Nuevos productos para la automatización de la detección de anticuerpos del complejo ToRCH
Pág. 48
Detección de ADN del gen ompA de Chlamydia trachomatis en orina mediante amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP)
Pág. 06
Diagnóstico diferencial en el manejo de infecciones respiratorias agudas mediante pruebas rápidas en el punto de atención en un escenario pospandemia en América Latina: enfoque especial en COVID-19, Influenza y Virus Sincicial Respiratorio Pág. 26
Los análisis de orina en el diagnóstico de las gammapatías monoclonales: puntos de corte
Pág. 56
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Sumario
Bioquímica Molecular 06
Detección de ADN del gen ompA de Chlamydia trachomatis en orina mediante amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP)
La Chlamydia trachomatis (CT) es el agente etiológico más común en la uretritis no gonocócica (UNG), con una prevalencia del 2,9 % en todo el mundo. Las infecciones genitourinarias por CT suelen ser asintomáticas, causando complicaciones tales como enfermedad inflamatoria pélvica, embarazo ectópico e infertilidad por factor tubárico en las mujeres,... Página 06
Diagnóstico Clínico Aplicado 26
Diagnóstico diferencial en el manejo de infecciones respiratorias agudas mediante pruebas rápidas en el punto de atención en un escenario pospandemia en América Latina: enfoque especial en COVID-19, Influenza y Virus
Sincicial Respiratorio
Esta revisión proporciona un resumen exhaustivo de la evidencia para explorar el papel y el valor del diagnóstico diferencial en el manejo de las infecciones respiratorias agudas (IRA) mediante pruebas rápidas... Página 26
Actualidad 65
La reutilización de biomarcadores para otros fines: oportunidades y dificultades en el cambiante campo...
Existe un interés creciente en el concepto de reutilización de fármacos, consistente en... Página 65
Actualidad 68
G6PDH (Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa)
La Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PDH) es una enzima indispensable para que la hemoglobina funcione en forma correcta, ya que desempeña un papel fundamental en los Glóbulos Rojos... Página 68
Diagnóstico Clínico Aplicado 48
Nuevos productos para la automatización de la detección de anticuerpos del complejo ToRCH
Las infecciones perinatales son causantes de entre el 2% y el 3% de todas las anomalías congénitas. El complejo “ToRCH”, que incluye toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus (CMV) y virus del herpes simple (HSV), representa algunas de las más comunes. La mayoría causan una morbilidad materna leve, pero tienen graves consecuencias fetales, por lo que el reconocimiento del estado materno y la monitorización fetal son de vital importancia. La toxoplasmosis es una de las zoonosis parasitarias más extendidas a nivel mundial. Se calcula que más de un tercio de la población humana está infectada,... Página 48
Gestión de la Calidad 56
Los análisis de orina en el diagnóstico de las gammapatías monoclonales: puntos de corte
Las pruebas de laboratorio resultan cruciales en el diagnóstico de las gammapatías monoclonales.
La última actualización de la guía del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG) para el diagnóstico de gammapatías monoclonales ha suscitado cierto debate sobre la pertinencia de realizar análisis de orina en el diagnóstico de estas patologías. En la guía 2014 del IMWG, únicamente se considera relevante el análisis de orina para el diagnóstico de la amiloidosis, la gammapatía monoclonal de cadenas ligeras de significado incierto... Página 56
Formación con modalidad Online y Presencial en todo el mundo. Página 70
Nuestros Patrocinantes siempre presentes. Página 78
Detección de ADN del gen ompA de Chlamydia trachomatis en orina mediante amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP)
Correspondencia: Kamani Mangalika Gunasekera, Department of Microbiology, Faculty of Medical Sciences, University of Sri Jayewardenepura, Sri Lanka, E-mail: kamani@sjp.ac.lk. https://orcid.org/ 0000-0002-1132-5121
Hemali Attanayake and Jayanthi Elvitigala, National STD AIDS Programa de Control, Colombo, Sri Lanka.
Charitha Goonasekara, Departamento de Ciencias Pre-clínicas, Facultad de Medicina, Universidad General Sir John Kotelawala Defence, Ratmalana, Sri Lanka.
E-mail: charithalg@hotmail.com
Nalaka Abeygunasekera, STD Clinic, Hospital Colombo South Teaching, Kalubowila, Sri Lanka
E-mail: m13094@pgim.cmb.ac.lk
Resumen
Objetivos: Actualmente, existen en el mercado kits de PCR en tiempo real eficaces para la detección de material genético de Chlamydia trachomatis (CT), aunque estos tienen un elevado coste. En los países con recursos limitados, resulta esencial disponer de pruebas diagnósticas económicas, con una buena sensibilidad y especifidad, para la detección de infección por C. trachomatis. El objetivo de este estudio es describir la optimización de una prueba de amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP) para la detección de ADN del gen ompA de CT en orina.
Métodos: Con el fin de reducir el coste de la prueba, se aplicaron algunas modificaciones, entre las que se incluyen el empleo de la polimerasa Bsm y una tinción de gel de ácido nucleico. La extracción de ADN crudo (método-1) se realizó mediante centrifugación de la orina a 14.000 g durante 30 minutos, calentando los sedimentos a 95 °C durante cinco minutos y centrifugándolo de nuevo a 17.000 g durante un minuto. Para aumentar su sensibilidad, se realizó una dilución de inhibidores de la orina con lavados con solución salina tamponada con fosfato (método-2). El ensayo LAMP-SYBR GOLD se incubó a 56 °C durante 60 minutos, observándose cambios de color en la tinción de gel de ácido nucleico bajo luz ultravioleta. Se analizó la orina de 326 pacientes con enfermedades de transmisión sexual con LAMP-SYBR GOLD y con PCR en tiempo real, con el fin de comparar su sensibilidad y especifidad.
Resultados: La sensibilidad analítica del ensayo LAMP-SYBR GOLD fue de 0,8 copias por volumen de reacción. Comparado con la PCR en tiempo real, el ensayo LAMP-SYBR GOLD demostró una sensibilidad del 71,4 %, una especifidad del 99,7 %, un valor predictivo positivo del 96,2 %, y un valor predictivo negativo del 96,7 %. Cinco de los siete falsos negativos obtenidos con el método-1 se volvieron a analizar con el método-2, obteniéndose el esperado resultado positivo en todos los casos un resultado positivo en todos los casos.
Conclusiones: El ensayo LAMP-SYBR GOLD mostró una sensibilidad del 71 % y una elevada especifidad a la hora de detectar CT en orina mediante el método de extracción-1. La sensibilidad podría haber aumentado si se hubiera empleado el método-2, probablemente debido a la eliminación de inhibidores de la orina.
Palabras clave: Chlamydia trachomatis, extracto crudo, amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP), amplificación isotérmica mediada por bucle, orina.
Introducción
La Chlamydia trachomatis (CT) es el agente etiológico más común en la uretritis no gonocócica (UNG), con una prevalencia del 2,9 % en todo el mundo [1]. Las infecciones genitourinarias por CT suelen ser asintomáticas, causando complicaciones tales como enfermedad inflamatoria pélvica, embarazo ectópico e infertilidad por factor tubárico en las mujeres y epididimitis y proctitis en los hombres. Tanto si cursa de forma sintomática como asintomática, la infección se puede transmitir sexualmente [1]. En 2020, se comunicaron aproximadamente 129 millones de nuevos casos de infección genital por CT en todo el mundo [2]. En Sri Lanka, el porcentaje de CT en mujeres atendidas en las clínicas del Programa de Control de Enfermedades de Transmisión Sexual y SIDA (NASCP, por sus siglas en inglés) se incrementó del 8,3 % en 2012 [3] al 17,1 % en 2015 [4].
Las pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAATs, por sus siglas en inglés), empleadas habitualmente en la clínica, son las que poseen mayor sensibilidad y especifidad para la detección de CT, considerándose el patrón oro. Aunque existen en el mercado NAAT aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para el diagnóstico de infección por CT [5], su coste resulta muy elevado para un país de recursos limitados como Sri Lanka. El NASCP de Sri Lanka es el responsable de coordinar la respuesta nacional al VIH y a las enfermedades de transmisión sexual, en colaboración con distintos agentes nacionales e internacionales. El único laboratorio que realiza pruebas diagnósticas para la CT se encuentra en el NSACP. Debido a su elevado coste, las PCR en tiempo real únicamente se realizan a los pacientes sintomáticos, así como a individuos asintomáticos de alto riesgo. Es perentorio que en Sri Lanka se disponga de pruebas menos costosas, con una sensibilidad y especifidad adecuadas, para el diagnóstico de la infección por CT. La amplificacion isotérmica mediada por bucle (LAMP) es una nueva NAAT con elevada sensibilidad y especifidad.
Choopara y col (2017) publicaron un método LAMP para la detección de ADN de la proteína A de membrana externa (ompA DNA) en frotis endocervicales con una sensibilidad del 91 % y una especifidad del 95 % [6]. El genoma circular de CT consiste en un cromosoma único que contiene el gen ompA, que tiene una longitud de 1,2 kb. Dicho gen codifica para las principales proteínas de membrana externa que se emplean para clasificar la CT en 19 genotipos [7]. Para detectar el gen ompA, Choopara y col (2017) diseñaron cebadores LAMP dirigidos a seis regiones
conservadas independientes [6]. Es más sencillo recoger muestras de orina que frotis endocervicacles y, además, son aplicables a ambos sexos. Nuestro objetivo era optimizar un método LAMP empleando cebadores previamente desarrollados [6] para detectar ADN del gen ompA de CT en orina.
Materiales y métodos
Recogida de muestras
Se recogió la primera orina de la mañana de los y las pacientes que acudieron a consulta en las clínicas del NSACP (n=126) y en el Hospital Colombo South Teaching de Kalubowila (Sri Lanka) (n=200) entre el 19 de marzo de 2018 y el 28 de octubre de 2019 (total n=326). Los criterios de inclusión fueron: edad ≥18 años, síntomas de infección urogenital (p.ej. secreción uretral, cervical, o vaginal anómala, elevación de leucocitos en las secreciones, coinfección por Neisseria gonorrhoeae) y pacientes asintomáticos con factores de riesgo (múltiples compañeros sexuales, hombres que practican sexo con hombres, trabajadoras del sexo, clientes de trabajadoras del sexo y personas con contacto con pacientes con cervicitis o uretritis). Se excluyó a los pacientes que hubieran orinado en las dos horas previas al reclutamiento y que hubieran estado tomando antibióticos en las tres últimas semanas. Para el cálculo de la tasa de prevalencia de infección por CT sintomática del 13,9 % y asintomática del 9,2 % [4], se calculó un tamaño muestral de 184 pacientes sintomáticos y 129 asintomáticos, con un margen de error de 0,05 y un intervalo de confianza del 95 % (fórmula estadística http://www. calculator.net/sample-size-calculator.html). Con anterioridad al examen físico de los pacientes, se recogieron 30 mL de la primera orina de la mañana, que se almacenó a 2–8 °C durante un máximo de siete días, para su posterior procesamiento. Se almacenaron alícuotas de orina fresca a −80 °C, con el fin de repetir el análisis durante el proceso de optimización.
Orina de control positivo y negativo
Como control positivo, se utilizó una muestra de orina con resultado positivo tanto mediante PCR anidada [9] como por PCR en tiempo real Artus® C . trachomatis Plus RG (Qiagen, Alemania), como control negativo, se utilizó una muestra de orina negativa en las dos pruebas. Los controles positivo y negativo se dividieron en partes alícuotas y se almacenaron a −20 °C para su uso en todas las pruebas.
Extracción de ADN crudo para la prueba LAMP-SYBR GOLD (método-1)
La extracción de ADN crudo para la prueba LAMP-SYBR GOLD se realizó siguiendo el método descrito por Choopara y col, con algunas modificaciones (método-1) [6]. Se centrifugó la orina (1.5 mL) a 14.000 g durante 30 minutos. Se descartó el sobrenadante y se calentaron 40 µ l del sedimento con 20 µ l de b uffer Tris-HCl 10 m M y EDTA 1 mM (pH 7,5) a 95 °C durante 5 minutos, empleando un Termobloque [6]. Se enfrió con hielo hasta que se aclaró la superficie del líquido. A continuación, se centrifugó a 17.000 g durante un minuto, empleando el sobrenadante para la prueba LAMP-SYBR GOLD. Los extractos de ADN crudos s e prepararon el mismo día en que se realizó la prueba.
Extracción de ADN crudo para la prueba LAMP-SYBR GOLD (método-2)
Modificamos el método-1 para mejorar aún más la sensibilidad de la prueba LAMP-SYBR GOLD. Las alícuotas (1,5 mL) de orina almacenadas, se descongelaron rápidamente en un baño de agua a 37 °C, y se centrifugaron a 14.000 g durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se descartó el sobrenadante y se añadieron 200 µl de solución salina tamponada con fosfato (PBS; pH 7,4) para diluir los inhibidores urinarios. Seguidamente, se centrifugó a 14.000 g durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras eliminar el sobrenadante, se disolvió el sedimento en 200 µl de PBS y se calentó a 95 °C durante 5 minutos con 100 µl de buffer Tris-EDTA (pH 7,4). Se enfriaron los tubos en hielo y se centrifugaron a 17.000 g durante 1 minuto. A continuación, se recogió el sobrenadante para realizar la prueba LAMP-SYBR GOLD.
Extracción de ADN de la orina con los kits QIAamp viral RNA
Este kit está recomendado para extraer ADN de bacterias en la orina [8]. La extracción se realizó siguiendo las instrucciones del fabricante para el protocolo de extracción. Se lisaron 140 microlitros de orina, añadiéndolos posteriormente a las columnas de spin, con buffer y centrifugándolos. Se eluyó el ADN en dicho tampón de elución. Finalmente, se almacenaron las alícuotas de ADN a −20 °C para repetir los ensayos.
PCR en tiempo real
Se prepararon plantillas de ADN de la orina de los pacientes con el mini kit QIAmp viral RNA (Qiagen, Alemania).
La PCR en tiempo real Artus® C. trachomatis Plus RG (Qiagen, Alemania) se realizó siguiendo las instrucciones del fabricante y usando el control interno suministrado. Los resultados de la PCR en tiempo real se emplearon como referencia para determinar la sensibilidad y especifidad de la prueba LAMP-SYBR GOLD.
PCR anidada
Utilizamos la PCR anidada descrita por Somani y col (2000) para confirmar los resultados de la PCR en tiempo real de los controles positivo y negativo [9]. Seguidamente, empleamos el ADN extraído con el mini kit QIAamp Viral RNA para realizar PCR anidada siguiendo el método descrito por Somani y col (2000), dirigido específicamente al gen ompA de CT [9].
La prueba LAMP-Sybr Gold
Utilizamos los controles positivo y negativo para optimizar la prueba LAMP-Sybr Gold. Para la prueba LAMP-SYBR GOLD, se empleó un conjunto de seis cebadores publicados [6], esto es, FIP, BIP, F3, B3, FLP, BLP (Integrated DNA Technologies, EE. UU), dirigidos selectivamente al gen ompA de CT [6]. Se calcularon las condiciones óptimas para la prueba LAMP-SYBR GOLD para los componentes a continuación descritos: betaína (0,5 M, 0,8 M), MgSO 4 (6–10 mM), ADN polimerasa Bsm (4U, 6U, 8U), volumen de plantilla (5–9 µl), temperatura de incubación (55–60 °C) tiempo de reacción (40 and 60 min), mediante electroforesis en gel para la detección.
Las condiciones optimizadas del ensayo LAMP-SYBR GOLD para 25 µl de reacción LAMP fueron: 7 µl de extracto crudo (método-1) en buffer 1× (20mMTris-HCl [pH 8.8], 10 mM de KCl (NH4)2SO 4, 2 mM de MgSO 4, 0,% (v/v) Tween 20), 1,6 µM de cebadores FIP y BIP, 0,2 µM de cebadores F3 y B3, 1,4 µM de cebadores FLP y BLP [10], con 1,4 mM de desoxinucleósido trifosfato (Qiagen, Germany) cada uno, betaína 0,8 M (Sigma Aldrich, EE.UU), 6 mM de MgSO 4, 8U de polimerasa Bsm fragmento grande (Thermo Scientific, EE.UU). Previamente a la adición del extracto crudo, se depositó una capa de 12,5 µl de parafina líquida sobre la mezcla maestra, depositando la plantilla bajo dicha capa. Se suspendió un microlitro de gel de tinción de ácido nucleico Sybr™ Gold 10× (Invitrogen, EE. UU.; Cat. S11494) del interior de la tapa del tubo de reacción. Posteriormente, se incubó a 56 °C durante 60 minutos, deteniendo la reacción calentándolo a 80 °C durante 2 minutos. Una vez finalizada la incubación, la tinción Sybr™ Gold (Invitrogen, EEUU; Cat.No S11494) se incorporó a la mezcla de reacción mediante agitación vorticial. Las reacciones positivas se detectaron mediante fluorescencia amarilla intensa bajo luz UV de 320 nm.
Sensibilidad y especifidad analítica
El ADN de CT extraído con el kit QIAmp viral RNA (Qiagen, Alemania) se cuantificó con un espectofotómetro NanoDrop®. La sensibilidad
analítica del ensayo LAMP-Sybr Gold optimizado se determinó empleando orina de control negativo, enriquecida con 10 diluciones seriadas de ADN de CT cuantificado (7,49 ng–7,49 × 10 −4 fg; 8,06 × 10 9 – 8,06 × 10 −1 copias). El producto del ensayo LAMP-SYBR GOLD se visualizó con luz UV de 320 nm y electroforesis en gel al 1,5 % con tinción de Sybr™ Gold (Invitrogen, USA; Cat. Nº S11494).
La especifidad de los cebadores se confirmó realizando el ensayo LAMP-Sybr Gold con orina de control negativo enriquecida con ADN de virus del herpes simple tipo 2 Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Candida albicans (suministrado por el NSACP de Sri Lanka) y Mycoplasma genitalium
Sensibilidad y especifidad diagnóstica
La evaluación del ensayo LAMP-Sybr Gold con extracción de ADN crudo (método-1) se realizó empleando 326 muestras de la primera orina de la mañana procedentes de 189 pacientes sintomáticos y 137 pacientes asintomáticos de alto riesgo. El investigador que realizó el ensayo LAMP-SYBR GOLD desconocía los resultados de la prueba de PCR en tiempo real, que se empleó como prueba de referencia. Los resultados se obtuvieron mediante visualización del cambio de color con la lámpara UV. Los resultados del ensayo LAMP-SYBR GOLD discordantes, fueron repetidos.
Resultados
Optimización del ensayo LAMP-SYBR GOLD
Para la optimización inicial, se probaron diferentes métodos de extracción de ADN. El ADN extraído mediante hidróxido de sodio proporcionó un límite inferior de detección. El ADN extraído mediante calentamiento y precipitación con alcohol mostró un bajo nivel de pureza (datos no mostrados). Dado que el método de extracción de ADN crudo descrito por Choopara y col fue el que arrojó mejores resultados, se utilizó el método-1 para la optimización del ensayo LAMP-SYBR GOLD [6]. La optimización de la concentración de MgSO 4 (véase la Figura 1 del Material Suplementario) reveló que el patrón de escalera más distintivo se producía a una concentración de 8 m M. La temperatura óptima de incubación (véase la Figura 2A del Material Suplementario) fue de 56 °C, mientras que, en la Figura Suplementaria 2B s e observa la banda más clara con plantilla de 7 µ L tras 60 minutos. La estimación del límite de detección (LOD, por sus siglas en inglés) a diferentes concentraciones de polimerasa Bsm (Figura 3 del Material Suplemen-
tario) y los distintos volúmenes de plantilla (Figura 4 del Material Suplementario) señalaron 8U de polimerasa Bsm y 7 µL de plantilla como las condiciones óptimas. Cada prueba de optimización se repitió tres veces. Con este ensayo LAMP, se evaluaron los indicadores de color visuales, esto es, azul de hidroxinaftol y bromuro de etidio, aunque resultó difícil distinguir el cambio de color en los puntos finales. De este modo, empleamos la tinción de gel de ácido nucleico Sybr™ G old (Invitrogen, EE.UU; Cat.No.S11494) con luz UV. La tinción Sybr™ Gold emite una fluorescencia amarilla bajo la luz UV cuando se une a ADN (Figura 5 del Material Suplementario).
Límite de detección (LOD)
Cuando se realizó la extracción de ADN crudo de la orina siguiendo rigurosamente el método descrito por Choopara y col, el LOD obtenido fue de 74,9 fg (8,06 × 10 4 copias) mediante electroforesis en gel [6]. El ensayo LAMP de aproximación solo incrementó el LOD 10 veces (datos no mostrados). Con el fin de aumentar aún más el LOD, se centrifugaron las muestras de orina antes y después de su calentamiento (método-1) y se añadió la tinción de gel de ácido nucleico Sybr™ G old (Invitrogen, EE. UU; Cat. Nº S11494) como indicador visual. Con las modificaciones realizadas sobre el método descrito por Choopara y col, se logró mejorar el LOD de los 74,9 fg iniciales a 7,49 × 10 −4 fg, o aproximadamente 0,8 copias, si se visualizaba bajo luz UV. Se obtuvo el mismo LOD con la visualización con luz UV que con la electroforesis en gel. De este modo, al analizar las muestras clínicas, se empleó la visualización con luz UV para detectar el amplicón.
Sensibilidad y especifidad diagnóstica
Al analizar las 326 muestras de orina con el ensayo LAMP-SYBR GOLD y con extracción de ADN crudo (método-1), se detectaron un falso positivo y siete falsos negativos. Se empleó la PCR en tiempo real como prueba de referencia (Tabla 1). Este ensayo mostró una sensibilidad del 71,4 % (20/28), una especifidad del 99,7 % (297/298), un valor predictivo positivo del 96,2 %, un valor predictivo negativo del 96,7 % y una precisión del 97,2 % (Tabla 1).
Seis de los siete falsos negativos y el falso positivo se observaron en pacientes sintomáticos. La sensibilidad y especifidad del ensayo LAMP Sybr-Gold fue similar en los pacientes sintomáticos y no sintomáticos (Tabla 2). El ensayo LAMP-SYBR GOLD no mostró reactividad cruzada con otros
Tabla 1. Resultados de las 326 muestras de orina analizadas mediante extracción en crudo LAMP-Sybr Gold (método-1) y PCR en tiempo real.
PCR en tiempo real negativa PCR en tiempo real positiva
LAMP con extracción en crudo (método-1) positivo 20
LAMP con extracción en crudo (método-1) negativo
Tabla 2. Muestras de orina de pacientes sintomáticos y asintomáticos analizadas mediante PCR en tiempo real y LAMP-SYBR GOLD con extracción en crudo, método-1.
Pacientes sintomáticos (n=189)
LAMP + extracción en crudo (método-1) Positivo
LAMP + extracción en crudo (método-1)
Sensibilidad 70.8%
Especificidad 99.4%
Pacientes asintomáticos (n=137)
L AMP + extracción en crudo (método-1) Positivo
L AMP + extracción en crudo (método-1) Negativo
Sensibilidad 75%
Especificidad 100% PCR en tiempo real
patógenos genitales, incluyendo el virus de herpes simple tipo 2, N. gonorrhoeae, M. genitalium, T. vaginalis, y C albicans, tal como indica la ausencia de patrones en escalera en el gel (véase la Figura 6 del Material Suplementario). Cinco de las siete muestras donde se obtuvieron falsos negativos se volvieron a analizar con el método-2 de extracción de ADN crudo. Las cinco muestras se visualizaron levemente positivas bajo luz UV, y la positividad se confirmó con el patrón en escalera observado en la electroforesis en gel (véase Figura 7 del Material Suplementario).
Discusión
Choopara y col (2017) desarrollaron un ensayo LAMP de elevada sensibilidad (91 %) y especifidad (95 %) para detectar CT en frotis endocervicales [6]. Dado que la recogida de muestras de orina es más sencilla, menos invasiva y se puede realizar en ambos sexos, realizamos algunas modificaciones del método de Choopara y col (2017) para poder detectar CT en la orina. Mediante el empleo de cebadores previamente publicados [10], desarrollamos una prueba LAMP-SYBR GOLD para orina. Nuestra LAMP-SYBR GOLD mostró una sensibilidad del 71,4 %, una especifidad del 99,7 % y un LOD de 0,8 copias de ADN de ompA de CT por cada reacción, siendo la tinción Sybr™ Gold el indicador visual utilizado (véase la Figura 6 del Material Suplementario).
de medición en simultáneo
Una de las modificaciones realizadas del protocolo desarrollado por Choopara y col fue el empleo de la polimerasa Bsm [6]. El coste de la polimerasa Bsm es un tercio del precio de la polimerasa Bst, y es más accesible en Sri Lanka. Con el fin de reducir aún más los costes, los cebadores de bucle no se purificaron mediante HPLC. Dichas modificaciones podrán ser las causantes de que el periodo de incubación se prolongara 15 minutos más. Al aplicar a la orina el protocolo de Choopara y col (2017) con las modificaciones anteriormente descritas, el LOD fue de 8,06 × 10 4 copias de ADN de ompA de CT, frente al LOD de 1,8 × 102 copias que se obtuvo con el protocolo original para las muestras endocervicales [6]. Se empleó la prueba LAMP touchdown de aproximación para intentar aumentar la sensibilidad analítica, pero solo logramos aumentar el LOD diez veces (datos no mostrados). Se realizaron algunas modificaciones del método de extracción descrito por Choopara y col (método-1): 1) se centrifugó la orina a 14.000 g durante 30 minutos y se recogió el sedimento para la extracción por calor, 2) tras la extracción por calor, se centrifugó a 17.000 g durante un minuto y se recogió el sobrenadante para el análisis mediante LAMP-SYBR GOLD. Esta modificación de la extracción de ADN crudo aumentó el LOD significativamente. La tinción de gel de ácido nucleico Sybr™ Gold (Invitrogen, EE.UU; Cat.No.S11494) es entre 25 y 100 veces más sensible que el bromuro de etidio y puede ser utilizada a una dilucion alta. La modificación del método de extracción, la elevada sensibilidad de la tinción Sybr™ Gold (Invitrogen, EE.UU; Cat. Nº S11494), y el elevado volumen de plantilla (7 µl), contribuyeron a aumentar el LOD a 8,06 x10−1 (0,8) copias. Se evitó la contaminación del ADN colocando una capa de parafina sobre la mezcla maestra y depositando la plantilla debajo de la capa de cera.
Los factores inhibidores de la orina en la plantilla de ADN genómico crudo podrían explicar la baja sensibilidad clínica, a pesar del LOD de 0,8 copias de ADN de ompA de CT por cada reacción. En segundo lugar, la cantidad de ADN genómico liberado calentando 40 µL de sedimento urinario podría haber sido insuficiente. Es necesario optimizar el volumen de sedimento urinario para la extracción por calor. Los inhibidores urinarios son los responsables de la reducida eficacia de los ensayos LAMP en orina. Edward y col (2014) determinaron que las reacciones
LAMP podrían resistir mayores niveles de urea que los hallados en la orina humana. Jevtuševskaja y col (2016) establecieron que la albúmina sérica bovina, Mg 2+ y la urea a cantidades fisiológicas no afectan al proceso LAMP [11], 12]. En nuestra prueba de sensibilidad analítica, la orina negativa para CT se enriqueció con ADN de CT purificado. Por lo tanto, es improbable que la baja sensibilidad clínica observada en nuestro ensayo LAMP-SYBR GOLD se deba a la urea.
En el método-2 para extracto crudo, con el fin de eliminar la presencia de posibles inhibidores de la orina, se centrifugaron los sedimentos de la orina con PBS (paso de lavado). Este método se aplicó a cinco muestras de pacientes que fueron positivas en la PCR en tiempo real, pero negativas con el método-1 de extracción de ADN crudo. Los resultados vagamente positivos obtenidos en las cinco muestras indican que la eliminación de los inhibidores de orina mediante el método-2 podría mejorar la sensibilidad del ensayo LAMP-SYBR GOLD (Figura 9 del Material Suplementario). Siguiendo la optimización de la cantidad del sedimento urinario, es necesario volver a analizar todas las muestras de los pacientes con el método-2 de extracción para determinar la verdadera sensibilidad clínica de este ensayo LAMP-SYBR GOLD. El
reto a la hora de desarrollar pruebas diagnósticas para los países de recursos limitados es lograr un equilibrio entre el coste y la eficacia de la prueba. Aunque los kits de extracción comerciales mejoran la sensibilidad de las pruebas LAMP, su elevado coste los hace inasumibles para los países pobres. Tal como demuestran diferentes estudios, la extracción de ADN crudo por calentamiento es una forma rápida, económica y adecuada para los ensayos CT LAMP [6], 12].
Desde la introducción del método LAMP por Notomi y col (2000), se han desarrollado escasas pruebas CT LAMP, y las que han surgido, son para muestras endocervicales [6], 8], [13], [14], [15], [16]. La única prueba CT LAMP para orina, desarrollada por Jevtuševskaja y col (2016), precisa tratamiento previo con una mezcla de lisis de péptidos antimicrobianos, mostrando una sensibilidad del 73 % y una especificidad del 100 %, con un LOD de 25 copias de plásmidos por reacción [12]. Con la disponibilidad de kits comerciales de PCR en tiempo real para CT de elevada eficacia, ha disminuido el interés por desarrollar otros métodos diagnósticos más económicos para los países de recursos limitados. Nuestro ensayo LAMP-SYBR GOLD para orina resultó ser sensible y altamente específico para la detección de
EFEMÉRIDES
Julio
04 | Día Argentino del Médico Rural
06 | Primera vacunación antirrábica en un ser humano
12 | Día Argentino de la Medicina Social
28 | Día Mundial contra la Hepatitis (OMS)
ADN del gen ompA de CT en orina, empleando la tinc ión Sybr™ Gold como indicador visual. Se trata de un método económico (el precio de los reactivos para un solo espécimen es de aproximadamente un dólar americano), sencillo y más adecuado para los países de recursos limitados. La realización del proceso en su totalidad requiere entre una hora y una hora y media. Los resultados obtenidos demuestran que el ensayo CT LAMP-SYBR GOLD en orina es un método coste-efectivo, que se puede seguir mejorando. Optimizamos y validamos clínicamente el ensayo CT LAMP-SYBR GOLD utilizando el método-1 de extracción. Sin embargo, no logramos los mismos resultados con el método-2 de extracción. Aunque el método-2 es prometedor, su eficacia aún requiere validación mediante estudios independientes. Para los países que no se pueden permitir el elevado coste de PCR en tiempo real de gran eficacia, este método CT LAMP-SYBR GOLD se postula como una alternativa menos costosa para el diagnóstico de la infección por CT.
Autor para correspondencia: Kamani Mangalika Gunasekera, Department of Microbiology, Faculty of Medical Sciences, University of Sri Jayewardenepura, Sri Lanka, E-mail: kamani@sjp.ac.lk
Agradecimientos: Nuestro agradecimiento al Prof. Nara-
porn Somboonna, Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Universidad Chulalongkorn, Bangkok 10330, Tailandia, por conceder permiso para utilizar los cebadores LAMP de Chlamydia trachomatis para este estudio (Somboonna, 2016; pequeña patente 1503002132).
Se agradece enormemente la amable donación de ADN de M. genitalium del Dr. Jørgen Skov Jensen, Statens Serum Institut, Copenhague).
Aprobación ética: El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki (revisada en 2013) y fue aprobado por el Comité de Revisión de Ética de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Sri Jayewardenepura (Nº 73/17).
Consentimiento informado: Todos los individuos incluidos en este estudio, o sus tutores legales o pupilos han otorgado su consentimiento explícito.
Uso de grandes modelos lingüísticos, IA y herramientas de aprendizaje automático: Ninguno declarado.
Contribución de los autores: Concepto, diseño, financiación y redacción del manuscrito de KG; recogida de muestras de HA, trabajo de laboratorio; CG proporcionó instalaciones de laboratorio; Reclutamiento de pacientes de
NA; JE proporcionó PCR en tiempo real. Todos los autores han aceptado la responsabilidad por el contenido completo de este manuscrito y aprobaron su envío.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Financiación del proyecto: University of Sri Jayewardenepura Grant ASP/RE/2017/74.
Disponibilidad de los datos: Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado [y sus archivos de información complementaria]. Los datos brutos se pueden obtener previa solicitud del autor correspondiente.
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Este artículo incluye material suplementario (https://doi.org/10.1515/almed-2025-0061).
Diagnóstico diferencial en el manejo de infecciones respiratorias agudas mediante pruebas rápidas en el punto de atención en un escenario pospandemia en América
Latina: enfoque especial
en
COVID-19, Influenza y Virus Sincicial Respiratorio.
Carlos Arturo Álvarez-Moreno1,2†, Evaldo Stanislau Affonso de Araújo 3,4†, Elsa Baumeister 5,6†, Katya A. Nogales Crespo 7,*†, Alexis M. Kalergis 8,9,10 †, José Esteban Muñoz Medina 11†, Pablo Tsukayama 12,13† y César Ugarte-Gil 12,14†
1 Unidad Infectología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá 111321, Colombia
Presentación recibida: 29 de noviembre de 2023 / Revisado: 1 de febrero de 2024 / Aceptado: 5 de febrero de 2024 / Publicado: 10 de febrero de 2024
Resumen
Esta revisión proporciona un resumen exhaustivo de la evidencia para explorar el papel y el valor del diagnóstico diferencial en el manejo de las infecciones respiratorias agudas (IRA) mediante pruebas rápidas en el punto de atención (POC, por sus siglas en inglés) en un escenario pos-pandemia, con especial atención a la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), la influenza y el virus sincicial respiratorio (VSR). El documento se basa en una revisión de literatura y políticas, así como en un proceso de validación y retroalimentación por parte de un grupo de siete expertos de Latinoamérica (LATAM). Se recopiló evidencia para comprender las perspectivas científicas y políticas sobre el diagnóstico diferencial de las IRA y las pruebas rápidas en el punto de atención, con un enfoque en siete países: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, México y Perú. La evidencia indica que las pruebas rápidas en el punto de atención pueden contribuir a mejorar la gestión de casos de IRA, la vigilancia epidemiológica, la investigación y la innovación, y la toma de decisiones basada en la evidencia. Con múltiples tipos de pruebas rápidas disponibles para el punto de atención, las decisiones sobre qué prueba utilizar requieren considerar el propósito de la prueba, los recursos disponibles y las características de la prueba en cuanto a precisión, accesibilidad, asequibilidad y tiempo de entrega de resultados. Basado en el entendimiento de la situación actual, este documento proporciona un conjunto de recomendaciones para la implementación de pruebas rápidas POC en LATAM, apoyando la toma de decisiones y guiando los esfuerzos de una amplia gama de partes interesadas.
Palabras clave: infecciones respiratorias agudas, pruebas en el punto de atención, pruebas rápidas, pruebas diagnósticas, COVID-19, influenza, virus respiratorio sincicial, políticas de salud, América Latina
1. Alcance y metodología
Este documento busca explorar y posicionar el rol y el valor del diagnóstico diferencial en el manejo de las Infeccio-
nes Respiratorias Agudas (IRA) a través de pruebas rápidas en el punto de atención (POC) en un escenario pospandémico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), prestando especial atención a la COVID-19, la influenza y el virus sincicial respiratorio (VSR). El documento proporciona una descripción general de los tipos de pruebas disponibles para las pruebas POC, el valor del diagnóstico diferencial para el manejo de las IRA, las políticas y recomendaciones actuales de las organizaciones internacionales para las pruebas de IRA, y los desafíos y barreras para la implementación de las pruebas rápidas POC. Con base en la evidencia disponible, el documento proporciona un conjunto de soluciones prácticas (recomendaciones) para los desafíos y barreras identificados. Al ilustrar un camino a seguir, las recomendaciones pueden respaldar la toma de decisiones y guiar los esfuerzos de una amplio rango de actores, incluidos los gobiernos, la comunidad académica y las organizaciones internacionales.
La metodología empleada para elaborar este documento se basa en una revisión de literatura y políticas, seguida de un proceso de validación y retroalimentación con un grupo de siete expertos en áreas relevantes. Los expertos fueron seleccionados en función de su mérito académico y experiencia. Sus trayectorias disciplinarias incluyen enfermedades infecciosas, salud pública, diagnóstico y microbiología. Se consideró esencial un conocimiento profundo del diagnóstico, el panorama de políticas sobre IRA y la pandemia de COVID-19.
Se recopiló y analizó evidencia global, regional y nacional de siete países seleccionados (Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, México y Perú) entre el 13 de marzo y el 5 de julio de 2023. Los datos y la evidencia provinieron de diversas fuentes, priorizando publicaciones revisadas por pares y fuentes oficiales gubernamentales y de organizaciones internacionales. Las fuentes se seleccionaron y priorizaron para abarcar las siguientes dimensiones:
• Impacto multidimensional de las IRA en la región y países foco.
• Oportunidades y desafíos para el manejo de las IRA en un escenario pospandemia de COVID-19.
• Perspectivas y posiciones científicas sobre el papel y el valor de las pruebas, las pruebas rápidas POC y el diagnóstico diferencial para el manejo de las IRA.
• Las directrices y recomendaciones internacionales actuales respecto de las pruebas para detectar IRA, incluidas las pruebas rápidas en el punto de atención a nivel regional y en los países seleccionados.
• Políticas, marcos y recomendaciones clave para la gestión de las IRA a nivel regional y en los países seleccionados.
La información se sintetizó en un documento de trabajo que posteriormente fue discutido, revisado y validado por todos los expertos durante tres sesiones de panel en línea (2, 6 y 21 de junio de 2023) y rondas de revisión presencial. Todos los expertos participantes aprobaron el documento final.
2. Antecedentes e introducción
El 31 de diciembre de 2019, las autoridades chinas informaron sobre un nuevo coronavirus que causaba un grupo de casos similares a la neumonía. El virus fue identificado posteriormente como el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), y la enfermedad causada por este nuevo virus es COVID-19. Para marzo de 2020, solo tres meses después, la Organización Mundial de la Salud (OMS) caracterizó el brote de COVID-19 como una pandemia [1]. En julio y octubre de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobaron el primer tratamiento para COVID-19 (remdesivir) [2, 3]. Con el objetivo de detener la pandemia, los países de LATAM comenzaron la vacunación durante diciembre de 2020 y enero de 2021 [1]. Finalmente, en mayo de 2023, la OMS declaró el fin de COVID-19 como una emergencia sanitaria mundial [4].
La cronología de las medidas adoptadas y los acontecimientos clave que caracterizaron la pandemia de influenza diez años antes es similar, especialmente en lo que respecta al desarrollo acelerado y la introducción de tecnologías de tratamiento e inmunización ( Figura 1 ). La primera infección humana de la última pandemia registrada del virus de la gripe A (H1N1) se registró en California el 15 de abril de 2009. Sólo unos días después, el 27 de
abril, la FDA emitió la autorización de emergencia de dos inhibidores de la neuraminidasa (zanamivir y fosfato de oseltamivir) para el tratamiento y la profilaxis de la gripe [5]. En junio de 2009, la OMS caracterizó el brote de gripe como una pandemia [6, 7]. En julio del mismo año, comenzaron los ensayos clínicos para desarrollar una vacuna y, en septiembre, tanto la FDA como la EMA anunciaron la aprobación de cuatro vacunas [6, 7, 8]. Desde entonces, y hasta la actualidad, se recomienda la vacunación anual para los grupos de alto riesgo [6, 7]. A medida que el número de casos disminuyó, la OMS declaró el fin de la pandemia el 10 de julio de 2010 [6, 7].
Del mismo modo, el desarrollo e introducción de pruebas para COVID-19 e influenza ocurrieron en el primer mes tras el primer caso registrado [6, 9]. A medida que aumentaron los casos y la demanda creció, los sistemas de salud tuvieron que adaptarse rápidamente para asegurar la disponibilidad de pruebas y la capacidad de los laboratorios para procesar las muestras [10, 11]. Las pandemias de influenza y COVID-19 llevaron a cambios en los algoritmos diagnósticos, priorizando el nuevo virus. Tras la pandemia de influenza, el algoritmo diagnóstico se mantuvo sin cambios significativos de 2009 a 2020, cuando las prioridades de prueba cambiaron rápidamente debido a la llegada de COVID-19 [12, 13, 14]. Mientras el SARS-CoV-2 continúe siendo predominante, las pruebas para este patógeno seguirán siendo una prioridad[15].
En contraste, la cronología de los eventos clave para el VSR muestra un patrón de progreso más lento, atribuido principalmente a vacíos en el conocimiento sobre la protección inmunológica y los resultados poco exitosos en el desarrollo de vacunas inactivadas con formalina para VSR experimentados en 1967 [20]. Sin embargo, en la última década se ha logrado un progreso significativo en el conocimiento de la biología molecular y estructural del VSR y de la respuesta inmune humana, lo que ha dado lugar a varios anticuerpos monoclonales prometedores (mAbs) [34] y vacunas contra el VSR en ensayos clínicos [35]. Estos esfuerzos culminaron en la aprobación por parte de la EMA y la FDA de dos opciones de protección para lactantes: palivizumab (aprobado por la FDA en 1998 y por la EMA en 1999) [32] y nirsevimab (aprobado por la EMA en septiembre de 2022 y por la FDA en julio de 2023) [22, 33], así como las primeras vacunas contra el VRS (Arexvy y Abrysvo) para personas mayores de 60 años, entre abril y mayo de 2023 [23, 24, 27].
Aunque la OMS declaró el fin de la COVID-19 como emergencia de salud pública, esto no significa que la COVID-19
Figura 1. Cronología de eventos clave de IRA. Fuente: Elaboración propia a partir de informes y literatura revisada [1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33].
ya no sea una amenaza global; solo que la fase aguda de la pandemia ha terminado [ 4]. La COVID-19 no desaparecerá, pero los países podrán hacer la transición hacia la
integración de medidas relacionadas con la COVID-19 en los servicios y programas de salud de rutina, hasta llegar eventualmente a una etapa endémica [36]. La ende-
micidad no significa necesariamente que una enfermedad sea rara o leve, y que no presente riesgos para la salud pública. Más bien, implica que las tasas de infección permanecen estables, incluso si son altas. Es probable que continúen surgiendo variantes del SARS-CoV-2, algunas de las cuales podrían ser más transmisibles y capaces de evadir la inmunidad [37]. Aunque es cierto que la inmunidad poblacional contra el SARS-CoV-2 sigue acumulándose y puede ayudar a compensar el impacto de tal escenario, la evolución del SARS-CoV-2 es inherentemente impredecible. Es posible que surja un recombinante con alta transmisibilidad vinculada a la biología intrínseca y nuevas propiedades antigénicas [38]. Por lo tanto, mientras los países transitan hacia un escenario pospandémico, los esfuerzos relacionados con COVID-19, incluidas las pruebas y la vigilancia, deben seguir siendo una prioridad.
Endemicidad es un término epidemiológico usado para describir un estado de presencia constante y/o prevalencia usual de una enfermedad o agente infeccioso en una población dentro de un área geográfica [39]. Cuando una infección se vuelve endémica, existen diferentes formas en las que la inmunidad proporciona protección sin eliminar el virus. En el caso del SARS-CoV-2, donde ni la vacunación ni la infección garantizan inmunidad de por vida, es fundamental comprender cómo los diferentes aspectos de la protección (reducción de la susceptibilidad a la infección y reducción de la patología) disminuyen con el tiempo y cómo son potenciados por la infección natural y la vacunación [40, 41]. A medida que el mundo avanza hacia una etapa endémica, los países también enfrentarán el desafío de aumentar las tasas de vacunación rezagadas [42, 43], mientras que al mismo tiempo tienen la oportunidad de mejorar la tecnología y el alcance de las pruebas [44]. En este contexto, el valor de las tecnologías de prueba innovadoras, como las pruebas rápidas (incluyendo las pruebas multiplex), podría hacerse evidente [44].
2.1. Vacunas y tratamientos disponibles y en desarrollo para las IRA
Una visión general de las vacunas y los tratamientos disponibles y en desarrollo para las infecciones respiratorias agudas (IRA) demuestra una considerable inversión en innovación. El desarrollo de nuevas tecnologías podría abrir una oportunidad para cuestionar el papel y el valor del diagnóstico diferencial de las IRA, dado que el diagnóstico podría ser un paso clave para acceder a un tratamiento adecuado.
Actualmente existen tres tipos de vacunas disponibles
contra la COVID-19: vacunas de ARNm, vacunas de subunidades proteicas y vacunas de vectores virales [45]. Hasta mayo de 2023, hay cuatro vacunas en proceso de revisión/ autorización de comercialización en la EMA [46]. El mismo número recibió autorización de uso de emergencia por parte de la FDA [47]. En cuanto a los tratamientos, hay actualmente tres tipos principales disponibles: medicamentos antivirales, moduladores del sistema inmune y anticuerpos monoclonales (mAb). Los medicamentos antivirales se utilizan en casos de COVID-19 leves a moderados para personas con mayor probabilidad de enfermarse gravemente y se pueden administrar por vía oral e infusión intravenosa [48]. Los moduladores del sistema inmune se prescriben para ayudar a suprimir la hiperinflamación cuando la COVID-19 desencadena una reacción hiperactiva del sistema inmunológico. Estos fármacos se utilizan para tratar a adultos y niños hospitalizados que requieren oxígeno suplementario o ventilación mecánica [49]. Los anticuerpos monoclonales son proteínas fabricadas en laboratorio que actúan como los anticuerpos. Los mAb fabricados ayudan a estimular el sistema inmunológico y son un ejemplo destacado de terapéutica personalizada. Aunque tanto la FDA como la EMA han autorizado medicamentos antivirales y moduladores del sistema inmune [3, 49, 50, 51], la FDA aún no ha autorizado mAb para COVID-19 [49]. Hasta octubre de 2022, había 111 tratamientos para COVID-19 en fase de investigación y desarrollo según la EMA, de los cuales 62 son medicamentos antivirales. [51]. De manera similar, según datos de la FDA (hasta enero de 2023), hay 720 programas de desarrollo de fármacos en fase de planificación y se habían revisado 440 ensayos clínicos [47].
Para la influenza, existen múltiples tipos de vacunas disponibles en el mercado, incluidas las vacunas antigripales de dosis estándar, vacunas antigripales basadas en cultivos celulares, vacunas recombinantes, vacunas antigripales de alta dosis, vacunas antigripales con adyuvantes y vacunas intranasales con virus vivos atenuados. La composición de la vacuna contra la influenza se actualiza regularmente de acuerdo con la incidencia de las variantes circulantes del año anterior (que pueden ser o no nuevas)[52]. Con respecto al tratamiento, los medicamentos antivirales para la influenza se pueden usar para prevenir o tratar la infección. Hay dos clases de agentes antivirales que están aprobados y disponibles globalmente: inhibidores de la neuraminidasa (NAI) e inhibidores de M2 (adamantanos) [53, 54]. Dado que los adamantanos no son activos contra las cepas de influenza B y existe una resistencia generalizada entre las cepas de influenza A H1N1 y H3N2 [53, 55], los NAI son los únicos antivirales contra la influenza reco-
mendados actualmente por la OMS [54]. Solo hay un pequeño número de agentes alternativos con efectividad potencial contra cepas resistentes a NAI [56]; por lo tanto, es crucial el desarrollo de nuevos fármacos con un espectro amplio, mejor biodisponibilidad, vías de administración más fáciles y menos efectos adversos. [54, 57]. Hasta el momento, la FDA ha autorizado tres NAI y un adamantano [57, 58], mientras que la EMA ha autorizado dos NAI y ningún adamantano [53]. En el momento de este estudio, hay seis medicamentos antivirales contra la influenza que están en desarrollo y han recibido asesoramiento de la EMA [59].
En relación al VSR, actualmente hay dos vacunas (Arexvy y Abrysvo) recomendadas para adultos mayores recientemente aprobadas por la EMA y la FDA [23, 24, 27, 60], una para mujeres embarazadas y recién nacidos desde el nacimiento hasta los 6 meses a través de protección pasiva (Abrysvo) [60, 61] y una opción preventiva para lactantes de hasta 24 meses (nirsevimab) [22, 33]. En vista del desarrollo global de vacunas contra el VSR, la OMS desarrolló una guía en 2020 para facilitar el desarrollo y la evaluación internacional de candidatas a vacunas contra el VSR [21, 62]. Hasta enero de 2023, hay 12 vacunas y anticuerpos monoclonales en fases 2 y 3 de ensayos clínicos [63].
2.2. Diagnóstico erróneo de las IRA y su impacto en la resistencia a los medicamentos
Si bien la resistencia a los medicamentos antivirales es, a menudo, consecuencia de la evolución del virus —un fenómeno natural—, la evidencia indica una resistencia creciente inducida por la presión selectiva causada por el uso de medicamentos [55, 56, 64]. La resistencia a los antimicrobianos parece acelerarse debido al uso inapropiado de antimicrobianos, así como a su prescripción excesiva [65]. De hecho, con frecuencia se administran antibióticos innecesariamente para las IRA [66, 67], a menudo debido a diagnósticos incorrectos, a la preocupación por las coinfecciones bacterianas, o a la subestimación de los efectos perjudiciales del uso innecesario de antibióticos. [67]. La evidencia indica que hasta la mitad del uso de antibióticos por parte de los pacientes es innecesario o inapropiado [65]. Por lo tanto, es necesario mejorar la gestión del tratamiento del paciente, las pautas de prescripción y el monitoreo de la resistencia [64, 66, 68].
Un mejor y adecuado uso de los tratamientos requiere un diagnóstico preciso y oportuno, para lo cual es particularmente importante el acceso a pruebas diagnósticas sensibles y rápidas [66, 69]. Este beneficio se ha documen-
tado en casos de influenza, donde las pruebas diagnósticas rápidas han ayudado a reducir el uso innecesario de antibióticos en casos positivos y a permitir el tratamiento adecuado de infecciones bacterianas en los casos negativos [70].
3. Impacto de las IRA y la COVID-19 en LATAM
Al 22 de noviembre de 2023, la OMS reportó 772,166,517 casos confirmados de COVID-19, lo que provocó 6,981,263 muertes en todo el mundo [71]. Según el número de muertes acumuladas reportadas, las Américas se perfilan como la región más afectada del mundo, a pesar de representar solo el 8,4% de la población mundial [72]. Las muertes reportadas en la región suman 2,983,561, lo que equivale aproximadamente al 42.7% de las muertes asociadas confirmadas en todo el mundo [71]. Dentro de las Américas, los países de LATAM han sido los más afectados por la pandemia de COVID-19. Mientras que las muertes reportadas por millón de personas son 875.38 a nivel mundial, en las Américas esta cifra aumenta a 2689.55 para América del Norte y América Central, y 3105.43 para América del Sur (al 18 de noviembre de 2023) [73]. Las estimaciones de exceso de mortalidad también confirman el efecto desproporcionado de la COVID-19 en la región. El exceso de
muertes en Latinoamérica (combinando 2020 y 2021) se estima en 2.273.620, lo que representa el 15% del total mundial [74].
Según las muertes acumuladas por millón de habitantes, al 18 de noviembre de 2023, Perú (6511.89) y Brasil (3272.71) se ven afectados desproporcionadamente en comparación con países como Costa Rica (1819.78) y México (2625.69) [73]. De acuerdo al exceso de mortalidad, Perú y México sufren más que otros países de la región, registrando estimaciones de 45.50% y 34.35%, respectivamente [74]. Los datos actuales sobre la carga de enfermedades de COVID-19 deben considerarse con cuidado, ya que algunos países de LATAM dejaron de reportar y/o actualizar casos y muertes por COVID-19 el 31 de mayo de 2023. Esto puede llevar a una percepción artificial de una caída en ambas medidas [75].
En cuanto a las pruebas, según el número de pruebas de COVID-19 realizadas por cada 1000 habitantes, es posible observar que Chile tuvo una estrategia de pruebas más sólida, poniendo las pruebas a disposición de una mayor parte de la población en comparación con otros países de la región (ver columna 6 de la Tabla 1 ) [76, 77]. De manera similar, en lo que respecta a la vacunación, Chile tiene
Tabla 1. Impacto del COVID-19 en los países foco: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, México y Perú.
País/ Región
Argentina
Brazil
Casos acumulados por millón de habitantes (al 18 de noviembre de 2023) [73]
NA: 207,377.11
SA: 157,588.76
Muertes acumulada por millón de habitantes (al 18 de noviembre de 2023) [73]
Exceso de mortalidad (al 31 de diciembre de 2023) a [78]
Pruebas por caso confirmado b [77]
No disponible por región
Pruebas aplicadas por cada 1000 habitantes [76]
No disponible por región
Tipo de pruebas reportadas c [79]
Tasa de vacunación (al 24 de noviembre de 2023) d [71]
Chile
Colombia
220,929.56
3.50
(4 de junio 2022)
(4 de junio 2022)
Costa Rica
México
(22 de junio 2022)
(16 de junio 2022)
2022)
(11 de marzo 2022) 2040.37 (22 de junio 2022) 684.08 (16 de junio 2022) 713.53 (29 de mayo 2022)
(18 de junio 2022)
(18 de junio 2022)
(5 de abril 2022)
(5 de abril 2022) Pruebas
Prueba de Antígeno
Selección de pruebas serológicas
Pruebas PCR
Prueba de Antígeno Selección de pruebas serológicas
la tasa de vacunación más alta entre los países foco, con una tasa de 92,68%, 20 puntos porcentuales por encima de la estimación para LATAM. México, por otro lado, es el único país foco que se desempeñó por debajo de las estimaciones de LATAM, registrando una tasa de vacunación de 63,09% (ver columna 8 de la Tabla 1 ) [71].
No obstante, es esencial mantener una perspectiva crítica y cautelosa al analizar las estadísticas oficiales de COVID-19, ya que las circunstancias podrían ser mucho peores. Los países de la región enfrentaron desafíos con respecto a la detección y el reporte de casos y muertes, lo que puede haber llevado a un subregistro de casos de COVID-19. Esta realidad podría limitar considerablemente los esfuerzos para comparar el impacto entre países. Los países de LATAM utilizan dos sistemas de recopilación y reporte de muertes asociadas a la COVID-19, uno proveniente de los registros civiles (p. ej., Brasil) y otro de los informes del sistema de salud derivados de los sistemas de vigilancia y la síntesis de informes hospitalarios e historias clínicas (p. ej., México) [80, 81]. Si bien los países siguieron las recomendaciones de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) para certificar y codificar las muertes [82], las cifras no son plenamente comparables entre países debido a la influencia de los sistemas de reco -
lección y publicación de datos [80]. Además, los datos también están sujetos a cambios y actualizaciones. Por ejemplo, la mayoría de los países consideran dentro de sus protocolos la recodificación de las muertes debido a nuevos resultados de pruebas y cambian en consecuencia en el registro o actualizan los certificados de defunción [83, 84, 85, 86, 87].
En cuanto a la carga de enfermedad de otras IRA, durante la pandemia de COVID-19, la actividad de la influenza y el VSR disminuyó a nivel mundial, especialmente al inicio [12, 88]. Sin embargo, esta disminución también fue heterogénea entre países y trimestres entre marzo de 2020 y septiembre de 2021, según las características demográficas, socioeconómicas, climáticas y de COVID-19[88]. La reducción observada en la prevalencia comunitaria de IRA no asociadas al SARS-CoV-2 durante la pandemia de COVID-19 es innegablemente multifactorial. Muchos autores atribuyen esta reducción a cambios en las circunstancias derivadas de la implementación de medidas de control del SARS-CoV-2, como el uso de intervenciones no farmacéuticas, cambios en los comportamientos de salud, reducciones en la movilidad de las personas (viajes), factores de transmisión específicos del virus, cambios en las prioridades de prueba y sistemas de vigilancia,
y la reasignación de hospitales y centros de prueba [12, 13, 14, 89, 90, 91, 92]. Sin embargo, los cambios en la prevalencia de IRA no-SARS-CoV-2 también podrían estar asociados al desplazamiento de otros virus de IRA a medida que se incorpora un agente novedoso (en este caso SARS-CoV-2). Esto es mejor conocido como la teoría del nicho ecológico de los virus, que se refiere al lugar que cada virus ocupa en el ecosistema, variando dinámicamente según las condiciones climáticas y la presencia de otros patógenos. Según esta teoría, la incorporación de un nuevo virus estacional suele provocar un desplazamiento de otros virus (también podrían observarse interacciones positivas entre virus) [93, 94].
Más allá de la pandemia, la literatura demuestra una brecha en el reporte de infecciones respiratorias en la región. La calidad de los datos y el posible subregistro de la morbilidad y mortalidad por influenza limitan la posibilidad de calcular con precisión la carga de enfermedad [95]. De manera similar, para el VSR, existe una escasez considerable de datos en Latinoamérica [96, 97]. La vigilancia nacional y subnacional es deficiente en la mayor parte del mundo debido a las capacidades limitadas de los Centros Nacionales de Influenza (CNI), fondos insuficientes, falta de coordinación intersectorial y un compromiso variable con la vigilancia por parte de los gobiernos locales [98].
Para investigar los virus en circulación, la OMS estableció el Centro Mundial de Influenza en 1948 y el Sistema Mundial de Vigilancia y Respuesta a la Influenza (GISRS) en 1952 [99]. El GISRS es un mecanismo mundial de vigilancia, preparación y respuesta, que realiza tareas de epidemiología y monitoreo de enfermedades y alertas mundiales para nuevos virus de influenza y otros patógenos respiratorios, y recopila evidencia de los NIC [100]. Los sistemas de vigilancia permitieron a la OMS emitir recomendaciones con respecto a la composición de la vacuna contra la influenza, lo que se ha realizado anualmente desde 1973 y bianualmente desde 1999. Actualmente, la OMS emite dos conjuntos diferentes de recomendaciones cada año: uno para el hemisferio norte en febrero y otro para el hemisferio sur en septiembre [101].
La OMS implementó una estrategia piloto de vigilancia del VSR basada en el SMVRG [102]. El piloto se llevó a cabo en dos fases (la primera abarcó el período 20162018 y la segunda entre 2018 y 2021) [103]. Hoy en día, la mayoría de los países de Latinoamérica utilizan sus
sistemas de Infección Respiratoria Aguda Grave (IRAG) y Enfermedades Similares a la Influenza (ILI) para identificar posibles casos de VSR [104]. Los esfuerzos de datos de vigilancia del VSR tienen como objetivo recopilar evidencia sobre los casos más graves, los tipos de virus, la estacionalidad, los grupos de riesgo y la carga de enfermedad, utilizando esta evidencia para respaldar las medidas de salud pública e informar la política de vacunación contra el VSR [102, 104]. No obstante, la evidencia sugiere un subregistro del VSR, ya que los algoritmos para enfermedades respiratorias solo consideran las pruebas del VSR en escenarios limitados [105, 106].
Según el último informe (2023) de FluNet (una herramienta web global para la vigilancia virológica de la influenza que registra datos de los NICs) [107], la influenza y el SARS-CoV-2 son los dos patógenos virológicos respiratorios más relevantes en las Américas según el porcentaje de casos registrados, representando aproximadamente el 7% y el 13%, respectivamente. Dentro de las Américas, América Central es la subregión con el mayor porcentaje de positividad para SARS-CoV-2 (17,1%) e influenza (14,9%). En particular, aproximadamente el 12% de los casos respiratorios en las Américas corresponden a otros virus respiratorios no identificados, lo que representa el 32% de los casos registrados en América Central. Si bien las IRA se vigilan a través del GISRS y se incluyen en los informes semanales de vigilancia epidemiológica, los datos reportados por los NICs son heterogéneos. Esto a menudo genera una incapacidad para reconocer muchos virus respiratorios diferentes, lo que dificulta la posibilidad de captar la verdadera carga real de las IRA y realizar comparaciones precisas entre países.
Con respecto a los países foco, Brasil registra la mayor carga en términos de prevalencia e incidencia de infecciones respiratorias superiores e inferiores, seguido por Colombia en el caso de las infecciones respiratorias superiores y Perú para las infecciones respiratorias inferiores ( Tabla 2 ) [108]. Según la evidencia sobre la tasa de positividad porcentual acumulada de influenza y VSR (2022), México se perfila como el país más afectado por influenza (34%), y Argentina y Chile por VSR (7%) [109]. Es importante señalar que se puede observar una alta tasa de positividad cuando hay un número elevado de pruebas positivas, pero lo mismo sucedes si el número total de pruebas es demasiado bajo [110]. Al comparar el número de muestras para influenza, México cuenta con 10,314, mientras que Ar-
Tabla 2. Impacto de las infecciones respiratorias, influenza y VSR en los países foco: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, México y Perú.
/ Región
Prevalencia de infecciones de las vías respiratorias inferiores (Tasa; 2019) [108 ]
Prevalencia de infecciones de las vías respiratorias superiores (Tasa; 2019) [108]
Incidencia de infecciones de las vías respiratorias inferiores (tasa; 2019) [108]
Incidencia de infecciones de las vías respiratorias superiores (Tasa; 2019) [108]
Porcentaje acumulado de positividad de influenza (2022) [109]
Porcentaje acumulado de positividad del VRS (2022) [109]
Lutz: 6%
a Brasil no reporta información a nivel nacional sobre casos acumulados de influenza. Fiocruz, Adolfo Lutz y Evandro Chagas son las instituciones que reportan estos indicadores [109]. Fuente: Elaborado con base en datos disponibles de la base de datos de Carga Global de Enfermedad (GBD) del Instituto de Métricas y Evaluación en Salud (IHME) y OurWorld in Data.
gentina tiene más de 20,000 muestras [110].
También es importante considerar las implicaciones directamente asociadas con la COVID prolongada y otras secuelas de la COVID-19 (p. ej., síndrome inflamatorio multisistémico [111]). La prevalencia de la COVID prolongada en Latinoamérica podría alcanzar los 29 millones de casos [112]. Caracterizada por múltiples síntomas como fatiga crónica, daño pulmonar, ansiedad y depresión [113, 114], la COVID prolongada es una discapacidad multidimensional que impacta negativamente la salud física, mental y cognitiva, afectando las actividades diarias y las relaciones sociales, familiares y laborales [113]. A menudo, los pacientes que sufren de COVID prolongada carecen de comprensión de su condición, lo que los lleva a no buscar ayuda o priorizar la recuperación [115]. En Latinoamérica, donde los sistemas de salud a menudo no logran prevenir y controlar adecuadamente las enfermedades crónicas, se espera que el impacto sea mayor [116]. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de diseñar e implementar medidas para abordar esta nueva pandemia [112]. El descubrimiento de la COVID persistente ha acompañado también una mayor comprensión de las secuelas a largo plazo de otras enfermedades respiratorias. Por ejemplo, en la literatura también ha evidenciado que
el VSR está asociadas con un impacto en el desarrollo de la función pulmonar reducida en niños [117, 118].
El impacto duradero de la pandemia de COVID-19 va más allá de la salud y trasciende a las dimensiones sociales y económicas. En LATAM, la pandemia provocó una contracción económica y un retroceso en los indicadores sociales. En 2020, LATAM experimentó una caída del 6,8% en el Producto Interno Bruto (PIB) y un descenso del 7,7% en el PIB per cápita, la mayor disminución anual observada en los 120 años de historia estadística de la región. [119, 120, 121]. Debido al aumento en la tasa de desempleo (3% entre 2019 y 2020) [119, 122] y la disminución de los ingresos, la capacidad de las personas para acceder a los servicios básicos empeoró, lo que llevó a un aumento de la pobreza y la pobreza extrema en la región. Según estimaciones de 2021, aproximadamente 86 millones de personas viven en pobreza extrema y 201 millones de personas viven en pobreza, lo que representa el 13,8% y el 32,1% de la población total de LATAM, respectivamente [119, 120, 121]. La pandemia también aumentó las desigualdades sociales [122]. La COVID-19 no afectó a todos los grupos de población por igual; las mujeres, los niños y los trabajadores esenciales fueron los más impactados [122]. Mientras los países luchaban por ha-
cer frente a la pandemia, la región también fue testigo de un estallido de protestas sociales y un cambio en las tendencias políticas caracterizado por un aumento de las prácticas autoritarias y la corrupción, instituciones democráticas debilitadas, sistemas judiciales politizados y altos niveles de criminalidad violencia [120].
Otras IRA también tienen implicancias socioeconómicas negativas en Latinoamérica. Una revisión de la literatura sobre influenza, por ejemplo, concluyó que existe una carga económica significativa relacionada con la hospitalización, el tratamiento y otros gastos de recursos [95]. En Sudamérica, se ha encontrado que las IRA impactan negativamente la salud y la productividad, representando un costo de USD 834 millones, el 0,024% del PIB combinado de los países [123]. Similar a la repercusión socioeconómica de la pandemia de COVID-19, un estudio sobre el impacto de la pandemia de influenza de 2009 en México encontró que los costos asociados con la atención médica durante la pandemia fueron una fracción menor que los costos asociados con el impacto en otros sectores debido a las medidas tomadas para prevenir la transmisión [124].
Se pueden aprender muchas lecciones valiosas de la pandemia de COVID-19 con respecto a la gestión de emergencias de salud pública y el papel fundamental que desempeña la salud en el desarrollo sostenible y el bienestar. La pandemia exacerbó los desafíos de larga data que enfrentan los sistemas de salud de la región de LATAM, incluida la fragmentación de los servicios, las desigualdades en el acceso y el financiamiento y la escasa capacidad para responder a las emergencias de salud pública [122]. La pandemia puso de manifiesto que son necesarias políticas de salud integrales para mantener la salud en el centro del desarrollo sostenible [125, 126], y reforzó la necesidad urgente de reestructurar los sistemas de salud, priorizando un modelo centrado en las personas basado en la Cobertura Universal de Salud, garantizada a través de un mayor gasto público en salud y sostenibilidad financiera [126, 127, 128].
La interrupción de los servicios de salud en curso, como los programas de cribado e inmunización, causada por la pandemia [122], así como los cambios de comportamiento (por ejemplo, la reticencia a las vacunas), exige medidas dirigidas a restaurar y reforzar los programas de salud [127, 128, 129, 130]. D ichas medidas deben prestar especial atención a la salud mental y a las poblaciones que se han visto desproporcionalmente afectadas [126, 131, 132]. Los esfuerzos de recuperación de la pandemia deben ir acompañados de mecanismos y marcos de cooperación y coordinación mundiales y regionales para responder y prevenir las emergencias de salud pública. Basados en las lecciones aprendidas de la pandemia de COVID-19, los gobiernos de todo el mundo deberían desarrollar un nuevo acuerdo sobre pandemias,
actualizar el Reglamento Sanitario Internacional (RSI) vigente, crear un Fondo Mundial de Salud e implementar estrategias nacionales para la prevención y preparación ante epidemias y pandemias basadas en virus respiratorios utilizando un enfoque integrado [125].
Esta nota continuará en la próxima edición de Revista Bioreview.
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Nuevos productos para la automatización de la detección de anticuerpos del complejo ToRCH
Las infecciones perinatales son causantes de entre el 2% y el 3% de todas las anomalías congénitas. El complejo “ToRCH”, que incluye toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus (CMV) y virus del herpes simple (HSV), representa algunas de las más comunes. La mayoría causan una morbilidad materna leve, pero tienen graves consecuencias
fetales, por lo que el reconocimiento del estado materno y la monitorización fetal son de vital importancia1
La toxoplasmosis es una de las zoonosis parasitarias más extendidas a nivel mundial. Se calcula que más de un tercio de la población humana está infectada, afectando
por igual a hombres y mujeres. La infección primaria suele presentarse sin síntomas, se autolimita y representa un riesgo mínimo en inmunocompetentes. Ocurre una sola vez en la vida y genera inmunidad humoral y celular permanente2. En Argentina, es altamente prevalente: se estima que entre un 30% y 50% de la población adulta ha estado expuesta al parásito. En gestantes, la seroprevalencia nacional promedio fue del 45,7%, según datos recolectados entre 2014 y 20183. Si bien la mayoría de las infecciones maternas son silentes, una primoinfección en el embarazo puede provocar aborto, muerte fetal o secuelas severas a nivel neurológico en el recién nacido2,3
La rubéola fue eliminada de América, siendo reportados los últimos casos en el continente en 20094. Gracias a la vacunación masiva, nuestro país mantiene la eliminación de la circulación endémica, aunque sigue siendo necesaria una alta cobertura para evitar reintroducciones. Clínicamente, la infección en embarazadas no inmunizadas conlleva riesgo de síndrome de rubéola congénita (SRC), que incluye cataratas, sordera, cardiopatías y trastornos del desarrollo intelectual5
El citomegalovirus (CMV) es el causante más frecuente de infecciones congénitas en el mundo. La prevalencia a nivel mundial es muy alta, superando el 80% 6, pero varía ampliamente según
la población estudiada: en regiones de altos ingresos económicos, hasta un 50% de mujeres en edad fértil son seronegativas; en cambio, en zonas de escasos recursos, el CMV es adquirido a muy temprana edad7. Localmente, un estudio sobre el perfil serológico de los donantes de sangre a nivel nacional indicó casi un 85% de prevalencia8. En aproximadamente el 10% de los casos de transmisión vertical puede afectarse el embarazo, provocando retraso del crecimiento intrauterino, sepsis neonatal, microcefalia, hidrocefalia y coriorretinitis, entre otras; como también la muerte fetal9,10. Por su ubiquidad, la mayoría de las mujeres embarazadas portan anticuerpos anti CMV, estando las infecciones fetales relacionadas principalmente con infecciones maternas no primarias con una cepa antigénicamente distinta6,11, aunque también pueden darse algunos casos de reactivación o infección primaria9. Todos estos factores, por lo tanto, hacen fundamental su estudio durante el embarazo.
El virus del herpes simple (HSV) presenta elevada prevalencia global en adultos; se estima que más de 400 millones de personas a nivel mundial se encuentran afectadas12. La infección por HSV suele ser asintomática o de curso leve en la madre. El riesgo de adquisición neonatal de HSV es significativamente mayor en el primer episodio de una infección primaria (50%), comparado con el riesgo durante el primer episodio de una infección no primaria (es decir, cuando se produce la infección de la madre por el serotipo distinto de HSV para el que posee anticuerpos; 33%), siendo escaso para una enfermedad recurrente (0% al 3%)13,14. A su vez, el riesgo de contagio es mucho más alto durante el parto (85%) que in útero o en el período posnatal13. La infección neonatal por HSV puede ser devastadora dependiendo de sus manifestaciones. Las formas leves cursan con lesiones vesiculares localizadas en piel, ojos y boca; formas más graves presentan encefalitis, con una tasa de mortalidad del 15%; y la infección diseminada afecta además de a la
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piel, ojos y boca, al hígado, pulmones y sistema nervioso central, con una mortalidad del 57%. En estas dos últimas presentaciones, los sobrevivientes suelen presentar secuelas neurológicas, como ceguera, espasticidad y/o dificultades psicomotoras14 .
Las Guías Latinoamericanas de Infecciones Congénitas y Perinatales de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE) de 2023 establecen, para las mujeres embarazadas, las pautas para la determinación tanto de IgG como de IgM contra estos patógenos para determinar el estado serológico de las pacientes, pudiendo así tomar decisiones para la prevención de la transmisión vertical, de ser necesario15. Puede accederse al documento desde este ENLACE
Bioars presenta nuevos productos para las plataformas iFlash de YHLO, para el diagnóstico de ToRCH
Este mes, la ANMAT ha aprobado el registro por nuestra parte de los productos para la determinación de IgG e IgM contra Toxoplasma, rubeola, CMV, HSV-1 y HSV 2, y sus controles asociados.
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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3. E pidemiología de la toxoplasmosis en Argentina. https://toxoplasmosis.unsam.edu.ar/index.php/epidemiologia/.
iFlash-HSV1 IgM
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Negativo: 2 x 2,0mL; Positivo: 2 x 2,0mL.
4. Sitio web de la PAHO sobre la rubéola. 2025 https://www.paho.org/es/temas/rubeola.
5. Sitio web del Ministerio de Salud de la Nación. https://www.argentina.gob.ar/rubeola.
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7. Manicklal, S., Emery, V. C., Lazzarotto, T., Boppana, S. B. & Gupta, R. K. The ‘Silent’ global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 26, 86–102 (2013).
8. Cobos, M., Hidalgo, G. & Soratti, C. Serologic Profile of Donors In Argentina.
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9. Kabani, N. & Ross, S. A. Congenital cytomegalovirus infection. Journal of Infectious Diseases 221, S9–S14 (2020).
10. Cradeur, A., Jackson, A., Ware, E., Fourrier, T. L. & Mankekar, G. Congenital Cytomegalovirus (cCMV) Infection as a Leading Cause of Pediatric Hearing Loss: Review. Children vol. 12 Preprint at https://doi.org/10.3390/children12050613 (2025).
11. Salmerón, M. B. & Barrenechea, G. G. Estimación de prevalencia de infección congénita por citomegalovirus y seroprevalencia materna en Tucumán. Rev Argent Salud Publica (2021).
12. Cole, S. Herpes Simplex Virus: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment. Nursing Clinics of
North America vol. 55 337–345 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.cnur.2020.05.004 (2020).
13. Pinninti, S. G. & Kimberlin, D. W. Neonatal herpes simplex virus infections. Seminars in Perinatology vol. 42 168–175 Preprint at https://doi.org/10.1053/j.semperi.2018.02.004 (2018).
14. Tilli, M. Herpes genital y embarazo. Doenças Sex Transm 16, 48–52 (2004).
15. Noemí Vázquez, L. et al. Guías Latinoamericanas de Infecciones Congénitas y Perinatales de La Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE). Parte II Latin American Guidelines on Congenital and Perinatal Infections from the Latin-American Society of Pediatric Infectious Diseases (SLIPE). Part II. Rev Chilena Infectol vol. 41 www.revinf.clahttps://orcid.org/0000-0001-6472-3329 (2024).
Los análisis de orina en el diagnóstico de las gammapatías monoclonales: puntos de corte
Mònica Vidal-Pla*, Elisa Nuez-Zaragoza, Indira Bhambi y Vicente Aguadero
Elisa Nuez-Zaragoza and Indira Bhambi, Laboratorio Clínico, Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Parc Taulí University, Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí I3PT, Universitat Autònoma de Barcelona, Sabadell, España. https://orcid.org/0000-0002-0254-2175 (E. Nuez-Zaragoza).
https://orcid.org/0000-0002-8593-3381 (I. Bhambi)
Vicente Aguadero, Servicio de Laboratorio, Hospital Sant Joan Despí Moisès Broggi, CLILAB Diagnòstics, Barcelona, España.
https://orcid.org/ 0000-0002-7606-5121
https://doi.org/10.1515/almed-2024-0184
Recibido 26-03-2024; aceptado 27-08-2024; publicado en línea 10-12-2024
Resumen
Objetivos: Las pruebas de laboratorio resultan cruciales en el diagnóstico de las gammapatías monoclonales. La última actualización de la guía del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG) para el diagnóstico de gammapatías monoclonales ha suscitado cierto debate sobre la pertinencia de realizar análisis de orina en el diagnóstico de estas patologías.
Métodos: Realizamos un estudio retrospectivo con datos de 132 pacientes con detección reciente de componente monoclonal (CM) en suero. Se dividió a los pacientes en dos grupos, en función de la presencia o ausencia del componente monoclonal (CM) en la orina. A continuación, se recogieron diversas variables para analizar posibles diferencias entre los grupos.
Resultados: El objetivo del presente estudio era establecer un punto de corte para la concentración de CM en suero por debajo del cual no fuese necesario realizar un análisis de orina en el diagnóstico inicial en el laboratorio. Los resultados muestran que, cuando la concentración de CM en suero es ≤3,5 g/L y la eGFR es >30 mL/min/1,73m 2 (sensibilidad (S): 100%, especifidad (Sp): 49%, valor predictivo negativo (VPN): 100%), la probabilidad de hallar CM en orina es mínima. Los pacientes con CM con cadena pesada alfa tienen mayor probabilidad de presentar CM en la orina. De este modo, cuando la cadena pesada el CM es gamma o mu, el punto de corte en suero se puede elevar a ≤4,9 g/L (S: 97%, Sp: 52%, VPN: 98%).
Conclusiones: El empleo de estos dos puntos de corte en la detección inicial de un CM podría evitar la realización innecesaria de un número considerable de análisis de orina, optimizando así el consumo de recursos analíticos y sanitarios.
Palabras clave: p untos de corte, gammapatía monoclonal, componente monoclonal, análisis de orina
Introducción
Las pruebas de laboratorio resultan cruciales en el diagnóstico de las gammapatías monoclonales. La última actualización de la guía del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG) para el diagnóstico de gammapatías monoclonales ha suscitado cierto debate sobre la pertinencia de realizar análisis de orina en el diagnóstico de estas patologías [1–3].
En la guía 2014 del IMWG, únicamente se considera relevante el análisis de orina para el diagnóstico de la amiloidosis, la gammapatía monoclonal de cadenas ligeras de significado incierto y el mieloma latente. Los criterios diagnósticos para la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés) son: componente monoclonal (CM) en suero <30 g/L, células plasmáticas de médula ósea clonales <10% y ausencia de síntomas CRAB. La concentración de CM en orina no se incluye como criterio, ya que la presencia de CM en orina no cambia el diagnóstico, aunque los clínicos la solicitan muy frecuentemente [1].
Se recomienda realizar el análisis en orina de 24h. Sin embargo, a algunos pacientes les puede resultar difícil tomar la muestra, lo que puede derivar en resultados imprecisos. La electroforesis de proteínas en orina (EFPO) y la inmunofijación en orina son técnicas que requieren mucho tiempo, así como un paso previo de concentración, no estando además completamente automatizadas. Así mismo, la inmunofijación en orina requiere de una interpretación manual por parte de un profesional experimentado [4, 5].
Por todo ello, diseñamos un estudio para probar la hipótesis de que, cuando un paciente presenta una concentración baja de CM en suero en la primera prueba analítica para la detección de una gammapatía, la probabilidad de hallar CM en la orina es también baja. El objetivo principal de este estudio es establecer un punto de corte para el CM en suero por debajo de la cual la probabilidad de hallar CM en orina sea muy baja, por lo que un análisis de orina no sería necesario. Por otro lado, analizamos la capacidad de otros parámetros para predecir la ausencia de CM en orina.
Materiales y métodos
Se llevó a cabo un estudio retrospectivo en pacientes con presencia de CM de diagnóstico reciente. Se excluyó a aquellos pacientes con paraproteínas biclonales, paraproteínas monoclonales de cadena ligera y amiloidosis. Como criterios secundarios de inclusión, se incluyó a pacientes a los que se les había realizado un análisis EFPO en los dos meses posteriores al hallazgo de CM en sangre.
El presente estudio retrospectivo observacional fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación en Productos Medicinales del Hospital (Código 20235011).
La población de estudio estaba compuesta por pacientes ingresados en nuestro hospital o derivados al mismo desde consultas externas. Los datos clínicos de los pacientes se extrajeron del sistema de gestión de información del hospital, para asegurarnos de que cumplían los criterios de inclusión. los datos recogidos fueron la edad, el sexo, la concentración de CM en suero (g/L), el tipo de cadena pesada (IgG, IgA, IgM), el tipo de cadena ligera (kappa o lambda) y las concentraciones séricas totales de las tres inmunoglobulinas (IgG, IgA y IgM). Asimismo, se registró si el CM estaba también presente en la orina, así como la concentración total de proteínas en orina y la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFGe), calculada mediante la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2009 (CKD-EPI). Cada paciente fue asignado a uno de los siguientes dos grupos, en función de la presencia o ausencia de CM en la orina: grupo A, pacientes sin CM en la orina; grupo B: pacientes con CM en la orina (se consideró positiva la detección en orina tanto de inmunoglobulinas intactas monoclonales como de cadenas ligeras libres monoclonales).
El proteinograma sérico se realizó mediante electroforesis capilar utilizando V8® Nexus (Helena Biosciences Europe, Gateshead, Reino Unido). La EFPO se realizó mediante electroforesis en gel utilizando SAS3 (Helena Biosciences Europe, Gateshead, Reino Unido). La presencia de picos sugestivos en las proteinogramas de suero y orina se investigó mediante inmunofijación en SAS3 para su confirmación y caracterización. Tras la EFPO, se realizó una inmunofijación en todas las muestras de orina. La concentración de CM en suero se midió mediante espectrometría UV, mientras mientras que en orina se midió mediante densiometría. En ambos casos, se empleó un método perpendicular para la integración.
La concentración de inmunoglobulinas se determinó con un analizador Optilite® (The Binding Site Group Ltd., Birmingham, Reino Unido) mediante turbidimetría. Las proteínas en orina se analizaron mediante turbidimetría con el módulo c702 de la plataforma analítica Cobas 8000 (Roche Diagnostics Mannheim, Alemania).
Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS Statistics versión 25.0 (IBM; Armonk, NY, EE.UU.). La significación estadística se estableció en p< 0,05. Se aplicó la prueba de Kolmogorov–Smirnov para comprobar la normalidad de la distribución de las variables cuantitativas, mientras que, para comparar las frecuencias en los dos grupos, se aplicaron las pruebas de Chi cuadrado y la prueba de Fisher.
Por otro lado, con la prueba U de Mann–Whitney se analizaron las diferencias en las medias de las variables cuantitativas obtenidas en los grupos A y B. Cuando se observaron diferencias
estadísticamente significativas en la media de los dos grupos, se construyeron curvas ROC, estableciendo la presencia de CM en la orina como variable de estado.
Resultados
Entre febrero de 2019 y marzo de 2022, se registraron datos de 132 pacientes correspondientes a 132 muestras (Tablas 1 y 2). Tras realizar el análisis de datos, se observó una relación estadísticamente significativa y directamente proporcional entre la presencia de CM en orina, la concentración de CM en suero y las proteínas totales en orina. Por otro lado, el estudio reveló una relación inversamente proporcional entre la presencia de CM en orina y la eGFR y la concentración de IgM. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución de las edades de los pacientes o en la concentración total de IgG e IgA (Tabla 1).
Los análisis de variables cualitativas no revelaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución por sexo y tipo de cadena ligera entre los dos grupos. Sin embargo, sí se observaron diferencias estadísticamente significativas en la distribución de
cadena ligera y pesada. Esto nos llevó a analizar la distribución de los CM de tipo IgG, IgA, e IgM en los dos grupos, observando una mayor probabilidad de presentar CM en la orina cuando el isotipo era alfa, y una menor probabilidad cuando el isotipo era gamma (Tabla 2)
Para todas las variables con un valor p<0,05, se construyeron curvas ROC para identificar puntos de corte con valores predictivos óptimos para la ausencia de CM en orina (Material Suplementario). Al establecer como punto de corte una concentración de CM en suero ≤3,5g/L, obtuvimos una sensibilidad del 86% y una especificidad del 53%, con un valor predictivo negativo de 91% (VPN). Al revisar las historias de los pacientes con una concentración de CM en suero ≤3,5g/L y presencia de CM en la orina, observamos que dichos pacientes presentaban niveles muy bajos de eGFR. Por ello, añadimos un eGFR >30 mL/min/1,73m 2 al punto de corte anterior, logrando aumentar la sensibilidad al 100%, con una especificidad del 49% y un VPN del 100% para la presencia de CM en la orina (Tabla 3). Este punto de corte podría haber evitado la realización de 47 análisis de orina (35,6%) en nuestra población de estudio.
Tabla 1. Datos demográficos y características clínicas de los pacientes.
Mediana (RIC) del Grupo A
Mediana (RIC) del Grupo B p
Edad, años 71 (20) 75 (20) 0,272 a
CM en suero, g/L 3,28 (4,51)
PT en orina, g/L
(0,14)
(1,05)
eGFR, mL/min/1,73m2 78 (26) 59 (54)
IgG, g/L
IgA, g/L
IgM, g/L
Área bajo la curva ROC (IC95%)
(0,706–0,883)
(0,663–0,857)
(0,585–0,797)
(5,99)
(1,08)
Los valores p estadísticamente significativos están resaltados en negrita. aNo se construyó una curva ROC, dado que la variable no era estadísticamente significativa. IC, intervalo de confianza; eGFR, Tasa de filtración glomerular estimada; IgA, Inmunoglobulina A; IgG, inmunoglobulina G; IgM, inmunoglobulina M; RIC, rango intercuartílico; ROC, características operativas del receptor; PT, proteínas totales.
Tabla 2. Distribución de los pacientes según el sexo y el tipo de cadena pesada y ligera del CM en suero. Grupo A Nº de pacientes,%
Grupo B Nº de pacientes,% Total p
Los valores p estadísticamente significativos están resaltados en negrita. A, alfa; G, gamma; K, kappa; L, lambda; M, mu.
Tabla 3. Sensibilidades, especificidades y valores predictivos negativos de los valores de referencia propuestos.
≤3,5g/L + eGFR >30 mL/m/1,73
≤4,9g/L + eGFR >30 mL/m/1,73
eGFR, tasa de filtración glomerular estimada; IgM, inmunoglobulina M; IgG, inmunoglobulina G; n, número de sujetos; VPN, valor predictivo negativo; S, sensibilidad; Sp, especificidad.
Asimismo, observamos una relación estadísticamente significativa entre la presencia de CM en la orina y el isotipo de cadena pesada de CM. La probabilidad de presentar CM en la orina fue mayor en los pacientes
con CM de tipo IgA (Tabla 2). De este modo, cuando la cadena pesada del CM era gamma o mu, nos permitió aumentar el aumentar el punto de corte en suero a ≤4,9 g/L y manteniendo el la eGFR >30 mL/min/1,73m 2
se obtuvieron una sensibilidad (97%), especifidad (52%), y VPN (98%) similares (Tabla 3). En este caso, se habrían evitado 56 análisis de orina.
Discusión
Los análisis de orina mediante EFPO e inmunofijación constituyen una parte esencial del estudio completo tras detectar la presencia de una gammapatía monoclonal en la práctica clínica. No obstante, existen ciertas discrepancias en las guías clínicas en lo relativo a la pertinencia de realizar dichas pruebas, ya que estas pueden no ser necesarias en algunos casos, dado que las técnicas séricas pueden aportar suficiente información para el diagnóstico inicial de dichas patologías. El análisis de orina no aparece en la guía 2014 del IMWG como criterio diagnóstico para la MGUS [1]. Por otro lado, en las nuevas recomendaciones de consenso para el estudio de las gammapatías monoclonales de la Sociedad Española de Medicina de Laboratorio y la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, no se recomienda realizar análisis de orina en el cribado inicial de gammapatía monoclonal, aunque sí se recomienda realizarlos una vez se ha detectado CM en sangre, con el fin de completar
el estudio [6].
Diversos autores han analizado el papel de los análisis de orina en el diagnóstico de las gammapatías monoclonales. Así, Beetham y col. evaluaron la necesidad de incluir análisis de orina en el algoritmo diagnóstico de las gammapatías monoclonales. Sus resultados mostraron que solo se habría pasado por alto uno de cada 105 diagnósticos si se hubieran realizado únicamente análisis de sangre (electroforesis del suero, inmunofijación del suero y concentración de cadenas ligeras libres en suero) [7]. No obstante, los autores concluyeron que no se podían eliminar los análisis de orina del algoritmo de cribado de gammapatía monoclonal. Katzmann y col. publicaron un estudio similar en el que solo dos de cada 425 pacientes con gammapatías monoclonales habrían recibido un diagnóstico erróneo si únicamente se les hubieran realizado pruebas séricas. Los autores de dicho estudio concluyeron que, debido al pequeño incremento de la sensibilidad aportado por los análisis de orina, no sería necesario realizarlos en el estudio inicial, pudiendo estos ser solicitados posteriormente y de manera más selectiva [8, 9].
A diferencia de otros estudios, proponemos un punto de corte a partir del cual se podría obviar la realización de análisis de orina, mostrando un VPN muy elevado (100% para la concentración de CM ≤3,5 g/L y 98% para concentraciones de CM IgG o IgM ≤4,9 g/L).
Una de las ventajas de incorporar estos valores de corte en el algoritmo del laboratorio sería que no sería necesario obtener muestras de orina de aquellos pacientes que cumplieran los criterios oportunos, ya que estos criterios se basan en parámetros determinados en suero (CM en suero y creatinina en suero para la ecuación CKD-EPI de eGFR). Los valores de referencia (puntos de corte) propuestos también serían aplicables a pacientes con disfunción renal con eGFR >30 mL/min/1,73m 2
Cabe señalar que nuestro estudio se realizó en un grupo específico de pacientes (primera vez que se detecta CM en suero), por lo que sería necesario realizar más investigaciones para determinar si estos valores de corte mostrarían buenos valores predictivos en otros grupos de pacientes (p.ej. pacientes con la presencia de dos tipos de CM, paraproteína de cadena ligera, pacientes en tratamiento, y pacientes en remisión).
Como resultado de este estudio podemos concluir que, en los pacientes con hallazgo inicial de CM en suero, los análisis de orina no serían necesarios cuando la concentración de CM en suero es ≤3,5 g/L y la eGFR es >30 mL/min/ 1,73m 2 . En este contexto, se podría evitar un número significativo de análisis de orina, optimizando de este modo el uso de recursos clínicos y analíticos.
Aprobación ética: El estudio se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki (revisada en 2013) y fue aprobado por el Comité de Ética local.
Consentimiento informado: No procede.
Contribución de los autores: Todos los autores han aceptado la responsabilidad de todo el contenido de este manuscrito y han aprobado su presentación.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Financiación del proyecto: Ninguno declarado.
Disponibilidad de los datos: Los datos en bruto pue -
den obtenerse solicitándolos al autor de la correspondencia.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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8. Katzmann JA, Dispenzieri A, Kyle RA, Snyder MR, Plevak MF, Larson DR, et al. Elimination of the need for urine studies in the screening algorithm for monoclonal gammopathies by using serum immunofixation a nd free light chain assays. Mayo Clin Proc 2006;81:1575–8.
9. Katzmann JA. Screening panels for monoclonal gammopathies: time to change. Clin Biochem Rev 2009;30:105–11. Material Suplementario: Este artículo incluye material suplementario (https://doi.org/10.1515/ almed-2024-0184).
Nota de artículo: El artículo original puede encontrarse aquí: https:// doi.org/10.1515/almed-2024-0045.
La reutilización de biomarcadores para otros fines: oportunidades y dificultades en el cambiante campo de la medicina de laboratorio
Damien Gruson*, Nassiba Menghoun, Anne-Catherine Pouleur y Antoni Bayes Genis
* Correspondencia: Damien Gruson, Department of Laboratory Medicine, Cliniques Universitaires St-Luc et Université Catholique de Louvain, 10 Avenue Hippocrate, Brussels, B-1200, Bélgica; and Red de Investigación en Endocrinología, Diabetes y Nutrición, Instituto de Investigación Experimental y Clínica, Cínicas Universitarias Saint-Luc y Universidad Católica de Louvain, Bruselas, Bélgica, E-mail: damien.gruson@uclouvain.be
Nassiba Menghoun and Anne-Catherine Pouleur, Servicio de Medicina Cardiovascular, Cínicas Universitarias Saint-Luc Saint-Luc, Bruselas, Bélgica; and Red de Investigación en Enfermedades Cardiovasculares (CARD), Instituto de Investigación Experimental y Clínica (IREC), Universidad Católica de Louvain (UCLouvain), Bruselas, Bélgica
Antoni Bayes Genis, Instituto del Corazón de Germans Trias (iCor), Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, CIBERCV, Barcelona, España
Existe un interés creciente en el concepto de reutilización de fármacos, consistente en emplear fármacos ya existentes para nuevos fines terapéuticos, ya que esta estrategia podría facilitar el desarrollo de tratamientos más rápidos y rentables [1, 2]. Una tendencia similar, la reutilización de biomarcadores, está suscitando el interés de la comunidad científica, ya que se trata de un método innovador, a través del cual se emplean biomarcadores ya existentes en aplicaciones diferentes a las establecidas originariamente [3]. Un ejemplo de ello es el biomarcador antígeno de carbohidratos 125 (CA125), tradicionalmente asociado al cáncer de ovario. Este biomarcador está demostrando potencial para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC), una patología en la que la utilidad de ciertos biomarcadores ha sido sobradamente demostrada [4, 5]. De hecho, los péptidos natriuréticos, el péptido natriurético de tipo B (BNP) y proBNP N-terminal (Nt-proBNP), forman parte del panel de biomarcadores empleados habitualmente en el diagnóstico de la IC [6]. Esta evolución suscita nuevos interrogantes sobre la forma en la que se podrían reutilizar biomarcadores existentes para mejorar nuestra comprensión de las nuevas patologías, lo que aceleraría el desarrollo de métodos diagnósticos y terapéuticos innovadores.
CA125: Del cáncer de ovario a la insuficiencia cardíaca: El antígeno de carbohidratos 125 (CA125) es un biomarcador cuyo uso para fines diagnósticos y terapéuticos en el cáncer de ovario es sobradamente conocido, siendo así mismo empleado en el
control de progresión de la enfermedad y la respuesta a tratamiento [7]. Estudios recientes subrayan la utilidad de este biomarcador en otros contextos clínicos, concretamente, en la insuficiencia cardíaca (IC). Esta glicoproteína, codificada por el gen MUC16 y sintetizada por células mesoteliales, está implicada en procesos como la inmunidad mediada por células, la inflamación y el transporte de fluidos [4, 8]. Cabe señalar que dichos mecanismos se solapan de manera significativa en el cáncer y la IC, lo que indica que ambas patologías comparten vías como la inflamación, la congestión y la fibrosis.
En la IC, los niveles de CA125 se encuentran elevados, especialmente en los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha o con congestión significativa, lo que refleja cambios hemodinámicos como la retención de líquidos y el desarrollo de edemas. Estos cambios podrían reflejar la existencia de un mecanismo patofisiológico común al cáncer y la IC, especialmente en las patologías caracterizadas por la activación de células mesoteliales y el desequilibrio hídrico [9]. En el presente estudio, se profundiza en el conocimiento actual sobre el CA125 más allá de su uso habitual, ofreciendo una nueva perspectiva sobre su papel en los procesos de las enfermedades sistémicas.
Así mismo, en los pacientes con IC, CA125 se postula como un valioso marcador para evaluar la gravedad de la enfermedad y ofrecer una orientación para la toma de decisiones terapéuticas. Por ejemplo, se ha establecido una correlación significativa entre los niveles elevados de CA125 y la fibrosis, tal como subraya su asociación con marcadores como el propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23), especialmente en la
IC con fracción de eyección preservada (HFpEF) [8, 10]. Estos hallazgos subrayan su potencial como herramienta pronóstica en el tratamiento de la IC.
Además del cáncer de ovario, los usos clínicos de CA 125 podrían ampliarse a otras neoplasias, incluyendo el mesotelioma pleural maligno y otros tumores epiteliales. La afectación de las células mesoteliales y la retención de líquidos en el derrame pleural indican una posible aplicación del CA125 como marcador diagnóstico o pronóstico en estas patologías. Su relevancia en diferentes enfermedades sugiere la posibilidad de reutilizar biomarcadores como CA125 en diversos contextos clínicos, permitiendo al clínico tratar patologías complejas como la IC y, posiblemente, otras neoplasias con mayor precisión. Los estudios recientes respaldan el empleo de CA125 como biomarcador en la intersección entre la oncología y la cardiología, ofreciendo una estrategia única a la hora de explorar los mecanismos comunes al cáncer y a las enfermedades cardiovasculares [11].
El caso de la reutilización de biomarcadores: La reutilización de biomarcadores consiste en la identificación y validación de biomarcadores que inicialmente fueron validados para una enfermedad y aplicarlos a otra. Esta estrategia ofrece múltiples ventajas, entre las que destaca una reducción del tiempo y los costes asociados al desarrollo y validación desde cero de nuevos biomarcadores. Tal como ocurre con la reutilización de fármacos, en la reutilización de biomarcadores se aprovecha el conocimiento e infraestructura ya existentes en relación a un biomarcador, acelerando de este modo la transferencia de un descubrimiento científico a la práctica clínica [2]. En el caso que nos ocupa, la reutilización del CA125 en el campo de la cardiología, cuando se venía empleando únicamente en el área de la oncología, refleja una conciencia creciente entre la comunidad científica de que algunas patologías comparten mecanismos patofisiológicos. Por ejemplo, la inflamación, la remodelación de tejidos y la fibrosis son vías implicadas tanto en el cáncer como en la insuficiencia cardíaca, lo que justificaría los estudios sobre la función del CA125 en las enfermedades cardiovasculares [4, 10]. Al reconocer estos mecanismos comunes, la comunidad científica podrá aplicar los biomarcadores en diferentes patologías, facilitando así el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas.
Limitaciones en la reutilización de biomarcadores: Aunque la reutilización de biomarcadores resulta prometedora, no está exenta de algunas dificultades. Un aspecto clave es la necesidad de una validación general en diferentes patologías. Por ejemplo, aunque se ha demostrado la utilidad del CA125 en la IC, su función en este nuevo contexto requiere ser validada, para garantizar que proporciona información clínica relevante en la práctica clínica [4, 8].
Otra dificultad radica en comprender los fundamentos de la mecánica del biomarcador. Los biomarcadores como el CA125 podrían mostrar un comportamiento diferente, dependiendo de la enfermedad, debido a variaciones en los mecanismos patofisiológicos subyacentes. En el cáncer de ovario, los niveles de CA125 están correlacionados con la carga tumoral, mientras que en la IC reflejan principalmente congestión e inflamación sistémica [10]. Dichas diferencias precisan de estudios mecanísticos rigurosos, para garantizar que los biomarcadores reutilizados continúan siendo fiables y precisos. Así mismo, su aplicación clínica requiere de un análisis cauteloso de la forma en la que se va a integrar el biomarcador en los protocolos diagnósticos existentes. En el caso del CA125, su amplia disponibilidad y rentabilidad lo convierten en un candidato atractivo a ser empleado en la IC en la práctica clínica. No obstante, aún resta abordar ciertas cuestiones prácticas relativas a su lugar en los algoritmos de tratamiento, así como en los protocolos de tratamiento del paciente [4]. Aunque la mayoría de las pruebas de medición de CA125 ostentan la etiqueta CE, el reglamento sobre diagnóstico in vitro (IVDR) podría exigir la reevaluación de estas nuevas aplicaciones, especialmente en las enfermedades cardiovasculares.
El papel de la inteligencia artificial en la reutilización de biomarcadores y fármacos: La inteligencia artificial (IA), sumada a las tecnologías de aprendizaje automático, está adquiriendo un papel cada vez más relevante en el campo de la reutilización de fármacos, pudiendo aplicarse estos mismos principios a la reutilización de biomarcadores. Los algoritmos de IA pueden manejar un volumen enorme de datos biomédicos a la hora de identificar posibles biomarcadores aplicables a otras patologías. Esta estrategia ofrece una ventaja significativa en el contexto de las enfermedades raras, sobre las cuales se suele disponer de escasos datos [2]. Por ejemplo, las plataformas de IA han logrado identificar nuevas aplicaciones de fármacos para el tratamiento de enfermedades raras, un proceso que se podría aplicar también a los biomarcadores [2]. Al analizar patrones en datos de pacientes, incluida la información genética, proteómica y clínica, las herramientas de IA podrían ayudar a identificar nuevas aplicaciones de biomarcadores ya existentes, como el CA125, acelerando el proceso de descubrimiento y transferencia a la práctica clínica.
Implicaciones clínicas y direcciones futuras: El éxito de la reutilización de biomarcadores como el CA125 podría tener profundas implicaciones en la clínica. En la IC, donde resulta crucial contar con biomarcadores precisos para establecer un pronóstico y orientar las decisiones terapéuticas, el CA125 se postula como una nueva herramienta que mejorará la atención al paciente. Su capacidad para reflejar la congestión y la inflamación la convierte en un valiosocomplemento de otros marcadores ya validados, como el NTproBNP [8, 10]. La
incorporación del CA125 en los protocolos clínicos permitiría a los facultativos estratificar con mayor precisión a sus pacientes en función de sus riesgos y adaptar consecuentemente los tratamientos. Así mismo, el concepto de reutilización de biomarcadores podría ampliarse a otros campos de la medicina. A medida que vamos ahondando en nuestro conocimiento de los mecanismos compartidos por distintas enfermedades, los biomarcadores originariamente asociados a una patología podrían encontrar una nueva vida en otras patologías, creando nuevas oportunidades para el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de una amplia variedad de enfermedades. La reutilización de biomarcadores no atañe únicamente al CA125, sino que es aplicable a otros biomarcadores, como la Galectina-3 en la inflamación y la procalcitonina en la sepsis y la oncología. En conclusión, la reutilización de biomarcadores como el CA125 posee un gran potencial en el campo de la medicina personalizada. La reutilización de biomarcadores ya existentes para otros fines permitiría acelerar el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas, mejorando los resultados clínicos en una gran diversidad de patologías. Con la evolución de la investigación y la integración de la IA, así como de otras tecnologías avanzadas, van a acelerar este proceso, convirtiendo la reutilización de biomarcadores en un elemento clave de la innovación clínica.
Aprobación ética: No procede. Consentimiento informado: No procede.
Contribución de los autores: Todos los autores han aceptado la responsabilidad de todo el contenido de este manuscrito y han aprobado su presentación.
Uso de grandes modelos lingüísticos, IA y herramientas de aprendizaje automático: Ninguno declarado.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Financiación del proyecto: Ninguno declarado. Disponibilidad de los datos: No procede.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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10. Gruson D, Maisin D, Pouleur AC, Ann SA, Rousseau MF. CA125, Galectin- 3 and FGF23 are interrelated in heart failure with reduced ejection fraction. EJIFCC 2023;34:103. [Internet] [cited 2024 Oct 5] Available from:/pmc/articles/PMC10349309/.
11. de Boer RA, Hulot JS, Tocchetti CG, Aboumsallem JP, Ameri P, Anker SD, et al. Common mechanistic pathways in cancer and heart failure. A scientific roadmap on behalf of the translational research committee of the heart failure association (HFA) of the European society of cardiology (ESC). Eur J Heart Fail 2020;22:2272–89. [Internet] [cited 2024 Nov 17] Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ ejhf.2029.
Nota de artículo: El artículo original puede encontrarse aquí: https://doi.org/10.1515/ almed-2024-0158.
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Organiza Subcomisión de Buenas Prácticas, perteneciente a la División Microbiología de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (DAMyC) info@aam.org.ar https://www.aam.org.ar/actividades/818
El Rol del Laboratorio en la Seguridad del Paciente
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Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
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Organiza UNL
(Universidad Nacional del Litoral) cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar www.unl.edu.ar/carreras/doctorado-en-fisica/
Doctorado en Ciencias de la Salud
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Maestría en Ciencias Biomédicas
Maestría binacional
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Universidad Albert Ludwig de Friburgo (ALU), Alemania (Facultad de Medicina)
Magíster en Física
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Organiza UNL (Universidad Nacional del Litoral) cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar https://www.unl.edu.ar/carreras/maestria-en-fisica
ESPECIALIZACIONES
Especialización en Vinculación y Gestión Tecnológica
Inscripción abierta Organiza UNL (Universidad Nacional del Litoral) gtec@unl.edu.ar
Especialización en Bioquímica Clínica en el área de Microbiología Clínica
Preinscripción abierta
Organiza Universidad Nacional de La Rioja posgrado.dacefyn@unlar.edu.ar https://posgrado.unlar.edu.ar/depto-exactas/
Especialización en Citología
Inscripciones desde el 3 de junio al 25 de julio de 2025
Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/citologia/
Especialización en Química Clínica
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