Donnerstag, 5. Dezember 2019

Verlagsbeilage

Immuntherapie

ADOBE STOCK

Wie unser Körper Krebs bekämpfen kann

CH-8021 Zürich · Telefon +41 44 258 16 98 · www.nzzcreativesolutions.ch

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Immuntherapie

NZZ-Verlagsbeilage

Donnerstag, 5. Dezember 2019

Der Schlüssel zu unserer Gesundheit

MSD

Wie ein neues Verständnis des Immunsystems die Medizin revolutioniert.

Daniel M. Davis Professor für Immunologie und Buchautor

Daniel M. Davis ist Professor für Immu­ nologie und derzeit Forschungsdirektor am Manchester Collaborative Centre for Inflammation Research der Univer­ sität von Manchester. In seinem preis­ gekrönten und soeben auf Deutsch er­ schienenen Buch «Heilen aus eigener Kraft» beschreibt er, wie das Immun­ system genutzt wird, um wirksamere Impfstoffe sowie neue Therapien gegen Krebs und eine Vielzahl anderer Leiden zu entwickeln – und auf diesem Weg die Medizin zu revolutionieren.

Ein Auszug aus dem Buch: Während manche Medikamente, bei­ spielsweise Penicillin, Krankheitserreger direkt durch ihr Wirken zum Absterben bringen, lassen sich viele menschliche Leiden von Krebs bis Diabetes unter Umständen am besten mit ganz neuen Arten von Arzneimitteln behandeln, die die Aktivität des Immunsystems stärken (oder in manchen Fällen auch unterdrücken). Im Unterschied zu Peni­ cillin und ähnlichen Wirkstoffen, die aus natürlicher Quelle stammen – im Falle des Penicillins von einem Pilz – und von

Wissenschaftlern lediglich isoliert wur­ den, werden diese neuen Arzneien, die in unser Immunsystem eingreifen, von Wissenschaftlern designt. Wissenschaft­ ler, die sich mit dem Immunsystem be­ fassen, können auf Erkenntnisse stos­ sen, die in Therapien und Präparaten gipfeln, die Milliarden Dollar wert sein können. Aber diese Mittel müssen mit allerhöchster Präzision zum Wirken ge­ bracht werden. Wenn wir das Immun­ system überaktivieren, werden gesunde Zellen und Gewebe zerstört, und wenn wir es ganz ausschalten, werden wir an­ fällig für alle möglichen Arten von Er­ regern, mit denen wir normalerweise locker zurechtkämen. Der potenzielle Nutzen ist unermesslich, aber wenn die Dinge aus dem Ruder laufen, können die Folgen furchtbar sein. Das Riesenunterfangen, dem Im­ munsystem auf den Grund zu gehen, hat auch auf vielen anderen Gebieten der Humanbiologie neue Einsichten be­ fördert, beispielsweise über Alterungs­ prozesse: 80 bis 90 Prozent aller Men­ schen, die an Grippeviren sterben, sind über fünfundsechzig Jahre alt. Warum werden unsere Verteidigungsmechanis­ men bei Infektionen mit zunehmendem Alter schwächer? Warum heilen Blessu­ ren in fortgeschrittenen Jahren schlech­ ter, und warum werden wir anfälliger für Autoimmunkrankheiten? Wir haben gelernt, dass dies damit zu tun hat, dass sich bestimmte Immunzellarten bei älte­ ren Menschen im Blut verringern. Auch sind Immunzellen älterer Menschen nicht mehr so gut in der Lage, Krankhei­ ten zu erkennen. Erschwerend kommt

Schlaue Helfer mit Killerinstinkt Das Immunsystem schützt uns vor Infektionen – und kann auch ein Schlüssel im Kampf gegen Krebs sein. Beschreibungen des Immunsystems klingen häufig etwas furchteinflössend: Rund um die Uhr sind Patrouillen unter­ wegs, immer auf der Suche nach aggres­ siven Eindringlingen. Angreifer tarnen sich, um ihre Gegner mit List und Tücke ausser Gefecht zu setzen. Und manch­ mal kommt es zu Schlachten mit hefti­ gen Kollateralschäden. Solche Bilder mögen etwas übertrie­ ben erscheinen, doch machen sie die spezielle Arbeitsweise und Dynamik unseres körpereigenen Abwehrsystems

anschaulich. Was oftmals kurz und knapp als Verteidigungsbollwerk gegen Infektionen und körperfremde Stoffe und veränderte Zellen bezeichnet wird, ist in Wirklichkeit ein weitverzweigtes Netzwerk aus unzähligen Zellen, Signal­ stoffen, Geweben, Organen, Blutbahnen und Lymphgefässen. Alle Elemente müssen für eine effektive Immunabwehr nicht nur eng zusammenwirken, sondern wie Zahnräder eines riesigen Uhrwerks ineinandergreifen. Wissenschaftlern ist es in den vergangenen Jahren gelungen,

Abwehrkampf eines ausgeklügelten Systems: Immunzellen greifen eine Tumorzelle (Bildmitte) an.

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hinzu, dass ältere Menschen neben allen anderen Herausforderungen des Alterns häufig mit Schlafstörungen und Stress zu kämpfen haben, die sich beide auf das Immunsystem auswirken. Ja, so gut wie alles im Körper ist mit so gut wie allem anderen vernetzt – mehr noch, als Sie es sich vielleicht vor­ stellen können.Vor kurzem hat sich zum Beispiel gezeigt, dass das Immunsystem in ein Riesenspektrum an Krankhei­ ten verwickelt ist, die mit seiner Rolle bei der Bekämpfung von Krankheits­ erregern nichts zu tun zu haben schei­ nen: Herzerkrankungen, neurologische Erkrankungen, sogar Übergewicht. Das Bemühen, das Wesen der Immunreaktion zu ergründen, gehört zu den grössten wissenschaftlichen Aben­ teuern der Menschheit, und das, was wir heute darüber wissen, verdanken wir unzähligen persönlichen Entbehrungen, Triumphen und Opfern. Viele Männer und Frauen haben ihr Lebenswerk und einen grossen Teil ihres Daseins dem Bestreben gewidmet, ein winziges Frag­ ment des grossen Ganzen zu verstehen. Lehrbücher über das Immunsystem dis­

kutieren meist hübsch hintereinander die Rollen der einzelnen Moleküle und Zellen, aber das ist ungefähr so, als be­ schriebe man ein Fahrrad, indem man definiert, was ein Rad, dann was ein Len­ ker und schliesslich was eine Bremse ist. Keines dieser Elemente lässt sich ohne die anderen richtig verstehen, ihre Be­ deutung erhalten sie durch ihre Bezie­ hungen zueinander. So wie die Teile zu­ sammen ein System ergeben, definiert das System die Teile. Wir staunen über die Details, aber wir müssen auch auf das grosse Bild schauen, denn nur wenn wir das tun, können wir unser Wissen über die Immunantwort nutzen, um unser Ge­ sundheitsverständnis zu revolutionieren. Wenn es aus der gesamten Wissen­ schaft eine Lehre fürs Leben zu ziehen gibt, dann die, dass nichts so einfach ist, wie es aussieht. Hinter allem steht noch etwas anderes. Es klingt ganz einfach, dass unser Immunsystem uns verteidigt, indem es schädlichen Eindringlingen an den Kragen geht, aber so einfach ist es nicht. Es gibt zahllose mögliche Kom­ plikationen. Der menschliche Körper, den das Immunsystem nicht angreifen

sollte, verändert sich mit der Zeit. Man­ che Bakterien sind nicht schädlich und erfordern keine Reaktion. Gefährliche Erreger versuchen der Entdeckung zu entkommen und so weiter. Um diesem so einfach klingenden Auftrag gerecht zu werden – zu unterscheiden zwischen dem, was eine Reaktion erfordert, und dem, was nicht, und die richtige Art von Antwort zu finden –, hat der mensch­ liche Körper mächtig in einen riesigen Teilchenzoo an Zellen, Proteinen und andere Komponenten investiert, um ein System hervorzubringen, das so ausge­ fuchst ist wie kaum etwas anderes in unserem Universum. Und manchmal versagt es.

einige Geheimnisse dieses hochkomple­ xen Systems zu lüften. Auf der Basis ihrer Erkenntnisse konnten neuartige Wirkstoffe und Arzneimittel entwickelt werden – nicht nur zur Behandlung von Infektionen und Autoimmunkrankhei­ ten, sondern auch gegen Tumore: Wäh­ rend bisherige Therapien meist auf dem Prinzip beruhen, Krebszellen direkt an­ zugreifen, nutzt der immunonkologische Ansatz das körpereigene Immunsystem der Patienten als Waffe. Generell unterteilt man das Immun­ system in zwei Bereiche: Die unspezifi­ sche Immunabwehr ist angeboren und dafür zuständig, die meisten Infektio­ nen abzuwehren, indem sie sich unspezi­ fisch gegen alle Krankheitserreger rich­ tet. Davon unterschieden wird die spe­ zifische bzw. adaptive Immunabwehr, auch «erworbenes Immunsystem» ge­ nannt. Hier «lernt» das Immunsystem, neue oder veränderte Krankheitserreger zu erkennen und Antikörper – es han­ delt sich dabei um Y­förmige Eiweiss­ moleküle – zur Abwehr zu bilden. Es reagiert dabei auf bestimmte Struktu­

ren von Zellen und Erregern, Antigene genannt. Auch typische Merkmale auf Tumorzellen, sogenannte Tumoranti­ gene, können erkannt werden, wenn diese sich ausreichend von anderen Zel­ len unterscheiden. Das Immunsystem ist in der Lage, ein Antigen, mit dem es be­ reits im Kontakt war, wiederzuerkennen und darauf zu reagieren. Unser Abwehrsystem setzt sich aus verschiedenen Bestandteilen zusam­ men. Ausser den Antikörpern zählen dazu auch mechanische Barrieren, zum Beispiel die Haut und die Schleimhäute. Sie sollen verhindern, dass Fremdkörper überhaupt in unseren Körper eindrin­ gen können. Auch Speichel und Magen­ säure bekämpfen Erreger wirksam mit Enzymen, Säuren und anderen Stoffen. Darüber hinaus entstehen im Knochen­ mark aus sogenannten Stammzellen die Immunzellen: unterschiedliche Formen der weissen Blutkörperchen (Leukozy­ ten). Sie bestreiten einen wesentlichen Teil unserer Immunabwehr und über­ nehmen dabei ganz verschiedene Auf­ gaben. Die sogenannten T­Lymphozyten

zum Beispiel sind als schlaue Fahnder in der Lage,Tumorzellen oder von Virus befallene Zellen aus unzähligen Protein­ fragmenten, die ihnen präsentiert wer­ den, zu identifizieren und abzutöten. Ob eine Zelle krankhaft verändert, körperfremd oder körpereigen ist, er­ kennt das Immunsystem in der Regel an­ hand von Molekülen, die auf der Ober­ fläche einer Zelle lokalisiert sind, den bereits erwähnten Antigenen. Mit ihrer Hilfe kann das Immunsystem krankhaft veränderte oder körperfremde Zellen sowie Fremdkörper (zum Beispiel auf Viren­ und Bakterienoberflächen) von gesunden Zellen unterscheiden und verschiedene Zellen der Immunabwehr aktivieren. Unser Immunsystem ist auch gegen Krebszellen nicht machtlos. Ganz im Gegenteil, es ist imstande, diese zu er­ kennen und zu vernichten. Warum den­ noch Krebs entstehen kann und wie der immunonkologische Therapieansatz sich die körpereigenen Abwehrmechanis­ men zu eigen macht, wird auf den Sei­ ten 6 und 7 beschrieben. nzzcs

Inhalt

Daniel M. Davis: Heilen aus eigener Kraft Originaltitel: The Beautiful Cure. Harnessing Your Body’s Natural Defences Deutsche Verlags-Anstalt, München (2019)

Impressum

WIRKSTOFFE GEGEN KREBS

AKTIVIERTE ANTIKÖRPER

MALIGNES MELANOM

SCHOCKDIAGNOSE

Werthenstein BioPharma GmbH: Am Standort Schachen werden neue Medikamente entwickelt.

Das körpereigene Abwehrsystem ist unsere schärfste Waffe gegen Tumorzellen.

Wenn die Sonne zur Gefahr wird: UV-Strahlen können das Erbgut schädigen.

Eine Lungenkrebspatientin berichtet über ihre Erfahrungen mit der Immuntherapie.

Seite 4

Seite 6

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Seiten 10

«Immuntherapie» ist eine Verlagsbeilage der NZZ-Mediengruppe. Inhalt realisiert durch NZZ Content Solutions in Kooperation mit MSD Schweiz. www.msd.ch

Projektleitung: Elmar zur Bonsen, NZZ Content Solutions, c/o Neue Zürcher Zeitung AG, Falkenstrasse 11, Postfach, 8021 Zürich. www.nzzcreativesolutions.ch

Immuntherapie

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Kampf gegen ein weltweites Leiden Eine Krebsdiagnose ist für die meisten Patientinnen und Patienten ein grosser Schock. Doch die in der Krebsforschung erzielten Fortschritte ermöglichen immer bessere Behandlungsmethoden – mit teils vielversprechenden Prognosen. So wie bei der Immuntherapie.

ELMAR ZUR BONSEN

21%

23,4%

Zahl der Fälle: 3 792 000

Zahl der Fälle: 4 230 000

18,1 Millionen neue Krebserkrankungen 2018

Afrika

5,8% Zahl der Fälle: 1 055 000

48,4%

1,4%

Zahl der Fälle: 8 751 000

Zahl der Fälle: 252 000 Global Cancer Data 2018 International Agency for Research on Cancer World Health Organization

die Patienten sehr unterschiedlich. So ist nach wie vor unklar, welche Faktoren im Einzelfall über Erfolg oder Misserfolg entscheiden. Viele der Krebspatienten, so hat sich gezeigt, sprechen auf Immuntherapien gar nicht an. Oder nur eine bestimmte Zeit lang. Manche der Erkrankten leiden zudem unter schweren Nebenwirkungen, die gesondert behandelt werden müssen.

ren wollten wir jetzt eigentlich mit der Therapie aufhören. Doch nun ist ihre Situation leider etwas unklar. Wir müssen untersuchen, ob ihr Nebenwirkungen zu schaffen machen oder ob sie einen Rückfall erleidet.» Trotzdem, fügt Roger von Moos hinzu, habe ihr die Immuntherapie bisher schon zwei Jahre ermöglicht, in denen sie mehr oder weniger beschwerdefrei gewesen sei. «Der einzige Aufwand war, dass sie alle paar Wochen bei uns im Spital erscheinen musste. Für diese Art von Überleben und Lebensqualität ist das sicher ein kleiner Preis.» Viele Ärzte, die heute immuntherapeutische Medikamente anwenden, wissen von ganz ähnlichen Krankheitsverläufen zu berichten wie Roger von Moos: Patienten, deren Tumore förmlich wegschmelzen, Kranke mit fortgeschrittenem Krebs, die einige Monate, ja sogar mehrere Jahre länger leben als eigentlich erwartet. All das lässt aufhorchen und weckt Hoffnungen. Doch sollte dabei nicht übersehen werden, dass die neuen Wirkstoffe bisher nur bei einzelnen Krebsarten zum Einsatz kommen, unter anderem bei Lungen-, Haut- und Blasenkrebs. Und auch hier reagieren

Aufwändige Verfahren Hinzu kommt: Es vergeht meist eine lange Zeit, bis immuntherapeutische Arzneimittel gegen Krebs verfügbar sind. Das hat vor allem mit den aufwändigen, mehrstufigen Verfahren von der Entwicklung eines neuen Wirkstoffs bis zur Zulassung durch die Gesundheitsbehörden und die Kostenvergütung durch die Krankenkassen zu tun. Dafür sind durchschnittlich jeweils 10 bis 16 Jahre anzusetzen. Laut Interpharma, dem Verband der forschenden pharmazeutischen Firmen der Schweiz, belaufen sich die Kosten im Schnitt auf rund 1,3 Milliarden Franken. Von 10 000 Substanzen, die in den Labors untersucht

Nationale Strategie gegen Krebs Mit einem bis Ende 2020 verlängerten Projektprogramm sollen die Rahmenbedingungen für Prävention, Therapie und Forschung optimiert werden, in enger Abstimmung der Akteure. «Krebserkrankungen werden das schweizerische Gesundheitssystem in den kommenden Jahren besonders herausfordern», betont die Krebsliga. «Einerseits ist aufgrund der demografischen Alterung mit einer weiteren Zunahme an Neuerkrankungen zu rechnen. Andererseits wird sich die Spezialisierung innerhalb der Onkologie

schaft für Klinische Krebsforschung angehören. Im Kern geht es darum, Rahmenbedingungen für die optimale Zusammenarbeit aller Akteure und den Aufbau nationaler Kompetenzzentren zu schaffen. Zudem sollen laut BAG alle in der Schweiz lebenden Menschen den gleichen Zugang zu Früherkennung, Diagnostik und Therapie haben.

und geprüft werden, schaffen es gerade einmal zehn in die klinischen Versuche. Davon wiederum übersteht nur eine einzige Substanz alle Tests und kommt schliesslich als Medikament auf den Markt. Wie gross der Bedarf an innovativen Methoden und Medikamenten zur Tumorbekämpfung gegenwärtig ist, lässt schon ein Blick in die Statistiken erahnen. Im vergangenen Jahr wurde weltweit bei schätzungsweise 18,1 Millionen Menschen Krebs diagnostiziert, etwa 9,6 Millionen Menschen starben an der Krankheit. Prognosen zufolge dürfte die Zahl der Neuerkrankungen bis 2025 auf rund 20 Millionen im Jahr ansteigen. Es ist sicher nicht übertrieben, wenn die Weltgesundheitsorganisation (WHO) angesichts solcher Zahlen, veröffentlicht von der International Agency for Research on Cancer (IARC), Krebs als eine «wachsende globale Bürde» bezeichnet. Europa, das nur 9 Prozent der Weltbevölkerung ausmacht, ist davon überdurchschnittlich betroffen: mit einem Anteil von 23,4 Prozent bei den globalen Krebserkrankungen und 20,3 Prozent bei den Todesfällen.

Auch in der Schweiz haben die Krebserkrankungen und -todesfälle in den letzten Jahren zugenommen. Das hängt auch damit zusammen, dass die Bevölkerung im Durchschnitt immer älter wird und Krebs bei älteren Menschen gehäuft auftritt. Aber diese Negativentwicklung ist keineswegs zwangsläufig. Laut WHO könnte bis zu einem Drittel aller Tumorerkrankungen durch Änderungen der Lebensweise verhindert werden. Stichworte: Rauchen, Alkoholkonsum, Sonnenbaden, ungesunde Ernährung. Hinter jedem einzelnen «Fall» in der Statistik verbergen sich persönliche Schicksale. In der Schweiz sind schon jetzt fast alle Einwohnerinnen und Einwohner direkt oder indirekt von Krebs betroffen:Weil sie selbst erkranken oder weil sie Angehörige oder Freunde haben, die krebskrank sind. Gegen dieses Leiden, so heisst es häufig resigniert, sei kein Kraut gewachsen. Dabei wird übersehen, dass bei allen Therapieformen – von der Chirurgie über die Strahlenbehandlung bis zur Immuntherapie – in den letzten Jahren und Jahrzehnten grosse Fortschritte erzielt worden sind.

verstärken, und die Behandlung von Krebserkrankungen wird aufgrund neuer Forschungsergebnisse komplexer werden. Eine an den Grundsätzen Qualität, Effizienz und Chancengerechtigkeit ausgerichtete Versorgung von an Krebs erkrankten Menschen wird deshalb nur dann Wirklichkeit, wenn alle betroffenen Berufsgruppen und Organisationen eng und koordiniert zusammenarbeiten.» Die Handlungsfelder des nationalen Krebsprogramms reichen von der interdisziplinären Betreuung von Krebspatienten, dem Ausbau von Schulungsprogrammen und Beratungsangeboten für Patienten bis hin zur Förderung der klinischen Krebsforschung. Ein weiteres Feld ist die Definition von sogenannten

Patientenpfaden. Festgelegt werden dabei typische Behandlungsabläufe für ein bestimmtes Erkrankungsbild oder eine Diagnose, das Ganze auf der Basis verbindlicher Leitlinien. Auf diese Weise soll sichergestellt werden, dass die Patientinnen und Patienten über den gesamten Krankheitsprozess hinweg kompetent begleitet und auch in die jeweiligen Entscheidungsprozesse einbezogen werden. nzzcs

Männer

Frauen

3000

3000

2500

2500

2000

2000

Neuerkrankungen Sterbefälle

85+

80–84

75–79

55–59

50–54

45–49

40–44

35–39

30–34

25–29

20–24

15–19

5–9

10–14

0–4

85+

80–84

75–79

70–74

65–69

60–64

55–59

50–54

45–49

0 40–44

0 35–39

500 30–34

Sterbefälle

500 25–29

Neuerkrankungen

20–24

1500 1000

15–19

1500 1000

5–9

Haben Sie gewusst, ... dass pro Jahr rund 40 000 Menschen neu an Krebs erkranken und rund 16 500 Menschen an Krebs sterben?

Schweiz: Altersspezi sche Rate, pro 100 000 Einwohner

10–14

www.nsk-krebsstrategie.ch www.oncosuisse.ch

... dass in der Schweiz mehr als 300 000 Menschen direkt von einer Krebserkrankung betroffen sind?

Krebs nach Alter, 2011-2015

0–4

Krebs ist in der Schweiz die zweithäufigste Todesursache. Nach Angaben des Bundesamts für Gesundheit (BAG) erkranken jährlich etwa 40 000 Menschen neu an Krebs. Gleichzeitig steigt die Zahl derjenigen, die mit der Krankheit leben. 2030 wird es schätzungsweise eine halbe Million Menschen sein. «Die Behandlung und Betreuung von Krebskranken ist komplex und bedingt eine verstärkte Koordination der Versorgung und der Qualitätssicherung», erklärt das BAG. Bund und Kantone lancierten deshalb 2013 die «Nationale Strategie gegen Krebs 2014–2017». Sie ist zwischenzeitlich vom Bundesrat um drei Jahre bis Ende 2020 verlängert worden und umfasst insgesamt 15 Projekte in den Bereichen Vorsorge, Betreuung und Forschung. Beteiligt sind mehr als 30 Organisationen und Expertengruppen, die Koordination liegt in den Händen von Oncosuisse, einer Vereinigung, der unter anderem die Krebsliga Schweiz und die Schweizerische Arbeitsgemein-

Asien

Ozeanien

70–74

Das zeigte sich auch bei der Patientin mit dem fortgeschrittenen Tumor. Kaum hatte sie mit der Immuntherapie begonnen, stellten sich erste Verbesserungen ein. «Nach nur vier Monaten waren die Krankheitssymptome komplett verschwunden», sagt Professor von Moos, Chefarzt Onkologie/ Hämatologie am Kantonsspital Graubünden und Präsident der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK). «Wir konnten keinen Tumor mehr nachweisen und auch keine Metastasen.» Ist die Patientin dauerhaft geheilt? «Nach zwei Jah-

Europa

65–69

Symptome verschwunden

Nord- & Südamerika

60–64

Die Patientin, die der Krebsspezialist Roger von Moos mit dem neuen Medikament behandelte, schien ein aussichtsloser Fall zu sein: eine Frau in den Fünfzigern, deren aggressiver Tumor offenbar nicht zu stoppen war. Sie hatte sich unterschiedlichen Chemotherapien unterzogen, von denen sie jeweils nur wenige Monate profitierte. Danach ging es ihr wieder schlechter. Statt sich mit dem offenbar Unvermeidlichen abzufinden, empfahlen ihr die Ärzte das neuartige Arzneimittel. Es basiert auf Wirkstoffen, die das körpereigene Immunsystem gegen unkontrolliert wachsende Tumorzellen (wieder) in Stellung bringen können. Wie man heute weiss, sind Krebszellen imstande, die Abwehrkräfte des Immunsystems geschickt auszutricksen. Sie können sich als gesunde Zellen tarnen oder das Immunsystem sogar ausbremsen, indem sie entscheidende Kontrollpunkte («Checkpoints») auf der Oberfläche ihrer Gegner einfach abschalten. An dieser Stelle kommen die neuen Wirkstoffe zum Einsatz: Per Infusion verabreicht, können sich die ausgebremsten körpereigenen Abwehrspezialisten durch komplexe biologische Verfahren wieder aktivieren und so in die Lage versetzen, die Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren. Diese Behandlungsform – Mediziner sprechen von «Immuntherapie» – wird bereits in vielen Fällen angewendet, auch in der Schweiz. Und sie führt nicht selten zu erstaunlichen Resultaten.

Quellen: NICER – Neuerkrankungen; BFS – Sterbefälle

... dass die meisten Krebstodesfälle bei Männern durch Lungenkrebs verursacht werden (22 Prozent), bei Frauen durch Brustkrebs (19 Prozent)? ... dass 12 Prozent der Krebsfälle vor dem 50. Lebensjahr auftreten, 56 Prozent bei Personen unter 70 Jahren?

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Ein Ort, an dem die Hoffnung keimt Am Standort Schachen entwickelt die zu MSD gehörende Werthenstein BioPharma GmbH biotechnologische Wirkstoffe – auch gegen Krebserkrankungen.

TEXT: FLAVIAN CAJACOB BILDER: MICHELE LIMINA

Schachen gehört zu Werthenstein, das wiederum zwischen Malters und Wolhusen liegt. Ein unscheinbares Dorf unweit der Schnellstrasse, die das Entlebuch mit dem Emmental verbindet, Luzern mit Bern. Dass hier hochwirksame biotechnologische Wirkstoffe für die Krebsbehandlung, Rheumatologie, Infektionskrankheiten und für die Immuntherapie entwickelt werden, liegt nicht unbedingt auf der Hand. Das Industriegebiet an der Kleinen Emme ist schliesslich nicht der Pharma-Hotspot am Basler Rheinknie.

Der Meilenstein von 2015 Dennoch: Seit der hier ansässige MSDStandort einen Wirkstoff mit neuartigem Wirkungsmechanismus für die Immunonkologie zur Marktreife gebracht hat, der sich im Kampf speziell gegen den Schwarzen Hautkrebs (Melanom) und den Lungenkrebs als sehr erfolgreich erweist, ist der Name «Werthenstein» auch Menschen ausserhalb der medizinischen Fachwelt geläufig. Beim erwähnten Wirkstoff, einem Antikörper, handelt es sich um ein Protein, welches vereinfacht geschildert das körpereigene natürliche Abwehrsystem, sprich das Immunsystem, stärkt und letztlich befähigt, Krebszellen wieder selbstständig zu eliminieren. «Für die Krebstherapie ist dies ein revolutionärer Ansatz. Für uns stellt die Wirksubstanz einen Meilenstein in unserer Geschichte dar», betont Standortleiter Andreas Gerber. Dass bei der Entwicklung quasi die Schnellzuglinie befahren wurde, ist Gerber zufolge kennzeichnend für die effiziente Arbeit des Unternehmens am Tor zum Entlebuch. «Als Entwicklungsstandort wollen wir dazu beitragen, dass Patienten immer schneller mit neuen und innovativen Medikamenten versorgt werden können.» Die Werthenstein BioPharma GmbH ist denn auch in die Entwicklung von fast der Hälfte der auf dem Schweizer Markt zugelassenen MSD-Medikamente involviert. Dies allein unterstreicht schon die Bedeutung des Standortes, der direkt an den Mutterkonzern in den USA rapportiert.

Zaun und Pförtnerloge riegeln den Zutritt zum Firmengelände am Ende des kleinen Dorfes hermetisch ab. Ohne Badge kommt hier niemand rein. Und wer als Besucher nicht über sämtliche Sicherheitsbestimmungen im Bilde ist, erhält sowieso keinen Einlass. Die umfangreichen Schutzmassnahmen haben natürlich ihre Berechtigung. «Wir müssen vor allem dafür Sorge tragen, dass wir jederzeit die Richtlinien im Umgang mit Sicherheit und Umwelt gewährleisten. Gleichzeitig wollen wir sicherstellen, dass unser Know-how innerhalb des Konzerns bleibt», erklärt Markus Tanner, Leiter der Abteilung Biotechnologie und schon seit 37 Jahren im Unternehmen. Gemeinsam gehen wir über das Firmengelände. Im Laufe der bald fünf Jahrzehnte, in denen die Werthenstein BioPharma GmbH in Schachen ansässig ist, ist ein Gebäude zum anderen gekommen. Heute arbeiten rund 360 Angestellte aus über 15 Nationen für die Schweizer Forschungs- und Entwicklungseinheit von MSD: Wissenschaftler, Ingenieure, Techniker, Laboranten, Betriebsfachleute und Mitarbeitende in unterstützenden Funktionen. So wie Martina Marauli oder Jens Lachmann (siehe Testimonials). Die gebürtige Österreicherin und der Deutsche schätzen nebst ihrer spannenden Arbeit und den vielen Möglichkeiten, mit neuester Technologie Menschen zu helfen, vor allem den Austausch mit ihren Kolleginnen und Kollegen, die aus aller Welt stammen. «Internationalität und Interdisziplinarität, sie zeichnen unser Unternehmen aus», sagt Martina Marauli.

Blick in die Reinräume der Biotechnologie.

gann, ist heute die wichtigste BiologikaEntwicklungseinheit von MSD ausserhalb der USA. Der Namenswechsel hin zu Werthenstein BioPharma GmbH erfolgte übrigens 2010 im Zuge des Zusammenschlusses von Schering-Plough und MSD. Der Ausbau der biotechnologischen Wirkstoffherstellung allerdings war da schon seit gut 15 Jahren in vollem Gange. Ob nun Chemie oder Biotechnologie – eines sei sich stets gleich geblieben, bemerkt Andreas Gerber: «Wir sind Repräsentanten eines Industriezweigs, der in dieser Region nicht allzu sehr verbreitet

ist. Deshalb legen wir grossen Wert auf Transparenz und Austausch, insbesondere im Umgang mit den lokalen Behörden und der Bevölkerung.»

Der Reaktor, das Herz Bevor wir die Reinräume der Biotechnologie betreten dürfen, müssen wir uns erst einmal umzuziehen. Keine Partikel oder anderen Kontaminationsquellen sollen in den hochsensiblen Bereich gelangen, in dem die Wirkstoffe entwickelt und produziert werden. Markus Tanner zeigt den Unterschied zwischen «Draus-

sen» und «Drinnen» anhand eines eindrücklichen Vergleichs auf: «In natürlicher Umgebung schwirren auf einem Kubikmeter über 50 Millionen Partikel herum, in unseren Reinräumen darf die entsprechende Belastung lediglich bei 350 000 pro Kubikmeter liegen.» Liesse solch ein Umstand Heuschnupfengeplagte im wahrsten Sinne des Wortes freudig aufatmen, ist er für Mitarbeitende wie Senior Scientist Nadja Hösli mit einem beachtlichen Umziehprozedere verknüpft. Gehüllt in einen Schutzanzug, die Haare unter einer Haube, die Augen hinter schützendem Brillen-

Im Dienst der Patienten

Transparenz und Austausch Dass das Unternehmen seinen Sitz im Kanton Luzern hat und nicht wie andere Pharmakonzerne in Basel, hat einen relativ einfachen Grund. Denn um seine Produkte auch diesseits des Atlantiks entwickeln zu können, musste die damalige Gründerin, das amerikanische Pharmaunternehmen Schering-Plough, eine wissenschaftliche Niederlassung in Europa gründen. Das tat sie 1976 nahe zur bereits in Luzern bestehenden Vertriebsorganisation, in Schachen, etwa 20 Kilometer westlich von Luzern. Was damals mit 13 Mitarbeitenden unter dem Namen Werthenstein Chemie AG be-

Martina Marauli Associate Principal Scientist, Chemistry

Nadja Hösli Senior Scientist, BioProcess

Jens Lachmann Associate Director, Bioassay Lab

«Ein internationales Team mit kultureller Diversität, in dem sich jeder einbringen kann – dies ist bezeichnend für MSD. Alles zum Wohle der Patientinnen und Patienten – was gibt es Spannenderes und Befriedigenderes?»

«Wir arbeiten interdisziplinär und mit modernsten Technologien daran, Leben zu retten und zu verbessern. Dafür betreibt MSD weltweit eines der grössten und am schnellsten wachsenden klinischen Forschungsprogramme im Bereich Immunonkologie.»

«Wir wenden bei der Qualitätskontrolle im Labor neueste Technologien und höchste Standards an. Ein Produkt durchläuft bei MSD eine Vielzahl von Tests, damit es seine Wirkung zuverlässig entfaltet. Es geht immer darum, als Teil des grossen Ganzen das Leben von Patienten zu verbessern.»

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«Wir liefern Resultate, die zählen» Interview mit Dr. Andreas Gerber, Leiter der MSD Werthenstein BioPharma GmbH, und Markus Tanner, Leiter Biotechnologie. Welche Bedeutung hat die Werthenstein BioPharma GmbH innerhalb des global operierenden Unternehmens MSD? Markus Tanner: Wir werden als sehr kompetenter Partner geschätzt, und das seit vielen Jahren schon. Dank unserer überschaubaren Grösse zeichnen wir uns nicht zuletzt durch eine ausgesprochene Agilität aus. Qualität, Effizienz und Geschwindigkeit sind die entscheidenden Faktoren, die über Erfolg und Misserfolg in der Forschungs- und Entwicklungsarbeit bestimmen. Andreas Gerber: Sowohl der Wirtschaftsstandort Schweiz als auch wir als Unternehmen bieten im globalen Umfeld zudem etwas ganz Grundlegendes, das nicht immer und überall selbstverständlich ist: Verlässlichkeit. Wenn wir etwas angehen, dann ziehen wir es durch und liefern Resultate, die zählen. Sie haben Agilität und Resultate erwähnt. Der Faktor Zeit, ist er in Ihrem täglichen Geschäft ein Freund oder eher ein Feind? Gerber: Weder noch, ich würde die Zeit ganz einfach als Herausforderung bezeichnen. Wir benötigen genügend davon, um Wirkstoffe überhaupt entwickeln zu können. Gleichzeitig möchten wir dafür sorgen, dass sie möglichst schnell für die Patienten zugänglich sind.

glas, überwacht sie an diesem Morgen das Geschehen im Labor. «Hier haben wir quasi das Herz unseres Unternehmens», sagt sie und zeigt auf einen Stahltank, in den wiederum ein Plastikbehälter eingelassen ist: «Das ist der Bioreaktor, in dem jene Zellen herangezüchtet werden, welche die Wirkstoffe wie Antikörper produzieren, die letztendlich eine bestimmte Art von Medikamenten ausmachen.» Zur Anwendung gelangen gentechnisch modifizierte Säugerzellen, die im Zuge des Verfahrens den Antikörper ausscheiden, der als Wirkstoff benötigt wird. Bis aus einem Milliliter Zellmaterial aus der Zellbank kommend ein Tankinhalt von 2000 Liter geworden ist, vergehen in der Regel bis zu 30 Tage. «Danach bringen wir die Zellkultur in einen stabilen Status», erörtert Markus Tanner. «Das bedeutet, dass sich die Zellen nicht mehr vermehren, sondern die von uns gewünschten Antikörper produzieren.» Der Herstellprozess eines Antikörpers ist ein äusserst komplexes Verfahren, welches von rund 100 verschiedenen Parametern über den ganzen Ablauf bestimmt wird. «Hinsichtlich der Produktionsmengen lässt uns die Technologie immer effizienter werden», betont der Leiter der Abteilung Biotechnologie. Konnten noch vor 15 Jah-

ren aus einem Liter Zellkultur nur 300 Milligramm Zielmoleküle herausgeholt werden, so sei man heute bereits nahe bei 10 Gramm angelangt. «Das wirkt sich direkt auf die Abläufe aus, auf die Grösse der Produktionsanlagen, unsere Effizienz und dadurch auf die Gesamtkosten des jeweiligen Produkts.»

Rund um die Uhr Der Mittag naht, Ende der Visite. Für die einen geht es pünktlich um 12 Uhr in die Kantine, die anderen schalten später am Nachmittag eine Pause ein. Gearbeitet wird am Standort rund um die Uhr, sieben Tage die Woche, 365 Tage im Jahr. Neue Therapieformen und die Entwicklung biotechnologischer Wirkstoffe gegen Krebs werden mit Hochdruck vorangetrieben. Weltweit. In Schachen keimt, was viele Patientinnen und Patienten rund um den Globus mit dem Begriff «Hoffnung» verknüpfen. Markus Tanner, der Leiter Biotechnologie, wendet sich wieder seiner Arbeit zu. Und Standortleiter Andreas Gerber hat gleich ein Telefonat mit der Konzernzentrale in den USA zu führen. Er sagt: «Genau das ist es, was uns in unserem Unternehmen eint – das Ziel, die Lebensqualität von Kranken zu verbessern und letztendlich auch Leben zu retten.»

Schachen ist nicht Basel – wie werden Sie innerhalb der hiesigen Pharmabranche aber auch innerhalb von MSD Schweiz wahrgenommen? Gerber: (lacht) Selbst als gebürtigem Basler mit beruflichen Stationen auch bei einem der grossen Schweizer Pharmaunternehmen war mir Werthenstein und natürlich MSD immer ein Begriff.Was Letztere angeht, so sind wir an der Entwicklung von gegen 50 Prozent der auf dem Schweizer Markt zugelassenen MSD-Medikamente involviert. Wie entsteht eigentlich ein neues Krebsmedikament: Wird gezielt geforscht oder entspringt ein solches manchmal auch dem Zufall? Tanner: Grundsätzlich geht man von der Funktion der menschlichen Zellen aus. Vereinfacht gesagt: Man schaut, wie im Körper etwas blockiert oder wie etwas aktiviert wird. Davon kann man ableiten, wie das Molekül auszusehen hat, welches diese gewünschte Funktion besitzt. Und dementsprechend werden dann gezielt Wirkstoffe und deren Medikamente entwickelt. Gerber: Früher hat man tatsächlich schon mal auch nach dem Prinzip

«Trial and Error» agiert. Heute läuft die ganze Forschung und Entwicklung viel gezielter ab. Nicht zuletzt im Zuge des digitalen Wandels. Noch vor zwanzig Jahren hatte man ja gar nicht die Rechenleistung, um die hochkomplexen Abläufe und Zusammenhänge im Körper am Computer zu simulieren und die helfenden Wirkstoffe entsprechend zu modellieren. Andreas Gerber, Sie stehen der Werthenstein BioPharma seit gut einem Jahr vor. Wohin geht die Reise, was die Forschung und Entwicklung von Krebsmedikamenten anbelangt? Gerber: Unsere Herausforderungen verändern sich stetig und sind stark geprägt durch die generellen Veränderungen unserer Umwelt, der Gesellschaft und massgeblich durch den steten technologischen Fortschritt. Das ist nicht neu, neu hingegen ist die unglaubliche Menge der erfassten und verfügbaren Daten über uns Menschen, wie wir funktionieren, was uns gesund und was uns krank macht. Das hilft uns, unsere Krankheiten und deren Auslöser noch besser zu verstehen. Technologisch gesehen werden wir zum Beispiel die Mög-

Nummer zwei. Die vier Niederlassungen befinden sich alle im Kanton Luzern: Stadt Luzern (2 Standorte), SchachenWerthenstein und Kriens. Insgesamt rund 760 Mitarbeitende haben ihren Arbeitsplatz in einem der vier Standorte. MSD ist damit eines der grössten Unternehmen im Kanton Luzern. Im Bereich der Immunonkologie betreibt der Konzern weltweit eines der umfassendsten und am schnellsten wachsenden klinischen Forschungsprogramme. Allein in der Schweiz führt MSD aktuell 23 klinische Studien (Stand 09/2019) in unterschiedlichen Krebsarten durch.

Markus Tanner, Sie blicken auf über 37 Jahre Erfahrung am Standort und in der Pharmaindustrie zurück. Hat man da noch Träume, was neue Errungenschaften angeht? Tanner: Wenn Sie wie ich in der Entwicklung tätig sind, dann erleben Sie in der Regel häufiger, dass ein Wirkstoff nicht auf den Markt kommt, als dass er schlussendlich tatsächlich zur Anwendung gelangt. Ich durfte jedoch an Produkten mitarbeiten, die es zur Marktreife gebracht haben, insofern ist mein Traum eigentlich bereits in Erfüllung gegangen (lacht). Die Entwicklung eines neuartigen Antikörpers, mit dem verschiedene Tumore erfolgreich behandelt werden und somit Leben retten können, ist für mich in diesem Sinne – persönlich wie beruflich – so etwas wie ein Sechser im Lotto. Interview: Flavian Cajacob

Geschichte des Unternehmens 1976 Schering-Plough eröffnet vor den Toren der Stadt Luzern ein chemisch-pharmazeutisches Entwicklungslabor, die Werthenstein Chemie AG. Schwerpunkte sind die Entwicklung chemischer Synthesen für Wirkstoffe, die Produktion chemischer Wirkstoffe für klinische Studien usw. 1995 Ausbau in biotechnologischer Wirkstoffherstellung. Eröffnung des sogenannten Biotech-Gebäudes. 2000 Expansion in biotechnologischer Wirkstoffherstellung. Eröffnung eines mikrobiologischen Testlabors. 2008 Weitere Expansion in biotechnologischer Wirkstoffherstellung und Schliessung der traditionell chemischen Entwicklung und Produktion von Wirkstoffen. 2009 Zusammenschluss ScheringPlough Corp. und Merck Co., Inc.

Die Nummer zwei in der Schweiz MSD ist eines der weltweit führenden, forschenden biopharmazeutischen Unternehmen mit einer über 125-jährigen Geschichte. Der Konzern heisst überall MSD (Merck Sharp & Dohme), ausser in den USA und Kanada, wo er als Merck & Co. bekannt ist. Er hat seinen Sitz in Kenilworth (New Jersey). Der Konzern verkauft in über 140 Ländern rezeptpflichtige Medikamente, Impfstoffe, Biotherapeutika und Tiergesundheitsprodukte. Er beschäftigt weltweit 69 000 Mitarbeitende und verzeichnet einen Konzernumsatz von 42,3 Milliarden Dollar.Auf dem Schweizer Markt ist MSD hinter Novartis und vor Roche die

lichkeit haben vorherzusagen, mit welcher Wahrscheinlichkeit wir an Krebs erkranken, und wir werden wissen, wie wir es verhindern können. Der Fokus wird sich dadurch von Behandlung zu Vorbeugung und hoffentlich Heilung verschieben.

Dr. Andreas Gerber (links) und Markus Tanner.

2010 Änderung des Firmennamens in Werthenstein BioPharma GmbH. 2012 Eröffnung neuer Entwicklungslabore und einer biotechnologischen Pilotanlage für kommerzielle Produktion. 2013 Aufnahme der kommerziellen Produktion eines biotechnologischen Wirkstoffs. 2014 Lizenz für die kommerzielle Wirkstoffproduktion für den amerikanischen Markt. 2015 Refokussierung auf die klinische Herstellung von biotechnologischen Wirkstoffen. 2017 Inbetriebnahme des forensischen Labors zur Untersuchung von möglichen Produktfälschungen und Manipulationen an MSD-Produkten. Inbetriebnahme der Sterilabfüllung flüssiger Biotechnologie-Wirkstoffe als fertige Arzneimittelform.

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Immuntherapie

NZZ-Verlagsbeilage

Donnerstag, 5. Dezember 2019

Das Immunsystem – unsere schärfste Waffe Der Kampf gegen Krebs ist noch lange nicht gewonnen, auch weil konventionelle Behandlungen gesundes Gewebe meist mit schädigen. Das körpereigene Abwehrsystem geht präzise gegen Tumorzellen vor, es wird daher gezielt in Immuntherapien stimuliert.

IMMUNCHECKPOINT

BS

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REZEPTOR

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1 SUSANNE WEDLICH

Im Sommer 2015 bereitete sich Jimmy Carter auf den Tod vor. Er habe Gott nicht um ein längeres Leben, sondern um eine angemessene Haltung dem Tod gegenüber gebeten, berichtete der ehemalige US-Präsident und Friedensnobelpreisträger: «Und ich erkannte, dass ich absolut und vollkommen ruhig dem Tod gegenüberstand.» Carters Tage schienen gezählt zu sein, nachdem seine Ärzte Hautkrebs mit Metastasen in Leber und Gehirn nachgewiesen hatten. Ein praktisch unheilbares Leiden. Heute aber engagiert sich der mittlerweile 95-Jährige wie eh und je für humanitäre Projekte – und er ist längst tumorfrei. Was war geschehen? Carters Ärzte hatten einen zu dieser Zeit noch recht neuartigen Wirkstoff genutzt, um den wohl kompetentesten aller Krebskiller auf die Tumore zu hetzen: sein eigenes Immunsystem. Mithilfe der Medikamente gelang es, die vom Hautkrebs ausser Gefecht gesetzten körpereigenen Abwehrkräfte wieder angriffsbereit zu machen. Denn wenn die Körperabwehr Krebszellen einmal identifiziert hat, dann werden diese im Normalfall gnadenlos eliminiert. Da jedoch überschiessende oder fehlgeleitete Abwehrreaktionen schnell dem ganzen Organismus gefährlich werden können, unterliegen sie einer strengen körpereigenen Kontrolle. So herrscht beispielsweise eine strikte Beisshemmung der Immunzellen gegenüber gesunden Körperzellen – eine Schutzmassnahme

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Die T-Zelle (blau) erkennt die Krebszelle (violett) anhand von Antigenen als krankhaft veränderte Zelle und leitet die Immunantwort ein.

gegen selbstzerstörerische Autoimmunreaktionen. Allerdings gelingt es Krebszellen unter Umständen, diese Hemmung trickreich für sich zu nutzen.

Update für eine alte Idee Das Immunsystem wandelt also gewissermassen auf einem schmalen Grat zwischen zu wenig und zu viel Aktionismus. Das macht auch jede medizinische Behandlung zu einer Gratwanderung. Gelingt es, dabei die nötige Balance zu halten, kann die therapeutische Aktivierung der Körperabwehr enorm erfolgreich sein – so auch bei der Behandlung von Tumorleiden. Wie Erfahrungen der letzten Jahre zeigen, erzielen Immuntherapien vielfach verblüffende Resultate bei Krebsarten, die bis dato nur schwer zu behandeln waren. So hat sich herausgestellt, dass Patienten mit malignem Melanom, Bronchialkarzinom (Lungenkrebs) oder Blasenkrebs besonders gut auf die neuen Wirkstoffe ansprechen. Wenn auch nicht in jedem Fall: Während selbst Todkranke wie seinerzeit Jimmy Carter erfolgreich behandelt werden können, profitieren andere Betroffene nur wenig oder gar nicht von der Immuntherapie. Die Idee, das körpereigene Immunsystem auf die Fährte der Krebszellen zu setzen, ist nicht neu. Schon im 19. Jahrhundert waren Fälle von fortgeschrittenen Krebsleiden bekannt, die wie durch ein Wunder verschwanden – wenn die Patienten eine mikrobielle Infektion durchmachten. Der amerikanische Arzt

William Coley versuchte diesen Effekt mithilfe abgetöteter Bakterien nachzuahmen, hatte dabei aber wohl wenig Erfolg. Mittlerweile hat sich die Immunstimulation jedoch längst vom Zufallstreffer zur gezielten Intervention gewandelt. Zu verdanken ist dies bahnbrechenden Forschungsleistungen, die das Wechselspiel von Krebs und Körperabwehr erstmals im Detail entschlüsselt haben. Vor allem die beiden Immunologen James P. Allison und Tasuku Honjo sind hier zu nennen. Sie haben unabhängig voneinander gezeigt, wie Krebszellen mithilfe bestimmter Eiweisse eine gegen sie gerichtete Immunreaktion blockieren können – und wie sich diese Bremsen wieder lösen lassen. Diese und andere Forschungsergebnisse bilden die Basis heutiger Immuntherapien. Allison und Honjo erhielten für ihre Entdeckungen 2018 den Medizin-Nobelpreis.

Unzählige Mutationen Warum aber ist Krebs so schwer zu besiegen? Die Antwort hat mit unserer komplexen menschlichen Natur zu tun. Sie setzt sich bei einem Erwachsenen aus etwa 30 Billionen Zellen zusammen. Wo sich derart viele und dazu noch unterschiedliche Zellen zu einem gemeinsamen Ganzen, dem Organismus, zusammenfügen, kommt es auch immer wieder zu Abweichungen. Gemeint sind Mutationen, Veränderungen des Erbguts, die zufällig-spontan oder durch schädigende äussere Einflüsse verursacht werden. Sie ereignen sich

Krebszellen können die Funktion der T-Zelle hemmen und so eine Immunreaktion verhindern.

bei fast jedem Menschen tagtäglich in grosser Zahl, völlig unbemerkt. In bestimmten Fällen können sie tückische Folgen haben: Werden bösartige Zellen nicht rechtzeitig eliminiert, können sie sich ungehindert teilen und vermehren. Es wächst ein Krebstumor heran, der im schlimmsten Fall im Organismus streut und gesunde Gewebe befällt. Auch wenn sich in unserem Organismus unablässig Körperzellen in Krebszellen verwandeln, lautet die gute Nachricht: Das Immunsystem greift fast immer rechtzeitig ein – sofern es sich nicht vom Tumor, dem «Feind im eigenen Haus», austricksen lässt. Dazu muss man wissen, dass die Immunabwehr gesunde Körperzellen nicht angreifen darf. Krebszellen bleiben aber trotz aller Mutationen auch weiterhin Körperzellen. Kein Wunder, dass das Immunsystem deshalb manchmal gefährlich inaktiv bleibt. Die Aufgabe, permanent zwischen «Freund» und «Feind», «gesund» und «krankmachend» zu unterscheiden, fällt nicht nur der Körperabwehr schwer. «Bösartiges Wachstum und gesundes Wachstum sind genetisch so eng verwandt, dass ihre Entflechtung eine der grössten wissenschaftlichen Herausforderungen der Menschheit sein könnte», schreibt der US-amerikanische Onkologe Siddharta Mukherjee in seiner Krebs-Biografie «Der König aller Krankheiten». Konventionelle Therapien können dies kaum leisten. Weder chirurgische Eingriffe noch radioaktive Behandlungen sind in der Lage, Krebs-

zellen zuverlässig und restlos zu eliminieren, ohne dabei auch gesundes Gewebe zu schädigen. Und die Chemotherapie? Sie zielt zwar auf die rasant sich teilenden Tumorzellen ab, ist aber zugleich so belastend, weil auch bestimmte Zelltypen im Organismus ein ganz ähnliches Wachstumsverhalten zeigen. Grössere Präzision im Kampf gegen Krebs erreicht unser Immunsystem, das unablässig bösartige Zellen und Mikrotumore einhegt oder zerstört. Wie auch im Kampf gegen Bakterien, Viren und Parasiten laufen dabei komplexe immunologische Kaskaden ab, an denen viele Akteure gleichzeitig beteiligt sind. Und immer gilt es, das rechte Mass zu wahren: Keine Abwehrreaktion läuft nach dem Alles-oder-nichts-Prinzip ab. Vielmehr sind bestimmte verstärkende Signale die Voraussetzung für jede weitere Stufe der Eskalation, während andere, gegenläufige Signale zum Abbruch der Aktion führen können. Dazu kommt es, wenn sich die Abwehrreaktion möglicherweise gegen ein falsches Ziel richtet oder sich zeitlich zu lange hinzieht.

Molekularer Barcode Am Anfang aber stehen die Antigene, charakteristische Proteinstrukturen an der Oberfläche aller Zellen – eine Art molekularer Barcode, der etwa bei Mikroben anders ausfällt als bei körpereigenen Zellen. Er hilft dabei, «fremd» von «selbst» zu unterscheiden sowie – dank spezifischer Tumor-Antigene – auch malignes «Selbst», also bösartige

Immuntherapie

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Glossar

ANTIKÖRPER

Elemente des eigenen Körpers, zu identifizieren. Die wichtigsten Immunakteure sind die T-Lymphozyten, «diese unglaublichen Zellen, die durch unseren Körper reisen und uns beschützen», so Nobelpreisträger James Allison. Diese Lymphozyten, kurz T-Zellen genannt, fungieren als körpereigene Prüfstelle. Sie gehören zur Gruppe der weissen Blutkörperchen und können jeweils nur ein einziges Antigen erkennen. Dazu besitzen sie an ihrer Oberfläche Moleküle, die an das spezifische Antigen binden – ähnlich wie bei einem Schloss, in das ein bestimmter Schlüssel passt. Tritt dieser Fall ein, wird die betreffende TZelle aktiviert. Sie teilt sich dann millionenfach zu einer Immunarmee identischer Zellen, die alle nur auf ein Antigen reagieren. Handelt es sich dabei um ein Tumor-Antigen, wird sich die volle Macht der Körperabwehr – auch mithilfe weiterer Immunfaktoren – gegen die Krebszellen richten.

Ausschaltknopf Doch Vorsicht: Derart massive Abwehrreaktionen sind im Kampf gegen Mikroben und Tumore erwünscht, dürfen aber nicht gesunde Zellen ins Visier nehmen oder aus dem Ruder laufen. Deshalb sind sie weder leicht in Gang zu setzen noch dauerhaft aufrechtzuerhalten. Mit der Identifizierung eines Antigens, sei es eines Krankheitserregers oder einer Tumorzelle, ist es deshalb nicht getan. Wie man inzwischen weiss, wird die be-

treffende T-Zelle nur dann vollständig aktiviert, wenn sie zeitgleich verstärkende Signale durch bestimmte andere Immunzellen empfängt. Unterbleibt dies, stirbt die T-Zelle, oder sie fällt in eine Art Dornröschenschlaf. Ähnliches droht bereits erfolgreich aktivierten T-Zellen in einer lang anhaltenden Abwehrreaktion oder im Kontakt mit körpereigenen Zellen. Sie können über molekulare Kontrollpunkte an ihrer Oberfläche heruntergefahren werden. Diese sogenannten Checkpoints – bestehend aus Proteinen wie PD-1 und CTLA-4 – sind eine Art Notfallschalter, um eine gefährliche Überreaktion des Immunsystems zu verhindern. Um das Herunterfahren auszulösen, produziert der Körper Signalmoleküle, die an die Checkpoints andocken und sie so «aktivieren».

Blockade lösen Wie die Forschung gezeigt hat, können sich Krebszellen diese Mechanismen der Körperabwehr trickreich zunutze machen. Sie sind etwa imstande, ihre verdächtigen Antigene zu tarnen, um von den T-Zellen unentdeckt zu bleiben. Genau hier setzen die neuen Immuntherapien an: Sie zielen darauf ab, die Verteidigungsstrategien von Krebszellen zu konterkarieren. Der bisher erfolgreichste Ansatz richtet sich dabei gegen ein besonders raffiniertes Manöver der Tumorzellen. Es besteht darin, dass auch sie mit passgenauen Signalmolekülen an die Checkpoints der T-Zellen binden

ADOBE STOCK / ILLUSTRATION: ARMIN APADANA

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Der medikamentös verabreichte Antikörper bindet an die Immun-Checkpoints und verhindert so das Andocken der Krebszelle.

und so die Immunabwehr ausbremsen. Der Tumor wächst ungehindert weiter. Wie kann es der Medizin gelingen, derart raffinierte Strategien zu durchkreuzen? Eine Möglichkeit besteht darin, T-Zellen eines Krebspatienten ausserhalb seines Körpers gentechnisch so zu verändern, dass sie auf ein ausgewähltes Tumor-Antigen anspringen und zur Attacke übergehen können. Diese hochgerüsteten Angreifer, in der Forschung auch CAR-T-Zellen genannt, werden dann wieder in den Organismus des Patienten eingeführt, wo sie frei im Blut zirkulieren. Die meisten der bislang verfügbaren Immuntherapien zielen aber auf die Checkpoints der T-Zellen ab. Um zu verhindern, dass diese Kontrollpunkte von Krebszellen ausgeschaltet werden, hat man sogenannte Checkpoint-Inhibitoren entwickelt. Es handelt sich dabei um künstlich hergestellte Proteinstrukturen, sogenannte Antikörper, die die T-Zell-Ausschaltknöpfe blockieren, sodass die Signalmoleküle der Krebszellen nicht mehr an sie andocken können. Die Folge: Die T-Zellen bleiben im Angriffsmodus und setzen die Bekämpfung der Tumorzellen ungebremst fort. Die Inhibitoren («Hemmer») binden dafür entweder direkt an die Checkpoints oder an das molekulare Gegenstück auf Seiten der Krebszellen, die Liganden. Die bisherigen Ergebnisse dieser Behandlungsmethode sind vielversprechend: Patienten mit metastasierendem Hautkrebs wie Jimmy Carter bliebe ohne den Einsatz von Checkpoint-In-

Antigene: Spezifische Proteine, die unter anderem an Zelloberflächen vorkommen und vom Immunsystem als fremd, körpereigen oder tumortypisch erkannt werden. Antikörper: Proteine, die von Immunzellen freigesetzt werden, jeweils nur ein Antigen binden und so die zugehörige Zelle als Ziel einer Abwehrreaktion markieren. Sie werden therapeutisch als Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt. Bestrahlung: Konventionelle Krebstherapie, bei der Tumoren etwa durch radioaktive Strahlen zerstört werden. CAR-T-Zellen: T-Zellen eines Patienten, die gentechnisch so verändert werden, dass sie auf ein hochspezifisches Tumorantigen reagieren. Checkpoints: Rezeptoren an der Oberfläche von T-Zellen, deren Aktivität über diese molekularen «Ausschaltknöpfe» gedrosselt werden kann. Diese Kontrollpunkte («Checkpoints») verhindern normalerweise eine überschiessende Reaktion des Immunsystems gegen eigene, gesunde Zellen. Manche Tumoren aktivieren gezielt solche «Immun-Checkpoints». Immunzellen, die den Tumor eigentlich erkennen und bekämpfen könnten, werden dadurch stark geschwächt. Checkpoint-Inhibitoren: Künstlich hergestellte Antikörper, die Checkpoints (Kontrollpunkte) auf der T-ZellOberfläche im Rahmen einer Immuntherapie für Krebszellen blockieren. Sie verhindern die Unterdrückung der Immunantwort und bewirken so, dass das Immunsystem den Tumor verstärkt angreift. Chemotherapie: Konventionelle Krebstherapie, bei der Zellgifte schnell wachsende Zellen zerstören, was vor allem Tumorzellen, aber auch gesunde Zellen betrifft. Immuntherapie: Behandlungsmethode, die das körpereigene Immunsystem nutzt, um den Krebs zu bekämpfen. Dafür kommen ganz unterschiedliche Ansätze infrage. Was Immuntherapien gemeinsam ist: Sie zielen darauf ab, Ausweichstrategien der Krebszellen (z.B. Tarnung gegenüber der Immunabwehr oder Blockade der Immunreaktion) zu unterbinden und die körpereigene Abwehr direkt auf die Krebszellen zu lenken. T-Zellen: Zentrale Immunzellen, die unter anderem für die Bekämpfung von Krebszellen essenziell sind, dafür zuerst aber über ein Tumor-Antigen aktiviert werden müssen.

Mechanismen wie zusätzliche T-ZellCheckpoints ausweichen können.

Schwere Nebenwirkungen

Die Immuntherapie steht trotz aller Einschränkungen für gezielte Interventionen mit hoher Schlagkraft und enormer Präzision.

hibitoren meist nur eine Überlebenszeit von wenigen Monaten. Dank der Immuntherapie kann das maligne Melanom nun aber bei etwa jedem dritten Betroffenen für Jahre zurückgedrängt oder sogar ganz besiegt werden. Noch sind nicht alle Gründe für einen Erfolg – oder ein Versagen – dieser Therapien geklärt. Sicher ist aber, dass sehr stark mutierte Tumore, die bereits im Fadenkreuz der Körperabwehr stehen, leichter anzugreifen sind. Immuntherapien laufen dagegen ins Leere, wenn Krebszellen bei ihrer Gegenwehr auf parallele

Gefragt sind daher Methoden, die bereits vorab und individuell anzeigen, welcher Patient von welcher Therapie profitieren kann. Ebenso dringend gesucht sind Ansätze, die bei weiteren Krebsarten und einem noch grösseren Kreis von Betroffenen Wirkung zeigen und möglichen Rückschlägen vorbeugen. Und noch ein Problem treibt die Forschung um: Auch Immuntherapien sind nicht frei von Nebenwirkungen: Es kann bei manchen Patienten zu extremer Erschöpfung, Durchfall oder gar lebensbedrohlichen Entzündungen kommen. Muss die Therapie aus diesen Gründen abgebrochen werden, hat sie damit allerdings nicht zwingend versagt. Manchmal setzt das frisch stimulierte Immunsystem den Kampf gegen Krebs trotzdem fort. Ist es dennoch zulässig, bereits heute von einer medizinischen Revolution zu sprechen? Über Jahrzehnte schien der Kampf gegen Krebs zu stagnieren. Die Forschung musste sich schon den Vorwurf gefallen lassen, dass ihre neugewonnenen Erkenntnisse nur überschaubaren Nutzen lieferten. Das hat sich mit der Immuntherapie geändert: Trotz aller Einschränkungen steht sie für gezielte Interventionen mit hoher Schlagkraft und enormer Präzision. Eine perfekte Waffe womöglich im Kampf gegen Tumore und Infektionen.

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Immuntherapie

NZZ-Verlagsbeilage

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«Wo Immuntherapien wirken, schlagen sie hervorragend an»

«Bei manchen Patienten verschwindet der Tumor nach zwei bis vier Infusionen.»

Die grössten Erfolge mit Checkpoint-Inhibitoren zeigtensich bei Haut-, Lungen- und Harnblasenkrebs, berichtet Prof. Dr. Roger von Moos, Chefarzt der Onkologie/Hämatologie am Kantonsspital Graubünden und Präsident der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK).

therapien mit konventionellen Behand­ lungen. Neu wird sein, wenn wir bes­ ser entscheiden können, ob und bei wem es notwendig ist, eine Immun­ therapie zusammen mit einer Chemo­ therapie, einem anderen Wirkstoff oder einer weiteren Immuntherapie einzu­ setzen. Ausserdem sollen Immunthera­ pien nicht nur bei zwei oder drei von zehn Patienten einen Langzeiteffekt be­ wirken, sondern bei möglichst allen. Ich rate Patienten übrigens, nach Möglich­ keit an Studien teilzunehmen, weil sie hier an Therapien kommen, die oft Jahre später noch nicht auf dem Markt sind und meiner Erfahrung nach äusserst wirksam sein können.

SAKK

wir stehen ja bei den Immuntherapien noch absolut am Anfang. Prof. Dr. Roger von Moos Chefarzt Onkologie/ Hämatologie am Kantonsspital Graubünden, Chur

Wie wichtig sind Immuntherapien in der Onkologie? Für viele Krebspatienten, die früher keine längerfristige Überlebenschance hatten, hat sich die Situation entschei­ dend verändert. Wo Immuntherapien wirken, schlagen sie hervorragend und mit zum Teil grösserem Nutzen als Chemotherapien an. Früher war es ein Wunder, wenn ein metastasierendes Melanom komplett verschwand. Heute können manche der Patienten mit die­ ser bislang unheilbaren Krankheit dank Immuntherapien zu Langzeitüberleben­ den werden, die nur alle paar Wochen für eine Infusion vorbeikommen und sonst mehr oder weniger normal leben. Das ist ein Riesensprung – und ein Ge­ schenk.Aber ein bisschen Ernüchterung schwingt auch mit, weil diese Ansätze leider nicht bei allen Erkrankungen und nicht bei allen Patienten funktio­ nieren. Da wartet noch viel Arbeit, aber

Woran hakt es? Der Tumor entwickelt eine Strategie, die einen Angriff des Immunsystems verhindert. Diese individuelle Aus­ gangssituation können wir aber noch nicht erfassen, sodass die Immun­ therapie im Moment relativ ungerich­ tet ist. Im Grunde schauen wir nur, ob wir das Immunsystem überhaupt akti­ vieren können – ja oder nein? Das be­ deutet, dass bei manchen Patienten der Tumor nach zwei bis vier Infusio­ nen verschwindet, während bei anderen die stärkste Kombination nichts nützt. Die grössten Erfolge mit den sogenann­ ten Checkpoint­Inhibitoren erleben wir beim Melanom, also Hautkrebs, beim Lungenkrebs sowie bei Harnblasen­ oder Urothelkarzinom. Aber auch bei vielen anderen Tumoren gibt es bereits tolle Ergebnisse. Dabei kommt es auch darauf an, wie ein Tumor beschaffen ist. Krebszellen mit instabiler Erbsubstanz sind leichter anzugreifen als solche mit stabiler Erbsubstanz. Wie läuft die Behandlung ab? Die Behandlung mit Checkpoint­In­ hibitoren wird ambulant in der onko­ logischen Praxis durchgeführt, wo der Patient zunächst eine klinische und eine

Der Wirkstoff wird per Infusion übertragen. Laborkontrolle bekommt. Sind die Er­ gebnisse gut, wird der Wirkstoff über eine halbe oder ganze Stunde per In­ fusion verabreicht. Das muss meist alle zwei bis drei Wochen wiederholt wer­ den, wobei die Kontrolle bei den ers­ ten Infusionen besonders engmaschig ist. Später reicht es, die Patienten auch nur noch vor der Infusion zu kontrol­ lieren. Die Therapie wird durchgeführt,

ADOBE STOCK

solange sie nützt und keine problemati­ schen Nebenwirkungen auftreten. Häu­ fig wird nach zwei Jahren Behandlung die Therapie einmal abgesetzt. Wie geht es weiter? Wir müssen den individuellen Immun­ status eines Patienten erfassen können, um die Behandlungen zu optimieren. Schon jetzt kombinieren wir Immun­

Die Behandlung Jeder Fall liegt anders: Die Auswahl der Therapie ist stets individuell zu klären.

«Den» Krebs gibt es nicht: Jede Tumor­ art ist anders, und der Verlauf kann sich von Mensch zu Mensch unterschei­ den. Daher benötigt jede Patientin, jeder Patient eine Behandlung, die auf die individuelle Situation zugeschnit­ ten ist. Ob für sie oder ihn eine immun­ onkologische Therapie in Frage kommt, kann von einer Reihe von Faktoren ab­ hängig sein. Wichtig für die Behand­ lung ist unter anderem das «Stadium» der Krebserkrankung – also wie weit der Krebs fortgeschritten ist. Hat er schon Metastasen gebildet? Ist er bereits ins umgebende Gewebe eingewachsen? Momentan werden immunonkologi­ sche Therapieansätze überwiegend bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien angewendet. Um Art, Grösse und Aus­ breitung eines Tumors zu bestimmen, sind verschiedene Abklärungen nötig. Besonders hilfreich ist es, eine Gewebe­ probe zu untersuchen.

eignet sein könnte. Besitzt eine Krebs­ zelle beispielsweise bestimmte Rezepto­ ren, können manche Krebstherapien ge­ nau diese ansprechen und den Tumor so zerstören. Auch Grunderkrankungen des Pa­ tienten – insbesondere chronische Er­ krankungen des Immunsystems – sind für die Einschätzung des behandelnden

Arztes wichtig. Hier muss in jedem Ein­ zelfall geprüft werden, ob eine immun­ onkologische Behandlung sinnvoll ist. Quellen für Aussagen zu Wirksam­ keit und Nutzen von Behandlungen sind klinische Studien, die bei vielen Patien­ ten den Einfluss einer Behandlung auf verschiedene Messgrössen des Erfolgs systematisch untersucht haben. Wie Er­

gebnisse beurteilt werden, richtet sich nach dem Ziel der Behandlung. Soll eine Heilung (kuratives Ziel) erreicht wer­ den, oder geht es – bei fortgeschrittener Erkrankung – darum, den Tumor zum Schrumpfen zu bringen, sein Wachs­ tum zu bremsen, die Lebensqualität des Patienten zu erhalten bzw. zu verbessern oder die Überlebenszeit zu verlängern?

Arten der Krebsbehandlung

Interview: Susanne Wedlich

Wir weisen darauf hin, dass der Inhalt die unabhängige Meinung des Interviewpartners widerspiegelt.

Die Gründe, weshalb Immuntherapien bei manchen Krebspatienten anschla­ gen, bei anderen jedoch nicht, bereiten den Forschern nach wie vor Kopfzerbre­ chen. Wie man heute weiss, funktioniert die Immuntherapie besonders gut bei Tumoren, die eine hohe Mutationslast verzeichnen – sich also aufgrund zahl­ reicher Veränderungen der Erbsubstanz maximal von gesunden Körperzellen unterscheiden. Das trifft zum Beispiel für schwarzen Hautkrebs zu: Beim bös­ artigen Melanom sprechen heute rund 60 bis 70 Prozent der Patienten auf die neuen Wirkstoffe an – und zwar nach­ haltig. Beim Lungenkrebs sind es etwa 45 Prozent der Patienten, beim Blasen­ krebs hingegen nur 20 bis 30 Prozent. Allerdings können sich die Ansprech­ raten in Kombination mit einer Chemo­ therapie oder einer Strahlenbehandlung erhöhen.

Überlebenszeit

Biomarker Bei einigen Krebsformen spielen auch sogenannte Biomarker eine Rolle: Es handelt sich dabei um biologische Merkmale, die auf bestimmte Prozesse und Krankheiten hinweisen können. Sie spielen eine bedeutende Rolle in der personalisierten Krebsmedizin. Durch Biomarker kann festgestellt werden, welche konkreten Eigenschaften eine Krebszelle besitzt. Daraus lassen sich wiederum Rückschlüsse ziehen, wel­ che Art von Behandlung am besten ge­

Wie steht die Schweiz im Bereich der Immunonkologie im internationalen Vergleich da? Die Schweizer Pharmaindustrie hat den Einstieg in die Immunonkologie etwas verspätet gestartet. Unsere Universitä­ ten sind aber kompetitiv, was die prä­ klinische und translationale Forschung betrifft, also die Übertragung wissen­ schaftlicher Ergebnisse in Therapien. Im Bereich der klinischen Forschung wer­ den hier sehr viele Studien mit neuesten Molekülen durchgeführt, was Schwei­ zer Patienten von neuesten Innovatio­ nen profitieren lässt. Dank der Schwei­ zerischen Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung, der SAKK, ist ein de­ zentraler Zugang für alle Patienten in der Schweiz gut ausgebaut.

Chirurgie

Chemotherapie

Immuntherapie

Strahlentherapie

Zielgerichtete Therapie

Die meisten Krebspatienten werden operiert. Ziel des chirurgischen Eingriffs ist es, den Tumor, aber auch angrenzendes Gewebe und die dazugehörigen Lymph­ knoten möglichst voll­ ständig zu entfernen.

Die Patienten erhalten Medikamente, sogenannte Zytostatika, die die Vermeh­ rung von Krebszellen auf­ halten und den Tumor ab­ töten sollen. Allerdings kön­ nen dadurch auch gesunde Zellen geschädigt werden.

Die hier eingesetzten Medi­ kamente zielen darauf ab, Ausweichstrategien der Krebszellen zu blockieren und das körpereigene Ab­ wehrsystem so anzuregen, dass es gegen Krebszellen vorgehen kann.

Bei dieser Therapieform, auch Radiotherapie genannt, werden hochenergetische Strahlen auf den Tumor gerichtet. Ziel ist es, das unkontrollierte Wachstum der Krebszellen zu hemmen oder ganz zu verhindern.

Zielgerichtete Arzneistoffe – wie etwa gentechnisch hergestellte Antikörper – richten sich gegen spezielle biologische Eigenschaften von Krebszellen, die für das Wachstum von Tumoren entscheidend sind.

Bei bestimmten Krebserkrankungen kann die immunonkologische Behand­ lung auch ergänzend («adjuvant») ange­ wendet werden, etwa im Anschluss an einen chirurgischen Eingriff. Dadurch sollen Krebszellen, die möglicherweise nach der Operation im Körper verblie­ ben sind, bekämpft werden. Ziel ist es dann, ein Wiederauftreten der Krebs­ erkrankung zu verhindern oder zumin­ dest hinauszuzögern. Die Immuntherapie und ihre Kombi­ nationen mit anderen Therapieformen haben das Potenzial, ehemals tödliche Krankheiten in chronische Erkrankun­ gen mit langer Überlebenszeit zu ver­ wandeln. Bei manchen Patienten kommt es sogar zu einer vollständigen Beseiti­ gung der Tumore. nzzcs Weitere Informationen zum Thema Krebs und zur Krebsbehandlung: www.krebsliga.ch

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«Mit am besten spricht der Hautkrebs an»

«Die Schweiz ist in der Forschung auf dem Gebiet der Immuntherapien gut aufgestellt.»

USB

Interview mit Dr. Heinz Läubli, Oberarzt Onkologie am Universitätsspital Basel und Projektleiter am Departement Biomedizin, über die Immuntherapie bei Melanom-Patienten.

Dr. Heinz Läubli Oberarzt Onkologie und Mitglied des Kompetenznetzwerks für Immuntherapie am Universitätsspital Basel

Die Immuntherapie ist eine noch relativ junge und doch sehr wirksame Form der Krebsbehandlung. Wo steht sie heute? Die guten Ergebnisse der Immuntherapie beruhen vor allem auf den Checkpoint-Inhibitoren, die Bremsen der Immunzellen lösen. Etwa gut vierzig Prozent der Patienten in den USA haben eine Indikation für solche CheckpointTherapien. Und auch bei uns ist die Zahl der Patienten, die eine solche Behandlung erfahren, sehr gross. Mit am besten spricht das Melanom an, der Hautkrebs, der in vielen Fällen mit UV-Licht assoziiert ist. Das führt zu vielfach mutierten Krebszellen, die sich stark von normalen Zellen unterscheiden – und die das Immunsystem erkennen kann. Ähnliches gilt für Lungenkrebs und Blasenkrebs, die beide von Nikotinkonsum beeinflusst werden. Wie steht es – jenseits der CheckpointInhibitoren – um die anderen Ansätze in der Immuntherapie? Mithilfe der Checkpoint-Inhibitoren können wir die Immunzellen direkt im Patienten manipulieren. Wo das nicht erfolgreich ist, müssen wir versuchen, die Immunzellen gezielt so auszurüsten, dass sie Krebs erkennen und ver-

Anm. der Redaktion) auch nach zwei Jahren nicht wieder erkrankt waren. Das ist aber eine kurze Zeit, und wir werden abwarten müssen, wie sich die Lage in mehreren Jahren entwickelt hat. Eine weitere Frage ist, ob man diese Patienten erneut einer solchen Therapie aussetzen kann. In der Realität stoppen wir oft die Behandlung nach zwei Jahren, wenn wir keinen Tumor mehr nachweisen können.

nichten. Das ist wohl leichter ausserhalb des Patienten möglich, wenn wir dessen Zellen isolieren und genetisch entsprechend verändern. Bei den sogenannten CAR-T-Zellen gelingt dies bereits. Hier stecken wir aber – vor allem in Europa und in der Schweiz – noch mehr in den Kinderschuhen als bei den CheckpointInhibitoren. Allerdings ist die Entwicklung rasant und ich bin sicher, dass wir CAR-T-Zelltherapien künftig auch Patienten zur Verfügung stellen können, bei denen bereits erhältliche Immuntherapien nicht funktionieren. Sind hier alle Möglichkeiten offen oder sehen Sie unüberwindliche Hürden? Es herrscht schon eine gewisse Aufbruchstimmung und ich denke auch, dass wir vieles in den Griff bekommen können. Eine der grössten Herausforderungen wird sicher bleiben, dass jede Tumorart und jeder Patient unterschiedlich ist. Noch ist die personalisierte Medizin aber weit davon entfernt, die individuellen Probleme eines jeden einzelnen Patienten angehen zu können. Die Möglichkeiten haben sich aber stark verbessert. Viele Studien zu Checkpoint-Inhibitoren zeigen gute Ergebnisse, wobei wir noch lernen müssen, welche Patienten davon profitieren. Beim Melanom und beim Lungenkrebs geht es jetzt eher um die Frage, was wir wann einsetzen sollen, wenn Immuntherapien nicht anschlagen. Auf der anderen Seite hat sich aber gezeigt, dass die Situation bei anderen Krebsarten schwieriger ist. Hier ist der Alltag mit einer gewissen Ernüchterung eingekehrt, weil eben nicht jede Studie von Erfolg gekrönt ist.

UV-Strahlen erhöhen das Risiko, an Hautkrebs zu erkranken. Wie erfolgversprechend ist die Kombination von Therapien? Kombinationstherapien werden manchmal auch weiterhin nötig sein, und etwa bei Lungenkrebs ist schon jetzt die Kombination einer Immuntherapie mit Chemotherapie Standard. Ob nun zwei Immuntherapien zusammen besser sind als die Kombination mit Chemo, wurde bislang noch nicht wirklich gezeigt. Ein anderes Problem ist, dass bei einer Kombination von Immuntherapien auch die Nebenwirkungen durch Entzündungen zunehmen. Einer meiner Patienten lebt frei vom Melanom und ist sehr glücklich darüber, leidet aber seit zwei oder drei

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Jahren an einer entzündlichen Darmerkrankung. Damit kann man leben, Langzeitüberlebende müssen aber mit Langzeitfolgen durch die Immuntherapie rechnen. Läuft eine solche Immuntherapie immer weiter? Auch dazu gibt es noch keine sehr guten wissenschaftlichen Daten. Viele der Studien, die beispielsweise zum Melanom gemacht wurden, hat man nach zwei Jahren gestoppt. Hier gab es zwar Daten, dass über 90 Prozent der Patienten in guter oder kompletter Remission (Rückbildung der Krankheitssymptome,

Wenn die Sonne zur Gefahr wird

Krebs-Neuerkrankungen in der Schweiz, 2011-2015 Anzahl Neuererkrankungen pro Jahr (Inzidenz) alle Krebsarten

Total 40 500

krankten Personen sind zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre. Dem Bundesamt für Statistik zufolge hat die Neuerkrankungsrate zwischen 1986 und 2015 bei den Männern (+97 Prozent) als auch bei den Frauen (+60 Prozent) stark zugenommen. Die Haut ist das Organ unseres Körpers, das am häufigsten von Tumoren befallen wird. Die meisten dieser Geschwulste wachsen in der Regel langsam und lassen sich relativ früh erkennen und behandeln. Deshalb beträgt hier die Heilungschance im Durchschnitt etwa 90 Prozent. Anders liegt der Fall beim schwarzen Hautkrebs: Er wächst schnell und streut aggressiv in andere Organe. Das macht die Behandlung viel schwieriger.

Prostatakrebs

6100

Brustkrebs

6050

Dickdarmkrebs

4300

Ursachen und Risikofaktoren

Lungenkrebs

4300

Schwarzer Hautkrebs (Melanom)

2700

Non-Hodgkin-Lymphom

1500

Bauchspeicheldrüsenkrebs

1300

Blasenkrebs

1180

Eine der Hauptursachen für Hautkrebserkrankungen ist die UV-Strahlung. Diese kann die DNA der Hautzellen nachhaltig schädigen. Bis zu einem gewissen Mass ist der Körper imstande, DNA-Schäden zu reparieren, einzelne Zellen können aber beschädigt zurückbleiben und sich zu Krebszellen entwickeln. Zu den Risikofaktoren bei der Entstehung von schwarzem Hautkrebs

Sonstige Krebsarten QUELLE: NICER/BFS

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gehören Sonnenbrände, vor allem in der Kindheit. Besonders betroffen sind hellhäutige Personen und Menschen mit einer grösseren Anzahl von Pigmentflecken («Muttermale»).

Ergänzende Therapien Da die Diagnose des bösartigen Melanoms heutzutage meist schon frühzeitig gelingt, sind die Heilungschancen deutlich gestiegen. In einem frühen Stadium ist der Tumor in der Regel lokal begrenzt, und das betroffene Gewebe lässt sich operativ entfernen. Manchmal kann es jedoch vorkommen, dass das Melanom auch nach einem chirurgischen Eingriff wiederkehrt. Um dieses Risiko zu reduzieren, werden in solchen Fällen ergänzende («adjuvante») Behandlungsmassnahmen in Betracht gezogen, etwa eine Strahlen- oder Chemotherapie, der Einsatz zielgerichteter Medikamente gegen das Tumorzellenwachstum oder eine immunonkologische Therapie. Letztere kann bei Krebspatienten noch im späten, vorletzten Stadium III und IV erfolgen, wenn bereits die Lymphknoten befallen sind oder sich Metastasen des ursprünglichen Tumors gebildet haben. nzzcs

Derzeit sind einige der verfügbaren Immuntherapien noch recht teuer. Wie wirkt sich das aus? Die Kosten sind ein Problem, das wir angehen müssen, auch wenn es jetzt in der Anfangsphase noch eine geringere Rolle spielt. Eine Hoffnung ist, dass mittelfristig weitere Indikationen dazukommen und die Kosten dadurch sinken. Ausserdem wird die Konkurrenz zwischen Produkten wahrscheinlich auch regulierend wirken. Für mich und die Patienten ist letztlich entscheidend, dass sie Zugang zu den besten Therapien haben – und dazu gehören kontrollierte Kosten. Wie steht die Schweiz in Bezug auf Immuntherapien im internationalen Vergleich da? Die Schweiz ist in der Forschung im Bereich der Immuntherapien sicherlich gut aufgestellt. Auch bei den zellulären Immuntherapien holen wir auf, aber die USA ist hier sicherlich führend. Interview: Susanne Wedlich

Wir weisen darauf hin, dass der Inhalt die unabhängige Meinung des Interviewpartners widerspiegelt.

THOMAS LANG

Schweizerinnen und Schweizer belegen in Sachen Hautkrebs europaweit Spitzenplätze. Als besonders gefährlich gilt das maligne Melanom, auch schwarzer Hautkrebs genannt. Pro Jahr erkranken in der Schweiz nach Angaben der Krebsliga rund 2700 Menschen an einem Melanom. Das entspricht knapp 7 Prozent aller Krebserkrankungen. Schwarzer Hautkrebs kann auch bei jüngeren Menschen auftreten: Fast ein Viertel der an einem Melanom er-

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Dr. Thomas Lang, Managing Director von MSD Schweiz. MSD

Innovative Lösungen

Wir erleben eine Zeit, in der für Patienten mit bisher schwer zu behandelnden Tumoren neue Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, die erhebliche Fortschritte bringen. Vor zehn Jahren waren nach fünf Jahren nur noch 5 von 100 Patienten mit metastasiertem Hautkrebs am Leben, heute sind es zehnmal mehr: 52 von 100. Gefragt sind innovative Lösungen, um Patientinnen und Patienten einerseits einen schnellen Zugang zu innovativen Medikamenten zu ermöglichen und andererseits eine nachhaltige Finanzierung des Gesundheitssystems zu gewährleisten. Dabei soll auch der Wert solcher bahnbrechenden Innovationen anerkannt werden, damit die forschenden Unternehmen auch zukünftig Forschung und Entwicklung vorantreiben können. Die Forschungs- und Entwicklungskosten steigen seit Jahren deutlich an und erschweren die Erforschung des nach wie vor unerfüllten medizinischen Bedarfs in vielen Bereichen. Bei der Betrachtung des Werts und der Bezahlbarkeit neuer Medikamente sollten mehrere Aspekte wie beispielsweise die Verringerung der Mortalität und Morbidität, Einsparungen bei den Gesamtbehandlungskosten einer Krankheit und die verbesserte Lebensqualität bei täglichen Aktivitäten als wesentliche Vorteile berücksichtigt werden. Mit der Einführung neuer, bahnbrechender Medikamente ist es unabdingbar, dass Patientinnen und Patienten, Hersteller und Behörden gemeinsam an innovativen Lösungen arbeiten, welche für alle Beteiligten nachhaltig sind und die besten Behandlungsergebnisse für die Patienten erzielen.

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Immuntherapie

NZZ-Verlagsbeilage

JANINE RADLINGMAYR

Ihr bisheriges Leben teilt die 58-jährige Monika Müller * in zwei Hälften: die Jahre vor und die vergangenen fünf Jahre nach der Diagnose Lungenkrebs. «Alles begann mit einem Husten, der nicht verschwand – und dann ging es los», erinnert sie sich. Ihre Hausärztin machte nach dem Abhören sofort ein Röntgenbild und entdeckte zwei Tumore in der rechten Lunge. Einer davon war bereits gross wie ein Hühnerei. «Es riss mir den Boden unter den Füssen weg.» Spricht Monika Müller vom Datum der Diagnose – es war der 14. Juli 2014 –, dann zittert ihre Stimme. Als man ihr nach weiteren Untersuchungen sagte, dass ihr nicht mehr viel Zeit bliebe, war da vor allem sehr viel Wut. Wut darauf, dass ihr das Leben genommen wird. «Ich sage häufig: Vogel friss oder stirb. Und ich wollte nicht sterben!» Ungeduldig sei sie – das habe ihr das Leben gerettet. Denn die Ungeduld trieb sie auch während der Krankheit immer an. Monika Müller ist verheiratet und hat eine 38-jährige Tochter. «Beide sind für mich immer da gewesen.» Auch heute noch nimmt ihr Mann sich frei, um sie zu allen Arztterminen zu begleiten. Sein Arbeitgeber und seine Kollegen unterstützen, wo es nur geht. Es ist ein grosses Miteinander, ein grosses Glück. Vom aargauischen Dorf fährt ihr Mann sie alle zwei Wochen zur Immuntherapie ins Zürcher Universitätsspital. In der ersten Zeit nach der Diagnose war es die Tochter, die täglich mit ihr gefahren ist. Damals noch zur Chemotherapie und danach zu insgesamt 127 Bestrahlungen, da der Krebs gestreut hatte. Es half – Monika Müller war danach zunächst frei von Tumoren. Doch die Krankheit trat wieder auf, weshalb ihre Ärztin am Universitätsspital Zürich, Dr. Alessandra Curioni, empfahl, eine Immuntherapie zu beginnen. Diese

«Der Soldat in mir, der den Krebs einkapselt und vernichtet» Nach der Diagnose Lungenkrebs steht für Monika Müller fest: Sie will nicht sterben. Ihre Erfahrung mit der Immuntherapie.

soll das körpereigene Abwehrsystem dazu bringen, die Krebszellen zu bekämpfen. «Meine Ärztin erklärte es mir mit einem Bild: Das Medikament wird so wirken, dass mein eigenes Immunsystem den Krebs in mir wie ein Soldat einkapseln und vernichten wird.»

Fortschritt durch Forschung Immuntherapien waren vor vier Jahren in der Schweiz noch nicht zugelassen – ausser zu Forschungszwecken. Für Monika Müller kein Problem: «Für mich stand direkt nach der Diagnose fest, dass das Universitätsspital an mir forschen soll. Die Wissenschaft braucht Ergebnisse.» So war Monika Müller eine der ersten Schweizer Krebspatientinnen, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren innerhalb eines Einzelfallbewil-

«Wir kämpfen jeden Tag gegen eine neue Krankheit»

CURIONI

Krebszellen stellen die Medizin auf eine harte Probe, denn sie haben viele Fähigkeiten, sich zu verändern, wie Privatdozentin Dr. Alessandra Curioni vom Universitätsspital Zürich berichtet.

Dr. Alessandra Curioni Oberärztin an der Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, Univer­ sitätsspital Zürich

Lungenkarzinome sind weltweit die wichtigste krebsbedingte Todesursache. Woran liegt das? Abhängig von den Ursprungszellen gibt es verschiedene Arten von Lungenkrebs: den nicht-kleinzelligen Lungenkrebs – Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom – sowie den kleinzelligen Lungenkrebs mit neuroendokrinen, also hormonbildenden Ursprungszellen. Das besonders aggressive kleinzellige Lungenkarzinom hat eine deutlich höhere Zellteilungs- und damit Wachstumsrate. Zählt man all diese Fälle zusammen, ist Lungenkrebs das häufigste Krebsleiden und auch das tödlichste. Das hat damit zu tun, dass die Krankheit meist schon weit fortgeschritten und metastasiert ist, bis die Patienten zum Arzt kommen. Würden wir die Diagnose früher stellen, könnte man viel mehr Patienten retten. Was haben diese Fälle gemeinsam und wo sind sie verschieden? Die meisten Patienten mit Lungenkrebs haben geraucht oder waren Rauch ausgesetzt. Ansonsten ist die Unterschei-

Donnerstag, 5. Dezember 2019

dung in kleinzellige und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome aber wichtig, weil diese Tumoren anders aussehen, andere Mutationen zeigen, sich anders entwickeln, anders auf Therapien ansprechen und entsprechend individuell behandelt werden müssen. Das gilt speziell auch für Tumoren von Nichtrauchern, weil man hier häufig die zugrundeliegenden genetischen Veränderungen als Motor der Krebszelle finden und gezielt therapieren kann. Wie relevant ist die Immuntherapie bei Lungenkrebs? In den letzten zehn Jahren hat sich die Behandlung von Lungenkrebs deutlich verändert. Das beruht vor allem auf neuen Erkenntnissen über die molekularen Veränderungen in den Tumorzellen, welche zu einem unkontrollierten Wachstum führen können. Zudem hat sich auch das Wissen um die Interaktion der Tumorzellen mit dem Immunsystem erweitert, was zu neuen Therapieansätzen führte. Wichtige Moleküle im Immunsystem sind die Immun-Checkpoint-Moleküle.Werden diese blockiert, wird das Immunsystem wie mit einem Lichtschalter ausgeschaltet. Die Abwehrzellen sind dann in einer Standby-Phase und können ihre Arbeit, die Krebszellen zu bekämpfen, nicht mehr durchführen. Die neuen Medikamente können diese Immun-Checkpoint-Moleküle hemmen, also das Immunsystem erneut anschalten, wodurch der Krebs wieder bekämpft werden kann. Diese

ligungsprogramms für den Einsatz von nicht zugelassenen Therapien («Early Access Program») bekam. Seit 2017 ist die Immuntherapie in der Schweiz durch Swissmedic zugelassen und wird von der Krankenkasse bezahlt. «Als ich vor vier Jahren mit der Immuntherapie startete, hatte ich keine Alternative und grosses Vertrauen in meine Ärztin.» Monika Müller war während der Zeit der Chemotherapie und der Bestrahlung dauerhaft müde, sie verlor viel Körpergewicht und alle Haare. «Das hat mich fast kaputt gemacht. Als die Haare plötzlich am Morgen büschelweise ausfielen, haben meine Tochter und ich nur noch geweint», erinnert sich Monika Müller. Die Tür öffnete sie ohne Perücke nicht mehr. Während der Immuntherapie leidet sie kaum unter Nebenwirkungen. Einzig am

Tag nach der Medikamentengabe, die per Infusion erfolgt, ist sie deutlich müder als sonst. 102 Mal hat Monika Müller unterdessen den Immun-Checkpoint-Hemmer bekommen. Anderthalb Stunden dauert jeweils eine einzelne Behandlung. «Ich merke in der Zeit nichts. Kann mich mit meinem Mann entspannen, fernsehschauen, lesen.» Während der Immuntherapie kam es nur zu Beginn zu Rückfällen, es fanden sich vereinzelt Metastasen. Seit anderthalb Jahren ist sie bislang frei von Krebszellen.

Checkpoint-Inhibitoren sind bei Lungenkrebs besonders vielversprechend. Für eine kombinierte Wirkung setzen wir sie auch zusammen mit Chemotherapien ein.

unterscheiden können. Es gibt aber auch noch in anderer Hinsicht viel zu tun. Krebszellen haben viele Fähigkeiten, sich zu verändern, und plötzlich sprechen sie nicht mehr auf die Therapie an. Man kämpft im Grunde jeden Tag gegen eine neue Krankheit.

«Dabei vergisst man alles» Nicht nur ihre Familie ist für sie da, sondern auch Freunde. Die standen manchmal einfach vor der Tür und boten spontan Hilfe an. Das gab Monika Müller Kraft. Einige Freunde hat sie allerdings

Lassen sich auch Immuntherapien miteinander kombinieren? Resultate von direkten Vergleichen zwischen Immun-Chemo- oder ImmunImmun-Kombinationstherapien liegen noch nicht vor, aber der Ansatz ist sehr interessant. Für die Patienten wäre es von Vorteil, wenn eine Chemotherapie vermieden werden könnte. Allerdings lösen auch Immuntherapien, vor allem in Kombination, Nebenwirkungen aus. Gerade bei einer Kombination wäre es deshalb besonders wichtig, ein Gremium an sehr erfahrenen Experten aus allen beteiligten Fachbereichen hinzuzuziehen. Bei uns gibt es das bereits und wir diskutieren alle komplexen Fällen – vor allem in Bezug auf die Nebenwirkungen. Welche Herausforderungen sehen Sie? Ein konkretes Problem, das beschrieben und unter anderen auch von uns publiziert wurde, ist die Pseudoprogression. Bei ihr können wir beobachten, dass ein Tumor unter Therapie grösser wird, was eigentlich für ein Versagen der Therapie spricht. Als Arzt ist man dann versucht, die Behandlung abzubrechen oder vielleicht zu ändern. Dabei können Tumoren auch grösser werden, wenn sie von Abwehrzellen durchdrungen werden und im Zentrum einer starken Immunreaktion stehen, wenn die Therapie also anschlägt. Es ist wichtig, dass wir dies

Wie hat die Immuntherapie Ihre Arbeit als Ärztin verändert? Das lässt sich konkret sagen: Einer meiner ersten Fälle war ein 52 Jahre alter Patient mit Lungenkrebs, der bereits operiert war und auf eine Chemotherapie nicht angesprochen hatte.Wir haben ihn dann an einem Programm für eine Immuntherapie teilnehmen lassen, bei dem ein Medikament eingesetzt wurde, das noch nicht auf dem Markt war. Weil eine Lebermetastase auf eine Rippe drückte, musste dieser Patient Morphin gegen die extremen Schmerzen nehmen, die nach gut einer Woche unter Immuntherapie aber weg waren. Zwei Monate später waren alle Metastasen in der Leber, der Lunge, der Milz und den Knochen verschwunden und der Patient hatte komplett angesprochen. Der Mann ist heute 56 Jahre alt und arbeitet wieder, nachdem er schon alles für sein Sterben geregelt hatte. Das ist leider nicht bei jedem Patienten so der Fall, aber die Forschung wird uns weiterhin helfen zu verstehen, wieso manche Patienten ansprechen und manche nicht. Interview: Susanne Wedlich

Wir weisen darauf hin, dass der Inhalt die unabhängige Meinung des Interviewpartners widerspiegelt.

Lungenkrebs – Risikofaktoren und mögliche Symptome RISIKOFAKTOREN

Rauchen

Passivrauchen

Radioaktive Strahlung

Umwelteinflüsse

Brustschmerzen

Gewichtsverlust

MÖGLICHE SYMPTOME

Husten

Atemnot

durch die Krankheit auch verloren, da sie nicht mehr so belastbar wie früher ist und schneller müde wird. «Früher ging ich gerne auf Feste oder auch auf stundenlange Wanderungen. Heute muss ich mit meiner Energie haushalten. Es ist alles anders.» Arbeiten kann Monika Müller seit der Diagnose nicht mehr. Anfangs dachte sie noch, sie könnte in den Verkauf zurückkehren. Doch die regelmässigen Termine im Universitätsspital und die darauf folgende Müdigkeit machen es nicht möglich. Die vierteljährlichen MRIs und die Ergebnisse einen Tag später erschöpfen sie emotional sehr. Die Angst, dass der Krebs zurück ist, raubt ihr dann Schlaf und Kraft. Um sich trotzdem fit zu halten, geht Monika Müller täglich mit einer Freundin spazieren. Am liebsten an der Reuss. Beim Jassen mit ihrem Mann entspannt sie: «Dabei vergisst man alles.» Das Rauchen hat sie längst aufgegeben, sie trinkt keinen Schluck Alkohol mehr und geht regelmässig spätestens um halb elf abends ins Bett. Was sich in Monika Müllers Leben noch verändert hat? «Wir reisen intensiver. Es gibt Orte, die ich unbedingt noch sehen will», sagt sie. Ganz oben auf ihrer Liste steht die Südsee. Auf den Malediven war sie kürzlich mit ihrem Mann: «Ein absoluter Traum!» Mauritius und die Seychellen sollen folgen. Wenn sie mal länger als zwei Wochen verreisen, dann sei das auch kein Problem. Doch längere Unterbrüche oder gar ein Abbruch der Immuntherapie sei laut ihrer Ärztin bei der aktuellen Studienlage nicht empfehlenswert. Monika Müller hofft also auf kleine Verbesserungen durch die Forschung. «Es wäre wunderbar, wenn ich irgendwann nur noch einmal im Monat für die Immuntherapie ins Spital müsste.» * Name geändert und der Redaktion bekannt.

Rauchen ist der grösste Risikofaktor Lungenkrebs betrifft vor allem ältere Menschen. Jährlich erkranken in der Schweiz knapp 4300 Menschen an Lungenkrebs, das sind etwa 11 Prozent aller Krebserkrankungen. Rund 60 Prozent der Betroffenen sind Männer, knapp 40 Prozent Frauen. Lungenkrebs ist bei Männern die zweithäufigste, bei Frauen die dritthäufigste Krebsart. Unter dem Begriff Lungenkrebs, auch Bronchialkarzinom genannt, versteht man im Allgemeinen eine Krebserkrankung des Lungengewebes. Das bedeutet, dass sich «defekte» Lungenzellen unkontrolliert vermehren und so Tumoren entstehen. Von diesen können sich wiederum einzelne Zellen ablösen und durch die Blutbahn in andere Organe gelangen. Dort bilden die Tumorzellen neue Tochtergeschwülste – die sogenannten Metastasen. Lungenkrebs betrifft überwiegend ältere Menschen. Zu den Ursachen für Lungenkrebs zählen neben genetischer Veranlagung hauptsächlich Stoffe, die durch die Luft eingeatmet werden und in der Lunge Schäden verursachen. Davon sind nicht nur Raucher betroffen. Auch für einige Berufsgruppen gilt ein erhöhtes Lungenkrebsrisiko. Besonders gefährlich ist der Kontakt mit chemischen Substanzen wie Arsen, manchen Lösungsmitteln und Pestiziden oder Staubarten wie Asbest. Die häufigste Ursache für Lungenkrebs ist jedoch das Rauchen. Denn mit Zigaretten können bis zu 50 verschiedene schädliche Stoffe in die Lunge gelangen. Auch häufiges Passivrauchen kann schwerwiegende Folgen für die Gesundheit haben. Denn schon, wenn man sich eine Stunde in einem verqualmten Raum aufhält, kann man durch das Passivrauchen genauso viele Giftstoffe aufnehmen, als würde man selbst eine Zigarette rauchen. nzzcs

Immuntherapie

Donnerstag, 5. Dezember 2019

NZZ-Verlagsbeilage

«Wir lernen Schritt für Schritt hinzu»

«Das Risiko einer Rückkehr des Tumors wird deutlich gesenkt.»

CATHOMAS

Interview mit Privatdozent Dr. Richard Cathomas, dem stellvertretenden Chefarzt für Medizinische Onkologie am Kantonsspital Graubünden in Chur, über Immuntherapien bei Blasenkrebs.

Dr. Richard Cathomas Stv. Chefarzt für Medizinische Onkologie am Kantonsspital Graubünden, Chur

Wie bedeutend ist Blasenkrebs unter den Tumorleiden? Blasenkrebs ist gar nicht so selten, weil er typischerweise eine Krebserkrankung von Raucherinnen und Rauchern ist – was viele Leute gar nicht wissen. Unterteilt wird er in zwei grosse Gruppen: Da sind einmal die nicht-muskelinvasiven oder oberflächlichen Stadien, bei denen der Krebs noch keinen Zugang zu den Blutgefässen und der Muskulatur gefunden hat, also noch keine Metastasen bilden kann. Diese Form macht drei Viertel aller Diagnosen aus, ist aber die Vorstufe zum aggressiven muskelinvasiven und metastasierenden Blasenkrebs, der zweiten Gruppe. Wie wird Blasenkrebs behandelt? Beim nicht-muskelinvasiven Blasenkrebs tragen Urologen die befallene Schicht im Organ ab. Weil die verbleibenden gesunden Zellen aber oft auch geschädigt sind, kommt der Krebs gehäuft wieder zurück. Dem soll eine Behandlung mit BCG entgegenwirken. Das ist ein Tuberkulose-Bakterium, das nicht mehr pathogen ist und früher als Impfung gegen Tuberkulose eingesetzt wurde. Das BCG wird über einen Katheter in die Blase injiziert und löst dort eine Entzündung mit Aktivierung des Immunsystems aus. Diese Immunreaktion wirkt gegen noch vorhandene Tumorzellen und senkt das Risiko einer Rückkehr der Tumoren deutlich. Die Blase ist übrigens das einzige Organ, bei dem sich dieses Verfahren bewährt hat, und das BCG wird aktuell auch in Studien mit den neuartigen Immuntherapien kombiniert. Es gibt erste Hinweise darauf, dass dies effektiver ist als jede Behandlung für sich allein. Die Bedeutung der Körperabwehr ist hier also nicht neu? Man weiss schon lange, dass das Immunsystem bei Blasenkrebs eine wichtige Rolle spielt. Das zeigt sich auch jetzt bei Anwendung der neuen Immun-

Wie sehen die langfristigen Prognosen für Patienten unter Immuntherapie aus? Es laufen heute viele Studien zur Immuntherapie bei Blasenkrebs, aber uns fehlen noch die Langzeitdaten. Wir denken, dass etwa ein Fünftel der Patienten von den aktuellen Behandlungen sehr gut und über längere Zeit profitieren kann. In einigen Fällen kann eine Kontrolle der Erkrankung über mehrere Jahre beobachtet werden. Es ist jedoch noch zu früh, um zu sagen, ob diese Patienten wirklich von der Erkrankung geheilt werden konnten. Wird die Behandlung weitergeführt, wenn der Tumor nicht mehr nachweisbar ist? Das ist eine offene und viel diskutierte Frage, die in Studien bislang ungenügend untersucht wurde. Zunächst läuft die Behandlung, solange der Patient

Der ausgezeichnete Kampf gegen Krebs SUSANNE WEDLICH

Krebs hat zahlreiche Gesichter und ist noch lange nicht besiegt, wenn dies bei einem derart vielfältigen Leiden überhaupt möglich ist. Doch ganz hilf- und wehrlos steht die Menschheit dieser Geissel nicht gegenüber. Zumindest in frühen Stadien kann Krebs dank zahlreicher biomedizinischer Entdeckungen und Entwicklungen häufig eingedämmt oder sogar eliminiert werden. So bemerkenswert waren einige dieser Fortschritte, dass sie mit der höchsten wissenschaftlichen Auszeichnung bedacht wurden – dem Nobelpreis für Medizin. Der Arzt und Krebsforscher Charles Brenton Huggins etwa wurde im Jahr

bessern. Neben einer Verbesserung der Wirksamkeit wird dabei insbesondere auch versucht herauszufinden, welche Patienten von einer Immuntherapie profitieren werden oder wer beispielsweise eine Kombination mit einer Chemotherapie braucht.

therapien. Warum können sie so gut funktionieren? Ein möglicher Grund ist das Rauchen als Auslöser, weil es das Genom der Krebszellen stark schädigt, was wiederum das Immunsystem aktiviert. Früher galten Tumoren mit hoher Mutationslast als besonders bösartig, heute kann das bedeuten, dass Patienten auf eine Immuntherapie vielleicht besonders gut ansprechen. Wir können diese Mutationslast messen, kennen aber noch keine konkreten Marker, die den Erfolg einer Therapie vorhersagen. Deshalb ist das Verfahren noch nicht etabliert, was sich in den nächsten Jahren aber möglicherweise ändert. Welche Rolle spielen Immuntherapien heute bei Blasenkrebs? Wir sprechen jetzt vom fortgeschrittenen Blasenkrebs mit Metastasen. In dieser Situation wird üblicherweise eine Chemotherapie durchgeführt. Diese ist zwar gut wirksam, das dabei verwendete Medikament verursacht jedoch viele Nebenwirkungen und kann nur bei etwa der Hälfte der betroffenen Patienten eingesetzt werden. Ist diese Behandlung nicht möglich, bietet die Immuntherapie unter Umständen eine Alternative. Für Patienten, die bereits eine Chemotherapie bekommen haben und bei denen sich ein Rückfall findet, stellt die Behandlung mit Immuntherapien heute den Standard dar. Die immuntherapeutische Behandlung von Blasenkrebs wird in der Schweiz seit 2017 in der Onkologie angewendet.

1966 für die bahnbrechende Entdeckung gewürdigt, dass Prostatakrebs und andere Tumoren mithilfe von Hormonen kontrolliert werden können. Zweiundzwanzig Jahre später gehörten die Biochemikerin Gertrude Elion und der Mediziner George Hitchings zu den Preisträgern: Sie hatten in ihrer langjährigen wissenschaftlichen Zusammenarbeit biochemische Grundlagen für Arzneimitteltherapien wie die Chemotherapie entschlüsselt. Edward Donnall Thomas wiederum wurde 1990 für seine Arbeiten zu therapeutischen Zell- und Organtransplantationen bei Leukämien und anderen Leiden ausgezeichnet. Die bislang letzten Krebsforscher unter den Nobelpreis-

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Gibt es strukturelle Gründe für den Erfolg der Schweiz? Ich denke, dass unser Gesundheitssystem grundsätzlich gut aufgebaut und organisiert ist. Firmen, die bei uns Studien durchführen möchten, bieten wir also eine sehr gute Qualität. Ausserdem ist die SAKK seit mittlerweile über fünfzig Jahren ein gut etabliertes Netzwerk für Onkologen, die sich hier austauschen und zusammen Studien machen. Insgesamt trägt das dazu bei, dass wir vorne mit dabei sind und den Patienten in der Schweiz diese Therapien früh zugänglich machen können.

Forscher arbeiten intensiv daran, die Immuntherapien zu optimieren.

darauf anspricht und sich keine schweren Nebenwirkungen zeigen. Sollte der Tumor unter der Therapie nicht mehr nachweisbar sein, kann die Immuntherapie möglicherweise pausiert werden. Ebenso sollte man nach zwei Jahren nochmals genau überprüfen, ob eine Weiterführung wirklich sinnvoll ist. Leider fehlen hier gute Studien dazu, weil wir bei der Entwicklung dieser Substanzen noch am Anfang stehen. Wer entscheidet im Einzelfall über die Behandlung? Grundsätzlich sollten Therapieentscheidungen an einem interdisziplinären Tumorboard gefällt werden. Jeder Onkologe bildet sich kontinuierlich weiter, dies ist unabdingbar, da sich aktuell das Wissen sehr rasch und grundlegend verändert. Grundsätzlich orientieren wir uns an neuen Erkenntnissen aus Studien und folgen den Richtlinien der Fachgesellschaften. Die Entwicklung in der Immuntherapie verläuft rasant, und es kann sinnvoll sein, Patienten in Studien zu behandeln, damit sie von den Neuerungen rascher profitieren können. So werden nun beispielsweise Immuntherapien vor der Operation des Blasenkrebses getestet und auch mit Chemotherapien kombiniert. Eine entsprechende Studie zu Blasenkrebs wurde gerade in der Schweiz durch die SAKK, die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft

trägern waren schliesslich der US-Amerikaner James P. Allison und der Japaner Tasuku Honjo. Die beiden Immunologen hatten sich unabhängig voneinander dem Problem gewidmet, dass Krebszellen die Aktivität menschlicher Immunzellen drosseln können – und wie diese molekularen Bremsen gezielt zu lösen sind. Allison und Honjo wurden 2018 für ihre Arbeiten zu den Checkpoint-Inhibitoren geehrt, den heute wichtigsten Immuntherapeutika im Kampf gegen Krebs. Allison beschäftigte sich mit dem Protein CTLA-4 – einem der sogenannten Checkpoints –, das als essenzielle Immunbremse auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen überschiessende Abwehrreaktionen verhindert, aber auch von Krebszellen genutzt werden kann. Umgekehrt bedeutet dies, dass das Immunsystem gegen Krebs in Stellung gebracht werden kann, wenn die durch den Krebs angezogene Bremse gezielt gelöst wird. Allison entwickelte einen entsprechenden Ansatz in Form therapeutischer Antikörper, die den Zugriff auf CTLA-4 blockieren und so

ADOBE STOCK

für Klinische Krebsforschung, durchgeführt. Und wir sind aktuell an der Planung einer nächsten Studie. So lernen wir Schritt für Schritt, was das Beste für die betroffenen Patienten ist. Wie steht die Schweiz im internationalen Vergleich da? Die Schweiz ist sicher ganz vorne in der Entwicklung der Immuntherapien mit dabei. Dies insbesondere dank der SAKK, welche die nationale Koordination von Studien an den grossen Onkologiezentren ermöglicht und vorantreibt. Hier wird sehr intensiv daran gearbeitet, die Immuntherapien weiter zu ver-

Wo liegen die grössten Herausforderungen oder Probleme? In der Euphorie dürfen wir nicht vergessen, dass viele Patienten noch nicht von der Immuntherapie profitieren, wir dafür aber den Grund nicht kennen. Ausserdem kann es zu Nebenwirkungen kommen, weil das Immunsystem immer noch unspezifisch hochgefahren wird. Dabei können Autoimmunreaktionen auftreten, die im Prinzip jedes Organ im Körper betreffen können. Manche der Nebenwirkungen sind relativ harmlos, andere dagegen schwerwiegender – darunter zum Beispiel Entzündungen des Herzmuskels oder im Gehirn. Diese Medikamente sind also nichts für die alltägliche Praxis, sondern müssen kontrolliert und von Fachleuten mit Erfahrung angewendet werden. Interview: Susanne Wedlich

Wir weisen darauf hin, dass der Inhalt die unabhängige Meinung des Interviewpartners widerspiegelt.

Karzinome der Harnblase Ein Harnblasenkarzinom ist ein bösartiger Tumor, der in der Blasenschleimhaut (Urothel) entsteht.Wird die Erkrankung nicht frühzeitig entdeckt, kann das Karzinom in tiefere Schichten der Blase vordringen und sich auch über das Organ hinweg ausbreiten. In der Schweiz erkranken laut dem Nationalen Institut für Krebsepidemiologie und -Registrierung (NICER) etwa 900 Männer pro Jahr an einem Tumor der Harnblase. Bei Frauen liegt die Zahl der Neuerkrankungen bei jährlich etwa 280. Ein wichtiger Risiko-

faktor für das Auftreten von Harnblasenkrebs ist Rauchen. Das Risiko, an Harnblasenkrebs zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter. Männer sind im Verhältnis zu Frauen häufiger betroffen, die Erkrankungsraten sinken aber seit einigen Jahren. Experten vermuten, dass ein Zusammenhang besteht mit dem ebenfalls sinkenden Zigarettenkonsum bei Männern. Zudem sind sie heutzutage vermutlich seltener krebserregenden Stoffen im beruflichen Umfeld ausgesetzt als früher. nzzcs

dem Einfluss der Tumorzellen entziehen. Erste Studien bewiesen, dass diese Art der Behandlung sogar bei bis dahin nicht behandelbaren Patienten mit fortgeschrittenem Hautkrebs erfolgreich sein kann. Ähnlich überzeugend waren die Resultate von Tasuku Honjos Forschung, der bereits einige Jahre vor Allison auf die Familie der PD-1-Proteine fokussiert hatte, eine andere Art von molekularer Bremse an der Oberfläche von Immunzellen. Immuntherapien und hier vor allem die Checkpoint-Inhibitoren sind erst seit wenigen Jahren für die Behandlung von Krebs zugelassen, haben sich trotzdem aber bereits als unverzichtbar etabliert, auch weil sie sich mit anderen Ansätzen kombinieren lassen. Ganz neu ist die Idee, die Körperabwehr zu rekrutieren, freilich nicht. Schon ab dem späten 19. Jahrhundert gab es entsprechende Versuche, die allerdings nicht mehr vermochten, als das Immunsystem ganz unspezifisch in der Hoffnung zu stimulieren, dass dabei auch Krebszellen ins Fadenkreuz der Abwehr rücken. Dem ging die Beobachtung voraus, dass

Infektionen in seltenen Fällen Tumoren zum Verschwinden bringen können. Der US-amerikanische Arzt Samuel Coley verabreichte Krebspatienten deshalb gezielt eine Mischung abgetöteter Bakterien, die eine starke Immunreaktion auslösen. Aus therapeutischer Sicht war dies eine Art Schrotschussverfahren, dessen Wirksamkeit nie zuverlässig ermittelt werden konnte. «Coley’s Toxin» wurde dennoch eine Zeitlang eingesetzt, und der Arzt selbst ging als «Vater der Krebs-Immuntherapie» in die Geschichte der Medizin ein. Seine Idee hatte Bestand, und selbst die immunstimulierenden Bakterien als Therapeutikum konnten überdauern, wenn auch nur in einem Fall. Blasenkrebs gehört zu den Tumorarten, die bei bestimmten Patienten besonders gut auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Es ist zudem die einzige Tumorart, bei der eine aktuelle Variante von Coley’s Toxin zum Einsatz kommt, um eine Rückkehr von Krebs zu verhindern. Bei Blasenkrebs treffen also die frühen Anfänge und der modernste Stand der Immuntherapie erfolgreich zusammen.

WESHALB WIR FORSCHEN UND NEUES SCHAFFEN FÜR DIE GESUNDHEIT. FÜRS LEBEN. Wir forschen nicht um des Forschens willen. Wir arbeiten fortlaufend daran, medizinische Innovationen zu schaffen. Für unendlich viele Menschen. Weltweit. MSD forscht, sucht und schafft Neues, weil die Welt noch immer Therapien braucht gegen Krebs, Alzheimer, HIV und gegen so viele andere weit verbreitete Krankheiten. Wir stellen uns den Herausforderungen an die Gesundheit, um den Menschen zu helfen, weiter zu gehen, unbelastet. Damit sie ihr bestmögliches Leben ausschöpfen, gestalten und leben können. MSD. Inventing for Life.

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