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Proyecto Docente

16. Anexos del Proyecto Docente. IV. Contenidos del Programa v Principios de Patología (Anatomía Patológica General en el Nuevo Plan de Estudios) v Patología Sistémica v Clases Prácticas de Anatomía Patológica o Contenidos del Programa de Clases Prácticas de Anatomía Patológica General (Propuesta de nuevo plan de estudios) o Contenidos del Programa de Clases Prácticas de Anatomía Patológica Especial (Propuesta de nuevo plan de estudios) v Propuesta de Contenidos del Programa de Oncología, Area de Conocimiento de Anatomia Patológica (Nuevo Plan de Estudios) o Oncopatología General o Alteraciones en Localizaciones Específicas v Programa de Clases Prácticas del Programa de Oncología (Área de Conocimiento de Anatomía Patológica)

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Salvador J. Díaz Cano

PRINCIPIOS DE PATOLOGÍA (CORRESPONDIENTE CON ANATOMÍA PATOLÓGICA GENERAL DE LA PROPUESTA DE NUEVO PLAN DE ESTUDIOS) PAPEL DE LA ANATOMIA PATOLOGICA EN LA MEDICINA ACTUAL.

1.

Patología: Definición y reseña histórica. Métodos de estudio y su importancia en la asistencia médico-quirúrgica. • • • • • •

Patología como estudio de las causas y de los efectos tanto estructurales como funcionales de las enfermedades. Perspectiva histórica. Patología quirúrgica y estudio intraoperatorio. Informe anatomopatológico. Citopatología. Autopsias clínicas: Correlación clínico-patológica y control de calidad. Importancia de la Patología Experimental en el estudio de los mecanismos de producción de las lesiones. Metodología de aprendizaje: Clases teóricas y prácticas. Papel de las conferencias clínicopatológicas y los modelos experimentales. Lecturas en Patología.

PATOLOGÍA CELULAR

2.

Lesión celular (I): Procesos degenerativos reversibles. Cúmulos intracelulares. • Describir la reacción de la célula a los agentes nocivos: Cambios reversibles e irreversibles. Sistemas celulares más vulnerables a la lesión. • Funciones celulares inespecíficas y factores que determinan la reacción de la célula a la lesión. • Causas de lesión celular. Mecanismos de la lesión celular: papel de los radicales libres. • Clasificación de los depósitos intracelulares por su naturaleza. • Definición de cambio graso (o metamorfosis grasa) e infiltración grasa de la estroma. • Depósitos intracelulares de hidratos de carbono, lípidos complejos y pigmentos. • Describir los cambios hialinos intra- y extracelulares. • Mecanismos de calcificación y litiasis.

3.

Lesión celular (II): Procesos degenerativos irreversibles. Necrosis. Tipos y patogénesis. Estudio particular del proceso de apoptosis. • • • •

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Morfología de la lesión celular: Tumefacción celular, necrosis y autolisis. Cambios nucleares. Mecanismos de la lesión celular irreversible. Tipos de necrosis: Necrosis por coagulación (ej., infarto de miocardio), colicuativa (ej. , infarto cerebral), enzimática de la grasa (ej., pancreatitis aguda hemorrágica) y caseosa (ej., tuberculosis). Gangrenas: seca, gaseosa y húmeda. Describir localizaciones frecuentes, aspectos macro- y microscópicos. Muerte celular programada y apoptosis. Definición, diferencias e implicaciones morfofuncionales.

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• • •

4.

Marcadores histológicos (ultraestructurales, ópticos), bioquimicos y características del ADN (fragmentación internucleosómica). Fases evolutivas del proceso: Dl (reversible), F (fragmentación del ADN, irreversible) y D2 (irreversible). Mecanismos reguladores: papel de las se_ales (Fas, bloqueo de cadherinas y factores de crecimiento, señales SOS celulares), sistemas de control (bcl-2, bcl-x, ICH-1/ICE, c-myc y p53) y de digestión del ADN (endonucleasas: DNasa I, topoisomerasa II) y reparación del ADN (poli-ADP-ribosa polimerasa). Papel en patología: inflamación, desarrollo de inmunidad y tolerancia, neoplasias (biología, respuesta a la terapia).

Lesión celular (III): Enfermedades celulares por alteraciones del crecimiento y adaptación tisular. Regeneración y renovación. •

5.

Clasificación de los tejidos por su capacidad de crecimiento (lábiles, estables y permanentes). Papel de la muerte celular programada (apoptosis) en la pérdida de células. Funciones celulares específicas (temas 3, 13, 15). - Control de la capacidad proliferativa celular: papel de las ciclinas, protooncogenes y genes supresores tumorales. Mecanismos de la enfermedad celular: modificaciones en la expresión y regulación genéticas (adaptación), mutaciones y alteraciones en la reparación del ADN (diferenciación, relación con la transformación neoplásica) Reacción de los órganos y tejidos a la sobrecarga. Definición y mecanismos de atrofiahipertrofia, hipoplasia-hiperplasia. Relación entre hipertrofia e hiperplasia.

Lesión celular (IV): Enfermedades celulares por alteraciones del crecimiento y diferenciación. Metaplasia, displasia y anaplasia. Desarrollado en el apartado de NEOPLASIAS. Fases del desarrollo neoplásico: Iniciación y promoción. Lesiones precancerosas y neoplasias incipientes

6.

Envejecimiento celular: Bases citológicas y cambios morfofuncionales. • • • •

Alteraciones morfológicas básicas (ópticas y ultraestructurales) de las células en el proceso de envejecimiento. Características cinéticas de los cultivos: disminución de las expectativas divisionales. Bases moleculares: déficit de telomerasa (telómeros cortos), lesión de los genes de envejecimiento (cromosomas 1 y 4), pérdida de los factores reguladores del crecimiento o inducción de inhibidores. Mecanismos celulares en el envejecimiento: • Disminución del potencial reductor. Aumento de radicales libres derivados del oxígeno (peroxidación de membranas-lipofucsina, lesión mutagénica del ADN nuclear y mitocondrial). • Modificaciones post-transcripcionales de las proteínas: glicosilación no enzimática (productos finales de glicosilación avanzada). • Alteración en la inducción de las proteínas del golpe de calor (mecanismos de adaptación). Consecuencias y enfermedades relacionadas: • Enfermedades del envejecimiento (progeria, síndrome de Werner), asociadas al envejecimiento (neoplasias, enfermedades autoinmunes) y concomitantes (arterioesclerosis, osteoartritis, hiperplasia nodular de próstata, enfermedad fibroquística de la mama ....

INFLAMACION

7.

Respuesta inflamatorio: Definición y componentes. Tipos principales.

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• • • •

8.

Inflamación aguda (I): Cambios vasculares y sus mediadores. • • • • •

9.

Definición de inflamación. Distinción entre inflamación y reparación. Efectos de los mi smos. Características generales de la inflamación aguda y crónica. Distinción entre transudado y exudado. Descripción breve de los componentes de la inflamación: cambios hemodinámicos y celulares.

Descripción de los cambios hemodinámicos de la triple respuesta de Lewis. Mecanismos. Distinción entre hiperemia activa y pasiva. Características y mecanismos de producción del edema inflamatorio: papel de las aminas vasoactivas, proteasas plasmáticas, metabolitos del ácido araquidánico y óxido nitroso. Técnicas para demostrar y cuantificar la permeabilidad vascular. Patrones del aumento de permeabilidad vascular: nivel de afectación y causas.

Inflamación aguda (II): Cambios celulares y sus mediadores. • Quimiotaxis de polimorfonucleares: marginación, pavimentación, adhesión, transmigración endotelial y migración intersticial. • Mecanismo de adhesión y transmigración: • Interacciones célula endotelial-polimorfonuclear. Papel de selectinas, receptores tipo inmunoglobulinas e integrinas. • Modulación (redistribución, inducción e incremento de adhesividad) de las moléculas de adhesión por PAF, citoquinas y metabolitos del ácido araquidánico. • Quimiotaxis y activación de polimorfonucleares: agentes exágenos y endósenos (complemento, LTB4 y familia IL-8). Papel de la fosfolipasa C (ligada a proteína G), calcio y proteína quinasa C. • Métodos de estudio de la quimiotaxis: cámara de Boyden. • Papel de monocitos y eosináfilos. • Enfermedades por defectos de la quimiotaxis. • Fagocitosis: Fases de reconocimiento, unión e incorporación. Mecanismos bactericidas. Papel de los metabolitos del oxígeno, mieloperoxidasa, óxido nitroso y constituyentes lisosómicos de los leucocitos. • Enfermedades por defectos de la fagocitosis.

10. Inflamación crónica: Características generales. • Definición y rasgos diferenciales con la inflamación aguda. Factores determinantes de la cronicidad. • Características histológicas y mecanismos de producción. • Tipos celulares. Papel de los macráfagos y sistema mononuclear fagocítico. Estudio del tejido de granulación (tema 14). • Reparación por tejido conectivo: neoangiogénesis, proliferación fibroblástica con depósito de matriz y remodelación (tema 14). Mediadores de la reparación (tema 15).

11. Inflamación granulomatosa: Causas y patogenia. • Definición y tipos de granulomas. • Mecanismos inmunológicos y modulación de la inflamación granulomatosa (véase hipersensibilidad celular tipo retardado, tema 20). • Tuberculosis y sarcoidosis como ejemplos de inflamación granulomatosa.

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12. Respuesta inflamatorio: patrones morfológicos de la inflamación. Mecanismos de la lesión celular producida por polimorfonucleares neutráfilos y efectos sistémicos de la inflamación. • Tipos y características de los exudados seroso, fibrinoso, supurativo (purulento) y hemorrágico. • Rasgos morfológicos de: absceso, flemón, empiema, úlcera, inflamación pseudomembranosa y catarral. • Evolución y complicaciones de la inflamación aguda. • Lesión celular por polimorfonucleares: liberación de componentes lisosómicos y radicales libres derivados del oxígeno. Daño vascular e intersticial. • Papel de los sistemas de antiproteasas y antioxidativos tisulares. • Patogenia de los efectos sistémicos: citoquinas (IL-1, IL-6, TNF).

REGENERACION, REPARACION Y CICATRIZACION

13. Regeneración tisular: Clasificación de los tejidos. Matriz extracelular. • Constitución general de los tejidos: parénquima y estroma. • Proliferación celular: ciclo celular y su regulación. Clasificación de las células por su potencial proliferativo: lábiles, estables y permanentes. Regeneración tisular: cambios morfológicos y funcionales. • Interacciones celulares: Papel de las citoquinas (factor de crecimiento derivado de los macráfagos, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento fibroblástico, factor de crecimiento transformase B). • La matri z extracel ul ar como componente esenci al de 1 a estroma. Consti tuci ón general colágeno (tipos, morfología y función), fibras elásticas, glicoproteínas estructurales (fibronectina, osteonectina, tenascina) y proteoglicanos.

14. Reacción de reparación y formación de la cicatriz. Fases y tipos. • Definición y fases de la reparación tisular: tejido de granulación y formación de la cicatriz. • Tejido de granulación: componentes. Angiogénesis, proliferación celular, depósito y síntesis de colágeno y matriz extracelular no colagénica. • Formación de la cicatriz: evolución temporal del tejido de granulación. Tipos de cicatrización: primera y segunda intención. Factores determinantes del tipo de cicatrización.

15. Regeneración y reparación: Estímulos, factores reguladores y mecanismos implicados. • Factores que influencian la cicatrización según su origen: • Locales: tipo, tamaño y localización de las heridas: aporte vascular; infecciones: movimientos: radiaciones (ionizantes, luz ultravioleta). • Sistémicos: estado circulatorio: infección; metabolismo: estado nutritivo y hormonal. • Mecanismos implicados: Factores reguladores de la proliferación celular y del depósito y remodelación de la matriz extracelular. Papel de citoquinas y factores de crecimiento.

16. Regeneración y reparación: Patología de la formación y retracción cicatrizases. Cicatrización en tejidos específicos. • Fases de la cicatrización: formación-remodelación y retracción. • Patología de la formación cicatrizar:

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• Por defecto: dehiscencia de heridas y hernias incisionales, ulceraciones. • Por exceso: cicatriz hipertráfica, queloides. • Patología de la retracción cicatrizar: • Por exceso: contractura (f i bromatosi s) y ti pos por su 1 ocal i zaci ón (abdomi nal extraabdominal, enfermedades de Dupuytren, Lederhosen y Peyronie). • Cicatrización en tejidos específicos: hígado, ri_ón, pulmón, corazón, sistema nervioso (central y periférico).

INMUNOPATOLOGÍA

17. Componentes humorales y celulares de la respuesta inmune. Papel del complejo HLA. Clasificación de las respuestas de hipersensibilidad. • Organos 1 i nfoi des central es y peri féri cos. Papel de 1 os antí genos en 1 a modul aci án cel ul ar. • Principales tipos celulares de la respuesta inmunológica, sus marcadores fenotipi'cos y distribución topográfico en los órganos linfoides (zonas timo- y burso-dependientes): • Linfocitos T y subtipos (CD3, CD4 -TH1 y TH2-, CD8 -TS-). • Linfocitos B (CD19, C'D21 -C'2R-, inmunoglobulinas citoplasmáticas y de membrana, factores del complemento). • Células del sistema mononuclear fagocítico y presentadoras de antigenos. • Células NK (CD16 -FcR-, CDS6). • Componentes del complejo de histocompatibilidad mayor: clase I (A. B, C), clase II (DP, DQ, DR) y clase III (complemento). Papel en la presentación de antígenos a linfocitos T (clase I - CD8, clase II - CD4) y relación con estados patológicos inflamatorios (HLA B27), metabólicos (HLA A3, HLA BW47) y autoinmunes (HLA DR). • Mecanismos de lesión tisular de origen inmunológico: respuestas de hipersensibilidad y tipos (anafiláctico, citotóxico, por inmunocomplejos y celular).

18. Inmunodeficiencias: Tipos, mecanismos y consecuencias. Estudio particular de la infección por V.I.H. • Definición y clasificación según el tipo de inmunidad preferentemente afecto: humoral (células B), celular (células T), combinado (células T y B). • Inmunodef i cl enci as de ti po humoral : Caracterí sti cas general es, patogeni a según 1 a ontogeni a de 1 a cél ul a B y consecuenci as. Ti pos pri nci pal es: hi pogammagl obul i nemi a i nfanti 1 (congeni ta ligada al cromosoma X, transitoria), inmunodeficiencia variable común, déficit selectivo de IgA. • Inmunodeficiencias de tipo celular: Características generales, patogenia según la ontogenia de la célula T y consecuencias. Tipos principales: sindrome de DiGeorge, candidiasis mucocutánea crónica. • Inmunodeficiencias de tipo combinado: Patogenia y tipos principales. Inmunodeficiencia combinada severa, déficit de adenosina deaminasa, déficit de purina-nucleósido fosforilasa. Sindrome de Wiskott-Aldrich. • Infección por V.I.H. y S.I.D.A.: Definiciones y patogenia general (ciclo, latencia y activación virales). • Mecanismos de lesión inmunológica por V.I.H.. Consecuencias en linfocitos T y B, células NK y sistema monocito-macrófago. • Patología: infección aguda, linfadenopatia generalizada persistente (patrones) y progresión a S.I.D.A.. Infecciones oportunistas y neoplasias asociadas.

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19. Mecanismos de la lesión inmunológica mediada por anticuerpos (hipersensibilidades tipo I, II, III). • Hipersensibilidad tipo I (tipo anafiláctico). • Características generales. Papel de la IgE, basáfilos y mastocitos en la reacción. • Mediadores de respuesta primarios (preformados en los gránulos de los mastocitos) y secundarios (síntesis de novo a partir de ácido araquidónico por fosfolipasa A2 y lipooxigenasa). • Morfopatología básica: edema, vasodilatación, eosinofilia e incremento de la secreción mucosa. • Hipersensibilidad tipo II (citotóxica). • Mecanismo de lesión celular mediada por anticuerpos: dependientes de complemento (con lisis celular o por opsonización), citotoxicidad celular y respuestas estimuladora o inhibidora de la célula diana. • Características morfológi'cas generales: infiltrados linfoides con centros claros y células plasmáticas, respuesta regenerativa tisular. • Hipersensibilidad tipo III (por inmunocomplejos). • Fases de la respuesta: formación de inmunocomplejos (local o sistémica), depósito de los mismos y respuesta inflamatorio. • Condiciones de los inmunocomplejos necesarias para el depósito: características y proporción del antígeno e inmunoglobulina, condiciones reológicas, carga, ... Papel de la IgE y factor activador plaquetarlo. • Activación del complemento (quimiotaxis y lesión tisular por polimorfonucleares y monocitos, vasodilatación) y plaquetas-sistema de la coagulación (depósitos fibrinoides). • Morfopatología básica: vasculitis necrotizante aguda con depósitos granulares de Ig y complemento.

20. Mecanismos de la lesión inmunológica mediada por células (hipersensibilidad tipo IV). • Formas patogénicas: hipersensibilidad tipo retardado (CD4) y citotoxicidad mediada por células T (CD8). • Hipersensibilidad tipo retardado: papel de los linfocitos TH1 y de los macráfagos (secreción de IL12). • Mecanismo de formación de granulomas: secreción de IL-2, IFN-T y TNF-01. Quimiotaxis de monocitos y linfocitos CD4, aumento de la permeabilidad vascular y adehesividad. • Hipersensibilidad por citotoxicidad. • Reconocimiento de antígenos asociados al complejo HLA clase I. • Destrucción celular directa o mediada por linfotoxina. • Morfología básica: infiltrados linfoides.

21. Mecanismos combinados de la lesión inmunológica (I): Respuesta autoinmune. • Tolerancia inmunológica y sus mecanismos: deleción clonal (papel del sistema HLA), anergia clonal (interacción linfocito T-macráfago, CD28 - B7) y supresión periférico por células T (secreción regulada por linfoquinas TGF-BI). • Mecanismos de enfermedad autoinmune: • Cortocircuito de la tolerancia TH: modificación de antigenos (acoplamiento o degradación parcial) o reactividad cruzada. • Activación linfocitaria policlonal

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• Pérdida de la actividad CD8 • "Aparición" de antígenos secuestrados. • Factores relacionados: genéticos (presentación de antigenos a células CD4 y defecto de la deleción clonal) y microbiológicos. • Correlación clínico-patológica y tipos generales: • Procesos sistémicos (hipersensibilidad tipo III): • Lesión de piel, serosas, articulaciones y glomérulo renal. • Afectación vascular en diferentes estadios de actividad: lesión endotelial, trombosis, recanalización y fibrosis intimal y adventicias. • Inducción de fibrosis no vascular: factores de crecimiento estimuladores de fibroblastos (FGF, PDGF). • Procesos órgano-específicos (hipersensibilidad tipo II). • Citotoxicidad frente a órganos endocrinos, sistema hematopoyético y aparato digestivo. Hipofunción de los órganos-células afectados.

22. Mecanismos combinados de la lesión inmunológica (II): Reacción a los trasplantes (tipos de rechazo) y enfermedad injerto contra huésped. Modulación inmunológica: patogénesis y consecuencias del depósito de sustancia amiloide. Mecanismos y tipos de rechazo de trasplantes: • Mediado por células T (agudo): hipersensibilidad citotóxica (CD8) y retardada (CD4). Papel de los macrófagos del injerto y huésped. Sistema de linfoquinas IL-2, IL-4, IL-S. • Mediado por anticuerpos: anticuerpos preformados (hiperagudo) y respuesta citotóxica o por inmunocomplejos contra los antígenos HLA en la pared vascular del injerto (agudo). • Proceso inflamatorio vascular residual: fibrosis y estenosis (crónico) • Trasplante de células hematopoyéticas: enfermedad injerto contra huésped. Afectación de piel, intestino e higado. Papel de los linfocitos T. • Morfopatol og! a bási ca: necrosi s cel ul ar aˇ sl ada con satel i tosˇ s 1 i nfoci tari a, edema e infiltrados linfoides. Relación con los cuadros de inmunodeficiencias. • Sustancia amiloide: composición, características físicas (plegamiento 8 de las cadenas), tintoriales (positividad con la tinción del rojo congo y fluorescencia verde manzana entre filtros polarizadores, tioflavina T) y ultraestructurales (componentes fibrilar y amorfo, periodicidad). • Patogenia: amiloidosis AA y AL. Condiciones predisponentes y participación del sistema inmune y mononuclear-fagocítico para el depósito. Fenotipo de la proteína depositada, sustancia P y SA. • Tipos clinico-patológicos según localización, características epidemiológicohereditarias y relación con la proteína depositada. •

23. Metodología de investigación de los procesos de origen inmunológico. •

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Utilidad de las técnicas de inmunofluorescencia (directa e indirecta) e inmunohistoquímica. • Anti cuerpos anti nucl eares: Patrones general es en el estudi o por i nmunof 1 uorescenci a (homogéneo, periférico, moteado, nucleolar) y su relación con las enfermedades autoinmunes sistémicas. • Utilidad de la inmunofluorescencia en la patología cutánea ampollosa y en el estudio de las glomerulonefritis. Estudio de las subpoblaciones linfocitarias en sangre periférico o tejidos. Papel de la inmunohistoquímica y la citometria de flujo en el estudio de inmunodeficiencias.

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• •

Sistema para determi nar el hapl oti po HLA. Rel aci ón con estados patol ógi cos y compati bi 1 i dad de trasplantes. Utilidad de la reacción en cadena de la ADN polimerasa (PCR). Cultivos celulares. Cultivos mixtos linfocitarios: estudio de la transformación blástica para la compatibilidad de trasplantes.

TRASTORNOS HEMODINAMICOS

24. Edema: Morfopatología y mecanismos generales. Hiperemia y congestión. Edemas generalizado y localizado: Patogenia y correlación clinico-patológica. • Morfopatología general. Particularidades del edema pulmonar y cerebral. • Congestión: Tipos generales por su mecanismo (activa o hiperemia y pasiva) y evolución (aguda o crónica). • Morfopatología general. Afectación de pulmones, hígado y bazo. •

25. Alteraciones de la coagulación. Participación de endotelio, plaquetas y factores de la coagulación. • • •

Participación del endotelio, plaquetas y sistemas plasmáticos de la coagulación y la fibrinolisis. Defectos en la coagulación: Hemorragia. Tipos y mecanismos de adaptación. Evolución. Trombosis. • Definición y estructura de los trombos. Fases de adhesión, secreción y transformación plaquetarias en la cronología de los trombos. Formación de la trama de fibrina y su estabilización. • Etiopatogenia de las trombosis: lesión de la pared vascular (liberación de agentes trombogénicos endoteliales -factor von Willebrand, y exposición de la membrana basal y matriz intersticial), factores reológicos (éstasis y turbulencias sanguíneos) y estados de hipercoagulabilidad. • Evolución y complicaciones: recanalización, incorporación a la pared vascular, liberación de fragmentos (embolia), oclusión vascular (infarto) y sobreinfección. Embolia. • Definición y tipos de émbolos. • Correlación clinico-patológica.

26. Insuficiencia circulatoria local: Tipos de infartos y mecanismos de producción. • •

• •

Causas y efectos de la isquemia: Trombosis y/o embolia. Tipos y morfología general de los infartos. • Infartos anémicos (blancos) y hemorrágicos (rojos). Factores condicionantes: tipo de vaso ocluido (arterial o venoso), tipo de circulación (colaterales, anastomosis), estructura del órgano, tiempo de evolución y estado previo del órgano (congestivo o no). Factores que condicionan su severidad: tipo de circulación (anastomosis), tiempo de instauración y vulnerabilidad del tejido a la hipoxia. Mecanismos de producción y evolución.

27. Insuficiencia circulatoria general: Shock. Mecanismos y tipos. • •

Definición y tipos: "por secuestro" (neurogénico, anafiláctico), hipovolémico, cardiogénico y séptico. Fases del shock: adaptativa no progresiva, progresiva e irreversible.

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• •

Vía común: disminución de la perfusión tisular, daño endotelial en la microcirculación (trombos de fibrina) y lesión-muerte celular hipóxica. Correlación clinico-patológica: Fallo multiorgánico.

PATOLOGÍA POR AGENTES INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES

28. Patrones de reacción tisular en las enfermedades infecciosas y parasitarias. Correlación clínico-patológica. •

Formas de respuesta tisular en las infecciones e infestaciones: • Inflamación aguda (exudativa). Tipos y agentes más comunes. • Inflamación crónica (proliferativa). Tipos y agentes más comunes. • Inflamación acelular (inerte). • Reacción hiperplásica (reactiva). Relación con la transformación neoplásica. Factores determinantes del tipo de respuesta: interacción microorganismo-huésped. • Factores determinantes de la virulencia y tropismo. • Localización y vitalidad de los tejidos afectados. • Papel de los sistemas de defensa inespecífico y especifico. Infiltrados eosinofílicos. Función del patólogo en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas. Metodología de estudio: Papel de las técnicas especiales, microscopio electrónica, inmunohistoquimica, hibridación in situ y PCR in situ.

29. Patología por agentes químicos y físicos. Estudio particular de la lesiones iatrogénicas. •

Mecanismos de producción y tipos de lesiones por agentes químicos (incluyendo iatrogenia): Respuesta tóxica (lisis o hiperestimulación celulares) y de hipersensibilidad, lesión del ADN y sus mecanismos de reparación. Mecanismos de producción y lesiones por agentes físicos (mecánicos, térmicos, cambios en la presión atmosférica, radiaciones y partículas extra_as) (incluyendo iatrogenia): toxicidad celular directa, lesión vascular y lesión del ADN y sus mecanismos de reparación, procesos inflamatorios inespecíficos y específicos. Patrones morfológicos generales: necrosis por toxicidad directa (producción de radicales libres por inducción directa o bloqueo de los sistemas de detoxificación) u oclusión vascular (isquemia), cambios vasculares (neovascularización y hemorragia, trombosis-recanalización, fibrosis intimal), cambios regenerativos tisulares y edema. Respuesta inflamatorio asociada (aguda, crónica o granulomatosa).

30. Trastornos nutricionales: Efectos patológicos de la obesidad, malnutrición, y déficit o excesos vitamínicos. • Obesidad: Definición y patogenia. Complicaciones orgánicas principales: diabetes mellitus tipo II (resistencia periférico a la insulina), aterosclerosis y sus complicaciones, hipercolesterolemia y sus complicaciones (litiasis vesicular), efectos esqueléticos y articulares del sobrepaso, alteraciones ginecológicas. • Malnutrición proteico-calórica: Marasmo y kwashi orkor. Patogenia y complicaciones. Efectos orgánicos principales. • Hipo- e hipervitaminosis. Mecanismos patogénicos generales y complicaciones orgánicas principales. Efecto de la lipo- o hidrosolubilidad en la Patología.

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ENFERMEDADES GENÉTICAS Y DEL DESARROLLO.

31. Trastornos citogenéticos: Aberraciones cromosómicas numéricas y estructurales. •

• •

Mecanismos de producción general: no disyunción o retraso en la anafase (trastornos numéricos) y rotura cromosómica con pérdida y/o reordenamiento genético (trastornos estructurales: deleción, translocación, inversión, isocromosomas y cromosomas "en anillo"). Consecuencias generales de la pérdida o ganancia de material genético: alteraciones somáticas, de la línea germinal y mosaicismos. Alteraciones de los autosomas y gonosomas. Hipótesis de Lyon de la inactivación del cromosoma X y su base molecular.

32. Alteraciones de los genes: Concepto de enfermedad molecular y su expresión morfológica (patología subcelular). Trastornos con mecanismo de herencia mendeliana y "no clásica". • • • •

Herencia mendeliana. Expresión genética dominante, recesiva y codominancia. Características de los patrones de herencia dominante y recesivo. Peculiaridades de los desórdenes ligados al cromosoma X. Conceptos de expresividad y penetrancia, pleiotropismo y heterogeneidad genética. Bases moleculares de los desórdenes mendelianos: mutaciones génicas (cambio, inserción o deleción de bases). Trastornos de la transcripción (promotores), maduración del ARNM (intrón o secuencias de enlace) o de la traducción (exón). Bases bioquímicas de los desórdenes mendelianos: defectos enzimáticos, defectos en los receptores y sistemas de transporte, alteraciones de proteínas estructurales celulares o tisulares y defectos en proteínas reguladoras. Expresión morfológica de las enfemedades por alteraciones de los genes: modificaciones cuanti tativas y cual i tati vas de las organelas (membrana citoplasmática, R.E., aparato de Golgi, lisosomas, peroxisomas, mitocondrias). Herencia no clásica: características de los trastornors de la reparación del ADN (mutaciones de secuencias de tripletes repetidos), de las alteraciones del material genético mitocondrial y de la impronta genética.

33. Trastornos del desarrollo: Principios de teratología. Errores de la morfogénesis. • • •

• •

Definición de malformación, deformación, disrupción, secuencia y síndrome. Causas generales de los errores de la morfogénesis: genéticas, ambientales (agentes biológicos, químicos, físicos y patología materna). Papel de la herencia multifactorial. Mecani smos de 1as mal formaci ones: i nf1uencias de 1a edad gestacional, pleiotropismo de 1os agentes teratogéni cos (prol i f eraci ón, di ferenci aci ón y mi graci ón) y defectos en 1os genes de la morfogénesis (Hox, PAX, RARE). Expresión morfológica frecuente de las malformaciones y malposiciones: agenesia, aplasia, atresia, estenosis, dilataciones-quistes. Alteraciones del desarrollo postnatal : coristomas y hamartomas. Definición y relación con los tumores congénitos.

34. Métodos diagnósticos en las enfermedades genéticas.

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• • • •

Estudio citogenético. Papel del cariotipo y bases moleculares de las técnicas de bandeo cromosómico. Principios generales de las técnicas de hibridación de ácidos nucleicos: complementaridad de bases y condiciones que modifican la especificidad (estridencia). Citogenética de interfase. Técnicas de hibridación "in situ" con sondas centroméricas (01 y B satélites) y especificas. Hibridación comparativa. Métodos moleculares para el diagnóstico de las enfermedades genéticas: "Sothern blot" y digestión con enzimas de restricción del gen específico o genes marcadores (polimorfismo de fragmentos y variabilidad del número de tandem repetidos). Estudio de mutaciones: secuenciación de ADN y polimorfismo conformacional de cadena única.

PATOBIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS

35. Definición, nomenclatura y clasificación generales de las neoplasias. • • •

Definición de neoplasia en los distintos niveles de organización. Nomenclatura general básica. Criterios y tipos de clasificación de las neoplasias.

36. Historia natural de la enfermedad neoplásica. • • •

Concepto de historia natural. Fases del desarrollo de las neoplasias: fases preclinica (iniciación-promoción, desarrollo) y clínica (progresión, diseminación y muerte). Concepto de fase preclínica detestable y función de los sistemas de "screening" y diagnóstico precoz del cáncer. Lesiones precancerosas.

37. Agentes etiológicos generales de las neoplasias. • • • • •

Clasificación general. Origen multifactorial de la enfermedad neoplásica. Factores exágenos y endósenos. Predisposición al desarrollo de neoplasias: factores genéticos, raciales, geográficos y de edad (epidemiología general). Agentes etiológicos físicos (radiaciones), químicos (modelos experimentales) y biológicos (virus ADN y ARN). Mecanismos básicos de acción. Mecanismos generales de activación de oncogenes (amplificación genética, translocación, mutaciones puntuales o insersionales) y genes de supresión tumoral (deleción o inactivación). Manifestaciones en el cariotipo de los mecanismos de activación.

38. Fases del desarrollo: Iniciación y promoción. Progresión neoplásica. • •

• • •

62A

Iniciación tumoral: concepto. Lesión cooperativa del ADN como via final común de 1a carcinogénesis. Papel de los oncogenes y genes supresores de neoplasia. Clasificación y mecanismo general de control de la diferenciación y proliferación celulares. Mecanismos reparativos del ADN: fenotipo mutagénico de las neoplasias (alteraciones de los genes HMLHI, hMSH2, hPMS1 o hPMS2). Promoción tumoral: Perpetuación en la descendencia celular de las lesiones genéticas. Diferencias con la iniciación. Clonalidad de las neoplasias y lesiones precancerosas: teorías unicelular y de transformación de campo. Concepto biológico de progresión neoplásica. Fases morfológicas en el desarrollo tumoral epitelial: lesiones precancerosas carcinomas intraepiteliales y carcinomas microinvasivos.

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

Concepto de neoplasia incipiente.

39. Cinética celular en las neoplasias. •

• •

Ciclo celular y definición de líneas celulares por el contenido de ADN: índices ADN. Compartimientos proliferativos en las neoplasias. Sistemas de pérdidas celulares del compartimiento proliferativo activo: diferenciación, metástasis, necrosis y apoptosis. Mecanismos de control de la proliferación celular tumoral: Papel de las ciclinas de fase Gl (D, E, C) y de fase M (A, B), proteina-quinasa ciclina dependiente y sus inhibidores (p2l, p27, pl6). Sistemas de regulación del ciclo celular: Puntos de control de fase Gl, de fase M y de organización del huso mitósico. Papel de oncogenes (proliferación temprana y tardia), genes supresores de neoplasia (p53, Rb-1), ciclinas (A-E) e inhibidores de las ciclina-quinasa. Determinación de índices proliferativos en las neoplasias (índices de fase S y S-G2/M, tiempos de duplicación real y potencial, coeficiente de pérdida celular). Utilidad en el diagnóstico y pronóstico. Planificación de los sistemas terapéuticos en función del perfil cinético de las neoplasias.

40. Diseminación de las neoplasias. •

• • •

Mecanismos de invasión neoplásica: • Adhesión: Papel de la laminina y alteración en los receptores en la célula tumoral . Modificaciones en el sistema de las integrinas. • Digestión: Sistemas de metaloproteinasas (Zn, Mg), cisteina-proteinasas (plasmina y activadores del plasminágeno) y seri'na-proteinasa (catepsinas). Papel de los sistemas de control (inhibidor tisular de las metaloproteinasas 1 y 2). • Motilidad: factor autocrino estimulante de la motilidad. Papel de los genes inhibidores de metástasis (nm-23, ets, ... ). Angiogénesis tumoral: factor limitante del crecimiento tumoral sólido. Sistema de regulación de la anglogénesis (factores de crecimiento inductores y factores inhibidores) y su importancia terapéutica. Progresión de la diseminación neoplásica: "escalera de las metástasis". Vías de diseminación metastásica: directa, linfática, hemática, intraepitelial, intracelular. Tipos tumorales que más frecuentemente la utilizan.

41. Criterios de malignidad y gradación en las neoplasias. Factores pronósticos generales. • •

• •

Rasgos diferenciales entre neoplasias benignas y malignas. Características citológicas generales demalˇgni dad:fenotípicas, inmunológicas, cinéticas, bioquímicas. Expresión morfológica general: núcleo (cromatina, nucléolo, tama_o), relación núcleo/citoplasma y características citoplasmáticas de diferenciación. Característi cas de 1 os cul ti vos: i nmortal i zaci án y mani festaci ones fenotí pl cas. Su rel aci án con modificaciones en oncogenes cuyos productos se localizan en el núcleo y citoplasma, respectivamente. Sistemas de gradación y de establecimiento del estadio tumoral (TNM). Factores pronósticos generales de la enfermedad neoplásica: dependientes del tumor (cronoinsensibles: grado, cinética, potencialidad biológica), dependientes de la extensión neoplásica (cronosensibles: estadio locorregional , presencia de metástasis), dependientes de la respuesta terapéutica y del huésped.

42. Interacciones huésped-tumor. Consecuencias en el organismo de la presencia de tumores y causas de muerte. •

Repercusiones de la presencia de neoplasias en el organismo:

Anexo IV: Contenidos del Programa

63A


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• Efectos locales: masa, compresión, ... • Efectos sistémicos: caquexia, síntomas constitucionales. Síndromes paraneoplásicos. Causas de muerte en el paciente con neoplasia.

43. Métodos de estudio anatomopatológico de las neoplasias. • • • •

64A

Citología exfoliativa y por punción-aspiración: Papel como sistemas de "screening" y orientación terapéutica. Estudio de biopsias y piezas quirúrgicas: Diagnóstico histogenético, gradación y extensión locoregional. Utilidad del estudio inmunohistoquimico y "Western blot". Métodos de cuantificación de las características tumorales: morfometria y citometrías estática y de flujo. Análisis de las alteraciones genéticas: estudios citogenéticos (cariotipo), hibridación "in situ" "Sothern blot" (ADN) y PCR ("in situ" o no). Evaluación de la expresión genética: hibridación "in situ" - "Nothern blot" (ARNm) y PCR tras transcripción inversa ("in situ" o no).

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

PATOLOGÍA SISTÉMICA APARATO CARDIOVASCULAR

1.

Patología de los vasos sanguíneos (I). Arteriosclerosis y enfermedad vascular hipertensiva. •

2.

Procesos degenerativos: Efecto del flujo sanguíneo, tensión transparietal y constituyentes de la sangre. • Arteriosclerosis: Factores de riesgo, patogenia, morfopatología y complicaciones. • Integridad endotelial. depósitos lipídicos intimales y fibrogénesis (factores de crecimiento , moléculas de adhesión, inflamación y factores de coagulación). • Localización de las lesiones (turbulencias) y complicaciones (aneurisma, rotura, ulceración, trombosis, calcificación, enfermedad ateroernbólica). Enfermedad vascular hipertensiva: Factores de riesgo y tipos clínico-patológicos. • Tipos evolutivos: benigno (hialinización) y maligno (proliferación y depósito fibrinoide intimal). • Efectos tisulares prevasculares (hipertrofia ventricular cardiaca) y postvasculares (infarto, atrofia y fibrosis). Tejidos y órganos diana: corazón, SNC, riñón, retina, piel y tejidos blandos.

Patología de los vasos sanguíneos (II). Vasculitis, aneurismas. Patología de las venas, vasos pequeños y linfáticos. •

3.

Vasculitis: Clasificación por el tipo de inflamación (aguda, crónica o de células gigantes) y el calibre de los vasos (peque_os, medianos y grandes). • Patogenia general: hipersensibilidad tipo III (peque_os vasos) y citotoxicidad e hipersensibilidad retardada (medianos y grandes). • Criterios diagnósticos generales: evidencia de lesión (degeneración celular, necrosis fibrinoide) e infiltrado inflamatorio en la pared vascular. Cambios tisulares secundarios (criterios menores). Aneurismas: definición, patogenia y morfopatología. • Mecanismo de formación: condiciones reológicas (ley de Laplace, efecto de la presión y el radio del vaso) y constituyentes de la pared (déficit en fibras y matriz extracelular). Factores determinantes: hipertensión arterial; hemorragia, degeneración celular o de sustancia extracelular, inflamación .... • Complicaciones: rotura-hemorragia, trombosis-embolia, obliteración de colaterales-infarto. Patología de las venas, vasos pequeños y linfáticos. • Venas: varices. Definición y localización. Influencia de la insuficiencia de válvulas venosas y presión venosa. Morfopatología general (degeneración de la pared con dilatación irreversible). • Vasos pequeños y linfáticos: Ectasias vasculares. Localización y factores determinantes. • Linfedemay linfangitis. Respuesta inflamatorio local, obstrucción dedrenaje linfático. Complicaciones: angiosarcoma.

Patología del corazón (I). Procesos inflamatorios (infecciosos, de hipersensibilidad). •

Procesos inflamatorios por la localización: endocarditis, miocarditis, pericarditis. • Endocarditis: Afectación valvular preferente. Morfopatología (tama_o. número, localización de las verrugas: características del infiltrado). Tipos morfológicos por su etiología (reumática,

Anexo IV: Contenidos del Programa

65A


Salvador J. Díaz Cano

4.

marántica, lúpica o bacteriana). Evolución y complicaciones (estenosis o insuficiencia valvulares). • Miocarditis: Definición y patogenia (infecciosa o hipersensibilidad). Características del infiltrado y cambios degenerativos celulares (fracción de eyección ventricular alterada). • Rechazo de trasplantes: criterios de actividad (necrosis, vasculitis con necrosis fibrinoide e infiltrado intersticial) y control de la terapia. • Pericarditis: caracteristicasdelosderrames, tipo de infiltrado inflamatorio y correlación clínicopatológica. Complicaciones (fibrosis y calcificación: restricción de la función ventricular). Pancarditis: enfermedad cardiaca reumática. Patogenia (hipersensibilidad tipos II y IV). Histopatología: nódulos de Aschoff.

Patología del corazón (II). Cardiopatías isquémica e hipertensiva. Anomalías congénitas y malposiciones. •

5.

Cardiopatía isquémica: Infarto de miocardio. Relación con la arteriosclerosis coronaría y efectos de la hipertensión arterial. • Patogenia: Trombosis coronaría y vasospasmo (relación con angina inestable). Dilatación vascular isquérnica y efecto de robo. • Morfopatología y cronología de la lesión. Distribución según el vaso coronarlo obstruido. • Complicaciones: shock cardiogénico y alteraciones del ritmo cardiaco. rotura y aneurisma, trombosis-embolia, rotura de músculos papilares (insuficiencia valvular), insuficiencia cardiaca. Cardiopatía hipertensiva: hipertrofia miocárdica concéntrico (cambios celulares degenerativos. distorsión de fibras y depósito de matriz extracelular. • Mecanismos de adaptación celular: participación de factores de crecimiento y protooncogenes precoces. Anomalías congénitas. Estudio segmentario del corazón y los grandes vasos: condicionantes embriológicos. • Cardiopatlas congénitas: clasificación por la dirección del shunt: cianóticas (derecha-izquierda, precoces y tardías) y no cianóticas (izquierda-derecha). Correlación clinico-patológica. • Malposiciones cardiacas (situs inversus).

Patología del corazón (III). Cardiomiopatías. Neoplasias cardiacas: Clasificación y tipos clínico-patológicos. •

Cardiomiopatías primarias y secundarias (nutricionales, endocrinas y metabólicas). Clasificación patológica (dilatada o congestivo, hipertrófica. constrictiva-restrictiva). • Hallazgos morfológicos (distorsión de fibras, edema. infiltrado inflamatorio linfocitario o eosinofílico, degeneración celular y necrosis). Correlación clinico-patológica y complicaciones. Neoplasias: metástasis y tumores primarios. • Metástasis (carcinomatosis) e infiltraciones de tinores vecinos (pulmón. esófago). • Primarios: Mixoma. rabdomioma. otros tunores de tejidos blandos.

APARATO RESPIRATORIO

6.

Patología del pulmón (I). Procesos inflamatorios (infecciosos, de hipersensibilidad). Bronquiectasias. •

66A

Neumonías y bronconeunonías: Definición, morfopatología y evolución (fases exudativa-edematosa, hemorrágica, supurativa y resolución-fibrosis). Extensión (poros de Kohn y Lambert).

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

7.

Patología del pulmón (II). Enfermedades de origen vascular. Anomalías congénitas. Reacción inespecífico a la lesión y fibrosis. •

• •

8.

Características especiales según el agente causal , correlación clínico-patológica (patrón alveolar) y complicaciones (absceso, diseminación). Tuberculosis: Mecanismo de la respuesta granulornatosa. Tipos clínico-patológicos: primaria (complejo de Ghon), secundaria (por reactivación) y terciaria. Localización de las lesiones. Complicaciones (diseminación bronquial o hematógena, sobreinfección de cavernas, hemorragia, infarto) Neumonitis intersticial (procesos virales, hipersensibilidad y granulornatosa, idiopática). • Morfopatología (granulomas peribronquiolares, infiltrado linfocitario con o sin eosinófilos). Correlación clínico-patológica (patrón reticular). • Netinonitis intersticiales idiopáticas: patrones morfológicos básicos (usual , descamativo, linfocitario, células gigantes, sin especificaciones). Bronquiolitis obliterante-neinonía en organización primaria y secundaria. Bronquiectasias. Concepto y patogenia (pulsión, tracción): inflamación yfibrosis retráctil (disminución delosmecanismos de eliminación de agentes lesivos con infección e hipersecreción mucosa y destrucción de la pared). Morfopatología (fusiformes, seculares). Complicaciones (absceso).

Enfermedades de origen vascular (véase ternas correspondientes en trastornos hemodinámicos): • Edema y congestión. Hemorragia (sindrome de anticuerpos anti-membranas basases -capilaritis). • Tromboembolismo e infarto. • Hipertensión pulmonar: Etiopatogenia (primaria y secundaria) y características morfológicas. Lesión vascular plexiforme (hiperaflujo) y relación calibre vascular/espesor de la pared. • Enfermedad venooclusiva: cambios vasculares miointimales (proliferación celular y depósito de matriz extracelular). Papel de tóxicos y medicamentos. • Vasculitis: enfermedad de Wegener y Churg-Strauss. Vasculitis granulomatosa necrotizante y capilaritis a distancia, con (Churg-Strauss)osineosinofilia. Diagnósticoclinicopatológico(afectaciónnasosinusal, pulmonar y renal: anticuerpo citoplasmático antineutrófilos). Anomalías congénitas: Quistes, secuestros (intra- y extrapleural) y malformación adenornatoide. Displasia bronco-pulmonar y enfisema intersticial. Reacción inespecífico a la lesión: da_o alveolar difuso. Fases evolutivas: aguda (edema intersticial, regeneración nelxnocitos tipo II, membranas hialinas e infiltrado polimorfonuclear), crónica (infiltrado linfocitario, proliferación y angiogénesis) y residual (fibrosis intersticial). Fibrosis pulmonar (estadio residual inespecífico): mecanismos.

Patología del pulmón (III). Alteraciones de la expansión y enfermedad obstructiva crónica. • Alteraciones de la expansión pulmonar: atelectasia y colapso. Patogenia. • Efectode la secreción de surfactante (cuerpos osmiofílicos laminares de células de Clara y neumocitos tipo II). Influencia en la patogenia de la enfermedad de membrana hialina. • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: • Enfisema. tipos y patogenia. Criterios diagnósticos (dilatación del espacio aéreo distal al bronquiolo respiratorio con rotura de septos) y topografía en el lobulillo (centrolobulillar, periférico, panacinar, intersticial, irregular). Bullas enfisematosas. • Patogenia: partículas extrañas e inflamación. Sistema de inhibición tisular de la metaloproteinasa. Correlación clínico-patológica.

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

• •

9.

Bronquitis crónica: Definición clínica y hallazgos patológicos (índice de Reid). Correlación clínico-patológica. Asma: Hiperreactividad bronquial y tipos (intrínseca y extrínseca). Hallazgos patológicos (hipersecreción mucosa con hiperplasia de células caliciformes. engrosamiento de membranas basases e hiperplasia de fibras musculares lisas). Correlación clínico-patológica.

Patología del pulmón (IV). Neoplasias: Clasificación tipos clínicopatológicos. Patología de la pleura (inflamación y neoplasias). • Neoplasias broncopulmonares: clasificación y criterios diagnósticos generales. • Factores de riesgo (tabaco) y lesiones precancerosas (displasia severa-CIS). • Heterogeneidad histológica y tipos principales: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma (carcinoma bronquioloalveolar), carcinomas indiferenciados (célula grande y célula pequeña). Tumores mixtos y diferenciaciones especiales (neuroendocrina y carcinoide, trofoblástica). Linfomas y tipos (células T asociado a granulomatosis linfornatoide, o tipo BALT). sarcomas primarios y metástasis. • Correlación clínico-patológica (tunores centrales y periféricos) y pronóstico general. • Pleuritis: tipos. Derrames no inflamatorios. Proliferaciones mesoteliales reactivas y placa fibrosa pleural. • Neoplasias pleurales: Tumor fibroso localizado. Mesoteliomas: factores de riesgo (asbesto) y lesiones precancerosas.

APARATO DIGESTIVO

10. Patología del esófago y estómago (I). Procesos no neoplásicos. •

Esófago: • Procesos inflamatorios: esofagitis. Causas, morfopatología y repercusiones. Laceraciones y perforaciones. • Lesiones vasculares: varices. • Anomalías congénitas (atresias, fistulas y estenosis). Tipos y complicaciones. • Anillos y membranas. Divertículos. • Trastornos motores: achalasia. Papel de la alteración en los plexos nerviosos esofágicos. Estómago: • Procesos inflamatorios: Gastritis. Clasificación y criterios morfológicos (atrofia glandular, metaplasia intestinal y tipo, actividad y tipo. topografía de la inflamación). Repercusiones. • Anomalías congénitas: estenosis hipertrófica de píloro. • Trastornos mecánicos: vólvulos y divertículos. Bezoar. • Enfermedad ulcerosa: tipos y patogénesis. Complicaciones.

11. Patología del esófago y estómago (II). Procesos neoplásicos: Clasificación y tipos clínico-patológicos. •

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Tumores epiteliales: • Factores de riesgo (tabaco, alcohol; reflujo pancreato-biliar, contenido de sal de la dieta y nitritos; infecciones virales). Lesiones precancerosas: displasia severa-CIS. • Tipos clinico-patológicos: esófago-estómago proximal, estómago distal (tipos de Lauren: intestinal, difuso e inclasificable). Relación con el grado de la neoplasia (bajo y alto grado) y marcadores moleculares (inestabilidad genética, metilación del ADN, apc, ras, p53. nm-23, ... ). Diferenciaciones especiales (neuroendocrina, trofoblástica, estroma linfoide.... ).

Anexo IV: Contenidos del Programa


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• Correlación clínico-patológica y factores pronósticos. Otros tu-nores: Linfomas (tipos), tumores de células estromales (musculares lisos y nerviosos: criterios de malignidad). Criterios diagnósticos y pronósticos generales.

12. Patología intestinal (I). Enfermedades inflamatorias y de origen vascular. Enfermedades inflamatorias: • Criterios diagnósticos generales (tipo y localización del infiltrado inflamatorio), cambios regenerativos y displasias. Distribución y morfología macroscópica de las lesiones. • Tipos por su localización; enteritis, apendicitis, colitis. • Clasificación por el infiltrado: supurativa (infecciosa). eosinofílica (alérgica), pseudomembranosa, linfocitaria con o sin depósito de colágeno, granulomatosa (infección, hipersensibilidad), necrotizante (cateterización unbilical del neonato). • Idiopáticas: Enfermedad de Crohn (inflamación focal . transmural , granulomatosa o no). Colítis ulcerosa (inflamación difusa, mucosa, con distorsión arquitecturas). • Correlación clinico-patológica y diagnóstico diferencial (infecciones especificas por Mycobacterias, Yersinias .... ). • Enfermedades de origen vascular • Enterocolitis isquémica e infarto: Necrosis, edema, dilatación vascular y trombosis. Correlación con arteriosclerosis mesentérica, CID. púrpura trombocitopénica trornbática o síndrome urérnicohemolítico. • Ectasia vascular del colon derecho-Angiodisplasia. Criterios de diagnóstico morfológico (con control angiográfico) y complicaciones (hemorragia). • Hemorroides: morfología y complicaciones (trombosis y ulceración). •

13. Patología intestinal (II). Anomalías congénitas, divertículos. Malabsorción. Anomalías congénitas: • Atresi as,duplicaciones ydivertículo de Meckel . Vólvul oseintususcepción. Característicasclí nico-patológicas, • Megacolon agangli6nico: criterios diagnósticos y utilidad del estudio de fibras productoras de acetilcolinesterasa (hiperplasia reactiva). • Enfermedad diverticular: Tipos (solitario cecal, diverticulosis de colon izquierdo). Patogenia. características morfológicas y correlación clinico-patológica. • Malabsorción: utilidaddeldiagnósticomorfológico(diagnósticohistológico, clínicopatológicoyprocesosinespecíficos). • Criterios de atrofia vellositaria (infiltrado inflamatorio y localización, evidencia de lesión epitelial) y tipos (con o sin hiperplasia de criptas). Correlación clinico-patológica. •

14. Patología intestinal (III). Neoplasias: Clasificación y tipos clinicopatológicos. Lesiones precancerosas. • •

Factores de riesgo (dieta, ritmo intestinal, sales biliares. mutágenos bacterianos y herencia). Lesiones precancerosas: displasia severa y secuencia adenoma-carcin(xna. Adenomas: clasificación y formas clinico-biológicas (asociados o no a poliposis hereditarias). Diagnóstico de malignidad y evidencias de alteraciones moleculares secuenciales (inestabilidad genética, metilación de ADN. apc, ras, p53, mcc, dcc). Carcinomas: tipos clínico-patológicos (colon derecho con inestabilidad genética, no asociado a poliposis: e izquierdo), diferenciaciones especiales (neuroendocrina, escamosa. trofoblástica) y criterios de gradación y extensión neoplásica (Dukes, TNM).

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Tumor carcinoide: características, localización, fenotipo y pronóstico. Otros tumores: linformas (tipo MALT, enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, asociado a procesos autoinmunes), sarcomas, melanoma ....

15. Patología del hígado (I). Alteraciones inflamatorias. •

• •

Hepatitis: Definición y causas (tipos virales más frecuentes y características morfológicas asociadas). • Criterios diagnósticos: necrosis y efecto citopático en hepatocitos, infiltrado inflamatorio linfocitario, regeneración hepatocitaria e hiperplasia de células de Kupffer. • Tipos clinico-patológicos: aguda y crónica. Formas y diagnóstico de las hepatitis crónicas (agresiva o activa, necrosis parcelar periportal; no agresiva: persistente, lobulillar y septal). Colangitis y pericolangitis: Criterios morfológicos diagnósticos (infiltrado polimorfonuclear intraductal y periductal, respectivamente). Correlación clínico-patológica (procesos asociados). Absceso: Procesos infecciosos causases (bacteriano o amebiásico). Relación con pileflebitis e infección de origen intestinal. Criterios morfológicos (identificación de la ameba y colonias de bacterias).

16. Patología del hígado (II). Alteraciones vasculares. Colestasis. •

Alteraciones vasculares: • Congestión. Manifestaciones morfológicas de la trombosis de las venas suprahepáticas (BuddChiari) y enfermedad venooclusiva: dilatación vascular centrolobulillar, proliferación intimal concéntrico, edema y fibrosis peritrabecular. • Necrosis: colapso reticulínico. Tipos topográficos de necrosis (central, periportal, mediozonal. en puentes. confluente) y correlación clínico-patológica. Infarto. Colestasis: Características morfológicas generales. Tipos según el origen: • Hepatocitarias o parenquimatosas: alteración de la síntesis y secreción biliar. Ausencia de lesión extrahepatocitaria. • Biliar intrahepática: • a) Cirrosis biliar primaria. Fases y criterios morfológicos diagnósticos (colangitis linfocitaria destructivo no supurativa). Evidencias de origen inmológico de la enfermedad (anticuerpos antimitocondriales, antimicrosomales y asociación a otra enfermedades autoirnunes, efecto anti-ATPasa ligada a membrana). • b) Colangitis esclerosante primaria: morfopatología (tipo hepatitis crónica activa, fibrosis concéntrico periductular y ausencia de conductos biliares; patrón angiográfico en "árbol podado"). Relación con procesos fibrosantes y autoirvnunes. • c) Ausencia de conductillos biliares ("vanishing biliary duct syndrome"). Origen desconocido: relación vaso portal/conductillo biliar < 0,5. • Extrahepática, obstructiva: Criterios morfológicos: dilatación sinusoidal y presencia de bilis en las células de Kupffer, proliferación ductular portal marginal, infiltrado polimorfonuclear y edema. éstasis de colato periportal. Trombos, lagos e infartos biliares (predominio centrolobulillar). Correlación clinico-patológica.

17. Patología del hígado (III). Fibrogénesis y cirrosis. Lesiones hepáticas en la infancia. •

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Fibrogénesis hepática: Participación de las células de Ito. factores de crecimiento (FGF, PDGF). Factores inductores y tipos de fibrosis por su localización: pericelular centrolobulillar, peritrabecular sinusoidal, periportal y portal (postnecrática o no). Esclerosis hepatoportal. Cirrosis: concepto y clasificación clinico-patológica. Alteración difusa de la arquitectura y vascularización hepática, con nódulos regenerativos y fibrosis. Distribución y características según el origen (alcohólica, postnecrática, hernocromatosis, biliar e idiopática).

Anexo IV: Contenidos del Programa


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Patología hepática en la infancia: "Hepatitis neonatal". • Respuesta hepatocitaria a la lesión: células gigantes multinucleadas, depósito biliar y proliferación de conductillos. Etiologías frecuentes: atresia de vías biliares, quistes del colédoco e infecciones (TORCH). • Distribución de las lesiones y alteración de los conductillos con material hialino: mucoviscidosis, asociado a proliferación marginal. • Lesiones hepatocitarias en enfermedades de depósito (glucogenosis. Niemann-Pick ....), abetalipoproteinemia .... Degeneraciones celulares.

18. Patología del hígado (IV). Neoplasias y lesiones pseudotumorales: clasificación y tipos clínico-patológicos. •

• •

• •

Factores de riesgo: infección (HBV. HCV) y cirrosis. Infestaciones por Clonorkis sinensis. Hemocromatosis. Anabolizantes y contraceptivos. Mecanismo molecular de transformación en la infección por HBV. Lesiones precancerosas: cirrosis-displasia hepatocelular (tipos), macronódulos clonales y adenomas hepatocelulares. Tipos clinico-patológicos: Adenornas (hepatocelular y de coductos biliares), hepatocarcinomas (fibrolamelar, de células gigantes calcificante), colangiocarcinoma y tuflores mixtos. Hamartorna fibrornixoide y hepatoblastoma. Correlación clinico-patológica y factores pronósticos. Pseudotumores hepáticos: Hiperplasia nodular focal (anabolizantes). hiperplasia nodular regenerativa (transformación nodular, procesos autoinmunes, leucemias y linfomas). Hamartoma de conductos biliares (complejos de von Meyenburg).

19. Patología de la vesícula biliar y la vía biliar extrahepática. •

• • •

Procesos inflamatorios: Colecistitis. Tipos por el infiltrado inflamatorio: aguda (infección ascendente), crónica (litiásica o no). Complicaciones (absceso, peritonitis, fístula enterobiliar, íleo biliar). Anomalías congénitas: Quistes del colédoco y atresia de vías biliares. Repercusiones en el hígado (colestasis extrahepática) Litiasis y colesterolosis: Factores de riesgo (edad, sexo, peso y raza), influencia del tipo de secreción biliar (lecitina, colesterol, sales biliares). Neoplasias de la vesícula biliar: Clasificación y tipos clínico-patológicos. Adenomas y adenocarcinomas. • Factores de riesgo (litiasis), lesiones precancerosas (displasia severa, adenoma). • Diferenciaciones especiales (células escamosas, neuroendocrina, células mucosas), sistemas de gradación y extensión (Nevin). • Correlación clinico-patológica y factores pronósticos. Otros tumores: rabdorniosarcoma. Tumores de los conductos biliares y ampolla de Vater: adenocarcinoma papilar de conductos biliares y pancreáticos adenocarcinoma intestinal de duodeno. • Lesiones precancerosas: adenoma, neoplasia papilar intraductal. • Correlación clinico-patológica (ictericia precoz) y factores pronósticos.

20. Patología del páncreas exocrino. •

Procesos inflamatorios: Pancreatitis agudas. Factores de ri,esgo (alcohol, litiasis, hipercalcernia, efecto inductivo de secreción ácido-péptica gástrica) y morfopatología (necrosis enzimática, hemorragia y edema). Evolución y complicaciones (cronicidad -fibrosis, inflamación y dilatación de conductos-. pseudoquistes).

Anexo IV: Contenidos del Programa

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• •

Anomalías congénitas: Páncreas aberrante, divisun y anular. Quistes. Neoplasias: Clasificación y tipos clinico-patológicos. • Lesiones precancerosas: neoplasia papilar intraductal (tumores proximales) • Tipos: adenocarcinoma ductal sin especificaciones y diferenciaciones (células mucosas. microacinar, células escamosas, células grandes, célula peque_a, adenoescamoso). carcinoma de células acinares. neoplasia quística y papilar (céls. centroacinares). Tiínores mucinosos quísticos (benignos y malignos). Adenoma microquístico. Pancreatoblastoma. • Sistema de gradación y estadificación (extensión linfática y perineural). Correlación clínicopatológica (tromboflebitis migratorio de Trousseau, necrosis enzimática de grasa en los twores de células acinares) y factores pronósticos.

APARATO EXCRETOR

21. Patología del riñón (I). Lesiones glomerulares inflamatorias (glomerulonefritis). Nefritis intersticiales. Pielonefritis. •

Glomerulonefritis: etiopatogenia, tipos clínico-patológicosy consecuencias. Papel de la inmunofluorescencia ymicroscopía electrónica. • Morfopatología: Hipercelularidad glomerular (tipos), con o sin depósito mesangial y alteración de las membranas basases. • Patogenia 1: depósito de inmunocomplejos (circulantes o formados in situ), activación del complemento (por la vías clásica o alternativa) y quimiotaxis de polimorfonucleares. • Tipos: proliferativa endocapilar (postinfecciosa). proliferativa mesangial (IgA: Berger, Schonlein• Henoch: IgG: hernaturia recurrente benigna), mernbrano-proliferativa (tipos 1, II). • Correlación clínico-patológica: síndrome nefrítico. • Patogenia 2: reacción con anticuerpos antimembrana basal (hipersensibilidad tipo II). filtración glomerular de fibrinágeno y complemento. proliferación del epitelio de Bownan. • Tipos: proliferativa extracapilar con formación de semilunas (> 50% de los glornérulos) • Correl aci ón cl 1 ni co-patol ógi ca: gl omerul onef ri ti s rápi damente progresi va (40%, resto i di opáti cas 20%, inmunocornplejos 40%). • Procesos secundarios: vasculitis (PAN, Wegener), conectivopatías, HTA maligna. Nefritis intersticial: Procesos de hipersensibilidad tipos II. IV. Morfopatología general: infiltrados limfocitarios con granulomas y ocasionalmente eosinófilos: destrucción tubular secundaria, inflamatorio o isquémica (lesión vascular). Correlación clínico-patológica. Nefrocalcinosis (calcificación distráfica y metastásica). Pielonefritis: Tipos y morfología general. • Proceso inflamatorio intersticial y de la pelvis renal, de origen infeccioso. Clasificación por el tipo de infiltrado (aguda y crónica). Lesión resudual: hialinización glomerular, fibrosis intersticial y dilatación tubular (estriínización), desde la medular a la cápsula (cicatriz). Complicaciones: absceso renal y empiema. • Infecciones especificas: granulornatosa epitelioidea necrotizante (tuberculosis). Malacoplaquia (tema 25. Patología del tracto urinario). Pielonefritis xantogranulornatosa: patogenia y morfopatología.

22. Patología del riñón (II). Nefropatías vasculares y obstructivas. Anomalías congénitas. •

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Alteraciones vasculares: Tipos clinico-patológicos según el vaso y etiopatogenia.

Anexo IV: Contenidos del Programa


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Infarto: morfología general (anémico, piramidal con la base en la periferia y superficie deprimida). Relación con trombosis de vasos renales, embolia: nefropatía ateroembólica (trombos con espiculas de colesterol y respuesta gigantocelular, vascular). • Nefroangiopatías hipertensiva y diabética: afectación de la arteriola eferente (diabetes mellitus). Tipos clínico-patológicos: benigno (depósito hialino en íntima y media: procesos degenerativos y glicosilación no enzimática) y maligno o proliferativo (depósito fibrinoide vascular con proliferación celular concéntrico). Efectos: necrosis glornérulo-tubulares múltiples con fibrosis y depresión cortical puntiforme. • Microangiopatia trombótica: trombos fibrino-plaquetarios en la microcirculación (glomérulos, peritubular, necrosis focales múltiples. Etiología: síndrome urémico-hemolítico, púrpura trombocitopénica trombática, CID. • Necrosis cortical: necrosis coagulativa de estructuras corticales hasta la unión córtico-medular. Etiología: defecto de perfusión generalizada asociado a eclampsia y CID. • Necrosis tubular: diferencias según origen tóxico o isquémico. Distribución de la lesión, continuidad. afectación o no de las membranas basases (efectos sobre la regeneración). Uropatía obstructiva. Litiasis. • Mecanismo de formación de los cálculos (núcleo y depósito de sales de calcio). Características de los cálculos (forma, friabilidad, tama_o) y relación con la composición (carbonato, fosfato, oxalato, estruvita). Consecuencias: obstrucción de vías urinarias (hidronefrosis o dilatación irreversible de pelvis y cálices renales con adelgazamiento cortical: pielonefritis). Anomalías congénitas: alteraciones del número, tamaño, forma y posición. •

23. Patología del riñón (III). Glomerulopatlas no inflamatorias. Nefropatías tubulares y enfermedades quísticas. Esclerosis renal. •

Glamerulopatías no inflamatorias: patogenia, morfología y consecuencias. • Defecto de la barrera de filtración glomerular (alteración de las cargas, sialización o glicosilación de las membranas). • Morfopatología y tipos clínico-patológicos: normocelularidad glomerular con dilatación de pedicelos y fusión de membranas (cambios mínimos). hialinización y fibrosis focal y segmentaria en glomérulos de la unión córticomedular (idiopática, reflujo urétero-piélico, cirrosis, hepatitis). engrosamiento difuso de membranas basases (membranosa) o adelgazamiento y fenestración (Alport). Procesos secundarios: diabetes mellitus, amiloidosis. • Correlación clinico-patológica: síndrome nefrótico. Nefropatía tubular; Defectos funcionales (con o sin expresión morfológica) de secreción y reabsorción tubular. • Síndrome de Bartter (hiperplasia del aparato yuxtaglomerular), síndrome de Fanconi, enfermedades de depósito (síndrome de Fabri asociado a lesión glornerular). • Alteración tubular en procesos metabólicos: glicosilación y depósito de glucógeno (alteración de Armanˇ, diabetes mellitus), atrocitosis y depósito intracelular de proteínas (sindrornes nefróticos), degeneración tubular turbia (hipocaliemias). Necrosis tubular y cortical (véase alteraciones vasculares). Enfermedades quísticas: Morfología, tipos y correlación clinico-patológica. • Forma y localización de los quistes: múltiples, de variable tama_o y forma (poliquistosis del adulto): pequeños. uniformes. de distribución radial y predominio córtíco-medular (poliquistosis infantil); túbulos colectores y papilas (ri_ón con medular esponjosa); túbulos colectores y fibrosis periglomerular (nefronoptisis): aislados subcapsulares (quistes simples): variables, con o sin hiperplasia papilar (postdialíticos). • Correlaciónclínico-patológica (tipos depotter). Complicaciones: hemorragia. litiasis, transformaciónmaligna).

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Esclerosis renal: proceso residual de las enfermedades difusas renales. Morfología general (atrofia, fibrosis y disminución de tama_o, excepto en poliquistosis) y consecuencias (insuficiencia renal crónica). Causas: procesos vasculares (HTA, diabetes), poliquistosis, obstrucción, pielonefritis y glomerulonefritis.

24. Patología del riñón (IV). Neoplasias (excluidas las de vías urinarias) y lesionespseudotumorales: clasificación y tipos clinico-patológicos. •

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Factores de riesgo (tabaco. herencia -enfermedad de von Hippel Lindau. esclerosis tuberosa-, alteraciones genéticas) y lesiones precancerosas (adenornas de células renales e hiperplasias papilares intratubulares (asociadas o no a poliquistosis). Tipos clínico-patológicos: Adenomas de células renales. Carcinornas de células renales y variedades: sin especificaciones (cr. 3), células crmófobas (expresión citoplasmática de AME y positividad con la técnica del hierro coloidal, cr. 1, 3, 10. 17). células cromófilas y papilar (cr. Y entre otros). oncocitoma y carcinomas oncociticos (ADN mitocondrial). carcinoma de conductos colectores y medulares (asociación a anemia drepanocitica). Criterios diagnósticos generales. Correlación clínico-patológica: masa, hematuria e hipertensión arterial: síndromes paraneoplásicos. Neoplasias en la infancia: papel de la herencia y alteraciones genéticas (11p13, 11p15). • Lesiones precancerosas: blastema perilobulillar (celular, proliferativo: alteración del gen WT1, asociado a aniridia, hemihipertrofia y s. WAGR y de Drash) e intralobulillar (fibroso, quiescente: alteración del gen WT2, PAX e IL-2 GF, asociado a s. Wiedeman-Beckwith) y nefroblasternatosis. • Tipos clínico-patológicos: nefroblastoma clásico, anaplásico (tama_o nuclear, mitosis atípicas tripolares) y diferenciaciones (criterios diagnósticos), sarcoma de células claras (agresivo. metastatizante en hueso) y tunor rabdoide maligno. • Tunores en menores de 1 año: nefroma mesoblástico clásico o atipico (relación con el blastema intralobulillar y el sarcoma de células claras).

25. Patología del tracto urinario (uréter, vejiga y uretra). •

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Procesos inflamatorios y cambios reactivos asociados: formas clínico-patológicas y evolución. • Por el tipo de infiltrado inflamatorio: agudas (polimorfonucleares), crónicas (linfocitos). ulcerativa de Hunner (mastocitos). eosinofílica (postterapia). • Proliferativas: simple, quística y glandular. Metaplasia urotelial inmadura y cambios reactivos inespecíficos. • Modificaciones por la terapia: eosinofilia. edema, vasodilatación, granulomas epitelioideos. Atipia urotelial superficial. Inflamaciones "especificas": tuberculosis y becegeitis (granulornas epitelioideos necrotizantes). Malacoplaquia: inflamación histiocítica con citoplasmas esplinosos y cuerpos de MichaelisGutman (PAS, azul de Prusia y von Kossa positivos). Infección por bacilos Gram negativos asociados a defecto inmunológico (inmunosupresores, cáncer. inmunodeficiencias). Anomalías congénitas: Divertículos. Extrofia vesical . Características morfológicasy complicaciones (hemorragia, infección y transformación maligna -carcinoma de células transicionales y adenocarcinorna, respectivamente-), Neoplasias: Tipos principales. Lesiones pseudoneoplásicas. • Factores de riesgo: tabaco, aminas de tinción, edulcorantes, infecciones, tratamientos analgésicos, defectos en la síntesis del triptófano). • Lesiones precancerosas: papilorna de células transicionales, displasia severa-CIS primario. • Tipos clínico-patológicos: CCT de bajo grado (papilar, superficial), CCT de alto grado (sólido, invasivo) y otros tinores (ca. de células escamosas, adenocarcinoma, tuflores mixtos, leiomioma). Sistemas de gradación y extensión de la neoplasia (PTNM, Jewett-Marshall).

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• Correlación clínico-patológica y factores pronósticos. Tumores en la infancia: pseudotunor inflamatorio (tinor de células fusiformes atipico). rabdmniosarcoma. leiomiosarcoma.

APARATO GENITAL MASCULINO

26. Patología del testículo y anejos (I). Patología no neoplásica. • Testículo: • Procesos inflamatorios: Orquitis. Patrones y naturaleza: aguda, crónica inespecífico y granulomatosa (tuberculosis). • Alteraciones vasculares: Torsión. Manifestaciones y diagnóstico de vasculitis (tipo PAN). • Anomalías congénitas: criptorquidia (fibrosis peritubular y, ocasionalmente, hiperplasia de células de Leydig y atipia en células germinales) y trastornos de la diferenciación sexual (disgenesia gonadal . escasez de túbulos seminíferos, mal conformados). • Infertilidad: Patrones morfológicos básicos (normalidad, ausencia de células germinales, bloqueo madurativo, descamación anormal de precursores de células germinales, fragmentación de grupos germinativos). • Túnicas testiculares: Hidrocele. Proliferaciones mesoteliales reactivas. • Epidídimo: Trastornos inflamatorios: inespecíficos y específicos (tuberculosis). Granuloma espermático (inflamación granulomatosa por los antígenos de los espermatozoides). • Cordón espermático: Varicocele. Vasitis nodosa.

27. Patología del testículo y anejos (II). Patología neoplásica: clasificación y tipos clinico-patológicos. Neoplasias incipientes. Neoplasias testiculares: • Factores de riesgo: criptorquidia, irradiación, agentes inmunosupresores. • Lesiones precancerosas: neoplasia intratubular de células germinales y sus tipos. Gonadoblastoma. • Tipos clinico-patológicos por la diferenciación. Sistemas de gradación y extensión de la neoplasia: ß a) Células germinales: sin evidencia de diferenciación (seminorna y tipos), embrionario inmadura (carcinoma embrionario). embrionario diferenciado (teratoma y variedades), embrionario vitelino (tuflor del seno endodérmico), tunores mixtos. ß b) Células no germinales: Tuflor de células de Sertoli (tipos), tunor de células de Leydig (tipos). • Correlación clínico-patológica y factores pronósticos. Otros tumores: linfomas, leucernia linfoblástica. • Neoplasias y pseudotunores de los anejos testiculares: Tunor adenomatoide. Tunores de tejidos blandos benignos y malignos (lipoma/liposarcoma. rabdorniosarcoma, histiocitoma fibroso maligno). Lesiones quísticas y proliferaciones mesoteliales reactivas. •

28. Patología de la próstata (I). Patología no neoplásica. • •

Topografía prostática: regiones central, transicional y periférica. Características (estroma, distribución y tamaño de las glándulas) y connotaciones patológicas. Procesos inflamatorios: Prostatitis. Clasificación por el infiltrado inflamatorio (aguda. crónica y granulomatosa). Tipos específicos: tuberculosis, linfocitaria por Chlamydia. Cambios morfológicos post-RTU (eosinofilia, edema, granulomas).

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Patología de origen vascular: Infarto y cambios morfológicos asociados (metaplasia escamosa. atipia). Vasculitis (afectación por PAN, granulomatosis de Wegener). • Hiperplasia nodular: componentes (glandular, estromal) y localización preferente (periuretral). Factores reguladores del crecimiento (andrógenos, factores de crecimiento). • Morfopatología: componente predominante y patrones arquitecturales. Patrones papilares con células claras y microacinar intralobulillar. •

29. Patología de la próstata (II). Patología neoplásica: clasificación y tipos clínico-patológicos. Lesiones precancerosas. • Factores de riesgo: edad, influencia de los andrógenos y mutaciones en el receptor. Alteraciones moleculares (Receptores de factores de crecimiento, bcl-2, ras, p53, BRCA-1) y citogenéticas (cr. 3. 11. 17). • Lesiones precancerosas: Hiperplasia atípica (cambios arquitecturales y de la relación glándulasestroma) y neoplasia intraductal prostática (alteraciones citológicas con o sin alteraciones arquitecturales. extensión de la lesión). • Tipos clínico-patológicos: periféricoductal (diferenciacionesespecialesmesonefroide. comedocarcinoma. mucinosa, células escamosas, microglandular, células basases, célula peque_a), central (endometrioide. papilar), carcinoma de células transicionales. Sistemas de gradación arquitectural (Gleason. MD Anderson Hospital) y citológico-arquitecturales (Bocking. Gaeta. Mostofi) y extensión neoplásica (pTNM). Otros tumores: linfomas, leucernias, sarcornas. • Correlación clínico-patológica y factores pronósticos.

APARATO GENITAL FEMENINO

30.

Procesos patológicos generales del aparato genital femenino. • Infecciones: enfermedades de transmisión sexual, procesos localizados o difusos (enfermedad pélvica inflamatorio). • Características morfopatológicas: inflamación aguda supurativa' (gonococia), inflamación linfocitaria folicular (Chlamydia), inflamación linfoplasmocitaria con endarteritis (sífilis), granuloma epitelioideo con necrosis abscesificada (linfogranuloma venéreo), inflamación granulomatosa con cuerpos de Donovan (granuloma inguinal): efecto citopático con cuerpos de inclusión nucleares o aspecto esmerilado y células gigantes (herpes simplex, HIV). • Características clínico-patológicas: lesión en el punto de entrada y en los ganglios linfáticos regionales. • Endometriosis: concepto, patogenia y morfopatología. • Patogénesis: metaplasia, metástasis, diseminación por procederes diagnóstico-terapéuticos. Dependencia hormonal del proceso. • Morfopatología: endometrio y estroma funcionantes, con evidencia de hemorragia (hemosiderina, macrófagos y fibrosis). Lesiones quísticas con abundante material hemático degradado (quistes de "chocolate"): pseudoquistes hemorrágicos. • Correlación clínico-patológica y complicaciones (transformación maligna).

31. Patología de la vulva, vagina y cérvix uterino. • •

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Di strofias vul vares: concepto y cl asi ficaci ón por 1a reacci ón epi telial (atrófica o hi pertrófica) y la presenci a de atipia citológica (con atipia = lesión precancerosa). Tipos de quistes. Procesos i nf 1 amatori os de vagi na y cérvi x: vagi ni ti s y cervi ci ti s. Ti pos por el i nf i 1 trado inf amatorio (poli morfonuclear, linfocitario con o sin folículos, granulomatoso).

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

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Anomalías congénitas vaginales: Quistes (tipos por su localización). Lesiones por dietilestilbestrol (adenosis y adenocarcinoma de células claras). Lesiones pseudotunorales: Pólipos (lesión residual de inflamaciones de repetición) y tipos (glandular, vascular. estromal atípico, decicual). Neoplasias del tracto genital bajo: • Factores de riesgo: infecciones virales (papilomavirus humano y tipos de los mismos), hábitos sexuales (promiscuidad, enfermedades de transmisión sexual .... ), modulación hormonal del crecimiento. • Lesiones precancerosas: displasia severa-CIS, infecciones por HPV tipos 16, 18 (vulva, vagina, cérvix). • Tipos clínico-patológicos: Carcinoma de células escamosas y variantes (sarcornatoide, citoplasma esmerilado con eosinofilia, adenoescamoso.... ), adenocarcinoma cervical (clásico. endometrioide, tipo desviación mínima, células mucosas, ... ). Otros tumores vulvares: enfermedad de Paget, melanorna maligno, carcinoma de células basases. Sistemas de gradación y extensión neoplásica. • Correlación clínico-patológica y factores pronósticos.

32. Patología del endometrio y cuerpo uterino. •

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Procesos inflamatorios: Endometritis. Tipos clínico-patológicos por el infiltrado inflamatorio (agudo, crónico, granul omatoso) . Cri terˇ os morfol ógi cos para el di agnósti co y cambi os por di sposi ti vos i ntrauteri nos (metapl asˇ a escamosa, infección por Actinornyces). Anomalías congénitas: trastornos de la fusión de los conductos de Muller: útero bicorne. divisan. Trastornos disfuncionales: Patrones morfológicos según la disfunción (déficit de estrógenos, estimulación estrogénica prolongada. déficit del cuerpo lúteo, insuficiente transformación) y correlación clínico-patológica. Cambios iatrogénicos (anticonceptivos). Adenomiosis: definición y complicaciones. Tipos (difuso y localizado o adenoleiomioma). Proliferaciones endometriales: Pólipos e hiperplasias. Clasificación por la arquitectura (simple o compleja) y la presencia de atipia citológica (con atipia - lesión precancerosa). Criterios de infiltración: reacción desmoplásica y extensión de patrón papilar, cribiforme y metaplasia escamosa. Neoplasias epiteliales y estromales: • Factores de riesgo: hiperestronismo y procesos relacionados (obesidad, edad. historia menstrual y de gestaciones, lesiones ováricas -poliquistosis, tumores funcionantes-). diabetes mellitus, hipertensión. • Lesiones precancerosas: Hiperplasia endometrial con atipia severa. • Tipos clínico-patológicos: Adenocarcinorna endometrioide y variantes (con diferenciación escamosa. neuroendocrina, células mucosas, de células claras .... ), adenocarcinoma papilar seroso, tumores mixtos (adenosarcomas. tmores mixtos mullerianos con o sin componente heterólogo). Tunores del estroma endometrial (nóduloestromal, sarcornasestromales debajoy altogrado). leiomiomasy leiomiosarcomas (diferentes variedades). Sistemas de gradación y extensión de la neoplasia. • Correlación clínico-patológica y factores pronósticos.

33. Patología de las trompas uterinas. Patología no neoplásica del ovario. •

Trompas uterinas: • Procesos inflamatorios: tipos de salpingitis por el infiltrado inflamatorio (agudo, crónico). Tuberculosis (inflamación granulomatosa epitelioidea necrotizante). • Salpingitis ístmica nodosa concepto (ectopia del epiteliotubáricoyfibrosis) y correlación clinicopatológica. Gestación ectópica (influencia de los mecanismos anticonceptivos y patología tubárica y endometrial).

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• Neoplasias: tanores intraepiteliales e infiltrantes con diferenciación tubárica (ver tunores serosos del epitelio superficial del ovario). • Ovarios: • Procesos inflamatorios: Ooforitis agudas y crónicas. Inflamación linfocitaria folicular con infiltrado plasmocitario y destrucción de células germinales (ooforitis autoinmune). • Quistes no neoplásicos (foliculares, del cuerpo lúteo, del epitelio celómico y diferenciación mülleriana -con o sin proliferación estromal acompa_ante) y poliquistosis (síndrome de Stein Leventhal: hipertecosis, ausencia de maduración folicular. albugíneo engrosada). Hiperplasias del estrorna (criterios diagnósticos) y de las células hiliares. Correlación clinico-patológica.

34. Patología neoplásica del ovario: clasificación y tipos clinico-patológicos. • •

Lesiones precancerosas: tuflores benignos y "borderline". endornetriosis. Gonadoblastoma. Tipos clínico-patológicos principales: • Twores del epitelio superficial (benignos, borderline y malignos) con diferenciación serosa, mucinosa, endometrioide. de células claras y tipo Brenner, asociados o no a proliferación fibrosa y patrón quístico. • Tumores de células germinales (véase patología neoplásica del testículo) y de los cordones sexuales-estroma (células de Sertoli, células de Leydig e hiliares, fibrorna, tunor de células de la granuloso, tecoma, tuflor fibroso esclerosante). • Tumores indiferenciados (i ncl uyendo el de cél ul as peque_as desmopl ási co con di ferenci aci án di vergente) . Sistemas de gradación y extensión de la neoplasia. • Linfomas-leucemias y tlrnores de tejidos blandos. Correlación clínico-patológica y factores pronósticos.

35. Patología de la gestación y de la placenta. • •

• • •

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Aborto: aportaciones del estudio morfológico y genético. Correlación entre ambos procedimientos, utilidad de amniocentesis y biopsia corial. Patología inflamatoria: Corioamnionitis y villitis. Criterios morfológicos diagnósticos por la localización del infiltrado inflamatorio (corioamninitis: cara fetal de la placenta, cordon inbilical y pared de sus vasos; villitis: ejes vellositarios) y correlación con el tipo de infiltrado (polimorfonuclear: infecciones ascendentes en corioamnionitis: linfocitario y hemorrágico: infecciones virales: granulomatosis abscesificante: infección por Listeria: linfoplasmocitario con fibrosis: sífilis: necrotizante: sifilis, origen desconocido). Evidencias de lesión por el infiltrado inflamatorio. Alteraciones vasculares: • Isquemia útero-placentaria difusa: eclampsia. Patogenia: Oclusión fibrinoplaquetaria de los vasos del lecho placentario; participación del sistema de coagulación de la sangre (coagulación intravascular diseminada). agentes microbiológicos. Morfopatología: reacción trofoblástica a la lesión: atipia, condensación periférico de la cromatina (células de Tenney-Parker), nudos sincitiales, edema vellositario asociado a colapso y fibrina intervellositarios. • Infarto: tipos según la evolución aguda (corangiosis) o crónica (infarto blanco). Tipos de hematomas (intervellositario. marginal. decidual basal) y correlación clínico-patológica (distinción de trombosis de senos). Patología de la inserción placentaria: hematoma decidual basal (desprendimiento prematuro de placenta normalmente inserta). placentas ácreta. íncreta y pércreta (criterios diagnósticos) Gestación multiple: Estudio morfológico y patología asociada. Enfermedad trofoblástica gestacional: Del trofoblasto vellositario: mola hidatiforme (parcial y completa), mola hidatiforme invasiva, coriocarcinoma. Del trofoblasto extravellositario: tlnores del trofoblasto intermedio.

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• Factores hereditario y naturaleza del material genético (cantidad y origen). criterios diagnósticos básicos (distinción de la degeneración hidrópica simple). Patrones de crecimiento del trofoblasto intermedio (perivascular. entre fibras musculares) y secreción hormonal (hPL)

MAMA

36. Patología no neoplásica de la mama. • Procesos inflamatorios: • Mastitis. Inflamación aguda del parénquima mamario y de la piel y anejos que la cubren. Factores desencadenantes (lactación). • Ectasia ductal : inflamación linfoplasmocitaria alrededor de conductos mamarios centrales dilatados. Respuesta inflamatorio a los componentes de la secreción. • Lobulitis linfocitaria esclerosante: criterios morfológicos diagnósticos (inflamación del lobulillo, reacción fibrosante tipo queloide). Factores asociados: autoirnunidad. diabetes mellitus. • Anomalías congénitas: Alteraciones del número y posición. • Quistes: galactocele. • Enfermedad fibroquística: componentes y tipos según su predominio: adenosis, quistes, metaplasia apocrina, fibrosis. • Hiperplasia epitelial de tipo ductal o lobulillar. asociada o no a fibrosis cicatrizal (cicatriz radial, papiloma esclerosante) y atipia epitelial . Relación de la hiperplasia atípica, grado de atipia y los antecedentes familiares con el carcinoma.

37. Patología neoplásica de la mama: clasificación y tipos clínicopatológicos. Lesiones precancerosas. • • •

Factores de riesgo: historia menstrual con antecedentes de hiperestronismo. lactancia, factores hereditarios y genéticos, irradiaciones. Marcadores moleculares: factores de crecimiento y sus receptores (EGF. neu, FGF, PDGF). ras, p53. bcl-2, determinantes de la invasividad (catepsinas, metaloproteinasa .... ). BRCA-1. Lesiones precancerosas: Hiperplasias atipicas (ductales y lobulillares). Carcinomas intraepiteliales de tipo ductal y lobulillar (tipos cornedocarcin(xna de células grandes y células no grandes: extensión y patrones de crecimiento). Tipos clínico-patológicos: Fíbroadenornas, tumor filoides (benigno, indeterminado y maligno), papilorna intraductal , adenoma del pezón y tipo lactación. Carcinomas infiltrantes de tipo ductal (y sus variedades, tubular, cribiforme, papilar, secretor, medular, inflamatorio, de células claras, lipídico, metaplásico, apocrino) y lobulillar (variantes clásica, atípico. de células mucosas, ... ). Enfermedad de Paget. Sistemas de gradación (Scarff-Bloom-Richardson) y extensión de la enfermedad. Correlación clínico-patológica y factores pronósticos.

SISTEMA LINFOHEMATOPOYETICO

38. Patología no neoplásica de la médula ósea. •

Estudio morfológico y funcional: Fases de maduración en las líneas de diferenciación mieloide y linfoide. Papel de los marcadores de superficie (sistema CD). • Procesos inflamatorios: Granulomatosi s.Cri terˇ os diagnósticosbásicos (patrones epi telˇ oˇ deo nodul a r y decélulas espunos as) yutilidad de técnicas especiales para microorganismos. Correlación clínico-patológica en el paciente irnunodeprimido o no: tipos de infecciones más frecuentes.

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Hiperplasia folicular linfoide: Características del infiltrado (polimorfismo, vaso aferente, corona linfocitaria) y localización en el espacio medular. Relación con la edad. Infiltrados linfoides polimorfos en el inmunodeprimido (necesidad de estudio ganglionar). Alteraciones vasculares y tóxicas, Infarto. Vasculitis: criterios diagnósticos generales, asociación o no a granulomas. Defectos de la producción celular: Aplasias (clasificación por su origen). Dismielopoyesis. anemias refractarias y síndromes mielodisplásicos (clasificación FAB). Hiperplasia: Características de la proliferación celular y su maduración. Respuesta a la hernocateresis. •

• • •

39. Patología neoplásica de la médula ósea (excluyendo linfomas): clasificación y tipos clinico-patológicos. •

Procesos mieloproliferativos: clasificación. Relación con los síndrornes mielodisplásicos. • Factores de riesgo: infecciones virales, irradiación, defectos inmunológicos y anemias con inestabilidad genética. • Lesiones precancerosas: mielodisplasia con exceso de blastos y exceso de blastos en transformación. • Tipos clinico-patológicos: Leucemias mieloide y linfoide agudas (sistemas de clasificación FAB) y crónica (síndromes mieloproliferativos: leucemia granulocítica, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide: y leucemia linfoide crónica). Leucemia de células peludas (reticuloendoteliosis leucérnica). Criterios hernatológicos de extensión de la neoplasia y correlación clínico-patológica. Pronóstico. Discrasias de células plasmáticas (inmunocitoma, macroglobulinemia y mieloma múltiple). Histiocitosis y sistema mononuclear fagocítico (tipos de células de Langerhans. no de células de Langerhans y malignas): criterios diagnósticos básicos y correlación etiológica y clinicopatológica. Pronóstico.

40. Patología no neoplásica del ganglio linfático. •

Hiperplasias: patrones morfológicos básicos (folicular, parafolicular, nodular, paracortical y medular). Definición en base a la población linfoide de asiento en cada zona (células B centrofoliculares, células del manto, linfocitos B monocitoides. células T y células B maduras y plasmáticas. respectivamente) y a la recirculación linfocitaria. Etiología más frecuente y correlación clínico-patológica. Linfadenitis granulomatosas: inespecíficas y específicas. Agentes etiológicos frecuentes: granulomas necrotizantes (Mycobacterias. hongos), granulornas abscesificados (Yersinias, Chlamydias). material extra_o (contrastes radiológicos reacción espu-nosa-. beriliosis). Sarcoidosis: inflamación granulomatosa epitelioidea con cuerpos asteroides y concoides, utilidad del test de Kveim. Procesos de origen vascular: infarto y vasculitis. Origen autoinmune: lupus eritematoso.

41. Patología neoplásica del ganglio linfático: clasificación y tipos clínicopatológicos. • •

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Factores y lesiones predisponentes: irradiación, inmunodeficiencias y procesos autoinmunes, inestabilidad genética, infecciones virales (EBV en linfornas malignos y enfermedad de Hodgkin). Alteraciones moleculares: translocaciones que interesan a cadenas de irimunoglobulinas y activación de oncogenes en linfomas de células B de bajo grado (t14;18-bcl-2 en linfomas foliculares, t11;14bcl-l en linfomas del manto y células B maduras) y de alto grado (t2:8-c-myc, en linfomas de tipo Burkitt) o con las cadenas oz-<5 del receptor de antigenos de células T (diversos tipos). Utilidad de los marcadores citoplasmáticos y de membrana: célula de Reed-Sternberg (CD15), de linfocitos (CD45), de células T (CD2, CD3), de células B (cadenas kappa y lambda.

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

inmunoglobulinas, CD19, CD20). subtipos de células B (CD5, linfomas del manto: CD10, linfomas foliculares y leucemia linfoblástica común), células linfoides activadas (HLA-DR, CD25), CD30 (subtipo de linfoma anaplásico Ki-1). Tipos clínico-patológicos: Enfermedad de Hodgkin y sus variantes (predominio linfocítico, celularidad mixta. Depleción linfocítica: esclerosis nodular). linfomas malignos no-Hodgkin (clasificación y criterios diagnósticos en base a los patrones y expresión fenotípica). Sistemas de gradación y extensión de la neoplasia. Correlación clínico-patológica y factores pronósticos.

42. Patología del bazo y del timo. •

Bazo: Cornpartimentalización en pulpa blanca, roja y cordones de Billroth. • Procesos inflamatorios: inflamación granulomatosa (infección tipo tuberculosis, leishmaniasis, diabetes o idiopática), abscesos. Correlación clinico-patológica. • Alteraciones vasculares: Congestión (hiperplasia fibrocongestiva con depósitos de hierro y curpos de GamnaGandhi). Periesplenitis hialina. • Anomalías congénitas: Alteraciones del número. esplenículos. Fusión espleno-gonadal. • Quistes y pseudoquistes. • Hiperplasias: a) Hiperplasia congestivo con signos de hemocateresis (macrófagos esptinosos, depósitos de hierro). Metaplasia mieloide (serie eritrocitaria y megacariocítica. especialmente). b) Hiperplasia linfoide con células plasmáticas en procesos de destrucción inmunológica: purpura trombocitopénica idiopática e hiperplasia angiofolicular. • Neoplasias: clasificación. Patrones en pulpa blanca, roja y combinados de linformas y leucemias. Timo: • Anomalías congénitas: Agenesia y disgenesia. Sindrome de DiGeorge. • Hiperplasia. Definición y patrones (folicular y difuso). Relación con la miastenia gravis. • Neoplasias: clasificación y criterios diagnósticos de tunores epiteliales y linfoides. • Tipos clínico-patológicos: Timornas (clásico, invasivo), carcinoma timico y variedades (sin especificaciones, bien diferenciado, con estroma linfoide, indiferenciado de célula peque_a, de células escamosas). carcinoide. Linfomas de células convolutas (fenotipos T. B tipo Burkitt y multilobulado esclerosante). • Sistema de gradación y extensión de la neoplasia. Correlación clínico-patológica.

SISTEMA ENDOCRINO

43. Patología de la hipófisis y paratiroides. •

Hipófisis: Características celulares de la secreción hormonal , tipos principales por secreción proteica y glicoproteica y tipos de gránulos de secreción. • Procesos inflamatorios: Inflamación granulomatosa, relación con restos embriológicos, quistes aracnoideos y quistes epidermoides. Correlación clinico-patológica. • Alteraciones vasculares: infarto y relación con los déficit de perfusión tisular sistémicos. Sindrome de la silla turca vacía, correlación clínico-patológica. • Anomalías congénitas: Lesiones del eje hipotálamo-hipófisis. Hamartomas. • Neoplasias: clasificación. Utilidad de la inununohistoquímica y microscopio electrónica en el diagnóstico. Tipos clinico-patológicos: adenomas y carcinomas por su tipo de secreción (características especiales: depósito de amiloide, cuerpos de psamfloma). Craneofaringiorna. Paratiroides: Lesiones proliferativas: hiperplasias (primarias. secundarias y terciarias). adenomas y carcinomas. Criterios diagnósticos básicos.

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44. Patología no neoplásica del tiroides. •

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Procesos inflamatorios: Tiroiditis. Subtipos por el tipo de infiltrado inflamatorio: polimorfonuclear (acompañado de necrosis, asociado en ocasiones a carcinomas indiferenciados, tiroiditis aguda), granulornatoso (con destrucción del parenquima, tiroididtis de Quervain: foliculitis multifocal granulomatosa de la tiroiditis de palpación), linfocitario (con cambio oncocitico y autoanticuerpos antimicrosomales, tiroiditis de Hashimoto: tiroiditis cróni . ca 1 . nespecífica en la periferia de carcinomas, especialmente papilares). Procesos autoinmunes: con hiperplasia difusa, infiltrado linfoplasmocitario y evidencias de hiperfunción (enfermedad de Graves, relación con los anticuerpos estimulantes del receptor de la TSH y otros autoanticuerpos antimicrosomales. antitiroglobulina) y atrofia autoinmune (estado residual de la destrucción inmunológica: infiltrado linfoide, escasez de folículos). Anomalías congénitas: Quistes del conducto tirogloso. Ectopia. Trastornos metabólicos: Hiperplasias difusa y nodular. Papel del contenido de iodo de la dieta. Características morfopatológicas: incremento de la masa glandular, dilatación de los folículos. fibrosis, calcificación intersticial y respuesta granulomatosa por hemorragia. Correlación clínicopatológica.

45. Patología neoplásica del tiroides: clasificación y tipos clínico-patológicos. • •

Factores de riesgo: contenido de iodo de la dieta e hiperplasia, irradiación. Alteraciones moleculares y de progresión neoplásica: factores de crecimiento y sus receptores (EGF, PDGF. FGF). ras, p53. rb. gsp-ci, ret. PTC (fusión con oncogen ret). Alteraciones cromosámicas y moleculares ligadas al carcinoma medular (región centromérica del cromosoma 10. mutación en el oncogen ret). Tipos clinico-patológicos: Adenomas foliculares y variedades (patrón de crecimiento), carcinomas diferenciados (papilar. folicular), carcinomas poco diferenciados (patrón insular) y carcinomas indiferenciados. Carcinomas medulares y variedades. Linfomas (tipo célula grande, tipo MALT). Angi osarcoma y hemangioendoteliomas. Sistemas de gradación y extensión de la neoplasia. Correlación clinica-patológica y factores pronósticos.

46. Patología de la glándula suprarrenal y paraganglios. •

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Corteza suprarrenal : Organización funcional de las capas glomerular. fascicular y reticular. Características de las células productoras de esteroides. • Procesos inflamatorios: inespecíficos (inflamación linfocitaria asociada a otras enfermedades autoinmunes con destrucción de glándulas endocrinas, sindrome de Schmidt) y específicos (inflamación granulomatosa con o sin calcificación distráfica en tuberculosis, histoplasmosis). Inflamación de origen autoinmune. • Alteraciones vasculares: hemorragia e infarto. Procesos asociados a enfermedades debilitantes, con shock y coagulación intravascular diseminada (meningococernia, sindrome de WaterhouseFrederichsen). • Anomalías congénitas: Hipoplasia e hiperplasia (déficit enzimáticos, hiperplasias difusas con citoplasmas espiznosos en el procesos con bloqueo precoz y cúmulos de colesterol). • Hiperplasia: definición, patrones morfológicos y patogenia. Patrones difuso y nodular por efecto trófico de ACTH (enfermedad de Cushing. secreción ectápica) o procesos con bloqueo local y regeneración secundaria (diabetes. hipertensión, con patrón nodular). • Neoplasias: clasificación y criterios de malignidad. Tipos clinico-patológicos: adenornas y carcinomas (patrones especiales). Criterios de malignidad y sistemas de valoración sistemática (Hugh, Weiss, van Slooten), grados de diferenciación y sistema de extensión. Médula suprarrenal y paraganglios.

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Proyecto Docente

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Lesiones proliferativas: hiperplasia y feocrornocitoma. Criterios diagnósticos y pronósticos. Paragangliornas: patrones de crecimiento, localización y características biológicas asociadas. Neuroblastoma y neoplasias relacionadas: diferenciaciones y su relación con la expresión de marcadores moleculares nerviosos. N-myc y características citogenéticas (pares diminutos y bandas de tinción homogénea). Sistema de gradación de Shimada (diferenciación nerviosa. expresión N-myc y ras) y extensión de la neoplasia. Correlación clínico-patológica y factores pronósticos.

47. Patología del páncreas endocrino: Diabetes mellitus. Neoplasias (clasificación y tipos clínico-patológicos). Diabetes mellitus: Tipos, patogenia de la enfermedad y sus complicaciones. • Clasificación: tipos I (infantil. autoinmune e insulino-dependiente) y II (del adulto, factores hereditarios y no-insulino-dependiente). Otras variedades. • Patogenia de las lesiones: glicosilación no enzimática de la proteínas y reactividad por productos avanzados de la glicosilación (reactividad y unión entre proteínas, alteraciones y degeneraciones extracelulares), activación de la vía del sorbitol . degeneraciones intracelulares). Afectación de microcirculación (lesiones quiescentes o proliferativas, con i squemia secundaria). retina (formas proliferativa y no proliferativas) macrocirculación (aterosclerosis y trombosis), fibras nerviosas (inhibición de ATPasa y bloque de excitabilidad). ri_ón (lesiones glomerulares focales y difusas, papilares y tubulares). • Neoplasias: clasificación y caracterización de la producción hormonal . Características ultraestructurales de los gránulos de secreción. e inmunohistoquimicas de las células. Patrones de crecimiento preferentes por el tipo hormonal : trabecular, insular, adenoide: depósito de amiloide asociado. • Tipos clinico-patológicos: insulinorna (hipoglucemias), glucagonoma (eritema necrolíticomigratorio), gastrinoma (múltiple, maligno, asociado a MEN-1 y síndrome de Zollinger Ellison tipo II). somatostatinoma (patología variada por inhibición de CCK, insulina, glucagón, gastrina, cabeza del páncreas, papilar con cuerpos de psamoma y pigmento), VIPoma (s. Verner-Morrison o "diarrea pancreática"), carcinoide. Correlación clinico-patológica y factores pronósticos. •

48. Patología de la glándula pineal y el sistema neuroendocrino difuso. Glandula pineal : Neoplasias: Pinealocitoma y pinealoblastoma. Neoplasias de células germinales (germinoma). Patrones de crecimiento y criterios diagnósticos básicos. Correlación clínicopatológica y factores pronósticos. • Sistema neuroendocrino difuso. Distribución en tractos digestivo, respiratorio, piel . Características de las células productoras: marcadores ultraestructurales (gránulos neurosecretores), inmunohistoquímicos (cromogranina A, sinaptofisina, citoqueratinas, proteínas de neurofilamentos) y citogenéticos. Tipos celulares de fenotipo epitelial . melánico y nervioso. • Lesiones proliferativas: Hiperplasia y adenoma. Caracterización celular. • Neoplasias endocrinas múltiples: características citogenéticas en las regiones centroméricas (MEN-1, cromosoma 11: MEN-2, cromosoma 10) y moleculares (PRAD-1, bcl-l o ciclina Dl y genes relacionados en el MEN-1, mutaciones del oncogen ret en la región rica en cisteina extracelular en MEN-2a e intracitoplasmática en MEN-2b). Criterios diagnóstico y características clínicopatológicas de los síndrames de Wermer (MEN-l: hipófisis, paratiroides, páncreas), Sipple (MEN-2a: paratiroides. carcinoma medular de tiroides, feocremocitem), y Gorlin (MEN-2b: carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, neurornas de mucosas y hábito marfanoide). •

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PIEL Y ANEJOS CUTANEOS

49. Patrones de las enfermedades cutáneas no neoplásicas (I): Lesiones con afectación primaria de la epidermis y membranas basales. •

Afectación epidérmica simple: • Hiperqueratosis hereditaria (ictiosis), queratosis folicular (enfermedad de Darier). • Hiperplasia epidérmica psoriasiforme (persistente. acantosis, papilomatosis, hipogranulosis y alternancia ortoy paraqueratosis): cambios en la microcirculación papilar con venulización de capilares, lˇDeración AMPC, factores de crecimiento y leucotrienos (factores genéticos y ambientales): microabscesos papilares, estrato espinoso (Kogoj) y córneo (Munro); acantosis, papilornatosis. Afectación epidérmica ampollosa: pénfigo vulgar (autoanticuerpos antiplacoglobulina de los desmosomas) pénfigos foliáceo, vegetante, eritematoso (autoanticuerpos antidesmogleína. Patogénesis: unión Aq-Ac provoca la liberación de activador de plasminágeno tisular y activación de la plasmina que degrada los tonofilamentos y las uniones intercelulares: células acantolíticas y dehiscencia celular. Afectación de queratinocitos basales por inmunorreacción en la zona de la membrana basal: patrón de la interfase (pérdida de papilas y crestas, adelgazamiento epidérmico, hipergranulosis y queratinocitos agrandados). • Tipo vacuolar: • Eritema multiforme: depósito de Ag, IgM y C' , lesión de queratinocitos aislados e infiltración de linfocitos (hipersensibilidad combinada). • Lupus eritematoso: reacción inmune célulo-mediada iniciada por agentes exógenos y endógenos, con depósito de inmunocomplejos: daño de células basases y disminución de la regeneración. • Tipo liquenoide: Liquen plano. Infiltrado linfocitario en la unión dermo-epidérmica. Lesión de queratinocitos libera autoantígenos que son presentados y procesados por las células de Langerhans, proliferación de linfocitos en dermis papilar. activación de macrófagos y daño de la basal epidérmica. Afectación de la zona de la membrana basal. Lesiones ampollosas: • Epidermolisis ampollosa (epidermolítica, de la unión y dermolítica), utilidad del diagnóstico por microscopía electrónica. • Penfigoide ampolloso: Antigeno BP en la lámina lúcida de la membrana basal, unión Ag-Ac provoca activación de C' (C3a, CSa) con degranulación de mastocitos y quimiotaxis de eosinófilos. El daño tisular por eosinófilos provoca la formación de la ampolla en la lámina lúcida y rotura de la densa. • Dermatitis herpetiforme: Formación de inmunocomplejos en mucosas (IgA) que se unen a un receptor en la membrana basal espidérmica, quimiotaxis de neutrófilos en las papilas, que liberan sus enzimas y disuelven las fibras de anclaje y las raices basases de la células epidérmicas.

50. Patrones de las enfermedades cutáneas no neoplásicas (II): Lesiones sin afectación primaria de la epidermis. Lesiones pseudotumorales: Quistes. • •

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Afectación de la unidad folículo-sebácea: acné vulgar. Foliculitis y variedades. Enfermedades inflamatorias del plexo vascular superficial y profundo: • Por hipersensibilidad tipo I: urticaria y angioederna • Por hipersensibilidad tipo III: venulitis necrotizante (leucocitoclasia)

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• Dermatitis alérgica de contacto: presentación del Ag por células de Langerhans a linfocitos T sensibilizados: infiltrado linfocitario dérmico y exocitosis linfocitaria (espongiosis y patrón psoriasiforme en la cronificación). • Afectación del tejido conectivo dérmico. Esclerodermia (fibrosis en dermis reticular profunda, atrofia epidérmica), sindrome eosinofilia-mialgia (fascitis eosinofílica, pápulas mucinosas y fibrosis), pseudoxantoma elásticun (fragmentación de fibras elásticas, granulornas cuerpo extra_o), sarcoidosis (granulomas epitelioideos con escaso infiltrado linfocitario). • Procesos inflamatorios de la hipodermis: Paniculitis septal sin vasculitis (eritema nodoso), paniculitis lobulillar sin vasculitis (enfermedad de Weber-Christian. necrosis grasa neonatorufi), paniculitis lobulillar con vasculitis (vasculitis leucocitoclásica: vasculitis nodular; inflamación granulomatosa: eritema indurado). • Lesiones pseudoneoplásicas: Quistes. Clasificación por el tipo de epitelio de la pared: epidérmicos, dermoide, triquilémicos (variedades), quiste folicular eruptivo, esteatocistoma múltiple, hamartorna folículo-sebáceo.

51. Patología neoplásica de la piel y anejos cutáneos: clasificación y tipos clínico-patológicos. •

Factores de riesgo: irradiación solar. sindrornes hereditarios: defecto la reparación del da_o del ADN (xeroderma pigmentoso), sindrome del carcinoma basocelular nevoide, sindrome del nevus displásico familiar. Lesiones precancerosas: queratosis actínica, carcinoma de células escamosas intraepitelial tipo Bowen, carcinoma de células basases superficial, melanoma maligno intraepitelial, enfermedad de Paget. Tipos clinico-patológicos por la diferenciación: epidérmica (de células basases o de células escamosas), triquilémica, sudorípara (ecrina o apocrina), de gládulas sebáceas, neuroendocrina, melanocitica, linfoide y de tejidos blandos. Definición de nevus, adenoma y carcinoma. Estudio de carcinomas de células basases y escamosas, melanoma maligno y variantes, linfomas de células B y T (tipo micosis fungoide). Sistemas de gradación y extensión de la neoplasia. Correlación clíinico-patológica y factores pronósticos.

CABEZA Y CUELLO

52. Patología de las fosas nasales (incluyendo senos paranasales), cavidad oral, faringe y laringe. •

Fosas nasales y senos paranasales: • Procesos inflamatorios: Clasificación por el tipo de infiltrado (agudo, crónico y eosinofílico). Pólipos inflamatoriosalérgicos (característicasmorfológicas). Inflamaciones macrofágicas y granulomatosas (tuberculosis. rinoscleroma, infecciones por hongos, sífilis .... ). • Alteraciones de origen vascular: vasculitis (criterios diagnósticos de granulomatosis de Wegener). • Alteraciones congénitas: defectos del tabique, imperforación de coanas ... • Neoplasias: clasificación y tipos clínico-patológicos. Papilornas y carcinomas de mucosa schneideriana (patrones de crecimiento exofítico e invertido, factores de riesgo y criterios diagnósticos), adenocarcinoma de tipo intestinal (ebanistas), carcinomas indiferenciados (neuroendocrino o no). angiofibroma juvenil, hemangiomas y lesiones pseudotunorales vasculares, linfomas de células B polimorfos y de células T (granulorna letal de la línea media). Estesioneuroblastoma. Melanoma maligno. Cavidad oral: Patología de mucosas y estructuras dentarias.

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Procesos inflamatorios agudos y crónicos (origen infeccioso, efectos de la radiación en la mucosa labial, patología inflamatorio y ampollosa de la piel). Procesos reparativos y proliferativos fibroblásticos (difenilhidantoina, fibromas reparativos). Caries (influencia de los gérmenes y características de la cubierta, mecanismos de destrucción y extensión e ˇaplicaciones terapéuticas). pulpitis (tipos y relación con el granuloma periapical), enfermedad periodontal. • Alteraciones de origen vascular: Reacciones reparativas por tralinas menores (granulorna piogénico). isquernia y vasculitis. • Alteraciones congénitas: defectos de fusión (labio leporino y paladar hendido), restos ernbriológicos persistentes. Quistes odontogénicos, apical y periapical, queratoquiste. del rafe medio, quiste odontogénico calcificante. • Neoplasias: clasificación tipos clínico-patológicos principales. Queratosis con atipia y carcinomas de células escamosas (efecto de infecciones virales y radiación solar). hemangiornas, tunor de células granulares, neuromas de mucosas (relación con síndrome MEN-2b); lesiones melanocíticas y pronóstico; tunores dentarios (ameloblastoma, cernentoma). Infiltraciones por neoplasias hematológicas (leucemias agudas con diferenciación monocitaria M4-M5, y progranulocitica M3 con hemorragia por CID). Correlación clínico-patológica. Faringe y laringe: • Inflamaciones agudas y crónicas. Procesos granul omatosos especí f i cos (tuberculosis, infecciones por hongos .... Amigdalitis (tipos, evolución y complicaciones). Hiperplasia de tejido linfoide del anillo de Waldeyer (adenoides). • Alteraciones de origen vascular: Vasculitis. • Alteraciones congénitas: fístulas, laringocele. • Neoplasias: clasificación y tipos clinico-patológicos principales. Papilomas y papilornatosis (infección por HPV); queratosis, atipia y carcinoma de células escamosas (influencia de infección por HPV 16, 18: diferenciaciones especiales tipo basaloide. adenoide.... ). Carcinoma indiferenciado de nasofaringe (influencia de EBV), adenocarcinorna de tipo intestinal faringeo, linfomas del anillo de Waldeyer (células grandes tipo B). Correlación clinico-patológica. •

53. Patología de las glándulas sálvales oido y órbita (incluyendo globo ocular). Metástasis ganglionares, quistes y pseudotumores cervicales. •

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Glándulas salivales: • Procesos inflamatorios de origen infeccioso, irritativo (sialolitiasis) e inmunológico (síndromes de Mikulitz y Sjógren). Lesión linfoepitelial benigna y nidos epimioepiteliales. • Neoplasias: clasificación y tipos clínico-patológicos principales. Adenoma pleomárfico (tunor mixto benigno) y monornorfos (tipos), oncocitorna, tunor de Warthin. Carcinoma ex adenoma pleomórfico. Carcinoma adenoide quístico, mucoepidermoide, epimioepitelial , de células acinares. Mioepiteliomas (tipos y comportamiento) , Linfomas (tipos principales). Correlación clínico-patológica y factores pronósticos. Oído: • Procesos inflamatorios agudos y crónicos. Otitis hipersecretora. Colesteatoma. • Otosclerosis. Enfermedad de Meniere. • Neoplasias: clasificación y tipos clínico-patológicos. Tunores de tipo cutáneo (oído externo), ceruminomas: schwannoma del VIII par. Lesiones pseudotumorales: proliferaciones vasculares (hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia). Globo ocular y órbita: • Procesos inflamatorios extra- e intraoculares (infecciosos, inmunológicos -hipertiroidismo, oftalmía simpática). Inflamaciones de la glándula lagrimal (infección, hipersensibilidad). • Alteraciones vasculares: vasculitis (arteritis de células gigantes de la temporal), fistulas arteriovenosas. Efectos de la diabetes mellitus e hipertensión arterial (micro y macroangiopatia).

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Procesos degenerativos celulares: glaucoma (tipos), cataratas. fibroplasia retrolental (efecto de la terapia hiperbárica), retinosis pigmentaria. • Neoplasias: clasificaciónytipos clínico-patológicos. Tinores detipocutáneo (párpadoyconjuntiva), carcinoma sebáceo, nevus y melanomas malignos de iris y coroides (tipos de Callender), retinoblastoma: rabdorniosarcoma, neuroblastoma e histiocitosis de células de Langerhans. Correlación clinico-patológica y pronóstico. Ganglio cervical metastásico: estudio y origen por la cadena linfática cervical afectada. Quiste y pseudotiknores cervicales. Clasificación por la localización: de la línea media (del conducto tirogloso) y laterales (bronquiales), Quistes linfoepiteliales (tipos y relación con las inmunodeficiencias). •

APARATO LOCOMOTOR

54. Procesos inflamatorios óseos y articulares. •

Procesos inflamatorios óseos: Osteomielitis: Tuberculosis. brucelosis y sifilis. • Osteomielitis: Inflamación del hueso causada por microorganismos (tipos y vías de penetración directa y hematógena). Patogénesis y manifestaciones morfológicas (afectación de las áreas metafisarias por el condicionamiento vascular, microabscesos, abscesos, necrosis ósea o secuestro, neoformación ósea en periferia y periostio o involucru-n). Localizaciones y complicaciones (diseminación. fractura, degeneración maligna, amiloidosis, cronificación). • Tuberculosis, brucelosis y sífilis: localizaciones frecuentes (afectación vertebral) y complicaciones. Procesos inflamatorios articulares: • Osteoartritis degenerativa: Patogénesis (efectos mecánico sobre el cartílago articular y progresión por mecanismos inflamatorios) ymanifestacionesmorfológicas (reduccióndel espacioarticularpor pérdida decartilago articular, formación ósea reactiva subcondral, quistes óseos subcondrales y osteofitos). • Artritis infecciosa: agentes frecuentes, morfopatología y complicaciones. • Enfermedades de origen inmunológico: artritis rematoide y espondiloartritis seronegativas (espondilitis anquilopoyética, síndrome de Reiter, artritis psoriásica y enteropática: HLA-B27 +. entesopatías). Patogénesis (procesos dehipersensibilidad tipos Il y IV, factores genéticos. y agentes infecciosos) ymorfología (infiltrados linfoplasmocitarios con centros claros de AllisonGhormley, macráfagos y células gigantes y formación de pannus: nódulos reunatoides alrededor de necrosis fibrinoide). • Enfermedades articulares por microcristales: urato y pirofosfato cálcico. Patogénesis del depósito de microcristales (exceso de producción, defecto en la eliminación) y morfopatología (depósitos espiculares o amorfos, con respuesta inflamatorio granulomatosa gigantocelular). Localización de los depósitos: uratos en articulaciones. medular renal ; pirofosfato en articulaciones (pseudogota), ligamentos y tendones (muñeca, sínfisis del pubis).

55. Patología de la fractura. Osteonecrosis. Alteraciones del crecimiento, maduración y modelación óseos. •

• •

Patología de la fractura: Fases de la reparación: inflamatorio (ausencia de osteocitos). reparativa (diferenciación de fibrobl astos y osteobl astos) y remodelación. Tipos de fractura (trainatismo, stress o fatiga y patológica). Compl i caci ones (pseudoartrosis). Osteonecrosis (necrosis avascular o aséptica). Localizaciones frecuentes, factores predisponentes (tramas. isquernia, corticoides, radiación, idiopática) y caracteriticas en hueso esponjoso y cortical. Alteraciones del crecimiento y maduración: • Desorganización/retraso de la maduración del cartílago: cretinismo, enfermedad de Morquio.

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Placa epifisaria: Acondroplasia. escorbuto, crecimientos asimétricos (cifosis, escoliosis) y osteocondromas (solitarios, múltiples hereditarios), hernihipertrofia (hereditaria o no, asociación a otros tmores, p.ej. tuflor de Wilms). Anomalías de la modelación: Osteopetrosis (defectos en la función de los osteoclastos, trabéculas óseas desorganizadas con núcleo cartilaginoso calcificado), displasia diafisaria progresiva. Retraso de 1 a maduraci ón: Osteogénesi s imperfecta (si ntesi s de col ágeno 1 anormal , ti pos por herenci a y caracterí sti cas clínicas I-IV). Encondromas (únicos o múltiples). •

• •

56. Osteoporosis y procesos óseos metabólicos. Enfermedad de Paget. •

Osteoporosis: Patogénesis (primaria y secundaria) y factores de riesgo (genéticos, influencia hormonal, edad, consumo de calcio, ejercicio: alteraciones endocrinas, neoplasias, malabsorción) y morfopatología (disminución del grosor y continuidad de las trabéculas). Complicaciones (compresión. fracturas). Enfermedades óseas metabólicas: Osteomalacia-raquitismo, hiperparatiroidismo, osteodistrofia renal. Patogénesis (regulación del producto calcio-fósforo plasmático. y efectos por PTH). Criterios morfológicos diagnósticos y utilidad de la morfometría y estudio de hueso sin decalcificar (tricrómico de Goldner). Enfermedad de Paget: Patogénesis (desconocida: inclusiones paracristalinas similares a virus en osteoclastos) y morfopatología (fases resortiva osteoclástica, mixta osteoblástica-osteoclástica y fibrosante: disposición anormal del hueso laminar en mosaico separado por líneas cernentantes, osteoclastos grandes con numerosos núcleos hipercromáticos). Complicaciones (deformación ósea, fracturas. transformación sarcanatosa).

57. Tumores y pseudotumores óseos y articulares: clasificación y tipos clinico-patológicos. Factores de riesgo: irradiación. infecciones virales, enfermedades predisponentes (Paget. osteomielitis y fístulas). • Tipos clínico-patológicos: Por el tejido que forman y comportamiento biológico: óseo (osteoma, osteoblastorna, osteosarcoma y variedades), cartilaginoso (encondromas, condroblastorna. fibrorna condromixoide. condrosarcoma y variedades). twor de células gigantes (benigno, intermedio y maligno). fibroso (fibroma no osificante o defecto óseo cortical , fibrosarcoma) y tlnores de la cavidad medular (mieloma, sarcoma de Ewing. linforna y tmor neuroectodérmico primitivoneuroblastorna). Sistemas de gradación de las neoplasias (dediferenciación y formas de células redondas y tipo histiocitoma fibroso maligno) y extensión neoplásica (Enneking, GTNM). Lesiones pseudotuflorales: Quistes óseos solitario y aneurismático, displasia fibrosa (monostótica y poliostática). granuloma eosinófilo. Encondrornatosis sinovial, sarcoma sinovial: sinovitis vellonodular pigmentada. • Correlación clínico-patológica (epífisis: condroblastoma, tunor de células gigantes: metáfisis: osteoblastama, osteocondroma, fibroma no osificante, osteoma osteoide, osteosarcoma, osteosarcoma yuxtacortical. fibroma condromixoide, tuflor de células gigantes: diáfisis: encondroma. displasia fibrosa, sarcoma de Ewing, condrosarcoma) y factores pronósticos. •

58. Tumores y lesiones pseudotumorales de los tejidos blandos: clasificación y tipos clinico-patológicos. • • •

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Neoplasias y lesiones pseudoneoplásicas: fibroblásticas, adiposas, vasculares. musculares y de los nervios periféricos. Factores de riesgo: irradiaciones, factores hereditarios, enfermedades predisponentes (neurofibrornatosis). Lesiones precursoras (neurofibromatosis y cambios neoplásicos intrafasciculares) y alteraciones citogenéticas y moleculares (cromosoma 12 en tunores de tejido adiposo, tll-22 en tmores de células

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redondas, tX;18 en sarcornas sinoviales, alteraciones del cromosorna 3 en rabdomiosarcomas alveolares .... ). Alteración en la acticación de oncogenes y genes supresores de neoplasias (EW1, NF1, NF2, ... ). Tipos clínico-patológicos: fibrornas. fibromatosis, fibrosarcoma: lipoma y variedades, liposarcoma y sus tipos: hemangiomas, linfangiomas, hemangioendoteliomas (tipos), hemangiopericitorna, angiosarcorna, sarcoma de Kaposi : rabdomioma. rabdorniosarcoma y variedades: schwannorna, neurofibroma, tmor maligno de vainas nerviosas (variedades): histiocitoma fibroso de malignidad intermedia y maligno (forma de desdiferenciación de los tunores de tejidos blandos). Sistema de gradación y estensión de la neoplasia (GTNM). Correlación clinico-patológica y factores pronósticos.

SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO Y MUSCULO ESQUELETICO

59. Sistema nervioso periférico: Patrones de reacción a la lesión. Neuropatías periféricas. Traumatismos de los nervios periféricos. •

• • •

Patrones de lesión: • De los axones: degeneración axonal (necrosi s) : fragmentación de la mielina. proliferación de células de Schwann.Tipos: axonopatía distal. neuronopatía, degeneración walleriana (degeneración axonal distal a la sección del nervio). Respuestas neuronales asociadas. Degeneración transneuronal. • De las células de Schwann: desmielinización segmentaria (primaria o secundaria a la degeneración axonal): infiltrado macrofágico, proliferación de células de Schwann (formación en catáfilas de cebolla, neuropatías hipertróficas en los procesos de desmielinización y remielinización crónicos). Procesos inflamatorios desmielinizantes de origen inmunológico (esporádico. infeccioso viral o micoplasmas. complicación del cáncer). Morfopatología: infiltrados linfocitarios endoneurales perivasculares con macrófagos, desmielinización y ausencia de lesión axonal. De origen vascular: vasculitis. Patogenia (vasculitis y conectivopatías sistémicas, infección por VIH y cáncer). Morfología: vasculitis e isquemia del nervio (degeneración axonal como mononeuropatía o mononeuropatía múltiple). De origen metabólico: urernia. diabetes mellitus. Isquernia y degeneración axonal y desmielinización segmentaria. Amiloidosis. Depósito de amiloide endo- y perineural intersticial y en la pared de los vasos y pérdida de fibras nerviosas secundarias a isquemia. Hereditarias, Neuropatlas hipertróficas. Origen desconocido, sensitivo-motoras (degeneración axonal e hipertrofia: Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas. Refsum), sensitivas (degeneración axonal) y enfermedad de Werdnig-Hoffmann (degeneración axonal y pérdida de motoneuronas inferiores). Traumatismo de nervios periféricos: neuroma trainático (yemas axonales, proliferación de células de Schwann y tejido cicatrizar), neurorna plantar de Morton (fibrosis endo-, peri- y epineural, degeneración mixoide y pérdida de fibras nerviosas).

60. Patología del músculo esquelético (I): Utilidad del estudio histoenzimático. Reacciones generales a la lesión. •

Tipos de fibras: I (rojas. contracción lenta. ricas enzimas vía aerobia, reacción ATPasa alcalina negativa). II (blancas. contracción rápida, ricas en enzimas de vía anaerobia, reacción ATPasa alcalina positiva). Histoquimica enzimática: ATPasa ácida (tinción inversa), esterasa inespecífico (fibras denervadas atróficas, macrófagos y inserción tendinosa de fibras), NADH-tetrazoliun reductasa (precipitado oscuro en las membranas lipídicas de mitocondrias y reticulo sarcoplásmico.

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Salvador J. Díaz Cano

imagen en diana de denervación), PAS (membranas basases de fibras y capilares, cúmulos de glucógeno). Reacciones patológicas generales: • Atrofias neuropática (denervación-reinervación, agrupamiento de fibras, fibras anguladas positivas con esterasa inespecífico y NADH-TR, fibras en diana con PAS y NADH-TR), miopática (miopatías) y de fibras tipo II (desuso, enfermedad de motoneurona superior y toxicidad por corticoides: fibras atráficas negativas con esterasa inespecífico y NADH-TR). • Necrosis, fagocitosis y regeneración. • Alteraciones citoplasmáticas y nucleares. Cuerpos de inclusión y vacuolas.

61. Patología del músculo esquelético (II): Miopatías primarias y secundarias. • Procesos inflamatorios: Polimiositis, dermatomiositis, miositis de los cuerpos de inclusión. Patogenia autoirimune (anticuerpos citotóxicos fijadores de C' frente a microcirculación en dermatomiositis y linfocitos T citotóxicos contra las fibras musculares en polimiositis y miositis de inclusión). Morfología: infiltrado linfocitario. necrosis y fagocitosis de fibras, regeneración y atrofia, fibrosis: atrofia perifascicular en dermatorniositis y, en ocasiones en polimiositis, inclusión filamentosa ultraestructural en citoplasma o núcleo. • Distrofias musculares. Tipo Duchenne y Beck (deleción Xp2l, defecto de distrofina que une el citoesqueleto a laminina, incremento en la fragilidad osmótica. influjo de calcio y necrosis. miofagocitosis; fibras oscuras degenerativas separadas de la membrana basal perifibrilar; regeneración de miofibrillas con núcleos agrandados y con nucléolo: fibrosis endomisio). • Distrofia miotónica (mutación 19pl3, expansión de tripletas CCG, protein-quinasa AMPC dependiente anómala): atrofia fibras tipo I e hipertrofia fibras tipo II; reacción ATPasa con fibras en anillo. • Miopatías congénitas: disminución de masa y desarrollo muscular, anomalías confinadas a fibras tipo I. Tipos: enfermedad "central core" (NADH-TR, PAS periféricos). miopatía nernalinica (inclusiones ATPasa, NADH-TR negativas correspondientes a bandas Z). miopatía miotubular (núcleos centrales por defecto del efecto trófico de motoneurona inferior). • Enfermedades metabólicas: glucogenosis (II, III. V. VII), miopatías lipídicas (déficit de carnitina y carnitina palmitil transferasa), parálisis periódica familiar. • Miopatlas mitocondriales. Clasificación y patogenia.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

62. Sistema nervioso central: Patrones citológicos e histológicos de reacción. Artefactos histológicos. •

• • • • •

90A

Neuronales: • Pérdida y cambios neuronales: degeneraciones, alteraciones citológicas en la isquernia (crornatolisis. cariorrexis y cariolisis, eosinofilia citoplasmática), neuronofagia. • Alteraciones específicas (cuerpos de inclusión, enfermedades virales, cuerpos de Hirano, inclusiones de Crooke, degeneraciones neurofibrilares). Astrocitarios: Reacción ante el daño cerebral: gliosis reactiva. Cuerpos amiláceos Oligodendrocitarios: Pérdida y cambios degenerativos. Atipia e hipercromatismo (LEMP). Microgliales: Nódulos, hiperplasias e hipertrofia (infecciones virales, rickettsiosis, infestaciones por protozoos). Respuesta en la necrosis (corpúsculos gránulo-adiposos). Desmielinización y remielinización: Regeneración axonal en el SNC. Artefactos histológicos.

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

63. Procesos inflamatorios, alteraciones vasculares y anomalías congénitas del sistema nervioso central. •

Procesos inflamatorios: • Meningoencefalitis aguda (agentes infecciosos frecuentes, reacción inflamatorio supurativa). Absceso (edema y respuesta inflamatorio inicial parenquimatosa, cerebritis: necrosis central y formación fibrovascular y astroglial periférico). • Enfermedades granulomatosas inespecíficas y específicas (tuberculosis, infecciones por hongos: neurosarcoidosis). • Encefalomielitis linfocitarias: infiltrados linfocitarios perivasculares y cuerpos de inclusión, neuronofagia (satelitosis microglial perineuronal), nódulos microgliales y corpúsculos gránuloadiposos, astrogliosis. Agentes frecuentes: herpes (Cowdry tipo A), rabia (Negri), leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JC en oligodendroglía, núcleos en vidrio esmerilado), panencefalitis esclerosante subaguda (inclusión nuclear basofílica), infección CMV. • Encefalopatías espongiformes: agregados microquísticos en el interior de procesos neuronales, depósito de PrP y amiloide, astrogliosis reactiva. Infecciones por priones (kuru, CreutzfeldtJakob, Gerstmann-StrausslerScheinker). Alteraciones vasculares: • Daño cerebral hipóxico. Isquemia e infarto: isquemia global (afectación de las zonas de anastomosis, necrosis laminar en la zona del plexo capilar profundo subcortical y áreas sensibles -células de Purkinje y sector de Sommer de hipocampo-) y regional (necrosis colicuativa y evolución del infarto: afectación de vasos del cuello y poligono de Willis, arterias y arteriolas parenquimatosas -infartos lacunares-, lecho capilar -embolias grasa y aérea-, venas cerebrales deshidratación. flebitis, compresión, anemia falciforme-) y hemorragia y hematomas (localización epidural, subdural, subaracnoidea, intraparenquimatosa). • Encefalopatía hipertensiva (infartos lacunares, aneurismas de Charcot-Bouchard). • Malformaciones vasculares: malformaciones arterio-venosas, angioma cavernoso, telangiectasia, angioma venoso. Aneurismas (desarrollo. arteriosclerosis,, HTA, infecciones) Anomalías congénitas: • De la maduración y desarrollo neuronal. • Malformaciones vasculares.

64. Procesos degenerativos (demencias), tóxi cos, nutritivos y metabólicos del sistema nervioso central. Enfermedades desmielinizantes. •

• •

Procesos degenerativos corticales y subcorticales: demencias. Enfermedad de Alzheimer y Pick, parkinsonismo (alteración de la sustancia negra: enfermedad de Parkinson, degeneración estriatonigral, parálisis supranuclear progresiva). enfermedad de Huntington (atrofia del núcleo caudado, expansión del trinucleótico CAG 4pl6). Otras lesiones degenerativas cerebelosas y espinales (degeneración espinocerebelosa, esclerosis lateral amiotráfica). • Morfopatología: placas neuríticas (procesos neuronales. astrogliales, microglla y amiloide), haces nerofibrilares en neuronas, degeneración granulo-vacuolar (basofílico con halo), cuerpos de Hirano, depósito de lipofucsina, pérdida neuronal, astrogliosis reactiva y angiopatia congofílica. Procesos tóxicos, nutritivos y metabólicos: enfermedades por acumulación (lipoidosis, mucopolisacaridosis. Niemann-Pick), déficit vitamínicos, encefalopatía hepática. alcoholismo. Enfermedades desmielinizantes: Pérdida selectiva de mielina con preservación de otras estructuras. Causas: Leucodistrofias (alteraciones en la formación de mielina, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Krabbe, adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander). esclerosis múltiple (factores genéticos, inmunológicos e infecciosos). mielinolisis central pontina (hiponatrernia en alcohólicos y malnutridos).

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

Morfopatología: pérdidad de mielina con preservación axonal, acumulación de macrófagos. edema, astrogliosis y cúmulos linfocitarios.

65. Patología neoplásica del sistema nervioso central: clasificación y tipos clínico-patológicos. • Factores de riesgo: déficit irvnunológico, irradiación holocraneal o quimioterapia intratecal, síndromes neoplásicos hereditarios (sindroine de Turcot. neurofibromatosis tipo 2, facornatosis, ...). • Alteraciones citogenéticas y moleculares: expresión de ras, myc, factores de crecimiento, rb, p-53, NF2. Evidencias de progresión por pérdidad de heterocigosidad (cr. 17, 22). • Tipos clínico-patológicos. Metástasis (orígenes frecuentes). Diferenciaciones principales: glial (astrocitomas, glioblastoma multiforme, oligodendrogliornas, ependimomas), plexos coroideos (papiloma, carcinoma), precursores neuronales (neurocitoma, tumor neuroectodérmico primitivo central, meduloblastoma y variedades), meningea (meningiomas y criterios de malignidad), célula de Schwann (Schwannoma); linfomas primarios (relación con microglia). Sistema de gradación y extensión neoplásica. • Correlación clinico-patológica. Importancia de la localización neoplásica (fosas craneales, intra- o extraparenquimatosos).

CLASES PRÁCTICAS DE ANATOMÍA PATOLÓGICA La sistemática de las prácticas se expone más adelante en el apartado de "Metodología didáctica", donde se consideran la periodicidad, el número de alumnos, la duración, el tipo de material a utilizar y la ordenación general de las mismas. A continuación sólo se detalla su contenido:

Principios de Patología 1. Material y métodos de estudio en Anatomía Patológica •

Biopsia: por punción (punción/biopsia), incisional, excisional, "rápida" (intraoperatoria...).

Pieza quirúrgica. Sistemática práctica para el estudio macroscópico: tallado de biopsias/piezas quirúrgicas.

Citología: líquidos, exudados y trasudados; superficies: citología exfoliativa; cavidades y masas tumorales: citología por punción-aspiración.

Autopsia clínica.

Conocimiento de las distintas secciones que se integran en un Servicio de Anatomía Patológica y sus funciones específicas.

Los alumnos realizarán, bajo la dirección del Profesor, una visita al Departamento de Anatomía Patológica, en la que se muestra (con ejemplos prácticos) el funcionamiento de los diversos laboratorios y secciones.

2. Sistemática para la realización de exámenes post-mortem: La autopsia clínica •

Distinción entre necropsia clínica y médico-legal.

Valoración de la trascendencia actual de la autopsia clínica: aplicaciones al diagnóstico, control de tratamientos; control de la calidad asistencial.

Técnica de prosección (ilustrada mediante vídeo) y correlación clínico-patológica.

3. Lesión celular reversible. • •

92A

Degeneración hidrópica y reticular (infecciones virales, p.ej. hepatitis o verrugas). Esteatosis e infiltración adiposa (hígado alcohólico, páncreas y corazón en obesos).

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

• •

Degeneración glucogénica (diabetes en hígado y riñón). Hemosiderosis / hemocromatosis (hígado).

4. Adaptación. Lesión celular irreversible (necrosis y apoptosis). • • • • •

Necrosis (infarto agudo de miocardio, infarto cerebral , necrosis enzimática en pancreatitis aguda). Apoptosis (hepatitis aguda y cuerpos de Councilman, hepatitis crónica activa y paripolesis). Hiperplasia / hipertrofia (órgano endocrino, p.ej. tiroides o suprarrenal, cardiopatía hipertensiva). Atrofia (envejecimiento, atrofia cerebral o demencia). Metaplasias (escamosa -cérvix uterino-, intestinal -estómago-).

5. Inflamación aguda y crónica. Regeneración y reparación. •

• • • • • •

Patrones morfológicos serofibrinoso (peri ca rdi ti s) , supurativo (apendicitis), flemonoso (diverticulitis), gangrenoso (apendicitis), pseudomembranoso (colitis pseudomembranosa, difteria). Absceso (hígado, pulmón o riñón). Colecistitis crónica litiásica, cerviciti s crónica inespecífico. Granulomas epitelioideos necrotizantes (tuberculosis) Granulomas epitelioideos (enfermedad de Crohn o sarcoidosis). Granulomas tipo cuerpo extraño (hilo de sutura, tofo gotoso). Tejido de granulación (granuloma piogénico), regeneración (hiperplasia nodular de tiroides) y fibrosis (posthepatítica).

6. Hipersensibilidad y enfermedades autoinmunes: • • • • •

Procesos alérgicos: pólipos inflamatorios nasales. Hipersensibilidad tipo II: Sinovitis reumatoidea. Hipersensibilidad tipo III: vasculitis necrotizante (piel). Hipersensibilidad tipo retardado: granulomas tuberculoso o por BCG (pulmón, RTU tras tratamiento con BCG). Enfermedades autoinmunes: enfermedad de Graves, lupus eritematoso (piel), esclerodermia (piel ), atrofia gástrica (gastritis de tipo fúndico) y sialoadenitis de sindrome de Sjogren.

7. Trastornos hemodinámicos. • • • • •

Edemas pulmonar, cerebral (isquémico, de hidrocefalia, traumático). Congestión hepática (pasiva crónica) y esplénica (periesplenitis hialina). Púrpuras (cutánea). Trombosis en arteriosclerosis complicada. Tromboembolismo pulmonar (diferencias coágulo, trombo). Infartos hemorrágico (pulmón, intestino) y anémico (ri_ón, hígado).

8. Técnicas especiales para la detección de microorganismos en tejidos. Cambios tisulares post-terapéuticos. • • • • •

Ziehl~Nielsen: bacilos ácido-alcohol resistentes (tuberculosis pulmonar). Giemsa: rickettsias (fiebre botonosa), Helicobacter pylori (mucosa gástrica). Warthin-Starry: espiroquetas (sífilis), Campilobacter spp, Helicobacter pylori (mucosa gástrica). Grocott: hongos (dermatofitosis, candidiasis esofágica), Pneumocystis carinii (pulmón de S.I.D.A.). Infecci ones por papi 1 omavi rus (condi 1 oma acumi nado, papilomas larí ngeos, displasia-CIS de cérvix uterino), citomegalovirus, hepatitis B (vidrio esmerilado y núcleos arenosos, hepatitis crónica).

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

Cambios tisulares por terapia (RTU, radioterapia).

9. Cariotipos e hibridación in situ. Malformaciones. • • • •

Aberraciones cromosómicas numéricas y estructurales. Hibridación fluorescente e inmunohistoquímica con sondas centroméricas y específicas. Hibridación comparativa. Hibridación en membrana: Southern blot, Northern blot, dot blot. Fundamentos y aplicaciones. Malformaciones: agenesia (síndrome de Potter, ri_ón), deformación y disrupción (bridas amnióticas), secuencia (alteraciones en el oligohidramnios).

10. Criterios de malignidad: características macro- y microscópicas. • •

Tumores benignos (fibroadenoma de mama, leiomioma uterino, lipoma) y tumores malignos (adenocarcinoma de colon, carcinoma de células renales, carcinoma infiltrante de mama). Diagnóstico general por patrones.

11. Lesiones precancerosas y neoplasias incipientes. • •

Displasia severa-CIS de cérvix uterino, carcinoma in situ de vejiga urinaria, adenomas del tracto digestivo (con o sin poliposis), carcinoma intraductal de mama. Criterios de microinfi1tración en epitelios estratificados y transicionales (cérvix uterino, vejiga urinaria) y glandulares (tracto digestivo, mama).

12. Cinética y diferenciación tumoral. •

Proliferación (índice mitósico alto y hallazgos morfológicos asociados en linfomas de alto grado y carcinoma indiferenciado de célula peque_a; marcaje con anticuerpo frente a antígenos ciclodependientes PCNA, Ki-67 MIB1-) y pérdidas celulares (diferenciación, necrosis en carcinoma de células renales y metástasis). Diferenciación neoplásica. Criterios citológicos (linfomas malignos) y arquitecturales (adenocarcinomas de próstata o endometrioide).

13. Diseminación tumoral. •

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Invasión y metástasis. Infiltración estromal, de espacios vasculares y perineurales (carcinomas de células escamosas de pulmón, adenocarcinoma de colon, carcinoma de células renales, carcinoma folicular de tiroides, adenocarcinoma de próstata). Extensión de la neoplasia: tamaño e infiltración parietal (pT, en carcinomas de colon o vejiga), ganglios linfáticos (pN, tipo y número de metástasis en carcinomas de mama), metástasis a distancia (pM, en hígado, pulmón, cerebro, hueso).

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

CLASES PRÁCTICAS DE ANATOMÍA PATOLÓGICA Patología Sistémica 1. Cardiovascular. • •

Vasos: arteriosclerosis, vasculitis, efectos de la hipertensión arterial. Corazón: infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva, valvulopatía (aguda y residual).

2. Respiratorio. • •

Patología no neoplásica: enfisema, neumonía, tuberculosis. Patología neoplásica: carcinoma de pulmón (células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma indiferenciado).

3. Digestivo: tracto gastrointestinal. • •

Esófago-estómago: ulcus y reflujo, adenocarcinoma gástrico. Intestino delgado y grueso: malabsorción, colitis ulcerosa-enfermedad de Crohn, poliposis, adenocarcinoma de colon.

4. Digestivo: hígado, vías biliares y páncreas. • •

Higado: hepatitis crónica, colestasis extrahepática, cirrosis: hepatocarcinomacolangiocarcinoma. Vesícula y páncreas: colecistitis litiásica-colesterolosis, adenocarcinoma de páncreas.

5. Excretor: riñón. • •

Patología no neoplásica: glomerulonefritis, glomerulopatia no inflamatoria, nefritis-pielonefritis, enfermedad poliquística. Patología neoplásica: carcinoma de células renales, tumor de Wilms.

6. Vías urinarias y genital masculino. • •

Cistitis proliferativa, carcinoma de células transicionales de vejiga. - Infertilidad (biopsia testicular), tumor de células germinales testicular. Hiperplasia nodular de próstata, adenocarcinoma de próstata.

7. Genital femenino: tracto genital. • •

Rabdomiosarcoma embrionario, displasia cervical-CIS, carcinoma de células escamosas de cérvix. Hiperplasia endometrial, adenocarcinoma endometrioide, leiomiomaleiomiosarcoma de útero.

8. Genital femenino: trompa y ovario. Mama. • •

Gestación ectópica, endometriosis, tumor del epitelio superficial del ovario. Enfermedad fibroquística-papiloma intraductal, fibroadenoma, carcinoma infiltrante mixto de mama.

9. Médula ósea y ganglio linfático. • •

Metástasis en médula ósea, mieloma, mielodisplasia-leucemia. Hiperplasia ganglionar reactiva, enfermedad de Hodgki n, 1infoma maligno.

10. Endocrino: hipófisis, paratiroides, páncreas endocrino. • •

Adenoma hipofisario, craneofaringioma, adenoma-carcinoma de paratiroides. Diabetes, insulinoma, gastrinoma.

11. Endocrino: tiroides, suprarrenal. •

Hiperplasia nodular de tiroides, tiroiditis, carcinoma diferenciado de tiroides.

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

Hiperplasia nodular de suprarrenal, adenoma-carcinoma, feocromocitoma.

12. Piel y anejos cutáneos. • •

Patología no neoplásica: psoriasis, liquen plano, lesión ampollosa. Patología neoplásica: carcinoma de células basases, queratosis actínicaenfermedad de Bowen, melanoma maligno.

13. Cabeza y cuello. • •

Carcinoma indiferenciado de cavum, pólipos nasales, carcinoma de células escamosas de laringe. Adenoma pleomórfico de parótida, retinoblastoma, colesteatoma.

14. Huesos, articulaciones y tejidos blandos. •

Osteodistrofia, osteosarcoma, artritis. Fascitis nodular, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno.

• 15. Nervio periférico, músculo esquelético y sistema nervioso central. • •

96A

Atrofia muscular (miopática, neuropática), schwannoma-neurofibroma, trauma-regeneración de nervios periféricos. Degeneración cortical (demencia) , encefalitis, glioblastoma multiforme.

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

Contenidos del Programa de Clases Prácticas de Anatomía Patológica General (Propuesta de nuevo plan de estudios) •

Lesión celular reversible: •

Degeneración hidrópica (infecciones virales, p.ej. hepatitis o verrugas).

Esteatosis e infiltración adiposa (hígado alcohólico, páncreas y corazón en obesos).

Degeneración glucogénica (diabetes en hígado y riñón).

Hemosiderosis / hemocromatosis (hígado).

Cambios extracelulares: •

Calcificación, calcinosis y litiasis (riñón, vesícula).

Sustancia hialina (piel, riñón, hígado, corazón: efectos de HTA, diabetes mellitus). Distinción con la sustancia amiloide.

Lesión celular irreversible y adaptación: •

Necrosis (infarto agudo de miocardio, infarto cerebral, necrosis enzimática en pancreatitis aguda).

Apoptosis (hepatitis aguda y cuerpos de Councilman, hepatitis crónica activa).

Hiperplasia / hipertrofia (órgano endocrino, p.ej. tiroides o suprarrenal; cardiopatía hipertensiva).

Atrofia (envejecimiento, atrofia cerebral o demencia).

Metaplasias (escamosa -cérvix uterino-; intestinal -estómago-).

Inflamación aguda: •

Patrones morfológicos: serofibrinoso (pericarditis), supurativo (apendicitis), flemonoso (diverticulitis), gangrenoso (apendicitis), pseudomembranoso (colitis pseudomembranosa, difteria).

Absceso (hígado, pulmón o riñón).

Inflamación crónica y granulomatosa: •

Colecistitis crónica litiásica, cervicitis crónica inespecífica.

Granulomas epitelioideos necrotizantes (tuberculosis)

Granulomas epitelioideos (enfermedad de Crohn o sarcoidosis).

Granulomas tipo cuerpo extraño (hilo de sutura, tofo gotoso).

Lesión por polimorfonucleares y tejido de granulación: •

Criterios mayores de vasculitis leucocitoclásica (piel con lesiones tipo PAN, vasculitis nodular).

Granuloma piogénico (piel o mucosa oral).

Regeneración hepatocitaria tras hepatitis, hiperplasia nodular tiroidea.

Fibrosis postnecrótica en hepatitis crónica activa (puentes).

Reparación y cicatrización:

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

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Esclerodermia y morfea (piel, tubo digestivo).

Cicatrización en corazón (tras infarto de miocardio), higado, riñón, cerebro (gliosis reactiva).

Queloide y fibromatosis (piel, enfermedad de Dupuytren y fibromatosis abdominal).

Hipersensibilidad: •

Procesos alérgicos: pólipos inflamatorios nasales.

Hipersensibilidad tipo II: Sinovitis reumatoidea.

Hipersensibilidad tipo III: vasculitis necrotizante (piel).

Hipersensibilidad tipo retardado: granulomas tuberculoso o por BCG (pulmón, RTU tras tratamiento con BCG).

Inmunodeficiencias y enfermedades autoinmunes: •

S.I.D.A.: Complicaciones (Pneumocystis carinii pulmonar, infección por CMV, condilomas, sarcoma de Kaposi) y biopsia de ganglio linfático (hiperplasia-lisis folicular y linfadenopatía angioinmunoblástica)

Enfermedades autoinmunes: enfermedad de Graves, lupus eritematoso (piel), esclerodermia (piel), atrofia gástrica (gastritis de tipo fúndico) y sialoadenitis en el síndrome de Sjögren.

Técnicas en inmunopatología: •

Inmunofluorescencia (riñón, enfermedad ampollosa de la piel). Patrones básicos (granular, lineal y tipo de Ig, C').

Citometría de flujo y citometría de imagen. Procesamiento e informe.

Edema, congestión y hemorragia. •

Edemas: pulmonar, cerebral.

Congestión hepática (pasiva crónica) y esplénica (periesplenitis hialina).

Púrpuras (cutánea), hemorragia en "sábana" (mucosa gástrica).

Trombosis, embolia e infarto. •

Trombosis en arteriosclerosis complicada.

Tromboembolismo pulmonar (diferencias coágulo, trombo).

Infartos hemorrágico (pulmón, intestino) y anémico (riñón, hígado).

Shock y fallo multiorgánico. •

Riñón: trombos de fibrina en microcirculación, necrosis tubular.

Anoxia cerebral (confluencia de territorios vasculares, plexo subcortical, células de Purkinje, área Sommer de hipocampo).

Pulmón: daño alveolar difuso y membranas hialinas.

Microinfartos múltiples órganos (médula suprarrenal; cerebro).

Técnicas especiales para la detección de microorganismos en tejidos. •

Gram modificado: bacterias (endocarditis).

Ziehl-Nielsen: bacilos ácido-alcohol resistentes (tuberculosis pulmonar).

Giemsa: rickettsias (fiebre botonosa), Helicobacter pylori (mucosa gástrica).

Warthin-Starry: espiroquetas (sífilis), Helicobacter pylori (mucosa gástrica).

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

Grocott: hongos (dermatofitosis, candidiasis esofágica), Pneumocystis carinii (pulmón de S.I.D.A.).

Floxina-tartrazina de Lendrum: inclusiones virales Cowdry tipos A y B (herpes simple).

Inmunohistoquímica e hibridación para microorganismos.

Infecciones por papilomavirus (condiloma acuminado, papilomas laríngeos, displasia-CIS de cérvix uterino), citomegalovirus, hepatitis B (vidrio esmerilado y núcleos arenosos, hepatitis crónica), virus de Epstein-Barr, herpes simple. Diferencias entre inmunohistoquímica e hibridación.

Cambios post-terapéuticos y por métodos diagnósticos. •

Cariotipos. •

Aberraciones cromosómicas numéricas (autosomas -Down, Edwards, Patau- y gonosomas Klinefelter, Turner-).

Aberraciones estructurales (técnicas de bandeo e hibridación in situ fluorescente).

Citogenética de la interfase e hibridación en membranas. •

Hibridación fluorescente e inmunohistoquímica con sondas centroméricas y específicas. Hibridación comparativa.

Hibridación en membrana: Southern blot, Northern blot,. Fundamentos y aplicaciones.

Malformaciones. •

Displasia severa-CIS de cérvix uterino, carcinoma in situ de vejiga urinaria, adenomas del tracto digestivo (con o sin poliposis), carcinoma intraductal de mama. Criterios de microinfi1tración en epitelios estratificados y transicionales (cérvix uterino, vejiga urinaria) y glandulares (tracto digestivo, mama).

Cinética y diferenciación tumoral. •

Tumores benignos (fibroadenoma de mama, leiomioma uterino, lipoma) y tumores malignos (adenocarcinoma de colon, carcinoma de células renales, carcinoma infiltrante de mama). Diagnóstico general por patrones.

Lesiones precancerosas y neoplasias incipientes. •

Agenesia renal, atresia esofágica y fístula tráqueo-esofágica, megacolon, poliquistosis (riñón, hígado).

Criterios de malignidad: características macro- y microscópicas. •

Cambios post-terapéuticos (RTU vesical, post-radioterapia, cambios por DIU en legrado endometrial), artroplastias, implantes de silicona (histiocitosis en los ganglios de drenaje), contrastes radiológicos.

Proliferación (índice mitósico alto y hallazgos morfológicos asociados en linfomas de alto grado y carcinoma indiferenciado de célula peque_a; marcaje con anticuerpo frente a antígenos ciclodependientes PCNA, Ki-67 MIB1-) y pérdidas celulares (diferenciación, necrosis en carcinoma de células renales y metástasis). Diferenciación neoplásica. Criterios citológicos (linfomas malignos) y arquitecturales (adenocarcinomas de próstata o endometrioide).

Diseminación tumoral. •

Invasión y metástasis. Infiltración estromal, de espacios vasculares y perineurales (carcinomas de células escamosas de pulmón, adenocarcinoma de colon, carcinoma de células renales, carcinoma folicular de tiroides, adenocarcinoma de próstata).

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

Extensión de la neoplasia: tamaño e infiltración parietal (pT, en carcinomas de colon o vejiga), ganglios linfáticos (pN, tipo y número de metástasis en carcinomas de mama), metástasis a distancia (pM, en hígado, pulmón, cerebro, hueso).

Contenidos del Programa de Clases Prácticas de Anatomía Patológica Especial (Propuesta de nuevo plan de estudios) Correspondiente con las prácticas 1-15 del programa de practicas de Patología Sistémica del plan de estudios en vigor, expuesto con anterioridad (páginas 95A y 96A).

100A

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

PROPUESTA DE C ONTENIDOS DEL P ROGRAMA DE O NCOLOGÍA, AREA DE C ONOCIMIENTO DE A N ATOMIA P ATOLÓGICA ( NUEVO PLAN DE ESTUDIOS) Fundamentos biológicos y moleculares de la Oncopatología

Oncopatología General 1.

2.

3.

Transformación maligna: Mecanismos de carcinogénesis, factores de crecimiento, señales de transducción y oncogenes. •

Papel de los agentes exógenos en la génesis del cáncer: carcinogénesis viral. por agentes químicos y físicos.

Mutagénesis y carcinogénesis en múltiples etapas: mecanismo molecular e implicaciones del denominado "fenotipo mutante" (déficit del sistema de reparación del ADN).

Factores de crecimiento y transducción de la señal: receptores tirosina-quinasa, proteínas G, vía del inositol fosfato y proteina-quinasa C (calcio-calmodulina). Sistema ras/raf y MAP-quinasa. Receptores de esteroides.

Regulación de la transcripción y replicación de ADN: promotores, intensificadores (producto de oncogenes y genes supresores de localización nuclear).

Crecimiento y diseminación del cáncer: citocinética, interacciones con la matriz extracelular, angiogénesis y cascada metastásica. •

Ciclo celular: mecanismos de control, sustratos de fase S y papel de los oncogenes. Cinética de la proliferación y crecimiento.

Interacciones con la matriz: receptores de adhesión. Papel de las cadherinas e integrinas en la diseminación vascular y en el órgano-tropismo de las metástasis. Atrapamiento de los émbolos tworales en la microcirculación.

Angiogénesis: factores mediadores e inhibidores.

Cascada metastásica: proteolisis de la matriz extracelular y motilidad de la célula tmoral.

Bases de la terapia antineoplásica y predicción de la respuesta. •

Susceptibilidad y resistencia a la quimioterapia: resistencia intrínseca. adquirida. Resistencia pleiotrópica. Mecanismos y genes reguladores de la respuesta.

Lesiones y mecanismos de reparación del daño por la radiación ionizante. Genes y enzimas implicados. Modulación de la respuesta por factores de crecimiento y citocinas.

Papel de la inmunidad humoral (anticuerpo frente a antígenos tumorales) y celular (células T, células NK y macr6fagos). Terapia genética: sistema de vectores y elementos diana (inducción de infiltrado linfocitario, diferenciación y necrosis).

Oncopatología Especial 4.

Neoplasias linfoides y hematopoyéticas.

Anexo IV: Contenidos del Programa

101A


Salvador J. Díaz Cano

5.

6.

7.

8.

Mecanismos moleculares de la transformación de células B: genes implicados y alteraciones citogenéticas acompañantes. Etapas de la transformación: bajo grado (bcl-2, tl4:18, linfornas foliculares: bcl-1, tll:14. leucemia linfocítica y linfomas de diferenciación intermedia) y alto grado (c-myc, t2:8, linfornas de alto grado).

Mecanismos moleculares de la transformación de células T: reordenamientos de receptor de células T (ot y 6 en cr. 14. B Y T en cr. 7) con otros genes de expresión activa (inmunoglobulina, hoxll, c-myc, rhobotine).

Consecuencias de la translocación t9:22 (crornosoma Filadelfia): oncogén c-abl y región bcr. Leucemias mieloides crónicas. Mecanismos de activación de otros oncogenes y genes supresores de neoplasia (ras, p53).

Cáncer de colon y recto. •

Modelo de activación secuencial de oncogenes y genes supresores de neoplasia en concordancia con los cambios morfológicos.

Nivel de metilación del ADN y actividad proliferativa. Alteraciones del gen apc (cr. 5) y su relación con la poliposis colónica.

Activación del oncogén ras: características de la mutación en los codones 12, 13, 61. Relación con las áreas de transformación maligna en los adenomas colo-rectales.

Progresión tunoral: pérdida de la heterocigosidad de los genes p53, dcc y mcc (cr. 17, 18).

Inestabilidad genética y expansión de microsatélites intragenéticos y marcadores cromosómicos. Alteración de los mecanismos de reparación del ADN (hMSH-2, hMLH-1, hPMS1 Y hPMS2) y su relación con los sincrornes de Lynch (carcinoma colorectal hereditario no asociado a poliposis, localización preferente en colon derecho).

Cáncer de mama. •

Patología celular y molecular del cáncer de mama: control hormonal de la proliferación y diferenciación. Papel y mecanismo de acción de los receptores de estrógenos, progesterona y andrógenos.

Efecto de los factores de crecimiento sobre 1a proliferación, carcinogénesis y crecimiento tumoral : TGF-ci, EGF, c-erbB-2. Oncogenes nucleares y transducción de la señal: c-fos, c-jun. c-myc. c-myb.

Genes supresores en cáncer de mama esporádico, hereditario y familiar: BRCA-1 (17q), p53 (17p), Rb-l (13q).

Progesión tumoral : pérdida de la heterocigosidad en genes supresores y modulación negativa de genes inhibidores de metástasis (nm-23).

Otros factores: interacciones con la matriz (interacción y digestión de la matriz extracelular, motilidad): índices de proliferación (histológicos o expresión de antígenos ciclo-dependientes).

Cáncer de pulmón. •

Respuesta a la lesión del epitelio respiratorio. Papel de los factores de crecimiento en fumadores y carcinomas: péptido liberador de gastrina. neuromedina B. receptor de bombesina 3, EGF, TGF-ci, receptores de EGF (c-erbBl, c-erbB2) y factor de crecimiento similar a insulina 1.

Efecto de oncogenes "dominantes": amplificación de c-myc en carcinomas indiferenciados de célula pequeña. mutaciones de genes de la familia ras.

Genes supresores en el carcinoma de pulmón: deleciones del cromosoma 3p (diversos candidatos), alteraciones del gen Rb, mutaciones del gen p53.

Sarcomas y tumores endocrinos. •

102A

Sarcomas:

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

9.

Alteraciones citogenéticas y moleculares en los sarcomas de célula peque_a: marcadores de diferenciación neural (t11:22 y gen EW1 y 2. en tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos y sarcomas de Ewing: deleción del cromosoma 1, bandas de tinción homogénea y pares diminutos con pérdida de N-ras y incremento de copias c-myc en el neuroblastofna), sarcoma sinovial (tX:18).

Alteraciones del tipo t2:13 en rabdomiosarcomas alveolares (gen pax-3), crornosornas 12 anormales en los tumores de diferenciación adiposa.

Tumores endocrinos: •

Activación secuencias con activación de oncogenes (ras, myc. factores de crecimiento y sus receptores, proteína Ga activadora) y bloqueo del proceso de apoptosis (bcl -2), seguido de inactivación de genes supresores de tumor (p53, Rb-1) en la progresión neoplásica.

Neoplasias endocrinas múltiples: alteración de las regiones centroméricas de los cromosomas 11 (MEN-1) y cromosoma 10 (MEN-2). Mutaciones del oncogen ret (dominio extracelular en MEN-2a e intracelular en MEN-2b) e y genes de fusión ret-PTC en carcinomas papilares. Fusión genética PAX8/PPARg (t2:3) en tumores foliculares tiroideos. Alteraciones de la regulación por proteína tipo ras y control por el producto del gen NFl.

Neoplasias renales y del tracto urinario. •

Tunores renales de la infancia: deleción-inactivación de los genes WT1 (11pl3) y WT2 (ILGF-2, 11pl5). Pérdida de la actividad bloqueadora de la trancripción y activación genética.

Tumores renales del adulto: deleciones del cromosoma 3 (posible gen de la enfermedad de vonHippel-Lindau) en los carcinomas de células renales: alteraciones del cromosoma Y en los carcinomas de células crornáfobas y del material genético mitocondrial en los tumores oncocíticos (benignos o malignos).

Utilidad del estudio del contenido de ADN e índices de proliferación en las neoplasias uroteliales: marcador de diferenciación y capacidad invasiva tunoral (bajo grado, diploides o tetraploides, componente proliferativo: alto grado, triploides o multiploides, componente infiltrativo). Papel de la activación secuencias de oncogenes (ras, EGF, c-erbB2) y bloqueo de la apoptosis (bcl-2), seguido de inactivación de genes supresores en la progresión (p53. Rb-1).

10. Melanomas, neoplasias indiferenciadas y de origen desconocido. •

Estudio diagnóstico por la localización (supra- o infradiafragmática, línea media o no). Subclasificación en grupos diagnósticos: carcinomas, sarcomas, linfomas malignos y melanoma maligno.

Características morfológicas para su clasificación: patrón de crecimiento (sólido con moldeamiento, intersticial y "en sábana"), presencia de marcadores histológicos (pigmento o diferenciaciones sutiles en microscopía electrónica) y tipos celulares (redondas, fusiformes, grandes, epitelioidea, células claras, células granulares).

Utilidad de los marcadores fenotípicos por inmunohistoquímica: citoqueratinas, CD45. vimentina, S100. Otros marcadores de diferenciación selectivos en los subtipos epitelial, mesenquimal, linfoide y melanocítico.

Estudios de clonalidad tumoral: importancia en la tipificación y diagnóstico de los linfomas malignos. Reordenamientos genéticos de cadenas ligeras y pesadas de inmunoglobulinas y del receptor de células T.

Anexo IV: Contenidos del Programa

103A


Salvador J. Díaz Cano

C ONTENIDOS DEL P R O G R A M A DE C LASES P RÁCTICAS DE ONCOLOGÍA ( ÁREA DE C O N O C I M I E N T O D E ANATOMÍA PATOLÓGICA) 1.

2.

3.

4.

5.

Transformación maligna y diseminación de las neoplasias. •

Reordenamientos genéticos: fundamentos y aplicaciones del estudio por Southern blot. Estudio de clonalidad en linfomas malignos.

PCR en el estudio de inestabilidad genética: estudio de microsatélites intragénicos y marcadores cromosámicos (colon y recto, mama).

Pérdida de heterocigosidad: utilidad en la progresión neoplásica y para el estudio de clonalidad (tumores coexistentes con idéntica diferenciación).

Clonalidad tumoral : estudio de inactivación del cromosoma X (meti1ación y reordenamiento del gen del receptor de andrágenos).

Linfomas y leucemias. •

Cariotipos: t9,22 (leucemia mieloide crónica), tl4;18 (linfomas foliculares), tll;14 (linfomas de diferenciación intermedia y manto).

Expresián de bcl-2 (linfomas foliculares e hiperplasias foliculares, patrones inversos).

Reordenamiento genéticos: estudio de clonalidad y linaje. Criterios de interpretación. Causas de falsos positivos y negativos.

Neoplasias colo-rectales, mamarias y pulmonares. •

Alteración secuencias de genes: utilidad de los métodos de extracción topográfico selectiva del ADN. Técnicas de lesión del ADN.

Expresión de la actividad genética: estudio de PCR tras transcriptasa inversa. Correlación con inmunotinción para oncogenes (ras, c-erbB2, EGFR) en tumores de mama, colon y recto.

Amplificación genética de c-myc en carcinomas indiferenciados de pulmón. densitometría de la hibridación en membrana (Southern blot).

Utilidad de

Sarcomas y tumores endocrinos. •

Cariotipos: tX;18 (sarcoma sinovial), t11:22 (tumor neuroectodérmico primitivo periférico).

Fundamentos de las técnicas de hibridación in situ con sondas específicas o centroméricas (doble marcaje para las translocaciones) e hibridación comparativa (estudio de amplificaciones genéticas de c-myc en neuroblastomas).

Tumores del tracto urinario. Neoplasias de origen desconocido. •

Técnicas de cuantificación del ADN y de la capacidad proliferativa tumoral: compartimientos de los tumores de células transicionales. Citometrías estática y de flujo: criterios de análisis e interpretación de los resultados.

Estudio de neoplasias de origen desconocido: utilidad de las técnicas de inmunohistoquímica: citoqueratinas, vimentina, CD45, proteína S-100. Clasificación en grupos diagnósticos: carcinomas, sarcomas, linfomas malignos y melanomas malignos. Otros marcadores y subclasificación.

104A

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

CONTENIDOS DEL PROGRAMA DE CLASES TEÓRICAS DE APLICACIONES DE LAS TÉCNICAS MOLECULARES EN PATOLOGÍA (NUEVO PLAN DE ESTUDIOS) FUNDAMENTOS BIOLÓGICOS MOLECULARES 1. Constituyentes moleculares básicos y compartimientos de las células. Terminología en Patología Genética Molecular. •

Membranas y compartimientos celulares.

Organización del citoplasma y de las organelas.

Citoesqueleto y forma celular.

Microambiente nuclear y reorganización del mismo.

Papel de los cromosomas en la herencia.

Organización del genoma de las células eucarióticas: Secuencias repetitivas y no repetitivas, exones e intrones, secuencias simples y heterocromatina (satélites y minisatélites), número de genes, genoma mitocondrial, nucleosomas, cromosomas.

2. Estructura y función del ADN. Sistema de replicación y segregación del material genético. •

El ADN como información genética. Organización lineal de los genes y mutabilidad de los mismos

Componentes del ADN: Estructura de doble hélice y cédigo genético. Estructura secundaria y secuencias repetidas de ADN.

Estructura de la cromatina: Proteínas asociadas.

Replicación del ADN: Proceso semiconservativo, ADN polimerasas, primosoma y fragmentos de Okasaki. Papel de la metilación.

Fases mofológicas y funcionales de la mitosis. Control y regulación: Fidelidad de replicación, complejo promotor de anafase, papel de las ciclinas, quinasas dependientes de ciclinas.

Segragación de cromátides hermanas: Cohesina y condensina, separasa, Cdk1/cycB, complejo promotor de anafase/ciclosoma. Orientación de las cromátides en el huso mitósico.

3. Estructura y función del ARN. Sistema de trancripción genética. •

Tipos de ARN: estructural (ribosómico), de adaptación (de transferencia) y codificador (mensajero)

Ciclo celular del ARNm: poliadenilación, metilación, procesamiento y estabilidad.

Transcripción: ARN polimerasas. Conexión entre transcripción y reparación.

Iniciación de la transcripción: promotores, potenciadores.

Regulación de la transcripción: Tipos de proteínas reguladoras, papel de la metilación de ADN y de la acetilación de histonas. Bloqueo de transcripción por ARN inhibidores.

Corte y empalme del ARN nuclear. Dominios catalíticos del ARN.

4. Estructura y función de las proteínas. Sistema de traducción genética.

Anexo IV: Contenidos del Programa

105A


Salvador J. Díaz Cano

Proteínas: Estructuras macromoleculares por polimerización de moléculas pequeñas. Cadenas de aminoácidos y polipéptidos.

Sistemas de plegamiento de las proteínas. Papel de las chaperoninas.

Síntesis de proteínas: Organización del ribosoma y fases de la síntesis. Papel de los ARNm y ARNr. Factores de elongación y translocación del ribosoma. Terminación de la síntesis.

Degradación de proteínas por proteasomas.

Localización de las proteínas: Papel de las secuencias "líderes". Sistemas de entrada y salida de las proteínas en las membranas y núcleo celular.

5. Mantenimiento de la integridad cromosómica: Telómeros. Papel en el envejecimiento celular y en la tumorigénesis •

Replicación de ADN y acortamiento progresivo de los telómeros.

Sistema de mantenimiento de la longitud de los telómeros: Telomerasa. Mecanismos básico de acción (actividad transcriptasa inversa y componente de ARN).

Papel del acortamiento de los telómeros en las translocaciones genéticas. Crisis divisional en cultivos celulares.

Papel de los telómeros en el envejecimiento celular y en la transformación y progresión neoplásica.

6. Mantenimiento de la integridad genética. Sistemas de reparación. •

Mantenimiento de la fidelidad de la secuencia del ADN.

Sistemas de reparación de las lesiones del ADN: escisión-reparación, transcripción-reparación, "mismatch" y recombinación.

Puntos de control para el mantenimiento de la estabilidad genética: daño de ADN (fase G1), durante la replicación de ADN (fase S), daño de ADN (fase G1), mitosis (meta-anafase, terminación).

Mecanismos generales de los procesos de reparación y complejos proteicos responsables.

Papel de los mecanismos de reparación en procesos degenerativos y neoplásicos.

7. El Proyecto del Genoma Humano (HUGO). Impacto en el estudio de las enfermedades humanas. •

Conocimiento de las formas normales y anormales de los genes: Medio de conocimiento de los fundamentos de las enfermedades. Material genético haploide: 3.0 109 pares de bases distribuidas en 24 cromosomas (22 autosomas y 2 cromosomas sexuales) y alrededor de 30.000 genes.

Tipos de mapas para el estudio de los genes: citogenéticos, genéticos, físicos y secuencia de ADN (el de más alta resolución). Secuencia: orden preciso de nucleótidos en el cromosoma. Importancia de los avances tecnológicos para completar el proyecto.

Esfuerzo coordinado a gran escala para dilucidar la arquitectura genética del genoma humano. Construcción de mapas genéticos de baja resolución, establecimiento de la secuencia y desciframiento sistemático de la información codificada.

Infraestructura: Necesidad de cooperación de programas biológicos, informáticos y tecnológicos.

Enfermedades humanas como defectos de simples alteraciones en el material genético. Definición molecular de dichas alteraciones. Identificación y caracterización de genes responsables de enfermedades humanas: Aplicaciones diagnósticas y terapéuticas.

106A

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

MECANISMOS MOLECULARES DE ENFERMEDAD 8. Alteraciones cuantitativas de la dosis genética: Amplificación y deleción •

Mecanismos genético-moleculares de la amplificación y deleción .

Consecuencias moleculares y celulares de la amplificación y deleción genética. Efectos durante la meiosis (plegamientos y bucles).

Alteraciones cromosómicas relacionadas con amplificación y deleción genética: áreas de tinción homogénea, pares diminutos, fragilidad cromosómica, pérdida de bandas. Causas y efectos.

Fundamento de las técnicas moleculares para la detección de pérdida/ganancia de material genético.

9. Alteraciones genéticas estructurales (I). Translocaciones •

Tipos de translocaciones. Mecanismos genético-moleculares de la translocación. Papel de la reducción de los telómeros y de los transposones.

Consecuencias moleculares y celulares de la translocación genética. Efectos durante la meiosis (puentes cromosómicos, imágenes en cruz).

Alteraciones cromosómicas relacionadas con translocación genética. Causas y efectos.

Fundamento de las técnicas moleculares para la detección de translocación de material genético.

10. Alteraciones genéticas estructurales (II). Lesiones de los microsatélites •

Evolución de microsatélites y razones bioquímicas de la inestabilidad. Efecto del nivel de metilación de ADN en la inestabilidad de microsatélites. Mecanismos genético-moleculares de la amplificación y deleción de los microsatélites. Papel del sistema de reparación tipo "mismatch".

Consecuencias moleculares y celulares de la inestabilidad de microsatélites. Efectos durante la meiosis. Papel en la iniciación y progresión tumoral.

Alteraciones cromosómicas relacionadas con amplificación y deleción de microsatélites. Causas y efectos.

Fundamento de las técnicas moleculares para la detección de pérdida/ganancia de microsatélites.

11. Alteraciones genéticas estructurales (III). Mutaciones puntuales •

Mecanismos genético-moleculares de las mutaciones puntuales. Efectos de los agentes externos y de la secuencia de nucleótidos (características bioquímicas, formas estequioméricas de las bases nitrogenadas).

Consecuencias moleculares y celulares de las mutaciones puntuales: . Efectos durante la meiosis.

Alteraciones cromosómicas relacionadas con las mutaciones puntuales. Causas y efectos.

Fundamento de las técnicas moleculares para la detección de mutaciones puntuales.

12. Alteraciones de la expresión genética (I). Mecanismos del aumento y bloqueo de la expresión •

Mecanismos genético-moleculares de la expresión genética (transcripción y traducción, excluyendo las modificaiones epigenéticas). Papel de la amplificación/deleción genética, translocación genética.

Consecuencias moleculares y celulares de la expresión genética anómala.

Alteraciones cromosómicas relacionadas con la expresión genética anómala. Causas y efectos.

Fundamento de las técnicas moleculares para la detección expresión genética anómala.

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

13. Alteraciones de la expresión genética (II). Modificaciones epigenéticas e impronta genética. •

Mecanismos genético-moleculares de las modificaciones epigenéticas. Efecto de la metilación de ADN, de la acetilación de histonas, y de los ARN inhibidores. Mecanismos de impronta genética.

Consecuencias moleculares y celulares de la expresión genética anómala. Efecto de la dosis genética y diferencias entre el material genético nuclear de origen paterno y materno.

Alteraciones cromosómicas relacionadas con las modificaciones epigenéticas. Causas y efectos.

Fundamento de las técnicas moleculares para la detección de modificaciones epigenéticas.

14. Alteraciones del material genético mitocondrial •

Características del material genético mitocondrial: Circular, múltiple copias, homo/heteroplasmia, eficacia de los mecanismos de reparación, origen fundamentalmente materno. Efecto mutagénico del microambiente oxidativo. Características de la herencia.

Mecanismos genético-moleculares de las alteraciones (cuantitativas y estructurales) del material genético mitocondrial.

Consecuencias moleculares y celulares de las alteraciones del material genético mitocondrial. Cambios celulares oncocíticos. Efectos en el envejecimiento celular y en la transformación neoplásica.

Alteraciones cromosómicas relacionadas con las alteraciones genéticas mitocondriales. Causas y efectos.

Fundamento de las técnicas moleculares para la detección alteraciones del material genético mitocondrial.

15. Alteraciones de la conformación proteica. Estudio de la sustancia amiloide y proteína de priones •

Estructura primaria, secundaria y terciaria de las proteínas. Papel de los sistemas de síntesis, degradación y conformación proteicos.

Implicaciones celulares y moleculares del depósito de material no degradable. Consecuencias orgánicas del depósito.

Aspectos genéticos y ambientales involucrados en la alteración de la conformación de las proteínas.

Fundamentos de las técnicas moleculares para el estudio de la conformción de las proteínas.

16. Enfermedades multifactoriales. Genes y susceptibilidad a enfermedades (infecciones, papel del sistema HLA) y respuesta al tratamiento (fármacogenética) •

Enfermedaes multifactoriales: Interacción de alelos comunes con múltiples polimorfismos genéticos (locus con "patrones cuantitativos" o quantitative trait locus QTL) y factores ambientales. Penetrancia menor del 100%.

Identificación del catálogo completo de polimorfismos de cada locus. Ciertas combinaciones de QTL como predisposición de enfermedades multifactoriales como diabetes, asma, enfermedades autoinmunes, obesidad o enfermedad cardiovascular.

Susceptibilidad a infecciones: Factores dependientes del microorganismo, factores dependientes del huesped, mecanismos de resistencia.

108A

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

Sistema HLA y susceptibilidad a enfermedad: enfermedades autoinmunes, papel crítico de factores ambientales, susceptibilidad multigénica, más de un gen HLA suele estar implicado, el agente desencadenante y el autoantígeno es frecuentemente desconocido.

Farmacogenética: Modificación de la respuesta farmacológica por influencias hereditarias. Influencias de los defectos enzimáticos y del polimorfismo genético.

17. Ciclo celular y apoptosis en el origen de procesos patológicos. •

Fases mofológicas y funcionales del ciclo celular. Transiciones.

Papel de ciclinas, quinasas dependientes de ciclinas y sus inhibidores.

Fases morfológicas durante la apoptosis. Regulación genética: activación por mecanismos extracelulares, activación de origen intracelular. Caspasas y papel de las mitocondrias.

Balance y regulación de proliferación y apoptosis: Determinación del número de células y alteraciones del mismo (hipoplasias/aplasias, hiperplasias, neoplasias).

Papel en procesos degenerativos, regresivos, autoinmunes y tumorales.

Fundamento de las técnicas moleculares para el estudio de proliferación celular y apoptosis.

18. Biogénesis de las membranes y organelas celulares. Patología subcelular (aparato de Golgi, lisosomas, mitocondrias y peroxisomas) •

Organización de células eucarióticas: Núcleo almacenamiento de la información genética, traducción genética de ARNm en ribosomas. Localización de las proteínas en los lugares de destino (membranas, organelas, citoplasma).

Sistema de endomembranas: Retículo endoplásmico, aparato de Golgi, gránulos y vesículas secretorios, lisosomas y endosomas. Procesamiento de ARNm en RER, disposición de proteínas transmembrana, localización de proteínas en organelas, fusión de membranas.

Mitocondrias y peroxisomas no comunican con el sistema de endomembranas: polipéptidos sin plegar desde el citoplasma con la mediación de chaperoninas y receptores de membrana.

Expresión morfológica de las enfemedades por alteraciones genéticas: modificaciones cuantitativas y cual i tati vas de las organelas (membrana citoplasmática, R.E., aparato de Golgi, lisosomas, peroxisomas, mitocondrias).

TÉCNICAS PARA EL ESTUDIO DE MOLECULAR DE LAS ENFERMEDADES 19. Fundamentos moleculares de la hibridación de ácidos nucleicos. Aplicaciones prácticas •

Complementariedad de bases nitrogenadas e hibridación. Bases químicas de la complementariedad y modificaciones técnicas para una apropiada hibridación.

Tipos de hibridación: Tipos de ácidos nucleicos y longitud de las cadenas.

Características de la hibridación según la diana: ADN, ARN.

Condiones óptimas de hibridación: especificidad y sensibilidad. Estringencia de la reacción.

Sistema de marcaje de las sondas y detección del producto de la hibridación.

Aplicaciones tisulares (hibridación in situ) y en soporte sólido.

20. Sistemas de amplificación del material genético: Métodos lineales y exponenciales.

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

Preamplificación del material genético: Utilidad en los estudios de clonación de material genético y en los modelos experimentales (transgénicos y “knockout”).

Cuantificación del material genético amplificado: Implicaciones de la linearidad de la reacción.

Métodos isotérmicos y no isotérmicos de amplificación del material genetico: Aplicaciones de enzimas termoestables y no termoestables.

Cinética de la reacción de polimerización y síntesis de material genético: cualidades de los cebadores, tipos de enzimas (con o sin sistemas de reparación de no complementariedad).

Control de calidad. Especificidad y sensibilidad de las reacciones de amplificación. Controles.

21. Técnicas de estudio cromosómico. Análisis molecular de cariotipo y aplicaciones de hibridación con fluorescencia para el estudio de translocaciones. Hibridación genómica comparativa •

Detección de alteraciones cromosómicas por métodos moleculares. Identificación específica de los cromosomas. Sondas centroméricas (satélites a).

Validación con sondas cromosómicas de alteraciones numéricas y estructurales de los cromosomas. Aplicaciones de las técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH).

Evaluación global del material genetico: Hibridación genómica comparativa. Fundamentos técnicos de la aplicación. Problemas de la preamplificación y del estudios de muestras de microdisección.

Marcado de material genetico de controles y de tejidos de estudio. Eliminación del fondo de la reacción con sondas de material genético de secuencias repetitivas (material centromérico de placenta). Cinética de la hibriación y rsolución de las alteraciones (límite de resolución del microscopio óptco, detección de amplificaciones y deleciones).

Aplicaciones clínicas de los estudios cromosómicos: FISH en el diagnóstico de alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales. Diseño de las sondas.

22. Técnicas de estudio del ADN (I). Southern blot: Restricción enzimática y polimorfismo de fragmentos. Cuantificación de la cantidad de material genético. •

Sistemas de extracción de ácidos nucleicos. Fases durante la extraccón: digestión, precipitación de proteínas y lípidos, purificación, precipitación de ácidos nucleicos y resuspensión de los mismos.

Características del AND genómico: Diferencias entre el material fresco y fijado en formol e incluido en parafina. Modificaciones de la técnica para extracción de material fijado.

Endonucleasas de restricción y fraccionamiento de los ácidos nucleicos. Tipos y características de las endonucleasas.

Fraccionamiento de los ácidos nucleicos en geles. Condiciones y características de la migración de ácidos nucleicos: polaridad, tamaño, tipo de cadena, secuencia, modificaciones inducidas por la temperatura y pH.

Desnaturalización y transferencia a soportes sólidos. Tipos de membranas.

Detección y cuantificación de la señal. Aplicaciones clínicas (polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restricción): reordenamientos genéticos, genes de fusión, amplificación y deleción genética.

23. Técnicas de estudio del ADN (II). Métodos de estudio de pérdida de material genético (pérdidad de heterocigosidad)

110A

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

Sistemas de cuantificación del material genético, con o sin preamplificación. Condiciones lineales de la preamplificación.

Estudios con material genómico o producto de PCR.

Utilidad de las regiones polimorfas y de la heterogeneidad de alelos. Identificación de los alelos paternos y maternos.

Condiciones estrictas de los controles: tejido y pacientes informativos. Conceptos de pérdida de heterocigosidad y retención de la heterocigosidad constitucional. Validación de las técnicas.

Aplicaciones clínicas de la pérdida de heterocigosidad: Estudio de genes supresores tumorales, estudios de clonalidad en tumores.

24. Técnicas de estudio del ADN (III). Métodos generales y específicos de estudio de mutaciones puntuales. Secuenciación. •

Características de migración de ácidos nucleicos de acuerdo con la secuencia y las condiciones de desnaturalización. Desnaturalización de ácidos nucleicos: Efectos de la concentración de sal, formamida, urea y temperatura.

Resolución de las bandas en geles de agarosa y poliacrilamida.

Técnicas de "screening" de mutaciones: polimomorfismo conformacional de cadena simple (single stranded conformational polymorphism o SSCP) y electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización (denaturing gradient gel electrphoresis o DGGE)

Técnicas de detección específica: hibridación con sondas alelo-específicas, amplificación con cebadores alelo-específicos, polimorfismo en la longitud de fragmentos de restricción con endonucleasas específicas para la mutación, extensión específica con nucleótidos finalizadores de cadena. Secuenciación de ácidos nucleicos.

Secuenciación de ácidos nucleicos: métodos manual y automático. Métodos químico y de desoxinucleótidos.

Aplicaciones clínicas de la detección de mutaciones puntuales activadoras o inactivadoras: RAS, RET, c-kit y TP53.

25. Técnicas de estudio del ADN (IV). Métodos para el estudio de los telómeros y actividad telomerasa. •

Telómeros y telomerasa. Características de la enzima: componente de ARN y actividad transcriptasa inversa.

Estimación de la longitud media de los telómeros: Southern blot

Evaluación de la actividad telomerasa in vitro: Análisis de amplificación de las secuencias repetidas de los telómeros (telomere repeat amplification protocol o TRAP)

Estudio de la expresión de telomerasa in situ: transcriptasa inversa y componente de ARN por hibridación in situ. Detección de la proteína por inmunohistoquímica. Cuantificación de los resultados.

Aplicaciones clínicas de los estudios de telómeros y telomerasa: Utilidad en el diagnóstico y diseño de terapia de tumores.

26. Técnicas de estudio del ADN (V). Métodos para el estudio de las modificaciones epigenéticas (metilación de ADN) •

Nivel de metilación del ADN: Efecto en la transcripción y expresión genética.

Distribución de la metilación de los islotes CpG en las regiones promotoras

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

Métodos de estudio por modificación química de 5-metil-C y secuenciación (técnica de bisulfito).

Métodos de restricción enzimática con endonucleasas sensible a metilación. Análisis del polimorfismo en la longitud de los fragmentos, utilizando material genómico o producto de amplificación.

Aplicaciones clínicas del estudio de metilación del ADN: Síndromes por alteración de la impronta genético (Prader-Willi vs. Alagille), síndrome del cromosoma X frágil, estudios de clonalidad en tumores.

27. Técnicas de estudio del ARN. Hibridación in situ, Nothern blot, PCR tras transcripción inversa y PCR en tiempo real •

Metodología general para la extracción de ARN. Condiciones para la adecuada preservación tisular del ARN.

Transcripción inversa: ADN complementario y diferencias con el ADN genómico. Distinción entre los diferentes tipos de ARN. Sistemas de retrotranscripción usando: cebadores degenerados, oligod(T) y cebadores específicos.

Diseño de sondas y cebadores específicos para la detección de ARN.

Hibridación in situ: Aplicabilidad de la detección por medio de sondas de oligonucleótidos y ribosondas. Características de la cinéticas de la hibridación.

Cuantificación de las reacciones de amplificación. Correlación con la cantidad de ARN en la muestra inicial.

Aplicaciones clínicas del estudio de ARN: Clasificación molecular de las neoplasias.

28. “Microarrays”. Tipos y aplicaciones en el estudio molecular de las enfermedades. •

“Microarrays”: Concepto y tipos (genómicos y tisulares). Tecnología para los estudios de “microarrays”

Herramientas de análisis para el estudio de “microarrays”. Sistemas supervisados y no supervisados: Utilidad, ventajas e inconvenientes.

Análisis de dos muestras tisulares: Corrección de los sesgos, niveles de expresión relativos y verificación de múltiples hipótesis.

Análisis de dos condiciones con replicas: Comparación de muestras replicadas, métodos no paramétricos y descubrimiento de subtipos.

Análisis de múltiples condiciones: Análisis de la varianza, pseudo-perfiles, patrones de reconocimiento supervisados

Análisis estadísticos de covarianza: estudios de regresión y estudios de correlación.

Aplicaciones clínicas de los patrones de expresión genética para la clasificación molecular de las enfermedades.

29. Técnicas de estudio de proteínas. Inmunohistoquímica, Western blot y geles bidimensionales •

Métodos de extracción de proteínas. Sistemas de estudio in vitro: Fraccionamiento y sistemas de análisis mono- y bidimensionales.

Fundamentos de los métodos de detección inmunoenzimáticos: Papel de la reacción antígenoanticuerpo. Tipos de anticuerpos (primaries y secundarios) y sistemas de marcado de los anticuerpos.

112A

Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

Sistemas de detección de la señal y amplificación (complejo avidina-biotina y tiramida, marcado con metales pesados y nano-moléculas.

Aplicaciones clínicas de los estudios proteómicos y de análisis de proteínas. Ejemplos de aplicación inmunohistoquímica e inmunocitoquímica. Inmunofluorescencia en el estudio de enfermedades glomerulares renales y ampollosas cutáneas.

30. Utilidad de internet en el estudio molecular de las enfermedades. Bases de datos y programas en línea. •

Sistemas de bases de datos genéticas: Administración y utilización de los recursos. Organización del National Center for Biotechnology Information del National Institute of Health.

Herramientas para el estudio molecular de la información contenida en las bases de datos.

Búsquedas de genes, búsquedas de secuencias en genes filogenéticamente relacionados. Identificación de genes durante el clonado posicional. Estudio de polimorfismos de nucleotides en una secuencia dada.

Identificación de la localización cromosómica para un determinado ARNm y los correspondientes ARNm de corte y empalme alternativos.

Diseño de cebadores y sondas a partir de una secuencia. Sistemas de anotación de exones e intrones.

Identificación de secuencias promotoras.

Identificación de los miembros de una familia genética.

Estudio de los dominios de proteínas en una secuencia dada y de las similitudes con otras proteínas.

Correlación de los estudios geneticos humanos y en animals de experimentación. Caracterización de los equivalenets experimentales de los genes mutantes humanos.

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. Díaz Cano

CONTENIDOS DEL PROGRAMA DE CLASES PRÁCTICAS DE APLICACIONES DE LA TÉCNICAS MOLECULARES EN PATOLOGÍA 1. Organización y estructura de los laboratorios de Patología Genética Molecular. Condiciones para la remisión de muestras tisulares •

Organización functional del laboratorio. Condiciones de seguridad y calidad para los estudios.

Características generales del material de estudio: Preservación para una evaluación adecuada.

Personal y equipamiento y normas de utilización. Relación investigación-actividad clínica.

2. Métodos extracción de ácidos nucleicos de diferentes tejidos. Problemática con los tejidos fijados e incluidos en parafina •

Fases de la extracción en muestras de sangre periférica, tejidos linfoides y tejidos con alto contenido en proteínas y lípidos.

Cambios físico-químicos inducidos por la fijación e inclusion del material.

Particularidades de las muestras de microdisección.

3. Métodos de estudios in situ y en soporte sólido. Condiciones para adecuado estudio. •

Diferencias entre os estudios in situ y sobe soporte sólido. Cantidad de material para detectar.

Ejemplos de hibridación in situ para detectar material geneetico viral: ADN (verrugas vulgares, condilomas acuminados), o ARN (mononucleosis infecciosa)

Preservacion del material y condiciones óptimas de fijación

4. Estudio de translocaciones genéticas: Diseño de hibridación in situ con fluorescencia •

Hibridación en células completas o con cortes de parafina: Diferencias en la interpretación de los resultados.

Diseño y aplicación de sondas para hibridación fluorescente.

Ejemplos: sarcomas tipo Ewing-tumor neuroectodérmico prmitivo periférico (t11;22), sarcoma sinovial (t18;X).

5. Sistemas de amplificación de material genético: Cinética de la PCR y condiciones para una amplificación específica. Diseño y obtención de cebadores específicos. •

Fases de la amplificación: desnaturalización, alineamiento de cebadores y amplificación.

Cinética de la reacción: Fases de amplificación lineal y de saturación de la reacción. Fundamentos biológicos

Diseño y obtención de cebaores específicos con ejemplos prácticos de los mismos.

Lectura e interpretación de los resultados. Identificación de potenciales errors. Controles de calidad, sensibilidad y especificidad de la reacción.

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Anexo IV: Contenidos del Programa


Proyecto Docente

6. Restricción enzimática y Southern blot. •

Endonucleasas de restricción: Características y aplicaciones

Condiciones de digestión adecuada: Identificación de sobre y infra-digestión de la muestra. Problemas en la interpretación de los resultados.

Digestión con multiples enzimas. Necesidad de controles internos.

Fraccionamiento, desnaturalización y transferencia del AND.

Hibridación con sondas específicas. Ejemplos de aplicación en los reordenamientos de cadenas pesadas y del receptor de células T en proliferaciones linfoides.

7. Secuenciación de ADN: Métodos manual y automático. Fundamento de la técnica. •

Diferencias entre los métodos manual y automático de secuenciación.

Terminación de la amlificación con dideoxinucleótidos.

Aplicaciones de secenciación en enfermedades hereditarias. Identificación de portadores de mutaciones en línea germinal. Ejemplo mutaciones del oncogén RET en neoplasia endocrina multiple tipo 2.

8. Hibridación in situ de ARN. Utilidad de la transcripción inversa en los estudios genéticos. •

Condiciones técnicas y metodológicas para los estudios de ARN.

Problemas de contaminación y degradación del material.

Tipos de transcriptasas inverses virales para la retrotranscripción. Caractereisticas según el tipo de cebadores utilizados.

Métodos de RT-PCR y PCR en tiempo real. Ventajas e inconvenientes.

Ejemplos en patología tumoral (detección de albúmina en carcinomas hepatocelulares, o cadenas de inmunogloblinas en linfomas-leucemias)

9. Microarrays genéticos y tisulares. Diseño y aplicaciones. Problemática •

Conciciones técnicas y de presupuesto.

Elaboración de “microarrays” y utilización de muestras comerciales.

Control de calidad en la obtención de los “microarrays”. Especificaciones para hibridación específica.

Validación de resultados con técnicas auxiliaries.

10. Fundamentos de las técnicas de inmunohistoquímica como ejemplo del análisis de proteínas •

Especificidad de la reacción antígeno-anticuerpo.

Anticuerpos primarios y secundarios. Sistemas de marcado.

Detección de la reacción (radiactiva, inmunoenzimática). Sistemas de amplificación de la señal (avidina-biotina, tiramida).

Ejemplos de aplicación: infecciones virales (ej. HPV en condilomas acuminados), detección de antígenos tumorales (ej. CEA en adenocarcinomas).

Anexo IV: Contenidos del Programa

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Salvador J. DĂ­az Cano

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Anexo IV: Contenidos del Programa


Teaching Program-15  

Pathology: Program Content (Lectures titles and objectives)

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