu (GIT) patří mezi nejzávažnější stavy v gastroenterologii vyžadující intenzivní péči. Nejčastějším zdrojem krvácení do horní části GIT je vředová choroba gastroduodena (21– 55 %), dále jsou to jícnové a žaludeční varixy (10–14 %), erozivní či hemoragická gastropatie (9–19 %), v menší míře pak gastritidy, ezofagitidy a Malloryho-Weissův syndrom [1]. Vzácnější cévní malformace nebo abnormality, např. Dieulafoy léze, mohou být příčinou masivního kr-

vácení s fatálními důsledky, především nejsou-li odhaleny v období aktivního krvácení [2].

Kazuistika Mladý muž, 22 let, dosud zdráv, byl hospitalizován v červnu 2018 ve spádové nemocnici pro hematemézu a melénu s akutní posthemoragickou anémií (hemoglobin 84 g/l). Pacient byl umístěn na jednotku intenzivní péče, od přijetí byly kontinuálně podávány inhibitory protonové pumpy (PPI – proton pump inhibitors), opakovaně byly převáděny krevní

deriváty. Při první gastroskopii byl popsán drobný polypoidní útvar se zející cévou v oblasti fundu žaludku, krvácení bylo ošetřeno nasazením čtyř hemoklipů (Long clip, HX-610-09L, Olympus). Po 2 dnech došlo k recidivě hematemézy (pokles hemoglobinu na 83 g/l), kontrolní gastroskopie prokázala krvácení v místě, které bylo vstupně ošetřeno hemoklipy. K zástavě krvácení byly opět použity hemoklipy (Long clip, HX-610-09L, Olympus) zároveň s lokální aplikací polidocanolu (1% Aethoxysklerol, Chemische Fabrik Krenssler & Co.GmbH).

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 149– 153

ͷͺͿ

Hereditárny Dieulafoy léze angioedém žaludku ako prí«ina bolestí brucha

Obr. ͷ. Esofagogastroduodenoskopie s aplikací endoskopické ligatury (endoloop) a hemostatickými klipy. Zdroj: doc. MUDr. Jan Martínek, Ph.D. AGAF, Klinika hepatogastroenterologie, IKEM. Fig. ͷ. Esophagogastroduodenoscopy with application of endoscopic ligature and haemostatics clips. Source: Assoc. Prof. Jan Martinek, Clinic of hepatogastroenterology, IKEM. K došetření byl pacient přeložen na Kliniku hepatogastroenterologie IKEM. Při vstupní gastroskopii byl v žaludku nález čerstvé krve a zjištěno aktivní krvácení v oblasti fundu z léze pod klipy, byla patrná i pulzace v místě léze. Tato léze byla ošetřena endoskopickou ligaturou (Polyloop HX-400U-30, Olympus) (obr. 1). S podezřením na Dieulafoy lézi byla v další fázi indikována angiografie. Třetí hospitalizační den následovala vaskulární intervence, při které byla retrográdním přístupem cestou a. femoralis l.dx. provedena embolizace arteria gastrica sinistra a arteria lienalis. Selektivní angiografií bylo prokázáno bizarní arteriální zásobení žaludku – hyperplastická zdvojená arteria gastrica sinistra, ze které se plnil hilus sleziny, vlastní lienální tepna byla rovněž výrazně větvená a hypertrofická, z těchto větví odstupovaly tepny zásobující zejména tělo žaludku.

Pomocí mikrokatetru byly postupně uzavřeny mohutné arteriae gastricae sinistrae s následným uzávěrem drobné větve zásobující střední část žaludku, která byla při počátečním nástřiku zdrojem

ͷͻͶ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 149– 153

Obr. ͸. Vaskulární intervence – selektivní arteriograƤe s embolizací arteria gastrica sinistra a arteria lienalis.

Zdroj: MUDr. Jiâí Novotný Ph.D., Pracovišt³ radiodiagnostiky a interven«ní radiologie, IKEM. Fig. ͸. Vascular intervention – selective arteriography with embolization of arteria gastrica sinistra and arteria lienalis.

Source: Jiri Novotny M.D., Ph.D., Radiology and Intervention radiology, IKEM.

krvácení. Nakonec byla provedena embolizace celého větvení vinuté lienální tepny. Celkově bylo aplikováno 13 mikrospirál Cook Tornado (obr. 2 a 3). Po výkonu byl již pacient bez známek pokračujícího krvácení, ve stabilizovaném stavu, postupně byla zahájena realimentace. Kontrolní CT angiografie před propuštěním zobrazila úspěšně uzavřené větve arteria gastrica sinistra a odstupující větve arteria lienalis, vč. větve, která byla zdrojem krvácení (obr. 4). Pacient byl propuštěn ve stabilizovaném stavu 9. hospitalizační den a zajištěn PPI. Krvácení se u něj neopakovalo, dle kontrolního CT vyšetření již polovina endoskopicky zavedených klipů odpadla.

Diskuze Dieulafoy lézi poprvé popsal francouzský chirurg M. T. Gallard v roce 1884, ale pojmenována byla v roce 1898 podle jiného francouzského chirurga P. G. Dieulafoy, který ji označil jako exulceratio simplex na základě představy, že se jedná o časné stadium peptického vředu. Dieulafoy léze je cévní abnorma-

lita charakterizovaná neobvykle širokou (13 mm), vinutou arterií v submukóze, která má normální histologickou skladbu a proniká přes malý defekt ve sliznici GIT, obvykle v horní části žaludku do 6 cm od gastroezofageální junkce [3].

Okolní sliznice mimo defekt je jinak neporušena, bez přítomnosti ulcerace nebo zánětu. Etiologie léze zůstává stále nejasná, asociace s aneuryzmatem, aterosklerózou, arteriitidou nebo zánětem nebyla prokázána. Předpokládá se několik mechanizmů zodpovědných za rupturu a následné krvácení. Jedním z nich je působení mechanického tlaku aberantní cévy, který vede k postupné erozi tenké vrstvy sliznice na povrchu pulzující arterie s následnou rupturou a masivním krvácením [4]. U kolonických lézí se na vzniku slizniční ulcerace nad dilatovanou cévou může podílet pasáž tuhého střevního obsahu. Věkem podmíněná atrofie sliznice může vysvětlovat vyšší výskyt u starších pacientů [5]. Až 70 % těchto lézí nacházíme v žaludku (v jeho horní části a podél malé kurvatury), k dalším lokalizacím patří duode-

Hereditárny angioedém akoDieulafoy prí«ina bolestí léze žaludku brucha

Obr. ͹. Vaskulární intervence – selektivní arteriograƤe s embolizací arteria gastrica sinistra a arteria lienalis.

Zdroj: Jiri Novotny M.D., Ph.D., Pracovišt³ radiodiagnostiky a interven«ní radiologie, IKEM. Fig. ͹. Vascular intervention – selective arteriography with embolization of arteria gastrica sinistra and arteria lienalis.

Source: Jiri Novotny M.D., Ph.D., Radiology and Intervention radiology, IKEM. num (15 %), oblast distálního žaludku (12 %) a jícen (8 %). Méně častými zdroji krvácení jsou léze v jejunu, ileu, céku, appendixu, colon a rektu, které se projevují příznaky krvácení z dolního GIT [5].

Dieulafoy léze postihuje 2× častěji muže než ženy a může se vyskytnout v jakémkoli věku. Průměrný věk pacienta je 61 ± 7 let, statisticky není rozdíl ve věku nemocných s Dieulafoy lézí a nemocných s krvácením z peptického vředu žaludku [6]. Až 90 % pacientů je polymorbidních (kardiovaskulární onemocnění, hypertenze, diabetes, chronické onemocnění ledvin) [7]. Častěji také užívají nesteroidní antiflogistika a antikoagulancia.

Příčinná souvislost však nebyla prokázána [5]. Dieulafoy léze se typicky manifestuje zjevným akutním krvácením, které je masivní a často rekurentní. Pacienti jsou v období před krvácením asymptomatičtí a krvácení je typicky bezbolestné. Nejčastějšími klinickými příznaky jsou hemateméza s melénou (51 %), ale může být přítomna i samotná hemateméza (28 %) nebo samotná meléna (18 %) [8].

Při lokalizaci léze v dolním GIT se objevuje enteroragie nebo hematochezie.

Obr. ͺ. Kontrolní CT angiograƤe bâicha. Zdroj: MUDr. Jiâí Novotný Ph.D., Pracovišt³ radiodiagnostiky a interven«ní radiologie, IKEM. Fig. ͺ. Control CT angiography of abdomen. Source: Jiri Novotny M.D., Ph.D., Radiology and Intervention radiology, IKEM.

Zcela vzácně bývá krvácení chronické, okultní. V diagnostice Dieulafoy léze je metodou volby endoskopie, která je schopna s vysokou pravděpodobností určit lokalizaci a aktivitu krvácení a zároveň umožňuje bezprostřední zástavu krvácení [2]. Úvodní endoskopie má však pouze 70% diagnostickou výtěžnost, a to buď pro masivní krvácení, nebo je céva drobná, a může tak být snadno přehlédnutá. Proto bývá nutné opakované vyšetření [5,9]. Typickým nálezem v endoskopickém obraze je izolovaná céva prominující nad okolní sliznici, která je normálního vzhledu. V případě aktivního krvácení je viditelné stříkající nebo sáknoucí krvácení z defektu velikosti špendlíkové hlavičky. Při absenci krvácení je patrné koagulum bez ulcerace [9]. K dalším diagnostickým metodám patří push-enteroskopie, která umožní vyšetřit tenké střevo až do vzdálenosti 150 cm od pyloru. K úspěšnému určení lokalizace Dieulafoy léze může být využita i kapslová endoskopie, která je minimálně invazivní, avšak neumožňuje léčebnou intervenci [10].

Při selhání endoskopických metod se využívá angiografie, která se uplatňuje ze-

jména v diagnostice lézí lokalizovaných v colon a v rektu. Dieulafoy léze žaludku se v angiografickém obraze zobrazuje jako vinutá ektatická céva v povodí levé gastrické tepny bez časného žilního návratu [9]. Diferenciální diagnostika krvácejících lézí v horním GIT je široká (tab. 1). Tak jako u všech akutních krvácení z GIT zahajujeme i u krvácení z Dieulafoy léze léčbu volumovou resuscitací, která je prevencí systémové hypotenze. Cílem je zabránit hypoperfuzi myokardu, mozku a ledvin [5]. Po stabilizaci stavu následuje endoskopická léčba, která je úspěšná ve více než 90 % případů [9]. Endoskopické možnosti stavění krvácení zahrnují metody termické (elektrokoagulace, „heater probe“, argonová plasmakoagulace, laserová fotokoagulace), injekční (lokální aplikace adrenalinu, skleroterapie) a metody mechanické (ligace, hemoklipy) [8,9].

Injekční aplikace adrenalinu (ředění 1 : 10 000) je široce dostupná, nenákladná a jednoduchá metoda. Avšak při použití v monoterapii není při krvácení z Dieulafoy léze dostatečná a nedoporučuje se pro riziko recidivy krvácení. Lokální aplikace adrenalinu kolem krvácející léze však může redukovat ri-

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 149– 153

ͷͻͷ

Hereditárny Dieulafoy léze angioedém žaludku ako prí«ina bolestí brucha

Tab. ͷ. Diferenciální diagnostika krvácení z horní «ásti gastrointestinálního traktu podle Clements et al [͹].

Tab. ͷ. Diơerential diagnosis of upper gastrointestinal bleeding according to Clements et al [͹].

Mikroskopický nález

Makroskopický nález

Dieulafoy léze

normální sliznice v okolí defektu histologicky normální abnormálně široká (1–3 mm) vinutá submukózní arterie malý slizniční defekt (2–5 mm) s fibrinovou nekrotickou spodinou

slizniční eroze (1–5 mm); 75 % do 6 cm od gastroezofageální junkce nasedající trombus může být přítomen nepřítomnost zánětu na okraji slizničního defektu

duodenální vřed

slizniční ulcerace, může penetrovat do submukózy a muscularis propria nebo perforovat povrch serózy

slizniční defekt (2–4 cm) difúzně překrvené slizniční okraje krvácející céva nebo ulpívající koagulum (někdy přítomné na spodině vředu)

žaludeční vřed slizniční změny podle etiologie; známky gastritidy u Helicobacter pylori, reaktivní gastropatie u nesteroidních antiflogistik mikroskopické změny nemusí být přítomné

slizniční defekt (2–4 cm) ostré ohraničení spodiny krvácející céva nebo ulpívající koagulum (někdy přítomné na spodině vředu)

jícnové varixy

široké dilatované submukózní žíly rozšířená submukóza s prominující sliznicí nad normální tkáň čerstvé krvácení nebo hematin (mohou být přítomné)

dilatované podélně orientované submukózní cévy obvykle v distálním jícnu

gastritida

změny závisejí na etiologii; známky gastritidy u Helicobacter pylori erytém nebo edém sliznice, povrchové slizniční eroze, (obvykle antrální, může být i pangastritida), reaktivní gastropatie křehká sliznice u nesteroidnách antiflogistik (foveolární hyperplazie), akutní gastritida (edém sliznice, krvácení, povrchové eroze)

syndrom Mallory-Weiss

podélné slizniční lacerace v distální části jícnu/proximální části žaludku s krvácením a akutní zánětlivou reakcí

ziko masivního krvácení v průběhu další léčby [10]. Aplikace hemoklipů představuje v současnosti jednu z nejrozšířenějších metod endoskopické hemostázy a ve srovnání s technikami injekčními také účinnější. V obtížněji dostupných místech (např. žaludeční fundus, zadní stěna bulbu duodena) však může být jejich aplikace svízelná a vyžaduje zkušenost endoskopisty. Výhodou ligace je snadné použití, a to i u obtížněji lokalizovaných lézí, a menší riziko perforace ve srovnání s hemoklipy [10]. Podle některých zdrojů se zdají být mechanické metody účinnější ve stavění krvácení ve srovnání s injekčními či termickými technikami. Platí také, že kombinovaná endoskopická léčba spočívající v iniciální injekční terapii s následným využitím metod termických či mechanických má v porovnání s monoterapií nižší výskyt recidivy krvácení a je úspěšná v zástavě krvácení až v 95 % [9,10]. Při endoskopické léčbě může být s výhodou použita endosonografie, která je schopna odhalit aberantní cévu v submukóze a po injekční terapii potvrdit ablaci léze anebo absenci detekce krevního toku v případě ligace [9]. Angiografie s embolizací ak-

ͷͻ͸

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 149– 153

podélné slizniční lacerace s/bez aktivního krvácení a nasedající koagulum někdy přítomno ronící krvácení

tivně krvácejících lézí je indikována při selhání endoskopických metod. Rizikem může být ischemie v oblasti zásobované příslušnou cévou [9,10]. Chirurgická intervence je v současnosti vyhrazena jen asi pro 5 % případů při neúspěchu terapeutické endoskopie a angiografie [9].

Pro minimální invazivitu je metodou volby laparoskopie. V literatuře je popisováno několik případů úspěšné laparoskopické resekce Dieulafoy lézí v jejunu a žaludku [9]. K lokalizaci zdroje krvácení je využívána předoperační a peroperační endoskopie s možností označení léze klipem, tetováží, případně stehem při laparoskopii. Riziko recidivy krvácení je 9–40 % a je prokazatelně vyšší při endoskopické monoterapii než u kombinované léčby. V případě rekurentního krvácení je namístě zopakování endoskopie s pokusem o stavění krvácení metodami endoskopické hemostázy. Při neúspěchu je poté indikována terapeutická angiografie nebo definitivní chirurgické řešení.

Záv³r Ačkoli se s krvácením do horní části GIT setkáváme v klinické praxi poměrně

často, musíme kromě vředové choroby gastroduodena, erozí a jícnových varixů v rámci diferenciální diagnostiky pomýšlet i na vzácné patologické stavy, které by bez včasné diagnostiky a cílené léčby mohly být fatální. Úskalí v diagnostice Dieulafoy léze je dáno povahou této léze, která je mimo aktivní krvácení asymptomatická a může být snadno přehlédnuta. Klíčové postavení v diagnostice a léčbě mají metody endoskopické. Léčebná strategie u pacientů s krvácením z Dieulafoy léze vyžaduje multidisciplinární přístup, je založena na spolupráci endoskopisty, intervenčního radiologa a při selhání léčby v případě rekurentního krvácení je nutná chirurgická intervence, nejčastěji formou klínovité resekce. Díky pokrokům v endoskopii se počet detektovaných Dieulafoy lézí zvýšil, což vedlo k signifikantnímu poklesu mortality.

Literatura ͷ. Maceček J, Staňka B, Šťastný J. Protézoduodenální píštěl – příčina masivního krvácení do gastrointestinálního traktu. Gastroent Hepatol 2017; 71(4): 310–314. doi:10.14735/ amgh2017310. ͸. Procházka V. Akutní endoskopie a nevarikózní krvácení do horní části gastrointestinálního traktu. Endoskopie 2012; 21(1): 24–27.

HereditĂĄrny angioedĂŠm akoDieulafoy prĂ­ÂŤina bolestĂ­ lĂŠze Ĺžaludku brucha

Íš. Clements J, Clements B, Loughrey M. Gastric Dieulafoy lesion: a rare cause of massive haematemesis in an elderly woman. BMJ 2018. doi:10.1136/bcr-201-223615. Íş. Eddi R, Shah N, Depasquale JR. Gastrointestinal bleeding due to a Dieaulafoy lesion in the afferent limb of a Billroth II reconstruction. Gastroenterol Hepatol (NY) 2011; 7(4): 268â&#x20AC;&#x201C;271. Íť. Nojkov B, Cappell MS. Gastrointestinal bleeding from Dieulafoyâ&#x20AC;&#x2122;s lesion: clinical presentation, endoscopic findings, and endoscopic therapy.

World J Gastrointest Endosc 2015; 7(4): 295â&#x20AC;&#x201C;307. doi: 10.4253/wjge.v7.i4.295. Íź. Baettig B, Haecki W, Lammer F et al. DieulafoyĹ&#x203A; disease: endoskopic treatment and follow up. Gut 1993; 34(10): 1418â&#x20AC;&#x201C;1421.

Í˝. Hanousek M, FojtĂ­k P, Falt P et al. EndoskopickĂŠ oĹĄetĹ&#x2122;enĂ­ Dieulafoy lĂŠze v jejunu. 33. Ä?eskĂ˝ a slovenskĂ˝ gastroenterologickĂ˝ kongres, Praha. [online]. DostupnĂŠ z: https://www.cgs-cls.cz/ wp-content/uploads/2016/02/01__m_hanousek_p_fal.pdf. Íž. Eltawansy SA, Thyagarajan B, Baig N. Dieulafoyâ&#x20AC;&#x2122;s lesion in the ascending colon presenting with gastrointestinal bleeding and severe anemia complicated by a coexisting severe resistant chronic idiopathic thrombocytopenic purpura.

Case Rep Gastrointest Med 2014; 2014: 203678. doi:10.1155/2014/203678. Íż. Baxter M, Aly EH. Dieulafoyâ&#x20AC;&#x2DC;s lesion: current trends in diagnosis and management. Ann R Coll Surg Engl 2010; 92(7): 548â&#x20AC;&#x201C;554. doi: 10.13 08/003588410X12699663905311.

͜͡. Jeon HK, Kim GH. Endoscopic management of Dieulafoyâ&#x20AC;&#x2122;s lesion. Clin Endosc 2015; 48(2): 112â&#x20AC;&#x201C;120. doi: 10.5946/ce.2015.48.2.112.

DoruÄ?eno/Submitted: 17. 1. 2019 PĹ&#x2122;ijato/Accepted: 12. 2. 2019 MUDr. Tatiana NehajovĂĄ GastroenterologickĂŠ centrum Nemocnice TĹ&#x2122;inec, p. o.

KaĹĄtanovĂĄ 268 DolnĂ­ LĂ­ĹĄtnĂĄ 739Â 61Â TĹ&#x2122;inec tatiana.matysova@seznam.cz

Konflikt zĂĄjmĹŻ: Autorka deklaruje, Ĺže text Ä?lĂĄnku odpovĂ­dĂĄ etickĂ˝m standardĹŻm, byla dodrĹžena anonymita pacientĹŻ a prohlaĹĄuje, Ĺže v souvislosti s pĹ&#x2122;edmÄ&#x203A;tem Ä?lĂĄnku nemĂĄ finanÄ?nĂ­, poradenskĂŠ ani jinĂŠ komerÄ?nĂ­ zĂĄjmy.

PublikaÄ?nĂ­ etika: PĹ&#x2122;Ă­spÄ&#x203A;vek nebyl dosud publikovĂĄn ani nenĂ­ v souÄ?asnosti zaslĂĄn do jinĂŠho Ä?asopisu pro posouzenĂ­. Autorka souhlasĂ­ s uveĹ&#x2122;ejnÄ&#x203A;nĂ­m svĂŠho jmĂŠna a e-mailovĂŠho kontaktu v publikovanĂŠm textu.

Dedikace: Ä&#x152;lĂĄnek nenĂ­ podpoĹ&#x2122;en grantem ani nevznikl za podpory ŞådnĂŠ spoleÄ?nosti.

RedakÄ?nĂ­ rada potvrzuje, Ĺže rukopis prĂĄce splnil ICMJE kritĂŠria pro publikace zasĂ­lanĂŠ do biomedicĂ­nskĂ˝ch Ä?asopisĹŻ.

Conflict of Interest: Author declares that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that she has no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The author agrees to publish her name and e-mail in the published article/manuscript.

Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE â&#x20AC;&#x17E;uniform requirementsâ&#x20AC;&#x153; for biomedical papers.

1.INFO R M Ă C I A

10.

SPH

32= 9$$ -¸ ¸ 1$

6<<03Âą==,80 2 32 257Â&#x;//1(- + +<3(557(1==,, MĂ&#x2DC;Q +RWHO **UDQG 0DWHM %DQVNÂż jjWLLDYYQLFFD ZZZ VSK VN FRP P â&#x2013; ZZZ VORRYKHS VN â&#x2013; ZZZZ HDVO HX

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 149â&#x20AC;&#x201C; 153

͚͡͝

Hereditárny Vybrané kapitoly angioedém z vnitâního ako prí«ina lékaâství: bolestí pâehledová brucha práce

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷͻͺ

Postižení gastrointestinálního traktu amyloidózou – kdy na ni myslet a jak diagnostikovat Involvement of the gastrointestinal tract in amyloidosis: when to think about it and how to diagnose R. Ryšavá Klinika nefrologie ͷ. LF UK a VFN v Praze

Souhrn: Amyloidózy jsou onemocnění odlišné etiologie, u kterých dochází k depozici abnormálně uspořádaných proteinů fibrilární ultrastruktury extracelulárně v postižených tkáních. V současné době rozeznáváme 36 různých typů amyloidóz (a spoustu jejich variant). AL amyloidóza je nejčastější formou a amyloidová depozita obsahující lehké řetězce imunoglobulinů (LC – light chain) infiltrují tkáně a způsobují jejich dysfunkci až selhání. AA a ATTR amyloidóza jsou další časté formy systémových amyloidóz. Mezi nejčastěji postižené orgány patří ledviny (v 74 %), srdce (60 %), gastrointestinální trakt (10–20 %), játra (27 %) a autonomní nervový systém (18 %). V době stanovení diagnózy má 69 % pacientů postižen více než jeden orgán. Dominantní vlastností všech typů amyloidóz je jejich barvení konžskou červení. Rozlišení jednotlivých typů amyloidóz při vyšetření biopsie ledviny či jater je založeno na přímém imunofluorescenčním vyšetření z nativních či zamrazených vzorků anebo imunohistochemicky z fixovaných (parafinových) bloků. U AL amyloidózy je dominantně pozitivní jeden z monoklonálních LC (λ nebo κ), zatímco protilátky proti druhému a ostatním fibrilárním prekurzorům jsou negativní. U AA amyloidózy se depozita barví dominantně na amyloid A, u ATTR amyloidózy na transthyretin. Gastrointestinální postižení u AL a AA amyloidózy se typicky manifestuje dysfagií, ztrátou hmotnosti, poškozením motility žaludku a střev (gastroparéza, „pseudoobstrukce“), malabsorpcí nebo krvácením. Jaterní postižení se projevuje hepatomegalií, často spojenou s portální hypertenzí. Diagnózu jaterní amyloidózy považujeme za prokázanou, pokud se v jaterní biopsii objeví depozita amyloidu pozitivně se barvící kongo červení nebo pokud má nemocný hepatomegalii větší než 15 cm či elevaci alkalické fosfatázy nad 1,5× horní hranice v dané laboratoři a současně je amyloid histologicky prokázán na jiném místě těla. Během endoskopie jsou pro amyloidózu typickými nálezy polypoidní protruze, granulární vzhled mukózy, eroze až ulcerace a submukózní hematomy. Pro optimální management nemocných s amyloidózou je nezbytná včasná diagnóza, správně stanovený typ amyloidu, efektivní léčba vč. podpůrné terapie a pečlivá monitorace nemocného během léčby.

Klí«ová slova: AL amyloidóza – AA amyloidóza – volné lehké řetězce – sérový amyloid A – malabsorpční syndrom – hepatomegalie Summary: Amyloidoses are disorders of diverse aetiologies in which deposits of abnormally folded proteins with fibrillar ultrastructures infiltrate the extracellular spaces of affected organs. More than 36 proteins (and many more variants) are known to be involved in amyloidosis.

AL amyloidosis is the most frequent form. In this condition, amyloid deposits containing light chains (LCs) infiltrate tissues and can cause their dysfunction and failure. AA and ATTR amyloidosis are other types of systemic amyloidoses. The most frequently affected organs are the kidneys (74%), heart (60%), liver (27%), gastrointestinal tract (10–20%) and autonomous nervous system (18%). In total, 69% of patients have more than one affected organ at the time of diagnosis. Positive staining with Congo red is the dominant feature of all amyloidoses. Typing of renal or liver amyloidosis in clinical practice is typically performed by direct immunofluorescence of frozen tissue or by immunohistochemistry of fixed samples. Positivity for monoclonal LC λ or κ is detected in AL amyloidosis, while staining with antibodies against other fibrillar precursors is negative. Tissues are stained for amyloid A in AA amyloidosis and for transthyretin in ATTR amyloidosis. Gastrointestinal involvement during AL and AA amyloidosis typically manifests as dysphagia, weight loss, altered motility (gastroparesis and intestinal pseudo-obstruction), malabsorption or bleeding. Liver involvement can cause hepatomegaly with portal hypertension. Diagnosis of liver amyloidosis is confirmed when a liver biopsy is positive for Congo red staining, when the total liver span is more than 15 cm in the absence of heart failure, or when the alkaline phosphatase concentration is 1.5-fold higher than the institutional upper limit and amyloidosis is demonstrated from biopsy at an alternate site. The endoscopic findings of amyloidosis are variable and may include multiple polypoid protrusions, granular appearance of the mucosa, erosions, ulcerations and submucosal hematomas. Optimal management of patients with all types of amyloidosis requires early diagnosis, correct assessment of the type, effective treatment with supportive therapy and very careful follow-up.

Key words: AL amyloidosis – AA amyloidosis – free light chains – serum amyloid A – malabsorption syndrome – hepatomegaly

ͷͻͺ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

Postižení gastrointestinálního traktu amyloidózou Hereditárny–angioedém kdy na ni myslet ako prí«ina a jak dia bolestí gnostikovat brucha

Úvod Amyloidóza je onemocnění, pro které je charakteristické extracelulární ukládání proteinových hmot fibrilární struktury, jejichž bílkovinné prekurzory jsou chybně prostorově uspořádány a kvůli tomu dávají vzniknout proteinovým agregátům infiltrujícím tkáně. Důsledkem tohoto procesu je poškození důležitých orgánů vedoucí často k jejich selhání. Amyloidózy se běžně dělí na systémové a lokalizované formy.

Podle příčiny zvýšené produkce prekurzoru jde o formy získané či hereditární (spojené s mutací v genu, který je zodpovědný za syntézu daného prekurzoru). Každý typ amyloidózy, ať již systémové, či lokalizované, má svůj specifický fibrilární prekurzor (amyloidogenní protein). Do dnešního dne bylo identifikováno 36 typů rozdílných fibrilárních

proteinů, které mohou vést ke vzniku amyloidózy. Přehled nejčastějších systémových forem amyloidóz s možným postižením jater a gastrointestinálního traktu (GIT) je uveden v tab. 1. Označení jednotlivých typů amyloidóz se řídí určitými pravidly, která zahrnují v názvu amyloidózy zkratku A (amyloidosis) pro amyloidogenní protein a označení fibrilárního prekurzoru (např. L – immunoglobulin light chain, TTR – transthyretin).

Názvosloví a dělení jednotlivých forem je pravidelně revidováno nomenklaturním výborem Mezinárodní společnosti pro amyloidózu (ISA – International Society of Amyloidosis) [1]. Kromě identifikace 36 lidských fibrilárních prekurzorů je registrováno i 10 fibrilárních zvířecích prekurzorů a 6 intracelulárních inkluzních tělísek, která jsou na rozdíl od amyloidových fibril lokalizována intra-

celulárně, ale vykazují řadu vlastností typických pro amyloidové fibrily (např.

Lewyho tělíska, Hirano tělíska, Huntingtonova tělíska, neurofibrilární spletě).

Amyloidový fibrilární protein je definován jako protein, který je součástí amyloidových depozit ve tkáních. Amyloidová depozita se barví pozitivně konžskou červení (váže se na amyloidový protein P, který je součástí všech typů amyloidóz) a vykazují zelený dichroizmus, pokud se tato depozita obarvená konžskou červení pozorují v polarizačním mikroskopu. Chemická struktura každého proteinu musí být jasně definována přesnou sekvencí aminokyselin v proteinu a průkazem, že tvoří fibrily.

Amyloidózy jsou progresivní stavy, terapeuticky velmi špatně ovlivnitelné. Jedinou možností vyléčení je kompletní odstranění vyvolávající příčiny onemoc-

Tab. ͷ. Nej«ast³jší typy systémových amyloidóz, amyloidové proteiny a jejich prekurzory.

Tab. ͷ. The most common types of systemic amyloidoses, amyloid proteins and their precursors.

Amyloidový protein

Prekurzor

Distribuce/forma

Typ dědičnosti/asociace s onemocněními

Syndrom či postižené orgány

AL

lehké řetězce imunoglobulinů

systémová (lokalizovaná)

získaná (asociovaná s MGUS či mnohočetným myelomem)

ledviny, srdce, játra, měkké tkáně, periferní nervový systém (vč. autonomního), GIT (žaludek, střevo)

získaná AA

sérový amyloid A

systémová

ledviny, játra, GIT (žaludek, střevo), thyreoidea, autonomní nervový systém FMF, TRAPS, HIDS, FCU, MWS

hereditární hereditární (FAP) ATTR

transthyretin

periferní nervový systém, srdce, oči, ledviny, leptomeningy srdce a ligamenta

systémová získaná (SSA)

AApoAI

apolipoprotein AI

systémová

hereditární

ledviny, játra, srdce, periferní nervový systém, testes, larynx, kůže

AApoAII

apolipoprotein AII

systémová

hereditární

ledviny, srdce

AApoAIV

apolipoprotein AIV

systémová

získaná

asociované se stárnutím

Ab2M

β2-mikroglobulin

systémová

získaná (chronická dialýza) hereditární

muskuloskeletární systém autonomní nervový systém

ALys

lysozym

systémová

hereditární

ledviny, játra, slezina

ostrůvkový amyloidový polypeptid (amylin)

lokalizovaná

získaná

pankreas (diabetes mellitus, insulinom)

AIns

inzulin

lokalizovaná

získaná

iatrogenně vznikající v místech aplikace inzulinu

AFib

fibrinogen α řetězec

systémová

hereditární

ledviny, játra

leukocytární chemotaktický faktor 2

systémová

získaná

ledviny, játra, slezina, nadledviny, plíce

AIAPP

ALect2

MGUS – monoklonální gamapatie nejistého významu, GIT – gastrointestinální trakt, FMF – familiární středozemní horečka, TRAPS – tumor necrosis factor receptor asociovaný periodický syndrom, HIDS – hyper-IgD syndrom, FCU – familiární chladová urtika, MWS – Muckle-Wells syndrom, FAP – familiární amyloidová polyneuropatie, SSA – senilní systémová amyloidóza

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

ͷͻͻ

Hereditárny Postižení gastrointestinálního angioedém ako prí«ina traktubolestí amyloidózou brucha – kdy na ni myslet a jak diagnostikovat

nění, což je často prakticky nemožné (zejména u hereditárních forem).

Epidemiologie a patogeneze nej«ast³jších systémových forem amyloidózy AL amyloidóza AL amyloidóza představuje nejčastější typ systémových amyloidóz se vrůstající incidencí. Prekurzorem u tohoto typu amyloidózy jsou buď kompletní imunoglobulinové lehké řetězce (LC – light chain), nebo jejich NH2 koncové fragmenty. Amyloidogenní LC se ukládají ve tkáních, zatímco v krvi cirkulují jako volné LC (FLC – free LC). Více amyloidogenní jsou LCλ (především typ VI). Podklad nadměrné produkce monoklonálního LC tkví v existenci patologického klonu plazmatických buněk v kostní dřeni, který většinou nemá nádorový charakter, a jde tedy o monoklonální gamapatii nejasného významu (MGUS – monoclonal gammapathy of undetermined significance). AL amyloidóza komplikuje průběh mnohočetného myelomu u 5–10 % pacientů. Vyskytuje se i u řady dalších maligních hematologických onemocnění (Waldenströmova makroglobulinemie, chronická lymfatická leukemie, non-Hodgkinské lymfomy či POEMS syndrom), nicméně v 60–70 % zůstává asociována s MGUS [2]. Zatímco v letech 1950–1989 byla incidence AL amyloidózy 8,9 jedinců/ mil. obyvatel, v současné době je to kolem 12 jedinců/mil. [3]. Prevalence onemocnění je ale výrazně vyšší, zejména díky delšímu přežívání pacientů s MGUS či mnohočetným myelomem. Nemocní s MGUS mají 8,8× vyšší riziko vzniku AL amyloidózy než nemocní bez MGUS [4]. Medián věku, kdy se onemocnění manifestuje, je 63 let, u osob mladších 40 let je onemocnění vzácné (< 10 % všech případů).

Muži jsou o něco častěji postiženi tímto onemocněním v porovnání se ženami, a to v poměru 3 : 2. Přežívání nemocných s AL amyloidózou se v poslední dekádě výrazně prodloužilo. Medián přežívání neselektované populace 868 nemocných z italské Pavie sledovaných v letech

ͷͻͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

1986–2007 byl 3,8 let [5]. U těch, kde bylo dosaženo velmi dobré odpovědi na léčbu, se medián přežívání prodloužil na 6–8 let. Pokud ale nemocní měli echokardiograficky prokázané srdeční postižení, jejich přežívání bylo jen 21 měsíců v porovnání s těmi, kteří ho neměli (82 měsíců; p < 0,001). Srdeční postižení je tak nejdůležitějším negativním prognostickým rysem pro celkové přežívání nemocných s AL amyloidózou. Ve Velké Británii je AL amyloidóza uváděna jako příčina úmrtí u 1 z 1 500 zemřelých.

AA amyloidóza Onemocnění AA amyloidózou (dříve označované jako sekundární či reaktivní amyloidóza) vzniká jako důsledek dlouhodobého chronického zánětlivého procesu různé povahy v organizmu. Mezi nejčastější primární onemocnění, která se mohou komplikovat rozvojem AA amyloidózy, patří v našich zeměpisných šířkách revmatická onemocnění jako revmatoidní artritida, ankylozující spondylartritida, idiopatická juvenilní artritida, dále nespecifické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease), chronické osteomyelitidy či bronchiektazie. Na Balkáně a v oblasti Středozemního moře to pak může být tuberkulóza či onemocnění s familiárním výskytem, jako je familiární středomořská horečka. V zemích „třetího světa“ pak mezi vyvolávající onemocnění patří i malárie a lepra, významnou roli zde hraje již zmíněná tuberkulóza. Prekurzorem cirkulujícím v séru je sérový amyloid A (SAA). Chronický zánětlivý proces vede prostřednictvím stimulace monocyto-makrofágového systému ke zvýšení sekrece interleukinu 1 a 6 a tumor nekrotizujícího faktoru α. Játra na tento podnět reagují zvýšením sekrece proteinů akutní fáze, vč. SAA. Hladiny SAA v krvi se během zánětu rychle zvyšují (až 1 000× oproti normálu), velmi dobře korelují s ostatními zánětlivými parametry, a to jak se sedimentací erytrocytů, tak s hladinou C-reaktivního proteinu (CRP). Přesné údaje o výskytu AA amyloidózy v neselektované populaci

nemocných jsou velmi obtížně zjistitelné. Ve starších publikacích se výskyt odhadoval na 4 pacienty/100 000 obyvatel [6]. V současné době se výskyt AA amyloidózy výrazně snížil v důsledku zavedení biologické léčby do terapie jak revmatologických onemocnění, tak např. u pacientů s IBD. Přibylo naopak případů, kde AA amyloidóza vzniká jako důsledek chronických infekcí (dekubity, osteomyleitidy) či jako komplikace hidradenitidy. Bohužel stoupá i počet pacientů, u kterých nejsme schopni ani za pomoci nejnovějších diagnostických metod určit základní, vyvolávající onemocnění (až v 18 % případů) [7]. Medián vzniku AA amyloidózy od prvních příznaků základního onemocnění je velmi variabilní a může to být několik měsíců, ale i 20 let. Přibližně 10 % nemocných s revmatoidní artritidou umírá na komplikace, které souvisejí s přítomností amyloidózy a/nebo na infekční komplikace spojené s léčbou [8]. Medián přežití nemocných s AA amyloidózou se v současné době pohybuje kolem 133 měsíců a významně závisí na koncentraci SAA [9]. Pokud se podaří léčbou udržet koncentraci SAA < 4 mg/l, dramaticky se tím prodlouží doba přežití v porovnání s jedinci, u kterých jsou koncentrace SAA > 155 mg/l (až 18×). Podobná data přinesla i starší studie ze stejného pracoviště, kde koncentrace SAA v séru < 10 mg/l byla spojena s regresí depozit amyloidu ve tkáních a 10leté přežívání bylo 90 %, zatímco dlouhodobá koncentrace SAA > 50 mg/l vedla k nárůstu amyloidových depozit a 10leté přežívání bylo jen 40 % (rozdíl v přežívání mezi skupinami byl významně signifikantní; p = 0,0009) [10].

ATTR amyloidóza Nejčastější formou hereditárních amyloidóz je ATTR amyloidóza. Odhadovaná prevalence onemocnění celosvětově je 1/100 000 obyvatel. Výskyt velmi kolísá v závislosti na regionu, kdy je několik endemických oblastí s velmi vysokou prevalencí onemocnění až 1/1 000 obyvatel (Portugalsko, Švédsko, Japonsko) [11].

Postižení gastrointestinálního traktu amyloidózou Hereditárny–angioedém kdy na ni myslet ako prí«ina a jak dia bolestí gnostikovat brucha

Tab. ͸. Klinické projevy systémových amyloidóz (pâevzato z [͹͹] a upraveno dle [ͷͻ,ͷͼ,͹ͺ]).

Tab. ͸. Clinical manifestations of systemic amyloidoses (taken from [͹͹] and adapted according to [ͷͻ,ͷͼ,͹ͺ]).

Subjektivní příznaky

Objektivní projevy

Klinické syndromy

dušnost a palpitace

periorbitální purpura

nefrotický syndrom

synkopální stavy

(„račí nebo pandí“ oči)

chronická renální insuficience

ortostatická hypotenze

sufúze spojivek

sy. karpálního tunelu

dysfonie

amyloidová depozita v oblasti víček a ve sklivci

senzomotorická periferní neuropatie DKK

dysartrie

makroglosie (imprinty zubů)

autonomní neuropatie

dysfagie

alopecie (zejména u žen)

městnavá srdeční slabost

dysgeusie

hepato-splenomegalie

poruchy rytmu

dysestezie a parestezie DKK

portální hypertenze

malabsorpční syndrom

(„syndrom neklidných nohou“)

kožní ekchymózy, purpura

paréza žaludku a syndrom „pseudoobstrukce“

obstipace a průjem

periartikulární depozita

séronegativní neerozívní artropatie

inkontinence moči a stolice

svalová pseudohypertrofie

syndrom obstrukce dýchacích cest

časté infekce

(ramenní „epolety“)

pleurální výpotek

projevy krvácení do GIT

exoftalmus (i jednostranný)

plicní infiltráty

erektilní dysfunkce

zvětšení slinných žláz

anasarka

suchost sliznic (sicca-like sy)

onychodystrofie

hyposplenizmus

anhidróza

kožní a tuková depozita amyloidu

hypotyreóza

otoky DKK a pleurální výpotek

Addisonova choroba

klaudikace DKK a žvýkacích svalů

lymfadenomegalie hypotenze DKK – dolní končetiny, GIT – gastrointestinální trakt

Tato amyloidóza je vyvolána ukládáním fibrilárních depozit TTR (protein fungující jako transportér hormonů thyreoidey a retinolu) ve tkáních a může se vyskytovat jako získaná forma (SSA; způsobuje ji divoký typ TTR) nebo jako hereditární forma, kde mutace v genu pro TTR vedou ke vzniku jeho různých variant, které jsou amyloidogenní. Klinickým korelátem tohoto stavu je onemocnění, které je běžně označováno jako familiární amyloidová polyneuropatie (FAP), podle současné nomenklatury ATTR amyloidóza.

AApoAI amyloidóza Pravděpodobně druhou nejčastější hereditární amyloidózou je AApoAI amyloidóza [12]. Fibrilárním prekurzorem je apolipoprotein AI, který ale nebývá kompletní a z původního řetězce o 243 aminokyselinách se na vzniku amyloidové fibrily podílejí fragmenty s 93 aminokyselinami. Primární struktura ApoAI je uspořádána do α-helixu, a tudíž vytvo-

ření β-struktury skládaného listu (typické pro amyloidózu) vyžaduje poměrně složitou terciární přestavbu v prostoru. Fenotyp onemocnění je závislý na lokalizaci mutace. Je-li mutace uložena na aminoterminální části proteinu (postihuje aminokyseliny 1–75), projevuje se onemocnění dominantním postižením ledvin a jater. Proteinurie u tohoto typu amyloidu nebývá velká, jelikož depozita postihují zejména dřeň ledviny a ne glomeruly. Postižení jater je často vedlejším nálezem při provádění jaterní biopsie z jiných důvodů nebo např. při cholecystektomii. Z dalších klinických projevů stojí za zmínku periferní neuropatie či kardiální postižení.

AFib amyloidóza AFib amyloidóza, jejímž fibrilárním prekurzorem je Aα řetězec fibrinogenu, se typicky projevuje postižením glomerulů s masivní proteinurií [13]. Jde o poměrně rychle progredující onemocnění, často doprovázené hypertenzí. Játra bý-

vají nezřídka také postižena. V amyloidových depozitech se ukládá pouze fragment proteinu, a to jeho C-terminální část, což je důvodem, že imunohistochemický průkaz tohoto typu amyloidózy může být často svízelný.

Klinické projevy a subjektivní pâíznaky amyloidózy Vlastní projevy nemoci jsou velmi pestré a individuálně značně rozdílné. Pravidelnou součástí klinického obrazu jsou jak celkové nespecifické projevy jako slabost, malátnost, únavnost, snížení chuti k jídlu a úbytek hmotnosti, tak pestré projevy vyplývající z postižení jednotlivých orgánů a tkání.

Nejčastější projevy systémových amyloidóz jsou uvedeny v tab. 2.

Systémové amyloidózy většinou postihují více orgánů současně, ale míra jejich poškození může být různá a závisí jak na typu proteinového prekurzoru (např. AL amyloidóza λ nejčastěji infiltruje ledviny a způsobuje nefrotický

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

ͷͻͽ

Hereditárny Postižení gastrointestinálního angioedém ako prí«ina traktubolestí amyloidózou brucha – kdy na ni myslet a jak diagnostikovat

syndrom, zatímco přítomnost κ řetězců bývá spojena s extrarenálním, zejména GIT postižením), tak na jeho afinitě k určitému orgánu a na lokálních poměrech v dané tkáni. Postižení jednoho orgánu v době stanovování diagnózy se u AL amyloidózy vyskytuje ve 25 %, dvou v 36 %, třech a více orgánů u 39 % nemocných [14]. Postižení ledvin se vyskytuje v 72 %, kardiomyopatie v 63 %, postižení jater v 27 %, periferní neuropatie v 19 %, postižení autonomního nervstva v 16 %, postižení měkkých tkání v 12 % a amyloidová kožní purpura v 11 % [14].

U nemocných s AA amyloidózou bývá postižení GIT častější a vyskytuje se až u 60 % nemocných.

Gastrointestinální a hepatální pâíznaky amyloidózy Systémové amyloidózy kromě ledvin a srdce velmi často postihují i orgány GIT a játra. Infiltrace jazyka amyloidovými depozity se manifestuje jako makroglosie a vyskytuje se asi u 10 % nemocných (obr. 1). Je-li extrémní, může vést až k problémům s dýcháním v důsledku obstrukce dýchacích cest, jelikož infiltruje zejména kořen jazyka. Infiltrace sliznice žaludku může způsobit gastroparézu s poruchou jeho vyprazdňování a opakovaným zvracením, pocity předčasné sytosti a plnosti žaludku. Při postižení sliznice tenkého střeva amyloidem (zejména u AA amyloidózy) trpí nemocní malabsorpčním syndromem a často postprandiálními průjmy; u AL amyloidózy se naopak objevuje obstipace (pseudoobstrukce), která bývá způsobena depozity amyloidu v muscularis mucosae a postižením cévní vaskulatury střeva amyloidem. V rámci amyloidózy GIT byla popsána i perforace střeva, střevní infarzace a výrazné krvácení z distálních oblastí zažívací trubice jako důsledek zvýšené fragility cév [15]. Depozita v játrech způsobují hepatomegalii, která může v pokročilejších stadiích onemocnění vést k rozvoji portální hypertenze (až u 1/4 nemocných). Játra jsou často dobře hmatná a zvětšená v rozsahu několika centimetrů pod oblouk žeberní.

ͷͻ;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

Obr. ͷ. InƤltrace jazyka pâi AL amyloidóze s imprinty zubõ.

Fig. ͷ. Tongue inƤltration with AL amyloidosis with tooth imprints.

Nemocní si nezřídka stěžují na tlakové bolesti v pravém hypochondriu způsobené tlakem zvětšených jater na jejich pouzdro. Rovněž slezina bývá časně infiltrována amyloidem, což vede k jejímu zvětšení a tlakovým bolestem v levém hypochondriu. Hyposplenizmus může být jedním z důvodů, který přispívá k častým infekcím u pacientů [16].

Diagnostika amyloidózy Amyloidóza je onemocnění, kde diagnostika musí být založena na histologickém průkazu depozit amyloidu ve tkáních. V současné době není k dispozici metoda, která by nahradila histologický průkaz amyloidu. Ani ten nemusí být vždy jednoduchý, protože variabilita ukládání amyloidových depozit ve tkáních a nekonzistentnost barvení depozit pomocí imunohistochemických metod mohou často způsobit jejich přehlédnutí, zejména jde-li o časná stadia onemocnění.

Biomarkery u amyloidózy U řady amyloidóz, zejména hereditárních, bývají koncentrace měřeného prekurzoru v séru normální a amyloidová depozita tvoří jejich fragmenty přímo

ve tkáních. U získaných amyloidóz jako AA či AL ale můžeme detekovat zvýšené koncentrace prekurzorů v séru, čehož se využívá nejen k detekci typu amyloidu, ale zejména k monitoraci aktivity onemocnění.

U AA amyloidózy je nutné stanovit koncentraci SAA v séru. Hodnoty pod 10 mg/l jsou obecně považovány za normální, resp. nerizikové pro rozvoj AA amyloidózy. O vlivu jeho koncentrací na prognózu nemocných již bylo pojednáno výše.

Průkaz přítomnosti monoklonálního proteinu (MP) tvořeného LC v séru u AL amyloidózy se opírá o některé klíčové testy. Elektroforéza sérových bílkovin je ale hrubě orientační metodou pro průkaz MP a až ve 40 % případů nemusí detekovat jeho přítomnost.

U všech nemocných by proto měla být provedena imunofixace (IFE – immunofixation electrophoresis) séra, která je schopna detekovat přítomnost MP s vysokou senzitivitou (95 %) a dále identifikuje typ MP. Nevýhodou metody je to, že poskytuje jen kvalitativní data a nezískáme informaci o koncentraci MP v séru [17]. Proto tyto testy doplňujeme o stanovení koncentrace volných LC

Postižení gastrointestinálního traktu amyloidózou Hereditárny–angioedém kdy na ni myslet ako prí«ina a jak dia bolestí gnostikovat brucha

Tab. ͹. Prõkaz postižení orgánõ pâi systémové AL amyloidóze (upraveno dle [͹ͻ]).

Tab. ͹. Demonstration of organ involvement in systemic AL amyloidosis (adapted according to [͹ͻ]). ledviny

proteinurie/24 hod > 0,5 g/den, non Bence-Jonesova typu

srdce

ECHO: průměrná šířka stěny myokardu > 12 mm s vyloučením jiné kardiální příčiny, hladina NT-proBNP > 332 pg/ml při nepřítomnosti renální nedostatečnosti či fibrilace síní

játra

celková šíře jater > 15 cm s vyloučením pasivní kongesce kardiálního původu nebo hodnota jaterní frakce ALP > 1,5× vyšší oproti horní hranici normy

nervový systém

periferní: klinické projevy symetrické senzomotorické periferní neuropatie DKK autonomní: porucha evakuace žaludku, známky pseudoobstrukce, porucha vyprazdňování bez známek přímé orgánové infiltrace, erektilní dysfunkce

GIT

v případě příznaků endoskopické vyšetření s odběrem bioptického vzorku

plíce

bioptická verifikace v případě vyjádřených příznaků nebo radiografické známky intersticiálního postižení

měkké tkáně

makroglosie, artropatie, klaudikace při podezření na vaskulární amyloidózu, kožní depozita amyloidu, myopatie a svalová pseudohypertrofie, lymfadenopatie (i lokalizovaná), syndrom karpálního tunelu

K histologickému potvrzení diagnózy AL amyloidózy lze použít i odběr z alternativních míst: biopsie podkožního tuku v oblasti břicha tenkou jehlou a/nebo biopsie slinné žlázy, rekta nebo gingivy, při negativitě cílená biopsie postižených orgánů.

ECHO – echokardiografie, NT-proBNP – N-terminal pro-brain natriuretic peptid, ALP – alkalická fosfatáza, DKK – dolní končetiny, GIT – gastrointestinální trakt

v séru (sFLC), což je vyšetření schopné odhalit přítomnost MP v malých koncentracích (kolem 10 mg/l). V současné době jsou dostupné dva testy, které detekují sFLC buď pomocí polyklonálních (FreeliteTM, Birmingham, Velká Británie), nebo monoklonálních protilátek proti LC (N-latex, Siemens, Marburg, Německo) [18,19]. Testy měří koncentrace obou izotypů FLC (κ i λ) a současně počítají i jejich poměr (κ/λ ratio). Tento poměr se významně zvyšuje nad normu či pod normu (0,26–1,65 u metody Freelite) v případě klonální produkce některého z řetězců. Kombinace IFE a sFLC má vysokou senzitivitu pro průkaz MP (až 98 %). Určitá opatrnost při interpretaci výsledků je nutná v případě, že má nemocný sníženou glomerulární filtraci (GF), jelikož FLC se u těchto nemocných v organizmu retinují a zvyšuje se nejen jejich absolutní koncentrace, ale i poměr [20].

Postižení ledvin prokazujeme pomocí stanovení proteinurie/24 hod nebo vyšetřením poměru protein/ kreatinin v jednorázovém vzorku moči. Typickým nálezem je nefrotická proteinurie (> 3,5 g/den); řada nemocných má plně vyjádřený nefrotický syndrom, proto je nutné vyšetřit i hladinu sérového albuminu a cholesterolu. Standardní součástí

vyšetření moči je i močová IFE. Průkaz FLC v moči je vhodný zejména v situaci, kdy sFLC jsou v normě a sérová IFE je negativní. Snížení GF se objevuje většinou až v pozdějších stadiích poškození ledvin a dnes se preferuje používání výpočtových metod k odhadu GF (eGF – estimated GF), jako jsou CKD-EPI či MDRD. Postižení jater se projevuje zejména vzestupem hodnot alkalické fosfatázy (ALP – alkaline phosphatase) a gamaglutamyltransferázy (GMT). Bilirubin bývá zvýšený až při pokročilejších stadiích jaterního poškození a často se objevuje spolu se známkami portální hypertenze.

Pro srdeční postižení je typický vzestup N-terminal pro-brain natriuretic peptidu (NT-proBNP) nebo BNP a srdečních troponinů (tab. 3). Nověji popisovaným markerem srdečního a ledvinného postižení je růstový diferenciační faktor 15, jehož vysoké hodnoty jsou jednoznačně spojovány s vyšším rizikem úmrtí a celkově horším přežíváním nemocných [21]. Vhodné je stanovit i hormony štítné žlázy, jelikož jak AA, tak zejména AL amyloidóza mohou infiltrovat tyreoideu a způsobit hypotyreózu.

Zobrazovací metody Využití zobrazovacích metod u amyloidózy sleduje dva hlavní aspekty,

tj. morfologické a funkční posouzení orgánového postižení amyloidem (zejména myokardu). K detekci amyloidových depozit v organizmu lze využít i scintigrafické vyšetření. Radiografické vyšetření (RTG) v diagnostickém algoritmu samotné amyloidózy nemá větší diagnostický přínos a dominantně je využíváno k vyloučení osteolytického postižení skeletu při asociaci systémové AL amyloidózy s mnohočetným myelomem. Pomocí RTG hrudníku lze prokázat rozšíření srdečního stínu s městnáním v malém oběhu, pleurální výpotek a vzácně postižení plic při amyloidóze.

CT vyšetření má u systémové amyloidózy limitovaný význam zejména z důvodu nízké specificity a hlavní využití představují ložiskové formy onemocnění zejména v oblasti orbity, nazofaryngu či laryngu. Dominantně je však CT vyšetření využíváno k detekci amyloidózy v oblasti tracheobronchiálního stromu (fokální nebo difuzní submukózní depozita zobrazující se jako noduly, plaky či cirkulární ztluštění stěny) a k posouzení postižení plicního parenchymu (nodulární parenchymatózní amyloidóza nebo difuzní alveolární septální amyloidóza). CT vyšetření břicha je přínosné v diagnostice a diferenciální diagnostice jaterního postižení, přičemž diagnostická kritéria vy-

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

ͷͻͿ

Hereditárny Postižení gastrointestinálního angioedém ako prí«ina traktubolestí amyloidózou brucha – kdy na ni myslet a jak diagnostikovat

žadují hepatomegalii > 15 cm. Ultrazvukové vyšetření (UZ) se využívá zejména v diagnostice srdečního poškození u AL a ATTR amyloidózy při echokardiografii (ECHO). ECHO je v současnosti stěžejní metodou pro diagnostiku a sledování srdečního postižení při amyloidóze. Kritériem postižení je koncentrická hypertrofie myokardu levé komory s diastolickou šíří interventrikulárního septa > 12 mm při absenci hypertenze nebo jiné příčiny hypertrofie myokardu [22]. Dalšími ECHO nálezy jsou diastolická dysfunkce s restriktivním plněním levé komory, snížená ejekční frakce, ztráta longitudinální kontrakční schopnosti levé komory, dilatace levé síně a přítomnost chlopenních vad. Typickým nálezem je sonografický obraz jemně granulovaného myokardu („granular sparkling“) [23]. Přínosem může být u nemocných s jaterním postižením elastografie, kdy masivní depozita amyloidu bývají spojena s nálezem vysoké tuhosti jater (fibrózy). Magnetická rezonance (MR) je stejně jako v případě UZ vyšetření využívána zejména v hodnocení srdečního postižení. Fenomén pozdního sycení („delayed enhancement“) ve své difuzní subendokardiální či méně časté transmurální formě zobrazení je nález charakteristický pro postižení myokardu amyloidem [24].

MR je užitečná i v posuzování ložiskové amyloidózy v oblasti laryngu, nazofaryngu, míchy či urogenitálního traktu.

Radioscintigrafie s využitím značeného 123I-SAP (serum amyloid P component) je neinvazivní, kvantitativní a velmi citlivou metodou (u AL a AA amyloidózy 90% senzitivita) pro celotělovou detekci orgánové distribuce amyloidu s dobrou vizualizací depozit v ledvinách, játrech, kostech, slezině a nadledvinkách, a tím i vhodnou technikou k monitorování výsledků léčby. 123I-SAP scintigrafie umožňuje vizualizaci amyloidových depozit i v orgánech bez známek klinického postižení a v případě nemožnosti biopsie [25,26]. Celosvětově nízká dostupnost 123I-SAP je podmíněna potenciálním rizikem přenosu infekce, neboť SAP se připravuje z krve dárců. V ČR

ͷͼͶ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

není tato metoda zavedena. V současnosti je na některých pracovištích užíváno 99mTc-3,3-diphosphono-1-2-propanodicarboxylic acid (DPD) scintigrafie.

99mTc-DPD je selektivně vychytáván v myokardu s depozity TTR amyloidu, což je výhodné nejen pro diagnostiku a posuzování postižení srdce u hereditární a senilní ATTR amyloidózy, ale i pro diferenciální diagnostiku vůči AL, u které akumulace radiofarmaka chybí či je velmi nízká [27]. Tato metoda je dostupná i v ČR. Endoskopická vyšetření (gastroskopie, koloskopie, rektoskopie) nemívají specifický obraz amyloidózy, nicméně mohou upozornit na poruchy spojené s postižením jater, např. na přítomnost portální hypertenze (portální gastropatie, jícnové varixy). Depozita amyloidu přímo ve sliznici či v podslizničních oblastech GIT mohou vypadat jako mnohočetné polypoidní protruze, slizniční eroze, ulcerace a submukózní hematomy [28]. Sliznice bývá často velmi fragilní, granulárního vzhledu či s nálezem difuzních petechií a náchylná ke krvácení. V oblasti tlustého střeva se mohou depozita amyloidu manifestovat jako kolitida s ulceracemi.

Histologický prõkaz amyloidu Suverénní metodou průkazu amyloidózy je nález kongo pozitivních hmot při vyšetření bioptického vzorku. Při barvení konžskou červení se amyloidová depozita jeví jako oranžovo-červené okrsky amorfní hmoty bez hypercelularity.

Orientační rozdělení vzorků na AA a AL amyloid umožňuje předchozí oxidace preparátů manganistanem draselným.

AA amyloid po vystavení účinku manganistanu a následném obarvení konžskou červení ztrácí charakteristický dichroizmus (zelený dvojlom) při pozorování v polarizačním mikroskopu. AL amyloid si tuto vlastnost zachovává. Správné výsledky barvení jsou do značné míry závislé na síle histologických řezů a zkušenosti vyšetřujícího personálu, a proto lze dnes tento způsob identifikace základních typů amyloidu považovat za hrubě orientační. Dříve se k průkazu

amyloidových depozit používaly i další metody jako reakce s krystalovou (metylovou) violetí, kdy se depozita barvila fialovo-červeně, či reakce s tioflavinem S a T, kde depozita vykazovala zeleno-žlutou fluorescenci. Tato poslední metoda je sice poměrně citlivá, ale není specifická pouze pro amyloidózu. I proto se obě tyto metody dnes již považují za zastaralé.

V současné době se používají pro průkaz jednotlivých typů amyloidu specifičtější metody, a to zejména imunofluorescenční vyšetření nativních či zmrazených vzorků. Zde se standardně využívají protilátky proti různým komponentám (např. imunoglobulinům či složkám komplementu), ale také proti AA amyloidu a LC κ a λ. Zejména pro průkaz AL amyloidózy jde o klíčové vyšetření [29]. Imunohistochemické vyšetření z již fixovaných (parafinových) vzorků lze použít pro průkaz AA amyloidózy, AB2M či ATTR amyloidózy, detekce LC a průkaz AL amyloidózy jsou ale touto metodou méně spolehlivé (z důvodu snížení schopnosti LC navázat protilátku po zalití do parafinu a dále také z důvodu značné přirozené variability N-terminálních úseků LC). V případě nejasnosti o typu amyloidu (pozitivní barvení konžskou červení a negativní či neurčitá imunofluorescence či imunohistochemie s běžně používanými protilátkami) je nově možné detekovat amyloidová depozita pomocí hmotnostní spektrometrie. Amyloidová depozita (většinou 3–4 ze vzorku) se označí na histologickém preparátu a pomocí laserové mikrodisekce se vyříznou z bloku. Následně se pomocí proteomické analýzy určí sekvence aminokyselin obsažených v proteinu a ta se porovná s databází známých proteinů pomocí speciálního softwaru. Tím se identifikuje protein, který tvoří amyloidová depozita. Správnost výsledku by se měla opírat i o fakt, že depozita jakéhokoli amyloidu obsahují amyloidový protein P a apolipoproteiny E a J, které by měly být ve vzorku detekovány společně s fibrilárním prekurzorem a ve stejné lokalitě [30]. Nález

Postižení gastrointestinálního traktu amyloidózou Hereditárny–angioedém kdy na ni myslet ako prí«ina a jak dia bolestí gnostikovat brucha

Tab. ͺ. Senzitivita biopsií pro prõkaz amyloidu ze suspektn³ postižených orgánõ.

Tab. ͺ. Biopsy sensitivity for amyloid detection from suspected organs.

Biopsie z orgánu

Senzitivita (pozitivní průkaz)

ledviny, játra, srdce

90 %

gingiva

60 %

sliznice žaludku či rekta

50–80 %

abdominální tuk (obecně)

60–90 %

• při odběru jen jednoho vzorku

60–80 %

• při odběru tří vzorků

93 %

kůže

50 %

kostní dřeň

30–50 % (u FMF a AL amyloidózy až v 80 %)

FMF – familiární středozemní horečka

amyloidových fibril v elektronové mikroskopii je potvrzením přítomnosti amyloidózy; fibrily mají náhodné uspořádaní, jsou nevětvené, 8–10 nm široké a 1 μm dlouhé, a následně tvoří jakousi síť.

K histologickému průkazu přítomnosti amyloidózy lze použít vzorek tkáně, který získáme při nekropsii, během operačních výkonů či z biopsie suspektně postiženého orgánu. Mezi tkáně, které se používají k průkazu amyloidových depozit při necílených biopsiích, patří gingiva, žaludeční sliznice, rektální sliznice, abdominální tuk (vzhledem k nižší frekvenci postižení těchto tkání amyloidovými depozity může být výsledek falešně negativní, proto se standardně doporučuje odebrat 3 vzorky k vyšší záchytnosti vyšetření) [31], dále biopsie ledvin, jater či biopsie endomyokardiální – frekvence postižení těchto orgánů je podstatně vyšší, tudíž i záchyt amyloidových depozit je pravděpodobnější (tab. 4). U nemocných s neuropatií je možné provést biopsii surálního nervu (zejména při podezření na FAP).

Průkaz amyloidových depozit v nervových strukturách vždy signalizuje již pokročilé stadium onemocnění. Počáteční

stadia onemocnění se často detekují zejména v cévní stěně postižených orgánů, a proto vykazují orgány s větší sítí cév (ledviny, játra) vyšší senzitivitu pro průkaz amyloidu. Na tomto místě je tedy nutné zdůraznit, že prokážeme-li histologicky depozita amyloidu (u systémových amyloidóz) v některém orgánu, je velmi pravděpodobné, že amyloid bude i v těch dalších. Současně je třeba mít na paměti, že v případě negativní histologie nemůžeme přítomnost amyloidózy vyloučit, protože při biopsii odebereme jen malý okrsek tkáně a žádná z bioptických metod nemá 100% senzitivitu [32]. Proto je nutné u jedinců, kde máme naléhavé podezření na amyloidózu a kteří jsou současně ve vysokém riziku vzniku onemocnění, biopsii v časovém odstupu opakovat či zvolit pro průkaz biopsii jiného suspektně postiženého orgánu, kde může být depozit více.

Jak lze tedy definovat nezbytné minimum vyšetření, pomocí nichž bychom měli dospět k diagnóze amyloidózy?

• sérum: elektroforéza bílkovin IFE, koncentrace FLC a poměr κ/λ; SAA, CRP; troponin T a I, NT-proBNP; ALP, GMT; • moč: proteinurie/ 24 hod (či poměr protein/kreatinin ze vzorku moči), IFE moči, fakultativně FLC v moči; • EKG, EKG-Holter, ECHO, (MR srdce); • bio ptická verifikace typu amyloidu z dominantně postiženého orgánu nebo necílená biopsie z abdominálního tuku nebo rekta/gingivy/jazyka; • trepanobiopsie; RTG či low-dose CT skeletu v případě potvrzení AL amyloidózy; • elektromyografie dolních končetin; • při průkazu jiného typy amyloidu než AL či AA hmotnostní spektrometrie z amyloidových depozit s určením typu amyloidózy a dle výsledku genetické vyšetření na průkaz mutace.

Záv³r I přes pokrok v diagnostice a léčbě patří všechny systémové formy amyloidóz k závažným stavům, které je třeba rychle a dobře diagnostikovat a po identifikaci typu amyloidu zahájit cílenou léčbu.

Stále se bohužel setkáváme s pacienty, kdy je diagnóza stanovena pozdě a plnohodnotnou léčbu si již nemůžeme dovolit. Na onemocnění je potřeba myslet a při nejasných diagnostických závěrech žádat patology o provedení barvení na kongo červeň (ne vždy se standardně provádí). Gastroenterologové se zejména mohou setkat s nemocnými, kde se amyloidóza projevuje jako hepatopatie nejasného původu s elevací obstrukčních jaterních testů bez zvýšení bilirubinu, hepatomegalií a nakonec s příznaky portální hypertenze (již pokročilá stadia onemocnění).

Literatura ͷ. Benson MB, Buxbaum JN, Eisenberg DS at al.

Amyloid nomenclature 2018: recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) nomenclature committee. Amyloid 2018; 25(4): 215–219. doi: 10.1080/13506129.2018.1549825. ͸. Rysava R. AL amyloidosis: advences in diagnostics and treatment. Nephrol Dial Transplant 2018. In press. doi: 10.1093/ndt/gfy291. ͹. Duhamel S, Mohty D, Magne J et al. Incidence and prevalence of light chain amyloidosis: a population-based study. Blood 2017; 130: 5577. ͺ. Kyle RA, Larson DR, Therneau TM et al. Long-term follow-up of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2018; 378(3): 241–249. doi: 10.1056/NEJMoa1709974. ͻ. Merlini G, Palladini G. Amyloidosis: is a cure possible? Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 4): iv63–66. doi: 10.1093/annonc/mdn200. ͼ. Hazenberg BP, van Rijswijk MH. Clinical and therapeutic aspects of AA amyloidosis. Baillieres Clin Rheumatol 1994; 8(3): 661–668. ͽ. Lachmann HJ, Gillmore JD, Wechalekar AD et al. A single centre 20 year case series of AA amyloidosis – changing epidemiology. XIIIth International Symposisum on Amyloidosis, Groningen 2012; OP 51. ;. Hazes, JM, Cats A. Rheumatoid arthritis. In: Klippel JH, Dieppe PA (eds). Rheumatology.

Mosby-Year Book Europe Limited 1994. Ϳ. Lachmann HJ, Goodman HJ, Gilbertson JA et al. Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N Engl J Med 2007; 356(23): 2361–2371. ͷͶ. Gillmore JD, Lovat LB, Persey MR et al. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. Lancet 2001; 358(9375): 24–29. ͷͷ. Sousa A, Coelho T, Barros J et al. Genetic epidemiology of familial amyloidotic polyneuropathy (FAP)-type I in Póvoa do Varzim and Vila do Conde (north of Portugal). Am J Med Genet 1995; 60(6): 512–521. ͷ͸. Nichols WC, Dwulet FE, Liepnieks J et al. Variant apolipoprotein AI as a major constituent of

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

ͷͼͷ

Hereditárny Postižení gastrointestinálního angioedém ako prí«ina traktubolestí amyloidózou brucha – kdy na ni myslet a jak diagnostikovat

a human hereditary amyloid. Biochem Biopsys Res Commun 1988; 156(2): 762–768. ͷ͹. Benson MD, Liepnieks J, Uemichi T et al. Hereditary renal amyloidosis associated with a mutant fibrinogen alpha-chain. Nat Genet 1993; 3(3): 252–255. ͷͺ. Merlini G. AL amyloidosis: diagnosis and prognosis. Haematologica 2007; 92(6) (Suppl 2): 58–59. ͷͻ. Guidelines Working Group of UK Myeloma Forum, British Commitee for Standards in Haematology, British Society for Haematology.

Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004; 125(6): 681–700. ͷͼ. Ryšavá R. Systémové amyloidózy a jejich léčba. Praha: Maxdorf Jessenius 2013. ͷͽ. Yadav P, Leung N, Sanders PW et al. The use of immunoglobulin light chain assays in the diagnosis of paraprotein-related kidney disease. Kidney Int 2015; 87(4), 692–697. doi: 10.1038/ki.2014.333. ͷ;. Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP et al.

Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin Chem 2001; 47(4): 673–680. ͷͿ. te Velthuis H, Knop I, Stam P et al. N Latex FLC – new monoclonal high-performance assays for the determination of free light chain kappa and lambda. Clin Chem Lab Med 2011; 49(8): 1323– 1332. doi: 10.1515/CCLM.2011.624. ͸Ͷ. Hutchison CA, Basnayake K, Cockwell P. Serum free light chain assessment in monoclonal gammopathy and kidney disease.

Nat Rev Nephrol 2009; 5(11): 621–628. doi: 10.1038/nrneph.2009.151. ͸ͷ. Kastritis E, Papassotiriou I, Merlini G et al.

Growth differentiation factor-15 is a new biomarker for survival and renal outcomes in light

chain amyloidosis. Blood 2018; 131(14): 1568– 1575. doi: 10.1182/blood-2017-12-819904. ͸͸. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International symposium on amyloid and amyloidosis, Tours, France, 18–22 April 2004. Am J Hematol 2005; 79(4): 319–328. ͸͹. Fikrle M, Paleček T, Kuchyňka P et al. Cardiac amyloidosis: a comprehensive review. Cor et Vasa 2013; 55(1): e60–75. ͸ͺ. Maceira AM, Joshi J, Prasad SK et al. Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation 2005; 111(2): 186–193. doi: 10.1161/01.CIR.0000152819.97857.9D. ͸ͻ. Hawkins PN. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002; 11(6): 649–655. ͸ͼ. Palladini G, Perlini S, Merlini G. Imaging of systemic amyloidosis. In: Gertz MA, Rajkumar SV (eds). Amyloidosis: diagnosis and treatment.

Springer Science and Business Media, LLC 2010; 15–32. doi: 10.1007/978-1-60761-631-3_2. ͸ͽ. Rapezzi C, Quarta CC, Guidalotti PL et al.

Role of (99m) Tc-DPD scintigraphy in diagnosis and prognosis of hereditary transthyretin-related cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging 2011; 4(6): 659–670. doi: 10.1016/j. jcmg.2011.03.016. ͸;. Koop AH, Mousa OY, Wang MH. Clinical end endoscopic manifestation of gastrointestinal amyloidosis: a case series. Clujul Medical 2018; 91(4): 469–473. doi: 10.15386/cjmed-951. ͸Ϳ. Said SM, Sethi S, Valeri AM et al. Renal amyloidosis: origin and clinicopathologic correlation of 474 recenet cases. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8(9): 1515–1523. doi: 10.2215/CJN.10491012.

͹Ͷ. Sethi S, Theis JD, Leung N et al. Mass spectrometry-based proteomic diagnosis of renal immunoglobulin heavy chain amyloidosis. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(12): 2180–2187. doi: 10.2215/CJN.02890310. ͹ͷ. van Gameren II, Hazenberg BP, Bijzet J et al.

Diagnostic accuracy of subcutaneous abdominal fat tissue aspiration for detecting systemic amyloidosis, and its utility in clinical practice. Arthritis Rheum 2006; 54(6): 2015–2021. ͹͸. Picken MM. Amyloidosis – where are we now and where are we heading? Arch Pathol Lab Med 2010; 134(4): 545–551. doi: 10.1043/1543-2165-134.4.545. ͹͹. Pika T et al. Diagnostika a léčba systémové AL amyloidózy. Transfuze Hematologie dnes 2019. In press. ͹ͺ. Gertz MA, Hayman SR. Immunoglobulin light chain amyloidosis. In: Rajkumar SV, Kyle RA. Treatment of multiple myeloma and related disorders. Cambridge: Cambridge University Press 2009: 112–128. ͹ͻ. Gertz MA, Merlini G. Definition of organ involvement and response to treatment in AL amyloidosis: an updated consensus opinion.

Amyloid 2010; 17: 48–49.

Doručeno/Submitted: 27. 2. 2019 Přijato/Accepted: 9. 4. 2019 prof. MUDr. Romana Ryšavá, CSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze U Nemocnice 2 128 08 Praha 2 romana.rysava@vfn.cz

Konflikt zájmů: Autorka deklaruje, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuje, že v souvislosti s předmětem článku nemá finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autorka souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Conflict of Interest: Author declares that the article/manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and states that she has no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: The article/manuscript has not been published or is currently being submitted to another review. The author agrees to publish her name and e-mail in the published article/manuscript.

Dedication: The article/manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

ͷͼ͸

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 154– 162

Gastroenterologie Hereditárny a hepatologie angioedémvako referen«ních prí«ina bolestí statistikách brucha

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷͼ͹

Díl II. – Epidemiologie idiopatických stâevních zán³tõ v «eské populaci: dostupné datové zdroje, prevalence lé«ených pacientõ a celková mortalita Part ͸ – Epidemiology of inƪammatory bowel diseases in the Czech population: available data sources, prevalence of treated patients and overall mortality L. Dušekͷ,͸, O. Ngo͸, O. Májek͸, J. Mužík͸, J. Kubátͷ, M. Blahaͷ, J. Jarkovskýͷ,͸, M. Lukáš͹ ͷ

Ústav zdravotnických informací a statistiky ,R, Praha Institut biostatistiky a analýz LF MU, Brno ͹ Klinické a výzkumné centrum pro stâevní zán³ty ISCARE I.V.F. a.s. a ͷ. LF UK, Praha ͸

Tento díl nově založeného statistického seriálu budeme věnovat centrálním zdrojům dat umožňujícím kvantifikovat počty pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel diseases) v ČR. Jde o první analýzu nově dobudovaných celostátních zdrojů administrativních dat, které umožňují kvantifikovat zejména počty léčených pacientů (tzv. prevalenci léčených) a celkovou mortalitu související s těmito cho-

robami. Cílem úvodních analýz je představit nové datové zdroje a provést srovnání jejich obsahu. V dalších dílech seriálu se zaměříme na typologii léčených pacientů, odhady a predikce incidence a kvantifikaci celkové prevalence IBD v české populaci.

Analýza se opírá o data spravovaná Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR, která jsou sbírána v rámci Národního zdravotnického informačního

systému (NZIS) a národních zdravotních registrů.

• Výkaz A (MZ) 1–01: gastroenterologie (A005) byl v minulosti jedinou cestou, jak alespoň přibližně odhadnout počty léčených pacientů. K dispozici jsou data za období 2007–2013, která byla pro účely tohoto sdělení využita jako zdroj sloužící pro srovnání s daty novými. Kromě omezeného časového období je hlavní limitací vý-

Tab. ͷ. Dostupné datové zdroje pro hodnocení výskytu IBD v «eské populaci.

Tab. ͷ. Available data sources for evaluation of IBD occurrence in the Czech population.

Datový zdroj bývalý výkaz A (MZ) 1–01: gastroenterologie (A005) NRHOSP

NRHZS

Časová dostupnost dat

Pokrytí

Úroveň detailu záznamů

Hodnotitelné charakteristiky

2007–2013

hlášení pro obor gastroenterologie

agregovaná data

celkový počet léčených pacientů

2007–2017**

celá populace

jednotlivé hospitalizace

počet hospitalizací, hospitalizovaných pacientů, výkony a charakteristika hospitalizací, výsledky léčby

2010–2017

celá populace

jednotlivé doklady o vykázané péči*

celkový počet léčených pacientů, spotřeba zdravotních služeb, výsledky léčby

NRHOSP – národní registr hospitalizovaných, NRHZS – národní registr hrazených zdravotních služeb, IBD – nespecifické střevní záněty * Za léčené osoby v datech NRHZS považujeme takové osoby, které měly v daném roce kontakt se zdravotním systémem v souvislosti s IBD a zároveň mají v dostupném časovém období 2010–2017 vykázanou aktivní léčbu IBD (vykázané výkony, léčiva a zdravotnické pomůcky specifické pro IBD nebo hospitalizace pro IBD). ** Historická data registru byla databázově podchycena a sahají až do roku 1995, nejde však o ucelenou datovou větu a popis hospitalizací tak, jak je sledován od roku 2007.

Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 163– 166

ͷͼ͹

Hereditárny angioedém Epidemiology of inƪammatory ako prí«ina bowel bolestí diseases brucha in the Czech population

Tab. ͸. Srovnání datových zdrojõ hodnotících výskyt IBD v «eské populaci.

Tab. ͸. Comparison of data sources evaluating the incidence of IBD in the Czech population.

Rok

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

14 430

15 368

16 293

16 049

17 783

18 749

20 444

–

–

–

–

NRHZS – léčení

–

–

–

16 296

18 772

20 888

22 379

23 839

25 036

25 753

26 923

% z výkazu A005 – léčení

–

–

–

–

–

–

–

NRHOSP – hospitalizovaní

Crohnova nemoc (K50) výkaz A005 – léčení

101,50 % 105,60 % 111,40 % 109,50 %

2 089

2 115

2 205

2 271

2 403

2 513

2 443

2 587

2 362

2 507

2 481

NRHZS – hospitalizovaní

–

–

–

2 300

2 428

2 555

2 447

2 616

2 394

2 528

2 510

% z NRHOSP – hospitalizovaní

–

–

–

101,30 % 101,00 % 101,70 % 100,20 % 101,10 % 101,40 % 100,80 % 101,20 %

Ulcerózní kolitida (K51) výkaz A005 – léčení

20 203

21 234

20 609

21 254

22 134

23 039

24 241

–

–

–

–

NRHZS – léčení

–

–

–

18 346

21 254

23 305

24 579

25 619

26 664

27 337

28 173

% z výkazu A005 – léčení

–

–

–

86,30 % 96,00 % 101,20 % 101,40 %

–

–

–

–

NRHOSP – hospitalizovaní

1 412

1 399

1 408

1 511

1 389

1 394

1 378

1 486

1 346

1 295

1 304

NRHZS – hospitalizovaní

–

–

–

1 526

1 415

1 450

1 411

1 539

1 379

1 335

1 365

% z NRHOSP – hospitalizovaní

–

–

–

101,00 % 101,90 % 104,00 % 102,40 % 103,60 % 102,50 % 103,10 % 104,70 %

NRHOSP – národní registr hospitalizovaných, NRHZS – národní registr hrazených zdravotních služeb, IBD – nespecificke střevní záněty

kazů nedostupnost jiných údajů, než je celkový počet léčených pacientů.

Níže popsané nové zdroje dat sledování formou výkazů ukončily, čímž mimo jiné snížily administrativní zátěž poskytovatelů.

• Národní registr hospitalizovaných (NRHOSP) je celoplošným populačním registrem, kde jsou sledovány hospitalizace na lůžkových odděleních ukončené ve sledovaném období. V období let 2007–2017 jsou v ČR k dispozici záznamy 24 mil. hospitalizačních případů (lůžka akutní i následné péče).

• Národní registr hrazených zdravotních služeb (NRHZS) obsahuje data zdravotních pojišťoven za hospitalizační i ambulantní segment péče, vč. kompletních dat o vykázaných diagnózách, procedurách a léčbě. V současnosti jsou data k dispozici za období 2010–2017.

• List o prohlídce zemřelého je základním zdrojem informací o každém úmrtí.

Bezodkladně po prohlídce zemřelého jej vyplňuje prohlížející lékař, který kromě základních sociodemografických charakteristik zaznamenává také posloupnost příčin vedoucích k úmrtí

ͷͼͺ

Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 163– 166

(kódováno pomocí MKN 10), data jsou k dispozici do roku 2017.

Obecné charakteristiky zapojených zdrojů dat shrnuje tab. 1. Je zřejmé, že počty léčených pacientů zaznamenané různými centrálními registry lze srovnat, a ověřit tak vzájemně jejich validitu. To platí zejména pro srovnání NRHOSP (je plněn exporty přímo z nemocničních informačních systémů) a NRHZS (editory jsou zdravotní pojišťovny). Oba tyto systémy nesou informace o hospitalizacích pacientů s IBD a mohou být srovnány. Celkové srovnání datových zdrojů přináší tab. 2, kterou lze stručně shrnout následovně: • NRHOSP se velmi uspokojivě shoduje s daty o hospitalizacích dle hlášení NRHZS; NRHZS zachycuje pouze o 1–3 % větší počet hospitalizačních pobytů než NRHOSP. Tento rozdíl je nadto z velké části objektivně způsoben nastavením sběru dat NRHOSP – toto hlášení z informačních systémů nemocnic nezahrnuje hospitalizace, které nebyly v daném roce ukončeny.

Samozřejmě nelze vyloučit jisté nedohlášení NRHOSP, avšak ze statistického

hlediska jde o akceptovatelný rozdíl proti NRHZS. • Historický výkaz poskytovatelů oboru gastroenterologie částečně odpovídá časovým řadám s počty pacientů z dat NRHZS a bylo by možné jej využít pro dokreslení časových dat před rokem 2010. Avšak srovnání údajů ve výkazech s údaji NRHZS za období 2010– 2013 prokázalo velké odchylky překračující v některých letech až 10 %.

Hlášení o Crohnově nemoci (CD – Crohn’s disease) bylo přitom konzistentně podhodnocené, naopak údaje o pacientech s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis) výkaz částečně nadhodnocoval.

Na základě provedených analýz lze uzavřít, že nově vybudované systémy, tedy NRHZS a NRHOSP, poskytují validní a plošná data o počtech léčených pacientů s IBD a vzájemně se shodují a doplňují. Plošné sledování formou výkazů neposkytovalo konzistentní výsledky v čase a od roku 2014 bylo zrušeno.

Celkové počty léčených pacientů s IBD a počty zemřelých v souvislosti s těmito nemocemi za období 2010–2017 shr-

Epidemiology of inƪammatory Hereditárnybowel angioedém diseases ako in prí«ina the Czech bolestí population brucha

Tab. ͹. Epidemiologie IBD v «eské populaci. Zdroj: NRHZS ͸ͶͷͶ–͸Ͷͷͽ, LPZ ͸ͶͷͶ–͸Ͷͷͽ.

Tab. ͹. Epidemiology of IBD in the Czech population. Source: NRHZS ͸ͶͷͶ–͸Ͷͷͽ, LPZ ͸ͶͷͶ–͸Ͷͷͽ.

Průměrná meziroční změna *

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

prevalence léčených

16 296

18 772

20 888

22 379

23 839

25 036

25 753

26 923

4,70 %

– na 100 000 obyvatel

154,9

178,8

198,8

212,9

226,5

237,5

243,8

254,2

4,50 %

Crohnova nemoc (K50)

zemřelí (libovolná příčina)

126

137

210

216

252

267

303

304

9,10 %

– na 100 000 obyvatel

1,2

1,31

2

2,06

2,39

2,53

2,87

2,87

8,80 %

zemřelí (hlavní příčina K50)

12

32

26

24

30

41

24

21

– na 100 000 obyvatel

0,11

0,3

0,25

0,23

0,29

0,39

0,23

0,2

hospitalizovaní pro K50

2 300

2 428

2 555

2 447

2 616

2 394

2 528

2 510

0,80 %

– na 100 000 obyvatel

21,9

23,1

24,3

23,3

24,9

22,7

23,9

23,7

0,60 %

14,10 %

12,90 %

12,20 %

10,90 %

11,00 %

9,60 %

9,80 %

9,30 %

prevalence léčených

18 346

21 254

23 305

24 579

25 619

26 664

27 337

28 173

3,50 %

– na 100 000 obyvatel

– % hospitalizovaných (z prevalence léčených) Ulcerózní kolitida (K51)

174,4

202,5

221,8

233,8

243,4

252,9

258,7

266

3,30 %

zemřelí (libovolná příčina)

251

275

347

433

434

464

469

489

3,10 %

– na 100 000 obyvatel

2,39

2,62

3,3

4,12

4,12

4,4

4,44

4,62

2,90 %

35

26

28

50

28

31

31

29

– na 100 000 obyvatel

0,33

0,25

0,27

0,48

0,27

0,29

0,29

0,27

hospitalizovaní pro K51

1 526

1 415

1 450

1 411

1 539

1 379

1 335

1 365

– 0,6 %

– na 100 000 obyvatel

14,5

13,5

13,8

13,4

14,6

13,1

12,6

12,9

– 0,7 %

8,30 %

6,70 %

6,20 %

5,70 %

6,00 %

5,20 %

4,90 %

4,80 %

zemřelí (hlavní příčina K51)

– % hospitalizovaných (z prevalence léčených)

NRHZS – národní registr hrazených zdravotních služeb, IBD – nespecifické střevní záněty * Kalkulováno jako aritmetický průměr meziročních relativních změn za období 2014–2017.

30 000 23 305

počet léčených osob

25 000

24 579

25 619

26 664

27 337

25 036

25 753

21 254

20 000 18 346 20 888

22 379

23 839

28 173

26 923

18 772

15 000 16 296

10 000 ulcerózní kolitida (K51) Crohnova nemoc (K50)

5 000 0 2010

2011

2012

2013

2014 rok NRHZS – národní registr hrazených zdravotních služeb

2015

2016

2017

Graf ͷ. Po«et osob lé«ených pro Crohnovu nemoc (KͻͶ) a ulcerózní kolitidu (Kͻͷ) v «asovém vývoji. Zdroj: NRHZS ͸ͶͷͶ–͸Ͷͷͽ.

Graph ͷ. Number of people treated for Crohn’s disease (KͻͶ) and ulcerative colitis (Kͻͷ) in the course of time. Source: NRHZS ͸ͶͷͶ–͸Ͷͷͽ.

nuje tab. 3. Jednoznačným závěrem je, že počty léčených pacientů za celé sledované období setrvale a konzistentně narůstají, u CD meziročně o 4,5 % a u UC o 3,5 %. Rostoucí trend je u obou diagnóz obdobný, jak dokládá graf 1. V roce 2017 tak bylo nějakou formou léčeno více než 55 000 pacientů s IBD. Mortalita je v porovnání s počty pacientů na léčbě velmi nízká, v jakékoli souvislosti s diagnózami IBD (na pozici hlavní i vedlejší příčiny úmrtí) bylo v roce 2017 registrováno 793 zemřelých. Celkové počty takto zaznamenaných zemřelých v čase setrvale rostou, u UC meziročně o 3,1 % (2014: 434; 2017: 489 zemřelých) a u CD o 9,1 % (2014: 252; 2017: 304 zemřelých), avšak pouze u velmi malých počtů úmrtí jsou dia gnózy IBD registrovány jako hlavní příčina (v roce 2017 u K50 celkem 21 a u K51 29 zemřelých).

Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 163– 166

ͷͼͻ

Hereditárny angioedém Epidemiology of inƪammatory ako prí«ina bowel bolestí diseases brucha in the Czech population

Počty hospitalizovaných z příčiny CD pozvolně setrvale narůstají (meziročně o 0,8 %) na celkový počet 2 510 v roce 2017 (9,3 % z celkové prevalence léčených). Počty hospitalizovaných pro UC naopak v čase mírně klesají (meziročně o 0,6 %). V roce 2017 bylo pro tuto nemoc hospitalizováno 1 365 pacientů,

což činilo 4,8 % z celkové prevalence léčených.

Tento díl seriálu můžeme tedy uzavřít pozitivním závěrem, že NZIS nově disponuje centrálními registry, které umožňují plošné sledování počtu léčených pacientů a hodnocení epidemiologie IBD. Příští díl bude v epidemiologických ana-

lýzách pokračovat a přinese i časové predikce vývoje hlavních populačních parametrů těchto onemocnění. prof. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz LF MU Kamenice 753/5, 625 00 Brno dusek@iba.muni.cz

Redakce «asopisu Gastroenterologie a hepatologie vypisuje

SOUT4Ž O DV4 NEJLEPŠÍ PrVODNÍ PRÁCE 2019 Podmínky sout³že 1. Do sout³že budou automaticky zaâazeny všechny põvodní práce publikované v roce 2019.

2. Práce budou hodnoceny «leny redak«ní rady.

3. Hlavními kritérii hodnocení budou odborná úroveÒ, originalita a pâínos zveâejn³ných údajõ; upâednostÒujeme anglicky psané práce.

4. Výsledky sout³že budou vyhlášeny v «asopise Gastroenterologie a hepatologie 1/2020.

Každá z vít³zných prací bude ohodnocena «ástkou 30 000 K«.

Instrukce pro autory naleznete na internetových stránkách «asopisu www.csgh.info. Pâísp³vky vkládejte do redak«ního systému «asopisu Gastroenterologie a hepatologie http://redakce.ambitmedia.cz/index.php/gh.

VÝSLEDKY SOUT4ŽE O DV4 NEJLEPŠÍ PrVODNÍ PRÁCE V ROCE 2018 Koláâ et al. Pregnancy outcomes in women with inƪammatory bowel diseases treated with biosimilar inƪiximab.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 20–26. /uricová et al. Kvalita života pacientõ s idiopatickými stâevními zán³ty v ,eské republice – multicentrická studie.

Gastroent Hepatol 2018; 72(1): 11–19.

Redakce bude kontaktovat první autory. Výhercõm gratulujeme!

ͷͼͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 163– 166

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí Komentáâe brucha

Výb³r z mezinárodních «asopisõ

Abstrakta «lánkõ ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

The selection from international journals

BezaƤbrate improves GLOBE and UK-PBC scores and long-term outcomes in patients with primary biliary cholangitis Honda A, Tanaka A, Kaneko T et al.

Hepatology 2019. In press. doi: 10.1002/hep.30552.

BezaƤbrát zlepšuje GLOBE a UK-PBC skóre a dlouhodobé výsledky u pacientõ s primární biliární cholangitidou V Japonsku je bezafibrát (BF) lékem druhé volby u primární biliární cholangitidy (PBC) refrakterní k léčbě kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA). Z retrospektivní kohorty (n = 873) z japonské PBC studijní skupiny bylo zahrnuto 118 pacientů, kteří byli léčeni UDCA v monoterapii po dobu ≥ 1 roku následované kombinovanou léčbou UDCA + BF po dobu ≥ 1 roku.

GLOBE a UK-PBC skóre po monoterapii UDCA (bezprostředně před zahájením kombinované léčby UDCA + BF) byly porovnány s hodnotami po 1 roce kombinované léčby UDCA + BF. Průměrné GLOBE skóre před kombinovanou léčbou bylo 0,504 ± 0,080, což se významně zlepšilo na 0,115 ± 0,085 (p < 0,0001) po 1 roce kombinované léčby. Skutečný interval bez transplantace zahrnutých pacientů byl významně lepší než interval predikovaný pomocí GLOBE skóre před zavedením BF. Kombinovaná léčba nevedla k významnému zlepšení skutečné míry transplantace (Tx) jater nebo úmrtí v souvislosti s jaterním onemocněním v porovnání s hodnotami predikovanými UK-PBC rizikovým skóre před zavedením BF, ale predikované riziko bylo významně sníženo po přidání BF (p < 0,0001). Coxova regresní analýza prokázala, že přidání BF významně snižuje riziko Tx jater nebo úmrtí v souvislosti s jaterním onemocněním u pacientů, kteří po 1 roce monoterapie UDCA měli normální sérový bilirubin (adjustované hazard ratio 0,0; 95% CI 0,01–0,60; p = 0,013). Přidání BF k UDCA monoterapii zlepšuje nejen GLOBE a UK-PBC skóre, ale i dlouhodobou prognózu PBC pacientů, zejména těch s časným stadiem PBC.

Eơects of long-term norƪoxacin therapy in patients with advanced cirrhosis Moreau R, Elkrief L, Bureau C et al.

Gastroenterology 2018; 155(6): 1816–1827.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2018. 08. 026.

Ú«inek dlouhodobé lé«by norƪoxacinem u pacientõ s pokro«ilou cirhózou Existují pochybnosti o účinku dlouhodobé léčby fluorochinolony u pacientů s pokročilou cirhózou. V této randomizované kontrolované studii byl hodnocen účinek dlouhodobé léčby fluorochinolonem norfloxacinem na přežívání pacientů s cirhózou.

Ve dvojitě zaslepené studii bylo hodnoceno 291 pacientů s cirhózou Child-Pugh třídy C, kteří v nedávné době nebyli léčeni fluorochinolony. Studie probíhala v 18 klinických centrech ve Francii od 4/2010 do 11/2014. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené 400 mg norfloxacinu (n = 144) nebo placeba (n = 147) 1 × denně po dobu 6 měsíců. Pacienti byli sledováni 1× měsíčně v prvních 6 měsících a dále v 9 a ve 12 měsících. Primárním hodnoceným cílem byla mortalita v 6 měsících hodnocená Kaplan-Meierovou metodou se sledováním výskytu spontánní bakteriální peritonitidy, transplantace (Tx) jater nebo ztráty sledování.

Mortalita po 6 měsících byla 14,8 % u pacientů léčených norfloxacinem a 19,7 % u pacientů léčených placebem (p = 0,21).

V analýze kompetitivních rizik, která brala v úvahu Tx jater, byla kumulativní incidence úmrtí po 6 měsících významně nižší ve skupině léčené norfloxacinem než ve skupině placeba (hazard ratio (HR) 0,59; 95% CI 0,35–0,99). Distribuce HR pro úmrtí po 6 měsících u norfloxacinu vs. placeba byla 0,35 (95% CI 0,13–0,93) u pacientů s koncentrací proteinů v ascitu < 15 g/L a 1,39 (95% CI 0,42–4,57) u pacientů s koncentrací proteinu v ascitu ≥ 15 g/L. Norfloxacin významně snížil incidenci jakékoli a gram-negativní bakteriální infekce bez navýšení infekcí způsobených Clostridium difficile nebo multirezistentními bakteriemi. V randomizované kontrolované studii u pacientů s pokročilou cirhózou bez recentní léčby flourochinolony nevedla léčba norfloxacinem k redukci 6měsíční mortality hodnocené Kaplan-Meierovou metodou. Nicméně se zdá, že norfloxacin zvyšuje přežívání u pacientů s nízkou koncentrací proteinu v ascitu.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 167–170

ͷͼͽ

Hereditárny Výb³r z mezinárodních angioedém«asopisõ ako prí«ina bolestí brucha

Tissue acquisition for diagnosis of biliary strictures using peroral cholangioscopy or endoscopic ultrasound-guided Ƥne-needle aspiration Lee YN, Moon JH, Choj HJ et al.

Endoscopy 2019, 51(1): 50–59. doi: 10.1055/a-0645-1395.

Získávání tkán³ k diagnostice biliárních striktur pomocí perorální cholangioskopie nebo tenkojehlové aspira«ní biopsie pod echoendoskopickou navigací Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) je vynikající metodou 1. volby při diagnostice a léčbě stenóz žlučových cest při podezření na malignitu, ale diagnostický výtěžek vzorků zůstává nedostatečný. Cílem této korejské monocentrické prospektivní a observační studie je vyhodnotit diagnostický úspěch tenkojehlové biopsie pod echoendoskopickou navigací (EUSFNA – endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy) nebo biopsie pod zrakovou kontrolou při perorální cholangioskopii (POC) po diagnostickém selhání odběru vzorků při primární ERCP. V případech ikteru a/nebo cholangitidy spojené se suspektní maligní stenózou při původním zobrazením (CT, magnetická rezonance, atd.) byla provedena primární ERCP s endoskopickou drenáží a biopsiemi. Stenóza byla klasifikována na proximální (suprapankreatickou) nebo distální (intrapankreatickou). Pokud nebyla stanovena počáteční diagnóza při primární ERCP (indeterminovaná biliární stenóza), byl navržen 2. postup: buď POC a biopsie pod zrakovou kontrolou (jde-li o proximální stenózu), nebo EUS-FNA (v případě distální stenózy). POC bylo provedeno buď pomocí Spyglass (Boston Scientic; šíře hepatocholedochu < 10 mm), nebo gastroskopem (šíře hepatocholedochu > 10 mm). End-point je hodnocení míry diagnostické úspěšnosti přístupů rozlišujících proximální a distální biliární stenózu. Do studie bylo zahrnuto celkem 181 pacientů, maligní diagnóza byla potvrzena u 122 pacientů po první ERCP (70,5 %) s klešťovou biopsií. Ze zbývajících 59 pacientů s neurčitou stenózou mělo 32 pacientů proximální stenózu a podstoupilo POC s biopsií s nálezem 24 případů malignity (77,4 %).

Zbývajících 27 pacientů s distální stenózou podstoupilo EUS-FNA s nálezem 24 případů s pozitivní diagnózou (88,9 %). Po 108 dnech sledování (průměrná doba sledování) byla malignita pozorována u 173 pacientů ze 181. Benigní stenózu mělo 8 pacientů (medián sledování byl 481 dní). Nakonec tato strategie ukázala pro všechny pacienty diagnostický výtěžek 98,3 % pro proximální stenózu a 98,4 % pro distální stenózu. Výtěžek „klasických“ biopsií při 1. (primární) ECRP převyšuje dosud publikované výsledky v literatuře.

Ale provedení primární ERCP u non-septických a operabilních pacientů je sporné, neboť EUS zůstává diagnostickým referenčním standardem pro neurčitou distální biliární stenózu. Nicméně tyto impozantní výsledky by měly přimět k přemýšlení o potenciální užitečnosti této jednoduché strategie, zejména pokud není EUS k dispozici.

The eơect of photo-documentation of the ampulla on neoplasm detection rate during esophagogastroduodenoscopy Park JM, Lim CH, Cho YK et al.

Endoscopy 2019; 51(2): 115–124. doi: 10.1055/a-0662-5523.

Vliv fotodokumentace Vaterovy papily na záchyt neoplazií pâi ezofagogastroduodenoskopii Doposud bylo publikováno pouze několik studií zkoumajících indikátory kvality ezofagogastroduodenoskopie (EGD) vzhledem k identifikaci neoplazií horního gastrointestinálního traktu (GIT). Studie korejských autorů měla za cíl zhodnotit, zda míra pořizování obrazové dokumentace Vaterovy papily (VP) při horní endoskopii koreluje s mírou detekce novotvarů horního GIT. Tato retrospektivní studie vychází z dat 111 962 asymptomatických pacientů, kteří podstoupili EGD u 1 ze 14 endoskopistů v rámci velkého endoskopického centra. Míra fotodokumentace VP byla vypočtena přezkoumáním archivu obrazové dokumentace všech provedených EGD během 1 roku v rámci daného centra. Sledován byl výskyt novotvarů horního GIT v průběhu následujících 7 let od vyšetření. Průměrná míra obrazové dokumentace VP byla 49,0 % (13,7–78,1 %) a významně korelovala s detekcí novotvarů v horním GIT (R² = 0,57; p = 0,03).

Byl pozorován významný rozdíl v detekci novotvarů mezi endoskopisty s vysokou (high observers; n = 7) a nízkou (low observers; n = 7) mírou obrazově dokumentovaného dosažení VP (odds ratio – OR 1,31; 95% CI 1,03–1,68; p = 0,03). V multivariační analýze byla vyšší míra fotodokumentace VP nezávislým prediktorem detekce neoplazie (OR 1,33, 95% CI 1,03–1,70). Z provedené studie vyplývá, že míra pořizování obrazové dokumentace VP je významně spojena s mírou detekce novotvarů v horním GIT. Do příčinné souvislosti pozorovaného jevu dávají autoři skutečnost, že endoskopie s obrazově dokumentovanou VP se vyznačovaly celkově delším vyšetřovacím časem. „High observers“ endoskopisté strávili dle studie více času prohlížením. Delší vyšetřovací čas EGD byl prokázán jako nezávislý faktor kvality již v předešlé studii stejných korejských autorů. Tito endoskopisté zachytili navíc i prokazatelně více malých lézí než jejich kolegové „low observers“. Obecně lze tedy předpokládat, že „high observers“ vyšetřují pečlivěji a koncentrovaněji. Nyní je ke zvážení, zda by se fotodokumentace VP neměla stát jedním z rutinních indikátorů kvality EGD. Endoskopické indikátory kvality jsou používány k nastavení standardů vyšetření v klinické praxi a k redukci procedurální variace mezi endoskopisty. Měly by to být měřitelné parametry, které můžeme objektivně hodnotit. Fotodokumentace důležitých anatomických bodů je obecně považována za doklad kompletního vyšetření. Evropská společnost pro gastrointestinální endoskopii aktuálně doporučuje obrazově dokumentovat min. 8 anatomických bodů při EGD: 2 z jícnu, 4 ze žaludku a 2 z duodena. Limitací studie je její retrospektivní design bez možnosti randomizace a malý počet participujících endoskopistů. Navíc absence obrazové dokumentace VP nemusí nutně znamenat, že ji endoskopista neviděl. Ke stanovení optimálních parametrů kvality EGD budou v budoucnu potřebné prospektivní randomizované studie.

ͷͼ;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 167–170

Hereditárny angioedém Výb³r zako mezinárodních prí«ina bolestí «asopisõ brucha

Systematic review with meta-analysis – chromoendoscopy versus white light endoscopy in detection of dysplasia in patients with inƪammatory bowel disease Wan J, Wang X, Yang ZP et al.

J Dig Dis 2019. In press. doi: 10.1111/1751-2980.12714.

Systematický pâehled s metaanalýzou – chromoendoskopie vs. endoskopie s bílým sv³tlem pâi detekci dysplazie u pacientõ s idiopatickým stâevním zán³tem Pacienti s idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflammatory bowel disease) mají vyšší riziko vzniku kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal cancer). Kumulativní riziko CRC u pacientů s ulcerózní kolitidou s 10, 20 a 30 lety trvání onemocnění je 1,6 %, 8,3 % a 18,4 %. Mezi rizikové faktory CRC asociovaného s IBD (CRC-IBD) patří délka trvání choroby, rozsah postižení střeva, familiární výskyt sporadického CRC a současný výskyt primární sklerotizující cholangitidy. I když CRC-IBD představuje pouze 1–2 % všech CRC, ve srovnání se sporadickým CRC má CRC-IBD horší přežití, jelikož je diagnostikován v pokročilejším stadiu. Detekce kolorektální neoplazie v terénu IBD je obtížná vzhledem k pozánětlivým změnám sliznice a vzhledem k odlišnému patofyziologickému procesu vývoje CRC u IBD v porovnání se sporadickým CRC. Pacienti s IBD mají vyšší podíl plochých kolorektálních dysplazií, které jsou obtížně detekovatelné běžnou endoskopií. V současné době existují dvě možnosti detekce dysplazie: 1. etážové biopsie při endoskopii v bílém světle (náhodné biopsie ze 4 kvadrantů každých 10 cm tlustého střeva a cílené biopsie z podezřelých lézí); 2. chromoendoskopie (CE) s cílenými biopsiemi z podezřelých lézí.

Skupina čínských autorů provedla rozsáhlou metaanalýzu, jejímž cílem bylo porovnat efektivitu CECE a endoskopie s bílým světlem (WLE – white light endoscopy) v detekci kolorektální dysplazie u pacientů s IBD. Do metaanalýzy bylo zahrnuto 6 randomizovaných, kontrolovaných studií (RCT – randomized controlled trial) s 911 pacienty a 5 prospektivních studií zahrnujících celkem 1 327 pacientů.

Poměr pacientů s CE a WLE byl 1 : 1. Při CE byla použita barviva indigokarmin nebo metylenová modř. CE detekovala o 9 % více dysplastických lézí v porovnání s WLE. Současné použití zvětšovací endoskopie spolu s CE vedlo k dalšímu zvýšení záchytu dysplazie.

Naopak WLE s vysoký rozlišením nevedla k vyššímu záchytu dysplazie v porovnání se samotnou CE. Použití CE mělo vyšší záchyt nepolypoidních (plochých) dysplastických lézí, zatímco v případě polypoidních lézí mělo srovnatelnou efektivitu ve srovnání s WLE. Autoři prokázali na základě velké metaanalýzy RCT a prospektivních studií, že CE má lepší efektivitu v detekci dysplazie u pacientů s IBD a použití etážových biopsií v bílém světle není opodstatněné. Tyto výsledky jsou v souladu s mezinárodními doporučeními SCENIC (Surveillance for Colorectal Endoscopic Neoplasia Detection and Management in Inflammatory Bowel Disease Patients: International Consensus Recommendations) týkajícími se dispenzarizace IBD pacientů. Přidání zvětšovací endoskopie k CE vede k dalšímu zvýšení záchytu dysplazie.

Colon capsule endoscopy for colonic surveillance Kroijer R, Kobaek-Larsen M, Qvist N et al.

Colorectal Dis 2019. In press. doi: 10.1111/codi.14557.

Kolonická kapslová endoskopie pâi dispenzárním vyšetâení tlustého stâeva Počet dispenzárních koloskopií neustále narůstá a představuje významnou část sledování rizikových skupin pacientů. Mezi dvě nejčastější indikace pravidelných dispenzárních koloskopií patří osobní anamnéza kolorektálního adenomu nebo familiární výskyt kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal cancer). S nástupem populačního screeningu CRC se předpokládá, že dispenzární koloskopie budou tvořit až 50 % všech preventivních koloskopií. Vzhledem k omezené kapacitě endoskopických jednotek tak dochází k prodlužování čekací doby na koloskopické vyšetření. Skupina autorů z Dánska publikovala zajímavou studii, ve které použila kolonickou kapslovou endoskopii (CCE – colon capsule endoscopy) jako primární metodu dispenzárního vyšetření tlustého střeva.

Cílem této studie bylo zjistit efektivitu CCE v detekci kolorektálních polypů a její možné využití v podobě filtru k redukci koloskopických dispenzárních vyšetření. Pacienti odeslaní k dispenzární koloskopii byli podrobeni primárně k CCE. Konvenční endoskopie byla provedena pouze při nálezu významné patologie na CCE a/nebo v případě nekompletního vyšetření CCE. Významná patologie na CCE byla definována jako přítomnost více než dvou malých polypů (< 9 mm) nebo jeden polyp ≥ 9 mm anebo jakýkoli polyp u pacientů s hereditárním nepolypózním CRC. Konvenční endoskopie byla prováděna jen v rozsahu potřebném k resekci detekovaných polypů na CCE nebo k vizualizaci chybějícího úseku střeva při nekompletním CCE záznamu. Do studie bylo zahrnuto 180 pacientů. Celkem 77 pacientů (43 %) mělo kompletní CCE záznam bez významného nálezu a byla jim doporučena kontrolní endoskopie za 3–5 let.

Celkem 103 pacientů (57 %) podstoupilo konvenční endoskopii, přičemž 37 % pacientů mělo totální koloskopii a 20 % pacientů sigmoideoskopii. Ze 103 pacientů, kteří podstoupili endoskopii, mělo 32 % „nízkorizikové“ adenomy a 11 % „vysoce rizikové“ adenomy.

U zbylých 57 % jedinců odeslaných ke konvenční endoskopii nebyl nalezen žádný adenom. Autoři závěrem konstatují, že zavedení CCE jako filtračního testu v režimu dispenzárních endoskopických vyšetření může vést ke snížení nutnosti konvenční koloskopie až o 43 %. Nicméně vysoká cena kapslového vyšetření a časová náročnost vyhodnocení kapslového záznamu představují velké limitace této metody. Je zřejmé, že CCE není dosud nákladově efektivní metoda, ale vetší (sériová) výroba kolonických kapslí a vývoj umělé inteligence pro analýzu kapslového videa může tyto limitující faktory změnit.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 167–170

ͷͼͿ

Hereditárny Výb³r z mezinárodních angioedém«asopisõ ako prí«ina bolestí brucha

Impact of preoperative biopsy sampling on severe submucosal Ƥbrosis on endoscopic submucosal dissection for colorectal laterally spreading tumors – a propensity score analysis Fukunaga S, Nagami Y, Shiba M et al.

Gastrointest Endosc 2019; 89(3): 470–478. doi: 10.1016/j.gie.2018. 08. 051.

Dõsledek pâedopera«ní biopsie na vznik podslizni«ní Ƥbrózy u endoskopické submukózní disekce pro horizontáln³ se šíâící nádory kolorekta – analýza metodou propensity score Endoskopická submukózní disekce (ESD) horizontálně se šířících nádorů (LST – laterally spreading tumors) kolorekta umožňuje en bloc resekci a kompletní histologické zhodnocení léze. Řada prací v minulosti již prokázala, že výrazná fibróza v podslizničním vazivu má za následek technické obtíže při odstraňování léze vč. prodloužení doby výkonu, menší úspěšnosti en bloc resekce a vyššího výskytu komplikací. Tým z japonské Osaky zajímalo, zda prostá biopsie léze před plánovaným odstraněním metodou ESD může způsobit výraznou submukózní fibrotizaci, a komplikovat tak následně snesení léze. V letech 2014 a 2015 ze skupiny 428 provedených LST metodou párování na základě propensity score vytvořili autoři retrospektivně dvě srovnatelné kohorty o 136 pacientech, kdy u jedné skupiny byla před ESD procedurou provedena biopsie, zatímco u druhé nikoli. Přítomnost fibrotizace byla hodnocena endoskopicky po podpichu léze hyaluronátem sodným s indigokarmínem na základě transparence vrstvy a přítomnosti bílé vláknité struktury. Provedení biopsie mělo za následek významně častější přítomnost fibrotizace v dané kohortě pacientů ve srovnání s kontrolní skupinou (20,6 vs. 11,0 %; p = 0,03) a bylo vyhodnoceno jako rizikový faktor vzniku podslizniční fibrózy (odds ratio – OR 2,09; 95% CI 1,04–4,10; p = 0,03). Přes tento fakt však autoři nezaznamenali rozdíl mezi kohortami v době trvání procedury ESD, úspěšnosti provedení en bloc resekce a výskytu komplikací v podobě perforace a opožděného krvácení. Jak upozorňuje editor časopisu, větší negativní dopad na pozdější úspěšné provedení výkonu může mít manipulace s lézí v případě endoskopické slizniční resekce, kdy separace vrstev stěny neprobíhá pod přímou kontrolou zraku, fibróza nemusí být zcela zřejmě viditelná a následkem toho může dojít k perforaci po uvíznutí vrstvy svaloviny v kličce. Tyto důsledky zároveň nemusí mít pouze ukvapená biopsie léze, ale také parciální nebo nedokončená resekce nebo tetováž v příliš těsné blízkosti léze.

Combination therapy with inƪiximab and azathioprine improves inƪiximab pharmacokinetic features and eƥcacy – a post hoc analysis Colombel JF, Adedokun OJ, Gasink C et al.

Clin Gastroenterol Hepatol 2018. In press. doi: 10.1016/j.cgh.2018. 09. 033.

Kombinovaná lé«ba inƪiximabem a azathioprinem zlepšuje efektivitu a farmakokinetcké vlastnosti inƪiximabu – post hoc analýza Z výsledků studie SONIC vyplynulo, že kombinovaná léčba azathioprinem (AZA) a infliximabem (IFX) u pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease) naivních k biologické i imunosupresivní terapii vede k častějšímu dosahování kortikosteroidů prosté remise v týdnu 26 ve srovnání s pacienty léčenými IFX v monoterapii. Dosud však není zcela jasné, zda je lepšího účinku kombinované terapie dosahováno zásluhou synergistického působení léčiv nebo vlivem AZA na farmakokinetku IFX. Colombel et al publikovali výsledky post hoc analýzy 206 pacientů ze studie SONIC s dostupnými séry v týdnu 30. V monoterapii IFX 5 mg/kg se nacházelo 97 pacientů a 109 bylo léčeno kombinovanou terapií s AZA v dávce 2,5 mg/kg/den. Podíly pacientů, kteří dosáhli remise prosté kortikosteroidů v týdnu 26, byly vypočteny v rámci kvartilů dosažených sérových hladin IFX. V rámci každého kvartilu se statisticky významně nelišil podíl pacientů v obou kohortách dosahujících remise.

Ve spodním kvartilu však remise dosáhl dvojnásobný podíl pacientů na monoterapii oproti kombinované léčbě. Přítomnost protilátek proti IFX byla zaznamenána pouze ve spodním kvartilu sérových hladin IFX, a to u 35,9 % na monoterapii a 8,3 % na kombinované léčbě. Z výsledků studie tedy vyplývá, že při porovnání pacientů s CD s obdobnými hladinami IFX není kombinovaná terapie významně účinnějším řešením, což nasvědčuje hypotéze, že hlavním benefitem AZA v kombinované terapii je pozitivní ovlivnění farmakokinetiky IFX. V případě dosažení a udržení adekvátních terapeutických hladin při monoterapii IFX je tedy dle výsledků práce přidání AZA z hlediska klinického benefitu otazné, a to i s přihlédnutím k nežádoucím účinkům této léčby. Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Míková1, MUDr. Vincent Zoundjiekpon2, MUDr. Petr Vaněk2, MUDr. Tomáš Grega3, MUC. Martin Kolář4 1 Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha 2 II. interní klinika gastroenterologie a geriatrie, FN Olomouc 3 Interní klinika 1. LF UK a ÚVN a ÚVN – VFN Praha 4 Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a. s., Praha

ͷͽͶ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 167–170

Hereditárny angioedém Zpráva akozprí«ina akce: Congres bolestí brucha report

XXIII. hradecké gastroenterologické a hepatologické dny a XIII. mezinárodní endoskopický workshop ͸͹rd Days of Gastroenterology and Hepatology and ͷ͹th International Endoscopic Workshop in Hradec Kralove T. Douda II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Ve dnech 21.–22. 3. 2019 se konal v prostorách výukového centra LF UK v areálu FN Hradec Králové celostátní gastroenterologický kongres s mezinárodní účastí.

První den byl tradičně věnován živým přenosům z endoskopického pracoviště II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, pozdní odpoledne a druhý den (pátek) pak přednáškovým blokům průřezově rozmanitých oblastí gastroenterologie a hepatologie.

Termín setkání byl přizpůsoben možnostem hlavní hvězdy kongresu prof. Matthew Banksovi. Ten není pravidelným účastníkům kongresu neznámý, neboť Hradec Králové navštívil již v roce 2015. Prof. Banks pracuje v University College London Hospital, kde byl 6 let vedoucím endoskopického pracoviště, které je největším centrem pro Barrettův jícen ve Velké Británii. Prof. Banks je sekretářem endoskopické sekce Britské gastroenterologické společnosti a je hlavním autorem standardů kvality v horní endoskopii [1]. Předmětem jeho profesního zájmu jsou mimo endosonografii různé endoskopické resekční techniky (velké zkušeností získal během svého pobytu v Tokiu).

Tým vedený prof. Rejchrtem (Hradec Králové) sestavil zajímavý program různých endoskopických metod, na jejichž prezentaci se kromě domácích endoskopistů podíleli i další hosté – prim. Vítek

z Frýdku Místku a prim. Falt z Olomouce. „Domácím endoskopistou“ je také doc. Kohoutová, která nyní pracuje jako konzultantka v Royal Marsden Hospital v Londýně. Prim. Vítek a prim. Falt také spolu moderovali endoskopické přenosy v přednáškovém sále výukového centra LF UK společně s prezidentem kongresu prof. Burešem (Hradec Králové).

Prof. Banks předvedl své endoskopické umění při diagnostice dysplazií Barrettova jícnu, vč. resekce a ošetření radiofrekvenčních ablací. U pacienta

s adenomy žaludku provedl jejich endoskopickou resekci. Prof. Rejchrt provedl papilektomii pacientky s adenomem Vaterovy papily. Dr. Repák (Hradec Králové) úspěšně zavedl pod endosonografickou kontrolou transgastrickou drenáž pseudocysty slinivky, prim. Falt snesl adenom céka dosahující do Bauhinovy chlopně metodou endoskopické slizniční resekce. Dr. Fejfar (Hradec Králové) zavedl potahovaný kovový stent do maligní stenózy d. choledochus, doc. Kohoutová odebrala endosonogaficky cílenou

Obr. ͷ. ,ást ú«astníkõ b³hu proti kolorektálnímu karcinomu.

Fig. ͷ. The run against colorectal cancer participants.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 171– 172

ͷͽͷ

Hereditárny XXIII. hradecké angioedém gastroenterologické ako prí«ina bolestí a hepatologické brucha dny a XIII. mezinárodní endoskopický workshop

tenkojehlovou aspirační cytologii u pacientky s cystickým tumorem pankreatu.

Zřejmě jako první v ČR provedla biopsii této cystické léze Moreyovými klíšťkami za endosonografické kontroly. Byla prezentována také dvoubalonová enteroskopie u pacientky s Peutzovým-Jeghersovým syndromem v podání přednostky II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové prof. Kopáčové.

Doc. Tachecí (Hradec Králové) ukázal septotomii Zenkerova divertiklu a prim. Cyrany (Jičín, Hradec Králové) upoutal pozornost úskalím diagnostiky plochých lézí, kdy endoskopicky odstranil v obtížné lokalizaci plošně rostoucí neoplazii Bauhinovy chlopně. Kořením přenosů byla také prezentace endoskopicky neřešitelné léze hepatálního ohbí prim. Vítkem a ukázka složitosti extrakce penetrované gastrické bandáže prim. Doudou (Hradec Králové). Čtvrteční přednáškový blok byl zahájen přednáškou state-of-the-art prof. Bankse, týkající se endoskopické diagnostiky a vedení léčby atrofické gastritidy a časného žaludečního karcinomu.

V hepatologické sekci se prof. Ehrmann (Olomouc) v přednášce s filozofickým přesahem věnoval novým doporučeným postupům v péči o nemocné s alkoholem podmíněným poškozením jater, prof. Urbánek (Praha) pangenotypovým režimům léčby chronické infekce hepatitidy C. Prof. Brůha (Praha) poskytl atraktivní pohled na akutní porfyrie a páteční odborný program byl zakončen přehledem domácího dr. Šembery (Hradec Králové) na téma idiopatická necirhotická portální hypertenze, doplněným kazuistikami.

První kongresový den byl obohacen sportovním podvečerem, kdy se téměř 30 účastníků proběhlo kolem Labe v rámci IX. ročníku Běhu proti kolorektálnímu karcinomu, který organizoval dr. Šembera (obr. 1). Následovala pracovní večeře a společenský program v designové restauraci hotelu Tereziánský dvůr.

Páteční program byl zahájen state-of-the art přednáškou prof. J. Krejzka (Hradec Králové) objasňující patofyziologické

ͷͽ͸

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 171– 172

děje u poškozujícího zánětu u nemocných s Crohnovou chorobou. V druhém bloku přednášek ukázala dr. Legátová (Jičín) na kazuistickém sdělení, že prvním projevem těžké poruchy motility jícnu může být i respirační insuficience.

Prof. Rejchrt, hlavní organizátor předchozího endoskopického workshopu, nás poučil o platnosti fyzikálních zákonů ohledně tlaku a objemu ve sdělení Dilatace stenóz jícnu. Dr. Kroupa (Brno) se věnoval Barrettovu jícnu a prof. Kopáčová krvácení do střední části gastrointestinálního traktu.

Celý třetí přednáškový blok před obědem byl velice atraktivní – jako první v ČR se věnoval velmi komplexně nové nozologické jednotce – gastrickému adenokarcinomu a proximální polypóze žaludku (GAPPS – gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach) z různých pohledů – patologa (prim. Podhola, Hradec Králové), genetika (dr. Benešová, Praha a doc. Forretová, Brno) i gastroenterologa. Dr. Repák (Hradec Králové) se spolupracovníky popsali jako první případ postižené rodiny v Evropě [2], doc. Tachecí a doc. Kohoutová se věnovali diagnostice a klinickým perspektivám, dispenzarizaci, individualizované léčbě a klinickým doporučením.

Prof. Bureš popsal kvalitu života pacientů po gastrektomii a prim. Cyrany prezentoval návrh registru onemocnění v ČR. Po obědě v přednáškovém bloku věnovaném idiopatickým střevním zánětům (IBD – inflammatory bowel disease) vystoupili domácí prim. Tomáš Douda a dr. Morávková, kteří se zaměřili na nová biologika, doc. Zbořil (Brno) na polypózu v terénu IBD a dr. Ladislav Douda (Hradec Králové) na hormonálně indukovanou kolitidu.

V další sekci dr. Kocna (Praha) přednesl sdělení na téma Personalizovaná predikce rizika kolorektálního karcinomu inteligentním využitím FIT testů. Dr. Grega (Praha) zastoupil zraněného prof. Zavorala se sdělením o kolorektálním karcinomu. Doc. Tachecí poukázal na nové možnosti pokročilého endoskopického zobrazení (LCI – linked color imaging).

Prim. Falt prezentoval vlastní výsledky metody endoskopické transmurální resekce a prim. Vítek se věnoval mezioborovému problému – endometrióze.

V posledním přednáškovém bloku srovnával předseda České gastroenterologické společnosti doc. Urban (Olomouc) vizi vs. realitu u screeningu karcinomu pankreatu. Doc. Kianička (Brno) prezentoval vlastní výsledky Evropské výzkumné rady pomocí jednobalonového enteroskopu u osob po Whippleově operaci. Prim. Cyrany popsal na pozadí 10 let registru familiární adenomatózní polypózy ve FN Hradec Králové duodenální postižení při familiární adenomatózní polypóze. Finální přednášku měl prof. Bureš týkající se role viromu u kolorektálního karcinomu.

Téměř 300 účastníků z celé ČR ocenilo vynikající technickou kvalitu audiovizuálního servisu, přednášející pak bezchybné technické zázemí a všichni organizaci agentury dr. Volemana. Poděkování patří také podpoře biomedicínských firem, bez kterých by nebylo možné takovou akci zorganizovat.

Přednášky a živé přenosy budou přístupné ve videoknihovně Mařatkovy gastroenterologie na: http://video.endoscopy.cz.

Věříme, že se zase za rok v Hradci Králové sejdeme!

Literatura ͷ. Beg S, Ragunath K, Wyman A. Quality standards in upper gastrointestinal endoscopy: a position statement of the British Society of Gastroenterology (BSG) and Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland (AUGIS). Gut 2017; 66(11): 1886– 1899. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314109. ͸. Repak R, Kohoutova D, Podhola M. The first European family with gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach: case report and review of the literature. Gastrointest Endoscopy 2016; 84(4): 718–725.

MUDr. Tomáš Douda, Ph.D. II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové tomas.douda@fnhk.cz

Hereditárny angioedém Zpráva akozprí«ina akce: Congres bolestí brucha report

V. IBD pracovní dny, Hoâovice ͸ͶͷͿ ͻth IBD working days, Hoâovice ͸ͶͷͿ M. Bortlík Klinické a výzkumné centrum pro stâevní zán³ty ISCARE I.V.F. a.s., ͷ. LF UK a ÚVN – VFN Praha

Ve dnech 21.–22. 3. 2019 se na zámku Zbiroh uskutečnil 5. ročník IBD pracovních dnů. Akce organizovaná Pracovní skupinou pro idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) České gastroenterologické společnosti a IBD sekcí České chirurgické společnosti ve spolupráci s Nemocnicí Hořovice se tak stala tradiční součástí jarního kalendáře meetingů věnovaných problematice IBD. Přibližně 100 gastroenterologů, chirurgů a dalších odborníků v oboru, vč. zdravotních sester, mělo možnost vyslechnout téměř 30 sdělení věnovaných problematice střevních zánětů.

Program pracovních dnů zahájil tradiční workshop věnovaný perianální Crohnově chorobě, jehož součástí je vždy i praktická demonstrace chirurgické léčby na operačním sále. Tato praktická část pak byla doplněna o téma léčby komplikovaných ran a stomií.

Vlastní sympozium bylo rozděleno do pěti bloků zaměřených především na důsledky chirurgické léčby IBD a funkční poruchy u nemocných se střevními záněty. V úvodní části byla hlavní pozornost věnována problematice restorativní proktokolektomie s konstrukcí ileopouch-anální anastomózy (IPAA). Ačkoli jde o „zlatý standard“ chirurgické terapie ulcerozní kolitidy (UC – ulcerative colitis), je tento výkon spojen s celou řadou potenciálních problémů a komplikací.

Stejně jako v ostatních oblastech chirurgie je i v případě IPAA v současnosti jednoznačně preferován miniinvazivní přístup v podobě laparoskopicky asistované operace. Jedním z hlavních a opakovaně zmíněných benefitů minimální invaze je omezení rizika traumatizace

Obr. ͷ. MUDr. Lud³k Hrdli«ka pâednáší na V. IBD pracovních dnech.

Fig. ͷ. Lud³k Hrdli«ka, MD, presenting at the ͻth IBD working days.

Obr. ͸. Hlavní organizátorka IBD pracovních dnõ v Hoâovicích MUDr. Zuzana Šerclová.

Fig. ͸. The main organizer of IBD working days in Hoâovice – Zuzana Šerclová, MD.

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 173– 174

ͷͽ͹

Hereditárny V. IBD pracovní angioedém dny, Hoâovice ako prí«ina 2019 bolestí brucha

struktur malé pánve, vč. reprodukčních orgánů. Výskyt komplikací ovšem zcela eliminovat nelze, některé z nich (např. stenózy) lze řešit endoskopickými technikami. Všichni přednášející se shodli na konstatování, že úspěch chirurgické léčby vyžaduje úzkou spolupráci chirurga s gastroenterologem a tato spolupráce je klíčová zejména při řešení případných komplikací.

V další části byly diskutovány otázky funkčních poruch a inkontinence pacientů s IBD. Tyto problémy mohou souviset s morfologickými změnami v oblasti anorektální, ale mohou být též důsledkem chirurgických zákroků na střevě nebo vyplývají z dlouhodobého

průběhu zánětu v tlustém střevu. Vzhledem k minimálním možnostem chirurgické terapie inkontinence u pacientů s IBD je nutná prevence této komplikace, případně lze využít možností fyzioterapie na specializovaném pracovišti.

Posledním tématem letošních IBD dnů byly střevní infekce a další infekční komplikace IBD. Jejich význam stoupá s rostoucím počtem pacientů léčených imunosupresivy a biologiky, základem včasné diagnostiky je vždy správná klinická rozvaha. Oportunní infekce ohrožují především populaci nemocných nad 50 let, závažný až život ohrožující průběh však mohou mít u mladých jedinců, zejména v koincidenci s vysokou aktivitou IBD

a malnutricí. Optimálním řešením superinfekce bakterií Clostridium difficile je u řady pacientů s IBD fekální transplantace.

Pracovní IBD dny byly zakončeny sérií kazuistických sdělení doprovázených bohatou diskuzí. I díky této populární a každé sympozium osvěžující formě lze považovat letošní hořovické dny za úspěšné. Dík za to patří jejich hlavní organizátorce prim. Zuzaně Šerclové. doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha 7 mbortlik@seznam.cz

XLVII.

Výroční kongres České hepatologické společnosti ČLS JEP s mezinárodní účastí

MÁJOVÉ HEPATOLOGICKÉ DNY Plzeň/2019 15. – 17. května Parkhotel – Kongresové centrum Hlavní témata programu kongresu virové hepatitidy portální hypertenze nádorová onemocnění jater základní výzkum Téma postgraduálního kurzu ČHS novinky v diagnostice a léčbě jaterních chorob Pořadatel: Česká hepatologická společnost ČLS JEP ve spolupráci s Českou lékařskou společností JEP a Českou asociací sester Organizátor: Congress Prague

ͷͽͺ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 173– 174

www.ces-hep.cz | www.congressprague.cz/mhd2019

Hereditárny angioedém Kreditovaný ako prí«ina autodidaktický bolestí brucha test

Kreditovaný autodidaktický test Vážení «tenáâi, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s ,eskou gastroenterologickou spole«ností a ,eskou lékaâskou komorou jsme pâipravili autodidaktický test, za který mõžete získat 2 kredity do celoživotního vzd³lávání lékaâõ. Test je dostupný na webových stránkách «asopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test 1. Prevalence HCV RNA pozitivity je v ČR: a) 4–5 % b) pod 0,1 % c) 0,4–0,5 % d) není známo

b) je nezbytné vyšetření PCR RNA viru hepatitidy C c) je třeba provést jaterní biopsii d) postačí pozitivita anti-HCV protilátek a známky jaterní fibrózy při jaterní elastografii

2. Screening hepatocelulárního karcinomu u cirhózy při chronické HCV infekci: a) provádí se ultrazvukovým vyšetřením v intervalu 12 měsíců b) provádí se jen u pacientů s dekompenzovanou cirhózou c) provádí se pouze vyšetřením onkomarkeru AFP v intervalu 6 měsíců d) provádí se ultrazvukovým vyšetřením v intervalu 6 měsíců

5. Posouzení stupně fibrózy při chronické HCV infekci: a) není dnes nutné b) je možné pouze z jaterní biopsie c) je většinou založeno na hodnocení jaterní elastografie d) je založeno na běžném ultrazvukovém vyšetření

3. Hlavní cestou přenosu HCV infekce v dnešní době je: a) přenos krevními deriváty b) sexuální kontakt c) injekční aplikace drog d) přenos z matky na dítě 4. K diagnóze chronické HCV infekce: a) postačí pozitivita anti-HCV protilátek a elevace alaninaminotransferázy

6. Léčba chronické HCV infekce interferonem: a) využívá se v kombinaci s ribavirinem b) využívá se u pacientů bez jaterní cirhózy c) je standardním postupem u infekce GT3 d) dnes se již nepoužívá 7. Cílem terapie chronické HCV infekce je: a) trvalá eliminace viru b) prevence dalšího šíření HCV infekce c) snížení rizika rozvoje jaterní fibrózy a cirhóz

d) všechny uvedené odpovědi jsou pravdivé 8. Podání fixní kombinace sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru u chronické HCV infekce: a) je záchrannou léčbou u pacientů s rezistencí na předchozí léčbu DAA b) se nevyužívá vůbec c) je standardní léčbou u pacientů ve fázi cirhózy d) je standardní léčbou u pacientů s GH3 9. Jaterní cirhóza vznikne v průběhu chronické HCV infekce: a) u všech pacientů infikovaných GT1b b) u 1–5 % pacientů c) u více než 50 % pacientů d) u 5–20 % pacientů 10. Největším problémem při léčbě chronické HCV infekce přímo působícími antivirotiky může být: a) přítomnost jaterní cirhózy b) předchozí neúspěšná léčba interferonovými režimy c) vysoká viremie d) léková interakce se souběžně podávanými léky

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 175

ͷͽͻ

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí brucha Kvíz

Správná odpov³® na kvíz Neuroendokrinní tumor tenkého stâeva

Jednalo se o dobře diferencovaný, solidně uspořádaný neuroendokrinní tumor (NET) jejuna velikosti 15 × 12 mm s velmi nízkou mitotickou aktivitou (proliferační index < 2 %), který infiltroval celou stěnu tenkého střeva v oblasti střední části jejuna, pronikal do lymfatických cév a nevykazoval perineurální propagaci. Velký útvar v mezenteriu, který také vedl ke klinické symptomatologii tlakových bolestí v pravé bederní krajině, byla infiltrovaná lymfatická uzlina a tuková tkáň v mezenteriu. Tři drobné „satelitní“ lymfatické uzliny v okolí velkého ložiska nebyly nádorem postiženy.

Nemocný byl předán do péče specializovaného onkologického pracoviště, ve kterém budou doplněna další stagingová vyšetření (octeroscan a eventuálně pozitronová emistní tomografie doplněná počítačovou tomografií) a kde bude také dlouhodobě monitorován (chromogranin A/kyselina 5-hydroxy-

ͷͽͼ

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 176

indoloctová). V současné době zůstává bez terapie. Z hlediska gastroenterologického bude vhodné ještě doplnit enteroskopické vyšetření nebo kapslovou endoskopii k vyloučení koincidujících ložisek NET na tenkém střevě. Pacient je v současné době bez jakýchkoli obtíží a přibral na váze cca 4 kg.

NET, dříve označovaný termínem karcinoid, vychází z tzv. argentafinních (neuroendokrinních) buněk, které jsou diseminovány ve sliznici trávicí trubice, pankreatu a v plicích. Tyto nádory jsou podle své struktury a předpokládaného biologického chování zpravidla rozdělovány do tří skupin na nádory: a) dobře diferencované, s velmi nízkou proliferační aktivitou (většinou benigní); b) dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy;

c) špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy.

Podle lokalizace na trávicí trubici se také rozd³lují na NET pocházející z neuroendokrinní lišty pâedního stâeva (bronchy, jícen, žaludek a proximální polovina duodena), které jsou obvykle bez schopnosti syntetizovat biogenní aminy a zpravidla mají benigní chování, na NET vycházející ze stâedního stâeva, zahrnující distální «ást duodena, celé tenké stâevo a orální «ást tlustého stâeva, které mohou mít maligní potenciál a mohou vytváâet n³které biogenní aminy (serotonin, substance P) nebo prostaglandiny a mohou zpõsobovat vznik tzv. karcinoidového syndromu.

Tâetí skupinu tvoâí nádory vycházející z embryonálního zadního stâeva, které zpravidla nevykazují žádnou endokrinní aktivitu a jsou obvykle (nádory < ͸Ͷ mm) benigního charakteru.

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí Lékovýbrucha proƤl

doi: ͷͶ.ͷͺͽ͹ͻ/amgh͸ͶͷͿͷͽͽ

Biosimilární adalimumab FKB͹͸ͽ (Hulio®) Biosimilar adalimumab FKB͹͸ͽ (Hulio®) M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro stâevní zán³ty ISCARE I.V.F. a.s. a ͷ. LF UK, Praha

V září 2013 povolil Evropský úřad pro kontrolu léčiv (EMA – European Medicine Agency) první biosimilární monoklonální protilátku (CT-P13) k užití v klinické praxi, a to ve všech indikacích originálního léčiva (infliximab). Přes počáteční silně rezervovaný přístup zdravotníků k biosimilárním léčivům, který pramenil z neznalosti celého schvalovacího procesu, se stal biosimilární infliximab v řadě zemí EU jedním z nejužívanějších produktů z celé skupiny anti-tumor nekrotizující faktor (anti-TNF) léčiv. Princip biosimilarity je založen na detailním porovnání nového léčiva s originálním produktem, které zahrnuje precizní analytické zkoušky zaměřené na chemickou strukturu, fyzikálně-chemické vlastnosti, farmakokinetické a farmakodynamické profily obou léčiv. Vývoj nové biosimilární látky vyžaduje podrobné zkoumání a porovnání přes 200 různých parametrů, což znamená provedení desítky preklinických, analytických studií. Pouze 30 z nich, které jsou považovány za nejdůležitější a jež byly určeny regulátory (EMA) a odpovídají přísným kritériím vysoké podobnosti s originální látkou, jsou předpokladem a také podmínkou k povolení registrace pro klinické využití. K vlastnímu klinickému prověření účinnosti a bezpečnosti se zpravidla využívá pouze jedno nebo dvě klinické hodnocení fáze III a poté, je-li výsledek příznivý, je nové biosimilární léčivo povoleno ve všech indikacích původní molekuly, aniž byly provedeny specifické klinické zkoušky nového léčiva pro jednotlivé diagnózy. Tímto přístupem je zajištěno významné zrychlení procesu

k zavedení nového biosimilárního léčiva do klinické praxe. Od prvních klinických zkoušek k využití v klinické praxi je zpravidla nutná doba nejméně 10 let pro originální molekuly, kdežto pro biosimilární produkty je odhadována doba pouze několik desítek měsíců. Vedle toho je tento proces spojen s významně menšími finančními náklady, protože nejsou prováděna rozsáhlá klinická hodnocení fáze 3.

Stejně tomu bylo i v případě nového biosimilárního adalimumabu FKB327.

Biosimilární adalimumab FKB327 (Hulio®, Mylan) je léčivo, u kterého byla v preklinické fázi potvrzena vysoká podobnost s originálním adalimumabem (Humira®). Jedná se o monoklonální protilátku, která je vytvářena, podobně jako originální látka, ovariálními buněčnými kulturami čínských křečků. Proces vedoucí k potvrzení biosimilarity byl proveden v kontextu doporučení mezinárodních regulačních orgánů (Food and Drug Administration a EMA) [1]. Na 180 zdravých dobrovolnících bylo prokázáno, že farmakokinetické parametry (AUCmax, AUClast, Cmax) a tvorba protilátek byly po jednorázovém podání biosimilárního adalimumabu FKB327 nebo originálního adalimumabu produkovaného v USA a originálního adalimumabu vyráběného v EU prakticky identické. Rovněž nebyly zjištěny žádné negativní bezpečnostní signály. Nicméně za zmínku stojí to, že lokální reakce v místě vpichu (erytém, svědění, prokrvácení kůže, hematom, vyrážka nebo perzistující bolestivost v místě vpichu) se vyskytly celkem u 10 ze 180 probandů, z nichž 9 dostalo originální adalimumab (USA/EU),

a pouze u jednoho s bio similárním adalimumabem FKB-327 [2]. Lokální reakce jsou závislé na objemu podávaného injekčního roztoku, na velikosti a ostrosti jehly aplikátoru a také na obsahu stabilizátorů a především citrátových pufrů. Velmi vzácný výskyt lokální reakce v místě vpichu po aplikaci biosimilárního adalimumabu FKB327 je vysvětlen nepřítomností citrátových pufrů v injekčním roztoku.

Velká klinická studie potvrzující klinickou bezpečnost a efektivitu nového biosimilárního adalimumabu FKB327 byla provedena na pacientů s revmatoidní artritidou. Důvodem pro selekci pacientů je relativně vysoká odpověď na anti-TNF léčbu, zvláště u biologicky naivních pacientů, a snadné posouzení klinického efektu léčby (ACR20 American College Rheumatology), které nevyžaduje provádět komplikované a/nebo invazivní vyšetřovací metody. Účinnost a bezpečnost biosimilárního adalimumabu FKB327 byla hodnocena celkem u 766 pacientů s revmatoidní artritidou, naivních na biologickou léčbu, kteří neodpověděli dostatečně na podávání metotrexátu. Nemocní byli randomizováni do dvou ramen.

První rameno, které zahrnovalo celkem 366 probandů, bylo exponováno léčbě FKB327 a druhé (362 pacientů) dostávalo originální adalimumab. V týdnu 24 byli pacienti, kteří odpověděli na léčbu, re-randomizováni na pokračující terapii biosimilárním adalimumabem FKB327 nebo originálním adalimumabem do týdne 54.

Poté všichni pacienti pokračovali v léčbě pouze s biosimilárním adalimumabem FKB327 až do týdne 74. Úvodní randomi-

Gastroent Hepatol 2019; 73(2) 177–178

ͷͽͽ

Hereditárny adalimumab Biosimilární angioedém ako FKB327 prí«ina (Hulio®) bolestí brucha

zovanou a dvojitě zaslepenou část v ramenu s FKB327 dokončilo z 366 celkem 333 nemocných a 324 z nich bylo re-randomizováno, přičemž k pokračující léčbě FKB-327 bylo zařazeno 216 pacientů a 108 k léčbě originálním adalimumabem. V ramenu s originálním adalimumabem dokončilo 24týdenní úvodní léčbu 328 pacientů, z nichž 108 bylo zařazeno k léčbě FKB327 a 213 pokračovalo v léčbě originálním produktem. V týdnu 54 byli všichni pacienti s originálním adalimumabem switchováni na FKB327. Uvedená studie, která probíhala ve 12 zemích na 3 kontinentech, potvrdila stejnou klinickou efektivitu FKB327 s originálním adalimumabem vyjádřenou parametry ACR20/ACR50/ACR70 a DAS28-CRP v týdnech 24, 54 a 74. Výskyt vedlejších účinků a imunogenicita charakterizovaná podílem nemocných se vznikem neutralizač-

ních protilátek byla v obou skupinách pacientů prakticky identická [3]. Na základě této studie byl biosimilární adalimumab FKB327 povolen ve všech indikacích originálního léku do klinické praxe. Jedná se o nemocné s revmatoidní artritidou, juvenilní idiopatickou artritidou, ankylózující spondylitidou, psoriázou, dětskou plakovou psoriázou, hydrosadenitidou, Crohnovou nemocí u dospělých i dětských pacientů, ulcerózní kolitidou a neinfekční uveitidou [4].

Léčivo je dostupné v podobě injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce nebo ve formě předplněného pera.

V obou případech jde o 40 mg adalimumabu, který je obsažen v 0,8 ml roztoku.

͸. Puri A, Niewiarowski A, Arai Y al. Pharmacokinetics, safety, tolerability and immunogenicity of FKB327 a new biosimilar medicine of adalimumab/Humira, in healthy subjects.

Br J Clin Pharmacol 2017; 83(7): 1405–1415. doi:10.1111/bcp.13245. ͹. Genovese MC, Glover J, Matsunga N et al. Efficacy, safety and immunogenicity in randomized, double blind (DB) and open-label extension (OLE) studies comparing FKB327, an adamimumab biosimilar, with the adalimumab reference product (Humira®; RP) in patients (pts) with active rheumatoid arthritis. Athritis Rheumatol 2017; 69 (Suppl 10): 2799. ͺ. Souhrn údajů o přípravku. [online]. Dostupné z: http://www.ema.europa.eu.

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha 7 milan.lukas@email.cz

Literatura ͷ. Slíva J. Originální nebo biosimilární adalimumab? Acta Medicinae 2019; 1: 88–89.

XIX. Pankreatologický den BRNO 14. 6. 2019 sĄǎĞŶĄ ƉĂŶş ŬŽůĞŐLJŶĢ͕ ǀĄǎĞŶlj ƉĂŶĞ ŬŽůĞŐŽ͕ ĚŽǀŽůƵũĞŵĞ Ɛŝ sĄƐ ƉŽnjǀĂƚ ŶĂ y/y͘ WĂŶŬƌĞĂƚŽůŽŐŝĐŬlj ĚĞŶ EKs/E<z s W E<Z dK>K'//͕ ŬƚĞƌlj ƐĞ ŬŽŶĄ ϭϰ͘ ϲ͘ ϮϬϭϵ ŽĚ ϴ͗ϰϱ ĚŽ ϭϱ͗ϬϬ ǀ ŬŽŶŐƌĞƐŽǀĠŵ ƐĄůĞ ŚŽƚĞůƵ sŽƌŽŶĢǎ͕ <ƎşǎŬŽǀƐŬĠŚŽ ϰϳ͕ ϲϬϯ ϳϯ ƌŶŽ͘ WŽƎĄĚĄ ĞƐŬlj ƉĂŶŬƌĞĂƚŽůŽŐŝĐŬlj ŬůƵď ĞƐŬĠ ŐĂƐƚƌŽĞŶƚĞƌŽůŽŐŝĐŬĠ ƐƉŽůĞēŶŽƐƚŝ >^ : W ZĞŐŝƐƚƌƵũƚĞ ƐĞ ƉƌŽƐşŵ ŶĂ ǁǁǁ͘ĐƉĐ͘ǀŽůĞŵĂŶ͘Đnj ZĞŐŝƐƚƌĂĐĞ ũĞ ďĞnjƉůĂƚŶĄ͘

WƌŽĨ͘ Dh ƌ͘ WĞƚƌ şƚĢ͕ ƌ^Đ͘ KĚďŽƌŶlj ƉƌŽŐƌĂŵ Ă ƌĞŐŝƐƚƌĂĐĞ ŶĂ ǁǁǁ͘ĐƉĐ͘ǀŽůĞŵĂŶ͘Đnj

ͷͽ;

Gastroent Hepatol 2019; 73(2): 177– 178

KƌŐĂŶŝnjĂēŶş njĂũŝƓƚĢŶş͗ ŐĞŶƚƵƌĂ sŽůĞŵĂŶ DĞnjŝƚƌĂƛŽǀĄ ϯϰϲͬϯϮ͕ ϭϵϬ ϬϬ WƌĂŚĂ ϵ

Granule

Léčba akutní fáze a udržování remise ulcerózní kolitidy.

nejlépe ráno

1,5–3 g/den granule nerozkousávat

ZKRÁCENÉ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název: Salofalk 3000 mg a Salofalk 1500 mg, enterosolventní granule s prodlouženým uvolňováním. Složení: Jeden sáček obsahuje 3 nebo 1,5 g mesalazinu; aspartam a sacharosu. Indikace: Léčba akutní fáze a udržování remise ulcerózní kolitidy. Dávkování a způsob podání: Dospělí a starší pacienti: Akutní fáze anebo při zvýšeném riziku relapsu: 1 sáček 3000 mg granulí, nebo 1 nebo 2 sáčky 1500 mg granulí 1× denně. Udržování remise: 1,5 g mesalazinu denně. Děti ve věku 6 let a starší: Akutní fáze: Počáteční dávka 30–50 mg/kg/den 1× denně, nejlépe ráno; max 75 mg/kg/den. Celková denní dávka nemá překročit maximální dávku pro dospělé. Udržovací léčba: 15–30 mg/kg/den rozděleně v dílčích dávkách. Granule dát na jazyk a bez rozkousávání spolknout a zapít. Kontraindikace: Hypersenzitivita na salicyláty nebo pomocné látky přípravku, těžká porucha funkce jater nebo ledvin. Zvláštní upozornění: Lékař určí intervaly vyšetření krve (diferenciální krevní obraz, parametry jaterních funkcí jako ALT nebo AST, sérový kreatinin) a moči (diagnostické proužky na testování moči). Při podávání přípravku pacientům s poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost. Přípravky nemají být podávány pacientům s poruchou funkce ledvin. Při zhoršení renálních funkcí během léčby je třeba uvažovat o mesalazinem navozené nefrotoxicitě. Pacienti s onemocněním plic, zvláště s bronchiálním astmatem, mají být během léčby velmi pečlivě sledováni. U nemocných s anamnézou nežádoucích účinků při léčbě sulfasalazinem by mělo být zahájení léčby prováděno pod pečlivou lékařskou kontrolou. Při výskytu akutních projevů nesnášenlivosti (křeče v břiše, akutní bolest břicha, horečka, silná bolest hlavy a kožní vyrážka) je třeba léčbu ihned přerušit. Pacienti se vzácnou vrozenou nesnášenlivostí fruktosy, s glukoso-galaktosovou malabsorpcí nebo insuficiencí sacharázy-izomaltázy nemají enterosolventní granule užívat. Interakce: Laktulosa nebo látky snižující pH stolice mohou snižovat uvolňování mesalazinu z granulí. U pacientů léčených mesalazinem současně s azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo thioguaninem je nutné počítat s možným zvýšením jejich myelosupresivního účinku. Není dostatečný důkaz o tom, že mesalazin může snižovat antikoagulační účinek warfarinu. Nežádoucí účinky: Vzácné: bolest hlavy, závratě; myokarditida, perikarditida; bolest břicha, průjem, flatulence, nevolnost, zvracení; fotosenzitivita. Velmi vzácné: změny v krevním obrazu; periferní neuropatie; alergické a fibrotické reakce v plicích; akutní pankreatitida; porucha funkce ledvin vč. akutní a chronické intersticiální nefritidy a renální insuficience; alopecie; myalgie, artralgie; alergický exantém, léková horečka, lupus erythematodes-like syndrom, pankolitida; změny parametrů jaterních funkcí, hepatitida, cholestatická hepatitida; reverzibilní oligospermie. Uchovávání: Nevyžaduje zvláštní podmínky. Velikost balení: 60 sáčků. Držitel rozhodnutí o registraci: Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Německo. Způsob výdeje a úhrada: Pouze na lékařský předpis.

Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum poslední revize textu: 20. 11. 2017. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku.

Ewopharma, spol. s r. o.

Burzovní palác | Rybná 682/14 | 110 05 Praha 1 Tel.: +420 267 311 613 | info@ewopharma.cz | www.ewopharma.cz

SAL 210×297 25/01/2019

jednou denně

Hereditárny angioedém ako prí«ina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro stâevní zán³ty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova ͷͻͼͿ/͸c, ͷͽͶ ͶͶ Praha ͽ milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) MUDr. Miloš Greguš, PhD. Gastroenterologické a hepatologické centrum Nitra Poliklinika sv. Medarda Špitálska ͷ͹, ͿͺͿ Ͷͷ Nitra Slovenská republika ghugregus@gmail.com Redak«ní rada (Editorial Board) MUDr. Peter Bánov«in, PhD. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. prof. MUDr. Radan Brõha, CSc. MUDr. Iveta ,ierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. prof. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Mubomír Skladaný, PhD. doc. MUDr. Št³pán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špi«ák, CSc. prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc. doc. MUDr. Ondâej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veseliny, PhD.

Mezinárodní redak«ní rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Peter Doyle Higgins, MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, Head of the Gastroenterology outpatient clinic ͷst Department of Medicine Semmelweis University, Budapest, Hungary Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea Prof. Walter Reinisch, MD Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor ,eské gastroenterologické spole«nosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Pâedseda (Chairman): O. Urban Výbor Slovenskej gastroenterologickej spolo«nosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): M. Huorka Výbor ,eské hepatologické spole«nosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Pâedseda (Chairman): R. Brõha Výbor Slovenskej hepatologickej spolo«nosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): M. Skladaný

Harmonogram vydání a tématické zam³âení «asopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok ͸ͶͷͿ.

A time schedule of journal´s publication with major topics for ͸ͶͷͿ. ,íslo Ͷͷ/͸ͶͷͿ Ͷ͸/͸ͶͷͿ Ͷ͹/͸ͶͷͿ Ͷͺ/͸ͶͷͿ Ͷͻ/͸ͶͷͿ Ͷͼ/͸ͶͷͿ

Téma

Koeditoâi

Termín vydání

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie D³tská gastroenterologie a hepatologie. Bariatrie a obezitologie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brõha/M. Skladaný O. Urban/E. Veseliny T. Hucl/P. Bánov«in Š. Suchánek/T. Koller K. Mitrová/I. ,ierna + M. Fried

únor ͸ͶͷͿ duben ͸ͶͷͿ «erven ͸ͶͷͿ srpen ͸ͶͷͿ âíjen ͸ͶͷͿ prosinec ͸ͶͷͿ

© ,eská lékaâská spole«nost J. E. Purkyn³, Praha ͸ͶͷͿ

Gastroenterologie a hepatologie Vydává ,eská lékaâská spole«nost J. E. Purkyn³ ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s.

Eviden«ní «íslo MK ,R E ͷ͸͹ͺ. ISSN ͷ;Ͷͺ-ͽ;ͽͺ (Print) ISSN ͷ;Ͷͺ-;Ͷ͹X (On-line).

On-line verze je pâístupná na adrese www.csgh.info ,asopis ,SGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica ,echoslovaca.

ͷ;ͷ

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova ͼͶͺ/;, ͷͻͶ ͶͶ Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky ͸Ͷ, ͼ͹Ϳ ͶͶ Brno Odpov³dná redaktorka: Mgr. Markéta Zbranková marketa.zbrankova@ambitmedia.cz +ͺ͸Ͷ ͽ͹ͼ ͺ;ͽ ;͹ͺ GraƤcká úprava: Karel Zlevor Objednávka pâedplatného na adrese: www.centram.cz

www.sgssls.sk

Vychází ͼ× ro«n³.

Pâedplatné na rok «iní ͼͶͶ K« (͸ͺ eur) + + poštovné.

Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky pâijímá: Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz +ͺ͸Ͷ ͼͶ͸ ͼ͹͸ ͹ͺͿ Toto «íslo vychází ͹Ͷ. ͺ. ͸ͶͷͿ

www.csgh.info

3£W« SěHSUDFRYDQ« UR]ģ¯ěHQ« D ]DNWXDOL]RYDQ« Y\G£Q¯ Koncem roku 2018 vyšlo 5. vydání publikace &RPSHQGLXP Ȃ /«ÏLYD SRXŀ¯YDQ£ Y SRG P¯QN£FK Î5, které jste v minulosti znali pod názvem 5HPHGLD &RPSHQGLXP. Ve srovnání se 4. vydáním z roku 2009 byly WH[W\ DNWXDOL]RY£Q\ a Y¿]QDPQÝ UR]ģ¯ěH ny 3ěLE\OR EH]P£OD ÏO£QNı R O«ÏLY¿FK O£WN£FK a WH[WRY¿FK VWUDQ. Celkový rozsah je nyní VWUDQ. Na zpracování publikace se podílelo SěHGQ¯FK RGERUQ¯Nı ] Uı]Q¿FK O«NDěVN¿FK RERUı.

3XEOLNDFH MH ÏOHQÝQD GR NDSLWRO obsahujících SRSLV\ W«PÝě YģHFK O«ÏLY UHJLVWURYD

Q¿FK Y Î5 6RXÏ£VW¯ MHGQRWOLY¿FK NDSLWRO MVRX REHFQ« ¼YRG\ YÝQRYDQ« FKDUDNWHULVWLFH GDQ« VNXSLQ\ O«ÏLY a farmakoterapeuticN¿P SRVWXSıP ΖQIRUPDFH R NDŀG« O«ÏLY« O£WFH MVRX ]SUDFRY£Q\ MHGQRWQ¿P ]SıVREHP &R VH W¿ÏH Q£]YRVORY¯ MVRX SRXŀ¯Y£Q\ PH]L Q£URGQ¯ QHFKU£QÝQ« Q£]Y\ Ζ11 6RXÏ£VW¯ LQIRUPDF¯ R O«ÏLY¿FK O£WN£FK L MHMLFK NRPEL nacích jsou ATC kódy. ÎOHQÝQ¯ &RPSHQGLD XPRŀĊXMH VY«PX XŀL vateli QDO«]W QD MHGQRP P¯VWÝ Uı]Q« YD ULDQW\ IDUPDNRWHUDSLH XUÏLW« QHPRFL D Y\WYRěLW VL SěHKOHG R O«ÏLY¿FK O£WN£FK MLFKŀ O]H N WHUDSLL SRXŀ¯W =£URYHĊ XPRŀĊX

MH Y]£MHPQ« SRURYQ£Q¯ MHGQRWOLY¿FK O«ÏLY¿FK O£WHN D SRVN\WXMH SěHKOHG Sě¯SUDYNı REVDKX M¯F¯FK GDQRX O«ÏLYRX O£WNX Páté vydání publikace Compendium nava]XMH VYRX NRQFHSF¯ L REVDKHP QD SěHGFKR ]¯ ÏW\ěL Y\G£Q¯ 2G VY¿FK VWDUģ¯FK YHU]¯ VH odlišuje SRGUREQÝMģ¯P ]SUDFRY£Q¯P jedQRWOLY¿FK UXEULN ÏO£QNı R O«ÏLY¿FK O£WN£FK a ]DěD]HQ¯P QRYÝ UHJLVWURYDQ¿FK O«ÏL Y¿FK O£WHN, a to jak centralizovanou evropskou procedurou, tak národní procedurou.

5HFHQ]H NQLK\ &RPSHQGLXP Ȃ /«ÏLYD SRXŀ¯YDQ£ Y SRGP¯QN£FK Î5 1D VWROH SěHGH PQRX OHŀ¯ DWUDNWLYQÝ Y\KO¯ŀHM¯F¯ MHGQR]QDÏQÝ VNYÝOH ěHPHVOQÝ ]SUDFRYDQ£ WHP QÝ ÏHUYHQ£ NQLKD QDGHSVDQ£ ]ODW¿P S¯VPHP -H WR NU£VQ£ DOH WDN« SÝNQÝ REMHPQ£ NQLKD 8UÏL WÝ MH Xŀ MHQ SUR NU£VQ¿ GHVLJQ R]GRERX NDŀG« NQLKRYQ\ $QR S¯ģL R SXEOLNDFL &RPSHQGLXP /«ÏLYD SRXŀ¯YDQ£ Y SRGP¯QN£FK Î5 ]SUDFRYDQ« SRÏHWQ¿P NROHNWLYHP DXWRUı $ VS¯ģ QHŀ NODVLFN£ UHFHQ]H QDSDG£ PQH ]DP\ģOHQ¯ 3¯ģH VH URN ĿLMHPH Y GREÝ LQWHUQHWX L GDOģ¯FK HOHNWURQLFN¿FK P«GL¯ ĿLMHPH Y GREÝ QHXYÝěLWHOQÝ U\FKO¿FK ]PÝQ YH YģHFK VHJPHQ WHFK ŀLYRWD 9 REODVWL IDUPDNRWHUDSLH SěLFK£]¯

QRYLQN\ Y ě£GX VS¯ģH GQı D W¿GQı QHŀ PÝV¯Fı D URNı $ PQRKR ] Q£V VL SURWR FHONHP ORJLFN\ SRORŀ¯ RW£]NX 0£ MHģWÝ FHQX Y\G£YDW ȌNODVLFNRXȊ WLģWÝQRX NQLKX ] W«WR REODVWL" $ M£ RGSRY¯P MHG QR]QDÏQÝ $QR P£ $ QHQ¯ WR SURWR ŀH E\FK E\O ¼SOQ¿ VWDURPLOHF QHER ŀH E\FK QHKOHGDO ÏDVWR QD HOHNWURQLFN¿FK P«GL¯FK =P¯QLO MVHP ŀH VLWXDFH ]HMP«QD YH IDUPDNRWHUDSLL VH PÝQ¯ RSUDYGX H[ WU«PQÝ U\FKOH 7R MH SUDYGD DOH QD GUXK« VWUDQÝ QHO]H QH]P¯QLW ŀH RQD ȌFRUHȊ ]£NODGQ¯ PDVD LQ IRUPDF¯ VH QHPÝQ¯ 1HFKFL RGKDGRYDW SURFHQWR ]D QÝNROLN OHW DOH EXGH WR XUÏLWÝ PRŀQ£ Y¯FH 7DN« MVHP ]P¯QLO Y\KOHG£Y£Q¯ QD LQWHUQHWX ÏL GDOģ¯FK P«GL¯FK $QR GRVWXSQRVW LQIRUPDF¯ MH RSUDYGX QHXYÝěLWHOQ£ 3RNXG MGH R MHMLFK YDOLGLWX Xŀ WR WDN VWRSURFHQWQ¯ QHQ¯ -DVQÝ Y\KOHG£Y£PH QD GıYÝU\KRGQ¿FK VHUYHUHFK D VQDŀ¯PH VH Y\ E¯UDW ]H ]DUXÏHQ¿FK ]GURMı 3ěHVWR VH QÝNG\ QD LQWHUQHWX GRÏWHPH SRORSUDYG\ ÏL QÝMDN ]NUHVOHQ« QHSRFKRSHQ« SURVWÝ ģSDWQ« ¼GDMH -H SDN YHONRX Y¿KRGRX NG\ŀ VH PıŀHPH RSě¯W R G¯OR Y\WYRěHQ« VNXSLQRX UHQRPRYDQ¿FK DXWRUı QDY¯F SURYÝěH Q« KLVWRUL¯ RSDNRYDQ¿FK Y\G£Q¯ 1LFP«QÝ GR NDŀG« UHFHQ]H SDWě¯ IDNWD &RPSHQ GLXP /«ÏLYD SRXŀ¯YDQ£ Y SRGP¯QN£FK Î5 Y\ FK£]¯ WUDGLÏQÝ Y QDNODGDWHOVWY¯ 3$1$; -HGQ£ VH R S£W« Y\G£Q¯ NWHU« QD WUK SěLFK£]¯ Y\WLģWÝQ« QD

VWUDQ£FK 1D SěHGORŀHQ«P Y\G£Q¯ VH SRG¯ OHOR ģSLÏNRY¿FK RGERUQ¯Nı NWHě¯ MVRX ]£UXNRX QHMY\ģģ¯ NYDOLW\ SXEOLNDFH 7H[W MH UR]GÝOHQ GR NDSLWRO SRGOH RERUı YH NWHU¿FK MH WHQ NWHU¿ O«N SRXŀ¯Y£Q 3UR Y\KOHG£Y£Q¯ MHGQRWOLY¿FK O«Nı SDN VORXŀ¯ YHOPL SUHFL]QÝ ]SUDFRYDQ¿ UHMVWě¯N 6£P MVHP VL Y SUD[L QÝNROLNU£W Y\]NRXģHO Y\KOH G£Y£Q¯ Y &RPSHQGLX 3ěL VRXÏDVQ« JHQHULȴ NDFL ÏHVN«KR IDUPDFHXWLFN«KR WUKX L SěL QHXVW£O«P Sě¯FKRGX QRY¿FK PROHNXO VH PL RSDNRYDQÝ VWDOR Y DPEXODQFL L SěL SURE¯U£Q¯ SDFLHQWı SěL YL]L W£FK ŀH MVHP YıEHF QH]QDO O«N NWHU¿ QHPRF Q«PX SěHGHSVDO QDSě MHKR SUDNWLFN¿ O«NDě . P«PX SěHNYDSHQ¯ ģOR WěHED R DWRUYDVWDWLQ NWH U¿ E\FK PÝO L V RKOHGHP QD VY« ]DPÝěHQ¯ ]Q£W

$ &RPSHQGLXP SRUDGLOR 9Ýě¯P WHG\ ŀH &RPSHQGLXP Ȃ /«ÏLYD SRXŀ¯YD Q£ Y SRGP¯QN£FK Î5 VH VWDQH R]GRERX NQLKR YHQ PQRKD ] Q£V 1HMHQ SURWR ŀH MH WR NU£VQ£ D NU£VQÝ ]SUDFRYDQ£ NQLKD DOH SěHGHYģ¯P SURWR ŀH Q£P SRVN\WQH YHON« PQRŀVWY¯ LQIRUPDF¯ NWHU« MVRX GREěH D SěHKOHGQÝ ]SUDFRYDQ« D MHMLFKŀ NYD OLWD MH ]DUXÏHQD ģSLÏNRY¿PL DXWRU\ 3URI 08'U 5LFKDUG ÎHģND &6F )$&3 )()Ζ0

6/(9$

3UR ÏWHQ£ěH ÏDVRSLVX *DVWURHQWHURORJLH D KHSDWRORJLH E\OD V MHKR YHGHQ¯P GRKRGQXWD VOHYD 9 21 /Ζ1( 2%-('1 9&( SRVWDϯ GR U£PHÏNX 6OHYRY¿ NXSµQ vepsat kód GH519.

.Ï

Uvedené slevy lze uplatnit do 31. 5. 2019

Autorský kolektiv, úplný obsah, ukázky kapitol a ONLINE OBJEDNÁVKU naleznete na stránkách

ZZZ FRPSHQGLXP F]