9789144133621 by Smakprov Media AB

DIABETES OCH METABOLA SYNDROMET

Fredrik H. Nystrรถm Christian Berne Peter M. Nilsson (red. )

Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och studenters begränsade rätt att kopiera för undervisningsändamål enligt Bonus Copyright Access kopieringsavtal, är förbjuden. För information om avtalet hänvisas till utbildningsanordnarens huvudman eller Bonus Copyright Access. Vid utgivning av detta verk som e-bok, är e-boken kopieringsskyddad. Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman eller rättsinnehavare. Studentlitteratur har både digital och traditionell bokutgivning. Studentlitteraturs trycksaker är miljöanpassade, både när det gäller papper och tryckprocess.

Art.nr 35735 ISBN 978-91-44-13362-1 Upplaga 2:1 © Författarna och Studentlitteratur 2019 studentlitteratur.se Studentlitteratur AB, Lund Omslagslayout: Francisco Ortega Omslagsbild: Shutterstock Printed by Interak, Poland 2019

INNEHÅLL

Författarpresentation 9 Förord 11 Del 1 Definition 1 Definition och klassificering 15 Björn Zethelius & Carl Johan Östgren

Epidemiologi 15 Etiologi 17 Definition av metabola syndromet 18 Insulinresistens och typ 2-diabetes 18 Bukfetma 20 Dyslipidemi 22 Hypertoni 22 Behandling 23 Icke-farmakologisk behandling 23 Farmakologisk behandling 23 Sammanfattning 25 Referenser 26 Del 2 Bakgrund 2 Riskfaktorer under fetalperiod och barndom 31 Peter M Nilsson

Epidemiologi 31 Livsstilsfaktorer 33 Sammanfattning 34 Referenser 34

3 Mekanismer och metabola rubbningar vid insulinresistens och typ 2-diabetes 37 Fredrik H Nyström

Mekanismer bakom insulinresistens 38 Patofysiologi 39 Betydelsen av fettsyror 40 Insulinkänslighet och vävnadsgenomblödning 41 Visceralt och subkutant fett 41 Diagnostik 42 Levern vid metabolt syndrom 43 Behandling av insulinresistens 43 PPAR-gammaaktivatorer och metformin 45 Prognos 46 Sammanfattning 46 Referenser 46 4 Fetma 49 Fredrik H Nyström

Beräkning av fetma 49 Mekanismer bakom fetma 50 Energiförbrukningen 51 Hunger och insulin 52 Visceralt kontra subkutant fett 53 Utredning vid fetma 53 Behandling 54 Viktnedgång genom ökad förbränning 54 Kost 54 Läkemedel vid fetma 55

I n ne h å l l

Prognos vid fetma 56 Sammanfattning 56 Referenser 57 5 Insulinresistens och metabolt syndrom vid typ 1-diabetes 59 Mona Landin-Olsson

Typ 1-diabetes 59 Patogenes 59 Metabolt syndrom vid typ 1-diabetes 60 Undersökning av insulinkänslighet 60 Orsak till insulinresistens vid typ 1-diabetes 62 Tillstånd med ökad insulinresistens 62 Specifika tillstånd med ökad insulinresistens 62 Behandling av metabolt syndrom vid typ 1-diabetes 63 Sammanfattning 65 Referenser 65 Del 3 Kardiovaskulär risk 6 Dyslipidemi vid typ 2-diabetes och metabola syndromet 69 Carl Johan Östgren

Lipoproteiner 69 Kolesterolomsättningen 71 Dyslipidemi vid typ 2-diabetes och metabolt syndrom 71 Olika sätt att mäta lipider 72 Apolipoproteiner 73 Behandling 73 Icke-farmakologisk behandling 74 Farmakologisk behandling 74 Sammanfattning 75 Referenser 76

7 Diabetes och makrovaskulär sjukdom 77 Marcus Lindenberger & Toste Länne

Ocklusiv artärsjukdom och diabetes 77 Patofysiologi och biologi av ocklusiv artärsjukdom vid diabetes 78 Dilaterande artärsjukdom och diabetes 83 Artärväggens struktur och dynamik 83 Arteriell compliance och diabetes 84 Venös compliance/kapacitans och diabetes 86 Sammanfattning 86 Referenser 87 8 Diabetes och mikrovaskulära komplikationer 89 Anders Frid

Bakgrund 89 UKPDS 89 Retinopati 90 Nefropati 91 Orsak och klassificering 91 Utredning och klinisk bild 93 Behandling av nefropati 93 Slutsats 94 Neuropati 94 Orsak och klassificering 94 Symtom 95 Utredning och klinisk bild 96 Behandling av neuropati 96 Sammanfattning 97 Referenser 97 9 Diabetes och hjärtsjukdom 99 Linda Mellbin & Isabelle Johansson

Diabetessjukdomens betydelse för kardiovaskulär prognos 99 Patofysiologi 99 Hypoglykemi 101

I nnehåll 5

Förebygga hjärt-kärlsjukdom hos patienter med glukosstörningar 102 Kardiovaskulära effekter av glukossänkning 102 Hjärt-kärl effekter av glukossänkande läkemedel 103 SGLT 2-hämmare 104 Inkretinläkemedel 104 Insulinbehandling 106 Multifaktoriell behandling 106 Kranskärlssjukdom 106 Förekomst av diabetes vid kranskärlssjukdom 106 Betydelse av diabetes vid akut kranskärlssjukdom 107 Metabol intervention vid hjärtinfarkt 108 Långsiktig glukossänkning vid kranskärlssjukdom 109 Hjärtsvikt 110 Förmaksflimmer 111 Sammanfattning 111 Referenser 111 10 Diabetes, kognition och demens 115 Elin Dybjer & Peter M Nilsson

Epidemiologi 115 Klinisk bild 116 Patofysiologi 116 Glukosmetabola biomarkörer och hjärnan 116 Röntgenologiska aspekter − neuroimaging 117 Genetiska aspekter 117 Effekter av intervention med diabetesläkemedel 118 Sammanfattning 118 Referenser 119

Del 4 Behandling 11 Livsstilsfaktorer och etik för prevention av hjärt-kärlsjukdom 123 Peter M Nilsson

Livsstilsfaktorer 123 Etik 124 Sammanfattning 125 Referenser 125 12 Mat vid fetma, diabetes och ökad kardiovaskulär risk 127 Peter M Nilsson & Fredrik H Nyström

Bakgrund 127 Kost vid fetma och diabetes 128 Kost för att förebygga hjärt-kärlsjukdom 129 Studier av kostvanor och kosteffekter väcker debatt 130 Interventionsstudier av kosteffekter 132 Interventionsstudier och viktnedgång 133 Medelhavskost 134 Alkohol 134 Sammanfattning 136 Referenser 137 13 Motion, fysisk aktivitet på recept 139 Mats Börjesson & Aron Onerup

Vi ser inte ut som förr 139 Fysisk inaktivitet 139 Hur mycket fysisk aktivitet rekommenderas? 140 Olika aspekter på fysisk aktivitet 140 Fysisk aktivitet som behandling vid metabola syndromet 141 Effekten av fysisk aktivitet 142

I n ne h å l l

Prevention av metabola syndromet 142 Behandling av hypertoni 143 Behandling av förhöjda blodfetter. 143 Behandling av insulinresistens och typ 2-diabetes 144 Behandling av övervikt och fetma 145 Behandling av metabola syndromet som helhet 145 Ordination av fysisk aktivitet 147 Påverka levnadsvanor genom fysisk aktivitet på recept 147 Hälso- och sjukvårdens roll 147 Samhällets roll 148 Framtida utmaningar 148 Sammanfattning 149 Referenser 149 14 Viktnedgång som behandling av metabolt syndrom och diabetes 153 Peter M Nilsson

Förebyggande arbete 153 Behandling 153 Läkemedelsbehandling 154 Viktreducerande kirurgi 154 Risker vid viktreducering 155 Sammanfattning 156 Referenser 157 15 Läkemedelsbehandling vid diabetes 159 Carl Johan Östgren & Christian Berne

Prevention av typ 2-diabetes 159 Levnadsvanor 160 Diabetesläkemedel 160 Metformin 160 Sulfonylurea och meglitinider 162 Alfaglukosidashämmare 162

Tiazolidindioner 163 Inkretinbaserade behandlingsprinciper 163 SGLT-2-hämmare 164 Insulin 165 Insulinpumpar 167 Hypoglykemier 167 Läkemedel som påverkar glukosmetabolismen 168 Läkemedel som höjer blodglukos 168 Läkemedel som ökar risken för hypoglykemi vid diabetesbehandling 169 Sammanfattning 170 Referenser 170 16 Hypertoni 173 Fredrik H Nyström

Mätteknik och definitioner 173 Behandlingsindikatorer 174 Epidemiologiska synpunkter på hypertoni 175 Etiologi och patofysiologi 175 Mätning av blodtrycket utanför mottagningen 177 Tekniska aspekter på ambulatorisk blodtrycksmätning 178 Vitrockshypertoni och vitrockseffekt 179 Nattliga blodtryck 179 Dipping och non-dipping av blodtrycket 180 Hemblodtrycksmätning 180 Utredning 181 Anamnes 181 Förslag på laboratorie- och andra undersökningar vid hypertoniutredning 181 Utredningar vid misstanke om sekundär hypertoni 182

I nnehåll 7

Behandling av hypertoni 184 Icke-farmakologisk hypertonibehandling 184 Farmakologisk behandling av högt blodtryck 184 Läkemedel vid behandling av högt blodtryck 184 Behandlingsmål och kombinationsbehandling 186 Målblodtryck vid diabetes 187 Behandling vid terapiresistent hypertoni 187 Malign hypertoni 188 Prognos vid hypertoni 189 Sammanfattning 189 Referenser 189 17 Sekundär diabetes och andra orsaker till hyperglykemi 193 Fredrik H Nyström

Cushings syndrom och kortisonbehandling 193 Akromegali och glukagonom 194 PPAR-gammadefekter 195 MODY 196 Graviditetsdiabetes 197 Ketosbenägen typ 2-diabetes 197 Sammanfattning 197 Referenser 198 Sakregister 199

Mekanismer och metabola rubbningar vid insulinresistens och typ 2-diabetes

Fr e dr i k H N yst röm

Den vanligaste dödsorsaken i Sverige är kardiovaskulär sjukdom. En stor majoritet av dem som får hjärtinfarkt i Sverige har diabetes eller förstadier till detta tillstånd [1]. Detta belyser dels att det finns en stark koppling mellan diabetes och hjärtsjukdom, dels att blodglukosstegringen inte är avgörande för den makrovaskulära sjukdom som ger kranskärlssjukdom eftersom infarkten ofta drabbar redan innan glukos är så högt att det motiverar en diabetesdiagnos.

Det är vanligt att samma patient som får dia gnosen hypertoni också visar sig ha såväl lågt HDL-kolesterol som förhöjt blodglukos. På motsvarande vis har de flesta patienter med nydia gnostiserad typ 2-diabetes förhöjt blodtryck och förhållandevis lågt HDL-kolesterol, med samtidig stegring av plasmatriglycerider. Som beskrivits i kapitel 1, Definition och klassificering, har en enhetlig definition av metabola syndromet inte etablerats, vilket varit särskilt tydligt vid epidemiologisk forskning. Det har också ifrågasatts om diagnosen metabolt syndrom tillför någon ytterligare prognostisk information utöver vad de enskilda riskfaktorerna bukfetma, hypertoni, hyperglykemi och lipidrubbning gör tillsammans. Men för klinikern är kopplingen mellan de olika huvudkomponenterna i syndromet otvivelaktigt viktig att känna till, eftersom detta har stor betydelse för både utredningen, behandlingen och uppföljningen av en enskild patient. Den sammanhållande faktorn i meta© F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

bola syndromet är med all sannolikhet insulinresistens, som i detta fall innebär en specifikt nedsatt känslighet för insulinets verkan att stimulera glukosupptaget i muskeloch fettväv, och samtidigt hämma lipolysen i fettväven. Man är också okänslig för insulinets hämning av glukosproduktionen i levern, vilket på sikt innebär stigande fasteglukosvärden. Tilltagande svikt i de insulinproducerande betacellerna i pankreas, som stressas hårdare än ordinärt för att kompensera insulinresistensen, leder oftast till en relativ sänkning av insulinnivåerna med tiden, vilket gör bestämning av fasteinsulin till ett något trubbigt instrument för att säkert ställa diagnosen insulinresistens. Dessutom ger ju minsta kaloriintag före provtagningen stegring av insulin, så man måste kunna lita på att provet verkligen togs helt fastande, utan att ens någon kaloriinnehållande dryck intagits. Först när den relativa insulinbristen uppträder kan ett stigande glukos detekteras som en markör för metabolt syndrom. Vid bra betacellsfunktion av till exempel genetiska orsaker kommer alltså hyperglykemin att uppträda senare än om man är född med en svag betacellsfunktion. Huvudanledningen till insulinresistensen synes vara fetma, särskilt då denna är av manlig ”äppel”-typ. Detta beror på att sådan fetma starkt kopplar till ökad mängd intraabdominellt fett, vilket i sin tur är en mycket viktig faktor vid insulinresistens. En enhetlig definition av metabola syndromet, som kan användas för epidemiologisk forskning,

Fr ed r i k H N ys t r ö m

FAK TARUTA 3.1

FAK TARUTA 3.2

Metabola syndromet

Definition enligt Europeiska hypertoni- och kardiologisällskapen

• Starkt kopplat till fetma, särskilt central, intraabdominell fetma • Kännetecknas av en okänslighet för de metabola effekterna av insulin, glukosupptag i muskler och fettväv samt antilipolys i fettceller: ”insulinresistens” • Manifesterar sig kliniskt via samtidig förekomst av fetma, hypertoni, dyslipidemi och förhöjt fasteinsulin samt högt plasmaglukos (> 6,0 mmol/l).

saknas. Faktaruta 3.2 visar definitionen enligt Europeiska hypertoni- och kardiologisällskapen (ESH och ESC 2013) som är lätt användbar kliniskt. Prevalensen av det metabola syndromet, oavsett definition, ökar med stigande ålder i takt med att överviktsprevalensen också ökar. I amerikanska studier rapporteras cirka hälften av populationen över sextio års ålder ha metabolt syndrom. Det är sannolikt att förekomsten av metabolt syndrom kommer att öka i takt med en tilltagande prevalens av såväl fetma som fysisk inaktivitet i Sverige, vilket sedermera kommer att leda till motsvarande ökning av typ 2-diabetesprevalensen.

Mekanismer bakom insulinresistens Manlig fetma, bukfetma eller äppelfetma, beror på en ökad mängd fettväv runt magen som resulterar i ett ökat midjemåt,t som i sin tur korrelerar starkt till intraabdominell fetma och insulinresistens. I fettväven lagras fettsyror tillsammans med glycerol i form av triglycerider, och efter en måltid kommer insulin att stimulera upptag av fria fettsyror i fettväven via enzymet lipoproteinlipas. Insulin är en avgörande regulator av kroppens näringsströmmar. Insulinfrisättningen regleras i pankreas betaceller som direkt själva känner av blodglukosnivåerna.

Enligt ESH:s och ESC:s riktlinjer 2013 för hypertoni (se också kapitel 18, Hypertoni) kan metabolt syndrom enkelt definieras som förekomst av minst tre av följande fem tillstånd: 1 Abdominell fetma 2 Förhöjt fasteglukos 3 Viloblodtryck ≥ 130/85 mmHg 4 Lågt HDL-kolesterol 5 Höga triglycerider i plasma

Höga halter kolhydrater som bryts ned till glukos, från till exempel maten efter måltid, detekteras omgående och lämplig mängd insulin frisätts så att glukos därmed tas upp i muskeloch fettväv, samtidigt som insulinet parallellt hämmar glukoneogenesen i levern. I fasta, å andra sidan, blir insulinnivåerna relativt sett lägre eftersom inget glukos från mat längre kan stimulera insulinfrisättning. Då kommer den därmed minskade hämningen av lipolysen att tillåta fettväven att frisätta fettsyror från lagrade triglycerider, vilka fungerar som energisubstrat, och därmed låter oss till exempel spara på, det för hjärnans funktion, nödvändiga glukoset. Muskler, som använder förhållandevis mycket av kroppens energireserver, klarar av att till stor del få sin energi från oxidation av fettsyror. Detta gäller även hjärtats energiförbrukning. Vid insulinresistens leder den minskade känsligheten för insulinets metabola effekter till att plasmasglukosnivåerna stiger med tiden, via minskat upptag i fettceller och i muskel, samt genom att leverns glukoneogenes ökar. Därtill kommer fettsyror i högre grad än ordinärt att frisättas från fettväven på grund av den relativa minskningen av insulinets antilipolytiska effekt. Dessa fettsyror, särskilt de som via vena porta kommer från intraabdominell fettväv, går direkt till levern i hög koncentration och inkorporeras © F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

3 Mek anis mer och me tab ol a rub b ningar vid insulinresistens och t yp 2-diabe tes 39

så småningom företrädesvis i de triglyceridrika lipoproteinpartiklarna. Förhöjda triglycerider i plasma är alltså en kliniskt användbar markör för att metabola syndromet föreligger, då det ofta förekommer som ett tecken på bristande antilipolytisk effekt av insulin. På motsvarande vis ses höga triglycerider vid dåligt reglerad typ 2-diabetes, eftersom ju även en relativ insulinbrist är en viktig komponent i problematiken. Det faktum att det är insulinresistensen som är huvudorsaken till metabola syndromets olika manifestationer, snarare än enbart fetma i sig, kan belysas genom att flera tillstånd som primärt ger upphov till insulinresistens också framkallar olika komponenter i det metabola syndromet utan att fetma samtidigt behöver föreligga. Till exempel ger förhöjd produktion av tillväxthormon upphov till akromegali, varvid insulinresistens föreligger. Vid akromegali förekommer både diabetes, hypertoni och triglyceridökning trots att akromegali inte associerar till fetma [2], men så är ju också tillväxthormon lipolytiskt. Behandling med tillväxthormon till personer med brist på detta hormon leder också till en minskad insulinkänslighet och ökning av glukosnivåer [3]. Ett annat mycket drastiskt exempel på att insulinresistens utan fetma kan ge ett metabolt syndrom utgörs av så kallad lipoatrofi, vilket är ett mycket ovanligt tillstånd som kännetecknas av mer eller mindre total avsaknad av fettväv. Vid lipoatrofi föreligger diabetes, hypertoni och ofta en uttalad dyslipidemi. I en djurförsöksmodell på möss har man visat att lipoatrofisk diabetes till och med kan botas med transplantation av fettväv [4]. Sammantaget talar dessa data för att det är essentiellt att kunna lagra fettsyror i en frisk fettväv med normal grad av lipolys för att undvika metabolt syndrom. Hög halt av ett lipolytiskt hormon, till exempel tillväxthormon, eller avsaknad av fettvävsorganet i sig, som vid lipoatrofi, leder också till en bild såsom vid metabolt syndrom men utan samtidig fetma. Vad skulle kunna vara den evolutionära © F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

meningen med det metabola syndromet och fetma? En teori, som tyvärr är svår att testa experimentellt på människa, är att det har varit en fördel att vara benägen att lätt bli överviktig och alltså spara på ett tillfälligt kaloriöverskott när tillgången på mat varierat kraftigt. Under perioder av svält minskar metabolismen (se kapitel 4, Fetma) så att man vid ökad tillgång på föda med särskild lätthet kan lägga upp ett nytt lager av fett som sedan minskar risken att man dör av svält i väntan på nya fynd av näring. Denna teori har kallats för ”snålhetsgen-teorin” (thrifty genes theory), vilken innebär att vi är genetiskt konstruerade att bli överviktiga när det finns överskott på kalorier. Sannolikt är liknande mekanismer, fast då genom genetisk modifiering, orsaken till det faktum att barn som föds små och svultna i förhållande till åldern (small for gestational age, SGA) särskilt ofta utvecklar insulinresistens som vuxna (se kapitel 2, Riskfaktorer under fetalperiod och barndom).

Patofysiologi Insulin från pankreas ökar alltså upptaget av glukos i fett- och muskelcellerna och hämmar nyproduktionen av glukos i levern. Dessa tre vävnader och organ är av stor betydelse för metabola syndromets manifestationer. I muskeloch fettceller induceras glukosupptag, i det annars för glukos impermeabla plasmamembranet, genom att insulin rekryterar glukostransportörer, kallade GLUT4, till plasmamembranet från intracellulära domäner och dessa transportörer sedan tillåter glukos att passera plasmamembranet. Vid metabolt syndrom är den enskilda fettcellen insulinresistent vilket medför minskat upptag av glukos och ökad frisättning av fettsyror per volymenhet fettväv. Eftersom det finns rikligt med fettväv hos personer med metabolt syndrom, kompenserar detta för den nedsatta känsligheten per volymenhet, så att fettväven sett som ett enstaka organ inte har något minskat glukosupptag [5]. Det är mycket möjligt att

Fr ed r i k H N ys t r ö m

fettväven ger upphov till insulinresistens i hela kroppen genom att påverka andra vävnader. Detta kan till exempel ske i muskler och i levern, då den enskilda fettcellen blir insulinresistent och då den därmed frisätter fettsyror och kanske andra mer specifika hormoner. Frisättningen av adiponektin från fettceller, som verkar öka insulinkänsligheten på människa, är dessutom lägre hos personer med fetma. Å andra sidan har minskad insulinkänslighet vid viktuppgång på grund av överintag av mat visat sig uppkomma innan vare sig hormonet resistin ökar eller adiponektin minskar [6]. I en djurmodell har man visat att specifikt framkallad insulinresistens i fettcellen genom genetiskt borttagande (vävnadsknockout) av GLUT4-sockertransportören i enbart fettceller framkallar insulinresistens i såväl muskler som levern [7]. Detta har en klar klinisk parallell i det faktum att fetma är kopplad till en relativ ökning av särskilt stora fettceller. Stora fettceller jämfört med små, som tagits från samma person, transporterar inte GLUT4 lika effektivt till plasmamembranet vid insulinstimulering [8]. De stora fettcellerna är alltså relativt sett insulinresistenta och sockerupptaget sker därför huvudsakligen i de små fettcellerna i fettväven på människa. Detta stämmer väl med att det finns ovanliga former av bevarad insulinkänslighet trots fetma vid samtidig förekomst av många men små fettceller i fettväven. Huruvida den inflammation som ofta ses parallellt vid insulinresistens, och dessutom vid arterioskleros, verkligen beror på eller till och med kanske medierar insulinresistensen, är omdebatterat. Många adipokiner har inflammatorisk aktivitet, till exempel TNF-alfa, och vid fetma är fettväven också ofta infiltrerad med makrofager och frisätter flera olika interleukiner. Behandling av överviktiga insulinresistenta individer genom blockad av TNF-alfa med det specifika läkemedlet etanercept sänkte visserligen halten av inflammationsmarkören CRP, men patienterna förblev insulinresistenta och HDLkolesterolnivåerna sjönk [9], vilket sammantaget

talar starkt mot en avgörande effekt av TNF-alfa och inflammation som viktiga komponenter vid fetmaorsakad insulinresistens på människa. Kortison hindrar på motsvarande sett inflammation men ger naturligtvis högre snarare än lägre insulin- och glukosnivåer. Nyligen har studier däremot visat att Canakinumab, en hämmare av interleukin-1beta, minskar kardiovaskulär sjukdom i en randomiserad prospektiv studie där också patienter med diabetes deltog [10]. Men läkemedlet hade ingen påtaglig effekt på markörer för insulinresistens. Användande av den äldre antiinflammatoriska medicinen metotrexat har också kopplats till minskad kardiovaskulär sjukdom, men även i detta fall ses mycket liten påverkan på glukosnivåer [11]. Slutligen verkar en negativ effekt på lipidprofilen vara en närmast klassliknande bieffekt av flera olika nya antiinflammatoriska läkemedel [12]. Sammantaget talar nya interventionella studier för att inflammationen snarare är ett parallellfenomen till det metabola syndromet, som också kopplar till arteriosklerosprocessen, men det har ingen avgörande betydelse för insulinresistensen i sig. BET YDELSEN AV FET TSYROR

Även om den stora volymen fettväv kompenserar ett minskat glukosupptag i en enskild fettcell vid insulinresistens som uppkommer på grund av fetma, kommer den stora massan fettväv att ytterligare försämra effekterna av ämnen med negativ effekt på metabolismen som frisätts från fettväven, såsom fettsyror från lagrade triglycerider. Experimentellt, och även kliniskt, är kopplingen mellan hög halt av fria fettsyror och insulinresistens särskilt stark. Fria fettsyror i hög koncentration minskar glukosupptag i muskel på människa samt bidrar till insulinresistens i levern [13]. Vid såväl fetmainducerad som lipoatrofisk diabetes är halten fria fettsyror hög. Hormoner med diabetogen effekt är också ofta lipolytiska, det vill säga frisätter fettsyror © F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

3 Mek anis mer och me tab ol a rub b ningar vid insulinresistens och t yp 2-diabe tes 41

från triglycerider i fettväven. Exempel på detta är ovan nämnda tillväxthormon samt dessutom kortison och glukagon. Experimentell höjning av halten av fria fettsyror i plasma genom intravenös infusion av fett minskar glukosupptaget hos försökspersoner som vanligtvis är insulinkänsliga [14]. I fettcellen regleras frisättningen av fettsyror från triglycerider via samma initiala signalsteg som styr glukosupptag: insulinreceptorn binder insulin som sedan stimulerar de så kallade insulinreceptorsubstraten, framför allt insulinreceptorsubstrat 1 (IRS-1). Insulinreceptorsubstraten är nödvändiga för glukosupptag i mänskliga fettceller [15] och känsligheten för insulinaktiveringen av IRS-1 hos personer med typ 2-diabetes är nedsatt [16]. Eftersom insulinaktiveringen av IRS-1 är nödvändig för insulinets reglering av såväl glukosupptag som hämning av lipolysen i fettväven, faller det sig naturligt att tillstånd med minskat insulinmedierat glukosupptag också kännetecknas av hög halt av fria fettsyror, och tvärtom. INSULINK ÄNSLIGHET OCH VÄVNADSGENOMBLÖDNING

Insulinresistens är egentligen naturlig konsekvens av att ett organ som tar upp och lagrar energi, fettväven, kan komma att utgöra en så stor del av kroppen på framför allt den nutida människan. På en mager individ kan kroppsfettsprocenten vara 5 procent, det vill säga fettorganet motsvarar en tjugondel av hela kroppens totala vikt. Men en kraftigt överviktig person kan utan vidare bestå av 50 procent fettväv. Om en så stor del av kroppen på den överviktige behöll sin ordinarie insulinkänslighet, skulle en alltför stor andel glukos hamna i fettväven efter en måltid i stället för att gå till andra organ där det är essentiellt, såsom i centrala nervsystemet. Det finns i princip två sätt för kroppen att se till att hjärnan och övriga vävnader får det glukos som behövs: dels genom att minska insulinkäns© F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

ligheten i fettväven (per volymenhet, alltså i den enskilda fettcellen, vilket vi redan konstaterat förekommer), dels genom att minska blodcirkulationen till fettväven så att glukostransporten dit förlångsammas. Insulin frigör normalt sett den kärlvidgande substansen kväveoxid, NO, från kärlendotelet. Denna insulineffekt är nedsatt vid insulinresistens [13]. Mekanismen bakom detta hänger sannolikt ihop med att även den insulinmedierade NO-frisättningen i endotelceller styrs av samma intracellulära signalsteg som de som reglerar såväl glukosupptag som hämning av lipolysen [17]. Den kärlvidgning som normalt uppkommer efter måltid och som underlättar att fettväven tar upp glukos och fettsyror är således minskad vid fetmarelaterad insulinresistens. Detta kan då hjälpa till att styra näringsströmmarna till andra vävnader än till den stora fettväven. En minskad effektivitet i de signalsteg som insulin inducerar via IRS-1 i celler som styrs av detta hormon passar alltså in som gemensam förklaring till såväl minskat glukosupptag i fettceller som hämmad lipolys (som ger frisättning av fettsyror) och även till den minskade insulinmedierade vasodilatationen i artärer. VISCERALT OCH SUBKUTANT FET T

De negativa metabola effekterna av fetma är särskilt starkt korrelerade till förekomst av bukfetma. Det som tros vara bakgrunden till de negativa effekterna av bukfetma är att denna relaterar till graden av intraabdominell eller visceral fetma (faktaruta 3.3). Visceral fettväv har en högre grad av sympatisk nervsystemsaktivitet än subkutant fett. Detta medför en ökad tendens att frisätta fettsyror från lagrade triglycerider vid till exempel stress. Men intraabdominellt fett är inte mer insulinresistent än subkutant fett, snarare tvärtom. Omentfettceller från människa har högre glukosupptag vid en given insulinkoncentration än subkutana fettceller, vilket är nödvändigt på grund av den höga lipolytiska

Fr ed r i k H N ys t r ö m

aktiviteten [18]. Detta är ett uppenbart nödvändigt fenomen; om glukosupptaget inte fungerade bra skulle den viscerala fettväven försvinna på grund av den höggradiga lipolysen, eftersom glukos behövs för nybildande av glycerolskelettet i triglyceriderna. Den stora betydelsen av mängden intraabdominellt fett för insulinkänslighet påvisas på människa genom att bortoperation av omentet förbättrar metabola parametrar mer än den ringa extra viktnedgång ett sådant ingrepp ger upphov till [19]. Det stämmer också väl med att fettsugning av stora mängder subkutant fett inte påverkar metabola markörer vid fetma i någon högre grad [20]. Vid fetmainducerad insulinresistens, och framför allt vid lipoatrofi, ses inte bara ökad mängd fettväv i i viscerala organ, såsom lever. Man finner också inlagring av fett i muskelcellerna, så kallat intramyocellulärt fett. Vissa forskare hävdar att detta leder till minskad insulinkänslighet i muskel, men bilden grumlas av att elitidrottare inom konditionssporter ofta uppvisar en liknande histologisk bild, och av att det förekommer att mängden intramyocellulärt fett ökar när feta personer ökar den fysiska aktiviteten [21]. En del personer har en medfödd tendens att lägga en oproportionerligt stor andel av fettväven intraabdominellt och kan således framstå

FAK TARUTA 3.3

Konsekvenser vid intraabdominell fetma • Metabolt syndrom relaterar kraftigt till mängden av visceral fetma. • Minskning av övervikt ger också en minskning av visceral fetma samt därmed minskad insulinresistens. • Genetiska skillnader gör att personer med samma bukomfång kan ha olika mängd visceralt fett och därmed olika risk för insulinresistens. • En hög mängd visceralt fett är ofta förenad med samtidig förekomst av leversteatos.

som förhållandevis slanka och ändå vara insulinresistenta. Det föreligger i detta avseende stora skillnader mellan olika populationer i världen, vilket medför att olika referensnivåer för midjeomfång har angetts beroende på var man geografiskt hör hemma. Till exempel utvecklar många asiater insulinresistens redan vid relativt måttligt ökat midjeomfång. Eftersom pankreas sitter så väl skyddad i buken och inte riskfritt kan genomgå biopsi är det svårt att på människa fastställa mekanismerna bakom den betacellssvikt som uppträder vid metabolt syndrom. En stark teori är emellertid att den ökade pressen att producera insulin medför att en ökad mängd av olika förstadier till den färdiga insulinmolekylen kommer att ansamlas, som följd av en delvis otillräcklig enzymatisk kapacitet i tillverkningsprocessen. Vid metabolt syndrom ses också ofta förhöjda halter av proinsulin i blodet, vilket är ett för stadium till insulin. En del av dessa förstadier till insulin kan bilda det olösliga proteinkomplexet amyloid som därmed destruerar de langerhanska öarna som producerar insulinet. Denna teori stöds av att man vid obduktion av patienter med typ 2-diabetes oftast finner amyloid i betacellerna.

Diagnostik Det finns alltså många olika definitioner av det metabola syndromet. De flesta innefattar delkomponenter som bukfetma, dyslipidemi, förhöjda plasmaglukosnivåer eller diabetes samt hypertoni. I forskningssammanhang brukar graden av insulinresistens mätas som glukosupptag i muskler och fettväv vid en fördefinierad nivå av insulin i blodet. Detta sker vid en så kallad euglykemisk insulinklamp (ordet clamp, låsning, syftar på att man via justering av hastigheten med vilken glukos infunderas låser glukosnivån till en förutbestämd sådan) som är en omständlig och inte helt riskfri metod som därmed knappast kan tillämpas i en klinisk © F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

3 Mek anis mer och me tab ol a rub b ningar vid insulinresistens och t yp 2-diabe tes 43

LEVERN VID METABOLT SYNDROM

Vid utredning av fetma och metabolt syndrom finner man ofta förhöjda levervärden. Detta är vanligen en konsekvens av en ökad triglyceridinlagring i levern och förekommer även hos överviktiga individer som inte alls dricker alkohol. Histologiskt talar man om nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) eller mer allvarligt om nonalcoholic steatohepatitis (NASH) när inflammation också tillstött. Leversteatos är ofta ett tecken på metabolt syndrom. Behandling av insulinresistens med viktminskning och ökad motion kan minska graden av leversteatos parallellt med förbättrade lipider och glukosnivåer. Metformin, men kanske framför allt tiazolidindioner, det vill säga läkemedel som motverkar insulinresistens, minskar graden av leversteatos (kapitel 15). Man har ofta tidigare ansett att redan små mängder alkohol ökar fettinlagringen i levern. I en svensk randomiserad undersökning © F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

70 60 Antal individer

verksamhet. Ett mer lättillgängligt sätt att kvantifiera insulinkänslighet är att mäta insulin (eller C-peptid som spjälkas av från insulinmolekylen när proinsulin omvandlas till insulin) fastande. Nackdelen med detta mätsystem är framför allt att insulinproduktionen avtar med åren vid metabolt syndrom. Detta märks ofta kliniskt hos tablettbehandlade patienter med typ 2-diabetes som ett behov av insulinbehandling efter flera års tablettbehandling. Det är också av yttersta vikt att man verkligen vet att patienten är strikt fastande vid mättillfället eftersom insulinnivåerna efter måltid utan vidare kan stiga tiofaldigt. Figur 3.1 visar hur mycket faste-Cpeptid varierar i en svensk oselekterad kohort av 20–70-åringar av båda könen som inte har diabetes. Någon lätt definierad tröskel för när insulinresistens föreligger enligt faste-C-peptid finns alltså inte, utan snarare är spridningen mycket stor: högsta och lägsta nivåerna skiljer cirka sexfaldigt, vilket får anses vara ett mycket brett spann för ett så livsviktigt hormon.

50 40 30 20 10 0

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3

C -peptid (nmol/l)

Figur 3.1 Histogram över faste-C-peptid i en oselekterad befolkning av män och kvinnor mellan 20 och 70 år. Data från Fredrik H Nyström. Ambulatory blood pressure and components of the metabolic syndrome in the population, Linköping University medical dissertations; 516, 1997.

påvisades emellertid att ett glas rödvin (1,5 dl) per dag för kvinnor och den dubbla mängden för män inte alls gav upphov till vare sig leversteatos eller viktuppgång, däremot sjönk LDL-kolesterol påtagligt efter tre månader [22]. Det visade sig också att halten av triglycerider i levern, enligt referensmetoden magnetresonanstomografi (leverspektroskopi), betydligt starkare relaterade till fetma än till uppgivet alkoholintag [22].

Behandling av insulinresistens Livsstilsförändringar som syftar till viktnedgång och/eller ökad fysisk aktivitet kan ha stora effekter på insulinnivåer och plasmaglukos medan lipider (LDL-kolesterol) och framför allt blodtryck inte påverkas i samma grad som av läkemedel. Livsstilsinterventioner med bantning och ökad motion saknar bevisad effekt på kardiovaskulär sjukdom vid metabola syndromet (utom saltrestriktion vid hypertoni, se särskilt kapitel 16, Hypertoni), men om man kan hindra uppkomst av till exempel typ 2-diabetes med livsstilsförändringar är det högst rimligt att

Fr ed r i k H N ys t r ö m

anta att de ökade risker som diabetesdiagnosen annars innebär också undviks. Det stora problemet med livsstilsinterventioner är emellertid den dåliga följsamheten över längre tid. Eftersom metabolt syndrom i realiteten hänger så kraftigt ihop med fetma är viktnedgång den sannolikt viktigaste faktorn (se också kapitel 4, Fetma). Ökad motion rekommenderas ofta vid behandling av fetma och det är uppenbart för internmedicinaren och allmänmedicinaren att fysisk aktivitet på kort sikt ökar insulinkänsligheten, då detta ofta medför behov av dosminskning av nattinsulinet samma kväll patienten tränat för att undvika nattlig hypoglykemi. Att öka graden av fysisk aktivitet ingår ofta i livsstilsrekommendationer och bidrar, om det lyckas, ofta till ökad livskvalitet. Det saknas emellertid bevis för att ökad fysisk aktivitet vid fetma leder till minskad förekomst av kardiovaskulär sjukdom. Hos överviktiga individer föreligger ökad risk för artros, och detta bör beaktas så att inte ännu högre grad av fetma uppkommer på sikt på grund av olämplig fysisk aktivitet som accelererar artrosen. Det kan också vara lämpligt att överväga ett arbets-EKG hos enskilda patienter eftersom tyst myokardischemi inte är ovanligt vid diabetes. För att nå effekt av den fysiska aktiviteten på insulinkänslighet, om den inte samtidigt ger upphov till viktnedgång, bör man motionera på lämpligt vis flera gånger per vecka, eftersom effekten är så kortvarig. Mekanismen bakom den blodglukossänkning som fysisk aktivitet ger upphov till är välkänd. Vid nedbrytning av energisubstratet ATP bildas AMP som i sin tur stimulerar proteinet AMP-kinas vilket kan inducera samma förflyttning av GLUT4glukostransportörer, som insulin också styr, till plasmamembranet. Huruvida styrketräning är att rekommendera är omdebatterat. Å ena sidan bidrar även denna sorts fysiska aktivitet till ett ökat välbefinnande för många patienter, och det kan mycket väl tänkas att ökad muskelmassa, genom att hålla

basalmetabolismen uppe, kan bidra till att minska risken för viktökning. Å andra sidan uppkommer i princip koncentrisk vänsterkammarhypertrofi av isometrisk träning och detta är ett särskilt dåligt prognostiskt tecken enligt många studier. Tvekan till att rekommendera hård motionsträning förekommer också i debatten, nyligen har till exempel påvisats att antalet genomförda Vasalopp, eller en snabb tid på loppet, är kopplat till ökad risk för förmaksflimmer och artros (efter ålderskorrektion också förstås). Men det är möjligt att den hjärtförstoring som uppkommer av sådan träning, som kännetecknas av ökad slagvolym, inte på samma sätt medför risker för patienten som den mer prognostiskt ogynnsamma koncentriska vänsterkammarhypertrofin som kan bli följden av hypertoni och isometrisk träning. Det råder också debatt om vilken kost som ska rekommenderas vid fetma och insulinresistens. Traditionellt har en kolhydratrik och fettfattig kost förespråkats, men flera moderna jämförande studier visar oftast en bättre viktnedgång vid fettrik lågkolhydratkost än vid traditionell fettfattig kost. Ur evolutionärt perspektiv kan man ifrågasätta det ”naturliga” med att äta så kallade långverkande kolhydrater eftersom de grödor som ligger till grund för en sådan kost, spannmål, ris, potatis och majs, inte har funnits tillgängliga i någon väsentlig mängd i mer än cirka 10 000 år och därmed inte kunnat påverka vår genuppsättning i någon nämnvärd grad. En del förespråkar således en kolhydratfattig ”paleolitisk” kost. I framtida undersökningar av vilken kost som kan vara lämplig vid fetma och metabolt syndrom bör rimligtvis olika koster av ovan nämnda typer testas, eftersom till viktnedgång kopplade förbättrade riskfaktorer, som baserats på fettfattig diet, inte bevisar en positiv effekt av kosten i sig, utan teoretiskt kunde ha varit annorlunda (bättre) med annan kost. Ett typiskt fynd vid viktnedgång med fettrik lågkolhydratkost är till exempel att HDLkolesterol stiger mer effektivt parallellt med © F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

3 Mek anis mer och me tab ol a rub b ningar vid insulinresistens och t yp 2-diabe tes 45

viktnedgången samt att triglycerider sjunker. Om betacellssvikt verkligen uppträder som en följd av ansamling av amyloid, som bildas ur propetider till insulinmolekylen i takt med den betacellsstress som följer av glukosökningen i blodet, så torde ett minskat intag av kolhydrater kunna försena diabetesdebuten genom sparande av betaceller. Den kost som verkligen minskar risker för kardiovaskulär sjukdom vid diabetes och eller fetma är enligt den så kallade PREDIMED-studien en medelhavskost där man snarare rekommenderar bönor och grönsaker än kolhydrater från bröd potatis pasta och ris. Medelhavskosten, som jämfördes med klassisk lågfettkost och också innehöll råd om olivolja, nötter och rödvin som måltidsdryck, minskade kardiovaskulär sjukdom med 30 procent jämfört med kontrollkosten [23] (se kapitel 12, Mat vid fetma, diabetes och ökad kardiovaskulär risk). I sammanhanget metabola syndromet ska påpekas att man i PREDIMED inte rekommenderade bantning eller ökad motion. Vid start av strikt lågkolhydratkost hos patienter med insulinbehandling måste man vara uppmärksam på att insulinmängden utan vidare kan behöva halveras så snart den nya kostregimen startas, annars kan patienten drabbas av svåra hypoglykemier. PPAR- GAMMAAK TIVATORER OCH METFORMIN

Den intracellulära receptorn PPAR-gamma finns framför allt i fettceller. Aktivering av denna leder till flera olika effekter som bidrar till ökad känslighet för insulin. Ett exempel är att mängden av sockertransportörer (GLUT4) ökar. PPAR-gamma kan aktiveras av mediciner av typen tiazolidindioner (”glitazoner”) där pio sglitazon (Actos) finns tillgänglig på den svenska marknaden. Man känner inte till någon stark endogen ligand till PPAR-gamma, men fettsyror som finns i kosten kan fungera som aktivatorer [24]. Detta kan förklara hur olika slags mat kan © F ö r f a t t a r n a o c h S t u d e n t l i t t e r a t u r

påverka insulinkänslighet. Mättade och enkelomättade fettsyror kan fungera som relativt starka ligander till PPAR-gamma enligt försök på mänskliga fettceller [24]. Aktiviteten hos PPARgamma är betydligt lägre i visceralt än subkutant fett vilket säkert kan vara en av mekanismerna bakom det kardiovaskulärt olämpliga med att ha stora mängder visceralt fett [25]. Betydelsen av ett fungerande PPAR-gammasystem på människa belyses också av att det finns enstaka släkter med defekt PPAR-gammareceptor. Dessa individer kännetecknas av att de redan i tonåren utvecklar insulinresistens, hypertoni och dyslipidemi. Metformin är ett väletablerat läkemedel för behandling av typ 2-diabetes och minskar risken för hjärtinfarkt. Verkningsmekanismen är samma aktivering av enzymet AMP-kinas som uppstår vid fysisk aktivitet och som oberoende av insulin kan öka sockerupptag i muskler genom att öka halten av sockertransportörerna GLUT4 i plasmamembranet. Behandlingen av högt blodtryck skiljer sig knappast från den som rekommenderas i allmänhet eftersom hypertoni oftast beror på metabolt syndrom (se särskilt kapitel om hypertoni). Trots att beta-receptorblockerare och tiaziddiuretika, framför allt om dessa kombineras, kan leda till något försämrad glukoskontroll, har dessa båda typer av mediciner visat goda effekter på minskad kardiovaskulär sjukdom. Den diabetogena effekten av tiaziddiuretika är sannolikt kopplad till hypokalemi, och kombinationsbehandling med till exempel ACE-hämmare upphäver i stort sådana risker. Den ökning av glukos som kan inträffa vid behandling av tiaziddiuretika har inte heller visat sig leda till försämrad prognos på samma sätt som spontant uppträdande diabetes. Man kunde tänka sig att det vore logiskt att behandla med terapi som mer specifikt korrigerar dyslipidemin med till exempel fibrater, som ju höjer HDL och sänker triglycerider. I kliniska prövningar där sjuklighet och död varit utfallsvariabeln har fibrater dock inte haft lika kraftig effekt som statiner.

Fr ed r i k H N ys t r ö m

Prognos Metabolt syndrom är den typiska bakomliggande faktorn vid folksjukdomar som dyslipidemi, hypertoni och diabetes, och prognosen skiljer sig sannolikt inte från summan av dessa olika enskilda risktillstånd. Att förekomst av metabolt syndrom i sig gör betydelsen av blodtrycksreglering viktig, och sannolikt medför att man ska ha högre ambition vid behandlingen än att nå ned till < 140/90 mmHg, framgår av riskmatrisen som förespråkas av Europeiska hypertoni- och kardiologisällskapen i kapitel 16, Hypertoni. Fetmakirurgi är i dagsläget i realiteten den enda åtgärd som i ett slag kan reversera typ 2-diabetes och kraftfullt påverka såväl hypertoni som dyslipidemi (se kapitel 4, Fetma). Enligt nyare svenska prospektiva undersökningar kan den leversteatos som ofta ses parallellt vid metabola syndromet ibland progrediera till regelrätt leversvikt, oberoende av om samtidig överkonsumtion av alkohol föreligger. Detta är en relativt nyupptäckt risk för förtida död med metabolt syndrom.

Sammanfattning Sammanfattningsvis leder den ökade prevalensen av fetma i samhället till att också de olika manifestationerna av det åtföljande metabola syndromet, hypertoni, dyslipidemi och diabetes, visar en ökad förekomst samt att risken för åderförkalkning hos den enskilde individen som drabbas därmed i regel kräver multifarmakologisk behandling. Människan är uppenbarligen utrustad med en kraftigt varierande betacellsreserv vilket gör att förhöjda plasmasocker inträder vid olika tidpunkter i utvecklandet av ett metabolt syndrom hos olika personer. Nya läkemedel vid diabetes som verkar genom att stimulera GLP-1-receptorn (Liraglutide), eller genom att blockera SGLT-2-receptorer, är lovande tecken på att behandling av diabetes inte måste medföra ökad risk för fetma, utan viktnedgång

med samtidig minskad risk för kardiovaskulär sjukdom. Ännu saknas läkemedel som påverkar insulinresistensen, eller fetman i sig, till sådan grad att flera av komponenterna i det metabola syndromet motverkas. Fetmakirurgi med gastric bypass har här kommit att bli ett kraftfullt men samtidigt mycket radikalt ingrepp.

Referenser 1. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendić S, Rydén L m.fl. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet. 2002;359(9324):2140–44. 2. Bondanelli M, Ambrosio MR, degli Uberti EC. Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly. Pituitary 2001;4(4):239–49. 3. Ekman B, Lindström T, Nyström F, Olsson AG, Toss G, Arnqvist HJ. A dose titration model for recombinant GH substitution aiming at normal plasma concentrations of IGF-I in hypopituitary adults. Eur J Endocrinol. 2002;147(1):49–57. 4. Gavrilova O, Marcus-Samuels B, Graham D, Kim JK, Shulman GI, Castle AL m.fl. Surgical implantation of adipose tissue reverses diabetes in lipoatrophic mice. J Clin Invest. 2000;105(3):271–8. 5. Virtanen KA. Glucose uptake and perfusion in subcutaneous and visceral adipose tissue during insulin stimulation in nonobese and obese humans. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(8):3902−10. 6. Astrand O, Carlsson M, Nilsson I, Lindström T, Borga M, Nyström FH; Fast Food Study Group. Weight gain by hyperalimentation elevates C-reactive protein levels but does not affect circulating levels of adiponectin or resistin in healthy subjects. Eur J Endocrinol. 2010;163(6):879–85. 7. Abel ED, Peroni O, Kim JK, Kim YB, Boss O, Hadro Em.fl. Adipose-selective targeting of the GLUT4 gene impairs insulin action in muscle and liver. Nature. 2001;409(6821):729–33.

3 Mek anis mer och me tab ol a rub b ningar vid insulinresistens och t yp 2-diabe tes 47

8. Franck N, Stenkula KG, Ost A, Lindström T, Strålfors P, Nystrom FH. Insulin-induced GLUT4 translocation to the plasma membrane is blunted in large compared with small primary fat cells isolated from the same individual. Diabetologia. 2007;50(8):1716–22. 9. Bernstein LE, Berry J, Kim S, Canavan B, Grinspoon SK. Effects of etanercept in patients with the metabolic syndrome. Arch Intern Med. 2006;166(8):902–8. 10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C m.fl. for the CANTOS Trial Group. Antiinflammatory therapy with Canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377:1119−31. 11. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, Keily P, Quinn M, Chov E m.fl. The effect of methotrexate on cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthrities: a systematic literature review. Rheumatology (Oxford). 2010;49: 295–307. 12. Kraakman MJ, Dragoljevic D, Helene L Kammoun HL, Murphy AJ. Is the risk of cardiovascular disease altered with anti-inflammatory therapies? Insights from rheumatoid arthritis. Clinical & Translational Immunology. 2016;5(5): e84;doi:10.1038/cti.2016.31. 13. Baron AD. Insulin resistance and vascular function. J Diabetes Complications. 2002;16(1):92–102. 14. Steinberg HO, Paradisi G, Hook G, Crowder K, Cronin J, Baron AD. Free fatty acid elevation impairs insulin-mediated vasodilation and nitric oxide production. Diabetes. 2000;49(7):1231–8. 15. Stenkula KG, Said L, Karlsson M, Thorn H, Kjølhede P, Gustavsson J m.fl. Expression of a mutant IRS inhibits metabolic and mitogenic signalling of insulin in human adipocytes. Mol Cell Endocrinol. 2004;221(1–2):1–8. 16. Danielsson A, Ost A, Lystedt E, Kjølhede P, Gustavsson J, Nystrom FH m.fl. Insulin resistance in human adipocytes occurs downstream of IRS1 after surgical cell isolation but at the level of phosphorylation of IRS1 in type 2 diabetes. FEBS J. 2005;272(1):141–51. 17. Zeng G, Nystrom FH, Ravichandran LV, Cong

LN, Kirby M, Mostowski H m.fl. Roles for insulin receptor, PI3-kinase, and Akt in insulinsignaling pathways related to production of nitric oxide in human vascular endothelial cells. Circulation. 2000;101(13):1539–45. 18. Westergren H, Danielsson A, Nystrom FH, Strålfors P. Glucose transport is equally sensitive to insulin stimulation, but basal and insulin-stimulated transport is higher, in human omental compared with subcutaneous adipocytes. Metabolism. 2005;54(6):781–5. 19. Thörne A, Lönnqvist F, Apelman J, Hellers G, Arner P. A pilot study of long-term effects of a novel obesity treatment: omentectomy in connection with adjustable gastric banding. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(2):193–9. 20. Klein S, Fontana L, Young VL, Coggan AR, Kilo C, Patterson BW m.fl. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004;350(25):2549–57. 21. Dubé JJ, Amati F, Stefanovic-Racic M, Toledo FG, Sauers SE, Goodpaster BH. Exerciseinduced alterations in intramyocellular lipids and insulin resistance: the athlete’s paradox revisited. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294(5):E882–8. 22. Kechagias S, Zanjani S, Gjellan S, Leinhard OD, Kihlberg J, Smedby O m.fl. Effects of moderate red wine consumption on liver fat and blood lipids: a prospective randomized study. Ann Med. 2011;43(7):545–54. 23. Estruch M , Ros E, Salas-Salvadó J, Covas M-I, Corella D, Arós F m.fl. Primary prevention of cardiovascular disease with a mediterranean diet. N Engl J Med 2013;368(14):1279-90: doi: 10.1056/NEJMoa1200303. 24. Sauma L, Stenkula KG, Kjølhede P, Strålfors P, Söderström M, Nystrom FH. PPAR-gamma response element activity in intact primary human adipocytes: effects of fatty acids. Nutrition. 2006;22(1):60–8. 25. Sauma L, Franck N, Paulsson JF, Westermark GT, Kjølhede P, Strålfors P m.fl. Peroxisome proliferator activated receptor gamma activity is low in mature primary human visceral adipocytes. Diabetologia. 2007;50(1):195–201.

Redaktörer: Fredrik H. Nyström, professor, Institutionen för medicin och hälsa, Avdelningen för kardiovaskulär medicin, Linköpings universitet. Christian Berne, professor emeritus, Institutionen för Medicinska Vetenskaper, Uppsala universitet. Peter M. Nilsson, professor, överläkare, Klinisk forskningsenhet, Internmedicin, SUS, Malmö.

DIABETES OCH METABOLA SYNDROMET Övervikt och fetma ökar i befolkningen, såväl nationellt som internationellt. Metabol och kardiovaskulär ohälsa kommer därmed att få påtagliga konsekvenser för sjukvårdens resursförbrukning framöver. Majoriteten av patienter som får hjärtinfarkt i Sverige har en glukosmetabol rubbning. Forskning kring de stora folksjukdomarna, det vill säga diabetes, hypertoni, lipidrubbningar och det så kallade metabola syndromet, går framåt och kunskaperna hos alla som arbetar inom dessa områden behöver ständigt uppdateras. Denna antologi belyser aktuell kunskap om mekanismer bakom åderförkalkning, fetma och kardiovaskulär sjukdom kopplade till metabolt syndrom och till typ 2-diabetes. Boken lyfter fram såväl skillnader som likheter mellan typ 1- och typ 2-diabetes vad gäller patogenes och risk för komplikationer, framför allt kardiovaskulära. Här beskrivs också aspekter av läkemedelsbehandling vid olika sjukdomstillstånd kopplade till diabetes men även lämplig behandling med avseende på livsstilsförändringar för att minska kardiovaskulär risk. De senaste rönen kring effekter av olika koster diskuteras i eget kapitel. Alla kapitelförfattare är läkare som forskar inom olika specialiteter. Diabetes och metabola syndromet, som nu föreligger i sin andra omarbetade upplaga, ger dig uppdaterad information om orsaker till och behandling av några av de största folksjukdomarna vi har i Sverige idag. Den vänder sig till allmänläkare och internmedicinare som vill fortbilda sig men även till läkarstudenter, AT- och ST-läkare samt till specialintresserade sjuksköterskor.

Andra upplagan Art.nr 35735

studentlitteratur.se