9789147113996

Johan Sundström & Lars Lind

Forskarstudenter är vana vid att ta till sig nya

HANDBOK I BIOMEDICINSK FORSKNING

biomedicinska kunskaper, men kan uppfatta själva forskningsprocessen som invecklad och svårtillgänglig.

Handbok i biomedicinsk forskning ger handfasta tips under forskningsprocessens alla steg – från vetenskapsteori till litteraturöversikt, hypotesgenerering, studieplanering, studiegenomförande, statistisk bearbetning, artikelskrivande och förhoppningsvis disputation. Denna handbok samlar de svar som författarna själva givit sina nyfikna doktorander liksom de svar de skulle ha velat få när de själva var doktorander.

Johan Sundström och Lars Lind är båda professorer vid Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala universitet.

Best.nr 47-11399-6 Tryck.nr 47-11399-6

9789147113996c1f.indd 1

Johan Sundström & Lars Lind

HANDBOK I

BIOMEDICINSK FORSKNING 21/04/15 3:51 PM

ISBN 978-91-47-11399-6 © 2015 Författarna och Liber AB

Förlagsredaktör: Christina Brynolfsson Grafisk formgivning och omslag: Ellen Demérus Omslagsfoton: Shutterstock Ombrytning och repro: Integra Software Services, Indien Illustrationer: Jonny Hallström

Första upplagan 1

Tryck: People Printing, Kina, 2015

KOPIERINGSFÖRBUD

Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och elevers begränsade rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal, är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner och universitet.

Intrång i upphovsmannens rättigheter enligt upphovsrättslagen kan medföra straff (böter eller fängelse), skadestånd och beslag/förstöring av olovligt framställt material. Såväl analog som digital kopiering regleras i BONUS-avtalet. Läs mer på www.bonuscopyright.se.

Liber AB, 113 98 Stockholm tel 08-690 90 00 www.liber.se kundservice tel 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 e-post: kundservice.liber@liber.se

9789147113996b1-208c.indd 2

21/04/15 3:33 PM

Innehåll Förord 6 1. Vetenskapsteoretisk bas

7

Vetenskapsteori 7 Kunskapsteori 7 Normsystem 8 Positivism 9 Empirisk hypotesprövning 11 Hermeneutik 12 Systemteori 13 Olika typer av undersökningar eller studier 14 Induktiv och hypotetiskt-deduktiv metodik 15 Vetenskap kontra teknik 17

2. Identifiera kunskapsluckan och formulera en hypotes 18 Evidensbaserad medicin 19 Litteratursökning 20 Formulera en testbar hypotes 22

3. Designa en studie

24

Epidemiologiska begrepp

24

Exponering och utfall 24 Slump och inferens 24 Bias 26 Förväxlingseffekt (confounding) 27 Kausalitet 31 Interaktion 33

Designa kliniska studier

34

Interventionsstudier 35

3

9789147113996b1-208c.indd 3

21/04/15 3:33 PM

I nneh å ll

Observationsstudier 47 Kohortstudier 47 Fall–kontrollstudier 51 Tvärsnittsstudier 56 Ekologiska studier 57 Fallrapporter 58 Systematiska litteraturöversikter och metaanalyser 58 Test av ett diagnostiskt test 61 Kvalitativa studier 66

Evidensvärde för olika studiedesigner Designa experimentella studier

68 69

Djurförsök 70

4. Genomföra en studie

76

Förberedelser 76 Söka forskningsanslag 76 Etikprövningsnämnden 79 Datainspektionen 85 Läkemedelsverket 86 Strålskyddskommitté 87 Försöksdjur 87 Biobanker 87 Studiestorlek och styrkeanalys 88 Pilotstudie 90

Praktiskt genomförande Good laboratory practice Good clinical practice Good clinical data management practice

5. Analysera en studie Statistisk analysplan Användarguide till vanliga statistiska metoder

90 91 92 95

97 97 101

Datatyper 102 Datadistributioner 104 Medelvärde och standardavvikelse 108 Median och percentiler 110 Konfidensintervall 111 p-värde 113 Typ I- och typ II-fel 116 Bortfall och multipel imputering 117

4

9789147113996b1-208c.indd 4

21/04/15 3:33 PM

I nneh å ll

Associationsmått 118 Interaktion 125

Läsguide till statistiska metoder

126

Val av statistiskt test 126 En bild säger mer än tusen ord 129 Variansanalys (ANOVA) 133 Linjär regression och korrelation 139 Kontingenstabeller och chitvåtest 148 Logistisk regression 149 Poisson-regression 150 Icke-parametriska test 150 Faktoranalys 152 Överlevnadsanalys 152 Metaanalys 159 Test av ett diagnostiskt test 161 Utvärdering av prediktionsmodeller 168

6. Redovisa resultatet Skriva en vetenskaplig artikel

171 171

Checklistor och tidskriftsstil 171 Titel 172 Sammanfattning 172 Introduktion 174 Metod 175 Resultat 176 Diskussion 178 Referenslista 179 Skrivprocessen 180 Författarskap 181 Publikationsprocessen 182

Presentera vid vetenskaplig kongress Hålla ett vetenskapligt föredrag Göra en vetenskaplig poster

184 184 186

Disputera 188 Avhandlingen 188 Hållpunkter inför disputationen 189 Disputationen 191 Licentiatexamen 192

Litteratur 193 Register 194

5

9789147113996b1-208c.indd 5

21/04/15 3:33 PM

Förord Forskning drivs av nyfikenhet – och forskarstudenten är nyfiken. I en biomedicinsk forskarutbildning ingår det att lära sig både ett biomedicinskt ämnesområde och en vetenskaplig metod. Som forskarstudent är man van vid att ta till sig nya biomedicinska kunskaper, men själva forskningsprocessen kan verka invecklad och svårtillgänglig. Ungefär som att lära sig ett nytt språk. Eller golfregler. Och precis som i fallet med språk och golfetikett så är det snabbaste sättet att lära sig forskningsmetodik att helt enkelt kavla upp ärmarna och börja forska. Bra handledare, forskningsmiljöer och forskarutbildningskurser är viktiga för en bra forskarutbildning. Men trots de bästa förutsättningar saknar doktorander ofta något som direkt kan svara på deras nyfikna frågor dygnet runt. Något som kan ligga på laboratoriebänken under våta labbar och som tål kaffefläckar och hundöron. Något som man kan vända sig till med frågor som man inte törs ställa till handledare eller doktorandkollegor. Något som på ett och samma ställe kan ge svar på frågor om hela forskarutbildningsprocessen, från ax till limpa. Lite som knattarnas Gröngölingsbok.

Med denna handbok i biomedicinsk forskning vill vi ge forskarstudenter en sådan resurs. En handbok som samlar de svar som vi själva gett våra nyfikna doktorander, och de svar vi själva skulle ha velat få när vi var doktorander.

En första version av denna bok gavs ut för ett drygt decennium sedan.

Nu kommer vi med en helt omarbetad version, som vi hoppas ska fungera som en handbok för forskarstudenter och studenter som är nyfikna på biomedicinsk forskning. Ett antal statistiska exempel i kapitel 5 (5.6–5.24) har vi av utrymmesskäl placerat i anslutning till bokens titel på www.liber.se.

Uppsala, februari 2015 Johan Sundström och Lars Lind

6

9789147113996b1-208c.indd 6

21/04/15 3:33 PM

1. Vetenskapsteoretisk bas

Vetenskapsteori En forskare måste känna till de vetenskapsteoretiska förhållningssätt och de paradigm som förhärskar inom hans eller hennes forskningsfält. ­Historien har visat att paradigmbrytande forskning är den viktigaste, men även att paradigm­brytare sällan blir uppskattade efter förtjänst förrän efter långa tider ute i kylan. Detsamma gäller än i dag; forskning inom ett paradigm har lättare att få forskningsanslag och bli publicerad än forskning som bryter mot det, eftersom paradigmet har försvarare som gynnas av dess fortbestånd. Här följer ett kapitel med en kort orientering i vetenskapsteori. Den som redan har en god vetenskapsteoretisk bas kan hoppa direkt till kapitel två som behandlar den ämnesspecifika kunskapsbasen.

Kunskapsteori Kunskapsteori är läran om kunskapers uppkomst. Historiskt sett finns det två motsatta uppfattningar – realism och idealism.

• Realism innebär att det finns verkliga objekt i omvärlden, att kunskapen kan spegla dessa objekt eller företeelser och att dessa kan prövas.

• Idealism innebär att objekten bara finns i eller är beroende av individens föreställningar. Av detta följer att kunskapen inte är allmän utan varierar med olika människor.

Ur dessa två historiska uppfattningar har ett flertal modernare varianter utvecklas, framför allt den kritiska realismen och konstruktivismen.

• Kritisk realism, liksom klassisk realism, innebär att objekten existerar oberoende av människans föreställningar, men att kunskapen om dessa

7

9789147113996b1-208c.indd 7

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

objekt är beroende av de metoder som används för att studera dem.

Den kritiska realismen betonar även behovet av utveckling av metoder och teorier. Detta har liknats vid evolutionsläran. När olika teorier prövas mot varandra blir det den livskraftigaste som överlever.

• Konstruktivism innebär att kunskapen inte passivt återger objekten, utan att denna process styrs av de frågor som forskaren ställer. Det är alltså det aktiva sökandet som ger kunskap.

Normsystem En annan fråga av filosofisk natur är vad forskning är. Vad skiljer forskning från t.ex. en utredning eller praktisk kunskap? OECD:s definition av forskning är ett systematiskt sökande efter ny kunskap. Detta innefattar även en del utredningsarbete och är därför kanske en alltför allmän definition. En annan näraliggande fråga är vad som är god forskning. Även om politiska ideologier och olika religioner har åsikter om huruvida viss forskning är bra eller dålig, kan denna egentligen bara bedömas av andra ledande forskare inom samma eller likartade forskningsområden. Det leder vidare till begreppet paradigm. Ett paradigm är ett normsystem som för tillfället gäller inom ett visst forskningsfält. Även om komponenter som etik, forskarroll och ideal ingår i ett paradigm, är det viktigaste en förhandsuppfattning, en världsbild, av vad som är god eller acceptabel forskning. Ett paradigm är ofta något underförstått och outtalat, och fastställs oftast av de främsta forskarna inom ett visst område under en viss tidsperiod.

Parallellt med ett paradigm existerar mer metodologiska normer, t.ex. systematik, generaliserbarhet, tillförlitlighet och redovisningskrav. Inom forskningen kompletterar dessa två normsystem varandra. Liksom forskningsmetodiken utvecklas kan även ett paradigm förändras, och eftersom paradigmet innehåller en världsbild kommer ett paradigm oftast (alltid?) till slut att ersättas av ett nytt paradigm. Ett exempel på detta är att man under en lång tid av människans historia trodde att jorden var platt. När man övergick till att tro att den är rund var detta ett s.k. paradigmskifte.

Sådana paradigmskiften är oftast turbulenta då det vanligtvis ligger i någons intresse att behålla ett gammalt synsätt. Under vissa perioder kan

8

9789147113996b1-208c.indd 8

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

dock två paradigm existera parallellt. Ett exempel på detta är den psykoanalytiska respektive den behavioristiska psykoterapin. Även om det i mångt och mycket är den mer konkreta metodiken som kritiseras vid kongresser eller i samband med att en vetenskaplig ­artikel ska bedömas för publicering, är paradigmen av stor betydelse.

Det förhärskande paradigmet avgör vilken forskning som ligger i den s.k. forskningsfronten och som därmed bör prioriteras. Det är oftast mycket ­mödosamt att jobba emot ett paradigm eftersom man ofta blir motarbetad av dem som håller kvar vid den gamla uppfattningen. Forskningen och människans utveckling skulle dock aldrig komma någon vart om det inte fanns forskare som gjorde det.

Positivism Inom naturvetenskaplig forskning brukar det förhärskande förhållningssättet kallas positivism. Målet för denna typ av forskning är att utforma lagar för fysiska fenomen. Detta mål innefattar även viljan att formulera så allmängiltiga lagar som möjligt. Positivismen är inte bara den förhärskande metoden inom naturvetenskapen, utan används också flitigt inom humanistiska och samhällsvetenskapliga vetenskaper.

Positivismen arbetar ofta med att försöka finna samband mellan orsak och verkan, s.k. kausala samband. Man kan t.ex. undersöka om ett visst enzym katalyserar en viss reaktion, och utifrån detta fynd vilja uttala sig mer generellt om enzymets egenskaper. I positivismen försöker man finna det allmängiltiga och generella – ”det generella i det speciella”.

För att finna detta måste man bortse från de enskilda fenomenens specifika och särskilda egenskaper. När man t.ex. uttalar sig om enzymers generella egenskaper bortser man från att de katalyserar helt olika typer av reaktioner. På detta sätt bygger positivismen på abstraktioner på samma sätt som en karta bara är en abstraktion av den verkliga terrängen.

Man konstruerar alltså en modell eller ett system som kan variera i abstraktionsgrad. På detta sätt blir denna typ av forskning en förenkling av verkligheten. I laboratorier försöker man oftast konstruera så förenklade försöksbetingelser som möjligt för att kunna studera ett fenomen eller en modell.

9

9789147113996b1-208c.indd 9

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

Den positivistiska vetenskapsskolan har även ett krav på att man bör hålla isär fakta och värderingar. Vetenskapens uppgift är att påvisa fakta som de är och inte tolka hur de bör vara; med andra ord – gift dig med din fråga, inte med ditt svar! Som forskare i en positivistisk anda bör man vara medveten om de egna värderingarnas betydelse, s.k. personlig bias, och kunna skilja dessa från fakta. Filosofen Immanuel Kant hävdade att det råder en avgrund mellan känsla och förnuft. Förnuftet är objektivt och faktamässigt, medan känslorna är subjektiva och värdeskapande. Det är i denna anda som forskaren ska ha distans till sitt forskningsobjekt.

Forskaren ska vara åskådare, inte deltagare. Forskaren ska även vara opartisk och objektiv. Resultatet ska inte vara avhängigt den person som har utfört experimentet. Två forskare bör, om de studerar samma fenomen, komma fram till samma resultat. Detta ska ske genom att man utarbetar regler kring forskningen som gör att forskningsresultatet kan reproduceras. Det är bakgrunden till de långa metodbeskrivningar som brukar finnas i naturvetenskapliga artiklar. Det är detta mer eller mindre tydliga regelverk kring biomedicinsk forskning som nästan hela denna bok handlar om, dvs. vilka metoder man ska använda samt hur och när.

En av de viktigaste hörnstenarna i den positivistiska vetenskapsteorin är att man inte bara ska kunna beskriva hur saker och ting är och hur de förhåller sig till varandra just nu, utan också kunna uttala sig om framtiden. En vetenskaplig modell är ju inte speciellt intressant om den bara talar om hur det har förhållit sig tidigare, om man förväntar sig att det allmängiltiga i modellen upphör att existera i nästa sekund. Det är ju ointressant att t.ex. forska fram ett läkemedel mot astma om man inte kan förutsätta att detta fungerar även nästa gång man får sitt astmaanfall. Man brukar kalla detta för en deduktiv metod, dvs. att man arbetar med en modell eller hypotes som om den vore giltig i all framtid, eller åtminstone tills man kan påvisa motsatsen.

Dessutom finns det forskning vars syfte är att förutsäga framtida händelser.

Exempelvis kan man bygga upp modeller för hur kontinentalplattorna rör sig och med hjälp av kännedom om redan inträffade jordbävningar försöka förutsäga var och när nästa stora jordbävningskatastrof ska inträffa.

En annan hörnsten i den positivistiska typen av forskning är att man undersöker sin hypotes genom att samla in data om verkligheten, som sedan behandlas statistiskt. Detta brukar även kallas logisk empirism. En

10

9789147113996b1-208c.indd 10

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

annan hörnsten är att all ny forskning bygger vidare på forskning som tidigare har utförts, även om det inte är uppenbart att det har skett inom samma fält. Även om man t.ex. har kommit på ett nytt sätt att bota högt blodtryck med laserstrålar bygger denna forskning på tidigare kunskaper om hur man mäter blodtryck, använder laser m.m. Detta brukar kallas att vetenskapen är kumulativ och att forskningen bygger på den samlade kunskapsmassan. Det är därför essentiellt att man är väl inläst på det ämnesområde man vill studera för att kunna utföra forskningen på bästa sätt och för att man inte i onödan ska upprepa det någon annan har gjort.

Empirisk hypotesprövning En forskare i positivistisk anda bygger upp en modell av teorier. För att denna modell sedan ska kunna betraktas som hållbar måste den uppfylla två krav: den ska vara logisk till sin uppbyggnad samt vara testbar och hålla måttet vid empirisk prövning. I modellen gör man vissa antaganden baserade på tidigare kunskaper samt ställer upp hypoteser om kompletterande faktorer. Från en mängd undersökningar vet man att t.ex. rökning kan ge lungcancer. Detta utgör då grundstenen i modellen, medan hypotesen om kompletterande faktorer t.ex. kan vara att rökning via pipa oftare ger lungcancer än rökning via cigarretter eller cigarrer. Man kan sedan pröva hypotesen, och om den skulle stämma kan man i detta fall gå från modellen ”rökning kan ge lungcancer” till den mer förfinade modellen ”rökning, speciellt piprökning, kan ge lungcancer”. Oftast har man inte lyckats förklara allt med sin modell, utan man kan senare behöva pröva en ny hypotes inom ramen för sin modell osv.

Ett annat liknande exempel är riskfaktorer för att utveckla hjärtinfarkt senare i livet. Initialt noterade man att ålder var den starkaste riskfaktorn.

Sedan såg man att män drabbades oftare än kvinnor. Därefter identifierades rökning, högt blodtryck och höga blodfetter som oberoende riskfaktorer. I dag har över tusen faktorer identifierats, men fortfarande kan man inte förutspå fler än var fjärde hjärtinfarkt. Det måste alltså finnas andra faktorer som ännu inte är kända men som troligen kan identifieras genom ytterligare forskning med prövning av nya hypoteser som bygger på en ständigt expanderande modell.

11

9789147113996b1-208c.indd 11

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

Ny hypotesprövning Ännu något bättre modell Rudimentär modell

Något bättre modell

Hypotesprövning Ny hypotesprövning Ännu något bättre modell

Bild 1.1. Man kan sätta upp följande kedja: Rudimentär modell – hypotesprövning – något bättre modell – ny hypotesprövning – ännu något bättre modell – ny hypotesprövning – ännu något bättre modell osv. Den ackumulerade kunskapen, här exemplifierad av modellens giltighet, växer alltså i takt med att nya hypoteser prövas och bekräftas eller förkastas.

Hermeneutik Inom humanistisk forskning växte det under 1800-talet fram en reaktion mot den positivistiska forskningstraditionen. Man menade att positivistisk metodik inte går att använda om man vill studera den enskilda individens sätt att tänka och känna. I stället utarbetade man en metodik att ­genom inlevelse i den enskilda människans föreställningsvärld ­försöka tolka tankar och handlingar. Denna typ av vetenskapsteori kal­ las hermeneutik och utvecklades först för att tolka texter, speciellt bibliska. Tolkningen av varje människas särpräglade språk intar därför en viktig del av denna metodik. Inom hermeneutiken använder forskaren, i stället för statistik, sin egen tolkning som bearbetningsmetod. I t.ex.

12

9789147113996b1-208c.indd 12

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

en ­intervjuundersökning om kvinnors inställning till abortfrågan tolkar forskaren intervjuerna intuitivt och gör sedan en sammanställning av dessa tolkningar. Inom samhällsvetenskaplig forskning har det länge funnits en motsättning mellan de forskare som tillämpar positivistisk och hermeneutisk forskningstradition, då de båda synsätten är väsentligen oförenliga. Många anser dock att de två metoderna kompletterar varand­ ra och att de tillsammans kan ge en fördjupad kunskap.

Systemteori Systemteori växte fram i slutet av 1960-talet som en reaktion på positivismens reduktionistiska drag, dvs. viljan att förklara det stora skeendet med hjälp av det lilla.

Att förklara det som sker i ett organ eller i en djurart med det som sker på enzym- eller gennivå är typiskt för reduktionism. Systemteorin betonar i stället värdet av att studera samspelet mellan celler, organ och djurslag samt vilka styrsystem, synergieffekter och vilken växelverkan som finns mellan komponenterna i systemet. I detta sammanhang är det ekologin som är den vetenskapliga förebilden, då ekologin har till uppgift att studera samspelet mellan människor, djur, växter, geologi m.m. Systemteori som forskningsmetod är dock inte begränsad till biologi och medicin, utan organisationsformer och planering av olika samhällsaktiviteter utgör ett stort forskningsområde.

Om man utgår från en skala som startar med den samhälleliga nivån och sedan går vidare till grupper och enskilda människor och därefter till organ, celler och molekyler kan man tillämpa såväl systemteori som positivism på samtliga nivåer i denna hierarki. Hermeneutiken är dock endast tillämpbar på enskilda människor, grupperingar och samhällen.

Nyttan av denna forskningsmetodik är alltså begränsad i den biomedicinska forskningen och den kommer därför endast att behandlas ytligt i denna bok. Därmed inte sagt att hermeneutiken inte kan ha en roll inom exempelvis psykiatri eller omvårdnadsforskning.

13

9789147113996b1-208c.indd 13

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

Tabell 1.1. Exempel på nivåer och ämnesområden på vilka de olika forskningstraditionerna kan tillämpas. Pilarna visar förklaringarnas riktningar. Efter Göran Wallén.

Forskningstradition

Nivå

Exempel på ämnesområden

Samhälle

Socialmedicin Epidemiologi Yrkesmedicin

Hermeneutik Grupper Människan Systemteori

Organ Vävnader Celler

Positivism Molekyler

Omvårdnad Allmänmedicin Anatomi Fysiologi Histologi Cellbiologi Molekylärbiologi Kemi

Olika typer av undersökningar eller studier Man kan skilja på fyra olika typer av undersökningar eller studier: • explorativa • deskriptiva • diagnostiserande • hypotesprövande.

En explorativ studie ska betraktas som en förberedande studie inom ett ämnesområde som är väsentligen outforskat. Inom ett sådant fält kan man utföra s.k. pilotstudier, dvs. små stickprov, för att avgöra om detta är ett intressant forskningsfält eller bara en återvändsgränd. Behandlingen av insamlade data och redovisningen av resultaten blir därför oftast enkel. Eftersom explorativ forskning bara bör genomföras inom ett jungfruligt fält existerar inte historisk kunskap att falla tillbaka på. Det gäller bara att ta reda på att så är fallet, för i så fall bör en mer detaljerad och avancerad form av forskning utföras.

När man har avgränsat sitt intresse till ett mer specifikt problemområde eller en specifik företeelse kan man utföra en deskriptiv studie. Den är till sin karaktär beskrivande och syftar till att ge en bild av problemområdet. Ett

14

9789147113996b1-208c.indd 14

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

e­ xempel kan vara att man beskriver dödorsaker i olika yrkesgrupper, landsändar, åldersgrupper m.m. Oftast finns en outtalad förhoppning om att man genom sin beskrivande studie ska belysa ett fenomen som senare ska kunna påverkas. Mycket av den officiella statistiken är deskriptiv. Både explorativa och deskriptiva studier är oftast hypotessökande eller hypotesgenererande, dvs. de genererar nya hypoteser men kan inte besvara några frågor.

Om man i stället vill undersöka orsaker till avgränsade problem och har ett beskrivande faktaunderlag att utgå ifrån kallas undersökningsmetodiken för diagnostiserande. I denna typ av studier underkastar man sina data statistiska tester för att undersöka orsakssamband. Denna typ av studier är oftast tillbakablickade och svarar på frågan varför ett fenomen existerar.

Den hypotesprövande forskningen anses allmänt som den högsta formen av undersökning. I den existerar en från början uttalad fråga som ska besvaras. Studierna bygger oftast på tidigare kunskap i ämnet. Denna ”gamla” kunskapsbank behövs oftast för att kunna ställa upp intressanta hypoteser och för att veta hur de ska kunna testas.

Induktiv och hypotetiskt-deduktiv metodik Det finns två olika metodansatser att välja mellan, den induktiva och den hypotetiskt-deduktiva.

Den induktiva metoden innebär att man tämligen förutsättningslöst samlar in en mängd fakta från sitt problemområde och därefter försöker finna mönster som genererar teorier. Metoden lämpar sig för explorativa och deskriptiva studier. Det induktiva förhållningssättet har länge haft låg status inom biomedicinsk forskning men har dock i viss mån fått en renässans tack vare utvecklingen inom ”big data” och genteknologi. Med hjälp av s.k. artificiell intelligens, neurala nätverk, kan man söka efter mönster i en stor mängd data på ett sätt som tidigare inte varit möjligt.

Denna induktiva form av forskning kommer till en början snarare att generera hypoteser än att besvara dem.

Den hypotetiskt-deduktiva metoden innebär att man från början ställer upp en hypotes och därefter försöker att pröva den empiriskt, dvs. i ett experiment. En förutsättning för denna metodik är att man har ett gott grepp om ämnet och kan framställa rimliga hypoteser som en del av ett mer omfattande teoribygge, vilket tidigare har berörts.

15

9789147113996b1-208c.indd 15

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

Faktaruta 1.1. Historiska perspektiv.

Kring 600 f. Kr. försökte greken Thales konstruera en modell för hur världen fungerar. I hans modell bestod världen av vatten. På detta sätt var han den förste att sätta upp en förklarande modell baserad på rationella termer i stället för att, som tidigare, hänvisa till mystik och gudar. Denna modell var grunden till den positivistiska vetenskapsteorin i och med att den var gene­ raliserbar och innehöll en enhetlig princip. Den var också enkel, något som är ett ideal för naturvetenskapliga modeller.

En annan princip för vetenskapen är att den ofta ställer för ögonblicket onödiga frågor och ofta levererar onyttiga svar på dessa frågor. Att på de gamla grekernas tid få veta att världen består av vatten ledde inte till någon uppenbar nytta och verkade dessutom helt fel för den som t.ex. slagit tån i en sten. Även i dag, då partikelfysiker söker efter universums minsta bygg­ stenar i dyrbara partikelacceleratorer, kan dessa mål tyckas onödiga och svaren oftast helt onyttiga. Det är därför inte alltid (men dock ibland) som vetenskapen drivs framåt av behovet att lösa konkreta problem, utan det är framför allt en generell nyfikenhet och en önskan att kunna förstå världen och universum som är den stora drivkraften för en stor mängd forskare.

En annan genom tiderna viktig princip inom forskningen är att olika per­ soner tycker olika. En modell som sätts upp blir ofta ifrågasatt, inte enbart av andra forskare utan även av samma forskare i ett senare skede. Thales modell stod sig under en period, men andra greker menade att världen i stäl­ let bestod av luft. Cirka hundra år senare lanserade Pythagoras modellen att världen bestod av de fyra elementen luft, jord, vatten och eld, och på detta sätt hade modellen vuxit i komplexitet. Denna modell stod sig sedan i årtu­ senden innan den i sin tur blev ifrågasatt. Just att ifrågasätta övergripande modeller är en grundsten inom forskningen. Om den som ifrågasätter den förhärskande modellen kan visa att han eller hon har rätt, måste den gamla modellen förkastas och anses vara fel eller ofullständig. Detta omprövande av gamla modeller är ett dagligt inslag i forskningen. På detta sätt skiljer sig denna typ av forskning från religionen, som i allmänhet inte tillåter att dess sanningar ifrågasätts. Nu finns det i sanningens namn en mängd forskare som inte tillåter att någon ifrågasätter de modeller de har satt upp, men sett från ett historiskt och vetenskapsteoretiskt perspektiv kommer modeller alltid att ifrågasättas och att utvecklas. Det är rimligt att man för ögonblicket, med den kumulativa kunskap som finns samlad just då, som enskild forskare håller fast vid och försvarar sin egen modell och sina teorier. Man bör dock ha ett öppet sinnelag för att kunna förkasta eller modifiera sin modell om andra eller man själv lägger fram resultat som på ett övertygande sätt ifrågasätter modellen.

16

9789147113996b1-208c.indd 16

21/04/15 3:33 PM

1 . V etenskapsteo r etisk bas

Ett avgörande steg i den naturvetenskapliga teorins utveckling kom i och med införandet av det vetenskapliga experimentet, då Galilei runt år 1600 släppte två olika tunga föremål från taket på det lutande tornet i Pisa. Innan dess hade de förhärskande modellerna kommit till genom tankar och passi­ va iakttagelser. Dessa modeller blev dock aldrig testade i praktiken. Genom Galileis experiment kunde en gammal grekisk teori att fallhastigheten var proportionell mot vikten vederläggas och en ny modell för hastighet lan­ seras. Införandet av det vetenskapliga experimentet var ett sätt att kunna pröva om modeller överensstämde med verkligheten, s.k. hypotesprövning.

Vetenskap kontra teknik Vetenskap och teknik har i ett speciellt förhållande till varandra. Medan vetenskapen traditionellt har producerat idéer och modeller, har tekniken producerat nyttiga saker. Dessutom har forskaren genom alla tider varit beroende av tekniska landvinningar för att kunna utföra forskning och pröva hypoteser. Tidigare i historien var det bara den vetenskapliga forskaren som var beroende av tekniken, men under de senaste tvåhundra åren har vetenskapliga landvinningar även kunnat leda till senare tekniska framsteg.

Vetenskap och teknik har därför allt mer kommit att vävas in i varand­ ra, och i dag är det ibland svårt att dra en gräns mellan dem. I och med detta ställs det numera ofta en nyttoaspekt på forskningen, något som inte gjordes tidigare i historien. När Galilei utförde sina experiment var det i första hand inte för att de skulle leda till några teknologiska landvinningar eller generera några färdiga produkter.

Detta sätt att se på vetenskapen har förändrats i dag. Numera måste man i ansökningar om forskningsanslag ofta ange vilken samhällsnytta det planerade projektet har. Det säger sig självt att det kan vara omöjligt att uttala sig om vilken nytta en stor del av den biomedicinska grundforskningen har på kort sikt. All historisk erfarenhet tyder på att grundforskningen på längre sikt utgör ett nödvändigt fundament att bygga vidare forskning på, vilken i sin tur senare kan leda fram till mer nyttiga upptäckter. Detta kapitel ger endast ett litet smakprov på vetenskapsteoretiska frågeställningar.

För vidare läsning rekommenderas bland annat Praktisk statistik för medicin och hälsa av Jonas Björk och Göran Walléns bok Vetenskapsteori och forskningsmetodik. En annan läsvärd bok som tar upp detta tema är Vetenskapligt förhållningssätt av Peter Strålfors och Anders G. Olsson.

17

9789147113996b1-208c.indd 17

21/04/15 3:33 PM

Registe r

Register 2 × 2-korstabell 149 A abstract, se sammanfattning 173 adverse events (AE) 94 alternativ hypotes 115 analytisk studie 56 ANCOVA 139 andragradsekvation 145 ANOVA 133 anslagsgivare 78 aritmetriskt medelvärde 108 association 31 associationsmått 118 attributable risk, se hänförbar risk 123 avhandling 188 B baslinjedata 49 benägenhetsskattning 159 beroende variabel 146 betakoefficient 141 betingad logistisk regression 149 betygsnämnd 191 bias 26 informations- 26, 54 personlig 10 publikations- 161 respons- 54 urvals- 54 biobankning 88 biologisk gradient 33 biologisk variation 167 biomarkör 169 bivariat diagram 130 bivariat regression 146

Bland–Altmandiagram 165 blindad studie 37 blobbogram 160 Bonferroni-korrektion 136 bortfall 45, 117 box and whisker plot, se lådagram med morrhår 110 C carry-overeffekt 40 case-base 52 case-cohort 52 case-exposure 52 case report form (CRF) 92, 94 censurerad patient 153 centralmått 101 chitvåtest 148 CINAHL 21 cirkeldiagram 131 clean file 96 Clinicaltrials.gov 21 Cochrane central register of controlled trials 21 Cochrane collaboration 19 coefficient of determination, se förklaringsgrad 143 coefficient of variation, se variationskoefficient 109 concurrent sampling 53 conflicts of interest form 181 confounder, se förväxlingsfaktor 28 confounding, se förväxlingseffekt 27 CONSORT 172 contract research organizations (CRO) 95 core lab 46 Cox proportionella hasardmodell 158

194

9789147113996b1-208c.indd 194

21/04/15 3:34 PM

Registe r

cross-overdesign 39 cross-sectional study, se tvärsnittsstudie 56 C-statistikan 169 D dagitty.net 28 data cleaning 96 datadistribution 104 Datainspektionen 85 decentil 169 deskriptiv studie 14, 56 diagnostiserande studie 15 diagram bivariat 130 cirkel- 131 differens- 165 frekvensdistributions- 104 kausalt 28 linje- 129 lådagram med morrhår 110 prick- 130 punkt- 130 regressions- 131 spridnings- 130 tratt- 161 differensdiagram 165 differentiell felklassificering 26 dikotom 102 dimensioneringsberäkning 89 directed acyclic graph (DAG), se kausalt diagram 28 diskrimination 169 diskussion 178 disposition, vetenskaplig artikel 171 disputation 188, 191 djurförsök 70

dos–responssamband 33 dubbelblind studie 38 E ecological fallacy, se ekologiskt felslut 57 effektmodifiering 33 Einstein, Albert 33 ekologisk studie 57 ekologiskt felslut 57 ekonomisk kalkyl 78 EMA 22 EMBASE 21 endimensionell regression 146 endpoint adjudication committee (EAC) 46 enkelblind studie 38 enkel linjär regression 146 ENTREQ 172 envägs variansanalys 134 Equator networks 171 etikprövning 84 Etikprövningsnämnden 79 etiologisk fraktion 123 etnografi 67 European Medicines Agency 22 evidensbaserad medicin 19 evidensvärde 68 exclusive sampling 52 experimentell studie 69 explorativ studie 14 exponering 24 extern referenspopulation 50, 124 extern standard 124 F facitmetoden 162 faktoranalys 152

195

9789147113996b1-208c.indd 195

21/04/15 3:34 PM

Registe r

faktoriell design 42 fallgrop (regressionsanalys) 143 fall–kontrollstudie 51 fallrapport 58 falskt negativt testresultat 62 falskt positivt testresultat 62 FDA 22 fenomenografi 67 fenomenologi 67 fenomenologisk hermeneutik 67 Fishers exakta test 151 fixed effects model, se modell med fixa effekter 160 Food and Drug Administration 22 forest plot, se blobbogram 160 forskningsanslag 76 forskningsfråga 22 forskningsnämnden 190 forskningsplan 76 frekvensdistributionsdiagram 104 funnel plot, se trattdiagram 161 författaranvisning 172 författarskap 181 förklaringsgrad 143 försökdjursvetenskap 72 försöksdjurshantering 73 försöksdjursnämnd 87 försöksplan 91 förväxlingseffekt 27 förväxlingsfaktor 28 G Gaussisk distribution 105 generaliserad additiv modell 146 generaliserad blandad modell 139 generaliserad skattningsekvation (GEE) 139 generaliserbarhet 49

generalized estimating equations, se generaliserad skattningsekvation 139 generalized mixed model, se generaliserad blandad modell 139 giltighet 162 gold standard 162 good clinical data management practice (GCDMP) 95 good clinical practice 92 good laboratory practice (GLP) 91 goodness of fit 169 gravitationscentrum 108 Grey literature 22 Gronnesby–Borgans test 169 grounded theory 67 H halvtidskontroll 189 hasard 122, 157 Health Technology Assessment 19 healthy worker-effekt (HWE) 124 Helsingforsdeklarationen 84 hermeneutik 12, 67 heterogenitet 59, 160 histogram 104 historisk kohortstudie 49 Hosmer–Lemeshows test 169 hypotes 10 hypotesgenererande studie 15, 56 hypotesprövande forskning 15 hypotessökande studie 15 hypotetiskt-deduktiv metod 15 hänförbar risk 123 I I² 160 icke-differentiell felklassificering 26

196

9789147113996b1-208c.indd 196

21/04/15 3:34 PM

Registe r

icke-linjär modell 145 icke-linjärt samband 146 icke-parametriskt test 103, 150 impaktfaktor 183 inbred 72 incidence rate, se incidens 121 incidens 48, 121 inclusive sampling 52 induktiv metod 15 information bias 26, 54 informationsfel 26, 54 informerat samtycke 79, 84 inkörningsperiod 44 inomgruppsvarians 134 instantaneous death rate, se momentan mortalitetsrate 123 intention to treat-populationen 46 interaktion 33, 125, 126 interaktionsterm 137 intercept, se skärningspunkt 141 interimsanalys 95 interkvartilintervall (IQR) 110 intervalldata 103 interventionsstudie 34 introduktion 174 invers korrelation 144 investigators brochure (IB) 92 isotopkommitté 87 K kalibrering 169 Kaplan–Meierkurva 132, 155 kappa 188 kategorisk variabel 126 kausalitet 31 kausalsamband 31 kausalt diagram 28 koherens 33

kohortstudie 47 kollinearitet 147 Kolmogorov–Smirnov-test 151 konditionering 75 konfidensintervall 111, 131 konsistens 32 kontingenstabell 148 kontinuerliga data 103 kontinuerlig variabel 126 kontrafaktisk omständighet 31 kontrollerad studie 36 kontrollgrupp 36 korrelation 139, 141 kovariansanalys (ANCOVA) 139 Kruskal–Wallis test 151 kumulativ hasard 157 kumulativ överlevnad 132 kumulativ överlevnadskurva 155 kvalitativ innehållsanalys 67 kvalitativ studie 66 kvantil 146 kvartil 146 kvintil 146 kvotdata 103 L latent variabel 152 least squares method, se minsta ­kvadrat-metoden 141 licenciatexamen 192 likelihood ratio, se sannolikhetskvot 65 linjediagram 129 linjär regression 139 litteratursökning 20 livslängdstabell 132 livslängdstabellkurva 155 logisk empirism 10 logistisk regression 149

197

9789147113996b1-208c.indd 197

21/04/15 3:34 PM

Registe r

logranktest 156 loss to follow-up, se bortfall 45 lutningskoefficient 141 lådagram med morrhår 110 Läkemedelsverket 86 lördagsgodis 84 M MANCOVA 137 Mann-Whitneys test 151 MANOVA 137 Mantel–Cox test 156 matchning 30, 55 medelfel 109 medelvärde 102, 103, 108 medförfattare 181 median 102, 103, 110 medianöverlevnadstid 154 medical subject headings 20 Medline 20 mellangruppsvarians 134, 135 metaanalys 58, 59, 159 metaregression 161 metod 175 minsta kvadrat-metoden 141 missing at random (MAR) 117 missing completely at random (MCAR) 117 missing not at random (MNAR) 117 modell med fixa effekter 160 modell med slumpmässiga effekter 160 momentan mortalitetsrate 123 monitor 95 monografi 188 multicenterstudie 46 multipel intervention 41 multivariable fractional polynomial model 146 multivariat kovariansanalys (MANCOVA) 137

multivariat variansanalys (MANOVA) 137 mätfel 25 N naturligt experiment 47 NCBI 20 negativt prediktivt värde (NPV) 63 nested case-control study 52 nollhypotes 115 nollresultat 161 nominaldata 102 non-compliance, se oföljsamhet 45 normaldistribution 105 normalfördelad distribution 105 normalfördelade data 103 number needed to treat (NNT) 123 Nürnbergkodexen 79 O oberoende variabel 146 observationsbias 54 observationsperiod 153 observationsstudie 34, 47 observationsår 121 ocensurerad patient 153 odds 122 oddskvot 122, 149 oföljsamhet 45 okontrollerad studie 35 omvänd kausalitet 32 oparat t-test 136 opponent 191 ordinaldata 102 ordinal logistisk regression 149 originalartikel 171 outbred 72 outcome event, se utfallshändelse 152 outlier, se uteliggare 144

198

9789147113996b1-208c.indd 198

21/04/15 3:34 PM

Registe r

P paradigm 8 parallellgruppsdesign 39 parametriskt test 103 parat t-test 138 patientinformation 85 Pearsons korrelationskoefficient 141 peer reviewed journals 182 pek(oral) 171 percentil 110 percentilgräns 103 per protocol-population 46 personlig bias 10 personuppgiftslag 85 personår (PYAR) 121 pilotstudie 90 placeboeffekt 37 placebokontroll 37 plausibilitet 33 Poisson-regression 150 population 25 population attributable risk (PAR) 123 populationsbaserad kohort 49 positivism 9 positivt prediktivt värde (PPV) 63 post hoc-test 135 post-test probability 64 power analysis, se styrkeanalys 89 prediktionsmodell 168 pre-test-sannolikhet 65 prevalensstudie 56 prickdiagram 130 principalkomponentanalys (PCA) 152 PRISMA 172 propensity score, se benägenhetsskattning 159 prospektiv studie 34 publikationsbias 161 publikationsfel 58 publikationsprocessen 182

PubMed 21 punktdiagram 130 p-värde 113, 115 Q quality assurance (QA) 92 R ramberättelse 188 random effects model, se modell med slumpmässiga effekter 160 randomisering 38 rang 151 range 110 rangordning 151 rate 120 rate-differens 121 rate ratio 121 realism 7 recall bias, se responsbias 54 referee, se referentgranskare 182 referenshanteringsprogram 179 referenslista 179 referensmetod 162 referentgranskare 182 referentgranskning 182 regression betingad logistisk 149 bivariat 146 endimensionell 146 enkel linjär 146 logistisk 149 meta- 161 ordinal logistisk 149 Poisson- 150 univariat 146 regressionsanalys fallgropar 143 regressionsdiagram 130

199

9789147113996b1-208c.indd 199

21/04/15 3:34 PM

Registe r

regressionskoefficient 141 regressionslinje 131 rekommendationsgrad 68 rekryteringsperiod 153 reliabilitet 162 research letter 171 residual 135 respondent 191 responsbias 54 restriktion 29 resultat 176 retrospektiv studie 34 reviewer, se referentgranskare 182 risk 118 riskdifferens 119 riskklassificeringstabell 169 riskkvot 119 rule in 62 rule out 62 run-in, se inkörningsperiod 44 S sammanfattning 172, 173 sample, se urval 25 sannolikhet 64 sannolikhetskvot 65 scatterplot, se punktdiagram 130 selection bias 26, 54 sensitivitet 61 serious adverse event (SAE) 94 sham-operation 37 Shapiro–Wilks test 105 signifikant 116 skenoperation 37 skenopposition 192 skrivprocessen 180 skärningspunkt 141 slumpfel 25

snedfördelning 105 sockerpiller 37 Spearmans korrelationskoefficient 152 Spearmans rangkorrelation 152 specificitet 61 spikning 191 spline-ekvation 146 spridningsdiagram 130 spridningsmått 102 standardavvikelse 103, 108, 109 standard error of the mean (SEM) 109 standard error (SE), se medelfel 109 standardiserat dödstal (SMR) 124 standardisering 107 standardized mortality ratio (SMR), se standardiserat dödstal 124 standard operating procedure 94 standard operating procedures (SOP) 91 STARD 172 statisktiskt test 127 statistisk analysplan 97 statistisk inferens 25, 109, 111 stratifiering 30, 125, 126 STROBE 172 strålskyddskommitté 87 studieprotokoll 94 studiestorlek 88 styrkeanalys 88 subgrupp 126 supplementary material 177 survival time, se överlevnadstid 153 suspected unexpected serious adverse reactions (SUSAR) 94 systematisk litteraturöversikt 19, 58, 59 systematiskt fel 26 systemteori 13 säkerhetskommitté 95

200

9789147113996b1-208c.indd 200

21/04/15 3:34 PM

Registe r

T temporalitet 32 tillförlitlighet 162 titel 172 transformation 106 trattdiagram 161 tredjeopponent 192 trendtest 147 tryckeri 191 tvåvägs variansanalys 136 tvärsnittsstudie 56 typ I-fel 116 typ II-fel 116 typvärde 102 U univariat regression 146 urval 25 urvalsfel 25, 26, 54 uteliggare 144 utfall 24 utfallshändelse 152 V validitet 162 Vancouverreglerna 181 variabel beroende 146 kategorisk 126

kontinuerlig 126 latent 152 oberoende 146 varians 108, 134 variansanalys envägs 134 tvåvägs 136 upprepade mätningar 137 variansanalys (ANOVA) 133 variationsbredd 103 variationskoefficient 109, 167 vetenskaplig artikel, disposition 171 vetenskaplig kongress 184 vetenskaplig poster 186 vetenskapligt föredrag 184 Vipeholmsexperimentet 84 Wald–Wolfowitz-test 151 wash-out 39 web of knowledge 21 Z Z-transformering 107 Ö öppen studie 35 överlevnadsanalys 132 överlevnadskurva 132, 154 överlevnadstid 153

201

9789147113996b1-208c.indd 201

21/04/15 3:34 PM

Johan Sundström & Lars Lind

Forskarstudenter är vana vid att ta till sig nya

HANDBOK I BIOMEDICINSK FORSKNING

biomedicinska kunskaper, men kan uppfatta själva forskningsprocessen som invecklad och svårtillgänglig.

Handbok i biomedicinsk forskning ger handfasta tips under forskningsprocessens alla steg – från vetenskapsteori till litteraturöversikt, hypotesgenerering, studieplanering, studiegenomförande, statistisk bearbetning, artikelskrivande och förhoppningsvis disputation. Denna handbok samlar de svar som författarna själva givit sina nyfikna doktorander liksom de svar de skulle ha velat få när de själva var doktorander.

Johan Sundström och Lars Lind är båda professorer vid Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala universitet.

Best.nr 47-11399-6 Tryck.nr 47-11399-6

9789147113996c1f.indd 1

Johan Sundström & Lars Lind

HANDBOK I

BIOMEDICINSK FORSKNING 21/04/15 3:51 PM