__MAIN_TEXT__

Page 1

Τόµος 83 | Τεύχος 3

Τετραµηνιαίο επιστηµονικό περιοδικό της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Σεπτέµβριος Οκτώβριος Νοέµβριος ∆εκέµβριος 2020

Volume 83 | Number 3

F o u r mo n t h l y scie ntific jo ur nal o f the G reek P aedi atri c Soci ety

September October November December 2020


142

Τ⁠α ⁠ ⁠π⁠ρώ ⁠ τ⁠α ⁠ ⁠β ⁠ ι⁠ο ⁠λ ⁠ ο⁠γι⁠κ ⁠ά ⁠ ⁠γ⁠ ά ⁠λ ⁠α ⁠ τ⁠α ⁠ ⁠(⁠χ⁠ ω ⁠ ρ ⁠ ί⁠ς⁠⁠γ⁠ ε⁠ ν⁠ ε⁠ τ⁠ι⁠κ ⁠ά ⁠ ⁠⁠ τ⁠ρ ⁠ο ⁠π ⁠ο ⁠π ⁠ο ⁠ ι⁠η ⁠μ ⁠ έ⁠ ν⁠ ο ⁠υ ⁠ς ⁠ ⁠ο ⁠ρ ⁠ γ⁠ α ⁠ ν⁠ ι⁠σ ⁠μ ⁠ο ⁠ύ ⁠ς ⁠ -⁠⁠G ⁠ M ⁠ O ⁠ )⁠.⁠ Εμπλουτισμένα⁠με⁠όλες⁠τις⁠απαραίτητες⁠βιταμίνες, ιχνοστοιχεία⁠και⁠σίδηρο⁠για⁠τη⁠σωστή⁠ανάπτυξη⁠των παιδιών⁠απο⁠τον⁠12°⁠μήνα. Χωρίς⁠γλυκαντικές⁠ουσίες. Με⁠υπέροχη⁠γεύση⁠που⁠αρέσει⁠και⁠στα⁠"δύσκολα" παιδιά.


Παιδιατρική

Τόμος 83 | Τεύχος 3 | Σεπτέμβριος - Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2020 Τετραμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Περιεχόμενα 148

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟN ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Στέλιος Αντωνιάδης

150

ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Μεθυλ-απλότυποι θέσεων κυτοσίνης-γουανίνης (CpGs) του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης ως προγνωστικοί βιοδείκτες σε παιδιά και εφήβους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Ελένη Π Κοτανίδου, Κωνσταντίνα Μουζάκη, Ιωάννα Χουβαρδά, Ελισάβετ Κουτσιάνα, Αλεξάνδρα Κοσβύρα, Βασιλική Ρεγγίνα Τσινοπούλου, Στυλιανή Γκίζα, Αναστάσιος Σέρμπης, Ασημίνα ΓαλλήΤσινοπούλου

164

ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Καρκίνος θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά και εφήβους: νεότερα δεδομένα Ελένη Τσοτρίδου, Σάββας Κολάνης, Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου

178

Η συμβολή του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου (pictorial essay) στα παιδιά Σφακιωτάκη Ροδάνθη, Πιτσουλάκη Δέσποινα, Αθανασίου Αναστασία, Χουντάλα ‘Αννα

190

Πνευμονοβλάστωμα στην παιδική ηλικία Κουτσαυτίκη Χρυσή, Μαμμάς Ιωάννης, Παπαθεοδωροπούλου Αλεξία, Πρίφτης Κωνσταντίνος

194

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ Έφηβη με παχυσαρκία αμηνόρροια και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών – πλήρης αναστροφή της εικόνας με απώλεια βάρους σώματος Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου, Ανατολή Φωτιάδου, Ειρήνη Δικαιάκου, Φανή Αθανασούλη, Στέφανος Μιχαλάκος

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Σ. Αντωνιάδης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου


Υποβολή εργασιών e-mail: grammateia@e-child.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

204

Ενδιαφέρουσα περίπτωση νεογνικού ηπατικού αιμαγγειώματος Δ. Ράλλης, Φ. Μπαλωμένου, Α. Δρούγια, Β. Ξύδης, Ν. Γιαντζούλη, Ι. Μπασούκας, Α. Ζέλλου, Β. Γιάπρος

210

ΑΡΘΡΟ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗΣ Βρεφικά αιμαγγειώματα Αλέξης Αλεξόπουλος

214

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ Στέλιος Αντωνιάδης

216

ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ Στέλιος Αντωνιάδης

220

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ


Paediatriki

Volume 83 | Number 2 | September - October - November - December 2020 Four monthly publication of the Greek Paediatric Society

Contents 148

EDITORIAL Stelios Antoniadis

150

AWARDED PAPER CpG methylation haplotypes of the insulin gene promoter as a predictive biomarker in a cohort of children and adolescents with type 1 diabetes Eleni P Kotanidou, Konstantina Mouzaki, Ioanna Chouvarda, Elisavet Koutsiana, Alexandra Kosvyra, Vasiliki Regina Tsinopoulou, Styliani Giza, Anastasios Serbis, Assimina Galli-Tsinopoulou

164

REVIEW ARTICLES Thyroid cancer in children and adolescents: what’s new Eleni Tsotridou, Savvas Kolanis, Assimina Galli-Tsinopoulou

178

Evaluation of lower esophagus and its pathology with transabdominal ultrasound in pediatric patients. Sfakiotaki Rodanthi, Pitsoulaki Despoina, Athanasiou Anastasia, Hountala Anna

190

Pleuropulmonary blastoma in childhood Koutsaftiki Chryssie, Mammas Ioannis, Papatheodoropoulou Alexia, Priftis Konstantinos

194

CASE REPORTS Teenage girl with obesity amenorrhea and pcos- complete remission of the syndrome with weight loss. Elpis-Athina Vlachopapadopoulou, Anatoli Fotiadou, Eirini Dikaiakou, Fani Athanasouli, Stefanos Michalacos

President A. Constantopoulos Editorial board Editor- in- Chief S. Antoniadis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou


Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr Instructions to authors: http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st. GR - 15451, Î?. Psychiko Tel.: +302107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr Annual subscription All foreign countries: US$50

204

A case report of an infantile hepatic haemangioma D. Rallis, F. Balomenou, A. Drougia, V. Xydis, N. Giantzouli, I. Basoukas, A. Zellou, V. Giapros

210

UPDATE ARTICLE Infantile haemangiomas Alexis Alexopoulos

214

BETWEEN COLLEAGUES Stelios Antoniadis

216

BOOK REVIEW Stelios Antoniadis

220

INSTRUCTIONS TO AUTHORS


148

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗΣ

Α

γαπητοί συνάδελφοι, εκλεκτοί φίλοι Διαβάζω (18/11/2020) για τους 602 συνανθρώπους μας που χάθηκαν, λόγω κορονοϊού, μέσα σε 17 μέρες. Διαβάζω για τη 49% αύξηση των διασωληνωμένων μέσα σε πέντε μέρες. Οι μισοί περίπου νέοι άνθρωποι της ηλικιακής ομάδας των 40-64 ετών. Στενοχώρια, θλίψη, μελαγχολία. Πόσοι από αυτούς θα καταφέρουν να επιβιώσουν και ποια θα είναι τα κατάλοιπα της σκληρής μάχης; Διαβάζω και άλλα σχετικά από όλη την Ευρώπη και τον υπόλοιπο κόσμο. Διαβάζω και απορώ για το πως μπορεί ακόμα να υπάρχουν άνθρωποι που πιστεύουν ότι ο κορονοϊός, είναι ένα μεγάλο ψέμα, ότι πρόκειται για σκευωρία, συνομωσία ορισμένων κύκλων. Απορώ που βλέπω ανθρώπους να αψηφούν τις οδηγίες, τους νόμους και να μη φορούν μάσκα. Με στιγμάτισε η εικόνα της καλοντυμένης και περιποιημένης, όμορφης κυρίας που είχε βγάλει βόλτα τον σκύλο της, στο κέντρο της Αθήνας, περπατώντας αγέρωχη χωρίς να φοράει μάσκα. Ούτε να την κρατάει στο χέρι της ή να τη φοράει σαν βραχιόλι ή κολιέ. Δεν άντεξα και της είπα με αυστηρό ύφος: «φορέστε μάσκα». Δεν μου έδωσε καμία σημασία. Το επανέλαβα στα αγγλικά αλλά και πάλι δεν έδειξε κάποιο ίχνος αντίδρασης. Η κυρία ούτε λάμπον όμμα διέκρινα να έχει μήτε και άλλα σημεία κάποιας ψυχικής διαταραχής. Το γεγονός με απογοήτευσε, με ενόχλησε, με στενοχώρησε ιδιαίτερα, θα το θυμάμαι για πολύ καιρό. Ακατανόητο να υπάρχουν άνθρωποι που δεν σέβονται τους άλλους σε τόσο ευαίσθητα θέματα στα οποία δεν είναι αποδεκτή η όποια ιδεολογική ή άλλη αιτία παρέκκλισης. Απαισιόδοξο το πρώτο μέρος και πως να μην είναι σε μια περίοδο που περνάμε τις καλύτερες χειρότερες μας μέρες, με άλλα λόγια τις χειρότερες των χειροτέρων. Σε μια προσπάθεια αισιοδοξίας, βαλσαμικά να σκεφτούμε ότι το μόνο κέρδος του αναγκαστικού εγκλεισμού μας είναι η εξοικονόμηση χρόνου τον οποίο είναι δυνατό, έστω και με κάποιες δυσκολίες, να χρησιμοποιήσουμε εποικοδομητικά. Μπορούμε να δείξουμε την αγάπη μας προς τους οικείους και κυρίως στα παιδιά μας. Να εκφράσουμε τα αισθήματά μας, να μιλήσουμε μαζί τους, να παίξουμε, να διδάξουμε, να νουθετήσουμε, να διαβάσουμε βιβλία, να ακούσουμε μουσική. Να κάνουμε περισσότερα από αυτά που μπορούμε και αρέσουν, έστω και μέσα στους τέσσερις τοίχους του σπιτιού μας.


149 Φυσικά και το εμβόλιο από ότι φαίνεται είναι, με κάποια ερωτηματικά, έτοιμο. Τα αδύνατα μπορούν λοιπόν να γίνουν σύντομα δυνατά, τα θαύματα ίσως να χρειάζονται περισσότερο χρόνο.

Με πολλές ευχές για όσο το δυνατό καλύτερα Χριστούγεννα και έναν σίγουρα καλύτερο Καινούργιο Χρόνο

Στέλιος Αντωνιάδης Παιδίατρος - Καρδιολόγος Παίδων Καθηγητής - Διευθυντής


ΒΡΑΒΕΥΜΕΝΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

150

Μεθυλ-απλότυποι θέσεων κυτοσίνηςγουανίνης (CpGs) του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης ως προγνωστικοί βιοδείκτες σε παιδιά και εφήβους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

Αλληλογραφία Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 54636, Θεσσαλονίκη Τ. 2310994801 F. 2310994803 e-mail: agalli@auth.gr

Ελένη Π. Κοτανίδου, Κωνσταντίνα Μουζάκη, Ιωάννα Χουβαρδά, Ελισάβετ Κουτσιάνα, Αλεξάνδρα Κοσβύρα, Βασιλική Ρεγγίνα-Τσινοπούλου, Στυλιανή Γκίζα, Αναστάσιος Σέρμπης, Ασημίνα Γαλλή Τσινοπούλου

Περίληψη

Εισαγωγή: Στο γονιδίωμα, οι θέσεις κυτοσίνης-γουανίνης (Cytosine-Guanine sites, CpGs) αποτελούν σημεία της μοριακής ακολουθίας που ανευρίσκονται μεθυλιωμένα ή μη-μεθυλιωμένα. Ο συνδυασμός του προτύπου μεθυλίωσης των CpGs στη γενετική αλληλουχία ενός ατόμου αποτελεί τον απλότυπο μεθυλίωσής του (μεθυλ-απλότυπος) για κάθε γενετικό τόπο. Η έκφραση του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης (Insulin Gene Promoter-IGP) ρυθμίζεται μέσω μηχανισμών μεθυλίωσης. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο προσδιορισμός των IGP μεθυλ-απλοτύπων παιδιών/εφήβων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1) και η ανάπτυξη προγνωστικού μοντέλου για τον διαχωρισμό ΣΔ1 και υγιών, χρησιμοποιώντας μεθυλαπλότυπους. Μέθοδοι: Απομονώθηκε DNA από περιφερικό αίμα 40 παιδιών/εφήβων (20 ΣΔ1) και η περιοχή IGP αλληλουχήθηκε με αλληλούχιση επόμενης γενιάς. Η κατάσταση μεθυλίωσης υπολογίστηκε με το εργαλείο ampliMethProfiler, μετά από ανάγνωση της αλληλουχίας σε αρχεία FASTQ. Το προφίλ μεθυλίωσης καταγράφηκε σε δέκα διακριτές CpGs του IGP και κωδικοποιήθηκε ως 0 όταν ανευρέθη μη-μεθυλιωμένο ή ως 1 οταν ανευρέθη μεθυλιωμένο. Κάθε ανάγνωση των 10 CpGs μπορούσε να αποδώσει μεθυλ-απλότυπο "1111111111" (πλήρης μεθυλίωση), "000000000" (πλήρης μη-μεθυλίωση) ή κάθε άλλο συνδυασμό. Οι προκύπτοντες μεθυλ-απλότυποι ελέγχθηκαν ως προγνωστικοί βιοδείκτες σε πέντε μοντέλα (Random forest/ Support Vector Machine Radial-Linear/Generalized Linear Regression/Linear Discriminant Analysis) η αξία των οποίων ελέγχθηκε με καμπύλες λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη. Αποτελέσματα: Κατεγράφησαν 469 διαφορετικοί μεθυλ-απλότυποι. Μετά από στάθμιση για τον αριθμό των αναγνώσεων, οι μεθυλο-απλότυποι 1110101110, 1110111110 και 1111111100 συσχετίστηκαν με τον ΣΔ1 (p-value:0.00018, 0.00032, 0.00095). Το μοντέλο Support Vector Machine Radial παρουσίασε τη μεγαλύτερη ακρίβεια (0.82±0.09) και ισορροπημένη απόδοση ευαισθησίας (0.86±0.12) και ειδικότητας (0.77±0.15) ως προγνωστικός δείκτης. Συμπεράσματα: Οι IGP μεθυλ-απλότυποι 1110101110, 1110111110 και 1111111100 μπορούν να χρησιμεύσουν ως στρατηγική ανίχνευσης ατόμων υψηλού κινδύνου για ΣΔ1. Λέξεις κλειδιά: παιδιά, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, μεθυλίωση, ινσουλίνη, επιγενετική

Ελένη Π. Κοτανίδου Κωνσταντίνα Μουζάκη Βασιλική ΡεγγίναΤσινοπούλου Στυλιανή Γκίζα Αναστάσιος Σέρμπης Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου B΄ Παιδιατρική Κλινική, Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ Ιωάννα Χουβαρδά Ελισάβετ Κουτσιάνα Αλεξάνδρα Κοσβύρα Εργαστήριο Ηλεκτρονικού Υπολογιστή, Ιατρικής Πληροφορικής και Βιοϊατρικής-Απεικονιστικών Τεχνολογιών, Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη


AWARDED PAPER

151 Correspondence Assimina Galli-Tsinopoulou Stilponos Kyriakidi 1, 54636 Thessaloniki T. +302310994801 F. +302310994803 e-mail: agalli@auth.gr

CpG methylation haplotypes of the insulin gene promoter as a predictive biomarker in a cohort of children and adolescents with type 1 diabetes Eleni P. Kotanidou, Konstantina Mouzaki, Ioanna Chouvarda, Elisavet Koutsiana, Alexandra Kosvyra, Vasiliki Regina-Tsinopoulou, Styliani Giza, Anastasios Serbis, Assimina Galli-Tsinopoulou

Abstract

Eleni P. Kotanidou Konstantina Mouzaki Styliani Giza Anastasios Serbis Assimina Galli-Tsinopoulou 2nd Department of Paediatrics, School of Medicine, Faculty of Health Sciences, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece. Ioanna Chouvarda Elisavet Koutsiana Alexandra Kosvyra Vasiliki Regina-Tsinopoulou Laboratory of Computing, Medical Informatics and Biomedical Imaging Technologies School of Medicine, Faculty of Health Sciences, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece

Background: Cytosine-guanine (CpGs) sites in genome can be identified as methylated or unmethylated; the combination of them in the genetic sequence of an individual includes a methylation haplotype (methyl-haplotype) for a specific locus. The insulin gene promoter (IGP) expression is highly regulated by methylation mechanisms. Our aim was to identify IGP methylhaplotypes among children/adolescents with type 1 diabetes (T1D) and to deploy a predictive model for the classification of cases and controls, using methyl-haplotypes as biomarkers. Methods: DNA from peripheral whole blood of 40 participants (20 T1D) was extracted and IGP region was sequenced by Next Generation Sequencing. A python-based pipeline for targeted deep bisulfite sequenced amplicons (ampliMethProfiler) was applied to estimate methylation status. Methylation profile at 10 CpG sites proximal to transcription start site of the IGP was recorded (site 1/-357, site-2/- 345, site 3/-234, site 4/-206, site 5/-180, site 6/-135, site 7/-102, site 8/69, site 9/-19, site 10/+60). Methylation of each site was coded as 0(zero) for unmethylation or 1(one) for methylation. A single read with the 10 CpG sites could result in “1111111111” methyl- haplotype (all methylated), in “000000000” methyl-haplotype (all unmethylated) or any other combination. The generated methyl-haplotypes were tested as predictive biomarkers in five different classifiers (Random forest/Support Vector Machine Radial and Linear/Generalized Linear Regression/Linear Discriminant Analysis). Predictive models were evaluated with the Receiver Operating Characteristics. Results: 469 different methyl-haplotypes were recorded. After normalization of the features according to the number of readings, three distinct methyl-haplotypes: “1110101110”, “1110111110” and “1111111100” were more closely related to T1D compared to the controls (p-values: 0.00018,0.00032, 0.00095 respectively). The Support Vector Machine Radial presented the best accuracy (0.82±0.09) and a balanced performance between the two categories having sensitivity 0.86±0.12 and specificity 0.77±0.15. Conclusions: Methylation based biomarkers, such as IGP methyl-haplotypes 1110101110, 1110111110 and 1111111100 could serve as a strategy to identify individuals at high risk for T1D. Keywords: children, type 1 diabetes, DNA methylation, insulin gene, epigenetics

Εισαγωγή

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ1) αποτελεί, τη μεταβολική έκφανση (υπεργλυκαιμία) ενός διαταραγμένου αυτοάνοσου υποβάθρου, γενετικά προδιατεθειμένων ατόμων. Η παγκόσμια αύξηση της επίπτωσης του ΣΔ1, κατά μέσο όρο 3% ετησίως κατά τις τελευταίες πέντε περίπου δεκαετίες (1,2) καθώς και η εμφάνισή του σε άτομα με χαμηλή γενετική


Μεθυλ-απλότυποι θέσεων κυτοσίνης-γουανίνης (CpGs) του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης

152 προδιάθεση, δεν μπορούν να αποδοθούν μόνο σε μεταβολή της γενετικής δεξαμενής. Ως εκ τούτου αποτέλεσμα αυτής της εξελικτικής πορείας είναι η κατάδειξη της βαρύνουσας και ολοένα αυξανόμενης σημασίας των περιβαλλοντικών παραγόντων στην παθογένεση του ΣΔ1, μετατοπίζοντας σταδιακά την προσοχή του επιστημονικού ενδιαφέροντος από τους γενετικούς στους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η επιγενετική, η μελέτη δηλαδή των σταθερών και μιτωτικά κληρονομήσιμων αλλαγών στην έκφραση των γονιδίων, που δεν μεταβάλλουν άμεσα την αρχική αλληλουχία του DNΑ, αποτελεί έναν από τους προταθέντες μηχανισμούς στους οποίους αποδίδεται ρόλος σχετικά με αυτή την αύξηση (3-5). Αποτελεί σημαντικό ερμηνευτικό κρίκο που συνδέει την πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ των γενετικών και των περιβαλλοντικών παραγόντων που οδηγούν στην ανάπτυξη διαταραχών της αυτοανοσίας και ως εκ τούτου και του ΣΔ1. Ο κυριότερος και ταυτόχρονα καλύτερα μελετημένος επιγενετικός μηχανισμός είναι η μεθυλίωση του DNA, η οποία αφορά στην προσθήκη μιας μεθυλομάδας σε συγκεκριμένες θέσεις της μοριακής ακολουθίας. Η μεθυλίωση σχετίζεται με την ανάπτυξη του ΣΔ1 μέσω της μεταβολής της έκφρασης γονιδίων που συνδέονται με την ανοσολογική απάντηση και το πάγκρεας (6). Ο συνδυασμός της ακολουθίας μεθυλιωμένων και μη μεθυλιωμένων θέσεων σε μία συγκεκριμένη γενετική περιοχή, συνιστά έναν απλότυπο μεθυλίωσης (μεθυλ-απλότυπο), κατά το πρότυπο που απλοτύπου της ακολουθίας των βάσεων του DNA. Το γονίδιο της ινσουλίνης αποτελεί το δεύτερο σε σημαντικότητα γονίδιο μετά το σύμπλεγμα HLA στην ανάπτυξη του ΣΔ1 και ευθύνεται για το 10% περίπου του γενετικού κινδύνου της νόσου (7). Συνιστά την πιο καίρια, μετά τα non-HLA γονίδια, μοριακή θέση που εμπλέκεται στην παθογένεια του ΣΔ1 δρώντας ως ανοσορρυθμιστικός παράγοντας που παρεμποδίζει ή αναστέλλει το κυτταρικό στρες ή και θάνατο των β-παγκρεατικών κυττάρων (7). Ο προαγωγέας του γονιδίου της ινσουλίνης (Insulin Gene Promoter-IGP) αποτελεί μοριακή θέση βαρύνουσας σημασίας περιλαμβάνοντας την πληροφορία που ρυθμίζει την έκφρασή του. Επιγενετικές αλλαγές σε θέσεις όπως η IGP, αποτελούν τροποποιήσεις εξαιρετικής κλινικής σημασίας. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν ο προσδιορισμός μεθυλ-απλοτύπων της θέσης IGP παιδιών και εφήβων με ΣΔ1 και η ανάπτυξη προγνωστικού μοντέλου για τον διαχωρισμό ΣΔ1 και υγιών. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν οι μεθυλ-απλότυποι ως παραμέτροι που τροφοδοτούν ταξινομητές μηχανικής μάθησης, για τη δημιουργία μοντέλου με προβλεπτικά χαρακτηριστικά.

Μέθοδοι

Φύση της μελέτης Η παρούσα εργασία (Clinical Trials.gov Identifier: ΝCT04139369) αποτελεί μια πρωτότυπη κλινική μελέτη παρατήρησης (observational study) με σχεδιασμό πρωτοκόλλου χρονικής στιγμής (cross-sectional) η οποία έλαβε χώρα στο Διαβητολογικό Κέντρο Παιδιών και Εφήβων της Β΄ Παιδιατρικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ), σε συνεργασία με το Εργαστήριο Ηλεκτρονικού Υπολογιστή, Ιατρικής Πληροφορικής και Βιοϊατρικής-Απεικονιστικών Τεχνολογιών του Τμήματος Ιατρικής του ΑΠΘ. Όλοι οι συμμετέχοντες και οι κηδεμόνες τους ενημερώθηκαν με λεπτομέρεια για τους σκοπούς και το περιεχόμενο της μελέτης και έδωσαν εγγράφως συγκατάθεση για τη συμμετοχή τους. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη διακήρυξη του Ελσίνκι μετά από έγκριση της Επιτροπής Βιοηθικής του Τμήματος Ιατρικής της Σχολής Επιστημών Υγείας του ΑΠΘ (αριθ. 185/ 30.12.2015).

Ασθενείς

Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 20 παιδιά και εφήβους με ΣΔ1 και 20 φαινοτυπικά υγιή παιδιά και εφήβους που συγκρότησαν την ομάδα ελέγχου, μετά από στάθμιση για την ηλικία και το φύλο. Οι ασθενείς με ΣΔ1 παρακολουθούνταν στο Διαβητολογικό Κέντρο Παιδιών και Εφήβων της Β΄ Παιδιατρικής Κλινικής του ΑΠΘ. Η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από φαινοτυπικά υγιή παιδιά και εφήβους με αρνητικό οικογενειακο ιστορικό για ΣΔ1 ή άλλο


153 ADA: American Diabetes Association CpGs: Cytosine-Guanine sites GLM: Generalized Linear Regression IGP: Insulin Gene Promoter ISPAD: International Society for Pediatric and Adolescence Diabetes LDA: Linear Discriminant Analysis NGS: Next Generation Sequencing MWW: Mann-WhitneyWilcoxon test RF: Random forest SVM: Support Vector Machine TSS: Transcription Start Site ΣΔ1: σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1

αυτοάνοσο νόσημα. Όλοι οι συμμετέχοντες της παρούσας μελέτης ανήκαν στην Καυκάσια φυλή, ήταν ελληνικής καταγωγής και δεν είχαν συγγένεια μεταξύ τους. Έλεγχος αντιπροσωπευτικότητας δείγματος Ο υπολογισμός του μεγέθους του δείγματος για συνεχείς μεταβλητές όσον αφορά στο γονίδιο της INS βασίστηκε σε δεδομένα σχετικά με την τυπική απόκλιση (SD) της διακύμανσης της μεθυλίωσης του γονιδίου ΙΝS σε υγιείς συμμετέχοντες (5%) (8). Για την ανίχνευση μιας πραγματικής διαφοράς δυναμικού 5% στην διακύμανση των επιπέδων μεθυλίωσης του γονιδίου της INS μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων (στατιστική ισχύς: 80%, ψευδής αρνητικός ρυθμός β=0.2, πιθανότητα τύπου λάθους Ia=0.05), συνολικά 16 περιπτώσεις κάθε ομάδας μελέτης ήταν απαραίτητη.

Ορισμοί

Η παρουσία του ΣΔ1 διαγνώσθηκε με βάση τα τρέχοντα κριτήρια ορισμού του από τη Διεθνή Εταιρεία Παιδικού κι Εφηβικού Διαβήτη (International Society for Pediatric and Adolescence Diabetes, ISPAD) καθώς και τα κριτήρια της Αμερικανικής Εταιρείας για τον Διαβήτη (American Diabetes Association, ADA) (9,10).

Εργαστηριακή Ανάλυση

Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε λήψη γενετικού υλικού από δείγμα ολικού περιφερικού αίματος τo οποίο αποθηκεύτηκε άμεσα σε βαθιά κατάψυξη (-800C) μέχρι την επεξεργασία του. Το ολικό DNA απομονώθηκε με τη χρήση ειδικού kit απομόνωσης (QIAamp® DNA Blood Mini Kit, QIAGEN Inc, USA) σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Τα απομονωθέντα δείγματα DNA ποσοτικοποιήθηκαν φασματομετρικά χρησιμοποιώντας την αναλογία OD 260/280 (1OD=50μg/ml) (Bio Photometer 6131 Eppendorf AG, Germany) και η ποσότητα του απομονωθέντος υλικού ελέγχθηκε με ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης 1.5%. Ακολούθησε τροποποίηση του DNA σε ποσότητα 300ng από κάθε δείγμα, μέσω του EZ DNA MethylationGoldTM Kit (Zymo Research, Methylation Gold kit, USA). Εν συνεχεία έλαβε χώρα ενίσχυση της υπό μελέτη μοριακής περιοχής (IGP) μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης με τη χρήση των εκκινητών (primers) INS_F:5΄-TCGTCGGCAG CGTCAGATGTGTATAAGAGACAG-3΄, INS_R:5΄-GTCTCGTGGGCTCGGAGATGTG TATAAGAGACAG-3΄ ενώ τέλος έγινε προσθήκη της αλληλουχίας προσαρμογέα (Adaptor: Nextera Transposase Adaptors, Illumina) στους ειδικούς για την περιοχή του υποκινητή εκκινητές, που θα στοχεύσουν στην άμεση κατασκευή βιβλιοθηκών αλληλούχισης επόμενης γενιάς (Next Generations Sequencing, NGS), με τη χρήση της αλληλουχίας προσαρμογέων τρανσποζάσης (Transposase Adaptors) οι οποίοι είναι κοινοί για όλα τα γονίδια (Read_1 Forward_5΄- TCGTCGGCAGCGTCAGATGTGTATAAGAGACAG-3΄, Read_2 Reverse_5΄GTCTCGTGGGCTCGGAGATGTGTATAAGAGACAG-3΄). Η αλληλούχιση της υπό μελέτη περιοχής έγινε με τη μέθοδο NGS μέσω της δημιουργίας βιβλιοθηκών (Nextera XT, DNA Library Preparation Kit, Research Illumina). Για την NGS οι αναγνώσεις (pair–end reads) επιλέχθηκαν να έχουν διαμόρφωση μήκους ανάγνωσης (read length formation) 2x250 ζεύγη βάσεων σε πλατφόρμα MiSeq Illumina. Για την ανάγνωση της αλληλουχίας χρησιμοποιήθηκαν αρχεία FASTQ. H κατάσταση της μεθυλίωσης υπολογίστηκε με το εργαλείο ampliMethProfiler (11), που είναι αγωγός βασισμένος στη γλώσσα προγραμματισμού Python (Python-based pipeline) και στοχεύει στην εξαγωγή και ανάλυση της σύνθεσης των επι-απλότυπων αλληλουχιών που προκύπτουν μετά από επεξεργασία με διθειώδες άλας. Η κατάσταση μεθυλίωσης αναλύθηκε σε δέκα (10) θέσεις CpG του υποκινητή του γονιδίου της INS γύρω από τη θέση έναρξης της μεταγραφής (Transcription Start Site, TSS) στο 5'-άκρο της αλληλουχίας του υπό μελέτη γονιδίου (Πίνακας 1). Η κατάσταση της μεθυλίωσης σε κάθε μία από τις 10 (δέκα) διακριτές και προεπιλεγείσες CpGs θέσεις του IGP κωδικοποιήθηκε με το χαρακτήρα 0 (μηδέν) όταν αυτή βρέθηκε μημεθυλιωμένη ή με το χαρακτήρα 1 (ένα) όταν βρέθηκε μεθυλιωμένη. Ο συνδυασμός των


Μεθυλ-απλότυποι θέσεων κυτοσίνης-γουανίνης (CpGs) του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης

154 κωδικών για τις 10 προεπιλεγμένες θέσεις CpGs αποτέλεσε το πρότυπο μεθυλίωσης κάθε ατόμου για τον υποκινητή του IGP, δηλαδή τον απλότυπο μεθυλίωσής του (μεθυλ-απλότυπος). Κάθε ανάγνωση των 10 CpGs εκάστου συμμετέχοντα, μπορούσε να αποδώσει μεθυλ-απλότυπο "1111111111" (πλήρης μεθυλίωση), μεθυλ-απλότυπο "000000000" (πλήρης μη-μεθυλίωση) ή κάθε άλλο μεθυλ-απλοτυπικό συνδυασμό. Πίνακας 1: Ο υποκινητής του γονιδίου της INS ανάντη και κατάντη (upstream and downstream) της θέσης έναρξης της μεταγραφής (TSS), σύμφωνα με το NCBI (human genome 11;INS, NCBI, ref seq NG_007114.1), όπου μελετήθηκαν 10 θέσεις CpG. Οι δέκα θέσεις CpG που αναλύθηκαν εμφανίζονται με έντονους χαρακτήρες. Αριθμούνται ανάλογα με την απόσταση από το TSS. Το TSS έχει αριθμό +1. Οι υπογραμμισμένες αλληλουχίες αντιπροσωπεύουν τις θέσεις του εκκινητή που χρησιμοποιείται στη δοκιμασία της PCR

Βιοπληροφορική ανάλυση

Προεπεξεργασία και επιλογή παραμέτρων Η υλοποίηση όλων των μεθόδων πραγματοποιήθηκε με χρήση της γλώσσας προγραμματισμού R (12). Αρχικά έγινε η στάθμιση των μεθυλ-απλοτυπικών δεδομένων κάθε συμμετέχοντα, για το σύνολο του αριθμού των αναγνώσεων που διενεργήθηκαν στη μοριακή του ακολουθία. Ακολούθως, πραγματοποιήθηκε κανονικοποίηση των δεδομένων, διαιρώντας κάθε μεθυλαπλότυπο με το άθροισμα των τιμών του συγκεκριμένου μεθυλ-απλοτύπου σε όλο τον πληθυσμό και πολλαπλασιάζοντας με το 100. Το σύνολο του πληθυσμού διακρίθηκε στις κλάσεις Α (για την ομάδα υγιών) και Β (για την ομάδα του ΣΔ1). Για την ανίχνευση στατιστικά σημαντικών παραμέτρων μεταξύ των δύο κλάσεων εφαρμόστηκε η δοκιμασία Mann-Whitney-Wilcoxon test (MWW), ώστε να εξαχθεί η διαφορά της διαμέσου ανάμεσα στις δύο κλάσεις και να αφαιρεθούν οι παράμετροι (μεθυλ-απλότυποι) που δεν παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο κλάσεων. Καθώς το πλήθος των μεθυλ-απλοτύπων που προκύπτουν είναι εξαιρετικά μεγάλο, επιλέχθηκε το αυστηρό κριτήριο στατιστικής σημαντικότητας p≤0.001 -έναντι του καθιερωμένου 0.05- για την αποφυγή ψευδώς θετικών ευρημάτων. Στη συνέχεια ελέγχθηκε ο βαθμός συσχέτισης μεταξύ των αναδεικνυόμενων μεθυλ-απλοτύπων, ώστε να αποφευχθεί τυχόν μεγάλης έκτασης πλεονάζουσα πληροφορία λόγω έντονα συσχετιζόμενων μεθυλ-απλοτύπων, γεγονός που δεν θα μετέφερε επιπλέον πληροφορία. Οι στατιστικά σημαντικές διαφέρουσες παράμετροι (μεθυλ-απλότυποι) που επιλέχθηκαν με αυτή τη μέθοδο χρησιμοποιήθηκαν για να τροφοδοτήσουν τους αλγόριθμους μηχανικής μάθησης. Εκπαίδευση και εκτίμηση των μοντέλων πρόβλεψης Για τη δημιουργία προβλεπτικών μοντέλων χρησιμοποιήθηκαν οι εξής πέντε διακριτοί


155 αλγόριθμοι μηχανικής μάθησης: (α) Random forest (RF), (β) Support Vector Machine Linear (SVM Linear), (γ) Support Vector Machine Radial (SVM Radial), (δ) Generalized Linear Regression (GLM), (ε) Linear Discriminant Analysis (LDA), οι οποίοι αντιπροσωπεύουν ένα φάσμα διακριτών μεθόδων διαφορετικής πολυπλοκότητας (γραμμικών και μη γραμμικών) και έχουν βρει εφαρμογή σε προβλήματα ταξινόμησης βιοϊατρικών δεδομένων. Ως είσοδος σε έκαστο αλγόριθμο χρησιμοποιήθηκαν οι μεθυλ-απλότυποι που επιλέχθηκαν με την άνω αναφερόμενη μεθοδολογία. Η εκτίμηση της ακρίβειας των προβλεπτικών μοντέλων για την επιλογή του βέλτιστου ταξινομητή διενεργήθηκε με την μέθοδο 10-fold Cross Validation στο training set (συστάδα δεδομένων εκπαίδευσης του ταξινομητή) και ακολούθως αξιολογήθηκε ανεξάρτητα στο test set (συστάδα δεδομένων ελέγχου του ταξινομητή). Ο τυχαίος διαχωρισμός σε train set και test set επαναλήφθηκε 100 (εκατό) διακριτές φορές, για να ελεγχθεί η σταθερότητα του αποτελέσματος.

Aποτελέσματα

Ο πληθυσμός της μελέτης συγκροτήθηκε από δύο ισομερείς κλάσεις 20 συμμετεχόντων εκάστη (κλάση Α:Yγιείς, κλάση Β:ΣΔ1), ηλικίας 2-17 ετών. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος ανά κλάση ασθενών παρουσιάζονται με λεπτομέρεια στον Πίνακα 1. Με βάση το σχεδιασμό της μελέτης, καμία διαφορά δεν υπήρχε μεταξύ των δύο κλάσεων στην κατανομή τόσο του φύλου (p=0.206) όσο και της ηλικίας (p=0.559). Η σωματοδομή των συμμετεχόντων, όπως αυτή εκφράζεται με το δείκτη μάζας σώματος δεν παρουσίαζε επίσης διαφορά μεταξύ των δύο κλάσεων (p=0.119). Στην κλάση Β των ασθενών με ΣΔ1, η διάγνωση της νόσου τέθηκε σε όλους τους ασθενείς πριν την ηλικία των 15 ετών (μέση ηλικία διάγνωσης:7.03 έτη), με την εμφάνιση διαβητικής κετοξέωσης στην πλειονότητα του δείγματος (16/20). Η γλυκαιμική ρύθμιση των ΣΔ1 ασθενών ήταν ομαλή (HbA1c%: 7.76±0.94). Κανείς από τους συμμετέχοντες δεν παρουσίαζε επιπλοκές του ΣΔ1. Το αρχικό διάστημα τιμών της συχνότητας των μεθυλ-απλοτύπων που ανιχνεύθηκαν από την ανάγνωση των 10 θέσεων μεθυλίωσης του IGP στο σύνολο του πληθυσμού ήταν [0, 1478]. Μετά την κανονικοποίηση του συνόλου των μεθυλ-απλοτυπικών δεδομένων, το διάστημα τιμών μετατράπηκε από [0, 1478] σε [0, 99.27]. Από τους 469 διαφορετικούς μεθυλ-απλοτύπους που καταγράφηκαν στο σύνολο του πληθυσμού της μελέτης, τρεις διακριτοί μεθυλ-απλότυποι, αυτοί με κωδικά μοτίβα μεθυλίωσης “1110101110”, “1110111110” και “1111111100”, παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο κλάσεων Α και Β, μετά τη δοκιμασία Mann-Whitney-Wilcoxon (p-value<<0.001, Πίνακας 3, Εικόνα 1). Κατά τον έλεγχο αναζήτησης συσχέτισης μεταξύ των τριών μεθυλ-απλοτύπων, δε βρέθηκαν συσχετιζόμενες μεταξύ τους παράμετροι (p-value>0.05). Οι παραπάνω μεθυλ-απλότυποι τροφοδότησαν τους πέντε αλγόριθμους μηχανικής μάθησης, η απόδοση των οποίων σε ακρίβεια (accuracy), ευαισθησία (sensitivity), ειδικότητα (specificity) και επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (area under curve-AUC) παρουσιάζεται στον Πίνακα 4. (Εικόνες 2, 3). Η κατανομή της πυκνότητας της τιμής των μετρικών εκτίμησης απόδοσης των προβλεπτικών μοντέλων μετά από 100 επαναλήψεις με τυχαίο διαχωρισμό των δεδομένων σε συστάδες εκπαίδευσης (train set) σε ποσοστό 70% και συστάδες ελέγχου (test set) σε ποσοστό 30% παρουσιάζεται στην Εικόνα 4. Ενώ οι αλγόριθμοι μηχανικής μάθησης RF, SVM Linear and GLM οδηγούν σε παρόμοια αποτελέσματα, η μέθοδος SVM Radial παρουσιάζει καλύτερη συνολική ακρίβεια συγκριτικά με τις άλλες 4 μεθόδους, με παρόμοια ευαισθησία στον εντοπισμό των υγιών συμμετεχόντων (κλάση Α) αλλά σημαντικά καλύτερη ειδικότητα όσον αφορά την ανίχνευση της κλάσης Β (ΣΔ1) (Εικόνα 3). Επιπρόσθετα, ο SVM Radial ταξινομητής εμφανίζει μεγαλύτερη πυκνότητα στις μεγαλύτερες τιμές ακρίβειας (Εικόνα 4). Ωστόσο, η τυπική απόκλιση των μετρικών απόδοσης των μοντέλων μεταξύ των επαναλήψεων υποδηλώνει μια σχετική αστάθεια, πιο έντονη στην περίπτωση του ταξινομητή RF. Τα μοντέλα SVM Linear και LDA παρουσιάζουν τη λιγότερο ισορροπημένη απόδοση ανάμεσα στις δύο κλάσεις όπως φαίνεται από τη διαφορά ανάμεσα στην ευαισθησία και ειδικότητα που παρουσιάζουν.


Μεθυλ-απλότυποι θέσεων κυτοσίνης-γουανίνης (CpGs) του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης

156 Πίνακας 2: Δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος, ανά κλάση ασθενών

Κλάση Α (Υγιείς)

Κλάση Β (ΣΔ1)

20

20

Φύλο (Κ/Α)

12/8

8/12

0.206

Ηλικία (έτη)

13.93 ±6.20

13.18 ±3.79

0.559

Ηλικία διάγνωσης ΣΔ1 (έτη)

-

7.03±4.00

-

Διάρκεια Διαβήτη (έτη)

-

6.15±4.12

-

Αριθμός

p-value

Πίνακας 3: Οι τρείς μεθυλ-απλότυποι με σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο κλάσεων συμμετεχόντων (Υγιείς vs ΣΔ1) Μεθυλαπλότυπος

Κλάση Α (Υγιείς)

Κλάση Β (ΣΔ1)

p-value

Feat393

1110101110

0.021

4.82

0.0001788

Feat408

1110111110

0.204

3.97

0.0003289

Feat466

1111111100

0.031

4.71

0.0009555

Κωδικός

Εικόνα 1: Θηκόγραμμα (boxplot) κατανομής των τιμών των τριών μεθυλ-απλοτύπων που παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο κλάσεων δεδομένων (υγιείς και ΣΔ1)


157 Πίνακας 4: Εκτίμησης της απόδοσης των πέντε αλγορίθμων μηχανικής μάθησης (ταξινομητών) που ελέγχθηκαν ως προβλεπτικά μοντέλα Προβλεπτικό Μοντέλο Random forest (RF) Support Vector Machine (SVM) Linear Support Vector Machine (SVM) Radial Generalized Linear Regression (GLM) Linear Discriminant Analysis (LDA)

Ακρίβεια

Ευαισθησία

Ειδικότητα

Area under the Curve (ΑUC)

0.79 ±

0.87 ±

0.10

0.14

0.72 ± 0.20

0.81 ± 0.17

0.79 ±

0.89 ±

0.08

0.11

0.69 ± 0.17

0.79 ± 0.18

0.82 ±

0.86 ±

0.09

0.12

0.77 ± 0.15

0.83 ± 0.15

0.75 ±

0.80 ±

0.71 ± 0.19

0.76 ± 0.18

0.60 ± 0.2

0.75 ± 0.22

0.09

0.13

0.74 ±

0.89 ±

0.10

0.1

Εικόνα 2: Θηκογράμματα (boxplots) της κατανομής των τιμών των μετρικών αξιολόγησης -ακρίβεια, ευαισθησία και ειδικότητα- στους πέντε διακριτούς αλγόριθμους μηχανικής μάθησης


Μεθυλ-απλότυποι θέσεων κυτοσίνης-γουανίνης (CpGs) του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης

158 Εικόνα 3: Καμπύλη λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (Receiver Operating CharacterisitcROC curve) των πέντε διακριτών αλγόριθμων μηχανικής μάθησης


159 Εικόνα 4: Διαγράμματα πυκνότητας (density plots) της κατανομής των μετρικών εκτίμησης των πέντε διακριτών αλγορίθμων μηχανικής μάθησης σε 100 επαναλήψεις

Συζήτηση

Η παρούσα πρωτότυπη εργασία μελέτησε για πρώτη φορά μεθυλ-απλοτύπους της περιοχής του IGP σε παιδιά και εφήβους με ΣΔ1 και ανέδειξε συγκεκριμένα μοτίβα μεθυλίωσης που σχετίστηκαν σημαντικά με την νόσο. Επιπρόσθετα, επιχείρησε την ανάπτυξη προβλεπτικού μοντέλου για τον διαχωρισμό ΣΔ1 και υγιών με τη χρήση μεθόδων μηχανικής μάθησης μετά από αξιοποίηση των μεθυλ-απλότυπων ως παράμετρων τροφοδοσίας των ταξινομητών και ανέδειξε την μέθοδο SVM Radial ως αυτή με την καλύτερη συνολική ακρίβεια, ευαισθησία, ειδικότητα αλλά και πυκνότητα στις μεγαλύτερες τιμές ακρίβειας. Ο ΣΔ1 είναι το νοσολογικό αποτέλεσμα μιας χρόνιας αλλά προοδευτικής, μεσολαβούμενης από Τ-κύτταρα, εκλεκτικής καταστροφής των β-νησιδιακών παγκρεατικών κυττάρων. Οδηγεί στην απώλεια της έκκρισης ινσουλίνης και ως εκ τούτου απαιτεί τη δια βίου εξωγενή χορήγησή της. Χαρακτηρίζεται από ισχυρό γενετικό υπόβαθρο το οποίο και ευθύνεται για τον αυξημένο κίνδυνο επανεμφάνισής του μεταξύ συγγενών (6,13). Η ακριβής του γενετική αιτιολογία παραμένει άγνωστη αλλά εικάζεται να περιλαμβάνει πολύπλοκες και συνεργιστικές αλληλεπιδράσεις άνω των 60 γονιδιακών τόπων (14-15). Μεταξύ αυτών, τοποθετείται και το ίδιο το γονίδιο της ινσουλίνης (11p15.5) το οποίο εμπλέκεται τόσο στην ίδια την επαγωγή όσο και στις πρώιμες φάσεις της β-κυτταρικής ανοσίας (14) και αποτελεί μια από τις πιο σταθερά αναπαραγόμενες περιοχές συσχέτισης με τον ΣΔ1 (7). Η αύξηση της επίπτωσης της νόσου εντός βραχέος χρονικού διαστήματος, σε έναν γενετικά σταθερό για τον ίδιο χρονικό διάστημα πληθυσμό, αναδεικνύει τη


Μεθυλ-απλότυποι θέσεων κυτοσίνης-γουανίνης (CpGs) του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης

160 σημασία της επιγενετικής πέραν αυτής της γονιδιωματικής (16). Στη μέχρι σήμερα διαθέσιμη βιβλιογραφία παρατίθεται ικανός αριθμός πρωτοκόλλων διερεύνησης της μεθυλίωσης του DNA στο ΣΔ1 σε μια πλειάδα γονιδιακών τόπων με ευρύ φάσμα αποτελεσμάτων (17). Η μεθυλίωση του γονιδίου της ινσουλίνης έχει εκτενώς μελετηθεί σε ενήλικες με ΣΔ1 (8, 18-23). Συγκεκριμένα CpGs του εν λόγω γονιδίου καταγράφηκαν είτε σε κατάσταση υπερμεθυλίωσης είτε υπομεθυλίωσης, συγκριτικά με τον υγιή πληθυσμό (8, 18-23). Σε παιδιά με ΣΔ1, ακόμη και κατά την χρονική στιγμή της πρωτοδιάγνωσης του ΣΔ1, ανιχνεύθηκαν επίσης διαφορετικά επίπεδα μεθυλιωμένου και μη-μεθυλιωμένου DNA στην περιοχή του γονιδίου της ινσουλίνης, σε σύγκριση με τον πληθυσμό ελέγχου (24). Πρόσφατη μελέτη από την ομάδα μας, εκτίμησε το ποσοστό μεθυλίωσης του γονιδίου της ινσουλίνης σε θέσεις-CpGs του IGP, σε παιδιά και εφήβους ελληνικής καταγωγής με ΣΔ1 και μέση διάρκεια νόσου τα 6 έτη (25). Και στην τελευταία αυτή μελέτη καταγράφησαν υπερμεθυλιωμένες θέσεις στον IGP συγκριτικά με τον υγιή πληθυσμό (25). Η κατάσταση της μεθυλίωσης περιοχών του IGP αναδεικνύεται ως πρόσφορος βιοδείκτης, για την ανίχνευση ατόμων με αυτοανοσία έναντι των β-νησιδιακών κυττάρων. Με δεδομένο το μεγάλο αριθμό των θέσεων-CpGs που αποτελούν υπόστρωμα προς μεθυλίωση ή μη, η επεξεργασία μεθυλ-απλοτύπων προσφέρει την δυνατότητα των συνδυαστικών αναζητήσεων και της σύγκρισης μοτίβων αντί μεμονωμένων θέσεων (26). Ως αποτέλεσμα η κλινική σημασία των εξαγόμενων συμπερασμάτων είναι καίρια και περισσότερο συμβατή με την πολυπλοκότητα των βιολογικών συστημάτων που προσπαθεί να ερμηνεύσει. Η παρούσα εργασία μελέτησε το συνολικό μοτίβο μεθυλίωσης σε 10 θέσεις του IGP, και ανίχνευσε τρεις διακριτούς μεθυλαπλοτύπους υψηλής συσχέτισης με τον ΣΔ1. Οι μεθυλ-απλότυποι, εφαρμόζονται ήδη ως διαγνωστικά εργαλεία σε νοσήματα ευρείας επίπτωσης όπως οι κακοήθειες του τραχήλου της μήτρας (26,27). Ακόμη περισσότερο προτείνεται πλέον η χρήση των μεθυλ-απλοτύπων και ως εργαλείο διαλογής κατά τη λήψη κλινικών αποφάσεων (27). Η επαλήθευση των αποτελεσμάτων του παρόντος πρωτοκόλλου σε μεγάλες ομάδες δεδομένων ασθενών με ΣΔ1, θα μπορούσε να αξιοποιηθεί αναλόγως. Τέλος, η μεθοδολογία που υλοποιήθηκε αποτελεί μία πρώτη προσέγγιση διερεύνησης της στατιστικής σημασίας IGP μεθυλ-απλοτύπων ως παραμέτρων πρόβλεψης σε ένα πρόβλημα ταξινόμησης. Προς αυτή την κατεύθυνση έχουν ήδη δημοσιευθεί μελέτες για την εκτεταμένη χρήση μεθόδων μηχανικής μάθησης στον διαβήτη (28). Τα μεγάλης έκτασης δεδομένα (big data), διαθέσιμα μετά από την εφαρμογή διεθνώς αποδεκτών συστάσεων στο διαβήτη, επιτρέπουν την αξιοποίηση μεθόδων τεχνητής νοημοσύνης-μηχανικής μάθησης με σκοπό την εξαγωγή νέας γνώσης και ιδιαίτερα την ανάπτυξη προβλεπτικών εργαλείων (28). Μεταξύ των επιγενετικών διαφοροποιήσεων, οι αλλαγές της μεθυλίωσης του DNA, είναι ικανές να τροφοδοτήσουν μελλοντικά εργαλεία πρόβλεψης προς εφαρμογή στην πρωτογενή πρόληψη της νόσου (29). Τα αποτελέσματα της παρούσας ταξινόμησης πέτυχαν την ανάδειξη συγκεκριμένης μεθόδου με εξαιρετικά υψηλά ποσοστά μετρικών (ακρίβεια, ευαισθησία και ειδικότητα), παρά το γεγονός ότι η υλοποίηση έγινε με τη χρήση μικρού αριθμού δεδομένων. Το παρόν πρωτόκολλο παρουσιάζει ορισμένους περιορισμούς που αναγνωρίζονται και περιλαμβάνουν την ομοιογένεια της εθνικής προέλευσης του δείγματος, την προέλευσή τους από ένα κέντρο, τον μικρό αριθμό συμμετεχόντων, καθώς και την ομοιογένεια των ασθενών της κλάσης Β (ΣΔ1) ως προς τη γλυκαιμική ρύθμιση και τη σωματοδομή, παράγοντες οι οποίοι αφενός περιόρισαν την επίδραση συμμεταβλητών αυξάνοντας την ακρίβεια, αφετέρου όμως περιόρισαν τη διερεύνηση της επίδρασης περιβαλλοντικών παραγόντων που συμμετέχουν στη δυναμική διαδικασία της μεθυλίωσης. Οι επιγενετικές μεταβολές μπορούν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες πρώιμης διάγνωσης ΣΔ1 και ως δυνητικοί στόχοι θεραπευτικής παρέμβασης. Μεθυλ-απλοτυπικές μελέτες όπως η παρούσα, αναμένεται να προσφέρουν ότι μέλλον την αποδεικτική βάση για να τεθούν αυτές, στην υπηρεσία της καθημερινής κλινικής πράξης ως εργαλείο διάγνωσης και θεραπείας με


161 απώτερο στόχο τη βελτίωση του επιπέδου των υπηρεσιών υγείας στα άτομα με ΣΔ1 ή σε αυτά που πρόκειται να αναπτύξουν ΣΔ1.

Πηγές υποστήριξης

Η Ελένη Π. Κοτανίδου απασχολείται ως μεταδιδακτορική ερευνήτρια στην Β΄ Παιδιατρική Κλινική του ΑΠΘ και η έρευνα που πραγματοποιεί συγχρηματοδοτείται από την Ελλάδα και την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Ανάπτυξη Ανθρώπινου Δυναμικού, Εκπαίδευση και Διά Βίου Μάθηση», στο πλαίσιο της Πράξης «Ενίσχυση Μεταδιδακτόρων ερευνητών/ερευνητριών - Β΄ Κύκλος» (MIS5033021), που υλοποιεί το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών (ΙΚΥ).

Βιβλιογραφία

1. Krzewska A. Ben- Skowronek I. Effect of associated autoimmune diseases on type 1 diabetes mellitus incidence and metabolic control in children and adolescents. Biomed Res Int 2016;2016:6219730. 2. DIAMOND Project Group. Incidence and trends of childhood type 1 diabetes worldwide 1990-1999. Diabet Med 2006;23(8):857–866. 3. Allis CD, Jenuwein T. The molecular hallmarks of epigenetic control. Nat Rev Genet 2016;17:487–500. 4. Bird A. Perceptions of epigenetics. Nature 2007;447:396–398. 5. D’Angeli MA, Merzon E, Valbuena LF, Tirschwell D, Paris CA, Mueller BA. Environmental factors associated with childhood-onset type 1 diabetes mellitus: an exploration of the hygiene and overload hypotheses. Arch Pediatr Adolesc Med 2010;164:732–738. 6. Jerram ST, Dang MN, Leslie RD. The role of epigenetics in type 1 diabetes. Curr Diab Rep 2017;17:89. 7. Steck AK, Rewers MJ. Genetics of type 1 diabetes. Clin Chem 2011;57:176–185. 8. Fradin D, Le Fur S, Mille C, Naoui N, Groves C, Zelenika D, et al. Association of the CpG methylation pattern of the proximal insulin gene promoter with type 1 diabetes. PLoS One 2012;7:e36278. 9. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2018. Diabetes Care 2018;41:13–27. 10. Mayer-Davis EJ, Kahkoska AR, Jefferies C, Dabelea D, Balde N, Gong CX, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2018;19:7–19. 11. Scala G, Affinito O, Palumbo D, Florio E, Monticelli A, Miele G, et al. ampliMethProfiler: a pipeline for the analysis of CpG methylation profiles of targeted deep bisulfite sequenced amplicons. BMC Bioinformatics. 2016 ;17(1):484. 12. Kuhn M. Building predictive models in R using the caret package. Journal of Statistical Software 2008;28:1-26. 13. Jerram ST, Leslie RD. The genetic architecture of type 1 diabetes. Genes (Basel) 2017;8:209. 14. Nokoff N, Rewers M. Pathogenesis of type 1 diabetes: lessons from natural history studies of high-risk individuals. Ann N Y Acad Sci 2013;1281:1–15. 15. Morahan G. Insights into type 1 diabetes provided by genetic analyses. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012;19:263–270. 16. Wang Z, Xie Z, Lu Q, Chang C, Zhou Z. Beyond genetics: What Causes Type 1 Diabetes. Clinic Rev Allerg Immunol 2017;52:273-286. 17. Cerna M. Epigenetic regulation in etiology of type 1 diabetes mellitus. Int J Mol Sci 2019;21:36. 18. Stefan M, Zhang W, Concepcion E, Yi Z, Tomer Y. DNA methylation profiles in type 1 diabetes twins point to strong epigenetic effects on etiology. J Autoimmun 2014;50:33–37. 19. Husseiny MI, Kaye A, Zebadua E, Kandeel F, Ferreri K. Tissue-specific methylation of human insulin gene and PCR assay for monitoring beta cell death. PLoS One 2014 ;9:e94591. 20. Neiman D, Moss J, Hecht M, Magenheim J, Piyanzin S, Shapiro AM, et al. Islet cells share promoter hypomethylation independently of expression, but exhibit cell-type-specific


Μεθυλ-απλότυποι θέσεων κυτοσίνης-γουανίνης (CpGs) του υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης

162 methylation in enhancers. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114:13525–13530. 21. Lehmann-Werman R, Neiman D, Zemmour H, Moss J, Magenheim J, Vaknin-Dembinsky A, et al. Identification of tissue-specific cell death using methylation patterns of circulating DNA. Proc Natl Acad Sci USA 2016 ;113:1826–1834. 22. Kuroda A, Rauch TA, Todorov I, Ku HT, Al-Abdullah IH, Kandeel F, et al. Insulin gene expression is regulated by DNA methylation. PLoS One 2009;4:e6953. 23. Herold KC, Usmani-Brown S, Ghazi T, Lebastchi J, Beam CA, Bellin MD, et al.; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. β cell death and dysfunction during type 1 diabetes development in at-risk individuals. J Clin Invest 2015;125:1163–1173. 24. Fisher MM, Watkins RA, Blum J, Evans-Molina C, Chalasani N, DiMeglio LA, et al. Elevations in Circulating Methylated and Unmethylated Preproinsulin DNA in New-Onset Type 1 Diabetes. Diabetes 2015;64:3867–3872. 25. Mouzaki K, Kotanidou EP, Fragou A, Kyrgios I, Giza S, Kleisarchaki A et al. Insulin gene promoter methylation status in Greek children and adolescents with type 1 diabetes. Biomed Reports 2020;13:31-36. 26. Mirabello L, Frimer M, Harari A, McAndrew T, Smith B, Chen Z, et al. HPV16 methylhaplotypes determined by a novel next-generation sequencing method are associated with cervical precancer. Int J Cancer 2015;136:146-153. 27. Clarke MA, Gradissimo A, Schiffman M, Lam J, Sollecito CC, Fetterman B, et al. Human papillomavirus DNA methylation as a biomarker for cervical precancer: consistency across 12 genotypes and potential impact on management of HPV-positive Women. Clin Cancer Res 2018;24:2194-2202. 28. Kavakiotis I, Tsave O, Salifoglou A, Maglaveras N, Vlahavas I, Chouvarda I. Machine learning and data mining methods in diabetes research. Comput Struct Biotechnol J 2017;15:104-116 29. Zhang H, Pollin TI. Epigenetics variation and pathogenesis in diabetes. Curr Diab Rep 2018;18:121.


163


ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

164

Καρκίνος θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά και εφήβους: νεότερα δεδομένα

Αλληλογραφία Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου Στίλπωνος Κυριακίδη 1, Θεσσαλονίκη 54636 Τ. 2310994801 e-mail: agalli@auth.gr

Ελένη Τσοτρίδου, Σάββας Κολάνης, Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου

Περίληψη

Η επίπτωση του θυρεοειδικού καρκίνου στον παιδιατρικό πληθυσμό, στις τελευταίες δεκαετίες, παρουσιάζει συνεχή αύξηση. Ο καρκίνος του θυρεοειδούς αδένα στα παιδιά παρουσιάζει σημαντικές ιδιαιτερότητες σε σχέση με τον ενήλικο πληθυσμό με συχνά προχωρημένη νόσο κατά τη διάγνωση αλλά πολύ καλύτερη πρόγνωση, γεγονός που έχει αποδοθεί στα διαφορετικά μοριακά ευρήματα. Ως παράγοντες κινδύνου έχουν αναγνωριστεί η έλλειψη ιωδίου, η έκθεση σε ακτινοβολία, αυτοάνοσες παθήσεις του θυρεοειδούς αδένα και ορισμένα γενετικά σύνδρομα. Το υψηλό ποσοστό κακοήθειας των θυρεοειδικών όζων στα παιδιά καθιστά αναγκαία την ιδιαίτερα προσεκτική συνεκτίμηση των κλινικών, απεικονιστικών και ιστοπαθολογικών δεδομένων, με στόχο την έγκαιρη διάγνωση και την ορθή διαστρωμάτωση κινδύνου που θα καθορίσει τη μετεγχειρητική παρακολούθηση. Η ολική θυρεοειδεκτομή με ή χωρίς συμπληρωματική θεραπεία με Ι-131 αποτελεί τον βασικό άξονα της θεραπείας και σχετίζεται με υψηλά ποσοστά επιβίωσης. Η πρόοδος που έχει συντελεστεί τα τελευταία χρόνια στον τομέα της μοριακής ανάλυσης των διαφόρων μορφών θυρεοειδικού καρκίνου και ιδιαίτερα του θηλώδους καρκινώματος, που αποτελεί τη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων, έχει δημιουργήσει νέες προοπτικές στη θεραπεία ασθενών με μη χειρουργήσιμη νόσο ανθεκτική στη θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο μέσω της ανάπτυξης στοχευμένων θεραπειών. Ιδιαίτερης σημασίας κρίνεται η διαχείριση αυτών των περιπτώσεων από ομάδα ειδικών (ενδοκρινολόγος, ογκολόγος, ακτινολόγος, παθολογοανατόμος, χειρουργός, ψυχολόγος) σε κέντρα με τη σχετική κατάρτιση και εμπειρία για την παιδική και εφηβική ηλικία. Λέξεις κλειδιά: καρκίνος θυρεοειδούς, παιδιά, ραδιενεργό ιώδιο, ιατρική ακριβείας

Ελένη Τσοτρίδου Σάββας Κολάνης Ασημίνα Γαλλή-Τσινοπούλου Β΄ Παιδιατρική Κλινική, Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ


REVIEW ARTICLES

165 Correspondence Assimina Galli-Tsinopoulou Stilponos Kyriakidi 1, 54636 Thessaloniki, Greece. T.+302310994801 e-mail: agalli@auth.gr

Thyroid cancer in children and adolescents: what’s new Eleni Tsotridou, Savvas Kolanis, Assimina Galli-Tsinopoulou

Abstract

The incidence of thyroid cancer in the paediatric population is constantly rising during the last few decades. There are important differences in thyroid cancer between children and adults, as children present more frequently with advanced-stage disease in the time of diagnosis but have considerably lower mortality rates due to differences in molecular findings. Several risk factors, including iodine deficiency, previous radiation exposure, autoimmune thyroiditis and some genetic syndromes have been associated with the development of thyroid cancer. The greater risk of malignancy of thyroid nodules in children necessitates careful evaluation of a combination of clinical, imaging and histopathological findings aiming at early diagnosis and proper risk stratification, which will determine postoperative management and surveillance. Total thyroidectomy with or without adjuvant therapy with radioactive iodine is considered to be the gold standard in paediatric thyroid cancer and leads to high survival rates. The recent discoveries in the molecular mechanisms implicated in the various types of thyroid cancer and especially in the follicular subtype (the vast majority of cases) have provided new therapeutic opportunities through the use of targeted therapies for patients with disease not amenable to surgery and refractory to radioactive iodine. It is of the utmost importance that these patients are managed by a multidisciplinary team (paediatric endocrinologists, oncologists, radiologists, pathologists, endocrine surgeons and psychologists) in centers with experience in paediatric population. Keywords: thyroid cancer, children, radioactive iodine, precision medicine

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του θυρεοειδούς αποτελεί τη συχνότερη κακοήθεια των ενδοκρινών αδένων στα παιδιά και την αιτία του 6% των παιδιατρικών καρκίνων στην τετραετία 2012-2016, ενώ η επίπτωσή του παρουσιάζει συνεχή αύξηση τις τελευταίες 4 δεκαετίες (1). Αποτελεί, επιπλέον, τη συχνότερη δεύτερη κακοήθεια σε επιβιώσαντες από παιδιατρικό καρκίνο (2). Προϊούσης της ηλικίας παρατηρείται αύξηση της επίπτωσης, καθώς και της αναλογίας κοριτσιών:αγοριών (6:1) στις ηλικίες 15-19 ετών (1) Η μεγάλη πλειονότητα των περιπτώσεων (80-90%) αφορά στο θηλώδες καρκίνωμα, το θυλακιώδες αντιστοιχεί στο 10% περίπου των περιπτώσεων και το μυελοειδές στο 3-5%, ενώ το αδιαφοροποίητο και το αναπλαστικό καρκίνωμα είναι εξαιρετικά σπάνια στα παιδιά (3–6). Eleni Tsotridou Savvas Kolanis Assimina Galli-Tsinopoulou 2nd Department of Paediatrics, School of Medicine, Faculty of Health Sciences, Aristotle University of Thessaloniki, University General Hospital AHEPA

Στο παρελθόν οι οδηγίες για τον παιδιατρικό πληθυσμό προέρχονταν από τις αντίστοιχες αυτού των ενήλικο. Ωστόσο, οι σημαντικές διαφορές που παρατηρούνται στην κλινική εκδήλωση και στην πρόγνωση οδήγησαν την Αμερικανική Εταιρεία Θυρεοειδούς στην έκδοση οδηγιών ειδικά για τον παιδιατρικό πληθυσμό το 2015 (3). Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται τόσο οι συστάσεις για τη διαχείριση των παιδιατρικών ασθενών με καρκίνο του θυρεοειδούς αδένα σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες, όσο και τα νεότερα δεδομένα σε παραμέτρους που αποτελούσαν αντικείμενο διχογνωμίας.


Καρκίνος θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά και εφήβους: νεότερα δεδομένα

166 Παράγοντες κινδύνου

Διατροφικοί παράγοντες (έλλειψη ιωδίου), η έκθεση σε ακτινοβολία, νοσήματα του θυρεοειδούς αδένα (αυτοάνοσες παθήσεις), καθώς και ορισμένα γενετικά σύνδρομα έχουν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του θυρεοειδούς (3). Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η έλλειψη ιωδίου αποτελεί επαγωγό παρά εκκινητή της ανάπτυξης θυρεοειδικού καρκίνου και ιδιαίτερα του θυλακιώδους τύπου με πιθανότερο παθογενετικό μηχανισμό την προκαλούμενη αύξηση της TSH που επάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αυξάνει την πιθανότητα μεταλλάξεων. Επιπλέον, μελέτες στον ενήλικο πληθυσμό πριν και μετά την εφαρμογή προγραμμάτων ιωδίωσης του αλατιού καταδεικνύουν μεταβολές στη συχνότητα των ιστολογικών τύπων του θυρεοειδικού καρκίνου και συγκεκριμένα ελάττωση των περιπτώσεων θυλακιώδους και αναπλαστικού καρκινώματος, μια μεταβολή που πιθανώς επηρεάζει και τις παρατηρούμενες μεταβολές στη θνησιμότητα (7). Η έκθεση σε ακτινοβολία είτε στο πλαίσιο περιβαλλοντικής έκθεσης είτε υπό τη μορφή της ακτινοθεραπείας στο πλαίσιο της αντιμετώπισης κακοηθειών (συχνότερα όγκων του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος και λεμφώματος Hodgkin) (8) αποτελεί έναν καλά μελετημένο παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη θυρεοειδικού καρκίνου στον παιδιατρικό πληθυσμό. Σε ό,τι αφορά στην ακτινοθεραπεία ο σχετικός κίνδυνος φαίνεται να αυξάνεται γραμμικά μέχρι τη δόση των 10 Gy, να παρουσιάζει plateau μεταξύ των δόσεων των 10 και 30 Gy και ακολούθως να μειώνεται αλλά να παραμένει αυξημένος σε σχέση με το γενικό πληθυσμό πιθανότατα εξαιτίας της θανατηφόρου επίδρασης των υψηλών αυτών δόσεων ακτινοβολίας στα κύτταρα (9). Ακόμη και σε δόσεις ακτινοβολίας χαμηλότερες των 0,1 και 0,2 Gy ο κίνδυνος φαίνεται να παρουσιάζει γραμμική αύξηση με την επίδραση να αυξάνεται σε μικρότερες ηλικίες κατά την έκθεση και να εξασθενεί με την πάροδο του χρόνου, παραμένοντας, ωστόσο, αυξημένος ακόμη και 45 χρόνια μετά την έκθεση (10). Η επίδραση της ακτινοβολίας στην ανάπτυξη καρκίνου θυρεοειδούς απασχόλησε την επιστημονική κοινότητα ιδιαίτερα μετά το πυρηνικό ατύχημα στο Chernobyl, τον Απρίλιο του 1986, που οδήγησε σε μία σημαντική αύξηση της επίπτωσης ιδιαίτερα στις γειτονικές περιοχές με τις νέες περιπτώσεις να παρουσιάζουν περισσότερο επιθετική συμπεριφορά και υψηλότερα ποσοστά επέκτασης τόσο στους επιχώριους τραχηλικούς λεμφαδένες όσο και απομακρυσμένων μεταστάσεων (11,12). Ο πιθανός ρόλος της θυρεοειδίτιδας Hashimoto στην ανάπτυξη όζων ή/και καρκίνου του θυρεοειδούς αδένα έχει αποτελέσει αντικείμενο διχογνωμίας. Σε μελέτες στον παιδιατρικό πληθυσμό με θυρεοειδίτιδα Hashimoto προερχόμενες από διαφορετικές χώρες έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη συχνότητα των θυρεοειδικών όζων αλλά και στη συχνότητα κακοήθειας (13–17) (Πίνακας 1). Έχει προταθεί ότι η θυρεοειδίτιδα Hashimoto συμβάλλει στην ανάπτυξη κακοήθειας είτε άμεσα είτε έμμεσα μέσω αύξησης της TSH. Εάν η αυτοανοσία αυτή καθ’ αυτή προάγει την ανάπτυξη καρκίνου και με ποιό μηχανισμό δεν έχει ακόμα πλήρως αποσαφηνιστεί (18). Τα αποτελέσματα της μελέτης των Μussa et al. στον παιδιατρικό πληθυσμό έδειξαν ότι τα επίπεδα της TSH αποτελούν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κακοήθειας των όζων στα παιδιά (19). Συνεπώς, η καταστολή της TSH μέσω της χορήγησης λεβοθυροξίνης σε ασθενείς με όζους σε έδαφος θυρεοειδίτιδας Hashimoto και υποκλινικό υποθυρεοειδισμό μπορεί να λειτουργήσει προστατευτικά (20). Εάν η θυρεοειδίτιδα Hashimoto σχετίζεται με την εμφάνιση διαφοροποιημένου καρκίνου του θυρεοειδούς με πιο επιθετική συμπεριφορά (και ιδιαίτερα όταν τα επίπεδα της TSH είναι φυσιολογικά) αποτελεί επίσης μερί σήμερα αναπάντητο ερώτημα (20–22). Τέλος, κληρονομικά σύνδρομα που έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης θηλώδους και θυλακιώδους θυρεοειδικού καρκίνου περιλαμβάνουν την οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, το σύνδρομο Gardner, το σύνδρομο Turcot, το σύμπλεγμα Carney, το σύνδρομο DICER1, καθώς και το σύνδρομο πολλαπλών αμαρτωμάτων και νεοπλασιών σχετιζόμενων με το γονίδιο PTEN (3).


167 TSH: θυρεοειδοτρόπος ορμόνη

Πίνακας 1: Θυρεοειδίτιδα Hashimoto, θυρεοειδικοί όζοι και καρκίνος

Χώρα προέλευσης

N

Συχνότητα όζων

Ποσοστό κακοήθειας των όζων

Συχνότητα κακοήθειας συνολικά

Radetti,2019 (13)

Ιταλία

904

19,2%

5,7%

1,1%

Won, 2018 (14)

Κορέα

89

22,4%

35%

7,9%

Keskin, 2016 (15)

Τουρκία

300

13%

5,1%

0,67%

Skarpa, 2011 (16)

Ελλάδα

228

14%

9,4%

1,3%

Corrias, 2008 (17)

Ιταλία

365

31,5%

9,6%

3%

FNA: βιοψία λεπτής βελόνης SPECT/CT: τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου MEN: Σύνδρομο Πολλαπλής Ενδοκρινικής Νεοπλασίας

Το μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων κληρονομικό στο πλαίσιο πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 2Α (90-95%), 2Β ή οικογενούς μυελοειδούς καρκινώματος (6). Στις παραπάνω ομάδες αυξημένου κινδύνου συστήνεται, σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς, φυσική εξέταση σε ετήσια βάση και περαιτέρω απεικονιστικός έλεγχος σε περίπτωση ανεύρεσης ψηλαφητού όζου, ασυμμετρίας του αδένα ή τραχηλικής λεμφαδενοπάθειας (3).

Κλινική εκδήλωση και διαγνωστική προσέγγιση

Οι θυρεοειδικοί όζοι, αν και πολύ πιο σπάνιοι σε σχέση με τον ενήλικο πληθυσμό, με επιπολασμό της τάξης του 1-1,5% στα παιδιά και 13% στους εφήβους είναι συγκριτικά κακοήθεις σε πολύ μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων (22-26% έναντι 10% στους ενήλικες). Επιπλέον, στα παιδιά είναι σημαντικά υψηλότερο το ποσοστό εξωθυρεοειδικής επέκτασης κατά τη διάγνωση με περίπου 50% των ασθενών με θηλώδες καρκίνωμα να παρουσιάζει μεταστάσεις στους τραχηλικούς λεμφαδένες και 20% πνευμονικές μεταστάσεις. Ωστόσο, παρά τη συχνά εκτεταμένη νόσο κατά τη διάγνωση ο θυρεοειδικός καρκίνος στα παιδιά σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση, γεγονός που μπορεί εν μέρει να εξηγηθεί από τα διαφορετικά μοριακά ευρήματα, με αποτέλεσμα καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο και σπάνια εξέλιξη σε όγκους με πτωχή διαφοροποίηση (3,6,23). Στις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς επισημαίνεται, επιπλέον, ότι στον παιδιατρικό πληθυσμό η διάχυτη διόγκωση του αδένα ιδιαίτερα σε περίπτωση που συνδυάζεται με τραχηλική λεμφαδενοπάθεια αποτελεί ένδειξη απεικονιστικού ελέγχου (3). Απεικονιστικά και κλινικά χαρακτηριστικά που θέτουν την υπόνοια κακοήθειας ενός όζου περιλαμβάνουν την υποηχοϊκή εμφάνιση, την ανώμαλη περιφέρεια, την αυξημένη αγγείωση στο εσωτερικό του όζου, την παρουσία μικροεπασβεστώσεων, καθώς και την τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Οι παραπάνω παράγοντες, καθώς και η αυξημένη TSΗ αναγνωρίζονται ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες κακοήθειας και στη μελέτη των Mussa et al. (20) Επιπλέον, επισημαίνεται ότι η αύξηση του μεγέθους του όζου στο πλαίσιο της παρακολούθησης ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με λεβοθυροξίνη αποτελεί ένδειξη κακοήθειας (Πίνακας 2). Στους ενήλικες η διενέργεια FNA σε όζους <1cm ενδείκνυται μόνο σε ασθενείς «υψηλού κινδύνου» (με ιστορικό έκθεσης σε ακτινοβολία ή συνυπάρχουσα τραχηλική λεμφαδενοπάθεια). Ωστόσο, το κριτήριο του μεγέθους του όζου ως προγνωστικό κακοήθειας που θα καθορίσει τον περαιτέρω έλεγχο δε θεωρείται τόσο αξιόπιστο στα παιδιά. Ο λόγος


Καρκίνος θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά και εφήβους: νεότερα δεδομένα

168 είναι τόσο η φυσιολογική μεταβολή στο μέγεθος του θυρεοειδούς αδένα προϊούσης της ηλικίας όσο και το γεγονός ότι το μέγεθος του όζου δε φάνηκε να αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κακοήθειας στον παιδιατρικό πληθυσμό (3,19). Πίνακας 2: Στοιχεία ενδεικτικά καλοήθειας και κακοήθειας θυρεοειδικών όζων

Κακοήθεις όζοι

Υποηχοϊκή εμφάνιση Αυξημένη αγγείωση στο εσωτερικό Ανώμαλη περιφέρεια

Καλοήθεις όζοι

Μικτή ηχογένεια Περιφερική αγγείωση Ομαλά όρια

Μικροεπασβεστώσεις Τραχηλική λεμφαδενοπάθεια Αυξημένη TSH Αύξηση μεγέθους υπό λεβοθυροξίνη Βασισμένο σε • Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, Angelos P, Benvenga S, Cerutti JM, et al. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2015;25(7):716–59.

Η ανεύρεση ενός ύποπτου όζου με τα παραπάνω χαρακτηριστικά, σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς, ακολουθείται από προσδιορισμό της TSH, ώστε να αποφασιστεί εάν θα ακολουθήσει σπινθηρογράφημα, FNA υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση και ακολούθως να καθοριστεί το πλάνο παρακολούθησης ή να προγραμματιστεί χειρουργική επέμβαση. Ο διαγνωστικός αλγόριθμος που προτείνεται παρουσιάζεται στην Εικόνα 1. Η κατηγοριοποίηση των αποτελεσμάτων της FNA γίνεται σύμφωνα με το σύστημα Bethesda, το οποίο περιλαμβάνει 6 κατηγορίες: I) μη διαγνωστική εξέταση II) καλοήθης III) ατυπία απροσδιόριστης σημασίας ή θυλακιώδης βλάβη απροσδιόριστης σημασίας (AUS/FLUS) IV) θυλακιώδες νεόπλασμα ή υποψία αυτού (FN/SFN) V) υποψία κακοήθειας VI) κακοήθης (24). Στις κατηγορίες ΙΙΙ και IV που αντιπροσωπεύουν το 35% του συνόλου , σε αντίθεση με τις συστάσεις που ισχύουν για τους ενήλικες, όπου προτείνεται επανάληψη της FNA, οι οδηγίες του 2015 της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς συστήνουν τη χειρουργική επέμβαση λόγω της αυξημένης πιθανότητας κακοήθειας στα παιδιά (28% για AUS/FLUS και 58% για FN/ SFN) (3). Ωστόσο, νεότερες μελέτες αναφέρουν χαμηλότερη συχνότητα αυτών των ευρημάτων (19% του συνόλου) αλλά και χαμηλότερα ποσοστά κακοήθειας και συγκεκριμένα 11-20% για την κατηγορία AUS/FLUS και 25-28% για την κατηγορία FN/SFN (25), γεγονός που θέτει σε αμφισβήτηση τη μέχρι τώρα εφαρμοζόμενη επιθετική πρακτική στα παιδιά. Επιπλέον, υπερηχογραφικά ευρήματα, όπως ένα TI-RADS σκορ ≥7 (TR5), μπορεί με καλή θετική και αρνητική προγνωστική αξία (83.3% και 85.7% αντίστοιχα) να συμβάλλει στην εντόπιση όζων με χαμηλή πιθανότητα κακοήθειας και στην αποφυγή περιττών χειρουργικών επεμβάσεων (26). Η ελαστογραφία αποτελεί μια ανώδυνη και εύκολη μέθοδο προσδιορισμού των μηχανικών ιδιοτήτων των ιστών (σκληρότητα/ελαστικότητα), η οποία στηρίζεται στην ποσοτικοποίηση της παραμόρφωσης που υφίσταται ο ιστός μετά από άσκηση εξωτερικής δύναμης. Παρά


169 τα υποσχόμενα αποτελέσματα της εφαρμογής της ελαστογραφίας στον ενήλικο πληθυσμό αναφορικά με τη διάκριση καλοήθων και κακοήθων όζων θυρεοειδούς, με τους τελευταίους να παρουσιάζουν μειωμένη ελαστικότητα σε σχέση με τον περιβάλλοντα υγιή ιστό (27), τα δεδομένα για τον παιδιατρικό πληθυσμό παραμένουν λιγοστά. Οι Borysewicz-Sanczyk et al. μελέτησαν 62 όζους, εκ των οποίων οι 17 που χαρακτηρίστηκαν ως «μαλακοί» (strain ratio <2) με την ελαστογραφία χαρακτηρίστηκαν επίσης καλοήθεις στα αποτελέσματα της FNA (αρνητική προγνωστική αξία 100%) (28). Σε μία πιο πρόσφατη μελέτη των Cunha et al. διαπιστώθηκε συμφωνία μεταξύ ελαστογραφίας και αποτελεσμάτων ιστοπαθολογικής εξέτασης σε 78,5% των περιπτώσεων. Σε 3 από τους 32 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη η θυρεοειδεκτομή θα μπορούσε να είχε αποφευχθεί εάν είχε δοθεί προτεραιότητα στο πόρισμα της ελαστογραφίας (29). Τα υποσχόμενα αυτά δεδομένα οδηγούν στο συμπέρασμα πως η εισαγωγή της ελαστογραφίας στο διαγνωστικό αλγόριθμο των όζων θυρεοειδούς θα μπορούσε ενδεχομένως να μειώσει περιττές επεμβατικές πρακτικές, όμως απαιτούνται περισσότερα δεδομένα από μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.

Εικόνα 1: Αλγόριθμος διαχείρισης θυρεοειδικών όζων σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς (2015)

Προεγχειρητικός έλεγχος και χειρουργική επέμβαση

Στο πλαίσιο του προεγχειρητικού ελέγχου είναι θεμελιώδους σημασίας να διαπιστωθεί η ύπαρξη ή μη επέκτασης της νόσου στους τραχηλικούς λεμφαδένες. Για το σκοπό αυτό διενεργείται πλήρης και λεπτομερής υπερηχογραφικός έλεγχος του τραχήλου. Έλεγχος με αξονική ή μαγνητική τομογραφία συστήνεται σε ασθενείς με ευμεγέθεις ή καθηλωμένες θυρεοειδικές μάζες, παράλυση φωνητικών χορδών ή ευμεγέθεις λεμφαδενικές μεταστάσεις για τη βελτιστοποίηση του σχεδιασμού της χειρουργικής επέμβασης. Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι η χρήση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων μπορεί να οδηγήσει σε καθυστέρηση του μετεγχειρητικού ελέγχου και της περαιτέρω θεραπευτικής προσπάθειας για χρονικό διάστημα δύο έως τριών


Καρκίνος θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά και εφήβους: νεότερα δεδομένα

170 μηνών. Αξονική τομογραφία θώρακος ενδείκνυται σε ασθενείς με σημαντική κατάληψη των τραχηλικών λεμφαδένων, οπότε αυξάνεται και ο κίνδυνος πνευμονικών μεταστάσεων (3). Η θεραπεία του θυρεοειδικού καρκίνου στα παιδιά θεωρείται σήμερα πρακτικά ταυτόσημη της ολικής θυρεοειδεκτομής. Σε μία μελέτη παρακολούθησης 215 ασθενών για χρονικό διάστημα 40 ετών διαπιστώθηκε ότι το ποσοστό της τοπικής υποτροπής ήταν 35% σε περίπτωση λοβεκτομής και 6% σε περίπτωση ολικής θυρεοειδεκτομής (30). Η ολική θυρεοειδεκτομή όχι μόνο μειώνει εντυπωσιακά την πιθανότητα υποτροπής αλλά και βελτιστοποιεί τη χρήση του ραδιενεργού ιωδίου και της θυρεοσφαιρίνης στο πλαίσιο του ελέγχου για υπολειπόμενη ή υποτροπιάζουσα νόσο. Η θυρεοειδεκτομή συνοδεύεται από κεντρικό τραχηλικό λεμφαδενικό καθαρισμό σε περίπτωση που τα προεγχειρητικά ή διεγχειρητικά ευρήματα είναι ενδεικτικά μακροσκοπικής εξωθυρεοειδικής επέκτασης. Η διενέργεια κεντρικού τραχηλικού λεμφαδενικού καθαρισμού προφυλακτικά αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας και σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες θα πρέπει να εξετάζεται ανάλογα με το μέγεθος και την πολυεστιακότητα του όγκου, καθώς και την εμπειρία του χειρουργού. Επιβεβαίωση μεταστατικής νόσου με FNA συνίσταται πριν τη διενέργεια πλάγιου τραχηλικού λεμφαδενικού καθαρισμού. Τέλος, στις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς υπογραμμίζεται πως συστήνεται η διενέργεια της χειρουργικής επέμβασης από έμπειρο χειρουργό, ο οποίος ορίζεται ως ένας χειρουργός που διενεργεί τουλάχιστον 30 επεμβάσεις στην περιοχή του τραχήλου ετησίως (3,23,31).

Διαστρωμάτωση κινδύνου και μετεγχειρητική πορεία

Για την καθοδήγηση της μετεγχειρητικής παρακολούθησης και διαχείρισης ευρύτερα η Αμερικανική Εταιρεία Θυρεοειδούς πρότεινε το διαχωρισμό των ασθενών σε τρεις ομάδες κινδύνου (χαμηλού, μέσου και υψηλού). Η διαστρωμάτωση αυτή δεν αποτελεί εργαλείο πρόβλεψης θνησιμότητας αλλά χρησιμοποιείται για τον εντοπισμό των ασθενών που βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο εμμένουσας νόσου στον τράχηλο ή/και ανάπτυξης απομακρυσμένων μεταστάσεων (3). Ωστόσο, οι όροι «περιορισμένες» και «εκτεταμένες» που χρησιμοποιούνται για την περιγραφή των λεμφαδενικών μεταστάσεων είναι αρκετά ασαφείς περιορίζοντας τη χρησιμότητα αυτής της κατηγοριοποίησης. Το 2018 οι Jeon et al. πρότειναν μια αναθεώρηση της παραπάνω κατηγοριοποίησης, ώστε να λαμβάνεται υπόψιν η εντόπιση και ο ακριβής αριθμός των λεμφαδενικών μεταστάσεων. Σε μία αναδρομική μελέτη 203 ασθενών ηλικίας κάτω των 20 ετών κατά τη διάγνωση διαφοροποιημένου καρκίνου θυρεοειδούς διαπίστωσαν ότι η εξωθυρεοειδική επέκταση, καθώς και έκταση των λεμφαδενικών μεταστάσεων αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες εμμένουσας/υποτροπιάζουσας νόσου, ενώ η ηλικία <16 ετών αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την εμφάνιση απομακρυσμένων μεταστάσεων. Με βάση τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης πρότειναν έναν νέο τρόπο διαχωρισμού των ασθενών σε ομάδες χαμηλού μέσου και υψηλού κινδύνου με επίπτωση εμμένουσας/υποτροπιάζουσας νόσου 3%, 24% και 50%, αντίστοιχα (32). Η προσθήκη της εξωθυρεοειδικής επέκτασης στη διαστρωμάτωση κινδύνου υποστηρίζεται και από τα αποτελέσματα των Kim et al, Spinelli et al και Jain et al (33–35). Οι τελευταίοι μάλιστα τόνισαν τη σημασία της μικροσκοπικής εξωθυρεοειδικής επέκτασης ως προγνωστικού παράγοντα μεταστάσεων στους τραχηλικούς λεμφαδένες, αμφοτερόπλευρης και πολυεστιακής νόσου, δεδομένο ιδιαίτερα σημαντικό ειδικά στο πλαίσιο της απόφασης για διενέργεια προφυλακτικού κεντρικού τραχηλικού λεμφαδενικού καθαρισμού (35). Η διαστρωμάτωση κινδύνου των οδηγιών της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς, καθώς και η προτεινόμενη αναθεώρηση συνοψίζονται στον Πίνακα 3.


171 Πίνακας 3: Διαστρωμάτωση κινδύνου σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς και η προτεινόμενη αναθεώρησή τους από Jeon et al.

Ομάδα χαμηλού κινδύνου

Ομάδα μέσου κινδύνου

Ομάδα υψηλού κινδύνου

Αμερικανική Εταιρεία Θυρεοειδούς (2015)

Jeon et al (2018)

Νόσος μακροσκοπικά περιορισμένη στο θυρεοειδή Ν0/Νx1 ή περιορισμένες Ν1α2 λεμφαδενικές μεταστάσεις

Ενδοθυρεοειδική νόσος και Ν0/Νx ή μέχρι 5 Ν1α λεμφαδενικές μεταστάσεις

Εκτεταμένες Ν1α ή περιορισμένες Ν1b3 λεμφαδενικές μεταστάσεις

Εξωθυρεοειδική επέκταση (μικρο5- ή μακροσκοπική6) ή ετερόπλευρες Ν1b ή

Εκτεταμένες Ν1b μεταστάσεις ή τοπικά εκτεταμένος όγκος (Τ4)4 ή/και απομακρυσμένες μεταστάσεις

Αμφοτερόπλευες Ν1b ή >10 λεμφαδενικές μεταστάσεις ή απομακρυσμένες μεταστάσεις

1. Ν0/Νx: απουσία τραχηλικών λεμφαδενικών μεταστάσεων 2. Ν1α: λεμφαδενικές μεταστάσεις στο επίπεδο VI του τραχήλου 3. Ν1b: λεμφαδενικές μεταστάσεις στα επίπεδα I, II, III, IV, V, VII του τραχήλου 4. T4: επέκταση όγκου οποιουδήποτε μεγέθους εκτός της κάψας του θυρεοειδούς στον υποδόριο ιστό, το λάρυγγα, την τραχεία, τον οισοφάγο ή το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο (Τ4α) ή όγκος οποιουδήποτε μεγέθους που διηθεί την προσπονδυλική περιτονία ή περικλείει την καρωτίδα 5. Μικροσκοπική εξωθυρεοειδική επέκταση: επέκταση στους περιθυρεοειδικούς μαλακούς ιστούς ή στο στερνοθυρεοειδή μυ που ανιχνεύεται μόνο μικροσκοπικά 6. Μακροσκοπική εξωθυρεοειδική επέκταση: επέκταση του όγκου στον υποδόριο ιστό, το λάρυγγα, την τραχεία, τον οισοφάγο, το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο

Μετεγχειρητικός έλεγχος

Η παρακολούθηση ξεκινά τυπικά 12 εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση και στοχεύει στην ανίχνευση τυχόν υπολειμματικής νόσου και στον εντοπισμό των ασθενών που θα ωφεληθούν από τη χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου ή από μια νέα χειρουργική επέμβαση. Στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου ο αρχικός μετεγχειρητικός έλεγχος στηρίζεται στον προσδιορισμό της θυρεοσφαιρίνης με κατεσταλμένη την TSH, ενώ στις ομάδες μέσου και υψηλού κινδύνου απαιτείται μέτρηση της θυρεοσφαιρίνης με επίπεδα TSH ≥30 μIU/ml (διεγερμένη θυρεοσφαιρίνη), καθώς και ολοσωματικό σπινθηρογράφημα κατά προτίμηση με Ι-123 (3). Ο ρόλος της διεγερμένης θυρεοσφαιρίνης ως προγνωστικού παράγοντα σε παιδιά με θυρεοειδικό καρκίνο έχει συγκεντρώσει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια. Στους ενήλικες μία μεταανάλυση περίπου 3.947 ασθενών έδειξε πως αποτελεί ένα οικονομικό εργαλείο με υψηλή αρνητική προγνωστική αξία της τάξης του 94% για την παρουσία εμμένουσας νόσου θέτοντας ως όριο την τιμή 10 ng/ml (36). Στον παιδιατρικό πληθυσμό οι πλέον πρόσφατες μελέτες των Klain et al, Karapanou et al και Liu et al επιβεβαιώνουν τη σημασία της διεγερμένης θυρεοσφαιρίνης για την πρόβλεψη εμμένουσας νόσου με αναφερόμενα όρια τα 10, 14 και


Καρκίνος θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά και εφήβους: νεότερα δεδομένα

172 17,8 ng/ml, αντίστοιχα. Η υψηλή αρνητική προγνωστική αξία που αναφέρεται σε όλες τις παραπάνω μελέτες θέτει το ερώτημα του εάν είναι εφικτό να ακολουθηθεί μια πιο συντηρητική πρακτική στην παρακολούθηση και θεραπεία των ασθενών με χαμηλά επίπεδα διεγερμένης θυρεοσφαιρίνης στο μετεγχειρητικό έλεγχο (37–39). Η μετεγχειρητική διαχείριση ασθενών μέσου και υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς συνοψίζεται στην Εικόνα 2.

Εικόνα 2: Μετεγχειρητική διαχείριση ασθενών μέσου και υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς (2015)

Θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο (I-131)

Η συμπληρωματική θεραπεία με I-131 ενδείκνυται για την αντιμετώπιση μη χειρουργήσιμης υπολειπόμενης νόσου στον τράχηλο, καθώς και απομακρυσμένων μεταστάσεων που προσλαμβάνουν ιώδιο και απαιτεί TSH ≥30 μIU/ml, η οποία μπορεί να επιτευχθεί με απόσυρση της θεραπείας με λεβοθυροξίνη για τουλάχιστον 14 ημέρες ή με χορήγηση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης TSH. Ολοσωματικό σπινθηρογράφημα συστήνεται να διενεργείται 4-7 μέρες μετά τη θεραπεία με Ι-131, ενώ η SPECT/CT μπορεί να συμβάλλει στον ακριβή εντοπισμό των εστιών που προσλαμβάνουν ιώδιο (3). Ακόμα και στην περίπτωση ανάπτυξης πνευμονικών μεταστάσεων οι Pawelczak et al σε μία συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας αναφέρουν ότι η χορήγηση I-131 μετά από χειρουργείο και καταστολή του θυρεοειδούς οδήγησε σε πλήρη ή μερική ανταπόκριση στο 47,32% και στο 38,39% αντίστοιχα (40).


173 Η θεραπεία με I-131 παρουσιάζει τόσο πρώιμες όσο και όψιμές επιπλοκές. Οι πρώιμες επιπλοκές που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν ναυτία, εμετό, σιελαδενίτιδα, ξηροστομία, τερηδόνα, στοματίτιδα, ξηροφθαλμία, απόφραξη του ρινοδακρυϊκού πόρου, θυρεοειδίτιδα και καταστολή του μυελού των οστών, ενώ οι όψιμες σιελαδενίτιδα καταστολή του μυελού των οστών, πνευμονική ίνωση, δεύτερες κακοήθειες και διαταραχές γονιμότητας (3,23,41,42). Αναφορικά με τις όψιμες επιπλοκές σε μία μελέτη 65 ενηλίκων με ιστορικό παιδιατρικού καρκίνου θυρεοειδούς δυσλειτουργία σιελογόνων αδένων παρατηρήθηκε στο 47,6% και μέτρια έως σοβαρή ξηροστομία στο 35,5%, ενώ η σοβαρότητα της ξηροστομίας συσχετίστηκε με την αθροιστική ενεργότητα του ραδιενεργού ιωδίου (43). Επιπλέον, αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας των σιελογόνων αδένων παρατηρείται από 6 μήνες έως και 10 έτη αργότερα (44). Η θεραπεία με I-131 ασθενών με διαφοροποιημένο καρκίνωμα θυρεοειδούς φάνηκε να προκαλεί ήπια έως μέτρια καταστολή του μυελού με περιορισμένη κλινική σημασία στο πλαίσιο της παρακολούθησης έως και ένα έτος μετά τη θεραπεία, ενώ η χρόνια καταστολή του μυελού των οστών θεωρείται εξαιρετικά σπάνια (3,45). Σε μελέτη που συμπεριέλαβε 30.278 ασθενείς παρατηρήθηκε ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης δεύτερης κακοήθειας ήταν υψηλότερος στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με I-131 για διαφοροποιημένο καρκίνο θυρεοειδούς τόσο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό όσο και σε σχέση με τους ασθενείς όπου δε χορηγήθηκε συμπληρωματική θεραπεία με I-131 (Σχετικός κίνδυνος 1,16) (46). Ιδιαίτερα αναφορικά με τις αιματολογικές κακοήθειες οι Molenaar et al σε μία πρόσφατη μελέτη 148.215 ασθενών, εκ των οποίων το 47% έλαβε ραδιενεργό ιώδιο, διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με I-131 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης Οξείας και Χρόνιας Μυελογενούς Λευχαιμίας αλλά όχι άλλων αιματολογικών κακοηθειών με λόγο κινδύνου 1,79 και 3,44 αντίστοιχα (47). Τέλος, τα τελευταία δεδομένα σχετικά με την επίδραση στη γονιμότητα είναι καθησυχαστικά, μιας και η θεραπεία με I-131 δε φάνηκε να συσχετίζεται με δυσμενείς επιπτώσεις σε παραμέτρους αναπαραγωγικής υγείας, αλλά και ούτε στα επίπεδα της αντιμυλλερίου ορμόνης, ως δείκτη των ωοθηκικών αποθεμάτων σε μακροχρόνια παρακολούθηση παιδιατρικών ασθενών (48).

Παρακολούθηση

Η παρακολούθηση περιλαμβάνει τη μέτρηση των επιπέδων της θυρεοσφαιρίνης (ενώ χορηγείται θεραπεία με λεβοθυροξίνη) κάθε 3-6 μήνες για 2-3 έτη, ανάλογα με την ομάδα κινδύνου, και στη συνέχεια ετησίως. Η TSH πρέπει να διατηρείται κατεσταλμένη σε επίπεδα που καθορίζονται από την ομάδα κινδύνου (<0,1 σε ασθενείς υψηλού, 0,1-0,5 σε ασθενείς μέσου και 0,5-1 mIU/L σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου). Υπερηχογράφημα τραχήλου διενεργείται 6 μήνες μετά τη χειρουργική επέμβαση και ακολούθως με συχνότητα που καθορίζεται επίσης με βάση την ομάδα κινδύνου. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με I-131 προσδιορισμός διεγερμένης θυρεοσφαιρίνης και ολοσωματικό σπινθηρογράφημα με Ι-123 συστήνεται 1-2 έτη μετά τη θεραπεία. Σε περιπτώσεις ασθενών με αυξημένα επίπεδα θυρεοσφαιρίνης αλλά αρνητικό υπερηχογράφημα και σπινθηρογράφημα η αξονική τομογραφία τραχήλου και θώρακος μπορεί να είναι διαφωτιστική (3,23,31).

Μοριακά ευρήματα-στοχευμένες θεραπείες

Τα μοριακά ευρήματα στα παιδιά διαφέρουν σε σχέση με τον ενήλικο πληθυσμό, με τις αναδιατάξεις γονιδίων να είναι συχνότερες και τις σημειακές μεταλλάξεις σε πρωτοογκογονίδια σημαντικά σπανιότερες. Η μετάλλαξη BRAF V600E και οι μεταλλάξεις στο γονίδιο RAS


Καρκίνος θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά και εφήβους: νεότερα δεδομένα

174 αποτελούν τα συχνότερα ευρήματα σε ενήλικους ασθενείς με θηλώδες και θυλακιώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αντίστοιχα, ενώ οι αναδιατάξεις του γονιδίου RET αποτελούν το συχνότερο εύρημα σε παιδιά με θηλώδες καρκίνωμα που αποτελεί και τη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Άλλες αναδιατάξεις που απαντώνται συχνά σε θηλώδη καρκινώματα στα παιδιά αφορούν τα γονίδια NTRK, BRAF και ALK, ενώ σπάνια αναφέρεται αναδιάταξη PAX8PPARg. Επίσης, ανιχνεύονται σημειακές μεταλλάξεις στα BRAF και RAS. Στο θυλακιώδες καρκίνωμα έχουν εντοπιστεί σημειακές μεταλλάξεις του γονιδίου RAS, ενώ οι ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου RET κυριαρχούν στις περιπτώσεις μυελοειδούς καρκινώματος (6,23). Τα μοριακά ευρήματα, αν και ακόμη περιορισμένα στα παιδιά, σε όλους τους τύπους -πλην του θηλώδους καρκινώματος- προσφέρουν νέες προοπτικές τόσο στη λήψη αποφάσεων στις κατηγορίες III και IV κατά Bethesda στα ευρήματα της FNA, όσο και στη θεραπεία της μικρής ομάδας των παιδιών με νόσο ανθεκτική στο ραδιενεργό ιώδιο. Οι αναστολείς κινασών τυροσίνης με πολλαπλούς στόχους sorafenib και lenvatinib αποτελούν ίσως την καλύτερα μελετημένη ομάδα φαρμάκων Στον παιδιατρικό πληθυσμό οι Waguespack et al ήταν οι πρώτοι που χρησιμοποίησαν το sorafenib σε ένα κορίτσι 14 ετών με θηλώδες καρκίνωμα και πνευμονικές μεταστάσεις ανθεκτικές στο I-131 με εξαιρετικά αποτελέσματα (49), ενώ αργότερα οι Aller et al ανέφεραν μερική ανταπόκριση (διάρκειας 4 μηνών) σε κορίτσι 13 ετών με μεταστατικό μυελοειδές καρκίνωμα σε έδαφος ΜΕΝ2Β (50). Επιπλέον, η χορήγηση sorafenib αποδείχθηκε καλή εναλλακτική και σε περιπτώσεις ασθενών με θηλώδες καρκίνωμα και πνευμονικές μεταστάσεις, όπου η θεραπεία με I-131 δεν ήταν ανεκτή από τον ασθενή, λόγω διαταραχής του αυτιστικού φάσματος (51) ή δεν ήταν εφικτή η έγκαιρη χορήγησή της (52). Εξίσου ενθαρρυντικά ήταν και τα αποτελέσματα από τη χορήγηση lenvatinib σε τρεις παιδιατρικούς ασθενείς με πνευμονικές μεταστάσεις ανθεκτικές στο I-131 με δύο εκ των τριών να παραμένουν σταθεροί για χρονικό διάστημα 23 και 11 μηνών αντίστοιχα και τον τρίτο να παρουσιάζει βελτίωση αλλά να τίθεται σε διαφορετική στοχευμένη θεραπεία λόγω μοριακού ελέγχου (53). Η χορήγηση του vandetanib σε παιδιά με μη χειρουργήσιμο μεταστατικό μυελοειδες καρκίνωμα σε έδαφος ΜΕΝ2Β είχε ως αποτέλεσμα σημαντική πτώση των επιπέδων της καλσιτονίνης, μείωση του μεγέθους του πρωτοπαθούς όγκου, των λεμφαδενικών και πνευμονικών μεταστάσεων, ενώ παράλληλα ήταν καλά ανεκτό (54–56). Μια κλινική δοκιμή φάσης 1 που περιλάμβανε χορήγηση του cabozantinib σε παιδιά με ανθεκτικούς ή υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους συμπεριέλαβε και 5 ασθενείς με μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς, δύο εκ των οποίων παρουσίασαν μερική ανταπόκριση (57). Εκτός των αναστολέων κινασών τυροσίνης με πολλαπλούς στόχους που αναφέρθηκαν παραπάνω έχουν αναπτυχθεί και πιο εκλεκτικοί παράγοντες. Από αυτούς στον παιδιατρικό πληθυσμό έχει δοκιμαστεί το larotrectinib σε περιπτώσεις NTRK αναδιατάξεων (58) και τα crizotinib και alectinib σε ALK αναδιατάξεις (59), ενώ σε εξέλιξη βρίσκονται κλινικές μελέτες για τη χρήση των selpercatinib/LOXO-292 (NCT03899792, NCT03157128, NCT04211337) και pralsetinib/BLU-667 (NCT04204928), νέων εκλεκτικών αναστολέων του RET (60).

Συμπεράσματα

Οι οδηγίες του 2015 της Αμερικανικής Εταιρείας Θυρεοειδούς χαράσσουν ένα ρυθμιστικό πλαίσιο για την αντιμετώπιση του θυρεοειδικού καρκίνου στον παιδιατρικό πληθυσμό. Ωστόσο, νεότερα δεδομένα σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης κακοήθειας, την εκτίμηση των όζων και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της FNA, τα κριτήρια ένταξης των ασθενών σε ομάδες κινδύνου, την προγνωστική αξία των επιπέδων της θυρεοσφαιρίνης και την ασφάλεια της χορήγησης ραδιενεργού ιωδίου διασαφηνίζουν ορισμένα πεδία στα οποία υπήρχε αβεβαιότητα. Ακόμη, η εξερεύνηση νέων τεχνικών, όπως η ελαστογραφία και η μοριακή μελέτη των όγκων δημιουργούν νέες προοπτικές στη διάγνωση και θεραπεία των ασθενών.

Βιβλιογραφία

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M, et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2017, National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.


175 gov/csr/1975_2017/, based on November 2019 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2020. 2. Turcotte LM, Neglia JP. Subsequent malignant neoplasms in the survivor of childhood cancer: where we have been and where we are going? Future oncology.2017;13:23. 3. Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, Angelos P, Benvenga S, Cerutti JM, et al. Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2015;25(7):716–59. 4. Hogan AR, Zhuge Y, Perez EA, Koniaris LG, Lew JI, Sola JE. Pediatric thyroid carcinoma: incidence and outcomes in 1753 patients. J Surg Res. 2009;156(1):167–72. 5. Chan CM, Young J, Prager J, Travers S. Pediatric Thyroid Cancer. Adv Pediatr. 2017;64(1):171–90. 6. Paulson VA, Rudzinski ER, Hawkins DS. Thyroid cancer in the pediatric population. Genes (Basel). 2019;10(9). 7. Zimmermann MB, Galetti V. Iodine intake as a risk factor for thyroid cancer: a comprehensive review of animal and human studies. Thyroid Res. 2015;8:8. 8. Rose J, Wertheim BC, Guerrero MA. Radiation treatment of patients with primary pediatric malignancies: risk of developing thyroid cancer as a secondary malignancy. Am J Surg. 2012;204(6):881–7. 9. Veiga LHS, Lubin JH, Anderson H, de Vathaire F, Tucker M, Bhatti P, et al. A pooled analysis of thyroid cancer incidence following radiotherapy for childhood cancer. Radiat Res. 2012;178(4):365–76. 10. Lubin JH, Adams MJ, Shore R, Holmberg E, Schneider AB, Hawkins MM, et al. Thyroid Cancer Following Childhood Low-Dose Radiation Exposure: A Pooled Analysis of Nine Cohorts. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(7):2575–83. 11. Stefan AI, Piciu A, Mester A, Apostu D, Badan M, Badulescu CI. Pediatric thyroid cancer in Europe: An overdiagnosed condition? A literature review. Diagnostics. 2020;10(2):1–13. 12. Tuttle RM, Vaisman F, Tronko MD. Clinical presentation and clinical outcomes in Chernobyl-related paediatric thyroid cancers: what do we know now? What can we expect in the future? Clin Oncol (R Coll Radiol). 2011 ;23(4):268–75. 13. Radetti G, Loche S, D’Antonio V, Salerno M, Guzzetti C, Aversa T, et al. Influence of Hashimoto Thyroiditis on the Development of Thyroid Nodules and Cancer in Children and Adolescents. J Endocr Soc. 2019;3(3):607–16. 14. Won JH, Lee JY, Hong HS, Jeong SH. Thyroid nodules and cancer in children and adolescents affected by Hashimoto’s thyroiditis. Br J Radiol. 2018;91(1087):20180014. 15. Keskin M, Savas-Erdeve S, Aycan Z. Co-Existence of Thyroid Nodule and Thyroid Cancer in Children and Adolescents with Hashimoto Thyroiditis: A Single-Center Study. Horm Res Paediatr. 2016;85(3):181–7. 16. Skarpa V, Kousta E, Tertipi A, Anyfandakis K, Vakaki M, Dolianiti M, et al. Epidemiological characteristics of children with autoimmune thyroid disease. Hormones (Athens). 2011;10(3):207–14. 17. Corrias A, Cassio A, Weber G, Mussa A, Wasniewska M, Rapa A, et al. Thyroid nodules and cancer in children and adolescents affected by autoimmune thyroiditis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(6):526–31. 18. Fiore E, Rago T, Latrofa F, Provenzale MA, Piaggi P, Delitala A, et al. Hashimoto’s thyroiditis is associated with papillary thyroid carcinoma: role of TSH and of treatment with L-thyroxine. Endocr Relat Cancer. 2011;18(4):429–37. 19. Mussa A, De Andrea M, Motta M, Mormile A, Palestini N, Corrias A. Predictors of Malignancy in Children with Thyroid Nodules. J Pediatr. 2015;167(4):886-892. 20. Zirilli G, Salzano G, Corica D, Pajno GB, Mignosa C, Pepe G, et al. Thyrotropin serum levels and coexistence with Hashimoto’s thyroiditis as predictors of malignancy in children with thyroid nodules. Italian journal of pediatrics. 2019;45(1):96. 21. Iliadou PK, Effraimidis G, Konstantinos M, Grigorios P, Mitsakis P, Patakiouta F, et al. Chronic lymphocytic thyroiditis is associated with invasive characteristics of differentiated thyroid carcinoma in children and adolescents. [published erratum in Eur J Endocrinol. 2016;174(2):X1] Eur J Endocrinol. 2015;173(6):827–33.


Καρκίνος θυρεοειδούς αδένα σε παιδιά και εφήβους: νεότερα δεδομένα

176 22. Hacıhamdioğlu B, Oçal G, Berberoğlu M, Savaş Erdeve S, Camtosun E, Kocaay P, et al. The evaluation of thyroid carcinoma in childhood and concomitance of autoimmune thyroid disorders. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014 ;27(9–10):901–8. 23. Prasad PK, Mahajan P, Hawkins DS, Mostoufi-Moab S, Venkatramani R. Management of pediatric differentiated thyroid cancer: An overview for the pediatric oncologist. Pediatr Blood Cancer. 2020;67(6):1–10. 24. Cibas ES, Ali SZ. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2017;27(11):1341–6. 25. Wang H, Mehrad M, Ely KA, Liang J, Solórzano CC, Neblett WW 3rd, et al. Incidence and malignancy rates of indeterminate pediatric thyroid nodules. Cancer Cytopathol. 2019;127(4):231–9. 26. Arora S, Khoury J, Trout AT, Chuang J. Improving Malignancy Prediction in AUS/FLUS Pediatric Thyroid Nodules with the Aid of Ultrasound. Horm Res Paediatr. 2020;1–6. 27. Rago T, Vitti P. Role of thyroid ultrasound in the diagnostic evaluation of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22(6):913–28. 28. Borysewicz-Sanczyk H, Dzieciol J, Sawicka B, Bossowski A. Practical Application of Elastography in the Diagnosis of Thyroid Nodules in Children and Adolescents. Horm Res Paediatr. 2016;86(1):39–44. 29. Cunha GB, Marino LCI, Yamaya A, Kochi C, Monte O, Longui CA, et al. Elastography for the evaluation of thyroid nodules in pediatric patients. Radiol Bras. 2019;52(3):141–7. 30. Hay ID, Gonzalez-Losada T, Reinalda MS, Honetschlager JA, Richards ML, Thompson GB. Long-term outcome in 215 children and adolescents with papillary thyroid cancer treated during 1940 through 2008. World J Surg. 2010;34(6):1192–202. 31. Chan CM, Young J, Prager J, Travers S. Pediatric Thyroid Cancer. Adv Pediatr. 2017;64(1):171–90. 32. Jeon MJ, Kim YN, Sung T-Y, Hong SJ, Cho YY, Kim TY, et al. Practical Initial Risk Stratification Based on Lymph Node Metastases in Pediatric and Adolescent Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2018;28(2):193–200. 33. Kim J, Sun Z, Adam MA, Adibe OO, Rice HE, Roman SA, et al. Predictors of nodal metastasis in pediatric differentiated thyroid cancer. J Pediatr Surg. 2017;52(1):120–3. 34. Spinelli C, Tognetti F, Strambi S, Morganti R, Massimino M, Collini P. Cervical Lymph Node Metastases of Papillary Thyroid Carcinoma, in the Central and Lateral Compartments, in Children and Adolescents: Predictive Factors. World J Surg. 2018;42(8):2444–53. 35. Jain NK, Mostoufi-Moab S, Hawkes CP, Nelson ND, Surrey LF, Jones ZS, et al. Extrathyroidal Extension is an Important Predictor of Regional Lymph Node Metastasis in Pediatric Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2020;30(7):1037–43. 36. Webb RC, Howard RS, Stojadinovic A, Gaitonde DY, Wallace MK, Ahmed J, et al. The utility of serum thyroglobulin measurement at the time of remnant ablation for predicting disease-free status in patients with differentiated thyroid cancer: a meta-analysis involving 3947 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2754–63. 37. Klain M, Zampella E, Manganelli M, Gaudieri V, Nappi C, D’Antonio A, et al. Risk of structural persistent disease in pediatric patients with low or intermediate risk differentiated thyroid cancer. Endocrine. 2020 Jun; 38. Karapanou O, Tzanela M, Rondogianni P, Dacou-Voutetakis C, Chiotis D, Vlassopoulou B, et al. Long-term outcome of differentiated thyroid cancer in children and young adults: risk stratification by ATA criteria and assessment of pre-ablation stimulated thyroglobulin as predictors of disease persistence. Endocrine. 2020 39. Liu L, Zhang X, Tian T, Huang R, Liu B. Prognostic Value of Pre-Ablation Stimulated Thyroglobulin in Children and Adolescents with Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2020;30(7):1017–24. 40. Pawelczak M, David R, Franklin B, Kessler M, Lam L, Shah B. Outcomes of children and adolescents with well-differentiated thyroid carcinoma and pulmonary metastases following 131I treatment: a systematic review. Thyroid. 2010;20(10):1095–101. 41. Fard-Esfahani A, Emami-Ardekani A, Fallahi B, Fard-Esfahani P, Beiki D, Hassanzadeh-Rad A, et al. Adverse effects of radioactive iodine-131 treatment for differentiated thyroid carcinoma.


177 Nucl Med Commun. 2014;35(8):808–17. 42. Albano D, Bertagna F, Panarotto MB, Giubbini R. Early and late adverse effects of radioiodine for pediatric differentiated thyroid cancer. Pediatr Blood Cancer. 2017 ;64(11). 43. Selvakumar T, Nies M, Klein Hesselink MS, Brouwers AH, van der Horst-Schrivers ANA, Klein Hesselink EN, et al. Long-term effects of radioiodine treatment on salivary gland function in adult survivors of pediatric differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med. 2018;60(2):172177. 44. Sharma E, Dahal S, Sharma P, Bhandari A, Gupta V, Dahal S. Secondary Salivary Gland Malignancy in Thyroid Cancer: A United States Population Based Study. J Clin Med Res. 2018;10(7):601–5. 45. Dong P, Wang L, Huang R, Li L. Bone marrow suppression in pediatric patients with differentiated thyroid cancer following empirical radioiodine therapy. Medicine (Baltimore). 2020;99(31):e21398. 46. Brown AP, Chen J, Hitchcock YJ, Szabo A, Shrieve DC, Tward JD. The risk of second primary malignancies up to three decades after the treatment of differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(2):504–15. 47. Molenaar RJ, Sidana S, Radivoyevitch T, Advani AS, Gerds AT, Carraway HE, et al. Risk of Hematologic Malignancies After Radioiodine Treatment of Well-Differentiated Thyroid Cancer. J Clin Oncol. 2018;36(18):1831–9. 48. Nies M, Cantineau AEP, Arts EGJM, van den Berg MH, van Leeuwen FE, Muller Kobold AC, et al. Long-Term Effects of Radioiodine Treatment on Female Fertility in Survivors of Childhood Differentiated Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2020;30(8):1169–76. 49. Waguespack SG, Sherman SI, Williams MD, Clayman GL, Herzog CE. The successful use of sorafenib to treat pediatric papillary thyroid carcinoma. Thyroid. 2009;19(4):407–12. 50. Aller S, Popescu A, Rao S, Morgan E, Gosiengfiao Y. Transient partial response to sorafenib treatment in an adolescent patient with MEN2B syndrome and end-stage medullary thyroid carcinoma. Pediatr Blood Cancer. 2012;58(1):98–100. 51. Higuchi Y, Motoki T, Ishida H, Kanamitsu K, Washio K, Oyama T, et al. Sorafenib treatment for papillary thyroid carcinoma with diffuse lung metastases in a child with autism spectrum disorder: a case report. BMC Cancer. 2017;17(1):775. 52. Iyer P, Mayer JLR, Ewig JM. Response to sorafenib in a pediatric patient with papillary thyroid carcinoma with diffuse nodular pulmonary disease requiring mechanical ventilation. Thyroid. 2014;24(1):169–74. 53. Mahajan P, Dawrant J, Kheradpour A, Quintanilla NM, Lopez ME, Orth RC, et al. Response to lenvatinib in children with papillary thyroid carcinoma. Thyroid. 2018;28(11):1450–4. 54. Milner TD, Ronghe M, Shaikh MG, MacGregor FB, Reed N. Vandetanib Tumor Shrinkage in Metastatic Medullary Thyroid Cancer Allowing Surgical Resection of the Primary Site: A Case Report. J Pediatr Hematol Oncol. 2019;41(5):e329–32. 55. Kraft IL, Akshintala S, Zhu Y, Lei H, Derse-Anthony C, Dombi E, et al. Outcomes of Children and Adolescents with Advanced Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma Treated with Vandetanib. Clin Cancer Res. 2018;24(4):753–65. 56. Narayanan VK, Ronghe M, MacGregor FB, Bradshaw N, Davidson R, Welbury R, et al. Use of Vandetanib in Metastatic Medullary Carcinoma of Thyroid in a Pediatric Patient With Multiple Endocrine Neoplasia 2B. J Pediatr Hematol Oncol. 2016;38(2):155–7. 57. Chuk MK, Widemann BC, Minard CG, Liu X, Kim A, Bernhardt MB, et al. A phase 1 study of cabozantinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including CNS tumors: Trial ADVL1211, a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(8):e27077. 58. Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, Turpin B, Federman N, Albert CM, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2018;19(5):705–14. 59. Hillier K, Hughes A, Shamberger RC, Shusterman S, Perez-Atayde AR, Wassner AJ, et al. A Novel ALK Fusion in Pediatric Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2019;29(11):1704–7. 60. Subbiah V, Yang D, Velcheti V, Drilon A, Meric-Bernstam F. State-of-the-Art Strategies for Targeting RET-Dependent Cancers. J Clin Oncol. 2020;38(11):1209–21.


ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

178

Η συμβολή του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου (pictorial essay) στα παιδιά

Αλληλογραφία Σφακιωτάκη Ροδάνθη Ευρώτα 22 Ν. Ψυχικό ΤΚ 15451 Αθήνα Τ. 6977748270 e-mail:rodosfa@hotmail.com

Σφακιωτάκη Ροδάνθη, Πιτσουλάκη Δέσποινα, Αθανασίου Αναστασία, Χουντάλα ‘Αννα

Περίληψη

Οι παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου, πέραν της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (ΓΟΠ), είναι αρκετά σπάνιες στον παιδιατρικό πληθυσμό. Οι συχνότερες περιλαμβάνουν την ολισθαίνουσα διαφραγματοκήλη, την οισοφαγίτιδα, τους κιρσούς οισοφάγου, την κύστη εντερικού διπλασιασμού και την αχαλασία. Οι παθήσεις αυτές εμφανίζουν ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων, συμπεριλαμβανομένων αρκετών ασυμπτωματικών περιστατικών. Η κλινική εξέταση μπορεί να προσφέρει λίγες μόνο πληροφορίες σχετικά με ασυμπτωματικούς ασθενείς και στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεται λεπτομερές ιστορικό. Στοιχεία για τη μορφολογία και τη λειτουργικότητα του κατώτερου οισοφάγου μπορούν να αποκτηθούν γρήγορα, με σχετικά χαμηλό κόστος, χωρίς τη δυσφορία των ασθενών και χωρίς την έκθεσή τους σε ακτινοβολία, με το υπερηχογράφημα κοιλίας. Ο εκπαιδευτικός σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των απεικονιστικών ευρημάτων και η συμβολή του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου. Λαμβάνοντας υπόψη τα ευρήματα αυτά, οι παιδίατροι μπορούν να προσαρμόσουν το θεραπευτικό πρωτόκολλο σύμφωνα με το εκάστοτε υποκείμενο νόσημα. Λέξεις κλειδιά: οισοφάγος, υπερηχογράφημα, παιδί, διαφραγματοκήλη, κύστη διπλασιασμού, αχαλασία

Σφακιωτάκη Ροδάνθη Πιτσουλάκη Δέσποινα Χουντάλα ‘Αννα Γ.Ν. Παίδων Αθηνών “Π & Α Κυριακού”, Ακτινολογικό εργαστήριο Αθανασίου Αναστασία Γ.Ν. Παίδων Αθηνών “Π & Α Κυριακού”, Α’ Παιδιατρική Κλινική


REVIEW ARTICLES

179 Correspondence Sfakiotaki Rodanthi Εvrota 22, N. Psychiko ΤΚ 15451 Athens Τ. +30 6977748270 e-mail:rodosfa@hotmail.com

Evaluation of lower esophagus and its pathology with transabdominal ultrasound in pediatric patients Sfakiotaki Rodanthi, Pitsoulaki Despoina, Athanasiou Anastasia, Hountala Anna

Abstract

Pediatric lower esophageal disorders, apart from gastroesophageal reflux, are rare in the pediatric population. The most common ones include hiatal hernia, esophagitis, esophageal varices, duplication cyst, and achalasia. These disorders have a spectrum of clinical symptoms, including a number of asymptomatic cases. Clinical examination can provide little information in patients who are asymptomatic. However morphologic and functional information of lower esophagus can be acquired rapidly, relatively inexpensive, with no patient discomfort and no radiation exposure by transabdominal ultrasonography. The educational objective of this pictorial essay is to present the imaging findings and the contribution of transabdominal sonography in the diseases of lower esophagus. Taking into account these findings, pediatricians can adapt the treatment protocol to the different diagnostic results. Keywords: esophagus; ultrasound; pediatric; hiatus hernia; esophageal duplication cyst; achalasia

Εισαγωγή

Οι παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου, πέραν της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης (ΓΟΠ), είναι αρκετά σπάνιες στα παιδιά. Οι συχνότερες αφορούν, την ολισθαίνουσα διαφραγματοκήλη, την οισοφαγίτιδα, τους κιρσούς οισοφάγου, την κύστη εντερικού διπλασιασμού (1:4.500 γεννήσεις) και την αχαλασία (0,11:100.000 παιδιά το χρόνο). Η ΓΟΠ και η ολισθαίνουσα διαφραγματοκήλη συνήθως εμφανίζονται με ήπια συμπτωματολογία, ενώ οι κιρσοί οισοφάγου εάν αιμορραγήσουν αποτελούν πολύ σοβαρή, επείγουσα κατάσταση. H βαρύτητα της οισοφαγίτιδας ποικίλλει και εξαρτάται από το αίτιο που την προκαλεί (ΓΟΠ, λοιμώδες, καυστικό, ακτινοβολία). Τέλος, η κύστη εντερικού διπλασιασμού παρουσιάζει μεγάλο εύρος στη βαρύτητα των κλινικών της εκδηλώσεων ανάλογα με το μέγεθος, τη θέση και τον τύπο της κύστης.

Sfakiotaki Rodanthi Pitsoulaki Despoina Hountala Anna Children's Hospital "P. & A. Kyriakou", Athens, Greece, Radiology Department Athanasiou Anastasia Children's Hospital "P. & A. Kyriakou", Athens, Greece, 1st Department of Pediatrics

Η διάγνωση των παθήσεων του κατώτερου οισοφάγου τίθεται δύσκολα μόνο από την κλινική εξέταση, δεδομένου ότι πολλοί ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί ή παρουσιάζουν ήπια συμπτωματολογία και το λεπτομερές ιστορικό σε αυτές τις περιπτώσεις είναι απαραίτητο. Ωστόσο η σπανιότητα κάποιων από αυτές τις παθήσεις στους παιδιατρικούς ασθενείς, καθιστά ακόμα πιο δύσκολη την αναγνώρισή τους στην καθημερινή κλινική πράξη χωρίς τη συμβολή των απεικονιστικών μεθόδων. Οι μέθοδοι που συμβάλλουν στην μελέτη τους είναι το υπερηχογράφημα, η ακτινοσκοπική εξέταση του οισοφάγου με κατάποση βαριούχου διαλύματος και σε κάποιους ασθενείς απαιτείται τελικά ενδοσκόπηση. Την τελευταία δεκαετία όλο και συχνότερα χρησιμοποιείται το υπερηχογράφημα που πέραν του τόσο σημαντικού πλεονεκτήματός του να μην επιβαρύνει τον μικρό ασθενή με ιοντίζουσα ακτινοβολία, παρέχει και πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τη μορφολογία και τη λειτουργικότητα του ενδοκοιλιακού τμήματος του οισοφάγου Σκοπός της ανασκόπησης αυτής είναι η μελέτη της διαγνωστικής ικανότητας του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου.


Η συμβολή του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου

180

Τεχνική του υπερηχογραφήματος οισοφάγου

Το μήκος του ενδοκοιλιακού τμήματος του οισοφάγου, η γαστροοισοφαγική γωνία (γωνία His), καθώς και η παρουσία διαφαγματοκήλης μπορούν να μελετηθούν με υπερήχους (1). Το υπερηχογράφημα έχει τη δυνατότητα να εξετάσει αξιόπιστα μόνο το κατώτερο τμήμα του οισοφάγου και το αρχικό του στομάχου. Για την μελέτη της περιοχής, απαραίτητη είναι η επαρκής πλήρωση του στομάχου με γάλα ή χαμομήλι αμέσως πριν την εξέταση, ώστε ο μικρός ασθενής να παραμείνει όσο το δυνατόν ήρεμος και να διαταθεί επαρκώς ο στόμαχος. Η εξέταση πραγματοποιείται με τον ασθενή σε ύπτια αριστερή λοξή, ή ακόμα και σε όρθια θέση, με κυρτό ή γραμμικό ηχοβολέα, κάτω από την ξιφοειδή απόφυση, ελάχιστα αριστερά της μέσης γραμμής (2). Σε επιμήκεις τομές το ενδοκοιλιακό τμήμα του οισοφάγου απεικονίζεται ως σωληνώδης σχηματισμός. Το τοίχωμά του αποτελείται από εξωτερικό υπόηχο-γραμμοειδή σχηματισμό, που αντιστοιχεί στο μυικό τοίχωμα και εσωτερικό ηχογενή-γραμμοειδή που αντιστοιχεί στο βλεννογόνο και την υποβλεννογόνια στοιβάδα. Σε εγκάρσιες τομές έχει τη χαρακτηριστική εικόνα στόχου, με τον υπόηχο εξωτερικό δακτύλιο να αντιστοιχεί στο μυϊκό τοίχωμα και το ηχογενές κέντρο στο βλεννογόνο και το συμπεπτωκότα αυλό. Το μήκος του ενδοκοιλιακού οισοφάγου μεταβάλλεται ανάλογα με την ηλικία, την αναπνευστική φάση και την αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης. Οι μετρήσεις πραγματοποιούνται στο τέλος της εκπνοής, από το σημείο που ο οισοφάγος διέρχεται από το οισοφαγικό τρήμα έως τη βάση του τριγώνου που δημιουργείται από τις γαστρικές πτυχές στην πρόσθια επιφάνεια του θόλου του στομάχου (καρδιακό στόμιο) (3) (Εικόνα 1). Η μέση τιμή του μήκους του οισοφάγου στα νεογνά μετράται 22,2χιλ., στα παιδιά ενός έτους 27,2χιλ. και υπερβαίνει τα 34χιλ. στα παιδιά άνω των 6 ετών (1). Η συνολική διάμετρος του οισοφάγου, η οποία μετράται σε εγκάρσιες τομές, φυσιολογικά δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10χιλ. Η γωνία His, που αντιπροσωπεύει τη γαστροοισοφαγική γωνία, μετράται στην ίδια τομή μεταξύ του ενδοκοιλιακού οισοφάγου και της πρόσθιας επιφάνειας του στομάχου (Εικόνα 2) . Φυσιολογικές θεωρούνται οι γωνίες που κυμαίνονται από 70-100ο, ήπια αμβλείες 100ο-130ο και αμβλείες 130ο-180ο (4) . Επιπλέον, οι τιμές αυτές δεν φαίνεται να σχετίζονται με την ηλικία ή το φύλο του ασθενούς (5). Το πάχος του τοιχώματος που περιλαμβάνει όλες τις στοιβάδες από το βλεννογόνο έως τον ορογόνο μετράται στο πρόσθιο τοίχωμα της μεσότητας του ενδοκοιλιακού οισοφάγου και οι φυσιολογικές τιμές κυμαίνονται από 2,1-5,7χιλ. ανάλογα με την ηλικία του εξεταζόμενου.

Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

Γ-Ο παλινδρόμηση ορίζεται η παλινδρόμηση γαστρικού υγρού ή και εντερικού περιεχομένου στον οισοφάγο με ή χωρίς την παρουσία εμέτων. Αποτελεί φυσιολογικό φαινόμενο στην διάρκεια του πρώτου χρόνου ζωής και η διάγνωση τίθεται με την κλινική εξέταση και το λεπτομερές ιστορικό. Κλινικά, στα βρέφη εκδηλώνεται με αναγωγές, εμέτους και ευερεθιστότητα, αν και αυτά είναι συμπτώματα που απαντώνται και σε υγιή βρέφη. Τα μεγάλα παιδιά εμφανίζουν οπισθοστερνικό καύσο και θωρακαλγία. Τα άτυπα συμπτώματα της ΓΟΠ περιλαμβάνουν βήχα, δύσπνοια, συριγμό και οδυνοφαγία. Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικάνικης Εταιρείας Παιδογαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής και της αντίστοιχης Ευρωπαϊκής, το βαριούχο γεύμα και το υπερηχογράφημα δεν συστήνονται για εξέταση ρουτίνας στους παιδιατρικούς ασθενείς με υποψία ΓΟΠ (6). Διεξάγονται μόνο για να αποκλεισθούν υποκείμενες ανατομικές ανωμαλίες, όπως διαφραγματοκήλη, πυλωρική στένωση, ατελής στροφή εντέρου (malrotation) (Εικόνα 3). Ιδίως το οισοφαγογράφημα πρέπει να αποφεύγεται, επειδή επιβαρύνει το παιδί με ιονίζουσα ακτινοβολία. H αντιμετώπιση της ΓΟΠ εξαρτάται από την ύπαρξη ή μη συμπτωμάτων, την σοβαρότητα αυτών και την ηλικία του ασθενούς. Στα βρέφη με ήπια συμπτωματολογία (που αποτελούν την πλειοψηφία), η αντιμετώπιση περιλαμβάνει την εκπαίδευση των φροντιστών ως προς τον τρόπο σίτισης του βρέφους, τη συχνότητα των γευμάτων (μικρά και συχνά), τη θέση του σώματος του βρέφους κατά την σίτιση και την πιθανή αλλαγή της σύστασης του γάλακτος. Σε σοβαρότερες περιπτώσεις, βοηθά η φαρμακευτική αγωγή και η σίτιση με ρινογαστρικό σωλήνα, ενώ στις πλέον σοβαρές περιπτώσεις που συνοδεύονται από ελλιπή πρόσληψη βάρους έχει θέση η χειρουργική θεραπεία.


REVIEW ARTICLES

181 Εικόνα 1: Φυσιολογική απεικόνιση του ενδοκοιλιακού οισοφάγου. Υπερηχογράφημα επιμήκης τομή σε βρέφος 8μηνών. Το μήκος του ενδοκοιλιακού οισοφάγου μετράται από το σημείο που ο οισοφάγος διέρχεται από το οισοφαγικό τρήμα (διάφραγμα) έως τη βάση του τριγώνου που δημιουργείται από τις γαστρικές πτυχές στην πρόσθια επιφάνεια του θόλου του στομάχου (διπλό βέλος)

Εικόνα 2: Φυσιολογική απεικόνιση ενδοκοιλιακού οισοφάγου. Υπερηχογράφημα επιμήκης τομή στον ίδιο ασθενή με την εικόνα 1. Υπολογίζεται η γαστροοιοσφαγική γωνία (γωνία His) (καμπύλη γραμμή)


Η συμβολή του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου

182 Εικόνα 3: Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Υπερηχογράφημα ενδοκοιλιακού οισοφάγου, επιμήκης τομή σε βρέφος με αναγωγές, εμέτους και ευερεθιστότητα για να αποκλεισθούν άλλα υποκείμενα αίτια. Είσοδος του γαστρικού περιεχομένου στο κάτω τριτημόριο του οισοφάγο με αύξηση του εύρους του

Διαφραγματοκήλη διαμέσου οισοφαγικού τρήματος

Η συγγενής αυτή ανωμαλία, αποτελεί τον πιο συνηθισμένο τύπο διαφραγματοκήλης και συνοδεύεται από ΓΟΠ. Χαρακτηρίζεται από την είσοδο της γαστροοισοφαγικής συμβολής, τμήματος του στομάχου ή και τμήματος του εντέρου στο μεσοθωράκιο, διαμέσου του οισοφαγικού τρήματος. Αυτός ο τύπος διαφραγματοκήλης διακρίνεται στην ολισθαίνουσα και την παραοισοφαγική ή μπορεί να οφείλεται σε συγγενή βράχυνση του οισοφάγου. Στην ολισθαίνουσα διαφραγματοκήλη, η γαστροοισοφαγική συμβολή και τμήμα της καρδίας του στομάχου ανέρχονται στο οπίσθιο μεσοθωράκιο μέσω του διευρυμένου οισοφαγικού τρήματος. Η μετατόπιση αυτή έχει ως αποτέλεσμα τη διαταραχή του σφιγκτηριακού μηχανισμού στον κατώτερο οισοφάγο, με σύνηθες επακόλουθο τη ΓΟΠ. Στις μικρές ολισθαίνουσες διαφραγματοκήλες το μόνο παθολογικό εύρημα που συνήθως εμφανίζεται είναι η προβολή των γαστρικών πτυχών στο κατώτερο τμήμα του οισοφάγου. Η ακτινολογική διάβαση με βάριο εύκολα αναδεικνύει τη θέση της γαστοοισοφαγικής συμβολής, καθώς και το τμήμα του στομάχου που πιθανόν να εντοπίζεται πάνω από το διάφραγμα. Το real time υπερηχογράφημα μπορεί να αναδείξει α) την παρουσία ευμεγέθους ΓΟΠ β) τη βράχυνση του ενδοκοιλιακού οισοφάγου γ) την άμβλυνση της γαστροοισοφαγικής γωνίας >130ο (Εικόνα 4).


REVIEW ARTICLES

183 Εικόνα 4: ΓΟλισθαίνουσα διαφραγματοκήλη. Υπερηχογράφημα επιμήκης τομή σε βρέφος 15 μηνών με εμμένοντες εμέτους. Παρατηρείται 1) είσοδος μεγάλης ποσότητας γαστρικού περιεχομένου στο κάτω τριτημόριο του οισοφάγου 2) βράχυνση του ενδοκοιλιακού οισοφάγου 3) άμβλυνση της γαστροοιοσφαγικής γωνίας 3) διευρυμένο γαστροοισοφαγικό στόμιο

Η ολισθαίνουσα διαφραγματοκήλη είναι η ηπιότερη μορφή διαφραγματοκήλης, με αποτέλεσμα πολλοί ασθενείς να είναι ασυμπτωματικοί ή να παρουσιάζουν ήπια συμπτώματα. Η κλινική εικόνα είναι παρόμοια με αυτή της ΓΟΠ, δηλαδή όξινες αναγωγές, καύσος, οπισθοστερνικό άλγος, έμετοι, απώλεια βάρους και συμπτώματα από το αναπνευστικό.

Θεραπεία

Η απόφαση για τη θεραπεία της ολισθαίνουσας διαφραγματοκήλης βασίζεται στην παρουσία συμπτωμάτων. Εάν ο ασθενής εμφανίζει ήπια συμπτωματολογία, τότε αρχικά δίνονται οδηγίες για αλλαγή του τρόπου ζωής (απώλεια βάρους, περιορισμός πρόσληψης λιπαρών τροφών και αποφυγή κατάκλισης μετά το γεύμα). Για τη βελτίωση των συμπτωμάτων της ΓΟΠ (εφόσον υπάρχουν) συνιστάται φαρμακευτική αγωγή. Στην παραοισοφαγοκήλη, η γαστροοισοφαγική συμβολή παραμένει κάτω από το διάφραγμα. Το οισοφαγικό τρήμα διευρύνεται και επιτρέπει την μετατόπιση του θόλου του στομάχου ή μέρος αυτού στο μεσοθωράκιο παράλληλα προς τον οισοφάγο (7). Αυτός ο τύπος διαφραγματοκήλης δεν συνοδεύεται με ΓΟΠ αλλά από εμέτους και συμπτώματα από το αναπνευστικό. Το υπερηχογράφημα μετά από επαρκή πλήρωση του στομάχου με νερό ή χαμομήλι αναδεικνύει: α) τη φυσιολογική ανατομική θέση της γαστροοιοσοφαγικής συμβολής κάτωθεν του διαφράγματος, β) την παθολογική παρουσία του θόλου του στομάχου άνωθεν του οισοφαγικού


Η συμβολή του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου

184 τρήματος. Τα ευρήματα αυτά μπορούν να επιβεβαιωθούν και με τη διάβαση ανώτερου πεπτικού. Σε μεμονωμένες μόνο περιπτώσεις απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση με ενδοσκόπηση.

Θεραπεία

Η αλλαγή στον τρόπο ζωής και η φαρμακευτική αγωγή συνιστώνται και σε αυτούς τους ασθενείς, οι οποίοι ωστόσο δεν παρουσιάζουν συνήθως συμπτώματα ΓΟΠ. Συνεπώς, σε αυτούς τους ασθενείς έχει θέση η χειρουργική επιδιόρθωση της διαφραγματοκήλης (ολική ή μερική θολοπλαστική), κυρίως όταν αποτυγχάνει η φαρμακευτική αγωγή και τα συμπτώματα υποτροπιάζουν.

Αχαλασία οισοφάγου

Η αχαλασία είναι ιδιαίτερα σπάνια στην παιδική ηλικία. Χαρακτηρίζεται από διαταραχή της κινητικότητας του οισοφάγου, στην οποία ο κάτω οισοφαγικός σφιγκτήρας δεν χαλαρώνει κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής κατάποσης και συνοδεύεται από απουσία περισταλτικών κινήσεων στο κατώτερο τμήμα του οισοφάγου (8). Κλινικά εκδηλώνεται με προοδευτική δυσφαγία υγρών και στερεών. Συχνά συνυπάρχουν αναγωγές με άπεπτες τροφές, οπισθοστερνικός καύσος και απώλεια βάρους. Υποψία της διάγνωσης μπορεί να τεθεί και από την απλή ακτινογραφία θώρακος, στην οποία αναδεικνύεται διατεταμένος και πλήρης αέρα οισοφάγος που επιπροβάλλεται στο δεξιό ημιθωράκιο. Η διάγνωση της αχαλασίας μπορεί να επιτευχθεί υπερηχογραφικά με την απεικόνιση: α) της προστενωτικής διάτασης του οισοφάγου και την χωνοειδή κατάληξη του (σημείο του ράμφους), β) την ομαλή-συμμετρική πάχυνση του τοιχώματός του, γ) σημαντική επιβράδυνση της διόδου του περιεχομένου του οισοφάγου στο στομάχι και δ) την πιθανή συλλογή τροφών στο κατώτερο διατεταμένο τμήμα του οισοφάγου (9,10) (Εικόνα 5). Η διάταση του οισοφάγου επιτυγχάνεται καλύτερα στην όρθια θέση με τη χορήγηση νερού. Η ανωτέρω απεικόνιση είναι χαρακτηριστική της νόσου και αν το υπερηχογράφημα διενεργηθεί από έμπειρο παιδοακτινολόγο δεν απαιτείται περαιτέρω έλεγχος με βαριούχο γεύμα. Η τελική διάγνωση όμως στηρίζεται συνήθως στη μανομετρία που καταγράφει την αύξηση της πίεσης στον κατώτερο οισοφάγο. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα ανωτέρω ευρήματα αφορούν σε προχωρημένο στάδιο της νόσου, ενώ μπορεί να απουσιάζουν πλήρως στο αρχικό της στάδιο. Φαρμακευτική αγωγή (νιφεδιπίνη) μπορεί να βοηθήσει για προσωρινή ανακούφιση των συμπτωμάτων σε μεγαλύτερα παιδιά, αλλά η αντιμετώπιση της αχαλασίας οισοφάγου είναι χειρουργική (μυοτομή Heller) ή ενδοσκοπική (διαστοματική μυοτομή). Σε περιπτώσεις που αντενδείκνυται η χειρουργική θεραπεία τα συμπτώματα μπορούν να υφεθούν προσωρινά με ενδοσκοπική διαστολή με μπαλόνι.

Κύστη διπλασιασμού

Η κύστη διπλασιασμού του οισοφάγου είναι μια ιδιαίτερα σπάνια συγγενής ανωμαλία (11). Κλινικά, ανάλογα με το μέγεθος της κύστης, μπορεί να είναι ασυμπτωματική, ή να εκδηλώνεται με συμπτώματα δυσφαγίας, λόγω της πίεσης του οισοφάγου και αναπνευστικής δυσχέρειας. Το οισοφαγογράφημα αναδεικνύει την παρουσία μόνιμου εντυπώματος στον οισοφάγο και σε περίπτωση επικοινωνίας της κύστης με τον οισοφάγο απεικονίζει την πλήρωσή της με σκιαγραφικό. Το υπερηχογράφημα έχει τη δυνατότητα όχι μόνο να εντοπίσει την κύστη, αλλά και να συμβάλλει στην διαφορική διάγνωσή της με την ανάδειξη του διπλού τοιχώματός της, υπερηχογενές εσωτερικά (βλεννογόνος) και υποηχογενές εξωτερικά (μυϊκό τοίχωμα), το οποίο θεωρείται χαρακτηριστικό εύρημα της κύστης διπλασιασμού (11) (Εικόνα 6). Επιπλέον, υπερηχογραφικά μπορεί να διευκρινισθεί αν πρόκειται περί απλής κύστης, φλεγμονώδους ή


REVIEW ARTICLES

185 Εικόνα 5: Αχαλασία. Υπερηχογράφημα ενδοκοιλιακού οισοφάγου σε αγόρι 10 ετών με δυσφαγία και εμέτους, επιμήκης τομή. Διάταση του κατώτερου τμήματος του οισοφάγου λόγω πλήρωσης του αυλού του με υγρά (παχύ βέλος). Στένωση του τελικού του άκρου δίκην ‘ποντικοουράς’ (βέλος) και πάχυνση του τοιχώματος του (κυρτό βέλος).

αιμορραγικής. Συνήθως δεν απαιτείται περαιτέρω απεικονιστικός έλεγχος, αν και σε πολλές περιπτώσεις οι χειρουργοί συμπληρώνουν τον έλεγχο με μαγνητική ή αξονική τομογραφία για την λεπτομερέστερη χαρτογράφηση της ανατομίας της περιοχής. Η θεραπεία των κύστεων αυτών είναι η χειρουργική αφαίρεση και εξατομικεύεται ανάλογα με τη συμπτωματολογία που προκαλούν ή ενδέχεται να προκαλέσουν.


Η συμβολή του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου

186 Εικόνα 6: Κύστη διπλασιασμού του οισοφάγου. Υπερηχογράφημα ενδοκοιλιακού οισοφάγου επιμήκης τομή. Αναδεικνύεται κυστικό μόρφωμα σε επαφή με το πρόσθιο τοίχωμα του οισοφάγου (βέλος). Παρουσία ηχογενούς υδραερικού επιπέδου στο εσωτερικό της κύστης

Οισοφαγικοί κιρσοί

Οι οισοφαγικοί κιρσοί αντιπροσωπεύουν μια σπάνια, επικίνδυνη για τη ζωή επιπλοκή που αναπτύσσεται σχεδόν πάντα δευτεροπαθώς σε νοσήματα που προκαλούν πυλαία υπέρταση. Στην περίπτωση αυτή, λόγω της παρεμπόδισης της ροής του αίματος προς το ήπαρ, αναπτύσσεται παράπλευρη κυκλοφορία διαμέσου της στεφανιαίας φλέβας του στομάχου και των βραχέων γαστρικών φλεβών προς τις κάτω οισοφαγικές. Οι ασθενείς με κιρσούς οισοφάγου είναι συνήθως ασυμπτωματικοί πριν την εμφάνιση επιπλοκών. Αντιθέτως, η ρήξη τους εκδηλώνεται με θορυβώδη εικόνα: αιμορραγία από το πεπτικό (αιματέμεση, μέλαινα κένωση), καθώς και όλα τα συμπτώματα/σημεία που παρατηρούνται μετά από αθρόα απώλεια αίματος (υπόταση, ταχυκαρδία, σύγχυση κ.ά.). Πρόκειται για μια επείγουσα, απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χρήζει άμεσης αντιμετώπισης. Στα παιδιά, αντίθετα με τους ενήλικες, αποφεύγεται η διαγνωστική προσέγγιση των κιρσών του οισοφάγου με ενδοσκόπηση του ανώτερου πεπτικού, δεδομένης της επεμβατικότητας της μεθόδου, καθώς και της αναγκαίας χρήσης γενικής αναισθησίας για την εξέταση (12). Επί παρουσίας οισοφαγικών κιρσών, το υπερηχογράφημα απεικονίζει τους κιρσούς ως διατεταμένα ελικοειδή φλεβικά στελέχη σε επαφή με τον ενδοκοιλιακό οισοφάγο. Οι Giacomo et al, πρότειναν την αξιολόγηση των κιρσών στην παιδική ηλικία με τη μέτρηση του λόγου του πάχους του ελάσσονα επιπλόου, σε συγκεκριμένη ανατομική θέση, προς τη διάμετρο της αορτής. Με κατώτερο όριο το 1,3 η θετική προγνωστική αξία της μεθόδου υπολογίζεται στο 91%. Προς αποφυγή των ψευδώς θετικών διαγνώσεων (των οφειλόμενων σε αυξημένο σωματικό βάρος, θεραπεία με κορτικοστεροειδή, και λεμφαδενοπάθεια), οι μετρήσεις συνδυάστηκαν με το λόγο


REVIEW ARTICLES

187 της διαμέτρου της πυλαίας προς το δείκτη μάζας σώματος (13). Το οισοφαγογράφημα με βάριο μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση απεικονίζοντας τα σωληνοειδή, ελικοειδούς πορείας ελλείμματα πλήρωσης στο τοίχωμα του οισοφάγου που αντιπροσωπεύουν του κιρσούς. Η αντιμετώπιση της κιρσορραγίας περιλαμβάνει αρχικά την αιμοδυναμική σταθεροποίηση του ασθενούς, την εξασφάλιση του αεραγωγού, τη χορήγηση οξυγόνου, υγρών και παραγώγων αίματος (όπου χρειάζεται). Για την αντιμετώπιση αυτής καθεαυτής της κιρσορραγίας, εφαρμόζεται είτε ενδοσκοπική απολίνωση των κιρσών είτε σκληροθεραπεία. Η πρώτη μέθοδος έχει διαπιστωθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο νέας αιμορραγίας. Η χορήγηση β-blockers έχει χρησιμότητα σε ορισμένους ασθενείς για την πρόληψη του 1ου επεισοδίου κιρσορραγίας. Φυσικά, εάν η πυλαία υπέρταση οφείλεται σε ενδοηπατική νόσο είναι απαραίτητη η μεταμόσχευση ήπατος σε δεύτερο χρόνο.

Οισοφαγίτιτδα

Με τον όρο οισοφαγίτιδα περιγράφεται κάθε φλεγμονή του οισοφάγου. Ως αιτία ανάπτυξης οισοφαγίτιδας αναφέρονται: η ΓΟΠ, τα λοιμώδη (μικροβιακά, ιογενή , μυκητιασικά), τα χημικά (κατάποσης καυστικών ουσιών) και τα μετακτινικά. Το συχνότερο αίτιο λοιμώδους οισοφαγίτιδας στα παιδιά είναι η Candida Albicans. Εμφανίζεται συνήθως σε ασθενείς κατά τη διάρκεια χορήγησης χημειοθεραπείας. Η κλινική εικόνα της μυκητιασικής οισοφαγίτιδας περιλαμβάνει δυσκολία ή πόνο κατά την κατάποση, οπισθοστερνικό άλγος, καύσο, ναυτία, ανορεξία και απώλεια βάρους. Η οισοφαγίτιδα που σχετίζεται με την ΓΟΠ προβάλλει με δυσπεψία, αναγωγές, οπισθοστερνικό καύσο και σπανιότερα με οπισθοστερνικό άλγος, δυσφαγία, οδυνοφαγία και αιματέμεση. Το υπερηχογράφημα δεν χρησιμοποιείται για την μελέτη της οισοφαγίτιδας, αν και μπορεί να αναδείξει την πάχυνση του τοιχώματος του οισοφάγου (Εικόνα 7). Η pHμετρία, αν και είναι αμφιλεγόμενη ως προς την ικανότητά της να καθορίζει την αιτιολογική σχέση ανάμεσα στα ειδικά συμπτώματα και την παλινδρόμηση, χρησιμοποιείται ευρέως, καθώς μπορεί να αξιολογήσει τη συχνότητα και τη διάρκεια της παλινδρόμησης. Η θεραπεία της οισοφαγίτιδας εξαρτάται από το αίτιο που την προκαλεί και ως εκ τούτου απαιτεί την αντιμετώπισή του. Συνίσταται κατά κύριο λόγο σε φαρμακευτική αγωγή και υποστηρικτικά μέτρα. Στη λοιμώδη οισοφαγίτιδα χορηγούνται τα κατάλληλα αντιμικροβιακά φάρμακα και αναλγητικά. Στην οισοφαγίτιδα από ΓΟΠ χορηγούνται αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, ανταγωνιστές των υποδοχέων ισταμίνης κ.ά, ενώ παράλληλα δίνονται οδηγίες για αλλαγές στον καθημερινό τρόπο ζωής. Τέλος, στην οισοφαγίτιδα από κατάποση καυστικών ουσιών τα μέτρα είναι υποστηρικτικά και στοχεύουν στην εξασφάλιση του αεραγωγού και την ανακούφιση των συμπτωμάτων.

Συμπέρασμα

Οι παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου εμφανίζονται σπάνια στην παιδική ηλικία. Ωστόσο, η διάγνωση μπορεί να καθυστερήσει λόγω της μη ειδικής κλινικής εικόνας που εμφανίζουν. Το οισοφαγογράφημα, με χορήγηση βαρίου, αποτελούσε την αρχική διαγνωστική εξέταση στη μελέτη των παθήσεων του οισοφάγου. Τα τελευταία όμως χρόνια, αποφεύγεται όλο και περισσότερο στα παιδιά, λόγω της επιβάρυνσής τους με ιονίζουσα ακτινοβολία καθώς και της εμφάνισης σύγχρονων μεθόδων (υπερηχογράφημα, pHμετρία μαγνητική τομογραφία). Το υπερηχογράφημα με τα γνωστά πλεονεκτήματα της έλλειψης ακτινοβολίας, του χαμηλού κόστους, της δυνατότητας επανάληψης και της καλής ανοχής από τους εξεταζόμενους παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τη μορφολογία και τη λειτουργικότητα του οισοφάγου, συμβάλλοντας στη διαγνωστική προσέγγιση αυτών των ασθενών. Η γνώση και η ανάδειξη των ευρημάτων από ένα έναν έμπειρο ακτινολόγο, μπορούν να καθοδηγήσουν τον


Η συμβολή του υπερηχογραφήματος στις παθήσεις του κατώτερου οισοφάγου

188 παιδίατρο στη σωστή κατεύθυνση. Με αυτό τον τρόπο η διενέργεια επεμβατικών εξετάσεων (σπινθηρογράφημα, ενδοσκόπηση, ενδοσκοπική υπερηχογραφία) μπορεί συχνά να αποφευχθεί.

Βιβλιογραφία

1. Koumanidou C, Vakaki M, Pitsoulakis G, Anagnostara A, Mirilas P. Sonographic measurement of the abdominal esophagus length in infancy: a diagnostic tool for gastroesophageal reflux. AJR Am J Roentgenol. 2004 Sep;183:801-7. 2. Savino A, Cecamore C, Matronola MF, Verrotti A, Mohn A, Chiarelli F, et al. US in the diagnosis of gastroesophageal reflux in children. Pediatr Radiol.2012 May; 42:515-24. 3. Gomes H, Lallemand A, Lallemand P. Ultrasound of the gastroesophageal junction. Pediatr Radiol. 1993; 23:94-9 4. Halkiewicz F, Kasner J, Karczewska K, Rusek-Zychma M. Ultrasound picture of gastroesophageal junction in children with reflux disease. Med Sci Monit. 2000Jan-Feb;6(1):96-9. 5. Karabulut B, Bostanci I, Kacar M, Karaca G, Kosar P. Transcutaneous cervical and transabdominal ultrasonography as a diagnostic tool in gastroesophageal reflux in childhood. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2010;72(6):300-4. 6. Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M, Cabana M, DiLorenzo C, Gottrand F, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Mar;66:516-554. 7. Chavhan GB, Babyn PS, Cohen RA, Langer JC. Multimodality imaging of the pediatric diaphragm: anatomy and pathologic conditions. Radiographics. 2010Nov;30:1797-817. 8. Hallal C, Kieling CO, Nunes DL, Ferreira CT, Peterson G, Barros SG, et al. Diagnosis, misdiagnosis, and associated diseases of achalasia in children and adolescents: a twelve-year single center experience. Pediatr Surg Int. 2012 Dec;28:1211-7. 9. Iacob D, Fufezan O, Farcau D, Hagău N, Ciuce C. Clinical and ultrasound approach to achalasia in a child. Case report. Med Ultrason. 2010 Mar;12:66-70. 10. Lee TH, Cho JY. Sonographic evaluation of esophageal achalasia. Korean JIntern Med. 2014 Mar;29:262. 11. Madhusudhan KS, Seith A, Srinivas M, Gupta AK. Esophageal duplication cyst causing unilateral hyperinflation of the lung in a neonate. Acta Radiol. 2007Jun;48:588-90. 12. Gana JC, Turner D, Mieli-Vergani G, Davenport M, Miloh T, Avitzur Y, et al. A clinical prediction rule and platelet count predict esophageal varices in children. Gastroenterology. 2011 Dec;141:2009-16. 13. De Giacomo C, Tomasi G, Gatti C, Rosa G, Maggiore G. Ultrasonographic prediction of the presence and severity of esophageal varices in children. JPediatr Gastroenterol Nutr. 1989 Nov;9:431-5.


REVIEW ARTICLES

189


ΑΡΘΡΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ

190

Πνευμονοβλάστωμα στην παιδική ηλικία

Αλληλογραφία Κουτσαυτίκη Χρυσή Σοφοκλή Βενιζέλου 77, Χαλάνδρι, 15232 Τ. 6970061238 e-mail: kochrysa@yahoo.com

Κουτσαυτίκη Χρυσή, Μαμμάς Ιωάννης, Παπαθεοδωροπούλου Αλεξία, Πρίφτης Κωνσταντίνος

Περίληψη

Με τον όρο πνευμονοβλάστωμα, περιγράφεται ένας σπάνιος και ιδιαίτερα κακοήθης όγκος των πνευμόνων που παρατηρείται στην παιδική ηλικία. Εμπλέκεται το ενδοθωρακικό μεσέγχυμα, τόσο το πνευμονικό όσο και το υπεζωκοτικό. Το 1988 συστήθηκε διεθνής βάση δεδομένων για το υπεζωκοτο-πνευμονοβλάστωμα (ΥΠΒ) γνωστή ως IPPBR (International Pleuropulmonary Blastoma Registry) με σκοπό να γίνει οργανωμένη, κεντρική συλλογή και επεξεργασία βιοψιών και ιατρικών αρχείων ασθενών που είχαν διαγνωσθεί με ΥΠΒ. Στην παρούσα σύντομη ανασκόπηση, γίνεται αναφορά και στην ονοματολογία του πνευμονοβλαστώματος, το οποίο στην Ελληνική Βιβλιογραφία αναφέρεται συχνά ως Πλεύρο-Πνευμονοβλάστωμα, αποτέλεσμα της μετάφρασης του ξένου όρου Pleura-Pulmonary Blastoma, αποδίδοντας τον όρο Pleura (=υπεζωκότας) ως Πλευρά, συνέπεια του γλωσσολογικού φαινομένου του αντιδανεισμού. Συνήθως διαγιγνώσκεται πριν το τέταρτο έτος ζωής και ευθύνεται για το 15% όλων των πρωτοπαθών παιδιατρικών όγκων. Στο 75% έχει σποραδική εμφάνιση ενώ στο 25% παρατηρείται σε παιδιά με συγγενή κύστη πνεύμονα ή παιδιά οικογενειών με άλλες κακοήθειες ή σοβαρές νοσολογικές οντότητες. Και τα δύο φύλα επηρεάζονται εξίσου με μικρή ίσως υπεροχή των αγοριών σε κάποιο συγκεκριμένο τύπο. Διακρίνεται σε Τύπο Ι (Ι-Ιr), τύπο ΙΙ και τύπο ΙΙΙ. Η πρόγνωση γενικά δεν είναι καλή κυρίως για τους τύπους ΙΙ-ΙΙΙ καθώς παρουσιάζονται συχνά μεταστάσεις, σε αντίθεση με τον τύπο Ι όπου τα ποσοστά επιβίωσης είναι περίπου 90%. Λέξεις κλειδιά: πνευμονοβλάστωμα, υπεζωκότας, παιδιά Κουτσαυτίκη Χρυσή Παιδιατρικό τμήμα, Κέντρο Υγείας Ραφήνας, Ραφήνα Μαμμάς Ιωάννης Τμήμα Κλινικής Ιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης, Ηράκλειο Κρήτης Παπαθεοδωροπούλου Αλεξία ΠΜΕΘ, ΠΓΝ Πατρών, Πάτρα-Ρίο Πρίφτης Κωνσταντίνος Τμήμα Παιδιατρικής Παιδοπνευμονολογίας ΕΚΠΑ, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Αθήνα Παιδοπνευμονολογικό παιδοαλλεργιολογικό Τμήμα Παιδιατρικού κέντρου Αθηνών


REVIEW ARTICLES

191 Correspondence Koutsaftiki Chryssie Sofokli Venizelou 77, Halandri, 15232 Τ. +30 6970061238 e-mail: kochrysa@yahoo.com

Pleuropulmonary blastoma in childhood Koutsaftiki Chryssie, Mammas Ioannis, Papatheodoropoulou Alexia, Priftis Konstantinos

Abstract

The term pulmonary blastoma stands for a rare but highly malignant tumor of the lungs in childhood. It involves the intrathoracic mesenchyma, both the pulmonary and the pleura. In 1988 the International Pleuropulmonary Blastoma Registry (IPPBR) was founded to organize centrally the collection and qualification of the biopsies and medical records of the patients diagnosed with Pleuropulmonary blastoma. In this short review, there is also a comment regarding the translation of the term pleuropulmonary blastoma in Greek, which is being translated as if the term pleura refers to the ribs and not to the thin fluid-filled space that covers the lungs due to the linguistic phenomenon of reborrowing. Usually it is being diagnosed before the fourth year of age and it is responsible for the 15% of all primary pediatric tumors. In 75% of the cases it is sporadic and in the rest 25% it is seen in children with congenital lung cyst or in children from families with other malignancies or serious conditions. It affects both genders equally with small predominance of males in certain types. It is categorized as Type I (I-Ir), type II and type III. The prognosis is not good in general, mostly for types II-III, since there is often metastasis, in contrast to type I, where the rates of survival can be as high as 90%. Keywords: pulmonary blastoma, pleura, children

Koutsaftiki Chryssie Paediatric department, Rafina’s Health Centre, Rafina Mammas Ioannis Department of clinical virology, School of Medicine, University of Crete, Heraklion Crete Papatheodoropoulou Alexia PICU, University General Hospital of Patras, PatrasRio Priftis Konstantinos Department of Paediatric pulmonology-allergology, University of Athens, Αthens Paediatric pulmonologyallergology department, Paediatric Centre of Athens

Το πνευμονοβλάστωμα, είναι ένας σπάνιος κακοήθης όγκος των πνευμόνων, με εμπλοκή του ενδοθωρακικού μεσεγχύματος (pulmonary-πνευμονικού, pleural-υπεζωκοτικού, ή συνδυασμού τους). Πολλές φορές συνυπάρχει υπεζωκοτική συλλογή σε ποσοστό >76%, ανάλογα με τον τύπο του όγκου, ενώ συνήθως δεν συμμετέχουν οι πλευρές(1). Ως προς την ακριβή απόδοση του ξένου όρου pleura-pulmunary blastoma θα πρέπει να δοθεί προσοχή, καθώς ενίοτε αποδίδεται στα ελληνικά ως πλεύρο-πνευμονοβλάστωμα αφού ο όρος pleura έχει μεταφραστεί ως πλευρά και όχι ως υπεζωκότας. Το φαινόμενο αυτό παρατηρείται και σε άλλες παρόμοιες περιπτώσεις (π.χ. πλευριτική συλλογή-υπεζωκοτική συλλογή) και αποτελεί σύμφωνα με τους γλωσσολόγους το φαινόμενο του αντιδανεισμού. Με άλλα λόγια, πρόκειται για την «επιστροφή μιας λέξης ως δάνειο (στη συγκεκριμένη περίπτωση η λέξη pleura) στη γλώσσα από την οποία ξεκίνησε (δηλ. πλευρά), ως αντιδάνειο, δηλαδή ως επιστροφή δανείου-λέξης στη γλώσσα στην οποία γεννήθηκε» (2). Όμως, οι ερμηνείες που προκύπτουν εξαιτίας του φαινομένου του αντιδανεισμού πολλές φορές αποπροσανατολίζουν την ιατρική σκέψη όπως στην περίπτωση του ΠΒ, καθώς η εμπλοκή του υπεζωκότα στον όγκο αυτό είναι χαρακτηριστική ενώ δεν είναι η διήθηση των οστέινων πλευρών(1). Η πρώτη αναφορά έγινε το 1988 από τον Manivel, που παρουσίασε 11 περιστατικά (3). Την ίδια χρονιά συστήνεται η διεθνής βάση δεδομένων για το υπεζωκοτο-πνευμονοβλάστωμα γνωστή ως IPPBR (International Pleuropulmonary Blastoma Registry) με σκοπό να γίνει οργανωμένη, κεντρική συλλογή και επεξεργασία βιοψιών και ιατρικών αρχείων ασθενών που είχαν διαγνωσθεί με ΥΠΒ (4). Οι Priest et al περιέγραψαν το ΥΠΒ ως την νόσο «φρουρό» (sentinel disease) ενός καθορισμένου κληρονομικού συνδρόμου (Online Mendelian Inheritance in Man #601200)(5). Το 2009, οι Hill et al, αναγνώρισαν τις ετερόζυγες germline μεταλλάξεις στο DICER1 (απώλεια της λειτουργικότητας) ως την πρώτη γνωστή γενετική αιτία για το


Πνευμονοβλάστωμα στην παιδική ηλικία

192 οικογενές σύνδρομο του ΥΠΒ (6). Η μελέτη όμως 350 δηλωμένων ΥΠΒ περιπτώσεων από την IPPBR το 2015, δεν επιβεβαίωσε την κλινική και προγνωστική αξία της ύπαρξης ή μη, της μετάλλαξης αυτής (4). Η νόσος απαντάται κυρίως στην παιδική ηλικία και συνήθως διαγιγνώσκεται πριν τα 4 έτη ζωής, ενώ ελάχιστες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί σε ηλικία >10 ετών και μόνο μία σε ηλικία 36 ετών (7). Ευθύνεται για το 15% όλων των πρωτοπαθών παιδιατρικών πνευμονικών όγκων (7,8,9). Στο 75% των περιπτώσεων έχει σποραδική εμφάνιση. Σε ποσοστό 25% παρατηρείται σε παιδιά με συγγενή κύστη πνεύμονα ή σε παιδιά που στις οικογένειές τους υπήρχε συγγενής πρώτου ή/και δευτέρου βαθμού με κακοήθεια ή άλλη ασθένεια (οικογενές σύνδρομο), όπως ραβδομυοσάρκωμα, καρκίνο θυρεοειδούς, ωοθηκικό όγκο των κυττάρων Sertoli-Leydig, όγκων των κυττάρων των γονάδων, όγκο Wilms του νεφρού, νευροβλάστωμα στα επινεφρίδια και ηπατοβλάστωμα στο ήπαρ, καθώς και ορισμένοι τύποι λευχαιμίας (1,4,9,10). Επίσης, αναφέρεται η ανάπτυξη πνευμονοβλαστώματος σε έδαφος καλοήθων ανωμαλιών, όπως είναι οι νεφρικές κύστεις, οι θυρεοειδικοί όζοι (ενίοτε καρκινωματώδεις), εντερικοί πολύποδες, καλοήθεις οφθαλμικοί και ρινικοί όγκοι και άλλων νεοπλασμάτων της παιδικής ηλικίας (1,4,7). Διακρίνεται στους εξής τύπους: (i)Τύπου Ι, όταν υπάρχουν μόνο κυστικά στοιχεία και αφορά ηλικίες < 10 μηνών, σε Τύπου Ir (Ι-regressed), όταν πρόκειται για κυστικούς όγκους που όμως δεν έχουν στοιχεία αρχέγονων κυττάρων (primitive cell component), με μέση ηλικία διάγνωσης τους 45 μήνες ζωής. (ii) Τύπου ΙΙ, όταν υπάρχουν κυστικά, αλλά και συμπαγή στοιχεία με μέση ηλικία εμφάνισης τους 35 μήνες ζωής και (iii) σε Τύπου ΙΙΙ όταν έχουν μόνο συμπαγή στοιχεία με μέση ηλικία εμφάνισης τα 3,5 έτη(1,10). Η προοδευτική εξέλιξη των Τύπου Ι σε Τύπου ΙΙ και ΙΙΙ έχει πλέον αποδειχθεί, ενώ τα Τύπου Ιr δεν φαίνεται να εξαλλάσσονται, αν και υπάρχουν μεμονωμένες αναφορές περιστατικών (4). Πνευμονικές κύστεις που ανιχνεύονται σε νεογέννητα ή μεγαλύτερα βρέφη, πολλές φορές θεωρούνται ως συγγενείς ανωμαλίες του πνεύμονα και του αεραγωγού (congenital pulmonary airway malformation CPAM), ενώ πρόκειται για περίπτωση ΥΠΒ Τύπου Ι, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει οικογενειακό ιστορικό σχετιζόμενων νοσημάτων (4). Τα Τύπου I-Ir απαντώνται σε ποσοστό 15-20% των ΥΠΒ και έχουν την πιο καλή πρόγνωση, ενώ τα Τύπου ΙΙ-ΙΙΙ είναι επιθετικά και μαζί αποτελούν το 80-85% των ΥΠΒ(1). Το ΥΠΒ εξορμάται συνήθως από τον πνεύμονα, αλλά και τον υπεζωκότα ή το μεσοθωράκιο (11). Οι περισσότερες περιπτώσεις πνευμονοβλαστώματος ιστολογικά είναι μεσεγχυματικής σύστασης ή είναι μικτοί όγκοι, με αρχέγονα στοιχεία και στοιχεία σαρκώματος, έχοντας πολύ κακή πρόγνωση. Συνήθως εντοπίζεται δεξιά, χωρίς διήθηση του τοιχώματος, αλλά με παρουσία υπεζωκοτικής συλλογής (12). Κλινικά ο ασθενής μπορεί να παρουσιάσει θωρακικό άλγος ή πόνο στην άνω κοιλιακή χώρα, πυρετό, ήπια ή και σοβαρή δύσπνοια από την πίεση που ασκεί ο εγκλωβισμένος αέρας των κύστεων. Επίσης μπορεί να παρουσιαστεί βήχας (εικόνα πνευμονίας), αιμόπτυση, κακουχία και ανορεξία-απώλεια βάρους, συμπτώματα που συνήθως καθυστερούν την διάγνωση κατά μέσο όρο επί 45 ημέρες ή και νευρολογική σημειολογία λόγω εγκεφαλικών μεταστάσεων (10). Πνευμοθώρακας κατά τη διάγνωση ανευρίσκεται σε ποσοστό ≈30% στον Τύπο Ι και Ιr αλλά δεν επηρεάζει την πρόγνωση (4). Η πάθηση αυτή εμφανίζεται σε ίδιο ποσοστό και τα δυο φύλα, με μικρή ίσως υπεροχή των αγοριών στον Τύπο Ι και Ιr (1,4). Στον Τύπο Ι και Ιr αναφέρονται ποσοστά επιβίωσης >90% αλλά ένα 10% των περιπτώσεων θα εξελιχθεί σε Τύπου ΙΙ και ΙΙΙ με αποτέλεσμα τον θάνατο. Η θεραπεία περιλαμβάνει εκτομή και πιθανόν και χημειοθεραπεία, ακολουθώντας τα χημειοθεραπευτικά πρωτόκολλα αντιμετώπισης του ραβδομυοσαρκώματος ή του σαρκώματος μαλακών μορίων (4). Οι Τύποι ΙΙ και ΙΙΙ συμβαίνουν μετά τα 2 έτη ζωής και έχουν δυσμενή πρόγνωση (ο Τύπος ΙΙ έχει καλύτερη πρόγνωση συγκριτικά με τον Τύπο ΙΙΙ) καθώς μεθίστανται συχνά σε εγκέφαλο, οστά και σπάνια στο ήπαρ (9). Ο θάνατος μπορεί να επέλθει 1-2 χρόνια ύστερα από την διάγνωση. Η αντιμετώπισή τους περιλαμβάνει χειρουργική εξαίρεση, χημειοθεραπεία ενώ η ακτινοθεραπεία δεν φαίνεται να επηρεάζει την επιβίωση (4). Η ύπαρξη μεταστάσεων κατά τη διάγνωση είναι καθοριστικής σημασίας για την πρόγνωση(4,10). Όπως προαναφέθηκε, η πρόγνωση γενικά δεν είναι καλή, κυρίως για τους Τύπους ΙΙ και ΙΙΙ,


193

ΥΠΒ: Υπεζωκοτοπνευμονοβλάστωμα

λόγω των μεταστάσεων. Η επιθετική θεραπεία όμως, υπόσχεται βελτίωση της πρόγνωσης ενώ οι προσπάθειες ανίχνευσης της μετάλλαξης DICER 1 για τον κυστικό τύπο ΥΠΒ, στις πολύ μικρές ηλικίες, πιθανώς να αναγνωρίζουν πρώιμα τον Τύπο Ι, άρα και να δίνουν δυνατότητες έγκαιρης παρέμβασης.

PPB: Pleura-Pulmunary Blastoma

Βιβλιογραφία

ΠΒ: Πνευμονοβλάστωμα

1) Khan AA, El Borai AK, Alnoaiji M. Pleuropulmonary blastoma: a case report and review of the literature. Case Rep Pathol. 2014;2014:509086 2) Μπαμπινιώτης Γ. Λεξικό της Νέας Ελληνικής Γλώσσας. Β’ Έκδοση, Κέντρο Λεξικολογίας, Ε.Π.Ε., Αθήνα, 2002. Σελ 2032 3) Manivel JC, Priest JR, Watterson J, Steiner M, Woods WG, Wick MR, et al. Pleuropulmonary blastoma. The so-called pulmonary blastoma of childhood. Cancer. 1988;62:1516–1526. 4) Messinger YH, Stewart DR, Priest JR, Williams GM, Harris AK, Schultz KA, et al. Pleuropulmonary b;astoma: a report on 350 central pathology-confirmed pleuropulmonary blastoma cases by the International Pleuropulmonary Blastoma Registry. Cancer.2015;121:276-285. doi: 10.1002/cncr.29032. 5) Priest JR, Watterson J, Strong L, Huff V, Woods WG, Byrd RL, et al. Pleurupulmonary blastoma: a marker for familial disease. J Pediatr. 1996; 128:220-224. 6) Hill DA, Ivanovich J, Priest JR, Gurnett CA, Dehner LP, Desruisseau D, et al. DICER1 mutations in familial pleuropulmonary blastoma. Science.2009;325:965 7) Stocker JT, Hussain AN, Dehner LP. “Pediatric tumors” in Dail and Hammar’s pulmonary pathology Vol.II, Tomashefski JF, Cagle PT, Farver CF, Fraire AE, Eds.,pp.542-557, Springer, New York, NY, USA, 3rd edition, 2008. 8) Hasiotou M, Polyviou P, Strantzia CM, Pourtsidis A, Stinios I. Pleuropulmonary blastoma in the area of a previously diagnosed congenital lung cyst: report of two cases. Acta Radiol 2004; 45: 289-292. 9) Federici S, Domenichelli V, Tani G, Sciutti R, Burnelli R, Zanetti G, Domini R. Pleuropulmonary blastoma in congenital cystic adenomatoid malformation: report of a case. Eur J Pediatr Surg 2001; 11:196-199. 10) Priest JR, McDermott MB, Bhatia S, Watterson J, Manivel JC, Dehner LP. Pleuropulmonary blastoma: a clinicopathologic study of 50 cases. Cancer 1997; 80: 147-61. 11) Κουτσαυτίκη Χ, Μαμμάς Ι, Κώτσαρη Α, Ταπάκη-Παπαδοπούλου Γ, Σακελλαρόπουλος Α, Χριστιανάκης Ε, και συν. Κλινικό κουίζ: Αγόρι 4 ετών με παρατεινόμενο βήχα-αυτόματο πνευμοθώρακα. Παιδιατρική 2010;73:318/327-328. 12) Naffaa LN, Donnelly LF. Imaging findings in pleuropulmonary blastoma. Pediatr Radiol. 2005; 35: 387-391.


ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

194

Έφηβη με παχυσαρκία αμηνόρροια και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών - πλήρης αναστροφή της εικόνας με απώλεια βάρους σώματος

Αλληλογραφία Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου T. 2132009851 K. 6932247228 email: elpis.vl@gmail.com

Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου, Ανατολή Φωτιάδου, Ειρήνη Δικαιάκου, Φανή Αθανασούλη, Στέφανος Μιχαλάκος

Περίληψη

Εισαγωγή: Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ) είναι μία σχετικά συχνή ενδοκρινολογική διαταραχή της εφηβείας που χαρακτηρίζεται από διαταραχές της εμμήνου ρύσεως και υπερανδρογοναιμία. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και το μεταβολικό σύνδρομο απαντώνται συχνά στις ασθενείς. Τα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόμου κατά την εφηβεία είναι αμφιλεγόμενα καθώς χαρακτηριστικά που είναι παθολογικά στις ενήλικες γυναίκες και αποτελούν κριτήρια μπορεί να είναι αναμενόμενες εκδηλώσεις για κορίτσια εφηβικής ηλικίας. Η αντιμετώπιση του ΣΠΩ περιλαμβάνει αλλαγές στον τρόπο ζωής και φαρμακευτική αγωγή ανάλογα με τα συμπτώματα και τις ανάγκες της ασθενούς. Περιγραφή περιστατικού: Παρουσιάζεται περίπτωση ΣΠΩ σε έφηβη 14 χρόνων με παχυσαρκία και δευτεροπαθή αμηνόρροια η οποία αντιμετωπίστηκε αποτελεσματικά με υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις και αύξηση της σωματικής δραστηριότητας που είχαν ως αποτέλεσμα μείωση του δείκτη μάζας σώματος, αποκατάσταση της ωορρηξίας και του ρυθμού της εμμηνορυσίας. Το περιστατικό παρουσιάζεται για να δοθεί έμφαση στη χρησιμότητα της κατά βήματα προσέγγισης του ΣΠΩ στην εφηβεία με πρώτο βήμα τη συμμόρφωση με την υγιεινή διατροφή και την αύξηση της φυσικής δραστηριότητας και δεύτερο βήμα τη φαρμακευτική αγωγή. Συμπέρασμα: Πρέπει να τίθεται υποψία ΣΠΩ σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας με διαταραχές εμμήνου ρύσεως, υπερανδρογοναιμία, ανθεκτική στη θεραπεία ακμή και παχυσαρκία εφόσον έχει αποκλειστεί κάθε άλλη αιτία. Η θεραπευτική αντιμετώπιση πρώτης γραμμής περιλαμβάνει μείωση του δείκτη μάζας σώματος με συμμόρφωση σε πρόγραμμα σωστής διατροφής και άσκησης. Λέξεις κλειδιά: Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών, Υπερανδρογοναιμία, Δασυτριχισμός, Υπερινσουλιναιμία, Παχυσαρκία, Εφηβεία  

Ελπίς-Αθηνά Βλαχοπαπαδοπούλου Ειρήνη Δικαιάκου Φανή Αθανασούλη Στέφανος Μιχαλάκος Ενδοκρινολογικό-Αύξησης και Ανάπτυξης Τμήμα, Γ.Ν.Π.Α Π&Α Κυριακού Ανατολή Φωτιάδου Β' Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν.Π.Α Π&Α Κυριακού 


CASE REPORTS

195 Correspondence Elpis-Athina Vlachopapadopoulou T. +302132009851 M. +306932247228 email: elpis.vl@gmail.com

Teenage girl with obesity amenorrhea and pcos- complete remission of the syndrome with weight loss Elpis-Athina Vlachopapadopoulou, Anatoli Fotiadou, Eirini Dikaiakou, Fani Athanasouli, Stefanos Michalacos

Abstract

Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder during puberty characterized by menstrual irregularities and hyperandrogenism. Insulin resistance and metabolic syndrome are linked to PCOS. Diagnostic criteria for PCOS in adolescence are controversial, because common pathological features used as criteria for adult women may be normal variants for adolescents. The management of PCOS in puberty consists of lifestyle modifications and pharmacological interventions if needed. Case presentation: We report a case of PCOS in a fourteen years old obese adolescent girl with secondary amenorrhea whose lifestyle modification alone leading to weight loss was effective to treat PCOS, restore ovulation and regular menstrual cycles. This case is reported in order to emphasize the importance to implement a step wise approach for the management of PCOS in adolescence. Primarily a modification of dietary habits and increased physical activity is recommended and in case of no improvement, medical treatment follows. Conclusions: The diagnosis of PCOS should be contemplated in adolescent girls with menstrual disturbances, hyperandrogenemia and obesity. Other causes should be excluded. Therapeutic approach as a first step aims to a decrease of body mass index following adherence to a healthy diet and increased physical activity. Keywords: PCOS, Hyperandrogenism, Hirsutism, Hyperinsulinemia, Obesity, adolescence

Εισαγωγή

Elpis-Athina Vlachopapadopoulou Eirini Dikaiakou Fani Athanasouli Stefanos Michalacos Dept. of Endocrinology Growth and Development, Children’s Hospital “P&A Kyriakou” Anatoli Fotiadou 2nd Department of Paediatrics, University of Athens, “P&A Kyriakou” Children's Hospital, Athens, Greece

Το Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών (ΣΠΩ) αποτελεί την πιο συχνή ενδοκρινολογική διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας [1]. O επιπολασμός του συνδρόμου υπολογίζεται στο 6-20%, ανάλογα με τα διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται στη βιβλιογραφία [1, 2]. Η αιτιολογία του δεν είναι σαφής, αλλά φαίνεται ότι είναι αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης γενετικών, μεταβολικών και περιβαλλοντικών παραγόντων [1]. Το ΣΠΩ εμφανίζεται συχνά κατά την εφηβεία και η παθολογική φυσιολογία του περιλαμβάνει υπερανδρογοναιμία και ανωοθυλακιορρηξία [2]. Ανωοθυλακιορρηξία απαντάται σε σημαντικό πσοσστό των φυσιολογικών εφήβων γεγονός που δυσκολεύει τη διάγνωση. Η εμμένουσα ανωοθυλακιορρηξία συνδυάζεται με διαταραχή της παλίνδρομης ρύθμισης του υποθαλαμουποφυσιακού άξονα, υπερέκκριση ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), πρώιμη ωχρινοποίηση των θυλακιωδών κυττάρων και μη φυσιολογική εξέλιξη της διαδικασίας ωρίμανσης των ωοθυλακίων [2]. Η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία οδηγεί συχνά σε υπογονιμότητα [3]. Περίπου το ήμισυ των ασθενών παρουσιάζουν μεταβολικό σύνδρομο το οποίο χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη [1, 4]. Σε γυναίκες και έφηβες με ΣΠΩ έχει παρατηρηθεί ότι το αυξημένο ποσοστό λιπώδους ιστού συνδέεται με αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων. Περαιτέρω, γυναίκες με αυξημένο ποσοστό λίπους χωρίς ΣΠΩ έχουν αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων. Η σχέση αυτή εξηγείται μερικά από την αρνητική επίδραση της παχυσαρκίας στη δεσμευτική σφαιρίνη των ορμονών του φύλου (SHBG), η μείωση της οποίας οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα ελεύθερης τεστοστερόνης [5]. Επιπλέον, μελέτες έχουν δείξει ότι η απώλεια βάρους οδηγεί σε μείωση των επιπέδων των ανδρογόνων και αποκατάσταση


Έφηβη με παχυσαρκία αμηνόρροια και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

196 της ωορρηξίας και της γονιμότητας σε υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες [6]. Οι γυναίκες με ΣΠΩ εμφανίζουν ινσουλινοαντίσταση [7,8]. Η ινσουλινοαντίσταση είναι σε ένα βαθμό ανεξάρτητη από τον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) αλλά η ύπαρξη παχυσαρκίας επιδεινώνει το βαθμό ινσουλινοαντίστασης [7,8]. Η ινσουλίνη αυξάνει τα ανδρογόνα τόσο ωοθηκικής όσο και επινεφριδιακής προέλευσης. Περαιτέρω η μείωση των επιπέδων ινσουλίνης μέσω απώλειας βάρους, μετφορμίνης ή άσκησης οδηγεί σε μείωση των επιπέδων των ανδρογόνων[7,8]. Υποψία ΣΠΩ θα πρέπει να τίθεται σε κάθε έφηβη με υπερανδρογοναιμία, ανθεκτική στη θεραπεία ακμή, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως. Η συνύπαρξη παχυσαρκίας είναι επικουρική δεν αποτελεί όμως κριτήριο [1,2]. Η θεραπευτική προσέγγιση του ΣΠΩ στοχεύει στην αντιμετώπιση των κύριων προβλημάτων που είναι οι διαταραχές εμμήνου ρύσεως, οι κλινικές επιπτώσεις της υπερανδρογοναιμίας (ακμή, τριχόπτωση, δασυτριχισμός) και οι μεταβολικές διαταραχές [3, 4].

Παρουσίαση περιστατικού

Έφηβη 14 ετών και 6 μηνών προσήλθε για διερεύνηση δευτεροπαθούς αμηνόρροιας και παχυσαρκίας. Από το ατομικό της ιστορικό αναφέρεται αυξημένο σωματικό βάρος από την ηλικία των 9 ετών. Η ηλικία εμμηναρχής ήταν τα 12 έτη και 6 μήνες και έκτοτε παρουσίασε 5 μόνο κύκλους εμμήνου ρύσεως, με μεσοδιάστημα κατά μέσο όρο περίπου 4 μηνών. Στην αντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκαν βάρος σώματος: 81,2 κιλά (>95η εκατοστιαία θέση, ΕΘ), ύψος σώματος: 161,5 εκατοστά (90η ΕΘ), ΔΜΣ: 31,1kg/m² (>95η ΕΘ), περίμετρος μέσης: 102cm (>90η ΕΘ), στάδιο ενήβωσης κατά Tanner V (μασχάλη, μαστοί, εφήβαιο). Η ασθενής παρουσίαζε δασυτριχισμό σε ανδρογονοεξαρτώμενες περιοχές (πρόσωπο, μαστοί, μέση γραμμή και κοιλιακή χώρα- Ferriman Gallwey score 12), μελανίζουσα ακάνθωση και ακμή προσώπου. Η αρτηριακή πίεση της έφθανε έως 121/100mmHg (>95η ΕΘ). Ο εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης και θειϊκής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S), ενώ τα επίπεδα της 17-OH προγεστερόνης, προλακτίνης και θυρεεοιδοτρόπου ορμόνης (TSH) ήταν φυσιολογικά. Τα επίπεδα των γοναδοτροπινών θυλακιοτρόπου (FSH) και LH στη δοκιμασία GnRH ήταν συμβατά με υπεραπάντηση της LH (λόγος μέγιστης τιμής LH/ FSH=6,5) [Πίνακας 1]. H γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη της ασθενούς ήταν 5,7% ενώ στην καμπύλη ανοχής γλυκόζης-ινσουλίνης η γλυκόζη ήταν εντός φυσιολογικών ορίων αλλά παρουσίαζε σημαντικού βαθμού ινσουλινοαντίσταση (δείκτης HOMA-IR: 3,7). Ο έλεγχος συμπληρώθηκε με υπερηχογράφημα έσω γεννητικών οργάνων το οποίο ανέδειξε αυξημένες διαστάσεις ωοθηκών και αυξημένο αριθμό ωοθυλακίων, ευρήματα συμβατά με την ηλικία της ασθενούς. Πίνακας 1: Αρχικός εργαστηριακός έλεγχος της ασθενούς την 4η ημέρα μετά την ΕΡ

Εργαστηριακός έλεγχος

Τιμή ασθενούς

Τιμές Αναφοράς

17 OH προγεστερόνη (ng/ ml)

0,92

0,150- 0,650

DHEA-S (μg/ml)

1880

0,1- 0,8

Κορτιζόλη (μg/dl)

11

6- 20

Τεστοστερόνη (ng/dl)

84,1

40- 60

Οιστραδιόλη (pg/ml)

44,06

15-150

Προλακτίνη (μIU/ml)

332,6

47- 473

3,5

0,48- 4,8

TSH (μIU/ml)


REVIEW ARTICLES

197 ΔΜΣ: Δείκτης Μάζας Σώματος ΕΘ: Εκατοστιαία Θέση 17-OHP: 17 υδροξυπρογεστερόνη ΣΠΩ: Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών DHEAS: Θειϊκή Δεϋδροεπιανδροστερόνη FG: Ferriman Gallwey FSH: Θυλακιοτρόπος ορμόνη Hb1Ac: Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη HOMA IR: Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance LH: Ωχρινοτρόπος ορμόνη ΡCOS: Polycystic Ovary Syndrome SHBG: Δεσμευτική σφαιρίνη των ορμονών του φύλου TSH: Θυρεοειδοτρόπος ορμόνη

Τα κλινικά ευρήματα της αραιομηνόρροιας από διετίας, της παχυσαρκίας και της υπερανδρογοναιμίας επιβεβαιώθηκαν εργαστηριακά με αυξημένες τιμές ανδρογόνων και αντίσταση στην ινσουλίνη και πληρούσαν όλα τα κριτήρια για ΣΠΩ όπως δημοσιεύθηκαν από την Αμερικανική Παιδιατρική Εταιρεία και περιλαμβάνουν διαταραχές εμμήνου ρύσεως διάρκειας 2 χρόνων, και υπερανδρογοναιμία (δασυτρυχισμός, κυστική ακμή, αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης) [9]. Η ασθενής αντιμετωπίσθηκε με αύξηση της σωματικής δραστηριότητας (2-4 ώρες εβδομαδιαίως, μέτριας έντασης αερόβια άσκηση και μυϊκή ενδυνάμωση) και τήρηση αυστηρού αλλά ισορροπημένου προγράμματος διατροφής. Η συμμόρφωση ήταν υποδειγματική και οδήγησε σε προοδευτική απώλεια βάρους, επανεμφάνιση της εμμήνου ρύσεως και βελτίωση των σημείων της υπερανδρογοναιμίας. Σε διάρκεια 5 μηνών υπήρξε απώλεια βάρους 10 κιλών και ο ΔΜΣ μειώθηκε από 31,1 σε 26,9kg/m2. Η καμπύλη γλυκόζης έδειξε αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη και τα επίπεδα τεστοστερόνης μειώθηκαν. Η έμμηνος ρύση επανεμφανίστηκε και η ακμή βελτιώθηκε. Ένα χρόνο μετά είχε φυσιολογικό κύκλο με έμμηνο ρύση μηνιαία και 2 χρόνια μετά ο ΔΜΣ ήταν 24,2 και η ακμή εξαφανίστηκε. [Πίνακας 2] Το υπερηχογράφημα μήτρας ωοθηκών επιβεβαίωσε την ωορρηξία με την ανάδειξη του κυριάρχου ωοθηλακίου. [Εικόνα 1]

Εικόνα 1: Αποκατάσταση ωορρηξίας


Έφηβη με παχυσαρκία αμηνόρροια και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

198 Πίνακας 2: Κλινικές και εργαστηριακές παράμετροι προ και μετά τη θεραπευτική παρέμβαση

Ύψος Ύψος Βάρος Βάρος ΑΠ ΑΠ ΔΜΣ ΔΜΣ cm cm kgkg mmHg mmHg

ΕΡΕΡ

Καμπύλη Καμπύλη Υπερ Υπερ HOMA-IR HOMA-IR ΓλυκόζηςΓλυκόζηςανδρογοναιμία ανδρογοναιμία AND AND Ινσουλίνης Ινσουλίνης

LH/FSH LH/FSH DHEAS DHEAS (μg/ml) (μg/ml)

Ακμή FG score 12

0 min Γ:75 Ι:20 120 min Γ:117 Ι: 297.7

3,7

6.5 1.8

0 min Γ:72 Ι:7.5 120 min Γ:89 Ι: 110

HOMA:0,88

1.2 1.3

Αρχική εκτίμηση

161.5

81,2

31,1

121:100

Κάθε 4-6 μήνες

Μετά 3 μήνες

163

75,5

28,4

107:53

Όχι

Μετά 5 μήνες

163

71,4

26,9

115:77

1 φορά

Βελτίωση ακμής

Μετά 11 μήνες

163

65,7

24,7

115:79

Μηνιαία

Ακμή σε ύφεση FG score 9

Μετά 20 μήνες

165.2

67,1

24,6

114:70

Μηνιαία

Μετά 2 χρόνια

165.5

66

24,2

112:72

Μηνιαία

TestoTesto ng/dlng/dl

84.1

65 0 min Γ:62 Ι:8 120 min Γ:97 Ι: 106

HOMA:1,22

Ακμή(-) FG score 8

55

ΑΠ: Αρτηριακή Πίεση, ΔΜΣ: Δείκτης Μάζας Σώματος, ΕΡ: Έμμηνος Ρύση, FG: Ferriman-Gallwey Score, Γ: Γλυκόζη, Ι:Ινσουλίνη, HOMA-IR (Matthews1985) (ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη, παθολογική τιμή ≥2.5

Συζήτηση

Το ΣΠΩ αποτελεί μία ετερογενή ομάδα διαταραχών με ποικιλία κλινικών συμπτωμάτων και πολλαπλούς αιτιολογικούς παράγοντες [1] Ο καθορισμός διαγνωστικών κριτηρίων στην εφηβική ηλικία είναι δύσκολος και αμφιλεγόμενος γιατί οι διαταραχές κύκλου, η ακμή, η ήπια υπεραδρογοναιμία και η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών αποτελούν συχνά φυσιολογικά ευρήματα στις εφήβους. [3] Τα κριτήρια που ορίστηκαν για τα κορίτσια εφηβικής ηλικίας από την Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία [9], λαμβάνουν υπόψη τα παρακάτω: Συνδυασμός που δεν εξηγείται με άλλη διάγνωση: Α. Διαταραχών εμμήνου ρύσεως: μη φυσιολογικοί κύκλοι για την γυναικολογική ηλικία της ασθενούς και επιμονή των συμπτωμάτων για ένα έως δύο χρόνια. [9] Οι διαταραχές αυτές περιλαμβάνουν την πρωτοπαθή αμηνόρροια, την αραιομηνόρροια, τη δευτεροπαθή αμηνόρροια και τις δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας [3, 5] [Πίνακας 3]. Β. Υπερανδρογοναιμίας: 1) Kλινικά σημεία υπερανδρογοναιμίας, όπως μέτρια ή έντονη υπερτρίχωση 2) Μέτρια ή έντονη φλεγμονώδης ακμή 3) Επίμονα αυξημένη τεστοστερόνη, υψηλότερη από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια. Για την κλινική αξιολόγηση της υπερανδρογοναιμίας εκτιμάται ο δασυτριχισμός με το Ferriman Gallwey score [3, 5] [Eικόνα 2]. Βαθμολογία 8 ή περισσότερο θεωρείται μη παθολογική στον γενικό πληθυσμό των Ηνωμένων Πολιτειών, ενώ στις μεσογειακές χώρες το ανώτερο όριο του φυσιολογικού ανεβαίνει στο 9-10 [2]. Κλινικό ισοδύναμο υπερανδρογοναιμίας αποτελεί η μέτρια ή έντονη φλεγμονώδης ακμή [2]. Η αλωπεκία συναντάται λιγότερο συχνά στην εφηβεία


199 Πίνακας 3: Διαταραχές εμμήνου ρύσεως στην εφηβεία [1, 3]

o l Πρωτοπαθής Αμηνόρροια

Μη έναρξη εμμήνου ρύσεως ως την ηλικία των 15 ετών ή 3 έτη μετά τη θηλαρχή

Δευτεροπαθής Αμηνόρροια

Χρονικό διάστημα άνω των 90 ημερών χωρίς έμμηνο ρύση

Αραιομηνόρροια Δυσλειτουργικές Αιμορραγίες Μήτρας

Απουσία περισσότερων από 4 κύκλων ανά έτος Αιμορραγίες σε διαστήματα μικρότερα των 20 ημερών ή με διάρκεια άνω των 7 ημερών

Εικόνα 2: Ferriman-Gallwey Score: Ως δασυτριχισμός ορίζεται η υπερβολική ανάπτυξη τριχοφυΐας σε ανδρογονοεξαρτώμενες περιοχές (πρόσωπο, στήθος, κοιλιά). Αξιολογείται με βαθμούς από 1 (χωρίς τρίχες) ως 4 (αντρικού τύπου τρίχες) εννέα περιοχές. Βαθμολογία από 8 και πάνω θεωρείται αυξημένη και συνιστάται κλινική εργαστηριακή συνεκτίμηση. Σημαντικό είναι να γίνει διάκριση από την υπερτρίχωση η οποία αφορά την αυξημένη πυκνότητα και πάχος τριχών που αφορά οποιαδήποτε περιοχή του σώματος και δε σχετίζεται με τα κυκλοφορούντα ανδρογόνα. [3, 9]


Έφηβη με παχυσαρκία αμηνόρροια και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

200 [3]. Εργαστηριακά γίνονται μετρήσεις των ανδρογόνων αν και η σοβαρότητα του δασυτριχισμού δεν σχετίζεται αναλογικά με τις συγκεντρώσεις των κυκλοφορούντων ανδρογόνων [1, 2]. Η αξιολόγηση μιας έφηβης με υποψία ΣΠΩ περιλαμβάνει τη λήψη λεπτομερούς ατομικού και οικογενειακού ιστορικού καθώς και εργαστηριακό έλεγχο με μέτρηση: θυρεοειδικών ορμονών, προλακτίνης, ολικής τεστοστερόνης, ανδροστενενδιόνης, SHBG, DHEAS, 17 OHP [2, 4]. Η πολυκυστική μορφολογία των ωοηθηκών σε υπερηχογραφικό έλεγχο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διάγνωση του εφηβικού ΣΠΩ διότι συχνά ανευρίσκονται πολλαπλές μικρές κύστεις που προσομοιάζουν με πολυκυστικές ωοθήκες και θεωρούνται παραλλαγή του φυσιολογικού [2, 3]. Η αντίσταση στην ινσουλίνη διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του ΣΠΩ με διάφορους μηχανισμούς δράσης [1,7,8]. Κλινικά μπορεί να παρατηρείται μελανίζουσα ακάνθωση, η οποία σπάνια αποτελεί την πρώτη εκδήλωση του ΣΠΩ [2]. Οι έφηβες αυτές είναι συχνά υπέρβαρες ή παχύσαρκες [9]. Πρέπει να ελέγχεται η γλυκόζη νηστείας, η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) και το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών καθώς έχουν αυξημένο κίνδυνο μεταβολικού συνδρόμου, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και πιθανώς καρδιαγγειακής νόσου [1,9]. Η ασθενής μας ήταν παχύσαρκη με αμηνόρροια και είχε κλινικά και βιοχημικά ευρήματα υπερανδρογοναιμίας. Τα επίπεδα των γοναδοτροπινών και της οιστραδιόλης απέκλεισαν την πρωτοπαθή ωοθηκική ανεπάρκεια και τον υπεργοναδοτροφικό υπογοναδισμό. Ο λοιπός ορμονολογικός έλεγχος δεν ήταν συμβατός με υπερπρολακτιναιμία, υπερκορτιζολαιμία ή συγγενή υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων καθυστερημένης έναρξης. H θεραπευτική προσέγγιση του ΣΠΩ στοχεύει στην αντιμετώπιση του κύριου προβλήματος, που είναι οι κλινικές επιπτώσεις της υπερανδρογοναιμίας, οι διαταραχές εμμήνου ρύσεως. [3] Λίγες κλινικές δοκιμές επικεντρώνονται στη θεραπεία των ΣΠΩ σε εφήβους, επομένως η διαχείριση βασίζεται κυρίως σε μελέτες ενηλίκων [4]. Η αντιμετώπιση πρώτης γραμμής περιλαμβάνει διατροφικές παρεμβάσεις και αύξηση σωματικής δραστηριότητας ιδίως στις υπέρβαρες ασθενείς [3]. Έχει αποδειχθεί ότι μειώνονται τα επίπεδα ανδρογόνων, εξομαλύνονται οι έμμηνοι κύκλοι και βελτιώνονται οι δείκτες της καρδιομεταβολικής υγείας [1]. Η φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει τα από του στόματος αντισυλληπτικά, τη μετφορμίνη, τη σπειρονολακτόνη και τοπικές θεραπείες για την υπερτρίχωση και την ακμή [3, 4]. Τα από του στόματος αντισυλληπτικά, τα οποία περιέχουν οιστρογόνο και προγεστερόνη, συστήνονται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για εφήβους με ΣΠΩ και διαταραχές εμμήνου ρύσεως ή σημεία σοβαρής υπερανδρογοναιμίας [3]. Ο συνδυασμός οιστρογόνου-προγεστερόνης καταστέλλει τον άξονα υποθαλάμου- υπόφυσης- ωοθηκών, μειώνει την περίσσεια παραγωγής ανδρογόνων από τις ωοθήκες και μειώνει τους ανωορρηκτικούς κύκλους και την ακμή [4, 5]. Σε εφήβους με ΣΠΩ και υπερινσουλιναιμία η μετφορμίνη αυξάνει την περιφερική ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, βελτιώνει τη συχνότητα της ωορρηξίας και οδηγεί σε μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης [1, 4]. Έχει ευεργετικές επιδράσεις σε υπέρβαρες ή παχύσαρκες έφηβες με ΣΠΩ, αλλά μόνο βραχυπρόθεσμα διαθέσιμα δεδομένα υπάρχουν στη βιβλιογραφία [10]. Στην περίπτωση της ασθενούς μας ο θεραπευτικός στόχος επετεύχθη μόνο με αλλαγή των διατροφικών συνηθειών και άσκηση. Στη διάγνωση η έφηβη παρουσίαζε αραιομηνόρροια από διετίας, κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα υπερανδρογοναιμίας και σοβαρού βαθμού παχυσαρκία. Ωστόσο η καλή συμμόρφωση της οδήγησε σε σημαντική απώλεια βάρους και κλινική και εργαστηριακή βελτίωση της υπερανδρογοναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη και αποκατάσταση της εμμηνορυσίας. [Εικόνα 3]. Διαπιστώνεται λοιπόν η ανάγκη πρώιμης διάγνωσης αλλά και μακροχρόνιας παρακολούθησης ώστε να προληφθούν οι απώτερες αναπαραγωγικές και μεταβολικές επιπλοκές του συνδρόμου.


201 Εικόνα 2: Μεταβολή του ΔΜΣ και του FG score από την αρχική εκτίμηση έως και τα 2 έτη παρακολούθησης. Σημειώνεται η επανεμφάνιση εμμήνου ρύσεως 5 μήνες μετά τη θεραπευτική παρέμβαση.

Συμπερασματικά, πρέπει να τίθεται υποψία ΣΠΩ σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας με διαταραχές εμμήνου ρύσεως, υπερανδρογοναιμία, ανθεκτική στη θεραπεία ακμή και παχυσαρκία εφόσον έχει αποκλειστεί κάθε άλλη αιτία. Το μεταβολικό σύνδρομο συχνά συνυπάρχει και πρέπει να γίνεται έλεγχος λιπιδαιμικού προφίλ και δοκιμασία ανοχής γλυκόζης, ιδίως όταν το βάρος σώματος είναι αυξημένο. Η θεραπευτική αντιμετώπιση πρώτης γραμμής περιλαμβάνει ομαλοποίηση του βάρους σώματος με σωστή διατροφή και άσκηση. Αν δεν υπάρχει αποτέλεσμα ή αν η έφηβη δεν έχει αυξημένο βάρος σώματος μπορεί να συζητηθεί έναρξη φαρμακευτικής αγωγής.

Βιβλιογραφία

1. Witchel SF, Oberfield SE, Peña AS. Polycystic Ovary Syndrome: Pathophysiology, Presentation, and Treatment with Emphasis on Adolescent Girls. J Endocr Soc. 2019;3(8):1545‐1573 Published 2019 Jun 14. doi:10.1210/js.2019-00078 2. Witchel SF, Oberfield S, Rosenfield RL, et al. The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome during Adolescence [published online ahead of print, 2015 Apr 1]. Horm Res Paediatr. 2015;83:376–38910.1159/000375530 3. Ibáñez L, Oberfield SE, Witchel S, Auchus RJ, Chang RJ, Codner E et al. An International Consortium Update: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome in Adolescence. Horm Res Paediatr. 2017;88(6):371‐395. doi:10.1159/000479371 4. Rothenberg SS, Beverley R, Barnard E, Baradaran- Shoraka M, Sanfilippo JS. Polycystic ovary syndrome in adolescents. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018;48:103‐114. doi:10.1016/j. bpobgyn.2017.08.008 5. Anderson AD, Burt Solorazano CM, McCartney CR Childhood Obesity and its Impact on Adolescent PCOS Semin Reprod Med 2014 May;32(3):202-13 doi: 10.1055/s-0034-1371092 6. Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, Hoeger KM, Norman RJ. Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Fertil Steril. 2009;92(6):1966–1982. 7. Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev. 2012;33(6):981–1030 8. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev. 1997;18(6):774–800. 9. Rosenfield RL. The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents. Pediatrics.


Έφηβη με παχυσαρκία αμηνόρροια και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

202 2015;136(6):1154‐1165. doi:10.1542/peds.2015-1430 10. Al Khalifah RA, Florez ID, Dennis B, Thabane L, Bassilious E. Metformin or Oral Contraceptives for Adolescents With Polycystic Ovarian Syndrome: A Meta-analysis. Pediatrics. 2016;137(5):e20154089. doi:10.1542/peds.2015-4089


203


ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ

204

Ενδιαφέρουσα περίπτωση νεογνικού ηπατικού αιμαγγειώματος Δ. Ράλλης, Φ. Μπαλωμένου, Α. Δρούγια, Β. Ξύδης, Ν. Γιαντζούλη, Ι. Μπασούκας, Α. Ζέλλου, Β. Γιάπρος

Αλληλογραφία Βασίλειος Γιάπρος Λεωφόρος Σταύρου Νιάρχου, 45110, Ιωάννινα Τ. 2651099326 Κ. 6974754893 email: vgiapros@uoi.gr

Περίληψη

Εισαγωγή: Τα ηπατικά αιμαγγειώματα αποτελούν τη συχνότερη καλοήθη αγγειακή εξεργασία κατά την νεογνική ηλικία, η φυσική πορεία των οποίων καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από το μέγεθος και την θέση τους. Περιγράφουμε περίπτωση νεογνού με πολλαπλή δερματική αιμαγγειωμάτωση και ηπατικό αιμαγγείωμα. Περιγραφή περιστατικού: Άρρεν τελειόμηνο νεογνό διαγνώσθηκε από τη γέννηση με πολλαπλές υπέρχρωμες επηρμένες δερματικές βλάβες τύπου αιμαγγειώματος. Σε περαιτέρω έλεγχο διαπιστώθηκαν πολλαπλά ηπατικά αιμαγγειώματα. Ο έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας ήταν φυσιολογικός, ενώ η τιμή της α-εμβρυικής πρωτεΐνης παρουσίασε σταδιακή πτώση. Το νεογνό τέθηκε σε αγωγή με προπρανολόλη, χωρίς να παρουσιάσει καμία ανεπιθύμητη επιπλοκή, την οποία συνέχισε και μετά την έξοδο από τη Νεογνολογική Κλινική. Συζήτηση: Τα νεογνικά ηπατικά αιμαγγειώματα μπορεί να είναι ασυμπτωματικά ή να σχετίζονται με σημαντικές συστηματικές εκδηλώσεις. Η ύπαρξη πολλαπλών δερματικών αιμαγγειωμάτων αποτελεί αίτιο για περισσότερες απεικονειστικές εξετάσεις με σκοπό την τεκμηρίωση της διάγνωσης. Η θεραπεία με προπρανολόλη έχει αντικαταστήσει τις προηγούμενες θεραπείες με στεροειδή ή ιντερφερόνη-α, ενώ η επεμβατική προσέγγιση περιορίζεται μόνο σε ειδικές περιπτώσεις. Λέξεις κλειδιά: προπρανολόλη 

νεογνικά

αιμαγγειώματα,

πολλαπλή

δερματική

αιμαγγειωμάτωση, Δ. Ράλλης Φ. Μπαλωμένου Α. Δρούγια Β. Γιάπρος ΜΕΝΝ, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Β. Ξύδης Ν. Γιαντζούλη Ακτινολογικό Εργαστήριο, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Ι. Μπασούκας Δερματολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Α. Ζέλλου Τμήμα Γαστρεντερολογίας Παίδων, Νοσοκομείο Παίδων “Μητέρα”, Αθήνα


CASE REPORTS

205 Correspondence Vasileios Giapros Stavrou Niarchou Avenue, Ioannina, 45110, Greece T. +30 2651099326 M. +30 6974754893 email: vgiapros@uoi.gr

A case report of an infantile hepatic haemangioma D. Rallis, F. Balomenou, A. Drougia, V. Xydis, N. Giantzouli, I. Basoukas, A. Zellou4, V. Giapros

Abstract

Introduction: Infantile hepatic haemangiomas are the most common neonatal benign vascular lesions, the prognosis of which is depended on the size and the location. We describe the case of an infant with multiple cutaneous haemangiomatosis and hepatic haemangiomas. Case report: A male term infant was diagnosed since birth with multiple pigmented cutaneous lesions. A further evaluation detected multiple hepatic haemangiomas. The thyroid function was normal, while the a-fetoprotein values were gradually decreased. The infant received orally propranolol, without presenting any side effects. Discussion: Infantile hepatic haemangiomas may present asymptomatic, or they may be related with significant systematic complication. The diagnosis requires further imaging in cases were a strong suspicion arises due to multiple cutaneous lesions. Currently propranolol is considered as the first line treatment, and has replaced the previous options of steroids or interferon-a. Finally, the invasive approach has been limited to only specific cases. Keywords: neonatal haemangiomas, multiple cutaneous haemangiomatosis, propranolol 

Εισαγωγή

D. Rallis F. Balomenou A. Drougia V. Giapros NICU, University Hospital of Ioannina, Ioannina V. Xydis N. Giantzouli Radiology Department, University Hospital of Ioannina, Ioannina I. Basoukas Dermatology Department, University Hospital of Ioannina, Ioannina A. Zellou Division of Pediatric Gastroenterology at Children’s Hospital “Mitera”, Athens

Τα νεογνικά ηπατικά αιμαγγειώματα είναι καλοήθεις αγγειακές εξεργασίες που αποτελούν το 1%-5% των συνολικών εξεργασιών στη νεογνική ηλικία (1). Στις περισσότερες περιπτώσεις τα ηπατικά αιμαγγειώματα είναι ασυμπτωματικά και η υποψία τίθεται λόγω των συνυπαρχουσών δερματικών βλαβών (2). Οι απεικονιστικές εξετάσεις (υπερηχογραφία, εξέταση μαγνητικού συντονισμού) είναι συχνά επαρκείς για την διάγνωση της νόσου, ενώ η βιοψία πρέπει να πραγματοποιείται μόνο επί σαφών ενδείξεων καθώς ενέχει τον κίνδυνο σημαντικής αιμορραγίας (3). Η φυσική πορεία των ηπατικών αιμαγγειωμάτων εξαρτάται από το μέγεθος των βλαβών, καθώς μικρές βλάβες υποχωρούν σταδιακά δίχως να απαιτείται ιδιαίτερη θεραπεία, ενώ μεγαλύτερες ή πολλαπλές βλάβες χρειάζονται θεραπευτική παρέμβαση. Η θεραπεία περιλαμβάνει την φαρμακευτική αγωγή με προπρανολόλη, κορτικοστεροειδή ή ιντερφερόνη-α, τον εμβολισμό και την χειρουργική εξαίρεση (4). Περιγράφουμε την περίπτωση ενός νεογνού με πολλαπλή αιμαγγειωμάτωση και ηπατικά αιμαγγειώματα, το οποίο ανταποκρίθηκε ικανοποιητικά στη θεραπεία με προπρανολόλη.

Περιγραφή Περιστατικού

Άρρεν νεογνό γεννήθηκε από δευτερότοκο μητέρα, μετά από bc x κύηση διάρκειας 38 εβδομάδων με εκλεκτική καισαρική τομή και βάρος γέννησης 4.030γ. Το νεογνό εισήχθη σε ηλικία 36 ωρών στη Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών λόγω πιθανής πρώιμης νεογνικής λοίμωξης και υπερχολερυθριναιμίας. Κατά την κλινική εξέταση διαπιστώθηκαν πολλαπλές υπέρχρωμες επηρμένες δερματικές βλάβες τύπου αιμαγγειωμάτων, στο αριστερό αντιβράχιο, στην αριστερή γλουτιαία χώρα και στη ράχη (Εικόνα 1). Το νεογνό παρέμεινε αναπνευστικά και αιμοδυναμικά σταθερό καθ’ όλη τη διάρκεια νοσηλείας του. Τέθηκε σε φωτοθεραπεία για 48 ώρες, ενώ έλαβε αγωγή με ενδοφλέβια χορήγηση αμπικιλλίνης και γενταμικίνης για 72 ώρες. Λόγω των πολλαπλών δερματικών αιμαγγειωμάτων πραγματοποιήθηκε απεικονιστικός έλεγχος που περιλάμβανε υπερηχογραφία και εξέταση μαγνητικού συντονισμού εγκεφάλου και κοιλίας. Επίσης πραγματοποιήθηκε καρδιολογική,


Ενδιαφέρουσα περίπτωση νεογνικού ηπατικού αιμαγγειώματος

206 οφθαλμολογική και δερματολογική εκτίμηση. Στην υπερηχογραφία κοιλίας απεικονίστηκαν πολλαπλές υπερηχοϊκές και μικτές αλλοιώσεις στο ήπαρ, με την μεγαλύτερη να εκτιμάται στα 17cm, ενώ στην εξέταση μαγνητικού συντονισμού διαπιστώθηκαν πολλαπλές εστιακές αλλοιώσεις κυρίως στον αριστερό και τον δεξιό άνω λοβό του ήπατος (Εικόνα 2). Από τον λοιπό απεικονιστικό έλεγχο δεν διαπιστώθηκαν παθολογικά ευρήματα. Ο εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε ήπια θρομβοπενία κατά την εισαγωγή (αιμοπετάλια 93000/m3) η οποία αποκαταστάθηκε σε επόμενους ελέγχους (αιμοπετάλια 194.000/m3), φυσιολογικό πηκτικό μηχανισμό και φυσιολογικούς δείκτες λοίμωξης. Επίσης το νεογνό παρουσίασε κατά την έβδομη ημέρα αύξηση της άμεσης χολερυθρίνης (μέγιστη τιμή 2.26mg/dL) και αύξηση των δεικτών χολόστασης (μέγιστη τιμή γ-GT 405mg/dL), οι οποίες αποκαταστάθηκαν σταδιακά στις επόμενες 14 ημέρες μετά τη χορήγηση ουρσοδεοξυχολικού οξέος και λιποδιαλυτών βιταμινών. Τέλος, ο εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε φυσιολογικές τιμές θυρεοειδικής λειτουργίας, φυσιολογική τιμή β-χοριακής γοναδοτροπίνης και αυξημένη τιμή α-εμβρυικής πρωτεΐνης (40077 ng/ml) η οποία υποχώρησε σε απόμενες μετρήσεις (11866 ng/ml)

Εικόνα 1: Πολλαπλές υπέρχρωμες επηρμένες δερματικές βλάβες τύπου αιμαγγειωμάτων στο νεογνό

Οι χαρακτηριστικές δερματικές αλλοιώσεις σε συνδυασμό με τα απεικονιστικά ευρήματα έθεσαν τη διάγνωση της πολλαπλής αιμαγγειωμάτωσης και του νεογνικού ηπατικού αιμαγγειώματος. Το νεογνό τέθηκε σε per os αγωγή με προπρανολόλη (Hemangiol) με αρχική δόση 1mg/ kg/ημέρα και διπλασιασμό της δόσης σε 2mg/kg/ημέρα μετά από μια εβδομάδα. Κατά τη διάρκεια εισαγωγής της θεραπείας το νεογνό βρισκόταν υπό συνεχή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση, παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και τακτική μέτρηση γλυκόζης αίματος, χωρίς να παρουσιάσει καμία ανεπιθύμητη ενέργεια. Το νεογνό εξήλθε της Μονάδας Εντατικής


REVIEW ARTICLES

207 Νοσηλείας Νεογνών μετά από 20 ημέρες νοσηλείας, με αγωγή προπρανολόλη, σκεύασμα λιποδιαλυτών βιταμινών και ουρσοδεοξυχολικό οξύ, και συστάσεις για τακτική παρακολούθηση στα εξωτερικά ιατρεία της Νεογνολογικής Κλινικής. Εικόνα 1: Εξέταση μαγνητικού συντονισμού με πολλαπλές εστιακές αλλοιώσεις στον αριστερό και τον δεξιό άνω λοβό του ήπατος

Συζήτηση

Τα ηπατικά αιμαγγειώματα είναι η συχνότερη καλοήθης ηπατική νεοπλασία στα νεογνά, με συχνότητα που εκτιμάται 12-20% (4). Μπορεί να εμφανιστούν από τη γέννηση ή στις πρώτες ημέρες ζωής και χαρακτηρίζονται από μια ταχεία φάση ανάπτυξης μέχρι τους 6-12 μήνες και μια σταδιακή φάση υποχώρησης μέχρι την ηλικία των 3-9 ετών (5). Κλινικά τα νεογνικά ηπατικά αιμαγγειώματα μπορεί να παραμένουν ασυμπτωματικά, να συνυπάρχουν με σημαντικές αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες ή να συνοδεύονται από εκδηλώσεις όπως αναιμία, αιμορραγική διάθεση λόγω κατανάλωσης παραγόντων πήξεως, υποθυρεοειδισμό, σύνδρομο κοιλιακού διαμερίσματος (σύνδρομο που οφείλεται σε αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης με άμεσο αποτέλεσμα την ελάττωση της πίεσης άρδευσης στα τριχοειδή και την ελάττωση της αιμάτωσης των ενδοκοιλιακών οργάνων) ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (6-8). Η διάγνωση των ηπατικών αιμαγγειωμάτων βασίζεται στις απεικονιστικές εξετάσεις και κυρίαρχο ρόλο έχει η υπερηχογραφία και η εξέταση μαγνητικού συντονισμού. Ο έλεγχος συστήνεται όταν υπάρχουν τουλάχιστον πέντε δερματικά αιμαγγειώματα και κατά την υπερηχογραφία μπορεί να εντοπιστούν υπερηχοϊκές περιοχές (λόγω παρουσίας αίματος),


Ενδιαφέρουσα περίπτωση νεογνικού ηπατικού αιμαγγειώματος

208 ή αντίστοιχα κατά την εξέταση μαγνητικού συντονισμού περιοχές μειωμένου σήματος στις T1 και αυξημένου στις T2 ακολουθίες (9). Τα ηπατικά αιμαγγειώματα διακρίνονται σε εστιακά, πολυεστιακά και διάχυτα με βάση την απεικόνισή τους. Τα εστιακά αιμαγγειώματα είναι πλήρως σχηματισμένα κατά τη γέννηση και είναι συνήθως ασυμπτωματικά ,μπορεί να συνυπάρχουν με αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες ή μπορεί να σχετίζονται με ήπια θρομβοπενία. Στις περιπτώσεις που συνυπάρχει θρομβοπενία θα πρέπει να αποκλειστεί το φαινόμενο Kasabach Merritt, το οποίο χαρακτηρίζεται από σημαντική θρομβοπενία, αιμορραγική διάθεση και ταχέως εξελισσόμενες αγγειακές βλάβες (8). Τα πολυεστιακά αιμαγγειώματα συνεχίζουν να αναπτύσσονται και μετά τη γέννηση μέχρι την ηλικία των 9-12 μηνών. Εν αντιθέσει με τα εστιακά, μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να οδηγήσουν σε σημαντική καρδιομεγαλία και καρδιακή ανεπάρκεια λόγω των σημαντικών αρτηριοφλεβωδών επικοινωνιών. Τέλος στα διάχυτα αιμαγγειώματα υπάρχει μαζική αντικατάσταση του ηπατικού παρεγχύματος με ποικίλες αναπλαστικές βλάβες. Οι σημαντικές αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες μπορεί να οδηγήσουν σε καρδιακή ανεπάρκεια με αυξημένο κλάσμα εξώθησης, ενώ η ηπατομεγαλία μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο κοιλιακού διαμερίσματος λόγω συμπίεσης των μεγάλων φλεβών ή σε αναπνευστική δυσχέρεια λόγω πίεσης της θωρακικής κοιλότητας (8). Επίσης η υπερπαραγωγή της D3 δεϋδρογονάσης της ιωδοθυρονίνης, ενός ενζύμου που συμμετέχει στην μετατροπή της θυροξίνης στην ανενεργή της μορφή, μπορεί να οδηγήσει σε υποθυρεοειδισμό (7). Τα νεογνικά ηπατικά αιμαγγειώμα πρέπει να διακρίνονται διαγνωστικά από κακοήθεις ηπατικές βλάβες. Όταν πρόκειται για εστιακές βλάβες, η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει το μεταστατικό νευροβλάστωμα, το ηπατοβλάστωμα και το μεσεγχυματικό αμάρτωμα. Όσον αφορά στο νευροβλάστωμα, η διερεύνηση πρέπει να περιλαμβάνει την απεικόνιση των θέσεων της πρωτοπαθούς εντόπισης (επινεφρίδια, όργανο του Zuckerandel, παρασπονδυλικά) καθώς και την μέτρηση των κατεχολαμινών στα ούρα. Το ηπατοβλάστωμα, χαρακτηρίζεται από περισσότερο ανομοιογενείς βλάβες στις T2 ακολουθίες της εξέτασης μαγνητικού συντονισμού και από σταθερά υψηλές τιμές α-εμβρυικής πρωτεΐνης πλάσματος. Η τακτική παρακολούθηση των τιμών της α- εμβρυικής πρωτεΐνης είναι απαραίτητη, καθώς ανευρίσκεται αυξημένη και στα φυσιολογικά νεογνά κατά τη γέννηση και σταδιακά υποχωρεί σε χαμηλότερα επίπεδα κατά τον πρώτο χρόνο ζωής, ενώ σε περιπτώσεις ηπατοβλαστώματος ή μεσεγχυματικού αμαρτώματος παραμένει σταθερά υψηλή. Σε περιπτώσεις πολυεστιακών ή διάχυτων αιμαγγειωμάτων, στην διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται κακοήθεις εξεργασίες όπως το αιμαγγειοαιμοενδοθηλίωμα, το αδιαφοροποίητο σάρκωμα και το αγγειοσάρκωμα. Όταν οι απεικονιστικές εξετάσεις αδυνατούν να θέσουν την οριστική διάγνωση, ενδείκνυται η βιοψία και η χρώση για τον μεταφορέα της γλυκόζης-1 (glucose transporter-1, GLUT-1), η οποία είναι θετική στα πολυεστικά και στα διάχυτα αιμαγγειώματα. Η θεραπεία των νεογνικών ηπατικών αιμαγγειωμάτων αφορά κυρίως στα πολυεστιακά και στα διάχυτα, καθώς τα εστιακά συνήθως είναι ασυμπτωματικά. Εδώ και πολλά χρόνια η προπρανολόλη, ένας μη εκλεκτικός β-αναστολέας, χορηγείται για την αντιμετώπιση των πολυεστικακών και διάχυτων ηπατικών αιμαγγειωμάτων (10). Φαίνεται πως στον μηχανισμό δράσης της εμπλέκονται η αγγειοσύσπαση, η απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων και η μειωμένη αγγειογένεση. Η αποτελεσματικότητα της προπρανολόλης εξαρτάται κυρίως από την διάμετρο των αιμαγγειωμάτων. Σε πολλά κέντρα η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 1mg/ kg/ημέρα με σταδιακή αύξηση της δόσης έως τα 2-3.5 mg/kg/ημέρα (11). Η ανταπόκριση στην θεραπεία συνήθως παρατηρείται μετά τις 4-8 εβδομάδες. Η χορήγηση της προπρανολόλης απαιτεί παρακολούθηση για πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνουν την υπόταση, τη βραδυκαρδία, την ακροκυάνωση, τον βρογχόσπασμο και την υπογλυκαιμία. Η θεραπεία διαρκεί συνήθως για 3-12 μήνες, ανάλογα με την ανταπόκριση, ενώ η διακοπή γίνεται σταδιακά σε περίοδο 1-3 εβδομάδων (11). Μέχρι πρότινος και πριν την εφαρμογή της προπρανολόλης, για τη θεραπεία των αιμαγγειωμάτων χρησιμοποιούνταν τα κορτικοστεροειδήσυστηματικά και η ινετρφερόνη-α (12). Ωστόσο τα κορτικοστεροείδη έχουν συσχετιστεί με ποσοστά αποτυχίας της τάξεως του 20-30%, καθώς και με ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αναστολή ανάπτυξης, υπεργλυκαιμία,


209 υπέρταση, ανασοκαταστολή, ενώ η χορήγηση ιντερφερόνης-α έχει συσχετιστεί με διαταραχές στη νευροανάπτυξη (13, 14). Οι επεμβατικές θεραπείες όπως ο εμβολισμός και η χειρουργική εκτομή έχουν θέση πλέον μόνο σε περιπτώσεις μη ανταπόκρισης στην φαρμακευτική θεραπεία, καθώς έχουν συσχετιστεί με επιπλοκές όπως αιμορραγία και ηπατική νέκρωση (15).

Συμπεράσματα

Τα νεογνικά ηπατικά αιμαγγειώματα μπορεί να είναι ασυμπτωματικά και επομένως οι απεικονιστικές εξετάσεις είναι απαραίτητες για την τεκμηρίωση της διάγνωσης όταν υπάρχει ισχυρή κλινική υποψία. Η θεραπεία με προπρανολόλη έχει αντικαταστήσει πλέον τις παλαιότερες θεραπείες, ενώ συνδυαστική ή πιο επεμβατική αντιμετώπιση μπορεί να απαιτηθεί σε περιπτώσεις μη ικανοποιητικής ανταπόκρισης στην αρχική θεραπεία.  

Βιβλιογραφία

1. Rawal N, Yazigi N. Pediatric Liver Transplantation. PediatrClin North Am. 2017;64(3):67784. 2. van der Meijs BB, Merks JH, de Haan TR, Tabbers MM, van Rijn RR. Neonatal hepatic haemangioendothelioma: treatment options and dilemmas. PediatrRadiol. 2009;39(3):277-81. 3. Cabrita SV, Goncalves S, Rodrigues H, Guerra N, Moura P. Antenatal diagnosis of congenital hepatic hemangioma: a case report. Cases J. 2009;2:6829. 4. Christison-Lagay ER, Burrows PE, Alomari A, Dubois J, Kozakewich HP, Lane TS, et al. Hepatic hemangiomas: subtype classification and development of a clinical practice algorithm and registry. J Pediatr Surg. 2007;42(1):62-7; discussion 7-8. 5. Itinteang T, Withers AH, Davis PF, Tan ST. Biology of infantilehemangioma. Front Surg. 2014;1:38. 6. Gallego C, Miralles M, Marin C, Muyor P, Gonzalez G, Garcia-Hidalgo E. Congenital hepatic shunts. Radiographics. 2004;24(3):755-72. 7. Huang SA, Tu HM, Harney JW, Venihaki M, Butte AJ, Kozakewich HP, et al. Severe hypothyroidism caused by type 3 iodothyronine deiodinase in infantile hemangiomas. N Engl J Med. 2000;343(3):185-9. 8. Gnarra M, Behr G, Kitajewski A, Wu JK, Anupindi SA, Shawber CJ, et al. History of the infantile hepatic hemangioma: From imaging to generating a differential diagnosis. World J ClinPediatr. 2016;5(3):273-80. 9. Zhu Z, Cai P, Zhu J, Chen J, Wu B, Gu Z, et al. Neonatal giant hepatic hemangioma: A case report. Medicine (Baltimore). 2018;97(42):e12863. 10. Krowchuk DP, Frieden IJ, Mancini AJ, Darrow DH, Blei F, Greene AK, et al. ClinicalPracticeGuideline for the Management of InfantileHemangiomas. Pediatrics. 2019;143(1). 11. Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL, Haggstrom A, Bauman NM, Chiu YE, et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference. Pediatrics. 2013;131(1):128-40. 12. Darrow DH, Greene AK, Mancini AJ, Nopper AJ, Section On Dermatology SOO-H, Neck S, et al. Diagnosis and Management of InfantileHemangioma. Pediatrics. 2015;136(4):e1060104. 13. Barlow CF, Priebe CJ, MullikenJB, Barnes PD, Mac Donald D, Folkman J, et al. Spastic diplegia as a complication of interferon Alfa-2a treatment of hemangiomas of infancy. J Pediatr. 1998;132(3 Pt 1):527-30. 14. Enjolras O, Riche MC, Merland JJ, Escande JP. Management of alarming hemangiomas in infancy: a review of 25 cases. Pediatrics. 1990;85(4):491-8. 15. Draper H, Diamond IR, Temple M, John P, Ng V, Fecteau A. Multimodal management of endangering hepatic hemangioma: impact on transplant avoidance: a descriptive case series. J PediatrSurg. 2008;43(1):120-5; discussion 6.


ΑΡΘΡΟ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗΣ

210

Βρεφικά αιμαγγειώματα Αλέξης Αλεξόπουλος

Αλληλογραφία Αλέξης Αλεξόπουλος Τ. 6941557133 email: atosmedicals@yahoo. co.uk

Τα βρεφικά αιμαγγειώματα (ΒΑ) αντιπροσωπεύουν τους πιο συχνούς καλοήθεις αγγειακούς όγκους της παιδικής ηλικίας και παρατηρούνται σε ποσοστό μεταξύ 2,5 και 4,5% του συνόλου των βρεφών1. Τα περισσότερα αιμαγγειώματα είναι συνήθως μικρά σε μέγεθος και υποστρέφουν αυτόματα με την πάροδο του χρόνου, χωρίς καμία ανάγκη για θεραπευτική παρέμβαση. Ωστόσο, μικρό ποσοστό των αιμαγγειωμάτων, που συχνά εξαρτάται από τη θέση τους, μπορεί δυνητικά να προκαλέσει επιπλοκές και απαιτεί θεραπεία. Οι κύριοι παράγοντες αυξημένης επίπτωσης των ΒΑ είναι το φύλο, το χαμηλό βάρος γέννησης και η προωρότητα2. Τα κορίτσια εμφανίζουν ΒΑ 2,5 φορές πιο συχνά συγκριτικά με τα αγόρια, ενώ το χαμηλό βάρος γέννησης φαίνεται να είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου εμφάνισης αιμαγγειώματος. Μελέτες έδειξαν ότι για κάθε 500γρ. μικρότερου από το βάρος γέννησης τελειόμηνου νεογνού, ο κίνδυνος εμφάνισης ΒΑ αυξάνεται κατά 40%. Προοπτικές μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι οι πολλαπλές κυήσεις, η αυξημένη ηλικία της μητέρας, η εξωσωματική γονιμοποίηση, η προεκλαμψία κύησης και οι ανωμαλίες του πλακούντα διπλασιάζουν την πιθανότητα σχηματισμού των ΒΑ3. Τα ΒΑ εμφανίζουν ένα χαρακτηριστικό πρότυπο μη γραμμικής αύξησης. Συνήθως εκδηλώνονται κατά την πρώτη ή δεύτερη εβδομάδα της ζωής, αλλά όχι αργότερα από τη 12η εβδομάδα ζωής. Παρατηρείται ταχύς ρυθμός αύξησης ιδιαίτερα τους πρώτους 4 μήνες της ζωής, κατόπιν η ταχύτητα ανάπτυξης μειώνεται και στην πλειοψηφία τους συνήθως σταματάει μεταξύ των 4 και 6 μηνών. Τα τμηματικά αιμαγγειώματα και τα εν τω βάθει μπορεί να παρουσιάζουν παρατεταμένη φάση αύξησης που σε ορισμένες περιπτώσεις ξεπερνάει τους 18 μήνες ζωής. Τα ΒΑ συνήθως διαγιγνώσκονται κλινικά, λαμβάνοντας υπόψιν την ηλικία εμφάνισης, τα χαρακτηριστικά αύξησης, την πορεία τους και τη σύστασή τους (μαλακά και ευπίεστα).Ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να είναι σε θέση να διαχωρίσει το αιμαγγείωμα από τις αγγειακές δυσπλασίες στηριζόμενος σε τρία βασικά κριτήρια: ηλικία εμφάνισης, εξέλιξη στον χρόνο, τάση υποστροφής. Για μεγάλα υποδόρια αιμαγγειώματα (εν τω βάθει ΒΑ), η διάγνωση συνεπικουρείται από απεικονιστικές μεθόδους (υπερηχοτομογράφημα και/ή μαγνητική τομογραφία). Τα βρέφη που παρουσιάζουν αυξημένο αριθμό δερματικών αιμαγγειωμάτων (>3) μπορεί να παρουσιάζουν και ηπατικά αιμαγγειώματα. Συστήνεται σε ασθενείς με διαγνωσμένα ενδοηπατικά αιμαγγειώματα να ελέγχονται για υποθυρεοειδισμό λόγω αυξημένης επίπτωσής του σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Ογδόντα πέντε έως 90% των ΒΑ υποστρέφουν αυτόματα μεταξύ του 2ου και του 6ου (μερικές φορές έως και του 10ου) έτους ζωής4. Ποσοστό 54% των αιμαγγειωμάτων δύνανται να αφήσουν υπολειμματικές βλάβες (τηλαγγειεκτασία, ινώδη ιστό, ατροφία). Μόνο 5 έως 10% του συνόλου των βρεφικών αιμαγγειωμάτων προκαλεί δυνητικά επιπλοκές που απαιτούν θεραπεία όπως είναι 1) η εξέλκωση που μπορεί να συνοδεύεται από έντονο πόνο ή αιμορραγία, 2) η διαταραχή ζωτικών λειτουργιών λόγω θέσης (π.χ. ΒΑ στα βλέφαρα, στην μύτη, στο χείλος) και 3) το μεγάλο μέγεθος που αλλοιώνει/παραμορφώνει την ανατομία συγκεκριμένης περιοχής (π.χ. πρόσωπο, μαζικός αδένας)5,6,7. Μετά την τυχαία ανακάλυψη της αποτελεσματικότητας της προπρανολόλης (μη εκλεκτικού β-blocker) στη μείωση του μεγέθους των ΒΑ το 2008, ιδιαίτερα όταν χορηγείται στο αρχικό στάδιο της αύξησης τους, καθιερώθηκε πλέον στη σημερινή εποχή ως το φάρμακο πρώτης εκλογής για τη θεραπεία των ΒΑ επί ενδείξεων8. Μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευτεί περισσότερες από 500 εργασίες ασθενών που έλαβαν προπρανολόλη για τη θεραπεία ΒΑ. Όπως καταδεικνύεται σε αυτές τις τυχαιοποιημένες μελέτες μεγάλου αριθμού ασθενών, το ποσοστό

Αλέξης Αλεξόπουλος Μονάδα Παιδιατρικής Δερματολογίας, Α’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”


UPDATE ARTICLE

211 ανταπόκρισης στη συστηματική χορήγηση της προπρανολόλης σε δόση 2-3mg / kg / ημέρα μετά από τη συμπλήρωση 6 μηνών θεραπείας είναι >90%9. Οι παρενέργειες από τη χρήση της είναι περιορισμένες, αναστρέψιμες και στην πλειονότητα των περιπτώσεων ήπιες όπως η μείωση της αρτηριακής πίεσης και των σφύξεων, η επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας σε περίπτωση βρογχίτιδας, η υπογλυκαιμία, κ.ά. Η προπρανολόλη είναι μη εκλεκτικός β1 και β2 ανταγωνιστής, διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό επειδή είναι λιπόφιλο μόριο και οι περισσότερες παρενέργειές της οφείλονται σε αυτά τα χαρακτηριστικά της10. Οι κλινικοί ιατροί που χορηγούν την προπρανολόλη για τη θεραπεία των ΒΑ θα πρέπει να έχουν εμπειρία στην χρήση αυτής της ουσίας και εξοικείωση με τις δυνητικές παρενέργειές της. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο σε περιβάλλον κατάλληλα εξοπλισμένο για την ασφαλή και άμεση αντιμετώπιση κάθε ανεπιθύμητης ενέργειας, ιδιαίτερα αυτών από το καρδιαγγειακό σύστημα. Πριν την έναρξη χορήγησης του φαρμάκου, πρέπει να ελέγχονται ο καρδιακός ρυθμός, η αρτηριακή πίεση και η πνευμονική λειτουργία. Ενδείξεις για την εκτέλεση ΗΚΓ είναι η χαμηλή αρτηριακή πίεση, η αρρυθμία, το οικογενειακό ιστορικό αρρυθμιών και ιστορικό κολλαγόνωσης στη μητέρα. Έξι μήνες θεραπείας θεωρούνται ικανοποιητικό διάστημα για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της πλειονότητας των ΒΑ και τη σημαντική μείωση του μεγέθους τους. Σε μικρό αριθμό παιδιών που λαμβάνουν αγωγή με προπρανολόλη, όμως, μπορεί να είναι αναγκαία η παράταση της θεραπείας για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, δηλαδή μέχρι 12 μήνες ή και περισσότερο. Ενώ το ποσοστό υποτροπής είναι περίπου 17 - 20% μετά από 6 μήνες θεραπείας προπρανολόλης, έχει παρατηρηθεί οτι 12 μήνες θεραπείας συσχετίζονται με σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής (5%)11. Επί του παρόντος, χρησιμοποιούνται επίσης τοπικά σκευάσματα β-αποκλειστών (προπρανολόλη, τιμολόλη) που δεν είναι εγκεκριμένα (off label)12. Έχουν ένδειξη για τη θεραπεία των μικρών και επιφανειακών αιμαγγειωμάτων στα πρώτα στάδια ανάπτυξής τους και για περιορισμένο χρονικό διάστημα, όταν δεν πληρούνται οι προϋποθέσεις χορήγησης συστηματικής αγωγής. Για αυτό τον σκοπό έχει χρησιμοποιηθεί η τιμολόλη 0.5% δις ημερησίως για 4 - 6 μήνες με ικανοποιητική αποτελεσματικότητα. Για τη διευκόλυνση των επαγγελματιών υγείας έχει δημιουργηθεί ένα νέο εύχρηστο εργαλείο κλινικής εκτίμησης (κλίμακα IHReS) των βρεφικών αιμαγγειωμάτων. Πρόκειται για μια κλίμακα βαθμολόγησης των κλινικών χαρακτηριστικών των αιμαγγειωμάτων, που αποτελείται από δύο μέρη Α,Β που σκοράρει τη βαρύτητα των ΒΑ, προκειμένου να αναγνωρισθούν έγκαιρα τα αιμαγγειώματα που χρήζουν θεραπείας και να παραπεμφθούν για περαιτέρω αξιολόγηση και θεραπεία. Η ψηφιακή έκδοση της κλίμακας IHReS την καθιστά εύκολα προσβάσιμη μέσω computer, smartphone ή tablet με την πληκτρολόγηση της διεύθυνσης (www.ihscoring.com) στον περιηγητή. Συμπερασματικά, δεδομένου του βελτιωμένου προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της προπρανολόλης σε σύγκριση με τα συστηματικά κορτικοστεροειδή που χρησιμοποιούνταν παλαιότερα, η προπρανολόλη έχει γίνει πλέον η θεραπεία πρώτης εκλογής για τη θεραπεία των ΒΑ επί ενδείξεων σε όλο τον κόσμο. Η θεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν στα ΒΑ ανευρίσκεται μεγάλη εξέλκωση, όταν η ανάπτυξη τους παρεμβαίνει σε λειτουργία ζωτικού οργάνου ή υπάρχει κίνδυνος μόνιμης παραμόρφωσης από την παρουσία και αύξησή τους. Είναι σημαντικό η έναρξη της αγωγής να γίνεται έγκαιρα μέσα στο χρονικό περιθώριο της αύξησης των ΒΑ για να επιτυγχάνεται το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα.

Βιβλιογραφία

1. Dickison P, Christou E, Wargon O A prospective study of infantile hemangiomas with a focus on incidence and risk factors. Pediatr Dermatol 2011;28:663–669 2. Filippi L, Cavallaro G, Bagnoli P, DalMonteM, Fiorini P, Donzelli G, et al Oral propranolol


Βρεφικά αιμαγγειώματα

212 for retinopathy of prematurity: risks, safety concerns, and perspectives. J Pediatr 2014;163:1570– 1577 3. Munden A, Butschek R, Tom WL, Marshall JS, Poeltler DM, Krohne SE et al Prospective study of infantile haemangiomas: incidence, clinical characteristics and association with placental anomalies. Brit J Dermatol 2014;170:907–913 4. Darrow DH, Greene AK, Mancini AJ, Nopper AJ. Diagnosis and Management of Infantile Hemangioma. Pediatrics. 2015 Oct;136(4):e1060-104. 5. Hermans DJ, Boezeman JB, Van de Kerkhof PC, Rieu PN, Van der Vleuten CJ (2009) Differences between ulcerated and nonulcerated hemangiomas, a retrospective study of 465 cases. Eur J Dermatol 2009;19:152–156 6. Wedgeworth E, Glover M, Irvine AD, Neri I, Baselga E, Clayton TH et al Propranolol in the treatment of infantile haemangiomas: lessons from the European Propranolol In the Treatment of Complicated Haemangiomas (PITCH) Taskforce survey. Br J Dermatol. 2016 Mar;174(3):594-601 7. Vergine G, Marsciani A, Pedini A, Brocchi S, Marsciani M, Desiderio E, et al Efficacy of propranolol treatment in thyroid dysfunction associated with severe Infantile hepatichaemangioma. Horm Res Paediatr 2014;78:256–60 8. Chen TS, Eichenfield LF, Friedlander SF Infantile hemangiomas: an update on pathogenesis and therapy. Pediatrics 2013;131:99–108 9. Marqueling AL, Oza V, Frieden IJ, Puttgen KB Propranolol and infantile hemangiomas four years later: a systematic review. Pediatr Dermatol 2013;30:182–191 10. McAinsh J, Cruickshank JM (1990) Beta-blockers and central nervous system side effects. Pharmacol Ther 1990;46:163–97 11. Parikh S, Darrow DH, Grimmer JF, Manning SC Propranolol use for infantile hemangiomas. American Society of Pediatric Otolaryngology Vascular Anomalies Task Force Practice Patterns. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2013;139:153–156


213


ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

214

ΣΥΝΑΔΕΛΦΙΚΑ

Σ

ΣΥΝΕΧΕΙΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟ

το μέσο της διαμονής μου στο Harvard, έγινε ένα ξεχωριστό πάρτι λόγω της συνταξιοδότησης του καθηγητού μας, του Alex Nadas. Τον αποκαλούσαν, όπως προανέφερα, πατέρα της Παιδιατρικής Καρδιολογίας και το σύγγραμμα που είχε γράψει, μαζί με τον ευγενέστατο, δεύτερο τη τάξη Don Fyler και μια ομάδα εκλεκτών άλλων συνεργατών, που τους γνώρισα όλους, ευαγγέλιο της εξειδίκευσής μας. Λόγω του μεγάλου κύρους και της φήμης του έγινε ένα τρανό πάρτι στον θαυμάσιο κήπο του σπιτιού ενός άλλου φίλου του Tom Hogan. Το φαγητό λίγο περίεργο, αστακός και καλαμπόκι που τα έψηναν εκεί σε καζάνια! Υπήρχε όμως πολύ ποτό, μια θαυμάσια ορχήστρα Dixieland Band που την είχε φέρει η Roberta Williams, πολύς χορός και τρελό κέφι. Όταν σκοτείνιασε όλα έγιναν ρομαντικά με τα κεράκια που άναψαν και στόλισαν ολόκληρο τον κήπο. Μια αξέχαστη, ονειρεμένη βραδιά. Ο νέος καθηγητής ήταν ο Bernardo Nadal Ginard, ευγενέστατος, προσηνής, φιλικός πολύ υψηλού επιπέδου, παγκόσμιας φήμης ερευνητής ο οποίος μαζί με την ομάδα του έψαχνε να βρει τα αίτια που προκαλούν τις συγγενείς καρδιοπάθειες (αργότερα είχε πολύ σοβαρές περιπέτειες λόγω της σχέσης του με την τέχνη). Μια μέρα με κάλεσε στο γραφείο του για να συζητήσουμε. Με ρώτησε ποια είναι η άποψη μου ως προς τις διαφορές μεταξύ Αγγλίας και ΗΠΑ και που νομίζω ότι γίνετε καλύτερη δουλειά και γιατί; Του είπα πολύ ευγενικά τις διαφορές στις συγκριτικές μου εντυπώσεις και με ευχαρίστησε (σκεφτόμουν αυτά που ζούσα, ο καθηγητής του Harvard ρωτούσε εμένα! Νομίζω όμως πως αυτά είναι που κάνουν την Αμερική να είναι ό,τι είναι και να βρίσκεται εκεί που βρίσκεται). Περιπέτειες είχαν και άλλοι γιατροί μία από αυτές που δείχνει πολλά ήταν εκείνη του Bill Norwood. Ο Bill μελετούσε μία χειρουργική μέθοδο για την αντιμετώπιση της πιο δύσκολης συγγενούς καρδιοπάθειας, του συνδρόμου της υποπλαστικής αριστερής κοιλίας (η αριστερή κοιλία είναι η πιο σημαντική αντλία της καρδιάς και τα προβλήματα της έχουν πολύ σοβαρές επιπτώσεις). Τα αποτελέσματά του δεν ήταν καλά και το πανεπιστήμιο αποφάσισε να διακόψει την επιχορήγηση για αυτόν και την ερευνητική του ομάδα. Δεν επρόκειτο όμως για τυχαίο γιατρό αλλά για έναν επιστήμονα που πίστευε σε αυτό που έκανε. Έτσι δέχτηκε την πρόταση ενός άλλου πανεπιστημίου, όπου τελειοποίησε τη μέθοδο του κάνοντας το όνομά του αθάνατο με τη Norwood Operation. Η ιστορία αυτή μου θύμισε την πρώτη μεταμόσχευση καρδιάς για την οποία ήταν έτοιμες μερικές αμερικάνικες ομάδες γιατρών, με τις διάφορες όμως νομικές κωλυσιεργίες έχασαν το τρένο όταν ο πολύ αγαπημένος μου Christian Barnard, που εργαζόταν στη Νότια Αφρική, πραγματοποίησε την πρώτη στον κόσμο μεταμόσχευση καρδιάς παίρνοντας όλη τη δόξα. Μετά οι θυμωμένοι Αμερικανοί έκαναν πολλές αλλά η δόξα είχε πετάξει. Όταν καλοκαίριασε αρχίσαμε τις βόλτες στη χωρίς χιόνια Βοστώνη. Μια πόλη πραγματικά όμορφη, με το ποτάμι της, Charles River, που την έκανε ακόμα πιο όμορφη. Πανεπιστημιούπολη με πολύ καλό κόσμο και κλάση την υψηλότερη της Αμερικής. Μικρή για τα δεδομένα της χώρας ήρεμη πόλη, ανθρώπινη για να ζει κανείς ήσυχα. Πήγαμε μερικές φορές και στη θάλασσα αλλά ήταν αδύνατο να μπεις. Επίσης παρακολουθήσαμε με μια μεγάλη παρέα φίλων, από την οροφή κάποιας πολυκατοικίας, τον περίφημο Μαραθώνιο της Βοστώνης (Boston Marathon) με πολλές μπύρες και πολύ κέφι. Εκεί μου δόθηκε η ευκαιρία να μιλήσω και για την προέλευση της λέξης.


BETWEEN COLLEAGUES

215 Η Αμερική έχει πάντα στην καρδιά της τον δολοφονημένο πρόεδρο J.F. Kennedy και όλη την τραγική μοίρα της οικογένειάς του η οποία καταγόταν από τη Βοστώνη. Στο ομώνυμο ΜουσείοΒιβλιοθήκη, ένα θαυμάσιο κτήριο του μεγάλου αρχιτέκτονα I.M. Pei μπορεί κανείς να δει αναμνηστικά του Προέδρου, το γραφείο του, το ειδικό κάθισμά, επειδή έπασχε από πρόβλημα στη σπονδυλική στήλη, καθώς και πολλά άλλα ενθύμια. Επειδή η Βοστώνη και η γύρω περιοχή είναι η πρώτη που πάτησαν το πόδι τους οι Άγγλοι άποικοι (Puritans/Pilgrims) υπάρχει το Mayflower, το καράβι με το οποίο πήγαν το 1609. Ένα μικρό σκαρί 25 περίπου μέτρων που απορεί κανείς πως έκανε ένα τόσο μεγάλο ταξίδι (χωρίς η αλήθεια να έχω δει τα άλλα καράβια της εποχής για να μπορώ να συγκρίνω). Αναφέρεται ότι μετέφερε 100 άτομα τα οποία αποβιβάστηκαν στο Plymouth της Μασαχουσέτης. Αυτοί ήταν που ίδρυσαν την πρώτη μόνιμη αποικία το 1620. Πραγματικό αξιοθέατο της αμερικανικής ιστορίας. Ένα άλλο αξιοθέατο αποτελούν το Lexington και το Concord όπου έγιναν οι μάχες ανεξαρτησίας των Αμερικανών από τον αγγλικό ζυγό, το 1775. Ιεροί τόποι για τους Αμερικανούς, αξιοθέατα για τους επισκέπτες. Τέλος, για εμένα, αξιοθέατο ήταν και τα τεράστια κεντρικά κτήρια της Christian Scientist Church μια θρησκεία της οποίας την ύπαρξη αγνοούσα μέχρι τότε. Τα επισκέφτηκα, ξεναγήθηκα και διάβασα πολλά για αυτήν την εκκλησία. ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ Τα κείμενα αυτά αποτελούν αποσπάσματα από βιβλίο μου

Στέλιος Αντωνιάδης


ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ

216

ΝΕΟΕΛΛΗΝΕΣ ΤΟΥ ΑΡΗ ΧΑΡΑΛΑΜΠΑΚΗ Ο Άρης Χαραλαμπάκης είναι διακεκριμένος συνάδελφος, καρδιολόγος. Αυτό βέβαια ενδιαφέρει μόνο την ιατρική και τους ασθενείς του. Εκείνο που πρέπει να ενδιαφέρει όλους μας είναι ότι γράφει και μάλιστα πολύ καλά. Γράφει ποίηση για μεγάλους και για μικρούς. Έχει μέχρι τώρα εκδώσει εννέα ποιητικές συλλογές από τις οποίες οι τρεις για παιδιά. Το βιβλίο του «Νεοέλληνες» με δηκτικούς και εγκωμιαστικούς στίχους και θαυμάσια σκίτσα του ΛοΓο νομίζω ότι είναι ένα από τα καλύτερα που έγραψε ή αυτό που μου άρεσε περισσότερο. Στους «Νεοέλληνες» με θαυμάσιο ομοιοκατάληκτο στίχο και πολύ προσεγμένες, όμορφες λέξεις παρουσιάζει ένα πλούσιο και πολύχρωμο μωσαϊκό χαρακτήρων των Ελλήνων της εποχής μας. Και τονίζω την εποχή γιατί αναντίλεκτα πιστεύω ότι με όσα περάσαμε και περνάμε τα τελευταία χρόνια ο χαρακτήρας των περισσοτέρων άλλαξε. Η επιθετικότητα, η αγένεια, η απρέπεια, η εριστικότητα, όπως και ο χαμαιλεοντισμός, η δουλοπρέπεια, η προσκόλληση στην όποια ηγεσία για προσπορισμό ωφέλειας, αποτελούν καθημερινότητα. Από τη μια ο ιδιοτελής οσφυοκάμπτης της εξουσίας και από την άλλη αυτός με τη συμπλεγματική απώθηση της αυτεπίγνωσης που αντιμάχεται την ποιότητα. Ο ποιητής όχι μόνο γνωρίζει πολύ καλά τον χαρακτήρα των Ελλήνων, αλλά έχει και τη δυνατότητα σύγκρισης λόγω της μακροχρόνιας επαφής του με τους ανθρώπους ως γιατρός. Ο χώρος και το είδος του βιβλίου αυτού δεν επιτρέπει εκτεταμένη παρουσίαση. Δειγματοληπτικά αναφέρω μερικούς στίχους που μου άρεσαν: «σε λίγο θα φορολογούν και την ανασεμιά μας», «Προγόνους και φιλότιμο, λάβαρα της Ελλάδας / τα ’καναν οι απόγονοι καπνό σβησμένης δάδας». Μπορώ να γράψω πολλά, αλλά καλύτερα να τα διαβάσετε στο βιβλίο, όπου υπάρχουν οι: Άθεος, Άρπαγας, Αχάριστος, Ζηλόφθων, Θρασύς, Ισχυρογνώμων, Ξερόλας, Πολιτικός και πολλοί άλλοι χαρακτήρες. Η έκδοση είναι ιδιαίτερα προσεγμένη, καλαίσθητη. Το βιβλίο διαβάζεται πολύ ευχάριστα και γι’ αυτό το συνιστώ ανεπιφύλακτα σε όλους εσάς. Θα σας αρέσει, θα γελάσετε, θα μελαγχολήσετε, θα φιλοσοφήσετε. Ό Άρης Χαραλαμπάκης είναι τ. Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Ιατρών Λογοτεχνών.


BOOK REVIEW

217


ΚΡΙΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΥ

218

ΑΠΟ ΜΑΚΡΙΑ ΜΙΑ ΜΟΥΣΙΚΗ ΤΗΣ ΑΦΡΟΔΙΤΗΣ ΚΟΪΔΟΥ

Στην τόσο ρηχή από συναίσθημα εποχή μας το να διαβάζει κανείς ποίηση, γραμμένη από αυτά που υπάρχουν στο υποσυνείδητο μιας ευαίσθητης ποιήτριας, είναι κάτι μάλλον σπάνιο. Νομίζω πως ο βαθμός της σπανιότητας αυξάνει όταν η συγγραφέας των ποιημάτων τυχαίνει να είναι και μια διακεκριμένη οφθαλμίατρος, εξειδικευμένη στην όραση των μικρών παιδιών (Αντιπρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Ιατρών Λογοτεχνών). Όλοι έχουμε στα βάθη της ψυχής μας αποθηκευμένες θετικές και αρνητικές εμπειρίες η δυσκολία βρίσκετε στο πόσο καλά και με ποιο τρόπο μπορούμε να τις εκφράσουμε. Έλα στον ύπνο μου νωρίς απόψε σαν κλέφτης έμπα στ’ όνειρο κρυφά της προσδοκίας τα άνθη όλα κόψε κάντα στεφάνι στα άσπρα μου μαλλιά Η Αφροδίτη εκφράζεται με την ποίηση γράφοντας θαυμάσια ποιήματα. Το συναίσθημα και ο ρομαντισμός συνήθως έχουν ως συντρόφους την αναπόληση και τη μελαγχολία. Τη μελαγχολία του χρόνου που περνά, τη θλίψη για όλα αυτά που χάθηκαν, τα όνειρα που βγήκαν όλα πλάνες,


BOOK REVIEW

219 όπως θα έλεγε και ο μέγιστος, παγκόσμιας ποιητής μας, ο Καβάφης. Η Κική Δημουλά σε ένα ποίημα της λέει «Όλα πριν, κάτι άλλο ήταν ευχάριστο». Και πολύ νομίζω πως έτσι είναι. Τα ποιήματα της Αφροδίτης με άγγιξαν ιδιαίτερα ίσως γιατί και εγώ εμφορούμαι από τα ίδια αισθήματα και πολύ συχνά κλαίω ψυχικά, «τα θαμπωμένα μάτια μου που κλαίνε δίχως δάκρυα», για ότι δεν ξαναγυρνά: νιάτα, ομορφιά, αγάπες, έρωτες μαζί με όλα τα αγαπημένα πρόσωπα που χάθηκαν. Η νιότη έφυγε και δεν σε περιμένει μάταια θα ψάχνεις τ’ όνειρο να βρεις και μια βιγκόνια στο μπαλκόνι μαραμένη απομεινάρι άλλης εποχής θα σου θυμίσει τις βραδιές όταν λουλούδια μάζευες στην ποδιά μου αγκαλιές και το μικρό το σπίτι γέμιζες τραγούδια. Τώρα στο ξερό χώμα της θα κλαίς. Το βιβλίο είναι μικρό, με δεκαπέντε μόνο ποιήματα, ποτέ όμως δεν πίστεψα πως, κυρίως στην ποίηση, η ομορφιά βρίσκετε στην ποσότητα. Εξάλλου είναι γνωστές οι απόψεις μου για τα σύντομα κείμενα και τα ολιγόστιχα ποιήματα πιστεύοντας ακράδαντα στο «Μεγάλο βιβλίομεγάλη ανία» του Καλλίμαχου που έζησε τον τρίτο π.Χ. αιώνα Ένα αξιανάγνωστο βιβλίο, από τις "Εκδόσεις Παρέμβαση", που το διάβασα πολλές φορές, κυρίως τις νύχτες, στις ώρες της μόνιμης αϋπνίας μου, τότε που οι σκιές παίρνουν άλλες διαστάσεις και εμφανίζονται τα φαντάσματα.


ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

220 A. Γενικές πληροφορίες Το περιοδικό “Παιδιατρική” είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για το σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (μετά από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής) 2. Ανασκοπήσεις 3. Βραβευμένες εργασίες 4. Ερευνητικές μελέτες 5. Κλινικά κουίζ 6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών 7. Επίκαιρα θέματα 8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας 9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις 10. Σύντομα νέα 11. Βραχείες δημοσιεύσεις 12. Επιστολές προς τη σύνταξη 13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας 14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσειςχορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει μετά από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολο­γίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού “Παιδιατρική” και η ολική ή μερική αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο μετά από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.


221 Β. Σύνταξη των εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν “Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά” (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf Το κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται: • Για τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις. • Για τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 10001500 λέξεις. • Για τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις. • Για τις επιστολές σε 250-500 λέξεις. Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • Τον τίτλο (<14 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις. • Το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική. • Το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους. • Την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης. • Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις. • Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. Το περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο. Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και το σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει


ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

222 να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση. Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές. Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται στις διευθύνσεις: www.icmje.org και www.icmje.org/icmje.pdf. Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις. Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: τις 70 στις ανασκοπήσεις τις 40 στις ερευνητικές εργασίες • τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις • τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές • •

Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (www.icmje.org και www.icmje.org/icmje. pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (www.nlm.nih.goν/bsd/uniform_requirements.html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών Ι. ΠΕΡΙΟΔΙΚA Αν οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται “et al” ή “και συν”. Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα Χ, Γιαννάτου Χ. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279. Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal νariant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg Α. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Ιnt 1997;52 (60 Suppl):S12-S19.


223 Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Deνelopment Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol1988;45:575-578. Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562. Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial]. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701. Laux-End R, Inaebnit D, Gerber ΗΑ, Bianchetti MG. Vasculitis associated with leνamisole and circulating autoantibodies [Let­ter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356. II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt ΤΜ. Steroid-responsiνe nephrotic syndrome. Ιn: Barratt ΤΜ, Arner ED, Harmon WE, editors. Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen ΜΜ, Leνin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford Uniνersity Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer ΑW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p. 484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος Χ. Η θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979. Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (Μο): Washington Univ.;1995. III. CD-ROM Andersoη SC, Poulsen ΚΒ. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improνement initiatiνe in nursiηg homes: the ΑΝΑ acts in an adνisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm Μονογραφία: Foley ΚΜ, Gelbaηd Η, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet]. Washington: National Academy Press; 2001. Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html


ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ

224 Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Ιnc.; 2002: http://www.cancer-pain.org/ Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος. Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά. Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας ( grammateia@e-child.gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό “Παιδιατρική”. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλεται στη Συντακτική Επιτροπή μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δε γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν. Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1. Σελίδα τίτλου που περιέχει: • τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας • όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως) • επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία • όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία 2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα 3. Λέξεις κλειδιά 4. Κατάλογο συντομογραφιών 5. Κείμενο 6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) 7. Βιβλιογραφία 8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα) 9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα) 10. Τίτλους εικόνων


225


www.e-child.gr creative communication services

creative communication services

226

Profile for Rebranding

Παιδιατρική | Τόμος 83 • Tεύχος 3 • Σεπτέμβριος - Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2020  

Τετραμηνιαία έκδοση της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Παιδιατρική | Τόμος 83 • Tεύχος 3 • Σεπτέμβριος - Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2020  

Τετραμηνιαία έκδοση της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Profile for liveloula