13 minute read
Venøs tromboemboli og blødning hos danske COVID-19 patienter
from DSTH-Forum 1. udgave 2021
by DSTH
Venøs tromboemboli
og blødning hos danske COVID-19 patienter
Af: Maja Hellfritzsch Poulsen, 1. reservelæge, ph.d., Klinisk Farmakologi og Farmaci, Syddansk Universitet & Klinisk Farmakologisk Enhed, Aalborg Universitetshospital, Michael Dalager-Pedersen, Ledende overlæge, ph.d., Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, og Jacob Bodilsen, Afdelingslæge, ph.d., Infektionsmedicinsk Afdeling, Aalborg Universitetshospital
Da COVID-19 pandemien for alvor tog fat i Danmark i det tidlige forår 2020, begyndte der at brede sig en bekymring for en øget risiko for venøs tromboemboli (VTE) blandt COVID-19 patienter. Der blev rejst mistanke om, at COVID-19 medførte en højere VTE-risiko, end den vi er bekendt med fra andre tilsvarende infektionstilstande. Blandt kritisk syge COVID-19 patienter blev der rapporteret om en VTE-incidens på helt op til 35% [1]. På den baggrund blev der fra flere internationale instanser og ekspertgrupper, herunder ISTH og DSTH [2,3], anbefalet en mere intensiv tromboseprofylaktisk strategi hos især intensivt indlagte COVID-19 patienter ift. vanlig praksis. Denne praksis gav dog også anledning til bekymring i Danmark såvel som internationalt. Dels pga. den formodede øgede risiko for blødningskomplikationer, og dels pga. kvaliteten af de publicerede studier herunder manglen på kontrolgrupper samt den udelukkende observationelle karakter. Flere af disse forhold hindrede en kvalificeret vurdering af, om VTE-risikoen rent faktisk er højere hos COVID-19 patienter end hos patienter med andre akutte infektionstilstande.
På den baggrund blev der iværksat et dansk studie med formål at opgøre risikoen for VTE og blødning hos danske COVID-19 patienter og sammenligne med risikoen i kontrolgrupper. Studiet blev baseret på de danske registre og på en omfattende journalgennemgang. Studiet var et samarbejde mellem alle danske infektionsmedicinske afdelinger, med infektionsmedicinsk afdeling på Aalborg Universitetshospital som koordinator, og involverede samarbejdspartnere fra flere danske farmakoepidemiologiske grupper, Lægemiddelstyrelsen samt tromboseeksperter (herunder DSTH).
Studiet blev publiceret i januar 2021 i tidsskriftet Clinical Infectiuos Diseases [4]. Med dette indlæg vil vi beskrive studiet og dets resultater i hovedtræk.
Metode
Studiet består af to dele; et nationalt, registerbaseret kohortestudie og en journalgennemgang.
Register-baseret kohortestudie » Baseret på kobling af data fra forskellige sundhedsregistre samlet set indeholdende data vedrørende mikrobiologisvar; hospitalsdiagnoser, -procedurer og -kontakter; receptindløsninger samt vital status. » Undersøger tre kohorter alle bestående af indlagte såvel som ikke-indlagte patienter; 1) COVID-19 positive patienter, 2) patienter testet negativ for COVID19, og 3) influenza-positive patienter (historisk kohorte 2010-2018). » Alle der testede enten positiv eller negativ for COV-
ID-19 i perioden 27/2 – 1/5 2020 blev inkluderet (se boks). Follow-up sluttede 1/6 2020. » Endemål: 30-dages risiko for VTE, større blødning og død.
Journalgennemgang » Alle COVID-19 patienter behandlet på én af de danske infektionsmedicinske afdelinger (Aalborg,
Aarhus, Odense, Hvidovre, Hillerød og Rigshospitalet) i perioden 27/2 – 4/5 2020 opdelt på indlæggelse på sengeafsnit og intensivtafsnit. » Indsamling af data der ikke er tilgængelige i registrene, herunder patientens alkohol- og rygevaner, klinisk præsentation og biokemiske fund samt information om behandlinger og undersøgelser foretaget under indlæggelsen. » Registrering af VTE-events og større blødninger i indlæggelsesperioden.
Resultater
Register-baseret kohortestudie De tre kohorter (COVID-19 positive, COVID-19 negative og influenza positive patienter) bestod af hhv. 9.460, 226.510 og 9.599 patienter, hvoraf hhv. 16%, 12% og 59% havde været hospitalsindlagte. Udvalgte patientkarakteristika for indlagte patienter er præsenteret i Tabel 1. Information om tromboseprofylakse var ikke tilgængeligt i denne del af studiet.
30-dages risiko for VTE, blødning og død, til dels stratificeret på +/- indlæggelse, er vist i Figur 1. Risikoen for både VTE og større blødning var lav hos ikke-indlagte COVID-19 patienter; hhv. 0,3% og 0,1%.
VTE-risikoen hos indlagte patienter var sammenlignelig på tværs af de 3 kohorter; hhv. 1,5% hos COVID-19 positive, 1,8% hos COVID-19 negative og 1,5% hos influenza positive patienter. I alle kohorter var forekomsten af lungeemboli ca. 3 gange så høj som forekomsten af DVT. Der var ikke tegn til, at der var blevet lavet flere diagnostiske undersøgelser for VTE (CT af thorax eller UL af underekstremiteterne) i gruppen med COVID-19 positive patienter sammenlignet med de andre grupper (Tabel 1).
Journalgennemgang Denne del af studiet inkluderede 582 indlagte patienter med COVID-19 (Tabel 1). Blandt disse var 132 (23%) indlagt i intensiv regi og 109 (19%) blev respiratorbehandlet. Alle patienter indlagt i intensiv regi modtog tromboseprofylakse mod 31% af patienterne indlagt på et sengeafsnit (Tabel 2).
VTE forekom hos 5%, større blødning hos 3% og død hos 20% af indlagte patienter med COVID-19 med højere forekomst hos patienter indlagt på intensiv vs. på sengeafsnit (Tabel 2). Hos intensiv indlagte oversteg hyppigheden af større blødning hyppigheden af VTE (11% vs. 7%).
Diskussion
For den yderligere diskussion, inklusive en diskussion af studiets styrker og svagheder, henvises til den fulde artikel [4]. Herunder vil vi kort kommentere på studiets fund.
Nogle opgørelser har fundet en betydeligt højere forekomst af VTE hos COVID-19 patienter, end vi gør i dette studie. En mulig forklaring kan være en forskel i tærsklen for, hvornår der er blevet undersøgt for VTE i de forskellige studier; ved klinisk mistanke eller systematisk (fx screening for DVT med UL af alle COVID-19 patienter).
Der blev fundet en højere forekomst af både VTE og blødning ved journalgennemgangen end i registerstudiet. Dette skyldes formentlig en inkomplet registrering i Landspatientregisteret af VTE og blødning hos COVID-19 patienter.
Den aktuelle danske retningslinje udgående fra DSTH vedrørende brug af tromboseprofylakse hos COVID-19 patienter anbefaler tromboseprofylakse til alle indlagte COVID-19 patienter, som udgangspunkt i almindelig profylakse dosis (fx Fragmin® 5000 IE), men med dosisintensivering ved kritisk sygdom. Dette studies resultater udfordrer potentielt disse retningslinjer. Fundet af, at COVID-19 patienter har en VTE-risiko, der er sammenlignelig med andre syge patienter, kan tale imod at COVID-19 patienter skal behandles anderledes ift. tromboseprofylakse en andre akut syge medicinske patienter. Tilsvarende kan fundet af en højere forekomst af blødning end af trombose hos intensivt indlagte COVID-19 patienter tale imod anbefalingen af brug af lav-molekylært heparin i intermediær dosering i denne population. Den samlede evidens er dog ikke entydig, og der afventes fortsat resultater fra en lang række RCT’er, der forventes at belyse mange af de endnu ubesvarede spørgsmål vedrørende tromboseprofylakse ved COVID-19. Det aktuelle studie understreger, at der fortsat er rigtig god grund til fortsat at have fokus på at finde den rette balance mellem fordele og risici ved brug af tromboseprofylakse hos COVID-19-patienter.
Referencer 1. Hellfritzsch M, Kümler T, Hansen AT, Tang M, Berthelsen KG, Fialla AD, Andersen
AS, Kampmann P, Hvas AM. Venøs tromboembolisk sygdom ved COVID-19.
Ugeskr Laeger. 2020 Jun 1;182(23).
2. Scientific and Standardization Committee communication of the International
Society on Thrombosis and Haemostasis: Clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020 Aug; 18(8): 1859-1865.
3. Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. Forebyggelse og behandling af trombose og blødning hos COVID-19 patienter, 4. udgave (oktober 2020). https://dsth.dk/pdf/COVID-19-retningslinje-web.pdf
4. Dalager-Pedersen M, Lund LC, Mariager T, Winther R, Hellfritzsch M, Larsen
TB, Thomsen RW, Johansen NB, Søgaard OS, Nielsen SL, Omland L, Lundbo LF,
Israelsen SB, Harboe ZB, Pottegård A, Nielsen H, Bodilsen J. Venous thromboembolism and major bleeding in patients with COVID-19: a nationwide population-based cohort study. Clin Infect Dis. 2021 Jan 5.
Studiets hovedfund
» 30-dages risikoen for VTE blandt COVID-19 patienter var lav for ikke-indlagte (0,2%), moderat for indlagte på sengeafsnit (2-4%) og høj for indlagte på intensiv (7%).
» VTE-risikoen for indlagte COVID-19 patienter var sammenlignelig med risikoen blandt indlagte testet negativ for COVID-19 og for indlagte influenza patienter.
» Blandt COVID-19 patienter indlagt på intensiv, alle i profylaktisk eller terapeutisk antikoagulerende behandling, var risikoen for større blødning højere end risikoen for VTE (11% vs. 7%).
Teststrategi i studieperioden (27/2 – 1/5 2020)
Ikke-indlagte med milde-moderate symptomer foreneligt med COVID-19 kan blive testet
21/4 – 1/5 2020 Alle der indlægges – uanset symptombillede testes
Alle danskere kan blive testet efter henvisning fra læge
Tabel 1
Patientkarakteristika og forløb hos danske COVID-19 positive, COVID-19 negative samt influenza positive indlagte patienter identificeret via sundhedsregistre, samt hos COVID-19 positive patienter inkluderet i journalgennemgang grundet COVID-19 relateret indlæggelse på en dansk infektionsmedicinsk afdeling.
Register-baseret kohortestudie
COVID-19 positive n=1540 COVID-19 negative n=26,131 Influenza positive n=9,599 COVID-19 positive n=582
Karakteristikum Median alder (IQR) Kvindeligt køn Charlson score: 0/1-2/≥3 Eksisterende risikofaktor for VTE1
Diabetes 19%
Nyreinsufficiens
9% AK-behandling før indlæggelse 17% Behandlinger og undersøgelser under indlæggelsen 15% 8% 16% 18% 10% 17%
Tromboseprofylakse
69 (54-78) 42%
19% 6% 11%
Sengeafdeling: 31% Intensiv: 100% 13% 3%
1 Én eller flere af følgende: Tidligere VTE; nylig kirurgi, hospitalisering eller traume; aktiv cancer; fedme; graviditet; dialyse; trombofili; pågående hormonbehandling
1 Bestod af lav-molekylært heparin (LMH) i standard dosis hos 90 patienter, intermediær eller høj dosis LMH hos 27 patienter, DOAK i terapeutisk dosering hos 14 patienter og VKA i terapeutisk dosering hos 1 patient. Den specifikke dosis og type af tromboseprofylakse hos patienter med et udfald er ikke oplyst. 2 2 patienter havde både DVT og lungeemboli.
Tabel 2
Hyppighed af VTE, større blødning og død blandt danske patienter indlagt til behandling af COVID-19 i perioden 27/2 til 4/5 2020. Angivet er det totale antal samt i parentes andelen af patienterne i den pågældende gruppe.
Sengeafsnit
Tromboseprofylakse n=140
VTE under indlæggelsen eller i løbet af follow-up Lungeemboli Dyb venetrombose 4 (3) 4 (3) 0
Større blødning under indlæggelsen 2 (1)
CNS, retroperitoneal eller intraokulær blødning Transfusion >1 portion blod eller behov for signifikant intervention 0
2 (1)
Blødning som medvirkende årsag til død 0
Mortalitet under indlæggelsen 31 (22) Patienter med VTE under indlæggelsen 1 (1)
Patient med større blødning under indlæggelsen 0
Ingen tromboseprofylakse n=310
15 (5) 11 (4) 4 (1)
0
0
0
0
42 (13)
0
0 Intensiv
Tromboseprofylakse n=1321
9 (7)2
9 (7) 2 (1) 15 (11)
3 (2)
11 (8)
3 (2) 48 (36) 3 (2)
7 (5)
Esperoct® (turoctocog alfa pegol). Forkortet Produktresumé (Ver. 06/2019)
Lægemiddelform: Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning. Indikationer: Behandling og profylakse af blødning hos patienter i alderen 12 år og derover med hæmofili A (medfødt mangel på faktor VIII). Dosering: Behandlingen skal indledes under opsyn af en læge med erfaring i behandling af hæmofili. Sikkerhed og virkning af Esperoct® hos patienter der ikke tidligere er blevet behandlet, er endnu ikke klarlagt. Under behandlingsforløbet, anbefales det at udføre passende målinger af faktor VIII-aktivitetsniveauer som vejledning til en evt. justering af dosisregimet. Responset på faktor VIII kan variere fra patient til patient som udtryk for forskellige halveringstider og forskellig genfinding. Dosis baseret på legemsvægt kan kræve justering hos undervægtige eller overvægtige patienter. Specielt ved større kirurgiske indgreb er monitorering af faktor VIII-substitutionsbehandlingen ved måling af plasma faktor VIII-aktivitet nødvendig. Dosering: Dosis, doseringsinterval og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af manglen på faktor VIII, af placeringen og omfanget af blødningen, af målet for faktor VIII aktivitetsniveauet samt af patientens kliniske tilstand. Behandling ved behov og af blødningsepisoder:Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel: Nødvendige enheder (IE) = legemsvægt (kg) x ønsket faktor VIII-stigning (%) (IE/dl) x 0,5 (IE/kg pr. IE/dl). Dosis samt hyppigheden for indgivelse skal altid tilpasses det kliniske respons i hvert enkelt tilfælde. Perioperativ behandling:Dosisniveau og doseringsinterval i forbindelse med kirurgi afhænger af indgrebet og den lokale praksis. Der må højst indgives en enkeltdosis Esperoct® på 75 IE/kg og en maksimal samlet dosis på 200 IE/kg i døgnet. Dosishyppighed og behandlingens varighed skal altid tilpasses den enkelte patient på baggrund af patientens kliniske respons. Profylakse:Den anbefalede startdosis er 50 IE Esperoct® pr. kg legemsvægt hver 4. dag. Den maksimale enkeltdosis er 75 IE/kg. Pædiatrisk population:Dosering til unge (12 år og derover) er den samme som for voksne. Hos børn under 12 år er den langsigtede sikkerhed ikke klarlagt. Administration:Intravenøs anvendelse. Esperoct® skal administreres som en intravenøs injektion (over ca. 2 minutter) efter rekonstitution af pulveret med 4 ml medfølgende solvens. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Kendt allergisk reaktion over for hamsterprotein. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Overfølsomhed:Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner, idet produktet indeholder spor af hamsterproteiner, som kan medføre allergiske reaktioner hos nogle patienter. Inhibitorer:Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII er en kendt komplikation ved behandlingen af hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG immunoglobuliner rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de første 50 eksponeringsdage, men fortsætter hele livet, selvom risikoen ikke er almindelig. Behandling af disse patienter skal ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og faktor VIII-inhibitorer. Kardiovaskulære hændelser:Ved eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII øge den kardiovaskulære risiko. Komplikationer ved brug af kateter:Hvis central venøs adgang (CVAD) er nødvendig, skal der tages højde for risikoen for komplikationer ved brug af centrale venekatetre, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose i området omkring kateteret. Pædiatrisk population:De anførte advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne, og unge (12-18 år). Interaktioner: Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (rDNA) og andre lægemidler. Fertilitet, graviditet og amning: Ingen data. Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet og amning på tvingende indikation. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Esperoct® påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger: Ikke almindelige: Blod oglymfesystem: Inhibering af faktor VIII. Immunsystemet: Overfølsomhed. Almindelige: Hud og subkutane væv: Udslæt, Erytem, Pruritus. Almene symptomer og reaktioner på administrationssted: Reaktioner på injektionsstedet. Overdosering: Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII. Uforligeligheder: Ingen data. Dette lægemiddel må derfor ikke blandes med andre lægemidler eller rekonstitueres med injektionsvæske udover den medfølgende natriumchlorid solvens. Opbevaring og holdbarhed: Uåbnet: 30 måneder. Opbevares i køleskab (2°C–8°C). Må ikke fryses. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys. I løbet af denne periode må produktet opbevares ved temperaturer op til 30°C i én sammenhængende periode på højst 12 måneder, men ikke efter den udløbsdato, der står på pakningen. Når først produktet er taget ud af køleskabet, må det ikke sættes tilbage i køleskabet. Efter rekonstitution: Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet under brug i 24 timer ved opbevaring i køleskab (2°C–8°C) og i 4 timer ved stuetemperatur (op til 30°C). Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S Pakninger og priser: Dagsaktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk(DK19ESP00002)
Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Denmark A/S, Ørestads Boulevard 108, 6., 2300 Kbh. S, telefon +45 80 200 240. Besøg ogsåwww.novonordisk.dk
MOD NYE
MULIGHEDER
Esperoct®, en rekombinant FVIII med forlænget halveringstid, giver patienter med hæmofili A mulighed for at opnå et højere* dalniveau for FVIII-aktivitet.1
Blandt voksne og unge** med svær hæmofili A giver Esperoct®: Fast startdosis: Højere dalniveau Lav gennemsnitlig
50 IE/kg hver 4. dag1,2 for FVIII-aktivitet: årlig blødningsrate:
Et gennemsnitligt dalniveau for FVIII-aktivitet på 3%1,2 Medianen for den samlede årlige blødningsrate† var 1,181
FVIII: faktor VIII *Højere end et aktivitetsniveau for FVIII på 1%3 **Tidligere behandlede patienter, 12 år eller over †Den samlede årlige blødningsrate inkluderer alle blødninger: spontane, led- og livstruende1 References: 1. Giangrande P et al. Thromb Haemost 2017; 117:252–261. 2. Godkendt produktresumé for Esperoct®, 06/2019. 3. Jiménez-Yuste V et al. Blood Transfus 2014; 12:314–319.
