TintoStainer Plus Automated System: automatización de la inmunohistoquímica con tecnología avanzada
Pág. 60
Verificación del autoanalizador
Mindray BS-360E en un hospital universitario de Argentina
Pág. 66
Pág. 06
Perfiles clínicos, bioquímicos y moleculares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de piruvato carboxilasa
Biomarcadores séricos para la evaluación de la fibrosis hepática
Pág. 30
Editorial RW S. A.
A. Gonzalez 1351, Guaymallén. Mendoza Argentina. CP: 5525
Tel.: +54 261 491 3211 - Skype: revista.bioreview
Director General de Medios
Dr. Sergio A. Sainz
Directora de Contenidos
Dra. Griselda Basile
Agente Comercial de Cuentas
Micaela Nahir Castro
Social Media Manager
Cyntia Perez
Directora de Arte y Desarrollo Digital
Lucía Zandanel Terán
Sitios Web www.revistabioreview.com www.rwgroup.com.ar
Agradecimientos
Julia Maroto-García
Eresha Jasinge
Gabriela Berg
Avances en Medicina de Laboratorio
CALAB (Cámara Argentina de Laboratorios de Análisis Clínicos)
Registro de la Propiedad Intelectual Nº: En trámite - Revista Bioreview® es propiedad intelectual de RW S. A. - A. González 1351, Guaymallén. Mendoza Argentina. Tel.: +54 261 4313686 - Cel.: +54 261 3345353 - La marca
Revista Bioreview® es propiedad de RW S. A. Las ideas u opiniones expresadas en las notas son responsabilidad de sus autores y no representan el pensamiento de RW S.A. y las firmas anunciantes, quienes deslindan cualquier responsabilidad en ese sentido. Se prohíbe la reproducción total o parcial del material incluido en esta revista por cualquier medio conocido o por conocerse. El uso del contenido de esta revista queda bajo exclusiva responsabilidad del usuario.
Bioquímico Sergio Sainz
Director General de Medios ssainz@rwgroup.com.ar
Bioquímica Griselda Basile
Directora de Contenidos gbasile@rwgroup.com.ar
Micaela Nahir Castro
Agente Comercial de Cuentas comercial@rwgroup.com.ar
Cyntia Perez
Social Media Manager info@rwgroup.com.ar
Lucía Zandanel Terán
Directora de Arte y Desarrollo Digital arte@rwgroup.com.ar
Sumario
Bioquímica Molecular 06
Perfiles clínicos, bioquímicos y moleculares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de piruvato carboxilasa
La piruvato carboxilasa (PC, EC: 6.4.1.1) es una enzima mitocondrial que cataliza la carboxilación de piruvato en oxalacetato de forma dependiente de ATP [1]. PC, un homotetrámero de estructura tetraédrica dependiente de biotina [2], es activada alostéricamente por el acetil-CoA y está codificada por el gen localizado en el brazo largo del cromosoma 11 [3, 4]. PC es,... Página 06
Actualidad 78
Diestro, hecho en Argentina, elegido en el mundo
En estos 34 años atravesamos todo tipo de escenarios: crisis económicas, cambios regulatorios, avances tecnológicos y desafíos logísticos... Página 78
Diagnóstico Clínico Aplicado 30
Biomarcadores séricos para la evaluación de la fibrosis hepática
La fibrosis hepática se desarrolla como respuesta a la presencia de daño hepático crónico de diferentes etiologías, provocando un desequilibrio entre la síntesis y degeneración de la matriz extracelular y la desregulación de diversos mecanismos fisiológicos. En los estadios iniciales de las patologías crónicas, el hígado posee una elevada capacidad de regeneración, por lo que la detección temprana de la fibrosis hepática resulta esencial... Página 30
Actualidad 80
GEMATEC renueva su compromiso con la innovación diagnóstica en el 75° Congreso Argentino de Bioquímica...
Una vez más, GEMATEC participará activamente en el Congreso Argentino de Bioquímica... Página 80
Diagnóstico Clínico Aplicado 60
TintoStainer Plus Automated System: automatización de la inmunohistoquímica con tecnología avanzada
TintoStainer Plus fue diseñado para brindar mayor eficiencia, estandarización y calidad en los procesos de tinción de laboratorios de anatomía patológica, combinando automatización completa, tecnología patentada y un manejo intuitivo para suplir la demanda de diagnósticos rápidos, confiables y reproducibles. Este sistema permite realizar en forma automática todo el proceso, desde la desparafinización hasta la contratinción. Además de poder procesar protocolos de IHQ convencional, también está preparado para utilizarse con IHQ de Mohs,... Página 60
Agenda de Formación 82
Formación con modalidad Online y Presencial en todo el mundo. Página 82
Gestión de la Calidad 66
Verificación del autoanalizador Mindray BS-360E en un hospital universitario de Argentina
La verificación de la precisión intra e inter serie y de la veracidad, son pasos claves e indispensables que debe realizar un laboratorio al incorporar un nuevo equipamiento. En el presente trabajo mostramos la verificación del autoanalizador Mindray BS-360E mediante el protocolo EP-15 A3 y la comparación... Página 66
Actualidad
Curso de Costos para promover la capacitación en gestión de laboratorios bioquímicos...
Con una destacada participación a nivel nacional, la Cámara Argentina de Laboratorios... Página 77
Nuestros Patrocinantes siempre presentes. Página 88
Perfiles clínicos, bioquímicos y moleculares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de piruvato carboxilasa
Mihika Fernando, Subhashinie Jayasena, Anusha Varuni Gunaratna y Asitha Niroshana Bandara Ekanayake, Departamento de Patología Química, Hospital Pediátrico Lady Ridgeway, Colombo 8, Sri Lanka
Neluwa-Liyanage Ruwan Indika, Departamento de Patología Química, Hospital Pediátrico Lady Ridgeway, Colombo 8, Sri Lanka; and Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de Sri Jayewardenepura, Nugegoda, Sri Lanka
Pyara Dilani Ratnayake, Departamento de Neurología, Hospital Pediátrico Lady Ridgeway, Colombo 8, Sri Lanka
Nalin Gamaathige, Unidad de Cuidados Intesivos Neonatales, Hospital Maternal De Soysa Hospital, Colombo 8, Sri Lanka
Ratnanathan Ratnaranjith, Hospital General de Distrito, Vavuniya, Sri Lanka
Sabine Schroeder and Skrahina Volha, CENTOGENE AG, Rostock, Alemania
Patricia Jones, Centro médico infantil, Centro médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, TX, EEUU
Arndt Rolfs, Universidad de Rostock, Rostock, Alemania
*Correspondencia: Eresha Jasinge, Departamento de Patología Química, Hospital Pediátrico Lady Ridgeway, Colombo 8, Sri Lanka, E-mail: eresha.jasinge@gmail.com
https://doi.org/10.1515/almed-2024-0021
Recibido 10-08-2023; aceptado 04-12-2023; publicado en línea 15-05-2024
Resumen
Objetivos: La piruvato carboxilasa (PC), una enzima mitocondrial, cataliza la conversión de piruvato, producto final de la glucólisis, en oxaloacetato, un intermediario del ciclo del ácido tricarboxílico. El déficit de piruvato carboxilasa, un trastorno raro, se manifiesta en tres fenotipos clínicos y bioquímicos: tipo de inicio neonatal (tipo A), tipo de inicio infantil (tipo B) y un tipo benigno (tipo C).
Caso clínico: Presentamos el caso de tres neonatos de Sri Lanka, incluidos dos hermanos, de dos familias no emparentadas, con déficit de piruvato carboxilasa (DPC). Los tres desarrollaron dificultad respiratoria en las primeras horas de vida. Los dos hermanos presentaron las alteraciones bioquímicas típicas del tipo B. El tercer neonato presentaba niveles normales de citrulina y lisina, niveles moderados de lactato, lesiones quísticas paraventriculares, deformidades óseas y una nueva variante homocigótica sin sentido c.2746G>C [p.(Asp916His)] en el gen PC, indicativos bioquímicos de DPC tipo A.
Conclusiones: Nuestros hallazgos indican la urgencia de realizar estudios analíticos en los neonatos que presenten taquipnea con acidosis metabólica concomitante, dado que la identificación temprana es crucial para el manejo del paciente y la prestación de consejo genético a la familia. Son necesarios más estudios para identificar los síntomas y alteraciones bioquímicas concurrentes en los diferentes fenotipos de déficit de piruvato carboxilasa.
Palabras clave: genotipo, citrulina, neonato, fenotipo, déficit de piruvato carboxilasa.
Introducción
La piruvato carboxilasa (PC, EC: 6.4.1.1) es una enzima mitocondrial que cataliza la carboxilación de piruvato en oxalacetato de forma dependiente de ATP [1]. PC, un homotetrámero de estructura tetraédrica dependiente de biotina [2], es activada alostéricamente por el acetil-CoA y está codificada por el gen localizado en el brazo largo del cromosoma 11 [3, 4]. PC es, principalmente, la responsable de la actividad anaplerótica, al reponer los intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico mediante oxaloacetato, además de ser una enzima reguladora de otras vías, como las de la gluconeogénesis, la lipogénesis, y las vías de producción de aminoácidos y neurotransmisores [5].
El déficit de piruvato carboxilasa (DPC; MIM# 266150), un trastorno autosómico recesivo con una incidencia estimada de 1 de cada 250.000 nacimientos [6], se manifiesta en tres fenotipos clínicos: El tipo A (tipo americano o forma infantil), que se suele manifestar algunos meses después del nacimiento en forma de retraso en el desarrollo, hipotonía, retraso en el crecimiento, y acidosis láctica leve o moderada, estando asociado a una mayor supervivencia. El tipo B (tipo francés o forma neonatal), tiene mal pronóstico, y se manifiesta principalmente durante las primeras 72 horas de vida en forma de taquipnea e hipotonía troncal grave [7, 8].
El tipo C (forma intermitente o benigna) se manifiesta durante el primer año de vida, con episodios de acidosis metabólica en situaciones de estrés fisiológico, con desarrollo intelectual normal o discapacidad intelectual (DI) leve [9, 10]. Las alteraciones bioquímicas, no siendo patognomónicas, pueden ayudar a diferenciar los tres fenotipos. Así, los pacientes con fenotipo de tipo B suelen presentar niveles elevados de lactato en plasma, a
menudo por encima de los 10 mmol/L, y niveles elevados de citrulina y lisina, mientras que los pacientes con los tipos A y C suelen presentar niveles normales de citrulina [11]. El diagnóstico de DPC se establece en función de los niveles enzimáticos determinados en cultivos de fibroblastos de la piel, o linfoblastos, así como en la detección de variantes en el gen PC [11, 12]. La actividad enzimática residual no resulta útil a la hora de diferenciar los tres fenotipos principales, aunque influye en la gravedad de la presentación clínica [6, 7, 10].
La correlación entre el fenotipo y el genotipo muestra una elevada prevalencia de mutaciones con cambio de sentido en el tipo A, así como de mutaciones truncantes en el tipo B [11].
El objetivo principal de este estudio es describir los patrones bioquímicos de tres pacientes de Sri Lanka con DPC neonatal y señalar dos genotipos nunca antes descritos en un neonato con niveles normales de citrulina.
Caso clínico
Seleccionamos a tres neonatos de dos familias no emparentadas de Sri Lanka (A y B) que fueron derivados en un periodo de siete años (2014–2020) al Servicio de Patología Química del Hospital Pediátrico Lady Ridgeway para la determinación de aminoácidos en plasma y ácidos orgánicos en orina. Los padres firmaron un consentimiento informado.
Los análisis bioquímicos de rutina en suero, así como el lactato plasmático se midieron en analizadores bioquímicos automáticos. Se recogieron muestras de plasma para aminoácidos en tubos EDTA, se centrifugaron inmediatamente, y se desproteinizaron y se analizaron mediante cromatografía líquida de intercambio iónico de alta resolución (HPLC) en el analizador de aminoácidos PerkinElmer, combinado con el sistema de derivatización post-columna con ninhidrina Pickering del Servicio de Patología Química del LRH Los reactivos, calibradores y muestras de control fueron adquiridos por Sigma Aldrich.
Los ácidos orgánicos se extrajeron aplicando métodos previamente optimizados [13] y se analizaron cualitativamente, empleando el sistema de cromatografía de gases combinado con espectrometría de masas (GC-MS) de Agilent. Todos los disolventes y demás reactivos eran de grado analítico.
La muestra de orina del paciente 2 de la familia A se conservó y transportó siguiendo las guías clínicas. Los aminoácidos se analizaron con el sistema Biochrome, mientras que los ácidos orgánicos se analizaron mediante GC-MS (Agilent) en el laboratorio del Hospital Pediátrico de Dallas de Texas (EE.UU), antes de la implementación de dichas pruebas al Servicio de Patología Química del LRH en 2017. Los aminoácidos en plasma y ácidos orgánicos en orina de los otros dos pacientes se
Figura 1. Árboles genealógicos de las familias A y B. Las familias incluyen hermanos no afectados, asi como hermanos cuyos genotipos exatos se desconocen (A? y ?? respectivamente). (A: alelo dominante, ?: alelo desconocido). Es probable que los hermanos que presentan la enfermedad sean homozigóticos (aa) para las variantes patogénicas. A: alelo dominante, a:alelo recesivo. ?:alelo desconocido.
analizaron en el Servicio de Patología Química del LRH.
Las muestras de sangre seca de los pacientes 2 y 3 se analizaron mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) en NeoGen Labs Pvt. Ltd, India. El gen PC se analizó mediante secuenciación Sanger de los productos de reacción en cadena de la polimerasa obtenidos a partir de ADN de sangre periférica, en CENTOGENE AG (Alemania). La secuencia de referencia del gen PC es NM_000920.3.
Familia A
Los pacientes 1 y 2 son la descendencia de padres sanos consanguíneos procedentes de Sri Lanka, sin antecedentes médicos familiares de interés. El DPC se confirmó genéticamente en el paciente 1. Los padres tenían otros dos niños vivos sanos de 12 y 15 años, respectivamente. Los dos neonatos fallecieron a los 33 y 37 días de su nacimiento a causa de su patología (Figura 1).
Paciente 1
Un niño con un día de vida, el cuarto hijo de la familia, hijo de padres consanguíneos, nacido a término tras un embarazo sin complicaciones, con un peso al nacer de 2,190 kg (<-3SD) (Tabla 1). Había antecedentes de fallecimiento de un hermano a los 33 días de vida, con un diagnóstico bioquímico cuestionable de déficit de argininosuccinato sintasa.
Aunque no hubo complicaciones en el parto, el paciente desarrolló taquipnea a las tres horas de su nacimiento, precisando su ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (SCBU, por sus siglas en inglés). Tras examinarlo, el paciente presentaba cabello rubio, respiración acidótica, hepatomegalia leve e hipotonía generalizada, con reflejos preservados. La gasometría al ingreso reveló acidosis metabólica (pH 7,12, HCO3– 4,2 mmol/L). La glucosa capilarera de 38 mg/dL, medida con un glucómetro portátil, siendo el lactato en plasma 18,75 mmol/L (0,5–2,2), con un resultado positivo para la presencia de cuerpos cetónicos en orina. El paciente sufrió convulsiones recurrentes en el hospital, que se manejaron eficazmente con tratamiento antiepiléptico con levetiracetam y fenobarbital. El análisis de aminoácidos en plasma (µmol/L) realizado al segundo día de vida mostró niveles elevados de citrulina, alanina, lisina y tirosina (Tabla 2). El perfil de ácidos orgánicos en orina reveló niveles muy altos de lactato, 3-hidroxibutirato (beta-hidroxibutirato), acetoacetato, 2-hidroxiburtirato, 4-hidroxifenillactato, concentraciones leves de 4-hidroxifenilpiruvato, fumárico y 2-hidroxiglutarato.
Aunque debido a la presencia de niveles moderados de citrulina inicialmente se consideró la citrulinemia tipo 2 en el diagnóstico diferencial, los niveles elevados de alanina y los resultados alterados en las pruebas de función hepática (Tabla 2), nos llevaron
Tecnología adaptable y accesible para laboratorios de baja a alta complejidad
Muy bajo costo por determinación
Conoce más escaneando el QR
Calbiotech 25(OH) Vitamina D Elisa
Ensayo sensible, robusto y amigable a sistemas automatizados.
No requiere preparación externa de la muestra ni utiliza solventes orgánicos.
a establecer el DPC como principal diagnóstico diferencial, por la grave acidosis láctica, y los niveles elevados de citrulina, alanina y lisina en plasma. El análisis genético del gen PC reveló una variante homocigótica sin sentido, probablemente una variante patogénica c. 2514G>A [p.(Trp838*)], lo que confirmó el diagnóstico de DPC. Se optó por un manejo conservador con reemplazo de bicarbonato, vitamina B12, biotina, carnitina, coenzima Q, tiamina, piridoxina, aspartato y citrato de sodio/ácido cítrico (bicitra).
Tras un mes de tratamiento, y con los marcadores bioquímicos normalizados, el paciente fue dado de alta y continuó con la lactancia. Desgraciadamente, el bebé falleció a la semana del alta, posiblemente debido a la aspiración de leche.
Tras la confirmación genética de DPC, se revisó la historia de la hermana (paciente 2).
Paciente 2 [Familia A]
Al nacer
Femenino
Si Sí (paciente 1)
Ninguna
A término
Vaginal
2.05 (-2SD to -3SD)
Día 33
Paciente 2
Paciente 3 [Familia B]
Una hora de vida
Masculino
Sí
Sí, dos muertes neonatales
Diabetes gestacional
34 semanas
Cesárea
2.05 (<-3SD)
8 meses
Esta paciente nació a término mediante parto vaginal tras una gestación sin complicaciones, siendo la segunda hija de la familia A. Su peso al nacer fue de 2,05 kg (entre -2SD y -3SD). Desde el nacimiento, la recién nacida mostró poca actividad, rechazaba el alimento y presentó dificultad respiratoria. Al décimo día de su nacimiento, desarrolló acidosis grave (pH 7.21, HCO3- 7,3 mmol/L) (Tabla 3) con cetonuria severa. El análisis de sangre seca mediante espectrometría de masas en tándem reveló niveles elevados de citrulina (113,6 μmol/L). El análisis de aminoácidos en orina mostró un aumento de citrulina (1.165 μmol/L) y ausencia de argininosuccinato (Tabla 2). El perfil de ácidos orgánicos en orina reveló cetosis severa (3-hidroxibutirato>acetoacetato) y excreción masiva de lactato, 3-fenillactato, 2-hidroxiisobutirato, 4-hidroxifenilacetato y 4-hidroxifenilpiruvato.
Tabla 2. Resultados de aminoácidos en pmol/L (sangre total, plasma y orina).
Aminoácido
Los valores alterados se indican en negrita. *NR, no realizada.
El diagnóstico de déficit de argininosuccinato sintasa se estableció en base a los resultados de los perfiles de aminoácidos en sangre y orina. La confirmación genética no era viable en aquel momento. Se trató a la paciente con fluidoterapia intravenosa y bicarbonato en la SCBU. A los 21 de su nacimiento, presentaba un peso de 1,81 kg (<-3SD). A los 33 días, la paciente falleció a causa de su patología. En el análisis retrospectivo del perfil clínico y bioquímico de un neonato con dificultad respiratoria, acidosis metabólica severa, niveles elevados de citrulina y aciduria láctica, y considerando los resultados genéticos del hermano (paciente 1), también se estableció el diagnóstico de DPC en la hermana.
B
El paciente 3 era hijo de padres consanguíneas procedentes de Sri Lanka. Los primeros dos hijos, un niño y una niña, fallecieron al tercer día de vida a causa de una dificultad respiratoria. La familia tiene dos hijos sanos vivos de 11 y 7 años, respectivamente (Figura 1).
Paciente 3
Se trataba del quinto hijo de la pareja y nació mediante cesárea de urgencia a las 33+3 semanas de gestación, debido a que la madre había dado a luz por cesárea anteriormente. Excepto por la diabetes gestacional de la madre, de 39 años de edad, no hubo complicaciones durante el embarazo.
Sus puntuaciones Apgar a los 1, 5 y 10 minutos fueron de 9-10-10 respectivamente, con un peso al nacer de 2,05 kg (<-3SD), una longitud de 48 cm (-1SD) y una circunferencia craneal de 33 cm (-1SD con respecto a la mediana). Dado que el neonato presentó dificultad respiratoria y taquipnea en su primera hora de vida, fue ingresado en la SCBU. La gasometría a las 3 horas de vida reveló acidosis metabólica (pH 7,27, pCO2 42 mmHg, HCO3- 18,3 mmol/L, lactato 4 mmol/L). Se trató al paciente con bicarbonato intravenoso y 2 L de oxígeno mediante cánula nasal. La segunda gasometría realizada a las 7 h de vida indicó una mejoría de los parámetros, excepto en los niveles de lactato, que se mantenían elevados (pH 7,41, pCO2 26,8, pO2 66, HCO3-
Familia
Tabla 3. Pruebas bioquímicas rutinarias realizadas al inicio de los síntomas.
Magnitud
Lactato en plasma
Gasometría
pH
HCO3-
Marcadores bioquímicos en suero
Bilirrubina total
Bilirrubina directa
Bilirrubina alcalina
A spartato transaminasa
Alanina transaminasa
Gamma glutamil transferasa
Proteína C-reactiva
Creatina quinasa
Urea
Creatinina
Colesterol total
Triglicéridos
Rango de referencia
Paciente 2 [Familia A]
Paciente 3 [Familia B]
Los niveles elevados de lactato (y de ahí, la acidosis metabólica) y los niveles de lípidos son secundario a la acumulación de piruvato y acetil-CoA, respectivamente. Los niveles elevados de bilirrubina y de enzimas hepáticas indican disfunción hepatocelular. Los valores alterados se indican en negrita. *NR, no realizada.
16,8, lactato 4,6). Al cuarto día de vida, se produjo una mejoría clínica, siendo trasladado el bebé a la planta de
neonatos, para mantenerlo en observación. Así mismo, el examen neonatal reveló una deformidad en la pierna
derecha (hemimelia del peroné con sindesmosis del segundo dedo del pie con pie subdesarrollado) y suturas craneales superpuestas.
Al séptimo día de su nacimiento, el paciente fue ingresado nuevamente en la SBCU, debido a una disminución de la actividad, mala succión, dificultad respiratoria y problemas en la ganancia de peso (pérdida de peso del 12 %). Se trató un episodio de hipoglucemia al ingreso (el nivel de glucosa en sangre capilar era de 36 mg%) con un bolo intravenoso de dextrosa al 10 %. Dado que la acidosis metabólica persistía (pH 7,24, pCO 2 6, lactato 4,6, HCO3- 6,1) se realizó corrección con bicarbonato. Las siguientes gasometrías mostraron una mejoría del pH, así como de los niveles de bicarbonato, aunque se mantenían los niveles elevados de lactato (9,6 mmol/L). El análisis de aminoácidos en plasma realizado al octavo día de vida mostró niveles normales de citrulina, alanina y lisina. El análisis simultáneo de la muestra de DBS mediante espectrometría de masas en tándem mostró un perfil de aminoácidos normal (Tabla 2). El perfil de ácidos orgánicos en orina mostró niveles muy elevados de lactato, y una elevación leve de 4-hidroxifenillactato, 3-hidroxibutirato, acetoacetato, fumarato y 2-hidroxiglutarato. Se reinició la oxigenoterapia con cá-
nula nasal y el tratamiento antibiótico. Se administró corrección con bicarbonato sódico intravenoso tres veces y, posteriormente, se cambió a bicarbonato sódico oral (2 mmol/kg/día dividido en dos dosis). A los tres días del reingreso, el bebé experimentó una mejoría clínica, aunque persistían los niveles elevados de lactato y la acidosis metabólica. El neumotórax leve en el pulmón derecho observado en la radiografía se resolvió de manera espontánea.
Al alta a los 19 días del nacimiento, el paciente se encontraba clínica y bioquímicamente estable, aunque el lactato permanecía ligeramente elevado (pH 7,4, pCO 2 30,3, pO 2 71, HCO 3- 22,3, lactato 3,1). Tras disminuir su peso a 1,78 kg, un fenómeno fisiológico, lo recuperó a un ritmo de 15 g/día, hasta alcanzar un peso de 1,86 kg al alta. Se le alimentó con leche materna y de fórmula con suplementos de hierro y multivitamínicos.
Se le realizó un seguimiento periódico en una clínica pediátrica y ortopédica. A los 2 meses de edad, el paciente pesaba 2,8 kg (-2SD to -3SD), presentaba una altura de 53 cm (-1SD to -2SD) y una circunferencia craneal de 37 cm (+1SD to +2SD). La ecografía craneal, realizada como parte del seguimiento habi -
EFEMÉRIDES
Junio
05 | Día Mundial del Medio Ambiente
10 | Día de la Cruz Roja Argentina
11 | Día Mundial del Cáncer de Próstata
14 | Día Mundial del Donante de Sangre Voluntario
15 | Día del Bioquímico Argentino
21 | Día Mundial contra la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica)
27 | Día Argentino del Biólogo
27 | Día Argentino del Test de VIH o de la Prueba de VIH
tual en los bebés prematuros, reveló quistes porencefálicos en el lóbulo frontal adyacente al cuerno anterior, un quiste en el lado derecho de 12,5×15,1 mm, y un quiste en el lado izquierdo de 12,5×17,2 mm, aunque la fosa posterior y los ventrículos bilaterales eran normales.
A los 6 meses de edad, su retraso en el desarrollo era evidente y la antropometría revelaba una escasa ganancia de peso [6,8 kg (-1SD to -2SD)], sin mejoría en el crecimiento [65 cm (-2SD to -3SD)] y una notable microcefalia de 41 cm (-2SD to -3SD).
Se identificó la variante de cambio de sentido en homocigosis c.2746G>C [p.(Asp916His)] en el gen PC, estableciéndose el diagnóstico de DPC. La variante se clasificó como de significado incierto, siguiendo las recomendaciones de CENTOGENE y del Colegio Americano de Genética y Genómica Médica (ACMG).
A los ocho meses de edad, el paciente desarrolló una infección de las vías respiratorias inferiores, lo que derivó en acidosis metabólica refractaria grave. El bebé falleció a pesar de su ingreso en cuidados intensivos en un hospital terciario.
Discusión
Describimos los perfiles clínicos, bioquímicos y moleculares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de piruvato carboxilasa. La presentación demográfica y clínica de los tres pacientes parece homogénea, ya que los tres eran hijos de padres consanguíneos con hermanos afectados, bajo peso al nacer y desarrollo temprano de dificultad respiratoria.
El retraso en el crecimiento prenatal, que se manifiesta en un bajo peso al nacer y se observó en los tres neonatos, es un hallazgo probable en los defectos del metabolismo energético neonatal, aunque se han descrito casos de pacientes con un peso normal al nacer [14, 15]. Las deformidades óseas observadas en el paciente 3, un hallazgo nunca antes descrito, podría ser una alteración puntual, aunque debería ser objeto de estudio.
Nuestros pacientes presentaban las alteraciones bioquímicas descritas en la literatura, como acidosis metabólica y elevación del lactato en plasma [14, 15] y las transaminasas [14]. Además, el paciente 1 mostró una leve elevación de la bilirrubina directa, la fosfatasa alcalina y la gamma glutamil transferasa. La leve elevación del
colesterol en dicho paciente podría deberse a la desviación del exceso de cuerpos cetónicos para producir acetil CoA y acetoacetil CoA, tal como se describe en el DPC tipos A y B [16].
La hipoglicemia observada en los pacientes 1 y 3, un hallazgo esperable, dado que la PC participa directamente en la gluconeogénesis [11], se ha descrito en la literatura [14]. Las alteraciones en el perfil de aminoácidos del paciente 1 estaban claramente relacionadas con la DPC. Por ejemplo, la elevación de la citrulina se debe a la deficiencia de oxaloacetato y, por tanto, del aspartato, un aminoácido necesario para sintetizar argininosuccinato a partir de la citrulina. Esta alteración se suele observar en pacientes con DPC tipo B [11] y se detectó en el análisis de DBS, plasma u orina de los dos hermanos. La elevación de lisina y los niveles bajos de glutamato (por lo tanto, glutamina baja) en el paciente 1 pueden explicarse por la deficiencia de alfa-cetoglutarato (2-oxoglutarato), implicado en la descomposición de la lisina y la producción de glutamato. Los niveles
de alanina pueden aumentar por la transaminación del piruvato acumulado. Los resultados de ácidos orgánicos urinarios (elevación del lactato, el acetoacetato, y el 3-hidroxibutirato), sumado a la hipoglucemia, orientaron la sospecha diagnóstica hacia DPC. Sin embargo, el déficit de argininosuccinato sintasa (ASSD) se caracteriza por niveles elevados de amoníaco, glutamina y citrulina [17], por lo que los niveles bajos de glutamina en el paciente 1 descartaban en gran medida un diagnóstico de ASSD. La hiperamonemia es también un fenotipo metabólico de la DPC tipo B [18]. Por el contrario, la elevación de la tirosina que presentaba el paciente 1 no se suele observar en la DPC tipo B [19].
Las manifestaciones bioquímicas y clínicas nos hicieron sospechar que ambos padecían de una DPC tipo B. En un principio, al paciente 2 se le diagnosticó ASSD, en base únicamente a la elevación de la citrulina en sangre total y en orina, en ausencia de argininosuccinato, a pesar de que los niveles de citrulina en sangre total no se encontraban en el rango esperado en la ASSD. El diagnóstico
Cambios bioquímicos asociados al déficit de piruvato carboxilasa; Los intermediarios del ciclo del ácido tricarboxilico (TCA) disminuyen. La gluconeogénesis se ve afectada debido a la reducción de la disponibilidad de oxalato. El ciclo de la urea se altera debido a la deficiencia de aspartato, lo que resulta en hipercitrulinemia. La degradación de la lisina puede verse afectada debido a la deficiencia de alfa-cetoglutarato. El aumento de acetil-CoA se dirige a la cetogénesis, la sintesis de ácidos grasos y la sintesis de colesterol. La relación NAD*/NADH citoplasmática disminuye, mientras que la relación NAD*/NADH mitocondrial aumenta. a-KG, alfa-cetoglutarato; B7, biotina; BHB, beta-hidroxibutirato; Cit, citrulina; HMG-CoA, B-hidroxi-P-metilglutaril-CoA; NAD*, nicotinamida adenina dinucleótido oxidado; NADH, nicotinamida adenina dinucleótido reducido; OAA, oxaloacetato; PC, piruvato carboxilasa.
Figura 2. Cambios bioquímicos asociados al déficit de piruvato carboxilasa
de DPC se realizó retrospectivamente, tras establecer el diagnóstico del hermano (paciente 1). Este caso ilustra las dificultades a la hora de establecer un diagnóstico, cuando no se dispone de las pruebas necesarias para ello, entre las que se encuentran la determinación del lactato, una importante prueba que, sin embargo, no se realiza en la mayoría de los laboratorios de Sri Lanka. La elevación del lactato es característica de la DPC [6, 14]. En la Figura 2 se muestran las alteraciones bioquímicas asociadas a la DPC.
En el paciente 3, la espectrometría de masas en tándem en sangre total y la cromatografía líquida de alto rendimiento en plasma revelaron niveles normales de citrulina. Aunque el debut neonatal nos inclina a pensar en DPC tipo B, el lactato en plasma (<10 mmol/L) y los niveles normales de citrulina sugieren DPC tipo A. En la literatura, se ha descrito un caso de DPC tipo A en un neonato con niveles normales de citrulina y lisina [20].
Los niveles elevados de lactato, 4-hidroxifenilacetato y 4-hidroxifenillactato fueron un hallazgo constante en los perfiles de ácidos orgánicos en orina de los tres pacientes. Este hallazgo concuerda con un caso clínico publicado recientemente, en el que se describían niveles elevados de 4-hidroxifenilacetato y 4-hidroxifenillactato en orina [19]. Esto podría indicar una inhibición secundaria en el catabolismo de la tirosina. Así mismo, los niveles de los compuestos cetónicos fueron moderados, con niveles bajos de compuestos derivados de ácidos tricarboxílicos. La mayoría de los datos publicados indican niveles elevados de 2-hidroxibutirato, 3-hidroxibutirato y acetoacetato en orina, y niveles reducidos de compuestos derivados de ácido tricarboxílico, como alfa-cetoglutarato (2-oxoglutarato), fumarato, oxaloacetato y malato en orina [11, 14].
Los pacientes con DPC tipo B también presentan una elevación de piruvato, relación lactato/piruvato y relación acetato/3-hidroxibutirato en sangre [18]. Sin embargo, en Sri Lanka no se realizan las pruebas de piruvato, acetoacetato o 3-hidroxibutirato en plasma, por lo que estas relaciones no se pudieron calcular en nuestros pacientes.
Los tres casos descritos mostraron una serie de alteraciones bioquímicas generales, como niveles séricos elevados de bilirrubina, aspartato transaminasa, fosfatasa alcalina y creatina fosfato. Estas alteraciones coinciden
con las descritas en un caso clínico de un neonato con DPC tipo B [19].
Las cavidades paraventriculares simétricas en torno a los cuernos frontal y temporal de los ventrículos laterales observadas en el paciente 3 han sido descritas anteriormente en la literatura [21, 22]. Las alteraciones de la lipogénesis debido a la deficiencia de oxaloacetato citosólico podrían explicar este hallazgo, así como la significativa desmielinización de la materia blanca cerebral y cerebelar.
Aunque los dos hermanos parecen ser portadores de la misma mutación en homocigosis, presentaban alteraciones bioquímicas distintas. En la literatura, las mutaciones con cambio de sentido complejas, las mutaciones en el sitio de empalme, las deleciones en homocigosis, así como heterocigosis compuesta y mosaicismo, se han descrito como fenotipos de DPC tipo B. Por otro lado, los pacientes con DPC tipo A suelen ser portadores de mutaciones con cambio de sentido en homocigosis o en heterocigosis compuesta [11, 15, 18, 23]. Se desconoce el mecanismo de esta variabilidad bioquímica y genética, que podría ser multifactorial y depender de la cantidad de proteína PC, el nivel de actividad enzimática residual en los tejidos, las variantes genéticas y la influencia de factores ambientales [23].
La variante PC c.2514G>A p.(Trp838*) del paciente 1, y presumiblemente de la paciente 2, que crea un codón de parada, explica la gravedad del fenotipo, en contraste con la nueva variante de cambio de sentido c. 2746G>C p.(Asp916His) que, en el paciente 3, provocó un cambio de aminoácido de aspartato a histidina en la posición 916. Las alteraciones clínicas y bioquímicas observadas en los dos neonatos de la familia A concuerdan con DPC tipo B, mientras que las alteraciones bioquímicas y moleculares del paciente 3, aunque el debut fuera neonatal, eran más indicativas del tipo A.
Este estudio confirma la presentación y resultados clínicos descritos en la literatura, aunque algunas alteraciones no habían sido descritas anteriormente. Los resultados de este estudio concienciarán a los clínicos sobre la existencia de este raro trastorno, así como de la necesidad de realizar estudios más amplios.
Lecciones aprendidas
• E l lactato en plasma, el perfil de aminoácidos en plasma y el perfil de ácidos orgánicos resultan útiles
a la hora de establecer un diagnóstico provisional de deficiencia de piruvato carboxilasa en los países en vías de desarrollo.
• L a elevación sérica de aspartato transaminasa, fosfatasa alcalina y creatina fosfato podrían ser alteraciones bioquímicas asociadas al déficit de piruvato carboxilasa tipo B.
• L os niveles de 4-hidroxifenilpiruvato y 4-hidroxifenillactato en orina permanecieron constantemente elevados en los tres casos.
Agradecimientos: Los autores agradecen al Dr. Rohit Cariappa, científico jefe de NeoGen Labs Pvt Ltd, India, por proporcionar información de laboratorio de los pacientes que la solicitaron.
Aprobación ética: No procede.
Consentimiento informado: Todos los individuos incluidos en este estudio, o sus tutores legales o pupilos han otorgado su consentimiento explícito.
Contribución de los autores: Los autores han aceptado
la responsabilidad por el contenido completo de este manuscrito y aprobaron su envío. Eresha jasinge; conceptualización, metodología, redacción – Borrador original, supervisión. Mihika Fernando; validación, investigación, redacción – revisión y edición. Neluwa-Liyanage Indika; visualización, escritura: revisión y edición. Pyara Ratnayake; investigación, redacción: revisión y edición. Nalin Gamaathige; investigación, redacción: revisión y edición. Ratnanathan Ratnaranjith; investigación, redacción: revisión y edición. Sabine Schroeder; investigación, redacción: revisión y edición. Patricia Jones; investigación, redacción: revisión y edición. Skrahina Volha; investigación, redacción: revisión y edición. Subhashinie Jayasena; investigación, redacción: revisión y edición. Varuni Gunaratna; investigación, redacción: revisión y edición. Asitha Ekanayake; investigación, redacción: revisión y edición. Arndt Rolfs; redacción: revisión y edición, supervisión.
Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
Financiación del proyecto: Ninguno declarado.
Disponibilidad de los datos: No procede.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Utter MF, Keech DB. Formation of oxaloacetate from pyruvate and carbon dioxide. J Biol Chem 1960;235:Pc17–8.
2. Mayer F, Wallace JC, Keech DB. Further electron microscope studies on pyruvate carboxylase. Eur J Biochem 1980;112:265–72.
3. Freytag SO, Collier KJ. Molecular cloning of a cDNA for human pyruvate carboxylase. Structural relationship to other biotin-containing c arboxylases and regulation of mRNA content in differentiating preadipocytes. J Biol Chem 1984;259:12831–7.
4 . Walker ME, Baker E, Wallace JC, Sutherland GR. Assignment of the human pyruvate carboxylase gene (PC) to 11q13.4 by fluorescence in situ hybridisation. Cytogenet Cell Genet 1995;69:187–9.
5. Attwood PV. The structure and the mechanism of action of pyruvate carboxylase. Int J Biochem Cell Biol 1995;27:231–49.
6. Robinson BH. Lactic acidemia: disorders of pyruvate carboxylase and pyruvate dehydrogenase. In: Valle DL, Antonarakis S, Ballabio A, Beaudet AL, Mitchell GA, editors. The online metabolic and molecular bases of inherited disease. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2019.
7. Robinson BH, Oei J, Sherwood WG, Applegarth D, Wong L, Haworth J, et al. The molecular basis for the two different clinical presentations of classical pyruvate carboxylase deficiency. Am J Hum Genet 1984;36: 283–94.
8. Robinson BH, Oei J, Saudubray JM, Marsac C, Bartlett K, Quan F, et al. The French and North American phenotypes of pyruvate carboxylase deficiency, correlation with biotin containing protein by 3H-biotin i ncorporation, 35S-streptavidin labeling, and Northern blotting with a cloned cDNA probe. Am J Hum Genet 1987;40:50–9.
9. Van Coster RN, Fernhoff PM, De Vivo DC. Pyruvate carboxylase deficiency: a benign variant with normal development. Pediatr Res 1991;30:1–4.
10. Stern HJ, Nayar R, Depalma L, Rifai N. Prolonged survival in pyruvate carboxylase deficiency: lack of correlation with enzyme activity i n cultured fibroblasts. Clin Biochem 1995;28:85–9.
11. Marin-Valencia I, Roe CR, Pascual JM. Pyruvate carboxylase deficiency: mechanisms, mimics and anaplerosis. Mol Genet Metab 2 010;101:9–17.
12. Takada G, Ohtake M, Miyabayashi S, Tada K. Lymphoblasts and diagnosis of pyruvate carboxylase deficiency. Tohoku J Exp Med 1982;
136:103–7.
13. Jones PM, Bennett MJ. Urine organic acid analysis for inherited metabolic disease using gas chromatography-mass spectrometry. Methods M ol Biol 2010;603:423–31.
14. García-Cazorla A, Rabier D, Touati G, Chadefaux-Vekemans B, Marsac C, de Lonlay P, et al. Pyruvate carboxylase deficiency: metabolic characteristics and new neurological aspects. Ann Neurol 2006;59: 121–7.
15. Coci EG, Gapsys V, Shur N, Shin-Podskarbi Y, de Groot BL, Miller K, et al. Pyruvate carboxylase deficiency type A and type C: Characterization of five novel pathogenic variants in PC and analysis of the g enotypephenotype correlation. Hum Mutat 2019;40:816–27.
16. DeVivo DC, Haymond MW, Leckie MP, Bussman YL, McDougal DB Jr., Pagliara AS. The clinical and biochemical implications of pyruvate carboxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1977;45:1281–96.
17. Häberle J, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Karall D, Lindner M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: first revision. J Inherit Metab Dis 2019;42:1192–230.
18. Wang D, Yang H, De Braganca KC, Lu J, Yu Shih L, Briones P, et al. The molecular basis of pyruvate carboxylase deficiency: mosaicism correlates with prolonged survival. Mol Genet Metab 2008;95:31–8.
19. Xue M. Case report: prenatal neurological injury in a neonate with pyruvate carboxylase deficiency type B. Front Endocrinol 2023;14: 1199590.
20. Monnot S, Serre V, Chadefaux-Vekemans B, Aupetit J, Romano S, De Lonlay P, et al. Structural insights on pathogenic effects of novel mutations causing pyruvate carboxylase deficiency. Hum Mutat 2009; 30:734–40.
21. Saudubray JM, Marsac C, Cathelineau CL, Besson Leaud M, Leroux JP. Neonatal congenital lactic acidosis with pyruvate carboxylase deficiency in two siblings. Acta Paediatr Scand 1976;65:717–24.
2 2. Brun N, Robitaille Y, Grignon A, Robinson BH, Mitchell GA, Lambert M. Pyruvate carboxylase deficiency: prenatal onset of ischemia-like brain lesions in two sibs with the acute neonatal form. Am J Med Genet 1999; 84:94–101.
23. Carbone MA, Applegarth DA, Robinson BH. Intron retention and frameshift mutations result in severe pyruvate carboxylase deficiency in two male siblings. Hum Mutat 2002;20:48–56.
Nota de artículo: El artículo original puede encontrarse aquí: https:// doi. org/10.1515/almed-2023-0102.
Biomarcadores séricos para la evaluación de la fibrosis hepática
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Julia Maroto-García*, Ana Moreno-Álvarez, María P. Sanz de Pedro, Antonio Buño-Soto y Álvaro González
Ana Moreno-Álvarez, Departamento de Bioquímica, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
María P. Sanz de Pedro, Departamento de Análisis Clínicos, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
Antonio Buño-Soto, Departamento de Análisis Clínicos, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España; and Instituto de investigación en salud del Hospital La (IdiPaz), Madrid, España
Álvaro González, Departamento de Bioquímica, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España; and Instituto Navarro de investigación en salud (IdiSNA), Pamplona, España
*Correspondencia: Julia Maroto-García, Departamento de Bioquímica, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España, jmarotogarc@unav.es
https://doi.org/10.1515/almed-2023-0172 Recibido 13-07-2023; aceptado 12-10-2023; publicado en línea 14-02-2024
Resumen
La fibrosis hepática se desarrolla como respuesta a la presencia de daño hepático crónico de diferentes etiologías, provocando un desequilibrio entre la síntesis y degenera-
ción de la matriz extracelular y la desregulación de diversos mecanismos fisiológicos. En los estadios iniciales de las patologías crónicas, el hígado posee una elevada capacidad de regeneración, por lo que la detección temprana de la fibrosis hepática resulta esencial. En este contexto, es preciso contar con herramientas sencillas y económicas
que permitan detectar la fibrosis hepática en sus fases iniciales. Para evaluar la fibrosis hepática, se han propuesto multitud de biomarcadores séricos no invasivos, tanto directos, como el ácido hialurónico o las metaloproteasas, como indirectos. Así mismo, se han desarrollado diversas fórmulas que combinan dichos biomarcadores junto con parámetros demográficos, como el índice FIB-4, el índice de fibrosis en la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NFS, por sus siglas en inglés), la prueba ELF o el score de fibrosis Hepamet (HFS, por sus siglas en inglés). En el presente manuscrito, realizamos una revisión crítica del valor diagnóstico y pronóstico de los diferentes biomarcadores séricos y fórmulas actualmente existentes.
Palabras clave: f ibrosis hepática; biomarcadores de fibrosis hepática; biomarcadores no invasivos; biomarcadores séricos
Introducción
La fibrosis hepática se desarrolla como consecuencia de la presencia de daño hepático crónico de diversas etiologías, entre las que se encuentran la hepatitis vírica, el abuso de alcohol, las enfermedades metabólicas como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, de sus siglas en inglés), actualmente llamada enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, de sus siglas en inglés) [1], las enfermedades autoinmunes y las enfermedades hepáticas colestásicas [2, 3]. Esta patología se desarrolla debido a la desregulación del mecanismo fisiológico de remodelado, la activación de los miofibroblastos, y la formación de una cicatriz fibrótica que, con el tiempo, puede acabar produciendo cirrosis [4]. En todas las patologías de fibrosis hepática, se produce un desequilibrio entre la síntesis y la degeneración de la matriz extracelular (MEC), que afecta a la estructura y propiedades del hígado [5]. Aunque el hígado tiene una gran capacidad de regeneración, cuando el daño es persistente, dicha regeneración evoluciona hacia enfermedades crónicas como la fibrosis, que se caracteriza por la acumulación excesiva de MEC [6, 7]. La fibrosis hepática puede ser reversible, especialmente cuando se encuentra en sus fases iniciales [4], antes de que se desarrolle cirrosis y se produzca un fallo orgánico. De este modo, resulta crucial establecer un tratamiento adecuado lo antes posible. Tal como se demuestra en los estudios tanto en modelos experimentales como en pacientes, la regeneración del hígado se ve limitada en la enfermedad hepática avanzada [8].
El daño hepático produce una lesión a nivel de los he -
patocitos y afecta a la homeostasis, provocando inflamación [9]. Esta situación provoca una respuesta proinflamatoria de las células de Kupffer, así como la infiltración de las células inmunes, que favorecen la activación y diferenciación de las células estrelladas hepáticas (CEH) en miofibroblastos productores de colágeno [10, 11]. Las CEH controlan la remodelación de la MEC, un proceso que suelen equilibrar los mecanismos anti fibróticos, que desactivan el miofibroblasto o estimulan su apoptosis [10]. En las enfermedades hepáticas crónicas, la activación del miofibroblasto provoca una reducción de las metaloproteinasas (MMP, por sus siglas en inglés), la elevación de los inhibidores de MMP (TIMP), y la secreción de la proteína de unión a Mac-2 con aglutinina positiva de Wisteria floribunda (WFA+- M2BP) [12], que están implicadas en la degradación de la MEC. Las MMP son las principales enzimas implicadas en la degradación de la MEC, teniendo las TIMP capacidad para regular las actividades proteolíticas de las MMP en los tejidos [13]. Así mismo, las CEH activadas son los factores que más contribuyen a la acumulación de colágeno en el espacio de Disse, provocando el engrosamiento gradual de dicho espacio, y por tanto un incremento de la presión portal. Como consecuencia, se produce una acumulación excesiva de colágeno, que afecta a la capacidad de regeneración de la matriz, derivando en un incremento de la rigidez hepática [14] (Figura 1).
Actualmente, el método de referencia para evaluar el grado de fibrosis hepática sigue siendo la biopsia hepática, en la que se aplican diversos sistemas de puntuación histopatológica, como METAVIR, que es la más utilizada, en la que se establecen cuatro fases de evolución de la fibrosis hepática: F0, sin fibrosis; F1, fibrosis leve (fibrosis portal sin septos); F2, fibrosis moderada (fibrosis portal con escasos septos); F3, fibrosis avanzada (numerosos septos sin cirrosis); y F4, cirrosis [15].
Las limitaciones de la biopsia hepática son ampliamente conocidas: invasividad de la técnica, mala tolerancia, variabilidad en la toma de muestras, coste elevado, y variabilidad Inter observador en la interpretación [16].
En este contexto, es necesario desarrollar e incluir otros biomarcadores no invasivos para el diagnóstico y evaluación de la evolución de la enfermedad hepática.
En este manuscrito hemos llevado a cabo una revisión crítica de los biomarcadores séricos de fibrosis hepática. Los biomarcadores directos son aquellos relacionados con el proceso de formación y degradación de la MEC o con la patogénesis molecular de la fibrogénesis y
la fibrinólisis. Por otra parte, los biomarcadores indirectos se definen como aquellos parámetros bioquímicos que reflejan alteraciones en la función hepática y daño hepático [17].
Biomarcadores indirectos
Enzimas hepáticas
La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) proporcionan información sobre el daño al hepatocito. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada presentan niveles reducidos de ALT [18], asociados a una elevación de AST y de la ratio AST/ ALT [19]. Además, hasta el 80 % de los pacientes con MASLD presentan concentraciones normales de aminotransferasa, por lo que este parámetro no se considera fiable como factor predictivo de enfermedad hepática avanzada [20]. Existe evidencia de que los pacientes con alteraciones en el metabolismo de la glucosa y resistencia a la insulina y con niveles normales de ALT, podrían desarrollar MASLD. Del mismo modo, los niveles normales de aminotransferasas no deben excluir la realización de estudios complementarios, como pruebas de imagen o una biopsia hepática [21]. La ratio AST/ ALT se ha utilizado tradicionalmente para determinar
el riesgo de cirrosis en pacientes con hepatitis vírica crónica [22, 23], esteatothepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad hepática alcohólica (ALD) [24, 25] y cirrosis biliar primaria (CBP) [26]. Sin embargo, actualmente, las diferentes fases de la fibrosis no se pueden identificar meramente con el uso de este cociente, ya que no distingue entre fibrosis moderada y grave [27, 28].
Índice APRI
En el pasado, se solía calcular el ratio AST/plaquetas (índice APRI) [25–29] para evaluar si los pacientes con VHC presentaban fibrosis hepática o no, así como para diferenciar las distintas fases de fibrosis hepática de la cirrosis [30, 31]. Recientemente, se ha propuesto un índice APRI modificado (m-APRI), que incorpora la edad y los niveles de albúmina sérica a la fórmula APRI (Tabla 1) [32]. Se ha demostrado que este m-APRI mejora la predicción de fibrosis avanzada y cirrosis en la hepatitis vírica [33].
BARD score
Este score fue propuesto por Harrison y col. e incluye la presencia de diabetes mellitus tipo 2, el índice de masa corporal (IMC) del paciente y la actividad de las
Figura 1.
enzimas hepáticas en suero, determinada a través de la relación AST/ ALT [34]. En los pacientes con MASLD, BARD tiene un valor predictivo negativo (VPM) elevado del 96 % [34]. Recientemente, Park y col. [35], han descrito en pacientes con MASLD la asociación entre fibrosis hepática avanzada, evaluada mediante la puntuación BARD, y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad, sugiriendo su relación con la inflamación miocárdica y el ictus isquémico.
Forns index
El índice de Forns es un sistema de puntuación que combina la edad, la gamma-glutamil transferasa (GGT), el colesterol y el recuento de plaquetas, cuya utilidad ha sido demostrada en la identificación de pacientes con hepatitis C crónica sin fibrosis hepática moderada [36]. Así mismo, el índice Forns ha sido validado en pacientes con MASLD confirmada mediante biopsia, en poblaciones de pacientes con enfermedad hepática crónica sin cirrosis descompensada o carcinoma hepatocelular [37]. Romero y col [38], obtuvieron una precisión del 95,2 % con el índice Forns a la hora de predecir fibrosis moderada, y del 91,7 % en la detección de fibrosis avanzada en pacientes con el genotipo 1 de hepatitis C crónica (CHC). De este modo, existe evidencia de que el índice
Forns es un factor predictivo de morbilidades y mortalidad en pacientes con MASDL, similar a APRI [39].
FIB-4
FIB-4 es un índice basado en la edad, la actividad de AST y ALT en suero y la concentración de plaquetas (Tabla 1). Este es probablemente el índice sérico más ampliamente utilizado en el cribado inicial de la fibrosis hepática, estando recomendado su uso en las guías de práctica clínica para la MASLD, como la Guía de Práctica sobre la evaluación clínica y manejo de la enfermedad de hígado graso no alcohólico de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) [1, 40]. El punto de corte más aceptado para FIB-4 para detectar fibrosis avanzada es 2,67 [41], aunque algunos estudios lo incrementan hasta 3,25 [42] (Tabla 2). Itakura y col [43] establecieron la tasa de precisión del FIB-4 en 71 % para el diagnóstico de cirrosis por infección por el VHB, y 75 % en pacientes con infección por el VHC. Aunque en diversos meta-análisis también se ha concluido que FIB-4, así como APRI, fueron moderadamente efectivos para la evaluación de la fase de fibrosis en la hepatitis B crónica [44–46], FIB-4 mostró mayor precisión diagnóstica que APRI, a la hora de predecir fibrosis moderada o avanzada o un diagnóstico de cirrosis [46]. Tal como
Tabla 1. Scores utilizados en la evaluación y estadificación de la fibrosis hepática.
Score/índice
APRI
m-APRI
BARD score
Índice forns
FIB-4
NFS
FibroTest
Fibrometer
NAFLD
Hepascore
HFS
Índice Benlloch
ADAPT score
ELF
Modelo CHI3L1
M2BPGi COI
Fórmula
AST (UI/L)/valor AST en el límite superior de normalidad (UI/L)/recuento de plaquetas (109/L)×100
(Edad (años)×(AST (UI/L)/valor AST en el límite superior de normalidad(UI/L))/ (Albúmina × recuento de plaquetas(109/L))×100
AST/ALT>0,8 2 puntos
IMC>28 1 punto
Diagnóstico de diabetes 1 punto
7,811−(3,131×ln(recuento de plaquetas(109/L)))+(0,781×In(GGT (UI/L)))+(3,467×ln(Edad (años)))−(0,014×(colesterol (mg/dL)))
AST (UI/L)×Edad (años)/(recuento de plaquetas(109/L)×√(ALT (UI/L))
[<4 g/dL]−0,899×HOMA−R [2−3,99 sin Diabetes Mellitus]−1,497×HOMA−R [≥4 sin Diabetes Mellitus]−2,184×Diabetes Mellitus−0,882×plaquetas×1,000/μL [155−219]−2,233×plaquetas×1,000/μL [<155]),
1/1+e−12,698+(0,097×(ratio Albúmina/proteínas totales))−(1,356×(tiempo de protrombina))−(0,004×(AST))−(0,02×(tiempo desde trasplante hepático)) exp (log10 ((Edad×PRO-C3)/√Recuento de plaquetas)+diabetes (0=ausente; 1=presente)
α2-MG, alfa 2 macroglobulina; ALT, alanina aminotransferasa; ApoA1, apolipoproteína A1; APRI, índice de relación AST/plaquetas; AST, aspartato aminotransferasa, IMC, índice de masa corporal; CHI3L1, proteína 1 similar a quitinasa 3; ELF, enhanced liver fibrosis; GGT, gamma-glutamiltranspeptidasa; AH, ácido hialurónico; HFS, score de fibrosis de Hepamet; HOMA-R, evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina; m-APRI, APRI modificado; M2BPGi, isómero de glicosilación de la proteína de unión a Mac-2; M2BPGi COI, índice de corte del isómero de glicosilación de la proteína de unión Mac-2; NFS, score de fibrosis hepática de la enfermedad del hígado graso no alcohólico; GAA, glucosa alterada en ayunas; PIIINP, propéptido del procolágeno tipo III; TIMP-1, inhibidor de metaloproteinasas de matriz tipo 1.
demuestran distintos estudios, FIB-4 posee un elevado valor diagnóstico a la hora de evaluar la cirrosis y la fibrosis moderada o grave [47–54]. FIB-4 es una herramienta útil en el cribado de la fibrosis hepática, debido a su viabilidad y elevado VPN [55]. Así mismo, se ha propuesto un punto de corte de 1,3 para descartar la fibrosis hepática avanzada [56]. Por otro lado, su especificidad para la fibrosis avanzada es menor en pacientes ≥65 años, derivando en una mayor tasa de falsos positivos, por lo que el punto de corte para el FIB-4 en este grupo de edad se ha elevado a 2 [57]. Aunque la utilidad de este biomarcador para descartar fibrosis hepática avanzada en pacientes con patologías de gran prevalencia, como la diabetes o la MASLD no se puede descartar únicamente en función del FIB-4. De este modo, en caso de elevada sospecha, se recomienda la evaluación o empleo de otros métodos más específicos [58, 59].
NAFLD score de fibrosis
NAFLD score considera los mismos parámetros que el FIB-4, añadiendo el IMC, la presencia o no de diabetes y la albúmina (Tabla 1). Su uso viene recomendado para el diagnóstico de fibrosis hepática avanzada, en la guía de práctica clínica de la EASL-EASD-EASO [81]
para el manejo de MASLD, ya que este score tiene un área bajo la curva (AUROC) >0,8, similar al del FIB4 (Tabla 2) [60, 63]. Sin embargo, a pesar de su viabilidad, aún se considera que, tanto FIB-4 como NFS, son herramientas subóptimas, ya que presentan una proporción considerable de falsos positivos y falsos negativos cuando se aplican a la población general, por lo que únicamente deberían ser empleados en las poblaciones de riesgo [82].
Fibrotest
FibroTest™ (Biopredictive Paris) consiste en un panel de marcadores, entre los que se encuentran la α2-macroglobulina sérica, apolipoproteína A1, haptoglobina, bilirrubina total y GGT, ajustadas por edad y sexo [83] (Tabla 1). Fibrotest ha sido validado para la estadificación de la fibrosis hepática en enfermedades hepáticas comunes, como la hepatitis B crónica [84], la enfermedad hepática alcohólica [85], y la MASLD [83]. En un metaanálisis reciente [86], se concluyó que Fibrotest tiene un rendimiento aceptable en la detección de cirrosis (AUC 0,92) en los pacientes con MASLD. Sin embargo, ha mostrado una precisión limitada a la hora de predecir fibrosis moderada y avanzada (AUROC=0,77 para las dos patologías). Degos y col. obtuvieron resultados
Tabla 2. Puntos de corte de los biomarcadores séricos de fibrosis hepática establecidos en la literatura.
Score/ índice
AST/ALT APRI
Pacientes/ cohorte
Diagnóstico
MASLD
Pacientes con hepatitis vírica crónica
MASLD
mAPRI
MASLD
Fibrosis avanzada
Fibrosis significativa
Fibrosis avanzada
Cirrosis
Fibrosis avanzada
Cirrosis
BARD
Índice de forns
FIB-4
MASLD
ALD
MASLD (edad<65)
MASLD (edad>65)
Pacientes con coinfección de VIH/VHC
NSF Fibrotest
Gp73 HFS
MASLD Pacientes con hepatitis vírica crónica
Pacientes con hepatitis vírica crónica
Pacientes con VHB crónica
Pacientes con VHB crónica
MASLD
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis significativa
Cirrosis
Significant liver inflammation
Fibrosis significativa
Fibrosis avanzada Predice
Descarta Predice
Predice
Descarta Predice
Descarta Predice Descarta
(0,69-0,75)
(0,54-0,8)
(0,73-0,81)
(0,78-0,89)
(0,78-0,94)
(0,71-0,91)
(0,81-0,88)
(0,75-0,81)
Tabla 2. CONTINUACIÓN
Score/ índice
Índice DE Benlloch
Pacientes/ cohorte Diagnóstico
Pacientes trasplantados con VHC crónica
Patologías hepáticas crónicas
Patologías hepáticas crónicas
Patologías hepáticas crónicas
Patologías hepáticas crónicas
Patologías hepáticas crónicas
Patologías hepáticas crónicas
Cirrosis Fibrosis avanzada
Cirrosis
Fibrosis avanzada
Pacientes
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada
Fibrosis avanzada Fibrosis avanzada
avanzada
avanzada Fibrosis significativa Fibrosis avanzada
Tabla 2. CONTINUACIÓN
Score/ índice
Pacientes/ cohorte
Diagnóstico Predice/ descarta
Cirrosis
ELF
Hepascore
VHB
Patologías hepáticas crónicas
Fibrosis hepática (cohorte EUROGOLF)
Fibrosis hepática (cohorte EUROGOLF)
Fibrosis hepática (cohorte EUROGOLF)
VHB VHC
Pacientes con hepatitis vírica crónica
VHC
VHC VHC
Pacientes con hepatitis vírica crónica
Fibrometers
Pacientes con hepatitis vírica crónica
Pacientes con hepatitis vírica crónica
Severe fibrosis
Fibrosis leve
Fibrosis avanzada
Cirrosis
Advance fibrosis
Fibrosis significativa
Fibrosis significativa
Fibrosis significativa
Fibrosis avanzada
Cirrosis
Cirrosis Fibrosis significativa
Cirrosis
0,914 (0,815-1)
(0,778-0,926) 0,957 (0,918-0,995)
ALT, alanina aminotransferasa; APRI, índice de relación AST/plaquetas; AST, aspartato aminotransferasa; AUC, área bajo la curva; CHI3L1, proteína 1 similar a quitinasa 3; ELF, Enhanced Liver Fibrosis; Gp73, proteína 73 de Golgi; HA, ácido hialurónico; HFS, score de fibrosis Hepamet; VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C;M2BPGi COI, punto de corte del isómero de glicosilación de la proteína de unión Mac-2; NAFLD, enfermedad del hígado graso no alcohólico; NFS, score de fibrosis NAFLD; VPN, valor predictivo negativo; NI, no informado; OELF, ELF original; PIIINP, propéptido N-terminal de procoledadn tipo III; VPP, valor predictivo positivo.
similares en pacientes con hepatitis vírica crónica [61] (Tabla 2). No obstante, Fibrotest presenta buenos valores predictivos para el diagnóstico de fibrosis hepática en pacientes con MASLD, por lo que se incluye en las guías de práctica clínica de la EASL-EASD-EASO [81], así como para la supervivencia sin mortalidad relacionada con enfermedad hepática, mortalidad relacionada con patologías cardíacas y supervivencia global [87].
Proteína de Golgi 73 (Gp73)
GP73 es una proteína transmembrana liberada por células dañadas, cuyos niveles séricos se encuentran elevados en los pacientes con patologías hepáticas crónicas [88–90]. Se sabe que GP73 está sobre expresada en pacientes con cirrosis hepática [90], poseyendo un elevado valor diagnóstico en la cirrosis hepática [91, 92]. Recientemente, en pacientes con cirrosis compensada, se ha observado una relación entre niveles elevados de GP73 y peores resultados clínicos, como la descompensación, el desarrollo de hepatocarcinoma, y mortalidad relacionada con patología hepática [93, 94]. Su uso también ha sido validado en pacientes con MASLD [95], ALD y hepatitis vírica [64, 88, 96], lo que demuestra su utilidad para el diagnóstico de fibrosis y cirrosis avanzada, presentando un valor diagnóstico mayor que los índices FIB-4 y APRI [97].
Score de fibrosis Hepamet (HFS)
HFS es un nuevo score recientemente propuesto, validado en una población europea multicéntrica caucásica con MASLD confirmada mediante biopsia, que incluye la edad, el sexo, la diabetes, el modelo homeostático para evaluar la resistencia a la insulina (HOMA-IR), AST, albúmina, y las plaquetas [65]. Según el equipo que lo desarrolló, HFS identifica a los pacientes con fibrosis avanzada con mayor precisión que los índices FIB-4 y NFS. Aunque se trata de un nuevo score, diversos estudios han validado sus puntos de corte [98–100] y verificado que HFS es el que muestra mayor precisión diagnóstica y mayor valor predictivo negativo, si se compara con los índices NFS y FIB-4 en pacientes con esteatosis hepática metabólica [101]. Además, HFS es tan fiable como NFS y FIB-4 en la predicción de cirrosis, eventos hepáticos a largo plazo, hepatocarcinoma y mortalidad global, con un mayor rendimiento en la predicción de fibrosis moderada y grave. Esto puede explicarse por la inclusión de la presencia de diabetes en su fórmula o el HOMA-IR en los pacientes no diabéticos [102]. Por otro lado, niveles elevados de HFS (punto de corte 0,12) están relaciona-
dos con un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus 2 e hipertensión arterial en pacientes con MASLD, eventos que ni NFS ni FIB-4 pudieron predecir [103].
OWLiver
La prueba metabolómica patentada OWLiver® (One Way Liver S.L., Bilbao, España) es un análisis de sangre en ayunas que se emplea para determinar el grado de desarrollo de MASLD, mediante la medición de un panel de biomarcadores séricos de triacilgliceroles combinado con el IMC, que representan la grasa e inflamación en el hígado [104]. Los triacilgliceroles se miden mediante cromatografía líquida de alta resolución combinada con espectrometría de masas (UHPLC-MS), considerando posteriormente todos los resultados en un algoritmo, del que se obtiene una puntuación final OWLiver® [105] Owliver distingue entre un hígado normal y fibrosis hepática MASLD, con un AUROC de 0,90 y una elevada sensibilidad, lo que implica una reducida tasa de falsos negativos [106]. Este score también distingue la esteatosis simple de la esteatohepatitis, tal como se muestra en el estudio de validación prospectivo, en el que se había diagnosticado previamente a los pacientes mediante biopsia hepática [104]. Según Bril y col [107], comparadas con la biopsia hepática, las pruebas OWLiver® Care y OWLiver® mostraron un rendimiento subóptimo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La falta de estudios comparativos entre OWLiver® y otros scores de fibrosis hepática no invasivos, sumado a la complejidad de la metodología, dificultan su implementación en la práctica clínica.
Índice de Benlloch
El índice Benlloch es un modelo creado para evaluar a los pacientes con VHC crónico sometidos a trasplante hepático. El propósito del índice Benlloch es evaluar si es necesario o no iniciar una terapia antiviral, así como realizar un seguimiento estrecho de este grupo de pacientes, con el fin de determinar si está indicado un retrasplante [66]. Este índice se basa en cuatro biomarcadores indirectos, entre los que se incluyen AST, tiempo de protrombina, relación albúmina/ proteína total, y tiempo transcurrido desde el trasplante hepático (Tabla 1). Se ha demostrado su eficacia con respecto a la biopsia hepática en pacientes con HVC crónica sometidos a trasplante hepático, habiendo mostrado un poder de discriminación aceptable a la hora de distinguir la fibrosis significativa de la avanzada [66].
de medición en simultáneo
Biomarcadores directos
Proteínas de la matriz extracelular
Ácido hialurónico
El ácido hialurónico (AH) es un componente esencial de la matriz extracelular, con una elevada presencia en el hígado [108]. El AH es secretado por diversos tipos de células. Las células del revestimiento sinovial y las CEH son las responsables de su síntesis en el hígado, mientras que las células endoteliales sinusoidales participan en su degradación [109]. Las concentraciones séricas de AH se encuentran elevadas en las enfermedades hepáticas asociadas a la fibrosis, como ALD [109, 110], MASLD [111–113], VHC [114–116], VHB [108, 117], y coinfección de VIH-VHC [118, 119]. De este modo, se puede emplear como biomarcador no invasivo para evaluar la presencia de fibrosis hepática y realizar un seguimiento de la progresión de la enfermedad [109, 120].
Propéptido N-terminal del procolágeno tipo III
En un estudio reciente se ha identificado al propéptido N-terminal del procolágeno tipo III (PCIIINP), uno de los principales componentes del tejido conectivo, como un buen marcador de fibrosis hepática en pacientes con diabetes tipo 2 [121]. Los niveles séricos de PCIIINP se encuentran elevados en los pacientes con ALD o VHC y está correlacionado con el estadio de fibrosis hepática [122–124]. Así mismo, existe evidencia de que los niveles plasmáticos de PCIIINP son superiores a los índices APRI o FIB-4 como marcadores no invasivos para la estadificación de la fibrosis hepática en niños y adolescentes con MASLD confirmada mediante biopsia [125].
Laminina y colágeno tipo IV
El colágeno tipo IV (CIV) y la laminina (LN) han sido ampliamente estudiados en pacientes con ALD, hepatitis viral y MASLD [111, 126]. Del mismo modo, los niveles séricos de CIV y LN están correlacionados con la fase fibrótica de la infección por VHC y algunos estudios los identifican como biomarcadores no invasivo precisos de fibrosis hepática e inflamación hepática [127]. Por otro lado, la LN posee un menor valor diagnóstico que el AH y el CIV [128].
Algunos autores proponen emplear conjuntamente el AH, PCIIINP y CIV como biomarcadores para un diagnóstico más preciso de fibrosis hepática en diferentes patologías hepáticas crónicas [67]. Por otro lado, Stefano y col observaron que CIV puede predecir la presencia de fibrosis moderada y avanzada en pacientes con MASLD, al haber mostrado mejor AUROC que LN, AH
y PCIIINP [129].
Sitio de escisión de la N-proteasa del PIIINP
El sitio de escisión de la N-proteasa del PIIINP (PRO-C3) es un marcador sistémico de la formación de colágeno III y de actividad fibroblástica. Así, está directamente relacionado con el desarrollo de fibrosis hepática. Se ha demostrado que este marcador detecta la fibrosis hepática, el índice de progresión y la respuesta a tratamiento en pacientes con enfermedad hepática crónica [68, 130–132]. Inicialmente, se confirmó que PRO-C3 distingue la fibrosis moderada de la severa en pacientes con CHC, e identifica a los pacientes con CHC con progresión de fibrosis con mayor precisión que la prueba habitual, FibroTest [68]. Así mismo, se ha observado que, en la población con ALD y MASLD, la utilidad de PRO-C3 aumenta cuando se emplea un algoritmo llamado ADAPT score, que incluye en su fórmula la edad, la presencia de diabetes y el recuento de plaquetas (Tabla 1) [62, 69]. ADAPT score es superior a APRI, FIB-4 y NFS, presentando además la ventaja de poder estratificar la fibrosis y la cirrosis, al contrario que otros biomarcadores no invasivos, que solo proporcionan resultados dicotómicos [69].
Metaloproteinasas de la matriz (MMP) e inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP)
TIMP-1 era la única metaloproteinasa que se podría considerar como un factor predictivo independiente de fibrosis histológica, tal como se demostró en un estudio en pacientes con MASLD [133]. Sin embargo, Livzan y col. señalan a TIMP-2 como un posible marcador no invasivo para el diagnóstico de fibrosis hepática en pacientes con MASLD, al haber mostrado una buena correlación con la gravedad de la fibrosis [134]. Boeker y col. observaron que MMP-2 también se puede emplear para detectar la cirrosis con gran eficacia en pacientes con VHC crónica, con mayor valor diagnóstico que el AH o TIMP-1 [135]. Además, se ha propuesto la relación MMP-2/TIMP-1 como un indicador de respuesta a tratamiento con interferón-γ en pacientes con CHC, habiendo sido descrita una mayor reducción de dicha relación en los pacientes con buena respuesta, frente a los que no respondieron o no recibieron tratamiento [136]. Munsterman y col. describieron mayores niveles de TIMP-1 y TIMP-2 en pacientes con fibrosis grave que en aquellos con fibrosis leve o la ausencia de fibrosis en pacientes con MASLD. Así mismo, los autores observaron que MMP-9 era el único componente de MEC que se correlacionaba con la gravedad de la inflamación [137].
Recientemente, se ha identificado a MMP-7 como un marcador independiente de fibrosis hepática, capaz de mejorar el valor diagnóstico en pacientes con MASLD de edad avanzada, si se combina con la prueba mejorada de fibrosis hepática (Enhanced Liver fibrosis, ELF) [138].
Proteína 1 similar a la quitinasa 3 (CHI3L1)
CHI3L1, también llamada YKL-40, es una proteína secretada por los macrófagos, neutrófilos, células musculares lisas vasculares, y células tumorales, entre otras, aunque su expresión en el hígado es mayor que en otros tejidos. CHI3L1 realiza diversas funciones, como promover la degradación de la matriz extracelular y la remodelación de los tejidos [139]. Los niveles de CHI3L1 se han relacionado con el grado de fibrosis hepática en pacientes con MASLD [70], ALD [71], VHB [72], y VHC [73]. Huang y col. demostraron que CHI3L1 es un buen marcador a la hora de identificar fibrosis sustancial (AUC=0,94) y fibrosis avanzada (AUC=0,96). Así mismo, determinaron que CHI3L1 es superior al AH, PCIIINP, LN, y CIV para dicho propósito [140]. Saitou y col [73] observaron que los niveles séricos de CHI3L1 son superiores a otros marcadores no invasivos de fibrosis, como CIV, AH, y PCIIINP,
a la hora de distinguir la fibrosis avanzada de la fibrosis leve, con un AUC de 0,809, en pacientes con infección de VHC. Así mismo, los autores observaron que dichos niveles se reducían tras la terapia. Se ha propuesto un modelo de CHI3L1, habiéndose demostrado que es superior a los índices APRI y FIB-4, en la predicción de la fibrosis moderada, en pacientes con VHB con niveles de ALT dos veces por debajo del límite superior del rango de normalidad [141].
Isómero de glicosilación de proteínas de unión a Mac-2 (M2BPGi)
M2BPGi es una glicoproteína producida por las CHE, que funciona como mensajera entre las CEH y las células de Kupffer, promoviendo la fibrogénesis [142]. Así, se ha recomendado su uso, al ser un biomarcador preciso para la estadificación de la fibrosis hepática [143, 144]. Los niveles de M2BPGi se expresan en la literatura como un punto de corte, y su utilidad en la fibrosis hepática se ha validado en diversos estudios en pacientes con diferentes patologías, como VHC [145], VHB [75, 146] (Tabla 2), hepatitis autoinmune [147], NASH [148], MASLD [111, 149], atresia biliar [150], cirrosis biliar primaria [151],
colangitis esclerosante primaria [152] y mortalidad en la cirrosis hepática [153]. En un estudio en pacientes con VHB, M2PBGi mostró correlación con el grado de fibrosis (F0–F4) y fue superior al recuento de plaquetas, AH, PCIIINP, TIMP-1, FIB-4, APRI, y ELF score, a la hora de establecer el grado de fibrosis moderada [154]. Se obtuvieron resultados similares al comparar la relación AST/ ALT, APRI, y FIB-4 en la detección de fibrosis hepática avanzada [74]. Además, estudios recientes describen M2BPGi como biomarcador para el seguimiento de los pacientes con fibrosis hepática [155–159]. A los pacientes con niveles elevados de M2BPGi tras tratamiento antiviral se les debe realizar un seguimiento estrecho para detectar el posible desarrollo de hepatocarcinoma [155, 160]. Además, en un estudio en pacientes con VHC, M2BPGi fue superior a FIB-4, a la hora de distinguir los diferentes grados de fibrosis tras tratamiento con antivirales de acción directa [161].
Aunque la utilidad de estos biomarcadores directos está demostrada, su sensibilidad y especificidad aumentan cuando se usan conjuntamente [124], superando las de los algoritmos o scores como ELF, Hepascore o Fibrometer, descritos a continuación.
Fórmulas o índices calculados empleando proteínas de la matriz extracelular
Enhanced liver fibrosis (ELF)
ELF es una prueba de sangre patentada (Siemens Healthineers, Erlagen, Alemania) que mide tres moléculas implicadas en el metabolismo de la matriz hepática (TIMP-1, PIIINP y AH), proporcionando un score que refleja la gravedad de la fibrosis hepática. Desde su aparición como el ELF original (OELF), el algoritmo se ha visto sometido a diversas modificaciones, como la eliminación del parámetro de la edad, habiéndose establecido diferentes puntos de corte [162, 163]. ELF ha mostrado una buena precisión en la predicción de la fibrosis hepática [77, 164], habiendo sido validado en diferentes patologías hepáticas crónicas como ALD [165], MASLD [166], cirrosis biliar primaria [167] e infección de hepatitis vírica [78, 168, 169]. Esta prueba es capaz de distinguir entre fibrosis grave, moderada y ausencia de fibrosis, con un AUC de 0,90, 0,82, y 0,76 respectivamente [170] (Tabla 2). Además, al igual que APRI y FIB-4, existe evidencia de la utilidad de ELF en la identificación temprana de pacientes con riesgo elevado de
recurrencia de hepatitis C tras el trasplante hepático [171]. En pacientes con patología hepá- tica crónica, existe una posible relación entre niveles elevados de ELF y peores resultados clínicos, lo que sugiere un valor pronóstico [76]. La guía de práctica clínica para la evaluación clínica y manejo de la MASLD de la AASLD recomienda su uso como prueba específica de segunda línea, siendo comparable a FibroScan en la evaluación de la fibrosis hepática [1, 172]. Sin embargo, en la interpretación de los resultados, y con el fin de minimizar la variabilidad de la prueba, hay que tener en cuenta diversos factores de influencia, como el sexo, la edad y el momento en que se realiza la prueba sanguínea [173].
Hepascore
Hepascore fue inicialmente validado para predecir los diferentes grados de fibrosis en pacientes con VHC. Esta prueba combina variables sociodemográficas como la edad y el sexo, con parámetros sanguíneos, entre los que se incluyen la bilirrubina, la gamma-glutamil transferasa, el AH y la α2-macroglobulina [80] (Tabla 1). Actualmente, es un algoritmo ampliamente utilizado para la detección de fibrosis moderada en multitud de patologías hepáticas crónicas [79, 174, 175]. Huang y col. [174] demostraron que Hepascore tiene mayor valor diagnóstico en la fibrosis moderada y avanzada en pacientes con CHC, CHB y ALD, que en aquellos con MASLD y coinfección de VIH y hepatitis vírica. Así mismo, se ha comparado con otros scores, mostrando valores diagnósticos considerablemente mayores en los pacientes con ALD que APRI y FIB-4, aunque similares a los de FibroTest y Fibrometer [85]. Por otro lado, en un grupo aleatorizado de pacientes alcohólicos, Chrostek y col. [176] concluyeron que Hepascore posee un valor diagnóstico inferior al de APRI, Forns y FIB-4, al emplear Fibrotest como matriz para comparar sus valores diagnósticos. Sin embargo, en pacientes con MASLD, Hepascore es capaz de identificar la fibrosis hepática avanzada [177]. Hepascore también ha demostrado capacidad para predecir con exactitud los riesgos a largo plazo de eventos como descompensación y hepatocarcinoma, siendo ambos causa de mortalidad relacionada con enfermedad hepática en pacientes con disfunción metabólica asociada a MASLD [178]. Sin embargo, se observan una variación interindividual biológica en los niveles de AH en sangre extraída sin ayunas, tanto en sujetos sanos como en pacientes con patologías hepáticas, por lo que el sistema Hepascore se debería emplear con cautela en las determinaciones puntuales o en el seguimiento clínico [179].
FibroMeters
FibroMeters es una familia de paneles patentados formados por biomarcadores sanguíneos con diversas características, cuya flexibilidad permite adaptarlos a la causa de la enfermedad hepática crónica [180]. Estos incluyen biomarcadores directos como AH, α2-macroglobulina y biomarcadores indirectos como tiempo de protrombina, plaquetas, AST, ALT, GGT, bilirrubina, urea, ferritina, y otros datos como edad, peso corporal y sexo (Tabla 1). Los paneles de FibroMeters se desarrollaron y validaron inicialmente para establecer el grado de fibrosis en pacientes con CHB o hepatitis C crónica (CHC) [181] y MASLD [182]. Según Calès y col. [180], la prueba FibroMeter para la estadificación de la fibrosis en el CHC mostró un AUROC significativamente mayor que Fibrotest, Hepascore, APRI y FIB-4. En un metaanálisis en pacientes con CHC, FibroMeter demostró su superioridad con respecto a FibroTest y Hepascore en términos de valor diagnóstico global [183]. El FibroMeter estándar se amplió para mejorar su valor diagnóstico en la cirrosis, empleando coeficientes específicos con los mismos parámetros clínicos y sanguíneos que el FibroMeter estándar, resultando en un VPP del 100 % en los pacientes con VHC [184]. Además, en pacientes con MASLD, FibroMeter ha demostrado mayor precisión en el diagnóstico de la fibrosis moderada que APRI o NFS [185]. Los FibroMeter de segunda y tercera generación (V2G y V3G, respectivamente) fueron originariamente desarrollados para el diagnóstico de fibrosis moderada en pacientes con hepatitis C [186], aunque en los últimos años han sido validados también en pacientes con MASLD [182, 187]. La última versión es la elastografía de transición controlada mediante vibración (VCTE), que es una combinación de FibroMeter V3G y TE [188]. Es la prueba con la mayor precisión diagnóstica para la detección de fibrosis avanzada, frente a Fibrometer VG2 y Fibrometer MASLD [189], superando también a NFS y TE en el diagnóstico de fibrosis hepática grave en pacientes con MASLD [190]. Sin embargo, Guillaume y col. [187] obtuvieron la misma precisión para ELF y FibroMeterV2G en pacientes con MASLD. Además, FibroMeter VCTE posee una buena precisión diagnóstica, similar a la de TE, en la predicción de fibrosis grave en pacientes con hepatitis autoinmune, siendo incluso mejor en la colangitis biliar primaria, tal como observaron Zachou y col [191].
Conclusiones
El diagnóstico temprano de fibrosis hepática en sus fases
Día del Bioquímico Argentino
El 15 de junio se conmemora en Argentina el Día del Bioquímico porque se recuerda el nacimiento del doctor Juan Antonio Sánchez, quien fue el propulsor de la instauración de una profesión bioquímica con fuertes bases científicas y profesionales.
iniciales es esencial para garantizar una intervención clínica precisa y prevenir la progresión de fibrosis hepática a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Así mismo, es importante diagnosticarla lo antes posible, ya que la fibrosis hepática está asociada a una mayor mortalidad global a largo plazo, necesidad de trasplante hepático y eventos hepáticos [192]. Los biomarcadores séricos se postulan como una excelente opción, ya que permiten un seguimiento continuado y son menos invasivos que la biopsia hepática. Todas estas escalas no invasivas, incluyendo los biomarcadores séricos directos e indirectos, poseen mayor sensibilidad, pero peor especificidad, por lo que deberían ser utilizadas para descartar a los pacientes con MASLD sin fibrosis avanzada [81], evitando así la realización de biopsias hepáticas innecesarias. Por sí solas, estas escalas no resultan válidas para establecer un diagnóstico preciso. El empleo de estos biomarcadores séricos e índices indirectos como primer paso, o la combinación de biomarcadores séricos con índices de fibrosis específicos, como ELF, o combinados con FibroScan o TE, son estrategias fiables recomendadas en las guías de práctica clínica para la estadificación de la fibrosis hepática en pacientes con diferentes patologías [16], siendo además un proceso diagnóstico económico. Además, algunos de estos biomarcadores, como FIB-4 o NFS son herramientas sencillas y económicas cuya implementación podría influir considerablemente en la identificación de pacientes con fibrosis hepática en sus fases iniciales, momento en el cual se puede revertir dicha patología [193, 194]. Aunque la totalidad de estos biomarcadores no invasivos e índices han sido estudiados en población de riesgo, podrían utilizarse en el cribado de grupos de pacientes de atención primaria, como pacientes con diabetes mellitus tipo 2, patologías relacionadas con el abuso del alcohol, factores de riesgo metabólico, o elevación de enzimas hepáticas, ya que sigue existiendo una amplia prevalencia de las enfermedades hepáticas crónicas entre la población general [195]. Por esta razón, la American Diabetes Association (ADA) y la European Associations for the Study of Diabetes (EASD), of the Liver (EASL) and of Obesity (EASO) recomiendan realizar un cribado de fibrosis hepática en todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 [196, 197]. De este modo, todos los laboratorios deberían evaluar y definir la mejor estrategia diagnóstica, en consenso con los clínicos, con el fin de alcanzar el mejor rendimiento diagnóstico en su población diana.
Agradecimientos: Se agradece a la Dra. María Romero por sus aportaciones al manuscrito.
Aprobación ética: No procede. Consentimiento informado: No procede.
Contribución de los autores: Todos los autores han aceptado la responsabilidad de todo el contenido de este manuscrito y han aprobado su presentación.
Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
Financiación del proyecto: Ninguno declarado. Disponibilidad de los datos: No procede.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, Abdelmalek MF, Caldwell S, Barb D, et al. AASLD practice guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2023;77:1797–1835. 36727674.
2. Hernandez-Gea V, Friedman SL. Pathogenesis of liver fibrosis. Annu Rev Pathol 2011;6:425–56.
3. Wiegand J, Berg T. The etiology, diagnosis and prevention of liver cirrhosis: part 1 of a series on liver cirrhosis. Dtsch Arzteblatt Int 2013; 110:85–91.
4. Kisseleva T. The origin of fibrogenic myofibroblasts in fibrotic liver. Hepatology 017;65:1039–43.
5. Rockey DC, Bell PD, Hill JA. Fibrosis – a common pathway to organ injury and failure. N Engl J Med 2015;373:96.
6. Ortiz C, Schierwagen R, Schaefer L, Klein S, Trepat X, Trebicka J. Extracellular matrix remodeling in chronic liver disease. Curr Tissue Microenviron Rep 2021;2:41–52.
7. Iredale JP, Benyon RC, Pickering J, McCullen M, Northrop M, Pawley S, et al. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis. Hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors. J Clin Invest 1998;102:538–49.
8 . Rodimova S, Mozherov A, Elagin V, Karabut M, Shchechkin I, Kozlov D, et al. Effect of hepatic pathology on liver regeneration: the main metabolic mechanisms causing impaired hepatic regeneration. Int J Mol Sci 2023;24:9112.
9. Reeves HL, Friedman SL. Activation of hepatic stellate cells – a key issue in liver fibrosis. Front Biosci J Virtual Libr 2002;7:d808–26.
10. Elpek GÖ. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: an update. World J Gastroenterol 2014;20:7260–76.
11. Zhou W-C, Zhang Q-B, Qiao L. Pathogenesis of liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2014;20:7312–24.
12. Higashi T, Friedman SL, Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv Drug Deliv Rev 2017;121:27–42.
13. Duarte S, Baber J, Fujii T, Coito AJ. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis. Matrix Biol 2015;44–46:147–56.
14. Moreira RK. Hepatic stellate cells and liver fibrosis. Arch Pathol Lab Med 2007;131:1728–34.
15. Lee JH, Joo I, Kang TW, Paik YH, Sinn DH, Ha SY, et al. Deep learning with ultrasonography: automated classification of liver fibrosis using a deep convolutional neural network. Eur Radiol 2020;30:1264–73.
16. Castera L, Friedrich-Rust M, Loomba R. Noninvasive assessment of liver disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2019;156:1264–81.e4.
17. Chin JL, Pavlides M, Moolla A, Ryan JD. Non-invasive markers of liver fibrosis: adjuncts or alternatives to liver biopsy? Front Pharmacol 2016; 7:159.
18. Sorrentino P, Tarantino G, Conca P, Perrella A, Terracciano ML, Vecchione R, et al. Silent non-alcoholic fatty liver disease – a clinicalhistological study. J Hepatol 2004;41:751–7.
19. De Ritis F, Coltorti M, Giusti G. An enzymic test for the diagnosis of viral hepatitis: the transaminase serum activities. Clin Chim Acta 1957;2: 70–4.
20. Mofrad P, Contos MJ, Haque M, Sargeant C, Fisher RA, Luketic VA, et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003;37:1286–92.
21. Fracanzani AL, Valenti L, Bugianesi E, Andreoletti M, Colli A, Vanni E, et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology 2008;48:792–8.
22. Williams ALB, Hoofnagle JH. Ratio of serum aspartate to alanine aminotransferase in chronic hepatitis relationship to cirrhosis. Gastroenterology 1988;95:734–9.
2 3. Sheth SG, Flamm SL, Gordon FD, Chopra S. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 1998;93:44–8.
24. Nyblom H, Berggren U, Balldin J, Olsson R. High AST/ALT ratio may indicate advanced alcoholic liver disease rather than heavy drinking. Alcohol Alcohol 2004;39:336–9.
25. Sorbi D, Boynton J, Lindor KD. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase: potential value in differentiating n onalcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 1999;94:1018–22.
2 6. Nyblom H, Björnsson E, Simrén M, Aldenborg F, Almer S, Olsson R. The AST/ALT ratio as an indicator of cirrhosis in patients with PBC. Liver Int 2006;26:840–5.
27. Guéchot J, Boisson RC, Zarski J-P, Sturm N, Calès P, Lasnier E, et al. AST/ ALT ratio is not an index of liver fibrosis in chronic hepatitis C when aminotransferase activities are determinate according to the international recommendations. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013; 37:467–72.
28. Wai C-T, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS, et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518–26.
29. Tsochatzis EA, Crossan C, Longworth L, Gurusamy K, RodriguezPeralvarez M, Mantzoukis K, et al. Cost-effectiveness of noninvasive liver f ibrosis tests for treatment decisions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2014;60:832–43.
30. Martin J, Khatri G, Gopal P, Singal AG. Accuracy of ultrasound and noninvasive markers of fibrosis to identify patients with cirrhosis. Dig Dis Sci 2015;60:1841–7.
31. Usluer G, Erben N, Aykin N, Dagli O, Aydogdu O, Barut S, et al. Comparison of non-invasive fibrosis markers and classical liver biopsy in chronic hepatitis C. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31:1873–8.
32. Huang C, Seah JJ, Tan CK, Kam JW, Tan J, Teo EK, et al. Modified AST to platelet ratio index improves APRI and better predicts advanced fibrosis and liver cirrhosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2021;45:101528.
33. Zhao Y, Thurairajah PH, Kumar R, Tan J, Teo EK, Hsiang JC. Novel noninvasive score to predict cirrhosis in the era of hepatitis C elimination: a population study of ex-substance users in Singapore. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2019;18:143–8.
3 4. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, Gogia S, Neuschwander-Tetri BA. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut 2008;57:1441–7.
35. Park J, Kim G, Kim B-S, Han K-D, Kwon SY, Park SH, et al. The associations of hepatic steatosis and fibrosis using fatty liver index and BARD score with cardiovascular outcomes and mortality in patients with new-onset type 2 diabetes: a nationwide cohort study. Cardiovasc Diabetol 2022;21:53.
36. Forns X, Ampurdanès S, Llovet JM, Aponte J, Quintó L, MartínezBauer E, et al. Identification of chronic hepatitis C patients without h epatic fibrosis by a simple predictive model. Hepatology 2002;36: 986–92.
37. Nabi O, Lacombe K, Boursier J, Mathurin P, Zins M, Serfaty L. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease and advanced f ibrosis in general population: the French Nationwide NASH-CO study. Gastroenterology 2020;159:791–3.e2.
38. Romero Gómez M, Ramírez Martín del Campo M, Otero MA, Vallejo M, Corpas R, Castellano-Megías VM. Comparative study of two models that use biochemical parameters for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with hepatitis C. Med Clin 2005;124: 761–4.
3 9. Hagström H, Talbäck M, Andreasson A, Walldius G, Hammar N. Ability of noninvasive scoring systems to identify individuals in the population at risk for severe liver disease. Gastroenterology 2020;158: 200–14.
4 0. Cusi K, Isaacs S, Barb D, Basu R, Caprio S, Garvey WT, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease in primary care and Endocrinology clinical settings: co-sponsored by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). EndocrPract 2022;28:528–62.
41. Anstee QM, Lawitz EJ, Alkhouri N, Wong VW-S, Romero-Gomez M, Okanoue T, et al. Noninvasive tests accurately identify advanced fibrosis due to NASH: baseline data from the S℡LAR trials. Hepatology 2 019;70:1521–30.
42. Srivastava A, Gailer R, Tanwar S, Trembling P, Parkes J, Rodger A, et al. Prospective evaluation of a primary care referral pathway for patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2019;71:371–8.
43. Itakura J, Kurosaki M, Setoyama H, Simakami T, Oza N, Korenaga M, et al. Applicability of APRI and FIB-4 as a transition indicator of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis. J Gastroenterol 2021;56: 470–8.
44. Xu X-Y, Wang W-S, Zhang Q-M, Li J-L, Sun J-B, Qin T-T, et al. Performance of common imaging techniques vs serum biomarkers in assessing f ibrosis in patients with chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis. World J Clin Cases 2019;7:2022–37.
Diagnóstico Clínico Aplicado
45. Xu X-Y, Kong H, Song R-X, Zhai Y-H, Wu X-F, Ai W-S, et al. The effectiveness of noninvasive biomarkers to predict hepatitis B-related significant fibrosis and cirrhosis: a systematic review and metaanalysis of diagnostic test accuracy. PLoS One 2014;9:e100182.
46. Xiao G, Yang J, Yan L. Comparison of diagnostic accuracy of aspartate aminotransferase to platelet ratio index and fibrosis-4 index for d etecting liver fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: a systemic review and meta-analysis. Hepatology 2015;61: 292–302.
47. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, Sola R, Correa MC, Montaner J, et al. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology 2006;43: 1317–25.
48. Kim BK, Kim DY, Park JY, Ahn SH, Chon CY, Kim JK, et al. Validation of FIB-4 and comparison with other simple noninvasive indices for predicting liver fibrosis and cirrhosis in hepatitis B virus-infected patients. L iver Int 2010;30:546–53.
49. Kim BK, Kim SA, Park YN, Cheong JY, Kim HS, Park JY, et al. Noninvasive models to predict liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. Liver Int 2007;27:969–76.
5 0. Poynard T, Bedossa P. Age and platelet count: a simple index for predicting the presence of histological lesions in patients with antibodies to hepatitis C virus. METAVIR and CLINIVIR Cooperative Study G roups. J Viral Hepat 1997;4:199–208.
51. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1996;24:289–93.
52. Group TFMCS, Bedossa P. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. H epatology 1994;20:15–20.
53. Dittrich M, Milde S, Dinkel E, Baumann W, Weitzel D. Sonographic biometry of liver and spleen size in childhood. Pediatr Radiol 1983;13:206–11.
54. Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 1995;19:1409–17.
55. Roh YH, Kang B-K, Jun DW, Lee C, Kim M. Role of FIB-4 for reassessment of hepatic fibrosis burden in referral center. Sci Rep 2 021;11:13616.
56. Moolla A, Motohashi K, Marjot T, Shard A, Ainsworth M, Gray A, et al. A multidisciplinary approach to the management of NAFLD is associated with improvement in markers of liver and cardio-metabolic
health. Frontline Gastroenterol 2019;10:337–46.
57. McPherson S, Hardy T, Dufour J-F, Petta S, Romero-Gomez M, Allison M, et al. Age as a confounding factor for the accurate noninvasive diagnosis of advanced NAFLD fibrosis. Am J Gastroenterol 2017;112:740–51.
5 8. Canivet CM, Costentin C, Irvine KM, Delamarre A, Lannes A, Sturm N, et al. Validation of the new 2021 EASL algorithm for the noninvasive diagnosis of advanced fibrosis in NAFLD. Hepatology 2023;77:920–30.
59. Hagström H, Talbäck M, Andreasson A, Walldius G, Hammar N. Repeated FIB-4 measurements can help identify individuals at risk of severe liver disease. J Hepatol 2020;73:1023–9.
6 0. McPherson S, Stewart SF, Henderson E, Burt AD, Day CP. Simple noninvasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2010;59: 1265–9.
61. Degos F, Perez P, Roche B, Mahmoudi A, Asselineau J, Voitot H, et al. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). J Hepatol 2010;53:1013–21.
62. Madsen BS, Thiele M, Detlefsen S, Kjærgaard M, Møller LS, Trebicka J, et al. PRO-C3 and ADAPT algorithm accurately identify patients with advanced fibrosis due to alcohol-related liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2021;54:699–708.
6 3. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;45:846–54.
64. Wei M, Xu Z, Pan X, Zhang X, Liu L, Yang B, et al. Serum GP73 – an additional biochemical marker for liver inflammation in chronic HBV infected patients with normal or slightly raised ALT. Sci Rep 2019;9: 1170.
65. Ampuero J, Pais R, Aller R, Gallego-Durán R, Crespo J, GarcíaMonzón C, et al. Development and validation of Hepamet fibrosis scoring s ystem – a simple, noninvasive test to identify patients with nonalcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis. ClinGastroenterol H epatol 2020;18:216–25.e5.
66. Benlloch S, Berenguer M, Prieto M, Ray ón JM, Aguilera V, Berenguer J. Prediction of fibrosis in HCV-infected liver transplant recipients w ith a simple noninvasive index. Liver Transpl 2005;11:456–62.
67. Xie S-B, Yao J-L, Zheng R-Q, Peng X-M, Gao Z-L. Serum hyaluronic acid, procollagen type III and IV in histological diagnosis of liver fibrosis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2003;2:69–72.
Gardner SD, et al. Plasma Pro-C3 (N-terminal type III collagen propeptide) predicts fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. L iver Int 2015;35:429–37.
69. Daniels SJ, Leeming DJ, Eslam M, Hashem AM, Nielsen MJ, Krag A, et al. ADAPT: an algorithm incorporating PRO-C3 accurately identifies patients with NAFLD and advanced fibrosis. Hepatology 2019;69:1075.
70. Kumagai E, Mano Y, Yoshio S, Shoji H, Sugiyama M, Korenaga M, et al. Serum YKL-40 as a marker of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Sci Rep 2016;6:35282.
71. Tran A, Benzaken S, Saint-Paul M-C, Guzman-Granier E, Hastier P, Pradier C, et al. Chondrex (YKL-40), a potential new serum fibrosis marker in patients with alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:989–93.
72. Jiang Z, Wang S, Jin J, Ying S, Chen Z, Zhu D, et al. The clinical significance of serum chitinase 3-like 1 in hepatitis B – related chronic liver diseases. J Clin Lab Anal 2020;34:e23200.
73. Saitou Y, Shiraki K, Yamanaka Y, Yamaguchi Y, Kawakita T, Yamamoto N, et al. Noninvasive estimation of liver fibrosis and response to interferon therapy by a serum fibrogenesis marker, YKL-40, in p atients with HCV-associated liver disease. World J Gastroenterol 2005;11:476–81.
74. Mak L-Y, Wong DK-H, Cheung K-S, Seto W-K, Lai C-L, Yuen M-F. Role of serum M2BPGi levels on diagnosing significant liver fibrosis and cirrhosis in treated patients with chronic hepatitis B virus infection. Clin Transl Gastroenterol 2018;9:e163.
75. Hur M, Park M, Moon H-W, Choe WH, Lee CH. Comparison of noninvasive clinical algorithms for liver fibrosis in patients with chronic h epatitis B to reduce the need for liver biopsy: application of enhanced liver fibrosis and Mac-2 binding protein glycosylation isomer. Ann Lab Med 2022;42:249–57.
76. Parkes J, Roderick P, Harris S, Day C, Mutimer D, Collier J, et al. Enhanced liver fibrosis test can predict clinical outcomes in patients with chronic liver disease. Gut 2010;59:1245–51.
77. Day J, Patel P, Parkes J, Rosenberg W. Derivation and performance of standardized enhanced liver fibrosis (ELF) test thresholds for t he detection and prognosis of liver fibrosis. J Appl Lab Med 2019;3: 815–26.
78. Wong GL-H, Chan HL-Y, Choi PC-L, Chan AW-H, Yu Z, Lai JW-Y, et al. Non-invasive algorithm of enhanced liver fibrosis and liver stiffness measurement with transient elastography for advanced liver fibrosis in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2014;39: 197–208.
79. Becker L, Salameh W, Sferruzza A, Zhang K, ng Chen R, Malik R, et al. Validation of hepascore, compared with simple indices of fibrosis, in patients with chronic hepatitis C virus infection in United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:696–701.
80. Adams LA, Bulsara M, Rossi E, DeBoer B, Speers D, George J, et al. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. Clin Chem 2005;51:1867–73.
81. European Association for the Study of the Liver EASLEuropean Association for the Study of Diabetes EASDEuropean Association for the Study of Obesity EASO. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016;64:1388–402.
82. Graupera I, Thiele M, Serra-Burriel M, Caballeria L, Roulot D, Wong GL-H, et al. Low accuracy of FIB-4 and NAFLD fibrosis scores for screening for liver fibrosis in the population. Clin Gastroenterol Hepatol 2 022;20:2567–76.e6.
83. Munteanu M, Tiniakos D, Anstee Q, Charlotte F, Marchesini G, Bugianesi E, et al. Diagnostic performance of FibroTest, SteatoTest and A ctiTest in patients with NAFLD using the SAF score as histological reference. Aliment Pharmacol Ther 2016;44:877–89.
84. Salkic NN, Jovanovic P, Hauser G, Brcic M. FibroTest/fibrosure for significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B: a metaanalysis. Am J Gastroenterol 2014;109:796–809.
8 5. Naveau S, Gaudé G, Asnacios A, Agostini H, Abella A, Barri-Ova N, et al. Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Hepatology 2009;49: 97–105.
86. Vali Y, Lee J, Boursier J, Spijker R, Verheij J, Brosnan MJ, et al. FibroTest for evaluating fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease patients: a systematic review and meta-analysis. J Clin Med 2021;10:2415.
8 7. Munteanu M, Pais R, Peta V, Deckmyn O,Moussalli J, Ngo Y, et al. Longterm prognostic value of the FibroTest in patients with non-alcoholic fatty liver disease, compared to chronic hepatitis C, B, and alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2018;48:1117–27.
8 8. Yao M, Wang L, Leung PSC, Li Y, Liu S, Wang L, et al. The clinical significance of GP73 in immunologically mediated chronic liver diseases: experimental data and literature review. Clin Rev Allergy Immunol 2 018;54:282–94.
89. Yang S-L, Zeng C, Fang X, He Q-J, Liu L-P, Bao S-Y, et al. Hepatitis B virus upregulates GP73 expression by activating the HIF-2α signaling pathway. Oncol Lett 2018;15:5264–70.
90. Xu Z, Liu L, Pan X, Wei K, Wei M, Liu L, et al. Serum Golgi protein 73 (GP73) is a diagnostic and prognostic marker of chronic HBV liver disease. Medicine 2015;94:e659.
91. Xu Z, Shen J, Pan X, Wei M, Liu L, Wei K, et al. Predictive value of serum Golgi protein 73 for prominent hepatic necroinflammation in chronic HBV infection. J Med Virol 2018;90:1053–62.
92. Marrero JA, Romano PR, Nikolaeva O, Steel L, Mehta A, Fimmel CJ, et al. GP73, a resident Golgi glycoprotein, is a novel serum marker for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;43:1007–12.
93. Gatselis NK, Tornai T, Shums Z, Zachou K, Saitis A, Gabeta S, et al. Golgi protein-73: a biomarker for assessing cirrhosis and prognosis of liver disease patients. World J Gastroenterol 2020;26:5130–45.
94. Ke M-Y, Wu X-N, Zhang Y, Wang S, Lv Y, Dong J. Serum GP73 predicts posthepatectomy outcomes in patients with hepatocelular carcinoma. J Transl Med 2019;17:140.
95. Li Y, Yang Y, Li Y, Zhang P, Ge G, Jin J, et al. Use of GP73 in the diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis and the staging of hepatic fibrosis. J Int Med Res 2021;49:03000605211055378.
96. Cao Z, Li Z, Wang H, Liu Y, Xu Y, Mo R, et al. Algorithm of Golgi protein 73 and liver stiffness accurately diagnoses significant fibrosis in chronic HBV infection. Liver Int 2017;37:1612–21.
97. Cao Z, Li Z, Wang Y, Liu Y, Mo R, Ren P, et al. Assessment of serum Golgi protein 73 as a biomarker for the diagnosis of significant fibrosis in patients with chronic HBV infection. J Viral Hepat 2017;24:57–65.
98. Rigor J, Diegues A, Presa J, Barata P, Martins-Mendes D. Noninvasive fibrosis tools in NAFLD: validation of APRI, BARD, FIB-4, NAFLD f ibrosis score, and Hepamet fibrosis score in a portuguese population. Postgrad Med 2022;134:435–40.
99. Zambrano-Huailla R, Guedes L, Stefano JT, de Souza AAA, Marciano S, Yvamoto E, et al. Diagnostic performance of three non-invasive fibrosis scores (Hepamet, FIB-4, NAFLD fibrosis score) in NAFLD patients from a mixed Latin American population. Ann Hepatol 2020;19:622–6.
100. Higuera-de-la-Tijera F, Córdova-Gallardo J, Buganza-Torio E, Barranco-Fragoso B, Torre A, Parraguirre-Martínez S, et al. Hepamet fibrosis score in nonalcoholic fatty liver disease patients in Mexico: lower t han expected positive predictive value. Dig Dis Sci 2021;66:4501–7.
101. Tafur Sánchez CN, Durá Gil M, Alemán Domínguez Del Río A, Hernández Pérez CM, Mora Cuadrado N, de la Cuesta SG, et al. The practical utility of non-invasive indices in metabolic hepatic steatosis. Endocrinol Diabetes Nutr 2022;69:418–25.
102. Younes R, Caviglia GP, Govaere O, Rosso C, Armandi A, Sanavia T, et al. Long-term outcomes and predictive ability of non-invasive scoring systems in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2021;75:786–94.
103. Ampuero J, Aller R, Gallego-Durán R, Crespo J, Calleja JL, GarcíaMonzón C, et al. Significant fibrosis predicts new-onset diabetes m ellitus and arterial hypertension in patients with NASH. J Hepatol 2020;73:17–25.
104. Alonso C, Fernánde z-Ramos D, Varela-Rey M, Martínez-Arranz I, Navasa N, Van Liempd SM, et al. Metabolomic identification of subtypes of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2017;152:1449–61.e7.
105. Cantero I, Elorz M, Abete I, Marin BA, Herrero JI, Monreal JI, et al. Ultrasound/Elastography techniques, lipidomic and blood markers compared to Magnetic Resonance Imaging in non-alcoholic fatty liver disease adults. Int J Med Sci 2019;16:75–83.
106. Mayo R, Crespo J, Martínez-Arranz I, Banales JM, Arias M, Mincholé I, et al. Metabolomic-based noninvasive serum test to diagnose nonalcoholic steatohepatitis: results from discovery and validation cohorts. H epatol Commun 2018;2:807–20.
107. Bril F, Millán L, Kalavalapalli S, McPhaul MJ, Caulfield MP, MartinezArranz I, et al. Use of a metabolomic approach to non-invasively diagnose non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes m ellitus. Diabetes Obes Metab 2018;20:1702–9.
108. Rostami S, Parsian H. Hyaluronic acid: from biochemical characteristics to its clinical translation in assessment of liver fibrosis. Hepat M on 2013;13:e13787.
109. Gudowska M, Cylwik B, Chrostek L. The role of serum hyaluronic acid determination in the diagnosis of liver diseases. Acta Biochim Pol 2017;64:451–7.
110. Stickel F, Poeschl G, Schuppan D, Conradt C, Strenge-He sse A, Fuchs FS, et al. Serum hyaluronate correlates with histological progression in alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2 003;15:945–50.
111. Mizuno M, Shima T, Oya H, Mitsumoto Y, Mizuno C, Isoda S, et al. Classification of patients with non-alcoholic fatty liver disease using rapid immunoassay of serum type IV collagen compared with liver histology and other fibrosis markers. Hepatol Res 2017;47:216–25.
112. Sowa J-P, Heider D, Bechmann LP, Gerken G, Hoffmann D, Canbay A. Novel algorithm for non-invasive assessment of fibrosis in NAFLD. PLoS One 2013;8:e62439.
113. Chwist A, Hartleb M, Lekstan A, Kukla M, Gutkowski K, Kajor M. A composite model including visfatin, tissue polypeptide-specific antigen, hyaluronic acid, and hematological variables f or the diagnosis of moderate-to-severe fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: a preliminary study. Pol Arch Med Wewn 2 014;124:704–12.
114. Halfon P, Bourlière M, Pénaranda G, Deydier R, Renou C, BottaFridlund D, et al. Accuracy of hyaluronic acid level for predicting liver fibrosis stages in patients with hepatitis C virus. Comp Hepatol 2005;4:6.
115. Rossi E, Adams LA , Bulsara M, Jeffrey GP. Assessing liver fibrosis with serum marker models. Clin Biochem Rev 2007;28:3–10.
116. El Serafy MA, Kassem AM, Omar H, Mahfouz MS, El Said El Raziky M. APRI test and hyaluronic acid as non-invasive diagnostic tools for post HCV liver fibrosis: systematic review and meta-analysis. Arab J Gastroenterol 2017;18:51–7.
117. Geramizadeh B, Janfeshan K, Saberfiroozi M. Serum hyaluronic acid as a noninvasive marker of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B. Saudi J Gastroenterol 2008;14:174–7.
118. Peters L, Mocroft A, Soriano V, Rockstroh J, Rauch A, Karlsson A, et al. Hyaluronic acid levels predict risk of hepatic encephalopathy and liverrelated death in HIV/viral hepatitis coinfected patients. PLoS One 2013;8:e64283.
119. Nunes D, Fleming C, Offner G, O’Brien M, Tumilty S, Fix O, et al. HIV infection does not affect the performance of noninvasive markers of fibrosis for the diagnosis of hepatitis C virus-related liver disease. J Acquir Immune Defic Syndr 1999–2005;40:538–44.
120. Neuman MG, Cohen LB, Nanau RM. Hyaluronic acid as a non-invasive biomarker of liver fibrosis. Clin Biochem 2016;49:302–15.
121. Bril F, Leeming DJ, Karsdal MA, Kalavalapalli S, Barb D, Lai J, et al. Use of plasma fragments of propeptides of type III, V, and VI procollagen for the detection of liver fibrosis in type 2 diabetes. Diabetes C are 2019;42:1348–51.
122. Annoni G, Colombo M, Cantaluppi MC, Khlat B, Lampertico P, Rojkind M. Serum type III procollagen peptide and laminin (Lam-P1) detect alcoholic hepatitis in chronic alcohol abusers. Hepatology 1989; 9:693–7.
123. Gabrielli GB, Capra F, Casaril M, Squarzoni S, Tognella P, Dagradi R, et al. Serum laminin and type III procollagen in chronic hepatitis C. Diagnostic value in the assessment of disease activity and fibrosis. Clin Chim Acta 1997;265:21–31.
124. Guéchot J, Laudat A, Loria A, Serfaty L, Poupon R, Giboudeau J. Diagnostic accuracy of hyaluronan and type III procollagen aminoterminal peptide serum assays as markers of liver fibrosis in chronic viral hepatitis C evaluated by ROC curve analysis. Clin Chem 1996;42: 558–63.
125. Mo sca A, Comparcola D, Romito I, Mantovani A, Nobili V, Byrne CD, et al. Plasma N-terminal propeptide of type III procollagen accurately predicts liver fibrosis severity in children with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2019;39:2317–29.
126. Mak KM, Mei R. Basementmembrane type IV collagen and laminin: an overview of their biology and value as fibrosis biomarkers of liver disease. Anat Rec 2017;300:1371–90.
127. Walsh KM, Fletcher A, MacSween RN, Morris AJ. Basement membrane peptides as markers of liver disease in chronic hepatitis C. J H epatol 2000;32:325–30.
128. Misaki M, Shima T, Yano Y, Sumita Y, Kano U, Murata T, et al. Basement membrane-related and type III procollagen-related antigens in serum of patients with chronic viral liver disease. Clin Chem 1990;36:522–4.
129. Stefano JT, Guedes LV, de Souza AAA, Vanni DS, Alves VAF, Carrilho FJ, et al. Usefulness of collagen type IV in the detection of significant liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2 021;20: 100253.
130. Praktiknjo M, Lehmann J, Nielsen MJ, Schierwagen R, Uschner FE, Meyer C, et al. Acute decompensation boosts hepatic collagen type III deposition and deteriorates experimental and human cirrhosis. Hepatol Commun 2018;2:211–22.
131. Karsdal MA, Henriksen K, Nielsen MJ, Byrjalsen I, Leeming DJ, Gardner S, et al. Fibrogenesis assessed by serological type III collagen formation identifies patients with progressive liver fibrosis and responders to a potential antifibrotic therapy. Am J Physiol Gastrointest Liver P hysiol 2016;311:G1009–17.
132. Karsdal MA, Hjuler ST, Luo Y, Rasmussen DGK, Nielsen MJ, Holm Nielsen S, et al. Assessment of liver fibrosis progression and regression by a serological collagen turnover profile. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2019;316:G25–31.
133. Yilmaz Y, Eren F. Serum biomarkers of fibrosis and extracellular matrix remodeling in patients with nonalcoholic fatty liver disease: association with liver histology. Eur J Gastroenterol Hepatol 2 019;31: 43–6.
134. Livzan MA, Lapteva IV, Krolevets TS. Assessment of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors for non-invasive diagnosis of
liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Eksp Klin Gastroenterol 2016;7:25–31.
135. Boeker KHW, Haberkorn CI, Michels D, Flemming P, Manns MP, Lichtinghagen R. Diagnostic potential of circulating TIMP-1 and MMP-2 as m arkers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Clin Chim Acta 2002;316:71–81.
136. Kasahara A, Hayashi N, Mochizuki K, Oshita M, Katayama K, Kato M, et al. Circulating matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 as serum markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: relationship to interferon response. J Hepatol 1997;26:574–83.
137. Munsterman ID, Kendall TJ, Khelil N, Popa M, Lomme R, Drenth JPH, et al. Extracellular matrix components indicate remodelling activity in different fibrosis stages of human non-alcoholic fatty liver d isease. Histopathology 2018;73:612–21.
138. Irvine KM, Okano S, Patel PJ, Horsfall LU, Williams S, Russell A, et al. Serum matrix metalloproteinase 7 (MMP7) is a biomarker of fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Sci Rep 2021;11:2858.
139. Wang S, Hu M, Qian Y, Jian g Z, Shen L, Fu L, et al. CHI3L1 in the pathophysiology and diagnosis of liver diseases. Biomed Pharmacother 2020;131:110680.
140. Huang H, Wu T, Mao J, Fang Y, Zhang J, Wu L, et al. CHI3L1 is a liverenriched, noninvasive biomarker that can Be used to stage and diagnose substantial hepatic fibrosis. OMICS J Integr Biol 2015;19:339–45.
141. Yan L, Deng Y, Zhou J, Zhao H, Wang G, Zhang D-Z, et al. Serum YKL-40 as a biomarker for liver fibrosis in chronic hepatitis B patients with normal and mildly elevated ALT. Infection 2018;46:385–93.
142. Shirabe K, Bekki Y, Gantumur D, Araki K, Ishii N, Kuno A, et al. Mac-2 binding protein glycan isomer (M2BPGi) is a new serum biomarker for assessing liver fibrosis: more than a biomarker of liver fibrosis. J Gastroenterol 2018;53:819–26.
143. Kuno A, Ikehara Y, Tanaka Y, Ito K, Matsuda A, Sekiya S, et al. A serum ‘sweet-doughnut’ protein facilitates fibrosis evaluation and therapy assessment in patients with viral hepatitis. Sci Rep 2013;3:1065.
144. Toshima T, Shirabe K, Ikegami T, Yoshizumi T, Kuno A, Togayachi A, et al. A novel serum marker, glycosylated Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein (WFA(+)-M2BP), for assessing liver f ibrosis. J Gastroenterol 2015;50:76–84.
145. Xu H, Kong W, Liu L, Chi X, Wang X, Wu R, et al. Accuracy of M2BPGi, compared with Fibro Scan®, in analysis of liver fibrosis in patients
w ith hepatitis C. BMC Gastroenterol 2017;17:62.
146. Nakamura M, Kanda T, Jiang X, Haga Y, Takahashi K, Wu S, et al. Serum microRNA-122 and Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein are useful tools for liquid biopsy of the patients with hepatitis B virus and advanced liver fibrosis. PLoS One 2 017;12:e0177302.
147. Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Hasegawa K, Nakano C, Takata R, et al. Clinical significance of serum Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein level and high-sensitivity C-reactive protein concentration in autoimmune hepatitis. Hepatol Res 2016;46:613–21.
148. Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Kishino K, Shimono Y, Hasegawa K, et al. Clinical significance of serum Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein level in non-alcoholic steatohepatitis. Hepatol Res 2016;46:1194–202.
149. Lai L-L, Chan W-K, Sthaneshwar P, Nik Mustapha NR, Goh K-L, Mahadeva S. Serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding p rotein in non-alcoholic fatty liver disease. PLoS One 2017;12:e0174982.
150. Yamada N, Sanada Y, Tashiro M, Hirata Y, Okada N, Ihara Y, et al. Serum Mac-2 binding protein glycosylation isomer predicts grade F4 liver fibrosis in patients with biliary atresia. J Gastroenterol 2 017;52:245–52.
151. Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Hasegawa K, Nakano C, Takata R, et al. Impact of serum Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2binding protein and serum interferon-γ-inducible protein-10 in primary biliary cirrhosis. Hepatol Res 2016;46:575–83.
152. Umetsu S, Inui A, Sogo T, Komatsu H, Fujisawa T. Usefulness of serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein in children with primary sclerosing cholangitis. Hepatol Res 2 018;48:355–63.
153. Hanai T, Shiraki M, Ohnishi S, Miyazaki T, Ideta T, Kochi T, et al. Impact of serum glycosylated Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2 binding protein levels on liver functional reserves and mortality in patients with liver cirrhosis. Hepatol Res 2015;45:1083–90.
154. Tsuji Y, Namisaki T, Kaji K, Takaya H, Nakanishi K, Sato S, et al. Comparison of serum fibrosis biomarkers for diagnosing significant liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Exp Ther Med 2020; 2 0:985–95.
155. Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, Sato A, Asano Y, Tsunoda T, et al. Effect of interferon-based and -free therapy on early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. J Hepatol 2017;67:933–9.
156. Zou X, Zhu M-Y, Yu D-M, Li W, Zhang D-H, Lu F-J, et al. Serum WFA+ -M2BP levels for evaluation of early stages of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus infection. Liver Int 2 017;37:35–44.
157. Ishii A, Nishikawa H, Enomoto H, Iwata Y, Kishino K, Shimono Y, et al. Clinical implications of serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2-binding protein in treatment-naïve chronic hepatitis B. Hepatol Res 2017;47:204–15.
158. Ura K, Furusyo N, Ogawa E, Hayashi T, Mukae H, Shimizu M, et al. Serum WFA(+) -M2BP is a non-invasive liver fibrosis marker that can predict the efficacy of direct-acting anti-viral-based triple therapy for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:114–24.
159. Suda T, Okawa O, Masaoka R, Gyotoku Y, Tokutomi N, Katayama Y, et al. Shear wave elastography in hepatitis C patients before and after antiviral therapy. World J Hepatol 2017;9:64–8.
160. Shinkai N, Nojima M, Iio E, Matsunami K, Toyoda H, Murakami S, et al. High levels of serum Mac-2-binding protein glycosylation isomer (M2BPGi) predict the development of hepatocellular carcinoma in hepatitis B patients treated with nucleot(s)ide analogues. J Gastroenterol 2 018;53:883–9.
161. Saleh SA, Salama MM, Alhusseini MM, Mohamed GA. M2BPGi for assessing liver fibrosis in patients with hepatitis C treated with directacting antivirals. World J Gastroenterol 2020;26:2864–76.
162. Rosenberg WMC, Voelker M, Thiel R, Becka M, Burt A, Schuppan D, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004;127:1704–13.
163. Sharma C, Cococcia S, Ellis N, Parkes J, Rosenberg W. Systematic review: accuracy of the enhanced liver fibrosis test for diagnosing advanced liver fibrosis and cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2021;36: 17 88–802.
164. Day JW, Rosenberg WM. The enhanced liver fibrosis (ELF) test in diagnosis and management of liver fibrosis. Br J Hosp Med 2005–2018;79:694–9.
165. Rasmussen DN, Thiele M, Johansen S, Kjærgaard M, Lindvig KP, Israelsen M, et al. Prognostic performance of 7 biomarkers compared to liver biopsy in early alcohol-related liver disease. J Hepatol 2021;75: 1017–25.
166. Vali Y, Lee J, Boursier J, Spijker R, Löffler J, Verheij J, et al. Enhanced liver fibrosis test for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with NAFLD: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2020;73: 252–62.
167. Mayo MJ, Parkes J, Adams-Huet B, Combes B, Mills AS, Markin RS, et al. Prediction of clinical outcomes in primary biliary c irrhosis by serum enhanced liver fibrosis assay. Hepatology 2008;48:1549–57.
168. Martinez SM, Fernández-Varo G, González P, Sampson E, Bruguera M, Navasa M, et al. Assessment of liver fibrosis before and after antiviral therapy by different serum marker panels in patients with chronic h epatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:138–48.
169. Trépo E, Potthoff A, Pradat P, Bakshi R, Young B, Lagier R, et al. Role of a cirrhosis risk score for the early prediction of fibrosis progression in hepatitis C patients with minimal liver disease. J Hepatol 2 011;55: 38–44.
170. Guha IN, Parkes J, Roderick P, Chattopadhyay D, Cross R, Harris S, et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple m arkers. Hepatology 2008;47:455–60.
171. Crespo G, Gambato M, Millán O, Casals G, Ruiz P, Londoño MC, et al. Early non-invasive selection of patients at high risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Transpl Infect Dis 2016;18:471–9.
172. Younossi ZM, Felix S, Jeffers T, Younossi E, Nader F, Pham H, et al. Performance of the enhanced liver fibrosis test to estimate advanced fibrosis among patients with nonalcoholic fatty liver disease. JAMA N etw Open 2021;4:e2123923.
173. Lichtinghagen R, Pietsch D, Bantel H, Manns MP, Brand K, Bahr MJ. The Enhanced Liver Fibrosis (ELF) score: normal values, influence factors and proposed cut-off values. J Hepatol 2013;59:236–42.
174. Huang Y, Adams LA, Joseph J, Bulsara MK, Jeffrey GP. The ability of Hepascore to predict liver fibrosis in chronic liver disease: a metaanalysis. Liver Int 2017;37:121–31.
175. Anty R, Vanbiervliet G, Gelsi E, Rosenthal A, Huet PM, Saint-Paul MC, et al. CA 17-Évaluation externe des scores sanguins de fibrose hépatique (fibrometre, hepascore, apri) au cours des hépatopathies alcooliques. Gastroentérol Clin Biol 2006;30:1057.
176. Chrostek L, Przekop D, Gruszewska E, Gudowska-Sawczuk M, Cylwik B. Noninvasive indirect markers of liver fibrosis in alcoholics. Biomed Res Int 2019;2019:3646975.
177. Adams LA, George J, Bugianesi E, Rossi E, De Boer WB, van der Poorten D, et al. Complex non-invasive fibrosis models are more accurate than simple models in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:1536–43.
178. Wang Z, Bertot LC, Jeffrey GP, Joseph J, Garas G, de Boer B, et al. Serum fibrosis tests guide prognosis in metabolic dysfunction – associated fatty liver disease patients referred from primary care. Clin G astroenterol Hepatol 2022;20:2041–9.e5.
179. Rossi E, Adams LA, Ching HL, Bulsara M, MacQuillan GC, Jeffrey GP. High biological variation of serum hyaluronic acid and Hepascore, a biochemical marker model for the prediction of liver fibrosis. Clin Chem Lab Med 2013;51:1107–14.
180. Calès P, Boursier J, Oberti F, Hubert I, Gallois Y, Rousselet M-C, et al. FibroMeters: a family of blood tests for liver fibrosis. Gastroentérologie Clin Biol 2008;32:40–51.
181. Leroy V, Sturm N, Faure P, Trocme C, Marlu A, Hilleret M-N, et al. Prospective evaluation of FibroTest®, FibroMeter®, and HepaScore® for staging liver fibrosis in chronic hepatitis B: comparison with hepatitis C. J Hepatol 2014;61:28–34.
182. Boursier J, Vergniol J, Guillet A, Hiriart J-B, Lannes A, Le Bail B, et al. Diagnostic accuracy and prognostic significance of blood fibrosis tests and liver stiffness measurement by FibroScan in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016;65:570–8.
183. Leroy V, Halfon P, Bacq Y, Boursier J, Rousselet MC, Bourlière M, et al. Diagnostic accuracy, reproducibility and robustness of fibrosis blood tests in chronic hepatitis C: a meta-analysis with individual data. Clin Biochem 2008;41:1368–76.
184. Boursier J, Bacq Y, Halfon P, Leroy V, de Ledinghen V, de Muret A, et al. Improved diagnostic accuracy of blood tests for severe fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol 2 009;21:28–38.
185. Calès P, Lainé F, Boursier J, Deugnier Y, Moal V, Oberti F, et al. Comparison of blood tests for liver fibrosis specific or not to NAFLD. J Hepatol 2009;50:165–73.
186. Calès P, Oberti F, Michalak S, Hubert-Fouchard I, Rousselet M-C, Konaté A, et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis. Hepatology 2005;42:1373–81.
187. Guillaume M, Moal V, Delabaudiere C, Zuberbuhler F, Robic M-A, Lannes A, et al. Direct comparison of the specialised blood fibrosis tests FibroMeterV2G and Enhanced Liver Fibrosis score in patients with non-alcoholic fatty liver disease from tertiary care centres. Aliment Pharmacol Ther 2019;50:1214–22.
188. Ducancelle A, Leroy V, Vergniol J, Sturm N, Le Bail B, Zarski JP, et al. A single test combining blood markers and elastography is more accurate than other fibrosis tests in the main causes of chronic liver
diseases. J Clin Gastroenterol 2017;51:639–49.
189. Van Dijk A-M, Vali Y, Mak AL, Lee J, Tushuizen ME, Zafarmand MH, et al. Systematic review with meta-analyses: diagnostic accuracy of FibroMeter tests in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Med 2021;10:2910.
190. Dincses E, Yilmaz Y. Diagnostic usefulness of FibroMeter VCTE for hepatic fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015;27:1149–53.
191. Zachou K, Lygoura V, Arvaniti P, Giannoulis G, Gatselis NK, Koukoulis GK, et al. FibroMeter scores for the assessment of liver fibrosis in patients with autoimmune liver diseases. Ann Hepatol 2021; 2 2:100285.
192. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, Adams LA, Bjornsson ES, Charatcharoenwitthaya P, et al. Liver fibrosis, but No other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2015;149:389–97.e10.
193. Srivastava A, Jong S, Gola A, Gailer R, Morgan S, Sennett K, et al. Costcomparison analysis of FIB-4, ELF and fibroscan in community pathways for non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2 019;19:122.
194. Crossan C, Majumdar A, Srivastava A, Thorburn D, Rosenberg W, Pinzani M, et al. Referral pathways for patients with NAFLD based on non-invasive fibrosis tests: diagnostic accuracy and cost analysis. Liver Int 2019;39:2052–60.
195. Canivet CM, Boursier J. Screening for liver fibrosis in the general population: where do we stand in 2022? Diagnostics 2022;13:91.
196. American Diabetes Association. 4. Comprehensive medical evaluation and assessment of comorbidities: standards of medical care in d iabetes-2020. Diabetes Care 2020;43:S37–47.
197. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO)European Association for the Study of Diabetes EASDEuropean Association for the Study of Obesity EASO. EASLE ASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016;64:1388–402.
N ota de artículo: El artículo original puede encontrarse aquí: https:// doi.org/10.1515/almed-2023-0081.
TintoStainer Plus Automated System: automatización de la inmunohistoquímica con tecnología
Este mes hemos incorporado a nuestro catálogo un instrumento muy esperado: el TintoStainer Plus Automated System de Bio SB, para la automatización completa de la inmunohistoquímica, que ya cuenta con registro ante la ANMAT
TintoStainer Plus fue diseñado para brindar mayor eficiencia, estandarización y calidad en los procesos de tinción de laboratorios de anatomía patológica, combinando automatización completa, tecnología patentada y un manejo intuitivo para suplir la demanda de diagnósticos
rápidos, confiables y reproducibles.
Este sistema permite realizar en forma automática todo el proceso, desde la desparafinización hasta la contratinción. Además de poder procesar protocolos de IHQ convencional, también está preparado para utilizarse con IHQ de Mohs, inmunocitoquímica o inmunofluorescencia, reduciendo tiempos operativos y errores humanos, y optimizando la utilización de reactivos.
Principales características
• Etiquetado de cada portaobjetos con código QR para su identificación inequívoca, donde además se agrega la información del protocolo de tinción, aportando trazabilidad.
• Lector de código incorporado en el brazo robótico que además dispensa y aspira los reactivos.
• Sistema de movimiento de barrido cap-gap patentado, que garantiza una distribución pareja de los reactivos sobre la muestra, mejorando la sensibilidad y reproducibilidad de las tinciones.
Sistema patentado cap-gap
• Capacidad para 30 portaobjetos por ciclo, distribuidos en tres bandejas independientes de 10 posiciones cada una.
• Sistema automatizado walkaway, que permite procesar los portaobjetos de forma continua, desde la desparafinización hasta el montaje final, sin intervención del operador.
• Identificación mediante código de barras de portaobjetos y reactivos.
• Cada portaobjetos es monitoreado térmicamente, permitiendo una incubación a temperatura controlada para asegurar resultados consistentes en cada protocolo.
• Menor consumo de reactivos, lo que permite optimizar los costos.
• Interfaz de usuario sencilla e intuitiva.
Más de 600 anticuerpos para IHQ y dos sistemas de detección de color diferentes disponibles
Identificación del portaobjetos con código QR
Software intuitivo dedicado
Características técnicas
Capacidad de portaobjetos
Control de temperatura
Capacidad del contenedor de reactivos
Contenedores de reactivos
Capacidad del contenedor de reactivos genéricos:
Capacidad del contenedor de desechos:
Capacidad del contenedor externo de residuos de reactivos genéricos:
Peso Dimensiones
Con su tecnología avanzada y su diseño pensado para maximizar la productividad, TintoStainer Plus Automated System se posiciona como una herramienta clave para aquellos equipos de salud que buscan optimizar recursos, reducir tiempos y mantener la calidad diagnóstica en cada procedimiento.
En Bioars estamos orgullosos de sumar esta solución a nuestro catálogo, reafirmando nuestro compromiso de acercar al mercado argentino productos de vanguardia con soporte técnico local y el respaldo de marcas líderes a nivel internacional.
Podés ver el equipo en funcionamiento accediendo a este video
Estación de reactivos auxiliares y residuos peligrosos
Filiación: (1) Bioquímica Clínica 1, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires. (2) Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica FFyB-UBA. (3) Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. gaberg@ffyb.uba.ar; Junín 956, CABA, Argentina. Tel: 5411-4964-8297
Resumen
Resumen: La verificación de la precisión intra e inter serie y de la veracidad, son pasos claves e indispensables que debe realizar un laboratorio al incorporar un nuevo equipamiento. En el presente trabajo mostramos la verificación del autoanalizador Mindray BS-360E mediante el protocolo EP-15 A3 y la comparación del mismo con un autoanalizador previamente verificado en nuestro laboratorio, el Cobas c-501 de Roche. Para todos los mensurandos evaluados, la precisión y la veracidad fueron verificadas. Más aún, el rendimiento del autoanalizador Mindray BS-360E fue comparable a la del equipo previamente verificado.
Palabras clave: Verificación de precisión, verificación de veracidad, autoanalizadores, química clínica
Introducción
En el laboratorio de bioquímica clínica, ante la adquisición de un nuevo equipamiento, es esencial la verificación del desempeño analítico de los mensurandos antes de proceder a analizar las muestras de los pacientes (1). Este constituye la verificación de la precisión, veracidad, límite de deteccion y cuantificacion, valores de referencia, linealidad e incertidumbre (2)
El Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) propone los procedimientos a realizar por los laboratorios a fin de realizar esta verificación. Entre ellas se encuentran la Evaluation Procedure 15 versión 3 (EP15A3) (3) y la Evaluation Procedure 9 versión 2 (EP9A2) (4).
EP15A3, es un procedimiento que permite tanto la verificación de la precisión intra e inter-serie como la verificación de la veracidad, y puede ser aplicado en laboratorios de distinta complejidad, independientemente de sus recursos. Brevemente, se deben procesar al menos dos niveles de una muestra con concentraciones conocidas de los mensurandos a verificar. Estas muestras deben ser medidas por quintuplicado durante 5 días consecutivos (Figura 1). A partir de los resultados obtenidos se calculan los coeficientes de variación (CV%) intra e inter ensayo, los cuales se comparan con los declarados por el fabricante con el objetivo de verificar la precisión. En referencia a la veracidad, lo recomendado es la utilización de un material con valores asignados, cercanos a los niveles de decisión médica y a los especificados por el fabricante en los que éste determinó las especificaciones de precisión declarada. A partir de los resultados obtenidos, se los compara con los resultados del material con valor asignado a fin de obtener el sesgo, el cual tiene que ser menor al propuesto por el laboratorio donde se adquirió el equipamiento a evaluar.
CCI
Día 1 (x1,x2,x3,x4,x5)
Día 2 (x6,x7,x8,x9,x10)
Día 3 (x11,x12,x13,x14, x15)
Día 4 (x16,x17,x18,x19,x20)
Día 5 (x21, x22,×23,x24,x25)
Día 1 (y1,y2,y3,y4,y5)
Día 2 (y6, y7,y8,y9,y10)
Día 3 (y11,y12, y13,y14,y15)
Día 4 (y16,y17,y18,y19, y20)
Día 5 (y21,y22,y23,y24,y25)
+54 11 4512-5666 y líneas rotativas . info@gematec.com.ar
Figura 1. Esquema EP15 A3
CCI nivel 2
nivel 1
Con respecto a la EP9A2, esta tiene como objetivo la comparación del equipo adquirido versus un equipamiento de referencia previamente verificado. En este caso se deben procesar en ambos equipos simultáneamente, al menos 40 muestras por duplicado que abarquen el mayor rango de concentración posible para los mensurandos a evaluar. Teniendo en cuenta los requisitos de calidad del laboratorio en cuestión se realiza la regresión de Passing Bablok (5) y el análisis de Bland Altman (6). Previo a la verificación de todo nuevo equipamiento, es necesario calibrar el sistema de medición de acuerdo a las especificaciones del fabricante, así como aprobar los controles de calidad interno provistos por el mismo según protocolos establecidos por el propio laboratorio.
En el año 2023, nuestro laboratorio incorporó un autoanalizador de química clínica Mindray BS-360E, equipo de mesada de muy fácil manejo, con 360 test/hora. El equipo tiene la ventaja que permite calibración lineal, con dos y múltiples puntos; tiene incorporadas las reglas de Westgard, el gráfico de Levey-Jennings y la comprobación de suma acumulada así como el gráfico de Youden.
Objetivo
Realizar la verificación del autoanalizador BS-360E mediante el protocolo EP15A3 y la comparación con el autoanalizador Roche Cobas c-501 previamente verificado el cual se utiliza en la práctica diaria en nuestro laboratorio.
Tabla 1. Requisitos de calidad expresados como ETa % utilizados en nuestro laboratorio.
Se realizó el protocolo EP15A3 para los siguientes mensurandos utilizando dos niveles de un control de calidad de tercera opinión (Lyphochek® Assayed Chemistry Control-Biorad): albúmina (Verde de bromocresol), aspartato aminotransferasa (AST) (UV según IFCC sin activación por fosfato de piridoxal), alanina aminotransferasa (ALT) (UV según IFCC sin activación por fosfato de piridoxal), bilirrubina directa (ácido sulfanílico diazotado), colesterol total (colesterol oxidasa-peroxidasa), creatinina (sarcosina oxidasa), glucosa (glucosa oxidasa-peroxidasa), proteínas totales (Biuret), triglicéridos (glicerol quinasa- oxidasa -peroxidasa) y urea (ureasa-glutamato deshidrogenasa UV), comparando los resultados de precisión con las afirmaciones del fabricante y de veracidad con los errores totales aceptables (ETa %) utilizados en nuestro laboratorio (Tabla 1).
Se calcularon y cotejaron las estimaciones de imprecisión (CV%) intra-ensayo (repetibilidad) y entre-ensayos (reproducibilidad). En cuanto a la verificación de la veracidad se comparó la media de las mediciones obtenida con el valor objetivo y el intervalo de veri-
ficación, se calculó la incertidumbre máxima expandida, el sesgo y se los comparó con el sesgo máximo permitido según ETa % de la Tabla 1.
Por su parte, a fin de realizar la comparación entre autoanalizadores se siguió las recomendaciones de EP9A2 con la salvedad de que las muestras se procesaron una única vez y no por duplicado. De este modo, se procesaron al menos 40 muestras en ambos equipos para los analitos descritos, con excepción de albúmina. Con los resultados obtenidos se llevó a cabo el análisis de regresión de Passing Bablok y el análisis de Bland Altman.
Resultados
Como podemos observar en la Tabla 2, los hallazgos de nuestro estudio de repetibilidad y reproducibilidad en el autoanalizador Mindray BS-360E mostraron que la totalidad de los mensurandos evaluados, en ambos niveles de concentración, verificaron los requisitos propuestos por el fabricante, encontrándose en todos los casos claramente por debajo del límite sugerido.
Con respecto a la veracidad, en la Tabla 3 se observa
Analito (NIVEL)
CT (1)
CT (2)
TG (1)
TG (2)
Glucemia (1)
Glucemia (2)
Urea (1)
Urea (2)
Creatinina (1)
Creatinina (2)
Bili directa (1)
Bili directa (2)
ALT (1)
ALT (2)
AST (1)
AST (2)
Proteínas totales (1)
Proteínas totales (2)
Albúmina (1)
Albúmina (2)
(mg/dL)
(UI/L)
CVr %: Coeficiente de variación porcentual repetibilidad; CVwl %: Coeficiente de variación porcentual reproducibilidad.
la media de los resultados obtenidos para cada mensurando y su rango de aceptabilidad, el cual fue aprobado en todos los casos. A continuación se describe la incertidumbre máxima expandida, el sesgo obtenido y el sesgo objetivo. Solamente la actividad 1 de ALT mostró una incertidumbre máxima expandida ligeramente mayor a la esperada según nuestros requisitos de calidad.
En la figura 2 se observan los resultados obtenidos en la comparación entre el Mindray BS-360E y el Cobas c-501 para la medición del colesterol total y los triglicéridos (TG). En ambos casos se observa una excelente correlación, con sesgos menores a los estipulados por nuestro laboratorio. En el caso de los TG se observa que la diferencia entre ambos autoanalizadores es dependiente de la concentración, con una tendencia a la sobreestimación de TG por el BS-360E a medida que aumenta la concentración del mismo.
En cuanto a la glucemia y las proteínas totales (Figura 3), observamos que ambos presentan una muy buena correlación y sesgo acorde al esperado según ETa %, a sabiendas que los métodos de glucemia comparados fueron diferentes (Hexoquinasa vs oxidasa-peroxidasa).
La creatinina medida en c-501 fue por la metodología
Jaffe cinético, sin embargo la diferencia con el BS360E fue menor al sesgo propuesto, si bien se observa que a medida que aumenta la concentración, la medición con este último tiende a subestimar en comparación con el c-501. Esto mismo vemos que sucede con la urea, aunque en este caso, en ambas plataformas fue medido con la misma técnica (Figura 4).
En cuanto a las transaminasas (Figura 5), en ambos casos se observa una tendencia a la subestimación a medida que aumenta la actividad, sin embargo, en los respectivos intervalos de referencia se observa lo opuesto, una sobreestimación por parte de BS-360E con respecto al c-501.
Finalmente la comparación de la bilirrubina directa, la cual se observa una tendencia a la subestimación por BS-360E en valores normales (Figura 6).
Discusión
En el laboratorio de bioquímica clínica, la evaluación de la precisión y veracidad de un autoanalizador es un paso fundamental para la correcta
Tabla 3. Verificación de la veracidad según EP15 A3.
Analito (NIVEL)
CT (1) (mg/dL)
CT (2) (mg/dL)
TG (1) (mg/dL)
TG (2) (mg/dL)
Glucemia (1) (mg/dL)
Glucemia (2) (mg/dL)
Urea (1) (mg/dL)
Urea (2) (mg/dL)
Creatinina (1) (mg/dL)
Creatinina (2) (mg/dL)
Bili directa (1) (mg/dL)
Bili directa (2) (mg/dL)
ALT (1) (UI/L)
ALT (2) (UI/L)
AST (1) (UI/L)
AST (2) (UI/L)
Proteínas totales (1 (g/dL)
Proteínas totales (2)(g/dL)
Albúmina (1) (g/dL)
Albumina (2) (g/dL)
Concentración o actividad obtenida
Intervalo de verificación
278,04-288,36
33,36-35,02
98,13-101,53
1,61-1,71
5,08-5,28
0,47-0,51
1,56-1,66
27,67-30,65
100,2-107,6
40,9-43,98
203,88-213,52
6,59-6,87
4,07-4,27 4,25-4,43 2,65-2,77
Incertidumbre máxima expandida
obtenido
Gestión
Figura 2. Comparación para la medición del colesterol total y los triglicéridos (TG)
Figura 3. Comparación para la medición de glucemia y proteínas totales.
Figura 4. Comparación para la medición de creatinina y urea.
Figura 5. Comparación para la medición de transaminasas.
6. Comparación para la determinación de bilirrubina directa.
utilización del mismo en la práctica diaria. Luego de llevar a cabo el protocolo EP15A3 en nuestro laboratorio, hemos comprobado que el autoanalizador Mindray BS-360E, cumple con el desempeño de precisión indicado por el fabricante con un sesgo menor al presupuesto de error del laboratorio para los mensurando analizados. La comparación con el equipo Cobas c-501 mostró resultados satisfactorios para todos los analitos evaluados. La bilirrubina directa mostró una subestimación con BS-360E en pacientes con bilirrubina directa normal, sin embargo, ninguno de estas diferencias tuvo implicancias clínicas, dado que todos los pacientes clasificados con bilirrubina normal con c-501 fueron clasificados con bilirrubina normal con BS-360E.
Conclusión: Debido a lo estudiado y a lo establecido por nuestro laboratorio, se ha verificado la precisión y la veracidad del autoanalizador Mindray BS-360E y se ha comparado su rendimiento contrastando al equipamiento verificado utilizado a diario.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Fundación Bioquímica Argentina. Manual de acredita-
ción Nº 3. 2012. Comité Ejecutivo del Programa de Acreditación de Laboratorios.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute. EP-19: Evaluation of precision of quantitative measurement methods; approved guideline. 2020. Clinical and Laboratory Standards Institute.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute. EP15 A3: User protocol for evaluation of qualitative test performance; approved guideline—third edition. 2014. Clinical and Laboratory Standards Institute.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). EP9 A2: Measurement Procedure Comparison and Bias Estimation; approved guideline—second guideline. 2018. Clinical and Laboratory Standards Institute.
5. Passing H, Bablok W. A new biometrical procedure for testing the equality of measurements from two different analytical methods. J Clin Chem Clin Biochem. 1983;21(11):709–720.
6. Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet. 1986;1(8476):307–310.
+54 11 4512-5666 y líneas rotativas . info@gematec.com.ar
Figura
Curso de Costos para promover la capacitación en gestión de laboratorios bioquímicos
CALAB Informa N°67
16 de mayo de 2025
Con una destacada participación a nivel nacional, la Cámara Argentina de Laboratorios de Análisis Bioquímicos (CALAB) llevó adelante un Curso de Costos orientado a brindar herramientas y compartir estrategias para organizar, entender y simplificar esta problemática, al momento de administrar un laboratorio.
El curso, que se desarrolla a través de la plataforma virtual Meet de manera gratuita, está a cargo de la consultora Auren, conducida por el especialista Fabio Fabri. Los contenidos se distribuyen en cuatro encuentros quincenales de dos horas cada uno, que abordan: “Clasificación y modelo de costeo”, “Análisis marginal”, “Costeo ABC y ABM” y, por último, “Gestión de costos en la transformación digital”.
De esta propuesta participan los socios de CALAB, matriculados del Colegio del Chaco —entidad que es socia activa de la Cámara— y todas las personas que se registraron a través de la página, ya que fue una convocatoria abierta a todos laboratorios del país, para favorecer la integración federal del conocimiento.
Esta iniciativa se enmarca en el compromiso sostenido de CALAB por brindar herramientas de gestión que fortalezcan la sustentabilidad técnica y económica de los laboratorios de análisis clínicos, acompañando el desarrollo profesional y contribuyendo a la calidad del sistema de salud en su conjunto.
Av. Belgrano N°634 3° “Q” (C1092AAS)
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina. info@calab.org.ar
Diestro, hecho en Argentina, elegido en el mundo
Desde 1991, Diestro desarrolla y fabrica analizadores de electrolitos con ingeniería y mano de obra argentina.
En estos 34 años atravesamos todo tipo de escenarios: crisis económicas, cambios regulatorios, avances tecnológicos y desafíos logísticos. Nunca dejamos de producir, de entregar, de acompañar. Esa continuidad, sostenida
con calidad y compromiso, nos permitió consolidarnos en todo el país y proyectarnos al mundo.
Hoy exportamos nuestra tecnología a más de 65 países, donde nuestros equipos son parte de procesos diagnósticos esenciales. Pero el producto no viaja solo. Brindamos soporte técnico real, insumos y repuestos en stock,
capacitación continua y canales de atención que responden. Nuestro servicio post venta es parte del valor que entregamos.
Este año estaremos presentes en el 75° Congreso de la Asociación Bioquímica Argentina, presentando dos nuevas soluciones: el Autosampler Cap Pierce, un sistema de carga automatizada para tubos primarios cerrados, y el Ecopack, un nuevo formato económico de reactivos pensado para laboratorios de carga media. También ofreceremos una capacitación titulada “Litio en sangre: una delgada
línea entre dosis y toxicidad”.
Luego nos presentaremos en CUBRA XVII en Termas de Río Hondo.
Nuestra agenda internacional empezó este año en la feria Medlab Middle East en Dubai, continuará con la participación en el Congreso Uruguayo de Bioquímica Clínica en Montevideo y a representar a la industria argentina en la feria MEDICA en Düsseldorf, Alemania, uno de los eventos más importantes del mundo en tecnología médica.
Cada paso que damos confirma nuestra convicción: construir soluciones confiables, con identidad nacional y mirada global.
Una vez más, GEMATEC participará activamente en el Congreso Argentino de Bioquímica, organizado por la Asociación Bioquímica Argentina (ABA), reafirmando su compromiso con la excelencia y la actualización científica en el ámbito del diagnóstico in vitro.
En esta 75° edición, que se desarrollará del 10 al 13 de junio de 2025 en el Hotel Marriott de la Ciudad Autó -
noma de Buenos Aires, Gematec presentará sus soluciones tecnológicas de vanguardia en análisis de gases en sangre, hematología, química clínica, inmunoensayo, orinas, citometría, biología molecular y hemocultivos.
Durante el evento, el equipo de especialistas de la compañía estará disponible en el stand para dialogar con los profesionales del sector, compartir experiencias y profundizar en el uso clínico de los productos representados.
Además, será parte del programa científico con el Simposio de la Industria “Contribución de la Hormona Antimülleriana al diagnóstico del Síndrome de Ovario
Poliquístico.” Evaluación con la metodología quimioluminiscente del equipo Maglumi X3 (Snibe), dictado por la Dra. Florencia Minotti, Bioq. Especialista de planta en Laboratorio de Endocrinología del Hospital Carlos G. Durand, y Bioq. Gabriela Maiolino, Gerente de Producto de la empresa.
A lo largo de sus más de 25 años de trayectoria, GEMATEC ha sido un actor clave en el desarrollo de soluciones diagnósticas confiables y de alta calidad para laboratorios públicos y privados de todo el país. Su participación en este congreso ratifica una visión orientada al futuro, basada en la innovación constante y en el diálogo con la comunidad científica.
FORMACIÓN CON MODALIDAD A DISTANCIA
Western Blot
On demand - Organiza Biocealab cursos@biocealab.com www.biocealab.com
Curso de Actualización en Psicofarmacología
Consultar fecha de inicio (cada módulo prevé una dedicación de 120 horas distribuidas en 3 meses)
Organiza COFyBCF (Colegio Oficial de Farmacéuticos y Bioquímicos de la Capital Federal) bioquimicos@cofybcf.org.ar educacioncontinua@cofybcf.org.ar www.cofybcf.org.ar
Curso sobre Micología Médica Inscripciones abiertas Organiza Fundación Química Argentina info@fundacionquimica.org.ar
Manejo Práctico de las Alteraciones del Ciclo y Amenorreas
Contarán con 120 días para completar el curso administracion@saegre.org.ar saegre@saegre.org.ar www.saegre.org.ar/curso_online_amenorreas.asp
El laboratorio en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva
Contarán con 90 días para completar el curso. administracion@saegre.org.ar saegre@saegre.org.ar www.saegre.org.ar/curso_online_laboratorio.asp
Taller de Comprensión lectora en Inglés Consultar fecha de inicio Cobico
(Colegio Bioquímico de Córdoba) cobico@cobico.com.ar www.cobico.com.ar
Curso de Inglés para Profesionales de la Salud
Consultar fecha de inicio Cobico (Colegio Bioquímico de Córdoba) cobico@cobico.com.ar www.cobico.com.ar
Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_disruptores.asp
Nuevos enfoques en el manejo del dolor pelviano crónico y endometriosis
Contarán con 120 días para completar el curso
Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_endometriosis.asp
Diagnóstico y manejo práctico de la Osteoporosis
Contarán con 90 días para completar el curso
Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_osteoporosis.asp
Sexualidad en la mujer
Contarán con 120 días para completar el curso
Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_sexualidad.asp
SOP. Síndrome de ovario poliquístico. Diagnóstico y tratamiento
Contarán con 120 días para completar el curso
Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_sop.asp
Las enfermedades tiroideas en el ciclo de la vida de la mujer
Contarán con 90 días para completar el curso
Organiza SAEGRE
(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_tiroides.asp
Programa de Capacitación en Inglés para profesionales de la Salud
(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com https://saegre.org.ar/curso_online_repro_masculina.asp
Curso Online de Formación Avanzada en Atención de Medicina Transgénero
Curso autoadministrado, 90 días para completar el curso.
Organiza SAEGRE
(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com https://www.saegre.org.ar/curso_online_transgenero.asp
Anticoncepción “Lo que necesitás saber”
Curso autoadministrado, 90 días para completar el curso.
Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com https://www.saegre.org.ar/curso_online_anticoncepcion.asp
Medicina del Deporte relación con la Bioquímica desde el Diagnóstico al Tratamiento
2 de junio de 2025
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Diagnóstico de las bacteriemias, funguemias y parasitemias
3 de junio 2025
Organiza COFyBCF (Colegio Oficial farmacéutico y Bioquímico de la Capital Federal) bioquimicos@cofybcf.org.ar https://www.cofybcf.org.ar/curso-detalle.php?n=961
Evaluación del Semen Humano teórico práctico
9 de junio de 2025
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
La Bioquímica en el Banco de Sangre
23 de junio de 2025
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Microbiología de los Alimentos y Bebidas. Curso teórico - práctico
23 de junio de 2025
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Señales de transducción que participan en la regulación del crecimiento celular.
23 al 30 de junio de 2025
Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-quimica-biologica/
Biotecnología vegetal: producción de compuestos de interés farmacéutico en cultivos in vitro
23 de junio al 4 de julio de 2025
CABA, Argentina
Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-microbiologia-inmunologia-biotecnologia-y-genetica/
Introducción a la Metagenómica del Microbioma Humano
30 de junio de 2025
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Aplicaciones de la Citometría de Flujo en la Práctica Clínica
30 de junio de 2025
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Reedición 2024 - Curso Virtual Investigación de las Desviaciones de los Resultados Microbiológicos
Segundo semestre de 2024
Organiza Subcomisión de Buenas Prácticas, perteneciente a la División Microbiología de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (DAMyC) info@aam.org.ar https://www.aam.org.ar/actividades/818
El Rol del Laboratorio en la Seguridad del Paciente
Segundo cuatrimestre
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Nefrología II. Rol del Laboratorio en los Criterios Diagnósticos
Segundo cuatrimestre
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Herramientas Básicas de Biología Molecular
7 de julio de 2025
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Calidad en Laboratorios de Genética Forense
21 de julio de 2025
Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina) cursos@aba-online.org.ar
Cinética enzimática avanzada
29 de julio al 25 de noviembre de 2025
Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-quimica-biologica/
Metodología de la investigación. Virtual (136)
13 de agosto al 5 de noviembre de 2025
Organiza UBA
(Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar
Wiener laboratorios S.A.I.C - marketing@wiener-lab.com
Horario de Atención: Lunes a Viernes 9 a 18Hs. (-3 GMT)
Aviso en pág. 25
Somos bioquímicos.
Conocemos las necesidades del sector
¿Quiénes somos?
Somos un equipo de profesionales de la bioquímica, de la comercialización y de la comunicación, con amplia experiencia en medios gráficos tradicionales y digitales.
Desarrollamos productos dinámicos, con contenidos de interés para el público target de nuestros patrocinantes, que aseguran la llegada de las marcas, productos y servicios a sus consumidores.
La integración complementaria de nuestros tres medios garantizan el impacto de las campañas publicitarias difundidas a través nuestro.
Bioquímico Sergio Sainz
Director General de Medios
Bioquímico y Farmacéutico | Esp. en Gestión de Entidades de Nivel Superior | Esp. en Gestión de PyMEs | Mag. en Endocrinología | Sección de Endocrinología y Enf. Metabólicas en RedBio Laboratorios | Prof. Tit. de Grado. Univ. Juan A. Maza | Docente Investigador
Bioquímica Griselda Basile
Directora de Contenidos
Bioquímica y Farmacéutica | Maestrando en Ingeniería en Calidad | Especialización en Gestión de PyMES | Directora de Gestión de la Calidad en RedBio Laboratorios
Micaela Nahir Castro
Agente Comercial de Cuentas Comercialización y Marketing Digital
Cyntia Perez
14 años y más de 160 ediciones junto a nuestros clientes
Social Media Manager
Especializada en RRPP y Protocolo
DI Lucía Zandanel Terán
Directora de Arte y Desarrollo Digital
Diseñadora Gráfica e Industrial de Productos | Diplomada en Innovation Management, Metodologías Ágiles, Project Management | Magister en Project Management y CX M anagement
