AM Review 19-20/2016

AMReview 19–20 aK tUaLIt Y Z mEDICíNY a SYStémU ZDr aVOtNí PéČE / 26. září 2016 / cena 26 Kč / ISSn 2336-7326

mEDICíNSK á rEVIEw

KONgrESOVá rEVIEw

TÉMA PErSONáLNí SItUaCE V mEDICíNě

ESC Congress 2016

Budou lékařské fakulty schopny produkovat více absolventů?

4

Nebude snadné zvládnout navýšení počtu studentů a zároveň udržet vysokou kvalitu výuky.

Prof. mUDr. Vladimír Komárek, CSc., děkan 2. LF UK, Praha

Inhibitorům PCSK9 patří budoucnost léčby hypercholesterolémií

9

ErS International Congress 2016

Prospěje přerozdělení 55 podle farmaceuticko-nákladových skupin české medicíně?

55

Kvalitní inhalátor + znalost inhalační techniky = kontrolované astma

35

Vakcinace proti pneumokokům chrání chronicky nemocné

38

„Pneumonie působí jako spouštěč exacerbací CHOPN. Týká se to zhruba poloviny případů. Tito nemocní musejí být přijati na JIP, jejich hospitalizace se prodlužuje a komplikace jsou spojeny s vyšší mortalitou.“

PrO LŮžKOVá ZaŘíZENí

Léky způsobí až šest procent hospitalizací

12

44

KOmENtáŘ

Novela zákona o léčivech má omezit výpadky dodávek léčiv.

Může se to podařit?

7

Optimalizujme léčbu srdečního selhání: každý tep se počítá

aKtUaLItY

Marné čekání na dobu digitální

ESC vyhlásila „kardiologickou pětiletku“

64

Dr. filipe froes, Hospital Pulido Valente, Centro Hospitalar Lisaboa norte, Portugalsko

Riskantní, podobně jako ignorovat jeho vysoký LDL-cholesterol!

PRO PACIENTY S ISCHEMICKOU CHOROBOU SRDEČNÍ

EZETROL v kombinaci se statinem je indikován ke snížení KV rizika u pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu.1 Reference: 1. SPC Ezetrol.

Zkrácená informace o léčivém přípravku Ezetrol® 10 mg tablety (10 mg ezetimibu v jedné tabletě) Indikace: Prevence kardiovaskulárních příhod – Ezetrol je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou akutního koronárního syndromu, a to je-li přidán k už probíhající léčbě statinem nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem. Primární hypercholesterolémie – spolu se statinem jako přídatná terapie k dietě u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu samotným statinem. V monoterapii jako přídatná terapie k dietě u pacientů, kde není podávání statinu vhodné nebo není tolerováno. Homozygotní familiární hypercholesterolémie – spolu se statinem jako přídatná terapie k dietě. Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie) – jako přídatná terapie k dietě. Dávkování a způsob podání: 10 mg jednou denně. Ezetrol by měl být podáván buď alespoň 2 hodiny před, nebo nejdříve 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin. Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí do 17 let nebyla dosud stanovena. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Léčba přípravkem Ezetrol se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní dysfunkcí. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství a kojení. Aktivní jaterní onemocnění nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V kontrolovaných studiích společného podávání přípravku Ezetrol se statinem bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz. Pokud se Ezetrol podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se doporučeními pro daný statin. Po uvedení přípravku Ezetrol na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s přípravkem Ezetrol i statin. Pokud existuje podezření na myopatii, je nutno Ezetrol, všechny statiny a veškeré jiné léky, u kterých existuje podezření na riziko rhabdomyolýzy, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Ezetrol, je nutno upozornit na riziko myopatie.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání přípravku Ezetrol. Pokud se přípravek Ezetrol přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno sledovat INR. Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou AUC celkového ezetimibu přibližně o 55 %.

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu. Současné podávání přípravku Ezetrol s jinými fibráty nebylo studováno. Nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u přípravku Ezetrol podobná jako u placeba. Mezi nežádoucími účinky, hlášenými jako časté, byly bolest břicha, průjem, flatulence, únava, při podávání přípravku Ezetrol současně se statinem dále zvýšení ALT/AST, bolest hlavy, myalgie. Zkušenosti po uvedení na trh: trombocytopenie; přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému; deprese; dyspnoe; závrať; parestezie; pankreatitida; zácpa; hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida; myalgie; myopatie/rhabdomyolýza; astenie; erythema multiforme. Zvláštní opatření pro uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 ºC, chraňte před vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Protlačovací blistry 30x 10 mg a 98x 10 mg tbl.

Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko. Registrační čísla: 31/267/03-C. Poslední revize textu: 4. 2. 2016.

Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku.

Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2016. Všechna práva vyhrazena.

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz

03-2017-CARD-1176632-0000

Téma

TÉMA

|

|

Téma VZDěLáVáNí LéKaŘŮ

Budou lékařské fakulty schopny produkovat více absolventů?

4

|

Kongresová review

Přijatelný kompromis, nebo fíkový list?

9

Ivabradin rozšiřuje možnosti léčby anginy pectoris

15

Účinný přístup k léčbě hypertenze vychází z patofyziologie

22

Riociguat: eso v rukávu při léčbě plicní hypertenze

24

Srdce v ohrožení aneb temná strana hyperurikémie

28

ErS International Congress 2016 Pneumologie se opět nadechla nových poznatků

31

Duální bronchodilatace – cesta k lepšímu managementu exacerbací CHOPn?

32

Kvalitní inhalátor + znalost inhalační techniky = kontrolované astma

35

|

Tábor zdravých hemofiliků

42

Kamenem úrazu u IPF je stále pozdní diagnóza

44

Konsenzuální doporučené postupy eSMO pro léčbu pacientů s mCRC

46

nové techniky radioterapie

58

Pro lékařské praxe Zubní lékaři vyhlásili „Klapačku“

68

Profesor anatomie Karel weigner

71

Personální inzerce

72

V tomto čísle také: Farmakoterapeutické informace SÚKL

|

reforma postgraduálního vzdělávání lékařů finišuje své projednávání ve sněmovně. Většina poslanců i odborníků se s jejím dosavadním zněním ztotožňuje. mladí lékaři ale nesouhlasí.

ESC Congress 2016 Inhibitorům PCSK9 patří budoucnost léčby hypercholesterolémií

Medicínská review

AM ReVIew

Z OBSAHU

1

73

Oproti původní vládní předloze dozná novela zákona č. 95/2004 Sb. a získávání odborné a specializované způsobilosti značných změn prostřednictvím komplexního pozměňovacího návrhu, který s posvěcením ministerstva zdravotnictví předložila skupina koaličních poslanců z výboru pro zdravotnictví. Díky němu tak řada poslanců získala pocit, že zákon již bude kráčet směrem ke stabilizaci a zkvalitnění atestačního vzdělávání. Jak uvedl ministr zdravotnictví MUDr. Svatopluk Němeček, MBA, příznivější nastavení podmínek by mohlo pomoci přesvědčit mladé absolventy lékařských fakult, aby neopouštěli české zdravotnictví. „Příprava novely zákona zabrala téměř dva roky, provázené velmi efektivní, byť dlouhou diskusí, která nakonec vyústila v podání komplexního pozměňovacího návrhu. S návrhem z velké části souhlasím a myslím si, že zlomil největší ostny, i když ne úplně všechny, ale přece jenom celou řadu těch velmi podstatných. Věřím, že budeme moci jako klub TOP 09 a Starostové pro tento zákon nakonec hlasovat, i když se možná někde názory budou ještě trochu lišit,“ řekl ve sněmovně například exministr doc. MUDr. Leoš Heger (TOP 09). Část lékařské veřejnosti je s uvedenou změnou také spokojena. „Určitě je to kompromis správným směrem. Toho, aby lékaři neutíkali, lze dosáhnout vyšší mzdou anebo tím, že naše vzdělávání bude jednodušší. To druhé navrhovaná poslanecká změna řeší a rychle lze získat kvalifi kaci nejen pro jeden, ale i pro dva obory,“ míní například prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA, předseda České lékařské společnosti JEP. Dodává, že varianta, jež původně vyšla z jednání vlády, by přípravu extrémně prodloužila a vnesla nerovnováhu mezi obory.

ze skutečně podstatných problémů specializační přípravy lékařů, proto v praxi neočekáváme větší pozitivní přínos pro systém, pokud bude v aktuálním znění schválena. Jsme přesvědčeni, že je pouze jakýmsi fíkovým listem, který zakrývá nezájem vlády začít systematicky řešit propadající se kvalitu přípravy nové generace specialistů, stejně jako jsme toho byli svědky u vlád předchozích,“ zvolil ostrá slova předseda Mladých lékařů MUDr. Jiří Šedo, Ph.D. I on ale souhlasí, že původní verze normy obsahovala řadu ustanovení, která by vzdělávání lékařů ještě významně komplikovala. „Řadu z těchto komplikujících opatření se sice do této doby podařilo na základě četných jednání a vysvětlování odstranit, ale to nelze hodnotit jako výhru,“ doplňuje Šedo. Největší chybou při přípravě novely podle něj bylo zadání, že se má vyhovět všem zainteresovaným stranám různými kompromisy, aniž by mělo ministerstvo zdravotnictví jakoukoliv vizi, kam by vzdělávání mělo směřovat, jak by se měla zvýšit jeho kvalita a kam by měly směřovat investice.

Podle něj nestačí jen změnit špatně nastavená pravidla. „Současný systém je v řadě ohledů zcela nefunkční s ohledem na špatné nastavení motivací v systému. Náklady na vzdělávání leží téměř výhradně na bedrech nemocnic, které pak jsou motivovány snižovat je třeba tím, že lékaře nevysílají na stáže nebo je zásadně zkracují. Nemocnice vyššího typu zneužívají stážující mladé lékaře z menších zařízení jako levnou pracovní sílu bez zájmu lékaře skutečně vzdělávat. Mladým lékařům se často nikdo ze starších nevěnuje, což není nic zvláštního, když k tomu není nikterak motivován,“ vypočítává Šedo konkrétní vady současného systému.

Nestačí jen měnit špatná pravidla

Vášně kolem maxilofaciální chirurgie

Mladí lékaři se ale ani s dodatečným kompromisem neztotožňují. „Novela zákona neřeší žádný

Základním cílem novely zákona bylo zredukovat původně vysoký počet základních oborů a racio-

am review | číslo 19–20/2016, vyšlo 26. září 2016 | ISSn 2336-7326 | Registrace MK ČR e 22087 | Copyright © Ambit Media, a. s., 2016 | cena: 26 Kč, cena pro předplatitele: 23 Kč | Vychází minimálním distribuovaným nákladem 25 000 výtisků | vydavatel: Ambit Media, a. s., www.ambitmedia.cz | ředitel společnosti: RnDr. Martin Slavík | adresa: Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | www.amreview.cz | tel.: 222 352 576, fax: 222 352 572 | amreview.redakce@ambitmedia.cz | šéfredaktor: Jan Kulhavý (jak), jan.kulhavy@ambitmedia.cz | zástupkyně šéfredaktora: Mgr. Kristýna Čillíková (čil), kristyna.cillikova@ambitmedia.cz | Ing. Marcela Alföldi Šperkerová (maš), marcela.alfoldi@ambitmedia.cz | redakce: Mgr. Tomáš Polák (top), tomas.polak@ambitmedia.cz | eva Srbová (esr), eva.srbova@ambitmedia.cz | Mgr. et Mgr. Kristýna Tesařová (tek), kristyna.tesarova@ambitmedia.cz | Ing. Jana Tlapáková (jat), jana.tlapakova@ambitmedia.cz | stálí spolupracovníci redakce: MUDr. Klára Picková (kip) | PhDr. Helena Chvátalová (hech) | PhDr. Jaroslav Houštecký (jh) | grafická úprava: Josef gabriel, Karel Zahradník | jazyková redakce: Mgr. ema Potužníková | obchodní ředitel: Martin Kula, martin.kula@ambitmedia.cz | obchod: Mgr. Blanka Turinová, MBA, group sales manager, blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: 222 352 574, 724 811 983 | Mgr. eva Sádlová, key account manager, eva.sadlova@ambitmedia.cz, tel.: 605 208 985 | Štěpánka Korbová, sales manager personální inzerce: stepanka.korbova@ambitmedia.cz, radkova.inzerce@ambitmedia.cz, tel.: 737 178 313 | marketing: Mgr. Julie Langerová, DiS., marketing manager, julie.langerova@ambitmedia.cz, tel.: 725 826 434 | Marta Hladíková, produkční marketingu, marta.hladikova@ambitmedia.cz, tel.: 725 778 002 | Lenka Vimmerová, referent předplatného, distribuce a výroby, lenka.vimmerova@ambitmedia.cz | tisk: AHOMI, s. r. o., U Louže 579, 250 67 Klecany | předplatné Čr: POSTSeRVIS, oddělení předplatného, Poděbradská 39, 190 00 Praha 9, fax: 284 011 847, predplatne@ambitmedia.cz, infolinka 800 300 302, www.postabo.cz | předplatné Sr: Mediaprint Kapa – Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, Vajnorská 137, 830 00 Bratislava 3, tel.: +421 244 458 821, fax: +421 244 458 819, predplatne@abompkapa.sk | dáno do tisku: 22. září 2016 | příští číslo vychází: 10. října 2016 | Volně neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti.

Přetisk a jakékoliv šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. Nevyžádané příspěvky se nevracejí. Redakce neodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. Ambit Media, a. s., využívá zpravodajství z databází ČTK, jejichž obsah je chráněn autorským zákonem. Přepis, šíření či další zpřístupňování tohoto obsahu či jeho části veřejnosti, a to jakýmkoliv způsobem, je bez předchozího souhlasu ČTK výslovně zakázáno.

www.amreview.cz

www.facebook.com/AMReview.cz

http://twitter.com/amreview_ambit

2 Téma

AM Review 19–20 2016

KO m E N tá Ř

Novela se nesmí zvrhnout v pouhý boj o počet atestačních oborů w

V Poslanecké sněmovně Parlamentu ČR se právě projednává novela zákona č. 95/2004 Sb. o lékařských specializacích jako výsledek dvouletých diskusí mezi ministerstvem, lékařskou komorou a odbornými společnostmi. Má ambiciózní cíle, přichází s novými instituty a pojmy, a pokud se pozměňovací proces nezvrhne jen na boj o počty atestačních oborů, mohla by zajistit vyšší počty lékařů v chybějících odbornostech a vyvážit nechtěné dopady dnes již atomizované medicíny podporou všeobecných odborníků v menších nemocnicích. novela má nastolit pořádek ve specializacích a odborných kompetencích lékařů. Stávající systém vzdělávání zapříčiňoval, že doby do dosažení odborné specializace lékařů některých oborů byly již neúměrně dlouhé a nebylo možné kompatibilně přestupovat mezi jednotlivými obory. novelizovaný zákon má rovněž pomoci vyřešit nedostatek lékařů v některých oborech.

V tom vidím jeho hlavní přínos jako celku bez ohledu na to, kolik specializačních oborů se u nás nakonec ustaví.

Medicína se rozvíjí tryskovým tempem – objem dostupných znalostí a prostředků neustále roste, a tak došlo k atomizaci základních interních a chirurgických oborů. Svou roli v tom hrají také subjektivní tendence lékařských skupin a odborných společností, které se snaží výrazněji ohraničit meze své specializace právě způsobem vzdělávání lékařů. Do současného vysokého počtu oborů se promítají obě tyto skutečnosti.

Sečteme-li dohromady základní atestační obory se specializačními, máme jich více než 100. novela se snaží jejich počet zásadně omezit. V původním návrhu se mělo redukovat výrazně a mělo být ponecháno pouze 33 ze stávajících 46 základních specializačních oborů a 37 z 63 nástavbových oborů. Zároveň 12 specializačních oborů mělo být přesunuto do oborů nástavbových.

Po dlouhých odborných diskusích má být zachováno 43 oborů ze stávajících 46. na základě svých zkušeností z více než 40 let praxe pre- i postgraduální výchovy studentů a lékařů ovšem nepovažuji ani tak malé snížení, tedy o pouhé tři základní obory, za možné a ani potřebné. V jakékoliv redukci vidím návrat do minulosti a snahu o centralizaci vzdělávání. navíc se domnívám, že hledat cestu tam, kde je již nalezena, je zbytečné.

Hledáme-li totiž klíč ke stanovení konečného počtu základních a specializačních oborů, měli bychom vycházet z předpisů eU. Směrnice evropského parlamentu a Rady 2005/36/eS v platném znění z roku 2013 pro všeobecné lékaře definuje 53 specializačních oborů. My jejich počet redukujeme přesouváním do nástavbového studia a nevyhneme se pak organizačním problémům,

v jejichž důsledku se paradoxně může doba přípravy lékaře oproti současnosti ještě prodloužit.

Pro mobilitu našich lékařů v rámci eU bychom měli naplnit evropskou směrnici – naše legislativa by s ní měla být kompatibilní. Přitom bychom si měli zachovat svá respektovaná specifika v postgraduálním vzdělávání. Podíváme-li se na průnik našich oborů a většinové zastoupení oborů v eU, vychází nám, že naše stávající specializační obory se se směrnicí eU poměrně dobře prolínají. My máme navíc angiologii, dětskou neurologii, praktické lékařství pro děti a dorost a soudní lékařství. některé státy mají zase klinickou neurofyziologii, laboratorní medicínu, venerologii (bez dermatologie) atd.

Za chvályhodný přínos novely ovšem považuji sloučení praktického lékařství dětí a dorostu s dětským lékařstvím. V Královéhradeckém kraji sleduji například problém Broumovska, kterému se nedaří sehnat dětského praktického lékaře ani přes finanční pobídky obce. Po čase se jim přihlásil dětský lékař, který ovšem neměl specializaci z oboru praktického lékařství dětí a dorostu, nebyl pro pojišťovnu přijatelný a problém se nevyřešil.

Jako další příklad z regionu mohu uvést náchodskou nemocnici a zkušenosti svého kolegy. „Zjednodušení systému vzdělávání lékařů tak, aby vychovával odborníky v celém oboru, například v interním lékařství, by bylo pro malé nemocnice přínosné a zároveň by taková koncepce nebránila, aby se někteří jednotlivci následně dále specializovali. Takovou změnu vzdělávacího systému bych podpořil. Při současné praxi je obtížné najít například primáře pro interní oddělení, i když nemocnice nabídne dobré platové podmínky. Snaha mladých lékařů co nejvíce se specializovat vede pak k nedostatku lékařů se všeobecným vzděláním v daném oboru,“ říká náměstek lékařské péče Oblastní nemocnice náchod MUDr. Miroslav Švábl.

Zkrátka dnes již s obtížemi seženete primáře na internu, který by nebyl nefrolog, kardiolog či gastroenterolog, ale „čistý“ internista. Ministerstvo se musí trvale snažit o to, aby byly nedostatkové lékařské obory atraktivní a aby měl mladý lékař důvod zvolit dráhu všeobecného internisty namísto specialisty v nějakém dynamickém, technicky se rozvíjejícím oboru a obléknout výjimečný háv něčeho, co málokdo umí. novela zákona také pečlivě definuje objem kompetencí mladých lékařů v rezidentuře, což považuji za klad, ačkoliv můžeme zapochybovat, zda jsou tyto kompetence všechny vůbec postihnutelné. nově zavádí Vzdělávací radu k řešení mezioborových sporů a upravuje akreditační podmínky pro menší nemocnice. norma bude nyní znovu posuzována ve sněmovně a v senátu, které budou pod obrovským tlakem odborných společností a lékařské komory.

Je na ní ještě mnoho práce a byla by škoda, kdyby z ní nyní pozměňovací proces vypudil zmíněné kladné skutečnosti a projednávání se zvrhlo jen na boj o počty atestačních oborů. Jako celek má stále šanci dostát původním záměrům.

Prof. mUDr. jaroslav malý, CSc., senátor a lékařský náměstek fN Hradec Králové

nálně zkrátit dobu vzdělávání většiny oborů.

Rovněž se snaží zjednodušit a zefektivnit systém akreditací. K tomu mají sloužit zřizované vzdělávací rady lékařů a nové obsazení akreditačních komisí, v nichž budou zastoupeny fakulty, lékařská komora i ministerstvo zdravotnictví na návrh odborných společností. „Ty se budou odpovědně podílet na vývoji daného oboru jako celku, a ne jen úzké skupiny odborníků,“ vysvětlil poslanec a zpravodaj tohoto sněmovního tisku MUDr. David Kasal (ANO).

Zákon také prodlužuje délku vzdělávání v základním kmeni na 30 měsíců, které bude ukončeno zkouškou podobně, jako dříve fungovala první atestace. Lékaři po jejím složení získají odpovídající kompetence pro práci v daném zařízení. Norma bude rovněž zpřesňovat činnosti lékařů s odbornou specializací a odbornou způsobilostí ve vztahu k institutům odborného dohledu a dozoru.

Přestože nakonec z návrhu vypadl nejkontroverznější paragraf, který plánoval zavést stáže v nemocnicích pro ambulantní lékaře, i některé další změny ale vyvolávají vášně, a to nejenom ve sněmovně, ale i mezi odbornou veřejností. Nejvíce se diskutovalo o výčtu základních kmenů i oborů. „Vždy se podlehne různým lobby. Myslím, že základních oborů by mělo být kolem dvaceti a vše ostatní nástavbové. Tato varianta by nejrychleji připravila lékaře pro praxi a vytvořila rovnováhu mezi obory,“ míní profesor Svačina. Podle něj lze ještě připustit variantu, že by jich bylo 38–40. „Proniklo-li ale do zákona dalších pět oborů, je to nespravedlivé vůči dalším. Ale nejhorší by bylo, kdyby nebyl přijat ani tento kompromis,“ dodává.

Na pranýři je především zařazení maxilofaciální chirurgie a kardiochirurgie mezi základní kmeny, a naopak vyřazení onkologie. Například poslanec Ing. Ludvík Hovorka (KDU-ČSL) navrhuje maxilofaciální chirurgii ze seznamu škrtnout. „Pokud budete mít specialisty, kteří budou vychováni jako maxilofaciální chirurgové pouze se samostatným kmenem, naprosto odpadá jejich možnost vzdělat se v oblasti, která spadá do jiných oborů chirurgie, a zejména otorinolaryngologie. Tento návrh je tak absurdní, že mně to hlava nebere,“ vyjádřil rozhořčení také prof. MUDr. Rom Kostřica, CSc. (TOP 09).

Zkrácené úvazky pro rodiče malých dětí

Poslankyně Mgr. Jana Pastuchová (ANO) zase požaduje, aby mezi základní specializační obory bylo zařazeno pracovní lékařství. Největší spor se ale vedl o sloučení dětských praktiků s nemocničními pediatry do jednoho oboru. Jeho zastánci argumentují obdobnou praxí v jiných evropských zemích, navíc se tím obor má zjednodušit, bude prostupný, a pomůže tak vyřešit napjatou personální situaci v oblasti péče o děti a dorost. „Prosté sloučení tomu ale nepomůže. Nedostatek lékařů se již nyní projevuje i na dětských odděleních. Důkazem je personální situace na sousedním Slovensku, která je při jednom oboru pediatrie stejná,“ namítá ale Odborná společ-

Téma 3

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ta b

Zdroj: návrh novely zákona č. 95/2004 Sb.

Základní kmeny a specializační obory Specializační obor

Délka vzdělávání (v letech)

Základní kmen

alergologie a klinická imunologie interní nebo pediatrický

4,5

anesteziologie a intenzivní medicína

anesteziologický

4,5

cévní chirurgie

chirurgický

dětská a dorostová psychiatrie

psychiatrický nebo pediatrický

dětská chirurgie

chirurgický

dětská neurologie

neurologický nebo pediatrický

4,5

dermatovenerologie

dermatovenerologický

4,5

endokrinologie a diabetologie

interní nebo pediatrický

5

gastroenterologie

interní nebo chirurgický

5

geriatrie

interní nebo všeobecné praktické lékařství

4

gynekologie a porodnictví

Specializační obor

Základní kmen

nefrologie

interní

5

neurochirurgie

neurochirurgický

6

neurologie

neurologický

4,5

nukleární medicína

interní nebo radiologický

4

oftalmologie

oftalmologický

ortopedie a traumatologie pohybového ústrojí

ortopedický

otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku

otorinolaryngologický

4,5

patologie

patologický

4,5

pediatrie

pediatrický

4,5

plastická chirurgie

chirurgický

5

pneumologie a ftizeologie

interní

4

psychiatrie

psychiatrický

4,5

radiologie a zobrazovací metody

radiologický

4,5

5 4,5 5

gynekologicko-porodnický

hematologie a transfuzní lékařství interní nebo pediatrický

4,5 4,5

hygiena a epidemiologie

hygienicko-epidemiologický

4

chirurgie

chirurgický

5

Délka vzdělávání (v letech)

4,5 5

infekční lékařství

interní nebo pediatrický

4

kardiochirurgie

kardiochirurgický

6

interní nebo chirurgický nebo rehabilitační a fyzikální medicína pediatrický nebo ortopedický nebo neurologický

kardiologie

interní

5

revmatologie

interní

klinická biochemie

interní nebo pediatrický

soudní lékařství

patologický

klinická onkologie

interní

5

radiační onkologie

interní

5

urgentní medicína

anesteziologický nebo chirurgický nebo interní nebo všeobecné praktické lékařství

5

lékařská genetika

interní nebo pediatrický nebo gynekologicko-porodnický

4

urologie

urologický

5

lékařská mikrobiologie

interní nebo pediatrický

vnitřní lékařství

interní

5

maxilofaciální chirurgie

maxilofaciálně-chirurgický

všeobecné praktické lékařství

interní nebo všeobecné praktické lékařství

3

nost praktických dětských lékařů ve svém prohlášení. Její petici za zachování samostatných obvodních dětských lékařů podepsalo 105 tisíc lidí a řadě poslanců také není lhostejná. „Pro mě stále zůstává výhradou problematika praktického lékařství pro děti a dorost. Jsem pevně přesvědčen o tom, že to je svébytný obor, který sice nemá takovéto začlenění v celé Evropské unii, ale je to zrovna začlenění, které nám zbytek Evropské unie závidí. Varianta samostatného výkonu tohoto povolání by skutečně měla zajistit, že praktičtí lékaři budou fungovat dobře. Proto jsem si dovolil znovu předložit pozměňovací návrh k této otázce k vašemu posouzení,“ zdůraznil doc. MUDr. Bohuslav Svoboda, CSc. (ODS).

Rozsáhlý komplexní pozměňovací materiál proto někteří poslanci žádali během druhého čtení změnit ještě úpravami dalších paragrafů.

Nezdála se jim například také finální úprava nejprve zrušených a poté resuscitovaných funkčních kurzů, diskutovali o kompetencích IPVZ či kontrolní činnosti ministerstva zdravotnictví.

Poslanec Marek Benda (ODS) zase navrhoval, aby byla České lékařské komoře a i je-

4,5

4,5 5

jím sesterským organizacím ve stomatologii a farmacii odňata pravomoc udělovat razítko na osvědčení o vedoucí funkci či postavení primáře. Jeho kolega Kasal chce upravit parametry dozoru a dohledu nad lékaři, kteří

4 5 4,5

ještě nezískali způsobilost, lidovec MUDr. Vít Kaňkovský plánuje rozšířit výjimku o zkráceném úvazku na 0,2 i na rodiče-lékaře, kteří pečují o děti až do jejich nástupu na základní školu. maš

Poslanecké návrhy na další změny paragrafů w

Při souběžném studiu dvou specializačních oborů musí lékař pracovat na plný úvazek.

Specializační vzdělávání mohou kontrolovat vedle akreditačních komisí i pověřené organizace, které vzdělávání organizují.

Zpřesnění úpravy u funkčních kurzů, například že jejich absolvováním nelze nahradit získání kvalifikace a jejich rozsah nesmí být nižší, než je polovina stanovené týdenní pracovní doby. Školitel může určit, které činnosti je jeho školenec v průběhu

specializačního vzdělávání schopen vykonávat pouze pod odborným dohledem. Zároveň umožňuje vykonávat revizní ­činnost lékařů, kteří mají certifikát základního kmene, bez odborného dohledu.

Lékařkám specializujícím se v pediatrii se započítají do jejich vzdělávání tři měsíce z doby, kdy se staraly se o své narozené dítě.

Zařazení pracovního lékařství mezi specializační obory.

Zařazení PLDD mezi specializační obory s délkou vzdělávání 4 roky.

Pověření IPVZ organizací postgraduálního vzdělávání.

Vyřazení maxilofaciální chirurgie ze základních kmenů.

Odebrání pravomoci komorám udělovat osvědčení k výkonu vedoucího lékaře/lékárníka/zubního lékaře nebo primáře.

Rozšířit výjimku o zkráceném úvazku na 0,2 na rodiče-lékaře, kteří pečují o děti do předškolního věku.

Zúžit počet specializačních oborů na 29.

Vypustit institut funkčních kurzů.

4 Téma

AM Review 19–20 2016

|

Téma PErSONáLNí SItUaCE V mEDICíNě

|

Budou lékařské fakulty schopny produkovat více absolventů? „Lékaři v Čr jsou staří. to je objektivní realita, která se měla řešit už před 15 lety. alarmující je, že v některých oborech – například u praktiků pro děti a dorost – se průměrný věk blíží k 60 rokům. V takovém případě jsme již na hraně sebeobnovy daného oboru. je skutečně nejvyšší čas začít do systému pumpovat mladé lidi.“

I to jsou fakta, která zazněla z úst doc. RNDr. Ladislava Duška, Ph.D., ředitele Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS), na tiskové konferenci pořádané 12. září ministerstvem zdravotnictví (MZ). To deklarovalo snahu spolu s ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy (MŠMT) a ve spolupráci s děkany lékařských fakult řešit stárnutí populace lékařů. „V současnosti je situace stabilizovaná, loni dokonce došlo k mírnému nárůstu lékařských úvazků o necelých šest stovek, což představuje asi jedno až dvě procenta. Nesmíme se však nechat ukolébat v tom smyslu, že nebudeme nic dělat. Velký problém by mohl nastat už po roce 2018, kdy se značná část lékařů dostane do důchodového věku,“ uvedl ministr zdravotnictví MUDr. Svatopluk Němeček, MBA, s odvoláním na prediktivní modely, které nechalo MZ zpracovat právě ÚZIS.

2025: průměrný věk doktora 51 let

Jak uvedl doc. Dušek, v roce 2013 byl průměrný věk lékařů 48 let a více než pětinu úvazků pokryli ti starší 60 let (nejedná se o absolutní fyzické počty, ale o přepočet na celé úvazky). Predikce demografického modelu, který vznikl s využitím dat Národního registru lékařů a výkazů ÚZIS, pak říká, že v roce 2025 už to bude 51 let a téměř třetinu úvazků pokryjí lékaři starší 60 let. „Predikovaný úbytek kapacity lékařů dovršením 65. roku věku není v čase rovnoměrný – k největšímu propadu dojde v období 2018–2021,“ dodal doc. Dušek.

Z modelu dále vyplývá, že současná produkce nových absolventů lékařských fakult, kteří nastoupí do praxe, nebude od roku 2018 schopna pokrýt úbytek kapacit z důvodu stárnutí populace lékařů.

Druhý, tzv. síťový model předpovídající potřebný počet lékařů s ohledem na stav sítě po-

skytovatelů zdravotních služeb ukazuje, že ve zdravotnických zařízeních akutní a ostatní lůžkové péče chybí minimálně 1055 úvazků lékařů. Je rovněž nutné počítat s přibližně dalšími šesti stovkami úvazků pro sociální či posudkové služby a revizní činnost zdravotních pojišťoven. „Potvrzují se tak závěry demografické analýzy, tedy očekávatelný problém zejména v lůžkové péči do cca 3–4 let,“ upřesnil L. Dušek.

Posléze představil výsledky mezinárodního srovnání vycházejícího z údajů OECD a EUROSTAT. Jako relevantní byly vybrány sousední země s podobným systémem zdravotnictví, kvalitním výkaznictvím dat a vysokou kvalitou péče. Ukázalo se, že v Německu připadá 4,11 úvazku lékařů na 1000 obyvatel, ve Švýcarsku 4,13 a v České republice 3,87. „Oproti těmto státům tedy naše republika disponuje dohromady zhruba o 2000–3000 úvazků méně,“ konstatoval L. Dušek.

t Ř I O tá Z K Y P r O…

1. Za jakých okolností byste byli ochotni přijímat více studentů medicíny? Souvisí to pouze s financemi?

2. Přijímali byste méně zahraničních uchazečů, kteří by chtěli studovat v angličtině?

3. Potýkáte se s nedostatkem učitelů v základních oborech, jako jsou např. anatomie, patologie aj.?

Prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc., děkan 1. LF UK, Praha 1. Plány MŠMT a MZ jsou velmi ambiciózní a na první pohled slibné, ale musejí být nahlíženy s reflexí reálné situace fakult. Je třeba mít na mysli, že obtížné studium medicíny nezvládne každý přijatý student, proto je třeba na jednoho absolventa přijmout asi 1,33 studenta. Ministerstvy navrhované zvýšení počtu studentů, pokud jej navíc promítneme do šesti ročníků studia lékařství, představuje vlastně jednu další velkou fakultu. Jinými slovy – prostory, laboratoře, pitevny, provozy, ale hlavně učitele a také dostatečné klinické zázemí nemocnic.

2. Myslím si, že tato otázka se zatím nedá dobře zodpovědět. Často zmiňovaná

výuka zahraničních studentů, ale i řada dalších hospodářských činností, v současnosti totiž především umožňuje udržet vzdělávání českých studentů.

Jinými slovy, fakulty tím paradoxně samy alespoň částečně nahrazují zcela nedostatečnou dotaci na výuku českých studentů poskytovanou státem. Zároveň však zájem zahraničních studentů nepředstavuje jen ekonomický benefit.

Internacionalizace akademického prostředí, větší nároky na kvalitu výuky a soustavné budování dobrého jména české medicínské školy jsou dalšími přidanými hodnotami. Domnívám se tedy, že bude lépe nejdříve mluvit o podmínkách plánovaného navýšení počtu studijních míst než o omezování vitálního finančního zdroje českého medicínského školství.

3. Pokud hovoříme o rozšíření vzdělávání studentů, musíme mít na mysli přípravu nových učitelů, kteří momentálně „nejsou na trhu“. Asistenti, docenti a profesoři „vznikají“ mnohaletou usilovnou prací v oboru. U těch stávajících je jejich ohodnocení dramaticky nižší a jejich demografické složení výrazně horší, než je tomu

u lékařů v resortu zdravotnictví. Přitom bychom si logicky přáli, aby učili ti nejlepší. Základní obory jsou nejužším hrdlem celého projektu a hrozí kolapsem již nyní. na ulici nenajdeme několik profesorů anatomie, histologie či fyziologie, kteří musejí garantovat jednotlivé disciplíny – jejich výuku, rozvoj, ale také akreditace a kontinuitu. Proto nelze celou situaci řešit vágním politickým příslibem „navýšení napřesrok a pak uvidíme“, ale je třeba státnicky připravit věrohodnou strategii v horizontu minimálně deseti let.

Prof. MUDr. Boris Kreuzberg, CSc., děkan LF UK v Plzni 1. navýšení státní dotace na studium medicíny je samozřejmě základním

předpokladem pro přijetí vyššího počtu studentů. Souvisí to však také s budováním širší výukové základny a rozšířením týmu pedagogů zejména v teoretických oborech.

2. Kompenzace českých studentských míst redukcí počtu zahraničních studentů vyučovaných v anglickém jazyce je pro nás nepřijatelná. Školné od těchto studentů po celá léta vylepšovalo ekonomiku fakult a bylo vlastně příspěvkem na studium v českém jazyce, na který jsme sami vydělávali. To ovšem není jediným faktorem nepřijatelnosti redukce počtu zahraničních uchazečů.

Jde rovněž o zachování kvality a kosmopolitního charakteru naší univerzity.

Je zřejmé, jak se na některých vysokých školách a fakultách snaží získávat studenty v anglickém jazyce a jak je to pro ně obtížné. Za těchto okolností bychom se zbavovali specifika a exkluzivity lékařských fakult.

3. nedostatek učitelů v základních oborech je patrný. Jedná se o anatomii, patologii, fyziologii, lékařskou chemii, biofyziku, biologii a další. Tento nedostatek je dán především relativně nízkými

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

14 – 17 NOVEMBER 2016 DÜSSELDORF GERMANY

2020+: až 2500 nových úvazků lékařů

Ministr Němeček zdůraznil, že závěr všech tří modelů je shodný a že po roce 2020 bude třeba posílit zdravotní systém o 1500–2500 nových úvazků, aby zároveň došlo k obměně lékařů odcházejících na zasloužený odpočinek. „Zdá se, že toho můžeme docílit navýšením produkce absolventů lékařských fakult zhruba o 20–25 procent, a to dlouhodobě, minimálně až do roku 2035,“ dodal S. Němeček.

Doc. Dušek doplnil, že v posledních letech absolvuje studium všeobecného lékařství v českém jazyce na všech osmi lékařských fakultách okolo 1060 nových lékařů ročně. „Z dlouhodobých statistik ale víme, že 70–100 jich do zdravotnické praxe vůbec nenastoupí a že přibližně 4–6 procent opustí zaměstnání krátce po nástupu, asi do půl roku,“ vysvětlil s tím, že ne všichni absolventi navíc nastupují v rozsahu celého úvazku (průměr je 0,9). „Relativně konzervativním výpočtem tak zjistíme, že do praxe každoročně skutečně nastoupí asi 850 nových lékařů na plný úvazek,“ dodal L. Dušek.

www.medica-tradefair.com

WORLD FORUM FOR MEDICINE V listopadu každého roku se experti z celého světa scházejí na přední události zdravotnického oboru, na veletrhu MEDICA, který jako světové fórum medicíny prezentuje širokou nabídku přibližně 5000 vystavovatelů.

2017/2018: miliarda na podporu lékařských a učitelských profesí?

„Byť jsou naše školy úspěšné ve vzdělávání lékařů, z nichž většina zůstává pracovat v ČR, chybí nám ročně 250–300 nových absolventů lékařských fakult, abychom zajistili kvalitní zdravotní péči i do budoucna. Zareagovat bychom na to měli co nejdříve,“ přislíbila ministryně školství Mgr. Kateřina Valachová, Ph.D., a upřesnila: „Byla bych ráda, kdybychom od následujícího akademického roku 2017/2018 měli k dispozici miliardu korun na speciální programy podpory učitelských a lékařských – tedy prioritních – profesí.“ Upozornila dále, že lékařské fakulty jsou navíc do budoucna ohroženy nedostatkem kvalitních garantů studijních programů a oborů, tudíž učitelů učících učitele. Ohodnocování pedagogů na vysokých školách podle ministryně Valachové souvisí s razantním

Prof. MUDr. Vladimír Komárek, CSc., děkan 2. LF UK, Praha 1. Případné navýšení počtu absolventů – a tedy i přijímaných studentů – znamená pro každou fakultu velkou finanční zátěž. nicméně pro menší (komorní) fakultu, která si zakládá na

individuálním přístupu ke studentům, je navyšování počtu přijímaných uchazečů rizikem a museli bychom zvýšit také počty pedagogů. Krom toho se potýkáme s nedostatkem učeben a poslucháren – přestavba areálu preklinických oborů na Plzeňské není zdaleka dokončena. Z výše uvedeného vyplývá, že nebude snadné zvládnout navýšení počtu studentů a zároveň udržet vysokou kvalitu výuky.

2. V současné době absolvuje na naší fakultě relativně nevelký počet studujících v anglickém jazyce, takže nepovažuji snižování jejich počtu za potřebné. na druhé straně k nám každoročně přijíždí značné množství zahraničních studentů v rámci programu erasmus, a tak je rozvrh blokové výuky velmi nabitý.

3. nedostatek učitelů některých teoretických předmětů se týká i naší fakulty a právě tyto obory by nejvíce zatížilo přijetí většího množství studentů. Proto je nezbytně nutná výrazná finanční injekce, aby bylo platové ohodnocení dostatečně atraktivní.

BE PART OF IT!

InZeRCe

mzdami pracovníků daných oborů.

Zatímco lékaři v klinických oborech mohou získat částečné úvazky ve výuce mediků a ve zdravotnictví mají další úvazek, teoretici jsou vázáni na celé úvazky u fakulty. Možnost přivýdělku je tedy malá, a to jen prostřednictvím grantů. Proto se lékaři a další specialisté do teoretické výuky nijak nehrnou.

Využijte veletrh MEDICA a jeho speciální nabídky také pro Vaši oblast aktivit.

Informace pro návšteˇvníky, prodej vstupenek, komplexní cestovní služby: Veletrhy Brno, a. s. _ Výstavišteˇ 1 _ 603 00 Brno Tel.: +420 541 159 190 _ GSM: +420 602 594 810 mkoznar@bvv.cz _ www.bvv.cz/veletrhy-v-zahranici/cestovni-sluzby

6 Téma

Foto: archiv 1. LF UK

AM Review 19–20 2016

krokem vlády v následujících třech letech a se zvýšením finančních prostředků směrem k vysokému školství.

Také ministr Němeček zdůraznil, že bude nutné navýšení provozních prostředků pro lékařské fakulty, zejména s ohledem na investice do vybavení a posílení platů pedagogů, kteří jsou dnes hodnoceni výrazně hůře než lékaři v nemocnicích či ambulancích.

2016: dotace na výuku v češtině nestačí už dnes

Jak uvedl předseda Asociace děkanů lékařských fakult ČR prof. MUDr. RNDr. Miroslav Červinka, CSc., děkan LF UK v Hradci Králové, výuku studentů v českém jazyce musejí fakulty v současnosti finančně podporovat z jiných zdrojů, které získávají mimo přímou dotaci z MŠMT – např. z výnosů za výuku v angličtině (studenti v anglických studijních programech platí školné). Fakulty podle něj mají zájem spolupracovat na stabilizaci počtu lékařů zvýšením produkce absolventů, ale za předpokladu existence státem jasně garantované dotace. Problém ovšem vidí i v kvalitě současných uchazečů o studium všeobecného lékařství. „Jde o celospolečenský úkol – ty nejlepší maturanty musíme motivovat a vytvářet jim takové předpoklady pro budoucí kariéru, aby chtěli medicínu studovat,“ shrnul prof. Červinka. jat

graf 1

Zdroj: prezentace doc. L. Duška

Věk lékařů dle oborů (stav k 31. 12. 2013) Lékaři v nemocnici AP – neurologie Lékaři v nemocnici AP – kardiologie Lékaři v nemocnici AP – anesteziologie a intenzivní medicína Lékaři v nemocnici AP – ostatní obory vnitřního lékařství Lékaři v nemocnici AP – gynekologie a porodnictví, neonatologie Dětský lékař specialista – v nemocnici AP Lékaři v nemocnici AP – traumatologie Lékaři v nemocnici AP – chirurgické obory Lékaři v nemocnici AP – radiologie a zobrazovací metody Lékaři v nemocnici AP – klinická a radiační onkologie Lékaři v nemocnici AP – ostatní jiné obory Psychiatr, dětský psychiatr Lékaři celkem Lékař záchranné služby (urgentní medicína) Lékaři v nemocnici následné péče nebo v jiném lůžkovém zařízení Ambulantní lékaři – jiný ambulantní lékař – specialista Ambulantní lékaři – všeobecný praktický lékař Ambulantní lékaři – ambulantní lékař – obory vnitřního lékařství Ambulantní lékaři – ambulantní gynekolog Dětský lékař specialista – v jiném lůžkovém zařízení nebo v ambulanci Ambulantní lékaři – ambulantní lékař – chirurgické obory Ambulantní lékaři – praktický lékař pro děti a dorost Ostatní lékaři

n = 810 n = 531 n = 1766 n = 4083 n = 1229 n = 1154 n = 191 n = 3871 n = 1046 n = 429 n = 2354 n = 1352 n = 36 908 n = 628 n = 1179 n = 2916 n = 5259 n = 2371 n = 1318 n = 165 n = 1697 n = 1989 n = 569

54 54 54 55 55 55 56 57 40

45

50

55

60

Zdroj: prezentace doc. L. Duška

Úvazky lékařů dle hlavních segmentů péče za rok 2015

2000 1500

1175

1000

–500

41 41 42 42 42 42 42

52

35

Kumulativní změna úvazků lékařů od r. 2010

0

úvazky

44 44 44 45 47 48 49

graf 2

500

průměrný věk

414 103 68 2011

akutní péče

789

795

275

633

4

–35

–10

2012

2013

2014

nelůžková péče

ostatní lůžková péče

915

1556 v roce 2015 nárůst 1132

o 1,94 % oproti roku 2014

41 290

v roce 2015 nárůst o 1,11 % oproti roku 2014

celá ČR

–50 v roce 2015 pokles 2015

o 2,53 % oproti roku 2014

19 975

1551

19 764

akutní péče

ostat. lůžková

nelůžková

kongresová REVIEW

7 A M R e vi e w

ESC Congress 2016

|

27.–31. srpna 2016 Řím, Itálie

|

ESC vyhlásila „kardiologickou pětiletku“ Pověsti největšího odborného kardiologického setkání na světě dostál výroční kongres Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) i letos – na výstaviště Fiera di Roma se kvůli němu sjelo více než 35 000 lékařů ze 140 zemí.

Vědecký výzkum onemocnění srdce a cév i farmakologické a technologické možnosti intervence se velmi rapidně vyvíjejí. Mezi kardiovaskulárními poznatky a klinickou praxí nemocničních i ambulantních kardiologů však existuje určitá propast, která se s přibývajícím objemem medicínských novinek dále zvětšuje.

Z dat Eurostatu z roku 2013 vyplývá, že každé šesté úmrtí v Evropské unii jde na vrub infarktu myokardu, kterému by dnes teoreticky bylo možné předejít. „Kardiovaskulární choroby jsou stále vedoucí příčinou úmrtí ve vyspělém světě a v Evropě jsou zodpovědné za více než čtyři milióny zmařených životů ročně. EU to přichází každý rok na více než 200 miliard eur,“ uvedl při zahájení kongresu prof. Fausto Pinto, kterému spolu s letošním výročním setkáním vypršel mandát prezidenta ESC, a představil pětiletý strategický plán Evropské kardiologické společnosti na roky 2016–2020. Jeho prioritou je pět oblastí zaměřených zejména na podporu specializačního vzdělávání mladé generace lékařů: zvyšování povědomí – prioritou ESC je více se prezentovat v médiích, včetně sociálních sítí, které jsou dnes významným komunikačním kanálem nejen v běžném životě, ale také během odborných lékařských konferencí, výzkum – ESC chce i nadále aktivně podporovat vědu a inovace, vzdělávání – ESC podporuje vzdělávací programy a zavádění nových technologií do klinické praxe, kongresy – tradice ESC zahrnuje nejen špičkový vědecký program a aktivní účast odborníků z klinické sféry na pravidelných vzdělávacích akcích, ale také virtuální přenos textů, posterů a videí z odborných akcí prostřednictvím platformy ESC 365, aby k nim měli přístup i ti lékaři, kteří se kongresu osobně zúčastnit nemohou, členství – ESC podporuje a nadále podporovat bude své členy v zapojení do vlastních aktivit a využití programů a benefitů.

Nemoc prognosticky stejně špatná jako zhoubné nádory

Přibližně 1–2 % dospělé populace v rozvinutých zemích (15 miliónů lidí v Evropské unii) trpí srdečním selháním. Denně je diagnostikováno 10 000 nových případů. Polovina všech pa-

Čas nemocným se srdečním selháním nemilosrdně běží – to účastníkům kongresu ESC připomínala i plastika umístěná hned u vstupu do areálu Fiera di Roma.

Foto: AM Review

cientů se srdečním selháním zemře do pěti let od stanovení diagnózy, každý desátý umírá během 30 dnů od hospitalizace a 30 % během jednoho roku od první hospitalizace. Prognóza pacientů je tedy obdobně špatná jako v případě pokročilých zhoubných nádorových onemocnění.

Proto byla i v průběhu výročního evropského kardiologického kongresu mimořádná pozornost věnována novým doporučením ESC pro léčbu srdečního selhání, která byla poprvé představena letos v květnu v průběhu konference Heart Failure 2016.

Zmiňovaná guidelines obsahují dvě zásadní novinky – poprvé definují srdeční selhání se středně sníženou („midle-range“) ejekční frakcí, tzn. v rozmezí 40–49 %, a rovněž poprvé zakotvují v terapii novou lékovou třídu duál­ních inhibitorů angiotenzinového receptoru a nepri-

lyzinu (angiotensin receptor neprilysin inhibitors, ARNIs). Jejím prvním zástupcem je supramolekulární komplex sakubitrilu s valsartanem (Entresto). Jeho účinnost a bezpečnost ve srovnání se standardní léčbou inhibitorem ACE enalaprilem ověřila randomizovaná klinická studie PARADIGM-HF. Připomeňme, že komplex sakubitrilu s valsartanem v této studii snížil: o 21 % relativní riziko hospitalizace pro srdeční selhání, o 20 % relativní míru úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění, o 16 % relativní míru celkové úmrtnosti.

Převedeno do praxe to znamená, že z 1000 pacientů se srdečním selháním léčeným po dobu 27 měsíců fixní kombinací sakubitrilu s valsartanem bude u 47 z nich zabráněno oběma udá-

8 Kongresová review

lostem primárního cíle, tzn. kardiovaskulárnímu úmrtí i hospitalizaci pro srdeční selhání, 31 nemocných nezemře z kardiovaskulárních příčin, 53 nebude hospitalizováno (ani opakovaně) pro srdeční selhání, 111 se vyhne hospitalizaci z jakékoli příčiny, 28 pacientů nebude pro srdeční selhání hospitalizováno vůbec, a dokonce 37 jich nebude vůbec hospitalizováno z jakékoli příčiny.

V průběhu výročního kongresu ESC byly prezentovány i výsledky některých nových subanalýz studie PARADIGM-HF. Zaznamenali jsme např. data týkající se nemocných se symptomatickým srdečním selháním a fibrilací síní, která prezentoval prof. John McMurray z Institute of Cardiovascular and Medical Sciences, University of Glasgow, Velká Británie. Snížení relativního rizika událostí primárního kompozitního cíle (KV úmrtí anebo hospitalizace pro srdeční selhání) oproti enalaprilu činilo u nemocných bez preexistující fibrilace síní 17 % (p = 0,002), s přítomnou fibrilací síní pak 25 % (p < 0,001).

Pokud jde o jednotlivé ukazatele, u nemocných se symptomatickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a zároveň s fibrilací síní bylo sníženo relativní riziko KV úmrtí o 20 %, hospitalizace pro srdeční selhání o 25 % a celkové mortality (sekundární cíl) o 15 %.

Nová data vítá i ESC, konkrétně pracovní skupina pro doporučené postupy léčby srdečního selhání, jejíž předseda prof. Piotr Ponikowski již při příležitosti prvního zveřejnění uvedl: „Zařazení ARNI do léčebných algoritmů provázela intenzivní diskuse. Naše skupina nakonec doporučila, aby sakubitril/valsartan nahrazoval inhibitory ACE u nemocných, kteří naplní kritéria studie PARADIGM-HF (chronické srdeční selhání třídy NYHA II–IV se sníženou ejekční frakcí levé komory ≤ 40 %, resp. později upraveno na ≤ 35 % – pozn. red.).

Pracovní skupina se zároveň shodla v tom, že pro indikaci širšího okruhu pacientů jsou potřeba další data.“ Připomeňme také slova prof. Adriaana A. Voorse, místopředsedy pracovní skupiny, který již v květnu zdůraznil, že: „… užití sakubitrilu/valsartanu má u správně indikovaných nemocných se srdečním selháním pozitivní vliv na jejich prognózu. Přijetí nové terapie v klinické praxi může ovšem narážet na neochotu lékařů i pacientů měnit léčbu, na kterou jsou celá desetiletí zvyklí. Přitom nákladová efektivita spojená s přechodem na ARNI by neměla být v kontextu zdravotního systému až tak vysoká – v porovnání s výdaji za onkologické léky, které často prodlužují život jen v řádu měsíců.“ Mimochodem, i na toto téma jsme v průběhu letošního výročního kongresu ESC zachytili poměrně čilou diskusi, kterou pro vás zpracujeme do příštího vydání AM Review.

Studie SAVE: KV benefit z léčby spánkové apnoe neprokázán

Podle výsledků studie SAVE (Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints) nebyla tříletá terapie noční neinvazivní ventilační podporou na bázi přístroje zajišťujícího kontinuální pozitivní tlak

AM Review 19–20 2016

v dýchacích cestách (CPAP) efektivnější ve snížení kardiovaskulárního rizika než standardní péče o pacienty s obstrukční spánkovou apnoe.

Výsledky studie zveřejněné v průběhu letošního kongresu ESC byly pro odbornou veřejnost velkým překvapením. „Uvědomíme-li si, jaká míra kardiovaskulárního rizika je spánkové apnoe připisována, čekali bychom od léčby CPAP terapeutický přínos,“ řekl hlavní investigátor studie prof. Doug McEvoy z Adelaide Institute for ­Sleep Health, Austrálie.

SAVE byla randomizovaná multicentrická studie čítající 2717 pacientů průměrného věku 61 let s ischemickou chorobou srdeční či cerebrovaskulárním postižením, u nichž byla známa přítomnost pravidelného nočního chrápání. Pacienti randomizovaní do dvou větví byli léčeni buď standardně, či dostávali k této léčbě navíc CPAP. Pouze 42 % pacientů na léčbě CPAP však mělo dobrou adherenci k léčbě. Pokud CPAP používali, klesl jejich index AHI (apnea-hypopnea index) z 29 na 3,7 události/noc.

Ovšem po 3,7letém sledování nebyl pozorován rozdíl ve výskytu primárního složeného cíle (úmrtí z KV příčiny, akutní infarkt myokardu, CMP/tranzitorní ischemická ataka, hospitalizace pro srdeční selhání či akutní koronární syndrom). Ve skupině léčené CPAP prodělalo 17 % pacientů závažnou KV příhodu, ve standardně léčené skupině to bylo 15,4 %. Jedno z možných vysvětlení, proč studie přes všechna očekávání nevyšla, je, že v průměru 3,3 hodiny strávené na CPAP nebyly pro kardiovaskulární prevenci dostatečné.

Jednoznačně pozitivním výsledkem studie SAVE ovšem byla spokojenost pacientů. Snížil se výskyt únavy během dne, zvýšila se kvalita života hodnocená standardizovaným dotazníkem, poklesl výskyt depresivních symptomů a snížila se i míra absencí v zaměstnání. „Z kardiovaskulárního hlediska studie ­SAVE nevyšla. Přesto však ukázala, že léčba spánkové apnoe u pacientů s KV onemocněním má význam, protože zvyšuje jejich produktivitu a kvalitu života,“ uzavřel prof. McEvoy.

Pacienti s implantovaným ICD mají vyšší riziko autonehody

Existuje řada onemocnění či stavů, které mohou narušit schopnost řízení motorových vozidel. Patří k nim i implantovaný kardioverter-defibrilátor (ICD). „Považujeme to za velmi významnou otázku. Počet pacientů s nově implantovaným ICD rapidně stoupá, v Evropě se v současné době jedná zhruba o 100 000 implantací ročně,“ uvedla Dr. Jenny Bjerkeová z Københavns Universitet Hospital Herlev og Gentofte, Dánsko.

Podle nejnovějších evropských doporučení pacienti, kterým je ICD implantován v primární prevenci, nesmějí řídit čtyři týdny po výkonu.

U pacientů v sekundární prevenci je čas řidičské restrikce dokonce tři měsíce po implantaci. Pacienti s implantovaným ICD navíc nesmějí být řidiči z povolání. „Existuje však velmi málo dat, která by tato omezení podpořila,” řekla Dr. Bjerkeová.

Retrospektivní analýza dat z dánského národního registru identifikovala nositele ICD a posoudila jejich riziko fatálních a nefatálních autonehod v porovnání s věkově srovnatelnou kontrolní populací. Kohorta pacientů s ICD čítala 4874 pacientů, zhruba polovina z nich měla přístroj v rámci sekundární prevence. Většina pacientů (79,8 %) byli muži. U nemocných s ICD bylo častěji přítomno nejen KV onemocnění, ale také další komorbidity. V průběhu 2,3letého sledování mělo autonehodu 1,7 % kontrol a 2,3 % pacientů s ICD (p = 0,008). Žádná z autonehod však nebyla fatální a také nebyl rozdíl ve výskytu nehod mezi pacienty s ICD implantovaným v rámci primární, či sekundární prevence.

Z dánského registru tak vyplývá, že pacienti s implantovaným ICD mají o 50 % vyšší riziko autonehody než jejich vrstevníci, ale absolutní riziko autonehody zůstává stále velmi nízké.

Studie byla ovšem retrospektivní, nelze tedy říci, že ICD zvyšuje riziko autonehody. Kohorta pacientů s ICD měla také významně více dalších komorbidit a je pravděpodobné, že zvýšené riziko autonehody bude mít souvislost s celkově rizikovým kardiovaskulárním stavem těchto osob než přímo s implantací kardioverteru-defibrilátoru.

Mírná fyzická aktivita pětašedesátníků = 50% snížení rizika KV úmrtí

Dvanáct let trvající studie sledující téměř 2500 pacientů zjistila, že pravidelná fyzická aktivita mírné intenzity má jednoznačné kardiovaskulární benefity. Výskyt akutních KV událostí poklesl u aktivních starších osob o více než 30 %, a riziko KV úmrtí dokonce o 50 %. „Role fyzické aktivity v prevenci kardiovaskulárních onemocnění u lidí středního věku je velmi dobře známa, ale o kardiovaskulárních benefitech pravidelného pohybu u starších lidí příliš vysoké povědomí není,“ řekla prof. Riitta Antikainenová z Oulu Yliopisto, Finsko.

V kohortě 2456 pacientů ve věku od 65 do 74 let byla mezi lety 1997–2013 sledována fyzická aktivita, vývoj KV rizika a mortalita. Míra fyzické aktivity byla rozdělena na nízkou (pobyt doma), střední (chůze, jízda na kole, zahrádkaření) či vysoká (rekreační sporty, běh, plavání).

V průběhu 11,8letého sledování prodělalo 416 účastníků svou první kardiovaskulární příhodu a 197 účastníků zemřelo. I po adjustaci výsledků na další rizikové faktory (krevní tlak, kouření, cholesterol) a vyloučení pacientů s předchozími KV obtížemi (pro minimalizaci možnosti výskytu reverzní kauzality) bylo zjištěno, že střední míra fyzické aktivity u lidí ve starším věku redukuje riziko KV příhody o 31 %, a vysoká míra fyzické aktivity dokonce o 45 %. U středně aktivních starších osob došlo k 54% snížení KV mortality, u vysoce aktivních šlo o redukci až o 66 %. „Naše studie potvrzuje, že pravidelná fyzická aktivita je přínosná i pro starší osoby a že její efekt je závislý na míře, v jaké ji lidé provozují,“ uzavřela prof. Antikainenová. Fyzická aktivita působí protektivně i při přítomnosti dalších rizikových faktorů, jako je například vysoká koncentrace cholesterolu. kip, jak

Kongresová review 9

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

„Rozvoj vědy je součástí Božího plánu“ Poprvé v historii medicínských kongresů zavítala na jednání jednoho z nich hlava katolické církve. Papež František projel 31. srpna areálem Fiera di Roma ve svém papamobilu, přivítal se s odstupujícím prezidentem ESC prof. Faustem Pintem a poté pozdravil přítomné delegáty.

Ve své řeči se obrátil k celé světové kardiologické obci, jíž mj. vzkázal: „Pečujete o srdce – kolik symboliky je v tom slově obsaženo, kolik nadějí je s tímto lidským orgánem spojeno...

Ve svých rukou máte tlukoucí centrum lidského těla, a proto je vaše zodpovědnost mimořádná. Jsem si jist, že každý z vás nahlíží do knihy života, jejíž mnohé stránky musejí být teprve odhaleny, s úctou a bázní.

Příroda ve vší své složitosti stejně jako lidská mysl jsou Božím stvořením. Studium jejich bohatství vyžaduje vzdělané muže a ženy, ale i poznání, že rozvoj filozofických a empirických věd stejně jako profesionální péče o ty nejslabší a nejvíce nemocné jsou službou, která je součástí Božího plánu.

Papež František je v Římě vděčným objektem pouličních umělců – toto graffiti např. zdobí vestibul stanice metra Spagna.

Foto: AM Review

Víme, že žádný vědec není ve svém výzkumu nikdy úplně neutrální, každý má svou vlastní historii, svůj způsob bytí i myšlení. Každý vědec podstupuje, v jistém slova smyslu, očistu – z jeho mysli musejí být odplaveny jedy, které

brání procesu hledání pravdy, aby mohl dosáhnout pochopení smyslu věcí.

Je mimo vši pochybnost, že vědecké poznání potřebuje ke svému rozvoji kladení otázek a nalézání odpovědí. A to i na tu po původu, smyslu a konečnosti

reality, včetně lidského bytí. Samotná věda, přírodní ani filozofická, k porozumění mysteriu skrytému v každé osobě nestačí. Spatříme-li však člověka v jeho celistvosti – dovolte mi, abych zdůraznil tento bod – jsme schopni hlubokého porozumění pro ty nejchudší, nejpotřebnější a nejopomíjenější, kteří pak budou mít prospěch z vaší péče, podpory a pomoci poskytované v sektorech veřejného i soukromého zdravotnictví.

Prostřednictvím své neocenitelné práce přispíváte k uzdravení fyzické nemoci, můžete vnímat, že existují zákony vepsané v lidské přirozenosti, které nemohou být násilně popírány, ale musejí být objevovány, respektovány a s nimiž je třeba postupovat v souladu.

Muži a ženy ve vědě schopní zkoumat i sami sebe ve světle tohoto velkého mysteria lidské existence nepropadnou pokušení potlačovat pravdu.

S těmito pocity vám znovu vyjadřuji vděčnost za vaši práci. Prosím Pána, aby požehnal vašemu výzkumu a klinické práci, aby díky nim každý mohl dosáhnout úlevy od svého utrpení, vyšší kvality jak života a většího pocitu naděje.“

ESC Congress 2016

Inhibitorům PCSK9 patří budoucnost léčby hypercholesterolémií Ještě se ani nestihly vepsat do objemných učebnic medicíny – a už inhibitory PCSK9 začínají měnit klinickou praxi a významně určovat prognózu pacientů se závažnými hypercholesterolémiemi, jimž lékaři už mnohdy neměli co nabídnout. Zatím se zdá, že jejich používání nezastaví žádné medicínské důvody – jejich největším protivníkem by však mohla být míra ochoty tuto relativně nákladnou léčbu hradit.

Mezi odborníky stále vyvolává úžas, jak rychlá a efektivní byla cesta inhibitorů proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) z laboratoří do klinické praxe. Na odborném sympoziu společností Sanofi a Regeneron se k této svým způsobem fascinující skutečnosti vrátil prof. Alberico L. Catapano, prezident Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS).

Proprotein konvertáza subtilisin/kexin 9 byla objevena v roce 2003 a přibližně dva roky trval výzkum její role v metabolismu lipidů na zvířecích modelech. V roce 2009 byl zahájen preklinický výzkum nových hypolipidemik, inhibitorů PCSK9, a o rok později podali investigátoři lék prvnímu člověku. Všechno šlo dobře, proto klinický výzkum pokračoval: v roce 2012 byla publikována data ze studií II. klinické fáze a v roce 2013 se odborný svět seznámil s prvními daty studií fáze III. Výsledky byly do té doby nevídané: inhibitory PCSK9 jsou schopny u pacientů léčených statiny snížit koncentrace LDL cholesterolu o dalších cca 60 % a poradí si i s dalšími složkami lipidogramu (první registrované léky,

alirokumab a evolokumab, snižují triglyceridy o 8–20 % a celkový cholesterol o ­25–40 %, HDL cholesterol zvyšují o 5–9 %). Nové léky jsou navíc dobře snášeny a z pohledu pacientů je velmi výhodný jak subkutánní způsob podání, tak i časový interval léčby: alirokumab se aplikuje jednou za dva týdny v dávce buď 75, nebo 150 mg, evolokumab buď 140 mg jednou za dva týdny, nebo 420 mg jednou měsíčně. „PCSK9 je klíčovým hráčem v kontrole exprese LDL receptorů nacházejících se na povrchu jaterních buněk. Cílené ovlivnění PCSK9 vede ke snížení koncentrace cirkulujícího LDL cholesterolu,“ řekl prof. Catapano a popsal mechanismus působení PCSK9. Tento enzym se váže na LDL receptor na povrchu jaterní buňky a podporuje jeho intracelulární degradaci.

Tak snižuje celkové množství těchto receptorů na povrchu hepatocytů. Je-li však PCSK9 zablokován, receptor je po navázání LDL částice zanořen do cytoplazmy hepatocytu, kde v kyselém prostředí vzniklého endozomu dochází k odštěpení lipoproteinové částice, která je dále

metabolicky zpracována. Posléze dojde k uvolnění LDL receptoru, jenž putuje zpět k cytoplazmatické membráně a je znovu vystaven na jejím povrchu. LDL receptor může tento cyklus absolvovat přibližně 150krát, potom je v hepatocytu odbourán.

Gen pro PCSK9 může být různě mutovaný, hypercholesterolémii způsobuje tzv. gain-of-function mutace v genu pro PCSK9. Opačný efekt má tzv. loss-of-function mutace, a právě díky ní byla proteáza objevena: osoby s loss-of-function mutací zjištěnou během genetické populační studie mají extrémně nízké koncentrace LDL cholesterolu a až o 90 % nižší kardiovaskulární riziko než běžná populace.

Inhibitory PCSK9 fungují u FH bez ohledu na typ mutace

Prof. Kausik K. Ray ze School of Public Health, Imperial College London, Velká Británie, představil výsledky nejdůležitějších studií s inhibitory PCSK9 zveřejněné v letošním roce. V časopise JAMA například vyšla studie GAUSS-3

10 Kongresová review

(Nissen S. et al.), která zkoumala účinnost a bezpečnost evolokumabu u pacientů netolerujících statiny z důvodu svalových nežádoucích účinků.

V první fázi studie trvající 24 týdnů bylo téměř 500 osob s dobře dokumentovanými svalovými obtížemi po dvou a více statinech randomizováno buď k léčbě atorvastatinem 20 mg denně, nebo k placebu. Po dvou týdnech vymývací fáze došlo k překřížení. Tento design měl za úkol identifikovat pacienty, kteří skutečně trpí svalovými symptomy. Do fáze druhé tedy pokračovaly dvě stovky osob, které měly nežádoucí svalové účinky pouze při léčbě atorvastatinem, a nikoli při léčbě placebem, nebo osoby, u nichž došlo k desetinásobné elevaci koncentrace kreatinkinázy. Tito nemocní randomizovaně dostali buď ezetimib 10 mg denně, nebo evolokumab 420 mg jednou měsíčně.

U pacientů léčených ezetimibem došlo k redukci LDL cholesterolu o necelých 17 %, zatímco u pacientů léčených evolokumabem o téměř 53 % (p < 0,001). Jak konstatoval prof. Ray, tyto výsledky nejsou překvapivé. U pacientů se svalovými nežádoucími účinky při léčbě statiny (kterých bylo nakonec jen cca 20 % z původní skupiny vstupující do studie) je evolokumab účinnou a dobře tolerovanou léčbou. „Mohlo by se namítnout, že ačkoli jsou inhibitory PCSK9 registrovány i pro léčbu pacientů netolerujících statiny, náklady na léčbu této skupiny osob by byly enormní. Na druhou stranu lze mezi těmito nemocnými vytipovat ty s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří trpí netolerovatelnými svalovými obtížemi i po nízkých dávkách statinů. Právě takoví pacienti by mohli být vhodnými kandidáty pro léčbu inhibitory PCSK9,“ řekl prof. Ray a dodal, že jde asi o jedno procento všech pacientů s intolerancí statinů.

Další zajímavá práce byla představena letos v dubnu na kongresu American College of Cardiology (J. J. P. Kastelein et al.) – ukázala, že alirokumab významně snižoval koncentrace LDL cholesterolu u osob s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HeFH) bez ohledu na typ mutace (v genu pro LDL receptor, pro ApoB, pro PCSK9 nebo s neznámou mutací). V Journal of Clinical Lipidology vyšly výsledky studie ­ESCAPE (P. M. Moriarty et al.), která zkoumala, zda alirokumab může u pacientů léčených lipoproteinovou aferézou (LA) snížit potřebu této terapie. Do studie bylo zařazeno 62 pacientů s HeFH, kteří měli zahájenu léčbu LA. Poté byli tito nemocní randomizovaně přiřazeni v poměru 2 : 1 k léčbě alirokumabem 150 mg s. c. každé dva týdny (po dobu 18 týdnů), nebo k léčbě placebem. Do šestého týdne léčby byla LA dodržována podle fixního předpisu a od sedmého do 18. týdne byla poskytována podle individuální odpovědi (koncentrace LDL cholesterolu).

Ve skupině léčené alirokumabem došlo k rozdílu v aferézách mezi prvním a šestým a sedmým a 18. týdnem o –53,7 %, u placeba činil rozdíl +1,6 % (p < 0,0001). Ve skupině léčené alirokumabem byly koncentrace LDL cholesterolu sníženy oproti počátečnímu stavu o cca 50 %, zatímco v placebové skupině o 2 %. Autoři studie shrnuli, že 18měsíční přídatná léčba aliroku-

AM Review 19–20 2016

mabem snížila u pacientů potřebu LA o 75 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Omezení počtu procedur LA či úplné ukončení této léčby jednoznačně přispívají ke zlepšení kvality života nemocných s dědičně podmíněnými formami hypercholesterolémie. Metoda LA, byť je účinná a bezpečná, představuje časovou zátěž pro pacienta. Řada zemí včetně České republiky se navíc potýká s dostupností LA a nemalými náklady na tuto léčbu.

Riziko MACE klesá spolu s hodnotami LDL cholesterolu

Na stejném kongresu v USA zazněly i výsledky poolované analýzy deseti studií programu O ­ DYSSEY s alirokumabem trvajících ­24–104 týdnů (C. Cannon et al.). Tato práce měla za cíl popsat vztah mezi MACE (velkými kardiovaskulárními příhodami) a koncentracemi LDL cholesterolu od začátku léčby do výskytu první ze sledovaných událostí. Data byla adjustována na výchozí hodnoty LDL cholesterolu, věk, pohlaví, diabetes, kouření a kardiovaskulární příhody v osobní anamnéze. V zahrnutých studiích bylo celkem téměř 5000 pacientů léčeno maximálními tolerovanými dávkami statinu v kombinaci s alirokumabem, placebem nebo ezetimibem. Celková doba sledování činila 6699 pacientoroků a zaznamenáno bylo celkem 104 případů MACE. Potvrdilo se, že riziko MACE klesá společně s hodnotami LDL cholesterolu, a to o 24 % na každé snížení koncentrací o jeden mmol/l. Vztah mezi kardiovaskulárním rizikem a LDL cholesterolem byl patrný i při hodnotách pod 1,3 mmol/l. Dobrou zprávou bylo zjištění, že bezpečnost léčby alirokumabem je srovnatelná s kontrolní terapií.

Dr. Jennifer G. Robinsonová z Prevention Intervention Center University of Iowa, USA, se ve svém příspěvku zastavila u současných léčebných možností pro pacienty s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem. „Představte si muže ve věku 65 let, po koronárním bypassu, s diabetem 2. typu, který užívá atorvastatin v dávce 40 mg denně a jeho hodnoty LDL cholesterolu jsou 2,2 mmol/l,“ nastínila situaci Dr. Robinsonová. Doporučení ESC/EAS z letošního roku doporučují pro pacienty s velmi vysokým rizikem hodnoty LDL cholesterolu nižší než 1,8 mmol/l nebo aspoň snížení o 50 %, pokud se počáteční hodnoty LDL cholesterolu pohybovaly mezi 1,8–3,5 mmol/l. „Pokud takový rizikový pacient v sekundární prevenci nedosahuje na statinech snížení hodnot LDL cholesterolu o polovinu, je namístě ověřit, zda léky skutečně užívá, zaměřit se na intenzifikaci změn životního stylu a zvýšit dávky statinů, pokud ještě nejsou dostatečné. Když netoleruje ani střední dávky statinů, měl by být specialistou vyšetřen na intoleranci,“ shrnula Dr. Robinsonová doporučené postupy ACC, které dále navrhují zhodnotit potenciál nestatinových hypolipidemik pro další snižování rizika (v první linii je ezetimib a v další pak inhibitory PCSK9, podobně jako u nových evropských doporučení ESC/EAS, které byly na letošním kongresu ESC v Římě představeny). Podle je-

jích slov v případě pacientů s více než 30% rizikem podle SCORE, u nichž se nedaří dosáhnout cílových hodnot vysokými dávkami statinů nebo jejich kombinací s ezetimibem, hovoří pro volbu inhibitorů PCSK9 právě jejich výkon.

Pokud je například vyjádřen ukazatelem NNT (počet osob, které je nutné léčit, aby se zabránilo jedné příhodě), je k prevenci jedné kardiovaskulární příhody během pěti let zapotřebí léčit 32 osob ezetimibem a 13 inhibitorem PCSK9 (při počátečních hodnotách LDL cholesterolu 4,9 mmol/l, při hodnotách 2,5 mmol/l je NNT 61 u ezetimibu a 25 u inhibitoru PCSK9). „Při volbě terapie bychom měli vědět, jakého cíle ve smyslu redukce absolutního a relativního rizika chceme u konkrétního pacienta dosáhnout.

V potaz musíme vzít i potenciální nežádoucí účinky léků, komorbidity pacienta a případné lékové interakce,“ uzavřela Dr. Robinsonová.

Dalšími potenciálními kandidáty pro léčbu inhibitory PCSK9 jsou podle prof. Raye diabetici netolerující statinovou léčbu, u nichž jsou přítomny mikrovaskulární komplikace zvyšující již tak značné kardiovaskulární riziko. „S kolegou Brownriggem jsme letos publikovali práci dokládající, že riziko kardiovaskulárních příhod roste s počtem mikrovaskulárních komplikací.“ Pro periferní neuropatii byl ve studii poměr rizika (HR) 1,4, pro diabetickou retinopatii 1,39 a diabetickou nefropatii 1,35. „Je zřejmé, že diabetik s třemi mikrovaskulárními onemocněními a intolerancí statinů aspiruje na léčbu inhibitory PCSK9,“ vyhodnotil prof. Ray. FH: od smrtelného onemocnění k léčitelné dyslipidémii

Důležitou léčebnou modalitu představují inhibitory PCSK9 pro pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolémií. Léčba těchto nemocných je náročná a vyžaduje vysoké dávky konvenčních hypolipidemik a kombinační terapii spolu s dodržováním dietních opatření. Přesto významná část nemocných nedosahuje cílových hodnot LDL cholesterolu, které jsou u FH stejně přísné jako u osob s vysokým a velmi vysokým rizikem. „Je to problém. Pacientů s FH je v populaci relativně hodně a jejich riziko je několikanásobně vyšší než u běžné populace s hypercholesterolémií. Například ve standardní ordinaci praktického lékaře může být až 500 pacientů s FH,“ řekl prof. John J. P. Kastelein z Academisch Medisch Centrum Amsterdam, Nizozemí.

Právě pro pacienty s HeFH by mohla být hrazená léčba inhibitory PCSK9 dostupná jako první. Zřejmě si to zřetelně uvědomují i lékaři z praxe, protože na sympoziu během hlasování u interaktivních kazuistik jednoznačně preferovali inhibitory PCSK9 u dekompenzovaného pacienta s FH s infarktem myokardu v osobní anamnéze a léčeného kombinací atorvastatinu s ezetimibem.

Léčbě FH novými léky nahrává i fakt, že jejich účinnost je dostatečně robustní, aby pa­ cienti dosáhli cílových hodnot, nebo alespoň jejich 50% snížení, a že léčba funguje srovnatelně u mutací různé závažnosti.

Kongresová review 11

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

inz

12 Kongresová review

Prof. Kastelein popsal výsledky analýzy čtyř studií programu ODYSSEY, v nichž bylo zahrnuto 1257 pacientů s HeFH. „Ukázalo se, že přidání alirokumabu ke standardní hypolipidemické léčbě snížilo u osob s FH hodnoty LDL cholesterolu průměrně o 56 % ve srovnání se standardní léčbou samotnou. Efekt léčby přetrvával celou dobu léčby, tedy 78 týdnů. Velmi zásadní bylo zjištění, že více než 75 % osob s FH dosáhlo po přidání alirokumabu svých cílových hodnot, a to již do 24. týdne léčby.“ Pokud jde o nežádoucí účinky, asi u 5 % osob léčených alirokumabem se vyskytly nazofaryngitida, chřipkové symptomy, reakce v místě vpichu, bolesti hlavy, artralgie, infekce horních cest dýchacích, bolesti zad nebo infekce močových cest.

Prof. Kastelein neopomněl probrat také vliv inhibitorů PCSK9 na kognitivní funkce (prostorovou a pracovní paměť, učení pomocí asociací, reakční čas). Studie EBBINGHAUS, podstudie FOURIER s evolokumabem, ukázala, že riziko neurokognitivních nežádoucích účinků je nízké a je srovnatelné u pacientů, kteří měli hodnoty LDL cholesterolu nižší než 0,65 mmol/l, s pa­cienty, kteří měli hodnoty nad 0,65 mmol/l.

Zatím se nepotvrzují ani obavy, že by léčba inhibitory PCSK9 mohla vyvolat imunitní odpo-

AM Review 19–20 2016

Kdy budou inhibitory PCSK9 dostupné i v ČR? V Evropské unii byly v letošním roce schváleny k léčbě dva inhibitory PCSK9 – alirokumab a evolokumab.

V ČR však zatím nebyla stanovena výše úhrady ze zdravotního pojištění. Zdá se, že prvními pacienty, kteří na ni dosáhnou, by mohli být nemocní s familiární hypercholesterolémií, jejichž koncentrace LDL

cholesterolu nebude ani po vyčerpání dosavadní dostupné léčby nižší než 3,5 mmol/l. Česká společnost pro aterosklerózu ve spolupráci s Českou internistickou společností ČLS JEP a Českou kardiologickou společností sestavila seznam padesáti pracovišť, jež by mohla inhibitory PCSK9 předepisovat.

věď mající za následek snížení účinnosti monoklonálních protilátek (cestou oslabení vazby účinné látky na protein PCSK9).

Protilátky proti léčbě mohou vznikat přechodně nebo trvale. Za perzistující protilátky se považují ty, které jsou detekovány ve dvou po sobě následujících vzorcích s odstupem 12 týdnů. Na problematiku protilátek se zaměřila práce (Roth, ACC 2016) analyzující data z deseti studií třetí fáze od 3000 osob léčených alirokumabem a téměř 2000 kontrol. „Ukázalo se, že naprostá většina protilátek proti inhibitoru PCSK9 vznikla přechodně a podle všeho ne­ovlivnila účinnost terapie,“ shrnul prof. Kastelein.

Jedná se o regionální pracoviště projektu MedPed, o některá komplexní kardiovaskulární centra a také o dvě pracoviště jiného druhu. Je pravděpodobné, že pojišťovny uzavřou smlouvu nakonec jen s částí center na tomto seznamu, a to až v okamžiku, kdy SÚKL klasifikuje inhibitory PCSK9 jako centrové léky. čil

Jak na sympoziu opakovaně zaznělo, inhibitory PCSK9 v dosud realizovaných studiích velkých klinických programů prokazují bezpečnost a dobrou snášenlivost, více o jejich dlouhodobých účincích na kardiovaskulární riziko už brzy řeknou morbiditně-mortalitní studie FOURIER (evolokumab) a ODYSSEY (alirokumab). Prvně jmenovaná studie zahrnula přes 27 500 pacientů a měla by být ukončena v listopadu 2016, druhá čítá 18 600 osob a její ukončení je naplánováno na konec příštího roku. Rušno bude i kolem bococizumabu, který sice ještě není registrován, ale studie SPIRE-1 a SPIRE-2 s kardiovaskulárními endpointy již běží. čil

ESC Congress 2016

Optimalizujme léčbu srdečního selhání: každý tep se počítá Studie MAGGIC na více než 30 000 pacientech ukázala, že mortalita pacientů se srdečním selháním je stále velmi vysoká. U srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí zemře do tří let zhruba 30 % pacientů. Mortalita pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí je sice lehce nižší, stále však přesahuje 20 %.

Velkým problémem jsou též rehospitalizace, které jsou časté a zatěžují jak pacienta, tak zdravotní systém. Průměrná míra rehospitalizací během prvního měsíce po propuštění z nemocnice činí 21 %, přičemž 64 % těchto rehospitalizací se uděje z kardiovaskulárních příčin. Vysokou míru rehospitalizací potvrzuje i evropský dlouhodobý registr srdečního selhání. „Naše data dokládají, že rehospitalizace pro srdeční selhání jsou globální problém,“ uvedl 27. srpna v Římě v úvodu satelitního sympozia podpořeného společností Servier prof. Aldo Pietro Maggioni z italského výzkumného centra Asso­ ciazione Nazionale Medici Cardiologi Ospeda­ lieri. Data z Latinské Ameriky alarmují, že pro pacienty se srdečním selháním je třeba dělat více.

Nemocniční mortalita se pohybuje okolo 11,7 %, roční mortalita je 24,5 % a míra rehospitalizací činí v tomto souboru pacientů 30,7 %.

Optimální léčba srdečního selhání zahrnuje nejen následování aktuálních guidelines, ale také aplikaci vlastních klinických zkušeností a snahu ulevit pacientovi od subjektivních symp­tomů. Guidelines ESC pro léčbu srdečního

selhání z roku 2016 dávají, resp. poskytují poměrně jasný algoritmus léčby symptomatického chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí. Základem léčby jsou inhibitory ACE a betablokátory, do kombinace dále antagonisté mineralokortikoidních receptorů. „Je důležité myslet na to, že i pacienta se zaléčeným srdečním selháním mohou potkat epizody dekompenzace, další nutné hospitalizace a postupné zhoršování stavu,“ upozornil prof.

Gerasimos Filippatos, vedoucí jednotky srdečního selhání v řecké Athens University Hospital Attikon. Přestože se nemocniční mortalita udržuje na poměrně nízké úrovni (3–7 %), v intervalu 60–90 dní po propuštění dosahuje až 16 % – objevuje se zde vulnerabilní perioda, kdy je pacient se srdečním selháním ve vysokém riziku nežádoucích příhod. Míra rehospitalizací v tomto období dosahuje dokonce až 25 %. To je jeden z důvodů, proč Evropská společnost srdečního selhání v roce 2014 spustila program na zvýšení povědomí o této problematice – Global Heart Failure Awareness Programme. Bylo vypracováno speciální doporučení pro

lékaře v klinické praxi pro prevenci a management akutního srdečního selhání, které mohou jednotliví lékaři i instituce ve své praxi využít.

Tepová frekvence jako prognostický faktor

U srdečního selhání nejde jen o správnou a komplexní léčbu, ale také o její optimálním načasování. V úvodní fázi akutního srdečního selhání se pacient dostává nejspíše na urgentní příjem, jednotku intenzivní péče či jednotku kardiologické intenzivní péče. Časná intervence, správné zhodnocení stavu a vypracování strategie léčby v této první fázi kontaktu, ve fázi dekompenzace, zlepšují další dlouhodobé výsledky pacienta. Již během hospitalizace je potřeba začít plánovat péči o pacienta v období vulnerabilní fáze po propuštění z nemocnice, kdy jsou jeho rizika úmrtí a rehospitalizace objektivně vysoká. „Pacient by měl odcházet z nemocnice hemodynamicky stabilní, s dobře nastavenou diuretickou terapií a další medikací srdečního sel­hání – ať již nově nasazenou, či vytitrovanou chronickou terapií. Měl by také mít objed-

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 13

14 Kongresová review

naný brzký termín ambulantní návštěvy,“ doporučil auditoriu prof. Filippatos.

Jak časná by měla být návštěva lékaře po propuštění z nemocnice? Prof. Filippatos se domnívá, že nalézt ideální časový interval je velmi obtížné. Pravděpodobnost toho, že pacient nebude mít v prvním roce po propuštění žádnou ambulantní kontrolu a zhorší se, je však až 50%.

Z toho vyplývá, že prvních několik měsíců po propuštění je pacient náchylný k další progresi stavu či nutnosti rehospitalizace z důvodu dekompenzace srdečního selhání a měl by být intenzivněji sledován.

Základními prognostickými faktory jsou výše tepové frekvence, známky kongesce, nálezy na EKG a základní laboratoř včetně hodnot natriuretických peptidů. Konkrétně tepová frekvence je velmi jednoduše zjistitelný a změřitelný marker, který dokáže predikovat roční mortalitu. Studie OFICA (Logeart, European Journal of Heart Failure 2013) odhalila, že rozdíl srdeční frekvence v době propuštění z nemocnice mezi nejnižším (< 64 tepů/min) a nejvyšším (> 80 tepů/min) kvartilem je spojen se 41% rozdílem v roční mortalitě ve prospěch nižší tepové frekvence. Podobné výsledky ukázala i studie EVEREST, v níž zvýšená tepová frekvence jeden a čtyři týdny po dimisi také predikovala mortalitu. Každé zvýšení o 5 tepů/min zvyšovalo mortalitu o 13 % v prvním týdnu a o 12 % po čtyřech týdnech. „Je to jeden z důvodů, proč bychom měli tento parametr nejen monitorovat, ale také se jej snažit aktivně modifikovat,“ řekl prof. Filippatos.

Základními léky, které snižují srdeční frekvenci, jsou betablokátory a blokátor If kanálu ivabradin (Procoralan). Studie ETHIC-AHF zkoumala efekt časného podávání ivabradinu v kombinaci s betablokátory během hospitalizace pacientů z důvodu dekompenzace srdečního selhání v porovnání s monoterapií betablokátory. Ze 71 pacientů bylo 33 zařazeno v intervenční a 38 v kontrolní skupině. Po čtyřměsíční léčbě měla intervenovaná skupina signifikantně nižší tepovou frekvenci (67,8 tepu/min) než skupina kontrolní (60,6 tepu/min). Ve skupině intervenované ivabradinem došlo zcela evidentně ke zlepšení systolické funkce levé komory, což dokládá měření zlepšené ejekční frakce a nižších hladin BNP. Kombinační léčbou srdečního selhání zahájenou časně po přijetí k hospitalizaci lze tedy dosáhnout efektivní intervence tepové frekvence. tepová frekvence a systolická funkce

Prof. Michael Böhm z Universitätsklinikum des Saarlandes v německém Homburgu připomněl, že již Rotterdam Heart Study ukázala, že vysoká tepová frekvence je rizikem pro rozvoj srdečního selhání. Podobnou přímou úměru lze pozorovat i v DIAMOND study u pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu.

V období po propuštění z nemocnice je riziko úmrtí u pacientů se srdečním selháním 15krát zvýšeno. Markantně stoupá u tepové frekvence nad 70 tepů/min – a nad 80 tepů/min je již velmi výrazně vyšší. „Pacient je propuštěn

AM Review 19–20 2016

„Nedávná analýza od investigátorů studie SHIft ukazuje, že ivabradin působí v úvodní vulnerabilní fázi srdečního selhání, rozdíly ve složeném cíli byly evidentní již po měsíci trvání studie.

Zdá se tedy, že je dobrý nápad začít vysokou srdeční frekvenci léčit včas.“

Prof. michael böhm, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, SRn

z nemocnice, ale jeho vysoká tepová frekvence přetrvává, což může následně vést ke komplikacím, další dekompenzaci a následné hospitalizaci a s ní spojeným zhoršením jeho prognózy.

Měli bychom se zamyslet nad tím, kdy a u koho je vhodné vysokou tepovou frekvenci intervenovat,“ poznamenal prof. Böhm a obrátil pozornost k fyziologickému průběhu změny tepové frekvence během fyzické zátěže. U zdravých lidí stoupá tepová frekvence paralelně se stoupající intenzitou zátěže (měřenou VO2). Pacient se srdečním selháním ovšem nedokáže svůj výkon dostatečně zvýšit, fyzickou aktivitu zastaví na úrovni fyzické zátěže odpovídající přibližně 120 tepům/min u zdravého člověka. Jeho spotřeba kyslíku ovšem dosáhla plató fáze již na úrovni zhruba 80 tepů/min. Další zvyšování zátěže tedy pouze dále zvýrazňuje a násobí stres kladený na srdce a nepřispívá ke zlepšování fyzické kondice. „Měli bychom pamatovat na to, že na každém úderu srdce záleží – tepová frekvence může predikovat rozvoj srdečního selhání a s každým úderem navíc riziko stoupá,“ řekl prof. Böhm.

Vedle blokády betareceptoru má smysl působit na tep i přímo

Základním lékem pro kontrolu tepové frekvence jsou betablokátory. Metaanalýza (Flannery, American Journal of Cardiology 2008) ukázala, že dokážou efektivně redukovat tepovou frekvenci. Po pár měsících léčby tato léčba a redukce srdeční frekvence korelují se zvýšením ejekční frakce levé komory. Redukce rizika mortality je asociována s redukcí tepové frekvence. Ve většině těchto studií prováděných s betablokátory byla tepová frekvence snižována pouze na úroveň přibližně 70 tepů/min. Otázkou je, co se stane, je-li srdeční frekvence redukována dále pod tuto úroveň.

Podle registrů srdečního selhání má více než 50 % pacientů tepovou frekvenci nad 70 tepů/min, navzdory léčbě betablokátory. „Taková hodnota již nepochybně zvyšuje

prognostické riziko pacientů,“ upozornil prof.

Böhm. „Podíváme-li se na to, jak jsou tito pacienti léčeni, v 80 % případů dostávají vysoké dávky betablokátorů. To ukazuje na to, že určitá část kontroly tepové frekvence je nezávislá na receptorech, na nichž betablokátory působí.“ Podrobněji to popsala práce zabývající se genetickými lokusy spojenými s kontrolou rytmu a poruchami srdečního rytmu či vedení vzruchu (Den Hoed, Nature Genetics 2014). Existují určité lokusy, které predisponují k vyšší tepové frekvenci – je známo 16–19 polymorfismů asociovaných se srdeční frekvencí. U určitých jedinců se mohou kumulovat alely, jejichž kombinovaný efekt vyústí ve vyšší klidovou tepovou frekvenci. „Proto dává smysl působit na tepovou frekvenci nejen prostřednictvím betareceptoru, ale také ji ovlivňovat přímo,“ navrhl prof. Böhm.

To bylo ověřeno u ivabradinu ve studii SHIFT u pacientů se srdečním selháním. Do této randomizované placebem kontrolované studie bylo zařazeno 6558 pacientů se symptomatickým srdečním selháním, LFEV 35 % či nižší a sinusovým rytmem se srdeční frekvencí nejméně 70 tepů/min. Tito pacienti již byli chronicky léčeni betablokátory. Ivabradin po úvodní měsíční titrační periodě snížil průměrnou tepovou frekvenci o 11 tepů/min. Po 32 týdnech sledování mezi intervenovanou a kontrolní skupinou stále přetrvával rozdíl 8 tepů/min s tím, že skupina léčená ivabradinem dosáhla průměrné tepové frekvence pod 70 tepů/min. Snížení tepové frekvence se odrazilo na 18% redukci primárního cíle složeného z úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání. „Nedávná analýza od investigátorů studie SHIFT ukazuje, že ivabradin působí v úvodní vulnerabilní fázi srdečního selhání, rozdíly ve složeném cíli byly evidentní již po měsíci trvání studie. Zdá se tedy, že je dobrý nápad začít vysokou srdeční frekvenci léčit včas,“ řekl prof. Böhm. jakou frekvenci volit?

Cíl by měl být co nejambicióznější

Pacienti, kteří ve studii SHIFT na léčbě ivabradinem měli tepovou frekvenci nad 70 tepů/min, mají až dvojnásobně vyšší riziko než pacienti s tepovou frekvencí nižší než 60 tepů/min.

Protože riziko se zvyšující se tepovou frekvencí stoupá kontinuálně, cílová frekvence pro pacienty se srdečním selháním by se měla pohybovat mezi 50–60 tepy/min. Je možné se ptát, zda efekt ivabradinu je daný pouze redukcí tepové frekvence, či zda se na něm podílí ještě nějaký jiný jev. Analýzy, které zkoumaly poměr rizika (hazard ratio, HR) v závislosti na adjustaci dat na změnu počtu tepů za minutu, ukázaly, že efekt je skutečně daný čistě snížením srdeční frekvence. Tato zjištění se odrazila i v nových doporučeních ESC pro léčbu srdečního selhání vydaných v květnu 2016, kde je doporučeno přidání ivabradinu u sinusového rytmu s frekvencí nad 70 tepů/min. Čím vyšší je klidová srdeční frekvence, tím vyšší je pacientovo riziko hospitalizace i mortality. Subanalýza dat pacientů se srdeční frekvencí 75 tepů/min a vyšší ukázala, že léčba ivabradinem

Kongresová review 15

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

významně redukuje nejen primární složený cíl, ale také přímo KV mortalitu, hospitalizaci pro progresi srdečního selhání, mortalitu na srdeční selhání, celkovou mortalitu a hospitalizaci ze všech příčin. Čím větší byla redukce frekvence, tím více u pacienta pokleslo riziko. Podle prof. Böhma není rozhodně chybou stanovit poměrně přísný cíl léčby zvýšené srdeční frekvence. U pacientů, kteří dosáhli srdeční frekvence nižší než 60 tepů/min a zároveň u nich redukce ze vstupní hodnoty dosáhla více než 15 tepů/min, došlo k redukci ­počtu KV příhod o více než polovinu.

Prof. Böhm v závěru svého sdělení srovnal účinek betablokátorů a ivabradinu z hlediska klinického i patofyziologického. Oba tyto léky

působí snížení srdeční frekvence. Zatímco však betablokátory snižují srdeční výdej a tepový objem, ivabradin srdeční výdej zachovává, a tepový objem dokonce zvyšuje. Tyto změny souvisejí i s krevním tlakem, který betablokátory jako antihypertenzní léky snižují, kdežto ivabradin má na změnu krevního tlaku neutrální vliv.

Na závěr prof. Böhm shrnul, že: tepová frekvence predikuje prognózu pa­ cientů se srdečním selháním, každý tep navíc znamená pro pacienta 3% zvýšení rizika, snížení srdeční frekvence naopak rizika u těchto pacientů snižuje, zlepšuje ejekční frakci a srdeční výdej,

léčba ivabradinem efektivně snižuje tepovou frekvenci, je z hemodynamického hlediska prospěšná a bezpečná a v současných guidelines léčby srdečního selhání má u pacientů se sinusovým rytmem a tepovou frekvencí nad 70 tepů/min své jisté místo, cílová tepová frekvence u pacientů se stabilním srdečním selháním by se měla pohybovat mezi 50–60 tepy/min. „Díky možnosti efektivní léčby vysoké srdeční frekvence a jejímu vlivu na pacientovu prognózu se tento rizikový marker stal spíše rizikovým faktorem, který bychom se měli snažit cíleně ovlivnit,“ připomněl prof. Böhm. kip

ESC Congress 2016

Ivabradin rozšiřuje možnosti léčby anginy pectoris Angina pectoris je běžným symptomem ischemické choroby srdeční (ICHS) a na celém světě postihuje okolo 112 milionů lidí. U více než poloviny pacientů interferují symptomy s jejich běžným životem, snižují jeho kvalitu a u pacientů v produktivním věku mohou vést k předčasnému odchodu do důchodu.

Strategie léčby ICHS by tak vždy měla zohledňovat i pacientovy subjektivní symptomy a snažit se zmírnit příznaky anginy pectoris. To znamená cílit nejen na zlepšení prognózy nemocného, ale věnovat se také symptomům ICHS. Oba tyto cíle přitom nemusejí přímo souviset s vlastní léčbou ischemie.

Guidelines pro léčbu pacientů se symptomatickou ICHS zahrnují dva hlavní okruhy – prevenci KV příhod a zmírnění anginy pectoris. Medikace působící proti angině pectoris zahrnuje v první linii krátce působící nitráty, beta­ blokátory a blokátory kalciového kanálu.

V druhé linii léčby se uplatňuje ivabradin, trimetazidin, dlouhodobě působící nitráty, nicorandil a ranolazin. Druhý pilíř léčby je však také velmi důležitý. „V něm máme možnost ovlivnit pacientovu prognózu a výskyt dalších příhod,“ řekl v úvodu satelitního sympozia podpořeného společností Servier prof. Gilles Montalescot, vedoucí kliniky kardiologické péče v Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paříž, Francie. Pacient by proto měl být vybaven statiny, aspirinem, případně inhibitory ACE či sartany.

Vyskytují se i skupiny pacientů, které není snadné léčit. Jsou to například nemocní s nízkým krevním tlakem či s pomalou srdeční frekvencí. U nich je výhodné volit léky, které krevní tlak dále nesnižují a nezpomalují tepovou frekvenci. „Víme, že tito pacienti jsou složití na volbu a kombinaci léčby. Víme, které léky u nich vhodné nejsou, například betablokátory, ovšem je dobré vědět o jiných farmakoterapeutických možnostech, jež takovým pacientům můžeme nabídnout,“ uvedl prof. Montalescot.

Jedna z takových terapeutických mezer je případ pacientů s anginou pectoris bez přítomnosti obstrukce koronárního řečiště. U těchto nemocných tkví problém v mikrovaskulárním řečišti.

Podle dánské studie s více než 16 000 analyzovanými pacienty mají neobstruktivní formu anginy pectoris ženy dvojnásobně častěji než muži a počet takových případů v průběhu let stou-

pá. „Nárůst incidence můžeme nejspíše vysvětlit zvýšenou pozorností, kterou lékaři tomuto typu anginy pectoris věnují,“ vysvětlil prof. Montalescot. Guidelines doporučují pro léčbu mikrovaskulární anginy pectoris v první linii statiny, aspirin a betablokátory, alternativně blokátory kalciového kanálu, pokud nejsou betablokátory pacientem dobře snášeny.

Revaskularizace, či konzervativní postup?

Kdy je u pacientů s anginou pectoris vhodné přistoupit k invazivním výkonům? Subanalýza studie COURAGE ukázala, že míra ischemie nemusí být vždy dobrým vodítkem. Na základě klinických příznaků pacienta lze efekt invazivního výkonu předvídat pouze na 1–3 roky dopředu. Revaskularizace sice silně symptomatickému pacientovi akutně uleví, ovšem problémy se mohou velmi brzy vrátit zpět.

Další strategií je řídit se celkovou rizikovostí pacienta. O tom, zda je tento přístup výhodný, zatím jednoznačné důkazy nejsou. Existují dvě velké studie, které srovnávaly efektivitu a limitace revaskularizace oproti konzervativní terapii – BARI 2D zaměřená na pacienty s diabetem a ICHS a COURAGE. Druhá jmenovaná byla randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie, která srovnávala léčbu perkutánní koronární intervencí (PCI) proti standardní farmakoterapii. Hlavními sledovanými cíli byla mortalita ze všech příčin a nefatální infarkt myokardu. Během v průměru 4,6 roku dlouhého sledování 2287 pacientů nebyl nalezen významný rozdíl v primárním sledovaném cíli. V prvních třech letech byla ve skupině s PCI nižší míra symptomů anginy pecto­

ris, po pěti letech však již tento rozdíl nebyl signifikantní.

Kromě uvedených dvou velkých studií byla provedena ještě řada menších. Při jejich podrobnějším srovnání lze ovšem identifikovat řadu odlišností od klinické praxe – většina pacientů měla například provedenu koronární angiografii již před zařazením do studie. „To se ovšem v reálné praxi zpravidla neděje. Pacienti jsou indikováni k revaskularizaci většinou toutéž osobou, jaká jim dělá angiografii,“ poznamenal prof. Montalescot. Řada těchto studií také nevyžadovala dokumentovanou ischemii myokardu, na angiografii tak zde šli i pacienti, kteří neměli její přítomnost prokázanou.

Podle prof. Montalescota není revaskularizace jediným přístupem, který provázejí otázky a omezení. Metaanalýza 26 randomizovaných studií s 6108 pacienty se stabilní anginou pectoris léčenými betablokátory sice ukázala mírný pokles výskytu anginózních epizod, zvýšila však naopak výskyt nestabilní anginy pectoris. „U některých pacientů sice můžeme nalézt zlepšení symptomů, ale také víme, že nemůžeme očekávat snížení mortality, výskytu infarktů či počtu revaskularizací,“ upozornil prof. Montalescot. „Léčit ischemii nemusí vždy znamenat léčit symptomy a nelze automaticky předpokládat ovlivnění prognózy,“ dodal. Účinek nad rámec „pouhého“ snížení tepové frekvence

Prof. Gerd Heusch, ředitel Institutu patofyziologie Lékařské fakulty Univerzity Duisburg-Essen, SRN, vysvětlil pleiotropní efekty léčby ivabradinem. Snížení srdeční frekvence vede ke

16 Kongresová review

AM Review 19–20 2016

sch é m a

Zdroj: Montalescot G, Sechtem U et al, European Heart Journal 2013

Léčba pacientů se stabilní ICHS Úlevová léčba anginy pectoris 1. linie Krátkodobě působící nitráty plus

betablokátory či blokátory kalciových kanálů zvážit BKK-DHP, pokud je nízká srdeční frekvence či intolerance/kontraindikace zvážit betablokátory + BKK-DHP, pokud je angina CCS > 2

Možno přidat či zaměnit (v některých případech 1. linie)

Prevence příhod

úprava životního stylu kontrola rizikových faktorů

+ edukace pacienta

aspirin statin zvážit inhibitory ACE či sartany

2. linie Pozn.: ACE = enzym konvertující angiotenzin BKK = blokátory kalciového kanálu DHP = dihydropyridiny CCS = Canadian Cardiovascular Society 1 při intoleranci zvážit klopidogrel 2 data pro pacienty s diabetem

ivabradin trimetazidin1 dlouhodobě působící nitráty nicorandil ranolazin2

zmírnění myokardiální ischemie u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris a může zlepšit nejen funkci srdce, ale také celkovou prognózu nemocných se srdečním selháním. „Všichni víme, že ivabradin působí symptomaticky. Přináší však i další protektivní mechanismy, které nejsou přímo spojeny s tepovou frekvencí,“ otevřel téma prof. Heusch.

Na experimentálním prasečím modelu předního infarktu byl modulován tok krve koronárními arteriemi. Tři modely – aktivní podání ivabradinu, placebová kontrola a ivabradin v kombinaci se síňovou stimulací – podstoupily 90minutovou ischemii následovanou dvěma hodinami reperfuze. Byla použita dávka ivabradinu (0,6 mg/kg intravenózně), která zpomalí srdeční frekvenci o 20 tepů/min.

Skupina, která měla pacemaker, byla stimulována tak, aby měla i při podání ivabradinu frekvenci stejnou jako větev s placebem. Tím bylo možno docílit studování efektu redukce frekvence ivabradinem a potenciálních možných pleiotropních efektů tohoto léku odděleně. Výsledky byly velmi zajímavé. Plocha komory vystavená ischemii byla ve všech skupinách podobná. Velikost ložiska infarktu však byla v obou skupinách léčených ivabradinem menší. „Redukce velikosti infarktu ivabradinem byla vzhledem k navozenému snížení srdeční frekvence očekávaná. Překvapilo nás však, že k redukci došlo i ve skupině, která měla pomocí pacemakeru stimulovanou normální srdeční frekvenci. To dokazuje, že ivabradin působí ještě i mimo svůj primární účinek,“ vysvětlil prof.

Heusch a dodal, že možný další efekt ivabradinu nenastává během samotné ischemie, ale v následné fázi reperfuze myokardu. Úvodní experiment s ischemií byl proto zopakován, ovšem ivabradin byl podán až po 90 minutách ischemie, těsně před fází reperfuze.

I při tomto pozdním podání dokázal ivabradin snížit rozsah infarktového ložiska. Tento protokol byl následně zopakován i na myším modelu, který má jinou klidovou tepovou frekvenci než prase, se stejným výsledkem. „Je zde nepochybně mechanismus, který chrání myokard před reperfuzním poškozením,“ uvedl prof. Heusch.

Pro identifikaci cílových buněk byly izolovány rybí ventrikulární kardiomyocyty, byly vystaveny 60 minutám hypoxie a následně reoxygenovány. Během obou těchto period docházelo k četnému odumírání buněk. Po zopakování experimentu ivabradinem byla pozorována statisticky významně vyšší viabilita buněk po epizodě hypoxie a následné reperfuzi. „Zjistili jsme, že ivabradin dokázal redukovat tvorbu kyslíkových radikálů. Nejvíce se to projevilo ve fázi reperfuze,“ vysvětlil prof. Heusch mechanismus působení ivabradinu na kardiomyocyty levé komory.

Příznivé působení ivabradinu na funkci levé komory bylo sledováno i v pracích zabývajících se hypertenzí (Rienzo, Hypertension 2015).

Prodlouží ivabradin život?

Srdeční frekvence negativně koreluje s délkou života, a to jak u zvířat, tak u člověka. U pacien­ tů s KV chorobami lze pozorovat asociaci srdeční frekvence s mortalitou. Prof. Heusch představil studii prováděnou na myších, které dostávaly vodu obohacenou ivabradinem (Gent, Basic Research in Cardiology 2015). Cílem bylo ověřit, zda 15procentní snížení tepové frekvence bude doprovázeno 15procentním prodloužením délky života. Skupina myší léčených ivabradinem dosáhla 14procentní redukce srdeční frekvence a jejich život se prodloužil statisticky významně o 6,2 procenta. „U 80letého člověka by to znamenalo o čtyři roky delší dožití. To není tak špatné,“ konstatoval prof. Heusch. kip

Kazuistika stabilní ICHS Dr. Steffen Glöckler ze Swiss Cardiovascular Center, Bern, Švýcarsko, prezentoval v průběhu sympozia kazuistiku 57leté pacientky, která se léčila se stabilní ICHS s pokročilou diastolickou dysfunkcí levé komory.

Pacientka byla štíhlá, kuřačka (22 cigaret/den) a léčila se s hypotyreózou a anémií. Posledních šest let byla sledována pro stabilní ICHS s námahovou anginou pectoris. Před čtyřmi lety jí byla provedena náhrada chlopně pro těžkou aortální stenózu. Chronická medikace zahrnovala metoprolol, perindopril, torasemid, L-thyroxin, atorvastatin a také antikoagulaci.

Pa­cientka byla dlouhodobě ve třídě NYHA II s intolerancí mírné zátěže.

Klidová tepová frekvence se pohybovala okolo 88 tepů/min.

Před dvěma lety byla nemocná přijata s dyspnoe, překlasifikována do NYHA III (významně zhoršená tolerance zátěže), stěžovala si na únavu a objevila se klidová stabilní angina pectoris.

Pacientka měla ejekční frakci 59 procent, restriktivní plnění levé komory a zvýšené plnicí tlaky levé komory (20 mm Hg). ­Koronární perfuzní tlak byl v normě, 45 mm Hg. Pacientka měla dále významně snížený tepový objem a velmi nízký ­end-diastolický objem. „Je očividné, že tato pacientka musela mít zvýšenou tepovou frekvenci, aby srdce bylo schopné zajistit dostatečný minutový výdej,“ poznamenal Dr. Glöckler. Za tohoto stavu jí byla zahájena redukce dávky metopro-

lolu a bylo plánováno jeho postupné vysazení. Byla zvýšena dávka torasemidu a pacientka dostala nově ivabradin 2 × 5 mg s postupným dotitrováním na dávku 2 × 7,5 mg.

Dva měsíce po změně terapie dosáhla výrazně vyšší tolerance zátěže a udávala zmírnění únavy a dušnosti. Anginózní bolesti zcela odezněly. Klidová tepová frekvence se snížila z 94 na 59 tepů/min.

U pacientky se vyskytly mírné fosfény, jinak byla bez obtíží. Restriktivní plnění levé komory zůstalo beze změny, ovšem hemodynamika se výrazně zlepšila. Došlo k nárůstu tepového objemu (ze 45 na 63 ml) a ke zvýšení srdečního výdeje (ze 4,2 na 5,4 l/min). Pacientka se následně nedostavila na několik kontrol a její další záznamy byly získány až s dvouletým

odstupem, kdy byla stále bez obtíží a bez zhoršení symptomů. Klidová tepová frekvence se pohybovala okolo 78 tepů/min a tolerance zátěže byla lepší než ve všech předchozích testech. „Podrobné zhodnocení pacientovy hemodynamiky je klíčem k porozumění patofyziologickým souvislostem a identifikaci klinického problému. Lze to provést invazivně či s pomocí echo­kardiografie,“ řekl Dr. Glöckler a uzavřel, že u ICHS může ivabradin pomoci stabilizovat či zlepšit hemodynamické parametry, snížit nároky myokardu na kyslík, zlepšit plnění levé komory a zvýšit průtokovou rezervu.

Zpomalení tepové frekvence pomocí ivabradinu zvýší průtok krve v systole i diastole, zlepšuje funkci koronárních cév i kolaterálního řečiště. kip

ÚSPĚŠN É OK

ČBY HYP LÉ

1

R

R

*pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Triplixam

Kongresová review 17

Z TEN E V Č ER

Zkrácená informace o přípravku TRIPLIXAM®: SLOŽENÍ*: Triplixam 2,5 mg/0,625 mg/5 mg obsahuje 2,5 mg perindoprilu argininu/ 0,625 mg indapamidu/ 5 mg amlodipinu; Triplixam Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče 5 mg/1,25 mg/5 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg obsahuje 5 mg perindoprilu argininu/1,25 mg indapamidu/10 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/5 mg amlodipinu; Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg obsahuje 10 mg perindoprilu argininu/2,5 mg indapamidu/10 mg amlodipinu. INDIKACE*: Substituční terapie pro léčbu esenciální hypertenze u pacientů, kteří již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými současně v téže dávce. DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ*: Jedna tableta denně, nejlépe ráno a před jídlem. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčba. Je-li nutná změna dávkování, dávka jednotlivých složek by měla být titrována samostatně. Pediatrická populace: přípravek by se neměl podávat. KONTRAINDIKACE*: Dialyzovaní pacienti. Pacienti s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním. Závažná porucha funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min). Středně závažná porucha funkce ledvin (Clcr 30–60 ml/min) pro Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg a 10 mg/2,5 mg/10 mg.

Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné sulfonamidy, deriváty dihydropyridinu, jakýkoli jiný inhibitor ACE nebo na kteroukoli pomocnou látku. Anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edému) souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE (viz bod Upozornění). Dědičný/idiopatický angioedém.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body Upozornění a Těhotenství a kojení). Kojení (viz bod Těhotenství a kojení). Hepatální encefalopatie. Závažná porucha funkce jater. Hypokalémie. Závažná hypotenze. Šok, včetně kardiogenního šoku. Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty). Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu. Současné užívání přípravku Triplixam s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m2) (viz bod Interakce). UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění: Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.** Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie: postupujte opatrně v případě kolagenového vaskulárního onemocnění, imunosupresivní léčby, léčby allopurinolem nebo prokainamidem, nebo kombinace těchto komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. Monitorování počtu leukocytů. Hypersenzitivita/angioedém, intestinální angioedém: přerušte léčbu a sledujte pacienta až do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: postupujte opatrně u alergických pacientů léčených desenzibilizací a nepoužívejte v případě imunoterapie jedem blanokřídlých. Alespoň 24 hodin před desenzibilizací dočasně vysaďte inhibitor ACE. Anafylaktoidní reakce během LDL-aferézy: před každou aferézou dočasně vysaďte inhibitor ACE. Hemodialyzovaní pacienti: zvažte použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné skupiny antihypertenziv. Těhotenství: nezahajovat užívání během těhotenství, v případě potřeby zastavit léčbu a zahájit vhodnou alternativní léčbu. Hepatální encefalopatie: ukončit léčbu. Fotosenzitivita: ukončit léčbu. Opatření pro použití: Renální funkce: U některých hypertoniků s existujícími zjevnými renálními lézemi, u nichž renální krevní testy ukazují funkční renální insuficienci, by měla být léčba ukončena a je možno ji znovu zahájit v nízké dávce nebo pouze s jednou složkou. Monitorujte draslík a kreatinin, a to po dvou týdnech léčby a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby. V případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jedné fungující ledviny: nedoporučuje se. Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případech srdeční insuficience, deplece vody a elektrolytů, u pacientů s nízkým krevním tlakem, stenózou renální artérie, městnavým srdečním selháním nebo cirhózou s edémy a ascitem): zahajte léčbu dávkami nižší dávce a postupně je zvyšujte. Hypotenze a deplece vody a sodíku: riziko náhlé hypotenze v přítomnosti preexistující deplece sodíku (zejména, je-li přítomna stenóza renální artérie): sledujte hladinu elektrolytů v plazmě, obnovte objem krve a krevní tlak, znovu zahajte léčbu nižším snížené dávce nebo pouze jednou složkou přípravku. Hladina sodíku: kontrolovat častěji u starších a cirhotických pacientů. Hladina draslíku: hyperkalémie: kontrolovat plazmatickou hladinu draslíku v případě renální insuficience, zhoršení funkce ledvin, vyššího věku (> 70 let), diabetes mellius, přidružené komplikace, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolické acidózy a současné užívání kalium–šetřících diuretik, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahující draslík nebo jiných léků spojených se zvyšováním hladiny draslíku v séru. Hypokalémie: riziko u starších a/nebo podvyživených osob, cirhotických pacientů s edémem a ascitem, koronárních pacientů, u pacientů se selháním ledvin nebo srdečním selháním, dlouhým intervalem QT: sledovat plazmatickou hladinu draslíku. Může napomoci rozvoji torsades de pointes, které mohou být fatální. Hladina vápníku: hyperkalcémie: před vyšetřením funkce příštitných tělísek ukončete léčbu. Renovaskulární hypertenze: v případě stenózy renální artérie: zahajte léčbu v nemocnici v nízké dávce; sledujte funkci ledvin a hladinu draslíku. Suchý kašel.

Ateroskleróza: u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární ischémií zahajte léčbu nízkou dávkou. Hypertenzní krize. Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience: v případě srdečního selhání postupujte opatrně. Těžká srdeční nedostatečnost (stupeň IV): zahajte léčbu nižšími iniciálními dávkami pod lékařským dohledem. Stenóza aortální nebo mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie: v případě obstrukce průtoku krve levou komorou postupujte opatrně. Diabetici: V případě inzulin-dependentního diabetes mellitus zahajte léčbu iniciální nižší dávkou pod lékařským dohledem; během prvního měsíce a/nebo v případě hypokalémie sledujte hladinu glukózy v krvi. Černoši: vyšší incidence angioedému a zjevně menší účinnost při snižování krevního tlaku ve srovnání s jiným rasami. Operace/anestezie: přerušte léčbu jeden den před operací.

Porucha funkce jater: mírná až středně závažná: postupujte opatrně. Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. V případě žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů ukončete léčbu. Kyselina močová: hyperurikémie: zvýšená tendence k záchvatům dny. Starší pacienti: před zahájením léčby vyšetřit renální funkci a hladiny draslíku. Dávku zvyšovat opatrně. INTERAKCE*: Kontraindikován: Aliskiren u diabetických pacientů nebo pacientů s poruchou funkce ledvin. Nedoporučuje se: lithium, aliskiren u jiných pacientů než diabetických nebo pacientů s poruchou funkce ledvin, souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru pro angiotenzin, estramustin, kalium–šetřící léky (např. triamteren, amilorid,...), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Vyžadující zvláštní opatrnost: baklofen, nesteroidní antiflogistika (včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), antidiabetika (inzulín, perorální antidiabetika), Kalium–nešetřící diuretika a kalium–šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton), léky vyvolávající „Torsades de pointes“, amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a mineralkortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa, srdeční glykosidy, alopurinol (současná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na alopurinol)**, induktory CYP3A4, inhibitory CYP3A4. Vyžadující určitou opatrnost: antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika, jiná antihypertenziva a vazodilatancia, tetrakosaktid, alopurinol (současné podávání s inhibitory ACE), cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid, anestetika, diuretika (thiazid nebo kličková diuretika), gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, zlato, metformin, jodované kontrastní látky, vápník (soli), cyklosporin, atorvastatin, digoxin, warfarin nebo cyklosporin, simvastatin. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství a při kojení. Nedoporučuje se během prvního trimestru těhotenství. FERTILITA*: Reverzibilní biochemické změny na hlavové částí spermatozoií u některých pacientů léčených blokátory kalciového kanálu. SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Může být narušena v důsledku nízkého krevního tlaku, který se může vyskytnout u některých pacientů, zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Časté: závratě, bolest hlavy, parestézie, vertigo, somnolence, dysgeusie, zhoršení zraku, tinitus, palpitace, zčervenání, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), kašel, dušnost, bolest břicha, zácpa, průjem, dyspepsie, nausea, zvracení, pruritus, vyrážka, makulopapulární vyrážka, svalové křeče, otok kotníku, asténie, únava, edém. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypersenzitivita, hypoglykémie, hyperkalémie vratná po přerušení léčby, hyponatrémie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), deprese, poruchy spánku, hypoestézie, třes, synkopa, diplopie, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, změny ve vyprazdňování střeva, kopřivka, angioedém, alopecie, purpura, změna zabarvení kůže, hyperhidróza, exantém, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, artralgie, myalgie, bolest v zádech, poruchy močení, močení během noci, časté nucení na močení, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest, bolest na hrudi, nevolnost, periferní edém, horečka, zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti, zvýšení sérové hladiny urey, zvýšení sérové hladiny kreatininu, pád. Vzácné: zmatenost, zvýšení sérové hladiny bilirubinu, zvýšení hladiny jaterních enzymů. Velmi vzácné: agranulocytóza, aplastická anémie, pancytopenie, leukopenie, neutropenie, hemolytická anémie, trombocytopenie, hyperglykémie, hyperkalcémie, hypertonie, periferní neuropatie, cévní mozková příhoda, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní), infarkt myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů; eozinofilní pneumonie, gingivální hyperplázie, pankreatitida, gastritida, hepatitida, žloutenka, abnormální hepatální funkce, erythema multiforme, Stevens–Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, Quinckeho edém, akutní renální selhání, snížení hemoglobinu a hematokritu. Frekvence neznámá: Deplece draslíku s hypokalémií, u určitých rizikových populací zvláště závažná, extrapyramidové poruchy (extrapyramidový syndrom)**, myopie**, rozmazané vidění**, torsades de pointes (potenciálně fatální), možný rozvoj hepatální encefalopatie v případě jaterní insuficience, možnost zhoršení stávajícího generalizovaného lupus erythematodes, EKG: prodloužený interval QT, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená hladina kyseliny močové v krvi. PŘEDÁVKOVÁNÍ*. VLASTNOSTI*: Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II. Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým diuretikům. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. BALENÍ*: 30 a 90 tablet. Uchovávání: nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Doba použitelnosti: 2 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření je 30 dní. Držitel rozhodnutí o registraci: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/099/14–C, 58/100/14–C, 58/101/14–C, 58/102/14–C, 58/103/14–C. Datum poslední revize textu: 23. 9. 2015. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravek je k dispozici v lékárnách.

Přípravek je na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni.

Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz

VÍTĚZNÁ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE

18 Kongresová review

AM Review 19–20 2016

ESC Congress 2016

Kombinační léčba hypertenze – komplexní, a přece jednoduchá Prof. Neil Poulter z Imperial College London, Velká Británie, 28. srpna v úvodu sympozia věnovaného hypertenzi představil tři důležité koncepty přístupu k pacientům se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem: 1) pacienti s hypertenzí stále častěji potřebují pro dosažení kontroly trojkombinaci léků, 2) rizikoví pacienti by téměř jistě měli být zaléčeni statinem, 3) kombinace více léků v jedné tabletce zvýší compliance i spokojenost s léčbou.

Podle dalšího přednášejícího, prof. Bryana Williamse z Institute of Cardiovascular Scien­ ce, University College London, Velká Británie, dokáže kombinační terapie snížit kardiovaskulární zátěž pacienta lépe než monoterapie. „I přesto, že máme k dispozici efektivní léčebné prostředky, je hypertenze stále nejvýznamnějším rizikovým faktorem globální mortality. Podílí se na ní ze 14 % – další rizikové faktory, jako jsou kouření, hyperglykemie či nedostatek fyzické aktivity, se jí co do významu ani zdaleka neblíží,“ připomněl prof. Williams objektivní nebezpečnost vysokého krevního tlaku. I v Evropě, kde existuje mnoho preventivních strategií, zodpovídají KV onemocnění za 44 % úmrtí u mužů a 56 % úmrtí u žen. Kardiovaskulární choroby ale nemusejí být nevyhnutelným osudem moderního člověka. Framinghamská studie stanovovala celoživotní KV riziko jedince v závislosti na počtu přítomných rizikových faktorů. U pacientů bez rizikových faktorů bylo riziko mortality extrémně nízké. „Díky těmto datům víme, že KV onemocnění a KV úmrtí nejsou nevyhnutelné a prevence má smysl,“ řekl prof. Williams.

Na celkovém KV riziku se však nepodílí pouze hypertenze. U mnoha pacientů se rizikové faktory kumulují, přičemž druhým nejčastějším je vysoká koncentrace LDL cholesterolu.

INTERHEART Study ukázala, že pacient s hypertenzí, diabetem, hypercholesterolémií a nikotinismem má více než dvacetkrát vyšší riziko KV onemocnění než hypertonik bez dalších rizikových faktorů. „Čistých“ hypertoniků je však v klinické praxi bohužel velmi málo.

Prof. Williams je přesvědčen, že se hypertenze stane nejvýznamnějším klinickým faktorem v patogenezi srdečních onemocnění. Před třemi lety byla publikována analýza dat od 1,2 miliónu britských pacientů, která ukázala, že vysoký krevní tlak je přímo a silně asociován s výskytem stabilní i nestabilní anginy, infarktu myokardu, srdečního selhání a KV úmrtí, a to i v případě, kdy jsou všechny ostatní rizikové faktory zaléčeny. Na tato data se lze podívat i z druhé strany – neléčená hypertenze člověku vezme zhruba pět let života. Každý rok efektivní léčby vysokého krevního tlaku pacientovi naopak minimálně měsíc života přidá.

Hypertenzi nemáme pod kontrolou

„Zatímco se kontrola ostatních rizikových faktorů, jako je kouření či hypercholesterolémie, postupně zlepšuje, nedostatečná kontrola hyper-

tenze je stále velkým problémem a se zvyšujícím se průměrným věkem populace bude dále narůstat,“ upozornil prof. Williams. Podceňování hypertenze není pouze domněnka, tento názor podporuje Global Burden of Disease Study 2013, která zaznamenala nárůst prevalence následků KV chorob. ICHS byla jediným parametrem, jehož prevalence mírně poklesla – o 5,2 %. Ischemická CMP vzrostla o 2,4 %, hemoragická o 10,2 %. Zátěž hypertenzní chorobou však vzrostla o 19,1 % (!). „Vidíme tedy, že hypertenze sice je léčena, ale není léčena dostatečně a efektivně,“ dodal prof. Williams a ukázal data z rozsáhlé studie POLY, v níž bez ohledu na socioekonomický status dané země dosahuje tlaku < 140/90 mm Hg maximálně 40 % léčených hypertoniků. Čísla ze studie POLY jsou alarmující i jinak. Méně než 50 % pacientů s hypertenzí je diagnostikováno a i u těch léčených je hypertenze pod kontrolou celosvětově pouze v 35 %. Recentní lokální data o kontrole hypertenze poskytuje studie ­EUROASPIRE IV, v níž krevního tlaku < 140/90 mm Hg dosahuje přibližně 60 % pacientů a tlaku < 130/80 mm Hg pouze 30 % hypertoniků.

Co na to říkají guidelines?

ESC/ESH guidelines pro léčbu hypertenze z roku 2013 udávají několik příčin suboptimální kontroly krevního tlaku. V prvé řadě jsou na vině bohužel lékaři, kteří nedostatečně léčí. V druhé řadě jsou to sami pacienti, kteří mají obecně nízkou adherenci k chronické terapii. Třetím viníkem mají být zdravotní systémy jednotlivých zemí, které se depistáži a terapii chronických onemocnění nevěnují dostatečně. „Čtení těchto řádek v doporučených postupech mne velmi frustruje. Měli bychom se raději ptát, co s těmito nedostatky budeme dělat.

Jak zjednodušíme složité strategie léčby, které je obtížné implementovat v klinické praxi? Jak usnadníme pacientům adherenci k léčbě nemocí, které je subjektivně netrápí?“ zamýšlel se prof. Williams nad pojetím doporučených postupů. Místo konstatování neuspokojivého faktu by guidelines podle něj měly vybízet k akci – intenzivní terapii a jednoduchému režimu léčby i při použití více aktivních látek najednou.

Na adherenci záleží

Italská studie s 242 594 pacienty srovnávala výskyt KV příhod v závislosti na míře adherence k léčbě. Není překvapivé, že vyšší adherence byla spojena s nižším rizikem KV příhod, a to ko-

ronárních i cerebrovaskulárních, a mezi těmito parametry byla lineární závislost. „To pouze dokládá přímý vliv antihypertenziv na tyto příhody. Kdyby tyto léky nefungovaly, lineární závislost bychom v této analýze neviděli,“ zdůraznil prof. Williams.

Jiná studie pátrala po faktorech spojených s optimální léčbou. „Víme, že mezi pacienty s tzv. rezistentní hypertenzí se mimo jiné skrývají hypertonici s nejnižší compliance k léčbě,“ uvedl prof. Williams. Nejsilněji bylo s efektivní léčbou spojeno použití fixní kombinace antihypertenziv. „Problém je v tom, že lékaři kombinační přípravky nedostatečně využívají. Nejsou totiž zakotveny ani v guidelines,“ podotkl prof. Williams.

Mezi dalšími faktory asociovanými s úspěšnou léčbou hypertenze byla léčba statiny či přítomnost chronického kardiovaskulárního či renálního onemocnění. A právě na význam současného podávání statinů u hypertoniků upozornil v závěru své přednášky prof. Williams: „Nejde pouze o léčbu hypertenze. Je třeba postihnout další rizikové faktory infarktu a CMP, zejména vysoký cholesterol. Já dávám prakticky všem svým hypertenzním pacientům ve věku nad 50 let zároveň i statin.“ Studie HOPE-3 ukázala, že kumulativní riziko významně klesá při zajištění pacienta kombinovanou léčbou hypertenze i dyslipidémie – u infarktu myokardu došlo během sedmi let sledování k redukci rizika o 45 % a u CMP o 44 %. To je přibližně dvojnásobně více než při samostatné léčbě pouze jednoho rizikového faktoru.

Trojkombinace – krok vpřed v léčbě hypertenze

Prof. Stefano Taddei z Università di Pisa, Itálie, vyjádřil v další přednášce přesvědčení, že kombinační léčba je extrémně důležitým aspektem managementu vysokého krevního tlaku: „Každý třetí pacient na světě užívá tři či více antihypertenziv. Monoterapie stačí k uspokojivým výsledkům pouze přibližně třetině hypertoniků.“ Je známo, že kombinace dvou látek z různých tříd antihypertenzních léků je účinnější ve snížení krevního tlaku než zvýšení dávky léku podávaného v monoterapii (Wald, American Journal of Medicine 2009). Platí to pro všechny třídy antihypertenziv. „Kombinování různých léků je logické i z patofyziologického hlediska. Můžeme tím zvýšit jejich účinek díky komplementárním či synergickým vlastnostem,“ vysvětlil prof. Taddei. Jaké léky však zvolit? Guidelines ESC jsou v tomto ohledu velmi liberální

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 19

DVĚ DIAGNÓZY – JEDNO ŘEŠENÍ

inzerce Servier Lipertance

DOSTUPNÉ OD 5. 10. 2016

PRVNÍ FIXNÍ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE 1× DENNĚ

DOSTUPNÉ OD 5. 10. 20 16

Zkrácená informace o přípravku LIPERTANCE® 10mg/5mg/5mg, 20mg/5mg/5mg, 20mg/10mg/5mg, 20mg/10mg/10mg, 40mg/10mg/10mg: SLOŽENÍ*: Lipertance 10mg/5mg/5mg, 20mg/5mg/5mg, 20mg/10mg/5mg, 20mg/10mg/10mg, 40mg/ 10mg/10mg potahované tablety obsahují 10mg atorvastatine (ator)/5mg perindopril arginine (per)/5mg amlodipine (amlo), 20mg ator/5mg per/5mg amlo, 20mg ator/10mg per/5mg amlo, 20mg ator/10mg per/10mg amlo, 40mg ator/10mg per/10mg amlo. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. INDIKACE*: Léčba esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ*: Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu. Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin: lze podávat pacientům s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min, u těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Pacienti s poruchou funkce jater: Přípravek má být podáván s opatrností a je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu. Pediatrická populace: Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. KONTRAINDIKACE*: Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu, nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot, během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky, závažná hypotenze, šok (včetně kardiogenního šoku), obstrukce výtokového traktu levé komory (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty), hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR<60ml/min/1,73m2). UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vliv na játra: Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit. Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo: Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Léčba má být přerušena, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10× ULN), nebo je-li diagnostikována případně předpokládána rhabdomyolýza. Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání přípravku Lipertance s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, atd.). Intersticiální plicní onemocnění: Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance přerušena. Diabetes mellitus: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem má být v průběhu prvních měsíců léčby pečlivě sledována glykémie. Pacienti se srdečním selháním: mají být léčeni s opatrností. Hypotenze: monitorování tlaku krve, renálních funkcí, a draslíku je nutné u pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze (volumová deplece nebo závažná renin dependentní hypertenze) nebo se symptomatickým srdečním selháním (se současnou renální insuficiencí nebo bez ní) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Stenóza aortální a mitrální chlopně: Přípravek je kontraindikován u pacientů se závažnou obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory. Transplantace ledvin: Nejsou zkušenosti s podáváním přípravku pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Porucha funkce ledvin: monitorování hladiny kreatininu a draslíku, individuální titrace dávky s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min, u pacientů se stenózou renální arterie bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, u renovaskulární hypertenze je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. U pacientů na hemodialýze: dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. Hypersenzitivita/angioedém: okamžité vysazení léčby a zahájení monitorování do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácný výskyt život ohrožujících anafylaktoidních reakcí, kterým lze předejít dočasným vysazením léčby před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy), reakcím je možné se vyhnout dočasným vysazením léčby, nicméně se znovu objevily po neúmyslné expozici. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva (collagen vascular disease), u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku). Rasa: perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku a může vést k vyššímu výskytu angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Kašel: ustupuje po ukončení léčby. Operace/anestezie: léčba by měla být přerušena jeden den před výkonem. Hyperkalémie: pravidelného monitorování sérových koncentrací draslíku u renální insuficience, zhoršené renální funkce, věku (> 70 let), diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzaci, metabolické acidóze a současné užívání diuretik šetřících draslík a draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku. Kombinace s lithiem: nedoporučuje se. Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS): současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Dědičná porucha intolerance galaktózy, Lappova deficience laktázy nebo glukózo-galaktázová malabsorbce: přípravek by neměl být podáván. INTERAKCE*: Contraindikace: Aliskiren. Nedoporučované kombinace: Silné inhibitory CYP3A4, Současná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptoru angiotensinu, estramustin, lithium, Draslík-šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Známá interakce s přípravkem: Induktory a středně silné inhibitory CYP3A4, digoxin, ezetimib, Kyselina fusidová, Gemfibrozil / deriváty kyseliny fíbrové, inhibitory transportních proteinů, warfarin, antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika), baklofen, nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den), kolchicin, kolestipol, Perorální kontraceptiva, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, tricyclická antidepresiva/antipsychotika/anestetika, zlato, digoxin, atorvastatin, warfarin nebo cyklosporin, antihypertenziva a vasodilatancia. FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení. FERTILITA*: U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové části spermatozoí. ÚČINKY NA SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Schopnost reagovat může být narušena při závrati, bolesti hlavy, únavě nebo nauzee. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Časté: nazofaryngitida, alergické reakce, hyperglykemie, somnolence, závrať, bolest hlavy, dysgeuzie, parestezie, vertigo, poruchy zraku, tinitus, palpitace, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), zčervenání, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, kašel, dyspnoe, nauzea, zvracení, bolest horní a dolní části břicha, dyspepsie, průjem, zácpa, flatulence, vyrážka, pruritus, otok kloubů, otok kotníků, bolest končetin, artralgie, svalové spasmy, myalgie, svalové křeče, bolest zad, astenie, únava, periferní edém, abnormální výsledky testů jaterních funkcí, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypoglykemie, hyponatremie, hyperkalemie reverzibilní při ukončení léčby, anorexie, insomnie, změny nálad, poruchy spánku, deprese, noční můry, třes, synkopa, hypoestezie, amnézie, rozmazané vidění, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, pankreatitida, změny ve vyprazdňování střeva (včetně průjmu a zácpy), říhání, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, kopřivka, purpura, změna zbarvení kůže, hyperhidróza, exantém, alopecie, angioedém, pemfigoid, fotosenzitivní reakce, bolest šíje, svalová slabost, poruchy močení, noční močení, zvýšená četnost močení, renální insuficience, impotence/erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest na hrudi, bolest, malátnost, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pozitivní nález leukocytů v moči, snížení tělesné hmotnosti, pád. Vzácné: trombocytopenie, zmatenost, periferní neuropatie, cholestáza, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendonopatie (někdy kompliovaný rupturou), vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi. Velmi vzácné: leukopenie/neutropenie, agranulocytóza nebo pancytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, snížení hemoglobinu a hematokritu, anafylaxe, hypertonie, ztráta sluchu, infarkt myokardu, sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, arytmie, cévní mozková příhoda, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, gastritida, gingivální hyperplazie, žloutenka, jaterní selhání, exfoliativní dermatitida, akutní renální selhání. Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie. PŘEDÁVKOVÁNÍ*. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI*: Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. VELIKOST BALENÍ: Krabička obsahuje 10 (pouze pro sílu 10/5/5 mg), 30, 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách) nebo 100 potahovaných tablet Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg, 40 mg/10 mg/10 mg. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. Registrační číslo: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C, Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C, Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 13. 5. 2016. Před předepsáním přípravků si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni.

Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku

inzerce Servier Lipertance

Kongresová review 21

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

a povolují v zásadě jakoukoli kombinaci, s výjimkou kombinace inhibitorů ACE se sartany.

Preferovány jsou naopak inhibitory ACE nebo sartany v kombinaci s blokátory kalciového kanálu a diuretiky.

Inhibitor ACE, nebo raději sartan?

Někdy jsou inhibitory ACE a sartany slučovány do jedné skupiny pod názvem blokátory renin-angiotenzinového systému. Ze studií je ovšem evidentní, že tyto dvě podtřídy léků nejsou identické, zejména ve svém efektu na redukci mortality. Metaanalýza publikovaná v roce 2012 Van Varkem sice ukázala, že blokátory RAAS dokážou obecně statisticky významně redukovat celkovou mortalitu, ovšem při podrobnějším rozlišení výsledků se to týkalo pouze inhibitorů ACE, efekt sartanů byl neutrální. „Tato metaanalýza vyvolala velké diskuse. Myslím si však, že se jedná o velmi silnou studii, která selektovala kvalitní práce prováděné v úzkém časovém rozmezí na podobných populacích pa­ cientů,“ obhajoval závěry prof. Taddei.

O rok později se objevila další metaanalýza (Savarese, JACC 2013) porovnávající vliv inhibitorů ACE a sartanů proti placebu na změnu specifických KV cílů. Na první pohled byly oba léky v řadě sledovaných parametrů podobně účinné.

Ovšem parametry infarktu myokardu a celkové mortality signifikantně snížily pouze inhibitory ACE. „Pro kardiology je důležité, že sartany nedokázaly snížit výskyt infarktu a neovlivnily celkovou mortalitu. Lze to vysvětlit patofyziologicky.

ACE inhibitory účinkují mnohem komplexnějším mechanismem než sartany, které působí pouze na AT1 receptor,“ vysvětlil prof. Taddei. Inhibitory ACE kromě RAAS systému například blokují i degradaci bradykininu, což je látka příznivě ovlivňující endotel cév a hladké svalové buňky.

Jaký inhibitor ACE zvolit?

Podle prof. Taddeiho je výhodné volit lék, který má za sebou silná data, a to ne pouze ze zvířecích, ale i z humánních studií. „Nejširší evidenci má v tomto směru perindopril. V humánních pracích je prokázáno ovlivnění periferního i koronárního endotelu, remodelace malých arterií, zlepšení roztažnosti karotid a ovlivnění apoptózy buněk,“ uvedl prof. Taddei a dodal, že uvedená fakta lze prokázat řadou studií, například EUROPA, ASCOT či PREAMI. Vrátíme-li se zpět k původní metaanalýze Van Varka, stojí za povšimnutí, že pozitivní efekt inhibitorů ACE na celkovou mortalitu byl tažen třemi studiemi s perindoprilem (ASCOT-BPLA, ADVANCE, HYVET), které jako jediné ze všech zařazených do dané metaanalýzy vyšly statisticky významně.

Jsou si všechna diuretika rovna?

Diuretika jsou jedním ze základních kamenů antihypertenzní terapie. Britská guidelines pro léčbu hypertenze doporučují preferovat chlorthalidon či indapamid před thiazidovými diuretiky. V porovnání s thiazidy má indapamid široké účinky i mimo svůj primární efekt, např. downregulaci sympatiku či antioxidační půso-

sch é m a

Zdroj: Van Vark LC et al., European Heart Journal 2012

Efekt inhibitorů ACE na celkovou mortalitu HR (95% CI) ALLHAT (lisinopril)

1,03 (0,90–1,15)

ANBP-2 (enalapril)

0,90 (0,75–1,09)

pilotní HYVET (lisinopril)

0,99 (0,62–1,58)

JMIC-B (lisinopril, enalapril)

1,32 (0,61–2,86)

p

ASCOT-BPLA ADVANCE

perindopril

0,87 (0,81–0,93)

< 0,001

0,90 (0,84–0,97)

0,004

HYVET Celkově n = 76 615

0,5

0,75

inhibitory ACE lepší

bení. Velké klinické studie využívající kombinaci indapamidu s perindoprilem, jako například HYVET, ADVANCE či ­PROGRESS, vedly k 30% redukci CMP, 20% redukci KV úmrtí a významnému snížení dalších KV endpointů.

I v dřívější studii PATS, v níž byl porovnáván indapamid proti placebu, došlo k 29% snížení výskytu cévní mozkové příhody. „V léčbě hypertenze tak můžeme výhodně kombinovat perindopril, indapamid a amlodipin,” řekl prof. Taddei a poukázal na studii ­PIANIST, která jednoznačně demonstrovala efektivitu této trojkombinace. Bylo zahrnuto 4731 špatně kontrolovaných hypertoniků, kteří po čtyři měsíce dostali v rámci studie kombinaci perindoprilu 10 mg, indapamidu 2,5 mg a amlodipinu 5 či 10 mg. Průměrný vstupní krevní tlak byl 160,5/93,8 mm Hg. Na konci studie klesl na 132,2/80 mm Hg. „Více než 70 % pacientů dosáhlo normalizace krevního tlaku měřeného v ambulanci,“ uvedl prof. Taddei. Tato otevřená studie potvrdila, že volba této trojkombinace v antihypertenzní terapii je efektivní.

Zjednodušení léčby hypertenze a hypercholesterolémie

Většina pacientů má více KV rizikových faktorů, které se vzájemně překrývají. Recentní data z Velké Británie ukazují, že 55 % hypertoniků užívá dvě a více antihypertenziv a zhruba dvě třetiny pacientů mají krevní tlak pod kontrolou. „Budeme-li chtít procento kompenzovaných pacientů zvýšit, budeme muset zvýšit i procento pacientů léčených kombinační terapií,“ konstatoval prof. Neil Poulter z International Centre for Circulatory Health Imperial College London, Velká Británie, a poskytl jednoduchý návod na to, jak pacientovi postavit efektivní kombinační terapii.

Prvním lékem by mělo být antihypertenzivum, které je účinné a silně se opírá o evidence-based medicine. Čtyři recentní metaanalýzy porovnaly redukci mortality mezi inhibitory ACE a blokátory receptoru AT1 s ohledem na hypertenzi, diabetes a ICHS u vysoce rizikových pacientů. Ve všech těchto studiích vyšly jednoznačně lépe inhibitory ACE, které statisticky významně snížily mortalitu.

1

1,33

2,0

kontroly lepší

Jako druhý lék do kombinace doporučuje prof.

Poulter amlodipin: „Je nejefektivnější, má nejdelší působení a má silnou evidenci z randomizovaných studií – ALLHAT, ­VALUE, ASCOT aj.“ Kdybychom se vrátili o 12 let zpět do doby po studii ASCOT, v tehdejších guidelines bychom se dočetli, že „má smysl léčit statinem všechny pacienty s LDL cholesterolem ≥ 3,5 mmol/l a KV rizikem 20 či více nejméně do věku 80 let, což v praxi znamená zvážit léčbu statiny u všech hypertoniků nad 50 let.“ Již tehdy bylo řečeno, že by statin měl být součástí léčby rizikových pacientů s hypertenzí. Na prvním místě v účinnosti na KV prevenci ve studii ASCOT stojí jednoznačně kombinace amlodipin ± perindopril + atorvastatin. O druhé a třetí místo se dělí léčba amlodipinem ± perindoprilem a kombinace atenolol ± thiazid + atorvastatin. Nejhůře v této studii vyšla dvojkombince atenololu s thiazidem.

Bylo by výhodné nalézt interakci mezi statinem a antihypertenzivem. V ASCOT-LLA můžeme pozorovat 53% redukci nefatálního infarktu myokardu a fatální KV příhody ve větvi léčené atorvastatinem + amlodipinem ± perindoprilem oproti atorvastatinu + placebu. Ve větvi léčené atorvastatinem + atenololem ± thiazidem došlo k nevýznamné 13% redukci tohoto cíle oproti placebu, což je méně, než bychom předpokládali. „Můžeme si to vysvětlovat dvěma způsoby. Buď atenolol nějakým způsobem ztlumil příznivý efekt atorvastatinu, anebo naopak amlodipin ± perindopril jeho příznivý efekt zvýšil,“ uvažoval prof. Poulter. Tak či tak, jako výhodnější v tomto případě vychází kombinace statinu s amlodipinem ± perindoprilem. „Jakékoli léky pro svého pacienta zvolíte, podávejte je dohromady v jedné tabletě,“ radil závěrem prof. Poulter a připomenul Guptovu metaanalýzu (Hypertension 2010), která potvrdila výrazně vyšší compliance u kombinovaných přípravků v porovnání s podáváním jednotlivých tablet. „Víme, že většina našich pacientů s hypertenzí bude k její kontrole potřebovat nejméně dvě tablety, a na základě současné evidence věřím, že je smysluplné k nim přidat statin. Konečně, pokud tyto tři léky pacientovi nabídneme v jediné pilulce, bude to cesta správným směrem,“ uzavřel prof. Poulter. kip

22 Kongresová review

AM Review 19–20 2016

ESC Congress 2016

Účinný přístup k léčbě hypertenze vychází z patofyziologie Kontrola hypertenze velmi úzce souvisí se sympatickým nervovým systémem a se systémem renin-angiotenzin-aldosteron. Úkolem lékaře je tyto neuroendokrinní struktury cíleně terapeuticky ovlivnit za účelem snížení krevního tlaku, a zejména redukce KV příhod, KV morbidity a mortality.

V úvodu první přednášky sympozia pořádaného 30. srpna se prof. Burkert Pieske z Charité-Universitätsmedizin Berlin, SRN, vrátil do historie – do roku 1945, kdy se americký prezident Roosevelt setkal na Jaltě se Stalinem. Brzy poté zemřel na hemoragickou CMP. Dr. Ross MacIntyre, ­Rooseveltův ošetřující lékař, se vyjádřil následovně: „Mozkové krvácení přišlo jako blesk z čistého nebe...“ Nebyla to však tak úplně pravda.

Prezident měl po mnoho let těžkou hypertenzi, která se v době jaltského setkání pohybovala okolo 220/130 mm Hg. Měl také rozvinutou hypertrofii levé komory a proteinurii. „Tenkrát to možná byla nečekaná příhoda, dnes bychom však takovéhoto pacienta nepochybně považovali za extrémně rizikového,“ poznamenal prof. Pieske.

Co všechno musí lidské srdce během našeho života vykonat? Sedmdesát úderů za minutu a 80 ml na jeden tepový objem, to je více než 100 000 úderů za den, což za jeden průměrný lidský život činí přes tři miliardy úderů. „Uvědomme si, že každá minimální redukce rizika v průběhu života vyústí v součtu v obrovské hemo­dynamické změny, které mohou zátěži srdce ulevit,“ řekl prof. Pieske.

Je přitom známo, že hlavní rizikové faktory celkové a kardiovaskulární mortality je možné diagnostikovat a terapeuticky je ovlivnit dříve, než na srdci napáchají nevratné škody.

Kontinuum kardiovaskulárního rizika

Hypertenze, diabetes, hypercholesterolémie a kouření jsou čtyři pilíře podpírající aterosklerózu, která roztáčí nebezpečné kontinuum koronárního postižení vedoucího k nevratnému poškození myokardu. Tento začarovaný kruh potká v životě naprostou většinu lidí, ale u většiny z nich nemusí dospět do symptomatického stadia a vyústit do KV následků, např. infarktu myokardu či srdečního selhání. „Nejpozději ve chvíli, kdy se objeví první symptomy, je nezbytné začít intenzivně jednat,“ upozornil prof. Pieske a obrátil pozornost na dva klíčové patofyziologické ­me­diátory začarovaného kruhu KV chorob – systém RAAS a sympatický nervový systém.

Sympatikus dokáže aktivovat RAAS a naopak. Tyto systémy pracují společně a na kardiovaskulární systém vyvíjejí nežádoucí tlak.

Stojí v pozadí všech kardiovaskulárních chorob a komplikací – hypertenze a hypertenzního poškození srdce, ICHS a ischemie periferních tkání, fibrilace síní, renálního poškození, infarktu, CMP a v neposlední řadě srdečního selhání.

Myšlenka přímé vaskulární ochrany pomocí inhibitorů ACE byla testována v řadě prací. Ve studiích SOLVD a SAVE vždy došlo k významné

redukci ischemických příhod. Je důležité si uvědomit, že patofyziologický začarovaný kruh se potkává s přirozenými fyziologickými procesy stárnutí, kterými nevyhnutelně prochází každý člověk. „Čím lepší kondici a životní styl člověk má, tím spíše může redukovat riziko. Tato intervence má vždy své místo před všemi farmakologickými či invazivními počiny,“ řekl prof. Pieske.

Stále nedostatečně postihnutým a nejčastěji se vyskytujícím rizikovým faktorem je hypertenze. Adekvátně léčeno je méně než 50 % hypertoniků. Studie EUROASPIRE IV ukázala, že i pacienti s diagnostikovanou ICHS mají ve více než 50 % špatně léčenou hypertenzi. Ta je rizikovým faktorem číslo jedna i pro rozvoj srdečního selhání. „Dnes víme, že postup a zhoršování srdečního selhání velmi úzce souvisí s patologickou aktivací neuroendokrinního systému,“ upozornil prof. Pieske. Prognóza pacientů se srdečním selháním úzce koreluje se stavem sympatického nervového systému. Čím vyšší je hladina noradrenalinu, tím horší je pacientova prognóza.

V důsledku toho doporučují současné guidelines blokovat RAAS a sympatikus pomocí inhibitorů ACE a betablokátorů či dalších léků. „Lékař by měl intervenovat co nejčasněji, aby rozetnul začarovaný kruh KV onemocnění, a začít by měl léčbou hypertenze,“ doporučil prof. Pieske.

Již snížení systolického tlaku o 20 mm Hg dokáže snížit riziko hypertenzního poškození srdce o 50 %. S pomocí inhibitorů ACE lze též zabránit ischemickým příhodám. Ukázala to studie ­EUROPA, v níž byl sledován efekt perindoprilu na redukci KV příhod u 12 218 pacientů se stabilní ICHS. K podobným závěrům dospěla i pozdější metaanalýza (Brugts, European Heart Journal 2009), která zahrnula kromě studie ­EUROPA ještě další práce s pacienty v různých stadiích KV onemocnění (např. studie ADVANCE či ­PROGRESS).

Perindopril přidaný ke standardní léčbě dokázal významně snížit riziko KV příhod.

Tím se prof. Pieske dostal k léčbě KV rizikových faktorů v závislosti na stadiu, v němž se pacient nachází. Ve stadiích A a B, která předcházejí manifestaci srdečního selhání, jsou jednoznačně doporučeny inhibitory ACE. Alternativně je možné použít sartany a ve stadiu B u indikovaných pacientů přidat betablokátory.

Stadia C a D již reprezentují manifestované srdeční selhání a je doporučena léčba inhibitory ACE, diuretiky a betablokátory. „Ve všech sta­ diích jsou základem léčby farmaka blokující systém RAAS,“ připomněl prof. Pieske a uzavřel, že přestože začarovaný kruh kontinua kardiovaskulárních chorob začíná zpravidla mnohem

dříve, než si jej pacient či lékař všimne, máme k dispozici léky, které jsou schopné přinést klinický benefit ve všech stadiích KV onemocnění.

Současná léčba ICHS u pacientů s hypertenzí

Prof. Henry Black z NYU Medical Center, New York, USA, také začal historickou exkurzí, tentokrát do roku 1937, kdy byly vydány americké guidelines pro léčbu hypertenze, které říkaly: „Léčba hypertenze sama o sobě je při současné úrovni vědomostí obtížný a téměř beznadějný úkol... hypertenze může být důležitým kompenzačním mechanismem, do nějž bychom neměli zasahovat, i kdybychom to dokázali.“ Od té doby se sice náhled na vysoký krevní tlak zcela zásadně změnil, jistá beznaděj však stále zůstává – přes všechny možnosti diagnostiky a léčby hypertenze není tato nemoc pod kontrolou u více než poloviny nemocných.

Guidelines pro léčbu hypertenze

„Guidelines jsou návody vydané skupinou odborníků, které určují linie optimální léčby pacientů,“ definoval doporučené postupy prof. Black a dodal, že evidence promítnutá do guidelines pochází z fyziologie a patofyziogie, epidemiologických dat a randomizovaných studií, které bývají považovány za nejvyšší úroveň vědecké evidence. Další zdroje informací jsou databáze, nerandomizované studie, metaanalýzy a klinická zkušenost, jejíž validitu je ovšem obtížné klasifikovat.

Americké i evropské doporučené postupy pro léčbu hypertenze se shodují na tom, že úprava životního stylu je základem léčby vysokého krevního tlaku. Farmakoterapii lze zahájit monoterapií (u hypertenze 1. stupně) či kombinační terapií (u hypertenze 2. stupně). Již před 13 lety doporučovaly americké guidelines zahájit léčbu hypertenze dvojkombinací léků tehdy, je-li systolický krevní tlak více než 20 mm Hg nad cílovou hodnotou či diastolický TK více než 10 mm Hg nad cílem. Již tehdy byla zmíněna možnost využití fixních kombinačních přípravků.

Co víme o kombinační terapii?

Kombinační terapie je u snižování krevního tlaku známá již od padesátých let minulého století, fixní dvojkombinace tehdejších antihypertenziv však dnes již málokdo pamatuje. V šedesátých letech se objevila první trojkombinace ­„Ser-Ap-Es“, která obsahovala reserpin, hydralazin a hydrochlor­ tiazid. V osmdesátých letech se objevila první kombinace inhibitorů ACE a hydrochlortiazidových diuretik a od té doby již na trh přišly desítky nových dvoj- a trojkombinačních preparátů.

Kongresová review 23

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Nejnovějším přírůstkem do arzenálu fixních kombinací je inhibitor ACE s betablokátorem. „Výhodou užití kombinačních přípravků v léčbě hypertenze je zejména vzájemná potenciace efektu,“ připomněl prof. Black. Dva léky v nižších dávkách působí na snížení krevního tlaku lépe než jeden lék ve vysokém dávkování.

Evropské guidelines doporučují zahájit léčbu hypertenze dvojkombinací u pacientů s vysokým vstupním krevním tlakem, pacientů ve vysokém KV riziku a pacientů, u nichž volba fixní kombinace zvýší adherenci k antihypertenzní léčbě.

Jak léčit hypertenzi při ICHS?

Evropské doporučené postupy pro léčbu hypertenze radí u pacientů se symptomatickou ICHS a hypertenzí zahájit léčbu kombinací betablokátoru s inhibitorem ACE či sartanem. Pokud tato léčba nestačí, jako antihypertenzivum do kombinace by měl následovat blokátor kalciového kanálu či tiazidové diuretikum. „Evropskou indikací fixní kombinace bisoprololu s perindoprilem je přítomnost hypertenze se stabilní ICHS, zejména u pacientů s anamnézou infarktu myokardu anebo revaskularizací. Druhým důvodem, proč nasadit právě tuto kombinaci, je hypertenze při stabilním chronickém srdečním selhání se systolickou dysfunkcí levé komory,“ doporučil prof. Black. U pacientů, kteří jsou již touto kombinací léků léčeni, ale v samostatných tabletách, může být záměna dvou tablet za jeden kombinovaný přípravek vítanou příznivou změnou.

Vhodná léčba chrání srdce

Betablokátory se mohou bezpochyby řadit mezi kardioprotektivní léky. U nemocných s ICHS snižují riziko KV příhody o 29 % a u pacientů s historií akutního koronárního syndromu redukují celkovou mortalitu rovněž o 29 %. Biso­ prolol má data pro pacienty se srdečním selháním, kde došlo k redukci celkové mortality o 34 %. Podobná data mají i inhibitory ACE. Perindopril redukuje mortalitu ze všech příčin u pacientů s hypertenzí o 13 %, u vysoce KV rizikových nemocných snižuje výskyt infarktu o 28 % a u pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu klesá pětiletá mortalita při léčbě inhibitorem ACE o 30 %.

Jeffrey Rose v šedesátých letech minulého století o vysokém krevním tlaku řekl, že hypertenze je taková výše krevního tlaku, při níž benefity léčebných intervencí přesahují benefity inaktivity. „Inaktivita v léčbě hypertenze je jeden z ne zcela vzácných léčebných postupů a na základě dnešních poznatků je to přístup, který rozhodně nepodporuji,“ uvedl prof. Black. „Chceme-li zlepšit současnou léčbu kardiovaskulárních chorob, máme několik možností, kterými směry se ubírat. Vždy je však třeba mít na paměti základní patofyziologické souvislosti, podle nichž můžeme léčbu naplánovat,“ navázal prof. Krzysztof Narkiewicz z polské Gdaňské univerzity. Východiskem úspěšné léčby hypertenze je pochopení významu RAAS v regulaci krevního tlaku a způsobu, jakým sympatický

nervový systém ovlivňuje tonus cév a srdeční frekvenci. „Sympatikus zvyšuje cévní rezistenci, zvyšuje uvolňování reninu ledvinami a zvyšuje srdeční frekvenci. Kromě hypertenze však zhoršuje i další metabolické poruchy,“ vysvětlil prof. Narkiewicz. K riziku akutního koronárního syndromu přispívá sympatikus i vlivem na zvýšení agregace destiček. Muller (Circulation 1997) zkoumal, zda může podnět ze sympatiku sloužit jako spouštěč epizody infarktu myokardu, a dospěl k závěru, že stres jedním z tzv. triggerů být může. „K potvrzení vlivu stresu potřebujeme provést studie s využitím funkční magnetické rezonance, abychom se dozvěděli, co se v organismu během emocionálního stimulu skutečně odehrává,“ řekl prof. Narkiewicz.

Jak se mění profil hypertenze s věkem?

Prof. Narkiewicz vysvětlil rozdílné nastavení sympatiku u hypertoniků různého věku. U tzv. hraniční hypertenze, která se vyskytuje častěji v mladém věku, působí sympatikus více na myokard, v němž zvyšuje srdeční výdej, a méně na cévy. U dlouhotrvající hypertenze jsou naopak k sympatiku vnímavější cévy, které reagují zvýšením periferního odporu. „To je důvod, proč u mladých lidí můžeme použít betablokátory jako monoterapii, ovšem u starších pacientů bychom to dělat neměli,“ řekl prof. Narkiewicz.

Ovšem u pacientů, kteří mají kromě hypertenze ještě městnavé srdeční selhání či ICHS, je situace jiná. Tam betablokátory uplatňují svůj efekt jak v cévním řečišti, tak na srdci.

V polské studii Pol-Fokus byly analyzovány trendy užívání betablokátorů u kohorty 12 375 pacientů léčených alespoň jeden rok pro hypertenzi. Z těchto pacientů bylo 57,2 % na terapii betablokátory. Ve věkové kategorii pod 40 let bylo nejvyšší procento pacientů užívajících beta­ blokátor v monoterapii. S věkem významně stoupala míra užívání betablokátorů (ve věku nad 65 let 59,9 %), ovšem přibýval počet pacientů léčených kombinační terapií, nejčastěji trojkombinací betablokátoru s inhibitorem ACE či sartanem a tiazidovými diuretiky. „S věkem se zásadně měnila indikace betablokátorů. V mladším věku dominovala přílišná aktivace sympatiku, tachy-

kardie atd., ve starším věku byly naopak častější městnavé srdeční selhání, stav po infarktu myokardu a ICHS, které se vyskytovaly u 70 % léčených osob,“ vysvětlil prof. Narkiewicz.

Fixní kombinace: jaká a proč

Při volbě konkrétního antihypertenziva z vybrané skupiny není chybou zvolit lék, který má nejširší klinickou evidenci pro svou bezpečnost a účinnost. Betablokátory jsou léky s dlouhou historií a desítkami studií. Bisoprolol je příklad léku, který je právě pro své silné klinické důkazy po­ užíván snad nejčastěji. Z inhibitorů ACE má nejpřesvědčivější data perindopril. Proto není náhodou, že tato dvě antihypertenziva byla zvolena do fixní kombinace betablokátoru s inhibitorem ACE (Cosyrel, Servier). Oba léky jsou nejen účinné ve snižování krevního tlaku, ale mají také prokázaný kardioprotektivní efekt a společně v jedné tabletě usnadní pacientovu adherenci k léčbě. „V jedné tabletě můžeme zkombinovat různé mechanismy kardioprotekce, jejichž účinky se ve svém důsledku budou sčítat,“ řekl prof. Narkiewicz.

V guidelines pro léčbu hypertenze z roku 2013 chyběly důkazy z klinických studií pro tuto kombinaci léků. V roce 2015 se však objevila subanalýza studie EUROPA (Bertrand, American Heart Journal 2015), která se zaměřila na pacienty užívající perindopril s betablokátorem. Léčba touto kombinací snížila relativní riziko primárního kombinovaného cíle (KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu a resuscitovaná srdeční zástava) o 24 % v porovnání se skupinou léčenou kombinací betablokátoru s placebem. Přidání perindoprilu k betablokátoru snížilo výskyt fatálního i nefatálního infarktu myokardu o 28 % a hospitalizaci pro srdeční selhání o 45 %. „V přístupu k pacientům s hypertenzí nesmíme zapomínat na významný překryv s dalšími KV chorobami, zejména ICHS a srdečním selháním,“ připomněl na závěr prof. Narkiewicz.

Přibližně 76 % pacientů s ICHS a 56 % pacientů se srdečním selháním má zároveň i vysoký krevní tlak. A právě v této triádě kardiovaskulárních onemocnění, která se velmi často kombinují a prolínají, je kombinační léčba naprosto nevyhnutelná. kip

sch é m a

Zdroj: prezentace K. Narkiewicze

Ovlivňujeme podstatu KV onemocnění (sympatický nervový systém vs. RAAS) kontrola krevního tlaku

srdeční výdej

periferní cévní odpor vazodilatace

uvolnění reninu

betablokátory

diuréza inhibice srdečního beta1-receptoru

angiotenzin II bradykinin

inhibitory ACE zánět

spotřeba kyslíku kardioprotekce snížené nároky na práci srdce prevence ischemie

endoteliální dysfunkce

24 Kongresová review

AM Review 19–20 2016

ESC Congress 2016

Riociguat: eso v rukávu při léčbě plicní hypertenze Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) je jednou z forem plicní hypertenze, která má bez léčby nepříznivou prognózu a stále představuje velkou diagnostickou i terapeutickou výzvu.

Povzbudivé je, že významnou část nemocných lze zcela vyléčit chirurgickou intervencí a osobám s inoperabilní či reziduální CTEPH mohou specializovaná centra konečně poskytnout účinnou farmakoterapii prvním solubilním stimulátorem guanylátcyklázy (sGC) riociguatem (Adempas).

Zásadním způsobem, jak zlepšit časnou diagnostiku CTEPH, je zvyšování povědomí o tomto onemocnění napříč lékařskými odbornostmi. „Tři čtvrtiny pacientů s diagnózou CTEPH postihla v minulosti ataka plicní embolie. Proto je vhodné pacienty po plicní embolii sledovat a na riziko CTEPH pamatovat,“ upozornil prof. Adam Torbicki z Europejskie Centrum Zdrowia Otwock, Szpital im. Fryderyka Chopina, Polsko, na sympoziu společnosti MSD, které bylo věnováno plicní hypertenzi jako takové, ale nejvíce pak dvěma skupinám tohoto onemocnění: plicní arteriální hypertenzi (PAH) a již zmíněné CTEPH. Doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D., z Centra pro plicní hypertenzi při II. interní klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze popsal PAH jako relativně vzácný syndrom charakterizovaný progresivním vzestupem plicní cévní rezistence vedoucím nejprve k přetížení pravé srdeční komory a nakonec až k jejímu selhání a předčasnému úmrtí. Pokud není PAH včas a správně léčena, pacienti přežívají jen krátce.

Jak ukázal na několika kazuistikách, PAH postihuje osoby v produktivním věku: průměrné stáří pacientů v době diagnózy je 36–52 let.

PAH se projevuje nespecifickými příznaky, jako jsou dušnost, únava, závratě, synkopy, periferní edém či bolesti na hrudi, zejména při fyzické zátěži. Proto jsou tyto projevy často přičítány jiným chorobným stavům, jako je například astma, CHOPN nebo chronické srdeční selhání, ale také například fyzické netrénovanosti. Závaž­

nost příznaků se postupem času, a to poměrně rychle, stupňuje a pacient ztrácí schopnost vykonávat běžné denní aktivity. Velkým problémem podle doc. Jansy je, že diagnóza PAH bývá mnohdy opožděna. Odhaduje se, že v průměru uplynou od začátku onemocnění do stanovení diagnózy téměř tři roky. Včasná diagnóza a léčebné intervence vedoucí k udržení dobrého funkčního stavu nemocného jsou přitom klíčové pro další prognózu pacienta. Bylo prokázáno, že pacienti, u nichž je cílená léčba zahájena v počátečních stadiích choroby, tedy v době, kdy ještě náležejí do funkční třídy II dle WHO, mají významně lepší prognózu než ti, u nichž už došlo k progresi.

U významné části pacientů s PAH bohužel selže standardní léčba inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5i). Proto je dobrou zprávou, že riociguat, který je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s antagonisty receptoru pro endotelin (ERA) pacientům s PAH s WHO funkční třídou II až III, dokáže zlepšit klinické výsledky těchto nemocných. Přesvědčila o tom letos publikovaná interim analýza prospektivní multicentrické otevřené a jednoramenné studie ­R ESPITE (Riociguat clinical Effects Studied in Patients with Insufficient Treatment response to PDE5i). Zahrnovala pacienty s PAH s funkční třídou III dle WHO, kteří navzdory léčbě sildenafilem nebo tadalafilem trvající 90 nebo více dnů nedosáhli uspokojivého funkčního stavu (hodnoceného šestiminutovým testem chůze 6MWD a srdečním indexem). Nemocným zača-

la být po tzv. vymývací fázi podávána léčba riociguatem, individuálně titrovaná k cílové dávce 2,5 mg třikrát denně. Klinickým endpointem byla změna v 6MWD, hemodynamice a funkčním statusu dle WHO, stejně jako přežívání bez zhoršení klinického stavu během 24 týdnů léčby. „Všichni pacienti zahrnutí do interim analýzy byli na začátku ve funkční třídě III, zatímco po ukončení léčby se polovina z nich zlepšila o jednu třídu. Zlepšení nastalo také v šestiminutovém testu chůze a srdečním indexu. Plicní vaskulární rezistence poklesla a snížily se koncentrace NT-proBNP. Podle předběžných dat této studie se tedy zdá, že pacienti, u nichž není léčba inhibitory PDE5 dostatečně účinná, mohou profitovat z převedení na léčbu riociguatem,“ zrekapituloval výsledky analýzy studie RESPITE doc. Jansa. Šedesát procent nemocných s CTEPH potřebuje účinné léky

Prof. Adam Torbicki z varšavského Instytut gruźlicy i chorób płuc, Polsko, ve svém sdělení upřel pozornost na CTEPH, onemocnění, které je komplikací akutní plicní embolie a je způsobeno obliterací, resp. neoobliterací plicních cév. „Plicní embolie je závažná a relativně častá kardiovaskulární choroba a její přesná etiologie není úplně jasná. U dvou až čtyř procent postižených se do dvou let vyvinou komplikace v podobě tromboembolické plicní hypertenze, některé zdroje uvádějí až desetiprocentní prevalenci. Pouze třetina, možná jen čtvrti-

I n z e rc e

TĚLOV ÝCHOVNÉ LÉKAŘSTVÍ 2016 Konference České společnosti tělovýchovného lékařství ve spolupráci s Českou pneumologickou a ftizeologickou společností ČLS JEP

• Zdravotně náročné sporty a plíce (horolezectví, potápění, letecké sporty)

• Diferenciální diagnostika chronické námahové dušnosti nejen u sportovců – pohled pneumologa, kardiologa a tělovýchovného lékaře

• Spiroergometrie – pohled kardiologa, pneumologa a tělovýchovného lékaře • Současný pohled na plicní rehabilitaci

•

6. – 8. 10. 2016, Hradec Králové

Asthma bronchiale a fyzická aktivita, doping, námahový bronchospasmus

• Sport a pohybový aparát

• Regenerace a výživa ve sportu

• Pohybová aktivita a kardiovaskulární onemocnění • Metabolická onemocnění a pohybová aktivita • Sportovní psychologie

www.konference.cstl.cz

Kongresová review 25

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

na těchto pacientů však doputuje se správnou diagnózou na správné místo,“ řekl prof. Torbicki. Pro CTEPH je typický nález intraluminálně uspořádaných trombů, stenóz a uzávěrů jednotlivých větví pulmonální tepny. Důsledkem je nárůst intraarteriálních tlaků, plicní arteriolární rezistence a pravostranné srdeční selhání.

Jak upozornil prof. Torbicki, rizikovými faktory pro vznik CTEPH mohou být kromě nevyprovokované plicní embolie nebo pozdní diagnostiky plicní embolie například také infekce srdečních shuntů, pacemakerů nebo vedení defibrilátorů, postsplenektomie, chronická zánětlivá onemocnění, substituční léčba při onemocněních štítné žlázy, malignity, trombotické faktory (lupus antikoagulans, antifosfolipidové protilátky, zvýšené koncentrace faktoru VIII, dysfibrinogenemie) nebo genetické faktory (HLA polymorfismus, abnormální endogenní fibrinolýza, jiná krevní skupina než 0).

CTEPH je přitom jediná forma plicní hypertenze, kterou lze úspěšně léčit chirurgicky pomocí plicní endarterektomie. Po zákroku dochází rychle k úpravě hemodynamiky do normálních parametrů, normalizaci funkční zdatnosti a pacienti dosahují životní prognózy běžné populace. Jak zaznělo na sympoziu, pro selektovanou skupinu nemocných, zvláště těch s distálními lézemi, může být řešením balónková angioplastika, kterou, zatím především experimentálně, ale s velmi slibnými výsledky, provádí jen několik z center pro léčbu plicní hypertenze.

Klinická praxe se však stále potýká s tím, že chirurgická léčba není kompletním řešením pro asi 40 procent nemocných. Jde o osoby s četnými komorbiditami nebo lézemi periferního cévního řečiště, které neumožňují provést výkon. „Léčebnou modalitou pro tyto pacienty zůstávají léky ovlivňující různé signální cesty, které modifi kují remodelační změny, zlepšují srdeční výdej, celkovou kondici pacientů a jejich dlouhodobou prognózu,“ popsal benefity farmakoterapie prof. Torbicki. Jak později ve své přednášce vysvětlil prof. Hossein-Ardeschir Ghofrani z Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Německo, zatím je možné farmakoterapeuticky působit pouze na signální cestu oxidu dusnatého (NO). Tento plyn má silné vazodilatační účinky a u pacientů s PH je nedostatečně přítomný. Čím je PH závažnější, tím větší je absence NO v organismu. Signální cestu NO je možné ovlivnit několika způsoby: široce používané jsou již zmíněné PDE5i. Jejich účinek je ovšem limitovaný, neboť je k němu zapotřebí endogenní produkce určitého množství NO, což je, jak už bylo uvedeno, u pacientů s CTEPH problém. Molekula riociguat působí jiným mechanismem účinku, ke kterému nepotřebuje endogenní NO: stimuluje solubilní guanylát-cyklázu (sGC), která je přirozeným receptorem NO a enzymem, jenž katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosin monofosfátu (cGMP). Intracelulární cGMP má důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují tonus cév, proliferaci hladké svaloviny cév, fibrotizaci a zánět. Stimulátory sGC také sta-

„Všichni pacienti zahrnutí do interim analýzy studie rESPItE byli na začátku ve funkční třídě III, zatímco po ukončení léčby se polovina z nich zlepšila o jednu třídu. Zlepšení nastalo také v šestiminutovém testu chůze a srdečním indexu. Plicní vaskulární rezistence poklesla a snížily se koncentrace Nt-probNP. Podle předběžných dat této studie se tedy zdá, že pacienti, u nichž není léčba inhibitory PDE5 dostatečně účinná, mohou profitovat z převedení na léčbu riociguatem.“

Doc. mUDr. Pavel jansa, Ph.D., Centrum pro plicní hypertenzi při II. interní klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFn v Praze

bilizují vazbu NO–sGC. Model stimulace sGC a posílení vazby NO–sGC–cGMP jsou považovány za inovativní přístup k ovlivnění PH. Dokážou zlepšit výsledky u pacientů neindikovaných k chirurgické léčbě i u pacientů se zbytkovou plicní hypertenzí po operaci. Dlouhodobé přežití pacientů léčených riociguatem (včetně těch ve funkční třídě NYHA III a IV) se pohybuje nad 95 procenty. Prof. Ghofrani na sympoziu mimo jiné shrnul výsledky letos publikované extenzní studie CHEST-2, jejímž byl spoluautorem. Studie měla za cíl ověřit vztah mezi ukazateli závažnosti onemocnění (6MWD, koncentrace NT-proBNP, funkční klasifi kace dle WHO) a dlouhodobými klinickými výsledky pacientů s inoperabilní CTEPH nebo perzistující či rekurentní PH po plicní endarterektomii, kteří byli léčeni riociguatem. Primárně však sledovala dlouhodobou účinnost a bezpečnost terapie. Většina z více než dvou set nemocných užívala riociguat nejméně dva roky. Maximální dávka činila 2,5 mg třikrát denně. Za dva roky přežívalo 93 procent nemocných (95% CI, 89–96). Ukázalo se, že s celkovým přežíváním statisticky významně souvisejí hodnoty 6MWD a koncentrace NT-proBNP jak na začátku léčby (p = 0,0199 a p = 0,0183, dle pořadí), tak na jejím konci (p = 0,0385 a p = 0,0068, dle pořadí). S přežíváním byly také signifikantně spojeny změny v 6MWD (p = 0,0047). Funkční klasifi kace dle WHO na začátku léčby a na konci sledování neměla s přežíváním signifi kantní souvislost, ale byla spojena s délkou přežívání

bez klinického zhoršení. Riociguat byl pacienty dobře snášen a nebyly odhaleny nové nežádoucí účinky. Riociguat podle této studie představuje účinnou léčbu, která je dlouhodobě bezpečná.

Podobných výsledků bylo dosaženo u pacientů s PAH v extenzní studii PATENT-2.

PaH a CtEPH: najdi rozdíly

Onemocnění ze skupiny plicních hypertenzí jsou náročná na diagnostiku a vyžadují zkušenosti specializovaných center. Dr. Carmine Dario Vizza ze Sapienza – Università di Roma, Itálie, připomněl, že klíčovou neinvazivní vyšetřovací metodou při diagnostice CTEPH je echokardiografie s dopplerovským vyšetřením. Kromě odhadu tenze v plicní tepně umožňuje odlišit i jiné příčiny plicní hypertenze. K odhalení rizika rozvoje CTEPH by měli být vyšetřeni všichni pacienti přibližně šest týdnů po epizodě akutní plicní embolie. „Místo zlatého standardu v diagnostice CTEPH má ventilační a perfuzní scintigrafie. Odhalí segmentární perfuzní defekt a jde o metodu s vyšší senzitivitou a specificitou, než je CT angiografie,“ řekl Dr. Vizza. Normální nález CTEPH prakticky vylučuje. CT angiografie je ale užitečná v tom, že identifikuje, které cévy se podílejí na plicní hypertenzi. Dr. Vizza také pro zajímavost vyjmenoval několik nových zobrazovacích technik, které by mohly dále zpřesnit diagnostiku plicních hypertenzí. Jde například o dual-energy CT angiografii, která využívá dvou zdrojů rentgenového záření různé intenzity, nebo 3D SPECT/CT či C-arm CT. PAH a CTEPH jsou diagnostické jednotky, které mají podobné klinické symptomy (dušnost, únava, slabost, synkopy, přítomnost PH a pravostranného srdečního selhání) i histopatologický nález (plexiformní arteriopatie), liší se však v mechanismech přispívajících k onemocnění.

U PAH se uplatňuje abnormální proliferace endotelu a hladké svaloviny ve stěnách cév a potenciální další mechanismy, zatímco u CTEPH žilní tromboembolismus a určitou roli může hrát endoteliální dysfunkce. Ventilační a perfuzní scintigrafie u PAH neobjeví segmentární defekty plicní perfuze, potvrzení diagnózy se děje katetrizací pravého srdce. U CTEPH ventilační a perfuzní scintigrafie odhalí segmentární defekty plicní perfuze a diagnózu potvrdí katetrizace pravého srdce a plicní arteriografie. „Lékaři by v praxi rozhodně měli zpozornět, pokud se u pacientů po potvrzené plicní embolii vyskytuje i po třech měsících od příhody dyspnoe nejasné etiologie,“ varoval Dr. Vizza a znovu zopakoval, že včasná diagnostika hraje u obou onemocnění rozhodující úlohu. Nové guidelines ESC/ERS 2015 pro léčbu plicní hypertenze přinesla jen drobné změny oproti předcházejícím doporučením. Lze říci, že u PAH je posílena role kombinační farmakoterapie a léky se uplatňují i v terapii CTEPH, kterou nelze vyřešit operačně. Riociguat, první a dosud jediná schválená terapie pro neoperabilní/reziduální CTEPH, příznivě ovlivňuje proces remodelace plicního cévního řečiště a přibývají data o tom, že se jedná o bezpečnou a dlouhodobě účinnou léčebnou modalitu. ČIL

26 Kongresová review

AM Review 19–20 2016

ESC Congress 2016

KV riziko při užívání inhibitorů DPP-4 – nové poznatky ze studie TECOS V dnešní době musí mít každé nové antidiabetikum kromě příznivého účinku na kompenzaci diabetu prokázanou i kardiovaskulární bezpečnost. Platí to i pro inhibitory DPP-4, léky, kterými jsou diabetici léčeni již déle než 10 let.

Kromě KV úmrtí a infarktu myokardu je důležitým kardiovaskulárním ukazatelem, který studie sledují, i srdeční selhání. Na to se ovšem často pozornost obrací až v druhé řadě. Pro inhibitory DPP-4 existují v současné době tři studie zabývající se KV bezpečností: EXAMINE s alogliptinem, SAVOR-TIMI se saxagliptinem a TECOS se sitagliptinem.

Největší kohortu měla studie SAVOR-TIMI (16 492 pacientů), která měla také nejširší kritéria vstupního glykovaného hemoglobinu. Zatímco do studie EXAMINE byli zařazeni pacienti po akutním koronárním syndromu, TECOS měla kritéria o něco volnější, zařazovala pacienty s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním, a SAVOR-TIMI 53 přijímala pacienty pouze s vysokým rizikem rozvoje KV nemoci. Nejdelší dobu sledování měla studie TECOS (3 roky), následovaná SAVOR-TIMI (2 roky) a EXAMINE (1,5 roku).

Inhibitory DPP-4 a srdeční selhání

Studie TECOS potvrdila na téměř 15 000 pa­cien­ tech kardiovaskulární bezpečnost sitagliptinu.

Primární kompozitní cíl se u skupiny léčené sitagliptinem a u skupiny dostávající placebo nelišil. „Kardiovaskulární neutralita sitagliptinu byla ve studii TECOS jednoznačně prokázána,“ řekl 30. srpna v úvodu krátkého sympozia věnovaného novým poznatkům z analýz studie TECOS prof. Eric Peterson, ředitel Duke Clinical Research Institute, Durham, USA. „Od doby, kdy byly publikovány první výsledky, jsme však měli dost času podívat se na data podrobněji a zaměřili jsme se na srdeční selhání.“

Inhibitory DPP-4 provázely na základě výsledků studií SAVOR-TIMI 53 a EXAMINE jisté pochyby stran rizika srdečního selhání (sekundární cíl), a proto byla analýza dat ze studie ­TECOS v tomto ohledu více než vítána. Míra hospitalizací pro srdeční selhání totiž byla v této studii identická v aktivně léčené skupině i ve skupině dostávající placebo. Rozdíly nebyly nalezeny ani po rozdělení kohorty pacientů na podskupiny podle věku, pohlaví, renálních funkcí a dalších parametrů.

Při přímém srovnání všech tří studií s inhibitory DPP-4 však přece jen lze pozorovat určitou heterogenitu dat. Ve studii ­SAVOR-TIMI 53, která celou diskusi ohledně rizika srdečního selhání rozvířila, bylo nalezeno o 27 procent vyšší riziko hospitalizace pro srdeční selhání (p = 0,007). Ve studii E ­ XAMINE byl rovněž pozorován trend ke zvýšení, nebyl však signifikantní (HR 1,19, p = 0,235). Studie TECOS vyšla ohledně rizika jednoznačně neutrálně (HR 1, p = 1). Když se data ze všech těchto tří prací sloučila dohromady, bylo riziko srdečního selhání stále neutrální (HR 1,14, p = 1,102). „Lze tedy říci, že celkově pro inhibitory DPP-4 jako třídu perorálních antidiabetik vychází riziko hospitalizace pro srdeční selhání neutrálně. Studie jsou ovšem poměrně heterogenní a je otázkou, do jaké míry lze data z nich analyzovat dohromady,“ komentoval výsledky prof. Peterson.

Inhibitory DPP-4 a hypoglykemie

Další dnes již zodpovězenou otázkou léčby inhibitory DPP-4 je riziko hypoglykemie. Podle

Kongres ESC v Římě se konal jen pár dnů po ničivém zemětřesení, které zasáhlo střední Itálii.

Delegáti proto otevřeli svá srdce i peněženky...

Foto: AM Review

očekávání zahajovala skupina pacientů aktivně léčená inhibitory DPP-4 inzulinoterapii později než skupina dostávající placebo. Po adjustaci na jinou antidiabetickou medikaci nebyl nalezen zvýšený výskyt hypoglykemií při léčbě sitagliptinem.

Analyzovány byly i počty těžkých hypoglykemií, které byly obecně velmi vzácné. Ve skupině léčené sitagliptinem byl výskyt těžkých hypoglykemií 0,78 příhody/100 pacientoroků, v placebové skupině byl srovnatelný, 0,7 příhody/100 pacientoroků. V průběhu studie se vyskytlo 31 osob v aktivní a 30 osob v kontrolní větvi, které měly více než jednu epizodu těžké hypoglykemie. Neadjustovaná data dále odhalila, že pacienti, kteří prodělali těžkou hypoglykemii, byli ohroženi zvýšeným rizikem následného úmrtí ze všech příčin a velkých kardiovaskulárních událostí, tzv. ­MACE. „Prodělání závažné hypoglykemické příhody je pro pacientovu další prognózu znepokojivé,“ poznamenal prof. Peterson. Adjustují-li se data na vstupní charakteristiku pacientů, statistický význam rizika mizí. Pacienty rizikové pro rozvoj těžké hypoglykemie a následných KV komplikací je tak pravděpodobně možné identifikovat s předstihem podle komorbidit a dalších faktorů.

Na data se lze podívat i z opačné perspektivy.

Jak jsou na tom s rizikem pacienti, kteří prodělali nefatální KV příhodu před tím, než dostali těžkou hypoglykemii? Ve studii TECOS byla nalezena asociace mezi anamnézou infarktu myokardu, cévní mozkové příhody či hospitalizace pro srdeční selhání a rizikem těžké hypoglykemie. Pacient, který nějakou z těchto příhod již prodělal, byl v dalším období více rizikový pro rozvoj závažné hypoglykemie v porovnání s pacienty, které zatím žádná KV příhoda nepotkala.

Studie TECOS ukázala, že léčba sitag­liptinem u pacientů s diabetem 2. typu nezvyšuje výskyt těžkých hypoglykemií. Výskyt těžké hypoglykemie však pro diabetika 2. typu může být markerem vyššího kardiovaskulárního rizika. V neadjustovaných analýzách vyšlo o 91 procent zvýšené riziko úmrtí ze všech příčin a o 71 procent vyšší riziko ­MACE, po adjustaci na demografické parametry a komorbidity tato rizika klesla na 65 a 56 procent. Byla-li data adjustována i na renální funkce a léčbu inzulinem, tyto asociace zcela ztratily statistickou významnost. Naopak u predikce hypoglykemie po prodělané KV příhodě riziko zůstalo významně zvýšeno i po adjustaci dat. „Toto bylo pouze několik zajímavých vhledů do velmi rozsáhlé databáze dat ze studie TECOS. Věřím, že budoucí analýzy budou dále generovat nové závěry,“ vyjádřil své přesvědčení prof. Peterson. kip

Předplaťte si AM Review se slevou 100 Kč AMReview 19 20 AK TUALIT Y Z MEDICÍNY A SYSTÉMU ZDR AVOTNÍ PÉČE / 26. září 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

MEDICÍNSK Á REVIEW

KONGRESOVÁ REVIEW

TÉMA VZDĚLÁVÁNÍ LÉKAŘŮ

ESC Congress 2016

Budou lékařské fakulty schopny produkovat více absolventů?

4

Nebude snadné zvládnout navýšení počtu studentů a zároveň udržet vysokou kvalitu výuky.

Optimalizujme léčbu srdečního selhání: každý tep se počítá

Prof. MUDr. Vladimír Komárek, CSc., děkan 2. LF UK, Praha

AKTUALITY

Marné čekání na dobu digitální

44

7

55

MANAŽERSK Á REVIEW Pomocník a rádce manažerů v bílých pláštích

„Nedávná analýza od investigátorů studie SHIFT ukazuje, že ivabradin působí v úvodní vulnerabilní fázi srdečního selhání, rozdíly ve složeném cíli byly evidentní již po měsíci trvání studie.

Zdá se tedy, že je dobrý nápad začít vysokou srdeční frekvenci léčit včas.“

ERS International Congress 2016

Vakcinace proti pneumokokům chrání chronicky nemocné

SBĚRATELSKÉ NOVINY noviny pro milovníky umění

12

Prof. Michael Böhm, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, SRN

KOMENTÁŘ

Prospěje přerozdělení 55 podle farmaceuticko-nákladových skupin české medicíně?

Novela zákona o léčivech má omezit výpadky dodávek léčiv.

Může se to podařit?

ESC vyhlásila „kardiologickou pětiletku“

pravidelné přílohy

38

„Pneumonie působí jako spouštěč exacerbací CHOPN. Týká se to zhruba poloviny případů. Tito nemocní musejí být přijati na JIP, jejich hospitalizace se prodlužuje a komplikace jsou spojeny s vyšší mortalitou.“

PRO LŮŽKOVÁ ZAŘÍZENÍ

Léky způsobí až šest procent hospitalizací

64

Dr. Filipe Froes, Hospital Pulido Valente, Centro Hospitalar Lisaboa Norte, Portugalsko

Sběratelské noviny přinášejí zajímavosti z různých segmentů trhu s uměním a starožitnostmi, mapují nejvýznamnější aktuální výstavy u nás i v zahraničí a přinášejí rozhovory se sběrateli, majiteli aukčních síní. manažerská review je zaměřena na celé spektrum procesů řídících činností s důrazem na ekonomicko-finanční problematiku, oblast smluvních vztahů, materiálně technického zabezpečení provozu zdravotnických zařízení včetně IT a na personalistiku a vzdělávání.

Zvýhodněné roční tištěné předplatné 490 Kč

590 Kč

Kód nabídky amr16amr uvádějte při objednávce na www.amreview.cz/predplatne nabídka platí do 31. 10. 2016 pro standardní roční předplatné pouze pro nové předplatitele v ČR.

AMReview aK tUaLIt Y Z mEDICíNY a SYStémU ZDr aVOtNí PéČE

www.amreview.cz

28 Kongresová review

AM Review 19–20 2016

ESC Congress 2016

Srdce v ohrožení aneb temná strana hyperurikémie Dnavou artritidu popsal již Hippokrates v 5. století př. n. l. Nazval ji „neschůdnou nemocí“, ale označoval ji i jako „nemoc bohatých“ – to proto, že jako první vypozoroval souvislost mezi onemocněním a životním stylem. Tofy, tedy tvrdá nebolestivá ložiska krystalů kyseliny močové v tkáních, popsal prvně Galén a prvním lékem pro léčbu dny byl kolchicin podávaný jako projímadlo Alexandrosem z Tralleis v 6. století našeho letopočtu...

Potud tedy krátký historický exkurz, kterým 28. srpna 2016 zahájil sympozium podpořené společností Menarini jeho předsedající prof. Athanasios J. Manolis, ředitel kardiologické kliniky Asklepeion Hospital v řeckých Aténách. Připomněl dále, že příčinou dny je zvýšená sérová koncentrace kyseliny močové s následnou tvorbou krystalů monosodia urátu a jejich usazováním v kloubech, šlachách a okolních tkáních.

Souvislost mezi preexistující symptomatickou dnou a vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod je známa již delší dobou. V posledním desetiletí však bylo identifikováno i riziko spojené s asymptomatickým onemocněním – a co více, přibývá důkazů o tom, že sama hyperurikémie je významným nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních a renálních onemocnění, zejména u pacientů s diabetem, hypertenzí a srdečním selháním.

Hyperurikémie a srdeční selhání – co pacientům dluží platné guidelines

Prof. Claudio Borghi z Università di Bologna, Itálie, ve svém příspěvku uvedl, že hypotéza spojující kyselinu močovou s kardiovaskulárními (KV) onemocněními je založena na zjištění, že zvýšená aktivace biochemické dráhy produkce urátu může být zodpovědná i za vyšší oxidační stres. Patogenetická role hyperurikémie se ovšem neomezuje jen na vznik nových KV onemocnění, ale souvisí i s horší prognózou těch již existujících, včetně srdečního selhání – se sníženou ejekční frakcí HR pro celkovou mortalitu 1,44 a pro hospitalizace kvůli srdečnímu selhání 1,27; se zachovanou ejekční frakcí je riziko celkové mortality ještě vyšší (Filippatos et al., European Heart Journal 2011 a Schimizu et al., American Journal of Phy­ siology/Heart and Circulatory Physiology 2015).

Negativní dopad hyperurikémie je patrnější u nemocných se zachovanými renálními funkcemi, což podle prof. Borghiho podporuje teorii primární role oxidačního stresu v zodpovědnosti za nárůst mortality. „Máme tedy důkazy o velmi komplexním spojení mezi srdečním selháním a hodnotami sérové koncentrace kyseliny močové. Reagují na to dostatečně stávající guidelines? Patřím k těm, kteří tvrdí, že nikoli a že je třeba je v tomto směru doplnit a rozšířit,“ konstatoval prof. Borghi.

Připomněl dále, že velká část dosud provedených studií – nikoli ovšem všechny – potvrdila i nezávislou asociaci hyperurikémie s vyšší kardiovaskulární a celkovou mortalitou. Tento biomarker by se tedy do budoucna mohl stát slibným cílem léčebné intervence v prevenci kardiovaskulárních příhod. Předmětem další-

ho výzkumu však bude, proč se výsledky různých studií v mortalitních cílech od sebe liší.

Jedna z příčin může spočívat v mechanismu účinku různých léků na snižování hyperurikémie. Alopurinol – analog purinu, který inhibuje enzym xantinoxidázu, tedy enzym zodpovědný za oxidaci hypoxantinu na xantin – sice omezuje tvorbu kyseliny močové jako produktu purinového metabolismu, ovšem při současném vzniku nežádoucích reaktivních forem kyslíku. Naproti tomu febuxostat je nepurinovým selektivním inhibitorem xantinoxidázy, který katalyzuje přeměnu hypoxantinu a xantinu na kyselinu močovou, a to bez vedlejší produkce volných radikálů. V tom může být podle prof.

Borghiho jedno z vysvětlení rozdílných mortalitních výsledků ve studiích.

Druhým důvodem může být i heterogenita příčin hyperurikémie v různých subpopulacích.

Na straně jedné jsou zde pravděpodobně jedinci s nadměrnou produkcí kyseliny močové, u kterých má smysl intervenovat především pomocí inhibitorů xantinoxidázy a dietních opatření, a na straně druhé osoby s nedostatečnou exkrecí kyseliny močové kvůli snížené funkci ledvin, u nichž má smysl podávání diuretik. Na tuto souvislost upozornila Vaduganahanova publikace v American Journal of Cardiology v r. 2014.

Asymptomatická dna podceňovaná a poddiagnostikovaná

Pohled revmatologa na hyperurikémii a související kardiovaskulární onemocnění nabídl auditoriu Dr. Fernando Peréz-Ruiz z Universidad del País Vasco, Bilbao, Španělsko. Připomněl, že hyperurikémie může být definována epidemiologicky jako sérová koncentrace kyseliny močové vyšší, než je v populaci běžné, nebo patofyziologicky jako koncentrace nad hranicí, kdy se již spouštějí mechanismy vedoucí k onemocnění. Konstatoval, že hodnota nasycení roztoku kyseliny močové, kdy se začínají tvořit krystaly monosodia urátu, vznikají depozita v tkáních a konečným výsledkem je dna, je dobře známa a pohybuje se kolem 360 µmol/l. Mezní hodnota sérové koncentrace kyseliny močové pro vyšší kardiovaskulární riziko není dosud známa a musí být teprve stanovena. Prozatím ji kardiologové přebírají z revmatologie – i to může být vysvětlením rozdílných mortalitních výsledků v různých studiích, o kterých hovořil již prof. Borghi.

Metaanalýza 26 studií s více než 400 000 účastníky (Kim, Arthritis & Rheumatology 2010) odhalila např. jen marginální riziko srdečního selhání při hyperurikémii – RR pro incidenci srdečního selhání 1,09 na každých

dalších 60 µmol/l sérové koncentrace kyseliny močové nad 360 µmol/l, RR pro KV mortalitu 1,16 na každých dalších 60 µmol/l.

Jiná metaanalýza (Baker, American Journal of Medicine 2005) zase jen v šesti studiích z deseti identifikovala souvislost vyšších sérových koncentrací kyseliny močové s onemocněním věnčitých tepen. Ovšem další subanalýza odhalila konzistentně vyšší riziko kalcifikace u pacientů s preexistujícím onemocněním více tepen a také s depozity krystalů monosodia urátu v tkáních, jejichž přítomnost indukuje zánět, a to již v časných asymptomatických stadiích.

O tom, že se jedná o problém v praxi často podceňovaný, svědčí mj. Puigova publikace v Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids 2008. Mezi pacienty s hyperurikémií, kteří byli vyšetřeni vysoce senzitivním ultrazvukem kolen a kotníků, bylo zachyceno 34 % jedinců s již existujícími urátovými depozity, aniž by měli jakékoli symptomy.

Wright v Annals of the Rheumatic Diseases 2007 se zase soustředil na pacienty s preexistující dnou a na identifikaci přítomnosti zánětu v dosud asymptomatických kloubech. Provedl 78 vyšetření 1. metatarzofalangeálního kloubu u 39 nemocných s dnou, z nichž 22 nebylo nikdy předtím symptomatických – a přesto u nich byla ve 45 % identifikována eroze a u 32 % tofy. „Přítomnost nediagnostikovaných depozitů monosodia urátu je zdrojem chronického systémového zánětu, a tím pádem i vyššího vaskulárního rizika,“ uvedl Dr. Peréz-Ruiz. „Zatímco léčba asymptomatické izolované hyperurikémie v prevenci KV rizika je stále předmětem diskuse, existuje již dostatek důkazů pro využití vhodného terapeutického okna pro snižování sérové koncentrace kyseliny močové u nemocných s přítomností dalších KV rizikových faktorů, včetně hyperurikémie s tvorbou depozitů,“ uvedl Dr. Peréz-Ruiz s tím, že preexistující dna může být považována za nezávislý faktor KV rizika.

Odkázal mj. na Krishnanovu publikaci v Arthritis & Rheumatology 2006, v níž přítomnost hyperurikémie zvýšila celkové riziko infarktu myokardu 1,11násobně, ale přítomnost již diagnostikované dny 1,26násobně.

V jiné práci (Choi, Circulation 2007) u pa­ cientů bez preexistujícího onemocnění věnčitých tepen zvýšila dna relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny 1,36násobně, KV smrti 1,61násobně a fatální koronární příhody 1,73násobně. U nemocných s již preexistujícím onemocněním věnčitých tepen bylo riziko (ve stejném pořadí) 1,5násobně, 1,65násobně, resp. 1,62násobně vyšší.

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 29

30 Kongresová review

Hyperurikémie jako legitimní cíl snižování KV rizika – jak a čím?

Závěr sympozia patřil opět předsedajícímu prof.

Manolisovi. Také on nabídl další epidemiologická data podporující tezi, že hyperurikémie by se do budoucna mohla – a měla – stát terapeutickým cílem v prevenci KV rizika: Již tzv. Rotterdamská studie, kterou publikovali Bos et al. v r. 2006 v časopise Stroke, poukázala – po adjustaci na věk a hodnoty krevního tlaku – na asociaci mezi vyššími sérovými koncentracemi kyseliny močové a vyšším rizikem onemocnění věnčitých tepen: v nejvyšším kvintilu (nad 381 µmol/l) bylo riziko 1,68násobně vyšší oproti nejnižšímu kvintilu (pod 251 µmol/l), riziko infarktu myokardu bylo v nejvyšším kvintilu 1,87násobně vyšší oproti nejnižšímu kvintilu a riziko vzniku cévní mozkové příhody bylo v nejvyšším kvintilu 1,57násobně vyšší než v nejnižším kvintilu.

Hladiny kyseliny močové byly v Rotterdamské studii stanoveny pro jednotlivé kvintily takto: do 251 µmol/l, do 292 µmol/l, do 327 µmol/l, od 328 do 380 µmol/l a nad 381 µmol/l.

Kim et al. v Arthritis Care & Research 2009 publikovali metaanalýzu 16 studií s 234 449 pacienty, z níž vyplynulo, že hyperurikémie může ve svém důsledku zvýšit riziko incidence CMP i mortality.

Třetí National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) odhalila souvislost mezi stoupající sérovou koncentrací kyseliny močové a KV mortalitou (Fang et al., ­JAMA 2000).

Metaanalýza devíti prospektivních studií se 165 922 účastníky, mezi nimiž došlo celkem k 6048 KV úmrtím (Zhao et al., Atherosclerosis 2013), poukázala na to, že hyper­ urikémie je o něco více rizikovějším faktorem u žen než u mužů. Subanalýzy ukázaly, že zvýšená hladina kyseliny močové významně zvyšuje riziko úmrtí ze všech příčin u mužů (RR 1,23; 95% CI 1,08–1,42), ale ne u žen (RR 1,05; 95% CI 0,79–1,39). Riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin se zdá být výraznější u žen (RR 1,35; 95% CI 1,06–1,72).

AM Review 19–20 2016

Prof. Manolis připomněl mj. i prezentaci přednesenou na loňském výročním kongresu ESC (Karamanou, Kallistratos, Manolis). Týkala se vztahu hyperurikémie a hypertenze, resp. fibrilace síní. Zatímco v kontrolní skupině byla průměrná sérová koncentrace kyseliny močové 285,6 µmol/l, ve skupině pacientů s hypertenzí 309,4 µmol/l a s fibrilací síní 470 µmol/l. „Jaký je mechanismus, kterým kyselina močová ovlivňuje hypertenzi a další renální i kardiovaskulární komplikace ?“ zamyslel se prof.

Manolis a odkázal auditorium na práce Zoccaliho et al. v Hypertension Report 2013 a Vascqueze-Mellada et al. v Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2004. Hyperurikémie podle nich podporuje následující faktory spojené s aterosklerózou a trombózou: proliferaci buněk hladkého svalstva, peroxidaci lipidů, oxygenaci malých denzních lipoproteinů, produkci volných kyslíkových radikálů, nárůst adhezivity a agregace destiček i endoteliální dysfunkci.

Pokud tato hypotéza platí, měly by být i důkazy o tom, že snižování sérové koncentrace kyseliny močové povede ke snižování krevního tlaku. A taková data jsou skutečně k dispozici.

Regresní analýza účinku léčby preexistující hyperurikémie alopurinolem na krevní tlak (Beattie et al., Hypertension 2014) ukázala u nemocných bez hypertenze nebo dlouhodobě beze změn krevního tlaku průměrný pokles systolic­ kého/diastolického tlaku o –4,42/–5,38 mm Hg. U pacientů s nově diagnostikovanou hypertenzí byl pokles ještě výraznější, o –9,23/–6,71 mm Hg. Efekt alopurinolu byl ověřen i u adolescentů s nově diagnostikovanou hypertenzí – 24hodinová změna systolického krevního tlaku oproti placebu činila –6,3 mm Hg vs. +0,8 mm Hg, diastolického tlaku –4,6 mm Hg vs. –0,3 mm Hg (Feig et al., JAMA 2008).

Pokud jde o porovnání účinku purinového analoga alopurinolu s nepurinovým selektivním inhibitorem xantinoxidázy febuxostatem, Becker et al. publikovali v NEJM v r. 2005 práci porovnávající snížení výchozí koncentrace kyseliny močové vyšší než 476 µmol/l – z celkem 762 sledovaných pacientů dosáhlo během posledních tří měsíců snížení pod 360 µmol/l

53 % s febuxostatem 80 mg, 62 % s febuxostatem 120 mg, ale jen 21 % s alopurinolem 300.

Prof. Manolis nabídl i data ze studie ­CONFIRMS, která porovnávala přímo účinnost a bezpečnost febuxostatu s alopurinolem. Studováno bylo 2269 osob s dnou a sérovou koncentrací kyseliny močové ≥ 476 µmol/l randomizovaných k šestiměsíčnímu podávání febuxostatu 40 mg nebo 80 mg nebo alopurinolu 300 mg (200 mg v případě mírného stupně poruchy funkce ledvin). Primárním cílem byl podíl pacientů, kteří dosáhnou snížení sérové koncentrace kyseliny močové na méně než 360 µmol/l. Ve skupinách s febuxostatem 40 mg, febuxostatem 80 mg a alopurinolem bylo cíle dosaženo ve 45 %, 67 %, resp. 42 %. Febuxostat 40 mg byl statisticky ­non-inferiorní vůči alopurinolu, zato febuxostat 80 mg prokázal superioritu, a to jak vůči febuxostatu 40 mg, tak vůči alopurinolu (p < 0,001). V dosažení cíle ve skupině nemocných s renální nedostatečností byl febuxostat 80 mg rovněž superiorní (72 %; p < 0,001), a to jak v porovnání s febuxostatem 40 mg (50 %), tak s alopurinolem (42 %). Febuxostat 40 mg prokázal vyšší účinnost než alopurinol (p = 0,021).

Prof. Manolis zdůraznil, že v současné době probíhá řada klinických studií zaměřených jak na ověření významu snižování hyperurikémie na ovlivnění klíčových KV rizikových faktorů, tak na další porovnání účinnosti a bezpečnosti nepurinových inhibitorů xantinoxidázy oproti purinovým analogům.

Závěrem prof. Manolis shrnul, že: velké množství důkazů již podporuje myšlenku, že chronická hyperurikémie je nezávislým rizikovým faktorem hypertenze, onemocnění věnčitých tepen, srdečního selhání, diabetu, metabolického syndromu, fibrilace síní či chronického onemocnění ledvin, účinný management hyperurikémie má řadu příznivých klinických efektů a může významně přispět ke kardiovaskulární prevenci, dosavadní důkazy identifikují podávání inhibitorů xantinoxidázy jako nejúčinnější strategii v léčbě chronicky zvýšených sérových koncentrací kyseliny močové. jak

I n z e rc e

Lékaři a sestry společně proti zhoubným nádorům

25. – 27. ledeen 20017 Témata pro osmý ročník kolokvia:

• Post ASCO GI 2017 • Karcinom slinivky • Onkogynekologie • Karcinom plic

Claarion Congresss Hottel Pragu ue ***** • Karcinom prsu • Kolorektální karcinom • Imunoterapie • Karcinom prostaty

• Nádory hlavy a krku • Nádory mozku a mozkové metastázy • Podpůrná onkologická léčba

Paralelní sekce: sesterská, paliativní, posterová Pro rok 2017 rozšiřujeme nabídku aktivní účasti na kolokviu o možnost vystoupení na paralelních sympoziích věnovaných uvedeným tématům. Přihlášky je možné podávat do 30. 11. 2016 na webových stránkách www.PragueONCO.cz. O přijetí přednášky budou autoři informováni do 31. 12. 2016.

Kontakt: We Make Media, s. r. o. / tel.: +420 778 476 475 e-mail: info@wemakemedia.cz / www.PragueONCO.cz

Kongresová review 31

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ERS International Congress 2016

|

3.–7. září 2016 Londýn, Velká Británie

|

Pneumologie se opět nadechla nových poznatků Kongres European Respiratory Society (ERS) se již dávno stal největší pneumologickou událostí svého druhu na světě. I ten letošní, který specialisty na plicní onemocnění zavedl do anglické metropole, přímo na břeh Temže, do prostor výstaviště a kongresového centra ExCeL London, nabídl již tradičně všehochuť nových poznatků ze špičkového výzkumu. Níže a na následujících stránkách přinášíme výběr některých z nich.

V rámci ERS 2016 byly mj. zveřejněny výsledky analýzy souhrnných dat z několika randomizovaných studií, které dokazují, že u astmatických pacientů může perorální suplementace vitaminu D přidaná k standardní terapii významně redukovat výskyt závažných exacerbací (astmatických záchvatů).

Zájem o studium potenciální role vitaminu D v managementu astmatu zvýšil poznatek, že u dětských i dospělých astmatiků s nízkými koncentracemi vitaminu D bylo pozorováno zvýšené riziko exacerbací. Vědci z mezinárodní organizace Cochrane Collaboration proto vytvořili přehled několika studií (Cochrane Review), v němž ověřovali hypotézu, že suplementace vitaminu D u astmatiků může přispět ke snížení výskytu infekcí horních cest dýchacích (HCD), a tím redukovat exacerbace (neboť infekce HCD jsou známým spouštěčem exacerbací astmatu).

Podklad pro práci výzkumníků poskytlo devět studií provedených u astmatických pacientů, přičemž sedm z nich zkoumalo dětské pacienty (n = 435) a dvě se zabývaly studiem astmatu u dospělých (n = 658). Celková studijní populace ze všech devíti studií byla etnicky různorodá a pocházela z rozličných koutů světa (Kanada, Indie, Japonsko, Polsko, Velká Británie a USA).

Většina pacientů se potýkala s astmatem mírného až středního stupně a rovněž většina během studie nadále užívala svou obvyklou medikaci.

Studie trvaly od šesti do 12 měsíců.

Z analýzy kompletních dat vědci zjistili, že perorální suplementace vitaminu D snížila riziko těžkých exacerbací astmatu vyžadujících hospitalizaci nebo návštěvu lékařské pohotovostní služby (z 6 % na přibližně 3 %) i výskyt exacerbací astmatu vyžadujících podávání kortikosteroidů. Tyto závěry ovšem vycházejí převážně ze studií provedených u dospělých. Vitamin D nezlepšil funkci plic ani symptomy astmatu a v dávkách, které byly testovány, nezvyšoval riziko nežádoucích účinků léčby astmatu.

Vedoucí autor Cochrane Review prof. Adrian Martineau z Asthma UK Centre for Applied Research, Queen Mary University of London, označil výsledky přehledu za vzrušující. Upozornil ale, že je zapotřebí pohlížet na ně opatrně. „Za prvé zjištění týkající se vážných astmatických záchvatů pocházejí z pouhých tří studií, v nichž většinu účastníků tvořili dospělí s mírným až středně těžkým astmatem. K tomu, aby-

foto: AM Review

Vitamin D pro snížení počtu astmatických záchvatů?

chom zjistili, zda z vitaminu D mohou mít prospěch i děti a dospělí s těžkým astmatem, je potřeba provést další studie. Za druhé zatím není jasné, zda suplementace vitaminu D může snížit riziko vzniku závažných exacerbací astmatu u všech pacientů, nebo zda je tento účinek patrný jen u těch, kteří mají nízkou koncentraci vitaminu D. Další analýzy v tomto smyslu nyní probíhají a výsledky by měly být k dispozici v několika příštích měsících,“ upřesnil.

Umělá inteligence by mohla zlepšit diagnostiku nemocí plic

Vyšetřování plic v současné době vyžaduje řadu metod a testů, přičemž analýza jejich výsledků je do značné míry založená na posouzení expertem a mezinárodních guidelines. Na obzoru by ale mohla být cesta, která interpretaci funkčních testů plic, a tím i diagnostiku plicních onemocnění zpřesňuje a automatizuje – autoři nové studie, s jejímiž výsledky byli návštěvníci ERS 2016 seznámeni 4. září, v tomto ohledu využili umělou inteligenci.

Do popisované studie vědci zahrnuli údaje 968 lidí, kteří poprvé podstoupili úplné vyšetření funkce plic. Nejprve byla u všech účastníků stanovena klinická diagnóza na základě výsledků těchto testů a všech dalších nezbytných dodatečných vyšetření (například CT, EKG atd.).

Konečná diagnóza byla potvrzena konsenzem

početné skupiny odborných klinických pracovníků. Následně výzkumníci zjišťovali, zda by k analýze kompletního vyšetření funkce plic nemohl být využit koncept známý jako „strojové učení“, tedy podoblast umělé inteligence, jež využívá algoritmy, které se mohou učit ze získaných dat a na jejich základě provádět prediktivní analýzy.

Tým vyvinul procesní algoritmus nad rámec běžných parametrů funkce plic a klinických proměnných, jako jsou historie kouření, BMI a věk, který na základě vzorů vytvořených z klinických dat a dat plicní funkce vytváří návrh nejpravděpodobnější diagnózy. „Prokázali jsme, že umělá inteligence může poskytnout přesnější diagnózu,“ uvedl k tomu prof. Wim Janssens z Katholieke Universiteit Leuven v Belgii, jeden z autorů studie, a dodal, že „krása spočívá v tom, že algoritmus může simulovat komplex úvah, které lékaři používají, než vysloví diagnózu, ale provádí to standardizovanějším a objektivnějším způsobem“. Jeho kolega z téhož pracoviště a spoluautor studie Dr. Marko Topalovic doplnil: „Algoritmus nejenže pomůže nezkušeným lékařům, ale také nabízí mnoho výhod pro systém, například úsporu času při určování konečné diagnózy.“ V dalším kroku výzkumný tým otestuje algoritmus u různých populací pacientů a při zvýšení jeho rozhodovací pravomoci. esr

32 Kongresová review

AM Review 19–20 2016

ERS International Congress 2016

Duální bronchodilatace – cesta k lepšímu managementu exacerbací CHOPN? S chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), progresivní a potenciálně život ohrožující chorobou, se v současné době na celém světě potýká odhadem 210 miliónů lidí. Na žebříčku nejčastějších příčin úmrtí figuruje na čtvrtém místě. Kam se její léčba posouvá a do jaké míry lze uzpůsobit prevenci obávaných akutních exacerbací na míru konkrétnímu pacientovi? A je racionální podávat osobám ve vyšším riziku duální bronchodilataci bez inhalačních kortikosteroidů (IKS)? Zajímavé informace k této problematice zazněly během letošního kongresu European Respiratory Society (ERS 2016) v průběhu satelitního sympozia podpořeného společností Novartis.

Téměř třetina (30 %) populace Evropy od břehů Atlantiku až po Ural žije podle statistik Euro­pean Federation of Allergy and Airways Diseases Patients’ Associations (EFA) s alergiemi, astmatem nebo CHOPN. Posledně jmenovaná je často považována za nemoc vyššího věku, ale podle současných odhadů 50 % dnešních pacientů s touto diagnózou je mladších 65 let. Např. prevalence středně závažné až velmi závažné CHOPN (stadia II–IV) podle dat EFA mezi obyvateli staršími 40 let se týká cca 23 miliónů z celkového počtu 260 miliónů osob (zhruba 9 %) a v této populaci je ročně příčinou 1,1 miliónu hospitalizací a 150 000 úmrtí. „CHOPN, časté preventabilní a léčitelné onemocnění, je charakterizována bronchiální obstrukcí, tzn. omezením průtoku vzduchu v průduškách, která je obvykle progresivní a je spojena s rozšířenou chronickou zánětlivou odpovědí dýchacích cest a plic na škodlivé částice plynů,“ připomněl prof. Fernando J. Martinez z University of Michigan, Ann Arbor, USA. Dnešní strategie léčby CHOPN se proto zaměřuje především na optimalizaci bronchodilatace. Moderní léky dokážou ovlivnit stadium nemoci, výskyt symptomů, dušnost a samozřejmě četnost akutních exacerbací (náhlých vzplanutí onemocnění). Základ standardní léčby u většiny pacientů s CHOPN podle guidelines Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) tvoří inhalační bronchodilatancia, a to především ta s dlouhodobým účinkem (dlouhodobě působící anticholinergika, která ovlivňují muskarinové receptory – LAMA, dlouhodobě působící ­β2-agonisté, kteří ovlivňují β-adrenergní receptory – LABA), jejich kombinace LAMA + LABA (tzv. duální bronchodilatace), případně kombinace bronchodilatační léčby s IKS nebo s inhibitorem fosfodiesterázy 4 (PDE-4i). Pouze u osob, které mají nízké riziko exacerbace a jen omezené symptomy, jsou upřednostňována bronchodilatancia s krátkodobým účinkem (SAMA, SABA).

Přestože výše uvedený léčebný režim prokazuje poměrně značnou účinnost, i dnes léčbu CHOPN provází řada úskalí. Podle prof. Davida Price z University of Aberdeen, Velká Británie, farmakoterapii CHOPN komplikují následující fakta: národní doporučení, upravující i preference léčby první volby, se liší napříč jednotlivými zeměmi EU;

léčebný režim obsahující IKS je předepisován bez ohledu na závažnost CHOPN u daného pacienta, navzdory doporučení GOLD volit jej až u pokročilejších stadií; v EU se liší rovněž implementace léčby, a to nejen napříč zeměmi, ale i jednotlivými poskytovateli zdravotní péče (lékaři); potenciální „podužívanost“ bronchodilatátorů; v klinické praxi pacienti s CHOPN nesprávně používají inhalátory; nejnovější výzkum přitom prokazuje, že neúčinná technika používání inhalátoru má spojitost s výskytem exacerbací CHOPN (Molimard et al., ERS 2016); adherence pacientů s CHOPN k medikaci je nedostatečná; jsou používána smíšená zařízení pro CHOPN a astma.

Stále proto přetrvává řada otázek, na které v souvislosti s CHOPN chybí jasná odpověď – diskutuje se o tom, jak vysazování IKS v praxi ovlivňuje primární péči, hledá se správný režim léčby i správný inhalátor, zkoumá se, kteří pacienti jsou vhodnými kandidáty trojkombinační léčby (LAMA + LABA + IKS), a jsou vyvíjeny snahy, jak celou strategii terapie CHOPN zjednodušit.

Prevence exacerbací podle důkazů z velkých studií

I léčba CHOPN, stejně jako řady onemocnění z jiných oborů, pokročila ve smyslu principů personalizované medicíny a snaží se reflektovat individuální odlišnosti pacientů, což během sympozia dokládali všichni přednášející.

Velký význam má přitom poznatek, že individuální přístup je možný i v prevenci akutních exacerbací CHOPN. Exacerbace akcelerují průběh nemoci a mají negativní dopad na celkový zdravotní stav nemocného, jeho prognózu, fyzickou aktivitu, plicní funkce, a tím pochopitelně na kvalitu života. Potencují vznik následných exacerbací a komplikací CHOPN a ostatních komorbidit, čímž výrazně zvyšují mortalitu.

Vyskytují se ve všech stadiích CHOPN (I–IV), přičemž s pokročilejším stadiem CHOPN a narůstajícími komorbiditami stoupá jejich závažnost. Mohou být příčinou hospitalizací, či dokonce úmrtí. Ze všech uvedených důvodů je prevence exacerbací CHOPN jedním z primárních cílů dlouhodobé péče o pacienty s tímto

onemocněním. V současné době, jak konstatoval prof. Martinez, lze v prevenci exacerbací CHOPN účinně využít různé možnosti farmakoterapie. Svou přednášku koncipoval jako přehledný návod složený z dat klinických studií. Z nich se dá podle slov prof. Martineze zjistit mj., že: LAMA dosahují při managementu exacerbací CHOPN lepších výsledků než LABA (ve studiích POET, resp. INVIGORATE uspělo tiotropium ze skupiny LAMA lépe než salmeterol, resp. indakaterol, oba ze skupiny ­LABA); cesta podávání tiotropia (Respimat vs. HandiHaler) nemá vliv na mortalitu (studie ­TIOSPIR); u pacientů, kteří mají středně až velmi závažnou CHOPN, redukují riziko exacerbací v porovnání s placebem jak LABA (salmeterol) v monoterapii, tak IKS (flutikazon propionát) v monoterapii i kombinace LABA + IKS (salmeterol + flutikazon propionát, SFC), přičemž kombinace nabízí největší benefit (studie TORCH); u pacientů, kteří mají nízké riziko exacerbací CHOPN a dosud byli léčeni kombinací IKS + LABA, vysazení IKS a pokračování pouze v dlouhodobě působící bronchodilatační léčbě nezvyšuje riziko exacerbací (studie OPTIMO).

Akutní exacerbace a duální bronchodilatace

V popředí zájmu je také možnost více využívat duální bronchodilataci, a tím souběžně ovlivňovat β-adrenergní i muskarinové receptory, a to i u pacientů ve vyšším a vysokém riziku exacerbací. „Guidelines doporučují jako léčbu první volby u těchto pacientů buď kombinaci LABA + IKS, nebo LAMA. Nabízí se ale otázka, zda těmto pacientům neprospěje spíše kombinace ­LABA + ­LAMA,“ poznamenal prof. Martinez s tím, že úloha duální bronchodilatace bez IKS u těchto pacientů zatím zůstává nejasná. „Rovnováha mezi benefity a rizikem by v každém případě měla být ušita na míru podle charakteristiky každého jednotlivého pacienta,“ zdůraznil.

Symptomatická odpověď na duální bronchodilataci je podle jeho sdělení závislá na výchozí symptomatické zátěži.

Další důkazy na totéž téma později připojil prof. Kai Michael Beeh z Respiratory Research

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 33

34 Kongresová review

Institute, Wiesbaden, SRN. Jak zmínil, duální bronchodilatace, konkrétně fixní kombinace indakaterolu s glykopyroniem bromidem ­(IND/­GLY, duální bronchodilatátor Ultibro Breez­haler, Novartis), dokázala: snížit roční míru středně závažných nebo závažných exacerbací CHOPN více než ­LAMA (studie SPARK); prodloužit dobu do první exacerbace v porovnání s kombinací LABA + IKS (studie LANTERN).

Studie FLAME: snížení rizika exacerbací bez kortikoidů

Je tedy možné, aby duální bronchodilatace kombinací LAMA + LABA byla při managementu exacerbací CHOPN u pacientů ve vyšším nebo vysokém riziku exacerbací n­ on-inferiorní vůči doporučované kombinaci LABA + IKS? Důkazy dosud chyběly. Při kladné odpovědi na otázku by však i tato skupina pacientů mohla být méně vystavována podávání IKS, známých systémovými nežádoucími účinky. „Doporučení GOLD podávat pacientům s vysokým rizikem exacerbací jako terapii první volby ­LABA + IKS vycházejí z dat klinických studií, například již zmíněné TORCH,“ zamyslel se prof. Kenneth Chapman z University ­Health Network, Toronto, Kanada. „Kombinaci LABA + LAMA doporučení GOLD u těchto pacientů uvádějí jako alternativu, neboť v jejich případě vycházejí z jediné provedené studie, která porovnávala LABA + LAMA versus LAMA v monoterapii.“ S cílem získat větší množství poznatků v této problematice byla vytvořena 52týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená studie FLAME, kterou na sympoziu přiblížil právě prof. Chapman. Její závěry podle jeho slov s nejvyšší pravděpodobností ovlivní budoucí léčbu CHOPN – studie FLAME totiž jako první demonstrovala nejen non-inferioritu, ale dokonce superioritu duální bronchodilatace, konkrétně IND/GLY, nad SFC v prevenci exacerbací CHOPN u pacientů, kteří měli v předešlém roce minimálně jednu exacerbaci. Souhrnné výsledky již letos v červnu publikoval New England Journal of Medicine, na ERS 2016 byly navíc zveřejněny výsledky analýz podskupin. Účastníky studie FLAME se mohly stát osoby s CHOPN, u nichž došlo během předchozího roku k minimálně jedné exacerbaci vyžadující nasazení antibiotik, systémových kortikosteroidů nebo hospitalizaci, symptomatičtí (mMRC ≥ 2), s postbronchoditační FEV1 (objem vzduchu vydechnutý během jedné sekundy usilovného výdechu následujícího po maximálním nádechu) 25–60 % náležitých hodnot. Celkový počet 3362 účastníků, kteří byli do studie zařazeni na 356 místech ve 43 zemích, byl rozdělen v poměru 1 : 1 k užívání buď LABA + LAMA, konkrétně fixní kombinace IND/GLY 100/50 μg jednou denně, nebo LABA + IKS, konkrétně fixní kombinaci SFC 50/500 μg dvakrát denně.

Primárním cílem byla roční míra všech exacerbací CHOPN. Duální bronchodilatace oproti SFC signifikantně:

AM Review 19–20 2016

snížila míru všech exacerbací (o 11 %; 3,59 vs. 4,03 za rok; RR 0,89; 95% CI 0,83–0,96; p = 0,003); snížila míru středně závažných nebo závažných exacerbací (0,98 vs. 1,19 za rok; RR 0,83; 95% CI 0,75–0,91; p < 0,001); prodloužila dobu do první exacerbace jakéhokoli stupně (o 16 %; HR 0,84; 95% CI ­0,78–0,91; p < 0,001); prodloužila dobu do první středně těžké (HR 0,78; p < 0,001) až těžké (HR 0,81; p = 0,046) exacerbace.

Analýza podskupin prokázala, že superiorní účinek LABA + LAMA nad SFC na míru exacerbací CHOPN byl prokázán napříč různými podskupinami pacientů – nezávisel na věku, (ne)kouření, anamnéze exacerbací, závažnosti onemocnění, koncentraci eozinofilů ani předchozím (ne)užívání IKS. U pacientů užívajících duální bronchodilataci navíc bylo méně zapotřebí podávat během dne záchrannou medikaci.

Rovněž sekundární cíle (plicní funkce, zdravotní stav) jednotně favorizovaly duální bronchodilataci oproti SFC. Bezpečnostní profil IND/GLY byl dobrý, méně v porovnání se SFC se při užívání duální bronchodilatace vyskytovaly pneumonie (3,2 % vs. 4,8 % osob užívajících SFC; p = 0,02) a systémové nežádoucí účinky, zejména zhoršení funkce nadledvin. „Závěry studie FLAME obrovsky zlepšují naše porozumění managementu CHOPN,“ prohlásil prof. Chapman.

Duální bronchodilatace sbírá body

Benefitů, které mohou plynout z používání duál­ ní bronchodilatace, je ale ještě více. „Každá krabice rozinek je tragickým příběhem hroznů, které se mohly stát vínem,“ pomohl si bonmotem prof. Beeh. „Doporučení GOLD 2016 uvádějí kombinaci LABA + LAMA mezi alternativními možnostmi léčebné strategie. Existují ovšem důkazy, které ospravedlňují podávání LABA + LAMA i jako časné intenzifikované léčby,“ upozornil. Upřesnil mj., že: duální terapie LABA + LAMA zlepšuje bronchodilataci v porovnání s podáváním kterékoli její součásti v monoterapii (studie ­SHINE); ve studiích zkoumajících účinnost a bezpečnost LABA + LAMA bývá používána fixní kombinace IND/GLY – ta prokázala, že: je superiorní nad LAMA i nad kombinací LABA + IKS při ovlivňování dyspney, je superiorní nad SFC v hodnotě fokálního skóre TDI (transition dyspnea index), který slouží k hodnocení změn dyspney v čase (studie ILLUMINATE), je superiorní nad LAMA v účincích, které vedou k lepší kvalitě života, zlepšuje fyzickou aktivitu oproti placebu (studie MOVE).

Všechna uvedená zjištění podle prof. Beeha naznačují potenciál LABA + LAMA při časném podávání ovlivnit progresi onemocnění.

Studie WISDOM aneb o čem u CHOPN vypovídá eozinofilie?

„Za předpokladu, že by kombinace LABA + ­LAMA tvořila pilíř terapie CHOPN, kteří pacienti by měli přestat užívat IKS a kteří by měli dostávat jinou léčbu?“ otevřel poslední téma sympozia již jednou citovaný prof. Price. Spolehlivý krevní biomarker dosud chybí.

Prozkoumat účinek vysazování IKS u skupiny pacientů se závažnou CHOPN, pro něž dnešní doporučení GOLD uvádějí jako léčbu první volby LABA + IKS a jako možnou alternativu ­L AMA + LABA + IKS, se snažili autoři 12měsíční studie WISDOM (n = 2485). V první, šestitýdenní fázi účastníci dostávali trojkombinaci LAMA + LABA + IKS (tiotro­pium 18 μg jednou denně + salmeterol 100 μg dvakrát denně + flutikazon propionát 1000 μg dvakrát denně). Poté byli randomizováni do dvou skupin a v následující 12týdenní zaslepené fázi buď pokračovali v užívání trojkombinace, nebo jim byl ve třech krocích postupně vysazován flutikason. Primární cíl tvořil čas do první exacerbace středně závažné nebo závažné CHOPN. Riziko středně závažných nebo závažných exacerbací bylo mezi oběma skupinami podobné – postupné vysazování IKS jej tedy nezvýšilo. Ve skupině, která podstupovala vysazování IKS, nebyla pozorována změna dyspney a došlo jen k minimální změně zdravotního stavu.

Během finálního kroku vedoucího k úplnému vysazení IKS (v 18. týdnu) byl ovšem v tomto studijním rameni pozorován větší pokles plicní funkce – střední hodnota FEV1 klesla v porovnání s výchozími hodnotami více (o 38 ml) ve skupině, kde byl vysazován IKS, než ve skupině s trojkombinací (p < 0,001), obdobný výsledek (rozdíl 43 ml) byl pozorován v 52. týdnu (p = 0,001).

Jak ale zjistit, u koho je bezpečné při prevenci exacerbací vysadit IKS? Nápovědu dává post-hoc analýza studie WISDOM (Watz et al., Lancet Respir Med 2016), která v tomto ohledu prokázala význam eozinofilie. Dokládá, že přestože je výskyt eozinofilie popisován jen u 9–10 % populace s CHOPN (Kerkhof et al., Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015), koncentrace krevních eozinofilů mají od určitých hodnot predikční význam. P ­ ost-hoc analýza studie WISDOM naznačila, že koncentrace ­eozinofilů ≥ 4 % nebo ≥ 300 buněk/μl zjištěná během screeningu může u pacientů se závažnou až velmi závažnou CHOPN a anamnézou exacerbací předznamenat škodlivý účinek úplného vysazení IKS – u většiny pacientů s množstvím eozinofilů pod těmito prahovými hodnotami totiž nebyl pozorován.

V závěru ještě prof. Price krátce upozornil na výsledky jiné publikované práce (Chapman et al., ERS 2016), v níž byla fixní kombinace IND/GLY superiorní nad SFC při snižování míry všech exacerbací a středně závažných nebo závažných exacerbací u pacientů bez ohledu na počet krevních eozinofilů v době randomizace.

esr

Kongresová review 35

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ERS International Congress 2016

Kvalitní inhalátor + znalost inhalační techniky = kontrolované astma Hlavní řečník sympozia pořádaného farmaceutickou společností Mundipharma prof. David Price z University of Aberdeen, Velká Británie, zdůraznil symboliku toho, že se setkání odborníků v respirační medicíně letos odehrálo právě v Londýně: „V tomto městě jako v prvním na světě byla před více než 150 lety vybudována síť metra připomínající dýchací cesty.“

Jeho kolega prof. Christian Virchow, Universität Rostock, SRN, dodal, že jak se za celou dobu existence metra ukázalo, rozložení vybudovaných tunelů – stejně jako dýchacího ústrojí – nelze zpětně změnit, proto je třeba se zaměřit na inovaci toho, co a jak se jimi přesouvá...

Prof. Virchow pokračující v duchu metafory připomněl, že podobně jako se rozšiřoval nápad efektivní městské dopravy do dalších metropolí světa, tak krok po kroku probíhala evoluce inhalačních přístrojů – od představení prvního přetlakového inhalátoru v roce 1858 přes objev práškového inhalátoru (DPI) v roce 1864 a tlakového aerosolového dávkovače (pMDI) v roce 1956, který jako propelent léčivé látky používal chlorfluorkarbon (CFC), dále přes první kapslový inhalátor Spinhaler, který byl na trh uveden v roce 1967, a vícedávkové DPI s kapslemi (1969) či s rezervoárem (1987), nahrazení propelentů CFC v roce 1994 hydrofluoroalkany (HFA) až po představení inhalátoru Flutiform (Mundipharma) v roce 2012.

Jedná se o inhalátor obsahující kombinaci dvou látek – flutikason-propionátu (FP) a dihydrátu formoterol-fumarátu (FORM). První látka patří mezi inhalační kortikosteroidy (IKS) a pomáhá snižovat zánět v plicích, druhá se řadí mezi ß2-agonisty, bronchodilatátory s dlouhodobým účinkem (LABA).

Na úvodní pasáž prof. Virchow navázal shrnutím základních údajů o zátěži bronchiálním astmatem. Management onemocnění v Evropě zhodnotil jako nepříliš uspokojující, argumentačně se přitom opřel o výsledky studie I­ NSPIRE (The International Asthma Patient Insight Research), do níž bylo lékaři vybráno 3415 dospělých astmatiků (≥ 16 let) z 11 zemí, kterým byla předepsána udržovací terapie buď IKS samotnými, nebo spolu s LABA. Ukázalo se, že i pacienti s dobře tolerovaným onemocněním (28 %) uváděli ročně v průměru 6,3 příhody indikující zhoršení onemocnění, což poukazuje na potřebu v managementu onemocnění ještě leccos zlepšovat.

Fenotypizace astmatu přináší nové možnosti individualizované terapie

„Detailní popis astmatu pořídil jako první v roce 1892 sir William Osler. Od té doby se stával jeho popis stále komplexnějším, tradičně uváděnou atopii a obstrukci dýchacích cest rozšířily poznatky o jejich hypersenzitivě, eozinofilním zánětu a strukturních změnách,“ upřesnil prof. Virchow. „Eozinofilie slouží jako důležitý diagnostický příznak bronchiálního astmatu.

Celkový počet eozinofilů odráží aktivitu astma-

tu a je užitečným ukazatelem pro regulaci dávky kortikosteroidů a časnou detekci exacerbací,“ pokračoval prof. Virchow.

Globální iniciativa pro astma (GINA) provedla v posledních letech revizi definice astmatu, které je dnes považováno za heterogenní onemocnění, a začínají být uznávány rozdíly mezi jeho klinickými a zánětlivými fenotypy. „Zatímco dříve bylo astma hodnoceno zejména na základě kvantitativních ukazatelů, obvykle zejména podle závažnosti symptomů, dnes je přikládána stále větší důležitost ukazatelům kvalitativním. Rozlišujeme například, zda je astma spojeno s alergií, aspirinovou intolerancí, námahovou aktivitou či koncentrací neutrofilů a eozinofilů v dýchacích cestách. Ještě nedávno byly guidelines pro léčbu astmatu postaveny tak, že se začínalo s nízkými dávkami IKS a se zhoršováním onemocnění se přešlo na kombinaci IKS s LABA, u níž se poté dávky zvyšovaly podle potřeby. Dnes již víme, že na zdravotním stavu pacienta se podílí více faktorů a jejich působení je neustále třeba se přizpůsobovat. Dávky léků můžeme snižovat v případě kontroly onemocnění, a naopak je zvyšovat při přítomnosti rizik či exacerbací. Častěji dnes také zvažujeme nefarmakologickou terapii, edukaci pacienta ohledně techniky aplikace farmaka, čímž pozitivně působíme na jeho adherenci k léčbě,“ vysvětlil prof. Virchow.

V současnosti jsou rozlišovány čtyři fenotypy astmatu, které jsou utvářeny na základě demografických, klinických anebo patofyziologických charakteristik onemocnění. Z klinického hlediska se odlišují zejména alergické a nealergické astma.

Alergické astma je zpravidla diagnostikováno v dětství a je velmi úzce spojeno s rodinnou anamnézou alergií. Onemocnění se vyznačuje vysokou koncentrací eozinofilů ve sputu a ve většině případů dobře odpovídá na ini­ciální terapii IKS. Astma nealergického původu na druhé straně bývá častěji diagnostikováno až u dospělých.

Sputum má běžně neutrofilní, eozinofilní či paucigranulocytární profil, ale na léčbu IKS odpovídá hůře.

Základní dvojici fenotypů doplňuje astma z vnitřních příčin, které je spojeno s přítomností autoprotilátek či superantigenů. Další fenotypy jsou charakterizovány intolerancí kyseliny acetylsalicylové, zvýšeným přežíváním neu­tro­­ filů a nadměrnou přestavbou dýchacích cest. „V současnosti se volí odlišná strategie managementu astmatu, podle níž jsou do kontro-

ly onemocnění zahrnuta i jeho budoucí rizika.

Cílem přitom zůstává snížení zátěže symptomů, překonání limitací v běžných aktivitách a minimalizace nežádoucích příhod, zejména exacerbací. V odborných kruzích se intenzivně diskutuje ideální léčba pro jednotlivé fenotypy astmatu,“ řekl prof. Virchow. Např. u alergického astmatu se využívá regulace sezónních obtíží, potenciál u něj může mít také imunoterapie – na rozdíl od astmatu z vnitřních příčin, u něhož se tato léčba nedoporučuje. Pokud je důvodem vzniku astmatu intolerance kyseliny acetylsalicylové, volí se tzv. desenzibilizace, při níž se eskalují perorální nebo inhalační kortikosteroidy, dokud není běžná dávka kyseliny acetylsalicylové tolerována. „Léčba beroucí v potaz fenotypy astmatu se od tradiční léčby značně liší. S fenotypy přicházejí rozšířené možnosti individualizované terapie, jejímž předpokladem je co nejpřesnější diagnóza. Své místo v ní získávají i nové způsoby léčby, například imunoterapie, adaptivní deaktivace, monoklonální protilátky či makrolidová antibiotika. Kombinace inhalačních kortikosteroidů s dlouho působícími ß2-agonisty zůstává však nadále zlatým standardem léčby astmatu. Její nepochybnou výhodou je dvojitý účinek, bronchodilatační a protizánětlivý, pravděpodobnost zvýšené compliance, doporučení nejnovějších guidelines a dostupnost hned v několika kombinacích látek,“ shrnul své sdělení prof. Virchow.

Data ze studií a klinické praxe by se měla vzájemně doplňovat

Rozdílu mezi výsledky randomizovaných kontrolovaných klinických studií (RCTs) a daty z klinické praxe se věnoval v navazující přednášce prof. David Price. Zatímco v RCTs by podle něj měla být ověřována „efficacy“ léčby (inherentní efekty léku v ideálních podmínkách), v reálném životě jde zejména o „effectiveness“ (zhodnocení léčby s důsledky pro pacienty, kteří se pohybují v reálných podmínkách).

Prof. Price nechal přítomné prostřednictvím hlasování odhadnout poměr pacientů, kteří obvykle splňují kritéria pro zařazení do studie zaměřené na léčbu astmatu. Správnou odpovědí bylo nejnižší nabízené číslo, do studií je zařazováno < 2 % pacientů. Kritéria, která nesplňuje největší část reálných nemocných, identifikovali ve své studii Herland et al. (Respiratory Medicine 2005) a patřilo mezi ně např. dosažení < 2,5 bodu na vizuální analogové škále bolesti (38,4 %), 50–80 % predikované hodnoty sekun-

36 Kongresová review

dové vitální kapacity plic (14,3 %), současná nebo historická 12% roční reverzibilita (5,7 %), absence komorbidit (3,7 %), nekuřáctví/exkuřáctví se zátěží < 10 krabičkoroků (2,1 %), pravidelné užívání IKS (1,7 %) a přítomnost symptomů (1,3 %). Další zásadní rozdíl mezi RCTs a klinickou praxí lze spatřovat v adherenci – ve studiích se pohybuje okolo 90 %, zatímco podle De Marca et al. (International Archives of Allergy and Immunology 2005) reálně dosahuje asi třetinových hodnot (34 %).

Aby se podařilo popsat reálnou situaci léčby astmatu pomocí inhalátorů a bylo zjištěno, proč se u velké části pacientů nedaří dosáhnout kontroly onemocnění, byla před šesti lety založena iniciativa HARP (Helping Asthma in Real People), v jejímž rámci je vytvářen mezinárodní soubor dat skládající se kromě klinických záznamů z reportů samotných pacientů o jejich zdravotním stavu i z hodnocení nálezů lékařem. Do studie byli zařazeni pacienti se středně závažným a závažným astmatem (podle klasifi kace GINA 3 a 4), kteří momentálně užívají léčbu IKS + LABA. „Zatímco v RCTs jsou pacienti kontinuálně trénováni v užívání vybraného inhalátoru, v reálné praxi byly zaznamenány chyby v inhalační technice u všech typů inhalátorů, které pacienti užívali,“ prohlásil prof. Price. Na své dvouleté retrospektivní studii (Price et al., Respiratory Medicine 2011) a obdobné španělské studii (Sicras et al., 18th Annual European Congress of International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2015) ukázal, že se osvědčily pMDI více než DPI, protože kromě vyšší kontroly onemocnění i adherence k léčbě byly spojeny s prokazatelně příznivějším poměrem pacientů, kteří během užívání prodělali více než jednu exacerbaci (17,7 vs. 24,9 %). „Zatím jsme mluvili pouze o inhalátoru, podstatné je ale především, co ho naplňuje. Flutikason-propionát a dihydrát formoterol-fumarátu patří mezi jednu z nejrychleji působících kombinací IKS s LABA a její efekt byl v klinických studiích hojně zdokumentován. Musíme si ale položit otázku, jak efektivní je v klinické praxi,“ naznačil směr svého uvažování prof. Price. Za tímto účelem byla zahájena retrospektivní observační studie fáze I Effectiveness, do níž bylo zahrnuto 164 pacientů ve věku 12–80 let. Hodnocen v ní byl přechod (v šestiměsíčním období) z léčby flutikasonem-propionátem a salmaterolem (FP + SAL) podávanými rok před přechodem na kombinaci s FP + FORM oproti setrvání na léčbě FP + SAL. Díky studii bylo potvrzeno, že přechod je pro naprostou většinu nemocných (88 %) zcela hladký, vyhodnocen byl jako non-inferiorní pro pacienty bez závažných exacerbací, a ve 22 % případů dokonce znamenal snížení počtu konzultací s praktickým lékařem ohledně astmatu.

Na Effectiveness navázala 12měsíční jednoramenná německá observační studie ff airness, do níž bylo rekrutováno 1536 astmatiků užívajících kombinaci FP + FORM, a zaměřila se na souvislost mezi kontrolou astmatu a kvalitou života. Poměr pacientů s kontrolovaným onemocněním se od začátku do konce prvního roku

AM Review 19–20 2016

léčby více než zdvojnásobil a za použití Asthma Quality of Life Questionnare bylo zjištěno, že se zlepšila i jejich kvalita života (z počátečních průměrných 4,7 bodu na 5,7). V další ze studií této řady – pragmatické, otevřené, randomizované, placebem kontrolované non-inferiorní studii ff lux (n = 225) – byli v první 12týdenní fázi pacienti randomizováni 2 : 1 k pokračování dosavadní terapie FP + SAL, nebo ke změně léčby na FP + FORM. V druhé stejně dlouhé fázi pak po randomizaci 1 : 1 došlo buď k ponechání dosavadní dávky FP + FORM (500 + 20 µg dvakrát denně), nebo k jejímu snížení na polovinu. Studie byla vyhodnocena jako prokazující non-inferioritu FP + FORM z hlediska kontroly onemocnění oproti FP + SAL. Jiná studie (Kempinnen et al., J Thor Dis 2016) vycházející z definice kontroly onemocnění podle GINA prohlásila FP + FORM dokonce za superiorní nad FP + SAL. Navíc poměr probandů s kontrolovaným nebo částečně kontrolovaným onemocněním byl v této studii vyšší na kombinaci FP + FORM než na FP + SAL (53,4 vs. 38,4 %, resp. 45,2 vs. 39,6 %).

Na závěr se prof. Price zamyslel nad tím, jak mohou data z reálného života pomoci v léčbě pacientů s astmatem: „Za prvé pomohou lékařům lépe aplikovat doporučení guidelines v praxi, za druhé by se tato data měla zapracovat do samotných guidelines a léčebných strategií vůbec, tak aby vznikaly na základě co největší šíře důkazů.

Ohledně Flutiformu v současnosti disponujeme výsledky z klinických i z observačních studií a oba druhy výsledků jsou velmi přesvědčivé.“ Optimalizací léčby a jejího užívání k lepší kontrole astmatu

Faktory, na něž je třeba brát ohled pro dosažení kontroly onemocnění, popsal ve svém vystoupení prof. Alberto Papi z Università degli Studi di Ferrara, Itálie. Věnoval se zejména problematice redukce exacerbací, které je možno definovat jako akutní či subakutní zhoršení symptomů astmatu (dušnosti, kašle, sípání a ztuhlosti hrudníku) a plicní funkce oproti dosavadnímu stavu nebo iniciálnímu projevu onemocnění. Zhoršení by mělo být natolik závažné, aby se stalo podnětem pro změnu terapie. Jejich souvislost s kontrolou onemocnění popsal na Markovově modelu převzatém z Batemana et al. (Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2010), který je založen na měnícím se systému situací, přičemž na změny mezi nimi se usuzuje pouze na základě současného stavu věcí. V každém případě – při kontrolovaném, částečně kontrolovaném i nekontrolovaném onemocnění – existuje jiná pravděpodobnost exacerbací, konkrétně 0,18 %, 0,3 % a 1 %. S frekventnějšími exacerbacemi dochází k dvojnásobně většímu ročnímu poklesu plicní funkce. „Zaměřme se teď na to, jakou roli v kontrole onemocnění, potažmo v redukci exacerbací hraje kombinace IKS + LABA,“ přešel k dalšímu tématu prof. Papi. Jak dokládá studie Batemana et al. (American Journal of Respiratory and Critical Care 2004), roční poměr exacerba-

cí na 100 astmatiků léčených IKS + LABA i tak zůstává vysoký, u nekontrolovaného onemocnění 23, u dobře tolerovaného 13. „Odpověď na to, proč tomu tak je,“ předeslal prof. Papi, „nespočívá v limitech léčby samotné, ale v limitech jejího užívání.“ Canonica et al. (Allergy 2007) zjistili ve své studii, že při nižší než 100% adherenci k léčbě uvádí 69 % pacientů zhoršení symptomů, 57 % je omezeno ve své každodenní aktivitě, 53 % vykazuje noční buzení kvůli symptomům astmatu, 41 % uvádí častější astmatické záchvaty. Podle prof. Papiho přitom může být riziko těchto obtíží lehce redukováno díky optimalizaci medikace a ovlivnění modifikovatelných rizikových faktorů (např. zamezením předepisování vysokých dávek krátce působících ß2-agonistů a užívání neadekvátních IKS nebo kontrolou koncentrace eozinofilů v krvi nebo sputu). „Výhodou flutikasonu-propionátu v kombinaci IKS s LABA jsou v porovnání s budesonidem a beklomethasonem na konci léčby lepší výsledky sekundové vitální kapacity plic a vrcholového výdechového průtoku, formoterol má zase rychlejší bronchodilatační účinek než salmaterol a srovnatelně rychlý účinek jako salbutamol. Formoterol navíc na rozdíl od salmaterolu obnovuje protizánětlivý efekt flutikasonu-propionátu poté, co je narušen oxidativním stresem,“ prohlásil prof. Papi. „Naštěstí podle observačních studií jen zlomek nemocných na této léčbě je ohrožen častými závažnými exacerbacemi.“ Ve studii ff airness uvedlo pouze 5,4 % účastníků v průběhu 12měsíčního období více než jednu či jednu závažnou exacerbaci, odpovídající poměr (4,6 %) vyšel pro kombinaci PF + FORM (oproti 9,5 % pro kombinaci PF+SAL) i ve studii ff lux.

Znalost inhalační techniky je naprosto nezbytnou součástí léčby

Poslední řečník sympozia Dr. Omar Usmani z Imperial College London a Royal Brompton Hospital London, Velká Británie, se podrobněji věnoval jednomu z faktorů, který má přímý vliv na nastolení a udržení kontroly onemocnění – charakteristikám inhalátorů a příslušným inhalačním technikám. Vyznat se v nich je podle něj o to důležitější proto, že v klinických studiích (např. Maricoto et al., Acta Médica Portuguesa 2015; Westerik et al., Journal of Asthma 2016; Melani et al., Respiratory Medicine 2011) se opakovaně prokázalo, že suboptimální provádění inhalační techniky vedlo k nedostatečné kontrole onemocnění. „Cílem inhalace je, aby proud aerosolu s účinnou látkou obešel orofarynx a v co největším množství dosáhl plic. I když to působí jednoduše, ve skutečnosti se tohoto stavu dosáhnout příliš nedaří, a pacienti si tak často stěžují na lokální nežádoucí účinky inhalátorů, například na dráždění v krku, dysfonii nebo kandidózu v ústní dutině a hrdle,“ předestřel problém Dr. Usmani. U některých inhalátorů jsou tyto příznaky častější než u jiných, např. u kombinace budesonidu s formoterolem v pMDI i DPI jde v případě kašle a kandidózy v orofaryngu o ne-

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 37

...stihnete všechno?

Název léčivého přípravku: Emselex 7,5 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním. Emselex 15 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním. Složení a léková forma: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 7,5 mg nebo 15 mg darifenacinu. Indikace: Symptomatická léčba nutkavé inkontinence a/nebo zvýšená frekvence močení a naléhavost močení, která se může vyskytnout u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře. Dávkování a způsob podání: Dospělí: Doporučená zahajovací dávka je 7,5 mg denně. Za dva týdny od zahájení léčby by měli být pacienti znovu vyšetřeni. U pacientů, kteří vyžadují větší zmírnění příznaků, je možné podle individuální odpovědi denní dávku zvýšit na 15 mg denně. Pediatrická populace: Podávání Emselexu dětem do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Porucha funkce jater: Pacienti se středně zhoršenou funkcí jater (Child Pugh B) by měli být léčeni pouze v případě, pokud přínos léčby převáží její riziko a dávka by měla být omezena na 7,5 mg jednou denně. Způsob podání: Emselex je určen k perorálnímu podání. Tablety se užívají jednou denně a zapíjí se tekutinou. Mohou se užívat s jídlem nebo nalačno, musí se polykat celé, nekoušou se, nedělí se, ani se nedrtí. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Retence moče. Žaludeční retence. Nekorigovaný glaukom úzkého úhlu. Myasthenia gravis. Závažné poškození jaterních funkcí (Child Pugh C). Závažná ulcerózní kolitida. Toxický megakolon. Souběžná léčba účinnými inhibitory CYP3A4. Zvláštní upozornění a opatření: Emselex musí být podáván opatrně pacientům s autonomní neuropatií, hiátovou hernií, klinicky významnou obstrukcí vyprazdňování močového měchýře, rizikem retence moče, závažnou zácpou nebo obstrukčními poruchami v zažívacím traktu (např. stenózou pyloru), pacientům léčených pro glaukom s úzkým úhlem. Před zahájením léčby Emselexem je nutné vyšetřit jiné případy častého močení (srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). U pacientů s rizikem snížení gastrointestinální motility, gastro-ezofageálního refluxu a/nebo u pacientů, kteří užívají současně léky (perorální bisfosfonáty), které mohou vyvolat nebo exacerbovat esofagitidu, musí být Emselex podáván velmi opatrně. Antimuskarinika musí být předepisována s obezřetností pacientům s preexistujícími srdečními chorobami. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Darifenacin je přednostně metabolizován cytochromem P450, enzymy CYP2D6 a CYP3A4. Inhibitory těchto enzymů mohou proto zvyšovat expozici k darifenacinu. Účinné inhibitory CYP2D6 jsou např. paroxetin, terbinafin, cimetidin nebo chinidin. Středně silné inhibitory CYP3A4 jsou např. erytromycin, klaritromycin, telitromycin, flukonazol a grapefruitový džus. Darifenacin nesmí být podáván společně s účinnými inhibitory CYP3A4, jako jsou např. inhibitory proteázy (např. ritonavir), ketokonazol a itrakonazol. Také je třeba se vyvarovat podávání účinných inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu nebo verapamilu. Látky, které indukují CYP3A4 pravděpodobně sníží plazmatické koncentrace darifenacinu (např. rifampicin, karbamazepin, barbituráty a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). Vliv darifenacinu na jiné léčivé přípravky: Darifenacin je středně silným inhibitorem enzymu CYP2D6. Při současném podávání darifenacinu s léky, které jsou přednostně metabolizovány CYP2D6 a které mají úzkou terapeutickou šíři, např. flekainid, thioridazin nebo tricyklická antidepresiva, jako je imipramin, je nutná zvýšená opatrnost. Souběžná aplikace léčivých přípravků, které mají antimuskarinové účinky, jako je oxybutynin, tolterodin a flavoxát, může vyvolat zesílení terapeutických a nežádoucích účinků. Fertilita, těhotenství a kojení: Údaje o vlivu darifenacinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ženy ve fertilním věku je nutné informovat o neexistenci fertilitních údajů a Emselex smí být podán pouze po zvážení individuálních rizik a prospěchu. K dispozici jsou pouze omezené údaje o užití darifenacinu u těhotných žen. Podávání přípravku Emselex se v těhotenství nedoporučuje. Není známo, zda se darifenacin vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Emselex může způsobovat závratě a rozmazané vidění, nespavost nebo ospalost. Nežádoucí účinky: Velmi časté: Zácpa, sucho v ústech. Časté: Bolest hlavy, suchost očí, suchost nosní sliznice, bolest břicha, nauzea, dyspepsie. Méně časté: Infekce močových cest, nespavost, abnormální myšlení, závratě, dysgeuzie, somnolence, abnormální vidění včetně rozmazaného vidění, hypertenze, dyspnoe, kašel, rinitida, nadýmání, průjem, tvoření vředů v ústech, vyrážka, suchost kůže, svědění, hyperhidróza, retence moči, onemocnění močových cest, bolest v oblasti močového měchýře, erektilní dysfunkce, vaginitida, periferní otoky, astenie, otok tváře, otoky, zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy, poranění. Není známo: Angioedém. Předávkování: Předávkování darifenacinem může potenciálně vést k závažným anticholinergním účinkům, které musí být léčeny adekvátně. Léčba musí být zaměřena na odstranění anticholinergních projevů, použití např. fysostigminu může pomoci tyto projevy odstranit. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lucembursko. Registrační číslo: Emselex 7,5 mg: EU/1/04/294/001-006, EU/1/04/294/013, EU/1/04/294/015-020, EU/1/04/294/027, Emselex 15 mg: EU/1/04/294/007-012, EU/1/04/294/014, EU/1/04/294/021-026, EU/1/04/294/028. Poslední revize SPC: 10/2009. Výdej přípravku Emselex je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, přečtěte si, prosím, úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

CZ-EMSE-005

Zkrácená informace o léčivém přípravku Emselex

38 Kongresová review

žádoucí účinky časté, u FP + FORM jsou v SPC označeny jako vzácné. „Zda k těmto efektům dochází, je ovlivněno několika vlastnostmi inhalátorů – rychlostí, teplotou a trváním oblaku aerosolu a respirabilní frakcí jemných částic látky,“ objasnil Dr. Usmani. Dlouhý rovný a velmi rychlý proud studeného aerosolu byl typický pro starší pMDI, které byly plněny propelentem z CFC místo modernějších HFA, jež se rozptylují pomaleji, a tak přirozeně kopírují zahnutí orofaryngu, navíc jsou teplejší, takže nevyvolávají bolest v krku.

Ale i mezi moderními pMDI s HFA existují rozdíly, které jsou dnes již měřitelné například pomocí termálně zobrazovací kamery a laseru. Podle studie Johala et al. (Advances in Therapy 2015) je maximální rychlost oblaku aerosolu u pMDI s FP + FORM (125/5 µg) o 42,8 % pomalejší, jeho trvání asi o 50 % delší a jeho teplota výrazně vyšší (38 °C oproti 6 °C) než u ­pMDI s FP + SAL (125/25 µg). Proniknout a usadit se

AM Review 19–20 2016

i v periferních částech mohou snadněji jemné a velmi jemné částice suspenze o velikosti ­1,5–5 µm (Usmani et al., Am J Respir Crit Care Med 2005). „Zánět při astmatu probíhá ve všech částech plic, od průdušnic po plicní sklípky, proto je tak důležité, aby látka dosáhla nejen do velkých, ale i do malých dýchacích cest,“ vyzdvihl důležitost této vlastnosti inhalátoru Dr. Usmani. Holsbeke et al. ve svém příspěvku na ERS 2014 demonstrovali na modelech in vitro, že FP + FORM se usazuje jak v centrálních, tak v periferních dýchacích cestách. Jiné práce (Farrow et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016; Dame Caroll et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015) potvrdily, že tato léčba zlepšuje funkci malých cest dýchacích a napomáhá nastolit kontrolu astmatu. „DPI a pMDI vyžadují i jinou techniku inhalace. DPI silnou a hlubokou, pMDI postup-

né pomalé a hluboké nadechnutí trvající ideálně 4–5 sekund. Bohužel znalosti lékařů o těchto dvou základních inhalačních technikách jsou obecně špatné,“ nastínil Dr. Usmani jeden z nedostatků současné léčby astmatu. Podle průzkumu Plazy et al. (Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2012) jen 14,2 % lékařů má v této oblasti adekvátní znalosti. Méně než 50 % lékařů, kteří svým pacientů předepisují DPI, zná nejdůležitější část techniky – dýchat hluboko a silně. Jen 28 % lékařů kontroluje inhalační techniku svých pacientů, když jim předepisuje nový inhalátor. „Pacient by měl být zaučen v inhalační technice a průběžně z ní přezkušován. Na jeho edukaci by se kromě lékaře měla podílet zdravotní sestra i lékárník, který mu produkt vydává. K natrénování inhalace lze použít i různých pomůcek, které například dokážou pomoci při tréninku síly nádechu,“ uzavřel Dr. Usmani.

tek

ERS International Congress 2016

Vakcinace proti pneumokokům chrání chronicky nemocné Již 30 let poté, co byl v roce 1881 popsán hlavní původce pneumokokových onemocnění Streptococcus pneumoniae, byl učiněn objev první celobuněčné vakcíny proti němu. V roce 1983 byla registrována 23valentní polysacharidová vakcína (PPSV23) a v roce 2009 konjugovaná vakcína obsahující polysacharidy 13 sérotypů pneumokoků (PCV13).

Navzdory důkazům o tom, jak očkování proti pneumokokům pomáhá předcházet infekčním komplikacím u nemocných s chronickými respiračními chorobami, je jeho začleňování do doporučení odborných společností pro respirační choroby ve světě relativně pomalé – a ještě pomalejší je jejich pronikání do klinické praxe.

Statistická data ohledně vztahu mezi pneumokokovými infekcemi a chronickými respiračními onemocněními prezentoval na satelitním sympoziu společnosti Pfizer Dr. Filipe Froes z Hospital Pulido Valente, Centro Hospitalar Lisaboa Norte, Portugalsko. „Pneumonie je hlavní příčinou hospitalizací pro respirační onemocnění, dohromady s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a astmatem představuje 55,7 % všech hospitalizací. Zároveň ji můžeme označit za druhý nejčastější důvod úmrtí v důsledku respiračních onemocnění hned po karcinomu plic. Mimochodem, respirační onemocnění celosvětově patří do čtveřice nejčastějších příčin úmrtí vůbec,“ uvedl Dr. Froes.

Incidence komunitní pneumonie (CAP) ročně v Evropě dosahuje 1,07–1,2 případu/1000 člověkoroků, incidenci u osob nakažených HIV lze vyčíslit na 12 případů/1000 člověkoroků, incidence u jedinců ≥ 65 let je s ní srovnatelná (14 případů/1000 člověkoroků) a více než 1,5násobně ji převyšuje incidence u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) – 22,4 případu/1000 člověkoroků. „Z toho vyplývá, že incidence CAP u nemocných s CHOPN je mnohonásobně vyšší než u jiných rizikových skupin, proto dnes budeme o CHOPN mluvit jako o typickém příkladu chronického respi-

račního onemocnění s touto rizikovou zátěží,“ konstatoval Dr. Froes. Jak dokázali Müllerová et al. (Respiratory Medicine 2012), obzvlášť vysoké riziko CAP se dotýká pacientů se závažnou CHOPN. U invazivních pneumokokových onemocnění (IPD) se podle některých odhadů (Inghmar et al., Clinical Microbiology and Infection 2013) relativní riziko u CHOPN pohybuje asi na pětinásobně vyšších hodnotách než u běžné populace. „Pneumonie dokonce dokáže působit jako spouštěč exacerbací CHOPN. Týká se to zhruba poloviny případů. Jejich následkem pak musí být významně vyšší procento nemocných přijato na jednotky intenzivní péče, jejich hospitalizace se prodlužuje a komplikace jsou spojeny s vyšší mortalitou,“ vysvětlil Dr. Froes.

Sogaard et al. (International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2016) a Andreassen et al. (Clinical Respiratory Journal 2014) dokázali na pacientech ze skandinávských zemí, že k první hospitalizaci na jednotce intenzivní péče je přijato s akutními exacerbacemi CHOPN skoro dvojnásobně více pacientů s pneumonií než bez ní (33 552 vs. 18 968 pa­ cientů za léta 2006–2012) a zůstávají na ní skoro dvojnásobně déle (9 vs. 5 dní v průměru). Také 30denní mortalita u pacientů s první exacer-

bací CHOPN se ukázala být vyšší u nemocných s pneumonií než bez ní (12,1 % vs. 8,3 %). Myint et al. (UK Respiration 2011) přinesl zjištění, že pacienti s CHOPN a radiologicky prokázanou pneumonií umírají častěji během 90 dnů po přijetí do nemocnice – a během hospitalizace obecně – než pacienti s CHOPN bez radiologicky prokázané pneumonie.

Vakcíny mohou ušetřit desetitisíce dolarů na léčbu rizikových pacientů

Na tento stav doplácejí nejen pacienti, kterých se tato dvě onemocnění dotýkají, ale i systém financování zdravotní péče. Podle studie ­Lina et al. (Journal of ClinicoEconomics and Outcomes Research 2014) devětkrát častější hospitalizace a čtyřikrát častější návštěvy pohotovosti znamenají velké finanční náklady, průměrně hospitalizace pacienta ve Spojených státech stojí > 14 000 dolarů, ambulantní vyšetření > 6000 dolarů a výdaje na jeden recept > 1000 dolarů. Celkové náklady, které by bylo možné včasnou prevencí ušetřit, podle Lina et al. dosahují 22 348 dolarů za 12měsíční období léčby.

Ryan et al. (PloS One 2013) vypočítali náklady na léčbu během dvouleté studie probíhající v letech 2005–2007 na pacientech 65letých

Kongresová review 39

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

a starších v USA na 22 697 dolarů za první rok léčby a 5 941 za druhý rok léčby (celkově tedy 28 638 dolarů). K podobnému číslu dospěl Polsky et al. (BMC Health Services Research 2012), který náklady na jednu epizodu CAP u pacientů s CHOPN (mladších 65 let, 2003–2007 v USA) vyčíslil na 23 493 dolarů (z čehož 73 % připadá na přímé náklady na zdravotní péči a 27 % na ztrátu produktivity pacienta). „Prevence pneumonie a infekcí vůbec může těmto pacientů nejen přinést prospěch, ale také systému ušetřit mnoho prostředků,“ dodal Dr. Froes.

Studie CaPita změnila doporučení ohledně vakcinace

Přehledem dostupných pneumokokových vakcín se ve svém příspěvku zabýval prof. Francesco Blasi z Università di Milano, Itálie. Ve Velké Británii se k vakcinaci proti pneumokokovým onemocněním užívají již výše zmíněné vakcíny PPSV23 a PCV13. První jmenovaná je doporučována lidem ≥ 65 let a těm, kteří jsou identifi kováni jako rizikoví (nemocným s asplenií či dysfunkcí sleziny, chronickým respiračním, srdečním či jaterním onemocněním, diabetem mellitem, na imunosupresi, s kochleárním implantátem nebo likvoreou). Vakcinace PCV13 se provádí u jedinců identifikovaných jako obzvláště vysoce rizikoví s ohledem na pneumokoková onemocnění a s předpokládanou vysokou mortalitou v jejich důsledku (u pacientů s transplantací kostní dřeně, akutní a chronickou leukemií, mnohočetným myelomem, genetickými poruchami zasahujícími imunitní systém). Aplikuje se většinou jedna dávka PCV13 a dávka PPSV23 následuje alespoň o dva měsíce později.

V prvním případě se jedná o vakcínu polysacharidovou, v druhém případě o tzv. konjugovanou. PPSV23 obsahuje polysacharidový antigen, je nezávislá na buněčné imunitní odpovědi T lymfocytů a stimuluje B lymfocyty, aby produkovaly protilátky. Konjugovaná vakcína kromě polysacharidového antigenu zahrnuje navíc proteinový nosič, s nímž je kovalentně spojena.

Imunitní odpověď, kterou vyvolává, je závislá na T lymfocytech, stimuluje je, aby pomohly B lymfocytům produkovat protilátky, a pomáhá vytvářet imunitní paměť, čímž nabízí lepší imunologickou odpověď. Tento typ vakcíny poskytuje setrvalou ochranu proti IPD a pneumokokovým CAP vyvolaným vakcinačními typy.

Díky ovlivnění nosičství, které bylo prokázáno u dětí, omezuje přenos onemocnění a je efektivní i proti slizničním infekcím.

Klinické výsledky účinnosti této vakcíny poskytla v roce 2014 studie CAPiTA (Community-Acquired Pneumonia Immunization Trials in Adult). Jedná se o svého druhu největší prospektivní randomizovanou, placebem kontrolovanou studii fáze IV, jejímž cílem bylo ověřit účinnost vakcíny PCV13 v prevenci CAP i IPD u osob ≥ 65 let. K vyloučení ze studie mohlo dojít na základě nesplnění následujících kritérií: při imunitní nedostatečnosti či podávání imunosuprese, pobytu v pečovatelském ústavu či v léčebně dlouhodobě nemocných, při před-

„Pneumonie působí jako spouštěč exacerbací CHOPN. týká se to zhruba poloviny případů. tito nemocní musejí být přijati na jIP, jejich hospitalizace se prodlužuje a komplikace jsou spojeny s vyšší mortalitou.“

Dr. filipe froes, Hospital Pulido Valente, Centro Hospitalar Lisaboa norte, Portugalsko

chozím absolvování vakcinace proti pneumokokům, existenci záznamu o nežádoucích účincích vakcinace a kontraindikaci chřipkové vakcíny.

Probandi v počtu 84 496 byli randomizováni do skupiny s vakcínou nebo s placebem. Studie byla ukončena v okamžiku dosažení 130 případů CAP vyvolaných vakcinačními sérotypy, sledování probíhalo až pět let a po celou dobu účinnost vakcinace neslábla.

Primárním cílem studie bylo zjištění, nakolik vakcína snížila počet pacientů, kteří prodělali první epizodu CAP způsobenou vakcinačním sérotypem (VT-CAP) oproti kontrole. Jako sekundární cíl bylo stanoveno dosažení ochrany proti první epizodě nebakteriální/neinvazivní VT-CAP a proti IPD způsobené vakcinačním sérotypem (VT-IPD). Analýza se zaměřila jak na populaci per-protokol, tak na modifi kovanou populaci intent-to-treat. PCV13 prokázala 45,56% účinnost v dosažení primárního endpointu, 45% účinnost v prevenci první epizody nebakteriální/neinvazivní VT-CAP a 75% účinnost v prevenci VT-IPD. V porovnání s placebem vakcína nevyvolala více závažných nežádoucích účinků. „Tato studie vznikla jednak proto, že v dané věkově vymezené populaci nebyla účinnost pneumokokových vakcín takto rozsáhlou studií do té doby hodnocena, a jednak proto, že role PPSV23 v prevenci proti pneumonii nebyla podle regulačních institucí – WHO, Committee for Medical Products ani FDA – zcela jasná,“ konstatoval prof. Blasi.

Ve studii nebyly opomenuty ani rizikové skupiny (z hlediska kardiovaskulárních a plicních onemocnění i diabetu mellitu), u nichž byla prokázaná jen o něco málo nižší účinnost vakcinace (40,3 % proti 45,6 % v celé populaci, resp.

66,7 % v bezrizikové populaci). V obou typech analýzy (per-protokol i intent-to-treat) bylo zaznamenáno 30,6 %, resp. 22,4 % případů pneumokokové CAP, 24,1 %, resp. 17,4 % případů nebakteriální/neinvazivní pneumokokové CAP a 51,8 %, resp. 48,5 % případů IPD. „Výsledky studie CAPiTA změnily přístup evropských odborných společností k doporučením ohledně vakcinace proti pneumokokům.

U pacientů starších 65 let, kteří předtím neby-

li očkováni, doporučují iniciální dávku PCV13 a jednu dávku PPSV23 6–8 měsíců poté. Pokud tito jedinci již očkováni byli, měli by obdržet alespoň rok po poslední dávce PPSV23 jednu dávku PCV13. Imunokomprimovaní, kteří vakcinaci předtím nepodstoupili, by ji měli absolvovat podle stejného scénáře jako starší 65 let bez předchozí vakcinace s přidáním PPSV23 pět let po první dávce. Pokud již očkováni byli, vztahuje se na ně stejné doporučení jako na již očkované jedince starší 65 let,“ shrnul prof. Blasi.

Když se řekne člověk v riziku...

Doporučení ohledně vakcinace u rizikových skupin upřesnila v roce 2015 US Advisory Committee on Immunization Practices. PPSV23 by se podle ní měla podávat imunokompetentním osobám ≥ 19 let s chronickým srdečním onemocněním, chronickým plicním onemocněním, diabetem mellitem, chronickým onemocněním jater, alkoholismem, cirhózou jater a kuřákům. Vakcinaci oběma vakcínami, PPSV23 i PCV13, považuje za relevantní u jedinců s likvoreou a kochelárním implantátem.

Obě vakcíny včetně přeočkování pět let po podání první dávky PPSV23 doporučuje osobám s funkční či anatomickou asplenií ≥ 19 let (jejíž podkladem je srpkovitá anémie, případně s jinou hemoglobinopatií, získanou nebo kongenitální asplenií) a imunokomprominovaným osobám ≥ 19 let s kongenitální nebo získanou imunitní nedostatečností, infekcí virem HIV, chronickým renálním selháním, nefrotickým syndromem, leukemií, lymfomem, Hodgkinovou nemocí, generalizovanou malignitou, iatrogenní imunosupresí, transplantací solidních orgánů či mnohočetným myelomem.

ERS a Evropská společnost pro klinickou mikrobiologii a infekční onemocnění také v roce 2011 vydaly svá doporučení, v nichž jako rizikové skupiny pro infekce dolních cest dýchacích stanovily jedince starší 65 let, osoby v zařízeních zdravotní či sociální péče, nemocné s demencí, záchvaty, městnavým srdečním selháním, cerebrovaskulárním onemocněním, CHOPN, pneumonií v anamnéze, chronickým onemocněním jater, diabetem mellitem, funkční a anatomickou asplenií, chronickou likvoreou a kuřáky.

Doporučení se ale v jednotlivých evropských zemích uplatňují velmi rozdílně. V některých (např. v ČR, Rakousku, Polsku, Rusku či Řecku) je PCV13 doporučována starším osobám, rizikovým (např. dětem od 24 do 35 měsíců či od 36 do 59 měsíců, pokud se pravidelně pohybují v dětském kolektivu) i vysoce rizikovým jedincům (podle výše vyjmenovaných diagnóz), v jiných jen osobám rizikovým a vysoce rizikovým (např. v Portugalsku), ve většině zemí západní Evropy (např. ve Velké Británii, Francii či Německu) jen osobám označeným jako vysoce rizikové. „Co se týče podání obou vakcín, PCV13 je obvykle podávána před PPSV23, protože se ukázalo, že pacienti vykazovali lepší odpověď na sérotypy běžné oběma vakcínám v tomto pořadí. Pokud není PPSV23 považována za vhod-

40 Kongresová review

nou pro daného jedince, měla by být bez ohledu na stav předchozích očkování použita primárně PCV13. Je ji možno aplikovat také konkomitantně se sezónní tri- i kvadrivalentní vakcínou proti chřipce,“ konstatoval prof. Blasi.

Pneumokoková vakcína + očkování proti chřipce = vyšší efekt a významná úspora antibiotik

„Sdělení svého kolegy,“ navázal prof. Nicolas Roche, Hôpital Cochin, Paříž, Francie, na svého předřečníka, „bych rád doplnil o informaci o přidaném efektu při konkomitantní vakcinaci proti chřipce.“ Christenson et al. (Virology Journal 2008) uvádějí, že při ní dochází k redukci rizika hospitalizace jak kvůli chřipce (u 37 % účastníků studie oproti 30 % a 26 %, kteří byli očkováni jen PPVS23 nebo vakcínou proti chřipce), tak kvůli pneumonii (29 % vs.

9 %, resp. 6 %) a k redukci rizika úmrtí na chřipku (71 % vs. 30 %, resp. 56 %) i na pneumonii (35 % vs. 7 %, resp. 12 %). „Dlouhodobě může vést lepší proočkovanost proti těmto onemocněním dokonce k celosvětovému snížení preskripce antibiotik, např. u dětí mladších pěti let by úspora podle studie Layminarayana et al. uveřejněné letos v Lancetu činila 11,4 miliónu dnů ročně bez antibiotické léčby, a to již nepředstavuje velkou, ale obrovskou úsporu financí,“ dodal prof. Roche. jak rozetnout bludný kruh exacerbací CHOPN?

„Doposud představená doporučení ohledně vakcinace proti pneumokokům byla velmi obecná, pokud se zastavíme u doporučení zaměřených na určité rizikové diagnózy respiračních onemocnění, naskytne se nám poněkud nejednotný obraz, protože odborné společnosti nevydávají ve věci vakcinace jednoznačné signály,“ prohlásil prof. Roche. Například Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease doporučuje vakcinaci každému pacientovi s CHOPN, vakcinace se podle ní ukazuje jako obzvlášť účinná zejména u starších nemocných, pacientů se závažnějším onemocněním a kardiálními komorbiditami. Global Initiative for Asthma siInZeRCe

AM Review 19–20 2016

ce považuje astmatiky za osoby se zvýšeným rizikem, ale na druhé straně je přesvědčena, že k doporučení vakcinace není dostatek klinických důkazů. U plicní fibrózy, u níž je podle Inghammara et al. (Clinical Microbiology and Infection 2013) nejvyšší celkové riziko IPD (5,1 % oproti 4,7 % u CHOPN a 2 % u astmatu), ERS ani Americká respirační společnost žádná konkrétní doporučení k vakcinaci nevydaly. „Abychom pochopili, jak ničivá může být pro pacienta diagnóza pneumonie, popíšu vztah mezi CHOPN a mikroorganismy. S kouřením vzniká zánět, který vede od nerovnováhy mezi proteázami a antiproteázami až k oxidativnímu stresu ústícímu v progresi CHOPN. Poškození epitelu narušuje mukociliární transport směřující k dalším exacerbacím a prohlubujícímu se zánětu, který zpětně negativně ovlivňuje epitel,“ popsal prof.

Roche bludný kruh. S CAP se riziko následných exacerbací s každým měsícem výrazně zhoršuje (3,9 % po 2 měsících od první exacerbace, 6,8 % po 4 měsících, 9,3 % po 6 měsících, 11,2 % po 8 měsících, 12,9 po 10 měsících a 14,6 po roce) (Bornheimer et al., ISPDD 2016). Očkování je proto třeba uskutečnit co nejdříve, protože čím dříve je provedeno, tím je účinnější (65 % u 65letých, ale jen 40 % u 75letých; Van Werkhoven et al., Clinical Infectious Diseases 2015).

Vedle obecně zvýšeného rizika exacerbací u CHOPN je dnes již popsán samostatný fenotyp CHOPN s frekventními exacerbacemi, u něhož je pozorována setrvale vyšší míra zánětu (vyšší koncentrace C-reaktivního proteinu, fibrinogenů a interleukinu 6), ale i zvýšená pravděpodobnost virových infekcí a větší kolonizace dýchacího ústrojí bakteriemi, která zásadně prodlužuje zotavení pacienta. Onemocnění je spojeno s rychlejším poklesem sekundové vitální kapacity plic, zhoršeným celkovým zdravotním stavem, vážnějšími depresemi, zhoršením kognitivních funkcí a komorbidit, zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, rizikem hospitalizace a mortality.

Lékař je pro pacienta nejdůležitějším zdrojem informací o vakcínách

„Na závěr je třeba krátce se zamyslet nad tím, proč rizikoví pacienti s chronickými respirační-

mi onemocněními nejsou proočkováni tak, jak by měli být. Zajímavé je podívat se touto perspektivou na PneuVUE Report 2016, jehož cílem bylo zmapovat povědomí o vakcinaci proti pneumokokům a o pohledu široké veřejnosti na ni,“ řekl prof. Roche. Kvalitativní telefonický průzkum byl prováděn mezi obyvateli devíti evropských zemí starších 50 let, mezi nimiž byli i Češi. Lidé podle něj získávají informace ohledně vakcinace převážně od svých lékařů (z 92 %), menší část (65 %) pak sledováním televize či u lékárníka, 53 % osob je nachází na internetových stránkách se zdravotní tematikou a stejný poměr je získává poslechem rozhlasu, 51 % konzultací se zdravotní sestrou, 50 % četbou novin či hledáním na internetu a jen 37 % od rodiny a přátel.

Jako hlavní důvod, proč vakcinaci proti pneumokokům nepodstoupili, uvedlo 55 % tazatelů skutečnost, že jim to lékař nikdy nenabídl, 43 % se domnívá, že nejsou rizikovou skupinou, 36 %, že existují lepší způsoby, jak se chránit proti pneumonii, 28 % bylo přesvědčeno, že vakcína není pro ně určena, a 27 % se vyjádřilo tak, že pneumonie není častým onemocněním a strach z toho, že na vakcínu bude jejich tělo špatně reagovat, převyšuje nad rizikem onemocnění.

Součástí průzkumu byly i obecné otázky k vakcinaci jako takové – 85 % dotázaných uvedlo, že věří vakcínám jako preventivním prostředkům proti infekčním onemocněním, 27 % se jim snaží vyhnout, protože si myslí, že nejsou bezpečné, a 92 % (!) se v otázce vakcinace řídí radami svého lékaře. Celkově bylo o možnosti vakcinace proti pneumokokům informováno 29 % obyvatel evropských zemí, ČR se umístila daleko pod evropským průměrem (17 %), naopak největší informovanost (49 %) byla zjištěna ve Velké Británii. „Tento průzkum nám říká,“ okomentoval prof. Roche výsledky, „že klíčovou osobou v pacientově rozhodnutí ohledně vakcinace je jednoznačně lékař. Využijte toho a doporučujte vakcíny proti pneumokokům, ušetříte lidem zdravotní komplikace a systému fi nanční prostředky.“ tEK

Medicínská review 41

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Prevence pneumokokových onemocnění nejen u dětí, ale i u dospělých osob Prokázaná účinnost u osob nad 65 let věku, a to jak proti invazivním pneumokokovým onemocněním, tak proti pneumoniím způsobeným pneumokoky1 Účinnost potvrzena rozsáhlou klinickou studií CAPiTA (84 496 pacientů nad 65 let)1,2 Bezpečnostní profil vakcíny ověřen jak u dětí, tak u dospělých1 U dospělých osob podáván v 1 dávce bez nutnosti přeočkování 1

Prev enar pom 13 áhá pneu chránit pro mo pneu kokovým ti mon iím. 1

Zkrácená informace o přípravku Prevenar 13 injekční suspenze. Pneumokoková polysacharidová konjugovaná vakcína (13-valentní, adsorbovaná).

Složení - léčivá látka: Jedna dávka (0,5 ml) obsahuje: Pneumococcale polysaccharidum sérotypus 1*(2,2µg), 3*(2,2µg), 4*(2,2µg), 5*(2,2µg), 6A*(2,2µg) , 6B*(4,4µg), 7F*(2,2µg), 9V*(2,2µg), 14*(2,2µg), 18C*(2,2µg), 19A*(2,2µg), 19F*(2,2µg), 23F*(2,2µg). *Konjugován s nosným proteinem CRM197 a adsorbován na fosforečnan hlinitý (0,125 mg hliníku); a další pomocné látky. Indikace: Aktivní imunizace k prevenci invazivních onemocnění, pneumonie a akutní otitis media, vyvolaných Streptococcus pneumoniae u kojenců a dětí ve věku od 6 týdnů do 17 let. Aktivní imunizace k prevenci invazivních onemocnění a pneumonie způsobených Streptococcus pneumoniae u dospělých ≥18 let a starších pacientů. Dávkování: Kojenci ve věku 6 týdnů–6 měsíců: Tři dávky po 0,5 ml s intervalem nejméně 1 měsíc mezi dávkami. První dávka se obvykle podává ve věku 2 měsíců. Čtvrtou dávku se doporučuje podat ve věku 11 až 15 měsíců. Předčasně narozené děti (<37 týdnů těhotenství): Tři dávky s intervalem nejméně 1 měsíc mezi dávkami, a s první dávkou podanou ve věku 2 měsíců. První dávka může být podána nejdříve ve věku 6 týdnů. Čtvrtou dávku se doporučuje podat ve věku 11 až 15 měsíců. Dříve neočkovaní kojenci a děti ve věku � 7 měsíců: Kojenci ve věku 7–11 měsíců: Dvě dávky po 0,5 ml s intervalem nejméně 1 měsíc mezi nimi. Třetí dávku se doporučuje podat ve druhém roce života. Děti ve věku 12–23 měsíců: Dvě dávky po 0,5 ml s intervalem nejméně 2 měsíce mezi nimi. Děti a dospívající ve věku 2–17 let: Jedna samostatná dávka 0,5 ml. Dospělí ≥18 let a starší pacienti: Jedna samostatná dávka. Potřeba revakcinace následnou dávkou přípravku Prevenar 13 nebyla stanovena. Bez ohledu na stav předchozí pneumokokové vakcinace, pokud je použití 23 valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny považováno za vhodné, Prevenar 13 by měl být podán jako první. Speciální populace: Jedincům s chorobami predisponujícími k invazivnímu pneumokokovému onemocnění (například se srpkovitou anémií nebo HIV infekcí) včetně jedinců dříve očkovaných jednou nebo více dávkami 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny může být podána nejméně jedna dávka přípravku Prevenar 13. U jedinců po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) se doporučené imunizační schéma skládá ze čtyř dávek přípravku Prevenar 13 po 0,5 ml.

Základní očkování tvoří tři dávky, s první dávkou podanou 3 až 6 měsíců po HSCT a s intervalem nejméně 1 měsíc mezi dávkami. Čtvrtou (posilující) dávku se doporučuje podat 6 měsíců po třetí dávce. Způsob podání: Vakcína se má podávat formou intramuskulární injekce. Přednostním místem podání je anterolaterální část stehna (musculus vastus lateralis) u kojenců nebo deltový sval horní části paže u malých dětí. Kontraindikace: Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na difterický toxoid. Podobně jako u jiných vakcín i aplikace přípravku Prevenar 13 má být odložena u jedinců trpících akutním závažným horečnatým onemocněním. Přítomnost mírné infekce jako je nachlazení, by ale neměla být příčinou oddálení očkování. Zvláštní upozornění: Prevenar 13 nesmí být aplikován intravaskulárně. Tato vakcína nesmí být podána jako intramuskulární injekce kojencům nebo dětem s trombocytopenií nebo s jinými poruchami koagulace, které jsou kontraindikací pro intramuskulární aplikaci, ale může být podána subkutánně v případě, že potenciální přínos jasně převáží nad rizikem podání. Prevenar 13 chrání pouze proti těm sérotypům Streptococcus pneumoniae, které vakcína obsahuje a nechrání proti jiným mikroorganizmům, které způsobují invazivní onemocnění, pneumonii nebo zánět středního ucha. Podobně jako jiné vakcíny nemůže ani Prevenar 13 ochránit všechny očkované jedince před pneumokokovým onemocněním. Interakce: Kojenci a děti ve věku 6 týdnů až 5 let: Prevenar 13 může být podáván současně s jinými dětskými vakcínami podle doporučených očkovacích schémat. Děti ve věku 6–17 let: V současné době nejsou k dispozici žádné údaje týkající se současného podávání s jinými vakcínami. Dospělí ve věku 18–49 let: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se současného podávání s jinými vakcínami. Dospělí ve věku 50 let a starší: Přípravek Prevenar 13 může být podán současně se sezónní trivalentní inaktivovanou chřipkovou vakcínou (TIV) i se sezónní kvadrivalentní inaktivovanou chřipkovou vakcínou (QIV). Různé injekční vakcíny musí být vždy podány každá do jiného místa očkování.

Těhotenství a kojení: Neexistují údaje o použití pneumokokové 13valentní konjugované vakcíny u těhotných žen. Přípravek by proto neměl být podáván během těhotenství. Není známo, zda je pneumokoková 13valentní konjugovaná vakcína vylučována do mateřského mléka.

Nežádoucí účinky: Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u dětí patřily reakce v místě očkování, horečka, podrážděnost, nechutenství, zvýšená spavost a/nebo nespavost. V případě současného podání přípravku Prevenar 13 a přípravku Infanrix hexa byla pozorována zvýšená četnost hlášení křečí (s horečkou nebo bez ní) a hypotonicko-hyporesponzivních epizod (HHE).U dospělých osob snížení chuti k jídlu, bolesti hlavy, průjem, zvracení, vyrážka, zimnice, únava, zarudnutí, indurace/otok, bolest/přecitlivělost v místě očkování, omezená pohyblivost paže, arthralgie, myalgie. Předávkování: Předávkování přípravkem Prevenar 13 není pravděpodobné vzhledem ke způsobu balení v předplněné injekční stříkačce. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2– 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek Prevenar 13 je stabilní při teplotách do 25 °C po dobu 4 dnů. Na konci této doby má být přípravek použit nebo zlikvidován. Balení: 0,5 ml injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce s pístovou zátkou a ochranným krytem hrotu. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Velká Británie. Registrační čísla: EU/1/09/590/001-6. Datum poslední revize textu: 15.7.2016. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek Prevenar 13 je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro osoby splňující podmínky dané zákonem č.48/1997 Sb v aktuálním znění. Před předepsáním, se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku.

REFERENCE: 1. SPC Prevenar 13 2. Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. N Engl J Med. 2015;372:1114-25.

Pfizer PFE, spol. s r. o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 tel.: +420 283 004 111, fax: +420 251 610 270, www.pfizer.cz

PRV-2016.02.001

42 A M R e vi e w

medicínSká REVIEW

vzácná onemocnění

|

Tábor zdravých hemofiliků Zhruba 250 dětí v Česku trpí hemofilií. Chlapcům i jejich rodičům pomáhají sžít se s nemocí rekondiční pobyty i další akce pacientských organizací.

Je krásné slunečné dopoledne a příjemné prostředí Tábora Jana Amose Komenského v Bělči nad Orlicí rozeznívá dětský cvrkot. Malí caparti již mají po rozcvičce i snídani. Za chvíli je čeká další etapa celotáborové hry, ale nejdřív musejí splnit jiné povinnosti. Povinnosti, které běžné děti vůbec neznají. Bělečské rekreační středisko totiž právě hostí 12 malých hemofiliků mezi dvěma a sedmi lety a jejich rodiče.

Rekondiční pobyt již 14. rokem organizuje občanské sdružení Hemojunior.

Svůj dopolední program chlapci začínají rehabilitací a aplikací léků. Učí se nejen děti, ale především jejich rodiče. Dvouletý Matýsek se právě pod vedením fyzioterapeutky DiS. Kateřiny Vacátkové snaží v malé tělocvičně v přízemí zvládnout rovnováhu na větších či menších čočkách, úsečích či velkém míči. Jeho starší kamarádi již zvládnou na čočkách i dřepy a další cviky, některé i se zavřenýma očima, aby se naučili správnému držení těla. Trénují rovnováhu. Rodiče se bedlivě dívají a spolupracují. „Děti musejí pravidelně cvičit, aby jim správně fungovaly svaly chránící klouby. Potom totiž tak často nekrvácejí, nemají tolik úrazů. Jinak stačí špatné šlápnutí a je problém. Dobré je, když chodí pravidelně plavat nebo jezdí na kole,“ vysvětluje fyzioterapeutka. Postupně se také naučí dávat na sebe více pozor než běžné děti. Takže například na kolo nenasedají bez měkkých chráničů kolen či loktů. Helma je samozřejmostí.

Když se na rehabilitaci bojí krvácení

Rodiče si neosvojují jen metody, jak s dětmi správně cvičit, ale také míčkovací techniku či tejpování, aby mohli děti ošetřovat po akutním krvácení. Fyzioterapeutce pomáhá masérka a zároveň maminka s osobní zkušeností s hemofilií Gabriela Sršňová. Právě tejpuje kotník svého již dvanáctiletého syna Štěpána. Během noci ho totiž začal bolet, ráno už nemohl došlápnout. Setkal se s častou komplikací hemofilie – krvácením do kloubu. Štěpán už věkově na tento tábor nepatří, ale jezdí sem s mámou a pomáhá jako praktikant.

Je to zkušený táborník, celkově má za sebou již deset podobných pobytů. Český svaz hemofiliků totiž zase organizuje pobyty pro starší děti, včetně vodáckého tábora, kam se jezdí už bez rodičů. „Mám tábory rád, našel jsem si tam kamarády a naučil se píchat si sám léky, třeba i ve škole, když je potřeba,“ vypráví Štěpán.

Příčinu hemofilie odstranit nelze, pacientům se ale preventivně substituuje chybějící koagu-

Učitelé se hemofilie báli. Chlapec nakonec dojíždí do bezbariérové waldorfské školy v sousední Příbrami. „Také nás nechtěli vzít na rehabilitaci po krvácení. I když jsem byla proškolená z tábora, dodělala jsem si další kurzy na masírování a měkké techniky, jako je třeba míčkování či tejpování,“ vypráví Gabriela Sršňová. Také proto jezdí jako pomocnice na rehabilitace na tábor do Bělče, i když mu její syn již odrostl.

Už i šestiletí si zvládnou píchnout injekci

Na táboře personál učí rodiče, že i děti s diagnózou hemofilie mohou prožívat běžné věci. Jenom musejí víc dbát na jejich bezpečí. Foto: archiv AM Review

lační faktor. S léčbou se ideálně začíná již kolem prvního roku dítěte. Dávkování závisí na závažnosti choroby, četnosti krvácivých stavů a hmotnosti. Včasná profylaxe totiž zabrání poškození kloubů, chrupavek a svalů. Zmírní se i velké bolesti. Například Štěpán si derivát aplikuje dvakrát týdně a pak také vždy při krvácení. „Když byly Štěpánovi tři měsíce, nezastavilo se mu po odběru krvácení. Absolvovali jsme velké kolečko po lékařích, než jsme se dostali na hematologii do nemocnice Motol. Tam jsme se dozvěděli, že je hemofilik. Bylo to hrozné zjištění. Navíc nejsem přenašečka, Štěpán má genovou mutaci,“ vzpomíná Gabriela Sršňová. V nemocnici kromě řady potřebných informací dostala i kontakt na sdružení Hemojunior. „Hned, jak to šlo, začali jsme se Štěpánem jezdit na tábory. Ty jsou nejlepším zdrojem informací a výborné je, že můžeme sdílet zkušenosti s ostatními rodiči,“ vysvětluje Štěpánova maminka.

Rodina bydlí v Dobříši a o to víc jsou pro ni takové kontakty k nezaplacení. V malých městech rodiče hemofiliků narážejí na řadu problémů – Štěpána například vzali do školky až jako předškoláka, problémem byla i základní škola.

Zatímco se rodiny střídají v rehabilitacích, o patro výš probíhají aplikace léků. Buď je podává zkušená staniční sestra hematologické ambulance Fakultní nemocnice v Motole Veronika Čepeláková, nebo se pod jejím vedením učí lék naředit a podat svému dítěti rodiče. Anebo, jako právě teď, si jej již ti nejstarší – a to teprve šestiletí – chlapci zkoušejí píchnout sami.

Jirka zrovna předvádí, jak se naučil lék ředit a připravit k aplikaci, a hned po něm jeho táborový kolega Dan ukazuje svou zbrusu novou dovednost: injekci si už umí se vším všudy píchnout sám. „Tihle kluci jsou velcí frajeři,“ říká zkušeně vedoucí táborové hry a místopředsedkyně sdružení Hemojunior Silvie Bereňová.

Veronika Čepeláková pracuje s hemofiliky již od roku 1991 a na táborech Hemojunioru nechyběla ani jednou. „Snažíme se rodiče zaučit, aby se o své syny nebáli a nechali je prožívat běžné věci s tím, že musejí víc dbát na jejich bezpečí. Děti tomu přivyknou a pak už jim to nepřijde nepřirozené,“ vysvětluje. Přesně v duchu motta rodičů hemofiliků. „Říkáme si, že nemáme nemocné děti, ale zdravé hemofiliky. A takhle to vysvětlujeme i synům,“ doplňuje Silvie Bereňová.

Rodiče si nepředávají poznatky jen mezi sebou, obzory jim na táborech rozšiřují i odborné přednášky. Jsou například instruováni, co všechno musejí zařídit, chtějí-li s dítětem na leteckou dovolenou, že léky je nutné vzít na palubu letadla, ale je třeba to s letištním personálem dopředu domluvit a že si mají zjistit, kde je nejbližší hemofilické centrum.

Aplikovat injekce se v Bělči učí především rodiče. „Daniel sem přijel už dobře namotivovaný, že se naučí píchat si léky sám. Jinak tady do toho ale děti nenutíme, to bychom mohli celý proces zmarnit. Učí se to pak na „velkém“ táboře. Rodiče se učí aplikovat injekce na sobě, ale lepší je, když se učí přímo na dětech a aplikují jim rovnou lék. Zásadně odmítám píchat děti zbytečně jen proto, aby si to rodiče vyzkouše-

Medicínská review 43

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

li. Injekce pro ně nejsou nic příjemného,“ zdůrazňuje Veronika Čepeláková.

Venku na hřišti zatím pokračuje program celotáborové hry Putování velblouda Blouda. Chlapci si oblékli speciální trička s motivem velblouda a kloboučky. Právě plní úkoly Včelí planety, běhají, hledají puntíky a nalepují si je na trička, přecházejí lávku, kličkují ve slalomu a snaží se naházet míčky do kýblu. Nakonec přelezou prolézačku a objeví úl. Když jej otevřou, vyberou si za odměnu látkového čmeláka. „Je to jediný tábor pro předškolní děti s hemofilií. Baví mě sledovat, jaký děti dělají pokrok po zdravotní, fyzické i psychické stránce a jak spolu drží,“ říká Silvie Bereňová. Celkové náklady na tábor, na nějž rodiny doprovázejí kromě vedoucí ještě dvě rehabilitační pracovnice, zdravotní sestra a lékařka, činí 150 tisíc. „Díky našemu sponzorovi, firmě sanaplasma, resp. její nadaci sanafriends, mají hemofilici tábor zcela zdarma a maminky díky příspěvku 1400 korun platí jen část ceny. Navíc ještě dostáváme příspěvek na kulturní program pro děti, výtvarnou činnost, pomůcky pro táborovou hru, odměny i personál,“ vysvětluje Silvie Bereňová. Čtyřčlenná rodina tak zaplatí ze své kasičky přibližně sedm tisíc korun, zatímco dříve to bylo 11 tisíc korun.

Zejména pro „nové“ rodiče je tábor k nezaplacení. Třeba pro Petra a Janu Vaněčkovy.

Jejich Davídkovi je právě 23 měsíců. Na sluncem zalité prostranství před hlavní budovou přicházejí oba rodiče s náplastmi s polštářkem v loketních jamkách. Učili se totiž sami na sobě píchat injekce, aby mohli v budoucnu přejít na domácí léčbu a nemuseli jezdit na každou aplikaci k lékařům. „Je pro nás skvělé, že jsme mohli někam vyjet na týden, a ještě nás tu učí podávat lék. Nejlepší je, že vidíme jiné rodiče, kteří mají děti se stejnou nemocí, a dozvíme se od nich, co nás ještě může potkat a jak se s tím vypořádat. A že se kluci mohou spolu kamarádit,“ zdůrazňují Vaněčkovi.

Nadace sanafriends přispívá i na další akce. Kromě letního tábora organizuje Hemojunior ještě zimní a jarní víkendy, mikulášskou besídku, jednou za dva roky zájezd k moři a jiná společenská setkání.

Profylaxe se podává těžkým hemofilikům

Jedna ze zakladatelek sdružení Silvie Bereňová je sama maminkou hemofilika. „Nemoc jsme zjistili, když bylo synovi Michalovi osm měsíců. Bylo to moc těžké, dvanáct let jsem neznala ani jedinou podobně postiženou rodinu. Pak jsem ale šla na přednášku do Motola a seznámila se tam s jinou maminkou hemofilika. Spolu jsme pozvaly na schůzku rodiče hemofiliků do 15 let, přišlo sedm rodin a vznikl Hemo­junior,“ vzpomíná na začátky sdružení. Dnes je Michalovi již 27 let a před sedmi lety ho členové zvolili předsedou sdružení.

Hemofilií trpí zhruba tisíc lidí v naší republice, čtvrtinu z nich tvoří děti do 18 let. Nemoc je zapříčiněna nedostatkem koagulačního fak-

Foto: archiv AM Review

První dovolená s dvouletým synkem

in f o

Nadace sanafriends K významným partnerům pomáhajícím nejmenším dětem s hemofilií patří nadace sanafriends zřízená společností sanaplasma.

Ta od roku 2013 podporuje vybrané projekty sdružení Hemojunior, především každoroční letní rekondiční tábor v Bělči nad Orlicí, víkendové rekondiční pobyty nebo pobyty dětí s hemofilií u moře. „Protože odebíráme krevní plazmu, z níž se vyrábějí léky pro nemocné hemofilií, chtěli jsme podpořit i malé pacienty trpící tímto krevním onemocněním.

Tak se zrodila naše spolupráce,“ vysvětluje Irena Adamová ze společnosti sanaplasma a dodává: „Náš model je založen na tom, že za každý litr odebrané krevní plazmy věnujeme určitou částku do nadace sanafriends, která následně podporuje vybrané projekty. Nadace se zaměřuje na pomoc dětem se vzácnými onemocněními, jako je hemofilie, mukopoly-

toru VIII a IX. Pokud podíl tohoto faktoru v krvi klesá pod jedno procento, jedná se o těžkou hemofilii, pohybuje-li se koncentrace v rozmezí od jednoho do pěti procent, jde o středně těžkou nemoc a o lehkou se jedná v případě, že je koncentrace nad hranicí pěti a pod hranicí 40 procent. Klinické projevy se zásadně liší podle tíže postižení. Těžcí hemofilici trpívají spontánním krvácením především do kloubů, svalů, měkkých tkání i do centrální nervové soustavy či zažívacího traktu bez zjevné příčiny, zatímco u středně těžkého stavu se většinou krvácení projeví až po úrazu, i lehkém, či poranění. Lehcí hemofilici na chorobu většinou přijdou teprve při předoperačním vyšetření, stomatologickém zákroku nebo po větším úrazu. „Těžkým hemofilikům se proto již od batolecího věku podává dvakrát až třikrát týdně profylaktická léčba. To jim umožní vést v podstatě normální život,“ vysvětluje primář a zástupce přednosty Kliniky dětské hematologie a onkologie Fakultní nemocnice v Motole MUDr. Vla-

sacharidóza, Williamsův-Beurenův syndrom, Rettův syndrom, nebo na děti s velmi vzácnými onemocněními, jimiž v ČR onemocní pouze několik pacientů ročně.

Kam pomoc poputuje, mohou ovlivnit také sami dárci krevní plazmy, které sanafriends motivuje k aktivnímu přístupu. Prostřednictvím projektu Dej&Získej mohou navrhnout vlastní projekt pro osoby, jež jsou kvůli zdravotním problémům závislé na cizí pomoci. Nejlepší projekty následně po hodnocení nadační rady získají finanční podporu sanafriends.

V roce 2016 nadace takto pomohla například HandiCampu pro mladé pacienty s mozkovou obrnou, a to díky iniciativě dárce krevní plazmy Jiřího Kadlece. V roce 2015 pak v České republice nadace sanafriends pravidelně podporovala projekty šesti sdružení celkovou částkou 2,1 milionu korun.

dimír Komrska, CSc., který se zrovna přijel podívat do Bělče na své svěřence. „Tyto tábory jsou báječné. Speciálně tenhle je velmi užitečný zejména pro maminky, které si vymění spoustu zkušeností, navíc se naučí rehabilitovat i samostatně aplikovat léky,“ chválí tábor pan doktor.

Chorobu většinou rodiče objeví mezi osmým až 12. měsícem věku dětí, kdy se začínají více pohybovat a na jejich tělíčku se objevují nápadné modřiny, po pádu trpívají i krvácením do kloubů. Těžkou formou přitom trpí zhruba polovina všech hemofiliků. Asi u 30 procent z nich vzniká inhibitor proti srážecím faktorům, který pak znemožňuje léčbu běžnými preparáty. Postiženým pacientům tak hrozí rozvoj hemofilické artropatie, jež byla před nástupem profylaktické terapie běžnou komplikací. Zhruba u čtyř pětin nemocných se ale daří inhibitor odstranit.

Léky hradí zdravotní pojišťovny, roční léčba u školáků vychází zhruba na milion korun.

Když se ovšem objeví inhibitor, rostou náklady do desítek milionů. maš

44 Medicínská review

aktuality

AM Review 19–20 2016

|

Marné čekání na dobu digitální Dánsko, Švédsko a Finsko, ale také Estonsko, Izrael či Slovensko spustily elektronické zdravotnictví. Česko zažilo několik pokusů o digitalizaci zdravotnictví, ale od zavedení komplexního systému je daleko. Účastníci konference Digitální zdravotnictví Izrael – Slovensko – Česko z řad odborné veřejnosti se proto v bleskovém průzkumu shodli, že eHealth je třeba zavést co nejdříve.

„Chceme podpořit snahu o zavedení elektronického zdravotnictví. Poučit se ze zkušeností ze zahraničí a najít nejlepší řešení, jak provést digitalizaci v Česku,“ prohlásil JUDr. Pavel Smutný, prezident Česko-izraelské obchodní komory, jež konferenci pořádala.

Právě Izrael má mimořádně komplexní a efektivní systém využívající široké spektrum digitálních prvků od elektronických lékařských záznamů (EMR) přes elektronické recepty (e-Preskripce) až po telemedicínu, tedy vzdálený monitoring pacientů či konzultace s lékaři. „Systémová elektronizace zdravotnictví v Izraeli mimo jiné snížila návštěvy pohotovostních služeb nemocnic o 78 procent. Ve výsledku se šetří čas a peníze pacientů i pojišťoven a lékaři se mohou soustředit na závažnější případy,“ poukázal Smutný.

Také zkušenosti z dalších zemí ukazují, že digitalizace pomáhá zefektivnit a zkvalitnit lékařskou péči, a navíc přináší úsporu finančních prostředků, jež lze investovat do dalšího rozvoje zdravotnictví. Nadto rozšiřuje možnosti pacientů, kteří získají přístup do své elektronické

zdravotní dokumentace s přehledem výsledků vyšetření, léků i zdravotních dat.

Příkladem pro ČR může být i Slovensko (SR), které elektronické zdravotnictví aktuálně zavádí.

Letos v květnu země spustila Národní portál zdraví. Vývoj, implementace a testování až po plný provoz trvaly pět let. Systém je přísně zabezpečený, lékaři do něj mají přístup pomocí elektronického průkazu zdravotního pracovníka, pacienti využívají svůj elektronický občanský průkaz. Navíc mohou určit, kteří lékaři budou mít k údajům přístup. „Vznik systému na Slovensku komplikovaly změny vlád a problém byl také s registry dat, protože nikdo neřešil aktuálnost údajů. Nyní se vše podařilo spustit a máme rok a půl na to, aby byli všichni připojeni a začali fungovat v novém elektronickém systému,“ popsal Rudolf Kubička z Ness Slovakia, která se podílela na slovenské verzi eHealth a jejíž sesterská firma řešila systém v Izraeli.

Zkušenosti ze SR ukazují, že je nutný koncepční přístup i promyšlené nastavení technologií, organizačních procesů i legislativy. Ale nej-

důležitější je politická podpora a zájem všech zainteresovaných složek. „Je potřeba stále pracovat se všemi skupinami – lékařskými profesními organizacemi, nemocnicemi, zdravotními pojišťovnami, státními orgány, lékárnami i občany – a vysvětlovat jim výhody elektronického zdravotnictví,“ poukázala MUDr. Helga Kajanová z Ness Slovakia.

V Česku je nyní v připomínkovém řízení Národní strategie elektronického zdravotnictví, která plánuje elektronizovat zdravotnictví v souladu s eGovernmentem, a brzy by ji měla projednávat vláda. Součástí systému eHealth má být elektronická zdravotní dokumentace, elektronické recepty, telemedicína a mHealth (mobilní zdravotnictví) i další prvky. „V minulosti se v rámci státní správy podařilo vytvořit některé klíčové elektronické systémy, máme fungující registry a dobře připravený základ. Pokud pro to bude politická vůle, mohli bychom elektronické zdravotnictví spustit poměrně rychle,“ informoval Zdeněk Zajíček, prezident ICT Unie. kab

Kamenem úrazu u IPF je stále pozdní diagnóza Idiopatická plicní fibróza (IPF) bez správné léčby obvykle zabíjí do tří let. Progresi IPF dokáže oddálit léčba, která je v Evropské unii i konkrétně v ČR dostupná pouhých pět let. Nemoc je ale často odhalena příliš pozdě, protože často bývá zaměňována za diagnózy, které se v populaci vyskytují nepoměrně častěji – chronickou obstrukční plicní nemoc, zápal plic či srdeční selhání. Tisková konference uspořádaná ke Světovému týdnu IPF (17. září) proto měla za cíl co největší osvětu nejen mezi laickou, ale i odbornou veřejností.

Podle dnešních odhadů dosahuje celosvětový počet pacientů s IPF asi 5 miliónů. Převážně se jedná o osoby starší 45 let a spíše o muže. Důvod vzniku nemoci dosud není přesně znám. „Víme o vlivu genetiky, kouření či dlouhodobého pobytu v prašných prostorách,“ poznamenala prof.

MUDr. Martina Vašáková, Ph.D., přednostka Pneumologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha, a předsedkyně Sekce pro intersticiální plicní procesy České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP. Nástup IPF je nenápadný – zadýchávání při chůzi do schodů, později i při chůzi po rovině či při hovoru. „Velká část pacientů zpočátku nepovažuje pokašlávání a zadýchávání za příznak těžké nemoci, ale za projev stárnutí, ztrátu kondice či následek kouření. Mohou oddalovat návštěvu lékaře a velmi často, když už se k ní odhodlají, odcházejí domů utvrzeni ve svém přesvědčení, že ,jenom‘ stárnou,“ varovala prof.

Vašáková. V pokročilém stadiu se dostavuje

pocit nedostatku vzduchu při běžných denních činnostech a v závěru už nadechnutí vyžaduje veškerou energii. „Pacienti s pokročilou plicní fibrózou mohou být po komplexním přešetření kandidáty transplantace plic. V konečných fázích nemoci jsou nemocní zcela odkázáni na kyslík, případně pocit nedostatku kyslíku můžeme mírnit i opiáty,“ doplnila prof. Vašáková.

Rychlost a včasnost diagnózy je tedy pro průběh nemoci naprosto klíčová. V časných a málo pokročilých fázích nemoci totiž lze progresi plicní fibrózy a úbytek plicních funkcí účinně zpomalit biologickou léčbou.

Ambulantní lékaři by proto měli pacienta již při prvním podezření okamžitě odeslat do některého ze sedmnácti českých Center pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů, kam nyní bohužel přichází pouhá čtvrtina z odhadovaného celkového počtu 2000 pacientů s IPF. Jak potvrdila prof. Vašáková, IPF je často diagnostikována pozdě, tzn. v pokročilém sta-

diu. Symptomy IPF jsou totiž lehce zaměnitelné za jiné respirační, či dokonce kardiální nemoci. „IPF je ale možné jasně určit při poslechu – je pro ni charakteristický zvuk připomínající odepínání suchého zipu. Pacienti mívají také takzvané paličkovité prsty s nehty tvaru hodinového sklíčka,“ upozornila prof. Vašáková.

Co nejpřesnější informace o IPF a její diagnostice a léčbě má přinést evropský ­registr ­E MPIRE. V současné době obsahuje údaje 984 pacientů, z toho 610 z ČR. Aby se povědomí o nemoci zvýšilo, otevřely se letos v rámci Světového týdne IPF poprvé pneumologické ambulance pro širokou veřejnost v celé České republice. Lidé mohli ke specia­ listům přijít bez doporučení, poradit se a podstoupit pneumologické vyšetření.

Na tiskové konferenci zaznělo i upozornění na stránky www.plicnifibroza.cz, které nabízejí nejen kontakty na odborníky, ale i informace o možnostech účasti v klinických studiích. red

46 Medicínská review

Onkologie

AM Review 19–20 2016

|

Konsenzuální doporučené postupy ESMO pro léčbu pacientů s mCRC V posledních letech se prognóza pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) výrazně zlepšila – a to nejen díky tomu, že více nemocných podstoupí chirurgickou resekci lokalizovaných metastáz, ale také díky strategičtějšímu poskytování systémové terapie a širšímu použití ablačních technik. Tato skutečnost reflektuje zvýšení počtu pacientů, o něž pečují multidisciplinární týmy a kteří jsou léčeni ve specializovaných onkologických centrech, i nutnost využití moderních zobrazovacích technik a prognostických či prediktivních molekulárních markerů. Rozhodování o léčbě přitom musí být vždy „evidence-based“. Proto byla nedávno publikována nová verze konsenzuálních guidelines European Society for Medical Oncology (ESMO), která vznikla na základě aktuálně dostupných důkazů a jež má napomoci při léčbě a péči o pacienty s mCRC.

Definice úrovně evidence a stupně doporučení Úroveň evidence I – Důkazy z alespoň jedné rozsáhlé randomizované, kontrolované studie s dobrou metodologickou kvalitou (nízký potenciál pro zkreslení) nebo metaanalýzy dobře provedených randomizovaných studií bez heterogenity II – Malé randomizované studie nebo rozsáhlé randomizované studie suspektní ze zkreslení (nízká metodologická kvalita), metaanalýzy těchto studií či studie s prokázanou ­heterogenitou III – Prospektivní kohortové studie IV – Retrospektivní kohortové studie a kontrolní případové studie V – Studie bez kontrolní skupiny, kazuistiky, expertní stanoviska Stupeň doporučení A – Silný důkaz o účinnosti s podstatným klinickým přínosem; silně doporučeno B – Silný nebo středně silný důkaz o účinnosti, ale s omezeným klinickým přínosem; obecně doporučeno C – Nedostatečný důkaz o účinnosti nebo přínosy nepřevažují rizika nevýhod (nežádoucí účinky, náklady aj.); volitelné D – Středně silný důkaz proti účinnosti nebo pro nežádoucí výsledek; obecně nedoporučeno E – Silný důkaz proti účinnosti nebo pro nežádoucí výsledek; nikdy nedoporučeno

Není však zcela jasné, které parametry a jaké strategické změny v léčbě a péči o pacienty s mCRC stojí za jejich lepšími klinickými výsledky. V úvahu přicházejí následující faktory: změny klinických projevů nemocných před zahájením léčby díky těsnější návazné péči po resekci primárního nádoru a dřívější detekci metastatického onemocnění; zlepšení účinnosti systémové terapie, pokud jde o používané režimy, sekvenční podávání, počet linií léčby a výběr nemocných na základě biomarkerů; zvýšení počtu léčených pacientů s cílem usnadnit resekci jejich metastáz, což zvyšuje šanci na vyléčení anebo prodloužení přežití bez relapsu; v poslední době je stejného cíle dosaženo využitím dalších ablačních technik léčby; implementace léčebných strategií zaměřených na poskytování „kontinua péče“ s včasnou integrací optimální podpůrné péče.

Smyslem konsenzuálních guidelines ESMO tedy je, aby odrážely diagnostické, léčebné a strategické aspekty, které přispěly k současným „state-of-the-art“ přístupům, a poskytly vodítko pro komplexní péči o pacienty s mCRC. Aktualizovat klinická doporučení se ESMO Guidelines Committee rozhodl v roce 2014 a svo-

lal do Curychu mezinárodní panel odborníků zabývajících se diagnostikou a léčbou mCRC. Mezi stěžejní témata jednání patřily molekulární patologie a biomarkery, lokální a ablační terapie (zahrnující chirurgickou léčbu a mana­ gement u pacientů s oligometastatickým onemocněním) a léčba metastatického onemocnění.

Každý člen panelu byl zařazen do jedné ze tří pracovních skupin, která se zabývala výše uvedenými tématy a jež byla odpovědná za posouzení relevantní literatury a za předložení předběžných doporučených postupů. Provedena nebyla žádná systematická rešerše. V průběhu konsenzuální konference byla v každé pracovní skupině projednána navržená doporučení a poté byla prezentována celému expertnímu panelu. Jednotlivé guidelines byly prodiskutovány a upraveny podle potřeby, dokud nebylo dosaženo konsenzu.

Pro definici úrovně evidence a síly každého doporučení, které jsou uváděny v hranatých závorkách, byla použita upravená verze Infectious Diseases Society of America – United States Public Health Service Grading System (viz box). red

Van Cutsem E et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer.

Ann Oncol 2016; DOI: 10.1093/annonc/mdw235

Ilustrační foto: Profimedia

Pokud se týká epidemiologických dat, CRC je druhou nejčastěji diagnostikovanou malignitou v evropských zemích a jednou z hlavních příčin mortality ve světě. V roce 2012 bylo v Evropě zaznamenáno 447 000 nových případů CRC a 215 000 úmrtí v jeho důsledku, celosvětově to pak bylo 1,4 miliónu případů a 694 000 úmrtí.

Během posledních dvou dekád, zejména v uplynulém desetiletí, se významně zlepšil klinický výsledek u pacientů s mCRC – medián celkového přežití (OS) u těchto nemocných, léčených jak v klinických studiích fáze III, tak i ve velkých observačních studiích nebo registrech, dosahuje přibližně 30 měsíců. To je dvojnásobně více, než tomu bylo před 20 lety.

Medicínská review 47

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Souhrn všech doporučení Lokální a ablační léčba (zahrnující chirurgickou léčbu a management u pacientů s oligometastatickým onemocněním) Doporučení 1: Manipulace s tkání

Doporučuje se fi xace 10% neutrálně pufrovaným formalinem (4% formaldehydem) [V, A] Doba fi xace by neměla být kratší než 6 hodin a delší než 48 hodin. V případě použití fi xace mikrovlnným zářením musí být ověřena kvalita nukleových kyselin a proteinů [IV, A] Řezy tkáně pro testování biomarkerů by měly být v ideálním případě pořízeny bezprostředně před analýzou [IV, A]

Doporučení 2: Výběr vzorků pro testování biomarkerů

Patolog by měl přezkoumat všechny dostupné vzorky nádorové tkáně a vybrat ty, které jsou pro analýzu biomarkerů nejvhodnější [IV, A] Před extrakcí DNA se doporučuje provést makrodisekce vzorků tkáně k maximalizaci obsahu nádorových buněk (> 50 %) [III, A]

Doporučení 3: Volba tkáně

Pro testování mutace RAS může být použita tkáň z primárního nádoru nebo z jaterní metastázy [III, A] Pouze v případě, že tyto vzorky nejsou k dispozici, mohou být použity tkáně z ostatních metastatických lokalit, jako jsou lymfatické uzliny nebo plicní metastázy [II, B]

Doporučení 4: Testování RAS

Mutační status RAS je u metastatického postižení negativním prediktivním biomarkerem pro léčbu pomocí anti-EGFR protilátek [I, A]

testování RAS by mělo být provedeno u všech pacientů v době stanovení diagnózy mCRC [I, A] Testování RAS je povinné před zahájením léčby monoklonálními protilátkami cílenými na EGFR – cetuximabem a panitumumabem [I, A] Měl by být stanoven soubor opatření pro zajištění rychlé a spolehlivé přepravy vzorků tkáně z referujících center do laboratoří, aby se minimalizovala doba prodlevy a informace byly včas k dispozici u všech pacientů s mCRC Pro testování RAS mohou být použity primární i metastatické nádorové tkáně (viz též doporučení 3) Analýza RAS by měla zahrnovat minimálně KRAS exony 2, 3 a 4 (kodony 12, 13, 59, 61, 117 a 146) a NRAS exony 2, 3 a 4 (kodony 12, 13, 59, 61 a 117) Doba vyšetření RAS (rozšířená analýza RAS) by neměla trvat déle než 7 pracovních dnů od okamžiku přijetí vzorku autorizovanou laboratoří do doby vydání závěrečné zprávy, a to pro více než 90 % vzorků Před implementací analýzy RAS do klinické praxe by měla být provedena a zaznamenána její validace (nebo verifikace, pokud je použitelnější) zavedeny by měly být mechanismy laboratorního auditu Laboratoře zajišťující testování RAS u CRC by měly prokázat svou zkušenost na základě externího hodnocení kvality a měly by být akreditovány Doporučení 5: Testování BRAF

Pro hodnocení prognózy (anebo pro případné zařazení do klinických studií) by měl být mutační status BRAF posuzován společně s mutačním stavem RAS [I, B]

Doporučení 6: Testování nestability mikrosatelitů (MSI)

Testování MSI u metastatického onemocnění může pomoci lékařům v genetickém poradenství [II, B] Testování MSI má silnou prediktivní hodnotu pro použití inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi při léčbě pacientů s mCRC [II, B]

Doporučení 7: Biomarkery senzitivity a toxicity chemoterapie

Testování DPD před podáním 5-FU je možné, ale není běžně doporučeno [II, D] Fenotypizace UGT1A1 je možná a měla by být provedena u pacientů se suspekcí na deficienci UGT1A1 při nízké koncentraci konjugovaného bilirubinu a u pacientů, u nichž se předpokládá podání irinotekenu v dávce vyšší než 180 mg/m2 během jedné aplikace [III, C] Testování exprese ERCC1 nelze v běžné klinické praxi doporučit jako biomarker pro rozhodování o léčbě s užitím oxaliplatiny, mohlo by být ale zařazeno prospektivně do klinických studií [III, D] Aktivita TS a genotypizace TSER nejsou doporučeny pro použití v klinické praxi [II, D]

Doporučení 8: Nové biomarkery, které nejsou doporučeny pro běžné užití mimo klinické hodnocení

Detekce mutací PIK3CA v exonu 20 [II, D] Evaluace ztráty PTEN podle IHC [V, D] Evaluace úrovní EGFR ligandů amfiregulinu, epiregulinu a transformujícího růstového faktoru alfa [II, D] Evaluace úrovně exprese EGFR [II, E] Evaluace amplifi kace EGFR a počtu kopií a mutací ektodomény EGFR [IV, D] Evaluace amplifi kace HER2 nebo aktivační mutace HER2

t Ř I O tá Z K Y P r O…

mUDr. jiřího tomáška, Ph.D.

1

Co nového – z vašeho pohledu nejvýznamnějšího – přinášejí konsenzuální guidelines v managementu metastatického kolorektálního karcinomu (mCrC)?

Možnosti léčby mCRC jsou velmi komplexní a stanovení optimální léčebné strategie konkrétního pacienta by mělo mít charakter léčby založené na důkazech. V posledních dvou letech

byla publikována řada klinických studií, jejichž výsledky se do běžné praxe zásadně promítají. Obecně je rozhodování o léčbě podmíněno třemi základními faktory – povahou vlastního onemocnění, charakterem jednotlivých terapeutických možností a stavem pacienta. Při tvorbě odborných doporučení je obvykle kladen velký důraz na vlastní nemoc, tedy na přesné histologické zařazení, TnM klasifikaci a molekulární charakteristiku, a rovněž na popis léčebných možností. V běžné praxi se naopak soustředíme na konkrétního pacienta a podle jeho stavu, kondice a také preferencí vybíráme optimální léčbu. nová doporučení eSMO pro léčbu mCRC daleko více zohledňují právě toto praktické hledisko.

Klinika komplexní onkologické péče masarykova onkologického ústavu, brno Je důležité vědět, zda je pacient v celkově dobrém stavu, slovy guidelines „fit“, a tedy schopen podstoupit intenzivní léčbu, nebo je celkový stav horší a cílem je pozastavení nemoci méně intenzivní terapií. Jsou dobře pojmenovány klinické situace, kdy je třeba dosáhnou regrese onemocnění, tedy zmenšení metastáz, a kdy je cílem zastavení nebo zpomalení nemoci. Podle výsledků randomizovaných studií a také výsledků běžné praxe se v současnosti pohybuje medián celkového přežití pacientů kolem 30 měsíců. na tomto zlepšení se kromě lepší systémové léčby podílí také větší využití lokálních a lokoregionálních metod léčby metastáz.

Jde o metody ablační a embolizační, ale patří sem také třeba stereotaktická radioterapie (SBRT). Předpokladem chirurgické

léčby metastáz a regionálních metod je dokonalý staging, diagnostika rozsahu onemocnění. nová doporučení eSMO zdůrazňují, že pro většinu pacientů je důležité, aby jejich léčba byla naplánována v prostředí multidisciplinárního týmu lékařů, kteří mají s využitím všech terapeutických modalit zkušenosti. Stále platí, že největší kurativní potenciál má chirurgická léčba metastáz. Pokud je k dosažení resekability nutné dosažení regrese metastáz, je v rámci konverzní léčby nutné na základě molekulárního profilu nádoru použít maximálně účinný režim V doporučeních se ale objevuje také popis klinických situací, kdy je vhodné dát přednost systémové léčbě, zmíněny jsou onkologické relativní kontraindikace chirurgické léčby.

48 Medicínská review

AM Review 19–20 2016

Evaluace overexprese HER3 a MET [IV, D] Doporučení 9: Nové technologie

Ačkoli množství cirkulujících nádorových buněk (CTC) u pacientů s mCRC koreluje s prognózou, klinický přínos tohoto hodnocení není dosud jasný, a proto nemůže být doporučeno [IV, D] Přínos tekutých biopsií ctDNA pro rozhodování o léčbě je v současnosti testován v klinických studiích, ale zatím nemohou být doporučeny v běžné praxi [V, D] Celogenomové, -exomové a -transkriptomové analýzy by měly být prováděny pouze ve výzkumu [V, D]

Doporučení 10: Oligometastatické onemocnění

U pacientů s oligometastatickým onemocněním je standardem systémová léčba a měla by být považována za iniciální část každé léčebné strategie (s výjimkou pacientů s jednou či několika málo jaterními nebo plicními lézemi, viz níže) Nejlepší lokální terapie by měla být vybrána z nabídky postupů podle lokalizace onemocnění, cíle léčby (více kurativní – více radikální / důraz na lokální či kompletní kontroly), morbidity související s léčbou a faktorů asociovaných s pacientem, jako jsou komorbidity a věk [IV, B]

Doporučení 11: Zobrazování při identifikaci a managementu nemoci

Zobrazování by mělo zahrnovat nejprve břišní nebo pánevní a hrudní CT vyšetření, v případě pochybností je druhou metodou volby US (CEUS), MRI nebo PET/CT vyšetření v závislosti na lokalizaci metastáz. Ultrazvukové vyšetření může být užitečné pro charakterizaci jaterních metastáz, MRI jaterních, peritoneálních nebo pánevních metastáz a PET/ CT extrahepatálního onemocnění [IV, B]

Doporučeno je postupné využití zobrazovacích metod s ohledem na terapeutické možnosti spíše než použití všech zobrazovacích modalit u všech pacientů [V, B] Doporučení 12: Perioperační léčba

Technická kritéria pro resekci a prognostické úvahy definují nutnost systémové peri­ operační léčby [IV, B] U pacientů s jasně resekabilním onemocněním a příznivými prognostickými faktory není perioperační léčba nutná a upřednostnění resekce je oprávněné [I, C; konsenzus > 75 %] U pacientů s technicky resekabilním onemocněním, u nichž je prognóza nejasná nebo pravděpodobně nepříznivá, by měla být podávána perioperační kombinovaná chemoterapie (FOLFOX nebo CAPOX) [I, B; konsenzus > 75 %] Cílené léky by neměly být používány u resekabilních pacientů, kde má indikace peri­ operační léčby sama o sobě prognostický význam [II, E] V situacích, kdy nejsou prognostická kritéria a kritéria resekability jasně definována, je třeba zvážit perioperační terapii (jako součást terapeutického kontinua) [IV, B]. Do této skupiny mohou patřit i pacienti se synchronními metastázami U pacientů s příznivými onkologickými a technickými (chirurgickými) kritérii, kteří neabsolvovali perioperační chemoterapii, neexistuje žádný silný důkaz pro podávání adjuvantní chemoterapie [II, C], zatímco pacienti s nepříznivými kritérii mohou mít z této léčby prospěch [III, B] U pacientů, kteří neabsolvovali žádnou předchozí chemoterapii, je doporučena adjuvantní léčba v režimu FOLFOX nebo CAPOX (pokud nebyli v poslední době léčeni adjuvantní chemoterapií na bázi oxaliplatiny) [IV, B] Rozhodování o léčbě by mělo zahrnovat charakteristiky a preference pacienta [IV, B]

Doporučení 13: Konverzní terapie

U potenciálně resekabilních pacientů (pokud je konverze cílem) je doporučen režim vedoucí ke zvýšení léčebné odpovědi anebo k redukci velikosti rozsáhlého nádoru (shrinkage) [II, A] Ohledně použití nejlepší kombinace léčby panuje nejistota, protože je k dispozici jen málo dat z klinických studií: u pacientů s onemocněním RAS wild-type se zdá, že má nejlepší poměr risk/benefit cytotoxický dublet + anti-EGFR protilátka, ačkoli může být zvážena i kombinace FOLFOXIRI + bevacizumab, v menší míře pak cytotoxický dublet + bevacizumab [II, A] u pacientů s mutací RAS je možné použít cytotoxický dublet + bevacizumab nebo FOLFOXIRI + bevacizumab [II, A] Pacienti musejí být opakovaně hodnoceni, aby se zabránilo nadměrné zátěži u resekabilních pacientů, přičemž se předpokládá, že u většiny z nich by mělo být dosaženo maximální odpovědi po 12–16 týdnech terapie

Doporučení 14: Ablační techniky

I přes nedostatek dostupných prospektivních dat by měl být tento strategický přístup léčby evaluován a dále využíván u vhodných pacientů [II, B]

Doporučení 15: Lokální techniky ablace

U pacientů s pouze neresekovatelnými jaterními metastázami nebo oligometastatickým onemocněním může být zvažována termoablace či vysoce konformní radioterapie (např. SBRT, HDR brachyterapie). Na konečném rozhodnutí by se měl podílet multidisciplinární tým s ohledem na místní zkušenosti, charakteristiky nádoru a preference pacienta [IV, B] U pacientů s pouze plicními metastázami nebo oligometastatickým onemocněním plic mů-

t ři o tá zky p r o… MUDr. Jiřího Tomáška

2

Jak se do terapeutických doporučení promítají diagnostická doporučení molekulárně genetického testování?

Přesné a včasné molekulární vyšetření nádoru má zásadní význam pro stanovení léčebného postupu. Již dlouho platí, že plánování systémové léčby mCRC by mělo probíhat se znalostí stavu onkogenů RAS. Pacienti s nádory s mutací RAS nemají prospěch z léčby inhibitory EGFR. Nově je doporučeno testovat současně s RAS také mutační stav BRAF. Mutace BRAF má negativní prognostický význam a jejím nositelům by měla být doporučena maximálně intenzivní léčba v první linii. Zmíněn je také význam testování mikrosatelitové nestability (MSI). Tento test má velmi silný prediktivní význam pro imunoterapii s použitím inhibitorů imunitních checkpointů. V současné době probíhá v této oblasti intenzivní výzkum. Vyšetřování dalších biomarkerů

v běžné praxi mimo klinické studie není doporučeno.

3

Jak se mění paradigma vyšších linií léčby mCRC? Klinický obraz pacientů s mCRC je velmi různorodý, s velkou mírou zjednodušení můžeme říci, že jsou nádory „hodné“, které se neprojevují žádnými symptomy a potíže způsobuje maximálně vlastní protinádorová léčba. Na druhé straně jsou nádory „zlé“, které provází celé spektrum možných komplikací. Existuje velká skupina pacientů, kteří postupně prochází první, druhou nebo i třetí linií léčby a nakonec jsou u nich vyčerpány obvyklé možnosti cytostatické léčby a také léčby cílené. Významná část z nich je v dobrém výkonnostním stavu a má zájem o další protinádorovou léčbu.

Reálným cílem léčby v pozdějších liniích je udržení nemoci pod kontrolou ve smyslu jejího pozastavení, udržení kvality života a výkonnostního stavu.

Je nutné zmínit, že pokroky v léčbě mCRC se neodehrávají po velkých skocích, ale naopak po malých krocích, což lze vyjádřit jako zlepšování celkového přežití nebo přežití bez progrese vždy o několik málo měsíců. Zřetězení těchto malých kroků ale vede k přežití v mediánu kolem dvou a půl roku, což znamená, že polovina pacientů žije déle než zmíněnou dobu. Na tomto pokroku se podílí také léčba ve vyšších liniích. V běžné praxi používáme již řadu měsíců perorální multikinázový inhibitor regorafenib, který v klinické studii III. fáze prokázal zlepšení celkového přežití a také udržení kvality života proti placebu. Tento lék má ale významnou toxicitu, což vede k určitým pochybám, zda je doporučené dávkování 160 m ­ g/­den celkem 21 dnů s následnou pauzou 7 dnů optimální. V ESMO doporučeních je zmíněno, že v některých regionech lékaři často zahajují léčbu nižší dávkou,

kterou podle tolerance eskalují. Patří sem i Česká republika. Je nutné také zmínit, že výsledky z reálné praxe v ČR jsou lepší proti registrační studii regorafenibu.

Vyplývá to z analýzy registru CORECT. Novým lékem, který prokázal účinnost u pacientů s jinak vyčerpanou léčbou, je perorální kombinovaný lék trifluridin a tipiracil. Ten vede k obdobnému prodloužení celkového přežití jako regorafenib, ale má příznivější profil nežádoucích účinků. Významná je hematologická toxicita, nehematologické nežádoucí účinky jsou málo významné. Vzhledem k špatné prognóze pacientů je benefit z léčby relativně vysoký, signifikantní je oddálení zhoršení výkonnostního stavu proti placebu a účinnost ve všech podskupinách pacientů, jak byly definovány v registrační studii. Kombinovaný lék trifluridin a tipiracil tedy bude další dobrou léčebnou možností pro naše pacienty s mCRC. red

Medicínská review 49

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

že být zvažována vysoce konformní radioterapie nebo termoablace, pokud je resekce limitována komorbiditami, rozsahem resekce plicního parenchymu či jinými faktory [IV, B] SBRT je bezpečná a proveditelná alternativní léčba oligometastatického onemocnění (jaterní a plicní metastázy mCRC) u pacientů, kteří nejsou ochotni podstoupit operaci nebo jinou ablační terapii [IV, B] K operaci může být navíc indikována RFA s cílem odstranit všechny viditelné metastatické léze [II, B]

Anti-VEGF protilátka bevacizumab by měla být používána v kombinaci s: cytotoxickými dublety FOLFOX/CAPOX/ FOLFIRI cytotoxickým tripletem FOLFOXIRI u vybraných motivovaných pacientů v dobré kondici, kde je cytoredukce (zmenšení nádoru) cílem, a potenciálně také u pacientů v dobré kondici s mutací BRAF [II, B] se samotným fluoropyrimidinem u pacientů, kteří netolerují agresivní léčbu [I, B] Anti-EGFR protilátky by měly být používány v kombinaci s: FOLFOX/FOLFIRI [I, A] naopak by neměly být kombinovány s režimy na bázi kapecitabinu a bolusové aplikace 5-FU [I, E]

Doporučení 16: Embolizace

U pacientů pouze s jaterními metastázami selhávají dostupné chemoterapeutické možnosti zvažována by měla být radioembolizace mikročásticemi s obsahem yttria-90 [II, B] jako terapeutická možnost může být zvažována i chemoembolizace [IV, B] Radioembolizace (a chemoembolizace) jaterních metastáz v dřívějších liniích léčby může být zajímavou „konsolidační terapií“, ale měla by být omezena pouze na klinické studie

Doporučení 19: Udržovací léčba

Doporučení 17: Cytoredukční chirurgie a HIPEC

U pacientů s omezenými peritoneálními metastázami může být ve zkušených centrech zvažována kompletní cytoredukční chirurgie a HIPEC [III, B] Léčba metastatického onemocnění

Doporučení 18: První linie kombinované systémové léčby v závislosti na použití cíleného léku

Biologika (cílené léky) jsou indikována v první linii léčby u většiny pacientů, pokud neexistuje kontraindikace [I, A]

U pacientů užívajících jako indukční léčbu FOLFOX nebo CAPOX + terapii na bázi bevacizumabu by měla být zvažována udržovací léčba po 6 cyklech CAPOX nebo 8 cyklech FOLFOX. Optimální udržovací léčbu představuje kombinace s fluoropyrimidinem (+ bevacizumabem). Bevacizumab v monoterapii se nedoporučuje [I, B] Pacienti užívající FOLFIRI mohou pokračovat minimálně v indukční léčbě tak dlouho, dokud pokračuje redukce velikosti nádoru a léčba je tolerovatelná [V, B] U pacientů, kteří dostávali iniciálně FOLFOXIRI ± bevacizumab, může být jako udržovací léčba zvažována kombinace fluoropyrimidinu + bevacizumabu (jako tomu bylo v pivotních studiích zkoumajících FOLFOXIRI) U pacientů, kteří dostávali iniciálně monoterapii fluoropyrimidinem (+ bevacizumabem), by měla být zachována indukční léčba [V, A]. Nezbytná je ovšem individualizace a diskuse s pacientem [V, A] Při radiologické progresi nebo při prvních známkách zhoršení symptomů musí být zno-

vu nasazena iniciální indukční terapie nebo druhá linie léčby. V případě druhé linie by mělo být opětovné nasazení iniciální indukční terapie součástí komplexní strategie tak dlouho, dokud se neprojeví reziduální toxicita [III, B] Doporučení 20: Druhá linie kombinované léčby s cílenými léky

U pacientů, kteří dosud neužívali bevacizumab, je třeba v druhé linii zvážit antiangiogenní léčbu (bevacizumab nebo aflibercept) [I, A]. Použití afliberceptu by mělo být omezeno na kombinaci s FOLFIRI, a to u pacientů progredujících při režimu obsahujícím oxaliplatinu [I, A] U pacientů, kteří dostávali bevacizumab v první linii, by měla být zvažována léčba: bevacizumabem kontinuálně [I, A] afl iberceptem nebo ramucirumabem (v kombinaci s FOLFIRI), pokud byli léčeni v první linii režimem s oxaliplatinou [I, A] anti-EGFR protilátkami v kombinaci s FOLFIRI/irinotekanem v případě onemocnění RAS wild-type (BRAF wild-type) relativní výhoda anti-EGFR protilátek je v pozdějších liniích podobná jako ve druhé linii [II, A] U pacientů, kteří rychle progredují při režimu s bevacizumabem v první linii, by měla být zvažována léčba afl iberceptem nebo ramucirumabem (pouze v kombinaci s FOLFIRI) [II, B] a v případě pacientů s onemocněním RAS wild-type a dosud neléčených anti-EGFR terapií pak léčba anti-EGFR protilátkami, pokud možno v kombinaci s chemoterapií [II, B]

Doporučení 21: Třetí linie léčby

U pacientů s onemocněním RAS wild-type a BRAF wild-type, kteří dosud nebyli léče-

t Ř I O tá Z K Y P r O …

Prof. mUDr. Luboše Petruželku, CSc.

1

Co nového – z vašeho pohledu nejvýznamnějšího – přinášejí konsenzuální guidelines v managementu metastatického kolorektálního karcinomu (mCrC)?

Za zásadní považuji zdůraznění významu funkčních multidisciplinárních týmů (MDT), které jsou podmínkou optimálního výběru léčebné strategie. Každý pacient má být individuálně diskutován při pravidelných setkáních odborné skupiny. Členy MDT jsou chirurg erudovaný

v peritoneálním přístupu a hepatobiliární chirug – a pokud je třeba, pak i plicní chirurg. Obligatorní součástí MDT je patolog, radiolog a onkologové s erudicí interní a radiační onkologie. S nárůstem využívání lokoregionálních modalit vzrůstá potřeba přítomnosti intervenčního radiologa a odborníka pro nukleární medicínu. V ideální situaci by měli být pacienti soustřeďováni do specializovaných center, pokud to není možné, měla by být definována spolupráce s takovými centry, tedy virtuální MDT. Každý MDT by měl mít možnost vkládat do místního nebo národního registru nemocné s neobvyklým průběhem nemoci a jejich řešení. MDT by se měl podílet na iniciální rozvaze, stagingu a celém diagnosticko-terapeutickém rozhodovacím procesu na začátku, ale i v průběhu léčby.

Zdůrazněno je pravidelné vyhodnocení

přednostu Onkologické kliniky 1. Lf UK a VfN v Praze možnosti integrace lokoregionálních ablačních metod, např. sekundárního chirurgického výkonu či dalších lokoregionálních přístupů.

Klíčovým rozhodnutím MDT je určit, zda se jedná o inciálně jednoznačně resekabilní, nebo o neresekabilní onemocnění a vyhodnotit možnost resekce při synchronních metastázách či při oligometastatickém onemocnění (OMD).

U nemocných vyhodnocených jako definitivně neresekabilní je návrh další léčby zodpovědností interních onkologů po diskusi s MDT. Z vlastního pohledu je rozhodnutí MDT garancí správné léčby a nemělo by být zpochybněno plátci zdravotní péče.

Zařazení OMD jako samostatné problémové jednotky mCRC je jednoznačným signálem o nutnosti vyčlenit toto onemocnění a použít odlišnou

strategii léčby. OMD je charakterizováno lokalizací choroby v omezeném počtu metastatických ložisek, u kterých přináší aplikace lokoregionální terapie zlepšení léčebného výsledku. Diskuse o definici OMD přesahuje prostor komentáře, každopádně uvedený příklad dvou resekabilních jaterních metastáz a jedné solitární kostní léze je instruktivní. Iniciální léčbou u OMD je systémová terapie.

Pokud se týká základních režimů chemoterapie – FOLFOX, FOLFIRI a CAOX (ne XeLIRI) – v kombinaci s cílenou léčbou (cetuximabem, panitumumabem/bevacizumabem, afliberceptem, ramucirumabem), nedochází k zásadním změnám. novou plně akceptovanou kombinací zejména pro konverzní léčbu je FOLFOXIRI plus bevacizumab. nově se mezi léčebými metodami objevuje hypertermická peritoneální

50 Medicínská review

AM Review 19–20 2016

ni anti-EGFR protilátkami, by měla být zvažována léčba cetuximabem nebo panitumumabem cetuximab a panitumumab jsou v monoterapii stejně účinné [I, A] u pacientů refrakterních k irinotekanu je efektivnější kombinace cetuximabu + irinotekanu než samotný cetuximab [II, B] neexistuje žádný jednoznačný důkaz pro podávání alternativní anti-EGFR protilátky, pokud je pacient refrakterní k jedné z nich [I, C] Regorafenib je doporučován u pacientů předléčených fluoropyrimidinem, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a u pacientů s onemocněním RAS wild-type dříve léčených anti-EGFR protilátkami [I, B] pokud jde o celkové přežití, regorafenib je superiorní vůči placebu, ačkoli existují obavy týkající se toxicity u křehkých pacientů Trifluridin/tipiracil je novou možností terapie u pacientů předléčených fluoropyrimidinem, oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a pacientů s onemocněním RAS wild-type dříve léčených anti-EGFR protilátkami [I, B] Konsenzuální doporučení týkající se používání cytotoxických léků a biologik v první a v následných liniích léčby pacientů s mCrC Konsenzuální doporučení pro pacienty, u nichž je cílem cytoredukce s „konverzí“ anebo použití lokální ablační léčby

A1a. U pacientů s onemocněním RAS wild-type by měla být léčbou volba kombinace

cytotoxického dubletu + anti-EGFR protilátky A1b. U pacientů s mutací RAS je preferována kombinace cytotoxického dubletu + bevacizumabu nebo cytotoxického tripletu + bevacizumabu A1c. U pacientů by měl být přehodnocován stav onemocnění každé 2 měsíce, aby se zajistilo, že resekabilní nemocní nejsou zbytečně zatěžováni léčbou (overtreatment) A1d. Pokud po prvním přehodnocení existuje důkaz o zmenšení velikosti nádoru, pacientům by měl být doporučen potenciálně kurativní chirurgický zákrok nebo nejvhodnější lokální či ablační terapie, s cílem eliminovat všechny známky nemoci (tj. R0 resekce, žádný důkaz nemoci) A1e. Pokud není po prvním přehodnocení patrna odpověď na léčbu, doporučuje se změnit cytotoxický dublet, aby se maximalizovala pravděpodobnost resekce A1f. Pokud existují důkazy pro cytoredukci, ale pacienti nejsou vhodní k chirurgickému zákroku, měli by pokračovat v kombinaci chemoterapie + vhodného biologika v závislosti na mutačním stavu RAS a BRAF A1g. Pokud existují důkazy o progresi onemocnění, pacienti by měli pokračovat druhou linií léčby A1h. Toxicita může rovněž vést k volbě alternativního režimu Konsenzuální doporučení pro pacienty, u nichž je nutná cytoredukce z důvodu agresivní biologie nádoru anebo rizika rozvoje závažných symptomů či jejich preexistující přítomnosti

A2a. U pacientů s onemocněním RAS wild-type je preferovanou možností kombinova-

ná léčba cytotoxickým dubletem + anti-EGFR protilátkou, ačkoli cytotoxický dublet + bevacizumab je stejně vhodnou alternativou.

Pro některé pacienty motivované a v dobré kondici je alternativou cytotoxický triplet ± bevacizumab A2b. U pacientů s mutací RAS je preferovanou možností cytotoxický dublet + bevacizumab. Pro některé pacienty motivované a v dobré kondici je alternativou cytotoxický triplet ± bevacizumab A2c. U pacientů by měl být přehodnocován stav onemocnění každé 2 měsíce A2d. U pacientů bez progrese nádoru a bez závažné toxicity by měla být ponechána stávající léčba Konsenzuální doporučení pro pacienty, u nichž je cílem kontrola onemocnění

B1a. Doporučena je kombinovaná léčba cytotoxickým dubletem + bevacizumabem, u pacientů s onemocněním RAS wild-type pak cytotoxickým dubletem + anti-EGFR protilátkou B1b. U pacientů by měl být přehodnocován stav onemocnění každé 2–3 měsíce B1c. U pacientů s dobrou odpovědí na léčbu nebo alespoň s kontrolou nemoci by měla být zvažována aktivní udržovací terapie.

Preferovanou možností je kombinace fluoropyrimidinu + bevacizumabu, pokud pacienti zahájili léčbu cytotoxickým dubletem + bevacizumabem B1d. Pokud existují důkazy o progresi onemocnění, pacienti by měli pokračovat druhou linií léčby B1e. Toxicita může rovněž vést ke změně na druhou linii léčby rED

t Ř I O tá Z K Y P r O… Prof. mUDr. Luboše Petruželku, CSc.

chemoterapie (HIPeC). Chirugickou cytoredukci a HIPeC je možné zvažovat u nemocných s limitovaný peritoneálním postižením ve specializovaných centrech, která mají klinické zkušenosti s touto metodou (pozn. na 1. LF UK rozvíjí tuto metodu skupina vedená MUDr. Hoskovcem, indikace HIPEC musí být velmi uvážlivá, v mezioborovém týmu).

2

jak se do terapeutických doporučení promítají diagnostická doporučení molekulárně genetického testování?

Kromě testování celého onkogenu RAS – KRAS exon 2, 3 a 4 (kodon 12, 13, 59, 61, 117 a 146) a nRAS exon 2, 3 a 4 (kodon 12, 13, 59, 61 a 117) – je obligatorním vyšetřením též BRAF. Vyšetření RAS musí být k dizpozici u všech nemocných s prokázaným metastatickým onemocněním, přičemž lze využít vyšetření jak z primárního nádoru, tak z metastáz. Vyšetření by mělo být k dizpozici do sedmi pracovních dnů od dodání do laboratoře, která provádí testování. Vyšetření BRAF

by mělo být provedeno současně s RAS a má jednoznačný prognostický význam a význam pro výběr léčby v klinickém výzkumu.

Výsledek vyšetření MSI (pozn. na našich pracovištích téměř rutinně používané zásluhou prof. Dundra, přednosty Ústavu patologie 1. LF UK) je důležitý nejen pro odhalení geneticky podmíněného onemocnění, ale má silnou prediktivní hodnotu pro užití imunoterapie inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi.

Jen k velmi mírnému posunu dochází ve smyslu doporučeného využití biomarkerů predikce chemosenzitivity a toxicity chemoterapie: testování DPD před aplikací 5-FU je akceptováno jako možnost, ale ne jako rutina; fenotypizace UgT1A1 opět zůstává pouhou možností, měla by být ale prováděna u nemocných se suspekcí na deficienci UgT1A1 při nízkém konjugovaném bilirubinu a u pacientů s plánovanou dávkou irinotekanu > 180 mg/m2 (pozn. konečně!);

eRCC1 jako biomarker pro oxaliplatinu opětně vypadl z doporučení, ale může být použit prospektivně v rámci klinického výzkumu; aktivita TS a genotypizace TSeR nejsou doporučeny pro klinickou praxi.

Doporučení eSMO je konzervativní ve vztahu k vyšetřování nových markerů a nových metod (pozn. brzkou změnu lze předpokládat). Mezi vyšetření, která nejsou doporučena pro běžnou praxi (pozn. nemělo by to omezit aktivity akademických pracovišť) patří detekce mutace v PIK3CA exon 20, IHC vyšetřená ztráta PTen, vyšetřování egFR ligand, vyšetřování exprese egFR a vyšetřování amplifikace egFR, vyšetřování amplifikace HeR2 a aktivačních mutací HeR2 (pozn. lze očekávat změnu), vyšetřování exprese HeR3 MeT receptorů.

Ačkoli cirkulující nádorové buňky korelují s prognózou mCRC, nepodařilo se je prosadit do rutinní praxe (pozn. ne zcela optimální rozhodnutí). Ani tekuté biopsie nedostaly v doporučeních eSMO podporu pro využití v rozhodovacím

procesu, obdobně jako vyšetření celého exomu a transkriptomu (pozn. budoucnost těchto vyšetření je téměř jistá).

3

jak se mění paradigma vyšších linií léčby mCrC? Je třeba přiznat, že žádné zásadní nové léky do algoritmu léčby mCRC nezasáhly. Otevřená je cesta inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi u mikrosatelitově nestabilních mCRC (pozn. tvoří menšinu). V klinických studiích můžeme očekávát přínos kombinace atezolizumabu a cobimetinibu. Vše je zatím za horizontem možností doporučení tohoto typu, a tak je třeba přiznat stagnaci rozšiřování armamentaria (pozn. trifluridin/tipiracil sice není klinickým průlomem v léčbě vyšších linií, ale nabízí nové možnosti rozšíření léčby).

Koncept integrované kontinuální péče umožňuje variabilitu ve „vyšších“ liniích léčby, s využitím všech možností – „stop and go“, udržovací terapie, přerušení léčby a nově reindukce již v předchozích liniích účinné terapie. rED

Medicínská review 51

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

SERVIER

52 Medicínská review

Z ODbOrNéHO tISKU

AM Review 19–20 2016

| Rubrika Z odborného tisku byla připravena ve spolupráci s překladatelskou společností ACP Traductera, a. s.

Infertilita obézních žen: léčba neplodnosti vs. změna životního stylu Změna životního stylu u obézních žen potýkajících se s neplodností nezlepšila jejich celkové šance na otěhotnění ve srovnání s kontrolní skupinou žen léčených pouze pro neplodnost, ukázala nizozemská randomizovaná studie.

Dr. Meike Mutsaertsová z Rijksuniversiteit Groningen, Nizozemí, a její kolegové uvedli v článku publikovaném v New England Journal of Medicine, že i když je prvním krokem v léčbě infertility u obézních žen úbytek tělesné hmotnosti o 5–10 procent, „na podporu těchto doporučení chybějí rozsáhlé randomizované, kontrolované studie zkoumající účinnost programů změny životního stylu“.

Studie se účastnilo 576 infertilních obézních žen (BMI > 29) ve věku 18–39 let (průměrný věk 30 let). V poměru 1 : 1 byly randomizovány do intervenční (n = 289) nebo kontrolní skupiny (n = 287). Probandky v intervenční skupině podstoupily jako léčebnou strategii šestiměsíční úpravu životního stylu s cílem snížit svou výchozí tělesnou hmotnost o 5–10 procent. V případě otěhotnění ženy intervenční léčbu přerušily, nicméně pokud po šesti měsících neotěhotněly, byly léčeny podle nizozemských doporučení pro léčbu neplodnosti (léčivými přípravky, které indukují ovulaci, a poz-

ději intrauterinní inseminací nebo IVF/ICSI).

V kontrolní skupině pacientky od začátku podstupovaly léčbu neplodnosti podle nizozemských doporučení. Zdravý vaginální porod byl definován jako narození dítěte ve 37. týdnu a déle bez vrozených anomálií.

Z analýzy získaných údajů vyplývá, že po 24 měsících od randomizace porodila přirozenou cestou zdravé dítě menší část pacientek ze skupiny, v níž byly provedeny změny životního stylu, než ve skupině, která byla od začátku léčena pro neplodnost (27,1 vs. 35,2 %; RR 0,77).

Ve studii nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl z hlediska doby do početí vedoucí k narození živého dítěte.

V intervenční skupině došlo podle předpokladů k vyššímu úbytku tělesné hmotnosti (průměrně 4,4 ± 5,8 kg vs. 1,1 ± 4,3 kg, p < 0,001), což ale nemělo žádný vliv na výsledky těhotenství. Úbytek vyšší nebo roven pěti procentům původní tělesné hmotnosti v prvních šesti měsících byl v intervenční skupině zjištěn u více než třetiny žen (37,7 %). „K významnějšímu úbytku hmotnosti mohl vést intenzivnější program nebo program s lepšími strategiemi pro zvýšení míry dodržování, nicméně není známo, zda by výraznější úbytek hmotnosti vedl k vyšší

porodnosti, než byla zaznamenána v naší studii,“ napsali autoři. Navíc byl nadměrný úbytek hmotnosti za krátkou dobu spojován se zvýšeným rizikem nežádoucího průběhu těhotenství a mohl rovněž snižovat účinnost léčby technologie asistované reprodukce. Úbytek hmotnosti v intervenční skupině mohl rovněž souviset se schopností spontánního otěhotnění. V intervenční skupině bylo oproti kontrolní skupině zaznamenáno vyšší procento žen, které otěhotněly přirozenou cestou (26,1 vs.

16,2 %; RR 1,61), a nižší počet cyklů léčby neplodnosti (679 vs. 1097).

Pokud se jedná o nežádoucí účinky léčby včetně neonatálních výsledků, střední porodní váhy nebo počtu dětí malých vzhledem k jejich gestačnímu věku, mezi oběma skupinami nebyly zaznamenány významné rozdíly.

Mutsaert, MAQ et al.: Randomized trial of a lifestyle program in obese infertile women. n engl J Med 2016; DOI: 10.1056/neJMoa1505297.

Mozkové změny u dětí s APOE ε4 potvrzeny Dr. Linda Changová z University of Hawaii v Honolulu a její kolegové ve své studii prokázali u dětí a mladistvých, kteří jsou nositeli alel ε4ε4, ε2ε2 a ε2ε4 pro apolipoprotein E (APOE), změněný sklon stárnutí mozkových oblastí, které často bývají postiženy Alzheimerovou chorobou. Na poměrně rozsáhlém souboru účastníků tak ověřili a potvrdili poznatky z předchozích menších studií, které poukázaly na změnu vývoje mozku u nositelů alely ε4. Podrobnosti uvedli pro on-line vydání časopisu Neurology.

Do studie PING bylo v období od září 2010 do srpna 2012 v deseti akademických institucích v USA zařazeno celkem 1493 dětí a mladistvých ve věku 3–20 let, typických z vývojového hlediska. Zastoupeny byly různé etnické i socioekonomické skupiny. Celkem u 1187 zdravých dětí (52,1 % chlapců, 47,9 % dívek) byly získány přijatelné údaje a u subjektů byly hodnoceny účinky šesti genotypů APOE na makroskopické a mikroskopické struktury kortikální a subkortikální šedé kůry mozkové. Tyto účinky by-

ly měřeny za použití 3-tesla MRI a FreeSurfer pro automatickou morfometrii. K měření kognitivních funkcí byl použit panel nástrojů NIH. Menší objemy hipokampu zaznamenané u mladších dětí s genotypem ε2ε4 a nižší hipokampální frakční anizotropie zaznamenaná u mladších dětí s genotypem ε4ε4 podle názoru vědců odrážejí menší objemy a strmější atrofii hipokampu spojené s věkem pozorované u starších nositelů alel ε4 a ε2.

Mladší děti s genotypem ε4ε4 měly nižší skóre výkonné funkce a pracovní paměti a mladší děti s genotypem ε2ε4 dosahovaly horších výsledků v úkolech zaměřených na pozornost. Větší parietální gyri u mladších dětí s genotypem ε2ε4 a tenčí temporální kůra a istmus cingulární kůry nebo menší hipokampus u mladších dětí s genotypem ε4ε4 byly prediktory horšího výkonu při testování pozornosti nebo pracovní paměti. „Zdá se, že nositelé ε4ε4 a ε2ε4 vykazují nejsilnější antagonistické pleiotropní účinky s ne-

příznivým vlivem na mozkové struktury a kognitivní funkce v mladším věku, což se odráží u starších jedinců a pacientů s Alzheimerovou chorobou,“ usuzují autoři. Poznamenali, že další studie polymorfismu APOE u dětí v útlém věku mohou objasnit riziko budoucích poranění mozku a demence, a navrhli, aby každý genotyp byl hodnocen zvlášť. „Vzhledem k naléhavé potřebě určit, jak brzy by měly být zahájeny intervence u pacientů s Alzheimerovou chorobou nebo prevence této nemoci, je nutné důkladně pochopit mechanismus toho, jak rizikové geny Alzheimerovy choroby, například APOE ε4, mohou samostatně nebo interaktivně ovlivňovat mozek v jakémkoli věku,“ napsala Dr. Changová s kolektivem.

Chang L et al.: gray matter maturation and cognition in children with different APOe ε genotypes. neurology 2016; DOI: 10.1212/wnL.0000000000002939.

Od 1. iMedicínská nd 1 53 ik všreview ac ec 1. 2 e s hn 01 úh y 5 ra do u 1,3

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Prevence cévní mozkové příhody / systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní

ELIQUIS® SPOJUJE OBOJÍ Volte přípravek ELIQUIS®, perorální přímý inhibitor faktoru Xa s prokázanou superioritou ve snížení rizika vzniku cévní mozkové příhody/systémové embolie, a zároveň významně nižším výskytem závažného krvácení oproti warfarinu.2

SUPERIORITA

SUPERIORITA

ve snížení rizika výskytu

v prevenci

CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY/ SYSTÉMOVÉ EMBOLIE

ZÁVAŽNÉHO KRVÁCENÍ vs. warfarin2

vs. warfarin2

ELIQUIS® perorální přímý inhibitor faktoru Xa indikovaný: – v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní a jedním nebo více rizikovými faktory: • předchozí CMP nebo TIA • věk ≥75 let • hypertenze • diabetes mellitus • symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II)1 – v léčbě hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevenci rekurentní HŽT a PE u dospělých pacientů1 – v prevenci tromboembolické nemoci (TEN) u dospělých pacientů po elektivní náhradě kolenního nebo kyčelního kloubu1

Podrobnější informace naleznete v Souhrnu údajů o přípravku Eliquis®.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU ELIQUIS® 2,5 mg a 5 mg potahované tablety. Léčivá látka: Apixabanum 2,5 mg nebo 5 mg v jedné potahované tabletě. Indikace: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Prevence cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie (SE) u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory, jako jsou předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk � 75 let; hypertenze; diabetes mellitus; symptomatické srdeční selhání (třída NYHA � II). Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurentní DVT a PE u dospělých. Dávkování a způsob podání: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE): 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka by měla být užita 12 až 24 hodin po operaci. Doporučená délka léčby je 32 až 38 dní (náhrada kyčelního kloubu) a 10 až 14 dní (náhrada kolenního kloubu). Prevence cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie (SE) u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF): 5 mg perorálně 2x denně, snížená dávka 2,5 mg perorálně 2x denně. Léčba akutní DVT a léčba PE: 10 mg perorálně 2x denně prvních 7 dní; poté 5 mg perorálně 2x denně.

Prevence rekurentní DVT a PE: 2,5 mg perorálně 2x denně po dokončení 6-ti měsíční léčby apixabanem nebo jiným antikoagulanciem. Tablety přípravku Eliquis se zapíjejí vodou bez závislosti na jídle a lze je také podat rozdrcené a rozmíchané v tekutině. Podrobnosti viz SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, léze nebo stav s významným rizikem závažného krvácení, souběžná léčba jinými antikoagulancii. Zvláštní upozornění: Doporučuje se, aby byl přípravek Eliquis používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení. Podávání přípravku Eliquis se musí přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení. Přípravek Eliquis by měl být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se středním nebo vysokým rizikem krvácení a nejméně 24 hodin před výkony s nízkým rizikem krvácení. Permanentní epidurální nebo intrathekální katetry musí být odstraněny nejpozději 5 hodin před podáním první dávky přípravku Eliquis. Souběžné užívání přípravku Eliquis s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení; při souběžné léčbě NSAID včetně ASA, je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Podrobnosti k podání u poruch ledvin a jater a hemodynamicky nestabilních pacientů viz SPC. Interakce: Užívání se nedoporučuje u pacientů, kteří současně užívají systémově silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou např. azolová antimykotika a inhibitory HIV proteázy. Při současném podávání se slabšími inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu. Při současném podávání apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak silné induktory CYP3A4 a P-gp by se měly současně podávat s opatrností. Těhotenství a kojení: Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Nežádoucí účinky: Časté: krvácení (oční, epistaxe, z dásní, gastrointestinální, rektální, hematurie, hematomy), kontuze, u prevence VTE po ortopedických výkonech také anémie a nauzea. Předávkování: Neexistuje antidotum přípravku Eliquis. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. Uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: Eliquis 2,5 mg: 20, 60, 60x1 nebo 168 potahovaných tablet v blistru. Eliquis 5 mg: 28, 60 nebo 168 potahovaných tablet v blistru. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers-Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/11/691/002-4,9,11,13,14. Datum první registrace: 18.05.2011. Datum poslední revize textu: 23.03.2016. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku.

Reference: 1. SPC přípravku Eliquis®. 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992. 3. Podmínky úhrady přípravku Eliquis dle www.sukl.cz.

Pfizer PFE, spol. s r. o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 tel.: +420 283 004 111, fax: +420 251 610 270, www.pfizer.cz

ELQ-2016.02.009

54 Medicínská review

z odborného tisku

AM Review 19–20 2016

| Rubrika Z odborného tisku byla připravena ve spolupráci s překladatelskou společností ACP Traductera, a. s.

Přenos bakterií ze střev do plic prokázán Dr. Robert P. Dickson z University of Michigan, Ann Arbor, USA, a jeho tým publikovali v časopise Nature Microbiology práci o několika provedených studiích, v nichž se jim podařilo identifikovat celé skupiny střevních mikro­organismů v plicích. Uplatnili při tom bakte­riální genovou sekvenaci, tj. standardní metodu používanou ve studiích střevního mikrobiomu.

Autoři doplnili, že již dlouho je známa klíčová role, kterou střevní mikrobiom hraje u sepse a syndromu akutní dechové tísně (ARDS). Běžné kultivační studie ale zatím neprokázaly přenos bakterií ze střev do plic. „Hlavním novým poznatkem je skutečnost, že střevní bakterie, které se za normálních okolností nevyskytují v plicích, jsou detekovatelné v plicích zvířat a lidí se stejnými kritickými onemocněními,“ prohlásil Dr. Dickson pro odborný server MedPage Today s tím, že „tato porucha plicního mikrobiomu byla spojena s intenzitou zánětu“. „Zánět hraje klíčovou roli jak při sepsi, tak při ARDS a tyto výsledky zvyšují pravděpodobnost, že zánět může být způsoben alespoň částečně změnami ve skupinách bakterií,“ dodal.

V první sérii studií vědci zkoumali mikroflóru trávicího a dýchacího traktu metodou sekvenace bakteriálních genů kódujících 16S ribozomální RNA, a to na zavedeném myším modelu sepse.

Bylo zjištěno, že skupiny bakterií v plicích myši se sepsí se významně odlišovaly od bakterií detekovaných u neléčených (kontrolních) myší. „Plicní skupiny bakterií u postseptických myší byly významně obohaceny o četné bakterie nalezené v myším střevě, včetně bakterií druhů Enterococcus řádu Bacteroidales a bakterií druhu Lachnospiraceae species. Dvěma nejhojnějšími taxonomickými skupinami, které tvořily téměř 40 procent členů skupiny, byly druhy řádu Bacteroidales, což je často se vyskytující člen mikrobiomu myšího střeva,“ napsali vědci.

V dalším kole studií vědci sekvenovali bakteriální skupiny ve stovce vzorků tekutiny získané bronchoalveolární laváží (BAL) odebrané od 68 pacientů s ARDS a srovnávali tyto skupiny se vzorky od sedmi zdravých dobrovolníků.

Vědci se zaměřili na rod Bacteroides, který byl klasifikován jako náležející ke stejnému rodu jako operační taxonomické jednotky (OTU), jež byly nalezeny v postseptických plicích pokusných myší. Zmíněný rod je spojován se střevním traktem a v popisovaných provedených studiích se běžně vyskytoval v hojném počtu v BAL tekutině odebrané od pacientů s ARDS, přičemž nebyl detekován v reakčních kontrolních vzorcích ani v BAL tekutině u zdravých subjektů. „U pacientů s ARDS jsme pozorovali významnou souvislost mezi relativním nadbytkem rodu Bacteroides OTU spojeného se střev-

ním traktem a souběžnými sérovými koncentracemi TNFα u pacientů,“ píší vědci. „Z tohoto zjištění vyplývá, že obohacení plicního mikrobiomu o střevní bakterie koreluje se závažností akutního systémového zánětu.“ Nebyla zjištěna žádná souvislost mezi množstvím rodu Bacteroides OTU a alveolární koncentrací TNFα, z čehož podle úsudku vědců vyplývá, že translokace bakterií ze střeva do plic koreluje se systémovým, nikoli alveolárním zánětem.

Doplnili ovšem, že definitivní průkaz tohoto jevu bude vyžadovat další studii „včetně technik, jako je párové metagenomické porovnání bakterií střeva a plic a využití označených ,sledovacích‘ bakterií u gnotobiotických zvířat“.

Vědci uvedli, že potvrzení translokace bakterií ze střeva do plic a změny v plicním mikrobiomu u ARDS a sepse by se mohly stát základem pro novou terapeutickou strategii prevence a léčby těchto smrtelných onemocnění, i když popsaný mechanismus je pravděpodobně pouze jedním z několika, které vedou k jejich rozvoji.

Dickson RP et al.: Enrichment of the lung microbiome with gut bacteria in sepsis and the acute respiratory distress syndrome. Nature Microbiology 2016; DOI: 10.1038/nmicrobiol.2016.113.

Kmenové buňky v léčbě míšní léze V květnu letošního roku vyšel v mezinárodním odborném časopise Cytotherapy článek španělských lékařů z madridské nemocnice Puerta de Hierro-Majadahonda, který se týká účinků podání tzv. mezenchymálních kmenových buněk pacientům s chronickou míšní lézí (průměrné trvání léze bylo 14 let). Publikace je výsledkem klinické studie registrované jak v americké databázi ClinicalTrials.gov, tak v evropské databázi EudraCT. Dvanácti pacientům s chronickou kompletní míšní lézí způsobující paraplegii byly podány mikroinjekcemi do oblasti léze autologní mezenchymální kmenové buňky. Ty byly odebrány z lopaty kosti kyčelní ve formě kostní krve, z níž byly buňky selektovány, následně rozmnoženy a podány v dávce 100–230 miliónů buněk. O tři měsíce později bylo do intratekálního prostoru kolem léze injikováno lumbální punkcí ještě dalších 30 miliónů buněk. Pacienti byli sledováni po dobu jednoho roku a jejich stav byl hodnocen každé tři měsíce. Podání buněk nevyvolalo žádné nebezpečné nežádoucí účinky. Bylo

registrováno mnoho příznaků zlepšení zvláště povrchové kožní citlivosti, ale i dalších funkcí, například funkcí svěračů, vyprazdňování tlustého střeva a močového měchýře, snížení spasticity a zlepšení sexuálních funkcí. U poloviny pacientů bylo zjištěno i určité zlepšení motorických funkcí svalů pod místem léze, nebylo pozorováno ovlivnění neuropatické bolesti v postižené oblasti.

Autoři práce uvádějí, že se mnohé funkce lepšily postupně v průběhu roku a že zlepšení v tzv.

ASIA škále bylo tím větší, čím více bylo pacientům aplikováno kmenových buněk. Zlepšení funkce tlustého střeva a močového měchýře, které nastaly poměrně brzy po aplikaci buněk, připisují uvolněným cytokinům z kmenových buněk. Klinické studii předcházely dlouholeté pokusy autorů s kmenovými buňkami na experimentálních zvířatech, které vytvořily předpoklad pro dovedení klinické studie k úspěšným závěrům.

Prof. MUDr. Josef Syka, DrSc., Ústav experimentální medicíny AV ČR

Vaquero J. et al.: An approach to personalized cell therapy in chronic complete paraplegia: The Puerta de Hierro phase I/II clinical trial.

Cytotherapy 2016; 18:1025–1036.

Medicínská review 55

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

KOmENtáŘ

|

Prospěje přerozdělení podle farmaceuticko-nákladových skupin české medicíně?

Jednou z hlavních podmínek dobrého fungování pluralitního systému veřejného zdravotního pojištění je spravedlivý způsob přerozdělování vybraných peněz mezi zdravotní pojišťovny. Na rozdíl od klasického pojištění, ve kterém se výše pojistného vypočítává z individuálního rizika pojišťované osoby, se ve veřejném systému individuální riziko do pojistného nepromítá a je zohledňováno právě mechanismem přerozdělení.

Příjmem zdravotní pojišťovny není to, co vybere od svých pojištěnců, ale částka, která vzejde z přerozdělení. Zjednodušeně se dá říci, že peníze vybrané všemi pojišťovnami končí na jedné hromadě, na kterou ještě přidá stát platbu za „své“ pojištěnce. Tato hromada se pak zpětně rozdělí mezi jednotlivé pojišťovny v závislosti na rizikovosti jejich kmene. Pojišťovna tedy dostane tolik peněz, kolik odpovídá očekávaným nákladům na péči o její pojištěnce. Cílem je, aby pojišťovny svoji energii směřovaly do efektivního zajišťování kvalitní péče, a nikoli aby s ní plýtvaly na lákání mladých, zdravých a bohatých do svých řad.

Naše současné přerozdělení zohledňuje výši a rozložení rizika v závislosti na věku a pohlaví a zpětně kompenzuje významnou část nákladů spojených se zvlášť nákladnou péčí. Ostatní státy s pluralitním pojišťovenským systémem mají výrazně propracovanější způsoby přerozdělení. V Německu používají velmi složitý algoritmus, který zohledňuje závažnost diagnózy, užívané léky, věk a pohlaví, invaliditu, do-

bu pracovní neschopnosti a potřebu nákladné dlouhodobé péče. V Nizozemí pracují s pěti indikátory rizikovosti. Základem je věk a pohlaví, následují dvě sociálně-ekonomické korekce – dle místa bydliště (rozdílnost nákladnosti péče v jednotlivých regionech) a typu příjmu (OSVČ jsou méně nákladné než lidé na sociálních dávkách), čtvrtým faktorem je příslušnost či nepříslušnost k některé z farmaceuticko-nákladové skupině a konečně pátým faktorem je možné zařazení do některé z vybraných diagnosticko-terapeutických skupin (pacienti, kteří po skončení pobytu v nemocnici vyžadují dlouhodobou nákladnou péči). Z hlediska finančního vyjádření hraje největší roli zařazení do farmaceuticko-nákladových skupin (Pharmacy-based Cost Groups, PCGs), které reflektují náklady spojené s péčí o chronicky nemocné.

Léky slouží k identifi kaci chronických pacientů a PCGs zahrnují nejen náklady na tyto léky, ale i celkové náklady na péči o jejich konzumenty. Přerozdělení se zakomponovaným PCG dá-

vá pojišťovnám ekonomický důvod věnovat pozornost organizaci péče o chronicky nemocné a zároveň chrání chronicky nemocné před diskriminací v systému. V Nizozemí způsobilo zavedení PCG výrazné zvýšení orientace pojišťoven na péči o chronicky nemocné a rozeběhlo intenzivní spolupráci s pacientskými organizacemi. Pro pojišťovnu se stává chronicky nemocný pacient lepším klientem než zdravý, protože jí přináší peníze ve výši odpovídající statistickým nákladům na jeho léčení. Na rozdíl od zdravého pojištěnce, kterému není co organizovat, má u chronického pacienta pojišťovna šanci příznivě ovlivnit náklady na celkovou péči.

Schvalovaný model, který prošel prvním čtením v Poslanecké sněmovně Parlamentu ČR, je inspirovaný nizozemským a pracuje s 25 farmaceuticko-nákladovými skupinami. Návrh umožňuje rozšíření o kombinace více farmaceuticko-nákladových skupin, pokud se to ukáže jako účelné.

Zavedení další vrstvy přerozdělení, která zohlední náklady na péči o chronické pacienty, je skvělou zprávou pro pacienty i jejich lékaře. Můžeme očekávat, že bude spouštěčem procesu vedoucího ke smysluplnějšímu fungování zdravotních pojišťoven a důvodem k racionální korekci dosavadních regulačních a úhradových mechanismů. Už aby to bylo! mUDr. Pavel Vepřek, Sdružení Občan

Novela zákona o léčivech má omezit výpadky dodávek léčiv. Může se to podařit? Česká republika se v posledních letech potýká s rostoucím počtem případů nedostupnosti léčivých přípravků. Plynulost distribučního řetězce a lokální i časovou dostupnost léčiv ovlivňuje celá řada faktorů a některé z nich nejsou ovlivnitelné ani jednotlivými články distribučního řetězce, ani státem a jeho administrativními opatřeními. Medializované případy výpadků v dodávkách léčiv měly původ 1) ve výrobních problémech spojených s kapacitou výrobních linek nebo dodávkami surovin, 2) v závadě v jakosti provázené stahováním určitého léku z trhu, 3) v ukončení registrace léčivého přípravku nebo uvádění na český trh z různých (nejčastěji finančních) důvodů nebo 4) v paralelním obchodování s léky napříč celou Evropskou unií.

Výpadkům léčiv z prvních třech důvodů, i při nejlepší vůli, žádným legislativním ani exeku-

tivním opatřením není možné zabránit. Pokud se zahraniční výrobce léku rozhodne, že již nebude uvádět svůj lék na český trh, tak s tím stát nic neudělá.

Před pár lety se ministerstvo zdravotnictví pokusilo získat jednu nejmenovanou vakcínu proti infekčnímu onemocnění šiřitelnému vzduchem. Výrobce, byť usazen v EU, zrušil regist-

raci této vakcíny pro český trh a ukončil dodávky do České republiky. Spotřeba vakcíny v ČR dlouhodobě klesala, náklady spojené s udržováním registrace a plněním administrativních povinností vůči českému státu jsou poměrně vysoké, a pokud tržby nepokrývají tyto náklady a neumožňují firmě zisk, je pochopitelné, že výrobce dále nechtěl na český trh dodávat (přece jen výrobce, farmaceutická firma, je obchodní společnost založená a vedená za účelem tvorby zisku). Vzhledem k tomu, že nedostatek této vakcíny představoval reálný problém pro veřejné zdraví, ministerstvo se odhodlalo k tomu, že aktivně vstoupilo do jednání s českými distributory a pověřilo je nakoupením této vakcíny v zahraničí, v zemích EU, kde byla vakcína registrovaná a dostupná. Ministerstvo ve spolupráci se Státním ústavem pro kontrolu léčiv by-

56 Medicínská review

lo odhodláno všemi možnými opatřeními, které jim zákon umožňuje, tuto vakcínu obstarat.

Mezi těmito zákonnými opatřeními je například úřední povolení uvést na trh a používat při poskytování zdravotní péče neregistrovaný léčivý přípravek, což je jinak poměrně výjimečný nástroj. Ministerstvo bylo ochotno tento přípravek skrz své přímo řízené organizace nakoupit, distributorům bylo ochotno vydat povolení k distribuci neregistrovaného přípravku.

Jeden s oslovených distributorů nalezl zahraničního partnera, který vakcínu v jedné západoevropské zemi distribuuje, a který byl ochoten část zásoby prodat. Jakmile se však výrobce o tomto úmyslu dozvěděl, využil všechna svá práva a smluvní podmínky spolupráce s tímto zahraničním distributorem, aby obchod překazil. Aktivně a zcela vědomě tak zabránil tomu, aby se ona vakcína, esenciální léčivý přípravek, dostala na český trh. A český stát s tím nemohl nic udělat…

Vládní úředníci si uvědomují, že s valnou částí nedostupnosti léčiv nelze nic udělat. Česká republika je prostě jen malý hráč. Protože je však poptávka po regulaci vysoká, rozhodlo se stávající vedení ministerstva začít aktivně řešit alespoň tu část nedostupnosti léčiv, která je způsobená paralelním obchodováním s léky, u části veřejnosti známým jako reexport. Jedná se o model spočívající v nákupu levného léku v jedné zemi EU a jeho prodeji v jiné zemi EU, kde je tento lék mnohem dražší (přičemž rozdíl v cenách je ziskem distributora). Opírá se o jeden ze základních pilířů, na kterých stojí Evropská unie – volný pohyb zboží (ano, léky jsou v ekonomickém smyslu zbožím). Ani tento druh podnikání není možné zakázat či nějak zvlášť efektivně omezovat, právě s ohledem na to, že stát musí opatrně našlapovat, aby v regulaci nepřekročil své kompetence, respektive aby neporušil primární právo EU zakazující obecně státní zásahy narušující volný oběh zboží a služeb. Přesto však je možné jej částečně regulovat, a to z důvodu ochrany veřejného zdraví a veřejného zájmu na zajištění dostupnosti zdravotních služeb pro české pacienty.

Ministerstvo zdravotnictví se s tímto nelehkým úkolem snaží vyrovnat v novele zákona o léčivech a po třech letech příprav přišlo s regulací nápadně kopírující stávající slovenskou úpravu omezování reexportu. Nutno po-

AM Review 19–20 2016

dotknout, že slovenská úprava čelila výtkám ze strany Evropské komise a nová slovenská vláda již připravila novelu tamního zákona o léčivech, která tuto regulaci kompletně mění. Ústřední bod českého vládního návrhu novely zákona spočívá v tom, že ministerstvo zdravotnictví spolu se Státním ústavem pro kontrolu léčiv bude vydávat seznam nenahraditelných léčiv, respektive slovem zákonodárce: Seznam léčivých přípravků, při jejichž nedostatku bude ohrožena dostupnost a účinnost léčby pacientů v České republice s přímým dopadem na ochranu zdraví obyvatelstva a s významným ovlivněním poskytování zdravotních služeb. Tato definice sice pomůže obhájit před Evropskou komisí regulaci reexportu, neboť se zdůrazňuje právě veřejný zájem (ochrana veřejného zdraví) a naznačuje se individualizace procesu, avšak domnívám se, že nepomůže samotnému ministerstvu v identifikaci toho, který přípravek na seznam patří, a který ne. Jednoznačné vodítko v novele zcela chybí, což je častým předmětem kritiky odborné veřejnosti i evropských orgánů.

Jádro navrhované regulace spočívá v nařízení, že každý distributor, který bude chtít mimo území ČR vyvézt léčivý přípravek, který je uveden na výše popsaném seznamu, bude muset svůj záměr nahlásit Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv nejméně 15 dnů před plánovaným vývozem (legislativně-technicky jde o distribuci mimo ČR, vývozem v pravém slova smyslu je totiž vývoz mimo území EU). Ústav bude tato hlášení zpracovávat a vyhodnocovat v kontextu celé řady dalších údajů, které bude mít k dispozici (hlášení od výrobců o objemu dodávek na český trh, hlášení od distributorů o převodech léčiv v rámci distribučního řetězce, hlášení od lékáren o výdeji léčiv na recept nebo žádanku).

Pokud ústav nazná, že plánovaným reexportem může dojít k nedostupnosti daného léku, předá ministerstvu podnět k tomu, aby vydalo opatření, kterým zakáže vývoz tohoto léčivého přípravku mimo území ČR. Nad tímto návrhem, vedeným legitimní snahou zajistit českým občanům nenahraditelné léky, se vznáší řada otazníků. Jak již bylo uvedeno, chybí proces identifi kace nenahraditelných léčiv. Dále však není jasné, jak přesně může SÚKL a MZ zjistit, zda v daném konkrétním případě může reexportem dojít k nedostupnosti daného léku. Vypadá to totiž, že úlohou těchto

orgánů je na základě minulých spotřeb a aktuálních zásob odhadnout budoucí poptávku po léku. Lze tak očekávat, že obě instituce, které se na tvorbě seznamu budou podílet, si obhájí prakticky cokoliv. Realita se může pohybovat od jednoho extrému k druhému – na seznamu tak může být několik málo skutečně nenahraditelných léčiv (originálních přípravků, které nemají generika a nejsou ani terapeuticky zaměnitelné s žádným jiným léčivým přípravkem) stejně jako stovky druhů léčiv, kde sice terapeutická alternativa existuje, ale není alternativa obsahující stejnou léčivou látku, anebo i taková alternativa je (generika), ale poměr spotřeb originálního a generického léku není vyrovnaný (generikum by nepokrylo výpadek originálního přípravku). A to nemluvě o problematice zaměnitelnosti originálního biologického přípravku s biosimilars! Pro ilustraci, WHO vydává a pravidelně aktualizuje modelový seznam nenahraditelných léčiv, který nyní obsahuje čtyři stovky léčivých látek v různých cestách podání.

Novela obsahuje celou řadu dalších ustanovení, která jsou administrativně nedořešená (například nesmyslná duplicita činností prováděných SÚKL a MZ při vydávání seznamu a zakazování reexportu) a jejichž výklad je sporný. Bude hodně záležet na tom, jak se k novým kompetencím MZ a SÚKL postaví, přičemž komukoliv se přístup těchto úřadů nebude líbit, nic s tím neudělá, protože zákon konkrétní vodítka nedává. Jedinou obranou tak bude obrátit se na soud.

Podle toho, jak se státní orgány zachovají při implementaci novely zákona o léčivech do praxe, tato novela buď nemusí přinést vůbec žádné omezení reexportu, nebo naopak může přinést takovou administrativní zátěž spojenou s reexportem u značného počtu léčiv distribuovaných v ČR, že jej prakticky eliminuje i tam, kde není vůbec škodlivý. Realita bude pravděpodobně někde uprostřed. Je však poněkud zarážející, že to, jakým způsobem se reexport omezí, vlastně novela vůbec neříká, dává jen pravomoc úřadům, aby v této věci učinily, co samy považují za vhodné. mgr. filip Vrubel Autor je zdravotnickým expertem poradenské společnsti Deloitte a v minulosti působil jako ředitel odboru farmacie na Ministerstvu zdravotnictví a náměstek ředitele Státního ústavu pro kontrolu léčiv.

on-line ZPRAVoDAJSTVÍ Z VÝZnAMnÝCH KonGReSŮ

Medicínská review 57

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

První a jediná fixní kombinace flutikazon propionátu a formoterol fumarátu

Přehledné počítadlo dávek Silný inhalační steroid

Rychle a dlouhodobě působící bronchodilatans *

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Flutiform 50/5 mcg, 125/5 mcg, 250/10 mcg v jedné dávce, suspenze k inhalaci v tlakovém obalu Složení: fluticasoni propionas 50, 125, resp. 250 mcg a 5,5, resp.

10 mcg formoteroli fumaras dihydricus v jedné odměřené dávce.

Indikace: Pravidelná léčba astmatu, kdy je vhodné použití kombinovaného přípravku (inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího β2- agonisty): u pacientů, kteří nejsou pod adekvátní kontrolou pomocí inhalačních kortikosteroidů a inhalovaného krátkodobě působícího β2-agonisty užívaného dle potřeby nebo u pacientů, kteří jsou již pod adekvátní kontrolou pomocí inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího β2- agonisty.

Dávkování: Dospělí a dospívající od 12 let 2× denně 2 inhalační vstřiky. Flutiform 250 mikrogramů/10 mikrogramů v jedné dávce je určen pouze pro dospělé od 18 let.

Kontraindikace: Hypersenzitivita na některou z léčivých látek nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zvláštní upozornění: Je třeba opatrnosti při podávání pacientům s plicní tuberkulózou, tuberkulózou v klidovém stádiu, nebo pacientům s mykotickými, virovými nebo jinými infekcemi dýchacích cest, také u pacientů s tyreotoxikózou, feochromocytomem, diabetem mellitus, neléčenou hypokalémií nebo u pacientů s predispozicí k nízké hladině draslíku v séru, hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií, idiopatickou subvalvulární stenózou aorty, těžkou hypertenzí, aneurysmatem a jinými závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je ischemická choroba srdeční, srdeční arytmie

nebo těžké srdeční selhání. Zvláštní opatrnost se doporučuje u nestabilního astmatu s variabilním užíváním úlevových brochodilatátorů a u akutního těžkého astmatu. Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s existujícím prodloužením QTc intervalu a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Může se vyskytnout paradoxní bronchospazmus s okamžitým zesílením sípání a dušnosti po podání dávky, systémové účinky se mohou vyskytnout s mnohem menší pravděpodobností než u perorálně užívaných kortikosteroidů. Zahájení používání přípravku Flutiform není vhodné během exacerbace onemocnění, při výrazném nebo akutním zhoršení astmatu. Léčba se nemá přerušovat náhle vzhledem k riziku exacerbace onemocnění. Užívání přípravku Flutiform u dětí do 12 let se nedoporučuje.

Interakce: Je třeba opatrnosti při podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonavir, atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, nelfinavir, sachinavir, ketokonazol, telithromycin). β-agonisté mohou akutně zhoršit změny na EKG a/nebo hypokalémii vzniklou při podání diuretik nešetřících draslík (např. smyčková nebo thiazidová diuretika). Deriváty xantinu a glukokortikosteroidy mohou zvýšit případný hypokalemický účinek β-agonistů. L-Dopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na toleranci srdce k β 2-sympatomimetikům. Je třeba opatrnosti při současně podávané anestézii s halogenovanými uhlovodíky nebo při současném užívání jiných β-adrenergních léčiv.

Je třeba opatrnosti při současné léčbě tricyklickými antidepresivy, léky prodlužujícími QTc interval nebo inhibitory monoaminooxidázy, včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je furazolidon a prokarbazin, a během dvou týdnů po jejich vysazení. β-blokátory a formoterol-fumarát mohou při současném podání vzájemně inhibovat svůj účinek.

Těhotenství a kojení: Podávání přípravku Flutiform během těhotenství se nedoporučuje a měl by se užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky. Nelze vyloučit riziko pro kojence. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem Flutiform. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky: Méně časté: poruchy spánku, bolest hlavy, třes, závratě, palpitace, ventrikulární extrasystoly, exacerbace astmatu, dysfonie, podráždění hrdla, sucho v ústech, vyrážka.

Může se vyskytnout paradoxní bronchospazmus s okamžitým zesílením sípotu a dušnosti po podání dávky.

Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem. Nádobka obsahuje kapalinu pod tlakem. Nádobku nevystavujte teplotám nad 50 °C, nepropichujte, nerozbíjejte ani nespalujte, i když se zdá prázdná.

Velikost balení: 120 inhalačních vstřiků v inhalátoru.

Držitel rozhodnutí o registraci: Mundipharma Gesellschaft m.b.H., Apollogasse 16-18, Vídeň, Rakousko Registrační čísla: 14/553-555/12-C Datum revize textu: 17. 6. 2015 Před použitím přípravku se seznamte s úplnou informací o přípravku. Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis.

Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Mundipharma GesmbH. Austria organizační složka ČR Karolinská 650/1, 186 00 Praha 8-Karlín, www.mundipharma.cz

CZ-FLU-1215-008

* Flutiform není indikován jako úlevové antiastmatikum

58 Medicínská review

raDIaČNí ONKOLOgIE

AM Review 19–20 2016

|

Nové techniky radioterapie Léčba zářením – radioterapie (lépe však náplň oboru vystihuje název radiační onkologie) – je klinickým oborem, který v posledních 5–8 letech prošel v naší republice významnou přístrojovou obměnou. V každém komplexním onkologickém centru je k dispozici moderní ozařovací technika a základním zdrojem jsou lineární urychlovače s fotonovým a elektronovým zářením. V následujícím textu chci zdravotnické veřejnosti vysvětlit nové možnosti moderních lineárních urychlovačů. radioterapie řízená obrazem

Tato speciální technika ozařování IGRT (image guided radiotherapy) využívá zobrazovacích metod v ozařovně před ozařováním nebo v jeho průběhu. Pro správné ozáření je totiž důležité, aby pacient na ozařovacím stole ležel pokaždé v naprosto stejné poloze jako při plánování ozařování. Odchylky polohy v průběhu ozáření mohou vznikat např. změnou polohy i malým pohybem, náplní orgánů (močového měchýře, konečníku) či dýcháním. Velmi zjednodušeně řečeno, IGRT zajišťuje přesné zaměření svazků na ozařovači. Během ozáření je kontrolována poloha pacienta pravidelným snímkováním, zda nedochází k významným odchylkám.

Používají se rentgenové snímky, které jsou provedeny přímo lineárním urychlovačem, elektronicky uloženy do systému a následně porovnány s digitální rekonstrukcí snímků z CT vyšetření při plánování radioterapie. U novějších přístrojů vybavených přídavným rentgenovým zdrojem je možné provedení CT vyšetření pacienta přímo pod ozařovacím přístrojem (cone beam CT) – toto ozařovací přístroje s jinými svazky záření nedokážou. Vždy je hodnocena jak jednotlivá velikost odchylky nastavení, tak i systematická chyba. V případě potřeby je provedena korekce srovnávacích značek umístěných na pacientovi, resp. na fi xační masce.

Objemově modulovaná radioterapie kyvem

Technika radioterapie IMRT (intensity modulated radiotherapy) kopíruje cíleně nepravidel-

ný tvar ozařovaného objemu. Tvarováním ozařovaného pole je modulována i intenzita svazku, a tak dochází k dalšímu zlepšení distribuce dávky (např. šetření míchy při ozařování krku nebo konečníku při ozařování prostaty). Zároveň lze dosáhnout i rozdílného rozložení dávky v ozařovaném objemu. Navíc se získá prudký dávkový spád do okolí a lépe se šetří okolní zdravé tkáně.

Dozimetrické výhody použití techniky IMRT (rozložení dávky záření) jsou dosaženy díky modulaci dávkového rozložení především u radioterapie nádorů nosu, paranazálních dutin a baze lební, tedy lokalit, které bylo dříve velice obtížné dávkově homogenně pokrýt, aniž by současně nebyly ozářeny okolní rizikové orgány. Další dozimetrickou výhodou je možnost šetřit velké slinné žlázy s cílem snížit riziko pozdní xerostomie (suchosti v ústech). S výhodou se technika využívá i při ozařování prostaty, kdy je šetřen konečník, nebo při ozařování gynekologických nádorů či konečníku, kdy jsou před zářením šetřeny střeva a močový měchýř.

Obr. 1: Srdce je vzdálené od prsu, nehrozí žádné riziko; standardní 3D technika radioterapie fotony lineárního urychlovače.

Obr. 2: Srdce je v blízkosti prsu a část záření skrze něj prochází, proto lékař rozhodne o ozařování v nádechu.

Simultánní integrovaný boost

Pro princip navýšení dávky v určitém menším objemu za současného ozařování dalších struk-

Foto: archiv autora (3×)

radioterapie s modulovanou intenzitou

Technika radioterapie VMAT (volumetric modulated arc therapy) je formou IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou), kdy se k modulaci intenzity svazku záření (přesněji fluence) pomocí lamel kolimátoru (systému lamel v hlavici přístroje upravujících tvar ozařovaného pole) přidává modulovaný pohyb ramene (gantry) urychlovače, modulace dávkového příkonu a u nejmodernějších přístrojů také dynamická změna polohy clon (jaw tracking).

Dodání dávky probíhá za současného pohybu ramene, proto hovoříme o objemově modulované radioterapii kyvem – starší označení pro techniku bylo IMAT (intensity modulated arc therapy). S pomocí této techniky lze dosáhnout vysoce konformního prozáření cílového objemu (nádoru) a zároveň zajistit potřebný strmý spád dávky do okolí, aby bylo zajištěno maximální šetření zdravých tkání.

Nezanedbatelným přínosem je také rychlost dodání potřebné dávky záření. Zkrácení doby potřebné pro ozáření je nejen komfortem pro pacienty, ale snižuje se také riziko pohybu pacienta během ozáření, a tím také riziko nepřesného ozáření. Dalšími pozitivními efekty tohoto způsobu radioterapie jsou zkrácení čekací doby a zvýšení využitelnosti přístroje.

Obr. 3: Ozařování v nádechu („řízené dýchání“) – na ozařovacím plánu je patrné výrazné zlepšení ve smyslu ochrany srdce před zářením.

Pozn.: Barevné zvýraznění na obrázcích označuje srdce (růžová plocha), objem ozařovaného prsu (modrá linie) a ozářenou oblast (vícebarevná plocha).

Medicínská review 59

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

tur (většího objemu) se používá pojem simultánní integrovaný boost (SIB). Technikou SIB se zvyšuje dávka v podobjemu s nejvyšším rizikem recidivy (makroskopický tumor, lůžko tumoru), např. mozkovna je celá ozařována dávkou 3 Gy (grayů), ale v místě ložiska (metastáza, tumor) je navýšena na 4 Gy. Řízené dýchání při ozařování prsu

Součástí léčby po operaci prsu pro zhoubný nádor je i ozařování. Jedna z častých otázek žen je vliv záření na srdce. Kontrola (ne)ozáření srdce je důležitou součástí tvorby ozařovacího plánu.

Radioterapie se připravuje pomocí CT vyšetření, na kterém je dobře vidět umístění srdce. Díky němu lze záření zacílit tak, aby procházelo jen prsem a srdce co nejvíce minulo (viz obr. 1). U většiny žen v případě použití moderních urychlovačů je dávka záření v oblasti srdce tak malá, že nepředstavuje žádné riziko. U menší části pacientek je ale srdce blízko u prsu a část záření jím prochází (viz obr. 2). V takovém případě lze použít ozařování v nádechu (viz obr. 3), pomocí kterého se srdce opět dostane do bezpečné vzdálenosti.

Ozařuje se pouze v nádechu, urychlovač se tedy opakovaně vypíná a spouští. Nádech (polohu hrudníku) kontroluje speciální snímací zařízení položené na hrudníku.

Intrakraniální stereotaktická radioterapie a radiochirurgie

Jedná se o speciální ozařovací techniku, kterou se cíleně ozařují malé objemy nádorových ložisek v mozkovně (intrakraniálně). Technika s tímto složitým názvem se v Masarykově onkologickém ústavu v Brně provádí již více než deset let. Nyní po nutné modernizaci potřebného vybavení (nové lineární urychlovače a fixační zařízení) lze tuto léčebnou metodu nabídnout více pacientům.

Při vhodné velikosti a uložení nádoru v mozku se s výhodou využívá ozařování vysokými dávkami záření, v krajním případě pak ozáření jednou jedinou, velice vysokou dávkou fotonového záření. V tomto případě pak léčba probíhá, na rozdíl od klasické několikatýdenní radioterapie, v průběhu jednoho dne, a napodobuje tak chirurgický výkon (radiochirurgie).

Při aplikaci vysoké dávky záření je extrémně důležitá přesnost ozáření tak, aby bylo zajištěno, že vysoká dávka záření zasáhne nádor, a ne okolní zdravou tkáň. Tato dávka způsobí nekrózu zasaženého ložiska, ne však ihned jeho vymizení. Nutného znehybnění a fixace pacienta k ozařovacímu stolu nyní dosahujeme novým stabilizačním systémem se submilimetrovou přesností nastavení (celý proces přesného nastavení polohy pacienta se historicky nazývá stereotaktickým).

Dříve používaný systém invazivní fixace do stereotaktického rámu (napevno připevněného speciálními šrouby do hlavy) je nyní nahrazen speciální maskou a otiskovou fixací horní čelisti se srovnatelnou přesností. Její použití je navíc bezpečnější a pacienty více akceptované.

Historicky se rozlišuje stereotaktická radioterapie (SRT – stereotactic radiotherapy), kde je aplikovaná dávka rozdělena do několika frakcí, a radiochirurgie (SRS – stereotactic radiosurgery), u níž je aplikována celá dávka jednorázově. V současnosti se tento terminologický rozdíl stírá.

metodou léčby nádorových onemocnění s minimem vedlejších účinků.

Akcelerované ozáření nádoru prsu brachyterapií

Léčba zhoubného nádoru prsu je kombinovaná.

Po operačním výkonu, při kterém je odstraněna část prsu s nádorem, většinou následuje (miExtrakraniální stereotaktická mo jiné) pooperační ozáření s cílem snížit riradioterapie (radiochirurgie) ziko recidivy – nového objevení nádoru v prsu.

Extrakraniální stereotaktická radioterapie/­ Pooperační ozáření v nižších stadiích chororadiochirurgie využívá k léčbě nádorových lo- by může být provedeno formou ozáření pouze žisek velmi přesné aplikace vysokých dávek zá- oblasti původního uložení nádoru – tzv. lůžka ření v malém počtu frakcí (1–5). V praxi se pro nádoru, kde je největší riziko vzniku recidivy. tuto metodu léčby používají označení SBRT či Samostatná intersticiální brachyterapie je SABR odvozená z anglických zkratek stereo- jednou z metod ozáření v místě lůžka nádoru tactic body radiotherapy, resp. stereotactic abla- prsu. Brachyterapie je metoda tzv. vnitřního tive radiotherapy. Její rozvoj umožnila lepší vy- ozáření, kdy se do daného objemu tkáně orgábavenost radioterapeutických pracovišť (moder- nu zavádí radioaktivní zdroj iridia (má průměr ní fixace pacientů, svazky záření „šité na míru“ asi 1 mm a délku 5 mm). Výhodou této metody stereotaxi, možnosti prostorové navigace svaz- je kratší doba trvání léčby (1 týden), tedy akceků na cíl, přesná a rychlá aplikace dávky aj.). lerace (tj. zrychlení), proti standardnímu ozáPři odpovídajícím přístrojovém vybavení lze ření zevní radioterapií lineárním urychlovatuto metodu v dnešní době využít při léčbě ná- čem (5–7 týdnů). dorových ložisek v plicích, játrech, dutině břišPři samostatné intersticiální brachyterapii ní, pánvi či ve skeletu. Dlouhodobý lokální efekt jsou nejdříve v celkové anestezii zavedeny do řadí tento způsob léčby mezi výkony radikální místa původního uložení (lůžka) nádoru plasi přesto, že v řadě případů se jedná v širším slo- tikové trubičky (vodiče radioaktivního zdroje). va smyslu o paliaci (léčbu metastatických loži- Plastikové trubičky jsou ohebné a zůstávají po sek). V řadě indikací má však SBRT/SABR jed- celou dobu ozařování zavedeny v prsu. V dalnoznačně kurativní potenciál (primární plic- ším průběhu výkonu není anestezie již nutná. ní tumory aj.).

Samotné ozařování pak probíhá dvakrát denTechnika SBRT/SABR se provádí standard- ně, celkem 4–5 dnů. Při každém ozáření se voně lineárním urychlovačem (X-nůž) či systémy diče připojí k přístroji, který automaticky zaváz něj odvozenými (robotický urychlovač Cyber dí zdroj do požadovaného objemu prsu. Zdroj Knife, tomoterapie a další). Nezbytnou součástí záření ozáří cíleně pouze lůžko nádoru (s bezpřístrojů je možnost obrazové navigace (IGRT – pečnostním lemem), a tím se sníží ozáření okolradioterapie řízená obrazem). ních zdravých tkání (kůže, podkoží, plíce, srdVysoké dávky záření koncentrované do ma- ce aj.). Vlastní ozáření trvá asi 5 minut a větlého cílového objemu dosahují maximálního šinou se provádí v 8 ozářeních (frakcích), a to letálního účinku. Aplikovaná dávka se pohy- dvakrát denně. Bezprostředně po posledním buje až v desítkách grayů, např. 3 × 18–20 Gy, ozáření jsou katétry z prsu odstraněny prostým 5 × ­11–12 Gy nebo jednorázově 1 × 10–30 Gy. Dí- vytažením; tento výkon je nebolestivý. Léčba ky přímému nekrotizujícímu účinku na buňky samostatnou intersticiální brachyterapií vyžaje při takto vysokých dávkách překonána buněč- duje hospitalizaci, jejíž celková doba je přibližná radiorezistence. Nekrotizovaná tkáň se ná- ně 10 dnů. Se stejným léčebným efektem a nižsledně během několika měsíců fibroticky mění. šími pozdními následky nahrazuje léčbu zeVysoká přesnost doručení dávky umožňuje vní radioterapií. ozáření cílových objemů nacházejících se v těsné blízkosti radiosenzitivních orgánů (např. mí- Závěr chy, ledvin, tenkého střeva apod.); další indika- Vzhledem k fyzikálním charakteristikám ozací SBRT/SABR jsou nádory v již dříve ozářeném řovacích svazků (fotony, protony, elektrony, terénu nebo nádory primárně radiorezistentní. neu­trony aj.) nelze dosáhnout nulových hodPřesnosti léčby je dosaženo zvýšenou úrovní fi- not záření v tkáních přilehlých cílovému objexace pacienta (maska, rám, vakuová dlaha, stla- mu. Cílem moderní léčby zářením je dosáhnout čení žaludeční krajiny atd.), kontrolou polohy minimální toxicity radioterapie. K diskusi zůstápacienta (využití obrazové navigace, aplikace vá problematika tzv. finanční toxicity různých a sledování zlatých zrn, CT vyšetření urychlo- ozařovacích technik, tzn. neúměrný nárůst vývačem přímo na ozařovacím stole – cone beam dajů na léčbu bez ohledu na její nákladovou efekCT, sledování dýchacích pohybů atd.). Vše do- tivitu. Jedná se o jakousi analogii s moderními hromady umožňuje dosažení velmi malých bez- přípravky cílené protinádorové léčby a imunopečnostních lemů, což při použití vysoce kon- terapie, kde je pojem finanční toxicita nově zaformních technik radioterapie s velkým dáv- váděn a musí být brán v potaz v každodenní kovým spádem zaručuje minimální poškození diagnosticko-terapeutické rozvaze. přilehlých zdravých tkání.

Prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc., Extrakraniální stereotaktická radioterapie je přednosta Kliniky radiační onkologie LF MU velmi efektivní a výborně tolerovanou lokální a Masarykova onkologického ústavu, Brno

60 Medicínská review

DO Vaší KNIHOVNY

AM Review 19–20 2016

|

Dystokie ramének

Vaginální vedení porodu koncem pánevním

Petr Křepelka, jozef Záhumenský, martin Procházka Maxdorf 2016 78 stran ISBn: 978-80-7345-442-5

Lukáš Hruban a kol.

Maxdorf 2016 79 stran ISBn: 978-80-7345-480-7

Poloha plodu koncem pánevním představovala vždy zvýšené riziko mortality i morbidity. Vyskytuje se přibližně u 3–4 procent všech porodů, přičemž procento stoupá s klesajícím gestačním věkem. Až do šedesátých let 20. století byly u konce pánevního vaginálně vedené porody pravidlem, postupně se začal prosazovat ve větší míře císařský řez, který pak na konci 20. století na přechodnou dobu zcela převážil.

Velké multicentrické studie z období po roce 2000 však prokázaly, že u mnoha případů je z hlediska dlouhodobých komplikací u dítěte i matky lepší vaginální vedení porodu. Důraz se přitom klade na pečlivou selekci pacientek, přičemž zásadní roli hraje podrobné ultrazvukové vyšetření těhotné. Podmínkou úspěchu je také správné vedení po-

Dystokie ramének představuje vedle prenatálního krvácení, prolapsu pupečníku, uterinní atonie a fetálního distresu zřejmě nejdramatičtější stav vznikající i při dosud normálně a hladce probíhajícím porodu. Pro svou nepředvídatelnost, nutnost rychlého, rozhodného, ale šetrného zásahu a pro možnost trvalých následků pro plod i matku vyžaduje hrozba této komplikace dostupnost zkušeného, zručného a rozhodného porodníka při každém porodu.

Kniha kolektivu autorů vedeného MUDr. Petrem Křepelkou z Ústavu pro péči o matku a dítě v Praze je zaměřena na každodenní porodnickou praxi, věnuje se rizikovým faktorům, prevenci, a zejména pak praktickým klinickým postupům při řešení dystokie ramének. Kniha obsahuje také praktickou kapitolu věnovanou možným forenzním následkům.

VYšLO V NašEm VYDaVatELStVí

revue K ARDIOLOGICK Á

|

Kardiologická revue – Interní medicína

t h E J O U r N A L O f t h E C z E C h A N D S LOVA k O N CO LO g I C A L S O C I E t I E S

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

IN TERNÍ MEDICÍNA

Z obsahu: D. Kučera: editorial: Komplexní vaskulární centrum – záruka účinné a efektivní léčby pacientů s cévním onemocněním J. Kozák, R. Kozáková, D. Kučera: endovaskulární léčba ischemické cévní mozkové příhody O. Pavlík, D. Kučera: Organizace karotického programu a výsledky endovaskulární léčby karotické stenózy ve Vítkovické nemocnici D. Kučera, M. Válka, J. Kozák, J. Bezecný, J. Krátký, V. Jetmar: endovaskulární léčba disekce aorty typu B a ischemických komplikací provázejících aortální disekce T. eckhardt, D. Kučera, M. Válka, J. Bezecný, J. Kozák, D. Maděřič, J. Krátký, V. Jetmar, M. Mazur: Disekce aorty typu B s těžkou viscerální a končetinovou ischemií řešená kompletní endovaskulární revaskularizací – kazuistika J. Krátký, D. Kučera, M. Válka, J. Kozák, D. Maděřič, V. Jetmar, J. Bezecný: Možnosti endovaskulární léčby akutní končetinové ischemie V. Jetmar, D. Kučera, M. Válka, J. Kozák, J. Bezecný, J. Krátký, D. Maděřič, D. Foral: Organizace podiatrické péče u pacientů s kritickou končetinovou ischemií M. Válka, L. Puszkailer, D. Kučera, J. Bezecný, J. Kozák, D. Maděřič, J. Krátký, V. Jetmar, D. Boháčová: Komplexní endovasPředplaťte si AM Review se slevou 100 Kč kulární revaskularizace aterotrombotického uzávěru popliteální tepny a bércových tepen u polymorbidního pacienta – kazuistika J. Bezecný, D. Kučera, M. Válka, J. Kozák, V. Jetmar, J. Krátký: endovaskulární léčba ileofemorální hluboké žilní trombózy e. Sovová, L. Štégnerová, M. Sovová, M. Koudelka, D. Tučková, R. Jochcová, M. Klugar: Betablokátory, které nejméně negativně ovlivňují kardiorespirační zdatnost u zdravých osob M. Vaclová, M. Vrablík, T. Freiberger, R. Češka: Projekt MedPed – pacienti s familiární hypercholesterolemií ve středu pozornosti T. Honek, J. Krejčí, J. Máchal, L. groch, J. Sitar, J. Meluzín, L. Špinarová: Význam periprocedurálního poklesu tlakového gradientu ve výtokovém traktu levé komory po alkoholové septální ablaci u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií J. Špinar, J. Vítovec, L. Špinarová: AMReview Co zaznělo na sjezdu eSC 2016 v Římě J. Špinar, L. Špinarová, J. Pařenica: gReAT Meeting se zaměřil na biochemické působky a podpořil mladé kardiology ANGIOLOGIE Betablokátory u zdravých osob Familiární hypercholesterolemie – projekt MedPed Novinky z ESC 2016 a GREAT 2016

3

rodu a porodnický tým s dostatečnými zkušenostmi.

Kniha kolektivu autorů vedeného MUDr. Lukášem Hrubanem z Gynekologicko-porodnické kliniky Masarykovy univerzity a Fakultní nemocnice Brno je vynikající praktickou příručkou, která porodníkovi dává vodítka pro diagnostiku, provádění obratu zevními hmaty i správné načasování porodu; vedení vlastního porodu je popsáno velmi instruktivně, s radami a tipy pro řadu komplikovaných situací, se kterými se můžeme u porodu koncem pánevním setkat.

2016 / ročník 18

AMReview 17 18 AK TUALIT Y Z MEDICÍNY A SYSTÉMU ZDR AVOTNÍ PÉČE / 5. září 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

MEDICÍNSK Á REVIEW

KONGRESOVÁ REVIEW

TÉMA eHEALTH

EULAR 2016

Jedničky a nuly pro české zdravotnictví

1

VĚDA A V ÝZKUM

Přežívání buněk 20 Ca ovaria při cytotoxické léčbě souvisí s vypnutím genu TUSC3 FARMAKOTERAPIE

Studie LEADER: úspěch liraglutidu přepisuje to, co lze očekávat od moderních antidiabetik

22

Léčba k cíli – čemu se 8 revmatologie učí z terapie revmatoidní artritidy?

„To, že definování léčebných cílů přináší v managementu chronických onemocnění lepší výsledky, bylo již známo z diabetologie či léčby hypertenze. Po úspěšné implementaci v oblasti revmatoidní artritidy je třeba uvést koncept T2T i do problematiky spondyloartritid.“ Prof. Josef Smolen, Medizinische Universität Wien, Rakousko

Biosimilars v revmatologii: u koho, proč a jak?

13

PRO LÉKAŘSKÉ PRAXE

Pacient s RS v ordinaci praktického lékaře

29

PRO LŮŽKOVÁ ZAŘÍZENÍ

Peníze na zvýšení platů – 32 hlavní důvod nedohody v segmentech lůžkové péče

33

Diabetes Nutrition Study Group 2016 Meeting

MINIMONOGRAFIE M I N I M O Nforma O G R A F Pompeho IE Adultní

nemoci S. Voháňka Neurorehabilitace senzomotorických funkcí po poranění míchy

MANAŽERSK Á REVIEW Pomocník a rádce manažerů v bílých pláštích

„V naší studii jsme došli k závěru, že pro nízký BMI je optimální jíst 1–2× denně, rozhodně ne více než 3× denně. S nízkým BMI byla spojena také dlouhá doba nočního lačnění.“

MUDr. Hana Kahleová, Ph.D., Loma Linda University, USA, a IKEM, Praha

Sběratelské noviny přinášejí zajímavosti z různých segmentů trhu s uměním a starožitnostmi, mapují nejvýznamnější aktuální výstavy u nás i v zahraničí a přinášejí rozhovory se sběrateli, majiteli aukčních síní.

Manažerská Review je zaměřena na celé spektrum procesů řídících činností s důrazem na ekonomicko-finanční problematiku, oblast smluvních vztahů, materiálně technického zabezpečení provozu zdravotnických zařízení včetně IT a na personalistiku a vzdělávání.

Zvýhodněné roční tištěné předplatné 490 Kč

590 Kč

Kód nabídky AMR16AMR uvádějte při objednávce na www.amreview.cz/predplatne Nabídka platí do 31. 10. 2016 pro standardní roční předplatné pouze pro nové předplatitele v ČR.

www.amreview.cz

J. Kříž et al

PŘEHLEDNÝ REFERÁT K O N T R O V E R Z Ekognitivních Rehabilitace

funkcí u pacientů s roztroušenou sklerózou Karotická endarterektomie vs. stenting V. Sihotský, I. Vulev, V. Beneš

D. Chmelářová et al

PŮVODNÍ PRÁCE P Ř E H L E D N Ý R E F E RStudy ÁT Epidemiological

of Neurodegenerative Parkinsonism in “Hornacko”, K. Mensikova aGenetické Specific aRegion of thefaktory South-eastern Moravia, Czech Republic epigenetické podmiňující vznik a prognózu mozkových gliomů –et al souhrn současných poznatků

KRÁTKÉ SDĚLENÍ P Ů V O D N Í P Ri.Ám.

C E – nejčastěji Diazepam

F. Kramář et al

užívaný, ale nevhodný lék ke zvládnutí akutní úzkosti, J. Vevera et u al pacientů s Alzheimerovou chorobou Z. Kasl et al agitovanosti a agresivity Měření vrstvy nervových vláken sítnice

karcinom prsu – vybrané kapitoly nejen pro onkology K K AAZZUUI ISSTTI IKKAA

Střelné poranění hlavyNeuropathy replikou historické – Anterior Ischemic Optic and Branchzbraně Retinal Artery Occlusion Kolektiv autorů Vidlák al patofyziologie a popis after Transcatheter Closurekazuistiky of Foramen M. Ovale – et a Case Report

A. Stepanov et al

Vydává ČLS JEP. JEP.ISSN ISSN1210-7859.

1210-7859.ISSN ISSNpro proon-line on-linepřístup přístup1802-4041.

1802-4041.

Indexováno/excerpováno: Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Journal Citation Citation Report, Report,Web WebofofScience, Science,Index Copernicus,

Vydává ČLS JEP. ISSN 0862-495X. ISSN 1802-5307 on-line přístup Index Copernicus, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO Scopus Indexed in MEDLINE/PubMed, EMBASE/Excerpta Medica, EBSCO, SCOPUS, Bibliographia medica čechoslovaca, Index Copernicus

ročníkročník 77 | 110 | číslo | 79 ||2014 112 | 2016

ročník 29 | 2016 | Supplementum 3

csnn 6 2014.indb 661

6.11.2014 11:44:35

9/16

pravidelné přílohy

Spokojenost diabetika 17 s vegetariánskou stravou je častá – a motivuje jej dietu dodržovat

AK TUALIT Y Z MEDICÍNY A SYSTÉMU ZDR AVOTNÍ PÉČE

Z obsahu: V. weinberger, M. Zikán: Karcinom prsu – specifika gynekologické péče a poradenství P. Tesařová: S těhotenstvím spojený karcinom prsu K. Petráková, M. Holánek: Těhotenství po léčbě karcinomu prsu M. Palácová: Ovariální ablace u pacientek s karcinomem 64 prsu a možnosti ovlivnění vedlejších účinků léčby M. Krásenská: Léčba inhibitory aromatázy u postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu a možnosti ovlivnění nežádoucích účinků K. Petráková, M. Krásenská, D. Valík, M. Holánek, M. Palácová, R. Demlová: Sledování cirkulujících hladin estradiolu u pacientek s karcinomem prsu léčených inhibitory aromatázy – přínos v klinické praxi ČASOPIS ČESKÉ neurologické NEUROLOGICKÉ spoleČ SPOLEČNOSTI JEP, NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI spole ČČLS JJep spoleČnosti ČLS Čls JEP, JJep České neurochirurgické spoleČnosti Čls Jep, Časopis České spoleČnosti Čnosti Čls ls Jep, ep,, ČESKÉ ep spoleČ ep,, ep SLOVENSKEJ SLS,, slovenskeJ SLOVENSKEJ neurologickeJ spoloČnosti neurochirurgickeJ spoloČnosti sls sslovenskeJ lovenske neurologickeJ SPOLOČNOSTI spolo sls slovenske neurochirurgickeJ SPOLOČNOSTI spolo lovenskeJJ NEUROLOGICKEJ spoloČČnosti sls, lovenskeJJ NEUROCHIRURGICKEJ spoloČČnosti SLS A ČESKÉ spoleČ SPOLEČNOSTI DĚTSKÉ neurologie NEUROLOGIE ČLS Čls spole Čls Jep JJEP a České spoleČnosti Čnosti dětské ep

SBĚRATELSKÉ NOVINY Noviny pro milovníky umění

HISTORIE

Profesor chirurgie Rudolf Jedlička

klinická NEUROLOGIE onkologie A NEUROCHIRURGIE

Klinická onkologie – supplementum

ODBOR N Ý Č ASOPIS PRO NEL ÉK A ŘSK É ZDR AVOT NIC K É PR AC OV NÍK Y

září 2016 / ročník XII

florence 60 Kč, 3,50 € / www.florence.cz

zkušenosti ze zahraničí

Jak se žije sestrám jižně za Kavkazem? odborné téma

Kazuistika pacienta zraněného při výbuchu varny pervitinu recenzované články

Akutní exacerbace chronické jaterní insuficience praxe

Problematika odběrů orgánů od dárců zemřelých po nevratné zástavě oběhu

Odborné téma

Intenzivní péče a urgentní medicína časopis obsahuje recenzované články

51

Florence Z obsahu: Zkušenosti ze zahraničí: J. Škubová: Jak se žije sestrám jižně za Kavkazem?

Odborné téma: Intenzivní péče a urgentní medicína: L. Zahradníková, D. Ondovčíková: Kazuistika pacienta zraněného při výbuchu varny pervitinu L. Malý: Intenzivní péče na klinice Itibo v jihozápadní Keni Praxe: P. Sedlářová, H. Svobodová, M. Zvoníčková, M. Havrda: Převaz periferního žilního katétru

Medicínská review 61

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Český lékopis 2009 – Doplněk 2016

Rodička včera, dnes a zítra

Respirační infekce a jejich léčba

ministerstvo zdravotnictví Čr grada 2016, 1096 stran ISBn: 978-80-247-5847-3

Zdeněk štembera Maxdorf 2016 222 stran ISBn: 978-80-7345-500-2

milan Kolář Maxdorf 2016 148 stran ISBn: 978-80-7345-481-4

Český lékopis 2009 – Doplněk 2016 je závaznou právní normou stanovující požadavky na jakost, postup při přípravě, zkoušení, skladování a dávkování léčiv, podle které se závazně postupuje od 1. září 2016. Platí zejména pro farmaceuty, lékaře, veterinární lékaře, chemiky, biochemiky, biology, laboranty a osoby podílející se na přípravě, výrobě, kontrole, hodnocení a skladování léčiv. Je nezbytnou pomůckou ve všech lékárnách a laboratořích pro zkoušení léčivých a pomocných látek u všech výrobců a distributorů léčiv. Měl by být k dispozici zejména u krajských a městských veterinárních správ, ministerstva zdravotnictví, ministerstva zemědělství, ministerstva průmyslu a obchodu, Státního ústavu pro kontrolu léčiv, Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a dalších podobných institucí.

InZeRCe

Kniha nestora české perinatologie prof.

MUDr. Zdeňka Štembery, DrSc., přináší mimořádně zajímavou rekapitulaci historie oboru; těžištěm knihy je pak zasvěcený pohled na současný stav, který je v závěru doplněn možnými budoucími trendy.

V pohledu na současnou etapu vývoje perinatologie je velmi cenný autorův syntetický pohled na perinatologii od její biologické podstaty až po společenské souvislosti. Nepřekvapí, že se prof. Štembera zabývá také forenzní stránkou oboru, včetně např. soudních procesů souvisejících s domácími porody. Kniha je určena především gynekologům-porodníkům a porodním asistentkám, psána je však tak srozumitelně, že z ní může čerpat poučení i laická veřejnost.

Antibiotika a chemoterapeutika se stala součástí standardní léčby již téměř před 70 lety a po několik desetiletí symbolizovala nezadržitelný pokrok medicíny. Teprve v průběhu posledních let si přiznáváme, že morbidita i mortalita bakteriálních onemocnění znovu narůstá. Důvodem je ovšem nejen rostoucí rezistence (a stagnující vývoj nových antibiotik), ale rovněž nedostatečné využití všech stávajících diagnostických a léčebných možností v reálné praxi. Právě z tohoto pohledu je koncipována tato kniha.

62 Medicínská review

Z lékových agentur

AM Review 19–20 2016

|

SÚKL

Stahování některých šarží léků Zentiva Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) informuje o preventivních opatřeních v souvislosti s možnou závadou v jakosti celkem 14 šarží osmi přípravků vyrobených společností Zentiva, jež tvoří součást francouzské farmaceutické společnosti Sanofi. Stahování, které Zentiva provádí ve spolupráci se SÚKL a lékárnami, se týká carvedilolu (Atram), alprazolamu (Neurol), oxazepamu (Oxazepam Léčiva) a prednizonu (Prednison 20 Léčiva), diklofenaku (Dolmina 100 SR), hydrochlorotiazidu (Hydrochlorothiazid Léčiva), pyridoxini hydrochloridum (Pyridoxin Léčiva) a simvastatinu (Simvacard 10).

Důvodem aktuálního preventivního stahování jsou dva zjištěné případy záměny léků, konkrétně nález dvou blistrů označených jako Neurol v krabičkách se značkou Atram. Tyto přípravky byly vyrobeny v pražském závodě společnosti Zentiva a jejich nález oznámili distributoři v Polsku. K 5. září, kdy stahování léků

započalo, SÚKL podle vyjádření mluvčí ústavu Lucie Přinesdomové neměl žádné informace o tom, že by se uvedená závada u vydaných balení vyskytla na území České republiky.

Léčivé přípravky jsou stahovány: Až z úrovně pacientů: Příčinou možné závady v jakosti šarží léků uvedených v tabulce 1 je chyba vzniklá přímo u výrobce v rámci výrobního procesu. Pokud by pacient měl k dispozici balení šarže dotčené závadou v jakosti, je možné, že balení bude obsahovat jiný lék, než jaký mu měl být vydán.

Na trhu jsou k dispozici šarže, které nejsou závadou v jakosti nijak dotčeny. Pacienti by proto měli dotčené léky vrátit v lékárně a ta provede výměnu za balení nedotčená závadou v jakosti.

Vracet je možné jak nenačatá, tak i načatá balení, a to do 16. října 2016.

Z úrovně zdravotnických zařízení: SÚKL dále doporučuje kontrolu šarží léků uvedených v tabulce 2. U nich se rovněž může vyskytnout závada v jakosti, kterou představuje možná záměna blistrů uvnitř obalu (kra-

ta b 1

Zdroj: SÚKL

Léky stahované až z úrovně pacientů Kód SÚKL

Název léku

Doplněk názvu

Velikost balení

Šarže

0098924

Atram 12,5

TBL NOB 30 × 12,5 mg

30

2561215

11/2017

0091788

Neurol 0,25

TBL NOB 30 × 0,25 mg

30

2070116

12/2017

2090116

12/2017

2010116

12/2017

2371215

11/2017

2381215

11/2017

0006618

Neurol 0,5

TBL NOB 30 × 0,5 mg

30

Použitelnost do

0001940

Oxazepam Léčiva

TBL NOB 20 × 10 mg

20

3091215

11/2018

0002963

Prednison 20 Léčiva

TBL NOB 20 × 20 mg

20

3510116

12/2018

ta b 2

Zdroj: SÚKL

Léky stahované z úrovně zdravotnických zařízení Kód SÚKL 58880 168 91788

280 58773

Název léku

Doplněk názvu

Velikost balení

Šarže

Použitelnost do

Dolmina 100 SR

TBL PRO 20 × 100 mg

20

3521214

11/2017

Hydrochlorothiazid Léčiva

TBL NOB 20 × 25 mg

20

5010216

01/2021

Neurol 0,25

TBL NOB 30 × 0,25 mg

30

2021215

11/2017

2031215

11/2017

Pyridoxin Léčiva

TBL NOB 20 × 20 mg

20

3010216

01/2019

Simvacard 10

TBL FLM 28 × 10 mg

28

3020216

01/2019

bičky). Samotné blistry jsou však označeny správně, proto je pacient může na první pohled rozeznat. Pokud se název a síla léku na krabičce a blistru neshodují, měl by pacient přestat lék užívat a vrátit jej v lékárně, nejlépe však v té, ve které byl vydán.

U léků uvedených v tabulce 2 nedochází ke stahování z úrovně pacientů, ale pouze z úrovně zdravotnických zařízení.

V případě jakýchkoli nejasností je možné kontaktovat držitele rozhodnutí o registraci, tj. společnost Zentiva, na telefonním čísle 277 011 900 (denně od 8.00 do 20.00) nebo na e-mailové adrese cz-info@sanofi.com, případně lékárnu.

K 13. září SÚKL obdržel v souvislosti s uvedenou závadou v jakosti hlášení celkem čtyř podezření na nežádoucí účinek u léku Prednison a tři hlášení u přípravku Neurol. V případě jakýchkoli dalších podezření na nežádoucí účinek je možné kontaktovat farmakovigilanční odd. SÚKL na e-mailové adrese farmako­v igilance@sukl.cz.

Zentiva: zatím žádný případ záměny léků v ČR Farmaceutická společnost Zentiva vydala 16. ­září tiskovou zprávu shrnující dosavadní zjištění z probíhajícího preventivního stahování některých šarží jejích léčivých přípravků. Podle sdělení společnosti se zatím neprokázal žádný případ záměny léků v ČR a „hlavní prioritou je zajistit maximálně efektivní průběh stahování léčivých přípravků a zdraví pacientů“.

Zentiva zároveň ujišťuje, že k datu vydání její tiskové zprávy nebyla identifikována žádná další zaměněná balení vyrobená v pražském závodě. „Po takřka dvou týdnech, kdy preventivní stahování probíhá, jsme neidentifikovali žádnou záměnu léků v ČR ani v ostatních zemích.

Předpokládáme, že stahování ukončíme v řádu několika málo týdnů. Jeho dosavadní průběh potvrzuje preventivní charakter a fakt, že riziko záměny tablet přímo v blistrech je velmi malé,“ uvedl Filip Hrubý, tiskový mluvčí společnosti Zentiva v ČR. „Naše balicí linky jsou vybaveny speciálním kamerovým systémem, který sleduje celý proces balení a detekuje specifickou velikost, tvar a barvu tablet, čímž zabraňuje záměně tablet přímo v blistrech,“ doplnil.

Dále Zentiva ve zprávě informuje, že „ačkoli dosavadní vyšetřování neodhalilo žádnou chybu v nastavení našich výrobních procesů, nemůžeme vyloučit selhání lidského faktoru. Podali jsme proto trestní oznámení na neznámého pachatele“. Závěrem ujišťuje o úzké spolupráci se Státním ústavem pro kontrolu léčiv, Českou lékárnickou komorou a dalšími zdravotnickými partnery. esr, red

Poradna Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR

Všeobecná zdravotní pojišťovna má zájem o maximálně korektní vztahy se smluvními partnery. Rozhodla se proto čas od času přicházet s konkrétními radami pro praxi. Podrobnější informace najdete na www.vzp.cz.

Jak nechybovat při preskripci léčivých přípravků VZP se při své kontrolní činnosti opakovaně setkává s případy, kdy lékař předepíše nebo vykáže léčivý přípravek k úhradě ze zdravotního pojištění sice v souladu s údaji v SPC, ale přitom v rozporu s indikačním omezením úhrady. Proto se nyní zaměříme na vysvětlení rozdílu mezi „možností použití léčivého přípravku“ při určitém onemocnění a „možností jeho úhrady“.

Souhrn údajů o přípravku (SPC)

Indikační omezení úhrady (symbol P)

Indikační omezení úhrady je jednou z možných podmínek úhrady, které stanovuje Státní ústav pro kontrolu léčiv u některých léčivých přípravků.

Nejčastější chyby při preskripci/indikaci

• lékař předepisuje lék v souladu s tera-

MUDr. Emília Bartišková, ředitelka Odboru kontroly a revize zdravotní péče

Je definováno takto: Pokud je to s ohledem na účinnost a bezpečnost přípravku nebo s ohledem na veřejný zájem účelné, Státní ústav pro kontrolu léčiv úhradu léčivého přípravku podmíní: • přesně uvedenou indikací včetně zahájení a ukončení léčby, popřípadě blíže určenou klinickým stavem pacienta; pokud nelze zahájení a ukončení léčby přesně vymezit, stanoví se pravidelný interval přehodnocení účinnosti léčby

• použitím pro vyjmenované skupiny pacientů charakterizované konkrétním onemocněním nebo klinickým stavem • selháním, kontraindikací nebo nedostatečnou účinností předchozí linie ­terapie.

peutickou indikací dle SPC, ale léčivý přípravek má indikační omezení, které tuto diagnózu nezahrnuje (např. léčivý přípravek Erdomed pro pacienta s jinou diagnózou než CHOPN)

• lékař indikuje lék na onemocnění, které je uvedeno v SPC i indikačním omezení, nicméně terapeutická indikace v indikačním omezení je konkrétněji specifikovaná a klinický stav pacien­ta tyto další podmínky nesplňuje (např. anti-TNF preparáty v léčbě revmatoidní artritidy – úhrada je podmíněna ­přítomností velmi vysoké klinické ­aktivity) • lékař použije lék v off-label indikaci, kdy terapeutická indikace není uvedena ani v SPC, ani v indikačním omezení (např. použití mykofenolátu po transplantaci plic) Na závěr můžeme konstatovat, že indikační omezení úhrady znamená vymezení situací, kdy je léčivý přípravek hrazen ze zdravotního pojištění, zatímco SPC představuje obecnou možnost použití léčivého přípravku v hrazených i nehrazených terapeutických indikacích.

Komerční prezentace

Souhrnem údajů o přípravku se rozumí písemné shrnutí informací o léčivém přípravku, které je součástí rozhodnutí o registraci léčivého přípravku a obsahuje informace podstatné pro jeho správné po­užívání.

Je jedním z oficiálních dokumentů, které zveřejňuje Státní ústav pro kontrolu léčiv, a je určen odborným pracovníkům ve zdravotnictví, hlavně tedy lékařům.

SPC uvádí všechna onemocnění, u kterých lze léčivý přípravek při léčbě použít (terapeutické indikace).

Pokud se jedná o léčivý přípravek, ­k terý je hrazen ze zdravotního pojištění a nemá stanoveno jako podmínku úhrady indikační omezení, platí úhrada pro všechna zde uvedená onemocnění.

Pokud je u léčivého přípravku jako podmínka úhrady indikační omezení, léčivý přípravek je hrazen často jen u některých onemocnění uvedených v SPC. Použití léčivého přípravku ve všech ostatních terapeutických indikacích uvedených v SPC se tímto stává zdravotní službou nehrazenou ze zdravotního pojištění.

Výjimečně lze použít léčivý přípravek i způsobem, který není uveden v SPC ­(off-label), a to pokud není léčivý přípravek distribuován nebo není v oběhu léčivý přípravek potřebných terapeutických vlastností. Podmínkou ovšem je, že je takový postup dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky. V tomto případě však léčivý přípravek není standardně hrazen ze zdravotního pojištění.

Léčivý přípravek s indikačním omezením je oprávněn předepsat k úhradě zdravotní pojišťovnou lékař smluvního zdravotnického zařízení pouze v souladu s indikačním omezením. Státní ústav pro kontrolu léčiv tyto léčivé přípravky označuje symbolem „P“.

Znamená to tedy, že některé léčivé přípravky jsou hrazeny ze zdravotního pojištění pouze u některých onemocnění uvedených v SPC, většinou ještě blíže specifikovaných.

64 Medicínská review

AM Review 19–20 2016

PrO LŮžKOVá ZaŘíZENí

|

Léky způsobí až šest procent hospitalizací mnoho převážně geriatrických pacientů užívá pravidelně hned několik léků. Stoupá tak riziko, že se projeví nežádoucí účinky. Proto by měl s lékovým profilem pacienta pomáhat klinický farmaceut. „Pro lékaře představuje poradní hlas konzultanta velmi dobře vzdělaného a trénovaného v problematice bezpečného používání léčiv,“ upozorňuje vedoucí oddělení klinické farmacie pražské Nemocnice Na Homolce PharmDr. milada Halačová, Ph.D.

Platí podle vás informace, že Češi užívají nejvíc léků na světě?

Nemyslím si to. Český zdravotnický systém stále pokládám za velmi dobře propracovaný, zorganizovaný, přehledný a léky jsou indikovány ve většině případů velmi racionálně. Zcela jistě však drží Češi jednu z předních příček v Evropě ve spotřebě různých doplňků stravy a jiných volně prodejných léčiv.

V jakém případě by si pacienti již měli nechat medikaci zkontrolovat odborníkem?

Riziko, že dojde ke vzájemnému ovlivňování a rozvoji nežádoucích účinků, s počtem léků významně stoupá. Kontrola chronicky užívaných léčiv na předpis by však měla probíhat pravidelně nejen s ohledem na jejich množství, ale zejména v kontextu dalších komorbidit, stavu eliminačních orgánů, rizikovosti stran nežádoucích účinků a také třeba v kontextu volně prodejných preparátů, doplňků stravy či léčivých bylin.

Dalším velmi podstatným důvodem pro pravidelnou revizi medikace je zhodnocení, zda indikace pro podávání konkrétního léčiva stále trvá, a naopak, zda se neobjevily okolnosti, které vyžadují nasazení nového léčiva s prokázaným benefitem na prognózu pacienta, kvalitu jeho života či délku přežití.

Jak prokázaly studie z Velké Británie či Spojených států, za část hospitalizací

mohou právě polékové problémy, i když byly přípravky předepsány lékaři.

V prospektivní studii 13 000 neplánovaných hospitalizací jich souviselo šest procent s užívanou medikací. Kromě akutních hospitalizací patří k následkům polékových reakcí i častá akutní ošetření a opakované návštěvy v ambulancích praktických lékařů.

Přibližně u pěti až sedmi procent pacientů hospitalizovaných z jiných příčin dochází v průběhu pobytu v nemocnici k rozvoji závažných polékových nežádoucích účinků.

Pět až sedm procent už je docela hodně velký podíl, zvlášť když by měl být člověk v nemocnici odborně v bezpečí?

Není to málo, ale mám i jednu radostnou zprávu. Přibližně polovině z těchto případů se dá předcházet například vhodnou volbou a úpravou dávky či sledováním lékových interakcí. I když určitému procentu komplikací ani preventivními kroky zabránit nelze, můžeme v případě jejich rozvoje včas zasáhnout, aby nebyl pacient poškozen. V této oblasti vidím jednoznačnou úlohu úzké komunikace lékař – klinický farmaceut – sestra – pacient, jak je to dnes již zcela přirozené v zahraničí. Ráda bych na tomto místě podtrhla týmovou spolupráci, která je klíčová. Klinický farmaceut není lékař, pacienta nikdy nevyšetří, nestanoví diagnózu a léky neindikuje. Pro lékaře však představuje poradní hlas konzultanta velmi dobře vzděla-

„Z poslední zprávy špičkových farmakoekonomů vyplývá, že jeden dolar investovaný v USa do klinického farmaceuta se vrací zdravotnímu systému ve formě 4,68 dolaru.“

PharmDr. milada Halačová, Ph.D. Působí jako vedoucí oddělení klinické farmacie nemocnice na Homolce s patnáctiletou praxí v oboru klinická farmacie.

Je místopředsedkyní Sekce klinické farmacie České farmaceutické společnosti ČLS JeP, členkou České společnosti klinické farmakologie a České odborné společnosti pro experimentální a klinickou farmakologii, členkou American College of Clinical Pharmacy (ACCP) a International Association

of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology, členkou vědecké rady Ústavu lékového průvodce, z.ú.

Zpracovala vítězný projekt celostátní soutěže Bezpečná nemocnice 2013 či projekt Farmakoterapie v domovech pro seniory realizovaný Ústavem lékového průvodce, z.ú.

Aktivně přednáší v pregraduálním, specializačním a kontinuálním vzdělávání lékařů a farmaceutů.

ného a trénovaného v problematice bezpečného používání léčiv.

Jaká skupina osob je nejzranitelnější z hlediska polékových problémů?

Samozřejmě geriatričtí pacienti. Na jedné straně to souvisí s nemocností staršího pacienta, která vyžaduje větší množství léčiv na zvládnutí přibývajících diagnóz, a tudíž větší poléková rizika. Na straně druhé přináší stáří spoustu změn, jež ovlivňují tzv. terapeutickou hodnotu léčiva. Léčivo se v organismu chová jinak, než jsme zvyklí u středněvěké populace, a seniorský pacient je na jeho působení jinak citlivý. Je to dáno například sníženou schopností organismu léčivo vylučovat, změněnou citlivostí některých cílových receptorů a celkovým klinickým stavem pacienta.

V Nemocnici Na Homolce hodnotíte lékový profil každého hospitalizovaného pacienta?

Náročnost hodnocení nám z důvodů dostupných personálních kapacit neumožní věnovat se každému pacientovi v průběhu celé jeho hospitalizace den po dni. Všechny naše pacienty však vidí klinický farmaceut minimálně jednou za hospitalizaci. Při příjmu do nemocnice nemocné hodnotíme podle rizikovosti jejich medikace a ty nejrizikovější sledujeme průběžně. Jedná se většinou o pacienty v intenzivní péči, jejichž stav je velmi dynamický, dochází k častým změnám ve funkci klíčových orgánů, hydrataci nemocného, výživových parametrů a dalších. Na ně je nutné reagovat změnou dosavadních dávek, řešit lékové interakce nově nasazovaných léčiv, řešit možnosti podávání léčiv jinou než perorální cestou, lékové inkompatibility infuzní terapie a podobně.

Jak kontrola probíhá?

Při příjmu pacienta zjišťujeme, s jakými léky přichází. Při nejasnostech řešíme lékovou anamnézu s obvodním lékařem, aby byla kompletní a přesná. Této fázi říkáme „signální léková revize“, která umožní pouze hrubou orientaci v problematice polékových rizik. Zatím toho o pacientovi moc nevíme, neznáme jeho klinický stav a priority lékaře, cíle léčby, neznáme výsledky laboratorní analýzy. V této fázi zachytáváme zejména duplicity účinných látek a klinicky významné lékové interakce.

V průběhu hospitalizace sledujeme, která další léčiva do chronické medikace přicházejí (např. léky na bolest, antibiotika, léky na spaní apod.). Posuzujeme, zda je jejich nasazení bez-

Medicínská review 65

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

pečné v kontextu dosud užívaných léčiv, sledujeme vhodnost podávaných dávek a rozvoj případných nežádoucích účinků. Vzájemnou spoluprací s ošetřujícím lékařem se snažíme, aby pacient odcházel z naší nemocnice s optimálně nastavenou medikací.

Každý hospitalizovaný v naší nemocnici si může před propuštěním vyžádat konzultaci s klinickým farmaceutem. Během ní vysvětlujeme, jaké jsou cíle medikace a její význam, nutnost dodržovat nastavený léčebný režim, po­ učíme pacienta o případných polékových komplikacích včetně interakcí a v neposlední řadě o důležitých režimových opatřeních souvisejících s farmakoterapií, jako je například užití léčiv na lačno, po jídle, v odstupu od další medikace apod. Pacient je informován také o vhodnosti či nevhodnosti užívání volně prodejných léčiv, doplňků stravy či léčivých bylin.

Lékové duplicity znamenají, že pacient užívá dvakrát stejnou účinnou látku pod různým obchodním názvem?

Ano, pacient například užívá dvě totožná antidepresiva, přichází s kombinací dvou statinů, kombinací identických látek na snižování krevního tlaku a dalších. Nejsou výjimkou ani triplicity. Tyto záležitosti vedou k významnému zvyšování rizika polékových komplikací zejména z důvodu překračování maximálních povolených dávek a jsou důkazem, že pravidelná kompletní revize medikace v terénu neprobíhá.

Jsou lékové interakce tím vámi nejčastěji řešeným problémem?

Podle našich několikaletých dat představují lékové interakce deset procent řešených problémů. Na první pohled se může zdát, že jde o relativně malé procento, nicméně je třeba dodat, že v nemocničním prostředí většinou odpadá riziko lékových interakcí s potravinami, léčivými bylinami či konzumací alkoholu. Čísla z naší nemocnice nejsou tedy zcela jistě odrazem rizik lékových interakcí vznikajících v domácím prostředí a jejich množství.

U jakých léčiv či jejich skupiny se vám automaticky rozsvítí červené světélko: tady pozor, může nastat léková interakce?

Jednoznačně je třeba zpozornět u všech přípravků, které zasahují do kaskády krevního srážení, u některých antibiotik (makrolidy, fluorované chinolony nebo např. na úrovni exkrece penicilinová antibiotika), riziková je vždy léčba anti­ epileptiky, antiarytmiky (amiodaron, propafenon) či léky s imunosupresivním efektem (jako např. methotrexát, cyklosporin A, takrolimus apod). Většinu lékových interakcí je však možné zvládnout zvýšenou monitorací pacienta, úpravou dávky interagujících léčiv nebo dočasným krátkým vysazením léčiva z medikace (např. statin v průběhu terapie některými antibiotiky).

Jak často musíte zasáhnout do lékového profilu pacienta?

Pravidelně intervenujeme u 30 procent pacientů, kteří přicházejí do naší nemocnice. To je

Cílem projektu Senior je navrhnout multidisciplinární přístup, kdy tým odborníků bude pravidelně aktualizovat farmako­ logickou anamnézu pacienta v kontextu jeho klinického stavu, očekávané délky přežití a kvality života, vysvětluje klinická farmaceutka.

Foto: archiv AM Review

srovnatelné s daty, která máme k dispozici od kolegů z Velké Británie či Spojených států. Cílem naší práce je udělat všechno pro to, aby podávání léků bylo při zachování jejich účinnosti co nejbezpečnější.

Potvrdíte také fakt, že kliničtí farmaceuti ve spolupráci s ošetřujícími lékaři těmito úpravami šetří nejen zdraví pacienta, ale také finance?

V oblasti ekonomické vidím význam především v tom, že předcházíme rozvoji případných komplikací, které by vyžadovaly další péči o pacienta. V České republice zatím neumíme vyčíslit přínosy takových intervencí. V USA, kde s klinickou farmacií začali už v padesátých letech minulého století, předkládá skupina špičkových farmakoekonomů pojišťovnám i zdravotnickým zařízením využívajícím služeb klinického farmaceuta podrobnou finanční analýzu efektivity jejich práce a finančních dopadů na zdravotní systém. Z poslední zprávy vyplývá, že jeden dolar investovaný v USA do klinického farmaceuta se vrací zdravotnímu systému ve formě 4,68 dolaru.

S nežádoucí reakcí na léčivo se nemusejí potkat jen polymorbidní pacienti. Lidé jsou schopni nakoupit si v lékárně v rámci samoléčby řadu preparátů či bylin a pak je užívat, protože mají pocit, že se jim nemůže nic stát.

Ne vždy to tak musí být, a proto je třeba využít služeb expedujícího lékárníka. Lékárník může pacientovi významně pomoci zorientovat se v kombinacích léčiv, volně prodejných prepa-

rátů, bylinných směsí či doplňků stravy, které užívá nebo plánuje užívat.

Například třezalka tečkovaná nebo bylinné směsi s touto rostlinou s významným antidepresivním potenciálem mohou urychlovat vylučování některých léků a pacientova léčba selhává. Třezalka ovlivňuje jeden z nejvýznamnějších metabolických enzymů v játrech, který je zodpovědný za vylučování spousty léčiv, často pro pacientovu prognózu zásadních.

Za neškodné léčivo je veřejností všeobecně považován i paracetamol.

V čem tkví jeho nebezpečí?

I volně prodejným paracetamolem se můžeme předávkovat. Nežádoucí účinky vysokých dávek mohou vyústit ve vážné poškození jater, které může vést až k jejich transplantaci či smrti pacienta. Denní dávka u zdravých dospělých nesmí dlouhodobě překračovat čtyři gramy, u rizikových pacientů s poškozenými játry nebo například kachektických (s minimálními zásobami glutathionu) je maximální denní dávka ještě nižší, obvykle dva gramy.

Riziko paracetamolu vidím v nepřehledném množství dostupných volně prodejných preparátů, kdy neinformovaný pacient často ani neví, že paracetamol je součástí různých směsí používaných při nachlazení a chřipce, které pak kombinuje, a velmi snadno tak může dojít k překročení maximálních dávek.

Opatrně je třeba také přistupovat k předepisování a užívání léků na spaní.

Co si mohou jejich uživatelé přivodit?

Především si pak již život bez nich neumějí představit. Kvalita spánku po podání hypnotika ur-

66 Medicínská review

AM Review 19–20 2016

Ústav lékového průvodce, z.ú.

Služby provozované zkušenými klinickými farmaceuty je nezávislá nezisková organizace je průvodcem lékovou politikou pro ­pacienty i odborníky pomáhá řešit problémy spojené s dostupností léčby usiluje o účelné a bezpečné předepisování a užívání léků www.lekovypruvodce.cz

Poradna pro veřejnost – jak užívat léky či doplňky stravy bezpečně a účelně +420 730 596 001 pomoc@lekovypruvodce.cz Konzultace pro lékaře – účelná a bezpečná farmakoterapie +420 731 630 981 pomoc@lekovypruvodce.cz

čitě není stejná jako u fyziologického spánku. Útlum, snížené psychomotorické tempo, snížená schopnost koncentrace či udržení pozornosti mohou přetrvávat i následující den, a ovlivnit tak různé každodenní činnosti. Opět nejrizikovější skupinu představují senioři. Ale na druhou stranu v různých kritických životních situacích dokáže uvážená krátkodobá léčba hypnotiky nebo anxiolytiky významně zlepšit kvalitu života a pomoci mnohým z nás těžká období překlenout.

S Ústavem lékového průvodce spolupracujete na auditech farmakoterapie seniorů žijících v domovech důchodců. Bylo pro vás nějaké zjištění šokující?

Závažné bylo zejména zjištění, jaká je skladba seniorů v těchto zařízeních. Jde o těžce nemocné, nemohoucí pacienty, kteří potřebují koordinovanou péči různých specialistů, jako je kardiolog, urolog, diabetolog nebo psychiatr. Až 80 procent z nich je při užívání léků zcela závislých na ošetřujícím personálu, a to vlivem snížených rozhodovacích schopností nebo demence. Protože domovy nejsou zdravotnickými zařízeními, většinou nezaměstnávají vlastní lékaře, ale musejí klientům zajistit dostupnost zdravotní péče. Pro vedení domovů je však stále obtížnější vůbec najít praktického lékaře, který by měl dostatek kapacity zodpovídat za celkovou léčbu klienta. Úvodní šetření projektu proběhlo v sedmi domovech pro seniory po celé ČR. V první etapě se ho zúčastnilo formou anonymních dotazníků přes 850 klientů. Ve třech zařízeních následně proběhl audit, v jehož rámci jsme podrobně hodnotili medikaci 151 klientů. Průměrný věk klienta byl 82 let, průměrný počet léků šest až osm. Jde o kritickou hranici, kdy by měli být pravidelně sledováni lékařem z důvodu přehodnocení účelnosti a bezpečnosti podávané medikace. Praxe však ukazuje, že většina klientů se dostává ke konzultaci až v okamžiku, kdy se objeví problém, a na polékové příčiny se myslí sporadicky. Proaktivní přístup a pravidelná revize medikace nejsou v podstatě z kapacitních důvodů možné.

Na jaké problémy jste při studiu zdravotnické dokumentace klientů narazili?

Nejčastěji jsme zjistili, že lidé užívají léky nevhodné vzhledem k jejich věku či diagnóze. To jsou taková léčiva, která jsou u seniorů obecně spojovaná s vyšším rizikem vzniku nežádoucích účinků. Například jde o léky, které prohlubují hypotenze při rychlých změnách polohy a vedou k riziku pádů, léky s potenciálem vyvolávat či prohlubovat kognitivní deficit a potencovat rozvoj demence a další.

Naopak často chyběla léčiva s jasně prokázaným pozitivním vlivem na vývoj jejich nemoci či délku přežití. Například u pacientů po čerstvě řešených akutních koronárních syndromech zcela chyběla protidestičková léčba a statiny, chyběl warfarin u pacientů s permanentní fibrilací síní, pouze u minimálního počtu klientů byla podávána substituce vitaminem D a kalciem při léčbě osteoporózy. Důsledky těchto preskripčních chyb nejsou tak zjevné, ale jsou velmi závažné v podobě většího počtu kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod, osteoporotických fraktur a dalších komplikací. Velkým problémem v našem šetření byla volba nevhodných dávek, které vedou ke kumulaci léčiva v organismu a potencují rozvoj nežádoucích účinků.

Co je vlastně cílem projektu Senior Ústavu lékového průvodce?

Především se snažíme zmapovat, jak to vypadá s medikací u seniorů žijících v těchto ústavech. Zjistit, jaká je dostupnost praktického lékaře a dalších specialistů, kteří o klienty pečují, a navrhnout zúčastněným domovům, ošetřujícím praktickým lékařům a plátcům pilotní model multidisciplinárního přístupu (obvodní lékař, sestra, klinický farmaceut, geriatr), jak je to dnes běžné v zahraničí. Tým odborníků se pravidelně, ideálně alespoň jednou za šest měsíců sejde s cílem aktualizovat farmakologickou anamnézu pacienta v kontextu jeho klinického stavu, očekávané délky přežití a celkové kvality života.

Zájem o projekt roste. Ke spolupráci se například přihlásilo dalších pět domovů z kra-

je Vysočina. Naše aktivity významným způsobem podporuje Státní ústav pro kontrolu léčiv a Nemocnice Na Homolce, bez jejichž podpory a zázemí bychom nebyli schopni tyto celospolečenské aktivity realizovat. Nezbývá, než srdečně poděkovat a doufat, že zůstanou projektu i nadále nakloněni.

V kolika českých nemocnicích vůbec kliničtí farmaceuti pracují?

Není to asi úplně běžné.

Obor se zásluhou práce kolegů, podpory našich odborných společností a se vzrůstající poptávkou slibně rozvíjí. V téměř všech pražských nemocnicích, fakultních nemocnicích v Hradci Králové, Ostravě či Brně nebo třeba v Ústí nad Labem dnes již kliničtí farmaceuti fungují. Bezvadné je, že se začínají objevovat i v některých okresních nemocnicích. Vynikající kolegové fungují v Kolíně, v Příbrami, Náchodě, Blansku nebo například v Hořovicích. Omlouvám se všem ostatním, které jsem nejmenovala.

Klíčovým článkem při realizaci představ a naplnění cílů našeho oboru jsou kolegové, kteří pracují s obrovským nasazením a entuziasmem a kteří přistupují ke své práci nejen vysoce erudovaně a profesionálně, ale také zodpovědně a s určitou dávkou pokory. Bez jejich erudice, ochoty a komunikačních dovedností by oddělení nikdy fungovat nemohla.

Je vůbec v zemi dostatek klinických farmaceutů?

V současné době poptávka převyšuje nabídku.

Počet absolventů zařazených do postgraduálního vzdělávání – mám na mysli atestační přípravu – našeho oboru však rychle roste. Kolegové jsou motivováni reálnou perspektivou práce na klinickém oddělení a kvalitním pregraduálním i postgraduálním vzděláváním včetně atestační přípravy.

Nahrává vašemu oboru, že profese lékárníka již není tak atraktivní, jako tomu bylo donedávna?

Práce lékárníka je stále velmi atraktivní a věřím, že to tak také zůstane. Skýtá obrovský prostor pro poradenskou činnost nebo pro práci s pacientem v oblasti samoléčení. Její aktivity jsou nezastupitelné v distribuci léčiv, v tzv. individuální přípravě léčiv nebo při přípravě zvlášť náročných lékových forem.

V rámci farmaceutických oborů však představují lékárenství a klinická farmacie dvě zcela odlišné specializace, které mají rozdílnou náplň vzdělávání a jsou zakončené jinou atestační zkouškou, jež poskytuje jiné kompetence pro výkon povolání. Rozhodování kolegů, kterému oboru se budou věnovat, je založeno spíše na jejich profesních představách, jakým činnostem se chtějí ve své praxi věnovat. Vzhledem k tomu, že do oboru klinická farmacie přicházejí vysoce vzdělaní kolegové s obrovským nadšením a motivací, vidím jeho rozvoj jako velmi perspektivní a umožňující uplatnění farmaceutů i při jiných činnostech, než tomu bylo doposud. maš

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 67

68 Medicínská review

pro lékařské praxe

AM Review 19–20 2016

|

Zubní lékaři vyhlásili „Klapačku“

Prezident České stomatologické komory (ČSK) MUDr. Pavel Chrz vysvětlil trojjediný důvod zvoleného názvu akce: jednak stomatologové už nehodlají držet „klapačku“ kvůli tomu, jak přes „klapačku“ dostávají při oceňování své práce v rámci úhrad z veřejného zdravotního pojištění, a navíc při pokračování tohoto vývoje prý bude přibývat lidí, kteří ve stáří budou odkázáni na úplnou zubní náhradu, přezdívanou právě „klapačka“.

Přitom to podle Pavla Chrze vůbec není nutné, stačilo by narovnat pokřivené financování zubní péče anebo se odhodlat k politicky nepopulárnímu kroku. Druhým řešením je vyjmout podfinancované druhy péče z veřejného zdravotního pojištění a přiznat voličům, že tento druh péče si české zdravotnictví nemůže dovolit. „Není to nic, co by odporovalo lékařské etice, protože onemocnění zubů a dutiny ústní jsou, jako jedny z mála, takřka stoprocentně preventabilní,“ řekl MUDr. Chrz. „Dlouho jsme se zdráhali zahájit nějakou kampaň, která by se dotkla i pacientů. Bohužel ale na standardní druhy komunikace, racionální argumenty ani srovnání s jinými rozvinutými zeměmi zdejší politici prostě neslyší. Nezbývá tedy než zahájit akci „zubařské neposlušnosti“, v jejímž rámci členové ČSK dle svého uvážení zvolí druh protestu tak, aby se tlak na zlepšení

Foto: ZD

O víkendu 17. a 18. září oslavili stomatologové 25. výročí vzniku stomatologické komory, v pondělí 19. září pak na pražském brífinku deklarovali odhodlání aktivně protestovat proti „chronickému podfinancování“ svého oboru. Tento projev „zubařské nespokojenosti“ nazvali akce Klapačka a jako jejího maskota zvolili mechanickou hračku cvakající čelisti (na snímku).

veřejného financování zubní péče zvýšil,“ sdělil viceprezident komory MUDr. Robert Houba, Ph.D. Pokud v následujících týdnech nebudou v rámci dohodovacího řízení či úhradové vyhlášky zásadně navýšeny platby za podhodnocené výkony nebo nezačne legislativní proces směřující k jejich vyjmutí ze systému zdravotního pojištění, přestanou je zubní lékaři poskytovat a zastaví další příjem pacientů do svých ordinací. Detaily protestních akcí proberou stomatologové na listopadovém volebním sněmu.

Ministerská reakce

Šéf zdravotnického resortu MUDr. Svatopluk Němeček, MBA, ve svém prohlášení vyjádřil nad aktivitou stomatologů podiv: „Zástupci stomatologů a pojišťoven uzavřeli pro rok 2017 dohodu o navýšení úhrad o 2,5 procenta, se kterou stomatologové souhlasili. Letos byl růst úhrad dokonce tříprocentní. Proto protestu nerozumím. Spíše by bylo možné v akci spatřovat začátek jakési předvolební kampaně některých představitelů ČSK před sjezdem.“ top

Mladým lékařům nelze zakázat odchod za prací do ciziny, soudí většina občanů Česká lékařská komora (ČLK) předložila 15. září v Praze sdělovacím prostředkům výsledky sociologického šetření postojů veřejnosti k některým problémovým aspektům českého zdravotnictví. Výzkum, který na objednávku komory uskutečnila agentura STEM/MARK, proběhl v září na reprezentativním vzorku dospělé populace čítajícím 1007 respondentů.

Jedním z témat šetření byl fenomén vnímání současné situace českého zdravotnictví širokou veřejností. Tedy to, zda občané „zdravotnické dění“ sledují a jak je hodnotí. Základním údajem vzešlým z šetření je fakt, že 80 % lidí se o téma zdravotnictví kontinuálně zajímá (nezájem konstatovalo 13 % respondentů, zbytek se nevyslovil). Více zdravotnictví zajímá ženy (85 %) než muže (75 %).

Významná většina respondentů (67 %) uvedla, že se jich problémy zdravotnictví bezprostředně týkají (21 % odpovědělo, že nikoli, 12 % lidí to nedokáže jednoznačně určit).

Rozhodujícím zdrojem, z něhož veřejnost čerpá informace o problematice českého zdravotnictví, jsou sdělovací prostředky – potvrzu-

je to např. údaj, že 78 % dotázaných právě přes masmédia zaznamenalo a sleduje současnou kampaň upozorňující na systémové nedostatky našeho zdravotnictví. Mediální informace vyvolávají obavy u 50 % obyvatel, 39 % lidí zůstává prý i přes alarmující zprávy v klidu, 11 % pak nemůže na tuto otázku jednoznačně odpovědět. Že nejde o planý poplach či nátlak a situace je skutečně kritická, se domnívá 51 % dotázaných, naopak 22 % respondentů označení „krize“ odmítá. U této otázky byla poměrně překvapivá věková struktura postojů – zatímco v nejstarší kohortě „nad 60 let“ si 40 % odpovídajících nemyslí, že zdravotnictví České republiky zažívá krizi, v nejmladší skupině „18 až 29 let“ je to jen 21 %.

Výzkum se zabýval i názorem občanů na migraci lékařů – celkem 58 % respondentů se domnívá, že absolventům lékařských fakult nelze zakazovat, aby po studiu odešli pracovat do zahraničí. Proti tomu stojí 35 % odpovědí požadujících, aby museli zůstat pracovat v ČR (7 % se nevyslovilo). Proti zákazu migrace jsou nejvíce lidé do 30 let věku (76 %) a respondenti s vysokoškolským vzděláním (67 %).

Výzkum STEM/MARK se zeptal občanů i na jejich názor na motivaci lékařů – více než třetina (36 %) odpověděla, že lékařům jde jen o zvýšení platů. Proti tomu ale stojí 50 % respondentů, kteří si to nemyslí (14 % neodpovědělo). Ze „ziskuchtivosti“ nepodezřívají lékaře především mladí do 30 let (59 %). top

Imunoonkologie mění vyhlídky v léčbě nádorů

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 69

Opdivo významně prodlužuje život: pacientům s pokročilým maligním melanomem bez mutace BRAF1,2,4 předléčeným pacientům s pokročilým NSCLC3,4,5 předléčeným pacientům s pokročilým renálním karcinomem4,6 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název přípravku: OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Kvalitativní a kvantitativní složení: Nivolumabum 10 mg v 1 ml koncentrátu. Indikace:* Melanom: v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC po předchozí chemoterapii u dospělých. Renální karcinom: jako monoterapie k léčbě pokročilého renálního karcinomu po předchozí terapii u dospělých. Dávkování: V monoterapii: dávka 3 mg/kg podávaná i.v. infuzí po dobu 60 minut každé dva týdny; v kombinaci s ipilimumabem: 1 mg/kg nivolumabu i.v. infuzí po dobu 60 minut s ipilimumabem 3 mg/kg i.v. infuzí po dobu 90 minut každé 3 týdny u prvních 4 dávek, v další fázi nivolumab i.v. infuzí po dobu 60 minut každé 2 týdny. Léčba má vždy pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší. Způsob podání: Pouze k intravenóznímu podání, jako intravenózní infuze po dobu 60 minut.

Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění:* Nivolumab je spojen s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Pacienti mají být průběžně sledováni (min. do 5 měsíců po poslední dávce). Podle závažnosti NÚ má být nivolumab vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení se musí dávka kortikosteroidů snižovat postupně po dobu nejméně 1 měsíce. V případě závažných, opakujících se nebo jakýchkoli život ohrožujících imunitně podmíněných NÚ musí být nivolumab trvale vysazen. U pacientů s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými metastázami, očním melanomem, autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním onemocněním a u pacientů, kteří již užívali systémová imunosupresiva, je třeba přípravek používat jen s opatrností. Interakce: Nivolumab je humánní monoklonální protilátka, není tedy metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP) nebo jinými enzymy metabolizujícími léky a nepředpokládá se, že inhibice nebo indukce těchto enzymů současně podávanými přípravky bude mít dopad na farmakokinetiku nivolumabu.

Vzhledem k potenciální interferenci systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv s farmakodynamickou aktivitou nivolumabu je třeba se jejich podávání na počátku, před zahájením léčby, vyhnout. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva lze nicméně použít k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

Těhotenství a kojení: Nivolumab se nedoporučuje během těhotenství a také fertilním ženám, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud klinický přínos nepřevyšuje možné riziko. Není známo, zda se nivolumab vylučuje do lidského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu nivolumabem. Nežádoucí účinky:* Velmi časté: únava, vyrážka, svědění, průjem a nauzea, snížená chuť k jídlu, zvýšení AST, ALT, alkalické fosfatázy, lipázy, amylázy, kreatininu, hypokalcémie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, hyperkalcemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie, hyponatremie; u kombinace s ipilimumabem i hypotyreóza, bolest hlavy, kolitida, zvracení, bolest břicha, artralgie, horečka, a zvýšený celkový bilirubin. Další podrobnosti k NÚ, zvláště imunitně podmíněným, viz SPC. Předávkování: V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na příznaky nežádoucích účinků a musí se okamžitě zahájit vhodná symptomatická léčba. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Balení: 4 ml nebo 10 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce s uzávěrem a tmavě modrým, resp. šedým odklápěcím uzávěrem. Velikost balení: 1 injekční lahvička. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb EEIG, Bristol-Myers-Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DH, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/15/1014/001-002. Datum první registrace: 19. 6. 2015. Datum poslední revize textu: květen 2016.

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4, www.b-ms.cz. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. *Všimněte si, prosím, změn v Souhrnu údajů o přípravku.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Weber, J.S. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment: a randomized, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375–84.

Robert, C. et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015;372:320-30.

Brahmer J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.

Opdivo® Souhrn údajů o přípravku, 2016 Borghaei H. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.

Motzer, J.R. et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-1813

1506CZ16PR06886-01, datum schválení 1. 6. 2016.

70 Medicínská review

AM Review 19–20 2016

ZPRAVODAJSKÝ DENÍK

Praktici ordinace nezavřeli

„VZP běžci“ vydělávali pro nadaci

15. ZÁŘÍ – Praktičtí lékaři se dohodli s minister-

19. ZÁŘÍ

stvem zdravotnictví na růstu úhrad pro příští rok a dalších požadavcích, a odvolali tedy protestní uzavření ordinací plánované na 21. září.

Po jednání v Praze to oznámili místopředseda Sdružení praktických lékařů ČR MUDr. Petr Šonka a náměstek ministra zdravotnictví MUDr. Tom Philipp, Ph.D., MBA. Lékaři původně žádali šestiprocentní nárůst kapitací, na takovém růstu se podle P. Šonky ale nedohodli. O kolik v příštím roce platby vzrostou, zástupci ani jedné ze stran na tiskové konferenci neupřesnili, podle MUDr. Šonky je to součástí gentlemanské dohody. Ministr zdravotnictví MUDr. Svatopluk Němeček, MBA, později v České televizi řekl, že platby by měly vzrůst zhruba o dvě procenta.

Podpora psychiatrické péče 16. ZÁŘÍ – Ministerstvo pro místní rozvoj ozná-

milo, že rozdělí dvě miliardy korun na změnu organizace psychiatrické péče. Podpoří například zařízení pro poskytování komunitní péče, psychiatrická oddělení všeobecných nemocnic a vybavení mobilních týmů. Je připraveno 1,7 miliardy korun z Evropského fondu pro regionální rozvoj a 300 miliónů ze státního rozpočtu. Žádosti lze podávat od 31. října do konce června 2017. Lze žádat o dotace např. na zřizování nových či opravu stávajících center duševního zdraví, která mají být mezistupněm mezi hospitalizační a ambulantní péčí. Vznikat mají i stacionáře se zaměřením na psychoterapeutické služby, ambulance poskytující rozšířené služby v péči o osoby s duševním onemocněním atd. Minimální ani maximální výše celkových způsobilých výdajů na jeden projekt není stanovena.

SVVS odmítá „model 4+1“ – V Českých Budějovicích vznikl Spolek vysokoškolsky vzdělaných sester (SVVS), k jehož hlavním cílům patří podporovat ošetřovatelskou profesi a sesterské povolání i hájit zájmy pacientů. Členky (a členové) této čistě sesterské organizace budou vysvětlovat politikům i veřejnosti, proč sestra potřebuje vysokou školu. ČTK to řekla prezidentka SVVS Mgr. Jana Maňhalová, která pracuje na JIP infekčního oddělení českobudějovické nemocnice a jako odborná asistentka na Zdravotně sociální fakultě Jihočeské univerzity, kde se připravuje na doktorát. Spolek, který má momentálně cca 60 členů, odmítá návrh na vzdělávací „model 4+1“, podle kterého by zdravotním sestrám mohla stačit střední zdravotnická škola a rok vyšší odborné školy.

16. ZÁŘÍ

– Přesně 22 375 korun na dobročinné účely vydělal desetičlenný tým „VZP běžci“.

V rámci akce Teribear hýbe Prahou naběhal od 8. do 17. září na pražské Letné 447,5 km – za kaž­ dý kilometr přitom sponzoři akce přispěli Nadaci Terezy Maxové částkou 50 Kč. Celkem se akce zúčastnilo 403 týmů, „VZP běžci“ obsadili 39. místo. Z dalších zdravotních pojišťoven se zúčastnila OZP, jejíž tým naběhal 31,25 km a skončil na 272. pozici. Celkový výnos z týdenního běhu je bezmála 8 miliónů korun, které pomohou dětem v obtížných životních situacích.

Nový Da Vinci na Homolce 20. ZÁŘÍ – Pražská Nemocnice Na Homolce uspo-

řádala slavnostní setkání zdravotníků, veřejných činitelů a zástupců médií, na kterém byl pokřtěn její nový operační robot Da Vinci Xi. Nemocnice ho pořídila pro své nově vybudované multioborové pracoviště se dvěma operačními sály pro hybridní a robotické výkony. Celkově do pracoviště vybaveného nejmodernějšími technologiemi investovala zhruba cca 110 miliónů korun.

Nové přerozdělení pojistného až v roce 2018?

– Sněmovní zdravotní výbor přerušil debatu o nové úpravě přerozdělování financí mezi zdravotními pojišťovnami. Jak známo, zatímco v současnosti se redistribuce vybraného pojistného odvíjí od věku a pohlaví pojištěnců, po novele bude rozhodujícím kritériem podíl chronických a vysoce nákladných pacientů. Podle dřívějšího vyjádření ministra MUDr. Svatopluka Němečka, MBA, půjde řádově o stamilióny, fungování pojišťoven to neohrozí. Státní rozpočet zatíží novela asi 900 000 korunami ročně za dva pracovníky, kteří budou na ministerstvu zdravotnictví systém přerozdělování spravovat.

Podle poslance-zpravodaje MUDr. Jaroslava Krákory bude vhodné posunout účinnost novely o rok – tedy na počátek roku 2018 –, aby byl čas na přepočet peněz (více k tématu na str. 55 tohoto vydání).

21. ZÁŘÍ

Vyšší platy v krajských nemocnicích – Ministr zdravotnictví MUDr. Svatopluk Němeček, MBA, oznámil, že bylo podepsáno memorandum s Asociací krajů ČR (AKČR), podle něhož bude desetiprocentní zvýšení platů od led21. Z ÁŘÍ

na platit i pro zaměstnance krajských nemocnic. „Úhradová vyhláška pro rok 2017 navýší pro nemocniční sektor finance o 7 mi­liard korun, což je šestiprocentní nárůst. Na zvýšení platů to bude stačit, jakož i pro rozvoj léčebných metod,“ řekl ministr. Nemocnice v regionech se ale podle něj dostanou i k financím na investice. „Státní rozpočet nám to umožňuje a jsme připraveni podporovat vedle státních i nemocnice regionální,“ uvedl dále. Šéf AKČR JUDr. Michal Hašek informoval, že kraje zřizují 67 nemocnic a 31 z nich má formu příspěvkových organizací, kde automaticky platí tarifní tabulky. Zbývajících 36 má formu obchodních společností, tři z nich jsou společnosti s ručením omezeným. I tam kraje podle memoranda mají zajistit navýšení platů, jako by šlo o příspěvkové organizace.

A. Babiš napsal M. Kubkovi 21. ZÁŘÍ – Česká lékařská komora svými poža-

davky na zvyšování plateb za státní pojištěnce podle ministra financí Ing. Andreje Babiše ohrožuje udržitelnost celého systému. Zdravotnictví se podle něj neobejde bez systémových změn.

A. Babiš to uvedl v dopise, který zaslal prezidentovi komory MUDr. Milanu Kubkovi. ­„Vámi požadované miliardy navíc za tzv. státní pojištěnce, tedy z peněz všech daňových poplatníků, nejsou skutečným lékem na problémy českého zdravotnictví, ale pouze placebem,“ napsal mj. A. Babiš. ČLK jej pozvala na svůj mimořádný XXX. sjezd, který se konal 22. září, ministr ale kvůli dlouhodobě plánovanému programu účast nepřijal.

Ministr promluvil kriticky na sjezdu ČLK – V pražském hotelu Clarion proběhl mimořádný XXX. sjezd České lékařské komory, jehož hlavním tématem byla personální a ekonomická krize zdravotnictví. Velmi očekávané vystoupení ministra zdravotnictví MUDr. Svatopluka Němečka, MBA, nakonec vyznělo v poměrně kritickém duchu. Vytkl lékařům, že eskalují napětí dalšími a dalšími požadavky a vytvářejí místy hrubý nátlak těsně před krajskými volbami. „Přitom víte, že vaše požadavky by se daly splnit jen na úkor jiných skupin lékařů nebo za cenu destabilizace systému veřejného zdravotního pojištění,“ řekl ministr. Neustálé požadavky různých lékařských organizací a skupin prý začíná veřejnost vnímat negativně. „Tak dlouho se bezdůvodně křičí ‚hoří‘, že až jednou opravdu hořet začne, tak už nikdo s vodou nepřiběhne. Nepřepínejte trpělivost lidí, z nichž velká část musí ve svých oborech řešit mnohem horší situace,“ uzavřel ministr své expozé. (Sjezdové jednání skončilo po uzávěrce tohoto vydání AM Review.) red, čtk, new 22. ZÁŘÍ

Medicínská review 71

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

historie

|

Profesor anatomie Karel Weigner „Jeho majestátní vzhled, vysoká postava a kouzlo osobnosti vzbuzovaly respekt. Přednášky měl vždy pečlivě připravené a podával je krásným vybroušeným jazykem. K studentům byl vlídný, v posluchárně snadno navazoval kontakt a nešetřil zajímavými anatomicko-klinickými poznámkami pod čarou, které každému utkvěly v paměti.“

Tak mluví o svém učiteli, profesoru anatomie Karlu Weignerovi jeho žák a pozdější profesor Jaroslav Kos. Zájem o přírodní vědy projevoval Weigner již jako student třebíčského gymnázia. Rozhodl se pro studium medicíny v Praze (1893–1898), kde ho přitahovala bakteriologie. Ještě jako medik napsal práce Mor dýmějový či indický a Nové preparáty Kochovy a přehled seroterapie při tuberkulóze. Při histologických cvičeních upoutala profesora Jánošíka Weignerova kresba preparátů a nabídl mu místo demonstrátora v anatomickém ústavu. Weigner nabídku přijal a po promoci pokračoval u Jánošíka jako jeho asistent.

Byl ústřední postavou pitevny, kde sledoval práci studentů, nad preparáty s nimi diskutoval a ověřoval si jejich znalosti. Ve své vědecké práci se nejprve soustředil na makro- i mikroskopickou anatomii centrálního nervstva, pak ale jeho činnosti trvale dominovala topografická anatomie.

Tři roky po promoci se Weigner stává docentem, za pět let profesorem mimořádným a v roce 1919 profesorem řádným. Po tomto jmenování se však mění jeho vztah s Jánošíkem, který jej nepřipustil ke zkoušení studentů. Spor se vyhrotil natolik, že Weigner vymáhá své právo soudně. Při vyhrál, ale pro Jánošíka přestal existovat. Weignerovi je přidělena malá pracovna s jediným oknem do dvora, kam slunce nikdy nezasvítí. Stává se vedoucím oddělení pro topografickou anatomii, ale je šéfem bez asistentů, ztrácí přístup do knihovny, ke sbírkám anatomického muzea a dalším materiálům. Na vzájemném odcizení Jánošíka a Weignera se projevil i jejich vztah k samostatnému státu po roce 1918. Jánošík se nesmířil se zánikem rakouské monarchie, Weigner byl nadšeným republikánem a obdivovatelem T. G. Masaryka. S rodinou prezidenta udržoval přátelské styky. Svou roli v odcizení učitele a jeho žáka hrál i rozdíl jejich povah – Weigner byl aktivní, veřejně činný, rád přednášel, všude byl uznáván jako osobnost, naproti tomu Jánošík byl uzavřený, nesnadno přístupný, nedůvěřivý, měl sklon k pesimis­tickému hodnocení kvality osob svého okolí.

Anatomie jako propedeutika klinických oborů

Za nepříznivých podmínek této izolace Weigner píše knihu Topografická anatomie, se zřetelem ke studiu anatomie a potřebám klinickým. Text opakovaně dával posoudit svým přátelům klinikům Pelnářovi, Ostrčilovi, Syllabovi a Jiráskovi. „Účel a smysl anatomie pro praktickou medicínu a vztah anatomie ke všem odborům lékařské vědy je správně chápán, když studium na

Karel Weigner (10. 4. 1874 – 20. 11. 1937) Repro: archiv autora

těle mrtvém, nehybném, s orgány hluboce změněnými je neustále doplňováno studiem na živém, zdravém člověku.“ Tato Weignerova slova jsou krédem jeho práce. Zdůrazňoval význam anatomie živého těla a vědomě učil anatomii jako propedeutiku pro klinické obory. Pětidílná Topografická anatomie, kterou začal psát v roce 1909 a jejíž poslední díl vyšel v roce 1925, je Weignerovým vrcholným životním dílem.

Po odchodu Jánošíka do důchodu v roce 1926 se stává přednostou anatomického ústavu; při nástupu si pozval všechny asistenty a řekl: „Pánové, kteří dělali rigorózum u Jánošíka, musí prominout.“ Ponechal si jako asistenty jen ty, které sám u rigoróza zkoušel. Zůstali Borovanský, Fingrlant, Žlábek, Hněvkovský. Jako nově jmenovaný přednosta ústavu se vedle své vědecké a pedagogické práce věnuje i otázkám organizačním, rozšiřuje knihovnu a sbírky a buduje vlídné prostředí. Jako examinátor byl Weigner náročný, při zkoušce rychle odhadl znalosti kandidáta a psal do indexu známku po několika minutách. Při rigorózních zkouškách si taky vybíral své nové demonstrátory. Život žádá dokonalých lidí

Weigner zdůrazňoval, že dobrý lékař nemůže být jen odborníkem, ale musí být i člověkem hlubokých morálních zásad. V tomto duchu vychovával také studenty; jako děkan ve svém projevu při imatrikulaci medikům řekl: „Život nežádá jen dokonalých odborníků, nýbrž dokonalých lidí, to je osobností s širokým rozhledem, s hlubokým vzděláním obecným, s vyšším životním názorem. Život žádá osobností, které dovedou při svém odborném působení šířit kolem sebe na všechny strany světlo poznání, cit pro právo, spravedlnost a pravdu.“ Učil, že jedním z předních úkolů kultury je odstraňovat okolnosti, za nichž se boj o život promítá i do lidského života; studentům napsal: „Veškerý pokrok je zajišťován svornou prací lid-

ských mozků a lidských rukou; chybuje ten, kdo vykopává propast neporozumění mezi pracovníky ducha a dělníky rukou, neboť ukazuje, že mu vedle vzdělání rozumu chybí vzdělání srdce. Za svého odborného studia poznáte, jaký význam má ve složitém živém organismu pracovní diferenciace, jaký z její specializace vychází prospěch celku, a co platí pro živé individuum, platí i pro živý kolektiv, národ. Práce sloužící zájmům obecným překlenuje rozdíly ve společenském rozvrstvení, z práce zasvěcené obecným zájmům vyrůstá cit souručenství duší i srdcí.“ Ve svém fejetonu Z historie se učíme, který byl publikován v Časopise lékařů českých v roce 1934, se Weigner zamýšlí nad významem dějin lékařství pro mladou generaci. Je přesvědčen, že je žádoucí, aby byly osobnosti české medicíny zachyceny v celé své životnosti, nejen hodnocením jejich práce, ale čistě lidsky, nejen s vlastnostmi nadprůměrnými, ale také s drobnými zvláštnostmi a slabostmi. V tomto přesvědčení Weignera podpořil i Karel Čapek.

Starosta, zednář i rektor

Weigner byl dvakrát zvolen děkanem, rozsáhlá však byla i jeho činnost mimofakultní. Přednášel anatomii na Akademii výtvarných umění, na škole pro ošetřovatele, vyučoval anatomii budoucí učitele tělocviku. Tělesnou výchovu mládeže považoval za velmi důležitou, angažoval se v Sokole, kde byl nazýván Tyršovým pokračovatelem, a dal podnět k vybudování tělovýchovného Tyršova ústavu.

Všude, kde Weigner působil, se stal vedoucí osobností, v letech 1923–1928 vykonával úřad starosty Královských Vinohrad, kde se svou rodinou celý život žil. Bylo také všeobecně známo – i když sám o tom nikdy nehovořil –, že je velmistrem zednářské lóže. V akademickém roce 1936/1937 zastával funkci rektora univerzity, kterou vnímal jako dosažený vrchol své životní dráhy. Záhy po skončení svého rektorského úřadu však podlehl vleklé nemoci. Zemřel 20. listopadu 1937.

Pohřeb profesora Weignera se konal v Pantheonu Národního muzea za účasti delegací vlády, parlamentu, akademických senátů, vědeckých institucí, přátel i studentů. Karel Čapek ve svém nekrologu napsal: „Ještě na pohřbu prezidenta Osvoboditele převyšoval Weigner o celou hlavu ostatní pohřební průvod, tehdy však již na jeho pěkně řezané tváři pod bílými vlasy ležela přísná chmura bolesti. Náš život byl ochuzen o něco dokonalého, nač jsme vždy shlíželi s radostí a pýchou.“ Doc. MUDr. Otakar Brázda, CSc.

72 Medicínská review

AM Review 19–20 2016

personální inzerce

Volná místa

Výběrová řízení

všeobecné sestry, zdravotničtí asistenti Nemocnice Na Bulovce, Praha 8 přijme všeobecné sestry, zdravotnické asistenty.

Požadujeme: ukončené vzdělání všeobecná sestra nebo zdravotnický asistent, odborná způsobilost k výkonu zdravotnického povolání bez odborného dohledu výhodou, trestní bezúhonnost.

Právní vztah: hlavní pracovní poměr na plný úvazek ve směnném provozu, na částečný úvazek ve směnném provozu.

Nabízíme: náborový příspěvek u vybraných profesí, dotovaná ubytovna (pro mimopražské, cca 5 minut od nemocnice), výhledově možnost získání služebního bytu, příspěvky z FKSP na penzijní připojištění, dětské tábory, procedury v Slatinných lázních Toušeň, dotované závodní stravování v areálu nemocnice, zaměstnanecké slevy v lékárně nemocnice, kosmetika, masáže, kadeřnické služby v areálu nemocnice, finanční ohodnocení dle platných platových předpisů, nástup dle dohody.

Kontakt: Marcela Cyrani, tel.: 266 082 092, e-mail: marcela.cyrani@bulovka.cz, kariera@bulovka.cz

n Lékař-chirurg SurGal Clinic, s. r. o., se sídlem Drobného 38–40, 602 00 Brno vyhlašuje výběrové řízení na pozici lékař-chirurg.

Požadujeme: VŠ vzdělání lékařského směru, trestní bezúhonnost, specializaci v oboru chirurgie, loajalitu, nadstandardní přístup k pacientům, plnění pracovních povinností, znalost AJ/NJ výhodou.

Nabízíme: nadstandardní finanční ohodnocení, 5 týdnů dovolené, spolupráci při zajištění bydlení v Brně, příspěvek na vzdělávání, závodní stravování, zaměstnanecké benefity, práci v centru Brna, další výhody. Mzda bude upřesněna při osobním jednání.

Nástup: možný dohodou.

Kontakt: MUDr. Petr Diviš, Ph.D. – lékařský ředitel, e-mail: divis@surgalclinic.cz, tel.: 603 443 939.

n

Lékař na lůžkové oddělení IV. interní kliniky Všeobecná fakultní nemocnice v Praze přijme lékaře na lůžkové oddělení IV. interní kliniky.

Nástup 1. 11. 2016. Žádost včetně životopisu zasílejte na e-mail: marketa.stara@vfn.cz.

Kompletní znění inzerátu na: www.vfn.cz /kariéra/ n

n lékař/lékařka–psychiatr Fakultní nemocnice Olomouc přijme lékaře/lékařku–psychiatra Kliniky psychiatrie (zástup za PN/MD/RD).

Požadujeme: VŠ vzdělání lékařského směru, absolvování základního psychiatrického kmene či specializace v oboru psychiatrie výhodou, zájem a předpoklady pro práci v oboru.

Hlavní pracovní činnost: lékař na lůžkovém a ambulantním úseku Kliniky psychiatrie, včetně ústavních pohotovostních služeb.

Nabízíme: zázemí stabilní organizace, úvazek 1,00, nástup ihned, příp. dle dohody. Konkurenceschopné finanční ohodnocení.

Písemné přihlášky včetně fotokopie dokladů o dosažené kvalifikaci je třeba doručit na Personální úsek Fakultní nemocnice Olomouc – Martina Navrátilová, I. P. Pavlova 6, 779 00 Olomouc nebo e-mail: martina.navratilova@fnol.cz.

3 školicí místa na ortodontickém oddělení Kliniky zubního lékařství Děkan Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci a ředitel Fakultní nemocnice Olomouc vypisují výběrové řízení na obsazení 3 školicích míst na ortodontickém oddělení Kliniky zubního lékařství pro přípravu ke specializaci v oboru ortodoncie.

Požadujeme: minimálně jeden rok praxe v zubním lékařství, zdravotní způsobilost a bezúhonnost dle zákona č. 95/2004 Sb., v platném znění. Školicí místa budou spojena s úvazkem pro Fakultní nemocnici Olomouc v rozsahu 0,50 na dobu určitou tří let – nejdéle do složení specializační zkoušky.

Termín nástupu dle dohody.

Písemné žádosti s fotokopiemi dokladů o dosažené kvalifikaci, profesním životopisem včetně přehledu o průběhu předchozí odborné praxe a výpisem z rejstříku trestů přijímá Personální úsek Fakultní nemocnice Olomouc, Mgr. Michaela Natálie Konečná, I. P. Pavlova 6, 779 00 Olomouc, e-mail: michaelanatalie.konecna@fnol.cz, nejpozději do 4 týdnů po zveřejnění v AM Review a časopise LKS České stomatologické komory.

n

vedoucí pedagogického pracoviště hygieny a epidemiologie Ředitel Institutu postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Ruská 85, Praha 10 vyhlašuje výběrové řízení na obsazení pozice vedoucí(ho) pedagogického pracoviště (katedry) hygieny a epidemiologie IPVZ. Kvalifikační předpoklady: specializovaná způsobilost v oboru hygieny a epidemiologie, minimálně 10 roků praxe v oboru, pedagogická praxe v postgraduálním vzdělávání, osobní a profesionální předpoklady pro řízení pedagogického pracoviště, morální bezúhonnost.

Přihlášky do výběrového řízení doložené osobním a profesním životopisem, n

fotokopiemi dokladů o kvalifikaci, přehledem o dosažené praxi, přehledem o vědecké a publikační činnosti, kopií osvědčení podle § 9 zákona č. 451/1991 Sb., výpisem z rejstříku trestů ne starším 3 měsíců, prohlášením o souhlasu s použitím osobních údajů podle zákona č. 101/2000 Sb., ve znění pozdějších předpisů, zasílejte do 3 týdnů po zveřejnění inzerátu na adresu: Personální a mzdové oddělení IPVZ, Ruská 85, 100 05 Praha 10.

ZÁSTUPCE/ZÁSTUPKYNĚ PŘEDNOSTY Ředitel Fakultní nemocnice Hradec Králové vypisuje výběrové řízení na místo: – zástupce/zástupkyně přednosty Psychiatrické kliniky pro LP – zástupce/zástupkyně přednostky Ústavu klinické mikrobiologie pro LP Požadujeme: magisterské vysokoškolské vzdělání v oboru všeobecné lékařství, zdravotní způsobilost a bezúhonnost, specializovanou způsobilost v oboru, alespoň 10 let klinické praxe, schopnost vedoucí, organizátorské a manažerské činnosti, splnění předpokladů pro výkon funkce ve smyslu zákona č. 451/1991 Sb., licenci pro výkon funkce vedoucího lékaře a primáře v oboru, souhlas k využití osobních údajů v souladu se zákonem č. 101/2000 Sb., v platném znění, n

o ochraně osobních údajů pro účely tohoto výběrového řízení.

Nabízíme: práci ve špičkovém zdravotnickém zařízení, možnost odborného a vědeckého rozvoje, zaměstnanecké výhody.

K přihlášce je třeba přiložit: ověřené doklady o dosaženém vysokoškolském vzdělání, získaných titulech, akademických kvalifikacích a specializaci, přehled o dosavadní praxi potvrzený zaměstnavatelem, profesní životopis s uvedením přehledu o odborné, vědecké, grantové a publikační činnosti, koncepci oboru, kopii licence pro výkon funkce vedoucího lékaře a primáře v oboru, kopii osvědčení a čestné prohlášení podle zákona č. 451/1991 Sb., v platném znění, výpis z rejstříku trestů (ne starší 3 měsíců), souhlas v souvislosti se zákonem č. 101/2000 Sb., o ochraně osobních údajů.

Platové podmínky podle platných předpisů.

Nástup po vzájemné dohodě.

Uzávěrka přihlášek na tuto pozici je 14. 10. 2016.

Písemné přihlášky zasílejte na adresu: Personální oddělení, Fakultní nemocnice Hradec Králové, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové.

Fakultní nemocnice Hradec Králové si vyhrazuje právo výběrové řízení zrušit, případně nevybrat žádného uchazeče.

NIHIL

NOCERE

FARMAKOTERAPEUTICKÉ INFORMACE Měsíčník pro lékaře a farmaceuty

9

2016

Obsah Použití biologických léčiv v revmatologii – 2. část ........................................................................................................ 1

POUŽITÍ BIOLOGICKÝCH LÉČIV V REVMATOLOGII 2. část

Infliximab (Remicade, Inflectra, Remsima)

Infliximab (INF) je chimerická monoklonální protilátka, byl vyvinut jako první biologikum určené pro léčbu imunologicky podmíněných onemocnění.

Je využíván k léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy, psoriázy a idiopatických střevních zánětů. Podává se ve formě nitrožilních infuzí, obvykle v intervalu 6–8 týdnů.

Infliximab obsahuje 2/3 lidského a 1/3 myšího proteinu a je schopen se vázat jak na solubilní, tak i na membránovou formu TNF-α za vzniku stabilních komplexů3/.

Kromě vazby na TNF-α byla v klinických studiích zjištěna lytická schopnost infliximabu vůči buňkám produkujícím TNF. Tento účinek byl zprostředkován komplement fixační reakcí nebo protilátkou indukovanou cytotoxickou reakcí1,3/.

Klinické studie

V zásadní studii ATTRACT, která vedla k registraci infliximabu, byl prokázán velmi dobrý efekt léčby infliximabem (3 mg/kg nebo 10 mg/kg ) v kombinaci s methotrexátem (MTX) u pacientů s revmatoidní artritidou rezistentní k předchozí léčbě chorobu modifikujícími léky včetně MTX6/. Hodnocení symptomů onemocnění v týdnu 30 dokumentovalo vyšší účinnost infliximabu v kombinaci s methotrexátem oproti skupině s placebem a methotrexátem. Odpověď na léčbu byla u 42 % (infliximab 3 mg/kg) a 59 % (infliximab 10 mg/kg) ve srovnání se 17 % ve skupině placebové. Zatímco při léčbě samotným methotrexátem docházelo k novým erozím, při kombinované léčbě došlo prakticky k zastavení radiologicky prokázané progrese kloubních změn a to i u pacientů, kteří klinicky na léčbu neodpovídali8/.

Studie ASPIRE a BeST potvrdily účinnost infliximabu i u časné revmatoidní artritidy (RA), navíc studie BeST potvrdila, že časné nasazení infliximabu v kombinaci s MTX je účinnější než monoterapie nebo kombinace více DMARDs při menší progresi kloubního postižení9,10/.

INF rovněž prokázal efekt v terapii ankylozující spondylitidy (AS). V této indikaci je používán ve vyšším dávkování, tj. 5 mg/kg každých 6 týdnů. Významná je randomizovaná studie ASSERT. Pacienti byli léčeni INF v dávce 5 mg/kg ve 2., 6., 12. a 18. týdnu studie (n = 357). S odstupem 24 týdnů dosáhlo klinické odpovědi při léčbě infliximabem 61,2 % pacientů, zatímco při podávání placeba pouze 19,2 % nemocných. Klinicky zřejmé zlepšení bylo patrné počínaje 2. týdnem a přetrvávalo po celou dobu studie11/.

Jistou výhodou INF je i jeho prokázaná účinnost u extraartikulárních projevů AS. V případě uveitidy byla v porovnání s etanerceptem významně vyšší a současně terapie infliximabem umožnila významně omezit potřebu podávání kortikosteroidů7/.

Pozitivní účinek infliximabu byl zjištěn i s ohledem na vyšší riziko výskytu nespecifických střevních zánětů u pacientů s ankylozující spondylitidou7/.

I u psoriatické artritidy (PsA) byla provedena celá řada studií. Mezi nejdůležitější patří dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie III. fáze IMPACT 2, provedená u pacientů s aktivní formou psoriatické artritidy (n = 200). Léčeni byli infliximabem v dávce 5 mg/kg, nebo placebem, a to při zahájení studie, dále pak za 2 a 6 týdnů a následně po 8 týdnech po dobu jednoho roku. V placebové skupině bylo podávání placeba ve 24. týdnu zaměněno za INF. Na konci studie dosáhlo odpovědi na léčbu 58,9 % nemocných léčených placebem a posléze INF a 61,4 % pacientů léčených po celou dobu pouze INF. INF rovněž prokázal v otevřené studii účinnost i u pacientů s psoriatickou spondyloartritidou a současně bylo popsáno i významné snížení aktivity psoriatických ložisek na kůži12/.

FI • Číslo 9/2016

Infliximab je rovněž prvním TNFi, který je na našem trhu dostupný i jako tzv. biosimilární infliximab (Inflectra, Remsima). Biosimilars nastupují na trh po vypršení patentové ochrany originálního biologického přípravku a měly by být s původním přípravkem plně srovnatelné co do bezpečnosti, účinnosti a kvality. Jedná se o látky s vysoce analogickou strukturou, které se stejně jako originály musí před uvedením na trh podrobit omezenému počtu preklinických a klinických studií fáze I–III2/.

Registrace biosimilars probíhá centrálně na úrovni Evropského agentury pro léčivé přípravky (EMA), což je zárukou toho, že registrovaný přípravek splní všechny přísně stanovené požadavky.

Adalimumab (ADA, Humira)

Další pokrok představuje vývoj plně humánní anti-TNF-α protilátky – adalimumabu. Adalimumab strukturou molekuly odpovídá humánnímu imunoglobulinu. Připraven byl s pomocí rekombinantní technologie zvané „fágové knihovny“ („phage display“), která pracuje pouze s humánními sekvencemi a nadále je produkován v ovariálních buňkách čínských křečků. Na rozdíl od INF je ADA podáván ve formě sc injekcí3/.

Klinická účinnost

Terapeutické použití adalimumabu v revmatologických indikacích se opírá o výsledky řady studií. Ty byly koncipovány s cílem vyhodnotit bezpečnost a účinnost adalimumabu (ev. v kombinaci s MTX) ve srovnání s MTX samotným nebo dalšími DMARDs. Ve 24týdenní studii ARMADA, provedené u 271 pacientů s RA, jejichž onemocnění vykazovalo přes léčbu methotrexátem stále známky aktivity, byl k dosavadní léčbě MTX přidáván adalimumab v dávce 20, 40 a 80 mg každé 2 týdny subkutánně (nebo odpovídající placebo v kontrolní skupině)3/.

Přidání adalimumabu k MTX vedlo k signifikantnímu a rychlému zlepšení symptomů onemocnění v porovnání se skupinou léčenou MTX a placebem.

Terapeutické odpovědi dosáhlo 68 % pacientů léčených ADA, ve skupině placeba pouze 35 % pacientů. V otevřeném „open label“ prodloužení studie ARMADA (pokračovalo 241 pacientů) přetrvávala statisticky významná odpověď na léčbu dalších 8 měsíců.

Ve studii DE019 byla kombinace ADA s methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou placebem a MTX účinná v inhibici rtg progrese i v redukci symptomů onemocnění. Po jednom roce nebyla v aktivně léčené skupině zaznamenána žádná změna v průměrném skóre erozí a byla též signifikantně menší změna ve smyslu zúžení kloubní štěrbiny13/.

Z přidání adalimumabu k běžné antirevmatické léčbě profitují i pacienti léčení mimo MTX i dalšími DMARDs (studie STAR)3/. Obdobně byla potvrzena jeho účinnost v monoterapii a kombinační léčbě i u pacientů s časnou revmatoidní artritidou (studie PREMIER)14/. Adalimumab se rovněž osvědčil v terapii ankylozující spondylitidy v randomizované dvojslepé studii oproti placebu, kdy v aktivně léčené skupině dosáhlo odpovědi na léčbu 58 % pacientů vs. 21 % v placebové větvi15/. Studie ATLAS prokázala oproti placebu 50% zlepšení symptomů u pacientů s totální ankylózou páteře, tj. v nejpokročilejším stádiu onemocnění. Studie ABILITY pak prokázala efekt terapie adalimumabem oproti placebu i u vysoce aktivních pacientů s non radiografickou spondyloartritidou nejen v ovlivnění axiální symptomatologie a periferní atritidy, ale i při potlačení zánětu v SI kloubech, detekovaného pomocí MRI7,16/.

Ve studii ADEPT u pacientů s PsA došlo při podání ADA ke zlepšení u 58 % pacientů léčených ADA a pouze 14 % pacientů v placebovém rameni, přičemž efekt přetrvával při pokračující léčbě nejméně dva roky a vedl prakticky k zástavě rtg progrese17/.

1

POUŽITÍ BIOLOGICKÝCH LÉČIV V REVMATOLOGII Etanercept (ETN, Enbrel)

Jinou cestou blokády solubilního, nikoli však membránově vázaného TNF, je jeho neutralizace solubilním receptorem. Etanercept je tzv. fúzní protein sestávající ze dvou podjednotek p75 receptoru pro TNF-α (TNFR p75), které jsou navázány na Fc část protilátky typu IgG1. Strukturně tak připomíná protilátku, pouze Fab části jsou nahrazeny receptorem3/. Klinická účinnost léčby ETN byla dokumentována ve studiích s pacienty s aktivní artritidou nereagující na léčbu předchozími DMARDs i u populace pacientů s časnou revmatoidní artritidou. V randomizované studii M. Weinbaltta z r. 1999 po 24 týdnech terapie dosáhlo terapeutické odpovědi podle ACR20 kritérií ve skupině pacientů s kombinovanou léčbou ETN plus MTX 71 % pacientů oproti 27 % pacientů na methotrexátu. Obdobně vyzněla i další podobně koncipovaná studie, kde byl etanercept nebo placebo přidáván do terapie pacientům s RA, jejichž onemocnění nereagovalo na běžné DMARDs včetně MTX3,7,18/.

Efekt ETN u pacientů s časnou revmatoidní artritidou porovnávala studie ERA Tato studie zahrnovala 632 MTX naivních pacientů. Použity byly dávky v rozmezí 10–25 mg etanerceptu 2x týdně, průměrná dávka methotrexátu byla 19 mg.

Signifikantně více pacientů dosáhlo během prvních 6 měsíců zlepšení klinického skóre a funkčních schopností. Ovlivněna byla i rtg progrese onemocnění – 72 % pacientů léčených dávkou 25 mg etanerceptu (a u 60 % léčených methotrexátem) nevykázalo žádnou progresi kloubního poškození. Dvouletá otevřená extenze studie potvrdila setrvalý klinický účinek ETN a pomalejší rtg progresi19/. Kombinace ETN s MTX byla v léčbě pacientů s časnou revmatoidní artritidou rovněž signifikantně účinnější oproti monoterapii MTX. V časných fázích onemocnění může navodit kombinované podání ETN a MTX remisi až u 50 % nemocných, zatímco samostatný MTX jen u 28 % případů (studie COMET)20/.

Ve studiích ASCEND i ESTHER byla prokázána vyšší účinnost ETN oproti sulfasalazinu u pacientů s axiální i periferní formou ankylozující spondylitidy21,22/.

Certolizumab pegol (CZP, Cimzia)

Je to nejnovější humanizovaná monoklonální protilátka proti TNF-α. Na rozdíl od ostatních preparátů neobsahuje Fc část imunoglobulinu, obsahuje pouze neutralizující Fab‘ fragment, na který jsou navázány 2 řetězce polyetylenglykolu. Struktura odlišná od ostatních anti-TNF preparátů se může ukázat výhodná v distribuci a účinku a v pravděpodobně nižší imunogenitě. Zejména se pak v souvislosti s touto molekulou diskutuje vhodnost jejího podávání při léčbě revmatologických těhotných pacientek, jelikož díky chybějícímu Fc fragmentu není aktivně transportována skrze placentu do plodu na rozdíl od ostatních anti-TNF, jež Fc fragment obsahují7/. Podle současných guidelines EULAR a britské společnosti pro revmatologii (BSR) je jeho používání během všech tří trimetrů těhotenství bezpečné23,24/.

V klinických studiích u pacientů s RA prokázal účinnost jak v monoterapii, tak i v kombinaci s methotrexátem7/. Účinnost v léčbě revmatoidní artritidy a bezpečnost léčby byla hodnocena ve 3 zásadních studiích. Studie FAST4WARD potvrdila účinnost monoterapie CZP, kdy došlo k významnému snížení aktivity onemocnění a k funkčnímu zlepšení.

Celkem 24 týdnů dostávali nemocní 400 mg certolizumabu pegolu nebo placebo podkožně 1x za 4 týdny. Primárního cíle dosáhlo 46 % nemocných léčených certolizumabem a jen 9 % s placebem25/.

Další dvě hodnocení prokázala vyšší účinnost CZP na snížení aktivity RA při společném podávání s methotrexátem ve srovnání s těmi nemocnými, kteří dostávali nadále pouze methotrexát. Studie RAPID 1 prokázala účinnost přidaného CZP k methotrexátu u pacientů s nedostatečným efektem samotného methotrexátu, došlo k významné odpovědi klinické, funkční i radiologické26/. Studie RAPID 2 potvrdila účinnost kombinace CZP s MTX oproti monoterapii MTX u časné revmatoidní artritidy. Došlo také prakticky k zástavě progrese pozorované na rtg snímcích, zatímco u pacientů pouze s methotrexátem sice pomalu, ale významně progredovala27/.

Recentní výsledky klinické studie fáze IV, která dokumentuje účinnost certolizumabu v druhé linii biologické léčby v případě nedostatečné odpovědi na první TNFi (studie REALISTIC), rovněž existují důkazy o účinnosti CZP v kombinaci s konvenčními DMARDs u středně aktivní RA (studie CERTAIN)7,28/.

Nově jsou k dispozici výsledky studií RAPID PsA a RAPID axSpA, prokazující klinický účinek srovnatelný s ostatními TNFi v indikaci psoriatické artritidy a účinnost u axiální spondyloatritidy i u pacientů ve stadiu neradiografické axiální spondyloatritidy. Provedené vyšetření magnetickou rezonancí potvrdilo významnou redukci zánětu v oblasti SI kloubů nebo páteře29/.

Golimumab (GLM, Simponi)

Jde o plně humánní monoklonální protilátku IgG1 proti TNF-α, pro klinické testování golimumabu byla významná celkem 4 hodnocení, která potvrdila účinnost a bezpečnost srovnatelnou s běžně používanými blokátory TNF-α7/.

FI • Číslo 9/2016

Ve studii GO-BEFORE byl GLM podán methotrexát naivním nemocným s krátkým trváním nemoci, primárního cíle dosáhlo 38 % nemocných s golimumabem, ale také 29 % pacientů léčených pouze MTX. Tento rozdíl byl na hranici statistické významnosti, nicméně ve většině dalších parametrů byl golimumab + methotrexát signifikantně lepší, včetně ovlivnění disability30/.

Studie GO-AFTER, provedená u pacientů se selháním předchozí terapie jedním nebo více TNF i poprvé v podmínkách randomizované zaslepené klinické studie prokázala, že změna jednoho anti-TNF léku za jiný je účinná, ať již předchozí anti-TNF léčba musela být ukončena z důvodů ztráty účinnosti nebo z důvodů nežádoucích účinků31/.

Prediktivní faktory odpovědi na golimumab byly nedávno analyzovány v rámci studie GO-MORE. Jednalo se o otevřenou, prospektivní studii u nemocných s aktivní RA, dosud neléčených biologickými léky. Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi pacienty léčenými golimumabem a současně MTX nebo jinými DMARDs. Nebyly zjištěny rozdíly mezi pacienty, kteří selhali při léčbě jedním či více DMARDs. Dosažení remise bylo méně pravděpodobné u žen, osob starších a nemocných s větším funkčním postižením na začátku léčby (tj. vyššími hodnotami HAQ). Vyšší pravděpodobnost dosažení remise byla spojena s nižší FW, nižším kloubním skóre a nepřítomnosti konkomitantních onemocnění. Remise bylo dosaženo častěji u pacientů se středním stupněm aktivity onemocnění nezávisle na kuřáctví nebo nekuřáctví32/.

GO-RAISE bylo hodnocení provedené u ankylozující spondylitidy. Primární cíl zaměřený na zmírnění symptomů onemocnění splnilo po 6měsíční léčbě přibližně 60 % nemocných léčených GLM a jen necelých 22 % pacientů léčených placebem, signifikantní zlepšení bylo zaznamenáno i v řadě dalších parametrů hodnotících fyzické, funkční a mentální schopnosti33/.

GO-REVEAL bylo 14týdenní hodnocení u psoriatické artritidy, které prokázalo podstatně vyšší odpověď na léčbu GLM u 48 % nemocných, kteří dostávali GLM, proti jen 9 % těch, kteří dostávali placebo. Bylo pozorováno i významné zlepšení kožních projevů psoriázy, manifestované nejméně 75% zlepšením u 40–58 % nemocných při různých dávkách GLM a u 3 % těch, kterým bylo aplikováno placebo. Účinnost přetrvávala nejméně do 24. týdne33/.

2. Léčiva s jiným mechanizmem účinku Rituximab (RTX, Mabthera)

RTX je chimérická monoklonální protilátka proti CD20 pozitivním B lymfocytům, které hrají důležitou úlohu v patogenezi revmatoidní artritidy. Klinická účinnost je spojena s hlubokou deplecí CD20 pozitivních B-buněk v periferní krvi a dřeni pacientů s RA. Deplece B buněk je vyvolávána jejich lýzou na základě komplement-dependentní cytotoxicity, na základě buněčné toxicity závislé na protilátkách nebo na základě apoptózy1,4,7/.

Klinické studie fáze II a III potvrdily vysokou klinickou účinnost rituximabu podaného intravenózně dvěma infuzemi v dávkách 1000 mg 1. a 15. den terapie (studie DANCER a REFLEX)34,35/.

Rituximab byl také úspěšně zkoušen u pacientů se selháním MTX (studie SERRENE, MIRROR, SCORE) a u MTX naivních pacientů (studie IMAGE)36,37/.

Je prokázána lepší účinnost rituximabu u pacientů se seropozitivní revmatoidní artritidou i velmi dobrá účinnost rituximabu v komedikaci s jinými chorobu modifikujícími léky než methotrexátem (např. leflunomid). Kromě klinické účinnosti byla potvrzena i schopnost rituximabu zpomalovat strukturální progresi RA. Rituximab se podává v kombinaci s methotrexátem pacientům s RA, u kterých selhala léčba alespoň jedním anti-TNF léčivem4,37/.

Po odeznění efektu rituximabu podaného intravenózně dvěma infuzemi v dávkách 1000 mg (1. a 15. den terapie) je nutné sérii 2 infuzí opakovat (tzv. retreatment). Některé údaje svědčí o výhodnosti podání rituximabu ve fixním intervalu 6 měsíců než pouze při vzplanutí RA. Data ze švýcarského registru ukázala, že léčba RTX u pacientů s RA, u nichž selhala léčba TNFi může být v běžné klinické praxi účinnější než změna terapie (switch) na jiný TNFi7/.

Tocilizumab (TCZ, Roactemra)

Je to humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na solubilní i membránové receptory pro interleukin-6 a blokuje tak prozánětlivé procesy zprostředkované tímto interleukinem. V řadě byla prokázána účinnost a bezpečnost léčby tocilizumabem (jak v monoterapii, tak v kombinaci s methotrexátem nebo jiným chorobu modifikujícím lékem) u pacientů se středně závažnou až těžkou revmatoidní artritidou7/. Hodnocení AMBITION zjistilo, že samotný tocilizumab vede u nemocných bez předchozí biologické léčby k 20% zlepšení aktivity choroby u 70 % pacientů ve srovnání s 53 % při

2

POUŽITÍ BIOLOGICKÝCH LÉČIV V REVMATOLOGII samotném methotrexátu a šance navození remise choroby byla až 5x větší pro tocilizumab než pro methotrexát38/.

Klinické hodnocení CHARISMA bylo provedeno u časných forem RA a ukázalo, že až 34 % nemocných uvede TCZ do remise choroby ve srovnání s 8 % dosaženými léčbou methotrexátem39/. Studie SAMURAI prokázala téměř trojnásobné zpomalení rtg progrese choroby u nemocných s relativně krátkým trváním choroby léčených tocilizumabem proti těm, kteří byli léčeni jinými chorobu modifikujícími antirevmatiky40/.

Studie OPTION a TOWARD prokázaly, že kombinovaná léčba tocilizumabem a methotrexátem má větší účinnost než monoterapie methotrexátem nebo jinými DMARDs41,42/.

Konečně hodnocení RADIATE bylo provedeno u těch pacientů, u kterých selhala léčba anti-TNF, a ukázalo, že až u 50 % nemocných vede tocilizumab ke zlepšení podle ACR20, zatímco jen v 10 % u srovnávané skupiny léčené methotrexátem. Dlouhodobé 5leté sledování monoterapie TCZ ve studii STREAM ukazuje na perzistenci efektu43/.

Výhodou oproti TNF inhibitorům je jednak jiný mechanizmus účinku, jednak fakt, že účinnost monoterapie tocilizumabem je vyšší, než monotorapie TNF blokujícím lékem. Ve studii ADACTA prokázal tocilizumab vyšší účinnost oproti adalimumabu (rozdíl v DAS po 24 týdnech – 3,3 vs-1,8, p<0,0001), remise bylo docíleno u 39 % pacientů při léčbě tocilizumabem vs. 10,5 % při terapii adalimumabem44/. Vyšší účinnost monoterapie tocilizumabem oproti TNF inhibitorům ve všech měřených ukazatelích po 3 a 6 měsících potvrdila i otevřená Kaufmannova studie v Německu. Analýzou dat z 10 evropských zemí bylo potvrzeno, že tocilizumab podávaný v monoterapii je stejně účinný jako tocilizumab podávaný v kombinaci s DMARDs (TOcilizumab Collaboration of European Registries in RA -TOCERRA). Podle aktuálních doporučení ČRS lze tocilizumab použít jako biologický lék první volby, nicméně ze zdravotního pojištění je TCZ hrazen pouze v II. linii léčby RA, tj. po selhání léčby TNFi. Dosud byl tocilizumab podáván intravenózně (iv) v dávce 8 mg/kg v intervalu 4 týdnů. Nová subkutánní (sc) léková forma tocilizumabu je určena k aplikaci 1x týdně v dávce 162 mg. Subkutánní forma tocilizumabu prokázala non inferioritu klinické odpovědi oproti iv formě a byla schválena k léčbě pacientů s revmatoidní artritidou Federálním úřadem pro léky a potraviny (FDA) v říjnu 2013 na základě výsledků dvou randomizovaných klinických studií SUMMACTA a BREVACTA45/.

Abatacept (ABA, Orencia)

Abatacept je fúzní protein vytvořený rekombinantní DNA technologií, selektivně blokuje klíčový kostimulační signál potřebný pro plnou aktivaci T lymfocytů exprimujících CD28. Plná aktivace T lymfocytů vyžaduje dva signály předané buňkami, které jsou nositeli antigenu (APC = antigen presenting cell): rozpoznání specifického antigenu receptorem T buněk (signál 1) a druhý, kostimulační signál7/.

ABA představuje alternativu při primárním selhání TNFi, dle randomizovaných studií je účinným lékem druhé linie biologické léčby RA. Abatacept prokázal účinek po TNFi v randomizovaných studiích i v podmínkách reálné praxe. Efekt u primárního i sekundárního selhání TNFi byl prokázán v kontrolované, dvojitě slepé studii ATTAIN, u selhání léčby TNFi z důvodů neúčinnosti nebo intolerance v otevřeném sledování ARRIVE46,47/. Tato data byla potvrzena i během postmarketingového sledování za tzv.“real life„ podmínek. Nízké aktivity RA je dle Denverské databáze dosaženo u 44,1 % pacientů, remise podle DAS 28 u 33,8 % pacientů. Abatacept byl také porovnáván s léčbou infliximabem v klinickém hodnocení ATTEST. Po 6 měsících léčby došlo v obou skupinách k přibližně stejně významnému zmírnění aktivity choroby; po 12 měsících byl v některých parametrech lepší efekt abataceptu.

Ve skupině s abataceptem byl menší počet závažných vedlejších nežádoucích účinků včetně infekcí a infuzních reakcí48/.

Abatacept se aplikuje v intravenózní infuzi v dávkách přibližně 10 mg/kg. Po první aplikaci se dále aplikuje po 2 a 4 týdnech od první infuze a poté vždy po 4 týdnech. Alternativou je nyní i sc forma přípravku v dávce 125 mg 1x týdně, vykazuje srovnatelnou expozici a shodný bezpečnostní profil jako abatacept podávaný ve schváleném iv režimu (studie fáze 2a ACQUIRE, ATTUNE, ALLOW, ACCOMPANY). V randomizované studii fáze III navíc prokázal subkutánní abatacept srovnatelnou klinickou účinnost i vliv na rtg progresi RA v porovnání s TNF inhibitorem adalimumabem (studie AMPLE)49/.

Belimumab (Benlysta)

Belimumab je prvním biologickým lékem schváleným k terapii systémového lupus erytematodes (SLE). V současnosti je belimumab schválen Evropskou

FI • Číslo 9/2016

agenturou pro léčivé přípravky (EMA) v indikaci přídatné léčby dospělých pacientů se SLE s pozitivními autoprotilátkami s vysokým stupněm aktivity choroby bez přítomnosti aktivního postižení ledvin či centrálního nervového systému50/, je podáván na základě schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny. Terapie belimumabem prokázala svoji účinnost, dobrou toleranci i bezpečnost ve studiích III. fáze BLISS-52 a BLISS-76 u pacientů s aktivním SLE s protilátkovou aktivitou při stabilní imunosupresivní terapii.

Tofacitinib (Xeljanz)

Tofacitinib je selektivním inhibitorem JAK-3, což negativně ovlivňuje expresi IL-17 osteoklasty, makrofágy a synoviálními fibroblasty a rovněž inhibuje produkci interferonu gama. Lék byl již zařazen do terapeutického algoritmu léčby RA v USA a probíhají studie III. fáze u psoriatické artritidy, které u ní potvrzují účinnost včetně periferních forem a enteritid51/.

Ustekinumab (Stelara)

Ustekinumab byl v roce 2013 ratifikován Federálním úřadem pro léky a potraviny (FDA) v léčbě psoriatické artritidy, v ČR je indikován pro léčbu středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, methotrexátu a PUVA nebo nejsou tolerovány či kontraindikovány. Ustekinumab je plně humánní monoklonální IgG protilátka proti p40 podjednotce interleukinu (IL)-12 a 23 podávaná subkutánně52/.

Secukinumab (Cosentyx)

Secukinumab je humánní monoklonální protilátka proti interleukinu 17, což je protizánětlivý cytokin produkovaný Th 17-lymfocyty. Studie FUTURE sledovala účinnost secukinumabu oproti placebu u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriatickou artritidou, u nichž selhaly chorobu modifikující léky nebo TNFi, ve 20. týdnu bylo dosaženo významně vyššího podílu klinické odpovědi v aktivně léčené skupině oproti placebu. Tyto výsledky potvrdila i studie FUTURE-253/.

Bezpečnost biologické léčby

Biologická léčba je rizikovým faktorem infekčních komplikací, především oportunních infekcí (tabulka 2). Data z registrů a postmarkerketingových sledování ukazují mírně zvýšené riziko infekčních komplikací při léčbě TNFi v porovnání se syntetickými DMARDs. Častější jsou infekční komplikace, nejčastěji se jedná o nezávažné infekce, zejména pak infekce horních cest dýchacích a cest močových. Velmi závažné mohou být oportunní infekce, přestože jejich celkový výskyt je nízký. Mezi nejzávažnější a nejvíce obávané infekční komplikace patří tuberkulóza (TBC), vznikající zejména na podkladě reaktivace latentní TBC, přičemž je vyšší v prvních šesti měsících a u pacientů léčených monoklonálními protilátkami. Zvýšené riziko bylo zaznamenáno zejména u starších pacientů, uživatelů glukokortikoidů a nemocných dalšími komorbiditami a předchozími infekty7,54/. Diagnostiku ztěžuje častá mimoplicní lokalizace tuberkulózy. Incidence TBC byla redukována v důsledku zlepšeného screeningu a při aplikaci vhodné profylaxe podle lokálních doporučení.

Novější TNFi jsou z hlediska bezpečnosti porovnatelné se staršími TNFi. Léčba nejvyšší dávkou golimumabu ve studii GO-AFTER byla spojena oproti pacientům z placebové větve s nižším výskytem závažných infekcí29,54/. Dlouhodobá analýza bezpečnosti certolizumabu neprokázala vyšší výskyt infekčních komplikací oproti ostatním TNFi54/, nicméně nová metaanalýza bezpečnosti léčby TNFi prokazuje u pacientů léčených adalimumabem, certolizumabem a infliximabem statisticky významně vyšší riziko závažných infekcí a signifikantně nižší četnost přerušení terapie pro nežádoucí účinky55/.

Pacienti s RA, léčení rituximabem vykazovali ve francouzském registru zvýšený výskyt závažných infekcí (5.0/100 paciento-roků). Plicní a kardiální komorbidity, extra-artikulární projevy RA a nízké hladiny imunoglobulinu G před léčbou RTX patří mezi prediktivní faktory zvýšeného rizika závažných infekcí54,56/. Ve studii GO-FORWARD byl výskyt infekcí po tocilizumabu v porovnání s placebem jen velmi mírně zvýšen a mírné zvýšení bylo i u závažných infekcí (3 % ve skupině s tocilizumabem a 2 % s placebem)42,54/. Nevyskytly se žádné případy tuberkulózy a oportunních infekcí, přesto je před léčbou tocilizumabem doporučeno provedení screeningu k vyloučení latentní TBC57/.

Vyšší frekvence infekčních nežádoucích účinků u abataceptu byla pozorována u pacientů s CHOPN. Z hlediska infekcí je velmi riziková kombinace abataceptu a ostatních BL (anakinra a etanercept) 23,58/.

Zavedením biologické anti-TNF léčby do terapeutických schémat revmatoidní artritidy se zvýšila pozornost s ohledem na možný rozvoj nádorových onemocnění v této skupině pacientů. Celkový výskyt malignit při RA je hraničně zvýšený. Jedná se zejména o Hodgkinské a non-Hodgkinské lymfomy. Pravděpodobně více ohroženou skupinu pacientů představují pacienti se sekundárním Sjögrenovým syndromem. Metaanalýza publikovaných údajů zaměřená

3

POUŽITÍ BIOLOGICKÝCH LÉČIV V REVMATOLOGII na malignity všeobecně neukázala, že by expozice pacientů s RA léčbě TNFi zvyšovala riziko oproti neexponované populaci53/. U pacientů s RA léčených TNFi, v porovnání s všeobecnou populací, je zvýšené riziko lymfomů. Při porovnání se skupinou léčenou konvenčními DMARDs nebyl zachycený rozdíl, i když malý efekt nelze vyloučit. Zvýšené riziko rozvoje lymfomů je hlavně u pacientů s aktivním dlouhotrvajícím onemocněním. Metaanalýza poukázala na zvýšené riziko rozvoje ne-melanomových kožních karcinomů.

Problematice anti-TNF léčby pacientů s malignitou v anamnéze se věnují dvě databáze, přičemž údaje z těchto zdrojů nepoukázaly na signifikantní vzestup jejich rozvoje. Aplikace ostatních typů biologické léčby, jako je tocilizumab,

Tab. 2. Nežádoucí účinky biologické léčby (podle 7) Běžné Reakce v místě vpichu Infuzní reakce Respirační infekce horního dýchacího traktu Méně časté Závažné infekce Mykobakteriální infekce Fungální infekce Oportunní infekce Virové infekce (hepatitida B, herpes zoster) Lymfomy a malignity Autoimunita a systémový lupus erytematodes Cytopenie Městnavé srdeční selhání Demyelinizační onemocnění Velmi vzácné nežádoucí účinky Přírůstek na váze Plicní fibróza Astma

rituximab, abatacept a anakinra, nezachytilo diferenci oproti neexponované populaci, trvá ale nutnost monitorování pacientů léčených každým typem BL. Mezi další nežádoucí účinky patří indukce tvorby autoprotilátek a autoimunitní onemocnění.

V průběhu klinických studií byla opakovaně dokumentována indukce tvorby autoprotilátek (ANA) a anti dsDNA. Například ve studii ATTRACT byla při léčbě infliximabem zjištěna pozitivita ANA u 60 % pacientů, anti dsDNA u 10 % pacientů8/. Nižší výskyt těchto autoprotilátek byl pozorován v klinických studiích fáze III s adalimumabem a etanerceptem (10 %). Manifestní autoimunitní onemocnění jsou indukována zejména anti-TNF léčbou. Může se jednat o systémová autoimunitní onemocnění (vaskulitis, SLE, psoriáza) nebo orgánově specifická onemocnění (autoimunitní hepatitida, neuritida optiku, roztroušená skleróza, periferní neuropatie). Léky indukovaný SLE odezní většinou spontánně po vysazení anti-TNF, jen zřídka je nutné podat glukokortikoidy či další imunosupresiva7,8/.

Přestože jsou TNFi využívané v léčbě psoriázy, byl zaznamenán výskyt nových případů psoriázy u pacientů s RA, léčených TNFi. Dle dat z britského registru biologické léčby vyvinulo psoriázu 25 pacientů z celkového počtu 9 826 pacientů7/.

Při léčbě TNFi bylo opakovaně diskutováno možné vyšší riziko centrálních i periferních forem demyelinizačních onemocnění, která zpravidla odezní po vysazení anti-TNF léčby. Pacienti s anamnézou demyelinizačního onemocnění nesmějí být léčeni TNFi 3,7/.

Při terapii rituximabem bylo popsáno několik případů progresivní multifokální leukoencefalopatie.

V séru nemocných s chronickým srdečním selháním (ChSS) byly opakovaně zjištěny vyšší hladiny TNFα, korelující s tíží onemocnění, přesto podání infliximabu ve vysokých dávkách pacientům s ChSS vede k zhoršení prognózy nemocných se zvýšeným počtem úmrtí a nutností hospitalizace7/.

Infuzní reakce a reakce v místech vpichu jsou asociovány s imunogenicitou preparátu. V případě infliximabu se vyskytují tyto reakce nejčastěji. Reakce jsou méně časté při použití vyšších dávek infliximabu a při současném použití methotrexátu. Při léčbě etanerceptem, adalimumabem, certolizumabem a golimumabem je nejčastěji udáván vznik lokální reakce v místě vpichu7/.

Další nežádoucí účinky

Glomerulonefritida

Vzácně byly popsány pancytopenie a aplastické anémie. Cytopenie se většinou vyvinuly v prvních několika týdnech po zahájení léčby. Periodické monitorování krevního obrazu je doporučováno každých 3–6 měsíců. Zvýšení jaterních enzymů je pozorováno po všech anti-TNF ve 3,5–17 % případů. Jaterní selhání bylo popsáno velmi vzácně. U většiny těchto případů však byly podávány i další hepatotoxické léky nebo závislost na alkoholu7/. Několik případů progresivní multifokální leukoencefalopatie bylo popsáno při terapii rituximabem7/. Přechodné zvýšení jaterních transamináz je často hlášeno, zejména při podání tocilizumabu s MTX. 23,58/.

Proliferativní lupus nefritida

Kompletní článek včetně literatury naleznete na www.sukl.cz.

Granulomatózní plicní nemoc Perforace střeva Neuropatie Parestezie Křeče

Postup, jakým jsou naše články připravovány: témata navržená redakční radou jsou zpracovávána vybranými odborníky z oboru a procházejí recenzí a event. dopracováním oponenty a redakční radou. Autor má možnost vlastního kritického pohledu, ale články reprezentují i názor redakční rady. Nadále proto nebudeme autory uvádět, v posledním čísle každého ročníku však naleznete souhrnné poděkování všem, kteří pro nás články do příslušného ročníku napsali. Podobně pracují i ostatní nezávislé lékové bulletiny (např. britský DTB), sdružené v Mezinárodní společnosti lékových bulletinů (ISDB), jejímž řádným členem jsou Farmakoterapeutické informace od roku 1996.

Farmakoterapeutické informace jsou vydávány Státním ústavem pro kontrolu léčiv a distribuovány jako příloha Časopisu českých lékárníků a AM Review.

Materiál publikovaný ve FI nemůže být používán pro žádnou formu reklamy, prodeje nebo publicity, ani nesmí být reprodukován bez svolení. Šéfredaktor: MUDr. Marie Alušíková, CSc. Odborní redaktoři: MUDr. Jana Mladá, MUDr. Martina Kotulková Výkonný redaktor: RNDr. Blanka Pospíšilová, CSc. Redakční rada: Prof. MUDr. Š. Alušík, CSc., IPVZ; Prof. MUDr. Z. Doležel, CSc., FN Brno; Doc. MUDr. J. Fanta, DrSc., FN Bulovka; PharmDr. M. Halačová. PhD., Nemocnice na Homolce, Doc. MUDr. F. Málek, PhD. Nemocnice na Homolce; Doc. MUDr. B. Seifert, PhD., Ústav všeobecného lékařství 1. LF UK; MUDr. H. Skalická,CSc., soukromý kardiolog; Prof. MUDr. T. Vaněk, CSc., FNKV; Prof. MUDr. J. Živný, DrSc., VFN. Poradní sbor: Doc. MUDr. A. Hahn, CSc., FNKV; Doc. MUDr. K. Hynek, CSc., VFN; Prof. MUDr. F. Perlík, CSc., VFN; Doc. MUDr. E. Růžičková, CSc., VFN; Prof. MUDr. J. Švihovec, DrSc., 2. LF UK; Prof. MUDr. P. Vavřík, CSc., VFN; MUDr. V. Vomáčka, FTN. Náklad 12 000 výtisků ISSN 1211-0647 Korespondenci zasílejte na adresu: Redakce FI, Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10 Na internetu naleznete FI na domovské stránce SÚKL (www.sukl.cz).

FI • Číslo 9/2016

4

revue K ARDIOLOGICK Á

IN TERNÍ MEDICÍNA K A R D I O LO G I E

Původní vědecko výzkumné práce Přehledové odborné články Kazuistiky Doporučené postupy a komentáře INTERNÍ MEDICÍNA

Prakticky laděný obsah s interdisciplinárními přesahy

Vychází 4× ročně Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus

www.kardiologickarevue.cz

JEDINÁ VAKCÍNA PROTI HPV, KTERÁ ZAHRNUJE 9 TYPŮ HPV

78 Medicínská review

AM Review 19–20 2016

ROZSÁHLEJŠÍ POKRYTÍ ONEMOCNĚNÍ DÍKY VĚTŠÍMU POČTU TYPŮ HPV OBSAŽENÝCH VE VAKCÍNĚ.

VYSOKÁ ÚČINNOST PROTI KARCINOMŮM A ONEMOCNĚNÍM ZPŮSOBENÝM 9 TYPY HPV.

GARDASIL®9 chrání proti typům HPV, které způsobují:1 • 90 % cervikálních karcinomů • 85–90 % vulválních karcinomů • 80–85 % vaginálních karcinomů • 90–95 % análních karcinomů • 90 % kondylomat VAKCÍNA GARDASIL®9 POMÁHÁ CHRÁNIT VAŠE PACIENTY PROTI VĚTŠÍMU POČTU KARCINOMŮ A ONEMOCNĚNÍ SOUVISEJÍCÍCH S HPV Zkrácená informace o léčivém přípravku Gardasil® 9 injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce 9valentní očkovací látka proti lidskému papilomaviru (rekombinantní, adsorbovaná) Složení: 1 dávka (0,5 ml) obsahuje přibližně: Papillomaviri humani typus 6 proteinum L1 30 μg, Papillomaviri humani typus 11 proteinum L1 40 μg, Papillomaviri humani typus 16 proteinum L1 60 μg, Papillomaviri humani typus 18 proteinum L1 40 μg, Papillomaviri humani typus 31 proteinum L1 20 μg, Papillomaviri humani typus 33 proteinum L1 20 μg, Papillomaviri humani typus 45 proteinum L1 20 μg, Papillomaviri humani typus 52 proteinum L1 20 μg, Papillomaviri humani typus 58 proteinum L1 20 μg. Amorfní aluminium-hydroxyfosfát-sulfát jako adjuvans (0,5 mg Al). Indikace: Aktivní imunizaci jedinců ve věku od 9 let proti následujícím HPV onemocněním: premaligní léze a cervikální, vulvální, vaginální a anální karcinomy způsobené HPV typy obsaženými v očkovací látce; genitální bradavice (Condyloma acuminata) způsobené specifickými HPV typy. Dávkování a způsob podání: Jedinci ve věku 9 až 14 let včetně v době podání první injekce: Přípravek Gardasil 9 lze podat podle dvoudávkového schématu. Druhá dávka se má podat 5 až 13 měsíců po první dávce. Pokud je druhá dávka podána dříve než 5 měsíců po první dávce, vždy se má podat třetí dávka. Přípravek Gardasil 9 lze podat podle třídávkového schématu (0, 2, 6 měsíců). Druhá dávka se má podat nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávka se má podat nejméně 3 měsíce po druhé dávce.

Všechny tři dávky mají být podány v průběhu jednoho roku. Jedinci ve věku 15 let a starší v době podání první injekce: Přípravek Gardasil 9 se má podat podle třídávkového schématu (0, 2, 6 měsíců). Druhá dávka se má podat nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávka se má podat nejméně 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky mají být podány v průběhu jednoho roku. Doporučuje se, aby jedinci, kteří dostanou jako 1. dávku přípravek Gardasil 9, dokončili 3dávkové očkovací schéma přípravkem Gardasil 9. Potřeba posilovací dávky nebyla stanovena. Studie se smíšeným (zaměnitelným) režimem očkovacích látek nebyly s přípravkem Gardasil 9 provedeny. Jedinci dříve očkovaní v 3dávkovém schématu kvadrivalentní očkovací látkou proti HPV typům 6, 11, 16 a 18 mohou dostat 3 dávky přípravku Gardasil 9. Pediatrická populace (děti ve věku < 9 let): Bezpečnost a účinnost přípravku Gardasil 9 u dětí ve věku méně než 9 let nebyla stanovena. Populace žen ve věku ≥ 27 let: Bezpečnost a účinnost přípravku Gardasil 9 u žen ve věku 27 let a více nebyla studována. Očkovací látku je nutno aplikovat intramuskulární injekcí (preferuje se oblast deltového svalu horní paže nebo horní anterolaterální oblast stehna). Přípravek Gardasil 9 nesmí být aplikován intravaskulárně, subkutánně nebo intradermálně. Očkovací látka nesmí být smíchána s žádnou jinou očkovací látkou ani roztokem v jedné injekční stříkačce.* Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku. Jedinci s hypersenzitivní reakcí po předchozí aplikaci přípravku Gardasil 9 nebo Silgard nesmí dostat přípravek Gardasil 9. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Musí být k dispozici odpovídající lékařská péče a dohled pro případ vzácných anafylaktických reakcí po podání očkovací látky. Zejména u dospívajících může v důsledku psychogenní reakce na vpich jehly dojít po jakémkoliv očkování, nebo dokonce i před ním, k synkopě (mdlobám), někdy doprovázené pádem. Při probírání se z mdlob se mohou objevit některé neurologické projevy, jako jsou přechodné poruchy vidění, parestezie a tonicko-klonické pohyby končetin. Proto mají být očkovaní jedinci sledováni přibližně 15 minut po podání očkovací látky. U jedinců s akutním závažným febrilním onemocněním je třeba očkování odložit. Méně závažné infekce jako mírný zánět horních cest dýchacích nebo horečka nízkého stupně nejsou kontraindikací k imunizaci. Stejně jako u jakékoliv očkovací látky nemusí očkování přípravkem Gardasil 9 zajistit ochranu všem očkovaným. Očkovací látka chrání pouze proti onemocněním, která jsou způsobená typy HPV, na které je očkovací látka zaměřena. Proto je nezbytné i nadále používat vhodná opatření proti sexuálně přenosným onemocněním. Očkovací látka je pouze k profylaktickému použití a nemá žádný účinek na aktivní infekci HPV nebo klinicky prokázané onemocnění. Není také určena k prevenci progrese jiných zjištěných lézí souvisejících s HPV. Přípravek Gardasil 9 nezabrání lézím způsobeným typem HPV obsaženým v očkovací látce u jedinců již infikovaných tímto HPV typem v době očkování. Protože žádná očkovací látka nemá 100% účinnost a přípravek Gardasil 9 neposkytne ochranu proti všem typům HPV nebo proti infekci HPV přítomné v době očkování, zůstává cervikální screening kriticky důležitý a musí probíhat v souladu s lokálními doporučeními. Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně použití přípravku Gardasil 9 u jedinců s poruchou imunitní odpovědi. Jedinci s poruchou imunitní odpovědi v důsledku užívání účinné imunosupresivní léčby, genetické poruchy, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo dalších příčin nemusí na očkovací látku reagovat. U jedinců s trombocytopenií nebo jakoukoliv jinou poruchou srážlivosti musí být tato očkovací látka aplikována s opatrností kvůli možnému krvácení po intramuskulární aplikaci. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti, imunogenity nebo účinnosti, které by podpořily zaměnitelnost přípravku Gardasil 9 s bivalentní nebo kvadrivalentní očkovací látkou proti HPV. Interakce: Bezpečnost a imunogenita u jedinců, kteří dostali imunoglobuliny nebo krevní deriváty v průběhu 3 měsíců před očkováním, nebyla v klinických studiích hodnocena. Použití s dalšími očkovacími látkami: Gardasil 9 může být podán současně s kombinovanou posilovací (booster) očkovací látkou obsahující difterii (d) a tetanus (T) buď s pertusí [acelulární komponenta] (ap) a/nebo s poliomyelitis [inaktivovaná] (IPV) (očkovací látky dTap, dT-IPV, dTap-IPV). Použití s hormonální antikoncepcí: V klinických studiích 60,2 % žen ve věku 16 až 26 let, kterým byl aplikován přípravek Gardasil 9, užívalo v průběhu očkovací fáze klinické studie hormonální antikoncepci. Nezdálo se, že by užívání hormonální antikoncepce ovlivňovalo typově specifickou imunitní odpověď na přípravek Gardasil 9. Fertilita, těhotenství a kojení: Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí ohledně účinku přípravku Gardasil 9 na fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky na fertilitu. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu přípravku Gardasil 9. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu. Nicméně tyto údaje nejsou považovány za dostačující pro to, aby mohlo být použití přípravku Gardasil 9 doporučeno v průběhu těhotenství. Očkování musí být odloženo až po ukončení těhotenství. Přípravek Gardasil 9 lze během kojení aplikovat. Nežádoucí účinky: Celkem 15 776 jedincům (10 495 jedinců ve věku 16 až 26 let a 5 281 dospívajících ve věku 9 až 15 let při zařazení do studie) byl podán přípravek Gardasil 9. Několik jedinců (0,1 %) skončilo kvůli nežádoucím účinkům. Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými po aplikaci přípravku Gardasil 9 byly reakce v místě aplikace injekce (84,8 % očkovaných jedinců v průběhu 5 dnů po některé z očkovacích návštěv) a bolest hlavy (13,2 % očkovaných jedinců v průběhu 15 dnů následujících po některé z očkovacích návštěv). Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek Gardasil 9 musí být po vyjmutí z lednice podán, co nejdříve je to možné. Stabilitní údaje naznačují, že složky očkovací látky jsou stabilní po dobu 72 hodin, pokud jsou uchovávány při teplotách od 8 °C do 25 °C nebo od 0 °C do 2 °C. Po uplynutí této doby musí být přípravek Gardasil 9 použit nebo zlikvidován. Tyto informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky v případě dočasného teplotního výkyvu. Léková forma: Injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce. Čirá tekutina s bílou sraženinou. Držitel rozhodnutí o registraci: Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Francie. Registrační číslo: EU/1/15/1007/002. Datum revize textu: 12. 5. 2016. *Všimněte si, prosím, změn v souhrnu informací o přípravku.

Výdej léku je vázaný na lékařský předpis a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku.

1. SPC Gardasil 9, poslední revize textu 12. 5. 2016. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2016. Všechna práva vyhrazena.

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz

09-2017-VACC-1194215-0000