Revista Bioreview Mayo 2025 Edición 165

Año XIII - Número 165 Mayo 2025 www.revistabioreview.com ISSN 2313-9919 Latindex. Folio 23062

Nuevos patrones en la clasificación de ANA: ICAP incorpora AC-30 y AC-31

Interferencia por macrocomplejos B12: hacia una detección eficaz e interpretación correcta de la hipo e hipervitaminemia

Pág. 38

Pág. 48

Impacto de la mutación T315I en el pronóstico de la leucemia mieloide crónica

Pág. 06

Pág. 28

Hemoglobinuria paroxística nocturna: Una causa infrecuente y tratable de lesión renal aguda. Caso clínico

Editorial RW S. A. A. Gonzalez 1351, Guaymallén. Mendoza Argentina. CP: 5525 Tel.: +54 261 491 3211 - Skype: revista.bioreview

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Bioquímico Sergio Sainz Director General de Medios ssainz@rwgroup.com.ar

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Sumario Bioquímica Molecular

06

Impacto de la mutación T315I en el pronóstico de la leucemia mieloide crónica

Diagnóstico Clínico Aplicado

28

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un neo-

Hemoglobinuria paroxística nocturna: Una causa infrecuente y tratable de lesión renal aguda. Caso clínico

plasma

una

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es

translocación recíproca t(9;22) (q34.1;q11.2) que

mieloproliferativo

causado

por

un trastorno clonal poco frecuente de las células

da lugar a un oncogén que codifica una oncopro-

hematopoyéticas (CH), caracterizado por anemia

teína de 210 kD (dominio quinasa) con actividad

hemolítica, insuficiencia medular en grado varia-

de proliferación celular aumentada [1]. El onco-

ble y trombosis1. La HPN tiene una prevalencia

gén resultante, BCR-ABL1, es un factor diagnósti-

de 0,5 a 1 caso por 100.000 habitantes, alcan-

co distintivo en el 95% de los pacientes con LMC.

zando un peak entre los 30 a 40 años2. En Chile

El desarrollo de inhibidores de la tirosina quina-

no existen datos de prevalencia3. Esta enfer-

sa (ITK) requirió un profundo... Página 06

medad es causada por una mutación en el gen fosfatidilinositol glicano de clase A (PIG-A), encargado de la síntesis de glicofosfatidilinositol (GPI) que permite el anclaje de proteínas mo-

Actualidad

65

duladoras del complemento (CD55 y CD59) a las membranas de las CH1,4. La ausencia de anclaje de estas proteínas determina que exista hemóli-

Atención Bioquímica en Medicina Regenerativa: El Rol Clave del PRP...

sis mediada por complemento. La HPN también

La medicina regenerativa avanza hacia terapias

dolor abdominal o lumbar, orina oscura, icteri-

personalizadas basadas en recursos autólogos, donde el plasma rico en plaquetas (PRP)... Página 65

puede manifestarse clínicamente con cefalea, cia, eventos trombóticos en diferentes sistemas y complicaciones nefrológicas1,4. Página 28

Diagnóstico Clínico Aplicado

38

Nuevos patrones en la clasificación de ANA: ICAP incorpora AC-30 y AC-31

Gestión de la Calidad

48

ternacional sobre Patrones de ANA (ICAP) ha lo-

Interferencia por macrocomplejos B12: hacia una detección eficaz e interpretación correcta de la hipo e hipervitaminemia

grado una progresiva aceptación y adhesión in-

La vitamina B12, también llamada cobalamina,

ternacional, como lo demuestran los parámetros

es un micronutriente esencial que actúa como

estadísticos monitoreados en su sitio web. El nú-

cofactor de la enzima metionina sintasa y la

mero anual de visitantes ha aumentado de forma

metilmalonil-CoA mutasa, que participan en la

constante, con más de 280.000 visitantes de 192

síntesis de ADN y los reordenamientos intramo-

países, entre los que Argentina figura en onceavo

leculares, así como en el neurodesarrollo [1]. A

lugar1. Como informara nuestro proveedor Medi-

pesar de sus limitaciones, la cuantificación de

pan, el ICAP continúa avanzando en su objetivo

la concentración sérica total de vitamina B12 es

de armonizar a nivel global la interpretación de

el biomarcador más ampliamente utilizado en la

patrones de IFI sobre HEp-2 en la determinación

práctica clínica a la hora de evaluar el estado

de anticuerpos antinucleares... Página 38

de la vitamina B12 y su metabolismo... Página 48

Desde su lanzamiento en 2014, el Consenso In-

Agenda de Formación

76

Formación con modalidad Online y Presencial en todo el mundo. Página 76

Índice de Auspiciantes

84

Nuestros Patrocinantes siempre presentes.

Página 84

Impacto de la mutación T315I en el pronóstico de la leucemia mieloide crónica Bushra Kaleem*, Sadaf Shahab y Tahir Sultan Shamsi

*Autor para correspondencia: Bushra Kaleem, Department of Clinical Research,

National Institute of Blood Disease and Bone Marrow Transplantation, St-2/4 Block 17 Gulshan-e-Iqbal KDA Scheme 24, National Stadium Colony, Karachi, Pakistan.

E-mail: bushra_kaleem_lgmd@hotmail.com. https://orcid.org/0000-0003- 3153-0672.

Sadaf Shahab, Department of Clinical Research, National Institute of Blood Disease and Bone Marrow Transplantation, Karachi, Pakistan Tahir Sultan Shamsi, Department of Clinical Haematology, National Institute of Blood Disease and Bone Marrow Transplantation, Karachi, Pakistan https://doi.org/10.1515/almed-2024-0172 Recibido 11-05-2024; aceptado 09-08-2024; publicado en línea 27-11-2024

Resumen

mieloide crónica (LMC), siendo la mutación T315I la más resistente a tratamiento. El objetivo del presente

Objetivos: Las mutaciones dominio quinasa BCR-ABL1

estudio es determinar la frecuencia de T315I y su im-

son una de las principales causas de resistencia a los

pacto en el pronóstico de la enfermedad, en términos

inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) en la leucemia

de progresión de enfermedad y supervivencia.

6

Revista Bioreview®

Bioquímica Molecular

Métodos: Se clasificó como pacientes sin respuesta a

dificaron la estrategia de tratamiento de la LMC. En el

tratamiento a aquellos pacientes con respuesta cla-

estudio internacional aleatorizado de interferón frente

sificada como “en advertencia” o que no mostraron

a STI571 (IRIS), Imatinib mostró efectos prometedores,

respuesta completa a tratamiento con ITK, según los

con una supervivencia global (OS) del 83,3% y una res-

criterios de LeukemiaNet (ELN). La mutación T315I se

puesta citogénica completa (CCyR) del 82,8%. No obs-

detectó mediante el sistema de mutación refractario

tante, alrededor del 20% de los pacientes desarrolló

a la amplificación por PCR (ARMS-PCR), cuyo resultado

resistencia a este tratamiento [2]. Estas mutaciones

fue posteriormente validado mediante secuenciación.

genéticas impidieron la unión de Imatinib, al interferir

Se realizó un seguimiento de 96 meses para observar

en el lugar de unión o alterar la configuración de BCR-

el impacto de la mutación en el pronóstico de estos

ABL, dando lugar a una conformación con menor afini-

pacientes.

dad por el Imatinib [3]. De todas las mutaciones identificadas, T315I fue la más prevalente, ya que representó

Resultados: De los 102 pacientes que no respondieron

entre el 4 y el 19% de la totalidad de las mutaciones

a tratamiento, la mutación T315I fue detectada en el

que causan resistencia en los pacientes con LMC [4].

21,6%, con mayor preponderancia entre las mujeres. El 59% de los pacientes portadores de la mutación pre-

Con la introducción en 2006 del inhibidor ATP de BCR-

sentaron un riesgo basal bajo por la escala Sokal. El

ABL, Nilotinib, un ITK de segunda generación más com-

58,8% de los portadores desarrollaron progresión de la

petitivo, se lograron mejores resultados clínicos en

enfermedad a la fase blástica. La supervivencia gene-

casi el 50% de los pacientes con resistencia primaria

ral (periodo de estudio: 96 meses) de los portadores

o secundaria al tratamiento con Imatinib [4, 5]. Así,

de la T315I fue del 81,8% de los pacientes portadores.

se lograron respuestas citogenéticas y hematológicas

Los pacientes que progresaron a la fase blástica pre-

notablemente mejores en todas las fases de la LMC

sentaron mayor probabilidad de ser portadores de la

[5]. Sin embargo, a pesar del desarrollo de las nuevas

mutación T315I.

ITK, algunos pacientes continúan desarrollando resistencia a tratamiento, siendo la mutación T315I una de

Conclusiones: Una respuesta subóptima o falta de res-

las principales causas, según los análisis mutacionales.

puesta a tratamiento con ITK indica el desarrollo de

Esta mutación genética resulta de la sustitución de la

resistencia debido a la presencia de la mutación T315I

treonina por la isoleucina. En un estudio en 386 pacien-

o de otras mutaciones. La identificación temprana de

tes con LMC que progresó a la fase blástica, se observó

esta u otras mutaciones ayudaría a reorientar el trata-

que la mutación T315I es una de las mutaciones más

miento del paciente.

prevalentes [6]. En otro estudio en 176 pacientes con LMC que recibieron tratamiento con ITK de primera o

Palabras clave: BCR-ABL, leucemia mieloide crónica (LMC), progresión de en-

segunda generación que eran portadores de la muta-

fermedad, supervivencia general, resistencia, mutación T315I.

ción T315I, se observó que los pacientes con enfermedad en fase blástica fueron los que presentaron una

Introducción

menor tasa de supervivencia, con una media de solo cuatro meses, frente a los 22,4 meses de supervivencia

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un neoplasma

global en los pacientes con LMC en fase crónica [7].

mieloproliferativo causado por una translocación recí-

El presente estudio se realizó para evaluar el impacto

proca t(9;22) (q34.1;q11.2) que da lugar a un oncogén

de la presencia de la mutación T315I en pacientes con

que codifica una oncoproteína de 210 kD (dominio qui-

LMC en el pronóstico de la enfermedad, en términos de

nasa) con actividad de proliferación celular aumentada

progresión de enfermedad y supervivencia.

[1]. El oncogén resultante, BCR-ABL1, es un factor diagnóstico distintivo en el 95% de los pacientes con LMC.

Materiales y métodos

El desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa (ITK)

Realizamos un estudio unicéntrico longitudinal en el

requirió un profundo conocimiento previo de la pato-

Instituto Nacional de Enfermedades Hematológicas

fisiología de la proteína de fusión. Estos compuestos

y Trasplante de Médula Ósea sobre el tratamiento de

se diseñaron para inhibir específicamente esta proteína

pacientes con LMC en tratamiento con ITK. El estudio

de fusión. El inhibidor de primera generación, Imatinib,

fue aprobado por el Comité Ético local (NIBD/RD/159-

junto con los ITK de segunda y tercera generación, mo-

41-2015). Se obtuvo el consentimiento verbal voluntario

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

7

8

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Bioquímica Molecular

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9

de los participantes en el estudio. Se identificó como

tes, 22 (21,6%) eran portadores de la mutación T315I

pacientes sin respuesta a tratamiento a aquellos pa-

(Tabla 1). De los 22 portadores de la mutación T315I,

cientes que desarrollaron resistencia primaria [esto es,

el 54,5% (12/22) eran mujeres, mostrando así una ma-

que no mostraron respuesta hematológica completa

yor prevalencia de la mutación en pacientes de sexo

(RHC) y/o respuesta citogenética significativa (MCyR) a

femenino. La mediana de edad (RIC) de los portadores

los 3 y 6 meses respectivamente] o resistencia secun-

de la mutación fue de 37,5 años (31.5–46.5 años), una

daria [progresión a enfermedad avanzada o pérdida de

edad significativamente menor a la del grupo de los

la respuesta lograda, paralelamente a un incremento

no portadores de la mutación, que fue de 45,2 años

de cinco a diez veces de las transcripciones BCR-ABL,

(39,5–60,3 años). En el análisis retrospectivo de los por-

determinada mediante reacción en cadena de la po-

tadores de la mutación T315I, en el que se determinó

limerasa en tiempo real estandarizada], siguiendo las

el índice en la escala Sokal, observamos que la mayoría

recomendaciones de la ELN, transcurridos 12 meses

de los portadores, más concretamente el 59,1%, habían

desde el inicio del tratamiento [8]. Se reclutó de ma-

sido clasificados como pacientes de bajo riesgo, segui-

nera consecutiva a los pacientes sin respuesta, a cuyas

dos de aquellos con riesgo intermedio (31,8%; 7/22), y

muestras se les realizó un análisis mutacional para de-

riesgo elevado (9,1%; 2/22). Se observó una tendencia

terminar la presencia de T315I mediante el Sistema de

similar en el grupo de no portadores, siendo la mayor

Mutación Refractario a la Amplificación por PCR (AR-

parte del grupo pacientes de bajo riesgo. El porcentaje

MS-PCR) empleando los cebadores y las condiciones de

de pacientes con resistencia primaria fue mayor en el

termociclado descritas en un estudio anterior [9]. La

grupo de portadores de la mutación (5/22; 22,7%) que

presencia de la mutación positiva se validó mediante

en el grupo de no portadores (11/80; 13,8%).

le método de secuenciación de Sanger. Se realizó un seguimiento a los pacientes durante un amplio periodo

Se observó progresión de la enfermedad, entendida

de ocho años para determinar el impacto de la muta-

como el avance a la fase acelerada o crisis blástica, en

ción en la progresión y el resultado clínico de la enfer-

17 (77,3%) portadores de la mutación, de los cuales el

medad, especialmente en relación a la progresión a la

58,8% (10/17) habían progresado a crisis blástica. Por

fase de aceleración o a crisis blástica y a la mortalidad,

otro lado, el 56,3% (45/80) de los no portadores pre-

y evaluar la tasa de supervivencia global. Se excluyó a

sentaron progresión de la enfermedad, de los cuales

aquellos pacientes con otros neoplasmas mieloprolife-

únicamente el 37,8% (17/45) progresaron a la fase de

rativos u otras patologías hematológicas malignas, así

crisis blástica. En la Tabla 1 se puede observar la aso-

como a los menores de 18 años.

ciación entre la presencia o ausencia de la mutación T315I y diversos factores. La supervivencia global ob-

Análisis estadístico

servada en un periodo analítico de 96 meses, fue del 81,8% (tiempo) en los portadores de la mutación T315I

Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS

(Tabla 1 y Figura 1), frente a una supervivencia del

Versión 26.0. Tras evaluar la normalidad en la distribu-

88,8% en el grupo de no portadores de dicha mutación.

ción de los datos mediante la prueba U de Shapiro-Wilk,

En relación a la supervivencia (meses), la mediana de

se calcularon la mediana y los rangos intercuartílicos en

los portadores fue comparativamente inferior a la de

el caso de las variables cuantitativas, y las frecuencias

los no portadores (20,6 meses frente a 31,6 meses). En

y porcentajes en las variables cualitativas. La significa-

la Tabla 2 se muestra la distribución de los pacientes

ción en las asociaciones se analizó mediante la prueba

en función del tratamiento recibido, la presencia o

exacta de Fisher o de Chi cuadrado (según correspon-

ausencia de mutaciones y si el paciente estaba vivo

da). Así mismo, se evaluó la probabilidad de presentar

o no en el momento del análisis. Se observó que los

la mutación en relación a diferentes factores. Un valor

portadores de la mutación recibieron Imatinib (n=5) o

de p<0,05 se consideró significativo. La supervivencia

Nilotinib (n=17), sin que se realizara ningún cambio de

global se calculó mediante el análisis de supervivencia

tratamiento, mientras que los no portadores recibieron

de Kaplan-Meier.

el tratamiento de primera línea (Imatinib=10 y Nilotinib=51) y un cambio posterior de tratamiento (cambio

Resultados

de Imatinib a Nilotinib=15 y de Nilotinib a Imatinib=4).

Con respecto a la supervivencia de los portadores en

En la fase de reclutamiento, se identificó a 102 pacien-

función de la mutación y el ITK recibido, únicamente

tes sin respuesta a tratamiento. De estos 102 pacien-

se observó mortalidad entre aquellos que recibieron

10

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Bioquímica Molecular

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Nilotinib (n=4/17), no habiendo fallecido ninguno de los que recibió Imatinib (n=0/5). Así mismo, sólo se observó mortalidad en el grupo de los no portadores que recibieron Imatinib (n=1/10), Nilotinib (n=6/51), y Imatinib con cambio a Nilotinib (n=2/15), no habiéndose producido mortalidad en el grupo con cambio de Imatinib a Nilotinib (n= 0/4). De los 22 pacientes portadores de la mutación, solo cuatro recibieron un trasplante alogénico de células madre, de los cuales tres expiraron por causas relacionadas con el trasplante (trasplante frente a enfermedad del receptor-3), mientras que un paciente permanecía vivo y libre de enfermedad en el momento del análisis.

En la Tabla 3 se muestra la probabilidad de ser portador de la mutación en función de diferentes variables. Como se puede observar, los pacientes en fase blástica tenían una probabilidad significativamente mayor de ser portadores de la mutación T315I (valor p = 0,02).

Discusión El desarrollo de Imatinib supuso una revolución en el tratamiento de la LMC, convirtiendo una enfermedad maligna letal en una patología tratable. Posteriormente, se evidenció que para que el tratamiento fuese efectivo y duradero, era necesaria una exposición prolongada al mismo. Entre los tratamientos de segunda línea, se encuentra el tratamiento con Imatinib a dosis más elevadas, los tratamientos con ITK de segunda generación o el trasplante alogénico de células madre [10]. Algunos ensayos de fase III en pacientes con diagnóstico reciente de LMC han demostrado que los ITK de segunda generación, como el Dasatinib y el Nilotinib, también son superiores al Imatinib, mostrando una CCyR más rápida y sustancial y mejor respuesta molecular, además de mejores tasas de supervivencia global [11, 12].

Sin embargo, y a pesar de los importantes avances clínicos logrados, la resistencia a los ITK sigue siendo un problema en el tratamiento de la LMC. Entre las posibles causas de la resistencia primaria se encuentran un metabolismo y/o el transporte diferencial del fármaco. Por otro lado, algunas posibles causas de la resistencia adquirida podrían ser las mutaciones KD BCR-ABL, la amplificación del gen de fusión BCR-ABL1, la sobreexpresión de los genes transportadores del fármaco y la sobreexpresión de tirosinas quinasas como SRC [13, 14]. Estudios indios indican que entre el 45 y el 50% de los pacientes con resistencia a Imatinib son portadores de mutaciones [15, 16]. En un amplio estudio con datos de casi un millar de pacientes de diferentes partes de la India, el 41% presentaban mutaciones [17]. Según un estudio, el porcentaje de portadores de mutaciones también depende del estadio de la enfermedad de los pacientes incluidos en el análisis. Así, los pacientes con enfermedad avanzada podrían presentar una mayor frecuencia de dichas mutaciones [15].

12

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Tabla 1. Asociación de diversos factores con la presencia de la mutación.

Mutación Variables

Presente (n=22), n (%)

Ausente (n=80), n (%)

Valor p

Género

Masculino (n=61)

10 (45,5)

51 (63,8)

Femenino (n=41)

12 (54,5)

29 (36,2)

Primaria (n=16)

5 (22,7)

11 (13,8)

Adquirida (n=86)

17 (77,3)

69 (86,2)

Bajo (n=65)

13 (59,1)

52 (65,0)

Intermedio (n=30)

7 (31,8)

23 (28,8)

Alto (n=7)

2 (9,1)

5 (6,3)

Sin progresión (n=40)

5 (22,7)

35 (43,8)

Con progresión a FAa (n=35)

7 (31,8)

28 (35,0)

Con progresión a CBb (n=27)

10 (45,5)

17 (21,2)

Vivo (n=89)

18 (81,8)

71 (88,8)

Fallecido (n=13)

4 (18,2)

9 (11,2)

0,145

Resistencia

0,328

Índice de riesgo de sokal relativo

0,792

Progresión de la enfermedad

0,051

Estado de supervivencia

a

16

0,470

FA, fase acelerada; b CB, crisis blástica.

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Figura 1: Análisis de supervivencia de Kaplan Meier en función de la presencia de la mutación T315I.

1,0

Supervivencia acumulada

0,8

0,6

0,4

Mutación Presente Ausente Censurados presente

0,2

Censurados ausente

0,0 ,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

Supervivencia (meses)

Número de eventos, n

Supervivencia global, %

Presente (n=22)

4

81,8

Ausente (n=80)

9

88,8

Total (n=102)

13

87,3

Estado mutacional

Valor p

Supervivencia en meses mediana (RIC) 20,6 (10,0 - 38,3)

0,222

31,6 (24,0 - 39,0)

30,0 (20,0 - 39,0)

La mutación T315I es una de las mutaciones de sus-

realizó mediante el índice de Sokal en el momento del

ceptibilidad tumoral más frecuentes. Su tratamiento es

diagnóstico. El índice de Sokal obtenido en nuestro es-

complejo, dado que tanto Imatinib como los ITK de se-

tudio indicaba que el 59,1% de los portadores presen-

gunda generación, Dasatinib y Nilotinib, resultan inefi-

taban un bajo riesgo, seguido de un riesgo intermedio

caces [18]. En consonancia con el estudio realizado en

(31,8%), y un riesgo elevado (9,1%) (Tabla 1). Tal como

India, el presente estudio reveló que la mutación T315I

también observaron Hasford y col [21], la frecuencia

estaba presente en el 21,6% de los pacientes que no

de la mutación en nuestro estudio fue inversamente

respondieron a tratamiento [17]. Dicha proporción fue

proporcional al índice de riesgo [21].

superior al 11,8% obtenido en un estudio italiano [19].

Por otra parte, la frecuencia observada en el presente

Los clones con mutaciones en su dominio quinasa po-

estudio fue inferior a la obtenida en el estudio de Khair

drían presentar características biológicas distintivas

y col, que observaron la presencia de la mutación T315I

que podrían aumentar su susceptibilidad a la leucemia,

en el 43,4% de los pacientes de su cohorte de estudio

frente a los clones sin mutaciones [22]. Además, di-

[20]. La predicción del pronóstico de los pacientes se

versos estudios han demostrado que los portadores de

18

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19

EFEMÉRIDES

Mayo 01 | Día Internacional del Trabajo 07 | Día Mundial del Asma 08 | Día Mundial de la Cruz Roja y de la Media Luna Roja 10 | Día Mundial del Lupus 12 | Día Mundial de la Fibromialgia 12 | Día Mundial del Síndrome de la Fatiga Crónica 14 | Primera aplicación de la vacuna contra la Viruela 17 | Día Mundial de la Hipertensión 28 | Día Internacional de la Acción por la Salud de la Mujer 30 | Día Argentino de la donación de órganos 31 | Día Mundial sin Tabaco

20

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Bioquímica Molecular

la mutación T315I normalmente presentan peores re-

[23]. Así, un estudio realizado en China reveló que el

sultados clínicos que aquellos con otras mutaciones o

68,4% (13/19) de los pacientes con LMC portadores de la

que desarrollan resistencia a Imatinib por otras causas

mutación T315I no respondieron a la escalada de dosis

Tabla 2. Distribución de los pacientes en función del tratamiento recibido, el estado de supervivencia y el estado mutacional.

TKI Mutación

Presente

Imatinib

Nilotinib

Imatinib a Ni-

Nilotinib a Ima-

(n=5)

(n=17)

lotinib (n=0)

tinib (n=0)

Vivo (n=18)

5 (100,0)

13 76,5)

-

-

Fallecido (n=4)

0

4 (23,5)

-

-

Imatinib (n=10)

Nilotinib (n=51)

Imatinib a Nilotinib (n=15)

Nilotinib a Imatinib (n=0)

Vivo (n=71)

9 (90,0)

45 (88,2)

13 (86,7)

4 (100,0)

Fallecido (n=9)

1 (10,0)

6 (11,8)

2 (13,3)

0

Estado

(n=22)

Ausente (n=80)

KI, tyrosine kinase inhibitors.

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21

Tabla 3: Odds ratio de la presencia de la mutación T315I para distintos parámetros.

Razón de probabilidades Variables

(odds ratio)

Valor p

IC 95%

0,125

0,812–5,484

0,310

0,565–6,02

Género

Masculino Ref.

Femenino

2,110

Resistencia

Primaria

Ref.

Adquirida

1,845

Índice relativo en la escala de sokal

Bajo Ref.

Intermedio

0,821

0,711

0,289–2,328

Alto

0,625

5,598

0,109–3,592

Progresión de la enfermedad

Sin progresión

Ref.

Con progresión a FAa

0,571

0,380

0,164–1,996

Con progresión a CBb

0,243

0,023c

0,158–0,823

0,392

0,158–2,065

Estado de supervivencia

Vivo Ref.

Fallecido

a

22

0,570

FA, fase acelerada; b CB, crisis blástica; cdiferencia estadísticamente significativa.

Revista Bioreview®

Bioquímica Molecular

de Imatinib y progresaron a una fase avanzada [24].

frente al 61,6% en los no portadores [23].

Este hallazgo concuerda con los resultados de nuestro estudio, ya que el 77,3% (17/22) de los portadores expe-

El porcentaje de portadores parece variar en función

rimentó progresión de la enfermedad (Tabla 1), el 58%

de la metodología empleada, esto es, la PCR alelo es-

de los cuales progresó a la fase blástica. Así mismo,

pecífica (sensibilidad: 0.01%), la cromatografía líqui-

observamos que los pacientes con enfermedad en fase

da desnaturalizante de alto rendimiento (sensibilidad:

blástica tenían 0,24 veces más probabilidades de desa-

0,1–10%) o la secuenciación (sensibilidad: 10–20%) [9].

rrollar la mutación (valor p: 0,023), frente a aquellos

Por tanto, en comparación con otras técnicas, se po-

con enfermedad crónica o en fase acelerada (Tabla 2).

dría considerar que la ASO-PCR es un método rápido

Otro estudio llevado a cabo en Egipto mostró que la

y económico para la detección de la mutación. No

frecuencia de las mutaciones fue superior en las fases

obstante, dado que en todo método de detección la

avanzadas, esto es, en las fases acelerada y blástica

secuenciación es considerada una prueba confirmato-

(10/11, 91%), frente a la fase crónica (6/17, 35%) lo que

ria, se debería recomendar realizar la secuenciación

indica una relación causal entre la progresión de la en-

toda vez que la mutación haya sido inicialmente de-

fermedad y el desarrollo de una mutación [25].

tectada mediante ASO-PCR. Esta es la línea de acción que empleamos en nuestro estudio, debiendo ser

La supervivencia global (en un periodo de estudio de 96

recomendada especialmente ante la presencia de la

meses) en el presente estudio en pacientes portadores

mutación T315I, que puede incrementar el potencial

de la mutación T315I fue del 81,8% frente al 88,8% en lo

leucemogénico de BCR-ABL, siendo además resistente

no portadores (Tabla 1). No obstante, no se observaron

a todos los ITK de primera, segunda y tercera genera-

diferencias estadísticamente significativas en relación

ción, excepto el Ponatinib, que no está disponible en

a la supervivencia y la presencia de la mutación. La

muchos países.

supervivencia global documentada por Jabbour y col fue del 59,3% en los portadores de la mutación T315I,

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

Dasatinib y Nilotinib, dos ITK de segunda línea efecti-

23

vos contra múltiples mutaciones importantes contra las

Sangre y Trasplante de Médula Ósea).

que Imatinib resulta ineficaz, no afectaron a la mutación T315I en BCR-ABL. El ensayo de fase II Ponatinib

Consentimiento informado: Todos los individuos incluidos en este

Ph+ALL and CML (PACE) reveló que Ponatinib es eficaz,

estudio, o sus tutores legales o pupilos han otorgado su consenti-

ya que se obtuvo una respuesta citogenética importan-

miento explícito.

te (MCyR) en el 56% de los pacientes con LMC en fase crónica, y una respuesta citogenética completa (CCyR)

Contribución de los autores: Los autores aceptaron la respon-

en el 46% de los pacientes con resistencia a Dasatinib

sabilidad por todo el contenido de este manuscrito y aprobaron

o Nilotinib que eran portadores de la mutación T315I

su envío, y aceptan ser responsables de todos los aspectos del

[26]. Sin embargo, dicha medicación no está disponible

trabajo para garantizar que las preguntas relacionadas con la

en Paquistán.

exactitud o integridad de cualquier parte del trabajo se investiguen y resuelvan adecuadamente. BK contribuyó a la concepción

Una de las limitaciones del presente estudio fue la

del trabajo, la adquisición, el análisis y la interpretación de da-

imposibilidad de monitorizar la respuesta citogenéti-

tos, y redactó el trabajo. SS y TSS contribuyeron a la concepción

ca y molecular de nuestros pacientes en puntos tem-

del trabajo y lo revisaron críticamente en busca de contenido

porales predeterminados. Dado que Ponatinib aún no

intelectual importante.

está disponible en Paquistán, a los pacientes portadores de la mutación T315I se les ofrece terapia cito-

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún con-

rreductiva o un trasplante de médula ósea, que es un

flicto de intereses.

procedimiento económico.

Financiación del proyecto: Ninguno declarado.

Conclusiones Disponibilidad de los datos: Los conjuntos de datos utilizados

Siguiendo las recomendaciones de la ELN, el análisis

y/o analizados durante el presente estudio pueden obtenerse

mutacional resulta esencial cuando el paciente de-

solicitándolos al autor de la correspondencia.

sarrolla resistencia primaria o secundaria. Antes de cambiar a un tratamiento con ITK de segunda línea, se debe comprobar el estado mutacional del paciente. La presencia de una mutación ayuda a diseñar el siguiente

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

tratamiento. La monitorización periódica resulta crucial a la hora de superar la resistencia y optimizar la

1. Melo JV, Hughes TP, Apperley JF. Chronic myeloid leukemia.

respuesta. Dado que la tercera línea de tratamiento,

Hematol Am Soc Hematol Educ Prog 2003;2003:132–52.

Ponatinib, aún no está disponible en Paquistán, a los pacientes portadores de la mutación T315I se les ofrece

2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, Radich JP, Branford S, Hughes

terapia citorreductiva o un trasplante de médula ósea.

TP, et al. Long-Term outcomes of imatinib treatment for chronic

Así mismo, es necesario implementar adecuadamente

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el análisis mutacional antes de cambiar a otro ITK, con el fin de evitar que la exposición a los fármacos lleve

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Agradecimientos: Agradecemos a todos los pacientes que nos

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permitieron utilizar sus muestras de sangre para realizar este estudio.

5. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, Bhalla K, O’Brien S, Wassmann B, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chro-

Aprobación ética: La investigación relacionada con el uso huma-

mosome-positive ALL. N Engl J Med 2006;354:2542–51.

no ha cumplido con todas las regulaciones nacionales relevantes, políticas institucionales y de acuerdo con los principios de la De-

6. Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal second-li-

claración de Helsinki y ha sido aprobada por la Junta de Revisión

ne tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia

Institucional del autor (Instituto Nacional de Enfermedades de la

patients after imatinib failure: does the BCR-ABL mutation status

24

Revista Bioreview®

Bioquímica Molecular

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

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26

Revista Bioreview®

Bioquímica Molecular

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

27

Hemoglobinuria paroxística nocturna: Una causa infrecuente y tratable de lesión renal aguda. Caso clínico Raimundo Contreras1 2 Gonzalo P Méndez3 José Mujica4 Carlos Padilla2 5 María E. Selamé5 6 Alondra Frías5 6 *

Becado de Medicina Interna, Universidad Católica del Maule. Talca, Chile. 2Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Talca. Talca,

1

Chile. 3Sección de Anatomía Patológica, Laboratorio Inmunocel. Santiago, Chile. 4Servicio de Hematología, Hospital Regional de Talca. Talca, Chile. 5Facultad de Medicina, Universidad Católica del Maule. Talca, Chile. 6Servicio de Nefrología, Hospital Regional de Talca. Talca, Chile.

*Correspondencia: Alondra Frías / afrias@ hospitaldetalca.cl 1 Norte #1990, Talca, Chile. Servicio de Nefrología.

Resumen

nal crónica. Presentamos el caso de un hombre de 19 años, con múltiples consultas en urgencias por cuadro

La detección precoz de lesión renal aguda es funda-

de fatigabilidad, dolor abdominal y orina oscura inter-

mental para prevenir la progresión a enfermedad re-

mitente. Al ingreso destacaba pancitopenia con ele-

28

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

mentos sugerentes de hemólisis y lesión renal aguda.

gado de la síntesis de glicofosfatidilinositol (GPI) que

Se sospechó púpura trombocitopénico trombótico por

permite el anclaje de proteínas moduladoras del com-

lo que fue tratado con dexametasona y plasmaféresis.

plemento (CD55 y CD59) a las membranas de las CH1,4.

El estudio complementario descartó esta sospecha,

La ausencia de anclaje de estas proteínas determina

siendo suspendida la plasmaféresis. La biopsia renal

que exista hemólisis mediada por complemento.

reveló lesión renal aguda compatible con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y la biopsia de médula

La HPN también puede manifestarse clínicamente con

ósea excluyó infiltración medular. Se confirmó el diag-

cefalea, dolor abdominal o lumbar, orina oscura, ic-

nóstico de HPN en citometría de flujo. Fue tratado con

tericia, eventos trombóticos en diferentes sistemas y

prednisona, anticoagulación, suplementación de hierro

complicaciones nefrológicas1,4. La HPN es una causa

y ácido fólico. Evolucionó con respuesta clínica y de

infrecuente de lesión renal aguda (LRA), la que puede

laboratorio favorable.

estar determinada por múltiples mecanismos de daño.

A continuación, presentamos el reporte de un paciente

Palabras clave: Hemólisis, Hemoglobinuria Paroxística Nocturna,

adulto que presentó LRA en el contexto de una crisis

Lesión Renal Aguda,Plasmaféresis.

de HPN.

Abstract: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Rare but Treatable Cause of Acute Kidney Injury. Case Report

Caso clínico Hombre de 19 años, con múltiples consultas por cuadro de tres meses de evolución caracterizado por fatiga-

Early recognition of acute kidney injury is essential

bilidad, dolor abdominal en hipocondrio derecho, de

to prevent progression to chronic kidney disease. We

carácter sordo, moderada intensidad e intermitente,

present the case of a 19-year-old man with multiple

asociado a cefalea opresiva holocránea y orina oscura.

emergency department visits for fatigue, abdominal pain, and intermittent dark urine. Upon admission, he had

Consultó al servicio de urgencia donde se constató

pancytopenia with elements suggestive of hemolysis and

presión arterial 117/65 mmHg, frecuencia cardíaca 62

acute kidney injury. Thrombotic thrombocytopenic purpura

latidos por minutos, frecuencia respiratoria 12 respi-

was suspected, so he was treated with dexamethasone

raciones por minuto, temperatura 36,4°C, peso 60 kg,

and plasmapheresis. The complementary study ruled out

débito urinario 0,6 mL/kg/hora en las últimas 6 horas,

this suspicion, and plasmapheresis was suspended. The

ictericia leve y abdomen doloroso difuso, sin signos de

renal histology showed an acute kidney injury consistent

irritación peritoneal ni hipovolemia.

with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), and bone marrow biopsy excluded marrow infiltration. The

Se hospitalizó para estudio y tratamiento por sospe-

diagnosis of PNH was confirmed by flow cytometry. He was

cha de púpura trombocitopénico trombótico (PTT,

treated with prednisone, anticoagulation, iron, and folic

PLASMIC score 4 puntos). Recibió 2.000 mL de solución

acid supplementation. He progressed with a favorable

salina al 0,9% las primeras 24 horas con aumento del

clinical and laboratory response.

débito urinario a 1,3 mL/kg/hora, plasmaféresis (PLEX) y dexametasona 20 mg/día intravenosa (IV).

Keywords: Acute Kidney Injury, Hemolysis, Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, Plasmapheresis.

El estudio inicial (Tabla 1) no identificó esquistocitos en el frotis, el test de Coombs fue negativo y no estaba

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un

disponible medición de haptoglobina. Se pesquisó sín-

trastorno clonal poco frecuente de las células hemato-

drome respiratorio agudo grave por coronavirus de tipo

poyéticas (CH), caracterizado por anemia hemolítica,

2 (SARS-CoV-2) asintomático.

insuficiencia medular en grado variable y trombosis1.

El estudio restante fue negativo o normal para: La HPN tiene una prevalencia de 0,5 a 1 caso por

ADAMTS 13 (actividad 140%, referencia >40%, actividad

100.000 habitantes, alcanzando un peak entre los 30

metaloproteinasa de FvW no disponible), vitamina B12

a 40 años2. En Chile no existen datos de prevalencia3.

(265 pg/mL, referencia 197–771 pg/mL), cocaína, Elisa VIH, HBsAg, anticuerpos (AC) anti VHC, IgM e IgG para

Esta enfermedad es causada por una mutación en el

Epstein Barr y Citomegalovirus, C3 (92 mg/dL, referen-

gen fosfatidilinositol glicano de clase A (PIG-A), encar-

cia 90-180 mg/dL), C4 (32 mg/dL, referencia 10-40 mg/

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

29

Tabla 1. Laboratorio.

Infección del torrente sanguíneo (ITS), Lactato deshidrogenasa (LDH), Plasmaféresis (PLEX), Velocidad de eritrosedimentación (VHS), + 2 meses antes del ingreso, *24 horas finalizada tercera PLEX.

30

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

dL), AC antinucleares, AC anti DNAds, anticoagulante

60 mg/día oral. Evolucionó con ascenso del recuento

lúpico, AC anticardiolipinas, AC anti β2-glicoproteína,

de plaquetas (Tabla 1).

cadenas livianas en sangre, electroforesis e inmunofijación en sangre y orina.

El día 18 de hospitalización, cursó con infección del torrente sanguíneo (ITS) asociada a catéter por S. au-

Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis

reus multisensible tratada 14 días con Cefazolina 2 g

con contraste descartó trombosis, neoplasia, viscero-

cada 8 horas IV. En este periodo presentó anemiza-

megalias y adenopatías.

ción y trombocitopenia (Tabla 1), sin requerimiento de transfusión de hemoderivados.

Se realizó biopsia renal que evidenció extensos signos de daño tubular agudo asociado a abundante pigmen-

Tras este episodio se inició anticoagulación con riva-

to hemosiderínico (Figura 1). El mielograma informó

roxabán 15 mg cada 12 horas oral, ajustó prednisona a

plasmocitosis de 4%, sin compromiso de otras series

40 mg/día oral, suplementó hierro oral y ácido fólico e

y la biopsia de médula ósea concluyó hipocelularidad

inmunizó contra hepatitis B, neumococo, meningococo

severa en ausencia de infiltración medular (Figura 2).

e influenza.

La citometría de flujo e inmunofenotipo para HPN

Evolucionó con recuperación completa de pancitope-

fueron compatibles e identificaron clon en eritrocitos

nia y LRA. En la actualidad se mantiene asintomático,

(56,12%) y granulocitos (84,31%). No se encontraba dis-

recibiendo tratamiento anticoagulante oral, sin corti-

ponible estudio con proaerolisina marcada con fluores-

coides y en espera de iniciar inhibidor del complemen-

ceína.

to solicitado desde la hospitalización.

El estudio complementario descartó PTT siendo sus-

Discusión

pendida la PLEX al tercer día. Dexametasona 20 mg/día IV fue administrada durante seis días, luego prednisona

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

La HPN es una alteración clonal adquirida de las CH,

31

Figura 1. Biopsia renal. 33 glomérulos estudiados. A. Segmento de corteza renal que incluye rayos medulares. Se identifican signos de daño tubular agudo con simplificación difusa del tamaño citoplasmático del revestimiento tubular, distensión y ectasia de cilindros intratubulares. Intersticio peritubular con infiltrado inflamatorio mixto, moderado.

Glomérulo de arquitectura conservada (Tinción PAS; 100x). B. Túbulos con daño agudo y distensión por presencia de cilindros hialinos, material proteináceo PAS positivo débil y material de aspecto hemático con numerosos hematíes dismórficos y fragmentados (Tinción PAS; 200x). C. Túbulos con presencia masiva de pigmento citoplasmático azulado y granular, de tipo hematínico, el cual se identifica también en células necróticas descamadas (Tinción Azul de Prusia; 200x). D. Microscopía electrónica de segmento tubular proximal con pérdida de ribete en cepillo, descamación parcelar de citoplasma y presencia intraluminal y en algunos lisosomas, de material electrón denso granular con tendencia a la agregación, de tipo hemosiderínico (Tinción de acetato de uranilo-citrato de plomo; 6.000x).

A

B

C

D

sin predisposición por sexo y de mayor frecuencia en

indirectamente se constituye el complejo de ataque

la tercera a cuarta década de la vida5. Nuestro caso

de membrana (CAM), esto determina hemólisis intra

tiene una presentación más temprana.

y extravascular. La deficiencia de CD59 activa el CAM que produce hemólisis intravascular6.

Se genera por una mutación en el cromosoma X en el gen PIG-A, que altera la síntesis de GPI, evitando el

Se recomienda descartar HPN en escenarios como el

anclaje de las glicoproteínas CD55 y CD59 a la mem-

de este reporte, en que están presentes pancitopenia,

brana de las CH1,6. Es así como, se produce una acti-

anemia hemolítica con test de Coombs negativo, dolor

vación descontrolada del complemento por reducción

abdominal sin etiología y hemoglobinuria4.

o ausencia de estas glicoproteínas causando hemólisis crónica, activación plaquetaria y trombosis1,4.

Para diagnosticar HPN es necesario realizar un amplio diagnóstico diferencial y excluir otras causas de

En ausencia de CD55 se activa la convertasa de C3 e

32

microangiopatía trombótica y de daño endotelial: lu-

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

Figura 2. Biopsia de médula ósea. A. Hipocelularidad intensa con mayor proporción de tejido adiposo. Serie eritropoyética hiperplásica con grupos celulares de localización central y predominio de formas maduras. Serie granulopoyética hipocelular con maduración en centro de los espacios intertrabeculares y elementos inmaduros de localización paratrabecular y perivascular sin dismorfia (Tinción de hematoxilina-eosina; 200x). B. Presencia de blastos mieloides que representan de 3% de la población celular (Tinción inmunohistoquímica para CD117; 200x).

A

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

B

33

pus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido

tersticial9,15.

catastrófico, crisis renal esclerodérmica, neoplasias hematológicas, infecciones virales crónicas, cocaína y

La biopsia renal tiene un gran valor en el diagnóstico y

fármacos (Gemcitabina, Bevacizumab e inhibidores de

pronóstico, permite confirmar daño tubular agudo ca-

calcineurina)7.

racterizado por depósito intenso de hemosiderina en el túbulo proximal, a través de tinción con azul de Pru-

En el caso presentado, la indicación de PLEX se pudo

sia (Figura 1C en el caso presentado). Otros elementos

haber reconsiderando debido al bajo riesgo para PTT

son: depósito de cristales de ácido úrico y necrosis pa-

(PLASMIC score 4 puntos) y haber esperado el resulta-

pilar16. La presencia de fibrosis intersticial y glomeru-

do de la actividad de ADAMTS 13. El score PLASMIC tie-

loesclerosis secundaria son marcadores de ERC16. En

ne una alta sensibilidad como un alto valor predictivo

este reporte la presencia de fibrosis intersticial era

negativo y es recomendado para escenarios en que no

menor al 10%.

se dispone en 72 horas de este examen21.

El tratamiento de la HPN considera el uso de inhibidoEl estudio de elección para confirmar HPN es la cito-

res del complemento (IC) y en algunos casos trasplante

metría de flujo en sangre periférica, examen de alto

de médula ósea alogénica. Otras medidas complemen-

costo6,8. En este reporte, la citometría de flujo fue

tarias son: corticoides sistémicos, transfusiones y an-

concordante con HPN, identificando clones en eritroci-

ticoagulación 1,17.

tos y granulocitos.

Eculizumab y Ravulizumab, son anticuerpos monocloAun cuando la HPN es una causa inhabitual de LRA,

nales humanizados dirigidos contra C5, que impiden la

tanto la enfermedad renal crónica (ERC) como la

activación crónica y descontrolada del complemento.

LRA son complicaciones frecuentes de HPN9. En la

Ambos han cambiado el curso natural de la enferme-

literatura han sido caracterizadas en forma variable

dad al aumentar la sobrevida, permitiendo que sea ac-

según la serie estudiada, siendo descritas desde 3 a

tualmente similar a la de la población general17.

14,6%10 para LRA y de 8,6 a 21% para ERC11. Son múltiples los mecanismos implicados en LRA: daño tubular,

Estos IC han mejorado la calidad de vida y tienen un

obstrucción tubular, hipovolemia, isquemia cortical,

adecuado perfil de seguridad, reduciendo la hemólisis

trombosis bilateral de las venas renales, oclusión de la

y el número de eventos trombóticos en forma significa-

arteria renal en forma menos frecuente y depósito glo-

tiva4,17. Ravulizumab es superior a Eculizumab debido

merular de fibrina5,9,12. El daño tubular es secundario

a una vida media más larga y a una menor probabilidad

a la metabolización del grupo hemo a hemosiderina

de recidiva de hemólisis respecto a Eculizumab (4% y

en el túbulo proximal, que determina depleción de

11% respectivamente)4,20. En nuestro caso el uso de IC

óxido nítrico, vasoconstricción intrarrenal e infartos

está pendiente debido a su alto costo.

corticales5,9. Otros procesos involucrados son: estrés oxidativo, obstrucción tubular por cilindros de hemog-

Otra alternativa de tratamiento para la HPN es Peg-

lobina y ácido úrico5,9, peroxidación de lípidos y apop-

cetacoplan, un pentadecapéptido pegilado que inhibe

tosis13,14.

C3 y previene la hemólisis extravascular. El estudio PEGASUS comparó Pegcetacoplan versus Eculizumab y

La resonancia nuclear magnética es útil para locali-

encontró mayores niveles de hemoglobina luego de 16

zar microinfartos corticales asintomáticos. Es capaz

semanas de tratamiento10.

de detectar hemosiderina cortical, identificada como diferenciación inversa de la corteza y médula en T1, y

En marzo del 2024, fue publicado un estudio de fase

pérdida sustancial de la intensidad de la señal cortical

3 que utilizó Iptacopan oral como monoterapia para

en T1 y T2 14.

tratar a pacientes con anemia persistente tratados con anterioridad con y sin inhibidor de C5. En ambos gru-

Los mecanismos involucrados en ERC son hemólisis cró-

pos aumentó la hemoglobina hasta en 2 gr/dL y alcanzó

nica que genera exposición repetida del túbulo proxi-

niveles de 12 gr/dL 18.

mal a hemosiderina, síndrome de Fanconi y necrosis cortical por trombosis microvascular recurrente. Esto

El trasplante de médula ósea es considerado como una

determina a largo plazo atrofia tubular y fibrosis in-

terapia de segunda línea, por el menor beneficio en

34

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

comparación con los IC y su alta morbimortalidad1,4.

coz y exhaustivo de la LRA, destacando el rol de la biopsia renal, pues en este reporte hizo posible iden-

Los corticoides son utilizados para la prevención y tra-

tificar una causa infrecuente que tiene un tratamiento

tamiento de las crisis de hemólisis. Sin embargo, el

específico y evitar la progresión a ERC.

mecanismo de acción aún no está claro, probablemente inhiben la activación del complemento17. En este

Concluimos que la HPN es una patología que requiere

reporte se administraron corticoides durante la crisis

una alta sospecha y, como fue descrito es necesario

de HPN, logrando normalización de hemoglobina y pla-

realizar un detallado diagnóstico diferencial. En la ac-

quetas posterior al alta.

tualidad, los IC permiten un mejor tratamiento de la enfermedad y una mayor sobrevida.

Factores que pueden gatillar hemólisis son infecciones8,13,14, cirugías, trauma y embarazo13. En nues-

Financiamiento: Este trabajo no contó con apoyo financiero de

tro caso, proponemos como explicación a los exáme-

ningún tipo.

nes presentados en la tabla 1 dos meses antes de la hospitalización una infección urinaria baja que pudo

Agradecimientos: A los doctores Lucas Videla y Julio Pérez, quie-

haber gatillado hemólisis y durante la infección por

nes facilitaron imágenes de médula ósea para este reporte.

SARS-CoV-2. Las proteínas spikes (PS) del SARS-CoV-2 pueden activar todas las vías del complemento. La vía alterna se activa por unión de las PS al heparán sulfato

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

que compiten con el factor H13,19. Crisis hemóliticas asociadas a infección por SARS-CoV-2 han sido repor-

1 Brodsky R. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;

tadas por el grupo de Yan Hui19. Por estos motivos,

124(18): 2804-2811.

es necesario prevenir infecciones, ya que todas estas condiciones son amplificadoras del complemento.

2 Jalbert J, Chaudhari U, Zhang H, Weyne J, Shammo J. Epidemiology of PNH and Real-World Treatment Patterns Following

Finalmente, es fundamental el estudio etiológico pre-

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

an Incident PNH Diagnosis in the US. Blood. 2019; 134(1): 3407.

35

3 Arruda M, Rodrigues C, Yamamoto M, Figueiredo M. Paroxysmal

14 Kim Y, Yang J, Choi J, Kim B, Yu J, Kim Y. Hemolytic Crisis

nocturnal hemoglobinuria: From physiopathology to treatment.

and Acute Kidney Injury in patient with Paroxysmal Nocturnal

Revista da Associacao Medica Brasileira. 2010; 56(2): 214-221.

Hemoglobinuria in Korea-Case Report and Review of Literature.

The Korean Journal of Nephrology. 2009; 28: 236-242.

4 Cançado R, Araújo A, Sandes A, Arrais C, Castro C, Figueiredo M. Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxys-

15 Brocklebank V, Wood K, Kavanagh D. Thrombotic Microangio-

mal nocturnal haemoglobinuria. Hematology Transfusion and

pathy and the Kidney. CJASN. 2018; 13(2): 300-317.

Cell Therapy. 2021; 43(3): 341-348.

16 Puri V, Gandhi A, Sharma S. Renal Biopsy in Paroxysmal Noc5 Ram R, Adiraju K, Gudithi S, Dakshinamurty K. Renal Manifes-

turnal Hemoglobinuria: An Insight into the Spectrum of Morpho-

tations in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Indian Journal

logic Changes. Indian Journal of Nephrology. 2017; 27(4): 284-

of Nephrology. 2017; 27(4): 289-293.

288.

6 Szlendak U, Budziszewska B, Spychalska J, Drozd-Sokolowska

17 Guías Prácticas Clínicas para Diagnóstico y Tratamiento de la

J, Patkowska E, Nowak J. Paroxysmal nocturnal hemoglobinu-

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Sociedad Chilena de He-

ria: Advances in the understanding of pathophysiology, diagno-

matología. Ministerio de Salud, Chile. 2020.

sis, and treatment. Polish archives of Internal Medicine. 2022; 132(6): 16271.

18 Peffault R, Röth A, Kulasekararaj A, Han B, Scheinberg P, Maciejewski J. Oral Iptacopan monotherapy in paroxysmal noc-

7 Mondragon A, Rojas J, Jimenez C, Umana H. Hemoglobinuria

turnal hemoglobinuria. New England Journal of Medicine. 2024;

Paroxística Nocturna: reporte de un caso. Revista Investigacio-

390: 994-1008.

nes Andina. 2013; 15(26): 716-723.

19 Yang H, Chai X, Gong Y, Zhang X, Wang L, Zhou X. Severe 8 Parker C. Update on the diagnosis and management of pa-

hemolytic exacerbations of Chinese PNH patientsinfected SARS-

roxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology American So-

CoV-2 Omicron. Immunity, Inflamation and Disease. 2023; 11(8):

ciety of Hematology. Education Program. 2016; 1: 208-216.

e966.

9 Kokoris S, Gavriilaki E, Miari A, Travlou A, Kyriakou E, Anag-

20 Brodsky R, Peffault R, Rottinghaus S, Röth A, Risitano A,

nostopoulos A. Renal involvement in paroxysmal nocturnal he-

Weitz I. Characterization of breakthrough hemolysis events ob-

moglobinuria: An update on clinical features, pathophysiology

served in the phase 3 randomized studies of ravulizumab versus

and treatment. Hematology. 2008; 23(8): 558-566.

eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2021; 106(1), 230-237.

10 Hillmen P, Elebute M, Kelly R, Urbano-Ispizua A, Hill A, Russell P. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on

21 Paydary K, Banwell E, Tong J, Chen Y, Cuker A. Diagnos-

kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglo-

tic accuracy of the PLASMIC score in patients with suspected

binuria. American Journal of Hematology. 2010; 85(8): 553-559.

thrombotic thrombocytopenic purpura: A systematic review and meta-analysis. Transfusion. 2020; 60(9): 2047-2057.

11 Jang JH, Kim JS, Yoon SS, Lee JH, Kim YK, Jo DY. Predictive Factors of Mortality in Population of Patients with Paroxysmal

Recibido: 19 de Enero de 2024; Aprobado: 28 de Junio de 2024

Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): Results from a Korean PNH Registry. Journal of Korean Medicine Science. 2016; 31(2): 214-221.

*Correspondencia: Alondra Frías / afrias@hospitaldetalca.cl 1 Norte #1990, Talca, Chile. Servicio de Nefrología.

12 Madkaikar M, Gupta M, Jijina F, Ghosh K. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Diagnostic tests, advantages, & limita-

Los autores declaran no presentar conflicto de interés.

tions. European Journal of Haematology. 2009; 83(6): 503-511.

Creative Commons License, Imagen This is an Open Access ar13 Yu J, Yuan X, Chen H, Chaturvedi S, Braunstein E, Brods-

ticle distributed under the terms of the Creative Commons At-

ky R. Direct activation of the alternative complement pathway

tribution License, which permits unrestricted use, distribution,

by SARS-CoV-2 spike proteins is blocked by factor D inhibition.

and reproduction in any medium, provided the original work is

Blood. 2020; 136(18): 2080-2089.

properly cited.

36

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Diagnóstico Clínico Aplicado

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

37

Nuevos patrones en la clasificación de ANA: ICAP incorpora AC-30 y AC-31

Desde su lanzamiento en 2014, el Consenso Internacio-

Como informara nuestro proveedor Medipan, el ICAP

nal sobre Patrones de ANA (ICAP) ha logrado una pro-

continúa avanzando en su objetivo de armonizar a nivel

gresiva aceptación y adhesión internacional, como lo

global la interpretación de patrones de IFI sobre HEp-2

demuestran los parámetros estadísticos monitoreados

en la determinación de anticuerpos antinucleares.

en su sitio web. El número anual de visitantes ha aumentado de forma constante, con más de 280.000 visi-

En este sentido, en febrero de este año se han incorpo-

tantes de 192 países, entre los que Argentina figura en

rado de manera oficial dos nuevos patrones nucleares

onceavo lugar1.

independientes al sistema de clasificación, presenta-

38

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Diagnóstico Clínico Aplicado

dos durante el séptimo taller colaborativo, en el que

fino con placa mitótica, con diferencias morfológicas e in-

estuvimos presentes. Estos representan variaciones

munológicas frente al patrón AC-2. Contrasta con este úl-

del patrón nuclear granular fino denso (nuclear dense

timo por su escasa asociación con anticuerpos anti-DFS70

fine speckled, AC-2) y del patrón nuclear granular fino

(Figura 2).

(nuclear fine speckled, AC-4), respectivamente: AC-30, nuclear granular fino con placa mitótica (fine speckled

• AC-31, por su parte, es una subcategoría refinada del

with mitotic plate); y AC-31, múltiples puntos pequeños

patrón AC-4. Se caracteriza por presentar numerosos pun-

discretos (myriad discrete).

tos pequeños discretos y muestra una fuerte correlación con anticuerpos anti-SS-A/Ro60, lo que refuerza su valor

Además, se ha asignado el código AC-XX para aquellos pa-

diagnóstico en patologías como el lupus eritematoso sisté-

trones no clasificados, sumando así una herramienta más

mico y el síndrome de Sjögren (Figura 3).

para facilitar la interpretación diagnóstica.

El sitio oficial de ICAP ya dispone del árbol de clasifica• AC-30 representa un patrón nuclear granular moteado

ción actualizado, próximamente acompañado por imá-

Figura 1.Árbol clasificatorio del ICAP. Disponible en este enlace.

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

39

genes de referencia, descripciones detalladas y nuevos

mentarias, optimizando así el abordaje clínico de enfer-

recursos educativos para facilitar la adopción de estos

medades autoinmunes.

patrones en todo el mundo.

Podés leer el artículo completo de Medipan en este enlace. Además,

Esta renovación no solo mejora la precisión diagnóstica

en el artículo sobre nuestra participación en el séptimo taller colabo-

y la estandarización entre laboratorios, sino que tam-

rativo, te contamos todo sobre la aplicación para smartphones, a la

bién orienta de forma más clara hacia pruebas comple-

que próximamente se incorporará esta nueva clasificación.

Figura 2. AC-30. (A) Patrón nuclear granular fino (AC-2) (B) Patrón nuclear granular fino con placa mitótica (AC-30).

Andrade et al, 2024.

A

B

Figura 3. AC-31. (A) Patrón nuclear fino moteado (AC-4) (B) Patrón múltiples puntos pequeños discretos (AC-31). Adaptado del Andrade et al, 2024.

A

40

B

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41

Bioars es líder en productos para el diagnóstico in vitro de anticuerpos antinucleares (ANA).

Generic Assays cuenta con kits de inmunofluorescencia para la detección de ANA.

Técnica Código Producto Presentación IFI

GA.81040

ANA HEp 2 plus

40 portaobjetos con 12 pocillos

IFI

GA.8101

ANA HEp 2 plus

10 portaobjetos con 12 pocillos

También provee los siguientes inmunoblots line y dot, para antígenos específicos.

Técnica

Código

Producto

Anticuerpos detectados contra los antígenos:

Presentación

Inmunoblot

GA.4289

ANA 12 LINE

dsDNA, nucleosoma, Sm, P0, histona, RNP (A,

20 tests

C, 70), SS-A (60), SS-A (52)(TRiM21), SS-B, Scl-70, CENP-B, Jo-1 Inmunoblot

GA.4291

ANA 18 LINE

dsDNA, nucleosoma, Sm, Sm/RNP, P0, histona,

20 tests

U1snRNP, SS-A (60), SS-A (52), SS-B, Scl-70, PMScl, CENP-A/B, PCNA, Jo-1, M2, actin F, DFS70 Inmunoblot

GA.4074

ANA scl plus Dot

Sm, Sm/RNP, SS-B, Jo-1, Scl-70 (bovina), SS-A,

24 tests

PMScl, Ku, CENP, PCNA Inmunoblot

GA.4049

PmScl plus Dot

Jo-1, PL-7, PL-12, SRP, Mi-2, Ku, PMScl100 y Scl-70

24 tests

Mikrogen posee en su catálogo un inmunoblot line.

Técnica

Código

Producto

Anticuerpos detectados contra los antígenos:

Presentación

Inmunoblot

MG.6072

recomLine ANA/

RNP68, RNPA, RNPC, SmB, Ro/SSA60, Ro/SSA52,

20 tests

ENA IgG

La/SSB, Rib-P, PCNA, CENPB, Scl70, Jo-1, histona, dsDNA

42

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43

YHLO cuenta con los siguientes ensayos para la determinación de ANA, adaptables al autoanalizador Tenfly Auto Blot Analyzer.

Técnica

Código

Producto

Inmunoblot

GL89401G1-2

LIA-ANA-profile Nucleosoma, dsDNA, histona, SmD1, PCNA, P0,

Anticuerpos detectados contra los antígenos:

SSA/Ro60kD, SSA/Ro52kD, SSB/La, CenpB, Scl70,

Presentación 24 tiras de prueba con 17 antígenos

U1-snRNP, AMA-M2, Jo-1, PM-Scl, Mi-2 y Ku Inmunoblot

GL89401G2-2

LIA-ANA-profile Nucleosoma, dsDNA, histona, SmD1, U1-snR-

24 tiras de prueba

NP, SSA/Ro60kD, SSA/Ro52kD, SSB/La, Scl70,

con 12 antígenos

CenpB, Jo-1 y P0.

Inmunoblot

GL89401G3-2 LIA-ANA-profile SmD1, SSA/ Ro60kD, SSA/Ro52kD, SSB/La, Scl70, 24 tiras de prueba Jo-1, U1-snRNP y AMA-M2.

Inmunoblot

Inmunoblot

Inmunoblot

con 8 antígenos

GL89401G4-2 LIA-ANA-profile SmD1, SSA/ Ro60kD, SSA/Ro52kD, SSB/La, Scl70, 24 tiras de prueba

L89407G1

L89407G2

Jo-1, U1-snRNP y CenpB

con 8 antígenos

LIA-AAs

dsDNA, RNP/Sm, SSA/Ro60, SSA/Ro52, SSB/La,

24 tiras de prueba

Screen-profile

CCP, BPO, TG, IA y 21-OH

con 10 antígenos

LIA-AAs

RNP/Sm, SSA/Ro60, SSA/Ro52, CCP, BPO, TG e IA 24 tiras de prueba

Screen-profile

con 7 antígenos

Immuno Concepts es proveedor de HEp-2000® , un sustrato para ANA patentado, con células HEp-2 genéticamente modificados, con mayor sensibilidad para la detección de autoanticuerpos contra SS-A/Ro60.

Código

Producto

Presentación

2040-Ro

HEp-2000 Fluorescent ANA-Ro Test System (10 x 7)

10 slides x 7 pocillos

2200G14-Ro

HEp-2000 Fluorescent ANA-Ro Test System (20 x 14)

20 slides × 14 pocillos

2004-14-Ro

HEp-2000 Fluorescent ANA-Ro Test System (100 x 14)

100 slides × 14 pocillos

8198-Ro

HEp-2000 Fluorescent ANA-Ro Test System (20 x 14)

20 slides × 14 pocillos

8207.1-Ro

HEp-2000 Fluorescent ANA-Ro Test System (100 x 18)

100 slides × 18 pocillos

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Por último, Orgentec ofrece ensayos ELISA y ELISA monotest, estos últimos para su utilización con los instrumentos Alegria y Alegria 2.

46

Técnica

Código

Producto

Presentación

ELISA monotest

ORG 204G-24

Anti-dsDNA IgG

24 tests

ELISA monotest

ORG 205-24

Anti-ssDNA

24 tests

ELISA monotest

ORG 206-24

ENAscreen

24 tests

ELISA monotest

ORG 207-24

Anti-Histon

24 tests

ELISA monotest

ORG 208-24

Anti-SS-A (Ro)

24 tests

ELISA monotest

ORG 209-24

Anti-SS-B (La)

24 tests

ELISA monotest

ORG 210-24

Anti-Sm

24 tests

ELISA monotest

ORG 211-24

Anti-RNP/Sm

24 tests

ELISA monotest

ORG 212-24

Anti-Scl-70

24 tests

ELISA monotest

ORG 213-24

Anti-Jo-1

24 tests

ELISA monotest

ORG 233-24

Anti-Centromer B

24 tests

ELISA

ORG 507

Anti-Histone

96 tests

ELISA

ORG 508

ANTI-SS-A

96 tests

ELISA

ORG 509

ANTI-SS-B

96 tests

ELISA

ORG 510

ANTI-SM

96 tests

ELISA

ORG 511

ANTI-RNP/SM

96 tests

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Técnica

Código

Producto

Presentación

ELISA

ORG 512

ANTI-SCL-70

96 tests

ELISA

ORG 513

ANTI JO-1

96 tests

ELISA

ORG 514

ENA Combi

96 tests

ELISA

ORG 604

ANTI-dsDNA

96 tests

ELISA

ORG 605

Anti-ssDNA

96 tests

ELISA

ORG 632

ANTI RNP-70

96 tests

ELISA

ORG 633

Anti-Centromer B

96 tests

ELISA

ORG 652

Anti-SS-A-52

96 tests

ELISA

ORG 660

Anti-SS-A-60

96 tests

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

consensus on ANA patterns (ICAP): Accomplishments and challenges from the perspective of the 7th ICAP workshop. Autoimmunity Reviews vol. 23 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.autrev.2024.103608

1. Andrade, L. E. C. et al. Reflecting on a decade of the international

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

(2024).

47

Interferencia por macrocomplejos B12: hacia una detección eficaz e interpretación correcta de la hipo e hipervitaminemia Jose Antonio Delgado*, María I. Pastor, Gemma Costa, Nuria Márquez y Josep Miquel Bauça

* Correspondencia: Jose Antonio Delgado* Servicio de Medicina de Laboratorio, Hospital Universitari Son Espases, Ctra. de Valldemossa 79, J+1.

07010, Palma, Balearic Islands, España, E-mail: jose.delgado@ssib.es

María I. Pastor, Gemma Costa and Nuria Márquez, Servicio de Medicina de Laboratorio, Hospital Universitari Son Espases, Palma, España

Josep Miquel Bauça, Servicio de Medicina de Laboratorio, Hospital Universitari Son Espases, Palma, España; and Institut d’Investigació Sanitària de les Illes Balears, Palma, España.

https://doi.org/10.1515/almed-2024-0126 Recibido 15-03-2024; aceptado 13-06-2024; publicado en línea 27-09-2024

Resumen

col (PEG). Sin embargo, con esta técnica, se pueden coprecipitar moléculas “libres,” por lo que es nece-

Objetivos: Los resultados indicativos de hipervitami-

sario establecer nuevos valores de referencia para el

nemia B12 pueden deberse a la presencia de macro

resultado post precipitación. Los objetivos principa-

B12. Las biomoléculas de alto peso molecular se pue-

les del presente estudio son: 1) Establecer intervalos

den eliminar mediante precipitación con polietilengli-

de referencia (IR) post-PEG para la vitamina B12. 2)

48

Revista Bioreview®

Gestión de la Calidad

Comparar los dos criterios establecidos en la literatura

nica a la hora de evaluar el estado de la vitamina B12

para determinar la presencia de macro B12; 3) Evaluar

y su metabolismo. A diario, los laboratorios clínicos

la utilidad conjunta del porcentaje de recuperación de

reciben un elevado número de peticiones que inclu-

vitamina B12 post PEG y de los intervalos de referencia

yen la vitamina B12, ya que es una prueba económica

post PEG, para determinar el estado real de vitamina

y sencilla, que se realiza mediante inmunoensayo con

B12 en el organismo; y 4) Proponer comentarios para

analizadores automáticos de amplio espectro. El obje-

facilitar la interpretación de los resultados.

tivo de dichas peticiones suele ser detectar un posible déficit de vitamina B12, ya que este está estrechamen-

Métodos: Se realizó un estudio prospectivo en el que

te relacionado con diversas patologías crónicas y los

se analizaron 488 muestras séricas de individuos “sa-

problemas asociados a las mismas, entre los que se

nos” para determinar el porcentaje de recuperación y

encuentran la neuropatía y los trastornos cognitivos, la

los intervalos de referencia tras la precipitación con

anemia, las patologías cardiovascular, la degeneración

PEG. Posteriormente, se realizó un análisis retrospec-

macular asociada a la edad y las enfermedades gas-

tivo para evaluar la utilidad conjunta de ambas defini-

trointestinales [2, 3]. Sin embargo, una baja concen-

ciones ante la sospecha de la presencia de macro B12.

tración sérica de B12 no siempre indica un déficit, de

Se incluyó un total de 297 casos.

la misma manera que un valor dentro de los límites de normalidad no siempre implica normalidad [4, 5]. Así,

Resultados: La recuperación y los IR post-PEG, deter-

los inmunoensayos para la determinación de vitamina

minados con la plataforma Alinity i oscilaron entre el

B12 no están exentos de interferencias mediadas por

60% y el 107% y entre 118 y 506 pmol/L, respectiva-

anticuerpos entre los que se incluyen el factor reu-

mente. La prueba de McNemar reveló diferencias es-

matoide, los anticuerpos heterófilos, los anticuerpos

tadísticamente significativas entre los dos criterios a

anti-factor intrínseco y los macrocomplejos de vitami-

la hora de estimar la interferencia. Sin embargo, am-

na B12 [6, 7]. La detección de dichas interferencias

bas metodologías mostraron un elevado nivel de con-

supone todo un reto para el laboratorio clínico, ya que

cordancia. En los 27 casos, la presencia de macro-B12

pueden enmascarar el estado real del paciente y de-

coincidió con hipervitaminemia de B12 confirmada. En

rivar en acciones médicas inadecuadas. Esto adquiere

ningún caso, la presencia de macro B2 coincidió con un

especial relevancia en el caso de la vitamina B12, cuyo

déficit de B12.

déficit y exceso están asociados a patologías potencialmente graves descritas en la literatura [5, 8–10].

Conclusiones: Se debería incluir en los informes analíticos la concentración total de vitamina B12, el por-

La presencia de macrocomplejos de vitamina B12 (ma-

centaje de recuperación y la concentración de vitami-

cro B12), habitualmente debida a la existencia de com-

na B12 post PEG, así como sus IR ajustados, con el fin

plejos de inmunoglobulina, puede derivar en un resul-

de poder evaluar con mayor precisión el estado de la

tado analítico de hipervitaminemia de B12 (hiper B12),

vitamina en el organismo.

algo que muchos clínicos desconocen [5]. Se produce ante la presencia de moléculas circulantes de alto

Palabras clave: interferencia, intervalos de referencia, macromoléculas, co-

peso molecular, que son eliminadas lentamente de la

balamina, biomarcador, B12.

circulación y no presentan actividad biológica, ni poseen ningún significado clínico conocido [8]. Cuando se

Introducción

detecta un caso de hiper B12, la detección temprana de una posible interferencia por macro B12 mediante

La vitamina B12, también llamada cobalamina, es un

el método de precipitación con polietilenglicol (PEG)

micronutriente esencial que actúa como cofactor de la

llevará al clínico a plantearse la necesidad de realizar

enzima metionina sintasa y la metilmalonil-CoA muta-

más pruebas médicas, ya que dicha interferencia pue-

sa, que participan en la síntesis de ADN y los reorde-

de enmascarar casos de déficit. Por otro lado, puede

namientos intramoleculares, así como en el neurode-

darse que la interferencia sea concurrente a una ver-

sarrollo [1].

dadera hiper B12.

A pesar de sus limitaciones, la cuantificación de la

A diferencia de otros biomarcadores como la prolac-

concentración sérica total de vitamina B12 es el bio-

tina, en la práctica diaria del laboratorio, rara vez se

marcador más ampliamente utilizado en la práctica clí-

investiga la posible interferencia por macro B12 [11].

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

49

Además, no existe consenso sobre las situaciones en

de límite superior de referencia del intervalo de refe-

las que se debe investigar la presencia de macro B12

rencia post PEG (incluyendo el intervalo de confianza

en los pacientes con hiper B12, ni sobre la manera de

del 90%).

comunicar los resultados sobre la concentración de vitamina B12 post PEG. Esta falta de armonización puede

Partiendo de estas observaciones, tal como ocurre en

afectar a la correcta interpretación de los resultados.

el caso de la prolactina, sería recomendable que se establecieran intervalos de referencia post PEG e in-

Un método sencillo para eliminar las biomoléculas

cluirlos en los informes analíticos, junto con el por-

de alto peso molecular en una muestra biológica es

centaje de precipitación, con el fin de garantizar la

mediante precipitación con polietilenglicol (PEG). Sin

correcta interpretación del estado del biomarcador de

embargo, este método presenta la limitación de que

interés [13].

parte de la molécula “libre” puede coprecipitar. Este hecho invalida los intervalos de referencia que se em-

Actualmente, en nuestro hospital aplicamos un proto-

plean habitualmente para las muestras con presencia

colo anteriormente establecido para la detección de

de dichas macromoléculas e impone la necesidad de

interferencias mediadas por anticuerpos en la prueba

establecer nuevos intervalos de referencia para el re-

de vitamina B12 total. No obstante, hasta la fecha, no

sultado post precipitación, dado que el porcentaje de

se dispone de intervalos de referencia post PEG.

recuperación no refleja si la concentración sérica del biomarcador se encuentra o no dentro de los límites

Con el objeto de seguir mejorando, y siguiendo las re-

de normalidad, por lo que resulta imposible evaluar el

comendaciones de las sociedades científicas [14], el

estado real de vitamina B12 de los pacientes. Algunos

presente estudio tenía cuatro objetivos: 1) establecer

autores como Solemaini y col [12] se oponen a emplear

intervalos de referencia post PEG (IR) para la vitamina

el porcentaje de recuperación para determinar la pre-

B12 total en nuestra población a través de un estu-

sencia de macro B12 y definen la presencia de dicha

dio prospectivo; 2) comparar y evaluar la concordan-

interferencia cuando el valor absoluto del resultado de

cia entre los dos criterios establecidos en la literatura

vitamina B12 total post PEG se encuentra por debajo

en función de la presencia o ausencia de macro B12

50

Revista Bioreview®

Gestión de la Calidad

mediante análisis retrospectivos; 3) evaluar la utilidad

res (CEI-IB), nº IB 4775/22 PI].

combinada de aplicar el porcentaje de recuperación

Sujetos

de vitamina B12 post PEG y los IR post PEG para informar del verdadero estado de vitamina B12 (análisis retrospectivos), y en esta línea; 4) Proponer comentarios

Estudio prospectivo: establecimiento de los IR post

para facilitar la interpretación de los resultados.

PEG para la vitamina B12 total

Materiales y métodos

Criterios de inclusión

Estos estudios observacionales se realizaron en el Hos-

Se incluyó a todos los individuos ≥15 años con resultados

pital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Es-

dentro de los límites de normalidad para las siguientes

paña), un hospital terciario que atiende a una pobla-

magnitudes incluidas en una solicitud ordinaria: recuento

ción directa de 325.000 habitantes, siendo centro de

de hematíes (hombres: 4,5–5,8 × 1012/L; mujeres: 3,8–5,4

referencia para una población de 1,200.000 habitan-

× 1012/L), hemoglobina (hombres: 130–167 g/L; mujeres:

tes, aproximadamente. La población es principalmente

125–155 g/L), volumen corpuscular medio (80–96 fL), re-

caucásica, con hábitos alimentarios correspondientes a

cuento de hematíes (4,0–11,0 × 10 9/L), recuento de pla-

la dieta mediterránea. El estudio prospectivo se rea-

quetas (150–400 × 109/L), alanina aminotransferasa (ALT)

lizó entre octubre de 2021 y junio de 2022, mientras

(<55 U/L), bilirrubina total (<20,5 µmoL/L), tasa de fil-

que el análisis retrospectivo incluyó el periodo entre

tración glomerular estimada (CKD-EPI) (>90 mL/min/1,73

junio de 2022 y junio de 2023. Los datos analíticos fue-

m2), proteína en orina de micción espontánea (tira de

ron extraídos del sistema informático del laboratorio,

orina: <10-1 g/L), folato (7,0–46,5 nmoL/L), vitamina B12

GestLab (Indra, España). Por otro lado, la información

(140–554 pmoL/L), y ácido metilmalónico en orina (MMA)

clínica se extrajo del sistema informático del hospi-

(0,52–5,75 mmol MMA/mol creatinina).

tal, Millenium (Cerner Corporation, EE.UU), tras recibir la aprobación del Comité Ético de nuestra institución

Los intervalos de referencia de la vitamina B12 y del

[Comité de Ética de la Investigación de las Islas Balea-

ácido metilmalónico en orina se determinaron previa-

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

51

mente en nuestro laboratorio a través de dos estudios

Solemaini y col (basada en la concentración de vitami-

prospectivos.

na B12 post PEG) con la definición tradicional (basada en el porcentaje de recuperación de vitamina B 12)

Criterios de exclusión

para determinar la presencia de macro B12.

Se revisó la historia clínica de los candidatos a inclu-

Así mismo, con el objeto de evaluar la utilidad combi-

sión, excluyéndose a aquellos que cumplieran los si-

nada de ambos criterios, los casos se clasificaron en

guientes criterios: suplemento de vitamina B12 o fo-

función de los resultados combinados de porcentaje de

lato; cualquier causa que provoque trastornos en el

recuperación y el resultado total de vitamina B12 post

metabolismo de la vitamina B12 como el alcoholismo,

PEG. La presencia de interferencia mediada por anti-

patología hepática, enfermedad renal crónica (ERC),

cuerpos (principalmente macro-B12) es positiva si la

enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas

recuperación fue ≤50% y negativa o ausente si es ≥60%;

(VIH, hepatitis) y enfermedades hematológica; ante-

estableciéndose una zona gris si la recuperación fue

cedentes de tumor sólido o enfermedad gastrointesti-

de entre el 51 y 59%, cuando las muestras resultaron

nal (Crohn’s, malabsorción); enfermedades genéticas

dudosas. Teniendo en cuenta los valores de vitamina

como la aciduria metilmalónica, y aquellos individuos

B12 post PEG, el estado de hiper B12 se confirma cuan-

con síntomas de neuropatía (entumecimiento y hormi-

do el valor total de vitamina B12 post PEG superaba el

gueo en manos y pies, dificultades para caminar, etc.)

límite máximo del intervalo de referencia obtenido y

o deterioro cognitivo (demencia, Alzheimer, etc.). Así

propuesto por nuestro laboratorio. Del mismo modo,

mismo, se excluyó a aquellos individuos en tratamiento

la hipovitaminemia se confirmaba si el valor total de

con inhibidores de la bomba de protones o metformi-

vitamina B12 post PEG era menor que el límite inferior.

na, embarazadas, e individuos con niveles séricos de vitamina B12 que presentaron interferencias mediadas

Proceso analítico

por anticuerpos, determinadas en una plataforma Alinity i (Abbott Diagnostics, EE.UU) (macrocomplejos de

La vitamina B12 se midió en suero mediante inmunoen-

vitamina B12, factor reumatoide, y anticuerpos hete-

sayo de quimioluminiscencia en una plataforma Alinity

rófilos o antifactor intrínseco). También se excluyó a

i (Abbott Diagnostics, EE.UU). La calidad de la medi-

aquellos individuos cuya recuperación de vitamina B12

ción se garantizó mediante los procedimientos analí-

tras la precipitación con PEG fuera inferior al 60% del

ticos habituales, con un coeficiente de variación (CV)

valor original. Los puntos de corte para la confirma-

inferior al 6% en el rango de concentraciones de los

ción o descarte de interferencia se obtuvieron de un

controles de calidad interna (269–674 pmol/L).

estudio anterior [14].

Todas las muestras séricas de los dos estudios se someEstudio retrospectivo: Utilidad de los criterios para

tieron a precipitación con PEG, siguiendo el protocolo

definir la presencia o ausencia de macro B12 con-

habitual [15]. Se mezclaron 200 µL de suero con 200

siderados tanto individualmente como combinados

µL de una solución de PEG-6000 al 25%. Se mezclaron las muestras y se centrifugaron a 2,200 g durante 15

Criterios de inclusión

minutos. A continuación, se midió la concentración de vitamina B12 en el sobrenadante. El porcentaje de re-

Individuos con hiper B12 (>554 pmoL/L) que cum-

cuperación de vitamina B12 tras la precipitación con

plieran los criterios de precipitación con PEG, se-

PEG se calculó aplicando la siguiente fórmula:

gún el algoritmo establecido en nuestro laboratorio (Figura 1).

Recuperación (%) = Criterios de exclusión Se excluyó a los individuos en los que se hubieran con-

(2 × [B12 post PEG]) [B12 pre PEG]

× 100

Análisis estadístico

firmado interferencias anteriormente en nuestra prueba de vitamina B12.

La normalidad de la variable vitamina B12 post PEG se evaluó mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Dado

Con respecto al segundo objetivo de nuestro estudio,

que no seguía una distribución normal, el intervalo de

comparamos el valor diagnóstico de la definición de

referencia se determinó mediante cálculos no paramé-

52

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Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

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Figura 1. Algoritmo para la comprobación de interferencias debido a la presencia de macrocomplejos B12 en el laboratorio clínico.

Individuos: [Vitamina B12 total]>554 pmol/L (supera persistentemente el límite superior ≥ 6 meses)

Revisión de historia clínica

Causa documentada de vitamina Sin causa documentada: Caso

B12 elevada: - Suplementación de vitamina B12 o alcoholismo - Otras patologías asociadas

Fin del estudio

Precipitación con PEG

Comprobación de macromoléculas negativa (recuperación post PEG ≥60%)

Pruebas suplementarias ¿Patología maligna?

Zona sombreada: (recuperación post PEG 51-59%)

Evaluar según el caso

Prueba de macromoléculas positiva (recuperación post PEG ≤50%)

Identificación de interferencias

- Inmunocomplejos (GPC) - Factor reumatoide - Anticuerpos heterófilos - Anticuerpos anti factor intrínseco - Anticuerpos anti transcobalamina II

54

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Tabla 1. Análisis retrospectivo de los casos en los que se realizó la precipitación con PEG.

Clasificación (% de recuperación)

Clasificación

Hipovitaminemia B12

(post-PEG IR)

(<118 pmol/L) Normovitaminemia B12

Ausencia de macro-B12 (≥60%), n (%)

Macro-B12 (51–59 %) dudosa, n (%)

Presencia de macro-B12, (≤50%), n (%)

0

0

0

21 (7,1%)

3 (1,0%)

78 (26,3%)

161 (54,2%)

7 (2,3%)

27 (9,1%)

(118–506 pmol/L) Hipervitaminemia B12 (>506 pmol/L)

tricos (percentil 2,5-percentil 97,5). Las proporciones

hen, se evaluó la concordancia entre las dos definicio-

de muestras relacionadas se compararon mediante la

nes (porcentaje de recuperación post PEG frente a la

prueba de McNemar. Aplicando el índice Kappa de Co-

vitamina B12 total post PEG) a la hora de determinar la

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

55

presencia o ausencia de macro B12.

La significación estadística se estableció en 0,05.

Los datos se procesaron en hojas Excel 2010 (Microsoft Inc, EE.UU) y MedCalc v.19.3 (MedCalc Software Ltd, Bélgica).

Resultados Para el estudio prospectivo, una vez aplicados los criterios de inclusión y exclusión, se incluyó a 488 individuos, 217 hombres y 271 mujeres con una edad media de 47 años (rango intercuartílico: 30–75), y una concentración de vitamina B12 sérica total de 328 pmol/L (rango intercuartílico: 251–399). El porcentaje de recuperación post PEG osciló entre el 60% (IC95%: 59–61%) y 107% (CI95%: 106–108%), con una media de recuperación del 90%. Con respecto a los límites del intervalo de referencia para la vitamina B12 total post PEG calculados en función de los percentiles 2,5 y 97,5, los resultados fueron de 118 pmol/L (IC95%: 107–129) y 506 pmol/L (IC95%: 494–517), respectivamente.

Con respecto al análisis retrospectivo, 297 casos cumplieron los criterios de precipitación con PEG según el algoritmo establecido en nuestro laboratorio. Según la definición de macro-B12 basada en el porcentaje de recuperación (≤50%), 105 casos (35%)

de medición en simultáneo

presentaron interferencia mediada por anticuerpos, mientras que diez casos fueron definidos como dudosos (3,4%). Sin embargo, si se hubiera aplicado el criterio basado en el valor total de vitamina B12 post PEG propuesto por Solemaini y col, 102 casos (34%) habrían presentado dicha interferencia. De los diez casos clasificados como dudosos siguiendo la definición basada en el porcentaje de recuperación post PEG, tres de ellos habrían sido clasificados como macro B12, según el criterio de Soilemaini.

En el análisis estadístico, solo se tuvieron los 287 casos donde se confirmó la presencia o ausencia de interferencia por macro-B12.

La prueba de McNemar reveló diferencias estadísticamente significativas (valor p<0,001) entre los dos criterios a la hora de estimar la interferencia. Sin embrago, a pesar de la significación estadística, las dos metodologías mostraron un buen nivel de concordancia (Kappa corregido=0,65) en nuestro estudio.

En la Tabla 1 se muestra la clasificación de los 297 casos que se sometieron a precipitación con PEG, teniendo en cuenta el porcentaje de recuperación como criterio para determinar la presencia o ausencia de macro B12 y el valor total de vitamina B12 post PEG como criterio para determinar el estado real de vitamina B12 total. Cabe señalar que, en 27 casos, la presencia de macro B12 coincidió con hiper B12 real: recuperación media 27% (IC95%: 24–31%); media de vitamina B12 total post PEG 1024 pmol/L (IC95%: 776–1,270 pmol/L). En ningún caso, la presencia de

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macro B12 coincidió con un déficit de B12.

munoensayos, la vitamina B12 total se ha convertido en una prueba común en las revisiones médicas de rutina.

Durante el periodo del estudio, se realizó una segun-

A pesar de las continuas mejoras, se han identificado

da precipitación con PEG en diez individuos, con un

interferencias mediadas por anticuerpos en múltiples

intervalo medio de 108 días. La diferencia media en

plataformas analíticas [12, 14, 15]. La precipitación

el porcentaje de recuperación entre la segunda y la

con PEG es un método rápido, sencillo, económico y de

primera determinación fue del 7%. En ningún caso, di-

amplio acceso para la detección de dichas interferen-

cha diferencia derivó en un cambio en la clasificación

cias. De hecho, este método ya se está aplicando con

del paciente (presencia o ausencia de macro B12). En

éxito en las pruebas de prolactina y tirotropina [12–16],

siete de ellos, la presencia de hiper B12 sin macro B12

aunque apenas se utiliza para la vitamina B12 total.

persistió, mientras que en tres pacientes ocurrió lo

A pesar de sus ventajas, la precipitación con PEG no

contrario.

es un método específico y su interpretación debe ser realizada con cautela.

En la Tabla 2 se muestran los comentarios interpretativos a incluir en el informe del laboratorio.

Normalmente, se utiliza el porcentaje de recuperación del biomarcador como indicador de la presencia

Discusión

de interferencias por macroformas o anticuerpos que interfieren con el propio inmunoensayo. Sin embargo,

Hasta donde sabemos, el presente es uno de los esca-

este punto de corte carece de especifidad diagnóstica,

sos estudios destinados a establecer un intervalo de

dado que la presencia de interferencia puede coexistir

referencia para la vitamina B12 post PEG y a llevar a

con hipo o hipervitaminemia B12 [8], tal como se ha

cabo un análisis en profundidad de la utilidad de su

observado en otras moléculas como la prolactina [17,

inclusión en los informes de laboratorio.

18]. En dichas situaciones, la no disponibilidad de un intervalo de referencia post PEG puede dificultar la in-

Ante la progresiva automatización del laboratorio, la

terpretación de los resultados y llevar al clínico a clasi-

reducción de costes y la mejora en el acceso a los in-

ficar a los pacientes erróneamente. Esto ha impulsado

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Tabla 2. Comentarios interpretativos sobre el informe de laboratorio para individuos con hipervitaminemia cuyas muestras fueron sometidas a precipitación con PEG.

Porcentaje de recuperación post PEG Ausencia de macro-B12 (≥60%)

Macro-B12 dudosa (51–59 %)

Hipovitamine-

Comentario

Presencia de macro-B12, (≤50%) X

Déficit de vitamina B12 tras la eliminación

mia B12 (<118

de interferencias debido a la presencia de

pmol/L)

macrocomplejos B12.

Recomendamos realizar más pruebas para evaluar el déficit funcional de B12 y considerar suplementación de la vitamina.

Normovi-

X

Concentración normal de vitamina B12en

taminemia

ausencia de macrocomplejos B12 normo-

B12 (118–506

vitaminemia.

pmol/L)

X

Concentración normal de vitamina B12.

El/la paciente presentó posibles interferencias debido a la presencia de macrocomplejos B12 (que no tienen ni actividad biológica ni relevancia clínica), que fueron

Valor de vitamina B12 post PEG

eliminados.

X

Concentración normal de vitamina B12.

El/la paciente presentó posibles interferencias debido a la presencia de macrocomplejos B12 (que no tienen ni actividad biológica ni relevancia clínica), que fueron eliminados.

Hipervitamine-

X

Hipervitaminemia B12 en ausencia de

mia B12 (>506

interferencias debido a la presencia de

pmol/L)

macrocomplejos B12. En caso de que no esté recibiendo suplementación, recomendamos realizar más pruebas.

X

Hipervitaminemia B12 confirmada tras la eliminación de posibles interferencias debido a la presencia de macrocomplejos B12.

En caso de que no esté recibiendo suplementación, recomendamos realizar más pruebas.

X

Hipervitaminemia B12 confirmada tras la eliminación de posibles interferencias debido a la presencia de macrocomplejos B12.

En caso de que no esté recibiendo suplementación, recomendamos realizar más pruebas.

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a las sociedades científicas [13] a recomendar que se

los analitos o magnitudes bioquímicas, los IR para la

incluya la concentración de la forma “libre” del bio-

B12 post PEG se debería siempre establecer siguiendo

marcador en el informe del laboratorio, junto con los

las recomendaciones de CLSI [20].

intervalos de referencia adecuados establecidos por el propio laboratorio siempre que sea posible.

Con respecto a la comparación de las metodologías empleadas para determinar la presencia de macro B12,

En nuestro estudio, los resultados obtenidos para el

el análisis estadístico reveló diferencias significativas

intervalo y el porcentaje medio de recuperación post

entre los dos criterios. No obstante, se observó un

PEG concuerdan con los datos publicados en estudios

buen nivel de concordancia. Solemaini y col [12] ob-

anteriores [12, 19]. Sin embargo, con respecto a los in-

servaron una mejor aproximación del valor de vitamina

tervalos de referencia, aun siendo similares a los des-

B12 total post PEG, por lo que abogan por abandonar el

critos por Solemaini y col obtenidos con la plataforma

porcentaje de recuperación como criterio diagnóstico

Cobas 8000® [12] (122,1–514,4 pmol/L), difieren de los

para la presencia de interferencia por macro B12. La

propuestos por Öncel y col [19]. Estas diferencias po-

principal dificultad en el uso individual de esta me-

drían deberse al empleo de plataformas y pruebas di-

todología es la incapacidad de distinguir la hiper B12

ferentes para determinar la vitamina B12 total [Unicel

real de una situación combinada (hiper B12 y macro

DXI 800 (Beckman Coulter, EE.UU)], tamaños muestra-

B12). Desde nuestro punto de vista, el establecimiento

les menores, y criterios de inclusión y exclusión dis-

de un intervalo de referencia post PEG es un comple-

tintos, sumado a la heterogeneidad en la metodología

mento ideal al porcentaje de recuperación, debiendo

empleada para establecer los IR. Öncel y col comunica-

ser incluido en los informes de laboratorio, en conso-

ron una modificación de los IR propuestos por el fabri-

nancia con la guía de consenso de la SEQC-SEEN para

cante, basada en el porcentaje de precipitación obte-

la prolactina [13]. Esta conclusión se ve respaldada por

nido en un grupo de control. Esta metodología podría

los resultados de nuestro análisis retrospectivo, donde

no ser recomendable, ya que los valores propuestos

el uso individual de cualquiera de las dos definiciones

por los fabricantes podrían no estar bien ajustados a la

podría haber sido insuficiente a la hora de evaluar un

población de los estudios. Tal como ocurre con todos

caso de manera integral. Encontramos un claro ejem-

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

59

plo en los 27 casos (9,1%) en los que, aparentemente,

paralelamente, para fines didácticos (Tabla 2).

la presencia de macro B12 coincidía con la de hiper B12 (Tabla 1). Además, tal como se muestra en la Tabla 1,

• Finalmente, aunque es necesario realizar más estu-

más de la mitad de los casos presentaron hiper B12 real

dios para investigar la persistencia de las macroformas

sin la presencia de macro B12 (54.2%), lo que viene a

B12, basándonos en nuestra experiencia y en la informa-

ser similar a lo observado por Öncel y col [19] (55,2%).

ción disponible en la literatura relativa a las macrofor-

No comunicar la presencia de hiper B12 al clínico (a

mas en otros biomarcadores [18], consideramos que los

través del informe de laboratorio) puede implicar que

pacientes con hiper B12 en los que se haya descartado

no se sigan realizando pruebas médicas que podrían

previamente la presencia de macro B12, no es necesario

llevar al origen de dicha hiper B12.

repetir el procedimiento de precipitación, lo que reduciría la carga de trabajo de los laboratorios de endocri-

Además, aunque en nuestro análisis retrospectivo no

nología. Por otro lado, recomendamos fehacientemente

hallamos ningún caso real de hipovitaminemia duran-

comunicar el valor de B12 post PEG (expresado en con-

te el periodo del estudio, el empleo de IR post PEG

centración) en las muestras de pacientes con interferen-

también podría permitir su eficaz detección y comu-

cia conocida, ya que esto es crucial para el adecuado

nicación. Aunque este fenómeno es menos común, su

seguimiento de dichos pacientes.

detección es igualmente esencial a la hora de evitar los efectos patológicos provocados por el déficit de

La principal fortaleza de nuestro método para estable-

vitamina B12.

cer IR es su naturaleza prospectiva, así como el tamaño muestral, el cumplimiento de las recomendaciones

En nuestro estudio, el 35% de los casos presentaron

del CLSI para el establecimiento de IR, y la inclusión

una interferencia mediada por anticuerpos, lo que evi-

de múltiples filtros personalizados para la selección

dencia la elevada prevalencia de los macros B12 en

de individuos sanos. La revisión de historias médicas

pacientes seleccionados con hipervitaminemia. En el

permite excluir a aquellos individuos con alguna cir-

laboratorio clínico, rara vez se analiza la posible in-

cunstancia que podría afectar al metabolismo de la

terferencia de macro B12, y existe un gran descono-

vitamina B12.

cimiento entre el personal médico, así como falta de experiencia sobre el tema, sumados a las dificultades

Con respecto a las limitaciones, la aplicación de una

a la hora de interpretar los resultados. La intención de

metodología pseudodirecta para establecer IR en los

nuestro grupo es dar visibilidad a este problema. De

informes depende del sistema informático del labora-

hecho, ya propusimos un algoritmo sencillo, económi-

torio y del hospital. A pesar de haber realizado una

co y fácil de implementar en los laboratorios clínicos

selección meticulosa de individuos aparentemente sa-

de todo el mundo para detectar la interferencia por

nos, estos no son verdaderamente individuos de refe-

macro B12. En el presente estudio, la intención era

rencia, lo que también representa una limitación a la

ir un paso más allá y realizar algunas recomendacio-

hora de optimizar el establecimiento de IR. Con res-

nes sobre el informe de laboratorio con respecto a la

pecto al análisis retrospectivo, su propia naturaleza

comunicación de interferencias de macro B12 para in-

hace que la comparación de ambas definiciones para

dividuos con hipervitaminemia que se someten a pre-

determinar la presencia de macro B12 solo sea una

cipitación con PEG, tal como se muestra en la Tabla 2:

aproximación, debido a la imposibilidad de confirmar los casos mediante cromatografía.

• En primer lugar, abogamos por incluir la concentración total de vitamina B12 en los informes de laboratorio,

Conclusiones

así como el porcentaje de recuperación y la concentración de vitamina B12 post PEG (supuestamente, B12 libre)

En aquellos casos en los que se realice precipitación

con sus propios IR ajustados a la población atendida y

con PEG, los informes de laboratorio deberían incluir

derivada para someterse a una determinación de vita-

la concentración de vitamina B12 total, el porcentaje

mina B12 total.

de recuperación, y la concentración de vitamina B12 post PEG, acompañados de sus propios IR ajustados a

• También recomendamos incluir junto a los resultados

la población atendida, en consonancia con la guía de

del informe comentarios explicativos o interpretativos

consenso de la SEQC-SEEN para la prolactina, ya que el

para facilitar al clínico la interpretación de los mismos y,

uso individual de cualquiera de los dos criterios podría

60

Revista Bioreview®

Gestión de la Calidad

ser insuficiente a la hora de evaluar un caso de mane-

Software, Super visión, Validación, Visualización,

ra integral, tal como demuestra nuestro estudio. Esta

Curación de datos, Análisis formal, Redacción del

información (casos de hiper B12), junto con sus corres-

borrador original – revisión y edición. María I. Pas-

pondientes comentarios explicativos en el informe de

tor: Conceptualización, Investigación, Metodología,

laboratorio, permitiría la correcta interpretación de

Super visión, Validación, Visualización, Redacción

estado real de esta vitamina en el organismo, facili-

– revisión y edición. Gemma Costa: Análisis for-

tando el diagnóstico y tratamiento precoz, mejorando

mal. Nuria Márquez: Análisis formal. Josep Miquel

así la seguridad del paciente y reduciendo la morbi-

Bauça: Investigación, Metodología, Super visión, Va-

mortalidad.

lidación, Visualización, Redacción – revisión y edición. Todos los autores han aceptado la responsabi-

Aprobación ética: El estudio fue aprobado por el

lidad por el contenido completo de este manuscrito

Consejo de Ética de nuestra institución (CEI: IB

y aprobaron su envío.

4775/22 PI).

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener Consentimiento informado: Se ha recibido el con-

ningún conflicto de intereses.

sentimiento explícito para enviarlo de todos los coautores, así como de las autoridades responsables. Los

Financiación del proyecto: Ninguno declarado. Dis-

autores cuyos nombres aparecen en la presentación

ponibilidad de los datos: Este es un estudio realiza-

han contribuido suficientemente al trabajo cientí-

do en el Hospital Universitari Son Espases (Palma de

fico y, por lo tanto, comparten la responsabilidad

Mallorca, España). Los datos analíticos se obtuvieron

colectiva por los resultados.

del sistema de información de laboratorio GestLab (Indra, España), y la información clínica se extrajo

Contribución de los autores: José Antonio Delga-

del sistema de información hospitalaria Millennium

do: Conceptualización, Investigación, Metodología,

(Cerner Corporation, EE. UU.).

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

61

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of serum vitamin B12. Int J Lab Hematol 2014;36:92–7.

yethylene glicol precipitation method more compatible with the requirements and processes of automated core

7. Rodríguez JAD, García MIP, Bauça JM, Mullor RV, Barceló

laboratories. J Appl Lab Med 2017;1: 661–7.

A. Persistently increased vitamin B12 concentration due to cobalamin macrocomplexes: a case report and review of

18. Beltran L, Fahie-Wilson MN, McKenna TJ, Kavanagh L,

the literature. Clin Chem Lab Med 2020;58:e237–9.

Smith TP. Serum total prolactin and monomeric prolactin reference inter vals determined by precipitation with

8. Wolffenbuttel BHR, Muller Kobold AC, Sobczyńska-Male-

polyethylene glycol: evaluation and validation on common

fora A, Harrington DJ. Macro-B12 masking B12 deficiency.

immunoassay platforms. Clin Chem 2008;54:1673–81.

BMJ Case Rep 2022; 15:e247660.

19. Öncel Van T, Demir L. Presence of macroproteins on 9. Carmel R, Agrawal YP. Failures of cobalamin assays in

the measurement of vitamin B12: studying high vitamin B12

pernicious anemia. N Engl J Med 2012;367:385–6.

levels using polyethylene glycol and heterophile antibody blocking tubes. Scand J Clin Lab Invest 2023;83:125–32.

10. Chiche L, Jean R, Romain F, Roux F, Thomas G, Canavese S, et al. Implications cliniques de la découverte

20. CLSI EP 28-A3C (Formerly C 28-A3). Defining, esta-

d’une hyper vitaminémie B12 en médecine interne [Clinical

blishing, and verifying reference inter vals in the clinical

implications of high cobalamin blood levels for internal

laborator y; approved guideline, 3rd ed. Wayne, PA: Cli-

medicine]. Rev Med Interne 2008;29:187–94.

nical and Laborator y Standards Institute; 2010. Nota de artículo:

11. Haddad R A, Giacherio D, Barkan AL. Interpretation of common endocrine laborator y tests: technical pitfalls,

El artículo original puede encontrarse aquí: https://doi.

their mechanisms and practical considerations. Clin Dia-

org/10.1515/almed-2024-0041.

62

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

63

64

Revista Bioreview®

Actualidad

Atención Bioquímica en Medicina Regenerativa: El Rol Clave del PRP y el Profesional Bioquímico Autora: Bioq. Alicia Rinaldi Diplomada en Medicina Regenerativa | Docente del Posgrado en Bioquímica Regenerativa, Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas (UNL)

Resumen

Introducción

La medicina regenerativa avanza hacia terapias personali-

En la última década, la medicina regenerativa ha

zadas basadas en recursos autólogos, donde el plasma rico

redefinido los paradigmas terapéuticos, impulsando

en plaquetas (PRP) emerge como una herramienta versá-

estrategias que estimulan la reparación tisular autó-

til y eficaz. Este artículo destaca el rol transformador del

loga. Aquí, la Bioquímica Regenerativa se consolida

bioquímico en este campo, desde el laboratorio hasta la

como disciplina puente entre la ciencia básica y la

atención directa al paciente, bajo el enfoque de Atención

práctica clínica. El bioquímico ya no se limita al aná-

Bioquímica, DESARROLLADO DESDE EL AÑO 2008 EN LA FA-

lisis de muestras: en tratamientos como el PRP, su rol

CULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA DE LA UNIVERSIDAD

abarca desde la preparación del biomaterial hasta, en

DE BUENOS AIRES. Se revisan las bases bioquímicas del PRP,

ocasiones, la interacción con el paciente, un cambio

sus aplicaciones clínicas y el impacto de la participación del

de paradigma respaldado por el modelo de Atención

profesional en el circuito sanitario.

Bioquímica.

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

65

Figura 1. Procedimiento / Método abierto / Vital Lab

PRE ANALÍTICA

ANALÍTICA

POS ANALÍTICA

• Anamnesis

• Centrifugación

• Presentación

• Análisis Clínicos

• Separación

• Aplicación

• Criterios de exclusión

• Recuento celular

• Recomendaciones pos

• Recomendaciones previas

• Cultivo

• Consentimiento informado

• Activación

• Venopunción

Fundamentos Bioquímicos del PRP El PRP es un concentrado autólogo de plaquetas suspen-

• IGF – Factor similar a la insulina Proceso de obtención estandarizado:

didas en un pequeño volumen de plasma que, al activarse, libera una serie de factores de crecimiento y proteí-

• Etapa preanalítica: incluye anamnesis, indicación médi-

nas bioactivas que modulan la inflamación, estimulan la

ca, recomendaciones previas, consentimiento informado,

angiogénesis, la formación de matriz extracelular y la

venopunción.

regeneración celular.

• Etapa Analítica: centrifugación según protocolo validaFactores de crecimiento más relevantes:

do, separación del PRP y PPP; recuento celular y cultivo microbiológico.

• PDGF – Factor derivado de plaquetas (reparación tisular) • TGF-β – Factor transformante beta (fibrogénesis)

• Etapa posanalítica: control de calidad y entrega del

• VEGF – Factor endotelial vascular (angiogénesis)

preparado al profesional que interviene en la terapia

• EGF – Factor epidérmico (proliferación celular)

biológica regenerativa o en otros casos, al paciente di-

• FGF – Factor fibroblástico (proliferación celular)

rectamente.

66

Revista Bioreview®

Actualidad

Controles bioquímicos esenciales en el PRP obtenido:

Atención bioquímica y rol profesional

• Verificación de esterilidad

La atención bioquímica, tal como propone Mariel Alejandre,

• Recuento celular

implica una reingeniería del perfil profesional del bioquími-

• Rendimiento o recupero

co, proyectándolo más allá de su rol técnico-analítico hacia un modelo de práctica centrado en el ciudadano. Este enfoque

Aplicaciones Clínicas

refuerza el compromiso ético y científico del bioquímico, y lo posiciona como un agente activo en el circuito sanitario.

El PRP se utiliza en diversos campos: En medicina regenerativa, esta atención se materializa en la • Dermatología y Medicina Estética (Cicatrices, heri-

preparación de tratamientos personalizados, el acompaña-

das, úlceras, estrías, bioestimulación facial y capilar)

miento clínico, la responsabilidad en el control de calidad y, en muchos casos, el contacto directo con el paciente, explicando

• Ginecología regenerativa: regeneración vulvova-

procedimientos, resolviendo dudas y asegurando la trazabili-

ginal (sequedad vaginal), ginecoestética y en trata-

dad del tratamiento.

mientos de fertilidad.

Conclusión • Ortopedia y Traumatología: lesiones musculoesqueléticas, tendinopatías.

La Bioquímica Regenerativa, posiciona al profesional como eje

• Oftalmología: regeneración de superficies ocu-

terapia prometedora, sino también una oportunidad para con-

lares, preparación de colirios para síndrome de ojo

solidar un modelo sanitario más humano y multidisciplinar.

seco.

Como señala Alejandre: “El laboratorio debe ser un espacio

integrador entre tecnología y paciente. El PRP no solo es una

de atención, no solo de análisis”.

• Odontología: aplicación de PRF en tejidos blandos y óseos.(Regeneración ósea guiada).

• Medicina veterinaria.

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

“El progreso científico no puede ser detenido. La ciencia es el motor del cambio, el faro que ilumina el camino hacia un futuro prometedor.” — Albert Einstein

67

Curso de PCR Intensivo

FORMACIÓN CON MODALIDAD A DISTANCIA

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Western Blot On demand - Organiza Biocealab cursos@biocealab.com www.biocealab.com

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Curso de Actualización en Psicofarmacología

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(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y

Curso sobre Micología Médica Inscripciones abiertas Organiza Fundación Química Argentina info@fundacionquimica.org.ar

Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_climaterio.asp Disruptores endócrinos. Impactos en la Salud Contarán con 120 días para completar el curso Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_disruptores.asp

Manejo Práctico de las Alteraciones del Ciclo y Amenorreas

Endocrinopatías y Embarazo

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El laboratorio en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva Contarán con 90 días para completar el curso. administracion@saegre.org.ar saegre@saegre.org.ar www.saegre.org.ar/curso_online_laboratorio.asp

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Consultar fecha de inicio Cobico (Colegio Bioquímico de Córdoba) cobico@cobico.com.ar www.cobico.com.ar 68

congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_endometriosis.asp Diagnóstico y manejo práctico de la Osteoporosis

Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_osteoporosis.asp Revista Bioreview®

Agenda de Formación Continua y de Posgrado

Sexualidad en la mujer

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curso.

Ginecológica y Reproductiva)

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SOP. Síndrome de ovario poliquístico. Diagnóstico y

https://www.saegre.org.ar/curso_online_anticoncep-

tratamiento

cion.asp

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Reproductiva)

5 de mayo de 2025

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De la mesada al citómetro. Optimización de la inmunocitometría multicolorimétrica y cell-sorting.

(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y

6 al 21 de mayo de 2025

Reproductiva)

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(Nivel básico, intermedio y avanzado)

y Hemostasia Bases teóricas para la resolución de

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(Colegio Oficial farmacéutico y Bioquímico de la Capital Federal)

Actualización en Salud Reproductiva Masculina

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(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com https://saegre.org.ar/curso_online_repro_masculina.asp

Fundamentos del Estudio Completo de Orina: fisicoquímico y Pautas para la Observación e Informe de Seguimiento 12 de mayo de 2025

Curso Online de Formación Avanzada en Atención de

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina)

Medicina Transgénero

cursos@aba-online.org.ar

Curso autoadministrado, 90 días para completar el curso.

Organiza SAEGRE

Medicina del Deporte relación con la Bioquímica desde el

(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y

Diagnóstico al Tratamiento

Reproductiva)

2 de junio de 2025

congresosaegre@gmail.com

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina)

https://www.saegre.org.ar/curso_online_transgenero.asp

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Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

69

Diagnóstico de las bacteriemias, funguemias y parasitemias

Aplicaciones de la Citometría de Flujo en la Práctica Clínica 30 de junio de 2025

3 de junio 2025

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina)

Organiza COFyBCF (Colegio Oficial farmacéutico y Bio-

cursos@aba-online.org.ar

químico de la Capital Federal) bioquimicos@cofybcf.org.ar

Reedición 2024 - Curso Virtual Investigación de las

https://www.cofybcf.org.ar/curso-detalle.php?n=961

Desviaciones de los Resultados Microbiológicos

Evaluación del Semen Humano teórico práctico

Segundo semestre de 2024 Organiza Subcomisión de Buenas Prácticas, pertene-

9 de junio de 2025

ciente a la División Microbiología de Alimentos, Medi-

Organiza ABA

camentos y Cosméticos

(Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar La Bioquímica en el Banco de Sangre

(DAMyC) info@aam.org.ar https://www.aam.org.ar/actividades/818

23 de junio de 2025

El Rol del Laboratorio en la Seguridad del Paciente

Organiza ABA

Segundo cuatrimestre

(Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar Microbiología de los Alimentos y Bebidas. Curso teórico - práctico 23 de junio de 2025 Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar Señales de transducción que participan en la regulación del crecimiento celular.

23 al 30 de junio de 2025 Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-quimica-biologica/ Biotecnología vegetal: producción de compuestos de

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar Nefrología II. Rol del Laboratorio en los Criterios Diagnósticos Segundo cuatrimestre Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar Herramientas Básicas de Biología Molecular 7 de julio de 2025 Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar Calidad en Laboratorios de Genética Forense

interés farmacéutico en cultivos in vitro

21 de julio de 2025

23 de junio al 4 de julio de 2025

Organiza ABA

CABA, Argentina Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires)

(Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar

posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-mi-

Cinética enzimática avanzada

crobiologia-inmunologia-biotecnologia-y-genetica/

29 de julio al 25 de noviembre de 2025 Organiza UBA

Introducción a la Metagenómica del Microbioma Humano

(Universidad de Buenos Aires)

30 de junio de 2025

posgrado@ffyb.uba.ar

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina)

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-qui-

cursos@aba-online.org.ar

mica-biologica/

70

Revista Bioreview®

Agenda de Formación Continua y de Posgrado

Metodología de la investigación. Virtual (136) 13 de agosto al 5 de noviembre de 2025

FORMACIÓN CON MODALIDAD PRESENCIAL

Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar

ARGENTINA

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-quimica-biologica/

VI Curso Bianual de Especialización en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva. Buenos Aires 2019 – 2020

Protocolos, aplicaciones y consejos útiles para lograr una transfección exitosa.

18 al 29 de agosto de 2025 Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-farmacologia/

Consultar fecha de inicio CABA, Argentina Organiza SAEGRE saegre@saegre.org.ar Bioenergética del sistema nervioso central.

19 al 22 de mayo de 2025 CABA, Argentina

Obesidad y enfermedad cardiovascular desde la

Organiza UBA

investigación básica a la clínica.

(Universidad de Buenos Aires)

18 de agosto al 30 de septiembre de 2025

posgrado@ffyb.uba.ar

Organiza UBA

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-quimi-

(Universidad de Buenos Aires)

ca-biologica/

posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamen-

Aplicaciones de la espectometría de resonancia de espín

to-de-ciencias-biologicas/

electrónico.

2 de junio al 7 de julio de 2025

Biomarcadores enzimáticos y no enzimáticos en las patologías cardíacas y del tracto gastrointestinal.

CABA, Argentina Organiza UBA

10 de septiembre al 29 de octubre de 2025

(Universidad de Buenos Aires)

Organiza UBA

posgrado@ffyb.uba.ar

(Universidad de Buenos Aires)

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-fisico-

posgrado@ffyb.uba.ar

matematica/

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-bioquimica-clinica/ El profesional de la salud en la investigación traslacional.

Del laboratorio al paciente.

22 de septiembre al 7 de noviembre de 2025 Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar

Estudio citológico del sedimento urinario.

Modalidad mixta 2 de junio al 7 de julio de 2025 CABA, Argentina Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamen-

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-bioqui-

to-de-ciencias-biologicas/

mica-clinica/

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

71

XXV Congreso SADI 2025 12 al 14 de junio de 2025 Mar del Plata, Buenos Aires; Argentina Organiza SADI (Sociedad Argentina de Infectología) info@congresosadi.com https://www.congresosadi.com/ Biotecnología vegetal: producción de compuestos de interés farmacéutico en cultivos in vitro (modalidad mixta)

Métodos micrográficos aplicados al control de calidad de plantas medicinales y de productos alimenticios vegetales.

2 al 25 de septiembre de 2025 CABA, Argentina Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-farmacologia/ CUBRA XVII – Congreso Nacional Bioquímico 4 al 6 de septiembre de 2025

23 de junio al 4 de julio de 2025

Termas de Río Hondo, Santiago del Estero; Argentina

CABA, Argentina

cubrasantiago2025@gmail.com

Organiza UBA

https://cubra.org.ar/inscripciones-cubra-2025/

(Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-microbiologia-inmunologia-biotecnologia-y-genetica/ Metodología y aplicación de radioisótopos para graduados del área de la biomedicina. Curso teórico-práctico

Aplicaciones de la espectometría de masas maldi-tof en la microbiología clínica.

15 al 19 de septiembre de 2025 CABA, Argentina Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar

Agosto a noviembre de 2025

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-micro-

CABA, Argentina

biologia-inmunologia-biotecnologia-y-genetica/

Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar

IV Reunión Argentina de Micología - IX Congreso Latinoamericano de Micotoxicología

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-fisico-

21 al 24 de octubre de 2025

matematica/

Bariloche, Río Negro; Argentina micologia.bariloche2025@gmail.com

R-studio para la investigación en ciencias de la salud: análisis estadístico de datos y visualización 20 de agosto al 28 de noviembre de 2025 CABA, Argentina

https://sites.google.com/comahue-conicet.gob.ar/ramclam-2025 Autofagia 24 al 28 de noviembre de 2025

Organiza UBA

CABA, Argentina

(Universidad de Buenos Aires)

Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires)

posgrado@ffyb.uba.ar

posgrado@ffyb.uba.ar

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-fisico-

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-cien-

matematica/

cias-biologicas/

72

Revista Bioreview®

Agenda de Formación Continua y de Posgrado

AUSTRIA

Organiza Asociación Peruana de Patología Clínica marketing@roesciento80pro.com

19 Congreso Internacional de Inmunología th

https://patologiaclinica.pe/congreso/

17 al 22 de agosto de 2025 Viena, Austria

URUGUAY

congreso@iuis.org https://iuis2025.org/

XXIX Congreso Latinoamericano de Hemostasia y Trombosis

BÉLGICA

13 al 16 de myo de 2025 Montevideo, Uruguay

XXVI IFCC-EFLM EUROMEDLAB 2025

congresoclaht@grupoelis.com.uy

18 al 22 de mayo de 2025

https://www.congresoclaht.com/

Bruselas, Bélgica https://www.ifcc.org/ifcc-congresses-and-conferences/

XV Congreso Uruguayo de Bioquímica Clínica 5 al 7 de junio de 2025

COLOMBIA

Montevideo, Uruguay congresoabu@grupoelis.com.uy

Simposio Internacional de Vacunas

https://congresoabu.org/2025/

10 al 12 de septiembre de 2025 Cartagena de Indias, Colombia https://ghc2025.com/

POSTGRADO INDIA IFCC WordLab 27º Congreso Internacional de Química Clínica y Medicina de

DOCTORADOS Doctorado en Bioquímica y Biología Aplicada

Laboratorio - 52º Congreso de la Asociación de Bioquímicos

Inscripción abierta

Clínicos de la India

Organiza UNL

25 al 29 de octubre de 2026

(Universidad Nacional del Litoral)

Nueva Delhi

cytbioq@fbcb.unl.edu.ar

info@ifccnewdelhi2026.org

posgrado@fbcb.unl.edu.ar

https://www.ifccnewdelhi2026.org/ Doctor en Ciencias Biológicas

PERÚ

Inscripción abierta Organiza UNL (Universidad Nacional del Litoral)

IV Congreso Internacional Peruano de Patología Clínica y Medicina de Laboratorio – XI Congreso Peruano de Patología Clínica 4 al 6 de septiembre de 2025 Arequipa, Perú Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar Doctorado en Educación en Ciencias Experimentales Inscripción abierta 73

Organiza UNL (Universidad Nacional del Litoral)

Magíster en Física Inscripciones abiertas

cytbioq@fbcb.unl.edu.ar

Organiza UNL

posgrado@fbcb.unl.edu.ar

(Universidad Nacional del Litoral) cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar

Doctorado en Ciencias Biológicas

https://www.unl.edu.ar/carreras/maestria-en-fisica

Pre inscripciones abiertas Mendoza, Argentina

ESPECIALIZACIONES

Organiza Universidad Nacional de Cuyo posgrado@fcm.uncu.edu.ar

Especialización en Vinculación y Gestión Tecnológica

www.probiol.uncu.edu.ar

Inscripción abierta

Doctor en Física Inscripciones abiertas

Organiza UNL (Universidad Nacional del Litoral) gtec@unl.edu.ar

Organiza UNL (Universidad Nacional del Litoral)

Especialización en Bioquímica Clínica en el área de

cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar

Microbiología Clínica

www.unl.edu.ar/carreras/doctorado-en-fisica/

Preinscripción abierta Organiza Universidad Nacional de La Rioja

Doctorado en Ciencias de la Salud

posgrado.dacefyn@unlar.edu.ar

Inicio 2024

https://posgrado.unlar.edu.ar/depto-exactas/

CABA, Argentina Organiza Hospital Universitario Italiano de Buenos Aires

Especialización en Ciencias Ambientales y Desarrollo Sostenible

maestriasydoctorados@hospitalitaliano.org.ar

Pre-inscripción hasta el 24/04/24

https://doctorado.hospitalitaliano.edu.ar/cienciasde-

Inscripción hasta el 26/04/24

lasalud

Organiza UNR (Universidad Nacional de Rosario)

MAESTRÍAS Maestría en Ciencias Biomédicas Maestría binacional Universidad de Buenos Aires (UBA) Argentina (Facultad de Medicina y Facultad de Farmacia y Bioquímica) Universidad Albert Ludwig de Friburgo (ALU), Alemania (Facultad de Medicina)

74

especializacion@fbioyf.unr.edu.ar https://www.fbioyf.unr.edu.ar/?page_id=4353 Especialización en Hematología Pre inscripción desde 1/03/24 hasta el 31/05/24 Inscripción desde el 01/06/2024 hasta el 20/06/2024 Organiza UNR (Universidad Nacional de Rosario) especializacion@fbioyf.unr.edu.ar https://www.fbioyf.unr.edu.ar/?page_id=4353 Revista Bioreview®

Agenda de Formación Continua y de Posgrado

Año XIV · Número 165 · Mayo 2025

75

AADEE info@aadee.com.ar -+54 11 4523-4848 & Rot. - www.aadee.ar Aviso en pág. 21 - 56

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