Klinisk erfaring med reversering af dabigatran med Praxbind

Af: Simone Bonde Haastrup, MS1, Maja Hellfritzsch, Læge, PhD2, Mads Nybo, Overlæge, Lektor, PhD3 , Anne-Mette Hvas, Professor, Overlæge, PhD4, Erik Lerkevang Grove, Overlæge, Lektor, PhD, FESC1 1 Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital, Aarhus 2 Afdeling for Klinisk Farmakologi, Aarhus Universitetshospital, Aarhus 3 Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital, Odense 4 Blodprøver og Biokemi, Aarhus Universitetshospital, Aarhus

Introduktion

Idarucizumab (Praxbind®) blev markedsført i Danmark i december 2015 som en antidot til trombinhæmmeren dabigatran (Pradaxa®). Idarucizumab er et monoklonalt antistof, som med høj affinitet binder og inaktiverer dabigatran, hvorved dabigatrans antikoagulerende virkning hurtigt og effektivt reverseres. Idarucizumab blev i 2015 godkendt af det europæiske lægemiddelagentur EMA på baggrund af resultaterne fra Reversal Effect of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), et prospektivt multicenterstudie, der inkluderede 503 patienter behandlet med idarucizumab enten grundet behov for akut kirurgi eller livstruende blødning (1). Studiet fandt, at mediantiden til opnået hæmostase for blødningspatienterne var 2,5 time efter administration af idarucizumab, og at perioperativ hæmostase blev opnået hos 93,4% af patienterne, der fik foretaget et kirurgisk indgreb. Mortaliteten efter 30 dage var 13,5% for blødningspatienter og 12,6% for kirurgipatienter. Studiet havde ingen kontrolgruppe, hvilket begrænser muligheden for at konkludere på effekten og understreger behovet for data på patienter behandlet med idarucizumab i klinikken.

Aktuelt anbefaler Medicinrådet, at anvendelse af idarucizumab i Danmark begrænses til reversering af dabigatran hos patienter med livstruende blødning, eller hvor det er absolut nødvendigt hurtigt at modvirke den antikoagulerende virkning forud for akut operation.

På baggrund af ovenstående undersøgte vi den kliniske erfaringer med brug af idarucizumab i Region Midtjylland. Studiets resultater er nyligt publiceret (2), og aktuelle artikel opsummerer hovedfund og inkluderer tillige data for anvendelsen af idarucizumab i hele Danmark.

Metode

Vi foretog en søgning i Business Intelligens Portalen (’BIportalen’) i Region Midtjylland, som muliggjorde tilvejebringelse af CPR-numre på alle patienter, hvor ’idarucizumab’ eller ’praxbind’ blev nævnt i journalen (fritekst og/eller medicinmodul). Herved kunne vi identificere patienter, som modtog idarucizumab i Region Midtjylland fra markedsintroduktion i Danmark i slutningen af 2015 indtil udgangen 2019 (01/12/2015 – 31/12/2019).

Journaloplysningerne blev indsamlet direkte fra den elektroniske patientjournal

Journaloplysningerne blev indsamlet direkte fra den elektroniske patientjournal:

» Kliniske observationer (højde, vægt, blodtryk mv.) » Blodprøvesvar (nyrefunktion, leverfunktion, hæmoglobin og koagulationstal) » Sygdomshistorik » Indikation for anvendelse af idarucizumab » Praktisk håndtering af den kliniske problemstilling » Øvrige hændelser op til 30 dage efter indgift (trombose, blødning og død)

Vi har desuden via hospitalsapoteket på Aarhus Universitetshospital tilvejebragt data fra Amgros, der viser det totale nationale salg af idarucizumab til hospitalsafdelinger i de fem regioner.

Resultater

Vi identificerede 46 patienter behandlet med idarucizumab, heraf 22 med behov for akut kirurgi, 20 tilfælde af alvorlig eller livstruende blødning, tre med dabigatranintoksikation som følge af nyresvigt og en enkelt patient der fik idarucizumab inden trombolyse.

Patienterne fik idarucizumab forud for en række forskellige kirurgiske interventioner, som er præsenteret i Tabel 1. Mediantid fra erkendt behov for kirurgi til start på operation var 5 timer og 6 minutter.

Halvdelen (10/20) af blødningspatienterne havde intrakraniel blødning, og resten havde enten gastrointestinal blødning, aortadissektion, hjertetamponade, urogenital- eller hudblødning (Tabel 1). Alle blødningspatienterne opnåede effektiv hæmostase inden for 48 timer, undtaget en patient med en stor hudblødning, og som samtidig var cirkulatorisk ustabil med behov for Impella® .

Tabel 1: Skema over type af kirurgi og lokalisation af blødning

Type af kirurgi Abdominal

n = 22

5 CNS eller nervesystem 5

Imaging invasive procedure 5 Spinal kateter inden ortopædkirurgi eller lumbal punktur 4 Hoved eller hals 2 Thorax 1

Lokalisation af blødning n = 20

Intrakranial 10 Gastrointestinal 4 Aorta dissektion 3 Kardieltamponade 1 Urogenital 1 Hud 1

Alle pånær fra én af de 46 patienter var i behandling med dabigatran grundet atrieflimren.

Inden for 30 dages follow-up periode oplevede seks patienter en ny blødning, men der ikke var nogen tilfælde med tromboemboliske komplikationer. Otte af de 46 patienter døde (Tabel 2), blandt andet af hjertesvigt, multiorgansvigt og respirationsstop. I alt 29 patienter blev sat i behandling med lavmolekylært heparin inden for kort tid efter idarucizumabinfusion (mediantid én dag). Af dem skiftede 20 patienter på sigt til dabigatran eller et andet Direkte Oral Antikoagu-lantia (DOAK). Otte patienter genopstartede direkte i dabigatranbehandling, og én blev skiftet til rivaroxaban. Tre patienter fik foretaget kateterbaseret aflukning af venstre atriums aurikel.

Af tallene fra Amgros (Tabel 3) fremgår det, at der fra 2015-2019 er solgt 408 pakninger af idarucizumab i hele Danmark. Af disse er størstedelen solgt til Region Hovedstaden.

Differencen mellem antallet af solgte pakninger i forhold til det antal patienter, vi fandt ved søgning i BI-portalen i Region Midtjylland (78 pakninger vs. 46 patienter), kan skyldes dels brug af flere pakninger pr patient og dels at idarucizumab stadig står 'ubrugt' på hylderne på afdelingerne, da det har en holdbarhed på 2 år.

Diskussion

Der er et stigende forbrug af DOAK i Danmark (3), hvilket alt andet lige øger risikoen for situationer med behov for reversering af den antikoagulerende effekt. Dabigatran er aktuelt det eneste DOAK med en tilgængelig specifik antidot. Af de 46 patienter i vores studie fik knap halvdelen idarucizumab grundet behov for et akut invasivt indgreb. Dette varierer fra fundene i et lignende hollandsk studie af van der Wall et al. med 88 inkluderede patienter, hvor de fandt, at 60% fik idarucizumab grundet alvorlig blødning (4). Denne forskel kan tænkes at skyldes en forskel i de nationale behandlingsvejledninger, hvor den danske fra RADS specifikt nævner intrakranielle blødninger og hypovolæmi (5), mens den hollandske bruger det mindre specifikke ’livstruende situationer’.

I overensstemmelse hermed fandt vi, at halvdelen af blødningspatienterne (10 ud af 20) præsenterede sig med intrakraniel blødning, hvoraf tre døde inden for de 30 dages opfølgning. Dette stemmer overens med et større systematisk review omhandlende DOAK-patienter, der oplevede en intrakraniel blødning, hvor man fandt en 30-dages mortalitet på 24% (6). I den senest reviderede udgave (marts 2020) af den danske neuro National BehandlingsVejledning (nNBV) om intrakranielle blødninger anbefales det, at patienter med intrakraniel blødning i dabigatranbehandling overvejes reverseret med idarucizumab (7).

Tabel 2: Skema over blødning, trombose og død indenfor 30 dage efter idarucizumab-infusion fordelt på behandlingsindikation

Hændelser 30 dage efter infusion Akut kirurgi (n=22) Indikation for idarucizumab Livstruende blødning (n=20*) Intoksikation (n=3)

Inden trombolyse (n=1)

Blødning 2 (10 %) 3 (15%) 1 (33%) 0

Trombose 0 0 0 0

Død 1 (5%) 5 (25%) 2 (66%) 0

Total (n=46)

6 (13%) 0 8 (17%)

*To patienter indlagt med intrakraniel blødning havde inkomplet follow-up, da de blev flyttet til en anden region inden udskrivelse. Begge var dog i live efter 30 dage.

Tabel 3: Antallet af solgte pakninger af idarucizumab i alle danske regioner 2015-2019

Region (populationa) 2015 2016 2017 2018 2019 Total per region Total per population (million)

Region Hovedstaden (1.8 million) Region Midtjylland (1.3 million) Region Nordjylland (0.6 million) Region Sjælland (0.8 million) Region Syddanmark (1.2 million) Total (5.7 million)

aInformation fra Eurostat 2018. 10 52 46 38 38 184

1 23 19 19 16 78

5 3 5 8 3 24

- 16 14 15 13 58

2 22 18 10 12 64

18 116 102 90 82 408 102

60

40

73

53

72

Inden for 48 timer opnåede alle blødningspatienter effektiv hæmostase, bortset fra én med en kompliceret klinisk problemstilling. Dette tilsvarer fundene fra andre studier, heriblandt det førnævnte hollandske studie, hvor 74% opnåede effektiv hæmostase efter idarucizumabinfusion.

Størstedelen af patienterne fik lavmolekylært heparin, inden de blev genopstartet i dabigatran- eller anden DOAKbehandling. Dette anses for rettidig opmærksomhed på at minimere tiden uden antikoagulerende behandling, og det skal bemærkes, at ingen patienter i vores kohorte oplevede tromboemboliske komplikationer 30 dage efter idarucizumab-infusion. Dette adskiller sig fra resultaterne i RE-VERSE AD, hvor mellem 6,3–7,4% oplevede tromboemboliske komplikationer 90 dage efter idarucizumab. I RE-VERSE AD studiet bemærkedes det dog også, at der var en begrænset opmærksomhed på genopstart af antikoagulerende behandling.

Det fremgår af vejledningen fra RADS, at når patientens dabigatranbehandling reverseres med idarucizumab, udsættes patienten for den trombotiske risiko ved underliggende sygdom (8).

Af de tre patienter med nyresvigt døde to af multiorgansvigt. En af disse patienter præsenterede sig uden blødning, men med et ekstremt forhøjet plasma-dabi-

gatranniveau på 1456 ng/mL, og patienten blev på baggrund af dette reverseret med idarucizumab (2x5g) af to omgange med tre timer imellem grundet rebound-effekt af plasmaniveauet (9). Fænomenet med re-distribution af dabigatran flere timer efter den første idarucizumabinfusion er nærmere undersøgt og beskrevet i en post-hoc analyse af en sub-population fra REVERSE-AD studiet (10). Her fandt de, at patienter med nedsat nyrefunktion, som oplevede forhøjede plasma-dabigatran niveauer 12-24 timer efter første infusion, kunne behandles med endnu en dosis idarucizumab (2x5g).

En enkelt patient blev reverseret inden trombolysebehandling. Der er publiceret flere kasuistikker, der beskriver, hvorledes apopleksipatienter, som har fået idarucizumab inden trombolyse, har god effekt af denne behandling uden øget blødningstendens (11-12). Brug af idarucizumab fremgår også af den senest reviderede udgave af nNBV’en om iskæmisk apopleksi (maj 2020)(13).

Plasma-dabigatran blev målt inden idarucizumab-infusion i halvdelen af tilfældene, hvilket indikerer, at beslutningen om at behandle med idarucizumab i flere tilfælde er baseret alene på den kliniske præsentation og anamnese om dabigatranindtag.

Konklusion

Vi fandt, at patienter, der havde fået idarucizumab forud for et akut kirurgisk indgreb, gennemgik dette uden større blødninger, og at alle blødningspatienterne undtagen en enkelt opnåede effektiv hæmostase. Seks patienter oplevede en ny blødning efter infusion, men der var stor opmærksomhed på at genoptage antikoagulerende behandling, og ingen oplevede tromboemboliske komplikationer. Overlevelsen efter 30 dage var på 83%. Patienter med akut nyreinsufficiens repræsenterer en speciel klinisk udfordring med behov for flere data.

Referencer:

1. Pollack CV, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, et al.

Idarucizumab for Dabigatran Reversal — Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017

Aug 3;377(5):431–41. 2. Haastrup SB, Hellfritzsch M, Rasmussen L, Pottegård A, Grove EL. Use of Non-

Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants 2008-2016: A Danish Nationwide Cohort

Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018 Oct;123(4):452–63. 3. Haastrup SB, Hellfritzsch M, Rasmussen L, Pottegård A, Grove EL. Use of Non-

Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants 2008-2016: A Danish Nationwide Cohort

Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018 Oct;123(4):452–63. 4. van der Wall SJ, van Rein N, van den Bemt B, Kruip MJHA, Meijer K, te Boome

LCJ, et al. Performance of idarucizumab as antidote of dabigatran in daily clinical practice. EP Eur. 2019 Mar 1;21(3):414–20. 5. Münster A-MB. Blødning under antitrombotisk behandling [Internet]. Rådet for

Andendelse af Dyr Sygehusmedicin; 2016. Available from: http://www.dasaim.dk/ wp-content/uploads/2016/02/Blødning-under-antitrombotisk-behandling-2016.pdf 6. Tsivgoulis G, Wilson D, Katsanos AH, Sargento-Freitas J, Marques-Matos C,

Azevedo E, et al. Neuroimaging and clinical outcomes of oral anticoagulant–associated intracerebral hemorrhage. Ann Neurol. 2018 Nov;84(5):694–704. 7. Ovesen, Christian; Jonatan Myrup,Staalsø. BEHANDLING AF PATIENTER MED

SPONTAN INTRACEREBRAL BLØDNING (ICH) [Internet]. neurologisk National

BehandlingsVejledning; 2020. Available from: https://neuro.dk/wordpress/nnbv/ ich-akut-udredning-og-behandling/ 8. Münster, Anna-Marie Bloch med flere. Baggrundsnotat for oral antikoagulationsbehandling ved non-valvulær atrieflimren [Internet]. Rådet for Anven-delse af Dyr Sygehusmedicin; 2016. Available from: https://rads.dk/media/4090/ atrieflimmer-bgn-23-272307-inkl-bilag.pdf 9. Hellfritzsch M, Hvas A-M. [Severe dabigatran intoxication complicated by insufficient reversal by idarucizumab]. Ugeskr Laeger. 2020 Apr 6;182(15). 10. Eikelboom JW, van Ryn J, Reilly P, Hylek EM, Elsaesser A, Glund S, et al. Dabigatran Reversal With Idarucizumab in Patients With Renal Impairment. J Am Coll

Cardiol. 2019 Oct;74(14):1760–8. 11. Kermer P, Eschenfelder CC, Diener H-C, Grond M, Abdalla Y, Abraham A, et al.

Antagonizing dabigatran by idarucizumab in cases of ischemic stroke or intracranial hemorrhage in Germany—Updated series of 120 cases. Int J Stroke. 2020 Jan 19;174749301989565. 12. Pikija S, Sztriha LK, Sebastian Mutzenbach J, Golaszewski SM, Sellner J. Idarucizumab in Dabigatran-Treated Patients with Acute Ischemic Stroke Receiving

Alteplase: A Systematic Review of the Available Evidence. CNS Drugs. 2017

Sep;31(9):747–57. 13. Blauenfeldt, Rolf; Wienecke, Troels. ISKÆMISK APOPLEKSI – AKUT UDREDNING

OG BEHANDLING [Internet]. neurologisk National BehandlingsVejledning; 2020.

Available from: https://neuro.dk/wordpress/nnbv/iskaemisk-apopleksi-akutudredning-og-behandling/

FAKTA: STATUS PÅ ANDEXANET ALFA

» Andexanet alfa er en specifik antidot rettet mod de antikoagulerende lægemidler, der virker via hæmning af faktor Xa. » Andexanet alfa modtog i april 2019 en betinget europæisk markedsføringsgodkendelse til indikationen ”behov for reversering af antikoagulation på grund af livstruende eller ukontrolleret blødning hos voksne patienter, der behandles med apixaban eller rivaroxaban”. » Andexanet alfa er således, i modsætning til idarucizumab (PraxBind®), ikke godkendt til reversering forud for kirurgi. European Medicines Agency (EMA) har for nyligt udsendt en advarsel mod at anvende andexanet alfa forud for heparinisering, fx i forbindelse med kirurgi, grundet risikoen for nedsat effekt af hepariner. » Andexanet alfa er aktuelt ikke taget i brug i Danmark. Hvorvidt andexanet alfa vil blive anvendt i

Danmark vil afhænge af den pågående vurdering i Medicinrådet. Vurderingen forventes afsluttet i 2021.