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Capítulo 9 Osso: Presente e Futuro Cameron M. L. Clokie

George K. B. Sándor

C A P Í T U L O

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OSSO: PRESENTE E FUTURO O sucesso na implantodontia pode ser diretamente relacionado à quantidade e à qualidade do osso no local da instalação do implante.1-6 Enxertos ósseos para o gerenciamento dos vários defeitos ósseos, de uma forma ou de outra, têm estado disponíveis aos cirurgiões por muitos anos.7-11 O interesse na reconstrução da cavidade oral aumentou dramaticamente nas duas últimas décadas, estimulado pela aceitação geral do tratamento com implantes dentários. Muitos pacientes apresentam a necessidade de reabilitações com implantes, o que, por sua vez, requer procedimentos adicionais para aumentar a quantidade e/ou a qualidade do osso no local onde o implante será instalado. Embora o osso autógeno possa ser utilizado, muitos pacientes preferem não passar pela cirurgia para a retirada do material. A busca por um biomaterial, que torne desnecessária a retirada de tecido autógeno e seu tempo de acompanhamento, custo e morbidade, é significativa. A indústria continua a apresentar aos clínicos novos materiais alternativos. Este capítulo explora a reconstrução óssea da cavidade oral. Primeiramente, a estrutura e o desenvolvimento do osso são descritos. A cicatrização óssea é avaliada em relação aos mecanismos envolvidos na incorporação dos enxertos e na integração do implante. Isso é seguido por uma discussão sobre produtos de regeneração óssea. O padrão-ouro, o osso autógeno, é comparado a outras formas de bioimplantes (alógeno, xenógeno e aloplástico), e as aplicações para esses produtos é avaliada. O ponto de vista final deste capítulo explora o papel das células-tronco e da engenharia de tecidos. Os princípios básicos da engenharia de tecidos e suas potenciais aplicações futuras são discutidos.

Osso O osso é um tecido conjuntivo mesenquimal altamente especializado, com uma matriz extracelular mineralizada que tem a função de fornecer suporte ao esqueleto humano.12,13 Registros de fósseis datam a evolução do osso à era Paleozoica, de

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aproximadamente 300 milhões de anos atrás. Desde então, o osso evoluiu para seu estágio atual e estabeleceu um papel significativo para si nas formas de vida vertebradas. O osso possui uma função estrutural em nossos corpos, fornecendo forma, força e rigidez, mas também tem um papel fisiológico.14 Ele participa ativamente na manutenção da homeostase do cálcio regulada por hormônios.15,16 O osso é interessante por existir tanto como órgão esquelético e quanto como tecido, que é a substância predominante do órgão.17,18

Embriologia O desenvolvimento do osso pode ser classificado como intramembranoso ou endocondral em uma base embriológica.19,20 Quando a ossificação ocorre diretamente, é definida como intramembranosa. Células mesenquimais embrionárias com um suprimento vascular abundante desenvolvem o local para a deposição intracelular do colágeno. Logo, osteoblastos podem ser identificados nessas regiões, secretando tecido osteoide onde sais de cálcio são depositados. Esse tipo de formação direta do osso é evidente na gênese da abóbada craniana, no esqueleto facial e em partes da mandíbula, da escápula e da clavícula. A formação óssea endocondral, por sua vez, envolve uma fase cartilaginosa. Vasos sanguíneos e unidades formadoras de osso, que reabsorvem a cartilagem substituindo-a por tecido osteoide, invadem a matriz. Ossos que suportam peso e aqueles que terminam em articulações compõem a maioria desse grupo. Além disso, a maior parte da base do crânio e uma porção da mandíbula parecem ter uma origem endocondral.21,22

Celularidade Independentemente da origem embrionária, o osso é composto por quatro tipos celulares: osteócitos, osteoblastos, osteoclastos e células periosteais, que revestem o osso.23,24 Os osteoblastos


Capítulo 9

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Osso: Presente e Futuro

LOCAL

CIRCULATÓRIO

Células osteoprogenitoras

Células mononucleares

Osteoblastos

Osteoclastos

Formação óssea

Crescimento ósseo Cicatrização óssea Condições patológicas (p. ex., displasia fibrosa)

Turnover normal do osso

Reabsorção óssea

Condições patológicas (p. ex., osteoporose) Acoplado

Figura 9-1. O acoplamento descreve um processo pelo qual a formação e a reabsorção ósseas são mantidas em equilíbrio, como demonstrado nessa figura. Um aumento na produção de células osteoprogenitoras ou osteoblastos disponíveis localmente vai pender a balança para o lado da formação óssea, como visto durante o crescimento, a cicatrização ou em algumas condições patológicas, como a displasia fibrosa. Por outro lado, se as células mononucleares circulantes estimulam a síntese aumentada de elementos de reabsorção óssea, como os osteoclastos, então a reabsorção óssea irá ocorrer.

são células cúbicas que apresentam um complexo de Golgi proeminente e um retículo endoplasmático rugoso bem desenvolvido, permitindo a produção de proteínas. Essas células completamente diferenciadas secretam colágeno tipo I e proteínas não colagenosas da matriz óssea orgânica. Eles também regulam a mineralização dessa matriz. Osteócitos maturam os osteoblastos, que ficam aprisionados na matriz óssea. Embora sua função primária seja de manutenção, eles mostraram habilidades para sintetizar e reabsorver o osso. As células periosteais que revestem o osso são achatadas e fusiformes e são encontradas cobrindo superfícies ósseas inativas na camada interna do periósteo. Pouco se sabe sobre a função dessas células; entretanto, alguns pensam que são precursoras de osteoblastos. Entende-se que certas células (osteoprogenitoras) são programadas para se tornarem células ósseas e acredita-se que sua origem esteja ligada às células-tronco mesenquimais primitivas. Osteoclastos, diferentemente das outras células ósseas que têm origem local, vêm da fusão de células precursoras mononucleares originárias do tecido hematopoiético. Eles têm a função de reabsorção óssea. A sinalização celular para os osteoclastos envolve uma via complexa mediada por um ligante RANK (receptor ativador para o fator nuclear K B). Também é conhecido como ligante TRANCE (citocina induzida por ativação relacionada ao TNF), ligante osteoprogesterina (OPGL) e fator de diferenciação de osteoclasto (ODF). A produção excessiva de RANKL tem sido relacionada à patogênese de uma variedade de doenças ósseas degenerativas, como a osteoporose e a atrite reumatoide.25 Os osteoclastos são também as células mais afetadas pelos bisfosfonatos.26 Juntando-se todos os delicados elementos, o acoplamento descreve um processo contínuo pelo qual a formação e a reabsorção óssea são mantidas em equilíbrio.27,28 Uma vez que esse equilíbrio é rompido, uma atividade osteoclástica excessiva pode levar a problemas como osteoporose, enquanto uma atividade osteoblástica aumentada pode refletir crescimento ósseo, cicatrização ou resposta patológica (Fig. 9-1). Uma hipofunção osteoclástica pode resultar em osteopetrose ou osteonecrose relacionada aos bisfosfonatos nos maxilares.26

Arquitetura A arquitetura do osso (Fig. 9-2) é tal que a camada mais externa do osso, chamada de osso cortical (compacto), fornece o suporte mecânico. É composta de lâminas concêntricas de fibrilas de colágeno em forma de osso lamelar. As funções metabólicas do osso são controladas pelo osso esponjoso (trabecular) localizado centralmente. Em contraste com as fibras densamente aglomeradas do osso cortical, a matriz do osso esponjoso é frouxamente organizada. Macroscopicamente, esse osso se assemelha a uma treliça em forma de favos nos quais os elementos hematopoiéticos estão localizados. O osso é composto de 65% a 70% em peso de sais cristalinos, primariamente na forma de hidroxiapatita, com os 30% a 35% restantes sendo compostos de matriz orgânica. A matriz orgânica consiste primariamente em colágeno tipo I (90% a 95%) intercalado com proteínas não colagenosas como a osteopontina, a osteonectina, a sialoproteína óssea e vários fatores de crescimento (Fig. 9-3).29-31

Formação Óssea A formação óssea é regida por interações complexas das células descritas na seção anterior e uma série de fatores de crescimento com papéis que ainda estão sendo elucidados. Essas moléculas sinalizadoras únicas são os determinantes moleculares da formação óssea que guiam o comportamento das células mesenquimais para formar o osso. Como notado na seção anterior, a camada câmbio é uma fonte de células-tronco mesenquimais, células osteoprogenitoras e osteoblastos, que são necessárias para o crescimento aposicional do osso.32 Com a sinalização celular adequada pelos fatores de crescimento, células-tronco mesenquimais periosteais se tornam células osteoprogenitoras e, por fim, diferenciam-se em osteoblastos. A diferenciação osteoblástica é caracterizada pela expressão inicial da fosfatase alcalina e, posteriormente, pela expressão do fator de transcrição do ligante de DNA Runx-2/ Cbfa-1. Esse Runx-2/Cbfa-1 é responsável pela produção osteoblástica do colágeno,33 o maior constituinte do osteoide não


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Capítulo 9

Osso: Presente e Futuro

Osteoblasto

Pré-cambium Cambium

Periósteo

Célula de revestimento ósseo

Osteócito

Osteoclasto

Osso trabecular

Periósteo Osso cortical

Elementos hematopoiéticos

Figura 9-2. A arquitetura geral do osso é demonstrada em um corte sagital da mandíbula. Grosseiramente, uma casca cortical externa envolve o osso trabecular interno contendo os elementos hematopoiéticos. Quando avaliados em uma ampliação maior, como no desenho acima, os vários elementos celulares do osso (osteoblastos, osteoclastos, osteócitos e células de revestimento ósseo) podem ser identificados. O periósteo consiste em duas camadas: uma externa pré-cambium e uma interna cambium.

Mineral 70%

Orgânico 21%

Colágeno 20% Proteínas não colagenosas 0,6% TGF-β1 0,0005% BMP 0,000002% Água 8%

Células 1%

Figura 9-3. Os diferentes componentes do osso determinados por peso. É importante notar que o osso é composto principalmente por minerais (70%), com o material orgânico perfazendo apenas 21%. O componente orgânico é composto quase na totalidade por colágeno tipo I (90%-95%).

mineralizado. A mineralização do osteoide forma o novo osso, resultando em uma ossificação intramembranosa. Alguns fatores como proteínas ósseas morfogenéticas (BMPs) são originalmente identificados em investigações sobre o desenvolvimento do esqueleto embrionário.34 Sabe-se hoje que elas estão envolvidas na sinalização durante o período pós-natal em momentos de estresse ou de injúria.35 Runx-2/Cbfa-1 é um fator de transcrição do ligante de DNA que é específico para células osteogênicas. Essa é uma meta do fator de crescimento transformador (TGF)-β e da BMP, e serve para regular a diferenciação do osteoblasto.36

Acredita-se que a estimulação do Runx-2/Cbfa-1 guie a célula mesenquimal precursora em direção à linhagem de osteoblastos. O Runx-2/Cbfa-1 controla a formação óssea a partir da regulação da expressão de todos os marcadores genéticos conhecidos, expressados pelo osteoblasto.37 Tem-se mostrado que múltiplos fatores endócrinos são importantes na formação óssea e na manutenção esquelética, incluindo esteroides sexuais, hormônio da paratireoide (PTH), vitamina A e 1,25-di-hidroxivitamina D3. Receptores de hormônios esteroides, como os receptores de estrogênio e androgênio no núcleo da célula, afetam a diferenciação osteoblástica.38 O PTH e a proteína relacionada ao PTH são reguladores importantes da função do osteoblasto. Receptores no osteoblasto sinalizam utilizando a via da adenosina monofosfato cíclico (cAMP)39 e induzem a expressão do proto-oncogene cfos durante a diferenciação osteoblástica.40 Os níveis de vitamina A influenciam a formação óssea, a remodelação e o metabolismo. Sabe-se que a sinalização pelo ácido retinoico e pela BMP coopera na promoção da diferenciação do osteoblasto.41 A 1,25-di-hidroxivitamina D3 aumenta a produção osteoblástica de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Isso, por sua vez, estimula a expressão genética do receptor VEGF da célula endotelial. O receptor VEGF/VEGF está envolvido tanto na formação quanto na remodelação in vivo.42 A família dos fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs) inclui 22 genes que codificam estruturalmente proteínas relacionadas. Especificamente, FGF1, FGF2, FGF4 e FGF18 estimulam o crescimento de osteoblastos fetais da calvária, mas não de osteoblastos maduros. FGF2 aumenta o número de células osteogênicas in vivo e promove a osteogênese da calvá-


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Osso: Presente e Futuro

ria. A sinalização de FGF e BMP controla o crescimento da calvária e a diferenciação durante o desenvolvimento ósseo intramembranoso.43 Uma falta de atividade do receptor FGF2 está associada a certas craniossinostoses.44 O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) é um dímero de polipeptídeo. Foi inicialmente isolado de plaquetas, mas tem-se encontrado que é sintetizado por uma variedade de outras células. PDGF é o produto de dois genes que codificam cadeias de PDGF, PDGF-A e PDGF-B, que são mitogênicos para células osteoprogenitoras de culturas de ossos de calvária fetal de ratos.45 A superfamília TGF-β consiste em aproximadamente 30 proteínas diméricas estruturalmente relacionadas, que incluem as TGF-βs e BMPs. Essas proteínas podem ser ainda classificadas pelo tipo de Smad regulada por receptor (R-Smad) que ativam.46 TGF-β1 estimula a formação óssea por atração quimiotática dos osteoblastos e pela proliferação osteoblástica aumentada. A sinalização dos TGF-βs ocorre através de Runx-2/Cbfa-1, Smads (p. ex., Smads 2/3) e vias Smad independentes para regular a transcrição genética.46 BMPs induzem a diferenciação de osteoblastos no osso humano normal com ácidos ribonucleicos mensageiros (mRNAs) de BMPs 2-9. BMPs 3, 4, 7 e 8 são altamente expressas no osso intramembranoso humano normal.47 BMPs 2, 6 e 9 também têm mostrado induzir a diferenciação osteoblástica de células mesenquimais.47 BMPs sinalizam por meio de três receptores serina/treonina quinase BMP, conhecidos como BMPR-IA, BMPR-IB e BMPR-II.48 Os fatores de crescimento têm um papel importante na proliferação e na diferenciação das células osteoprogenitoras. TGF-β1, FGF-2 e PDGF-AB aumentam a expressão do BMPR-IB na superfície da célula, aumentando, assim, a sensibilidade do osteoblasto aos ligantes de BMPs. Mais uma vez, Runx-2/Cbfa-1 é necessário para atuar nos sítios subnucleares dependentes de Smads do TGF-β e da BMP-2.49 VEGF é uma proteína com um papel vital na angiogênese, permeabilidade vascular50 e morfogênese óssea,51 e compartilha homologia com PDGF.52 VEGF é uma glicoproteína homodimérica 45 kDa com um locus cromossômico em 6p21.3. A sinalização VEGF é considerada um passo limitante na angiogênese fisiológica. A VEGF medeia seus efeitos nos osteoblastos via receptores VEGF osteoblásticos. VEGF medeia seus efeitos nos osteoblastos primários humanos via VEGFR-1.53 A hipóxia também afeta a formação óssea.54 Ela atua indiretamente no reparo ósseo por meio do fator de transcrição fator 1 induzível por hipóxia (HIF-1). HIF-1 é um heterodímero com subunidades α e β. A subunidade HIF-1α é regulada pela hipóxia e passa pela degradação proteossômica sob condições normais. Sob condições de hipóxia, HIF-1α é estável.55 HIF-1 ativa diretamente muitos produtos de genes, incluindo VEGF, VEGFR-1 e eritropoetina.56 Essa interação complexa entre células e moléculas de sinalização permite a formação óssea. Também é necessário que essa interação continue por toda a vida do indivíduo para auxiliar a homeostase normal, o turnover ósseo e a cicatrização óssea ou reparo após estresse e trauma.

Cicatrização Óssea O osso é um tecido único quanto ao fato de poder se autorreparar após uma injúria e retornar à sua função completa sem

cicatrizes ou deformidades. Esse fenômeno ocorre quando certos princípios básicos são seguidos. O desenvolvimento embrionário é recapitulado na cicatrização óssea. Ditada pelo leito hospedeiro (suporte vascular e tensão de oxigênio) e pela estabilidade dos segmentos ósseos, a cicatrização pode ocorrer tanto diretamente (cicatrização óssea primária) como secundariamente, demonstrando uma fase cartilaginosa intermediária. Esse mesmo desenvolvimento embrionário também é recapitulado de maneira ainda mais prolongada durante a osteogênese por distração.57 Na discussão da cicatrização em relação à reconstrução óssea, é importante diferenciar um enxerto de um implante. Um enxerto pode ser definido como um material transferível, que contém células vivas e pode ser utilizado para reconstrução. Um implante é diferenciado de um enxerto na medida que não contém nenhuma célula viva. Quando os estágios de incorporação do enxerto/implante são avaliados, a presença de células viáveis que são transferidas em um enxerto geralmente diferencia os dois. Um enxerto de osso autógeno contém células formadoras de osso, fibrina e plaquetas. Osteoblastos endósteos e células hematopoiéticas vão sobreviver por até 5 dias após o transplante devido à sua habilidade de absorver nutrientes dos tecidos que estão à sua volta.

Cicatrização Inicial Dentro de algumas horas após a instalação de um enxerto, o processo regenerativo é iniciado (Fig. 9-4, A).58-61 Plaquetas aprisionadas sofrem desgranulação, liberando potentes fatores de crescimento, como fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) e fator transformador do crescimento beta I (TGF-β1). Células endoteliais iniciam a capilarização à medida que ligam PDGF. Em seguida, osteoblastos endósteos e célulastronco hematopoiéticas são estimulados a iniciar mitose, aumentando sua quantidade e começando sua produção de tecido osteoide. Isso é mediado pela ligação do TGF-β1 aos receptores celulares. Após o terceiro dia, a influência dos fatores de crescimento transplantados com o enxerto é substituída pela ação dos macrófagos localmente induzidos (Fig. 9-4, B).62 Eles sintetizam fatores de crescimento eficazmente e regulam a cicatrização óssea a partir desse ponto. Aproximadamente no fim da segunda semana, o enxerto demonstra uma completa revascularização (Fig. 9-4, C). Osteoblastos endósteos do osso transplantado começam a depositar osteoide, e células-tronco começam a diferenciar-se em osteoblastos. Ilhas de osso resultantes são então vistas desenvolvendo-se no enxerto. Uma vez que o enxerto se torna revascularizado, células-tronco circulantes, atraídas para a ferida, também podem se transformar em unidades formadoras de osso.63 Essa formação óssea inicial, que ocorre como resultado da transferência de células osteocompetentes contidas no enxerto, tem sido chamada de osso Fase I.64 Completa em 6 semanas, a viabilidade do enxerto é mantida à medida que quantidades suficientes de matriz recém-mineralizada são depositadas. A formação óssea que ocorreu o fez sem deposição cartilaginosa inicial e é chamada de tecido ósseo. Esse osso é extremamente celular e desorganizado e não demonstra nenhuma integridade estrutural independente. Durante a segunda fase da cicatrização, o osso passa por um fenômeno de remodelação chamado


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Capítulo 9

Plaquetas

Macrófago

Enxerto ósseo bFGF

TGr-␤

PDGF TGF-␤

Osso: Presente e Futuro

Leito receptor (osso)

A

MDAF IGF

TGF-␤ PDGF

B Ilha

Célula-tronco

C

D

Figura 9-4. Estágios de cicatrização de um enxerto ósseo autógeno em seu leito receptor. A, Em algumas horas da colocação do enxerto, plaquetas transferidas no enxerto sofrem desgranulação, liberando muitos fatores, como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de transformação do crescimento beta I (TGF-β1). O PDGF liberado inicia a capilarização e o TGF-β1 estimula osteoblastos endosteais e células-tronco hematopoiéticas a iniciar mitose e aumentar a produção de osteoide. B, Três dias após o enxerto, começamos a observar invasão vascular e os macrófagos circulantes iniciam a primeira fonte para fatores de crescimento. Além do PDGF e TGF-β1, observamos também fator angiogênico derivado de macrófagos (MDAF), fator de crescimento de fibroblastos (bFGF), fator de crescimento tipo insulina (IGF) e fator ativador de osteoclastos (OAF). C, No dia 14, o enxerto geralmente é revascularizado e osteoblastos endosteais transferidos com o enxerto começam a depositar novo osteoide. Além disso, há um aumento dramático no número de células-tronco e osteoblastos. O resultado claro é a formação de osso novo nas partículas do osso transplantado de maneira independente, como ilhas dentro do local do enxerto. D, Em 4 meses, a integração do enxerto ósseo geralmente está completa. A remodelação vai ocorrer ao longo da vida do osso; entretanto, nesse estágio, a área enxertada estará pronta para receber um implante dentário.

de compactação lamelar. O osso lamelar resultante é menos celular, mais mineralizado e organizado. Assim como em todo osso, essa matriz recém-formada matura à medida que responde às demandas físicas a que é submetida. Finalmente, entra em uma fase de remodelação similar ao turnover esquelético normal (Fig. 9-4, D). Alguns pesquisadores têm sugerido que, no fim, esse osso enxertado nunca desenvolve uma cortical fina como a do osso nativo, mas retém um padrão trabecular denso, que é considerado bom para a instalação dos implantes dentários.

Outros Bioimplantes Na avaliação de outros bioimplantes, é importante considerar os princípios básicos da regeneração óssea. Obviamente, o fato de não apresentarem capacidade interna de transplantar células viáveis faz com que as fases iniciais da osteogênese, como identificadas com a transferência de osso autógeno, estejam limitadas nesses substitutos ósseos. Além dessa consideração, esses produtos têm a capacidade de passar pelo mesmo processo de incorporação após o transplante. A formação inicial do hematoma e a inflamação são seguidas de perto pela vascularização. Uma grande diferença é que esses bioimplantes não contêm plaquetas endógenas, que desgranulam e estimulam a angiogênese, levando à invasão de capilares. A neoformação

vascular é mediada por fatores locais inerentes ao leito do tecido receptor. À medida que o processo continua, a osteogênese é similarmente adiada até que a revascularização forneça células precursoras adequadas e/ou fatores de indução óssea no bioimplante para estimular a formação óssea. Consequentemente, o objetivo principal no desenvolvimento de biomateriais para regeneração óssea é a confecção de um material que possa recapitular os eventos da formação óssea embrionária e os resultados fornecidos pelo enxerto ósseo autógeno.

Produtos para Regeneração Óssea A busca por um substituto adequado para o osso autógeno continua a guiar o desenvolvimento de novos produtos e a indústria de regeneração óssea.64 Novos produtos com pretensões estimulantes estão sendo introduzidos em uma base mensal. A chave no momento da escolha do paciente está em separar fato de ficção quando esta vem associada ao marketing comercial. A regeneração óssea pode ser mais bem avaliada com a identificação de uma variedade de categorias de materiais: osso autógeno, osso alógeno, osso xenógeno e osso aloplástico. Antes de cada grupo ser explorado, uma lista das propriedades ideais (Tabela 9-1) para um bioimplante de reconstrução óssea deve ser revisada.


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Osso: Presente e Futuro

TABELA 9-1

Características ideais de um bioimplante para reconstrução óssea* Alógeno

Características Osteogênico Osteoindutor Osteocondutor Disponível Previsível Propriedades Mecânicas Manipulação Segurança

Autógeno + + + + − + − +

Seco-congelado − − + + − + + +/−

DBM − + + + − +/− +/− +

Xenógeno − − + + − +/− − +/−

Aloplástico − − + + + + + +

DBM, Matriz óssea desmineralizada. *Essa tabela ilustra como as várias categorias de produtos para regeneração óssea são adequadas às características de um bioimplante ideal para reconstrução óssea.

Objetivos Uma característica que diferencia o osso autógeno do resto dos bioimplantes é o potencial osteogênico. Especificamente, isso se refere à formação de osso novo por células formadoras de ossos (osteoblastos) que são transplantadas como entidades celulares viáveis em um enxerto. Esse implante também deve ser osteoindutor, que está relacionado à formação de osso novo pela estimulação de células primitivas (mesenquimais) no sítio receptor, que se diferenciam em células formadoras de osso. Espera-se que esse material seja osteocondutor, permitindo que células formadoras de osso se infiltrem, se proliferem e então formem o novo osso na estrutura do implante. Finalmente, ele deve estar prontamente disponível. Isso ajuda a manter os custos baixos e permite alguma flexibilidade com relação à utilização do implante e ao suprimento. Outra característica do implante ideal é a sua previsibilidade. Todas as vezes que o clínico utilizar esse material, ele deve se comportar de uma maneira consistente. Além disso, é desejável uma substância que possa ser manipulada para atingir várias propriedades mecânicas. Em alguns casos, um material com uma resistência inerente é necessário, enquanto outras aplicações requerem uma consistência mais maleável que possa ser compactada em espaços pequenos e moldada em configurações específicas. Seguindo essa mesma linha de raciocínio, o bioimplante ideal deve ser fácil de manusear e manipular. Características de manipulação sensíveis e protocolos de utilização estritos servem para limitar o uso e as aplicações potenciais de um bioimplante. O desejo é desenvolver um material que possa ser amplamente utilizado para uma variedade de indicações clínicas. Finalmente, o componente deve ser seguro. Artigos recentes que mostram as preocupações sobre a transmissão de doenças (vírus da imunodeficiência humana [HIV], hepatite etc.) de um indivíduo para outro da mesma espécie ou de espécies diferentes têm levado a uma seleção cuidadosa e rigorosa desses produtos.

Osso Autógeno O osso autógeno é o padrão-ouro de materiais de enxerto para regeneração óssea, contra o qual todos os outros materiais

bioimplantáveis serão comparados. A razão primária para isso é sua capacidade de suportar a osteogênese em conjunção com suas propriedades endógenas osteoindutora e osteocondutora. Além disso, se manuseado adequadamente, é seguro e pode ser manipulado para assumir várias propriedades mecânicas, dependendo das necessidades do clínico. A maior desvantagem é a necessidade de uma área doadora, o que pode levar a maior tempo, custo e morbidade para o paciente.65,66 Para muitos pacientes, a área doadora do enxerto é mais desconfortável e dolorosa do que o sítio cirúrgico da reconstrução. Além disso, a área doadora e sua variabilidade individual limitam a quantidade de osso que pode ser retirada. Estudos têm mostrado que o osso autógeno compatível pode não ser de melhor qualidade devido a variações no conteúdo de gordura e a outros fatores relacionados.67 Enxertos ósseos autógenos são geralmente classificados como vascularizados ou não vascularizados,67 e a diferença está no fato de que os enxertos vascularizados retêm os vasos de nutrição existentes que, quando recolocados (anastomosados) no local da reconstrução, manterão o enxerto imediatamente viável. Uma grande desvantagem dessa forma de transplante é que a retirada e a reanastomose cirúrgica do enxerto são extremamente invasivas e criam uma morbidade significativa, que em alguns casos pode ser duradoura.65,68 Enxertos não vascularizados seguem a sequência de incorporação apresentada anteriormente no capítulo. Existem essencialmente duas formas de enxertos não vascularizados livres: cortical e medular.69-72 Enxertos corticais são capazes de resistir a forças mecânicas mais rapidamente após a enxertia; entretanto, levam mais tempo para se revascularizar e, assim, requerem mais tempo para se tornarem vitais devido à falta de vascularização. Eles são úteis no preenchimento de defeitos nos quais a carga mecânica precoce é necessária. O componente cortical pode ser incorporado na fixação do enxerto e, consequentemente, pode ser utilizado em situações nas quais o osso é triturado ou vazio. No complexo orofacial, essas formas de enxerto também podem ser utilizadas para recobrir áreas, como cristas alveolares horizontais ou verticais reduzidas, ou para melhorar o contorno facial. A calota craniana, as costelas e a mesa medial ou lateral do aspecto anterior da crista ilíaca, assim como a sínfise mandibular, são áreas doadoras comuns para enxertos corticais.


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Capítulo 9

Osso: Presente e Futuro

Enxertos Medulares Enxertos medulares têm aplicações mais amplas, são geralmente mais fáceis de manipular e revascularizam-se mais rapidamente. A fonte mais abundante é encontrada utilizando-se uma abordagem anterior ou posterior da crista ilíaca. É importante lembrar que o osso medular não fornece resistência mecânica; uma fixação rígida adicional é necessária quando utilizado para a reconstrução de grandes defeitos contínuos. Na cavidade oral, esses enxertos são utilizados para preencher defeitos ósseos, divisões de crista, seios maxilares e outros casos nos quais o osso pode ser colocado dentro de uma área e pode ser retido. O enxerto corticomedular geralmente fornece os melhores resultados à medida que combina os atributos das duas formas de enxerto.73 Ele permite a estabilização mecânica e, ao mesmo tempo, favorece uma boa revascularização. Também é possível particular o osso corticomedular, criando um enxerto misto que pode ser utilizado para a reconstrução de defeitos contínuos nos maxilares. Mais uma vez, a fixação rígida é necessária, mas os defensores acreditam que a melhoria da revascularização e o aumento do osso Fase I tornam essa técnica uma escolha atraente para a reconstrução.

Osso Alógeno O osso alógeno é um tecido ósseo não vital retirado de um indivíduo e transferido para outro da mesma espécie. Existem três formas de osso alógeno: fresco congelado, seco-congelado e desmineralizado seco-congelado. O osso fresco congelado é incluído pela integralidade, embora atualmente seja raramente utilizado com o objetivo de reconstrução óssea na cavidade oral. Preocupações recentes relacionadas à transmissão de doenças reduziram significativamente a utilização dessa forma de implante. O osso alógeno seco-congelado é processado para a remoção de sua umidade. Isso resulta em um implante com resistência mecânica que pode ser usado em áreas de cobertura (onlay) ou, mais frequentemente, como leito ou retentor para o osso autógeno.73 Por exemplo, uma mandíbula alógena seca-congelada pode ser muito útil na reconstrução de um defeito de continuidade na mandíbula (Fig. 9-5). Como a forma da mandíbula já está estabelecida no implante, se o tamanho certo é escolhido, essas circunstâncias normalmente desafiadoras podem ser rapidamente tratadas. Também tem havido um interesse considerável sobre blocos ósseos fabricados utilizando essa abordagem para aplicações de cobertura (onlay) antes da reconstrução dos maxilares.74,75 Esses implantes, como osteocondutores, não apresentam nenhuma capacidade osteogênica ou osteoindutora e, consequentemente, necessitam de uma fonte de células osteocompetentes. Como resultado, têm sido desenvolvidas técnicas para a reconstrução alveolar que envolvem a preparação do sítio receptor, de forma que o bloco alógeno possa ser incrustado no leito receptor.

Figura 9-5. A hemimandíbula direita está sendo reconstruída utilizando uma mandíbula alógena como base. Ela foi afinada e perfurada para permitir o máximo contato com o tecido do leito receptor. O osso autógeno coletado do ilíaco posterior do paciente foi particulado e colocado na mandíbula alógena para restaurar a forma do arco.

BMP, que têm mostrado induzir a formação óssea em sítios heterotrópicos (Fig. 9-6). Capacidades osteocondutoras da DBM a tornam uma ferramenta valiosa para o cirurgião na cavidade oral. Esse material sozinho pode ser utilizado para preencher defeitos, sítios de extração e, em alguns casos, cobertura de crista alveolar (onlay). Um problema inicial era que esse material estava disponível apenas em forma de grânulos ou pó. Isso significava que alguma forma de membrana era necessária para reter o material, o que aumentava os custos e tornava o procedimento tecnicamente mais difícil. Recentes avanços têm presenciado a incorporação da DBM em vários carreadores, como colágeno ou polímeros selecionados.79-81 Os produtos resultantes, seja com consistência esponjosa ou em gel, são mais fáceis de aplicar e ficam bem retidos no leito receptor. As aplicações para esses produtos incluem defeitos periodontais infraósseos, sítios de extração para a manutenção da forma do rebordo, reconstrução da crista alveolar, reconstrução óssea associada à instalação do implante dentário, defeitos císticos ou ósseos nos maxilares e cirurgias periapicais.82-92 Em casos nos quais um maior volume de osso é necessário, como no levantamento de seio maxilar antes da instalação dos implantes dentários, a DBM pode ser utilizada como expansor ósseo.93-95 Mais precisamente, em vez de utilizar a crista ilíaca para um enxerto ósseo autógeno, o cirurgião pode considerar a utilização de sítios intraorais, como a sínfise mandibular ou a linha oblíqua externa, e combinar o osso coletado desses sítios com a DBM.96 O uso de um particulador ósseo desenhado para triturar e preparar adequadamente esse osso auxilia o cirurgião na facilitação dessa abordagem durante a reconstrução.

Matriz Óssea Desmineralizada (DBM)

Osso Xenógeno

Pela desmineralização do osso seco-congelado para criar o que é chamado de matriz óssea desmineralizada (DBM) ou aloenxerto desmineralizado seco-congelado (DFDBA), o implante perde sua resistência mecânica, mas torna-se osteoindutor.76-78 Estudos repetidos têm mostrado que a remoção do componente mineral da matriz óssea expõe proteínas, chamadas de

O osso xenógeno é um tecido ósseo retirado de uma espécie e transferido para um sítio receptor de uma espécie diferente.97,98 O implante mais comum desse tipo na prática clínica de reconstrução óssea na cavidade oral é o osso de origem bovina.99,100 Embora outras fontes estejam disponíveis, como o osso de origem porcina ou murina, a disponibilidade do osso bovino


Capítulo 9

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Osso: Presente e Futuro

A

B

Figura 9-6. Essas radiografias demonstram os membros pélvicos desarticulados de camundongos machos Swiss-Webster. Bioimplantes foram instalados em uma bolsa muscular na coxa e esses animais foram sacrificados em 28 dias. Esse é o modelo padrão in vivo para osteoindução. As setas indicam as regiões da formação óssea heterotrópica induzida. É claramente visível que quando a proteína óssea morfogenética (BMP) é liberada em um carreador adequado (A), o resultado é uma formação óssea significativamente maior do que quando liberada isoladamente (B).

e a vasta experiência com ele o tornam o mais viável comercialmente. O osso xenógeno é excepcionalmente popular para uso na reconstrução para implante. Esses produtos foram introduzidos na década de 1990, após anos de avaliações científicas cuidadosas para abordar questões que incomodavam seu lançamento nos anos de 1960, envolvendo especificamente o desenvolvimento de métodos para desproteinização de partículas ósseas.101 Esse processo reduz a antigenicidade, tornando esses implantes mais toleráveis aos tecidos hospedeiros.102 O resultado é que a estrutura óssea é mantida para conduzir a formação do novo osso enquanto o componente orgânico do osso é praticamente todo removido. Essa matriz óssea inorgânica então tem a estrutura do osso, tornando-a osteocondutora, sem as habilidades osteoindutoras ou osteocondutoras fornecidas pelos elementos orgânicos.

Pesquisas têm mostrado que o osso xenógeno, se preparado adequadamente, é bem tolerado pelos tecidos. Eventualmente ele será substituído pelo tecido do hospedeiro, o que o torna útil para defeitos ou preenchimentos de sítios de extração antes da instalação do implante ou reabilitação protética.103-110 Para aplicações orais, é geralmente fornecido na forma de grânulos ou pó, o que, de alguma forma, é difícil de manusear. Essa forma também pode requerer algum tipo de estrutura retentiva, como uma membrana, para manter o material em um local adequado.111-114 Um implante xenógeno interessante, Biocoral (Biocoral, Inc., Wilmington, DE),115-117 é derivado diretamente do exoesqueleto de corais do grupo Madrepora do gênero Acropora. Esses corais são coletados em águas relativamente não poluídas dos recifes de Nova Caledônia. Isso é significativo porque corais


132 de águas contaminadas podem conter impurezas petroquímicas. Tanto os implantes em blocos sólidos como os particulados, feitos com esse material, são compostos em grande parte de carbonato de cálcio e são osteocondutores. Eles são simultaneamente incorporados ao osso esquelético humano e substituídos por osso humano. A enzima anidrase carbônica liberada por osteoclastos é responsável pela quebra desse material. O tempo para a substituição total desse implante por osso no esqueleto humano craniofacial é de aproximadamente 18 meses. O material atua como um arcabouço osteocondutor e, dessa forma, é totalmente desprovido de qualquer agente osteoativo.

Osso Aloplástico O osso aloplástico é um tecido sintético que tem sido processado para uso clínico em regeneração óssea.118,119 Ele pode ser classificado como: hidroxiapatita, cerâmicas e polímeros.

Hidroxiapatita Ainda que na realidade seja uma cerâmica, a hidroxiapatita (HA) tem sido classificada separadamente neste capítulo devido à sua significância na indústria. Ela pode ser dividida em dois grupos, dependendo da reabsorção do produto.120 Também tem sido classificada pela fonte do tecido utilizado para fazer o bioimplante, como osso bovino, coralina ou alguma outra combinação de compostos sintéticos.121 Outros ainda se referem ao tamanho do poro interno como um meio de diferenciação entre os vários tipos de hidroxiapatita. Todos têm méritos e significância, dependendo da aplicação clínica; mas pensando em termos de atributos ideais de um bioimplante, eles compartilham vantagens em comum. Eles podem ser desenhados para serem osteocondutores e estão prontamente disponíveis, tornando seu uso rentável. A hidroxiapatita pode ser trabalhada para virtualmente assumir qualquer forma ou consistência.122-124 Clinicamente, a HA tem sido utilizada em uma variedade de situações, incluindo o preenchimento de defeitos ósseos, a manutenção da forma da crista óssea após extrações dentárias e como expansor ósseo, quando combinada com o osso autógeno em adição ao aumento regular do rebordo e ao levantamento de seio maxilar.125-128 Quando se faz a escolha pela HA como material de reconstrução óssea, a capacidade de esse material ser reabsorvido (e em quanto tempo) ou não deve ser considerada.

Cerâmicas Além da hidroxiapatita, três outros tipos de cerâmicas estão disponíveis: fosfato tricálcico, biovidros e sulfato de cálcio.129-134 O fosfato tricálcico (TCP) é similar à hidroxiapatita; é um fosfato de cálcio que apresenta um perfil estequiométrico diferente.135-138 O TCP tem sido formulado em pastas, partículas ou blocos, e tem demonstrado biocompatibilidade e biodegradabilidade. Clinicamente, o único problema com esse material é a taxa imprevisível de reabsorção, e, em alguns casos, sua degradação não foi associada a uma deposição concomitante de osso.

Biovidros Os biovidros são cadeias sílico-fosfáticas que têm a capacidade de se unir aos compostos. Eles têm sido utilizados na Odontologia para outros propósitos, como o cimento ionômero de vidro. Esses materiais têm a capacidade de se integrar verda-

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Osso: Presente e Futuro

deiramente ou unir-se quimicamente ao osso. Essa propriedade é resultado da capacidade dos biovidros de trocar íons ou moléculas com o tecido ósseo.139 A Food and Drug Administration (FDA) aprovou um desses materiais, o Perioglas (NovaBone Osteobiologics, Jocksonville, FL), para uso no reparo de defeitos ósseos alveolares.

Polímeros Os polímeros têm sido modelados em várias configurações e usados para implantação humana por aproximadamente 30 anos.128,140,141 A combinação de ácido poliglicólico (PGA) e ácido polilático (PLA) tem sido utilizada com sucesso na forma de suturas bioabsorvíveis por muitos anos. Esses compostos têm tido pouco sucesso até hoje no campo da reconstrução óssea. Pesquisadores continuam lutando de várias formas para reconfigurar os ingredientes com a finalidade de aliviar o problema significativo de reação de células gigantes.142 Se soluções forem encontradas para corrigir essa limitação, então combinações de PLA com ou sem PGA poderão ganhar algum interesse. Outros monômeros que têm sido utilizados para sintetizar artefatos cirúrgicos são timetileno-carbonato, para-dioxanona, e E-caprolactona. Combinações desses componentes podem ser geradas para reabsorverem rapidamente. Embora produtos clinicamente funcionais ainda não estejam disponíveis, eles podem fornecer um arcabouço absorvível para a engenharia de tecidos. O futuro da regeneração óssea pode estar nessa classe de materiais sintéticos. Somente quando a capacidade desses bioimplantes de reabsorver em ritmos variáveis e em determinados períodos de tempo for mais bem compreendida, e uma apreciação para sua compatibilidade com os agentes bioativos emergentes for alcançada, seu futuro será determinado. O ideal seria obter um bioimplante completamente sintético que fosse previsivelmente degradável e inatamente osteocompetente.

Agentes Osteoativos Um agente osteoativo deve ser pensado como um material que tem a capacidade de estimular a deposição de osso. O fenômeno da osteoindução foi descrito pela primeira vez no trabalho clássico de Urist et al., em 1965.78,143,144 A matriz óssea tem demonstrado induzir a formação óssea em bolsas musculares de diversas espécies de animais. Nos anos de 1970, pesquisadores identificaram um extrato específico do osso, uma proteína hoje chamada de proteína óssea morfogenética, como o fator que causava o fenômeno.145-147 Desde então, várias pesquisas têm mostrado diversas entidades apresentando diferentes efeitos no osso.148 Neste capítulo, eles serão classificados como osteoindutores, osteopromotores e peptídeos bioativos.149 A maioria dos compostos que podem ser inseridos nas duas primeiras categorias são chamados de fatores de crescimento. Estes definem um grupo de proteínas complexas que funcionam para regular processos fisiológicos normais e atividades biológicas como sinalização de receptor, síntese de DNA e proliferação celular.150 Muitos fatores de crescimento são chamados de citocinas. Têm uma origem linfocítica, são caracterizados como proteínas não anticorpos liberadas por uma população de células em contato com um antígeno específico e atuam como mediadores intracelulares. Outros poderiam ser mais bem descritos como morfogenes na medida em que são


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substâncias difusíveis nos tecidos embrionários que influenciam a evolução e o desenvolvimento da forma ou do crescimento. Outros ainda poderiam ser descritos como mitogênicos, uma vez que induzem a transformação blástica pela regulação da síntese de DNA, RNA e proteínas.151

Osteoindutores As BMPs têm mostrado capacidades osteoindutoras.152,153 São reconhecidas como parte de uma família maior de fatores de crescimento chamada de superfamília TGF-β154 (Fig. 9-7). Isso é devido a uma homologia de 30% a 40% na sequência de aminoácidos com outros membros da família. BMP é uma molécula extracelular que pode ser classificada como morfogene, uma vez que sua função recapitula a formação óssea embrionária. O padrão de identificação da subfamília da BMP são os sete resíduos de cisteína conservados na porção carboxiterminal da proteína. Nisso é que reside a atividade singular da BMP. Uma fonte bovina foi utilizada em muitos trabalhos originais, buscando purificar e compreender melhor a molécula.155-158 Na busca em bibliotecas de genes humanos, cientistas foram capazes de derivar formas recombinantes humanas a partir dessas fontes bovinas. Mais de 15 formas de BMP têm sido desenvolvidas utilizando essa metodologia. Dois produtos, o Infuse (rhBMP-2, Medtronica, Memphis, TN) e o OP-1 (rhBMP-7, Stryker Biotech, Hopkinton, MA), foram introduzidos no mercado, e em 2008, o Food and Drug Administration finalmente deu aprovação para o uso do Infuse em procedimentos de levantamento de seio maxilar. Funcionalmente, a BMP tem sido identificada na embriogênese, na cicatrização de fraturas e em extratos de tecidos de osteossarcomas. A localização das BMPs no embrião fornece fortes evidências de que a BMP pode mediar o padrão esquelético assim como a diferenciação óssea. Durante a cicatrização de fratura, estudos têm mostrado que a BMP está localizada, em vários intervalos de tempo, tanto no local da fratura como

no tecido adjacente, incluindo o periósteo. Investigações in vitro têm demonstrado que algumas linhagens de células de osteossarcomas podem produzir BMP, mas outros tumores produtores de osso não mostraram sinais de localização de BMP. Pesquisas aplicadas utilizando animais de grande e pequeno portes têm sido conduzidas para estudar a influência da BMP na regeneração óssea.159-162 Defeitos de tamanho crítico são definidos como aqueles que não cicatrizarão espontaneamente.163 A BMP tem mostrado habilidade em cicatrizar muitas variedades de defeitos de tamanho crítico, incluindo os de calota craniana, os de ossos longos e os de continuidade mandibulares164-167 (Fig. 9-8). A BMP também tem mostrado habilidade em induzir a formação de dentina após pulpectomia e em regenerar tecidos periodontais.168-170 Um dos desafios em relação à BMP é o seu transporte ao sítio de ação. Como um morfogene, a BMP é rapidamente absorvida nos tecidos circundantes, dissipando sua efetividade. Muitos carreadores têm sido utilizados para transportar a BMP, incluindo outras proteínas não colagenosas, DBM, colágeno, HA, PLA/PGA, carbonato de cálcio e sulfatos de cálcio.171-178 Artefatos clínicos sob investigação para aplicação odontológica incluem esponjas de colágeno impregnadas com BMP. Achados iniciais demonstram que uma configuração do osso em forma de concha se forma ao redor de um núcleo de colágeno. Radiograficamente, esses compostos produzem bons resultados; entretanto, núcleos histológicos nessas investigações demonstram quantidades significativas de tecido não vital (colágeno) no núcleo. Ao longo do tempo, esse núcleo de colágeno pode ser substituído por osso vital. Outros estudos têm mostrado que a adição de DBM à matriz de colágeno inicia uma deposição central no implante em estágios precoces, criando, assim, um resultado mais favorável. Uma investigação usando géis biodegradáveis, levando a uma liberação mais lenta da BMP junto aos tecidos adjacentes, tem se mostrado muito promissor.179 Nesses casos, os volumes originais do implante são man-

SUPERFAMÍLIA TGF-b

GF-β1 GF-β1 GF-β1 GF-β1 (galinha) GF-β1 (Xenopus)

Inibina BA Inibina BB Inibina BC Inibina BD (Xenopus) α-Inibina

BMP-2 BMP-3 BMP-4 BMP-5 BMP-6 BMP-7 BMP-8/OP-2 BMP-9 BMP-10 BMP-12/GDF7 (camundongo) BMP-13/GDF6 (camundongo)

GDF1 GDF5 GDF8 GDF9 (camundongo) GDNF

Figura 9-7. A superfamília TGF-β é apresentada nessa figura.

Sumitomo-BIP/GDF10 (camundongo) Dorsalina-1 (galinha) Radar (peixe-zebra) PC-8 (camundongo)/OP-3 (camundongo) 60A (Drosophila) Dpp (Drosophila) Vgl (Xenopus) Univin (ouriço-do-mar) Vgr-2/GDF3 (camundongo) Parafuso (Drosophila) Nodal (camundongo) Substância inibidora de Müller


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A

B

C

D

E

G

F

Figura 9-8. A, Paciente necessitava da reconstrução de um defeito de continuidade de 5 cm na mandíbula. B, Dois produtos, DynaGraft (Integra Life Sciences Company, Irvine, CA) e OP-1 (Sryker Biotech, Hopkinton, MA), foram misturados (C) e modelados para formar um bioimplante (D) para substituir o segmento do osso que sofreu ressecção (E). Esse bioimplante foi então inserido no defeito de continuidade (F). Um ano após a reconstrução, a área enxertada foi exposta e um implante dentário foi instalado na mandíbula reconstruída (G).


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tidos e, em intervalos comparáveis de tempo, praticamente todo o implante é composto de osso neoformado. No futuro, aplicações clínicas específicas vão guiar a forma mais desejável para um implante. Seja na forma de um implante de cobertura, de um material fluido, moldável ou como parte de uma concepção mais complexa, a BMP tem mostrado resultados muito promissores na implantologia odontológica (Fig 9-9).180-194 À medida que melhores métodos para a utilização desses materiais e a economia que eles podem oferecer forem mais bem compreendidos, é possível que eles, eventualmente, venham a substituir a necessidade de coleta de osso autógeno. Outras questões, como a determinação de parâmetros de dosagem adequados e o desen-

volvimento de formas mais facilmente aplicadas, tais como blocos e massas, ainda permanecem.

Osteopromotores Esse grupo de proteínas tem demonstrado habilidade de melhorar a cicatrização óssea quando introduzido em um sítio que já é osso, que é o cenário típico com implantes dentários. Um implante é instalado dentro do osso e espera-se que cicatrize com sucesso. Se o problema em um sítio para instalação de implantes é a qualidade óssea, talvez um osteopromotor deva ser considerado. Essa seção revê quatro osteopromotores: TGF-β, PDGF, fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e plasma rico em plaquetas (PRP).

A B

C D

E

F

Figura 9-9. A, Esse paciente se apresentou com uma maxila atrófica. B, Um retalho total mucoperiosteal foi rebatido para expor toda a maxila. C e D, Levantamento de seio maxilar foi realizado nas maxilas esquerda (C) e direita (D). E e F, Essas regiões foram exertadas com uma mistura de DynaGraft (Intgra Life Sciences Company, Irvine, CA) e OP-1 (Sryker Biotech, Hopkinton, MA). Continua


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H G

J I Figura 9-9, continuação. G, Dois blocos alógenos Phoenix® (Citagenix, Montreal, QC) foram fixados na maxila anterior (H). I, Mais da mistura de DynaGraft e OP-1 foi utilizada ao redor dos blocos para criar a forma da maxila anterior, e os retalhos mucoperiosteais foram então reposicionados sobre a maxila enxertada (J).

TGF-b Encontrado na mesma família de supergenes que a BMP, o TGF-β tem demonstrado participar de todas as fases da cicatrização óssea.195-201 Durante a fase inflamatória, é liberado pelas plaquetas e estimula a proliferação de células mesenquimais. É quimiotático para células formadoras de osso, estimula a angiogênese e limita a atividade osteoclástica na fase de revascularização. Uma vez que a cicatrização óssea entra na osteogênese, o TGF-β aumenta a mitose dos osteoblastos, regula a função dos mesmos e aumenta a síntese de matriz óssea, inibindo o colágeno Tipo II, mas promovendo o colágeno Tipo I. Finalmente, durante a remodelação, ele auxilia no turnover ósseo celular. Comparativamente, menos trabalhos têm sido conduzidos para avaliar as aplicações do TGF-β como um adjunto na cicatrização óssea. Entretanto, alguns grupos têm demonstrado resultados impressionantes que demonstram que as taxas de qualidade óssea na integração de implantes melhoraram significativamente quando associados à instalação do implante dentário (Fig. 9-10).202,203 Para a cirurgia de implante dentário, o TGF-β pode ser de fato mais efetivo ou aplicável que a BMP, uma vez que geralmente o clínico não quer induzir a cicatrização óssea, mas, em vez disso, estimular uma cicatrização óssea melhorada. Assim como em relação à BMP, carreadores para o transporte dessa molécula têm sido um problema. De maneira interessante, estudos sugerem que o TGF-β pode ser também osteocondutor. Além disso, com-

binações de BMP e TGF-β podem melhorar a osteocondutividade de um implante, tornando-o, ao mesmo tempo, osteopromotor. Mais pesquisas são necessárias para determinar os parâmetros exatos desses achados e desenvolver ótimas combinações de dosagem.

Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas e Fator de Crescimento Semelhante à Insulina Como discutido anteriormente na seção dedicada à cicatrização óssea, o PDGF é conhecido por estimular a reprodução e a quimiotaxia de células do tecido conjuntivo e a deposição de matriz e é também angiogênico.204-207 Tudo isso é crucial na cicatrização óssea. O fator de crescimento semelhante à insulina IGF tem demonstrado capacidade de aumentar a mitose de células ósseas e a deposição de matriz. Ambos os fatores têm mostrado uma habilidade única de trabalharem juntos durante os estágios reparativos da cicatrização óssea. Na última década, pesquisadores da área de periodontia da Harvard University têm investigado essa combinação. Em vários estudos incluindo cães e primatas não humanos e em estudos clínicos em humanos, PGDF e IGF impregnados separadamente ou conjuntamente em aparatos têm provado aumentar a cicatrização óssea em defeitos associados a implantes dentários e dentes.208-210 A aprovação do FDA foi concedida a um bioimplante contendo um desses fatores, em um produto chamado Gem21 (Biomimetic Therapeutics, Frankling, TN) para regeneração periodontal.211-214 Será interessante observar como esses produtos se comportam na regeneração óssea associada a implantes.


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A

B

Figura 9-10. Esta fotomicrografia representa a cicatrização do osso adjacente aos implantes de titânio instalados na tíbia de ratos machos Sprague-Dawley, 3 semanas após a instalação. Animais controle (A) demonstraram integração incompleta do implante no osso com grandes canais vasculares próximos à superfície do implante, enquanto implantes tratados com TGF-β1 (B) demonstraram osteointegração completa nesse mesmo período.

Plasma Rico em Plaquetas As plaquetas são conhecidas por conterem um número de fatores de crescimento, dos quais dois são TGF-β e PDGF. Como mencionado na descrição da cicatrização do enxerto ósseo, à medida que as plaquetas desgranulam, elas liberam esses fatores, que iniciam a cicatrização do enxerto. Consequentemente, o PRP pode ser utilizado como um adjunto à regeneração óssea. Imagine ser capaz de concentrar e explorar nossas próprias moléculas osteopromotoras. Esse processo envolve um paciente fornecendo uma unidade de seu próprio sangue.215-217 Esse sangue é então centrifugado a 5.600 rpm para separar o plasma pobre em plaquetas dos eritrócitos e o buffy coat (plaquetas e leucócitos). Uma vez que o plasma pobre em plaquetas é removido, o espécime é mais uma vez centrifugado a 2.400 rpm para separar os glóbulos vermelhos do PRP. O PRP restante contém 500.000 a 1.000.000 de plaquetas, que são misturadas a uma solução de trombina/cloreto de cálcio (1.000 unidades/10%) para formar um gel. Esse gel pode ser utilizado em conjunto com qualquer material de regeneração óssea (p. ex., HA, DBM) como fonte de fatores de crescimento autógenos. Esse processo requer um trabalho muito intenso, mas fornece ao clínico, quando prontamente utilizado, um coquetel especificamente osteopromotor.

Relatos iniciais sugeriram que ele pode promover efeitos benéficos para a melhora na osseointegração; entretanto, muitos agora pensam que há pouco benefício para a cicatrização de tecidos duros e que a real influência é vista nos tecidos moles.218-221 Defensores do PRP acreditam que ele pode fornecer um passo intermediário até a aprovação regulatória de variedades sintéticas de fatores de crescimento osteopromotores.

Polipeptídeos A última categoria de moléculas bioativas é o grupo dos polipeptídeos. Para os objetivos deste capítulo, eles não foram classificados como osteoindutores ou osteomelhoradores, uma vez que podem realizar as duas funções. Dois peptídeos de cadeias curtas de aminoácidos que têm demonstrado uma atividade óssea são conhecidos como P-15 e OSA-117MV. P-15 foi desenvolvido na Universidade da Califórnia, São Francisco, por pesquisadores que estudavam o modo de interação das células. Desenhado para obter vantagem do arranjo conformacional conhecido como beta bend, mostrou ter influência na osteoindução e no crescimento, quando utilizado em alguns estudos in vitro.222,223 Uma grande empresa comercial (CeraMed, Lakewood, CO) desenvolveu o aminoácido P-15 principalmente para uso em defeitos periodontais infraósseos. Na área


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Capítulo 9

odontológica, a aprovação do FDA para esses produtos foi concedida; entretanto, a experiência clínica tem demonstrado resultados diversos, e os clínicos devem considerá-los cuidadosamente para o aumento ósseo em conjunção com a instalação do implante dentário.224-226

Células-tronco e Engenharia de Tecidos Os esforços da engenharia de tecidos devem incluir a colaboração de biólogos celulares, bioquímicos, cientistas de materiais, engenheiros e clínicos. Para entender o papel complexo dos vários componentes da engenharia de tecidos, pode-se imaginar um triângulo equilátero em que células-tronco, arcabouços reabsorvíveis e moléculas bioativas, como os fatores de crescimento, interagem continuamente uns com os outros. O fator principal para a compreensão da engenharia de tecidos é entendimento sobre a natureza das interações entre esses três componentes-chave. A fonte de células para a engenharia de tecidos depende da estrutura que deve ser substituída. Células-tronco embrionárias humanas (hESCs) são células-tronco pluripotentes isoladas da massa interna de blastocistos humanos. Essas células têm um grande potencial devido à sua capacidade de diferenciação, mas existem problemas que devem ser solucionados antes de seu uso clínico na engenharia de tecidos. Os problemas com as hESCs incluem seu cultivo sem exposição a proteínas animais, evitando o desenvolvimento de teratomas e a rejeição imune.227 Até o momento, as células-tronco de adultos são as utilizadas clinicamente. Aquelas células com menos morbidade na coleta e aquelas que ainda retêm um grau de pluripotencialidade seriam as mais vantajosas na engenharia de tecido ósseo, por exemplo. Uma fonte de células-tronco mesenquimais (MSCs) para regeneração óssea é o tecido adiposo, fornecendo células-tronco de derivação adiposa (ASCs). Isso porque existe interdependência entre a adipogênese e a osteogênese.228 A coleta do tecido adiposo não é mórbida e pode apresentar ainda algumas vantagens se a lipossucção for utilizada como método de coleta. Devido ao fato de as MSCs parecerem ser capazes de transitar entre dois estados diferenciados,228 MSCs clonadas de medula óssea humana são capazes de múltiplas diferenciações de linhagens, incluindo adipócitos, condrócitos e vias de osteo-

TABELA 9-2

Osso: Presente e Futuro

blastos.229,230 Clones de MSCs podem se diferenciar sequencialmente em adipócitos, desdiferenciar e subsequentemente transdiferenciar em osteoblastos in vitro.228,231 Futuras intervenções terapêuticas podem levar essas mesmas células a transdiferenciar ou causar uma derivação fenotípica que pode ser utilizada nessa relação osso-tecido adiposo.228 Utilizando o modelo da engenharia de tecidos, ASCs autógenos podem ser coletados de um paciente submetido a uma lipossucção e utilizados para semear um arcabouço reabsorvível sintético produzido por tecnologia CAD/CAM nas dimensões exatas de um segmento perdido do osso. As células semeadas poderiam ser estimuladas por meios físicos utilizando estimulação magnética ou galvânica, ultrassom, gradientes hipóxicos ou com fatores de crescimento, como TGF-β1 ou BMPs, para guiar a diferenciação e o crescimento das células na direção osteoblástica. Uma vez que as células tenham povoado o arcabouço, o bioimplante resultante pode ser transplantado no paciente para restaurar o defeito. Essa reconstrução ex-vivo derivada tem um grande obstáculo. A vitalidade do bioimplante é completamente dependente da vascularização do leito receptor. Para esse fim, fatores de crescimento como VEGF podem ser utilizados para estimular a angiogênese,232 auxiliando na vascularização da construção. Outra fonte de células-tronco pode ser conseguida por meio da aspiração de osso durante a extração do terceiro molar.233 Essa técnica permitiria a coleta de células-tronco durante um dos procedimentos cirúrgicos orais mais comuns realizados atualmente. A extração do terceiro molar também apresenta algumas novas oportunidades que estão sendo investigadas.

Conclusão Os clínicos podem olhar de maneira otimista para a regeneração óssea no século XXI. Uma série de produtos úteis já está disponível para auxiliar na reconstrução óssea dos pacientes. Os agentes bioativos que emergiram rapidamente irão, esperançosamente, substituir a necessidade de coleta potencialmente invasiva do osso autógeno. A Tabela 9-2 resume a informação fornecida neste capítulo e vai ajudar a direcionar o clínico a um produto comercial que irá trabalhar de maneira mais adequada em uma dada indicação.

Produtos para regeneração óssea*

Categoria

Produto (Empresa)

Comentários

Aplicações

Osso Alógeno

Partículas DBM (numerosos bancos de tecidos autorizados pela AATB – American Association of Tissue Banks)

Influência osteoindutora conhecida, mas geralmente requer uma membrana

Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar


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Osso: Presente e Futuro

Categoria

Produto (Empresa) Accel (Integra Life Sciences Company, Irvine, CA)

Grafton (Osteotech, Shrewsbury, NJ)

Phoenix (Citagenix, Montreal, QC)

Puros (Zimmer Dental, Carlsbad, CA)

Osso Xenógeno Bio-Oss (Osteohealth, Shirley, NJ)

Collagraft (Zimmer, Warsaw, IN) OsteoGraft N (Ceramed, Lakewood, CO) C Graft (Scion X, Web Based)

Osso aloplástico 1. HA OsteoGen (Impladent, Holliswood, NY)

2. Outras cerâmicas

Comentários A forma de matriz utiliza uma esponja de colágeno para carrear a DBM Formas em gel/massa utilizam a fase reversa do copolímero para carrear a DBM

Aplicações Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar Cobertura de implantes expostos Lesões periapicais Procedimentos para recuperação de implantes O gel pode ser utilizado como um expansor ósseo para levantamento de seio maxilar Massa pode ser utilizada como expansor ósseo para aumento de rebordo Defeitos periodontais infraósseos Disponível em três formas – gel, massa e esponja flexível Sítios de extração –, todas utilizando o glicerol Reconstrução alveolar Regeneração óssea para áreas craniofaciais para carrear a DBM não submetidas à carga O produto apresenta características de fase normal Aumento de rebordo e reconstrução alveolar Defeitos periodontais infraósseos São não desmineralizados e Sítios de extração estão disponíveis como Reconstrução alveolar blocos corticomedulares seco-congelados em dois tamanhos Defeitos periodontais infraósseos Disponível como lâminas Sítios de extração corticomedulares Reconstrução alveolar Disponível como blocos Aumento de rebordo e reconstrução alveolar corticomedulares secocongelados em dois tamanhos Defeitos periodontais infraósseos Matriz óssea inorgânica de Sítios de extração origem bovina (partículas) Reconstrução alveolar Uso recomendado com Procedimentos relacionados a implantes membrana Pode ser utilizado como expansor ósseo Mistura de HA e TCP em Utilizado principalmente em cirurgias colágeno bovino ortopédicas Fornecido em tiras HA de origem bovina Defeitos periodontais infraósseos Não degradável Sítios de extração Reconstrução alveolar Procedimentos relacionados a implantes Defeitos periodontais infraósseos Disponível em partículas Sítios de extração Derivado de algas marinhas Reconstrução alveolar do Mar Vermelho Procedimentos relacionados a implantes calcificadas Material particulado, sintético, não reabsorvível

ProOsteon (Interpore International, Irvine, CA)

Material particulado derivado de corais, não reabsorvível

Augmen (Miter, Worthington, OH)

TCP particulado Reabsorvível

Bone Source (Leibinger, Dallas, TX)

Quando preparado, torna-se uma pasta que se solidifica em 20 minutos Fosfato tetracálcico e fosfato dicálcico Degradável

Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar Reconstrução de cavidades ósseas Defeitos de calota craniana


140 Categoria

3. Biovidros

4. Polímeros

Agentes osteoativos

Capítulo 9

Produto (Empresa) Hapset (Lifecore Biomedical, Chaska, MN) Norian SRS (Norian Corp, Cupertino, CA)

OsteoSet (Wright Medical Technology, Arlington, TN) Orthograft (DePuy, Warsaw, IN) Syntograft (Johnson & Johnson, Somerville, NJ) TrueBone (Etex Corp, Cambridge, MA) BioGran (Orthovita, Malvern, PA)

Perioglas (NovaBone Osteobiologics, Jacksonville, FL) HTR-PMI (Lorenz, Jacksonville, FL)

Infuse (Medtronic, Memphis, TN)

OP-1 (Stryker Biotech, Hopkinton, MA)

Gem 21 (Biomimetic Therapeutics, Franklin, TN) PepGen P-15 (Dentsply Friadent, Ceramed, Lakewood, CO)

Comentários Pasta de TCP e sulfato de cálcio Pasta de fosfato monocálcico, fosfato tricálcico, carbonato de cálcio e fosfato de sódio Degradável Disponível em pastilhas de sulfato de cálcio TCP particulado Reabsorvível TCP particulado Reabsorvível Implante particulado contendo uma série de fosfatos de cálcio Particulado sintético parcialmente reabsorvível Une-se quimicamente ao osso Particulado sintético reabsorvível Une-se quimicamente ao osso Particulado de cálcio com camadas de polimetilmetacrilato e hidroxietilmetacrilato Não reabsorvível Uma esponja de colágeno que pode ser preparada pela imersão em um banho de BMP-2 Material particulado que é misturado com uma solução para formar uma consistência de massa Sem aprovação pelo FDA para o uso em implantes dentários Disponível em partículas

Disponível em partículas

Osso: Presente e Futuro

Aplicações Sítios de extração Cobertura de implantes expostos Procedimentos de recuperação de implantes Reconstrução de cavidades ósseas Defeitos de calota craniana

Preenchimento de cavidades ósseas

Usado principalmente em cirurgias ortopédicas Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar Reconstrução de cavidades ósseas Defeitos de calota craniana Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar Defeitos periodontais infraósseos Defeitos de calota craniana Reconstrução alveolar

Levantamento de seio maxilar Sítios de extração Reconstrução alveolar Levantamento de seio maxilar Sítios de extração Reconstrução alveolar

Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar Defeitos periodontais infraósseos Sítios de extração Reconstrução alveolar

*Essa tabela reúne em suas respectivas categorias uma série de produtos de regeneração óssea comercialmente disponíveis. Tentou-se sugerir aplicações de uso para cada produto de acordo com as especificações do fabricante.


Capítulo 9

Osso: Presente e Futuro

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Capítulo 9

Osso: Presente e Futuro

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Capítulo 9

Osso: Presente e Futuro

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