Erenumab eröffnet neue Versorgungsperspektiven in der Migräneprophylaxe

ten für Erenumab die Daten der randomisierten, doppelblinden, 24-wöchigen HER-MES-Studie [4]. Eingeschlossen waren 777 erwachsenen Migränepatienten mit ≥4 Migränetagen pro Monat (MMD), die zuvor 0 – 3 prophylaktische Behandlungen erhalten hatten. In dieser Phase-IV-Studie wurden der Antikörper Erenumab und das häufig eingesetzte Migräneprophylaktikum Topiramat sowohl hinsichtlich der Verträglichkeit (Abbruch der Behandlung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen, UAW) als auch der Wirksamkeit (50%ige Reduktion der Migränetage im Vergleich zur Baseline) direkt verglichen. Erenumab war in beiden Endpunkten signifikant überlegen: 10,6 % (Erenumab) bzw. 38,9 % (Topiramat) der Patienten brachen die Behandlung wegen UAW innerhalb von 6 Monaten ab und 55,4 % (Erenumab) bzw. 31,2 % (Topiramat) erreichten in Woche 24 eine Reduktion ihrer MMD um ≥50 % (je p < 0,001).

Ähnliche überzeugende Ergebnisse lieferte die Phase-IV-Studie APPRAISE, die die Überlegenheit von Erenumab gegenüber mehreren konventionellen Migräneprophylaktika belegte [5]. Die daran teilnehmende 621 Patienten, die unter episodischer Migräne litten (≥4 und <15 MMD), hatten 1 – 2 vorangegangene Therapien zur Migräneprophylaxe aufgrund mangelnder Wirksamkeit und/oder

Verträglichkeit abgebrochen. Sie wurden entweder mit Erenumab oder einer oralen, unspezifischen Migräneprophylaxe nach Wahl des jeweiligen Zentrums und in Absprache mit den Patienten behandelt. Den kombinierten primären Endpunkt, bestehend aus dem Verbleib auf ihrer initial verordneten Therapie und einer Reduktion der MMD um ≥50 % während der 12-monatigen Studiendauer, erreichten 56,2 % der ErenumabPatienten und 16,8 % der Patienten mit der Standardprophylaxe (p < 0,0001). Wegen unerwünschter Nebenwirkungen beendeten lediglich 2,9 % der Erenumab-Patienten, jedoch 23,3 % unter Standardprophylaxe die Behandlung vorzeitig [5].

Neue Erstattungssituation für Erenumab und bundesweite Praxisbesonderheit

Auf Basis der Ergebnisse der HERMES-Studie hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bereits am 21. Oktober 2021 für Erenumab (Aimovig®) einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der Vergleichstherapie bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat festgestellt, für die eine konventionelle Migräneprophylaxe infrage kommt [7]. Daraufhin wurde die Erstattung für Erenumab neu verhandelt [8]: Seit dem 1. Oktober 2022 greift für die spe-

Soziökonomische Folgen der Migräne und der Einfluss einer Prophylaxe

Deutschlandweit leiden laut der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft 8 Millionen Menschen an Migräne. In der Akutphase einer Migräneattacke sind etwa 100.000 Menschen aufgrund ihrer schwer belastenden Migräne täglich bettlägerig [9]. Im Berufsleben macht sich ein migränebedingter Leistungsverlust weniger durch Absenzen (Absentismus) bemerkbar als vielmehr durch den so genannten Präsentismus. Das bedeutet, dass Mitarbeiter trotz Migräneattacke zur Arbeit gehen, jedoch zwangsläufig weniger leistungsfähig sind. Aus einer internationalen Befragung von mehr als 6.600 berufstätigen Betroffenen mit mehr als 4 monatlichen Migränetagen ging hervor, dass im Durchschnitt während einer Migräneattacke 13 % ihrer Arbeitszeit durch Absentismus und 48 % ihrer Zeit durch Präsentismus verloren gehen [10]. Daraus resultiert eine hohe Belastung sowohl für die Betroffenen selbst und ihr Arbeitsumfeld als auch für die Gesamtgesellschaft. Die sozioökonomischen Folgen, die durch die Krankheitslast der Migräne für Deutschland entstehen, wurden in einer Studie des WifOR-Instituts, Darmstadt, berechnet. Die Ergebnisse wurden 2020 in der Fachzeitschrift Cephalalgia publiziert [11]. Eine Folgestudie aus 2021 hat nun anhand eines Kosten-Nutzen-Modells die Vorteile einer Migräneprophylaxe mit dem CGRP-Rezeptor-Antikörper Erenumab für die Gesellschaft und das Gesundheitssystem ermittelt [12].

Studienergebnisse [12]: zifische Migräneprophylaxe mit dem CGRP-Rezeptor-Inhibitor Erenumab eine neue Erstattungssituation, die rückwirkend zum 1. April 2022 gilt. Erenumab ist nun gemäß Indikation, das heißt unabhängig von Art und Zahl der Vortherapien, bei erwachsenen Patienten mit ≥4 MMD erstattungsfähig. Zusätzlich gilt eine bundesweite Praxisbesonderheit, die gemäß den Voraussetzungen budgetneutral für die Behandler ist. Sie gilt nur für Erwachsene mit mindestens 4 Migräne-Tagen pro Monat, bei denen mindestens eine andere Migräne-Prophylaxe (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin oder Clostridium-botulinum-Toxin Typ A) wirkungslos war oder diese Prophylaxe nicht vertragen wurde. Weiterhin gilt die Praxisbesonderheit für Patienten, bei denen keiner der vorgenannten Wirkstoffe zur Prophylaxe der Migräne-Attacken eingesetzt werden kann. Diese Nichteignung ist entsprechend zu dokumentieren.

• 60 % der Migränepatienten in Deutschland haben 3 oder weniger Kopfschmerztage pro Monat.

• 5,4 % der Betroffenen leiden an chronischer Migräne (mehr als 15 Kopfschmerztage pro Monat).

• 65 % der 836 Millionen jährlichen Kopfschmerztage entfallen auf Frauen.

• 1,22 Milliarden Arbeitsstunden, davon 544,2 Millionen bezahlt und 675,8 Millionen unbezahlt, gehen aufgrund von Migräne verloren.

• Das sozioökonomische Potenzial, das durch eine bessere Versorgung von Menschen mit Migräne entstehen kann, beläuft sich auf jährlich 100,4 Milliarden Euro (durchschnittlich 6.493 Euro pro Patient).

• Die Kosten einer Migräneprophylaxe mit Erenumab werden mindestens um den Faktor 3 ausgeglichen, zusätzlich zur deutlichen Verbesserung der Lebensqualität der Patienten.

Schlussfolgerungen: Insgesamt liefern die sozioökonomischen Auswirkungen der Migräne ein starkes Argument dafür, dass innovative Migränetherapien für die Gesellschaft von hohem Wert sein können. Eine Migräneprophylaxe wie z.B. mit Erenumab kann somit zu einem deutlichen Gewinn für die Gesellschaft und für das Gesundheitssystem führen.

Fazit für die Praxis

Der CGRP-Rezeptorblocker Erenumab zeigte in aktuellen Studien [4, 5] gegenüber Standardof-Care-Migräneprophylaktika hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit eine signifikante Überlegenheit. Dass der Wirkstoff laut G-BA-Beschluss nun unabhängig von Art und Zahl der Vortherapien bei erwachsenen Patienten mit mindestens 4 MMD erstattungsfähig ist, bedeutet eine deutliche Verbesserung in der Versorgung von Menschen mit Migräne, die eine prophylaktische Therapie benötigen und oft einen hohen Leidensdruck aufweisen. Die Verschreibungsfähigkeit ist nicht auf

Fachärzte beschränkt, sondern richtet sich an alle Behandler mit Erfahrung in der Diagnose und Therapie von Migräne.

Brigitte Söllner, Erlangen

Fehlversorgung bei Schmerzen vermeiden: Deutsche Schmerzgesellschaft setzt ambulantes Versorgungsangebot auf

Literatur

1 Berger A et al. Pain Pract 2012;12:541549

2 Hepp Z et al. J Manag Care Pharm 2014; 20:322-328

3 Groth M et al. Sci Rep 2022;12:4589

4 Reuter U et al. Cephalalgia 2022; 42:108118

5 Gil-Gouveia R et al. Sustained benefit of monthly erenumab versus daily oral preventives in episodic migraine patients from the APPRAISE study. E-presentation (EPR018) at the annual meeting of European Academy of Neurology (EAN), June 25–28, 2022

6 Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA): Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Erenumab (Neue wissenschaftliche Erkenntnisse (§ 14): Migräne-Prophylaxe). https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/679/#dossierhtt ps://www.gkv-spitzenverband.de/media/ dokumente/krankenversicherung_1/arzneimittel/amnog_praxisbesonderheiten/1 8083pb20220401.pdf

7 Göbel H et al. Schmerz 2019;33:147-155

8 Martelletti P et al. J Headache Pain 2018;9:115

9 Seddik A et al. Cephalalgia 2020;40: 1551-1560

10 Seddik A et al. Value in Health 2021;24: 1446-1453

Bis zu 27 % der Menschen in Deutschland leiden an chronischen Schmerzen. Nach Daten der BARMER Krankenkasse hat fast die Hälfte aller Versicherten (46,2 %) zumindest eine Diagnose mit direktem Schmerzbezug. Am häufigsten klagen die Betroffenen über Rückenschmerzen, Bauch- und Beckenschmerzen, Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Migräne. „Das persönliche Leiden bei Patienten mit chronischen Schmerzen steigt vor allem mit zunehmendem Alter erheblich, häufig kommen psychische Beeinträchtigungen hinzu“, sagt Professor Winfried Meißner, Präsident der Deutschen Schmerzgesellschaft e.V. Diese Entwicklung ist mit großen Herausforderungen und explodierenden Kosten für das Gesundheitssystem verbunden.

„Die Therapie chronischer Schmerzen ist sowohl von Über-, Unter- als auch einer Fehlversorgung gekennzeichnet“, so Meißner. Psychosoziale und funktionelle Risikofaktoren für eine Chronifizierung werden noch immer häufig zu spät erkannt und im Verlauf zu wenig beachtet. Es gibt große Unterschiede zwischen der empfohlenen leitliniengerechten Behandlung und der tatsächlich angewendeten Therapie, sodass es häufig zu einer ineffektiven Therapieeskalation bis hin zu Mehrfachoperationen und Frühverrentung kommt. Vor diesem Hintergrund hat die Deutsche Schmerzgesellschaft mit der BARMER Krankenkasse und 28 Partnerkliniken das Projekt PAIN 2020 entwickelt – eine gezielte Verbesserung der Schmerzversorgung, gerade für noch nicht chronifizierte Patienten. Das Projekt wurde durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) in den vergangenen 4 Jahren mit rund 7 Millionen Euro gefördert. Diese neue Versorgungsform besteht im Kern in einer frühzeitigen, umfassenden interdisziplinären Untersuchung der Betroffenen durch ein Team aus erfahrenen ärztlichen, psychologischen und physiotherapeutischen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern. Diese 3 Berufsgruppen stellen nach einem ausführlichen persönlichen Kontakt mit dem Betroffenen gemeinsam eine Diagnose und erarbeiten individuell angepasste Therapiestrategien.

A-IMA: ambulantes interdisziplinäres multimodales Assessment

„Die hohe Akzeptanz sowohl bei Betroffenen als auch Zuweisern hat uns und die BARMER sehr beeindruckt. Als ein Ergebnis ist es uns gemeinsam gelungen, diese neue gesundheitliche Versorgungsleistung als ambulantes interdisziplinäres multimodales Assessment (A-IMA) im Gesundheitswesen zu verankern“, so Meißner. In kurzer Zeit wurde ein entsprechendes Partnerzentren-Netzwerk aufgebaut: BARMER-Versicherte können an mehr als 20 Standorten an A-IMA teilnehmen*, der Beitritt weiterer Kassen ist eingeplant. Monatlich kommen neue Zentren hinzu.

E. W.

* Teilnehmende Einrichtungen: https://www. schmerzgesellschaft.de/wissenschaft/ima-selektivvertrag/info-patientinnen

Lecanemab verlangsamt das Fortschreiten der Alzheimer­Krankheit in frühen Stadien

Typisch für die Alzheimer-Erkrankung sind Amyloid-Ablagerungen, die sich im Gehirn zwischen den Nervenzellen absetzen und die Zellen schädigen und daher als geeigneter Angriffspunkt für mögliche Antikörper-Therapien gelten. Jedoch konnten die gegen aggregiertes Amyloid gerichteten Antikörper Aducanumab und Gantenerumab in Studien nicht überzeugen. Auf dem Alzheimer-Kongress in San Francisco wurde eine Phase-III-Studie vorgestellt, die einen Meilenstein für die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung darstellen könnte [1]. Denn mit dem Antikörper Lecanemab wurde offensichtlich ein Durchbruch erzielt. Lecanemab richtet sich gegen Protofibrillen, ein toxisches Zwischenprodukt von Amyloid-Fibrillen, hat also einen spezifischeren Ansatzpunkt als die bisherigen Antikörper, die enttäuschten. „Die Studiendaten zu Lecanemab sind überzeugend und konsistent. Möglicherweise haben wir nun einen Angriffspunkt gefunden, der einen Unterschied im klinischen Verlauf macht“, erklärt Professor Jörg B. Schulz, Sprecher der Kommission Demenz der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN).

Signifikante Verlangsamung der Krankheitsprogression

In der von van Dyck et al. durchgeführte Studie [1] wurden 1.795 Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung im Frühstadium randomisiert: 898 erhielten Lecanemab (10 mg/kg KG i.v. alle 2 Wochen), 897 ein Placebo. Nach 18 Monaten wurde der Effekt auf den CDR-SBScore (Clinical Dementia RatingSum of Boxes) erhoben. Dabei handelt es sich um einen etablierten Score zur Einschätzung der Schwere der Demenz, der Faktoren wie Gedächtnis, Orientierung, Urteilsund Problemlösungsvermögen, Geschäftsfähigkeit, häusliches Leben und Hobbys sowie die Fähigkeit, sich selbst zu versorgen, einbezieht. Bei Studieneinschluss lag der mittlere CDR-SB-Score bei etwa 3,2 in beiden Gruppen. Der Unterschied zwischen den Gruppen war nach 1,5 Jahren beträchtlich: Der Score hatte sich um 1,21 in der Verumgruppe und um 1,66 in der Placebogruppe verändert (p < 0,001). Die Effekte der Behandlung mit Lecanemab waren in allen untersuchten primären und sekundären Endpunkten signifikant positiv. Gemessen mit der CDR-SB wurde die Erkrankungsprogression um 27 % verlangsamt, bei den Aktivitäten des täglichen Lebens machte der Unterschied 37 % aus. Die Unterschiede zwischen den mit Lecanemab und Placebo behandelten Patienten waren bereits nach 6 Monaten signifikant und nahmen mit weiterer Behandlungsdauer zu. Die PET-Amyloid-Last wurde sehr deutlich und signifikant reduziert. Im Hinblick auf mögliche schwere Nebenwirkungen gab es in der Studie keine Überraschungen. Wie bei der Therapie mit gegen Amyloid gerichteten Antikörpern traten zwar auch unter Behandlung mit Lecanemab Nebenwirkungen auf, darunter Ödeme und Mikrohämorrhagien (Amyloidrelated Imaging Abnormality, ARIA). Diese blieben allerdings meist klinisch stumm. So betrug die ARIA-H-Rate (ARIA-H: zerebrale Mikroblutungen und oberflächliche Siderose) 17,0 % in der Lecanemab-Gruppe und 8,7 % in der Placebogruppe, das Auftreten von symptomatischen ARIA-H lag hingegen nur bei 0,7 % in der Lecanemab-Gruppe und bei 0,2 % in der Placebogruppe. „In der Studie sind keine Sicherheitssignale zu erkennen, das Nutzen-Risiko-Profil lässt sich als positiv bewerten“, schlussfolgert Schulz.

Allerdings gibt es in den USA Berichte [2] über 2 Todesfälle, die nach der eigentlichen Studie in der Open-Label-Extensionsphase auftraten. Eine Frau starb infolge einer Hirnblutung nach rtPA-Therapie bei Verschluss der Arteria cerebri media, ein weiterer Patient entwickelte eine Gehirnblutung unter Antikoagulation und im Anschluss einen tödlichen Herzinfarkt. „Diesen Berichten muss nun nachgegangen werden, auch muss untersucht werden, ob die Alzheimer-Medikation das Risiko für solche Ereignisse erhöhen könnte. Die Zulassungsbehörden arbeiten hier sehr sorgfältig. Werden diese Zweifel an der Sicherheit ausgeräumt, hätten wir endlich ein wirksames Medikament gegen Alzheimer.“ Wichtig zu erwähnen ist, dass der Antikörper nur in den Frühphasen der Alzheimer-Erkrankung mit nur milden kognitiven Einschränkungen erfolgreich ist. Lecanemab verlangsamt das Fortschreiten der Erkrankung, macht sie aber nicht rückgängig. Patienten mit ausgeprägtem Krankheitsbild und schwerer Demenz profitieren also nicht von der Therapie.

Quellen

1 van Dyck CH et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2023;388:9-21

2 https://www.science.org/content/article/ second-death-linked-potential-antibodytreatment-alzheimer-s-disease

Spondyloarthritiden: Secukinumab hemmt strukturelle Progression

Kommt es bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) oder Psoriasis-Arthritis (PsA) im fortschreitenden Krankheitsverlauf zu bleibenden knöchernen Veränderungen an den Gelenken und der Wirbelsäule, ist dies mit einer hohen Krankheitslast verbunden: Die Betroffenen leiden unter starken Schmerzen und den Versteifungen mit einem erheblichen negativen Einfluss auf ihre Lebensqualität. Um irreversible Schäden an den Gelenken und der Wirbelsäule zu verhindern, ist es wichtig, frühzeitig und adäquat zu behandeln. Der Interleukin (IL)-17A-Inhibitor Secukinumab (Cosentyx®) ist seit mehr als 7 Jahren eine Therapieoption für Patienten mit röntgenologischer axSpA (r-axSpA) und PsA.

Langzeitdaten belegen

deutliche Verbesserungen bei r-axSpA

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab bei Patienten mit röntgenologischer axSpA untersuchte die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie MEASURE 1*, die auf 2 Jahre angelegt war, mit einer Extensionsphase über weitere 3 Jahre.

Die 5-Jahres-Analyse zeigte unter Secukinumab 150 mg (subkutan alle 4 Wochen in der Erhaltungsphase) deutliche Verbesserungen: 78,6 % der Patienten erreichten eine 20%-ige Verbesserung nach den Responsekriterien der As- sessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) – ein ASAS20-Ansprechen und 65,2 % ein ASAS40-Ansprechen. Bei der Auswertung nach 4 Jahren waren immer noch 78,9 % der Patienten unter Secukinumab 150 mg frei von einer röntgenologischen Progression an der Wirbelsäule. Dies war als eine Abweichung von der Baseline um <2 Punkte gemäß dem modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS <2) definiert.

Verhinderung knöcherner Gelenkveränderungen bei PsA

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierten Phase-IIIStudie FUTURE 5** bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis belegte die aus den Zulassungsstudien bekannte Gelenkwirksamkeit von Secukinumab und dessen positiven Effekt auf den Gelenkerhalt: Bei einem Großteil der Behandelten wurde durch die Therapie mit dem IL-17A-Inhibitor die strukturelle Progression der Erkrankung langfristig verhindert. So betrug der Anteil der Patienten ohne strukturelle Progression unter Secukinumab nach 104 Wochen 89,5 % (300 mg) und 82,3 % (150 mg, mit loading dose, LD), gemessen anhand der Veränderung des van der Heijde-modified total Sharp Scores (vdHmtSS) von ≤0,5 gegenüber dem Ausgangswert. Der Anteil der Betroffenen mit einer Veränderung des mtSS ≤0,0 gegenüber dem Ausgangswert lag bei 81,2 % (300 mg) und 69,1 % (150 mg, mit LD).

Wenn Patienten mit gastroösophagealen Refluxsymptomen ungenügend auf die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) ansprechen, kommen verschiedene Ursachen infrage. Eine Möglichkeit: Die Beschwerden sind gar nicht refluxbedingt (Non-GERD), sondern lassen sich z.B. auf Motilitätsstörungen, Aerophagie oder funktionelle Ursachen zurückführen. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen der Non-GERD-Erkrankung zählt jedoch die eosinophile Ösophagitis (EoE) [1]. Diese Tatsache wird als so bedeutsam erachtet, dass Empfehlungen zur EoE jetzt in die Konsultationsfassung der aktualisierten S2k-Leitlinie zur gastroösophagealen Refluxkrankheit aufgenommen wurden [2].

Zielgerichtete Therapie mit der Budesonid-Schmelztablette

Die EoE ist eine chronische, immunvermittelte und multifaktorielle Erkrankung der Speiseröhre, gekennzeichnet durch Symptome einer ösophagealen Dysfunktion, wie vor allem Schluckbeschwerden mitunter mit Schmerzen beim Schlucken, Bolusobstruktion bzw. -impaktion mit einhergehendem Würgereiz sowie Brustschmerzen. Histologisch findet sich eine von eosinophilen Granulozyten dominierte Entzündung (Abb. 1). Andere systemische oder lokale Ursachen für die ösophageale Eosinophilie sollten ausgeschlossen werden.

Bei den meisten EoE-Patienten ist eine Behandlung mit einem topischen Kortikosteroid wie z.B. der orodispersiblen BudesonidSchmelztablette mit Brauseeigenschaften (Jorveza®) erfolgreich. Im Durchschnitt kann bei