Revista Bioreview Junio 2025 Edición 166

Año XIII - Número 166 Junio 2025 www.revistabioreview.com ISSN 2313-9919 Latindex. Folio 23062

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Pág. 60

Pág. 66

Perfiles clínicos, bioquímicos y moleculares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de piruvato carboxilasa Pág. 06 Biomarcadores séricos para la evaluación de la fibrosis hepática Pág. 30

Editorial RW S. A. A. Gonzalez 1351, Guaymallén. Mendoza Argentina. CP: 5525 Tel.: +54 261 491 3211 - Skype: revista.bioreview

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Directora de Contenidos Dra. Griselda Basile

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Bioquímico Sergio Sainz Director General de Medios ssainz@rwgroup.com.ar

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Lucía Zandanel Terán Directora de Arte y Desarrollo Digital arte@rwgroup.com.ar

Sumario Bioquímica Molecular

06

Diagnóstico Clínico Aplicado

30

Perfiles clínicos, bioquímicos y moleculares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de piruvato carboxilasa

La fibrosis hepática se desarrolla como respues-

La piruvato carboxilasa (PC, EC: 6.4.1.1) es una

ta a la presencia de daño hepático crónico de

enzima mitocondrial que cataliza la carboxila-

diferentes etiologías, provocando un desequili-

ción de piruvato en oxalacetato de forma de-

brio entre la síntesis y degeneración de la ma-

pendiente de ATP [1]. PC, un homotetrámero de

triz extracelular y la desregulación de diversos

estructura tetraédrica dependiente de biotina

mecanismos fisiológicos. En los estadios inicia-

[2], es activada alostéricamente por el ace-

les de las patologías crónicas, el hígado posee

til-CoA y está codificada por el gen localizado

una elevada capacidad de regeneración, por lo

en el brazo largo del cromosoma 11 [3, 4]. PC

que la detección temprana de la fibrosis hepáti-

es,... Página 06

ca resulta esencial... Página 30

Actualidad

78

Diestro, hecho en Argentina, elegido en el mundo

Biomarcadores séricos para la evaluación de la fibrosis hepática

Actualidad

80

En estos 34 años atravesamos todo tipo de escena-

GEMATEC renueva su compromiso con la innovación diagnóstica en el 75° Congreso Argentino de Bioquímica...

rios: crisis económicas, cambios regulatorios, avan-

Una vez más, GEMATEC participará activamente en

ces tecnológicos y desafíos logísticos... Página 78

el Congreso Argentino de Bioquímica... Página 80

Diagnóstico Clínico Aplicado

60

Gestión de la Calidad

66

Verificación del autoanalizador Mindray BS-360E en un hospital universitario de Argentina La verificación de la precisión intra e inter serie y de la veracidad, son pasos claves e indispensables que debe realizar un laboratorio al incor-

TintoStainer Plus Automated System: automatización de la inmunohistoquímica con tecnología avanzada

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Actualidad

77

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Agenda de Formación

82

Formación con modalidad Online y Presencial en todo el mundo. Página 82

Índice de Auspiciantes

88

Nuestros Patrocinantes siempre presentes.

Página 88

Perfiles clínicos, bioquímicos y moleculares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de piruvato carboxilasa CASO CLÍNICO Eresha Jasinge*, Mihika Fernando, Neluwa-Liyanage Ruwan Indika, Pyara Dilani Ratnayake, Nalin Gamaathige, Ratnanathan Ratnaranjith, Sabine Schroeder, Patricia Jones, Skrahina Volha, Subhashinie Jayasena, Anusha Varuni Gunaratna, Asitha Niroshana Bandara Ekanayake y Arndt Rolfs

Mihika Fernando, Subhashinie Jayasena, Anusha Varuni Gunaratna y Asitha Niroshana Bandara Ekanayake, Departamento de Patología Química, Hospital Pediátrico Lady Ridgeway, Colombo 8, Sri Lanka

Neluwa-Liyanage Ruwan Indika, Departamento de Patología Química, Hospital Pediátrico Lady Ridgeway, Colombo 8, Sri Lanka; and Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de Sri Jayewardenepura, Nugegoda, Sri Lanka

Pyara Dilani Ratnayake, Departamento de Neurología, Hospital Pediátrico Lady Ridgeway, Colombo 8, Sri Lanka

Nalin Gamaathige, Unidad de Cuidados Intesivos Neonatales, Hospital Maternal De Soysa Hospital, Colombo 8, Sri Lanka

Ratnanathan Ratnaranjith, Hospital General de Distrito, Vavuniya, Sri Lanka

Sabine Schroeder and Skrahina Volha, CENTOGENE AG, Rostock, Alemania

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Bioquímica Molecular

Patricia Jones, Centro médico infantil, Centro médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, TX, EEUU

Arndt Rolfs, Universidad de Rostock, Rostock, Alemania

*Correspondencia: Eresha Jasinge, Departamento de Patología Química, Hospital Pediátrico Lady Ridgeway, Colombo 8, Sri Lanka, E-mail: eresha.jasinge@gmail.com

https://doi.org/10.1515/almed-2024-0021

Recibido 10-08-2023; aceptado 04-12-2023; publicado en línea 15-05-2024

Resumen

Introducción

Objetivos: La piruvato carboxilasa (PC), una enzima mi-

La piruvato carboxilasa (PC, EC: 6.4.1.1) es una enzima

tocondrial, cataliza la conversión de piruvato, producto

mitocondrial que cataliza la carboxilación de piruvato

final de la glucólisis, en oxaloacetato, un intermediario

en oxalacetato de forma dependiente de ATP [1]. PC, un

del ciclo del ácido tricarboxílico. El déficit de piruvato

homotetrámero de estructura tetraédrica dependiente

carboxilasa, un trastorno raro, se manifiesta en tres fe-

de biotina [2], es activada alostéricamente por el ace-

notipos clínicos y bioquímicos: tipo de inicio neonatal

til-CoA y está codificada por el gen localizado en el bra-

(tipo A), tipo de inicio infantil (tipo B) y un tipo benigno

zo largo del cromosoma 11 [3, 4]. PC es, principalmente,

(tipo C).

la responsable de la actividad anaplerótica, al reponer los intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico me-

Caso clínico: Presentamos el caso de tres neonatos

diante oxaloacetato, además de ser una enzima regula-

de Sri Lanka, incluidos dos hermanos, de dos familias

dora de otras vías, como las de la gluconeogénesis, la

no emparentadas, con déficit de piruvato carboxilasa

lipogénesis, y las vías de producción de aminoácidos y

(DPC). Los tres desarrollaron dificultad respiratoria en

neurotransmisores [5].

las primeras horas de vida. Los dos hermanos presentaron las alteraciones bioquímicas típicas del tipo B. El

El déficit de piruvato carboxilasa (DPC; MIM# 266150),

tercer neonato presentaba niveles normales de citrulina

un trastorno autosómico recesivo con una incidencia

y lisina, niveles moderados de lactato, lesiones quísti-

estimada de 1 de cada 250.000 nacimientos [6], se ma-

cas paraventriculares, deformidades óseas y una nueva

nifiesta en tres fenotipos clínicos: El tipo A (tipo ame-

variante homocigótica sin sentido c.2746G>C [p.(As-

ricano o forma infantil), que se suele manifestar algu-

p916His)] en el gen PC, indicativos bioquímicos de DPC

nos meses después del nacimiento en forma de retraso

tipo A.

en el desarrollo, hipotonía, retraso en el crecimiento, y acidosis láctica leve o moderada, estando asociado

Conclusiones: Nuestros hallazgos indican la urgencia de

a una mayor supervivencia. El tipo B (tipo francés o

realizar estudios analíticos en los neonatos que presen-

forma neonatal), tiene mal pronóstico, y se manifiesta

ten taquipnea con acidosis metabólica concomitante,

principalmente durante las primeras 72 horas de vida

dado que la identificación temprana es crucial para el

en forma de taquipnea e hipotonía troncal grave [7, 8].

manejo del paciente y la prestación de consejo genético

El tipo C (forma intermitente o benigna) se manifiesta

a la familia. Son necesarios más estudios para identifi-

durante el primer año de vida, con episodios de acido-

car los síntomas y alteraciones bioquímicas concurren-

sis metabólica en situaciones de estrés fisiológico, con

tes en los diferentes fenotipos de déficit de piruvato

desarrollo intelectual normal o discapacidad intelectual

carboxilasa.

(DI) leve [9, 10]. Las alteraciones bioquímicas, no siendo patognomónicas, pueden ayudar a diferenciar los tres

Palabras clave: genotipo, citrulina, neonato, fenotipo, déficit de piruvato

fenotipos. Así, los pacientes con fenotipo de tipo B sue-

carboxilasa.

len presentar niveles elevados de lactato en plasma, a

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7

8

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Bioquímica Molecular

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9

menudo por encima de los 10 mmol/L, y niveles ele-

Los análisis bioquímicos de rutina en suero, así como

vados de citrulina y lisina, mientras que los pacientes

el lactato plasmático se midieron en analizadores bio-

con los tipos A y C suelen presentar niveles normales

químicos automáticos. Se recogieron muestras de plas-

de citrulina [11]. El diagnóstico de DPC se establece en

ma para aminoácidos en tubos EDTA, se centrifugaron

función de los niveles enzimáticos determinados en cul-

inmediatamente, y se desproteinizaron y se analizaron

tivos de fibroblastos de la piel, o linfoblastos, así como

mediante cromatografía líquida de intercambio iónico

en la detección de variantes en el gen PC [11, 12]. La

de alta resolución (HPLC) en el analizador de aminoá-

actividad enzimática residual no resulta útil a la hora de

cidos PerkinElmer, combinado con el sistema de deri-

diferenciar los tres fenotipos principales, aunque influ-

vatización post-columna con ninhidrina Pickering del

ye en la gravedad de la presentación clínica [6, 7, 10].

Servicio de Patología Química del LRH Los reactivos,

La correlación entre el fenotipo y el genotipo muestra

calibradores y muestras de control fueron adquiridos

una elevada prevalencia de mutaciones con cambio de

por Sigma Aldrich.

sentido en el tipo A, así como de mutaciones truncantes Los ácidos orgánicos se extrajeron aplicando métodos

en el tipo B [11].

previamente optimizados [13] y se analizaron cualitaEl objetivo principal de este estudio es describir los pa-

tivamente, empleando el sistema de cromatografía de

trones bioquímicos de tres pacientes de Sri Lanka con

gases combinado con espectrometría de masas (GC-MS)

DPC neonatal y señalar dos genotipos nunca antes des-

de Agilent. Todos los disolventes y demás reactivos eran

critos en un neonato con niveles normales de citrulina.

de grado analítico.

Caso clínico

La muestra de orina del paciente 2 de la familia A se conservó y transportó siguiendo las guías clínicas. Los

Seleccionamos a tres neonatos de dos familias no empa-

aminoácidos se analizaron con el sistema Biochrome,

rentadas de Sri Lanka (A y B) que fueron derivados en un

mientras que los ácidos orgánicos se analizaron median-

periodo de siete años (2014–2020) al Servicio de Patolo-

te GC-MS (Agilent) en el laboratorio del Hospital Pe-

gía Química del Hospital Pediátrico Lady Ridgeway para

diátrico de Dallas de Texas (EE.UU), antes de la imple-

la determinación de aminoácidos en plasma y ácidos or-

mentación de dichas pruebas al Servicio de Patología

gánicos en orina. Los padres firmaron un consentimiento

Química del LRH en 2017. Los aminoácidos en plasma y

informado.

ácidos orgánicos en orina de los otros dos pacientes se

Figura 1. Árboles genealógicos de las familias A y B. Las familias incluyen hermanos no afectados, asi como hermanos cuyos genotipos exatos se desconocen (A? y ?? respectivamente). (A: alelo dominante, ?: alelo desconocido). Es probable que los hermanos que presentan la enfermedad sean homozigóticos (aa) para las variantes patogénicas. A: alelo dominante, a:alelo recesivo. ?:alelo desconocido.

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analizaron en el Servicio de Patología Química del LRH. Las muestras de sangre seca de los pacientes 2 y 3 se analizaron mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) en NeoGen Labs Pvt. Ltd, India. El gen PC se analizó mediante secuenciación Sanger de los productos de reacción en cadena de la polimerasa obtenidos a partir de ADN de sangre periférica, en CENTOGENE AG (Alemania). La secuencia de referencia del gen PC es NM_000920.3.

Familia A Los pacientes 1 y 2 son la descendencia de padres sanos consanguíneos procedentes de Sri Lanka, sin antecedentes médicos familiares de interés. El DPC se confirmó genéticamente en el paciente 1. Los padres tenían otros dos niños vivos sanos de 12 y 15 años, respectivamente. Los dos neonatos fallecieron a los 33 y 37 días de su nacimiento a causa de su patología (Figura 1).

Paciente 1 Un niño con un día de vida, el cuarto hijo de la familia, hijo de padres consanguíneos, nacido a término tras un embarazo sin complicaciones, con un peso al nacer de 2,190 kg (<-3SD) (Tabla 1).

Había antecedentes de fallecimiento de un hermano a los 33 días de vida, con un diagnóstico bioquímico cuestionable de déficit de argininosuccinato sintasa.

Aunque no hubo complicaciones en el parto, el paciente desarrolló taquipnea a las tres horas de su nacimiento, precisando su ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (SCBU, por sus siglas en inglés). Tras examinarlo, el paciente presentaba cabello rubio, respiración acidótica, hepatomegalia leve e hipotonía generalizada, con reflejos preservados. La gasometría al ingreso reveló acidosis metabólica (pH 7,12, HCO3– 4,2 mmol/L). La glucosa capilarera de 38 mg/dL, medida con un glucómetro portátil, siendo el lactato en plasma 18,75 mmol/L (0,5–2,2), con un resultado positivo para la presencia de cuerpos cetónicos en orina.

El paciente sufrió convulsiones recurrentes en el hospital, que se manejaron eficazmente con tratamiento antiepiléptico con levetiracetam y fenobarbital. El análisis de aminoácidos en plasma (µmol/L) realizado al segundo día de vida mostró niveles elevados de citrulina, alanina, lisina y tirosina (Tabla 2). El perfil de ácidos orgánicos en orina reveló niveles muy altos de lactato, 3-hidroxibutirato (beta-hidroxibutirato), acetoacetato, 2-hidroxiburtirato, 4-hidroxifenillactato, concentraciones leves de 4-hidroxifenilpiruvato, fumárico y 2-hidroxiglutarato.

Aunque debido a la presencia de niveles moderados de citrulina inicialmente se consideró la citrulinemia tipo 2 en el diagnóstico diferencial, los niveles elevados de alanina y los resultados alterados en las pruebas de función hepática (Tabla 2), nos llevaron 12

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Tabla 1. Características demográficas y clinicas.

Paciente 1

Paciente 2

Paciente 3

[Familia A]

[Familia A]

[Familia B]

Edad de debut

Tres horas de vida

Al nacer

Una hora de vida

Sexo

Masculino

Femenino

Masculino

Consanguinidad

Si

Si

Sí

Hermanos afectados

Sí (paciente 2)

Sí (paciente 1)

Sí, dos muertes neonatales

Complicaciones del embarazo

Ninguna

Ninguna

Diabetes gestacional

Madurez al nacer

A término

A término

34 semanas

Tipo de parto

Vaginal

Vaginal

Cesárea

Peso al nacer, kg

2.19 (<-3SD)

2.05 (-2SD to -3SD)

2.05 (<-3SD)

Edad al morir

Día 37

Día 33

8 meses

a establecer el DPC como principal diagnóstico diferen-

Paciente 2

cial, por la grave acidosis láctica, y los niveles elevados de citrulina, alanina y lisina en plasma. El análisis

Esta paciente nació a término mediante parto vagi-

genético del gen PC reveló una variante homocigótica

nal tras una gestación sin complicaciones, siendo la

sin sentido, probablemente una variante patogénica c.

segunda hija de la familia A. Su peso al nacer fue

2514G>A [p.(Trp838*)], lo que confirmó el diagnóstico

de 2,05 kg (entre -2SD y -3SD). Desde el nacimiento,

de DPC. Se optó por un manejo conservador con reem-

la recién nacida mostró poca actividad, rechazaba el

plazo de bicarbonato, vitamina B12, biotina, carnitina,

alimento y presentó dificultad respiratoria. Al décimo

coenzima Q, tiamina, piridoxina, aspartato y citrato de

día de su nacimiento, desarrolló acidosis grave (pH

sodio/ácido cítrico (bicitra).

7.21, HCO3- 7,3 mmol/L) (Tabla 3) con cetonuria severa. El análisis de sangre seca mediante espectrome-

Tras un mes de tratamiento, y con los marcadores bio-

tría de masas en tándem reveló niveles elevados de

químicos normalizados, el paciente fue dado de alta y

citrulina (113,6 μmol/L). El análisis de aminoácidos en

continuó con la lactancia. Desgraciadamente, el bebé

orina mostró un aumento de citrulina (1.165 μmol/L)

falleció a la semana del alta, posiblemente debido a la

y ausencia de argininosuccinato (Tabla 2). El perfil

aspiración de leche.

de ácidos orgánicos en orina reveló cetosis severa (3-hidroxibutirato>acetoacetato) y excreción masiva

Tras la confirmación genética de DPC, se revisó la histo-

de lactato, 3-fenillactato, 2-hidroxiisobutirato, 4-hi-

ria de la hermana (paciente 2).

droxifenilacetato y 4-hidroxifenilpiruvato.

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Tabla 2. Resultados de aminoácidos en pmol/L (sangre total, plasma y orina).

Rangos de referencia

Aminoácido

Paciente 1

Paciente 2

Paciente 3

[Familia A]

[Familia A]

[Familia B]

Plasma

DBS

Orina

Plasma

Orina

DBS

Plasma

DBS

Alanina

131-710

<960

767-6,090

1,086

323

241,19

448

456,2

Citrulina

3-55

3-75

22-181

243

1,165

113,6

17

23,7

Lisina

92-325

NPa

189-850

861

40

NR*

175

NR*

Tirosina

22-147

<300

20-1,650

384

62

214,94

85

81,1

Aspartato

20-129

9-108,1

0-240

5

2

14,25

18

44,4

Glutamato

92-325

19-265,83

55-590

24

20

39,08

70

48,76

Glutamina

200-1,200

58-450

393-1,562

135

20

54,99

253

246

Los valores alterados se indican en negrita. *NR, no realizada.

El diagnóstico de déficit de argininosuccinato sinta-

Paciente 3

sa se estableció en base a los resultados de los perfiles de aminoácidos en sangre y orina. La confirma-

Se trataba del quinto hijo de la pareja y nació mediante

ción genética no era viable en aquel momento. Se

cesárea de urgencia a las 33+3 semanas de gestación,

trató a la paciente con fluidoterapia intravenosa y

debido a que la madre había dado a luz por cesárea

bicarbonato en la SCBU. A los 21 de su nacimiento,

anteriormente. Excepto por la diabetes gestacional de

presentaba un peso de 1,81 kg (<-3SD). A los 33 días,

la madre, de 39 años de edad, no hubo complicaciones

la paciente falleció a causa de su patología. En el

durante el embarazo.

análisis retrospectivo del perfil clínico y bioquímico de un neonato con dificultad respiratoria, acidosis

Sus puntuaciones Apgar a los 1, 5 y 10 minutos fue-

metabólica severa, niveles elevados de citrulina y

ron de 9-10-10 respectivamente, con un peso al nacer

aciduria láctica, y considerando los resultados ge-

de 2,05 kg (<-3SD), una longitud de 48 cm (-1SD) y una

néticos del hermano (paciente 1), también se esta-

circunferencia craneal de 33 cm (-1SD con respecto a

bleció el diagnóstico de DPC en la hermana.

la mediana). Dado que el neonato presentó dificultad respiratoria y taquipnea en su primera hora de vida,

Familia B

fue ingresado en la SCBU. La gasometría a las 3 horas de vida reveló acidosis metabólica (pH 7,27, pCO2

El paciente 3 era hijo de padres consanguíneas pro-

42 mmHg, HCO3- 18,3 mmol/L, lactato 4 mmol/L). Se

cedentes de Sri Lanka. Los primeros dos hijos, un

trató al paciente con bicarbonato intravenoso y 2 L de

niño y una niña, fallecieron al tercer día de vida

oxígeno mediante cánula nasal. La segunda gasometría

a causa de una dificultad respiratoria. La familia

realizada a las 7 h de vida indicó una mejoría de los

tiene dos hijos sanos vivos de 11 y 7 años, respecti-

parámetros, excepto en los niveles de lactato, que se

vamente (Figura 1).

mantenían elevados (pH 7,41, pCO2 26,8, pO2 66, HCO3-

18

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Tabla 3. Pruebas bioquímicas rutinarias realizadas al inicio de los síntomas.

Rango de

Paciente 1

Paciente 2

Paciente 3

referencia

[Familia A]

[Familia A]

[Familia B]

0,5-2,3

18,75

NRa

4-9,6

7,33-7,44

7,12

7,32

7,24

mmol/L

23-28

4,2

8,6

6,1

Bilirrubina total

mmol/L

3-20

61

NRa

134

Bilirrubina directa

mmol/L

0-3

27

NRa

NRa

Bilirrubina alcalina

IU/L

60-425

443

NRa

153

Aspartato transaminasa

IU/L

0-40

64

377

113

Alanina transaminasa

IU/L

9-48

39

301

30

Gamma glutamil transferasa

IU/L

2-30

211

NRa

NRa

Proteína C-reactiva

mg/L

<5,0

34

23

NRa

Creatina quinasa

IU/L

28-300

1,228

NRa

181

Urea

mmol/L

1,0-2,5

7,9

4

3,9

Creatinina

mmol/L

35-40

75

16

45

Colesterol total

mmol/L

1,09-2,07

2,58

NRa

1,69

Triglicéridos

mmol/L

0,97-3,13

4,5

NRa

0,95

Magnitud

Lactato en plasma

Unidad

mmol/L

Gasometría pH HCO3Marcadores bioquímicos en suero

Los niveles elevados de lactato (y de ahí, la acidosis metabólica) y los niveles de lípidos son secundario a la acumulación de piruvato y acetil-CoA, respectivamente. Los niveles elevados de bilirrubina y de enzimas hepáticas indican disfunción hepatocelular. Los valores alterados se indican en negrita. *NR, no realizada.

16,8, lactato 4,6). Al cuarto día de vida, se produjo una

neonatos, para mantenerlo en observación. Así mismo,

mejoría clínica, siendo trasladado el bebé a la planta de

el examen neonatal reveló una deformidad en la pierna

20

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derecha (hemimelia del peroné con sindesmosis del se-

nula nasal y el tratamiento antibiótico. Se administró

gundo dedo del pie con pie subdesarrollado) y suturas

corrección con bicarbonato sódico intravenoso tres

craneales superpuestas.

veces y, posteriormente, se cambió a bicarbonato sódico oral (2 mmol/kg/día dividido en dos dosis). A los

Al séptimo día de su nacimiento, el paciente fue in-

tres días del reingreso, el bebé experimentó una me-

gresado nuevamente en la SBCU, debido a una dismi-

joría clínica, aunque persistían los niveles elevados

nución de la actividad, mala succión, dificultad respi-

de lactato y la acidosis metabólica. El neumotórax

ratoria y problemas en la ganancia de peso (pérdida

leve en el pulmón derecho observado en la radiogra-

de peso del 12 %). Se trató un episodio de hipogluce-

fía se resolvió de manera espontánea.

mia al ingreso (el nivel de glucosa en sangre capilar era de 36 mg%) con un bolo intravenoso de dextro-

Al alta a los 19 días del nacimiento, el paciente se

sa al 10 %. Dado que la acidosis metabólica persistía

encontraba clínica y bioquímicamente estable, aun-

(pH 7,24, pCO 2 6, lactato 4,6, HCO3- 6,1) se realizó

que el lactato permanecía ligeramente elevado (pH

corrección con bicarbonato. Las siguientes gasome-

7,4, pCO 2 30,3, pO 2 71, HCO3- 22,3, lactato 3,1). Tras

trías mostraron una mejoría del pH, así como de los

disminuir su peso a 1,78 kg, un fenómeno fisiológico,

niveles de bicarbonato, aunque se mantenían los ni-

lo recuperó a un ritmo de 15 g/día, hasta alcanzar

veles elevados de lactato (9,6 mmol/L). El análisis de

un peso de 1,86 kg al alta. Se le alimentó con leche

aminoácidos en plasma realizado al octavo día de vida

materna y de fórmula con suplementos de hierro y

mostró niveles normales de citrulina, alanina y lisina.

multivitamínicos.

El análisis simultáneo de la muestra de DBS mediante espectrometría de masas en tándem mostró un perfil

Se le realizó un seguimiento periódico en una clínica

de aminoácidos normal (Tabla 2). El perfil de ácidos

pediátrica y ortopédica. A los 2 meses de edad, el

orgánicos en orina mostró niveles muy elevados de

paciente pesaba 2,8 kg (-2SD to -3SD), presentaba

lactato, y una elevación leve de 4-hidroxifenillacta-

una altura de 53 cm (-1SD to -2SD) y una circunfe-

to, 3-hidroxibutirato, acetoacetato, fumarato y 2-hi-

rencia craneal de 37 cm (+1SD to +2SD). La ecografía

droxiglutarato. Se reinició la oxigenoterapia con cá-

craneal, realizada como parte del seguimiento habi-

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

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EFEMÉRIDES

Junio 05 | Día Mundial del Medio Ambiente 10 | Día de la Cruz Roja Argentina 11 | Día Mundial del Cáncer de Próstata 14 | Día Mundial del Donante de Sangre Voluntario 15 | Día del Bioquímico Argentino 21 | Día Mundial contra la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica) 27 | Día Argentino del Biólogo 27 | Día Argentino del Test de VIH o de la Prueba de VIH

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tual en los bebés prematuros, reveló quistes poren-

Discusión

cefálicos en el lóbulo frontal adyacente al cuerno anterior, un quiste en el lado derecho de 12,5×15,1

Describimos los perfiles clínicos, bioquímicos y mole-

mm, y un quiste en el lado izquierdo de 12,5×17,2

culares de tres neonatos de Sri Lanka con déficit de

mm, aunque la fosa posterior y los ventrículos bila-

piruvato carboxilasa. La presentación demográfica y clí-

terales eran normales.

nica de los tres pacientes parece homogénea, ya que los tres eran hijos de padres consanguíneos con hermanos

A los 6 meses de edad, su retraso en el desarrollo era

afectados, bajo peso al nacer y desarrollo temprano de

evidente y la antropometría revelaba una escasa ga-

dificultad respiratoria.

nancia de peso [6,8 kg (-1SD to -2SD)], sin mejoría en el crecimiento [65 cm (-2SD to -3SD)] y una notable

El retraso en el crecimiento prenatal, que se manifiesta

microcefalia de 41 cm (-2SD to -3SD).

en un bajo peso al nacer y se observó en los tres neonatos, es un hallazgo probable en los defectos del me-

Se identificó la variante de cambio de sentido en

tabolismo energético neonatal, aunque se han descrito

homocigosis c.2746G>C [p.(Asp916His)] en el gen PC,

casos de pacientes con un peso normal al nacer [14, 15].

estableciéndose el diagnóstico de DPC. La variante

Las deformidades óseas observadas en el paciente 3, un

se clasificó como de significado incierto, siguiendo

hallazgo nunca antes descrito, podría ser una alteración

las recomendaciones de CENTOGENE y del Colegio

puntual, aunque debería ser objeto de estudio.

Americano de Genética y Genómica Médica (ACMG).

Nuestros pacientes presentaban las alteraciones bioquíA los ocho meses de edad, el paciente desarrolló

micas descritas en la literatura, como acidosis metabó-

una infección de las vías respiratorias inferiores, lo

lica y elevación del lactato en plasma [14, 15] y las tran-

que derivó en acidosis metabólica refractaria grave.

saminasas [14]. Además, el paciente 1 mostró una leve

El bebé falleció a pesar de su ingreso en cuidados

elevación de la bilirrubina directa, la fosfatasa alcalina

intensivos en un hospital terciario.

y la gamma glutamil transferasa. La leve elevación del

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23

colesterol en dicho paciente podría deberse a la des-

de alanina pueden aumentar por la transaminación del

viación del exceso de cuerpos cetónicos para producir

piruvato acumulado. Los resultados de ácidos orgánicos

acetil CoA y acetoacetil CoA, tal como se describe en el

urinarios (elevación del lactato, el acetoacetato, y el

DPC tipos A y B [16].

3-hidroxibutirato), sumado a la hipoglucemia, orientaron la sospecha diagnóstica hacia DPC. Sin embargo, el

La hipoglicemia observada en los pacientes 1 y 3, un

déficit de argininosuccinato sintasa (ASSD) se caracteri-

hallazgo esperable, dado que la PC participa directa-

za por niveles elevados de amoníaco, glutamina y citru-

mente en la gluconeogénesis [11], se ha descrito en la

lina [17], por lo que los niveles bajos de glutamina en

literatura [14]. Las alteraciones en el perfil de aminoá-

el paciente 1 descartaban en gran medida un diagnósti-

cidos del paciente 1 estaban claramente relacionadas

co de ASSD. La hiperamonemia es también un fenotipo

con la DPC. Por ejemplo, la elevación de la citrulina se

metabólico de la DPC tipo B [18]. Por el contrario, la

debe a la deficiencia de oxaloacetato y, por tanto, del

elevación de la tirosina que presentaba el paciente 1 no

aspartato, un aminoácido necesario para sintetizar ar-

se suele observar en la DPC tipo B [19].

gininosuccinato a partir de la citrulina. Esta alteración se suele observar en pacientes con DPC tipo B [11] y se

Las manifestaciones bioquímicas y clínicas nos hicieron

detectó en el análisis de DBS, plasma u orina de los dos

sospechar que ambos padecían de una DPC tipo B. En un

hermanos. La elevación de lisina y los niveles bajos de

principio, al paciente 2 se le diagnosticó ASSD, en base

glutamato (por lo tanto, glutamina baja) en el paciente

únicamente a la elevación de la citrulina en sangre total

1 pueden explicarse por la deficiencia de alfa-cetoglu-

y en orina, en ausencia de argininosuccinato, a pesar de

tarato (2-oxoglutarato), implicado en la descomposición

que los niveles de citrulina en sangre total no se encon-

de la lisina y la producción de glutamato. Los niveles

traban en el rango esperado en la ASSD. El diagnóstico

Figura 2. Cambios bioquímicos asociados al déficit de piruvato carboxilasa

Cambios bioquímicos asociados al déficit de piruvato carboxilasa; Los intermediarios del ciclo del ácido tricarboxilico (TCA) disminuyen. La gluconeogénesis se ve afectada debido a la reducción de la disponibilidad de oxalato. El ciclo de la urea se altera debido a la deficiencia de aspartato, lo que resulta en hipercitrulinemia. La degradación de la lisina puede verse afectada debido a la deficiencia de alfa-cetoglutarato. El aumento de acetil-CoA se dirige a la cetogénesis, la sintesis de ácidos grasos y la sintesis de colesterol. La relación NAD*/NADH citoplasmática disminuye, mientras que la relación NAD*/NADH mitocondrial aumenta. a-KG, alfa-cetoglutarato; B7, biotina; BHB, beta-hidroxibutirato; Cit, citrulina; HMG-CoA, B-hidroxi-P-metilglutaril-CoA; NAD*, nicotinamida adenina dinucleótido oxidado; NADH, nicotinamida adenina dinucleótido reducido; OAA, oxaloacetato; PC, piruvato carboxilasa.

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Bioquímica Molecular

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

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de DPC se realizó retrospectivamente, tras establecer

con las descritas en un caso clínico de un neonato con

el diagnóstico del hermano (paciente 1). Este caso ilus-

DPC tipo B [19].

tra las dificultades a la hora de establecer un diagnóstico, cuando no se dispone de las pruebas necesarias para

Las cavidades paraventriculares simétricas en torno a

ello, entre las que se encuentran la determinación del

los cuernos frontal y temporal de los ventrículos latera-

lactato, una importante prueba que, sin embargo, no se

les observadas en el paciente 3 han sido descritas ante-

realiza en la mayoría de los laboratorios de Sri Lanka.

riormente en la literatura [21, 22]. Las alteraciones de

La elevación del lactato es característica de la DPC [6,

la lipogénesis debido a la deficiencia de oxaloacetato

14]. En la Figura 2 se muestran las alteraciones bioquí-

citosólico podrían explicar este hallazgo, así como la

micas asociadas a la DPC.

significativa desmielinización de la materia blanca cerebral y cerebelar.

En el paciente 3, la espectrometría de masas en tándem en sangre total y la cromatografía líquida de alto

Aunque los dos hermanos parecen ser portadores de la

rendimiento en plasma revelaron niveles normales de

misma mutación en homocigosis, presentaban altera-

citrulina. Aunque el debut neonatal nos inclina a pen-

ciones bioquímicas distintas. En la literatura, las muta-

sar en DPC tipo B, el lactato en plasma (<10 mmol/L)

ciones con cambio de sentido complejas, las mutaciones

y los niveles normales de citrulina sugieren DPC tipo

en el sitio de empalme, las deleciones en homocigosis,

A. En la literatura, se ha descrito un caso de DPC tipo

así como heterocigosis compuesta y mosaicismo, se han

A en un neonato con niveles normales de citrulina y

descrito como fenotipos de DPC tipo B. Por otro lado,

lisina [20].

los pacientes con DPC tipo A suelen ser portadores de mutaciones con cambio de sentido en homocigosis o en

Los niveles elevados de lactato, 4-hidroxifenilacetato

heterocigosis compuesta [11, 15, 18, 23]. Se desconoce

y 4-hidroxifenillactato fueron un hallazgo constante

el mecanismo de esta variabilidad bioquímica y genéti-

en los perfiles de ácidos orgánicos en orina de los tres

ca, que podría ser multifactorial y depender de la can-

pacientes. Este hallazgo concuerda con un caso clíni-

tidad de proteína PC, el nivel de actividad enzimática

co publicado recientemente, en el que se describían

residual en los tejidos, las variantes genéticas y la in-

niveles elevados de 4-hidroxifenilacetato y 4-hidroxi-

fluencia de factores ambientales [23].

fenillactato en orina [19]. Esto podría indicar una inhibición secundaria en el catabolismo de la tirosina.

La variante PC c.2514G>A p.(Trp838*) del paciente 1, y

Así mismo, los niveles de los compuestos cetónicos

presumiblemente de la paciente 2, que crea un codón

fueron moderados, con niveles bajos de compues-

de parada, explica la gravedad del fenotipo, en con-

tos derivados de ácidos tricarboxílicos. La mayoría

traste con la nueva variante de cambio de sentido c.

de los datos publicados indican niveles elevados de

2746G>C p.(Asp916His) que, en el paciente 3, provocó

2-hidroxibutirato, 3-hidroxibutirato y acetoacetato

un cambio de aminoácido de aspartato a histidina en la

en orina, y niveles reducidos de compuestos deriva-

posición 916. Las alteraciones clínicas y bioquímicas ob-

dos de ácido tricarboxílico, como alfa-cetoglutarato

servadas en los dos neonatos de la familia A concuerdan

(2-oxoglutarato), fumarato, oxaloacetato y malato en

con DPC tipo B, mientras que las alteraciones bioquími-

orina [11, 14].

cas y moleculares del paciente 3, aunque el debut fuera neonatal, eran más indicativas del tipo A.

Los pacientes con DPC tipo B también presentan una elevación de piruvato, relación lactato/piruvato y re-

Este estudio confirma la presentación y resultados clí-

lación acetato/3-hidroxibutirato en sangre [18]. Sin

nicos descritos en la literatura, aunque algunas alte-

embargo, en Sri Lanka no se realizan las pruebas de

raciones no habían sido descritas anteriormente. Los

piruvato, acetoacetato o 3-hidroxibutirato en plasma,

resultados de este estudio concienciarán a los clínicos

por lo que estas relaciones no se pudieron calcular en

sobre la existencia de este raro trastorno, así como de

nuestros pacientes.

la necesidad de realizar estudios más amplios.

Los tres casos descritos mostraron una serie de altera-

Lecciones aprendidas

ciones bioquímicas generales, como niveles séricos elevados de bilirrubina, aspartato transaminasa, fosfatasa

• El lactato en plasma, el perfil de aminoácidos en

alcalina y creatina fosfato. Estas alteraciones coinciden

plasma y el perfil de ácidos orgánicos resultan útiles

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a la hora de establecer un diagnóstico provisional de

la responsabilidad por el contenido completo de este

deficiencia de piruvato carboxilasa en los países en

manuscrito y aprobaron su envío. Eresha jasinge; con-

vías de desarrollo.

ceptualización, metodología, redacción – Borrador original, supervisión. Mihika Fernando; validación, investi-

• La elevación sérica de aspartato transaminasa, fos-

gación, redacción – revisión y edición. Neluwa-Liyanage

fatasa alcalina y creatina fosfato podrían ser alteracio-

Indika; visualización, escritura: revisión y edición. Pya-

nes bioquímicas asociadas al déficit de piruvato car-

ra Ratnayake; investigación, redacción: revisión y edi-

boxilasa tipo B.

ción. Nalin Gamaathige; investigación, redacción: revisión y edición. Ratnanathan Ratnaranjith; investigación,

• Los niveles de 4-hidroxifenilpiruvato y 4-hidrox ife-

redacción: revisión y edición. Sabine Schroeder; inves-

nill ac t ato en orina permanecieron constantemente

tigación, redacción: revisión y edición. Patricia Jones;

elevados en los tres casos.

investigación, redacción: revisión y edición. Skrahina Volha; investigación, redacción: revisión y edición. Su-

Agradecimientos: Los autores agradecen al Dr. Rohit Ca-

bhashinie Jayasena; investigación, redacción: revisión

riappa, científico jefe de NeoGen Labs Pvt Ltd, India,

y edición. Varuni Gunaratna; investigación, redacción:

por proporcionar información de laboratorio de los pa-

revisión y edición. Asitha Ekanayake; investigación, re-

cientes que la solicitaron.

dacción: revisión y edición. Arndt Rolfs; redacción: revisión y edición, supervisión.

Aprobación ética: No procede.

Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ninConsentimiento informado: Todos los individuos inclui-

gún conflicto de interés.

dos en este estudio, o sus tutores legales o pupilos han otorgado su consentimiento explícito.

Financiación del proyecto: Ninguno declarado.

Contribución de los autores: Los autores han aceptado

Disponibilidad de los datos: No procede.

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

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Biomarcadores séricos para la evaluación de la fibrosis hepática ARTÍCULO DE REVISIÓN Julia Maroto-García*, Ana Moreno-Álvarez, María P. Sanz de Pedro, Antonio Buño-Soto y Álvaro González Ana Moreno-Álvarez, Departamento de Bioquímica, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España María P. Sanz de Pedro, Departamento de Análisis Clínicos, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España Antonio Buño-Soto, Departamento de Análisis Clínicos, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España; and Instituto de investigación en salud del Hospital La (IdiPaz), Madrid, España Álvaro González, Departamento de Bioquímica, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España; and Instituto Navarro de investigación en salud (IdiSNA), Pamplona, España

*Correspondencia: Julia Maroto-García, Departamento de Bioquímica, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España, jmarotogarc@unav.es

https://doi.org/10.1515/almed-2023-0172 Recibido 13-07-2023; aceptado 12-10-2023; publicado en línea 14-02-2024

ción de la matriz extracelular y la desregulación de diver-

Resumen

sos mecanismos fisiológicos. En los estadios iniciales de las patologías crónicas, el hígado posee una elevada capa-

La fibrosis hepática se desarrolla como respuesta a la pre-

cidad de regeneración, por lo que la detección temprana

sencia de daño hepático crónico de diferentes etiologías,

de la fibrosis hepática resulta esencial. En este contexto,

provocando un desequilibrio entre la síntesis y degenera-

es preciso contar con herramientas sencillas y económicas

30

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Diagnóstico Clínico Aplicado

que permitan detectar la fibrosis hepática en sus fases

patocitos y afecta a la homeostasis, provocando in-

iniciales. Para evaluar la fibrosis hepática, se han propues-

flamación [9]. Esta situación provoca una respuesta

to multitud de biomarcadores séricos no invasivos, tanto

proinflamatoria de las células de Kupffer, así como la

directos, como el ácido hialurónico o las metaloproteasas,

infiltración de las células inmunes, que favorecen la

como indirectos. Así mismo, se han desarrollado diversas

activación y diferenciación de las células estrelladas

fórmulas que combinan dichos biomarcadores junto con

hepáticas (CEH) en miofibroblastos productores de co-

parámetros demográficos, como el índice FIB-4, el índice

lágeno [10, 11]. Las CEH controlan la remodelación de

de fibrosis en la enfermedad de hígado graso no alcohólico

la MEC, un proceso que suelen equilibrar los mecanis-

(NFS, por sus siglas en inglés), la prueba ELF o el score de

mos anti fibróticos, que desactivan el miofibroblasto

fibrosis Hepamet (HFS, por sus siglas en inglés). En el pre-

o estimulan su apoptosis [10]. En las enfermedades

sente manuscrito, realizamos una revisión crítica del valor

hepáticas crónicas, la activación del miofibroblasto

diagnóstico y pronóstico de los diferentes biomarcadores

provoca una reducción de las metaloproteinasas (MMP,

séricos y fórmulas actualmente existentes.

por sus siglas en inglés), la elevación de los inhibidores de MMP (TIMP), y la secreción de la proteína de unión

Palabras clave: fibrosis hepática; biomarcadores de fibrosis hepá-

a Mac-2 con aglutinina positiva de Wisteria floribunda

tica; biomarcadores no invasivos; biomarcadores séricos

(WFA+- M2BP) [12], que están implicadas en la degradación de la MEC. Las MMP son las principales enzimas

Introducción

implicadas en la degradación de la MEC, teniendo las TIMP capacidad para regular las actividades proteolíti-

La fibrosis hepática se desarrolla como consecuencia

cas de las MMP en los tejidos [13]. Así mismo, las CEH

de la presencia de daño hepático crónico de diversas

activadas son los factores que más contribuyen a la

etiologías, entre las que se encuentran la hepatitis ví-

acumulación de colágeno en el espacio de Disse, pro-

rica, el abuso de alcohol, las enfermedades metabóli-

vocando el engrosamiento gradual de dicho espacio,

cas como la enfermedad del hígado graso no alcohólico

y por tanto un incremento de la presión portal. Como

(NAFLD, de sus siglas en inglés), actualmente llamada

consecuencia, se produce una acumulación excesiva

enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción

de colágeno, que afecta a la capacidad de regenera-

metabólica (MASLD, de sus siglas en inglés) [1], las en-

ción de la matriz, derivando en un incremento de la

fermedades autoinmunes y las enfermedades hepáticas

rigidez hepática [14] (Figura 1).

colestásicas [2, 3]. Esta patología se desarrolla debido a la desregulación del mecanismo fisiológico de remo-

Actualmente, el método de referencia para evaluar el

delado, la activación de los miofibroblastos, y la forma-

grado de fibrosis hepática sigue siendo la biopsia he-

ción de una cicatriz fibrótica que, con el tiempo, puede

pática, en la que se aplican diversos sistemas de pun-

acabar produciendo cirrosis [4]. En todas las patologías

tuación histopatológica, como METAVIR, que es la más

de fibrosis hepática, se produce un desequilibrio entre

utilizada, en la que se establecen cuatro fases de evo-

la síntesis y la degeneración de la matriz extracelular

lución de la fibrosis hepática: F0, sin fibrosis; F1, fibrosis

(MEC), que afecta a la estructura y propiedades del hí-

leve (fibrosis portal sin septos); F2, fibrosis moderada

gado [5]. Aunque el hígado tiene una gran capacidad

(fibrosis portal con escasos septos); F3, fibrosis avan-

de regeneración, cuando el daño es persistente, dicha

zada (numerosos septos sin cirrosis); y F4, cirrosis [15].

regeneración evoluciona hacia enfermedades crónicas

Las limitaciones de la biopsia hepática son ampliamente

como la fibrosis, que se caracteriza por la acumulación

conocidas: invasividad de la técnica, mala tolerancia,

excesiva de MEC [6, 7]. La fibrosis hepática puede ser

variabilidad en la toma de muestras, coste elevado, y

reversible, especialmente cuando se encuentra en sus

variabilidad Inter observador en la interpretación [16].

fases iniciales [4], antes de que se desarrolle cirrosis

En este contexto, es necesario desarrollar e incluir

y se produzca un fallo orgánico. De este modo, resul-

otros biomarcadores no invasivos para el diagnóstico y

ta crucial establecer un tratamiento adecuado lo antes

evaluación de la evolución de la enfermedad hepática.

posible. Tal como se demuestra en los estudios tanto en modelos experimentales como en pacientes, la re-

En este manuscrito hemos llevado a cabo una revisión

generación del hígado se ve limitada en la enfermedad

crítica de los biomarcadores séricos de fibrosis hepáti-

hepática avanzada [8].

ca. Los biomarcadores directos son aquellos relacionados con el proceso de formación y degradación de la

El daño hepático produce una lesión a nivel de los he-

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

MEC o con la patogénesis molecular de la fibrogénesis y

31

Figura 1.

la fibrinólisis. Por otra parte, los biomarcadores indirec-

el riesgo de cirrosis en pacientes con hepatitis vírica

tos se definen como aquellos parámetros bioquímicos

crónica [22, 23], esteatothepatitis no alcohólica (NASH),

que reflejan alteraciones en la función hepática y daño

enfermedad hepática alcohólica (ALD) [24, 25] y cirrosis

hepático [17].

biliar primaria (CBP) [26]. Sin embargo, actualmente, las diferentes fases de la fibrosis no se pueden identifi-

Biomarcadores indirectos

car meramente con el uso de este cociente, ya que no distingue entre fibrosis moderada y grave [27, 28].

Enzimas hepáticas Índice APRI La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) proporcionan información sobre

En el pasado, se solía calcular el ratio AST/plaquetas

el daño al hepatocito. Los pacientes con enfermedad

(índice APRI) [25–29] para evaluar si los pacientes con

hepática avanzada presentan niveles reducidos de ALT

VHC presentaban fibrosis hepática o no, así como para

[18], asociados a una elevación de AST y de la ratio AST/

diferenciar las distintas fases de fibrosis hepática de la

ALT [19]. Además, hasta el 80 % de los pacientes con

cirrosis [30, 31]. Recientemente, se ha propuesto un ín-

MASLD presentan concentraciones normales de amino-

dice APRI modificado (m-APRI), que incorpora la edad y

transferasa, por lo que este parámetro no se considera

los niveles de albúmina sérica a la fórmula APRI (Tabla

fiable como factor predictivo de enfermedad hepática

1) [32]. Se ha demostrado que este m-APRI mejora la

avanzada [20]. Existe evidencia de que los pacientes

predicción de fibrosis avanzada y cirrosis en la hepatitis

con alteraciones en el metabolismo de la glucosa y re-

vírica [33].

sistencia a la insulina y con niveles normales de ALT, podrían desarrollar MASLD. Del mismo modo, los nive-

BARD score

les normales de aminotransferasas no deben excluir la realización de estudios complementarios, como pruebas

Este score fue propuesto por Harrison y col. e incluye

de imagen o una biopsia hepática [21]. La ratio AST/

la presencia de diabetes mellitus tipo 2, el índice de

ALT se ha utilizado tradicionalmente para determinar

masa corporal (IMC) del paciente y la actividad de las

32

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

enzimas hepáticas en suero, determinada a través de

Forns es un factor predictivo de morbilidades y mortali-

la relación AST/ ALT [34]. En los pacientes con MASLD,

dad en pacientes con MASDL, similar a APRI [39].

BARD tiene un valor predictivo negativo (VPM) elevado del 96 % [34]. Recientemente, Park y col. [35], han des-

FIB-4

crito en pacientes con MASLD la asociación entre fibrosis hepática avanzada, evaluada mediante la puntuación

FIB-4 es un índice basado en la edad, la actividad de

BARD, y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular

AST y ALT en suero y la concentración de plaquetas

y mortalidad, sugiriendo su relación con la inflamación

(Tabla 1). Este es probablemente el índice sérico más

miocárdica y el ictus isquémico.

ampliamente utilizado en el cribado inicial de la fibrosis hepática, estando recomendado su uso en las guías de

Forns index

práctica clínica para la MASLD, como la Guía de Práctica sobre la evaluación clínica y manejo de la enfermedad

El índice de Forns es un sistema de puntuación que com-

de hígado graso no alcohólico de la American Associa-

bina la edad, la gamma-glutamil transferasa (GGT), el

tion for the Study of Liver Diseases (AASLD) [1, 40]. El

colesterol y el recuento de plaquetas, cuya utilidad ha

punto de corte más aceptado para FIB-4 para detectar

sido demostrada en la identificación de pacientes con

fibrosis avanzada es 2,67 [41], aunque algunos estudios

hepatitis C crónica sin fibrosis hepática moderada [36].

lo incrementan hasta 3,25 [42] (Tabla 2). Itakura y col

Así mismo, el índice Forns ha sido validado en pacientes

[43] establecieron la tasa de precisión del FIB-4 en 71 %

con MASLD confirmada mediante biopsia, en poblacio-

para el diagnóstico de cirrosis por infección por el VHB,

nes de pacientes con enfermedad hepática crónica sin

y 75 % en pacientes con infección por el VHC. Aunque

cirrosis descompensada o carcinoma hepatocelular [37].

en diversos meta-análisis también se ha concluido que

Romero y col [38], obtuvieron una precisión del 95,2 %

FIB-4, así como APRI, fueron moderadamente efectivos

con el índice Forns a la hora de predecir fibrosis mode-

para la evaluación de la fase de fibrosis en la hepatitis B

rada, y del 91,7 % en la detección de fibrosis avanzada

crónica [44–46], FIB-4 mostró mayor precisión diagnós-

en pacientes con el genotipo 1 de hepatitis C crónica

tica que APRI, a la hora de predecir fibrosis moderada

(CHC). De este modo, existe evidencia de que el índice

o avanzada o un diagnóstico de cirrosis [46]. Tal como

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

33

Tabla 1. Scores utilizados en la evaluación y estadificación de la fibrosis hepática.

Score/índice

Fórmula

APRI

AST (UI/L)/valor AST en el límite superior de normalidad (UI/L)/recuento de plaquetas (109/L)×100

m-APRI

(Edad (años)×(AST (UI/L)/valor AST en el límite superior de normalidad(UI/L))/ (Albúmina × recuento de plaquetas(109/L))×100

BARD score

AST/ALT>0,8 2 puntos IMC>28 1 punto Diagnóstico de diabetes 1 punto

Índice forns

7,811−(3,131×ln(recuento de plaquetas(109/L)))+(0,781×In(GGT (UI/L)))+(3,467×ln(Edad (años)))−(0,014×(colesterol (mg/dL)))

FIB-4

AST (UI/L)×Edad (años)/(recuento de plaquetas(109/L)×√(ALT (UI/L))

NFS FibroTest

−1,675+(0,037×Edad (años))+(0,094×IMC (kg/m2))+(1,13×GAA/diabetes (sí=1, no=2))+(0,99×ratio AST/ALT)−(0,013×plaquetas(109/L))− (0,66×albúmina (g/dL)) (4,467×log (α2-MG))−(1,357×log (haptoglobina))+(1,017×log (GGT))+(00,281×Edad (años))+(1,737×log (bilirrubina total))−(1,184×apoA 1)+(0,301×sexo (masculino=1, femenino=0))−5,540

(04,184×glucosa (mmol/L))+(00,701×AST (UI/L))+(00,008×ferritina (μg/L))−(00,102×plaquetas (109/L))−(00,260×ALT (UI/L))+(00,459× Fibrometer

NAFLD peso corporal (kg)+00,842 Edad (años))+11,6226 Hepascore

Y/(1+Y) / Donde Y=exp (−4,185818−(00,249×Edad)+(0,7464×sexo)+(10,039×α2-MG)+(00,302×HA)+(00,691×bilirrubina total)−(00,012×GGT))

HFS

1/(1+e [5,390−0,986×Edad [45–64 años]−1,719×Edad [≥65 años]+0,875×Sexo masculino−0,896×AST [35–69 UI/L]−2,126×AST [≥70 UI/L]−0,027×Albúmina [4–4,49 g/dL]−0,897×Albúmina

Índice Benlloch

1/1+e−12,698+(0,097×(ratio Albúmina/proteínas totales))−(1,356×(tiempo de protrombina))−(0,004×(AST))−(0,02×(tiempo desde trasplante hepático))

ADAPT score

exp (log10 ((Edad×PRO-C3)/√Recuento de plaquetas)+diabetes (0=ausente; 1=presente)

ELF

2,494+0,846 ln(HA)+0,735 ln(PIIINP)+0,391 ln(TIMP-1)

Modelo CHI3L1

0,032×AST−0,012×plaquetas+0,012×HA+0,846×log10 (CHI3L1)−4,752

M2BPGi COI

([M2BPGi]muestra−[M2BPGi]control negativo)/([M2BPGi]control positivo−[M2BPGi]control negativo)

),

[<4 g/dL]−0,899×HOMA−R [2−3,99 sin Diabetes Mellitus]−1,497×HOMA−R [≥4 sin Diabetes Mellitus]−2,184×Diabetes Mellitus−0,882×plaquetas×1,000/μL [155−219]−2,233×plaquetas×1,000/μL [<155]

α2-MG, alfa 2 macroglobulina; ALT, alanina aminotransferasa; ApoA1, apolipoproteína A1; APRI, índice de relación AST/plaquetas; AST, aspartato aminotransferasa, IMC, índice de masa corporal; CHI3L1, proteína 1 similar a quitinasa 3; ELF, enhanced liver fibrosis; GGT, gamma-glutamiltranspeptidasa; AH, ácido hialurónico; HFS, score de fibrosis de Hepamet; HOMA-R, evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina; m-APRI, APRI modificado; M2BPGi, isómero de glicosilación de la proteína de unión a Mac-2; M2BPGi COI, índice de corte del isómero de glicosilación de la proteína de unión Mac-2; NFS, score de fibrosis hepática de la enfermedad del hígado graso no alcohólico; GAA, glucosa alterada en ayunas; PIIINP, propéptido del procolágeno tipo III; TIMP-1, inhibidor de metaloproteinasas de matriz tipo 1.

34

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

demuestran distintos estudios, FIB-4 posee un elevado

para el manejo de MASLD, ya que este score tiene un

valor diagnóstico a la hora de evaluar la cirrosis y la

área bajo la curva (AUROC) >0,8, similar al del FIB-

fibrosis moderada o grave [47–54]. FIB-4 es una herra-

4 (Tabla 2) [60, 63]. Sin embargo, a pesar de su via-

mienta útil en el cribado de la fibrosis hepática, debido

bilidad, aún se considera que, tanto FIB-4 como NFS,

a su viabilidad y elevado VPN [55]. Así mismo, se ha

son herramientas subóptimas, ya que presentan una

propuesto un punto de corte de 1,3 para descartar la

proporción considerable de falsos positivos y falsos

fibrosis hepática avanzada [56]. Por otro lado, su espe-

negativos cuando se aplican a la población general,

cificidad para la fibrosis avanzada es menor en pacien-

por lo que únicamente deberían ser empleados en las

tes ≥65 años, derivando en una mayor tasa de falsos

poblaciones de riesgo [82].

positivos, por lo que el punto de corte para el FIB-4 en este grupo de edad se ha elevado a 2 [57]. Aunque

Fibrotest

la utilidad de este biomarcador para descartar fibrosis hepática avanzada en pacientes con patologías de gran

FibroTest™ (Biopredictive Paris) consiste en un panel

prevalencia, como la diabetes o la MASLD no se pue-

de marcadores, entre los que se encuentran la α2-ma-

de descartar únicamente en función del FIB-4. De este

croglobulina sérica, apolipoproteína A1, haptoglobina,

modo, en caso de elevada sospecha, se recomienda la

bilirrubina total y GGT, ajustadas por edad y sexo [83]

evaluación o empleo de otros métodos más específicos

(Tabla 1). Fibrotest ha sido validado para la estadifica-

[58, 59].

ción de la fibrosis hepática en enfermedades hepáticas comunes, como la hepatitis B crónica [84], la enferme-

NAFLD score de fibrosis

dad hepática alcohólica [85], y la MASLD [83]. En un metaanálisis reciente [86], se concluyó que Fibrotest tiene

NAFLD score considera los mismos parámetros que el

un rendimiento aceptable en la detección de cirrosis

FIB-4, añadiendo el IMC, la presencia o no de diabe-

(AUC 0,92) en los pacientes con MASLD. Sin embargo,

tes y la albúmina (Tabla 1). Su uso viene recomendado

ha mostrado una precisión limitada a la hora de pre-

para el diagnóstico de fibrosis hepática avanzada, en

decir fibrosis moderada y avanzada (AUROC=0,77 para

la guía de práctica clínica de la EASL-EASD-EASO [81]

las dos patologías). Degos y col. obtuvieron resultados

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

35

Tabla 2. Puntos de corte de los biomarcadores séricos de fibrosis hepática establecidos en la literatura.

Score/ índice

Pacientes/ Diagnós- Predice/ AUC cohorte tico descarta

AST/ALT

MASLD

Punto Sensibide corte lidad, %

Especificidad, %

VPP, %

VPN, %

Referencias

Predice

0,83 (0,74-0,91)

>0,8

74

78

44

93

[60]

Predice

0,72 (0,69-0,75)

>0,5

79,9

48,4

67,3

64,4

[61]

Predice

0,67 (0,54-0,8)

>1

27

89

37

84

[60]

Cirrosis

Predice

0,77 (0,73-0,81)

>2

45,2

88,4

38,7

90,9

[61]

Fibrosis

Predice

0,84 (0,78-0,89)

>5,84

77,8

79,8

75,7

81,6

[32]

Cirrosis

Predice

0,83 (0,74-0,87)

>9

67,3

85,7

67,3

85,7

[32]

Fibrosis

Predice

0,77 (0,68-0,87)

>2

89

44

27

95

[60]

Predice

0,83 (0,78-0,89)

>6,9

67

89

55

93

[62]

0,86 (0,78-0,94)

Fibrosis avanzada

APRI

Pacientes

Fibrosis

con hepatitis

significativa

vírica crónica MASLD

Fibrosis avanzada

mAPRI

MASLD

avanzada

BARD

MASLD

avanzada Índice de

ALD

forns FIB-4

Fibrosis avanzada

MASLD

Fibrosis

Descarta

(edad<65)

avanzada

Predice

MASLD

Fibrosis

Predice

NI

(edad>65)

avanzada

Pacientes con

Fibrosis

Descarta

0,737

coinfección

avanzada

Predice

Fibrosis

Descarta

avanzada

Predice

Fibrosis

Descarta

avanzada

Predice

Fibrosis

Descarta

avanzada

Predice

Pacientes

Fibrosis

Predice

con hepatitis

significativa

Cirrosis

Pacientes con

Significant

VHB crónica

liver inflam-

≤1,3

85

65

36

95

[42, 60]

>3,25

26

98

75

85

[60]

>2

77

70

12

98

[57]

<1,45

66,7

71,2

38

89

[47]

>3,25

26

96,6

64,5

82,6

[47]

de VIH/VHC

NSF

Fibrotest

MASLD

<1,3

74

71

43

90

[41]

>2,67

33

98

80

83

[41]

<-1,455

78

58

30

92

[60]

>0,676

33

98

79

86

[60]

<-1,455

77

71

52

88

[63]

>0,676

43

96

82

80

[63]

0,78 (0,75-0,81)

>0,48

67,4

75,3

78,7

63,1

[61]

Predice

0,82 (0,79-0,85)

>0,74

62,6

84,4

40,1

93,1

[61]

Predice

0,806(0,748-0,856)

>85,7ng/mL

43,59

97,18

89,5

75,8

[64]

Predice

0,742(0,679-0,799)

>84,49ng/mL

30,70

96,23

89,74

56,35

[64]

0,802(0,758-0,847)

0,81 (0,71-0,91)

0,84 (0,81-0,88)

vírica crónica Pacientes con hepatitis vírica crónica Gp73

mation

HFS

36

Pacientes con

Fibrosis

VHB crónica

significativa

MASLD

Fibrosis

Descarta

NI

<0,12

74,6

75,5

49,8

90,1

[65]

avanzada

Precide

NI

≥0,47

34,6

96,7

77,2

81,9

[65]

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

Tabla 2. CONTINUACIÓN

Score/ índice

Pacientes/ Diagnós- Predice/ AUC cohorte tico descarta

Índice DE

Pacientes

Fibrosis

Benlloch

trasplantados

significativa

Punto Sensibide corte lidad, %

Especificidad, %

VPP, %

VPN, %

Referencias

Descarta

0,84

≤0,2

87

71

49

95

[66]

Predice

0,84

≥,8

17

99

80

79

[66]

Predice

NI

>90mg/L

80,4

70,2

86,7

59,8

[67]

Cirrosis

Predice

NI

>210mg/L

96,2

85,3

65,4

98,8

[67]

Patologías

Fibrosis

Predice

NI

>90mg/L

82

60,8

83,5

58,4

[67]

hepáticas

avanzada

Cirrosis

Predice

NI

>150 μg/L

76,4

68,7

40,4

91,3

[67]

Patologías

Fibrosis

Predice

NI

>75 μg/L

63,1

83,8

90,4

48,4

[67]

hepáticas

avanzada

Cirrosis

Predice

NI

>90 μg/L

80

75,8

47,8

93,2

[67]

Fibrosis

Predice

0,85 (0,79-0,90)

>15,6

81

73

38

95

[62]

Predice

0,72 (0,65-0,78)

>20,2

71,4

71,9

NI

NI

[68]

Predice

0,88 (0,83-0,93)

>6,328

86

78

44

97

[62]

Predice

0,86 (0,79-0,91)

>6,328

NI

NI

48,4

96,6

[69]

Predice

0,764

>165 μg/L

70

76,8

NI

NI

[70]

Predice

NI

>330 μg/L

88,5

50,8

NI

NI

[71]

Predice

0,97

>68,75 μg/L

95,2

89,7

NI

NI

[72]

Predice

0,809

>186,4 μg/L

78

81

NI

NI

[73]

Predice

0,653 (0,608-0,698)

>0,25

74,8

47,3

NI

NI

[74]

Predice

0,59 (0,50-0,67)

≥3,0

18,8

98,5

NI

NI

[75]

Predice

0,795 (0,743-0,848)

>0,45

69,6

74,1

NI

NI

[74]

con VHC crónica

Fibrosis significativa

HA

Patologías

Fibrosis

hepáticas

avanzada

crónicas Patologías hepáticas crónicas PCIIINP

crónicas Patologías hepáticas crónicas CIV

crónicas Patologías hepáticas crónicas PRO-c3

ALD

avanzada

ADAPT

Pacientes con

Fibrosis

VHC crónica

avanzada

ALD

Fibrosis

Score

avanzada MASLD

Fibrosis avanzada

CHI3L1 o

MASLD

YKL-40

Fibrosis avanzada

ALD

Fibrosis avanzada

VHB

Fibrosis avanzada

VHC

Fibrosis avanzada

M2BPGi COI

VHB

Fibrosis significativa

VHB

Fibrosis avanzada

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

37

Tabla 2. CONTINUACIÓN

Score/ índice

ELF

Pacientes/ Diagnós- Predice/ AUC cohorte tico descarta

Punto Sensibide corte lidad, %

Especificidad, %

VPP, %

VPN, %

Referencias

VHB

Cirrosis

Predice

0,914 (0,815-1)

>0,96

83,3

92,7

NI

NI

[74]

Patologías

Severe

Predice

0,86

≥10,48

62

89

73

83

[76]

hepáticas

fibrosis

(0,83-0,89)

crónicas Fibrosis hepá-

Fibrosis leve

Predice

NI

>7,7

85

38

NI

NI

[77]

Fibrosis hepá-

Fibrosis

Predice

NI

>9,8

65

90

NI

NI

[77]

tica (cohorte

avanzada

Cirrosis

Predice

NI

≥11,3

38

97

NI

NI

[77]

Advance

Predice

NI

>9,8

62

66

55

72

[78]

Predice

0,81

≥0,55

82

65

70

78

[79]

Predice

0,78 (0,75-0,80)

>0,5

52,9

86,3

83,7

57,9

[61]

Predice

0,852 (0,778-0,926)

>0,5

67

92

NI

NI

[80]

Predice

0,957 (0,918-0,995)

>0,5

95

81

NI

NI

[80]

tica (cohorte EUROGOLF)

EUROGOLF) Fibrosis hepática (cohorte EUROGOLF) VHB

fibrosis Hepascore

VHC

Fibrosis significativa

Pacientes

Fibrosis

con hepatitis

significativa

vírica crónica VHC

Fibrosis significativa

VHC

Fibrosis avanzada

VHC

Cirrosis

Predice

0,938 (0,872-1,000)

>0,84

71

89

NI

NI

[80]

Pacientes

Cirrosis

Predice

0,86 (0,83-0,88)

>0,84

59

87,4

43,2

92,9

[61]

Fibrosis

Predice

0,79 (0,76-0,81)

>0,411

83,1

57,1

72

71,8

[61]

Predice

0,86 (0,83-0,89)

>0,442

43,9

95

58,1

91,5

[61]

con hepatitis vírica crónica

Fibrometers Pacientes con hepatitis

significativa

vírica crónica Pacientes

Cirrosis

con hepatitis vírica crónica

ALT, alanina aminotransferasa; APRI, índice de relación AST/plaquetas; AST, aspartato aminotransferasa; AUC, área bajo la curva; CHI3L1, proteína 1 similar a quitinasa 3; ELF, Enhanced Liver Fibrosis; Gp73, proteína 73 de Golgi; HA, ácido hialurónico; HFS, score de fibrosis Hepamet; VHB, virus de la hepatitis B; VHC, virus de la hepatitis C;M2BPGi COI, punto de corte del isómero de glicosilación de la proteína de unión Mac-2; NAFLD, enfermedad del hígado graso no alcohólico; NFS, score de fibrosis NAFLD; VPN, valor predictivo negativo; NI, no informado; OELF, ELF original; PIIINP, propéptido N-terminal de procoledadn tipo III; VPP, valor predictivo positivo.

38

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

39

similares en pacientes con hepatitis vírica crónica [61]

dos con un mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus

(Tabla 2). No obstante, Fibrotest presenta buenos valo-

2 e hipertensión arterial en pacientes con MASLD, even-

res predictivos para el diagnóstico de fibrosis hepática

tos que ni NFS ni FIB-4 pudieron predecir [103].

en pacientes con MASLD, por lo que se incluye en las guías de práctica clínica de la EASL-EASD-EASO [81], así

OWLiver

como para la supervivencia sin mortalidad relacionada con enfermedad hepática, mortalidad relacionada con

La prueba metabolómica patentada OWLiver® (One

patologías cardíacas y supervivencia global [87].

Way Liver S.L., Bilbao, España) es un análisis de sangre en ayunas que se emplea para determinar el gra-

Proteína de Golgi 73 (Gp73)

do de desarrollo de MASLD, mediante la medición de un panel de biomarcadores séricos de triacilglicero-

GP73 es una proteína transmembrana liberada por célu-

les combinado con el IMC, que representan la grasa

las dañadas, cuyos niveles séricos se encuentran eleva-

e inflamación en el hígado [104]. Los triacilglicero-

dos en los pacientes con patologías hepáticas crónicas

les se miden mediante cromatografía líquida de alta

[88–90]. Se sabe que GP73 está sobre expresada en pa-

resolución combinada con espectrometría de masas

cientes con cirrosis hepática [90], poseyendo un ele-

(UHPLC-MS), considerando posteriormente todos los

vado valor diagnóstico en la cirrosis hepática [91, 92].

resultados en un algoritmo, del que se obtiene una

Recientemente, en pacientes con cirrosis compensada,

puntuación final OWLiver® [105] Owliver distingue

se ha observado una relación entre niveles elevados de

entre un hígado normal y fibrosis hepática MASLD, con

GP73 y peores resultados clínicos, como la descompen-

un AUROC de 0,90 y una elevada sensibilidad, lo que

sación, el desarrollo de hepatocarcinoma, y mortalidad

implica una reducida tasa de falsos negativos [106].

relacionada con patología hepática [93, 94]. Su uso tam-

Este score también distingue la esteatosis simple de

bién ha sido validado en pacientes con MASLD [95], ALD

la esteatohepatitis, tal como se muestra en el estudio

y hepatitis vírica [64, 88, 96], lo que demuestra su uti-

de validación prospectivo, en el que se había diagnos-

lidad para el diagnóstico de fibrosis y cirrosis avanzada,

ticado previamente a los pacientes mediante biopsia

presentando un valor diagnóstico mayor que los índices

hepática [104]. Según Bril y col [107], comparadas

FIB-4 y APRI [97].

con la biopsia hepática, las pruebas OWLiver® Care y OWLiver® mostraron un rendimiento subóptimo en

Score de fibrosis Hepamet (HFS)

pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La falta de estudios comparativos entre OWLiver® y otros scores de

HFS es un nuevo score recientemente propuesto, vali-

fibrosis hepática no invasivos, sumado a la compleji-

dado en una población europea multicéntrica caucásica

dad de la metodología, dificultan su implementación

con MASLD confirmada mediante biopsia, que incluye la

en la práctica clínica.

edad, el sexo, la diabetes, el modelo homeostático para evaluar la resistencia a la insulina (HOMA-IR), AST, al-

Índice de Benlloch

búmina, y las plaquetas [65]. Según el equipo que lo desarrolló, HFS identifica a los pacientes con fibrosis avan-

El índice Benlloch es un modelo creado para evaluar a

zada con mayor precisión que los índices FIB-4 y NFS.

los pacientes con VHC crónico sometidos a trasplante

Aunque se trata de un nuevo score, diversos estudios

hepático. El propósito del índice Benlloch es evaluar si

han validado sus puntos de corte [98–100] y verificado

es necesario o no iniciar una terapia antiviral, así como

que HFS es el que muestra mayor precisión diagnóstica

realizar un seguimiento estrecho de este grupo de pa-

y mayor valor predictivo negativo, si se compara con los

cientes, con el fin de determinar si está indicado un

índices NFS y FIB-4 en pacientes con esteatosis hepática

retrasplante [66]. Este índice se basa en cuatro biomar-

metabólica [101]. Además, HFS es tan fiable como NFS

cadores indirectos, entre los que se incluyen AST, tiem-

y FIB-4 en la predicción de cirrosis, eventos hepáticos a

po de protrombina, relación albúmina/ proteína total, y

largo plazo, hepatocarcinoma y mortalidad global, con

tiempo transcurrido desde el trasplante hepático (Tabla

un mayor rendimiento en la predicción de fibrosis mode-

1). Se ha demostrado su eficacia con respecto a la biop-

rada y grave. Esto puede explicarse por la inclusión de

sia hepática en pacientes con HVC crónica sometidos

la presencia de diabetes en su fórmula o el HOMA-IR en

a trasplante hepático, habiendo mostrado un poder de

los pacientes no diabéticos [102]. Por otro lado, niveles

discriminación aceptable a la hora de distinguir la fibro-

elevados de HFS (punto de corte 0,12) están relaciona-

sis significativa de la avanzada [66].

40

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

41

Biomarcadores directos Proteínas de la matriz extracelular Ácido hialurónico El ácido hialurónico (AH) es un componente esencial de la matriz extracelular, con una elevada presencia en el hígado [108].

El AH es secretado por diversos tipos de células. Las células del revestimiento sinovial y las CEH son las responsables de su síntesis en el hígado, mientras que las células endoteliales sinusoidales participan en su degradación [109]. Las concentraciones séricas de AH se encuentran elevadas en las enfermedades hepáticas asociadas a la fibrosis, como ALD [109, 110], MASLD [111–113], VHC [114–116], VHB [108, 117], y coinfección de VIH-VHC [118, 119]. De este modo, se puede emplear como biomarcador no invasivo para evaluar la presencia de fibrosis hepática y realizar un seguimiento de la progresión de la enfermedad [109, 120].

Propéptido N-terminal del procolágeno tipo III En un estudio reciente se ha identificado al propéptido N-terminal del procolágeno tipo III (PCIIINP), uno de los principales componentes del tejido conectivo, como un buen marcador de

de medición en simultáneo

fibrosis hepática en pacientes con diabetes tipo 2 [121]. Los niveles séricos de PCIIINP se encuentran elevados en los pacientes con ALD o VHC y está correlacionado con el estadio de fibrosis hepática [122–124]. Así mismo, existe evidencia de que los niveles plasmáticos de PCIIINP son superiores a los índices APRI o FIB-4 como marcadores no invasivos para la estadificación de la fibrosis hepática en niños y adolescentes con MASLD confirmada mediante biopsia [125].

Laminina y colágeno tipo IV El colágeno tipo IV (CIV) y la laminina (LN) han sido ampliamente estudiados en pacientes con ALD, hepatitis viral y MASLD [111, 126]. Del mismo modo, los niveles séricos de CIV y LN están correlacionados con la fase fibrótica de la infección por VHC y algunos estudios los identifican como biomarcadores no invasivo precisos de fibrosis hepática e inflamación hepática [127]. Por otro lado, la LN posee un menor valor diagnóstico que el AH y el CIV [128].

Algunos autores proponen emplear conjuntamente el AH, PCIIINP y CIV como biomarcadores para un diagnóstico más preciso de fibrosis hepática en diferentes patologías hepáticas crónicas [67]. Por otro lado, Stefano y col observaron que CIV puede predecir la presencia de fibrosis moderada y avanzada en pacientes con MASLD, al haber mostrado mejor AUROC que LN, AH

42

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

y PCIIINP [129].

Metaloproteinasas de la matriz (MMP) e inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP)

Sitio de escisión de la N-proteasa del PIIINP TIMP-1 era la única metaloproteinasa que se podría El sitio de escisión de la N-proteasa del PIIINP

considerar como un factor predictivo independiente de

(PRO-C3) es un marcador sistémico de la formación

fibrosis histológica, tal como se demostró en un estu-

de colágeno III y de actividad fibroblástica. Así, está

dio en pacientes con MASLD [133]. Sin embargo, Livzan

directamente relacionado con el desarrollo de fibro-

y col. señalan a TIMP-2 como un posible marcador no

sis hepática. Se ha demostrado que este marcador

invasivo para el diagnóstico de fibrosis hepática en pa-

detecta la fibrosis hepática, el índice de progresión

cientes con MASLD, al haber mostrado una buena co-

y la respuesta a tratamiento en pacientes con enfer-

rrelación con la gravedad de la fibrosis [134]. Boeker y

medad hepática crónica [68, 130–132]. Inicialmente,

col. observaron que MMP-2 también se puede emplear

se confirmó que PRO-C3 distingue la fibrosis modera-

para detectar la cirrosis con gran eficacia en pacien-

da de la severa en pacientes con CHC, e identifica a

tes con VHC crónica, con mayor valor diagnóstico que

los pacientes con CHC con progresión de fibrosis con

el AH o TIMP-1 [135]. Además, se ha propuesto la re-

mayor precisión que la prueba habitual, FibroTest

lación MMP-2/TIMP-1 como un indicador de respuesta

[68]. Así mismo, se ha observado que, en la pobla-

a tratamiento con interferón-γ en pacientes con CHC,

ción con ALD y MASLD, la utilidad de PRO-C3 aumen-

habiendo sido descrita una mayor reducción de dicha

ta cuando se emplea un algoritmo llamado ADAPT

relación en los pacientes con buena respuesta, frente

score, que incluye en su fórmula la edad, la presen-

a los que no respondieron o no recibieron tratamiento

cia de diabetes y el recuento de plaquetas (Tabla

[136]. Munsterman y col. describieron mayores niveles

1) [62, 69]. ADAPT score es superior a APRI, FIB-4 y

de TIMP-1 y TIMP-2 en pacientes con fibrosis grave que

NFS, presentando además la ventaja de poder estra-

en aquellos con fibrosis leve o la ausencia de fibrosis en

tificar la fibrosis y la cirrosis, al contrario que otros

pacientes con MASLD. Así mismo, los autores observa-

biomarcadores no invasivos, que solo proporcionan

ron que MMP-9 era el único componente de MEC que se

resultados dicotómicos [69].

correlacionaba con la gravedad de la inflamación [137].

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

43

Recientemente, se ha identificado a MMP-7 como un

a la hora de distinguir la fibrosis avanzada de la fibrosis

marcador independiente de fibrosis hepática, capaz de

leve, con un AUC de 0,809, en pacientes con infección

mejorar el valor diagnóstico en pacientes con MASLD de

de VHC. Así mismo, los autores observaron que dichos

edad avanzada, si se combina con la prueba mejorada

niveles se reducían tras la terapia. Se ha propuesto un

de fibrosis hepática (Enhanced Liver fibrosis, ELF) [138].

modelo de CHI3L1, habiéndose demostrado que es superior a los índices APRI y FIB-4, en la predicción de la

Proteína 1 similar a la quitinasa 3 (CHI3L1)

fibrosis moderada, en pacientes con VHB con niveles de ALT dos veces por debajo del límite superior del rango

CHI3L1, también llamada YKL-40, es una proteína secre-

de normalidad [141].

tada por los macrófagos, neutrófilos, células musculares lisas vasculares, y células tumorales, entre otras, aun-

Isómero de glicosilación de proteínas de unión a

que su expresión en el hígado es mayor que en otros te-

Mac‐2 (M2BPGi)

jidos. CHI3L1 realiza diversas funciones, como promover la degradación de la matriz extracelular y la remodela-

M2BPGi es una glicoproteína producida por las CHE, que

ción de los tejidos [139]. Los niveles de CHI3L1 se han re-

funciona como mensajera entre las CEH y las células de

lacionado con el grado de fibrosis hepática en pacientes

Kupffer, promoviendo la fibrogénesis [142]. Así, se ha

con MASLD [70], ALD [71], VHB [72], y VHC [73]. Huang

recomendado su uso, al ser un biomarcador preciso para

y col. demostraron que CHI3L1 es un buen marcador a

la estadificación de la fibrosis hepática [143, 144]. Los

la hora de identificar fibrosis sustancial (AUC=0,94) y

niveles de M2BPGi se expresan en la literatura como un

fibrosis avanzada (AUC=0,96). Así mismo, determinaron

punto de corte, y su utilidad en la fibrosis hepática se

que CHI3L1 es superior al AH, PCIIINP, LN, y CIV para di-

ha validado en diversos estudios en pacientes con dife-

cho propósito [140]. Saitou y col [73] observaron que los

rentes patologías, como VHC [145], VHB [75, 146] (Tabla

niveles séricos de CHI3L1 son superiores a otros marca-

2), hepatitis autoinmune [147], NASH [148], MASLD [111,

dores no invasivos de fibrosis, como CIV, AH, y PCIIINP,

149], atresia biliar [150], cirrosis biliar primaria [151],

44

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

colangitis esclerosante primaria [152] y mortalidad en la

Fórmulas o índices calculados empleando proteínas

cirrosis hepática [153]. En un estudio en pacientes con

de la matriz extracelular

VHB, M2PBGi mostró correlación con el grado de fibrosis (F0–F4) y fue superior al recuento de plaquetas, AH,

Enhanced liver fibrosis (ELF)

PCIIINP, TIMP-1, FIB-4, APRI, y ELF score, a la hora de establecer el grado de fibrosis moderada [154]. Se obtu-

ELF es una prueba de sangre patentada (Siemens Heal-

vieron resultados similares al comparar la relación AST/

thineers, Erlagen, Alemania) que mide tres moléculas

ALT, APRI, y FIB-4 en la detección de fibrosis hepática

implicadas en el metabolismo de la matriz hepática

avanzada [74]. Además, estudios recientes describen

(TIMP-1, PIIINP y AH), proporcionando un score que re-

M2BPGi como biomarcador para el seguimiento de los

fleja la gravedad de la fibrosis hepática. Desde su apa-

pacientes con fibrosis hepática [155–159]. A los pacien-

rición como el ELF original (OELF), el algoritmo se ha

tes con niveles elevados de M2BPGi tras tratamiento

visto sometido a diversas modificaciones, como la eli-

antiviral se les debe realizar un seguimiento estrecho

minación del parámetro de la edad, habiéndose esta-

para detectar el posible desarrollo de hepatocarcino-

blecido diferentes puntos de corte [162, 163]. ELF ha

ma [155, 160]. Además, en un estudio en pacientes con

mostrado una buena precisión en la predicción de la

VHC, M2BPGi fue superior a FIB-4, a la hora de distin-

fibrosis hepática [77, 164], habiendo sido validado en di-

guir los diferentes grados de fibrosis tras tratamiento

ferentes patologías hepáticas crónicas como ALD [165],

con antivirales de acción directa [161].

MASLD [166], cirrosis biliar primaria [167] e infección de hepatitis vírica [78, 168, 169]. Esta prueba es capaz

Aunque la utilidad de estos biomarcadores directos está

de distinguir entre fibrosis grave, moderada y ausencia

demostrada, su sensibilidad y especificidad aumentan

de fibrosis, con un AUC de 0,90, 0,82, y 0,76 respecti-

cuando se usan conjuntamente [124], superando las de

vamente [170] (Tabla 2). Además, al igual que APRI y

los algoritmos o scores como ELF, Hepascore o Fibrome-

FIB-4, existe evidencia de la utilidad de ELF en la iden-

ter, descritos a continuación.

tificación temprana de pacientes con riesgo elevado de

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

45

recurrencia de hepatitis C tras el trasplante hepático

FibroMeters

[171]. En pacientes con patología hepá- tica crónica, existe una posible relación entre niveles elevados de

FibroMeters es una familia de paneles patentados for-

ELF y peores resultados clínicos, lo que sugiere un va-

mados por biomarcadores sanguíneos con diversas ca-

lor pronóstico [76]. La guía de práctica clínica para la

racterísticas, cuya flexibilidad permite adaptarlos a la

evaluación clínica y manejo de la MASLD de la AASLD

causa de la enfermedad hepática crónica [180]. Estos

recomienda su uso como prueba específica de segunda

incluyen biomarcadores directos como AH, α2-macro-

línea, siendo comparable a FibroScan en la evaluación

globulina y biomarcadores indirectos como tiempo de

de la fibrosis hepática [1, 172]. Sin embargo, en la in-

protrombina, plaquetas, AST, ALT, GGT, bilirrubina,

terpretación de los resultados, y con el fin de minimizar

urea, ferritina, y otros datos como edad, peso corporal

la variabilidad de la prueba, hay que tener en cuenta

y sexo (Tabla 1). Los paneles de FibroMeters se desarro-

diversos factores de influencia, como el sexo, la edad y

llaron y validaron inicialmente para establecer el grado

el momento en que se realiza la prueba sanguínea [173].

de fibrosis en pacientes con CHB o hepatitis C crónica (CHC) [181] y MASLD [182]. Según Calès y col. [180], la

Hepascore

prueba FibroMeter para la estadificación de la fibrosis en el CHC mostró un AUROC significativamente mayor

Hepascore fue inicialmente validado para predecir los

que Fibrotest, Hepascore, APRI y FIB-4. En un metaa-

diferentes grados de fibrosis en pacientes con VHC.

nálisis en pacientes con CHC, FibroMeter demostró su

Esta prueba combina variables sociodemográficas como

superioridad con respecto a FibroTest y Hepascore en

la edad y el sexo, con parámetros sanguíneos, entre

términos de valor diagnóstico global [183]. El FibroMe-

los que se incluyen la bilirrubina, la gamma-glutamil

ter estándar se amplió para mejorar su valor diagnóstico

transferasa, el AH y la α2-macroglobulina [80] (Tabla

en la cirrosis, empleando coeficientes específicos con

1). Actualmente, es un algoritmo ampliamente utilizado

los mismos parámetros clínicos y sanguíneos que el Fi-

para la detección de fibrosis moderada en multitud de

broMeter estándar, resultando en un VPP del 100 % en

patologías hepáticas crónicas [79, 174, 175]. Huang y

los pacientes con VHC [184]. Además, en pacientes con

col. [174] demostraron que Hepascore tiene mayor valor

MASLD, FibroMeter ha demostrado mayor precisión en

diagnóstico en la fibrosis moderada y avanzada en pa-

el diagnóstico de la fibrosis moderada que APRI o NFS

cientes con CHC, CHB y ALD, que en aquellos con MASLD

[185]. Los FibroMeter de segunda y tercera generación

y coinfección de VIH y hepatitis vírica. Así mismo, se ha

(V2G y V3G, respectivamente) fueron originariamente

comparado con otros scores, mostrando valores diag-

desarrollados para el diagnóstico de fibrosis moderada

nósticos considerablemente mayores en los pacientes

en pacientes con hepatitis C [186], aunque en los últi-

con ALD que APRI y FIB-4, aunque similares a los de

mos años han sido validados también en pacientes con

FibroTest y Fibrometer [85]. Por otro lado, en un grupo

MASLD [182, 187]. La última versión es la elastografía de

aleatorizado de pacientes alcohólicos, Chrostek y col.

transición controlada mediante vibración (VCTE), que

[176] concluyeron que Hepascore posee un valor diag-

es una combinación de FibroMeter V3G y TE [188]. Es

nóstico inferior al de APRI, Forns y FIB-4, al emplear

la prueba con la mayor precisión diagnóstica para la

Fibrotest como matriz para comparar sus valores diag-

detección de fibrosis avanzada, frente a Fibrometer VG2

nósticos. Sin embargo, en pacientes con MASLD, Hepas-

y Fibrometer MASLD [189], superando también a NFS y

core es capaz de identificar la fibrosis hepática avanza-

TE en el diagnóstico de fibrosis hepática grave en pa-

da [177]. Hepascore también ha demostrado capacidad

cientes con MASLD [190]. Sin embargo, Guillaume y col.

para predecir con exactitud los riesgos a largo plazo

[187] obtuvieron la misma precisión para ELF y Fibro-

de eventos como descompensación y hepatocarcinoma,

MeterV2G en pacientes con MASLD. Además, FibroMeter

siendo ambos causa de mortalidad relacionada con en-

VCTE posee una buena precisión diagnóstica, similar a

fermedad hepática en pacientes con disfunción metabó-

la de TE, en la predicción de fibrosis grave en pacientes

lica asociada a MASLD [178]. Sin embargo, se observan

con hepatitis autoinmune, siendo incluso mejor en la

una variación interindividual biológica en los niveles de

colangitis biliar primaria, tal como observaron Zachou

AH en sangre extraída sin ayunas, tanto en sujetos sanos

y col [191].

como en pacientes con patologías hepáticas, por lo que el sistema Hepascore se debería emplear con cautela

Conclusiones

en las determinaciones puntuales o en el seguimiento clínico [179].

46

El diagnóstico temprano de fibrosis hepática en sus fases

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

o tin n e g r A o c i m í u q o i B l de Día

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

El 15 de junio se conmemora en Argentina el Día del Bioquímico porque se recuerda el nacimiento del doctor Juan Antonio Sánchez, quien fue el propulsor de la instauración de una profesión bioquímica con fuertes bases47científicas y profesionales.

iniciales es esencial para garantizar una intervención

Aprobación ética: No procede. Consentimiento informa-

clínica precisa y prevenir la progresión de fibrosis he-

do: No procede.

pática a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Así mismo, es importante diagnosticarla lo antes posible, ya que la

Contribución de los autores: Todos los autores han

fibrosis hepática está asociada a una mayor mortalidad

aceptado la responsabilidad de todo el contenido de

global a largo plazo, necesidad de trasplante hepático

este manuscrito y han aprobado su presentación.

y eventos hepáticos [192]. Los biomarcadores séricos se postulan como una excelente opción, ya que permiten

Conflicto de interés: Los autores declaran no tener nin-

un seguimiento continuado y son menos invasivos que

gún conflicto de interés.

la biopsia hepática. Todas estas escalas no invasivas, incluyendo los biomarcadores séricos directos e indirec-

Financiación del proyecto: Ninguno declarado. Disponi-

tos, poseen mayor sensibilidad, pero peor especificidad,

bilidad de los datos: No procede.

por lo que deberían ser utilizadas para descartar a los pacientes con MASLD sin fibrosis avanzada [81], evitando así la realización de biopsias hepáticas innecesa-

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Año XIV · Número 166 · Junio 2025

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58

Revista Bioreview®

Diagnóstico Clínico Aplicado

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Nota de artículo: El artículo original puede encontrarse aquí: https://

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Open Access. © 2024 the author(s), published by De Gruyter. This work

et al. A single test combining blood markers and elastography is more

is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International

accurate than other fibrosis tests in the main causes of chronic liver

License.

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

59

TintoStainer Plus Automated System: automatización de la inmunohistoquímica con tecnología avanzada

Este mes hemos incorporado a nuestro catálogo un ins-

TintoStainer Plus fue diseñado para brindar mayor efi-

trumento muy esperado: el TintoStainer Plus Auto-

ciencia, estandarización y calidad en los procesos de tin-

mated System de Bio SB, para la automatización com-

ción de laboratorios de anatomía patológica, combinan-

pleta de la inmunohistoquímica, que ya cuenta con

do automatización completa, tecnología patentada y un

registro ante la ANMAT.

manejo intuitivo para suplir la demanda de diagnósticos

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rápidos, confiables y reproducibles.

• Capacidad para 30 portaobjetos por ciclo, distribuidos en tres bandejas independientes de 10 posiciones

Este sistema permite realizar en forma automática todo

cada una.

el proceso, desde la desparafinización hasta la contratinción. Además de poder procesar protocolos de IHQ con-

• Sistema automatizado walkaway, que permite pro-

vencional, también está preparado para utilizarse con

cesar los portaobjetos de forma continua, desde la des-

IHQ de Mohs, inmunocitoquímica o inmunofluores-

parafinización hasta el montaje final, sin intervención

cencia, reduciendo tiempos operativos y errores huma-

del operador.

nos, y optimizando la utilización de reactivos.

• Identificación mediante código de barras de por-

Principales características

taobjetos y reactivos.

• Etiquetado de cada portaobjetos con código QR para

• Cada portaobjetos es monitoreado térmicamente,

su identificación inequívoca, donde además se agre-

permitiendo una incubación a temperatura controlada

ga la información del protocolo de tinción, aportando

para asegurar resultados consistentes en cada protocolo.

trazabilidad.

• Menor consumo de reactivos, lo que permite optimi• Lector de código incorporado en el brazo robótico que

zar los costos.

además dispensa y aspira los reactivos.

• Interfaz de usuario sencilla e intuitiva.

• Sistema de movimiento de barrido cap-gap patentado, que garantiza una distribución pareja de los reactivos sobre la muestra, mejorando la sensibilidad y reproducibilidad de las tinciones.

Sistema patentado cap-gap

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Capacidad de portaobjetos

30

Control de temperatura

T.A. a ~ 100°C

Capacidad del contenedor de reactivos

7 mL y 30 mL

Contenedores de reactivos

36

Capacidad del contenedor de reactivos genéricos:

2,5 L

Capacidad del contenedor de desechos:

2,5 L

Capacidad del contenedor externo de residuos de reactivos genéricos:

18 L

Peso

200 Kg

Dimensiones

750 × 800 × 1300 mm

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Diagnóstico Clínico Aplicado

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

63

Con su tecnología avanzada y su diseño pensado para maximizar la productividad, TintoStainer Plus Auto-

Estación de reactivos auxiliares y residuos peligrosos

mated System se posiciona como una herramienta clave para aquellos equipos de salud que buscan optimizar recursos, reducir tiempos y mantener la calidad diagnóstica en cada procedimiento.

En Bioars estamos orgullosos de sumar esta solución a nuestro catálogo, reafirmando nuestro compromiso de acercar al mercado argentino productos de vanguardia con soporte técnico local y el respaldo de marcas líderes a nivel internacional.

Podés ver el equipo en funcionamiento accediendo a este video.

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64

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Diagnóstico Clínico Aplicado

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

65

Verificación del autoanalizador Mindray BS-360E en un hospital universitario de Argentina

Fernandez Machulsky Nahuel (1,2), Fariña Gregorio (1,2), Berg Gabriela (1,2,3).

Filiación: (1) Bioquímica Clínica 1, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires. (2) Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica FFyB-UBA. (3) Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.

gaberg@ffyb.uba.ar; Junín 956, CABA, Argentina. Tel: 5411-4964-8297

66

Revista Bioreview®

Gestión de la Calidad

Resumen

El Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) propone los procedimientos a realizar por los laboratorios a fin

Resumen: La verificación de la precisión intra e inter

de realizar esta verificación. Entre ellas se encuentran la

serie y de la veracidad, son pasos claves e indispen-

Evaluation Procedure 15 versión 3 (EP15A3) (3) y la Evalua-

sables que debe realizar un laboratorio al incorporar

tion Procedure 9 versión 2 (EP9A2) (4).

un nuevo equipamiento. En el presente trabajo mostramos la verificación del autoanalizador Mindray BS-360E

EP15A3, es un procedimiento que permite tanto la veri-

mediante el protocolo EP-15 A3 y la comparación del

ficación de la precisión intra e inter-serie como la verifi-

mismo con un autoanalizador previamente verificado

cación de la veracidad, y puede ser aplicado en laborato-

en nuestro laboratorio, el Cobas c-501 de Roche. Para

rios de distinta complejidad, independientemente de sus

todos los mensurandos evaluados, la precisión y la ve-

recursos. Brevemente, se deben procesar al menos dos

racidad fueron verificadas. Más aún, el rendimiento del

niveles de una muestra con concentraciones conocidas

autoanalizador Mindray BS-360E fue comparable a la del

de los mensurandos a verificar. Estas muestras deben ser

equipo previamente verificado.

medidas por quintuplicado durante 5 días consecutivos (Figura 1). A partir de los resultados obtenidos se cal-

Palabras clave: Verificación de precisión, verificación de veracidad, autoanaliza-

culan los coeficientes de variación (CV%) intra e inter

dores, química clínica

ensayo, los cuales se comparan con los declarados por el fabricante con el objetivo de verificar la precisión.

Introducción

En referencia a la veracidad, lo recomendado es la utilización de un material con valores asignados, cercanos a

En el laboratorio de bioquímica clínica, ante la adquisi-

los niveles de decisión médica y a los especificados por

ción de un nuevo equipamiento, es esencial la verificación

el fabricante en los que éste determinó las especifica-

del desempeño analítico de los mensurandos antes de pro-

ciones de precisión declarada. A partir de los resultados

ceder a analizar las muestras de los pacientes (1). Este

obtenidos, se los compara con los resultados del material

constituye la verificación de la precisión, veracidad, límite

con valor asignado a fin de obtener el sesgo, el cual tiene

de deteccion y cuantificacion, valores de referencia, li-

que ser menor al propuesto por el laboratorio donde se

nealidad e incertidumbre (2)

adquirió el equipamiento a evaluar.

Figura 1. Esquema EP15 A3

CCI nivel 1

Día 1 (x1,x2,x3,x4,x5)

Día 1 (y1,y2,y3,y4,y5)

Día 2 (x6,x7,x8,x9,x10)

Día 2 (y6, y7,y8,y9,y10)

Día 3 (x11,x12,x13,x14, x15)

CCI nivel 2

Día 3 (y11,y12, y13,y14,y15)

Día 4 (x16,x17,x18,x19,x20)

Día 4 (y16,y17,y18,y19, y20)

Día 5 (x21, x22,×23,x24,x25)

Día 5 (y21,y22,y23,y24,y25)

+54 11 4512-5666 y líneas rotativas. info@gematec.com.ar Año XIV · Número 166 · Junio 2025

67

Con respecto a la EP9A2, esta tiene como objetivo la

En el año 2023, nuestro laboratorio incorporó un autoa-

comparación del equipo adquirido versus un equipamien-

nalizador de química clínica Mindray BS-360E, equipo de

to de referencia previamente verificado. En este caso se

mesada de muy fácil manejo, con 360 test/hora. El equi-

deben procesar en ambos equipos simultáneamente, al

po tiene la ventaja que permite calibración lineal, con

menos 40 muestras por duplicado que abarquen el mayor

dos y múltiples puntos; tiene incorporadas las reglas de

rango de concentración posible para los mensurandos a

Westgard, el gráfico de Levey-Jennings y la comproba-

evaluar. Teniendo en cuenta los requisitos de calidad del

ción de suma acumulada así como el gráfico de Youden.

laboratorio en cuestión se realiza la regresión de Passing

Objetivo

Bablok (5) y el análisis de Bland Altman (6). Previo a la verificación de todo nuevo equipamiento, es necesario calibrar el sistema de medición de acuerdo a las especi-

Realizar la verificación del autoanalizador BS-360E me-

ficaciones del fabricante, así como aprobar los controles

diante el protocolo EP15A3 y la comparación con el au-

de calidad interno provistos por el mismo según protoco-

toanalizador Roche Cobas c-501 previamente verificado el

los establecidos por el propio laboratorio.

cual se utiliza en la práctica diaria en nuestro laboratorio.

Tabla 1. Requisitos de calidad expresados como ETa % utilizados en nuestro laboratorio.

Analito

Requisito de calidad

ETa %

​Glucosa

​VB deseable

​6,5

​Urea

​VB deseable

​17,8

​Colesterol total

​VB deseable

​8,7

​Creatinina

​CLIA

​15

​Proteínas totales

​VB mínima

​5,2

​Albúmina

​CLIA

​10

​Triglicéridos

​VB óptima

​13,5

​ALT

​RIQAS

​9,7

​AST

​RIQAS

​9,4

​Bilirrubina Directa

​RIQAS

​13,1

VB: Variabilidad Biologica; CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments; RIQAS: Randox International Quality Assessment Scheme.

+54 11 4512-5666 y líneas rotativas. info@gematec.com.ar 68

Revista Bioreview®

Gestión de la Calidad

Materiales y Métodos

ficación, se calculó la incertidumbre máxima expandida, el sesgo y se los comparó con el sesgo máximo

Se realizó el protocolo EP15A3 para los siguientes

permitido según ETa % de la Tabla 1.

mensurandos utilizando dos niveles de un control de calidad de tercera opinión (Lyphochek® Assayed Che-

Por su parte, a fin de realizar la comparación entre

mistry Control-Biorad): albúmina (Verde de bromo-

autoanalizadores se siguió las recomendaciones de

cresol), aspartato aminotransferasa (AST) (UV según

EP9A2 con la salvedad de que las muestras se proce-

IFCC sin activación por fosfato de piridoxal), alanina

saron una única vez y no por duplicado. De este modo,

aminotransferasa (ALT) (UV según IFCC sin activación

se procesaron al menos 40 muestras en ambos equi-

por fosfato de piridoxal), bilirrubina directa (ácido

pos para los analitos descritos, con excepción de al-

sulfanílico diazotado), colesterol total (colesterol

búmina. Con los resultados obtenidos se llevó a cabo

oxidasa-peroxidasa), creatinina (sarcosina oxidasa),

el análisis de regresión de Passing Bablok y el análisis

glucosa (glucosa oxidasa-peroxidasa), proteínas to-

de Bland Altman.

tales (Biuret), triglicéridos (glicerol quinasa- oxidasa -peroxidasa) y urea (ureasa-glutamato deshidrogena-

Resultados

sa UV), comparando los resultados de precisión con las afirmaciones del fabricante y de veracidad con

Como podemos observar en la Tabla 2, los hallazgos

los errores totales aceptables (ETa %) utilizados en

de nuestro estudio de repetibilidad y reproducibilidad

nuestro laboratorio (Tabla 1).

en el autoanalizador Mindray BS-360E mostraron que la totalidad de los mensurandos evaluados, en ambos

Se calcularon y cotejaron las estimaciones de impre-

niveles de concentración, verificaron los requisitos

cisión (CV%) intra-ensayo (repetibilidad) y entre-ensa-

propuestos por el fabricante, encontrándose en todos

yos (reproducibilidad). En cuanto a la verificación de

los casos claramente por debajo del límite sugerido.

la veracidad se comparó la media de las mediciones obtenida con el valor objetivo y el intervalo de veri-

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

Con respecto a la veracidad, en la Tabla 3 se observa

69

Tabla 2. Verificación de la precisión según EP15 A3.

​​Analito (NIVEL)

​Concentración o actividad

​​Objetivo CVr %

​​Resultado CVr %

​​Objetivo CVwl %

​​Resultado CVwl %

​CT (1)

233,8 (mg/dL)

3

​0,85

4

0,89

​CT (2)

​104,5 (mg/dL)

3

​0,82

​4

0 ​ ,88

​TG (1)

​157,3 (mg/dL)

3

0 ​ ,95

​4

0 ​ ,88

T ​ G (2)

​85,91 (mg/dL)

​3

​1,01

​4

1 ​ ,04

G ​ lucemia (1)

​81,3 (mg/dL)

​3

​ ,07 1

​5

​ ,52 1

​Glucemia (2)

​283,2 (mg/dL)

​3

0 ​ ,84

​5

0 ​ ,80

U ​ rea (1)

​34,19 (mg/dL)

​4

​1,46

​6

​1,61

​Urea (2)

​99,83 (mg/dL)

​4

​0,85

​6

​0,81

​Creatinina (1)

​1,66 (mg/dL)

​3

​ ,97 0

​5

​ ,83 1

​Creatinina (2)

​5,18 (mg/dL)

​3

​0,66

​5

​ ,90 0

B ​ ili directa (1)

​0,491(mg/dL)

​5

​ ,5 1

​6

​ ,42 1

B ​ ili directa (2)

​1,61 (mg/dL)

​5

​0,36

​6

​ ,56 0

​ALT (1)

​29,16 (UI/L)

​3,5

​3,07

​5

​3,12

​ALT (2)

​103,9 (UI/L)

​3,5

​ ,99 0

​5

​1,08

​AST (1)

​42,44 (UI/L)

​3,5

​2,95

​5

2 ​ ,95

​AST (2)

​208,7 (UI/L)

​3,5

​ ,87 0

​5

​1,28

P ​ roteínas totales (1)

​6,73 (g/dL)

​3

0 ​ ,99

​4,5

​1,20

​Proteínas totales (2)

​4,17 (g/dL)

​3

​1,04

​4,5

​1,48

​Albúmina (1)

​4,34 (g/dL)

​3

​1,38

​4,5

​ ,83 1

​Albúmina (2)

​2,71 (g/dL)

​3

​2,99

​4,5

2 ​ ,74

​

CVr %: Coeficiente de variación porcentual repetibilidad; CVwl %: Coeficiente de variación porcentual reproducibilidad.

+54 11 4512-5666 y líneas rotativas. info@gematec.com.ar 70

Revista Bioreview®

Gestión de la Calidad

la media de los resultados obtenidos para cada men-

La creatinina medida en c-501 fue por la metodología

surando y su rango de aceptabilidad, el cual fue apro-

Jaffe cinético, sin embargo la diferencia con el BS-

bado en todos los casos. A continuación se describe la

360E fue menor al sesgo propuesto, si bien se observa

incertidumbre máxima expandida, el sesgo obtenido

que a medida que aumenta la concentración, la medi-

y el sesgo objetivo. Solamente la actividad 1 de ALT

ción con este último tiende a subestimar en compara-

mostró una incertidumbre máxima expandida ligera-

ción con el c-501. Esto mismo vemos que sucede con

mente mayor a la esperada según nuestros requisitos

la urea, aunque en este caso, en ambas plataformas

de calidad.

fue medido con la misma técnica (Figura 4).

En la figura 2 se observan los resultados obtenidos

En cuanto a las transaminasas (Figura 5), en ambos

en la comparación entre el Mindray BS-360E y el Co-

casos se observa una tendencia a la subestimación

bas c-501 para la medición del colesterol total y los

a medida que aumenta la actividad, sin embargo, en

triglicéridos (TG). En ambos casos se observa una ex-

los respectivos intervalos de referencia se observa lo

celente correlación, con sesgos menores a los estipu-

opuesto, una sobreestimación por parte de BS-360E

lados por nuestro laboratorio. En el caso de los TG se

con respecto al c-501.

observa que la diferencia entre ambos autoanalizadores es dependiente de la concentración, con una

Finalmente la comparación de la bilirrubina directa,

tendencia a la sobreestimación de TG por el BS-360E

la cual se observa una tendencia a la subestimación

a medida que aumenta la concentración del mismo.

por BS-360E en valores normales (Figura 6).

En cuanto a la glucemia y las proteínas totales (Figura

Discusión

3), observamos que ambos presentan una muy buena correlación y sesgo acorde al esperado según ETa %,

En el laboratorio de bioquímica clínica, la eva-

a sabiendas que los métodos de glucemia comparados

luación de la precisión y veracidad de un autoa-

fueron diferentes (Hexoquinasa vs oxidasa-peroxidasa).

nalizador es un paso fundamental para la correcta

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

71

Tabla 3. Verificación de la veracidad según EP15 A3.

72

​​Analito (NIVEL)

Concentración o actividad obtenida

Intervalo de verificación

Incertidumbre máxima expandida

Sesgo obtenido

Sesgo máximo permitido

CT (1) (mg/dL)

235,52

230,37-237,23

3,43

1,72

10,17

CT (2) (mg/dL)

105,4

102,99-106,01

1,51

0,9

4,55

TG (1) (mg/dL)

156,88

153,07-161,53

4,23

-0,42

10,62

TG (2) (mg/dL)

86,04

84,09-87,73

1,82

0,13

5,80

Glucemia (1) (mg/dL)

81,2

79,31-83,29

1,99

-0,12

2,64

Glucemia (2) (mg/dL)

281,15

278,04-288,36

5,16

-2,05

9,2

Urea (1) (mg/dL)

34,52

33,36-35,02

0,83

0,33

3,04

Urea (2) (mg/dL)

100,46

98,13-101,53

1,70

0,63

8,88

Creatinina (1) (mg/dL)

1,61

1,61-1,71

0,05

-0,05

0,12

Creatinina (2) (mg/dL)

5,17

5,08-5,28

0,10

-0,01

0,39

Bili directa (1) (mg/dL)

0,49

0,47-0,51

0,02

0,0

0,03

Bili directa (2) (mg/dL)

1,59

1,56-1,66

0,05

-0,0

0,11

ALT (1) (UI/L)

29,48

27,67-30,65

1,49

0,32

1,41

ALT (2) (UI/L)

104,32

100,2-107,6

3,70

0,42

5,04

AST (1) (UI/L)

42,04

40,9-43,98

1,54

-0,4

1,99

AST (2) (UI/L)

209,72

203,88-213,52

4,82

1,02

9,81

Proteínas totales (1 (g/dL)

6,69

6,59-6,87

0,14

-0,04

0,17

Proteínas totales (2)(g/dL)

4,08

4,07-4,27

0,10

-0,09

0,11

Albúmina (1) (g/dL)

4,34

4,25-4,43

0,09

0,0

0,19

Albumina (2) (g/dL)

2,76

2,65-2,77

0,06

0,05

0,12

Revista Bioreview®

Gestión de la Calidad

Figura 2. Comparación para la medición del colesterol total y los triglicéridos (TG)

Figura 3. Comparación para la medición de glucemia y proteínas totales.

+54 11 4512-5666 y líneas rotativas. info@gematec.com.ar Año XIV · Número 166 · Junio 2025

73

Figura 4. Comparación para la medición de creatinina y urea.

Figura 5. Comparación para la medición de transaminasas.

74

Revista Bioreview®

Gestión de la Calidad

Figura 6. Comparación para la determinación de bilirrubina directa.

utilización del mismo en la práctica diaria. Luego

ción Nº 3. 2012. Comité Ejecutivo del Programa de Acre-

de llevar a cabo el protocolo EP15A3 en nuestro la-

ditación de Laboratorios.

boratorio, hemos comprobado que el autoanalizador Mindray BS-360E, cumple con el desempeño de

2. Clinical and Laboratory Standards Institute. EP-19:

precisión indicado por el fabricante con un sesgo

Evaluation of precision of quantitative measurement me-

menor al presupuesto de error del laboratorio para

thods; approved guideline. 2020. Clinical and Laboratory

los mensurando analizados. La comparación con el

Standards Institute.

equipo Cobas c-501 mostró resultados satisfactorios para todos los analitos evaluados. La bilirrubina di-

3. Clinical and Laboratory Standards Institute. EP15 A3:

recta mostró una subestimación con BS-360E en pa-

User protocol for evaluation of qualitative test perfor-

cientes con bilirrubina directa normal, sin embargo,

mance; approved guideline—third edition. 2014. Clinical

ninguno de estas diferencias tuvo implicancias clí-

and Laboratory Standards Institute.

nicas, dado que todos los pacientes clasificados con bilirrubina normal con c-501 fueron clasificados con

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). EP9

bilirrubina normal con BS-360E.

A2: Measurement Procedure Comparison and Bias Estimation; approved guideline—second guideline. 2018. Clini-

Conclusión: Debido a lo estudiado y a lo establecido

cal and Laboratory Standards Institute.

por nuestro laboratorio, se ha verificado la precisión y la veracidad del autoanalizador Mindray BS-360E

5. Passing H, Bablok W. A new biometrical procedure

y se ha comparado su rendimiento contrastando al

for testing the equality of measurements from two di-

equipamiento verificado utilizado a diario.

fferent analytical methods. J Clin Chem Clin Biochem.

1983;21(11):709–720.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

6. Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measu-

1. Fundación Bioquímica Argentina. Manual de acredita-

rement. Lancet. 1986;1(8476):307–310.

+54 11 4512-5666 y líneas rotativas. info@gematec.com.ar Año XIV · Número 166 · Junio 2025

75

76

Revista Bioreview®

Actualidad

Curso de Costos para promover la capacitación en gestión de laboratorios bioquímicos CALAB Informa N°67

16 de mayo de 2025

De esta propuesta participan los socios de CALAB, matriculados del Colegio del Chaco —entidad que es socia acti-

Con una destacada participación a nivel nacional, la Cáma-

va de la Cámara— y todas las personas que se registraron

ra Argentina de Laboratorios de Análisis Bioquímicos (CA-

a través de la página, ya que fue una convocatoria abierta

LAB) llevó adelante un Curso de Costos orientado a brin-

a todos laboratorios del país, para favorecer la integración

dar herramientas y compartir estrategias para organizar,

federal del conocimiento.

entender y simplificar esta problemática, al momento de administrar un laboratorio.

Esta iniciativa se enmarca en el compromiso sostenido de CALAB por brindar herramientas de gestión que fortalez-

El curso, que se desarrolla a través de la plataforma

can la sustentabilidad técnica y económica de los labo-

virtual Meet de manera gratuita, está a cargo de la

ratorios de análisis clínicos, acompañando el desarrollo

consultora Auren, conducida por el especialista Fabio

profesional y contribuyendo a la calidad del sistema de

Fabri. Los contenidos se distribuyen en cuatro encuen-

salud en su conjunto.

tros quincenales de dos horas cada uno, que abordan: “Clasificación y modelo de costeo”, “Análisis marginal”,

Av. Belgrano N°634 3° “Q” (C1092AAS)

“Costeo ABC y ABM” y, por último, “Gestión de costos

Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina.

en la transformación digital”.

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

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77

Diestro, hecho en Argentina, elegido en el mundo

Desde 1991, Diestro desarrolla y fabrica analizadores de

con calidad y compromiso, nos permitió consolidarnos

electrolitos con ingeniería y mano de obra argentina.

en todo el país y proyectarnos al mundo.

En estos 34 años atravesamos todo tipo de escenarios:

Hoy exportamos nuestra tecnología a más de 65 países,

crisis económicas, cambios regulatorios, avances tecno-

donde nuestros equipos son parte de procesos diagnós-

lógicos y desafíos logísticos. Nunca dejamos de producir,

ticos esenciales. Pero el producto no viaja solo. Brinda-

de entregar, de acompañar. Esa continuidad, sostenida

mos soporte técnico real, insumos y repuestos en stock,

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Actualidad

capacitación continua y canales de atención que res-

línea entre dosis y toxicidad”.

ponden. Nuestro servicio post venta es parte del valor que entregamos.

Luego nos presentaremos en CUBRA XVII en Termas de Río Hondo.

Este año estaremos presentes en el 75° Congreso de la Asociación Bioquímica Argentina, presentando dos nuevas

Nuestra agenda internacional empezó este año en la fe-

soluciones: el Autosampler Cap Pierce, un sistema de car-

ria Medlab Middle East en Dubai, continuará con la partici-

ga automatizada para tubos primarios cerrados, y el Eco-

pación en el Congreso Uruguayo de Bioquímica Clínica en

pack, un nuevo formato económico de reactivos pensado

Montevideo y a representar a la industria argentina en la

para laboratorios de carga media. También ofreceremos

feria MEDICA en Düsseldorf, Alemania, uno de los eventos

una capacitación titulada “Litio en sangre: una delgada

más importantes del mundo en tecnología médica.

Cada paso que damos confirma nuestra convicción: construir soluciones confiables, con identidad nacional y mirada global.

Estuvimos. Estamos. Estaremos.

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79

GEMATEC renueva su compromiso con la innovación diagnóstica en el 75° Congreso Argentino de Bioquímica organizado por ABA

Una vez más, GEMATEC participará activamente en el

científica en el ámbito del diagnóstico in vitro.

Congreso Argentino de Bioquímica, organizado por la Asociación Bioquímica Argentina (ABA), reafirmando

En esta 75° edición, que se desarrollará del 10 al 13 de

su compromiso con la excelencia y la actualización

junio de 2025 en el Hotel Marriott de la Ciudad Autó-

+54 11 4512-5666 y líneas rotativas. info@gematec.com.ar 80

Revista Bioreview®

Actualidad

noma de Buenos Aires, Gematec presentará sus solu-

Poliquístico.” Evaluación con la metodología quimiolu-

ciones tecnológicas de vanguardia en análisis de gases

miniscente del equipo Maglumi X3 (Snibe), dictado por

en sangre, hematología, química clínica, inmunoensayo,

la Dra. Florencia Minotti, Bioq. Especialista de planta

orinas, citometría, biología molecular y hemocultivos.

en Laboratorio de Endocrinología del Hospital Carlos G. Durand, y Bioq. Gabriela Maiolino, Gerente de Producto

Durante el evento, el equipo de especialistas de la com-

de la empresa.

pañía estará disponible en el stand para dialogar con los profesionales del sector, compartir experiencias y

A lo largo de sus más de 25 años de trayectoria, GEMA-

profundizar en el uso clínico de los productos repre-

TEC ha sido un actor clave en el desarrollo de soluciones

sentados.

diagnósticas confiables y de alta calidad para laboratorios públicos y privados de todo el país. Su participación

Además, será parte del programa científico con el

en este congreso ratifica una visión orientada al futuro,

Simposio de la Industria “Contribución de la Hormona

basada en la innovación constante y en el diálogo con la

Antimülleriana al diagnóstico del Síndrome de Ovario

comunidad científica.

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

81

Curso de PCR Intensivo

FORMACIÓN CON MODALIDAD A DISTANCIA

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Western Blot

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Disruptores endócrinos. Impactos en la Salud

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Contarán con 120 días para completar el curso Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y

Consultar fecha de inicio (cada módulo prevé una dedicación de 120 horas distribuidas en 3 meses) Organiza COFyBCF (Colegio Oficial de Farmacéuticos y Bioquímicos de la Capital Federal) bioquimicos@cofybcf.org.ar educacioncontinua@cofybcf.org.ar www.cofybcf.org.ar

Reproductiva)

Curso sobre Micología Médica

(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y

Inscripciones abiertas Organiza Fundación Química Argentina info@fundacionquimica.org.ar

Reproductiva)

Manejo Práctico de las Alteraciones del Ciclo y Amenorreas Contarán con 120 días para completar el curso administracion@saegre.org.ar saegre@saegre.org.ar www.saegre.org.ar/curso_online_amenorreas.asp

congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_disruptores.asp Nuevos enfoques en el manejo del dolor pelviano crónico y endometriosis Contarán con 120 días para completar el curso Organiza SAEGRE

congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_endometriosis.asp Diagnóstico y manejo práctico de la Osteoporosis Contarán con 90 días para completar el curso Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva)

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congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_osteoporosis.asp Sexualidad en la mujer Contarán con 120 días para completar el curso Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_sexualidad.asp SOP. Síndrome de ovario poliquístico. Diagnóstico y tratamiento Contarán con 120 días para completar el curso Organiza SAEGRE (Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva) congresosaegre@gmail.com http://saegre.org.ar/curso_online_sop.asp Revista Bioreview®

Agenda de Formación Continua y de Posgrado

Las enfermedades tiroideas en el ciclo de la vida de la mujer Contarán con 90 días para completar el curso

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https://campus.mednet.com.ar/mod/page/view. php?id=5688 Actualización en Salud Reproductiva Masculina

La Bioquímica en el Banco de Sangre 23 de junio de 2025 Organiza ABA

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(Asociación Bioquímica Argentina)

(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y

cursos@aba-online.org.ar

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Curso autoadministrado, 90 días para completar el curso.

Biotecnología vegetal: producción de compuestos de

Organiza SAEGRE

interés farmacéutico en cultivos in vitro

(Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y

23 de junio al 4 de julio de 2025

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Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires)

https://www.saegre.org.ar/curso_online_anticoncep-

posgrado@ffyb.uba.ar

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Medicina del Deporte relación con la Bioquímica desde el Diagnóstico al Tratamiento

Introducción a la Metagenómica del Microbioma Humano

2 de junio de 2025

30 de junio de 2025

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina)

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina)

cursos@aba-online.org.ar

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Año XIV · Número 166 · Junio 2025

83

Aplicaciones de la Citometría de Flujo en la Práctica Clínica

Metodología de la investigación. Virtual (136)

30 de junio de 2025

13 de agosto al 5 de noviembre de 2025

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina)

Organiza UBA

cursos@aba-online.org.ar

(Universidad de Buenos Aires)

Reedición 2024 - Curso Virtual Investigación de las Desviaciones de los Resultados Microbiológicos Segundo semestre de 2024 Organiza Subcomisión de Buenas Prácticas, perteneciente a la División Microbiología de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos

posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-quimica-biologica/ Protocolos, aplicaciones y consejos útiles para lograr una transfección exitosa.

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Organiza UBA

https://www.aam.org.ar/actividades/818

(Universidad de Buenos Aires)

El Rol del Laboratorio en la Seguridad del Paciente Segundo cuatrimestre

posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-farmacologia/

Organiza ABA (Asociación Bioquímica Argentina)

Obesidad y enfermedad cardiovascular desde la

cursos@aba-online.org.ar

investigación básica a la clínica.

Nefrología II. Rol del Laboratorio en los Criterios Diagnósticos

18 de agosto al 30 de septiembre de 2025

Segundo cuatrimestre Organiza ABA

Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires)

(Asociación Bioquímica Argentina)

posgrado@ffyb.uba.ar

cursos@aba-online.org.ar

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-ciencias-biologicas/

Herramientas Básicas de Biología Molecular 7 de julio de 2025

Biomarcadores enzimáticos y no enzimáticos en las

Organiza ABA

patologías cardíacas y del tracto gastrointestinal.

(Asociación Bioquímica Argentina)

10 de septiembre al 29 de octubre de 2025

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Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-bioquimica-clinica/ El profesional de la salud en la investigación traslacional.

Del laboratorio al paciente.

29 de julio al 25 de noviembre de 2025

22 de septiembre al 7 de noviembre de 2025

Organiza UBA

Organiza UBA

(Universidad de Buenos Aires)

(Universidad de Buenos Aires)

posgrado@ffyb.uba.ar

posgrado@ffyb.uba.ar

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-qui-

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamen-

mica-biologica/

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84

Revista Bioreview®

Agenda de Formación Continua y de Posgrado

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ARGENTINA

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Ginecológica y Reproductiva. Buenos Aires 2019 – 2020

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Consultar fecha de inicio

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CABA, Argentina

biologia-inmunologia-biotecnologia-y-genetica/

Organiza SAEGRE saegre@saegre.org.ar

Metodología y aplicación de radioisótopos para graduados del área de la biomedicina. Curso teórico-práctico

Aplicaciones de la espectometría de resonancia de espín electrónico.

2 de junio al 7 de julio de 2025 CABA, Argentina Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-fisicomatematica/ Estudio citológico del sedimento urinario.

Modalidad mixta 2 de junio al 7 de julio de 2025

Agosto a noviembre de 2025 CABA, Argentina Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-fisicomatematica/ R-studio para la investigación en ciencias de la salud: análisis estadístico de datos y visualización 20 de agosto al 28 de noviembre de 2025 CABA, Argentina

CABA, Argentina

Organiza UBA

Organiza UBA

(Universidad de Buenos Aires)

(Universidad de Buenos Aires)

posgrado@ffyb.uba.ar

posgrado@ffyb.uba.ar

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-fisico-

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-bioqui-

matematica/

mica-clinica/ Métodos micrográficos aplicados al control de calidad de XXV Congreso SADI 2025

plantas medicinales y de productos alimenticios vegetales.

12 al 14 de junio de 2025

2 al 25 de septiembre de 2025

Mar del Plata, Buenos Aires; Argentina

CABA, Argentina

Organiza SADI

Organiza UBA

(Sociedad Argentina de Infectología)

(Universidad de Buenos Aires)

info@congresosadi.com

posgrado@ffyb.uba.ar

https://www.congresosadi.com/

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-farmacologia

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

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CUBRA XVII – Congreso Nacional Bioquímico 4 al 6 de septiembre de 2025 Termas de Río Hondo, Santiago del Estero; Argentina

COLOMBIA Simposio Internacional de Vacunas

cubrasantiago2025@gmail.com

10 al 12 de septiembre de 2025

https://cubra.org.ar/inscripciones-cubra-2025/

Cartagena de Indias, Colombia https://ghc2025.com/

Aplicaciones de la espectometría de masas maldi-tof en la microbiología clínica.

INDIA

15 al 19 de septiembre de 2025 CABA, Argentina Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires) posgrado@ffyb.uba.ar https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-microbiologia-inmunologia-biotecnologia-y-genetica/

IFCC WordLab 27º Congreso Internacional de Química Clínica y Medicina de Laboratorio - 52º Congreso de la Asociación de Bioquímicos Clínicos de la India 25 al 29 de octubre de 2026 Nueva Delhi

IV Reunión Argentina de Micología - IX Congreso

info@ifccnewdelhi2026.org

Latinoamericano de Micotoxicología

https://www.ifccnewdelhi2026.org/

21 al 24 de octubre de 2025 Bariloche, Río Negro; Argentina

PERÚ

micologia.bariloche2025@gmail.com https://sites.google.com/comahue-conicet.gob.ar/ramclam-2025

IV Congreso Internacional Peruano de Patología Clínica y Medicina de Laboratorio – XI Congreso Peruano de Patología Clínica

Autofagia

4 al 6 de septiembre de 2025

24 al 28 de noviembre de 2025

Arequipa, Perú

CABA, Argentina

Organiza Asociación Peruana de Patología Clínica

Organiza UBA (Universidad de Buenos Aires)

marketing@roesciento80pro.com

posgrado@ffyb.uba.ar

https://patologiaclinica.pe/congreso/

https://www.ffyb.uba.ar/cursos-departamento-de-ciencias-biologicas/

AUSTRIA 19th Congreso Internacional de Inmunología 17 al 22 de agosto de 2025 Viena, Austria congreso@iuis.org https://iuis2025.org/ 86

URUGUAY XXIX Congreso Latinoamericano de Hemostasia y Trombosis 13 al 16 de myo de 2025 Montevideo, Uruguay congresoclaht@grupoelis.com.uy https://www.congresoclaht.com/ Revista Bioreview®

Agenda de Formación Continua y de Posgrado

XV Congreso Uruguayo de Bioquímica Clínica

maestriasydoctorados@hospitalitaliano.org.ar

5 al 7 de junio de 2025

https://doctorado.hospitalitaliano.edu.ar/cienciasde-

Montevideo, Uruguay

lasalud

congresoabu@grupoelis.com.uy https://congresoabu.org/2025/

MAESTRÍAS Maestría en Ciencias Biomédicas

POSTGRADO

Maestría binacional Universidad de Buenos Aires (UBA) Argentina

DOCTORADOS Doctorado en Bioquímica y Biología Aplicada

(Facultad de Medicina y Facultad de Farmacia y Bioquímica) Universidad Albert Ludwig de Friburgo (ALU), Alemania

Inscripción abierta

(Facultad de Medicina)

Organiza UNL (Universidad Nacional del Litoral) cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar Doctorado en Educación en Ciencias Experimentales Inscripción abierta Organiza UNL

Magíster en Física Inscripciones abiertas Organiza UNL (Universidad Nacional del Litoral) cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar https://www.unl.edu.ar/carreras/maestria-en-fisica

(Universidad Nacional del Litoral) cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar Doctor en Física Inscripciones abiertas

ESPECIALIZACIONES Especialización en Vinculación y Gestión Tecnológica Inscripción abierta Organiza UNL

Organiza UNL

(Universidad Nacional del Litoral)

(Universidad Nacional del Litoral)

gtec@unl.edu.ar

cytbioq@fbcb.unl.edu.ar posgrado@fbcb.unl.edu.ar www.unl.edu.ar/carreras/doctorado-en-fisica/

Especialización en Bioquímica Clínica en el área de Microbiología Clínica

Doctorado en Ciencias de la Salud

Preinscripción abierta

Inicio 2024

Organiza Universidad Nacional de La Rioja

CABA, Argentina

posgrado.dacefyn@unlar.edu.ar

Organiza Hospital Universitario Italiano de Buenos Aires

https://posgrado.unlar.edu.ar/depto-exactas/

Año XIV · Número 166 · Junio 2025

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AADEE info@aadee.com.ar -+54 11 4523-4848 & Rot. - www.aadee.ar Aviso en pág. 21 - 42

AVAN TECNOLOGÍAS IVD Padre M. Ashkar 688 - (1672)Gral. San Martín, Bs. As. Argentina ventas@avan.com.ar - Whatsapp: +54 9 11 6228 4771 Aviso en pág. 27

LABORATORIOS BACON S. A. I. C. Uruguay 136, Vicente López, B1603DFD. Buenos Aires. Argentina.

Tel: +54 11 4709 0171. Interno: 232 - Fax: +54 11 4709 2636. www.bacon.com.ar - marketing@bacon.com.ar.

DICONEX S. A.

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Torcuato de Alvear 46 (1878), Quilmes, Argentina Líneas Rotativas: +54 11 4252 2626 - info@diconex.com www.diconex.com Aviso en pág. 17

BERNARDO LEW E HIJOS S.R.L Perú 150, Bahía Blanca, Argentina +54 291 455 1794 - info@bernardolew.com.ar www.bernardolew.com.ar Aviso en pág. 14-15

JS MEDICINA ELECTRÓNICA S.R.L Bolivia 462 (B1603CFJ) Villa Martelli, Buenos Aires - +54 11 4709 7707 marketing@jsweb.com.ar - www.jsweb.com.ar Aviso en pág. 45

BIOARS Estomba 961, CABA, Argentina +54 11 4555-4601 - ventas@bioars.com.ar Aviso en pág. 41-63-65 GEMATEC EQUIPAMIENTO PARA MEDICINA Avalos 3651, (1605) Munro, Buenos Aires, Argentina. +54 11 4512-5666 y líneas rotativas. info@gematec.com.ar Av. Ingeniero Huergo 1437 P.B. “I” (1107)

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Instrumental Bioquímico SA Tel. +54 11 4709 7700 - instrumental-b.com.ar Aviso en pág. 33-35

LABORTEKNIC Tel: +54 9 11 4852-0186 - E-mail: info@laborteknic.com www.laborteknic.com Aviso en pág. 11

MANLAB - Diagnóstico Bioquímico y Genómico Tel. +54 11 6842 1200 - manlab.com.ar Aviso en pág. 19

WIENER LAB Wiener laboratorios S.A.I.C - marketing@wiener-lab.com Horario de Atención: Lunes a Viernes 9 a 18Hs. (-3 GMT) Aviso en pág. 25

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Bioquímica Molecular

¿Quiénes somos?

Somos un equipo de profesionales de la bioquímica, de la comercialización y de la comunicación, con amplia experiencia en medios gráficos tradicionales y digitales.

Bioquímico Sergio Sainz Director General de Medios

Bioquímico y Farmacéutico | Esp. en Gestión de Entidades de Nivel Superior | Esp. en Gestión de PyMEs | Mag. en Endocrinología | Sección de Endocrinología y Enf. Metabólicas en RedBio Laboratorios | Prof. Tit. de Grado. Univ. Juan A. Maza | Docente Investigador

Desarrollamos productos dinámicos, con

contenidos de interés para el público target de nuestros patrocinantes, que aseguran la

llegada de las marcas, productos y servicios a sus consumidores.

La integración complementaria de nuestros tres medios garantizan el impacto de las

Bioquímica Griselda Basile Directora de Contenidos

Bioquímica y Farmacéutica | Maestrando en Ingeniería en Calidad | Especialización en Gestión de PyMES | Directora de Gestión de la Calidad en RedBio Laboratorios

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Micaela Nahir Castro Agente Comercial de Cuentas

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Cyntia Perez Social Media Manager

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DI Lucía Zandanel Terán Directora de Arte y Desarrollo Digital

Diseñadora Gráfica e Industrial de Productos | Diplomada en Innovation Management, Metodologías Ágiles, Project Management | Magister en Project Management y CX Management

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