Maribavir – das erste Virostatikum zur Behandlung einer refraktären CMVInfektion nach Transplantation

sistenz; r/r) gegenüber einer oder mehrerer Vorbehandlungen – einschließlich einer Vorbehandlung mit Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet – eingesetzt werden [5].

Überzeugende Ergebnisse der SOLSTICE-Studie

Die Zulassung von Maribavir beruht auf Daten der klinischen Phase-III-Studie SOLSTICE [2]. Die

Maribavir multizentrische, aktiv kontrollierte, Open-label-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Maribavir bei 352 HSZT- und SOT-Empfängern mit einer r/r CMV-Infektion. Die Studienteilnehmer wurden 2 : 1 auf Maribavir (2 × täglich 400 mg; n = 235) oder auf eine vom Studienarzt zugewiesene konventionelle Virostatikatherapie (Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir als Monotherapie oder in Kombination, n = 117) randomisiert, für vollständiges Abheilen der CMV-Virämie in Woche 8

Maribavir (Livtencity®) ist ein Benzimidazolribosid und hemmt kompetitiv die CMV-spezifische Proteinkinase UL97, die an der viralen DNA-Replikation und der Verpackung sowie Ausschleusung der viralen Kapside aus dem Zellkern beteiligt ist. Dadurch blockiert Maribavir die virale DNA-Synthese und den Austritt der Virionen aus dem Zellkern. Maribavir ist oral gut bioverfügbar und zeigt eine spezifische antivirale Aktivität gegen CMV, inklusive Ganciclovir-, Foscarnet- und Cidofovir-resistente Stämme [1, 2, 6].

Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf die UL97-Kinase, die Ganciclovir zu seinem aktiven Metaboliten phosphoryliert, antagonisiert Maribavir die Anti-CMV-Wirkung von Ganciclovir und Valganciclovir. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Maribavir mit Valganciclovir/Ganciclovir kontraindiziert. Die Anti-CMV-Wirkung von Foscarnet oder Cidofovir wird dagegen nicht beeinflusst, da diese Substanzen für ihre Wirkung keine UL97-vermittelte Phosphorylierung erfordern.

Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Maribavir (2 Tabletten mit je 200 mg) zweimal täglich, d.h. eine Tagesdosis von 800 mg, für 8 Wochen. Je nach der klinischen Situation des einzelnen Patienten kann eine Individualisierung der Behandlungsdauer erforderlich werden [5].

Wichtigster sekundärer Endpunkt: vollständiges Abheilen der CMV-Virämie und Symptomkontrolle der CMV-Infektion in Woche 8 mit Anhalten des Effekts bis Woche 16

Tabelle 1: Ergebnisse der SOLSTICE-Studie für den primären und den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkt [2, 5].

Tabelle 2: Ergebnisse der SOLSTICE-Studie: Responder in den verschiedenen Subpopulationen (SOT = Transplantation solider Organe, HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation) [2, 5].

8 Wochen behandelt und weitere 12 Wochen nachbeobachtet.

Primärer Studienendpunkt war eine bestätigte CMV-VirämieClearance in Woche 8 (CMVDNA im Plasma <137 IU/ml in 2 aufeinanderfolgenden Tests (COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV Test) im Abstand von ≥5 Tagen). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine bestätigte CMV-Virämie-Clearance und eine Symptomkontrolle der

CMV-Infektion in Woche 8 mit anhaltendem Behandlungseffekt bis Studienwoche 16. Die Symptomkontrolle der CMV-Infektion war definiert als Abheilung oder Verbesserung der gewebeinvasiven Erkrankung oder des CMV-Syndroms bei Patienten mit bestehender Symptomatik bei Studienbeginn bzw. als Ausbleiben von CMV-Infektionssymptomen bei Patienten, die bei Studienbeginn asymptomatisch waren [2].

Am Ende der Behandlungsphase in Woche 8 erreichte unter Maribavir ein signifikant höherer Anteil der Patienten den primären Endpunkt einer CMV-Virämie-Clearance als unter einer konventionellen Virostatikatherapie (56 % vs. 24 %, p < 0,001, Tab. 1). Außerdem konnte ein höherer Anteil der mit Maribavir behandelten Patienten den wichtigsten sekundären Endpunkt – eine CMV-VirämieClearance und Symptomkontrolle in Woche 8 und Aufrechterhaltung bis Woche 16 – erreichen (19 % vs.10 %, p = 0,01; Tab. 1) [2]. Der Behandlungseffekt war je nach Art der Transplantation, Altersgruppe und Vorliegen eines CMVSyndroms/einer CMV-Erkrankung bei Studienbeginn gleichbleibend. Maribavir war jedoch bei Patienten mit erhöhter CMV-DNA-Konzentration (≥50.000 I.E./ml) und Patienten mit fehlender genotypischer Resistenz weniger wirksam (Tab. 2) [2].

Als häufigste Nebenwirkung in der Maribavir-Gruppe wurden meist leichte und vorübergehende Geschmacksstörungen beobachtet (37 % vs. 3 %). Behandlungsbedingte Toxizitäten traten unter Maribavir seltener auf als in der Kontrollgruppe: Neutropenie 9 % vs. 34 % unter Ganciclovir/Valganciclovir und Nephrotoxizität 9 % vs. 21 % unter Foscarnet [2].

Brigitte Söllner, Erlangen