Παιδιατρική | Τόμος 76 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος 2013

76 |

1

Paediatriki Journal of the Greek Paediatric Society

Volume

76 | Number 1

January-February-March 2013 www.e-child.gr

1

Παιδιατρική Τόμος 76 • Τεύχος 1 • Iανουάριος-Φεβρουάριος-Μάρτιος 2013

Τριμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας Πρόεδρος

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Α. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική επιτροπή Διευθυντής Γ. Σ. Βαρλάμης Mέλη Σ. Ανδρονίκου Ε. Γαλανάκης Α. Ευαγγελίου Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου Α. Καπόγιαννης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Ε. Μανταδάκης Π. Παναγιωτοπούλου-Γαρταγάνη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Παπαθανασίου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

06

Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας Δημήτριος Ι. Ζαφειρίου, Πηνελόπη Δραγούμη, Ελευθέριος Κοντόπουλος

20

Γονίδια της δυσλεξίας; Φίλιππος Βλάχος & Ιουλία Νησιώτου-Μαντέλου

26

Θρομβοκυττάρωση στην παιδική ηλικία Βάϊα Παπαγεωργίου, Μαρίνα Οικονόμου

36

Ανώμαλη αντανάκλαση βυθού στα παιδιά Μαρία Τσιμπίδα, MD, PhD.

42

Σαρκοείδωση της βρεφικής και παιδικής ηλικίας. Σύντομη ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με έμφαση στα νεώτερα δεδομένα. Δέσποινα Μαρίτση, Ελένη Δανά, Λυδία Κόσσυβα

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

52

e-mail: grammateia@e-child.gr

Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο Μερόπη Τζούφη, Μαργαρίτα Παπασάββα, Ιλιάδα Νάκου, Στεφανία Μακαρίου, Βασίλειος Γιάπρος, Ελένη Μπαϊρακτάρη, Αντιγόνη Σιαμοπούλου - Μαυρίδου

Οδηγίες προς τους συγγραφείς:

ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ

Υποβολή εργασιών

http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

64

Iδιοκτήτης Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Μπακοπούλου 15,15451, Ν. Ψυχικό Tηλ.: 2107771140 e-mail: grammateia@e-child.gr

Eτήσια συνδρομή: €40 Eιδικευόμενοι, φοιτητές: €20

Γραμμωτοί Κώδικες - Barcodes στον Τομέα Της Υγείας Παπαδοπούλου Μαγδαληνή

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

72

Άσηπτη μηνιγγίτιδα από ιό του δυτικού νείλου (west nile virus) σε παιδί 12 ετών Μιχαηλίδου Ελισάβετ, Αντωνίου Αντωνία, Καβαλιώτης Θ. Ιωάννης

78

Περίπτωση ασθενούς με α-μαννοσίδωση Βαργιάμη Ευθυμία, Ζαφειρίου Ι. Δημήτριος, Μπάτζιος Σπυρίδων, Αναστασίου Α. Μπαντουράκη Μαρία, Δημητρίου Ε., Μιχελακάκη Ελένη

86

Ευμεγέθης μάζα μαστού σε 13χρονη: φυλλοειδής όγκος ή γιγαντιαίο ιναδένωμα; Άννα Πουπάλου, Jean-Stephane Valla

92

Περιγραφή περιστατικού με μεθυλμαλονική οξυουρία και ομοκυστινουρία τύπου κοβολαμίνης C (CblC) Αικατερίνη Μαρτινοπούλου, Βάσω Παπαβασιλείου, Αλέξανδρος Ανδρέου

ΒΙΒΛΙΟΚΡΙΤΙΚH

98

2

Παιδιατρική και Εφηβική Πρωτοβάθμια Φροντίδα Μαρία Εμποριάδου-Πετικοπούλου

Paediatriki

Volume 76 • Number 1 • January-February-March 2013

Trimonthly publication of the Greek Paediatric Society President

CONTENTS

A. Constantopoulos

Editorial board Director G. S. Varlamis Members S. Andronikou E. Galanakis A. Evangeliou L. Thomaidou M. Kanariou A. Kapogiannis S. Kitsiou-Tzeli E. Mantadakis P. Panagiotopoulou-Gartagani A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Papathanassiou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou

REVIEW ARTICLES

06

Neuropsychological profile of idiopathic epileptic syndromes in childhood Dimitrios I. Zafeiriou, Pinelopi Dragoumi, Eleftherios Kontopoulos

20

Dyslexia genes?

Filippos Vlachos & Julia Nisiotou-Mantelou

26

Thrombocytosis in childhood Vaia Papageorgiou, Marina Oikonomou

36

Abnormal retinal reflex in children Maria Tsimpida, MD, PhD.

42

Sarcoidosis in infancy and early childhood; a brief literature review Despoina Maritsi, Helen Dana, Lydia Kossiva

ORIGINAL ARTICLES

52

Manuscript submission e-mail: grammateia@e-child.gr

Instructions to authors:

PRACTICAL ISSUE

64

http://e-child.gr/publications/ instructions-to-authors

Owner Greek Paediatric Society 15, Mpakopoulou st.

GR - 15451, Ν. Psychiko Tel.: +302107771140, e-mail: grammateia@e-child.gr

Annual subscription All foreign countries: US$50

Thyroid dysfunction in children with epilepsy under valproic sodium treatment Meropi Tzoufi, Margarita Papassava, Iliada Nakou, Stefania Makariou, Vasilios Giapros, Helen Bairaktari, Antigone Siamopoulou - Mavridou

The use of barcodes in health Papadopoulou Magdalini, MSC

CASE REPORTS

72

Aseptic meningitis due to west nile virus in a 12-year old child Michailidou Elisavet, Antoniou Antonia, John Th. Kavaliotis

78

A patient with a-mannosidosis Vargiami Εfthimia,Zafeiriou I. Dimitrios, Batzios Spiridon, A. Anastasiou, Badouraki Maria, E. Dimitriou, Michelakaki Eleni

86

Huge breast mass in a 13-years-old girl: phyllodes tumour or giant fibroadenoma?

Anna Poupalou, Jean-Stephane Valla

92

A case of methylmalonic aciduria with combined homocystinemia and cobalamin C (CblC) deficiency Ek. Martinopoulou, V. Papavasiliou, A. Andreou

98

BOOK REVIEW Pediatric and Adolescent Primary Care Μaria Εmporiadou-Petikopoulou

3

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ - ΒΡΑΧΕΙΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 1. Ζαφειρίου Δ. και συν. Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας Οι Ζαφειρίου Δ. και συν στο ανασκοπικό αυτό άρθρο, περιγράφουν τα κυριότερα νευροψυχολογικά ευρήματα των πιο συχνών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας. Καταγράφουν και σχολιάζουν με επιτυχία τα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας ταξινομημένα με διδακτικό τρόπο. Η αξία της ανασκόπησης αυτής έγκειται στο ότι η επιληψία δεν προκαλεί ένα συγκεκριμένο πρότυπο νευροψυχολογικής διαταραχής και αυτό γιατί οποιαδήποτε λειτουργία στην οποία μεσολαβεί ο εγκεφαλικός φλοιός μπορεί να συμμετέχει στην εκδήλωση, ή να επηρεαστεί από την εμφάνιση των επιληπτικών κρίσεων.

2. Βλάχος Φ. και Νησιώτου-Μαντέλου Ι. Γονίδια της δυσλεξίας; Στόχος του άρθρου είναι η σύντομη ανασκόπηση πρόσφατων δεδομένων της έρευνας για τον εντοπισμό και τη διερεύνηση του ρόλου γονιδίων που σχετίζονται με τη δυσλεξία. Μέχρι σήμερα έχουν εντοπισθεί 12 χρωμοσωμικοί τόποι, ενώ έχουν ταυτοποιηθεί 13 “υποψήφια” γονίδια. Οι συγγραφείς που δημοσιεύουν την παρούσα βραχεία ανασκόπηση, παρουσιάζουν το σύγχρονο προβληματισμό και τις σύγχρονες κατευθύνσεις έρευνας της δυσλεξίας.

3. Παπαγεωργίου Β. και Οικονόμου Μ. Θρομβοκυττάρωση στην παιδική ηλικία Η θρομβοκυττάρωση στην παιδική ηλικία είναι αρκετά συχνό εύρημα που προβληματίζει τον παιδίατρο και την οικογένεια του παιδιού. Συνηθέστερη είναι η δευτεροπαθής, που ανευρίσκεται τυχαία και δεν συνοδεύεται από φαινόμενα θρόμβωσης ή αιμορραγιών. Οι συγγραφείς κυρίες Παπαγεωργίου και Οικονόμου περιγράφουν τις μορφές της θρομβοκυττάρωσης στην παιδική ηλικία με βάση τη σύγχρονη διεθνή βιβλιογραφία.

4. Τσιμπίδα Μ. Ανώμαλη αντανάκλαση βυθού στα παιδιά Η εξέταση αντανάκλασης βυθού αποτελεί μια εύκολη και μη παρεμβατική κλινική εξέταση, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση οφθαλμικών παθήσεων στην παιδική ηλικία. Η ανώμαλη αντανάκλαση βυθού με τη μορφή λευκοκορίας, μπορεί να αποτελεί μια από τις κλινικές εκδηλώσεις των παθήσεων αυτών, οι συχνότερες των οποίων παρουσιάζονται στην εργασία αυτή.

5. Μαρίτση Δ και συν. Σαρκοείδωση της βρεφικής και παιδικής ηλικίας. Σύντομη ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με έμφαση στα νεώτερα δεδομένα Στην ανασκόπηση αυτή οι συγγραφείς πραγματεύονται ολοκληρωμένα και ακολουθώντας τη σύγχρονη βιβλιογραφία, το θέμα της σαρκοείδωσης και των μορφών της στα παιδιά. Δίνουν ιδιαίτερη έμφαση στα σημερινά δεδομένα ως προς την γενετική και την πιθανή αιτιολογία της νόσου και επικεντρώνονται ακόμη στη διάγνωση και στη διαφορική διάγνωση με ορθό και πρακτικό τρόπο. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ 6. Τζούφη Μ. και συν. Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο Η βραβευμένη αυτή μελέτη προσεγγίζει με επιτυχία, προσφέροντας νέα στοιχεία, τη συζητούμενη ευρέως άποψη της πιθανότητας βλάβης της θυρεοειδικής

4

λειτουργίας σε επιληπτικά παιδιά που ακολουθούν αγωγή με βαλπροϊκό νάτριο. Με βάση τα συμπεράσματά τους οι συγγραφείς διατυπώνουν πρόταση ελέγχου της θυρεοειδικής λειτουργίας πριν από την έναρξη αγωγής με βαλπροϊκό νάτριο και την παρακολούθησή της στη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και τον προγραμματισμό πολυκεντρικών μελετών. ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ 7. Παπαδοπούλου Μ. Γραμμωτοί κώδικες - Barcodes στον τομέα της Υγείας Οι γραμμωτοί κώδικες (Barcodes) είναι πλέον πασίγνωστοι από την ευρεία εφαρμογή τους στο ελεύθερο εμπόριο σε πάρα πολλούς τομείς. Η εφαρμογή τους στο χώρο της Υγείας χρονολογείται εδώ και μερικά χρόνια, αλλά αποσπασματικά και κυρίως στον τομέα των προμηθειών των νοσηλευτικών ιδρυμάτων. Η συγγραφέας συνόψισε τη χρήση των γραμμωτών κωδίκων σε όλους τους τομείς της παροχής Υγείας, όπως γενικεύεται ήδη. Το ενημερωτικό αυτό άρθρο κρίθηκε σκόπιμο να δημοσιευτεί για τον παιδίατρο και για το γενικό γιατρό στο περιοδικό μας ως “πρακτικό θέμα”, γιατί είναι δεδομένη η ευρεία εφαρμογή του μέτρου αυτού στην καθημερινή πράξη. ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ 8. Μιχαηλίδου Ε. και συν. Άσηπτη μηνιγγίτιδα από ιό του Δυτικού Νείλου (West Nile Virus) σε παιδί 12 ετών Πυρετός, εξάνθημα, αυχεναλγία και κακουχία ήταν τα κύρια συμπτώματα περίπτωσης άσηπτης μηνιγγίτιδας σε δωδεκάχρονο κορίτσι, που αποδείχτηκε ότι οφειλόταν στον ιό του Δυτικού Νείλου. Με συμπτωματική αντιμετώπιση η πορεία ήταν ομαλή και η ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο με ίαση. Η περίπτωση περιγράφεται από τους Μιχαηλίδου και συν.

9. Βαργιάμη Ε. και συν. Περίπτωση ασθενούς με α-μαννοσίδωση Ανοσοανεπάρκεια, ανωμαλίες του προσώπου και του σκελετού, απώλεια ακοής και νοητική υστέρηση χαρακτηρίζουν την ανεπάρκεια της α-μαννοσιδάσης, μια σπάνια, αλλά ενδιαφέρουσα λυσοσωμιακή πάθηση. Περίπτωση σε αγόρι 3 χρόνων περιγράφουν οι Βαργιάμη και συν και ανασκοπούν τη σύγχρονη βιβλιογραφία.

10. Πουπάλου Α. και Valla J-S. Ευμεγέθης μάζα μαστού σε 13χρονη: φυλλοειδής όγκος ή γιγαντιαίο ιναδένωμα? Από τις διαταραχές της ανάπτυξης των μαστών, το γιγαντιαίο ιναδένωμα αποτελεί το συνηθέστερο αίτιο ετερόπλευρης μακρομαστίας στις έφηβες. Τόσο αυτό, όσο και ο φυλλοειδής όγκος είναι συνήθως ευμεγέθεις, ανώδυνες και ταχύτατα αναπτυσσόμενες μάζες. Οι Πουπάλου και Valla περιγράφουν περίπτωση σε έφηβη 13 ετών και ανασκοπούν τη διεθνή βιβλιογραφία.

11. Μαρτινοπούλου Α. και συν. Περιγραφή περιστατικού με μεθυλμαλονική οξυουρία και ομοκυστινουρία τύπου κοβαλαμίνης C (CblC) Οι συγγραφείς περιγράφουν περίπτωση μεθυλμαλονικής οξυουρίας και ομοκυστινουρίας τύπου κοβαλαμίνης C(CblC) σε νεογνό, που αντιμετωπίστηκε με επιτυχία (φυσιολογική νευροαναπτυξιακή εξέλιξη στο 1ο έτος της ζωής του). Γ. Σ. Βαρλάμης

5

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας Δημήτριος Ι. Ζαφειρίου, Πηνελόπη Δραγούμη, Ελευθέριος Κοντόπουλος

Περίληψη Δημήτριος Ι. Ζαφειρίου Πηνελόπη Δραγούμη Ελευθέριος Κοντόπουλος Α’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Κέντρο Αναπτυξιακής Παιδιατρικής ‘Απ. Φωκάς’

Η επιληψία δεν αποτελεί μεμονωμένη παθολογική οντότητα, αλλά αντιπροσωπεύει πολλαπλά σύνδρομα και παθήσεις με κοινό γνώρισμα την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων αλλά διαφορετικά κλινικά και ΗΕΓραφικά χαρακτηριστικά και διαφορετική υποκείμενη αιτιολογία. η επιληψία δεν προκαλεί ένα συγκεκριμένο πρότυπο νευροψυχολογικής διαταραχής. Αντίθετα, οι γνωστικές λειτουργίες των παιδιών με επιληψία κυμαίνονται ευρύτατα από απόλυτα φυσιολογικές εώς πολύ σοβαρά διαταραγμένες, γεγονός που καθορίζεται από πολλαπλούς παράγοντες όπως η συμπτωματική ή ιδιοπαθής αιτιολογία των κρίσεων και το επιληπτικό σύνδρομο, η ηλικία έναρξης των κρίσεων, η συχνότητα των κρίσεων και ο βαθμός ανταπόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία. Επίσης, ανεξάρτητοι παράγοντες μπορεί να προκαλέσουν παροδική και δυνητικά αναστρέψιμη βλάβη στις γνωστικές και συμπεριφορικές λειτουργίες ασθενών με επιληψία, όπως ορισμένα από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο των κρίσεων ή η ίδια η υποκείμενη επιληπτική δραστηριότητα όπως καταγράφεται στο μετακριτικό και μεσοκριτικό ΗΕΓράφημα των ασθενών. Στο παρόν ανασκοπικό άρθρο γίνεται μία προσπάθεια περιγραφής των κυριοτέρων νευροψυχολογικών ευρημάτων στα συχνότερα ιδιοπαθή γενικευμένα και εστιακά επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας.

Λέξεις-Κλειδιά: Νευροψυχολογία, γνωστικές λειτουργίες, ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα, παιδική ηλικία

Neuropsychological profile of idiopathic epileptic syndromes in childhood Dimitrios I. Zafeiriou, Pinelopi Dragoumi, Eleftherios Kontopoulos

Abstract Dimitrios I. Zafeiriou Pinelopi Dragoumi Eleftherios Kontopoulos 1st Department of Pediatrics, “Hippokration” General Hospital of Thessaloniki Division of Developmental Pediatrics “A. Fokas”

Epilepsy does not represent a single disease as it comprises of multiple epileptic syndromes sharing the common feature of the occurrence of epileptic seizures but presenting with distinct clinical and EEG characteristics and variable etiologies; thus epilepsy does not cause a specific template of neuropsychological disturbance. In contrast, the cognitive profile of children with epilepsy ranges greatly from being totally normal to being very seriously disturbed, depending on multiple variables such as the symptomatic or idiopathic etiology of the seizures and the epileptic syndrome itself, the age at seizure onset as well as the frequency of seizures and the degree of the patient’s response to treatment. Also, independent factors have been proven to cause transient and potentially reversible damage regarding the cognitive and behavioral functions of patients with epilepsy, such as some of the antiepileptic drugs used for controlling seizures or the underlying epileptic activity as recorded in the EEG of patients in the post-ictal and inter-ictal period. In the present review article we attempt to highlight the main neuropsychological comorbidities described in the course of the most common idiopathic generalized and partial epilepsies in childhood.

Keywords: neuropsychology, cognitive function, idiopathic epileptic syndromes,

childhood

6

Εισαγωγή Αλληλογραφία Δραγούμη Πηνελόπη Ι. Μιχαήλ 1, Τ.Κ. 546 22, Θεσσαλονίκη Τηλ.: 6944913556, 2310223150 e-mail: ezlouis@gmail.com Correspodence Pinelopi Dragoumi 1 I. Michail St., PO Box 546 22 Thessaloniki, Greece Tel.: 6944913556, 2310223150 e-mail: ezlouis@gmail.com

Η επιληψία δεν αποτελεί μεμονωμένη παθολογική οντότητα, αλλά αντιπροσωπεύει πολλαπλά σύνδρομα και παθήσεις με κοινό γνώρισμα την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων αλλά διαφορετικά κλινικά και ΗΕΓραφικά χαρακτηριστικά και διαφορετική υποκείμενη αιτιολογία. Οποιαδήποτε λειτουργία στην οποία μεσολαβεί ο εγκεφαλικός φλοιός μπορεί να συμμετέχει στην εκδήλωση ή να επηρεαστεί από την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων. Σαν αποτέλεσμα, η επιληψία δεν προκαλεί ένα συγκεκριμένο πρότυπο νευροψυχολογικής διαταραχής (1). Αντίθετα, οι γνωστικές λειτουργίες των παιδιών με επιληψία κυμαίνονται ευρύτατα από απόλυτα φυσιολογικές εώς πολύ σοβαρά διαταραγμένες, γεγονός που καθορίζεται από πολλαπλούς παράγοντες όπως η συμπτωματική ή ιδιοπαθής αιτιολογία των κρίσεων και το επιληπτικό σύνδρομο (2-4), η ηλικία έναρξης των κρίσεων, η συχνότητα των κρίσεων και ο βαθμός ανταπόκρισης του ασθενούς στη θεραπεία (5). Επίσης, ανεξάρτητοι παράγοντες μπορεί να προκαλέσουν παροδική και δυνητικά αναστρέψιμη βλάβη στις γνωστικές και συμπεριφορικές λειτουργίες ασθενών με επιληψία, όπως ορισμένα από τα αντιεπιληπτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο των κρίσεων (6) ή η ίδια η υποκείμενη επιληπτική δραστηριότητα όπως καταγράφεται στο μετακριτικό και μεσοκριτικό ΗΕΓράφημα των ασθενών (79). Οι μελέτες της αντιληπτικής ικανότητας σε παιδιά με επιληψία έχουν καταδείξει ότι το νοητικό τους πηλίκο (ΙQ) βρίσκεται γενικά εντός των φυσιολογικών ορίων, αλλά είναι συνήθως χαμηλότερο από τον μέσο όρο (10,11). Σημαντική νοητική υστέρηση δεν παρατηρείται σε παιδιά με ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα, καθώς αυτή σχετίζεται κυρίως με συμπτωματικές επιληψίες, με έναρξη των κρίσεων σε μικρή ηλικία και χαρακτηριστικά ανθεκτικότητας στη θεραπεία όπως αυξημένη συχνότητα κρίσεων, παρουσία πολλαπλών τύπων κρίσεων και χρήση πολλαπλών αντιεπιληπτικών φαρμάκων (12). Παραταύτα, τα παιδιά με μη-συμπτωματική χρόνια επιληψία εμφανίζουν διαφόρου βαθμού δυσκολίες στις διαδικασίες της μάθησης και χαμηλή ακαδημαϊκή επίδοση, πολύ συχνότερα από παιδιά χωρίς επιληψία ή παιδιά που πάσχουν από άλλο χρόνιο νόσημα, όπως το βρογχικό άσθμα (13). Οι δυσκολίες αυτές αντανακλούν την ύπαρξη διαταραχών στην γλωσσική έκφραση, στην ταχύτητα επεξεργασίας δεδομένων, στην λεκτική και μηλεκτική προσοχή και μνήμη καθώς και στις οπτικοχωρικές δεξιότητες. Επιπλέον, στα παιδιά με επιληψία περιγράφονται σε μεγαλύτερο ποσοστό από τον γενικό πληθυσμό διάφορες ψυχοπαθολογικές καταστάσεις όπως διαταραχές της συγκέντρωσης, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ), αγχώδης διαταραχή ή διαταραχή του συναισθήματος. Το ποσοστό εμφάνισης των παραπάνω συμπεριφορικών διαταραχών εξαρτάται από την ίδια την επιληψία και την χορηγούμενη αντιεπιληπτική αγωγή αλλά και από το μορφωτικό επίπεδο των γονέων και το βαθμό κατανόησης και αποδοχής της πάθησης (14,15). Στο παρόν ανασκοπικό άρθρο γίνεται μία προσπάθεια περιγραφής των κυριοτέρων νευροψυχολογικών ευρημάτων στα συχνότερα ιδιοπαθή γενικευμένα και εστιακά επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας.

Α’. Ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες: γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές Οι ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες καλύπτουν περίπου το ένα τρίτο όλων των επιληψιών. Χαρακτηρίζονται από πρωτοπαθώς γενικευμένες κρίσεις που εκδηλώνονται ως τυπικές αφαιρέσεις, μυοκλονικά τινάγματα ή γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί. Με πρωταρχική βάση το είδος των κρίσεων διαχωρίζονται σε ξεχωριστά επιληπτικά σύνδρομα με διαφορετικά κλινικά και ΗΕΓραφικά χαρακτηριστικά, διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο και κλινική πορεία. Οι γνωστικές και συμπεριφορικές παράμετροι των συνδρόμων αυτών αποτελούν το αντικείμενο ενδιαφέροντος την τελευταία δεκαετία στην προσπάθεια για μια καλύτερη και πιο

7

Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας

ολοκληρωμένη εικόνα κατανόησης της παθοφυσιολογίας των ιδιοπαθών επιληψιών και στόχο την ορθότερη αντιμετώπιση των παιδιών σε τομείς που επεκτείνονται πέρα από τον αποκλειστικό έλεγχο των κρίσεων (16).

1. Νεανική Μυοκλονική Επιληψία (JME): διαταραχή στις εκτελεστικές λειτουργίες και προβλήματα προσωπικότητας. Η Νεανική Μυοκλονική Επιληψία σύμφωνα με την διεθνή ταξινόμηση των επιληπτικών συνδρόμων της παγκόσμιας οργάνωσης κατά της Επιληψίας (ILAE, 1989) αποτελεί ξεχωριστό επιληπτικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται στο 100% των ασθενών από μυοκλονικά τινάγματα, κυρίως κατά την πρωινή έγερση, ενώ μπορεί να συνυπάρχουν και άλλοι τύποι κρίσεων, όπως γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί σχεδόν σε όλους τους ασθενείς και τυπικές αφαιρέσεις, περίπου στο ένα τρίτο των περιπτώσεων. Παρόλο που αποτελεί ένα γενετικά καθορισμένο σύνδρομο, καθώς στο 50-60% των ασθενών ανευρίσκεται θετικό οικογενεικό ιστορικό σπασμών σε συγγενείς πρώτου και δεύτερου βαθμού, χαρακτηρίζεται από μεγάλη γενετική ετερογένεια. Στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα καταγράφονται γενικευμένες εκφορτίσεις συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος 3-6 κ/δ καθώς και πολυαιχμές διάρκειας 0,5-2 δευτ. που αντιστοιχούν στα μυοκλονικά τινάγματα. Η νευρολογική εξέταση των παιδιών με ΝΜΕ είναι φυσιολογική όπως και η νευροαπεικόνιση του εγκεφάλου με αξονική ή μαγνητική τομογραφία. Οι επιληπτικές κρίσεις ελέγχονται πλήρως στο 90% των περιπτώσεων με την χορήγηση της κατάλληλης αντιεπιληπτικής αγωγής, κατά κύριο λόγο το Βαλπροϊκό Νάτριο και την Κλοναζεπάμη, ενώ εναλλακτικά έχουν χρησιμοποιηθεί με καλό αποτέλεσμα η Λεβατιρασετάμη και η Λαμοτριγίνη, η τελευταία σε συνδυασμό με το Βαλπροϊκό. Σε παιδιά με ΝΜΕ έχουν περιγραφεί συγκεκριμένα παθολογικά χαρακτηριστικά της προσωπικότητας όπως ανωριμότητα, συναισθηματική αστάθεια και παρορμητική συμπεριφορά, στοιχεία που είναι κοινά σε ασθενείς με βλάβες του μετωπιαίου λοβού (2, 17 ,18). Παράλληλα, σε αρκετές μελέτες έχει διαπιστωθεί μειωμένη επίδοση των ασθενών αυτών στις εκτελεστικές λειτουργίες του εγκεφάλου. Οι εκτελεστικές λειτουργίες του εγκεφάλου αποτελούν πολύπλοκες γνωστικές διαδικασίες που έχουν συνδεθεί επίσης με τους μετωπιαίους λοβούς και περιλαμβάνουν την ικανότητα για προγραμματισμό και οργάνωση, την διαμόρφωση εννοιών, την αφηρημένη λογική σκέψη, καθώς και την νοητική ευελιξία και γνωστική ταχύτητα του ατόμου (19,20). Σαν αποτέλεσμα της διαταραχής των εκτελεστικών λειτουργιών, στους ασθενείς με ΝΜΕ επηρεάζεται η καθοδήγηση της συνειδητής προσοχής, η βραχύχρονη αποθήκευση πληροφοριών, η επεξεργασία πληροφοριών κατά την εργαζόμενη μνήμη καθώς και ο ανασταλτικός έλεγχος. Παθοφυσιολογικά, στην βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί τόσο λειτουργικές όσο και δομικές δυσλειτουργίες των μετωπιαίων λοβών σε ασθενείς με ΝΜΕ, όπως η εκλεκτική μείωση της συγκέντρωσης του N-ακετυλασπαρτικού στις προμετωπιαίες περιοχές (21) ή η ανεύρεση ανώμαλης πυκνότητας φαιάς ουσίας στις μεσομετωπιαίες περιοχές (22). Επιπλέον, με την χρήση σύγχρονων απεικονιστικών τεχνικών έχει αποκαλυφθεί η ύπαρξη λειτουργικών διαταραχών και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου όπως ο θάλαμος και οι συνδέσεις του με τον μετωπιαίο λοβό, που δικαιολογούν την ύπαρξη μιας διάχυτης γνωστικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ΝΜΕ (23). Η νεαρή ηλικία, το θετικό οικογενειακό ιστορικό και η παρουσία αφαιρετικών κρίσεων καθώς και η μεγάλη διάρκεια της ενεργού νόσου ασκούν αρνητική επίδραση στις επιδόσεις των ασθενών (16). Από κλινικής άποψης, οι γνωστικές δυσλειτουργίες που εμφανίζουν ορισμένοι ασθενείς δεν μπορούν να γενικευτούν σε όλα τα παιδιά με ΝΜΕ λόγω της ευρείας διακύμανσης των αποτελεσμάτων που παρατηρείται στις διάφορες έρευνες αλλά και της γενετικής ετερογένειας του συνδρόμου. Ωστόσο, είναι σαφές ότι απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στον έλεγχο του νευροψυχολογικού προφίλ των παιδιών με ΝΜΕ καθώς η έκπτωση των μετωπιαίων εκτελεστικών λειτουργιών στην οργάνωση,

8

στον προγραμματισμό και στην κοινωνική αλληλεπίδραση δεν εντοπίζεται εύκολα με μια τυπική νευρολογική εξέταση. Παράλληλα, στους ασθενείς αυτούς θα πρέπει να αξιολογείται το νευροψυχιατρικό προφίλ καθώς πολλές από τις νευροφυσιολογικές μεταβολές μεταφράζονται σε διαταραχές της συμπεριφοράς. Έχει διαπιστωθεί από κλινικές παρατηρήσεις ότι ασθενείς με ΝΜΕ τείνουν να παρουσιάζουν ήπιες διαταραχές της προσωπικότητας όπως χαμηλό αυτοέλεγχο, παρορμητική συμπεριφορά, παραμέληση των προσωπικών αναγκών και συναισθηματική αστάθεια (18). Στη βιβλιογραφία υπάρχουν μελέτες που διαπιστώνουν αυξημένα ποσοστά ψυχιατρικών συννοσηροτήτων στην ΝΜΕ σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, αλλά και μελέτες που αντικρούουν τα παραπάνω ευρήματα (24). Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει ότι ασθενείς με ΝΜΕ που εκδηλώνουν διαταραχή της προσωπικότητας έχουν μεγαλύτερη δυσκολία στον έλεγχο των κρίσεων και μεγαλύτερο ποσοστό εμφάνισης διαταραχών στις εκτελεστικές λειτουργίες σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν παρουσιάζουν συμπεριφορικά προβλήματα. Αντίθετα, η θεραπεία με Βαλπροϊκό Νάτριο για περισσότερα από 2 χρόνια φαίνεται ότι ασκεί προστατευτικό ρόλο έναντι της εμφάνισης ψυχιατρικών διαταραχών στην ΝΜΕ (25).

2. Αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας (CAE): γνωστικά ελλείμματα και ψυχοπαθολογικές εκδηλώσεις.

Oι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας αντιπροσωπεύουν περίπου το 8% όλων των περιπτώσεων επιληψίας που διαγιγνώσκονται σε παιδιά σχολικής ηλικίας. Η συχνότητα του συνδρόμου υπολογίζεται σε 6,3 - 8/100.000 παιδιά ηλικίας από 0-15 ετών, με επικράτηση στα κορίτσια και συνηθέστερη ηλικία εμφάνισης τα 6-7 έτη (26). Χαρακτηρίζεται από την παρουσία των τυπικών αφαιρέσεων, μιας παροδικής και ακούσιας διαταραχής του επιπέδου συνείδησης μερικών δευτερολέπτων, κατά τη διάρκεια των οποίων οι ασθενείς παρουσιάζουν απουσία αντιδραστικότητας στα εξωτερικά ερεθίσματα με απλανές βλέμμα και ενίοτε αυτοματισμούς. Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα καταγράφει τα χαρακτηριστικά για το σύνδρομο συμπλέγματα αιχμής-κύματος υψηλού δυναμικού και συχνότητας 3-4 Hz με αμφοτερόπλευρη εντόπιση. Υπάρχει ισχυρό γενετικό υπόβαθρο τόσο για τις κρίσεις όσο και για τα ΗΕΓραφικά ευρήματα του συνδρόμου (27). Η μονοθεραπεία των αφαιρέσεων με Βαλπροϊκό οξύ ή Εθοσουξιμίδη επιτυγχάνει την πλήρη ύφεση των σπασμών σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90% των περιπτώσεων, ενώ στην πλειονότητα των ασθενών γίνεται σταδιακή διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής μετά την συμπλήρωση 3 ετών χωρίς κρίσεις (28). Σύμφωνα με όλα τα παραπάνω και με βάση μελέτες προηγούμενων ετών, οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας θεωρούνταν καλοήθης διαταραχή, με εύκολη επίτευξη ελέγχου των κρίσεων και ελάχιστη επιρροή στις γνωστικές και συμπεριφορικές λειτουργίες. Τις τελευταίες δεκαετίες ωστόσο, διενεργούνται όλο και περισσότερες νευροψυχολογικές μελέτες παιδιών με τυπικές αφαιρέσεις οι οποίες αποκαλύπτουν ποικίλου βαθμού μαθησιακές δυσκολίες και νοητικές διαταραχές, ακαδημαϊκή επίδοση κάτω του μετρίου, δυσκολίες στις σχέσεις με την οικογένεια και αραιές κοινωνικές εξόδους καθώς και συμπεριφορικές και συναισθηματικές διαταραχές (26, 29, 30). Οι ασθενείς με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας μπορεί να έχουν χαμηλότερο νοητικό πηλίκο (IQ) από αντίστοιχους συνομηλίκους μάρτυρες χωρίς επιληψία, με ιδιαίτερη δυσκολία στην λεκτική έκφραση και στην μνήμη (26). Πρόσφατες μελέτες, με σχετικά μικρό αριθμό ασθενών, έχουν δείξει ότι ξεκινώντας ήδη από την σχολική ηλικία τα παιδιά με αφαιρέσεις παρουσιάζουν νοητικά και γλωσσικά προβλήματα που δημιουργούν ειδικές εκπαιδευτικές ανάγκες (29). Τα προβλήματα αυτά εντοπίζονται στην διατήρηση οπτικής εγρήγορσης, στις οπτικοχωρικές δεξιότητες, στην λεκτική και μη-λεκτική προσοχή καθώς και στην λεκτική και μη-λεκτική μνήμη. (26, 30-33). Συνήθως πρόκειται για ήπιες αλλά σημαντικές μη προοδευτικές διαταραχές, στις οποίες εμπλέκονται διαφορετικά συστήματα του εγκεφάλου, με κυρίαρχο ρόλο

9

Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας

αυτόν του μετωπιαίου λοβού και του θαλάμου. Η έναρξη των αφαιρέσεων σε μικρή ηλικία (<4 ετών) έχει συνδεθεί με χαμηλότερες επιδόσεις στις νοητικές δοκιμασίες, ωστόσο είναι δύσκολο να διαπιστωθεί εάν η συσχέτιση αυτή αφορά στην πρώιμη έναρξη των κρίσεων ή στην ανθεκτικότητα στη θεραπεία που συνυπάρχει συχνά σε αυτές τις περιπτώσεις (26). Πιθανότατα και οι δύο παράγοντες συνεισφέρουν εξίσου στην νευροφυσιολογική διαταραχή, ενώ απαιτούνται μακροχρόνιες μελέτες προκειμένου να καθοριστεί εάν οι βλάβες αυτές υποχωρούν στην μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών που παρουσιάζουν ύφεση των κρίσεων ή παραμένουν και στην ενήλικο ζωή. Όσο αφορά στην ψυχοπαθολογία των παιδιών με αφαιρέσεις, στην διεθνή βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί στα παιδιά αυτά τόσο διαταραχές της συγκέντρωσης όσο και αυξημένο ποσοστό εμφάνισης ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ) καθώς και αγχώδους ή συναισθηματικής διαταραχής (33,34). Χρησιμοποιώντας ως εργαλείο αξιολόγησης το ερωτηματολόγιο παιδικής συμπεριφοράς (Child Behavior Checklist CBCL) σε παιδιά με αφαιρέσεις διαπιστώθηκαν διαταραχές στην σκέψη και στην προσοχή, καθώς και συμπεριφορές απόσυρσης (29). Οι παραπάνω διαταραχές διαπιστώθηκαν συχνότερα στους ασθενείς με φτωχό έλεγχο των κρίσεων σε σχέση με εκείνους στους οποίους οι κρίσεις ελέγχονται επαρκώς. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι επαναλαμβανόμενα επεισόδια απώλειας της συνείδησης για σημαντικό χρονικό διάστημα μπορεί να προκαλέσουν ένα συναίσθημα απώλειας του ελέγχου και ανασφάλειας που συνοδεύεται από αυξημένα επίπεδα άγχους. Ειδικότερα, προκειμένου για την αγχώδη διαταραχή, αυτή παρατηρήθηκε συχνότερα στα κορίτσια με αφαιρέσεις (29). Από βιολογικής άποψης, έχει βρεθεί ότι ο μετωπιαίος λοβός, ο θάλαμος και ο μεταβολισμός της 5HT εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία τόσο των τυπικών αφαιρέσεων όσο και των διαταραχών του άγχους (35-37). Το γεγονός αυτό στηρίζει την υπόθεση για ύπαρξη κοινής βιολογικής βάσης στην εκδήλωση των σπασμών και των συνοδών νευροψυχιατρικών διαταραχών του συνδρόμου. Επιπλέον, ο κυρίαρχος ρόλος του μετωπιαίου λοβού στις παιδικές αφαιρέσεις μπορεί να σχετίζεται με την μεγάλη συχνότητα της εμφάνισης ΔΕΠΥ σε αυτό το επιληπτικό σύνδρομο, καθώς και στις δύο περιπτώσεις ανευρίσκεται αυξημένη συγκέντρωση και όγκος της φαιάς ουσίας σε αυτό το σημείο του εγκεφάλου (38). Συμπερασματικά, έχει αποδειχθεί ότι το άλλοτε “καλόηθες” επιληπτικό σύνδρομο των παιδικών αφαιρέσεων συνοδεύεται από ποικιλία υποδιαγνωσμένων γνωστικών, γλωσσικών και συμπεριφορικών διαταραχών, ιδιαίτερα στα παιδιά με μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου, συνεχιζόμενες κρίσεις και χρήση αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Οι παραπάνω διαταραχές φαίνεται ότι έχουν ως βιολογικό υπόστρωμα συγκεκριμένες εγκεφαλικές περιοχές και λειτουργίες που εμπλέκονται τόσο στην γένεση των αφαιρέσεων όσο και στην γνωστική λειτουργία, την προσοχή, τον λόγο και την συναισθηματική αντίληψη, ωστόσο η παραπάνω υπόθεση χρήζει τεκμηρίωσης από μελλοντικές νευροφυσιολογικές και νευροψυχολογικές μελέτες.

Β’. Ιδιοπαθείς εστιακές επιληψίες: γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές 1. Καλοήθης παιδική επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές (Καλοήθης Ρολάνδειος επιληψία) Η Καλοήθης Ρολάνδειος επιληψία είναι το πιο συχνό επιληπτικό σύνδρομο στα παιδιά σχολικής ηλικίας και συγχρόνως η επιληψία με την ευνοϊκότερη πρόγνωση (39). Καλύπτει το 15% των επιληψιών που εκδηλώνονται στα παιδιά μεταξύ 1-14 ετών, με αιχμή έναρξης των κρίσεων την ηλικία των 8-9 ετών. Ο συνηθέστερος τύπος σπασμών σε παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία είναι απλοί εστιακοί σπασμοί που εκδηλώνονται κατά τη διάρκεια του ύπνου ως αισθητικοκινητικά φαινόμενα στο ένα ήμισυ του προσώπου και της γλώσσας, στοματοφαρυγγολαρυγγικές εκδηλώσεις και διαταραχές εκφοράς του λόγου, ενίοτε με δευτεροπαθή γενίκευση (40). Στο

10

μεσοκριτικό ΗΕΓ καταγράφονται παροξυντικές εκφορτίσεις από συμπλέγματα αιχμής-κύματος με εντόπιση στις κεντρικές κυρίως και κροταφικές απαγωγές (C3/ C4 και C5/C6). Η πρόγνωση του συνδρόμου είναι εξαιρετική. Η ύφεση επιτυγχάνεται σε 2-4 έτη από την έναρξη των κρίσεων και μέχρι την ηλικία των 16 ετών η διαταραχή εξαφανίζεται στο 98% των περιπτώσεων (38). Κατά τη διαδρομή αυτή, η πλειονότητα των παιδιών εμφανίζει λιγότερα από 10 επεισόδια, ενώ σε ποσοστό 10-20% αναφέρουν μόνο μία κρίση (40). Παρόλο που η πρόγνωση για την έκβαση των κρίσεων είναι εξαιρετική, αποδίδοντας στην τυπική Ρολάνδειο επιληψία τον όρο “καλοήθης”, τις τελευταίες τρεις δεκαετίες έχουν δημοσιευτεί πολυάριθμες μελέτες με ετερογενείς γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές σε παιδιά με αυτήν την μορφή επιληψίας (4148). Το γενικό νοητικό πηλίκο βρίσκεται συχνά εντός φυσιολογικών ορίων, παρόλ’αυτά στα παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία παρατηρούνται σε μεγαλύτερο ποσοστό από τον γενικό πληθυσμό, από 15-30% εώς και 45%, μαθησιακές και ακαδημαϊκές δυσκολίες καθώς και διαταραχές του λόγου (39, 49, 50). Πιο ειδικά, με τη χρήση νευροφυσιολογικών δοκιμασιών σε ομάδα παιδιών με μη επιπλεγμένη Ρολάνδειο επιληψία, διαπιστώθηκε συγκριτικά με μάρτυρες, χαμηλός μέσος όρος αποτελεσμάτων σε μια σειρά νοητικών λειτουργιών όπως εγρήγορση, οπτικοκινητικός συντονισμός, εκτελεστικές λειτουργίες, ορθογραφία, ανάγνωση και κατανόηση, μνήμη, μάθηση ακουστικού-λεκτικού υλικού, ανάκληση και λεκτική ευφράδεια (39,49,51). Μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι παραπάνω διαταραχές εκδηλώνονται κατά την ενεργό φάση της επιληψίας και είναι παροδικές στην πλειοψηφία των περιπτώσεων (41, 52, 53). Έτσι, τα νευροψυχολογικά ελλείμματα των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία εξαφανίζονται στην ενήλικο ζωή και η κοινωνικοοικονομική τους εξέλιξη είναι φυσιολογική. Η παρουσία των παραπάνω νοητικών και συμπεριφορικών διαταραχών έχει συνδεθεί στη βιβλιογραφία με την νεαρή ηλικία έναρξης των σπασμών (μικρότερη των 8 ετών) (47) και την παρουσία σε υψηλό ποσοστό μεσοκριτικών ΗΕΓγραφικών ρολάνδειων αιχμών, κυρίως κατά τη διάρκεια του ύπνου, για χρονικό διάστημα που υπερβαίνει το ένα έτος (54,55). Επίσης, σχετίζεται στενά με συγκεκριμένα άτυπα χαρακτηριστικά στο ΗΕΓ και συγκεκριμένη εντόπιση των εκφορτίσεων, καθώς παιδιά με εκφορτίσεις στο μετωπιαίο-κροταφικό δίπολο παρουσιάζουν λιγότερα γνωστικά προβλήματα σε σχέση με αυτά που έχουν κεντρικές, κροταφικές ή κεντροκροταφικές εκφορτίσεις (55, 56). Η θεραπεία με κλοναζεπάμη, διαζεπάμη και σε μικρότερο βαθμό με σουλθειάμη είναι αποτελεσματική στην μείωση του αριθμού των κεντροκροταφικών εκφορτίσεων, τόσο κατά τη διάρκεια του ύπνου όσο και σε φάση εγρήγορσης (55). Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η επίδοση των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία βελτιώνεται όταν η ΗΕΓραφική επιληπτική δραστηριότητα ελαττώνεται ή εξαφανίζεται (42). Πρόσφατα, έχει δημοσιευτεί η προσπάθεια καταστολής των κεντροκροταφικών αιχμών με διαζεπάμη για 3-4 εβδομάδες μετά την οποία παρατηρήθηκε βελτίωση των αποτελεσμάτων των νευροψυχολογικών δοκιμασιών, ωστόσο μένει να δειχτεί με μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες εάν η καταστολή των νυχτερινών ρολάνδειων εκφορτίσεων έχει θέση και μπορεί να προταθεί για την αντιμετώπιση των συμπεριφορικών και γνωστικών προβλημάτων που εκδηλώνονται κατά την διαδρομή του συνδρόμου (52,55).

• Επίδραση επιληπτικής ΗΕΓραφικής δραστηριότητας στην νευροψυχολογία Η βλαπτική νευροψυχολογική επίδραση της παρουσίας πολλαπλών ή συνεχών εκφορτίσεων κατά τη διάρκεια του NREM ύπνου γίνεται πολύ περισσότερο εμφανής σε δύο επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες που σπάνια, σε ποσοστό <1%, αποτελούν άτυπη εξέλιξη της ρολάνδειας επιληψίας και χαρακτηρίζονται από σοβαρά γνωστικά, συμπεριφορικά και νευροψυχολογικά ελλείμματα, το σύνδρομο Landau-Kleffner και την επιληψία με συνεχή συμπλέγματα αιχμής-κύματος στη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων (CSWS) (57).

11

Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας

Σύνδρομο Landau-Kleffner – επίκτητη επιληπτική αφασία. Το σύνδρομο Landau-Kleffner αποτελεί μια μερικώς αναστρέψιμη επιληπτική εγκεφαλοπάθεια της παιδικής ηλικίας που εκδηλώνεται με επίκτητη λεκτική ακουστική αγνωσία και άλλα κυρίως γλωσσικά ελλείμματα με τα οποία συνυπάρχουν συχνά και άλλες γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές (58). Η παρουσία των σπασμών δεν προεξάρχει στην εικόνα του συνδρόμου. Η έναρξη του συνδρόμου τοποθετείται μεταξύ 2-8 ετών με αιχμή στην συχνότητα εμφάνισης τα 5-7 έτη και αρχικό σύμπτωμα αποτελεί συνήθως η εκδήλωση λεκτικής ακουστικής αγνωσίας σε ένα προηγουμένως φυσιολογικό παιδί με φυσιολογική ανάπτυξη του λόγου. Η αρχική αδυναμία του παιδιού να ανταποκριθεί σε λεκτικά ερεθίσματα μπορεί να καταλήξει σε πλήρη ακουστική αγνωσία, ενώ συνοδεύεται από διαταραχές της έκφρασης του λόγου, παραφασίες, στερεοτυπίες και φωνολογικά λάθη. Σε ορισμένες περιπτώσεις η ικανότητα του λόγου μπορεί να χαθεί ολοκληρωτικά. Σε περισσότερο από τα τρία τέταρτα των ασθενών με σύνδρομο Landau-Kleffner παρατηρούνται νοητικές και συμπεριφορικές διαταραχές, όπως διαταραχή ελλειματικής προσοχής με ή χωρίς υπερκινητικότητα (57). Οι σπασμοί είναι σπάνιοι, συνήθως νυχτερινοί, με καλή ανταπόκριση στη θεραπεία. Το ΗΕΓ χαρακτηρίζεται από την παρουσία συμπλεγμάτων αιχμής-βραδέος κύματος κυρίως στην οπίσθια κροταφική περιοχή του εγκεφάλου, τα οποία πυροδοτούνται στη φάση του NREM ύπνου. Τόσο οι διαταραχές του λόγου όσο και οι υπόλοιπες νευροψυχολογικές διαταραχές του συνδρόμου βελτιώνονται σταδιακά, στην ίδια ηλικία που εξαφανίζεται η καταγραφή επιληπτικής δραστηριότητας στο ΗΕΓ. Οι μισοί από τους ασθενείς με σύνδρομο Landau-Kleffner θα μπορέσουν να έχουν μια σχετικά φυσιολογική ενήλικο ζωή, ενώ στους άλλους μισούς θα υπάρχουν μόνιμα νευροψυχολογικά υπολείμματα ποικίλης βαρύτητας (58). Η έναρξη των συμπτωμάτων σε μικρή ηλικία και η μεγάλη διάρκεια της παρουσίας των συνεχών ΗΕΓραφικών εκφορτίσεων στον ύπνο σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση όσον αφορά στην αποκατάσταση του λόγου (59). Επιληψία με συνεχή συμπλέγματα αιχμής-κύματος στη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων (CSWS). Η Επιληψία με CSWS είναι μια σπάνια, μερικώς αναστρέψιμη επιληπτική εγκεφαλοπάθεια της παιδικής ηλικίας, που χαρακτηρίζεται από την παρουσία σπασμών, την καταγραφή συνεχών συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων στο ΗΕΓ καθώς και την εμφάνιση νευροψυχολογικών διαταραχών (60). Η έναρξη των σπασμών τοποθετείται μεταξύ 2 μηνών και 12 ετών με αιχμή τα 4-5 έτη, ενώ η έναρξη της ανώμαλης ΗΕΓραφικής καταγραφής των CSWS ακολουθεί 1 με 2 χρόνια μετά την εμφάνιση των κρίσεων, με αιχμή στα 8 έτη (58). Στα μισά από τα παιδιά που εκδηλώνουν το σύνδρομο προϋπάρχει προγεννητική ή περιγεννητική βλάβη του εγκεφάλου, νεογνικοί σπασμοί, εγκεφαλική παράλυση ή άλλα ψυχοκινητικά ελλείμματα, αταξία ή διαταραχές του λόγου. Ωστόσο υπάρχουν περιπτώσεις που η επιληψία με CSWS εμφανίζεται ως άτυπη εξέλιξη μιας καλοήθους εστιακής επιληψίας της παιδικής ηλικίας, όπως η ρολάνδειος επιληψία (61). Η έκπτωση των νευροψυχολογικών λειτουργιών αποτελεί το πιο θορυβώδες κλινικό χαρακτηριστικό του συνδρόμου. Παρατηρείται 1-2 έτη από την έναρξη των κρίσεων συμβαδίζοντας με την εμφάνιση των χαρακτηριστικών συνεχών νυχτερινών εκφορτίσεων στο ΗΕΓ. Το είδος των νοητικών και συμπεριφορικών διαταραχών εξαρτάται άμεσα από την εντόπιση των παραπάνω εκφορτίσεων (60). Η μετωπιαία και προ-μετωπιαία εντόπιση των CSWS διαταράσσει τις ανώτερες νοητικές και εκτελεστικές λειτουργίες και προκαλεί διαταραχές της συμπεριφοράς που εκδηλώνονται ως υπερκινησία και διαταραχή της προσοχής, επιθετικότητα και έλλειψη αναστολών. Αντίθετα, η πρωταρχικά κροταφική εντόπιση της επιληπτικής δραστηριότητας προκαλεί κυρίως διαταραχές του λόγου με την μορφή της εκφραστικής αφασίας (58). Η ολονύκτια ΗΕΓραφική καταγραφή αποκαλύπτει την παρουσία συνεχών συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος στη διάρκεια του NREM ύπνου, ενώ η οργάνωση του ύπνου παραμένει φυσιολογική

12

και η καταγραφή στη διάρκεια του ύπνου REM είναι αντίστοιχη της εγρήγορσης. Σταδιακά παρουσιάζεται βελτίωση με υποχώρηση τόσο των κλινικών επεισοδιών σπασμών όσο και της επιληπτικής ΗΕΓραφικής δραστηριότητας που διαπιστώνεται στα μέσα της εφηβείας και συνοδεύεται από βελτίωση των συμπεριφορικών και νοητικών διαταραχών. Η νευροψυχολογική αποκατάσταση όμως είναι βραδεία και συνήθως μερική, καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό των παιδιών εξακολουθεί να παρουσιάζει δυσκολίες, ιδιαίτερα στην λεκτική έκφραση και στον τομέα της προσοχής, γεγονός που εξαρτάται σημαντικά από την υποκείμενη αιτιολογία του συνδρόμου και το νευροψυχολογικό προφίλ τους ασθενούς πριν την έναρξη των σπασμών (58).

2. Πρώιμη καλοήθης ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας (τύπου Panayiotopoulos) Η Πρώιμη καλοήθης ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας αποτελεί μια μορφή ιδιοπαθούς εστιακής επιληψίας που έχει περιγραφεί από τον Παναγιωτόπουλο και χαρακτηρίζεται από την παρουσία κρίσεων με εκδηλώσεις από το αυτόνομο νευρικό σύστημα όπως εμέτους, μυδρίαση και ωχρότητα, στροφή της κεφαλής και των ματιών και συχνή εκδήλωση επιληπτικής κατάστασης (62, 63). Αποτελεί το δεύτερο συχνότερο σύνδρομο καλοήθους εστιακής επιληψίας μετά την Ρολάνδειο επιληψία με συχνότητα εμφάνισης περίπου 6% στα παιδιά 1-15 ετών. Περίπου στα δύο τρίτα των περιπτώσεων η έναρξη των κρίσεων τοποθετείται μεταξύ 3-6 ετών, με αιχμή εμφάνισης τα 5 έτη, ενώ η συχνότητα των κρίσεων είναι συνήθως χαμηλή, με μέσο όρο δύο ή τρία επεισόδια σε όλη τη διαδρομή του συνδρόμου. Η πρόγνωση είναι στο σύνολο των περιπτώσεων εξαιρετική με εύκολη επίτευξη πλήρους ύφεσης των κρίσεων εντός 1-2 ετών από την έναρξή τους. Ακόμη και μετά από την εκδήλωση status epilepticus του αυτόνομου νευρικού συστήματος, η αποκατάσταση είναι πλήρης, χωρίς νευρολογικά ελλείμματα (63). Στην βιβλιογραφία υπάρχουν εώς τώρα λίγες νευροψυχολογικές μελέτες που αφορούν σε αυτόν τον τύπο της επιληψίας. Πριν από μία δεκαετία, μελετήθηκε μία σειρά παιδιών με επιληψία με ινιακές αιχμές, όπως τύπου Gastaut και τύπου Panayiotopoulos αλλά και ιδιοπαθή φωτοευαίσθητη επιληψία, στα οποία παρατηρήθηκαν συγκεκριμένες νευροψυχολογικές διαταραχές κυρίως στον τομέα της μνήμης και της προσοχής (64). Σε πιο πρόσφατη μελέτη εξετάστηκε αποκλειστικά μια ομάδα παιδιών με σύνδρομο Panayiotopoulos και συγκρίθηκαν οι επιδόσεις τους με αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες. οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το νευροψυχολογικό τους προφίλ διαφέρει αξιοσημείωτα (65). Έτσι, βρέθηκε ότι το νοητικό πηλίκο των παιδιών με σύνδρομο Panayiotopoulos ήταν κατά μέσο όρο χαμηλότερο από τα υγιή παιδιά και ότι το αποτέλεσμα αυτό οφείλονταν κατά κύριο λόγο στο λεκτικό σκέλος του WISC-R τεστ. Επίσης, δυσκολίες εμφανίστηκαν στις επιδόσεις των παιδιών στην ανάγνωση, την γραφή και τους αριθμητικούς υπολογισμούς και γενικότερα σε όλη την ομάδα των λεκτικών δοκιμασιών, καθώς και στις οπτικο-χωρικές αντιληπτικές δεξιότητες. Όσον αφορά στην μνήμη και την προσοχή, τα παιδιά με σύνδρομο Panayiotopoulos παρουσίασαν χαμηλότερες επιδόσεις από τους μάρτυρες σε όλες σχεδόν τις δοκιμασίες για την λεκτική και μηλεκτική μνήμη και λιγότερο αποτελεσματική επιλεκτική προσοχή από ότι τα παιδιά χωρίς επιληψία. Από την ανάλυση των επιμέρους στοιχείων της μελέτης προέκυψε ότι η έναρξη των κρίσεων σε μικρή ηλικία συσχετίζεται με την εμφάνιση πιο σοβαρών διαταραχών στις διάφορες νευροψυχολογικές λειτουργίες που εξετάστηκαν καθώς και στην ικανότητα ανάγνωσης. Όσον αφορά τη συχνότητα των κρίσεων και τις ΗΕΓραφικές καταγραφές, αποδείχθηκε ότι η πρώτη δεν διαδραματίζει ρόλο στο νευροψυχολογικό προφίλ των παιδιών με σύνδρομο Panayiotopoulos, αλλά οι δεύτερες έχουν άμεση σύνδεση με αυτό, αφού παρατηρήθηκε ότι όσο μεγαλύτερο ήταν το διάστημα που τα παιδιά της μελέτης ήταν ελεύθερα ΗΕΓραφικών ανωμαλιών τόσο καλύτερες ήταν οι επίδόσεις τους στην γραφή και ανάγνωση, στην

13

Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας

προσοχή, στην λεκτική δεινότητα και στις δοκιμασίες οπτικο-χωρικής οργάνωσης. Τέλος, αναφορικά με την χορηγούμενη αντιεπιληπτική αγωγή, δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση ανάμεσα στο είδος του χορηγούμενου φαρμάκου και τον βαθμό της νευροψυχολογικής διαταραχής (65). Σύμφωνα με τα παραπάνω δεδομένα, τα παιδιά με Πρώιμη καλοήθη ινιακή επιληψία παρουσιάζουν σε σημαντικό ποσοστό ειδικές μαθησιακές δυσκολίες και λεπτές νευροψυχολογικές διαταραχές που απαιτούν τον σχεδιασμό και την εφαρμογή ακριβούς νευροψυχολογικής εκτίμησης με σκοπό την παροχή αποτελεσματικής και ολοκληρωμένης βοήθειας και στήριξης στην καθημερινή τους ζωή και στις ακαδημαϊκές τους επιδόσεις.

Γ’. Νευροψυχολογικές επιπτώσεις αντιεπιληπτικής αγωγής Ένα στοιχείο που είναι κοινό στα περισσότερα παιδιά με τη διάγνωση της επιληψίας, ανεξάρτητα του επιληπτικού συνδρόμου, είναι η προσπάθεια ελέγχου των κρίσεων με την χορήγηση της κατάλληλης αντιεπιληπτικής αγωγής. Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ασκούν τη δράση τους ελαττώνοντας την νευρωνική διεγερσιμότητα, γεγονός που μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση σε άλλοτε άλλο βαθμό ανεπιθύμητων νευροψυχολογικών επιπτώσεων, όπως νοητική επιβράδυνση, διαταραχές της μνήμης και προβλήματα λόγου. Επιπλέον, η χρήση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει συνδεθεί με την εμφάνιση διαταραχών της συμπεριφοράς που ποικίλουν από ευερεθιστότητα και υπερκινησία μέχρι κατάθλιψη και ψυχωτικά επεισόδια (66). Οι παραπάνω ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δοσοεξαρτώμενες και εμφανίζονται με διαφορετική συχνότητα και βαρύτητα στα διαφορετικά αντιεπιληπτικά φάρμακα, τόσο στα παλαιότερα όπως το βαλπροϊκό, η υδαντοϊνη, η καρβαμαζεπίνη όσο και στα νεώτερα. Ένα από τα παλαιότερα ΑΕΦ που έχει ενοχοποιηθεί ιδιαίτερα για νοητική επιβράδυνση στα παιδιά είναι η φαινοβαρβιτάλη, η μακροχρόνια χρήση της οποίας βρέθηκε ότι οδηγεί σε μείωση του νοητικού πηλίκου που παραμένει ακόμη και μετά την διακοπή του φαρμάκου. Παρόλο που η μείωση του Δείκτη Νοημοσύνης δεν υπερβαίνει τις 10 μονάδες, για ορισμένα παιδιά που βρίσκονται στα κατώτερα φυσιολογικά όρια της νοητικής ικανότητας, η επιβαρυντική επίδραση του φαρμάκου είναι ιδιαίτερα σημαντική και για το λόγο αυτό η χρήση της φαινοβαρβιτάλης έχει περιοριστεί δραματικά στις μέρες μας (67). Αντίθετα, μεταξύ βαλπροϊκού, καρβαμαζεπίνης και υδαντοϊνης δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές διαφορές όσον αφορά στις ανεπιθύμητες επιδράσεις που ασκούν στις νοητικές λειτουργίες (68). Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα, πιστεύεται ότι η νεότερη γενιά αντιεπιληπτικών φαρμάκων, που χρησιμοποιούνται μετά την δεκαετία του 1990, έχει γενικά ηπιότερες βλαπτικές επιπτώσεις ή ακόμη και ευνοϊκή επίδραση στην νευροψυχολογία των παιδιών με επιληψία, γεγονός που συνέβαλε σημαντικά στην καθιέρωση τους, με την εξαίρεση της τοπιραμάτης. Έτσι, η χρήση της λαμοτριγίνης έχει παρατηρηθεί ότι μπορεί να βελτιώσει τις νοητικές επιδόσεις τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες, ελαττώνοντας το βαθμό της ΗΕΓραφικής καταγραφής επιληπτικής δραστηριότητας, με αποτέλεσμα να θεωρείται ένα ασφαλές φάρμακο σε νευροψυχολογικό επίπεδο (69). Επίσης ασφαλής θεωρείται η χρήση της οξκαρβαμαζεπίνης που εδώ και χρόνια έχει ένδειξη στις εστιακές επιληψίες και της λεβατιρασετάμης που χρησιμοποιείται ευρύτατα στα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας (70, 71). Αντίθετα, αρκετή ανησυχία προκαλεί η πιθανή εμφάνιση αρνητικών νευροψυχολογικών επιδράσεων από την χρήση της τοπιραμάτης, που συγκαταλέγεται στα νεώτερα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η τοπιραμάτη έχει συνδεθεί με την πρόκληση νοητικής επιβράδυνσης, διαταραχών της πρόσφατης μνήμης και διαταραχών στην λεκτική έκφραση και μάθηση, με προβλήματα ευφράδειας και επιλογής λέξεων. Οι παραπάνω επιδράσεις είναι κατά κύριο λόγο δοσο-εξαρτώμενες αλλά επηρεάζονται επίσης από τον ταχύ ρυθμό αύξησης της χορηγούμενης δόσης, τη συνολική διάρκεια

14

της θεραπείας ή τη χρήση πολυθεραπείας καθώς και από ιδιοσυγκρασιακούς παράγοντες του ασθενούς (69).

Επίλογος Η επιληψία αποτελεί ένα ευρύ και πολύπλοκο σύνολο εγκεφαλικών διαταραχών, με κύριο κοινό χαρακτηριστικό την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων αλλά και με ένα μεγάλο φάσμα νοητικών, συμπεριφορικών και ψυχιατρικών διαταραχών, κριτικών ή μεσοκριτικών, που ενίοτε αποτελούν αναπόσπαστο κομμάτι ορισμένων επιληπτικών συνδρόμων. Ακόμη και τα χαρακτηριζόμενα ως “καλοήθη” ή μη επιπλεγμένα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα στα παιδιά, όπως η ρολάνδειος επιληψία ή οι τυπικές αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, έχουν συσχετισθεί με την εμφάνιση ενός μεγάλου αριθμού διαταραχών που παρεμβαίνουν τόσο στις μαθησιακές διεργασίες όσο και στην ποιότητα ζωής του ασθενούς. Η αιτιολογία της συνοδού νευροψυχολογικής διαταραχής στην παιδική επιληψία είναι πολυπαραγοντική, εξαρτώμενη τόσο από κλινικούς παράγοντες, όπως η συχνότητα και η ηλικία έναρξης των κρίσεων, το επιληπτικό σύνδρομο όσο και από νευροφυσιολογικούς παράγοντες, όπως η υποκείμενη ΗΕΓραφική επιληπτική δραστηριότητα ή η επίδραση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στην φλοιϊκή εγκεφαλική δραστηριότητα. Κάθε παιδί με επιληψία θα πρέπει να εκτιμάται ότι διατρέχει τον κίνδυνο να εμφανίσει κάποιου βαθμού νευροψυχιατρικές διαταραχές, από νοητική επιβράδυνση και διαταραχές της μνήμης μέχρι συμπεριφορικές διαταραχές και κατάθλιψη (72). Είναι σημαντικό όλοι όσοι εμπλέκονται στην φροντίδα των παιδιών με επιληψία, παιδίατροι, παιδονευρολόγοι αλλά και οι ίδιες οι οικογένειες, να είναι σε θέση να αναγνωρίζουν έγκαιρα και να αντιμετωπίζουν με τον κατάλληλο τρόπο τις παραπάνω διαταραχές.

Βιβλιογραφία 1. Aldenkamp a P. Effect of seizures and epileptiform discharges on cognitive function. Epilepsia 1997;38 (Suppl 1):S52-5.

2. Besag FMC. Cognitive and behavioral outcomes of epileptic syndromes: implications for education and clinical practice. Epilepsia 2006;47 (Suppl): 2119-25.

3. Hommet C, Sauerwein HC, De Toffol B, Lassonde M. Idiopathic epileptic syndromes and cognition. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2006;Jan,30(1):8596.

4. Hermann BP, Jones JE, Sheth R, Koehn M, Becker T, Fine J, et al. Growing up with epilepsy: a two-year investigation of cognitive development in children with new onset epilepsy. Epilepsia 2008; Nov,49(11):1847-58.

5. Smith ML, Elliott IM, Lach L. Cognitive skills in children with intractable epilepsy: comparison of surgical and nonsurgical candidates. Epilepsia 2002;Jun,43(6):631-7.

6. Mandelbaum DE, Burack GD. The effect of seizure type and medication on cognitive and behavioral functioning in children with idiopathic epilepsy. Developmental Medicine and Child Neurology 1997;Nov,39(11):731-5.

7. Aldenkamp a P, Overweg J, Gutter T, Beun a M, Diepman L, Mulder OG. Effect of epilepsy, seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function. Acta Neurologica Scandinavica 1996; Apr ,93(4):253-9.

8. Aldenkamp AP, Arends J. Effects of epileptiform EEG discharges on cognitive function: is the concept of “transient cognitive impairment” still valid? Epilepsy & Behavior : E&B 2004;Feb,5 (Suppl 1S):25-34.

15

Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας

9. Kasteleijn-Nolst Trenité DG. Transient cognitive impairment during subclinical epileptiform electroencephalographic discharges. Seminars in Pediatric Neurology 1995; Dec,2(4):246-53.

10. Berg AT, Langfitt JT, Testa FM, Levy SR, DiMario F, Westerveld M, et al. Global cognitive function in children with epilepsy: a community-based study. Epilepsia 2008;May,49(4):608-14.

11. Bhise VV, Burack GD, Mandelbaum DE. Baseline cognition, behavior, and motor skills in children with new-onset, idiopathic epilepsy. Developmental Medicine and Child Neurology 2010;Jan,52(1):22-6.

12. Nolan MA, Redoblado MA, Lah S, Sabaz M, Lawson JA, Cunningham AM, et al.

Intelligence in childhood epilepsy syndromes. Epilepsy Research 2003; Feb,53(12):139-50.

13. Bailet LL, Turk WR. The impact of childhood epilepsy on neurocognitive and behavioral performance: a prospective longitudinal study. Epilepsia 2000; Apr,41(4):426-31.

14. Austin JK, Dunn DW. Progressive behavioral changes in children with epilepsy.

Progress in Brain Research 2002; Jan ,135:419-27.

15. Rodenburg R, Stams GJ, Meijer AM, Aldenkamp AP, Deković M. Psychopathology in children with epilepsy: a meta-analysis. Journal of Pediatric Psychology 2005;Sep,30(6):453-68.

16. Pascalicchio TF, Araujo Filho GM de, Silva Noffs MH da, Lin K, Caboclo LOSF, Vidal-Dourado M, et al. Neuropsychological profile of patients with juvenile myoclonic epilepsy: a controlled study of 50 patients. Epilepsy & Behavior 2007;Mar ;10(2):263-7.

17. Karachristianou S, Katsarou Z, Bostantjopoulou S, Economou A, Garyfallos G, Delinikopoulou E. Personality profile of patients with juvenile myoclonic epilepsy.

Epilepsy & Behavior 2008; Nov,13(4):654-7.

18. Plattner B, Pahs G, Kindler J, Williams RP, Hall RE, Mayer H, et al. Juvenile myoclonic epilepsy: a benign disorder? Personality traits and psychiatric symptoms.

Epilepsy & Behavior 2007;Jun,10(4):560-4.

19. Piazzini A, Turner K, Vignoli A, Canger R, Canevini MP. Frontal cognitive dysfunction in juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 2008; Apr,49(4):657-62.

20. Iqbal N, Caswell HL, Hare DJ, Pilkington O, Mercer S, Duncan S. Neuropsychological profiles of patients with juvenile myoclonic epilepsy and their siblings: a preliminary controlled experimental video-EEG case series. Epilepsy & Behavior : E&B 2009; Mar,14(3):516-21.

21. Savic I, Lekvall A, Greitz D, Helms G. MR spectroscopy shows reduced frontal lobe concentrations of N-acetyl aspartate in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 2000; Mar,41(3):290-6.

22. Woermann FG, Free SL, Koepp MJ, Sisodiya SM, Duncan JS. Abnormal cerebral structure in juvenile myoclonic epilepsy demonstrated with voxel-based analysis of MRI. Brain:a Journal of Neurology 1999; Nov,122 , Pt 12101-8 23. Mory SB, Li LM, Guerreiro CAM, Cendes F. Thalamic dysfunction in juvenile myoclonic epilepsy: a proton MRS study. Epilepsia 2003; Nov,44(11):1402-5.

24. Μπεκιαρίδης-Μόσχου Δημήτριος. Οι γνωστικές και συμπεριφορικές παράμετροι της νεανικής μυοκλονικής επιληψίας. Νευρολογία 2010;19:3,178-183

16

25. AraĂşjo Filho GM de, Lin K, Lin J, Peruchi MM, Caboclo LOSF, Guaranha MSB, et al. Are personality traits of juvenile myoclonic epilepsy related to frontal lobe dysfunctions? A proton MRS study. Epilepsia 2009; May,50(5):1201-9.

26. Pavone P, Bianchini R, Trifiletti RR, Incorpora G, Pavone A, Parano E. Neuropsychological assessment in children with absence epilepsy. Neurology 2001; Apr ;56(8):1047-513 27. Hughes JR. Absence seizures: a review of recent reports with new concepts.

Epilepsy & Behavior 2009;Aug,15(4):404-12.

28. Panayiotopoulos CP. A clinical guide to epileptic seizures and their treatment, Springer-Verlag London Ltd 2007, p 325-330 29. Caplan R, Siddarth P, Stahl L, Lanphier E, Vona P, Gurbani S, et al. Childhood absence epilepsy: behavioral, cognitive, and linguistic comorbidities. Epilepsia 2008; Nov,49(11):1838-46.

30. Barnes GN, Paolicchi JM. Neuropsychiatric comorbidities in childhood absence epilepsy. Nature clinical practice. Neurology 2008;Dec,4(12):650-1.

31. Ott D, Caplan R, Guthrie D, Siddarth P, Komo S, Shields WD, et al. Measures of psychopathology in children with complex partial seizures and primary generalized epilepsy with absence. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2001; Aug ;40(8):907-14.

32. Henkin Y, Sadeh M, Kivity S, Shabtai E, Kishon-Rabin L, Gadoth N. Cognitive function in idiopathic generalized epilepsy of childhood. Developmental Medicine and Child Neurology 2005; Feb,47(2):126-32.

33. Nolan MA, Redoblado MA, Lah S, Sabaz M, Lawson JA, Cunningham AM, et al.

Memory function in childhood epilepsy syndromes. Journal of Paediatrics and Child Health 2004; 40(1-2):20-7.

34. Dunn DW, Austin JK, Harezlak J, Ambrosius WT. ADHD and epilepsy in childhood. Developmental Medicine and Child Neurology 2003; Jan,45(1):50-4.

35. Betting LE, Mory SB, Lopes-Cendes I, Li LM, Guerreiro MM, Guerreiro CAM, et al.

MRI volumetry shows increased anterior thalamic volumes in patients with absence seizures. Epilepsy & behavior 2006;May,8(3):575-80.

36. Betting LE, Mory SB, Li LM, Lopes-Cendes I, Guerreiro MM, Guerreiro CAM, et al. Voxel-based morphometry in patients with idiopathic generalized epilepsies.

NeuroImage 2006;Aug,32(2):498-502.

37. Midzyanovskaya IS, Kuznetsova GD, Luijtelaar ELJM van, Rijn CM van, Tuomisto L, Macdonald E. The brain 5HTergic response to an acute sound stress in rats with generalized (absence and audiogenic) epilepsy. Brain Research Bulletin.2006; May,69(6):631-8.

38. Hermann B, Jones J, Dabbs K, Allen CA, Sheth R, Fine J, et al. The frequency, complications and aetiology of ADHD in new onset paediatric epilepsy. Brain 2007;Dec,130(Pt 12):3135-48.

39. Northcott E, Connolly AM, Berroya A, McIntyre J, Christie J, Taylor A, et al.

Memory and phonological awareness in children with Benign Rolandic Epilepsy compared to a matched control group. Epilepsy Research. 2007;Jun,75(1):57-62.

40. Panayiotopoulos CP. A clinical guide to epileptic seizures and their treatment, Springer-Verlag London Ltd 2007, p 286-293 41. Deonna T. Rolandic epilepsy: neuropsychology of the active epilepsy phase.

Epileptic disorders 2000; Jan,2 Suppl 1S:59-61.

17

Νευροψυχολογία των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων της παιδικής ηλικίας

42. Ott D, Siddarth P, Gurbani S, Koh S, Tournay A, Shields WD, et al. Behavioral disorders in pediatric epilepsy: unmet psychiatric need. Epilepsia.2003;Apr ;44(4):5917.

43. Lindgren S, Kihlgren M, Melin L, Croona C, Lundberg S, Eeg-Olofsson O. Development of cognitive functions in children with rolandic epilepsy. Epilepsy & Behavior 2004;Dec,5(6):903-10.

44. Papavasiliou A, Mattheou D, Bazigou H, Kotsalis C, Paraskevoulakos E. Written language skills in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsy & Behavior 2005;Feb,6(1):50-8.

45. Northcott E, Connolly AM, Berroya A, Sabaz M, McIntyre J, Christie J, et al. The neuropsychological and language profile of children with benign rolandic epilepsy.

Epilepsia 2005; Jun,46(6):924-30.

46. Pinton F, Ducot B, Motte J, Arbuès A-S, Barondiot C, Barthez M-A, et al. Cognitive functions in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS). Epileptic Disorders 2006; Mar,8(1):11-23.

47. Piccinelli P, Borgatti R, Aldini A, Bindelli D, Ferri M, Perna S, et al. Academic performance in children with rolandic epilepsy. Developmental medicine and Child Neurology 2008;May,50(5):353-6.

48. Ay Y, Gokben S, Serdaroglu G, Polat M, Tosun A, Tekgul H, et al. Neuropsychologic impairment in children with rolandic epilepsy. Pediatric Neurology 2009; Nov,41(5):359-63.

49. Giordani B, Caveney AF, Laughrin D, Huffman JL, Berent S, Sharma U, et al. Cognition and behavior in children with benign epilepsy with centrotemporal spikes (BECTS). Epilepsy Research. 2006;Jul,70(1):89-94.

50. Danielsson J, Petermann F. Cognitive deficits in children with benign rolandic epilepsy of childhood or rolandic discharges: a study of children between 4 and 7 years of age with and without seizures compared with healthy controls. Epilepsy & Behavior : E&B 2009; Dec,16(4):646-51.

51. Goldberg-Stern H, Gonen OM, Sadeh M, Kivity S, Shuper A, Inbar D. Neuropsychological aspects of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes.

Seizure 2010; Jan,19(1):12-6.

52. Baglietto MG, Battaglia FM, Nobili L, Tortorelli S, De Negri E, Calevo MG, et al.

Neuropsychological disorders related to interictal epileptic discharges during sleep in benign epilepsy of childhood with centrotemporal or Rolandic spikes. Developmental Medicine and Child Neurology 2001;Jun ,43(6):407-12.

53. Northcott E, Connolly AM, McIntyre J, Christie J, Berroya A, Taylor A, et al. Longitudinal assessment of neuropsychologic and language function in children with benign rolandic epilepsy. Journal of Child Neurology 2006; Jun,21(6):518-22.

54. Fonseca LC, Tedrus GMAS, Pacheco EMC. Epileptiform EEG discharges in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes: reactivity and transitory cognitive impairment. Epilepsy & behavior 2007;Aug,11(1):65-70.

55. Nicolai J, Aldenkamp AP, Arends J, Weber JW, Vles JSH. Cognitive and behavioral effects of nocturnal epileptiform discharges in children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsy & Behavior 2006;Feb,8(1):56-70.

56. Wolff M, Weiskopf N, Serra E, Preissl H, Birbaumer N, Kraegeloh-Mann I. Benign partial epilepsy in childhood: selective cognitive deficits are related to the location of focal spikes determined by combined EEG/MEG. Epilepsia 2005; Oct,46(10):1661-7.

18

57. Metz-Lutz M-N, Filippini M. Neuropsychological findings in Rolandic epilepsy and Landau-Kleffner syndrome. Epilepsia 2006; Jan,47 Suppl 271-5.

58. Panayiotopoulos CP. A clinical guide to epileptic seizures and their treatment, Springer-Verlag London Ltd 2007, p 249-258 59. Robinson RO, Baird G, Robinson G, Simonoff E. Landau-Kleffner syndrome: course and correlates with outcome. Developmental Medicine and Child Neurology 2001;Apr,43(4):243-7.

60. Galanopoulou AS, Bojko A, Lado F, Moshé SL. The spectrum of neuropsychiatric abnormalities associated with electrical status epilepticus in sleep. Brain & Development 2000;Aug,22(5):279-95.

61. Kramer U. Atypical presentations of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes: a review. Journal of Child Neurology 2008; Jul,23(7):785-90.

62. Koutroumanidis M. Panayiotopoulos syndrome: an important electroclinical example of benign childhood system epilepsy. Epilepsia 2007;. Jun,48(6):1044-53.

63. Ferrie C, Caraballo R, Covanis A, Demirbilek V, Dervent A, Kivity S, et al. Panayiotopoulos syndrome: a consensus view. Developmental Medicine and Child Neurology 2006; Mar,48(3):236-40.

64. Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;Apr,41(4):405-11.

65. Germanò E, Gagliano A, Magazù A, Sferro C, Calarese T, Mannarino E, et al.

Benign childhood epilepsy with occipital paroxysms: neuropsychological findings.

Epilepsy Research. 2005;May,64(3):137-50.

66. Schmitz Bettina. Effects of antiepileptic drugs on mood and behavior. Epilepsia 2006;47(Suppl 2):28-33 67. Lieven Lagae. Cognitive side effects of anti-epileptic drugs.The relevance in childhood epilepsy. Review. Seizure 2006; 15, 235-241.

68. Sung-Pa Park, Soon-Hak Kwon. Cognitive effects of antiepileptic drugs. J Clin Neurol. 2008;4:99-106 69. Smith ME, Gevins A, McEvoy LK, Meador KJ, Ray PG, Gilliam F. Distinct cognitive neurophysiologic profiles for lamotrigine and topiramate. Epilepsia 2006; Apr,47(4):695-703.

70. McKnee PJ, Blacklaw J, Forrest G, et al. A double-blind,placebo-controlled interaction study between oxcarbazepine and carbamazepine, sodium valproate and phenytoin in epileptic patients. Br J Clin Pharmacol 1994; 37:27-32 71. Neyens LGJ, Alpherts WCJ, Aldenkamp AP. Cognitive effects of a new pyrolidine derivative (levetiracetam) in patients with epilepsy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1995; 19:411-9 72. Berg AT. Epilepsy,cognition,and behavior: The clinical picture.

Epilepsia2011;52(Suppl.1):7-1.

19

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Γονίδια της δυσλεξίας; Φίλιππος Βλάχος1,2 & Ιουλία Νησιώτου-Μαντέλου1

Περίληψη Φίλιππος Βλάχος 1,2 Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Πανεπιστήμιο Πατρών Ιουλία Νησιώτου-Μαντέλου1 Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Οι γνώσεις μας σχετικά με τη βιολογική βάση της δυσλεξίας έχουν αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια, χάρη στη δυνατότητα χρησιμοποίησης πολύπλοκων τεχνικών γενετικής ανάλυσης για την ανακάλυψη γονιδίων που εμπλέκονται στην παθογένειά της. Στόχος του άρθρου είναι η σύντομη ανασκόπηση πρόσφατων δεδομένων της έρευνας για τον εντοπισμό και τη διερεύνηση του ρόλου γονιδίων που σχετίζονται με τη δυσλεξία. Μέχρι σήμερα έχουν εντοπισθεί 12 χρωμοσωμικοί τόποι, ενώ έχουν ταυτοποιηθεί 13 “υποψήφια” γονίδια. Από τις παραπάνω μελέτες προκύπτει ότι κανένα από τα “γονίδια της δυσλεξίας” δεν εκφράζεται αποκλειστικά σε μια συγκεκριμένη γνωστική περιοχή, αλλά, αντίθετα, φαίνεται ότι το καθένα τους εμπλέκεται σε βασικές διεργασίες της εγκεφαλικής ανάπτυξης και λειτουργίας. Η συσχέτιση των παραπάνω ευρημάτων μας δίνει τη δυνατότητα να κατανοήσουμε την ετερογένεια που χαρακτηρίζει τη συγκεκριμένη διαταραχή, ενώ προσφέρει πλαίσιο ερμηνείας της συχνής συνοσηρότητας της δυσλεξίας με άλλες μαθησιακές δυσκολίες και αναπτυξιακές διαταραχές.

Λέξεις κλειδιά: Δυσλεξία, Γονίδια, Εγκέφαλος

Dyslexia genes?

Filippos Vlachos1,2 & Julia Nisiotou-Mantelou1

Abstract Filippos Vlachos1,2 University of Thessaly, Volos, Greece University of Patra, Patra, Greece Julia Nisiotou-Mantelou1 University of Thessaly, Volos, Greece

Our knowledge concerning the biological basis of dyslexia has significantly increased during the past few years, due to the ability to use sophisticated genetic analysis methods in order to identify genes implicated in the pathogenesis of dyslexia. The goal of this article is to provide a brief overview of recent research findings concerning the location and the specific role of genes that relate to dyslexia.

The studies so far have revealed 12 chromosomal loci and 13 “candidate” genes.

They showed that none of the “dyslexia genes” are expressed exclusively within a particular cognitive area; on the contrary, they seem to influence basic processing of brain development and functioning. The correlation of the above findings offers the opportunity for a better understanding of the dyslexia heterogeneity, while it provides a framework for the interpretation of the comorbidity of dyslexia with other learning difficulties and developmental disabilities.

Key words: Dyslexia, Genes, Brain Εισαγωγή Η ικανότητα της ανάγνωσης και της ορθογραφημένης γραφής που μόνο ο άνθρωπος διαθέτει, εμπλέκει ένα σύνθετο και καλά συντονισμένο δίκτυο αντιληπτικών, γνωστικών και αισθητικοκινητικών διεργασιών, οι οποίες διεκπεραιώνονται με γρήγορο και αποτελεσματικό τρόπο και αλληλεπιδρούν μεταξύ τους.

H αναπτυξιακή δυσλεξία αποτελεί μια ειδική μαθησιακή δυσκολία του γραπτού λόγου, με συχνότητα εμφάνισης που κυμαίνεται από 4% έως 10% (1), αλλά, σύμφωνα με τη Frith, (2) “η δυσλεξία μπορεί να προσδιοριστεί ως μια νευροαναπτυξιακή

20

διαταραχή, με βιολογική προέλευση και συμπεριφορικές ενδείξεις που εκτείνονται πολύ πέρα από τα προβλήματα του γραπτού λόγου”. Αν και πολλοί παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί για την αιτιοπαθογένειά της, τα τελευταία χρόνια διαφαίνεται ότι η δυσλεξία έχει βιολογική βάση (3). Η άποψη αυτή στηρίχθηκε αρχικά στα δεδομένα από μελέτες οικογενειών και ζευγών διδύμων με ειδικές δυσκολίες στην ανάγνωση, και στη συνέχεια επιβεβαιώθηκε από μοριακές μελέτες (4). Φαίνεται ότι γενετικοί παράγοντες καθορίζουν την ικανότητα ανάγνωσης και αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και με το περιβάλλον, ώστε να προκαλούν ποικίλου εύρους διαταραχές της αναγνωστικής ικανότητας (5,6).

Τα “υποψήφια” γονίδια της δυσλεξίας Αλληλογραφία Ιουλία Νησιώτου-Μαντέλου Αργοναυτών & Φιλελλήνων, 38221 Βόλος Τηλ.: 2421074839 e-mail: nisiotou@uth.gr Correspodence Julia Nisiotou-Mantelou, Argonafton & Filellinon, 38221 Volos, Greece Τel.: +302421074839 e-mail: nisiotou@uth.gr

Τα τελευταία χρόνια, ένα μεγάλο μέρος της έρευνας σχετικά με τη δυσλεξία στοχεύει στον εντοπισμό γενετικών δεικτών πάνω σε συγκεκριμένα χρωμοσώματα. Η διερεύνηση γίνεται στις περισσότερες περιπτώσεις με εξέταση της γενετικής σύνδεσης μιας περιοχής του DNΑ που συγκληρονομείται με το γονίδιο το οποίο αναζητούμε, ώστε αυτή η γνωστή περιοχή να χρησιμεύσει ως δείκτης ύπαρξης ενός πιθανού “γενετικού τόπου ευπάθειας” για δυσλεξία. Ένας γενετικός τόπος ευπάθειας περιλαμβάνει μια ομάδα γονιδίων, κάποιο από τα οποία επηρεάζει ένα συνεχές χαρακτηριστικό, χωρίς όμως η δυσλειτουργία του να αποτελεί αναγκαία ή επαρκή προϋπόθεση για την εμφάνιση μιας κλινικής εικόνας (7). Εξετάζεται η συγκεκριμένη περιοχή του γονιδιώματος σε πολλά και διαφόρων γενεών άτομα, προερχόμενα από μια οικογένεια της οποίας κάποια μέλη παρουσιάζουν δυσλεξία. Για την εκδήλωση ενός σύνθετου κλινικού χαρακτηριστικού, όπως η δυσλεξία, συνήθως υπάρχει συνέργεια περισσότερων του ενός τόπων ή γονιδίων, με αποτέλεσμα ποικιλία γονοτύπων. Ο φαινότυπος, δηλαδή η ικανότητα ανάγνωσης, γραφής και ορθογραφίας, είναι αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης του γονότυπου με περιβαλλοντικούς παράγοντες (7,8). Εννέα γενετικοί τόποι που σχετίζονται με δυσλεξία, (DYX1 έως DYX), έχουν καταγραφεί από την Επιτροπή Ονοματολογίας των Γονιδίων του Ανθρώπου (9). Αρκετά «υποψήφια» γονίδια έχουν εντοπισθεί μέχρι σήμερα μέσα σε αυτούς τους τόπους (Πίνακας 1). Συγκεκριμένα, εντοπίστηκαν το DCDC2 στο γενετικό τόπο 6p21.322 (10,11), το KIAA0319 στον τόπο 6p21.3-22 (12,13), το MRPL19 και το C2ORF3 στον τόπο 2p11-16 (14). Επίσης, με χαρτογράφηση χρωμοσωμικών μεταθέσεων σε Φινλανδικές οικογένειες εντοπίστηκαν το DYX1C1 στον τόπο 15q21-21 (15) και το ROBO1 στον τόπο 3p12. (16). Πρόσφατα οι Dennis και συν. εντόπισαν την πρώτη σημειακή μετάλλαξη που σχετίζεται με δυσλεξία, στον υποκινητή του γονιδίου KIAA0319 στο 1p36-34 (17). Ακόμη τέσσερα «υποψήφια γονίδια δυσλεξίας», τα PCNT, DIP2A, S100B, και PRMT, εντοπίζονται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 21 (21q22.3) και προσδιορίστηκαν πρόσφατα με τη χρήση τεχνικών φθορίζοντος υβριδισμού (FISH) και ανίχνευσης γονιδιακού πολυμορφισμού (SNP) (18). Σε μια επίσης πρόσφατη έρευνα διερευνήθηκε αν οι γενετικοί πολυμορφισμοί του γονιδίου GRIN2B (12p12-p13), το οποίο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη του υποδοχέα του γλουταμινικού οξέος, συμβάλλοντας έτσι στη λειτουργία της μνήμης στον άνθρωπο, σχετίζονται με την εμφάνιση δυσλεξίας (19). Οι συγγραφείς θεωρούν ότι πράγματι οι πολυμορφισμοί αυτοί επηρεάζουν τη βραχύχρονη μνήμη σε παιδιά με δυσλεξία και επιπλέον μπορεί σε ένα βαθμό να ευθύνονται για τη συνοσηρότητα μεταξύ διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και δυσλεξίας. Τέλος, σε μια πρόσφατη μελέτη διαπιστώθηκε ότι ένα ακόμα γονίδιο, το CMIP στο χρωμόσωμα 16, το οποίο ήταν γνωστό ότι σχετίζεται με εκδήλωση της ειδικής γλωσσικής διαταραχής (SLI), εμπλέκεται και στην εμφάνιση της δυσλεξίας (20). Συνοψίζοντας τα παραπάνω διαπιστώνουμε ότι, σε λιγότερο από δέκα χρόνια, έχουν ταυτοποιηθεί δεκατρία γονίδια που συσχετίζονται με τη δυσλεξία και πιθανότατα ο αριθμός τους θα αυξηθεί στο εγγύς μέλλον.

21

Γονίδια της δυσλεξίας;

Πίνακας 1: Σύνοψη των “υποψηφίων” για δυσλεξία γονιδίων, των γενετικών τόπων ευπάθειας στους οποίους εντοπίζονται και του λειτουργικού τους ρόλου.

Υποψήφιο γονίδιο

Τόπος

Ρόλος

Υποκινητής K1AA0319

1p36-34

-

MRPL19 και C2ORF3

2p11-p16

-

ROBO1

3p12-q13

Καθοδήγηση νευραξόνων

-

6q11.2-q12

-

DCDC2 και KIAA0319

6p21.3-p22

Μετανάστευση νευρώνων

11p15.5

-

GRIN2B

12p12-p13

Κωδικοποίηση υποδοχέα γλουταμινικού οξέος

DYX1C1

15q15-q21

Μετανάστευση νευρώνων

16

-

-

18p11.2

-

PCNT

21q23.2

Κωδικοποίηση πρωτεϊνών ιππόκαμπου

DIP2A

21q23.2

Δημιουργία συνάψεων

S100B

21q23.2

Κωδικοποίηση πρωτεϊνών ιππόκαμπου

PRMT2

21q23.2

Κωδικοποίηση πρωτεϊνών ιππόκαμπου

Xq26-q28

-

-

GMIP

-

Ο ρόλος των γονιδίων Δεδομένου ότι μεμονωμένα γονίδια είναι μάλλον δύσκολο να ευθύνονται για συγκεκριμένες συμπεριφορές ή γνωστικές ικανότητες, ή για τη λειτουργία εξειδικευμένων νευρωνικών κυκλωμάτων (21), κανένα από τα «υποψήφια» γονίδια δε θα μπορούσε να χαρακτηριστεί με ακρίβεια ως το «γονίδιο της ανάγνωσης». Αντίθετα, τα ερευνητικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι τουλάχιστον κάποια από τα παραπάνω γονίδια αλληλεπιδρούν συμβάλλοντας στην ανάπτυξη και λειτουργία του εγκεφάλου. Συγκεκριμένα, ορισμένα εμπλέκονται σε διεργασίες όπως ο πολλαπλασιασμός, η μετανάστευση και η διασύνδεση των νευρώνων, η επιμήκυνση και καθοδήγηση των νευραξόνων που λαμβάνουν χώρα στον εμβρυικό εγκέφαλο, ενώ κάποια άλλα επηρεάζουν τα επίπεδα των νευροδιαβιβαστών και των υποδοχέων τους. Στη διαδικασία μετανάστευσης των νευρώνων εμπλέκονται τα γονίδια DCDC2 και ΚΙΑΑ0319 και το γονίδιο DYX1C1 (21, 22,23,24). Σε πειράματα που έγιναν σε επίμυες, η καταστολή της έκφρασης των συγκεκριμένων γονιδίων κατά την διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη μετανάστευση νευρώνων στον φλοιό του εγκεφάλου. (23). Το γονίδιο ROBO1 εμπλέκεται στην καθοδήγηση των νευραξόνων (16, 25, 26) και των δενδριτών (27). Τα γονίδια MRPL19

22

και C2ORF3 εκφράζονται επίσης στον εγκέφαλο του εμβρύου και του ενηλίκου κωδικοποιώντας πρωτεΐνες των ριβοσωμάτων (14). Τέλος, τα τέσσερα υποψήφια γονίδια που προσδιορίσθηκαν τελευταία (PCNT, DIP2A, S100B, και PRMT2) φαίνεται ότι κωδικοποιούν πρωτεΐνες οι οποίες συμμετέχουν στο μεταβολισμό των κυττάρων του εγκεφάλου και βρίσκονται σε υψηλή συγκέντρωση ειδικά στον ιππόκαμπο (18). Από τα γονίδια αυτά, ιδιαίτερα σχετιζόμενο με τη δυσλεξία θεωρείται το DIP2A, το οποίο είναι γνωστό ότι ρυθμίζει τη δημιουργία συνάψεων.

Συζήτηση - Συμπεράσματα Τα “υποψήφια” για πρόκληση δυσλεξίας γονίδια παίζουν ρόλο στη συνολική ανάπτυξη του εγκεφάλου και όχι στην κωδικοποίηση συγκεκριμένων χαρακτηριστικών που έχουν σχέση με την ανάγνωση. Ο συνδυασμός των ευρημάτων ανατομικών και νευροαπεικονιστικών μελετών σε δυσλεξικούς με τα δεδομένα της μοριακής έρευνας ενισχύει αυτή την άποψη και επιτρέπει τη σύγκλιση των γενετικών και των νευροβιολογικών προσεγγίσεων της δυσλεξίας. Για παράδειγμα, η γνώση του ρόλου του ROBO1 στην καθοδήγηση των νευραξόνων ερμηνεύει τα απεικονιστικά ευρήματα (παρεκκλίσεις στην αναλογία μεταξύ λευκής και φαιάς ουσίας) σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου δυσλεξικών ατόμων (28). Ομοίως, η συμμετοχή των DYX1C1, DCDC2 και KIAA0319 στη μετανάστευση των νευρώνων μπορεί να συσχετισθεί με τα νεκροτομικά ευρήματα των Galaburda και συν. (29) που παρατήρησαν την παρουσία “μικροδυσγενεσίας”, δηλαδή εκτοπίες ομάδων νευρώνων και νευρογλοίας στο φλοιό με στοιχεία ήπιας αποδιοργάνωσης στις παρακείμενες στιβάδες, σε εγκεφάλους δυσλεξικών ατόμων. Οι ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις της δυσλεξίας μπορούν να ερμηνευτούν, σύμφωνα με τον Ramus (3,30), από τη διαφορετική κατά περίπτωση κατανομή των εκτοπιών στον εγκέφαλο και το αποτέλεσμα που αυτές έχουν στην ολοκλήρωση αντιληπτικών, αισθητικοκινητικών και γνωστικών διεργασιών που είναι απαραίτητες για την ανάγνωση, π.χ., φωνολογική ενημερότητα, ανάκληση λέξεων, βραχύχρονη λεκτική μνήμη. Η γενετική ετερογένεια της δυσλεξίας παρέχει μια λογικοφανή ερμηνεία, τόσο για τη σημαντική ετερογένεια των συμπτωμάτων αυτής της μαθησιακής διαταραχής, όσο και για τη συχνή συνύπαρξή της, στο ίδιο άτομο, με άλλες αναπτυξιακές διαταραχές, όπως η Διαταραχή της Προσοχής-Υπερκινητικότητα ή η Ειδική Γλωσσική Διαταραχή. Εδώ και μερικά χρόνια, διάφορες έρευνες εξετάζουν αν υπάρχουν χρωμοσωμικοί τόποι που σχετίζονται με περισσότερες από μια διαταραχές. Σε μια από τις πρώτες προσπάθειες προσέγγισης του παραπάνω ζητήματος βρέθηκαν αρκετοί γενετικοί τόποι που μπορεί να έχουν πλειοτροπικές επιδράσεις (δηλαδή, τα ίδια γονίδια είναι υπεύθυνα για διαφορετικούς φαινοτύπους). Το εύρημα αυτό υποδηλώνει ότι η συνοσηρότητα μεταξύ των αναπτυξιακών διαταραχών μπορεί να οφείλεται σε μια κοινή γενετική βάση. (31,32,33). Κάθε ανατομική και λειτουργική παραλλαγή στον ανθρώπινο εγκέφαλο θα μπορούσε να αποδοθεί σε πολυμορφισμό των γονιδίων που ρυθμίζουν την ανάπτυξη και τη λειτουργία του. Το γεγονός ότι πολλά γονίδια σχετίζονται με τη δυσλεξία δείχνει ότι αυτή αποτελεί μάλλον μια πολυγονιδιακή διαταραχή, και, ως εκ τούτου, επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό και από το περιβαλλοντικούς παράγοντες. Περαιτέρω έρευνες για την κατανόηση της γενετικής βάσης της συχνής αυτής αναπτυξιακής διαταραχής θα συμβάλουν στην ανάπτυξη αξιόπιστων μεθόδων πρώιμης ανίχνευσης των παιδιών υψηλού κινδύνου για εμφάνιση δυσλεξίας, με στόχο την αποτελεσματικότερη και έγκαιρη εκπαίδευσή τους.

23

Γονίδια της δυσλεξίας;

Βιβλιογραφία 1. American Psychiatric Association. Task force on DSM-IV. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV, 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.

2. Frith U. Paradoxes in the definition of dyslexia. Dyslexia: Intern J Res Pract 1999;5:192-214.

3. Ramus F. Neurobiology of dyslexia: A reinterpretation of the data. Trends Neurosc 2004;27:720-726.

4. Βλάχος Φ. Δυσλεξία: Μια συνθετική προσέγγιση αιτιολογικών θεωριών. Hel J Psychol 2010;7:205-240.

5. Βλάχος Φ. Η γενετική βάση της δυσλεξίας: Σύγχρονα ευρήματα και μελλοντικές προοπτικές. Στο: Ορφανός Π. (Επιμ.) Η ειδική αγωγή στην κοινωνία της γνώσης (Τόμος Α΄). Αθήνα: Γρηγόρης; 2007. σ. 132-141.

6. Francks C, MacPhie I, Monaco A. The genetic basis of dyslexia. Lancet Neurol 2002;1(8):483-490.

7. Kωστόπουλος Σ. Δυσλεξία: Νεότερα ευρήματα για την αιτιολογία, παθογένεια και θεραπευτική αντιμετώπιση. Eγκέφαλος, 2005;42:55-66.

8. Pennington B. Toward an integrated understanding of dyslexia: Genetic, neurological, and cognitive mechanisms. Develop & Psychopath 1999;11:629-654.

9. Schumacher J, Hoffmann P, Schmal C, Schulte-Körne G, Nöthen M. Genetics of dyslexia: the evolving landscape. J Med Genet 2007;44(5):289-297.

10. Meng H, Smith S, Hager K, Held M, Liu J, Olson R, et al. DCDC2 is associated with reading disability and modulates neuronal development in the brain. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(47):17053-17058.

11. Schumacher J, Anthoni H, Dahdouh F, Konig I, Hillmer A, Kluck N, et al. Strong genetic evidence of DCDC2 as a susceptibility gene for dyslexia. Am J Hum Genet 2006;78(1):52-62.

12. Cope N, Harold D, Hill G, Moskvina V, Stevenson J, Holmans P, et al. Strong evidence that KIAA0319 on chromosome 6p is a susceptibility gene for developmental dyslexia. Am J Hum Genet 2005;76(4):581-591.

13. Francks C, Paracchini S, Smith S, Richardson A, Scerri T, Cardon L, et al. A 77kilobase region of chromosome 6p22.2 is associated with dyslexia in families from the United Kingdom and from the United States. Am J Hum Genet 2004;75(6):10461058.

14. Anthoni H, Zucchelli M, Matsson H, Muller-Myhsok B, Fransson I, Schumacher J, et al. A locus on 2p12 containing the co-regulated MRPL19 and C2ORF3 genes is associated to dyslexia. Hum Mol Genet 2007;16(6):667-677.

15. Taipale M, Kaminen N, Nopola-Hemmi J, Haltia T, Myllyluoma B, Lyytinen H, et al. A candidate gene for developmental dyslexia encodes a nuclear tetratricopeptide repeat domain protein dynamically regulated in brain. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(20):11553-11558.

16. Hannula-Jouppi K, Kaminen-Ahola N, Taipale M, Eklund R, Nopola-Hemmi J, Kaariainen, H, et al. The axon guidance receptor gene ROBO1 is a candidate gene for developmental dyslexia. PLoS Genet 2005;1(4):e50.

17. Dennis M, Paracchini S, Scerri T, Prokunina-Olsson L, Knight J, Wade- Martins R, et al. A common variant associated with dyslexia reduces expression of the KIAA0319 gene. PLoS Genet 2009;5(3):e1000436.

24

18. Poelmans G, Engelen J, Van Lent-Albrechts J, Smeets HJ, Sheonmakers E, Franke J, et al. Identification of novel dyslexia candidate genes through the analysis of a chromosomal deletion. Am J Med Genet. Part B, Neuropsychiatric Genetics 2009;150B(1):140-147.

19. Ludwig K, Roeske D, Herms S, Schumacher J, Warnke A, Plume E, et al. Variation in GRIN2B Contributes to Weak Performance in Verbal Short-Term Memory in Children With Dyslexia. Am J Med Genet Part B 2010;153B:503–511.

20. Scerri T, Morris A, Buckingham L, Newbury D, Miller L, Monaco A, et al. DCDC2, KIAA0319 and CMIP Are Associated with Reading-Related Traits. Biol Psychiat 2011;70 (3):237-245.

21. Fisher S, & Franks C. Genes, cognition and dyslexia: learning to read the genome.

Trends Cogn Sci 2006;10:250-257.

22. Meng H, Smith S, Hager K, Held M, Liu J, Olson R, et al. DCDC2 is associated with reading disability and modulates neuronal development in the brain. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(47):17053-17058.

23. Wang Y, Paramasivam M, Thomas A, Nathans J, et al. DYX1C1 functions in neuronal migration in developing neocortex. Neuroscience 2006;143(2):515-522.

24. Paracchini S, Thomas A, Castro S, Lai C, Paramasivam M, Wang Y, et al. The chromosome 6p22 haplotype associated with dyslexia reduces the expression of KIAA0319, a novel gene involved in neuronal migration. Hum Mol Genet 2006;15(10):16591666.

25. Kidd T, Brose K, Mitchell K, Fetter M, Tessier-Lavigne C, Goodman C., et al. Roundabout controls axon crossing of the CNS midline and defines a novel subfamily of evolutionarily conserved guidance receptors. Cell 1998;92(2):205-215.

26. Andrews W, Liapi A, Plachez C, Camurri L, Zhang J, Mori S, et al. Robo1 regulates the development of major axon tracts and interneuron migration in the forebrain.

Development 2006;133:2243-2252.

27. Whitford P, Dijkhuizen F, Polleux P, Ghosh A. Molecular control of cortical dendrite development. An Rev Neurosc 2002;25:127-149.

28. Deutsch G, Dougherty R, Bammer R, Siok W, Gabrieli J, Wandell B. Children’s reading performance is correlated with white matter structure measured by diffusion tensor imaging. Cortex 2005;41:354-363.

29. Galaburda A, Sherman G, Rosen G, Aboitiz F, Geschwind Ν, et al. Developmental dyslexia: four consecutive patients with cortical anomalies. Ann Neurol 1985;18(2):222-233.

30. Ramus F, Rosen S, Dakin SC et al. Theories of developmental dyslexia: insights from a multiple case study of dyslexic adults. Brain, 2003, 126: 841-865.

31. Gayan J, Wilcutt E, Fisher S, Francks C, Cardon L, Olson R, et al. Bivariate linkage scan for reading disability and attention-deficit/hyperactivity disorder localizes pleiotropic loci. J Child Psychol Psychiat 2005;6:1045-1056.

32. Couto J, Gomez L, Wigg K, Ickowicz A, Pathare T, Malone M. Association of attention-deficit/hyperactivity disorder with a candidate region for reading disabilities on chromosome 6p. Biol Psychiatry 2009;66:368-375.

33. Marino C, Mascheretti S, Riva V, Cattaneo F, Rigoletto C, Rusconi M, et al. Pleiotropic effects of DCDC2 and DYX1C1 genes on language and mathematics traits in nuclear families of developmental dyslexia. Behav Genet 2011;41: 67-76.

25

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Θρομβοκυττάρωση στην παιδική ηλικία

Περίληψη Βάϊα Παπαγεωργίου Μαρίνα Οικονόμου Α’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Νοσοκομείο “Ιπποκράτειο”, Θεσσαλονίκη

Βάϊα Παπαγεωργίου, Μαρίνα Οικονόμου

Η θρομβοκυττάρωση είναι ένα αρκετά συχνό εύρημα στην παιδική ηλικία που πολλές φορές προβληματίζει το θεράποντα ιατρό. Διακρίνεται, βάσει της παθογένειάς της, σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή (αντιδραστική). Η πρώτη μπορεί να είναι κλωνικής ή μη αιτιολογίας, είναι εξαιρετικά σπάνια στα παιδιά, και ενδέχεται να συνοδεύεται από αρκετά σοβαρές επιπλοκές, όπως θρομβωτικά ή, παραδόξως, αιμορραγικά επεισόδια. Αντιθέτως, η δευτεροπαθής θρομβοκυττάρωση που απαντάται πολύ πιο συχνά, συνήθως ανευρίσκεται τυχαία καθώς είναι κατά κανόνα ασυμπτωματική, και μπορεί να συνοδεύει πολλές και ποικίλες καταστάσεις. Στον παιδικό πληθυσμό, ο αυξημένος αριθμός αιμοπεταλίων είναι, κυρίως, δευτεροπαθούς-αντιδραστικής αιτιολογίας και για αυτό ακολουθείται, συνήθως, τακτική παρακολούθησης-αναμονής. Διευκρίνιση της υποκείμενης κατάστασης πρέπει να προηγείται ενδελεχούς ελέγχου για πιθανή πρωτοπαθή θρομβοκυττάρωση.

Λέξεις κλειδιά: πρωτοπαθής-δευτεροπαθής (αντιδραστική) θρομβοκυττάρωση,

παιδική ηλικία

Thrombocytosis in childhood Vaia Papageorgiou, Marina Oikonomou

Abstract Vaia Papageorgiou, Marina Oikonomou 1st Pediatric Clinic A.U.TH., Hippocratio Hospital, Thessaloniki

Thrombocytosis is quite a common finding in childhood which usually concerns the clinician. According to its pathophysiology, it is classified into primary and secondary (or reactive). Primary thrombocytosis, which can be of a clonal or a non-clonal nature, is extremely rare in children but could cause quite serious consequences like thrombotic or, paradoxically, bleeding episodes. Secondary thrombocytosis accompanies various conditions, is much more common and is accidentally diagnosed due to its asymptomatic clinical course. In the majority of cases, thombocytosis in children is secondary-reactive; therefore, a “watch and wait” policy is usually followed; diagnosis of any underlying situation should precede the thorough investigation of primary thrombocytosis.

Key words: primary-secondary (reactive) thrombocytosis, childhood Εισαγωγή Η θρομβοκυττάρωση αποτελεί σύνηθες αιματολογικό εύρημα στα παιδιά και ο θεράπων ιατρός βρίσκεται αντιμέτωπος με τη διαφοροδιαγνωστική προσέγγιση και με το δίλημμα της θεραπευτικής ή μη παρέμβασης. Η θρομβοκυττάρωση μπορεί να είναι πρωτοπαθής (η οποία διακρίνεται σε οικογενή και ιδιοπαθή) ή δευτεροπαθής. Η οικογενής είναι μια σπάνια, κληρονομική διαταραχή με μεγάλη γενετική ετερογένεια, ενώ η ιδιοπαθής (θρομβοκυτταραιμία) εντάσσεται στα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα. Η πρωτοπαθής θρομβοκυττάρωση είναι εξαιρετικά ασυνήθης στην παιδική ηλικία και μπορεί να συνοδεύεται από θρομβωτικές ή αιμορραγικές επιπλοκές. Αντιθέτως, η δευτεροπαθής (αντιδραστική) είναι αρκετά συχνή και

26

συνοδεύει πολλές καταστάσεις, αιματολογικές ή μη. Θεωρείται, γενικά, καλοήθης κατάσταση που δε συνοδεύεται από πιθανότητα εκδήλωσης θρομβωτικών επιπλοκών και, συνεπώς, δε συνιστάται η χορήγηση αντιθρομβωτικής αγωγής, παρά μόνο επί συνύπαρξης επιπρόσθετων παραγόντων.

Αιμοπετάλια - Φυσιολογία μεγακαρυοποίησης και παραγωγής αιμοπεταλίων Αλληλογραφία Βάϊα Παπαγεωργίου Μητροπόλεως 109 Τ.Κ.: 54622, Θεσσαλονίκη Τηλ: 2310263351, 6945370923 e-mail: valiapap@yahoo.com Correspodence Vaia Papageorgiou Mitropoloeos 109 Zip code: 546 22, Thessaloniki Tel: 2310263351, 6945370923 e-mail: valiapap@yahoo.com

Τα αιμοπετάλια παράγονται από τα μεγακαρυοκύτταρα, τα οποία προέρχονται από το πολυδύναμο αρχέγονο κύτταρο. Το κύτταρο αυτό δίνει γένεση στη μεγακαρυοβλάστη (την πιο άωρη αναγνωρίσιμη μορφή της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς), η οποία με την επίδραση ειδικών αυξητικών παραγόντων π.χ. της θρομβοποιητίνης, ωριμάζει και δίνει γένεση στο μεγακαρυοκύτταρο. Ένα μεγακαρυοκύτταρο μπορεί να δώσει γένεση σε μερικές χιλιάδες αιμοπετάλια (1). Τα αιμοπετάλια δε θεωρούνται ολοκληρωμένα κύτταρα, αποτελούν τελικά θραύσματα του μεγακαρυοκυττάρου, χωρίς πυρήνα ή DNA και περιέχουν διαφόρων ειδών κυστίδια, όπως: 1) τα α-κοκκία, που περιέχουν ινωδογόνο, παράγοντα V, παράγοντα v. Willebrand, θρομβοσπονδίνη, παράγοντα των αιμοπεταλίων 4 κ.α., 2) τα πυκνά κοκκία, που περιέχουν ADP, ATP, σεροτονίνη και ασβέστιο και 3) λυσοσώματα και υπεροξυσώματα (2). Μετά την παραγωγή τους, τα αιμοπετάλια παραμένουν για 2448 ώρες εντός του σπληνός, στον οποίο υπό φυσιολογικές συνθήκες εγκλωβίζεται το 1/3 του συνόλου των αιμοπεταλίων, και στη συνέχεια αυτά απελευθερώνονται στην κυκλοφορία. Ζουν κατά μέσο όρο για 10 ημέρες (3) και έχουν ως βασική αποστολή το σχηματισμό του αιμοπεταλιακού (ή λευκού) θρόμβου, παίζοντας πρωταγωνιστικό ρόλο στα αρχικά στάδια της αιμόστασης. Η όλη διαδικασία της θρομβοποίησης υπολογίζεται ότι διαρκεί, περίπου, 14 ημέρες. Η θρομβοποιητίνη (Tpo) είναι ο βασικός ρυθμιστής παραγωγής των αιμοπεταλίων. Εκφράζεται, κυρίως, στο ήπαρ και, σε μικρότερο βαθμό, στους νεφρούς, στο μυελό των οστών και σε άλλα όργανα (4,5) επηρεάζει, σχεδόν, όλα τα στάδια της παραγωγής αιμοπεταλίων (6) και δρα μέσω σύνδεσης με ειδικό κυτταρικό υποδοχέα, τον cmpl. Ο υποδοχέας αυτός εκφράζεται σε CD34+ κύτταρα, πολυδύναμα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα, μεγακαρυοκύτταρα, αιμοπετάλια και ενδοθηλιακά κύτταρα (7,8). Εκτός από την Tpo, άλλες κυτταροκίνες ή αυξητικοί παράγοντες, όπως οι CSF-GM, IL-6, IL-8, IL-11, φαίνεται να συμμετέχουν στη μεγακαρυοποίηση και θρομβοποίηση (9,10).

Ορισμοί Ως θρομβοκυττάρωση ορίζεται η αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων πέρα από τα φυσιολογικά όρια, τα οποία, σύμφωνα με τα κλασικά συγγράμματα της Παιδιατρικής Αιματολογίας κυμαίνονται από 150 Χ 109 /L έως 450 Χ 109/ L σε υγιή νεογνά, βρέφη, παιδιά και εφήβους. Με βάση τον αριθμό των αιμοπεταλίων η θρομβοκυττάρωση διακρίνεται, αυθαίρετα, σε: ήπια (mild) 500-700 X 109/L, μέτρια (moderate) 700-900 X 109 /L, σοβαρή (severe) >900 X 109 /L (11). Η τελευταία είναι σπάνια, εμφανίζεται σε <2% των παιδιών (12) και, ίσως, είναι πιο συχνή σε βαρέως πάσχοντα παιδιά (13). Σύμφωνα με την παθογένεια η θρομβοκυττάρωση διακρίνεται σε πρωτοπαθή (οικογενή και ιδιοπαθή) και σε δευτεροπαθή (αντιδραστική).

Πρωτοπαθής θρομβοκυττάρωση Η πρωτοπαθής θρομβοκυττάρωση μπορεί να είναι είτε οικογενής, είτε ιδιοπαθής. Είναι εξαιρετικά σπάνια στα παιδιά και τα δεδομένα σχετικά με την παθογένεια της έχουν αντληθεί, σχεδόν, αποκλειστικά από αντίστοιχες μελέτες σε ενήλικες. Η ετήσια επίπτωση στα παιδιά είναι 1:10.000.000, δηλαδή, 60 φορές μικρότερη από

27

Θρομβοκυττάρωση στην παιδική ηλικία

Κατάλογος Συντομογραφιών DNA = Δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ Τpo = Θρομβοποιητίνη GM-SCF = Αυξητικός παράγοντας κοκκιοκυττάρωνμακροφάγων IL-6 = Ιντερλευκίνη 6 IL-8 = Ιντερλευκίνη 8 IL-11 = Ιντερλευκίνη 11 WHO = Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας JAK/STAT = Janus Kinase/Signal Transducer and Activation of Transcription ΓΕΣ = Γαστρεντερικό σύστημα ΔΕΣ = Δικτυοενδοθηλιακό σύστημα

αυτή των ενηλίκων (14,15). Τα 2/3 των παιδιών με πρωτοπαθή θρομβοκυττάρωση έχουν αιμοπετάλια >1.000 Χ 109/L και η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 11 έτη (11). Το 30%, περίπου, των ασθενών ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση εκδηλώνουν κάποια θρομβωτική ή αιμορραγική επιπλοκή, ενώ μόλις το 12% των ασθενών με οικογενή μορφή εκδηλώνουν αιμορραγική επιπλοκή. Σε ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση σε 50% ανευρίσκεται σπληνομεγαλία, σε 25% ηπατομεγαλία και, περίπου, σε 5% αναπτύσσεται στην πορεία κάποιο άλλο μυελοϋπερπλαστικό νεόπλασμα. Τα ποσοστά για τους ασθενείς με οικογενή θρομβοκυττάρωση είναι 30%, 10% και 0%, αντιστοίχως (16). Σε επίχρισμα περιφερικού αίματος μπορεί να ανιχνευθούν ορισμένες μορφολογικές διαταραχές, όπως, περίεργη μορφολογία αιμοπεταλίων, μεγάλο μέγεθος και υποκοκκίωση, καθώς, και μεγακαρυοκυτταρικά θραύσματα. Υπό το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αναγνωρίζεται ελαττωμένος αριθμός ψευδοποδίων στα αιμοπετάλια και ελάττωση α-κοκκίων. Στο μυελόγραμμα, ο μυελός φαίνεται κυτταροβριθής, ενώ τα μεγακαρυοκύτταρα μπορεί να είναι δυσπλαστικά, γιγαντιαία ή υπερδιπλοειδικά (11). Τα επίπεδα της Τpo στο αίμα στην πρωτοπαθή θρομβοκυττάρωση είναι φυσιολογικά ή ελαφρώς αυξημένα, διότι η έκφραση των c-mpl υποδοχέων στα μεγακαρυοποιητικά κύτταρα και στα αιμοπετάλια μπορεί να είναι ελαττωμένη (17,18). Επιπρόσθετα, στην πρωτοπαθή θρομβοκυττάρωση μπορεί να προκληθεί αυξημένη μεγακαρυοποίηση, λόγω αυξημένης ευαισθησίας των CFU-Meg στην Tpo (19). Γενικά, στην πρωτοπαθή θρομβοκυττάρωση δεν απαιτείται θεραπεία αν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι <1.500 Χ 109 /L και δεν υπάρχει ιστορικό θρόμβωσης ή αιμορραγίας. Σε πιο σοβαρές περιπτώσεις, ίσως, χρειάζεται η χορήγηση αγωγής, σταθμίζοντας, όμως, πάντα τους πιθανούς κινδύνους της έναρξης θεραπείας έναντι του αναμενόμενου οφέλους (11).

Oικογενής θρομβοκυττάρωση Πρόκειται για σπάνια κληρονομική διαταραχή με μεγάλη γενετική ετερογένεια (20). Μεταβιβάζεται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο ή επικρατή (21) και, σπάνια, με φυλοσύνδετο τρόπο (22). Οφείλεται, κυρίως, σε μεταλλάξεις του γονιδίου της Tpo και του υποδοχέα c-mpl. Σε αρκετές περιπτώσεις, όμως, τα συγκεκριμένα γονίδια είναι φυσιολογικά και το υπεύθυνο παθολογικό γονίδιο παραμένει ακόμα άγνωστο (23). Αυτή η μορφή πρωτοπαθούς θρομβοκυττάρωσης είναι μη-κλωνικής φύσης που επηρεάζει τη μεγακαρυοκυτταρική σειρά. Στα παιδιά με οικογενή θρομβοκυττάρωση ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι συνήθως χαμηλότερος από ότι στην ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση, η σπληνομεγαλία είναι σπανιότερη, δε συμβαίνει ως επί το πλείστον κάποια θρομβοαιμορραγική επιπλοκή και δεν απαιτείται θεραπεία (16).

Ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση Ανήκει στα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα (myeloproliferative neoplasms), έως πρότινος γνωστά ως μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, που αποτελούν μια ετερογενή ομάδα νοσημάτων, τα οποία χαρακτηρίζονται από αυξημένη υπερπλασία της ερυθράς, μυελικής ή μεγακαρυοκυτταρικής σειράς. Το 2008 ο WHO τόνισε την κλωνική τους φύση, μετονομάζοντάς τα από διαταραχές σε νεοπλάσματα (24). Έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος τα τελευταία έτη σχετικά με τη μελέτη αυτών των νοσημάτων. Εξέχουσας σημασίας είναι η ανακάλυψη μιας μετάλλαξης τυροσινικής κινάσης, γνωστής ως JAK2. Το JAK/STAT (Janus Kinase/Signal Transducer and Activation of Transcription) σήμα είναι σημαντικό για πολλές φυσιολογικές κυτταρικές διαδικασίες. Η μετάλλαξη JAK2V617F ανακαλύφθηκε το 2004, αφορά

28

στην υποκατάσταση βαλίνης από φαινυλαλανίνη στο κωδικόνιο 617 και εντοπίζεται στο 55% των ενηλίκων ασθενών με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση (23,25) και σε μικρότερο ποσοστό στους παιδιατρικούς ασθενείς (26). Θεωρείται πλέον κλασικός δείκτης μυελοϋπερπλαστικών νεοπλασμάτων και βασικό κριτήριο για τον αποκλεισμό δευτεροπαθούς θρομβοκυττάρωσης (27). Η βλάβη στην ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση ξεκινά από ένα μοναδικό ανώμαλο πολυδύναμο αιμοποιητικό προγονικό κύτταρο που γίνεται, τελικά, ο επικρατής πληθυσμός στο μυελό των οστών. Αναπτύσσονται, ουσιαστικά αυτομάτως αποικίες μεγακαρυοκυττάρων, ανεξαρτήτως της ύπαρξης ή όχι ειδικών κυτταροκινών. Στην ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση υπάρχουν επί πλέον και ποιοτικές διαταραχές των αιμοπεταλίων, όπως μορφολογικές αλλαγές, ελαττωμένη έκφραση c-mpl κ.α (20). Η Tpo πλάσματος, σε φυσιολογικές συνθήκες, συνδέεται με τον ειδικό υποδοχέα c-mpl. Φυσιολογικά, όταν τα αιμοπετάλια ελαττώνονται, προκαλείται αύξηση της ελεύθερης Tpo στο πλάσμα και, έτσι, είναι δυνατόν να διεγερθεί η μεγακαρυοποίηση στο μυελό των οστών. Άρα, υπάρχει αντίστροφη συσχέτιση των επιπέδων Tpo πλάσματος με τα κυκλοφορούντα αιμοπετάλια και τη μάζα μεγακαρυοκυτάρων στο μυελό των οστών (28). Ωστόσο, στην ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση αυτός ο φυσιολογικός μηχανισμός παλίνδρομης ρύθμισης χάνεται. Έτσι, τα επίπεδα της Tpo είναι αυξημένα παρά την ύπαρξη θρομβοκυττάρωσης ή του αυξημένου αριθμού μεγακαρυοκυττάρων (29). Αυτή η απορρύθμιση, ίσως, οφείλεται σε ελαττωμένη ή ανώμαλη έκφραση c-mpl στην επιφάνεια των κλωνικά ελαττωματικών αιμοπεταλίων ή μεγακαρυοκυττάρων, οδηγώντας σε ελαττωμένη απομάκρυνση της Tpo από την κυκλοφορία (18)( Σχ.1). Η ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση είναι εξαιρετικά σπάνια στην παιδική ηλικία. Για να τεθεί η διάγνωση της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης απαιτείται η εξέταση του μυελού των οστών (μυελόγραμμα και οστεομυελική βιοψία) (30). Οι ασθενείς μπορεί να είναι πλήρως ασυμ-πτωματικοί ή να εκδηλώνουν θρομβωτικά ή, σπανιότερα, αιμορραγικά επεισόδια (31,32), που αποτελούν και την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας. Η διάγνωση της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης σε παιδιατρικό ασθενή είναι εξαιρετικής σημασίας, λόγω της πιθανότητας των θρομβοαιμορραγικών επιπλοκών, του κινδύνου εξέλιξης προς οξεία λευχαιμία (3-5%) και της δυνατότητας έγκαιρης θεραπευτικής παρέμβασης. Προς το παρόν δεν υπάρχουν σαφείς κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπευτική προσέγγιση παιδιατρικών ασθενών με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και απαιτείται η διεξαγωγή περισσότερων προοπτικών μελετών για να εξαχθούν κατευθυντήριες οδηγίες βασισμένες σε ενδείξεις (30). Μεταξύ των φαρμάκων που έχουν προταθεί για τη θεραπεία είναι η αναγρελίδη, ένας παράγοντας που ελαττώνει εκλεκτικά τη μεγακαρυοκυτταρική υπερπλασία και ωρίμανση και στερείται λευχαιμιογόνου δράσης (33,34). Η χορήγησή της προτείνεται για συμπτωματικούς ασθενείς, με αριθμό αιμοπεταλίων >1.000 Χ 109/L (35). Άλλα φάρμακα που έχουν προταθεί είναι η υδροξυουρία, η μπουσουλφάνη, και η ιντερφερόνη-α (1), καθώς και φάρμακα για την πρόληψη, κυρίως των θρομβωτικών επεισοδίων, όπως το ακετυλοσαλυκιλικό οξύ σε χαμηλές δόσεις (33) και η διπυριδαμόλη.

29

Θρομβοκυττάρωση στην παιδική ηλικία

Δευτεροπαθής θρομβοκυττάρωση (αντιδραστική) Στις περισσότερες περιπτώσεις δευτεροπαθούς θρομβοκυττάρωσης ανευρίσκεται υψηλός αριθμός αιμοπεταλίων τυχαία, στα πλαίσια διενέργειας ενός αιμοδιαγράμματος. Πρόκειται για αρκετά συχνή οντότητα στην παιδική ηλικία (12). Αφορά το 6-15% των νοσηλευόμενων παιδιών (11), εκ των οποίων 72-86% έχουν ήπια θρομβοκυττάρωση, 6-8% μέτρια και <3% σοβαρή (12,36). Είναι πιο συχνή σε νεογνά, ιδίως στα πρόωρα, σε βρέφη και νήπια έως 2 ετών, σπανιότερη σε μεγαλύτερα παιδιά και εμφανίζεται συχνότερα στα άρρενα άτομα. Οι κυριότερες αιτίες της αντιδραστικής αύξησης του αριθμού των αιμοπεταλίων στα παιδιά

Πίνακας 1: Αιτίες δευτεροπαθούς θρομβοκυττάρωσης 1. Λοιμώξεις 2. Αναιμία (σιδηροπενική, αιμολυτική, δρεπανοκυτταρική) 3. Σπληνεκτομή 4. Έγκαυμα-χειρουργείο-τραύμα 5. Αιμορραγία 6. Αυτοάνοσα νοσήματα 7. Κακοήθειες (πχ ηπατοβλάστωμα, ηπατοκυτταρικός καρκίνος) 8. Φάρμακα 9. Έντονη άσκηση 10. Ενδομήτρια έκθεση σε ναρκωτικές ουσίες-αντιεπιληπτικά, αντιρετροϊκή αγωγή 11. Μετά από μυελοκαταστολή λόγω χημειοθεραπείας (rebound thrombocytosis)

συνοψίζονται στον Πιν.1. Οι βακτηριακές ή ιογενείς λοιμώξεις (οξείες ή χρόνιες) είναι το συχνότερο αίτιο δευτεροπαθούς θρομβοκυττάρωσης. Στην παθογένειά της, η IL-6 παίζει βασικό ρόλο με διττό τρόπο: α) διεγείρει τη μεγακαρυοποίηση, άμεσα ή/και β) διεγείρει την ηπατική παραγωγή της Tpo. Οι λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος αφορούν σε 6080% των περιπτώσεων αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης (κυρίως η πνευμονία και το εμπύημα) (13) και ακολουθούν οι λοιμώξεις ΓΕΣ, οστών (37) και ουροποιητικού συστήματος. Σύμφωνα με μελέτες, δευτεροπαθή θρομβοκυττάρωση εκδηλώνει το 74% ασθενών με λοίμωξη ανώτερου ουροποιητικού και το 14% με λοίμωξη του κατώτερου (38,39). Αξίζει να τονισθεί ότι η αντιδραστική θρομβοκυττάρωση αποτελεί και έναν έμμεσο δείκτη πυελονεφρίτιδας, δηλαδή λοίμωξης του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος με συμμετοχή του νεφρού. Γενικά, η αντιδραστική θρομβοκυττάρωση συνεπεία λοίμωξης, αναμένεται να εκδηλωθεί τη δεύτερη βδομάδα της λοίμωξης, λόγω της κινητικής της φυσιολογικής θρομβοποίησης. Διάφοροι τύποι αναιμίας, όπως σιδηροπενική ή αιμολυτική, ευθύνονται για 6-12% των περιπτώσεων αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης στα παιδιά. Ειδικά η σχέση της σιδηροπενίας και δευτεροπαθούς θρομβοκυττάρωσης είναι πολύπλοκη και δε φαίνεται να ισχύει πλέον η άποψη περί διασταυρούμενης δράσης ερυθροποιητίνης-

30

Tpo (40). Η δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι μια μορφή συγγενούς αιμολυτικής αναιμίας που προκαλεί δευτεροπαθώς θρομβοκυττάρωση, λόγω αυξημένης παραγωγής αιμοπεταλίων από το μυελό των οστών, αλλά και λόγω λειτουργικής ασπληνίας ως αποτέλεσμα πολλαπλών επεισοδίων σπληνικών εμφράκτων (39). Άλλα αίτια αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης είναι το τραύμα, το έγκαυμα και το χειρουργείο. Ιδιαίτερα μετά από σπληνεκτομή, η δευτεροπαθής θρομβοκυττάρωση είναι πολύ συχνή λόγω αφαίρεσης της θέσης αποθήκευσης των αιμοπεταλίων, αλλά και της κύριας θέσης απομάκρυνσής τους από τα κύτταρα του ΔΕΣ. Αντιδραστική θρομβοκυττάρωση εμφανίζεται και στη ν. Kawasaki, χωρίς ωστόσο να εντάσσεται στα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου (41). Άλλα αίτια θρομβοκυττάρωσης αποτελούν η αιμορραγία, τα αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου) και, σπάνια, οι κακοήθειες όπως ηπατοβλάστωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, νευροβλάστωμα, λέμφωμα και, ακόμα σπανιότερα, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (1,42,43). Ειδικά στις κακοήθειες ήπατος φαίνεται να παίζει βασικό ρόλο η αυξημένη παραγωγή Tpo (44). Ενώ στους ενήλικες η κρυπτογενής κακοήθεια αποτελεί συχνό αίτιο αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης, στα παιδιά φαίνεται να αποτελεί σπάνιο αίτιο (45). Η χρήση ορισμένων φαρμάκων έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση θρομβοκυττάρωσης, όπως αδρεναλίνης, κορτικοστεροειδών, κυκλοσπορίνης, αλκαλοειδών της vinca, μικοναζόλης, πενικιλλαμίνης, ιμιπενέμης, μεροπενέμης, σκευασμάτων σιδήρου και κεφαλοσπορινών (39). Αντιδραστική θρομβοκυττάρωση μπορεί να εμφανιστεί σε αλλεργία, μεταβολικά νοσήματα, μυοπάθειες, νευροϊνωμάτωση, έντονη άσκηση και μετά από θρομβοπενική φάση μυελοκαταστολής λόγω χημειοθεραπείας. Αντιδραστική θρομβοκυττάρωση έχει ανευρεθεί, επίσης, σε νεογνά μετά από ενδομήτρια έκθεση σε μεθαδόνη ή άλλες ναρκωτικές ουσίες, υδαντοϊνη, αλοπεριδόλη ή αντιρετροϊκή αγωγή (39,46-48) Τέλος, στο 9% των ασθενών ανευρίσκονται περισσότερα του ενός αίτια (49). Κατά κανόνα, στα παιδιά η αντιδραστική θρομβοκυττάρωση είναι ασυμπτωματική (36) και δε συνοδεύεται από θρομβωτικά επεισόδια, ακόμα και σε περιπτώσεις σοβαρής θρομβοκυττάρωσης (13). Έτσι, γενικά δε συστήνεται προφύλαξη με αντιπηκτικά ή με αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων. Απαιτείται, κυρίως, θεραπεία της αρχικής νόσου και, μόνο, επί παρουσίας θρομβωτικού επεισοδίου ή συγκεκριμένου υποστρώματος (π.χ. αγγειακή βλάβη, ακινητοποίηση ή, ειδικά, στα νεογνά-βρέφη σηψαιμία και ύπαρξη κεντρικού φλεβικού καθετήρα) συστήνεται θεραπεία (11,50).

Συμπέρασμα Η θρομβοκυττάρωση στα παιδιά, ακόμα και όταν είναι εκσεσημασμένη, είναι συνήθως ένα καλόηθες αντιδραστικό φαινόμενο, δεν προκαλεί θρομβωτικά επεισόδια και δεν απαιτεί ειδική θεραπευτική παρέμβαση. Όταν ανευρίσκεται υψηλός αριθμός αιμοπεταλίων συνιστάται επανάληψη ενός αιμοδιαγράμματος εντός ολίγων εβδομάδων, όπου συνήθως ανευρίσκεται πτωτική τάση του αριθμού τους. Παραπομπή του ασθενούς σε ειδικό παιδο-αιματολόγο πρέπει να γίνεται όταν η θρομβοκυττάρωση δεν έχει σαφές αίτιο ή είναι συμπτωματική (θρόμβωσηαιμορραγία).

Βιβλιογραφία 1. Sutor A. Thrombocytosis in childhood. Semin Thromb Hemost 1995;21:330-9.

2. Blair P, Flaumenhaft R. Platelet alpha-granules: basic biology and clinical correlates. Blood Rev 2009;23:177- 189.

3. Kaushansky K. Determinants of platelet number and regulation of thrombopoi-

31

Θρομβοκυττάρωση στην παιδική ηλικία

esis. Hematol 2009;147-152.

4. Wolber E, Dame C, Fahnenstich H, Hofmann D, Bartmann P, Jelkmann W, et al.

Expression of the thrombopoietin gene in human fetal and neonatal tissues. Blood 1999;94:97-105.

5. Kaushansky K. Thrombopoietin: the primary regulator of platelet production.

Blood 1995;86:419-431.

6. Choi E, Hokom M, Bartley T, Li Y, Ohashi H, Kato T, et al. Recombinant human megakaryocyte growth and development factor (rHuMGDF), a ligand for c-Mpl, produces functional human platelets in vitro. Stem Cells 1995;13: 317-322.

7. Debili N, Wendling F, Katz A, Guichard J, Breton-Gorius J, Hunt P, et al. The Mplligand or thrombopoietin or megakaryocyte growth and differentiative factor has both direct proliferative and differentiative activities on human megakaryocyte progenitors. Blood 1995;86:2516-2525.

8. Cardier J, Dempsey J. Thrombopoietin and its receptor, c-mpl, are constitutively expressed by mouse liver endothelial cells: evidence of thrombopoietin as a growth factor for liver endothelial cells. Blood 1998;98: 923-9.

9. Hey A, Road E. Secondary thrombocytosis. Arch Dis Child 1993;69170-171.

10. Begley C, Basser R. Biologic and structural differences of thrombopoietic growth factors. Semin Hematol 2000;37(2 suppl 4):19-27.

11. Dame C, Sutor A. Primary and secondary thrombocytosis in childhood. B J Haematol 2005;129:165-177.

12. Yohannan M, Higgy K, Al-Mashhadani S, Santhosh-Kumar C. Thrombocytosis.

Etiologic analysis of 663 patients. Clin Pediatr (Phila) 1994; 33:340-3.

13. Denton A, Davis P. Extreme thrombocytosis in admissions to paediatric intensive care: no requirment for treatment. Arch Dis Child 2007;92:515-516.

14. Papageorgiou T, Theodoridou A, Kourti M, Nikolaidou S, Athanassiadou F, Kaloutsi V. Childhood essential thrombocytosis. Pediatr Blood Cancer 2006; 47:970-1.

15. Hasle H. Incidence of essential thrombocythaemia in children. Br J Haematol 2000;110:751.

16. Dror Y, Blanchette V. Essential thrombocythaemia in children. Br J Haematol 1999;107:691-8.

17. Li J, Xia Y, Kuter D. The platelet thrombopoietin receptor number and function are markedly decreased in patients with essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2000;111:943-953.

18. Horikawa Y, Matsumura I, Hashimoto K, Shiraga M, Kosugi S, Tadokoro S, et al. Markedly reduced expression of platelet c-mpl receptor in essential thrombocythemia. Blood 1997;90:4301-8.

19. Mi J, Blanc-Jouvan F, Wang J, Sotto M, Cousin F, Castinel A, et al. Endogenous megakaryocytic colony formation and thrombopoietin sensitivity of megakaryocytic progenitor cells are useful to distinguish between essential thrombocythemia and reactive thrombocytosis. J Hematother Stem Cell Res 2001;10:405-9.

20. Schafer A. Thrombocytosis: too much of a good thing? Trans Am Clin Climatol Assoc 2002;11368-77.

21. Kikuchi M, Tayama T, Hayakawa H, Takahashi I, Hoshino H, Ohsaka A. Familial

32

thrombocytosis. Br J Haematol 1995;89:900-2.

22. Stuhrmann M, Bashawri L, Ahmed M, Al-Awamy B, K端hnau W, Schmidtke J, et al.

Familial thrombocytosis as a recessive, possibly X-linked trait in an Arab family. Br J Haematol 2001;112:616-620.

23. Skoda R. The Genetic Basis of Myeloproliferative Disorders. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr 2007; 1-10.

24. Tefferi A, Thiele J, Vardiman J. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out of chaos. Cancer 2009;115:38427.

25. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia 2010;24:1128-1138.

26. Teofili L, Foa R, Giona F, Larocca L. Childhood polycythemia vera and essential thrombocythemia does their pathogenesis overlap with that of adult patients. Haematologica 2008;93:169-172.

27. Finazzi G, Gregg X, Barbui T, Prchal J. Idiopathic erythrocytosis and other nonclonal polycythemias. Best Pract Res Clin Haematol 2006;19:471-482.

28. Hou M, Andersson P, Stockelberg D, Mellqvist U, Ridell B, Wadenvik H. Plasma thrombopoietin levels in thrombocytopenic states: implication for a regulatory role of bone marrow megakaryocytes. B J Haematol 1998;101:420-424.

29. Wang J, Chen C, Novetsky A, Lichter S, Ahmed F, Friedberg N. Blood thrombopoietin levels in clonal thrombocytosis and reactive thrombocytosis. Am J Med 1998;104:451-455.

30. Harrison C, Bareford D, Butt N, et al. Guideline of investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Hematol 2010;149: 352-375.

31. Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszio J. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Semin Hematol 1997; 34:29-39.

32. Tefferi A. Recent progress in the pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Leuk Res 2001;25:369-377.

33. Randi M, Putti M. Essential thrombocythaemia in children: is a treatment needed? Expert Opin Pharmacother 2004;5:1009-14.

34. Mazzucconi MG, Redi R, Bernasconi S, Bizzoni L, Dragoni F, Latagliata R, et al.

A long-term study of young patients with essential thrombocythemia treated with anagrelide. Haematologica 2004;89:1306-13.

35. Scherer S, Ferrari R, Rister M. Treatment of essential thrombocythemia in childhood. Pediatr Heamatol Oncol 2003;20:361-365.

36. Vora A, Lilleyman J. Secondary thrombocytosis. Arch Dis Child 1993;68:88-90.

37. Robey C, Chmel H. Thrombocytosis associated with acute osteomyelitis. Infection 1984;12:384-386.

38. Garoufi A, Voutsioti K, Tsapra H, Karpathios T, Zeis P. Reactive thrombocytosis in children with upper urinary tract infections. Acta Paediatr 2001;90:448-449.

39. Mantadakis E, Tsalkidis A, Chatzimichael A. Thrombocytosis in childhood. Indian

33

Θρομβοκυττάρωση στην παιδική ηλικία

Pediatr 2008;45:669-677.

40. Geddis A, Kaushansky K. Cross-reactivity between erythropoietin and thrombopoietin at the level of Mpl does not account for the thrombocytosis seen in iron deficiency. J Pediatr Hematol Oncol 2003;25:919-920.

41. Gerding R. Kawasaki disease: a review. J Ped Health Care 2011;25:397-87.

42. Chan K, Kaikov Y, Wadsworth L. Thrombocytosis in childhood: a survey of 94 patients. Pediatrics 1989;84:1064-7.

43. Blatt J, Penchansky L, Horn M. Thrombocytosis as a presenting feature of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Am J Hematol 1989;31:46-9.

44. Komura E, Matsumura T, Kato T, Al E. Thrombopoietin in Patients with Hepatoblastoma. Stem Cells 1998;16329-333.

45. Davis W, Ross A. Thrombocytosis and thrombocythemia: the laboratory and clinical significance of an elevated platelet count. Am J Clin Pathol 1973;59: 243-7.

46. Bruel H, Chabrolle J, Khoury E el, Poinsot J, Forzi N el, Amusini P, et al. Thrombocytosis and cholestasis in a newborn treated with zidovudine. Arch Pediatr 2001;8:893894.

47. Nako Y, Tachibana A, Fujiu T, Tomomasa T, Morikawa A. Neonatal thrombocytosis resulting from the maternal use of non-narcotic antischizophrenic drugs during pregnancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F198-200.

48. Hanssler L, Roll C. Increased thrombocyte count in newborn infants of drug-dependent mothers. Klin Padiatr 1994;206:55-58.

49. Chen H, Chiou S, Sheen J, Jang R, Lu C, Chang T. Thrombocytosis in children at one medical center of southern Taiwan. Acta Paediatr Taiwan 1999;40:309-313.

50. Edstrom C, Christensen R. Evaluation and treatment of thrombosis in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol 2000;27:623-641.

34

35

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Ανώμαλη αντανάκλαση βυθού στα παιδιά Μαρία Τσιμπίδα, MD, PhD.

Περίληψη Μαρία Τσιμπίδα, MD, PhD. Παιδο-οφθαλμίατρος, Αθήνα

Η εξέταση αντανάκλασης βυθού αποτελεί μια εύκολη και μη παρεμβατική κλινική εξέταση, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση οφθαλμικών παθήσεων στην παιδική ηλικία. Η ανώμαλη αντανάκλαση βυθού με τη μορφή λευκοκορίας, μπορεί να αποτελεί μια από τις κλινικές εκδηλώσεις των παθήσεων αυτών, οι συχνότερες των οποίων παρουσιάζονται στην παρούσα βραχεία ανασκόπηση.

Λέξεις κλειδιά: Λευκοκορία, εξέταση αντανάκλασης βυθού, ρετινοβλάστωμα, συγγενής καταρράκτης, Νόσος του Coats

Abnormal retinal reflex in children Maria Tsimpida, MD, PhD.

Abstract Maria Tsimpida, MD, PhD. Paediatric Ophthalmologist, Athens

The assessment of the red reflex is a simple and non-invasive clinical examination that can lead to the early diagnosis and treatment of ophthalmic diseases in childhood. The abnormal retinal reflex in the form of leukocoria can be one of the clinical signs of the aforementioned diseases, the most common of which are presented in this article.

Key words: Leukocoria, red reflex assessment, retinoblastoma, congenital cataract, Coats disease

Εισαγωγή Η κλινική εξέταση αντανάκλασης βυθού στα παιδιά αποτελεί μια εξέταση ρουτίνας. Πραγματοποιείται με τη χρήση ενός άμεσου οφθαλμοσκοπίου ρυθμιζόμενου στις +2,00 διοπτρίες και σε απόσταση 50 εκατοστών από το παιδί. Οι εξερχόμενες από το οφθαλμοσκόπιο ακτίνες φωτός εστιάζονται στον αμφιβληστροειδή διαμέσου της κόρης και μερικώς ανακλώμενες παρέχουν φυσιολογικά μια ρόδινη ανταύγεια1. Η εν λόγω αντανάκλαση πρέπει να είναι συμμετρική μεταξύ των δύο οφθαλμών, ενώ διαφορές σε αυτήν μπορεί να παρατηρηθούν σε περιπτώσεις ανισομετρωπίας ή στραβισμού. Στην τελευταία περίπτωση, η αντανάκλαση στον οφθαλμό που δεν στραβίζει παρατηρείται πιο σκουρόχρωμη εξαιτίας της φυσιολογικής μελαχρώσεως στην περιοχή της ωχράς (φαινόμενο Brückner)2. Στην περίπτωση που δεν είναι εμφανής η φυσιολογική ροδόχρους αντανάκλαση από τον αμφιβληστροειδή ή παρατηρείται λευκωπή αντανάκλαση (λευκοκορία) (Εικόνα 1), περαιτέρω έλεγχος από παιδοοφθαλμίατρο κρίνεται απαραίτητος. Πολλαπλές οφθαλμολογικές κλινικές οντότητες μπορεί να οδηγήσουν στην εμφάνιση λευκοκορίας. Παρακάτω παρουσιάζονται οι πιο συχνές εξ’αυτών με αναφορά στην ηλικία εμφάνισης, στη συμπτωματολογία αυτών, καθώς και στην σημασία της έγκυρης διάγνωσης και αντιμετώπισής τους:

36

1. Ρετινοβλάστωμα:

Αλληλογραφία Μαρία Τσιμπίδα, MD, PhD. Σκουφά 41, 10673, Αθήνα e-mail: tsimpidam@yahoo.co.uk Τηλ: 6945708600 Correspodence Maria Tsimpida, MD, PhD. 41 Skoufa Str, 106 73, Athens e-mail: tsimpidam@yahoo.co.uk Tel: 00306945708600

Εικόνα 2: Εικόνα ρετινοβλαστώματος στον δεξιό οφθαλμό

Το ρετινοβλάστωμα ευθύνεται για το ήμισυ των περιπτώσεων λευκοκορίας3. Αποτελεί τον πιο συχνό πρωτοπαθή, κακοήθη ενδοφθάλμιο όγκο στα παιδιά, με συχνότητα εμφάνισης 1 στις 15.000-20.000 γεννήσεις4. Τα προσβληθέντα με ρετινοβλάστωμα μάτια μπορεί επίσης να εμφανίσουν στραβισμό (εσωτροπία ή εξωτροπία) σε συχνότητα 25%5, ενώ πιο σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις αποτελούν το ύφαιμα (παρουσία αίματος στον πρόσθιο θάλαμο του ματιού)6, η οφθαλμική ή περιοφθαλμική φλεγμονή7, το γλαύκωμα (αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης)8 και το ψευδο-υπόπυο (παρουσία φλεγμονής στον πρόσθιο θάλαμο)9. Το ρετινοβλάστωμα μπορεί να είναι οικογενές ή σποραδικό10. Στο οικογενές ρετινοβλάστωμα ο όγκος είναι συνήθως αμφοτερόπλευρος, κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους ζωής. Οι περιπτώσεις σποραδικού ρετινοβλαστώματος είναι κατά κανόνα ετερόπλευρες με ηλικία εμφάνισης μεταξύ πρώτου και τρίτου έτους ζωής. Η εμφάνιση ρετινοβλαστώματος σε παιδιά άνω των 5 ετών είναι σπάνια, αν και έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εμφάνισης του όγκου αυτού σε Εικόνα 1: Λευκοκορία δεξιού οφθαλμού εξαιτίας ενήλικες11. εκτεταμένου ρετινοβλαστώματος Ο πρωτοπαθής αυτός ενδοφθάλμιος όγκος προέρχεται από κακοήθη διαφοροποίηση αρχέγονων κυττάρων του αμφιβληστροειδούς, τα οποία πολλαπλασιάζονται ταχέως, διαχεόμενα είτε προς το υαλώδες (ενδοφυτική επέκταση), είτε προς τον υποαμφιβληστροειδικό χώρο (εξωφυτική επέκταση) του οφθαλμού (Εικόνα 2). Τα κακοήθη κύτταρα μπορεί να προσβάλλουν το οπτικό νεύρο όπως επίσης και τον υπαραχνοειδή χώρο, επεκτεινόμενα στο ΚΝΣ. Μπορεί επίσης να επέλθει αιματογενής διασπορά στα οστά και στο μυελό των οστών12,13. Στις περιπτώσεις οικογενούς ρετινοβλαστώματος, δευτερογενείς μη οφθαλμικοί όγκοι, με τη μορφή οστεοσαρκώματος, λιποσαρκώματος και Hodgkin’s λεμφώματος, μπορεί να εμφανιστούν με συχνότητα 1% για κάθε χρόνο ζωής (για παράδειγμα 30% των ασθενών με οικογενές ρετινοβλάστωμα σε ηλικία 30 ετών ενδέχεται να εμφανίσουν δευτερογενείς όγκους)14. Η έγκαιρη διάγνωση του ρετινοβλαστώματος είναι πολύ σημαντική τόσο για την επιβίωση του ασθενούς, με την αποφυγή εξοφθάλμιας επέκτασης του όγκου και εμφάνιση μεταστάσεων, όσο και για τη διάσωση του πάσχοντος οφθαλμού με την κατά το δυνατό αποτελεσματικότερη διατήρηση της όρασης. Η εξέταση αντανάκλασης του βυθού καλό είναι να εκτελείται από τους παιδιάτρους πριν τον έκτο μήνα της ζωής. Σε περιπτώσεις γνωστού οικογενειακού ιστορικού ρετινοβλαστώματος είναι αναγκαία η οφθαλμολογική εξέταση με βυθοσκόπηση κατά τις πρώτες εβδομάδες ζωής.

2. Συγγενής καταρράκτης: Οι συγγενείς καταρράκτες απαντώνται σε ποσοστό 3 ανά 10.000 γεννήσεις15. Αν και είναι συνήθως αμφοτερόπλευροι μπορεί να έχουν διαφορετική έκταση σε κάθε μάτι. Μπορεί να είναι ιδιοπαθείς, κληρονομικοί ή να σχετίζονται με συστηματικές και μεταβολικές παθήσεις (γαλακτοζαιμία, ανεπάρκεια της γαλακτοκινάσης), με χρωμοσωμικές ανωμαλίες (τρισωμία 13, 18 και 21), με λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της κύησης (τοξόπλασμα, ερυθρά, κυτταρομεγαλοïό και ιό του έρπητα), καθώς και με οφθαλμικές παθήσεις (ανιριδία, ανωμαλία του Peter, παραμονή πρωτογενούς υπερπλαστικού υαλώδους).

37

Ανώμαλη αντανάκλαση βυθού στα παιδιά

Οι ασθενείς με συγγενή καταρράκτη συνήθως εμφανίζουν λευκοκορία, στραβισμό, αμβλυωπία ή και νυσταγμό. Κατά την εξέταση ενός ασθενούς με συγγενή καταρράκτη είναι σημαντικό να διαπιστώσουμε την ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού συγγενούς καταρράκτη και κατά την κλινική εξέταση είναι αναγκαίο να αναζητήσουμε δυσμορφικά χαρακτηριστικά, υποδηλούμενα πιθανή συσχέτιση με συστηματική νόσο. Η έγκαιρη διάγνωση του συγγενούς καταρράκτη είναι πολύ σημαντική, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση με σκοπό την αποφυγή ανάπτυξης αμβλυωπίας, διασφαλίζοντας την καλύτερη δυνατή οπτική οξύτητα στον πάσχοντα οφθαλμό16, 17.

3. Νόσος του Coats:

Εικόνα 3: Νόσος του Coats με εξιδρωματικές υποαμφιβληστροειδικές εναποθέσεις στην περιοχή κεντρικής όρασης

Η νόσος του Coats είναι μια σπάνια, ιδιοπαθής και στην πλειοψηφία των περιπτώσεων ετερόπλευρη οφθαλμική πάθηση18. Απαντάται συχνότερα στα αγόρια. Εμφανίζεται κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής με μείωση της όρασης, στραβισμό και λευκοκορία. Κατά τη βυθοσκόπηση ανευρίσκονται τελαγγειεκτατικά αγγεία στην περιφέρεια του βυθού, καθώς και εξιδρωματικές υποαμφιβληστροειδικές εναποθέσεις συνήθως στην κεντρική περιοχή του αμφιβληστροειδούς (περιοχή κεντρικής όρασης) (Εικόνα 3). Οι τελευταίες είναι υπεύθυνες για τη μείωση της όρασης και την εμφάνιση στραβισμού και λευκοκορίας. Η θεραπεία της νόσου περιλαμβάνει καταστροφή των τελαγγειεκτατικών αγγείων με σκοπό τη μείωση της έκτασης των εξιδρωματικών εναποθέσεων στο βυθό. Σε προχωρημένες περιπτώσεις μπορεί να επέλθει αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς με δυσμενή πρόγνωση για την όραση. Σε ασθενείς με λευκοκορία, σημαντική είναι η διαφορική διάγνωση της νόσου του Coats με το εξωφυτικό ρετινοβλάστωμα. Για το σκοπό αυτόν, απαραίτητη είναι η βυθοσκόπηση, καθώς και η διενέργεια οφθαλμικού υπερήχου, ο οποίος στην περίπτωση ρετινοβλαστώματος αποκαλύπτει αποτιτανωμένες περιοχές στον οφθαλμικό βυθό.

4. Aμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας: Η αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας αποτελεί μια σοβαρή οφθαλμολογική πάθηση, η οποία μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε τύφλωση. Απαντάται σε πρόωρα νεογνά (<31 εβδομάδων κύησης) ή/και πρόωρα νεογνά με χαμηλό βάρος γέννησης (<1500 γρ), τα οποία κατά τη νοσηλεία τους στη νεογνική μονάδα εντατικής θεραπείας έχουν εκτεθεί σε υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου19. Αυτόματη υποστροφή της νόσου έχει παρατηρηθεί σε ποσοστό 80% των νοσούντων νεογνών, ενώ υπάρχουν και περιπτώσεις που η αμφιβληστροειδοπάθεια εξελίσσεται ραγδαίως, καταλήγοντας σε αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, ακόμα και κατόπιν θεραπείας με κρυοθεραπεία ή λέιζερ. Η λευκοκορία που απαντάται σε ορισμένους ασθενείς με αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας οφείλεται στην αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς σε προχωρημένα στάδια της νόσου. Αξίζει να σημειωθεί ότι μελέτες έχουν δείξει συσχέτιση της σοβαρότητας της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας με την εμφάνιση υψηλής μυωπίας, αμβλυωπίας και στραβισμού20, 21.

5. Τοξοκαρίαση: Η τοξοκαρίαση προκαλείται από λοίμωξη από ένα κοινό εντερικό παράσιτο του κυνός (Toxocara canis). Στον άνθρωπο, το παράσιτο εισέρχεται στον οργανισμό με τη μορφή αυγών, ύστερα από κατανάλωση μολυσμένης τροφής από περιττώματα σκύλου. Στον εντερικό σωλήνα, τα αυγά του παρασίτου μετατρέπονται σε προνύμφες,

38

οι οποίες διεισδύοντας στο εντερικό τοίχωμα μεταφέρονται αιματογενώς σε διάφορα όργανα στον οργανισμό όπως είναι το ήπαρ, οι πνεύμονες, το δέρμα, ο εγκέφαλος και τα μάτια. Το παράσιτο εγκαθιστάμενο στον αμφιβληστροειδή προκαλεί μια έντονη φλεγμονώδη αντίδραση με αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός κοκκιώματος, το οποίο στην πλειοψηφία των περιπτώσεων ανευρίσκεται στον οπίσθιο πόλο του ματιού των παιδιών. Εναλλακτικά, μπορεί να προκληθεί μια διάχυτη ραγοειδίτιδα με εικόνα χρόνιας ενδοφθαλμίτιδας. Η οφθαλμική προσβολή είναι πάντα ετερόπλευρη και μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση λευκοκορίας, ετερόπλευρης μείωσης της όρασης και στραβισμού. Η μέση ηλικία προσβολής είναι τα 7-8 χρόνια22.

6. Παραμονή πρωτογενούς υπερπλαστικού υαλώδους: Αποτελεί μια σημαντική αιτία συγγενούς λευκοκορίας. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η οφθαλμική νόσος είναι ετερόπλευρη και δεν συνδέεται με άλλες συστηματικές ανωμαλίες. Τα προσβαλλόμενα μάτια είναι μικροφθαλμικά, με την παρουσία μιας οπισθοφακικής ινοαγγειώδους λευκής μάζας. Η συρρίκνωση αυτής μπορεί να οδηγήσει σε αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, καταρράκτη και προοδευτική μείωση του βάθους του προσθίου θαλάμου του ματιού με κίνδυνο εμφάνισης γλαυκώματος κλειστής γωνίας23. Η πρόγνωση για την αποκατάσταση της όρασης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την έκταση της προσβολής του αμφιβληστροειδούς.

Σχόλια Η εξέταση αντανάκλασης βυθού στα παιδιά αποτελεί ένα εύκολο και παράλληλα ισχυρό εργαλείο έγκαιρου εντοπισμού οφθαλμικών παθήσεων στην παιδική ηλικία. Μπορεί να εκτελεστεί από ιατρικό και παραϊατρικό προσωπικό μη εξειδικευμένο στην οφθαλμολογία, αρκεί να έχει προηγηθεί σωστή ενημέρωση, κατάρτιση και εκπαίδευση. Παράλληλα, σημαντική είναι και η ενημέρωση των ίδιων των γονέων αναφορικά με το τι είναι η λευκοκορία και πώς αυτή μπορεί να εντοπιστεί σε φωτογραφίες των πασχόντων παιδιών. Η σωστή ενημέρωση και ευαισθητοποίηση είναι απαραίτητη καθώς οδηγεί στην έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία με σκοπό πρωτίστως την επιβίωση του ασθενούς, σε περίπτωση κακοήθειας, και δευτερευόντως την διάσωση του πάσχοντος οφθαλμού με την κατά το δυνατό αποτελεσματικότερη διατήρηση της όρασης.

Βιβλιογραφία 1. Muen W, Hindocha M, Reddy M. The role of education in the promotion of red reflex assessments. JRSM Short Rep 2010;1:46.

2. Roe LD, Guyton DL. The light that leaks: Bruckner and the red reflex. Surv Ophthalmol 1984;28:665-670.

3. Balmer A, Munier F. Differential diagnosis of leukocoria and strabismus, first presenting signs of retinoblastoma. Clin Ophthalmol 2007;1:431-439.

4. Aerts I, Lumbroso-Le Rouic L, Gauthier-Villars M, Βrisse H, Doz F,Desjardins L. Retinoblastoma. Orphanet J Rare Dis 2006;1:31.

5. Shields JA, Augsburger JJ. Current approaches to the diagnosis and management of retinoblastoma. Surv Ophthalmol 1981;25:347-372.

6. Shields JA, Shields CL, Materin M. Diffuse infiltrating retinoblastoma presenting as a spontaneous hyphema. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2000;37:311-312.

39

Ανώμαλη αντανάκλαση βυθού στα παιδιά

7. Shields JA, Shields CL, Suvarnamani C, Schroeder RP, DePotter P. Retinoblastoma manifesting as orbital cellulitis. Am J Ophthalmol 1991;112:442-449.

8. Shields CL, Shields JA, Shields MB, Augsburger JJ. Prevalence and mechanisms of secondary intraocular pressure elevation in eyes with intraocular tumors. Ophthalmology 1987;94:839-846.

9. Shields JA, Shields CL, Eagle RC, Blair CJ. Spontaneous pseudohypopyon secondary to diffuse infiltrating retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1988;106:1301-1302.

10. Smith BJ, O’Brien JM. The genetics of retinoblastoma and current diagnostic testing. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1996;33:120-123.

11. Shields CL, Shields JA, Shah P. Retinoblastoma in older children. Ophthalmology 1991;98:395-399.

12. Spencer WH. Optic nerve extension of intraocular neoplasms. Am J Ophthalmol 1975;80:465-471.

13. Karcioglu ZA, al-Mesfer SA, Abboud E, Jabak MH, Mullaney PB. Workup for metastatic retinoblastoma. A review of 261 patients. Ophthalmology 1997;104:307-312.

14. Abramson DH, Melson MR, Dunkel IJ, Frank CM. Third (fourth and fifth) non-

ocular tumors in survivors of retinoblastoma. Ophthalmology 2001;108:1868-1876.

15. Rahi JS, Dezateux C. Measuring and interpreting the incidence of congenital ocular anomalies: lessons from a national study of congenital cataract in the UK. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:1444-1448.

16. Chan WH, Biswas S, Ashworth JL, Lloyd IC. Congenital and infantile cataract: aetiology and management. Eur J Pediatr 2012;171:625-630.

17. Zetterstrom C, Lundvall A, Kugelberg M. Cataracts in children. J Cataract Refract Surg 2005;31:824-840.

18. Ghorbanian S, Jaulim A, Chatziralli IP. Diagnosis and treatment of coats’ disease: a review of the literature. Ophthalmologica 2012;227:175-182.

19. Haines L, Fielder AR, Baker H, Wilkinson AR. UK population based study of

severe retinopathy of prematurity: screening, treatment, and outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F240-244.

20. Hsieh CJ, Liu JW, Huang JS, Lin KC. Refractive outcome of premature infants

with or without retinopathy of prematurity at 2 years of age: a prospective controlled cohort study. Kaohsiung J Med Sci 2012;28:204-211.

21. Quinn GE, Dobson V, Kivlin J, Kaufman LM, Repka MX, Reynolds JD et al. Prevalence of myopia between 3 months and 5 1/2 years in preterm infants with and without retinopathy of prematurity. Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Ophthalmology 1998;105:1292-1300.

22. Arevalo JF, Espinoza JV, Arevalo FA. Ocular Toxocariasis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2012:1-11.

23. Goldberg MF. Persistent fetal vasculature (PFV): an integrated interpretation of signs and symptoms associated with persistent hyperplastic primary vitreous (PHPV). LIV Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 1997;124:587626.

Οι εικόνες έχουν παρθεί από το προσωπικό αρχείο ασθενών της συγγραφέως από το νοσοκομείο The Royal London Hospital του Λονδίνου.

40

41

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEW ARTICLES Σαρκοείδωση της βρεφικής και παιδικής ηλικίας. Σύντομη ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας με έμφαση στα νεώτερα δεδομένα. Δέσποινα Μαρίτση1, Ελένη Δανά2, Λυδία Κόσσυβα1

Περίληψη Δέσποινα Μαρίτση1 Λυδία Κόσσυβα1 Β’ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών “Π.& Α. Κυριακού” Ελένη Δανά2 Τμήμα Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών “Π.&Α. Κυριακού”

Η σαρκοείδωση είναι μια πολυσυστηματική κοκκιωματώδης νόσος αγνώστου αιτιολογίας που απαντάται σπάνια στη βρεφική και παιδική ηλικία. Η κλινική εικόνα ποικίλει ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς και το όργανο το όποιο προσβάλλεται. Δύο εντελώς διαφορετικοί κλινικοί ύποτυποι έχουν περιγράφει. Στα μεγαλύτερα παιδιά η νόσος παρουσιάζεται με την κλασσική εικόνα σαρκοείδωσης όπως αυτή περιγράφεται και στον ενήλικο πληθυσμό με πολυσυστηματική προσβολή και συχνά συμμετοχή από το πνευμονικό παρέγχυμα με συνοδό πυλαία λεμφαδενίτιδα. Η σαρκοείδωση με πρώιμη έναρξη αποτελεί μια ξεχωριστή μορφή της νόσου που παρατηρείται σε παιδιά έως και τεσσάρων ετών και εμφανίζεται με την τριάδα εξανθήματος, ραγοειδίτιδας και αρθρίτιδας, απουσία συστηματικών εκδηλώσεων. Η διάγνωση της νόσου γίνεται με βάση τα κλινικά ευρήματα και επιβεβαιώνεται με την ανάδειξη του χαρακτηριστικού κοκκιώματος σε ιστική βιοψία. Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική και βασίζεται αρχικά στη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, ενώ θεραπεία δεύτερης γραμμής είναι η χορήγηση κορτικοστεροειδών και ανοσοτροποιητικών παραγόντων. Δεν υπάρχουν ξεκάθαρα βιβλιογραφικά δεδομένα για τη μακροπρόθεσμη έκβαση των ασθενών αυτών. Η πρώιμης έναρξης σαρκοείδωση έχει δυσμενέστερη πρόγνωση από αυτή των ενηλίκων.

Λέξεις κλειδιά: Σαρκοείδωση, Σύνδρομο Blau, Σαρκοείδωση με πρώιμη έναρξη

Sarcoidosis in infancy and early childhood; a brief literature review Despoina Maritsi1, Helen Dana2, Lydia Kossiva1

Abstract Despoina Maritsi1 Lydia Kossiva1 Second Department of Academic Pediatrics, “P&A Kyriakou” Children’s Hospital, Goudi, Athens, Greece Helen Dana2 2. Department of Pediatric Hematology-Oncology, “P&A Kyriakou” Children’s Hospital, Goudi, Athens, Greece

Sarcoidosis is a multisytemic granulomatous disease of unknown aetiology, which is rarely seen in toddlers and children. Clinical presentation is variable depending on the age of the patient and the organ affected. Two completely different subtypes have been described. Older children are mainly affected by the so-called classic form of sarcoidosis, manifesting with multi-organ involvement and interstitial lung disease associated with hilar lymphadenopathy. Early onset sarcoidosis on the other hand has been described mainly in children aged four years or less and it manifests with the triad of uveitis, arthritis and rash, in the absence of systemic features. Diagnosis is made based on the clinical findings, confirmed by the findings of the tissue biopsy. Treatment incorporates the use of non steroidal anti-inflammatory medications, followed by the use of corticosteroids and immunosuppressive agents. There are limited data regarding the long term outcome in childhood sarcoidosis, however it is well established that early onset of the disease is associated with poorer prognosis.

Key words: Sarcoidosis, Early onset sarcoidosis, Blau syndrome

42

Εισαγωγή

Αλληλογραφία Δέσποινα Μαρίτση Θηβών και Λειβαδίας, Γουδή, Αθήνα, 11527. Τηλ.: 2132009000 e-mail: dmaritsi@med.uoa.gr dmaritsi@yahoo.co.uk Correspodence Dr. Despoina Maritsi, Thivon & Livadias, Goudi, 115 27, Greece. e-mail: dmaritsi@med.uoa.gr

Η σαρκοείδωση είναι μια σπάνια πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος αγνώστου αιτιολογίας η οποία χαρακτηρίζεται από το σχηματισμό μη νεκρωθέντων, μη τυροειδοποιηθέντων επιθηλιοειδών κοκκιωμάτων στους πάσχοντες ιστούς (1). Η αιτία του νοσήματος δεν είναι γνωστή. Ένας από τους αιτιοπαθογόνους μηχανισμούς που ενοχοποιούνται είναι η παθολογική αντίδραση του ξενιστή σε λοιμώδεις παράγοντες, η φύση των οποίων δεν έχει διευκρινιστεί. Θεωρείται νόσημα με γενετική βάση κατά το οποίο οι αντιδράσεις του υποδοχέα σε διάφορους λοιμογόνους παράγοντες είναι περιορισμένη(2). Έχει περιγραφεί η υπόθεση ότι οι γόνοι που ελέγχουν την παθολογική αντίδραση του ξενιστή γειτνιάζουν με γόνους οι οποίοι ελέγχουν τη λειτουργία της αντιγονο-παρουσιαστικότητας ή και της λειτουργίας των Τ λεμφοκυττάρων έχοντας ως τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία κοκκιωμάτων και ινώδους ιστού(3). Η νόσος μπορεί να είναι μονοφασική και αυτοπεριοριζόμενη ή να διαγράφει χρόνια πορεία με εξάρσεις και υφέσεις. Η πρόγνωση εξαρτάται από την ηλικία έναρξης, και από το είδος και τη βαρύτητα της προσβολής. Τέλος, ασθενείς με σαρκοείδωση εμφανίζουν αυξημένη επίπτωση άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων. Στην παρούσα ανασκόπηση θα παρουσιαστούν συνοπτικά τα νεώτερα δεδομένα για τη νόσο με ιδιαίτερη έμφαση στην πρώιμη μορφή της σαρκοείδωσης (σαρκοείδωση βρεφικής και νηπιακής ηλικίας).

Σύνδρομο Blau και σαρκοείδωση με πρώιμη έναρξη (early onset sarcoidosis-ΕΟS): Κατάλογος Συντομογραφιών Σαρκοείδωση με πρώιμη έναρξη (ΣΠΕ) Early onset sarcoidosis (EOS) TNF-a = Tumor Necrosis Factor a HRCT = High Resolution Computer Tomography MHC = Major Histocompatibility Complex PGA = Polygranulomatous arthritis ΜΣΑΦ = Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Ο όρος βρεφική-νηπιακή σαρκοείδωση έχει χρησιμοποιηθεί για να περιγράψει μια χρόνια νόσο η οποία χαρακτηρίζεται απο κοκιωματώδη υπερπλαστική πολυαρθρίτιδα, τενοντοελυτρίτιδα, ραγοειδίτιδα και εξάνθημα. Επέκταση της νόσου στα αγγεία, την καρδιά, τους νεφρούς και το ήπαρ μπορεί να συμβεί στην πορεία της νόσου, εν τούτοις είναι εξαιρετικά σπάνια(4). Αυτή η μορφή απαντάται σε παιδιά κάτω των πέντε ετών. Οι ασθενείς αυτοί έχουν κάποια κοινά χαρακτηριστικά με βάση τα οποία διαφοροποιούνται από την εικόνα της κοινής σαρκοείδωσης. Πιο συγκεκριμένα, τυπικά εμφανίζονται με τη χαρακτηριστική τριάδα εξανθήματος, αρθρίτιδας και ραγοειδίτιδας με αυτή τη σειρά εμφάνισης, ενώ απουσιάζουν τα συστηματικά συμπτώματα, η λεμφαδενοπάθεια και η συμμετοχή από τους πνεύμονες (5). Το σύνδρομο αυτό χαρακτηριστικά εμφανίζεται κατά το πρώτο έτος της ζωής και η συχνότητα της ραγοειδίτιδας είναι σαφώς πιο αυξημένη σε σχέση με τους ασθενείς με κοινή σαρκοείδωση. Σε αντίθεση με τους ασθενείς με την κλασσική εικόνα της νόσου, οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν εικόνα καμπτοδακτυλίας μετά από χρόνια(6). Από τις πρώτες περιγραφές, έχει αναγνωριστεί ότι η σαρκοείδωση της βρεφικής– νηπιακής ηλικίας μπορεί να παρουσιαστεί είτε με οικογενή (σύνδρομο Blau) είτε με σποραδικό (early onset sarcoidosis) χαρακτήρα. Το 1986 ο Edward Blau περιέγραψε τέσσερεις γενεές μιας οικογένειας με 11 μέλη της οποίας είχαν κοκκιωματώδη αρθρίτιδα, ραγοειδίτιδα, βλατιδώδες εξάνθημα και μη τυροειδοποιηθέντα κοκκιώματα στη βιοψία δέρματος (787). Φαινοτυπικά πανομοιότυπη με το σύνδρομο Βlau άλλα χωρίς εμφανή αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα μετάδοσης το σύνδρομο της πρώιμης έναρξης σαρκοείδωσης έχει αναγνωριστεί από το 1962 (9). Πρόσφατα επιστημονικά δεδομένα επικυρώνουν ότι πρόκειται περί της ίδιας νόσου αφού και οι δυο οντότητες εμφανίζουν γενετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο NOD2 (Nucleotide oligomerization domain 2) το οποίο αναφέρεται και ως CARD15 (caspase recruitment domain 15) γονίδιο. H πρωτεΐνη, η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο αυτό, σχετίζεται με ενδοκυττάριους μηχανισμούς λειτουργίας της φυσικής ανοσίας. Πολύ ενδιαφέρον τέλος προκαλεί το γεγονός ότι η παρουσία του γονιδίου αυτού σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας δε σχετίζεται με την αύξηση των πιθανοτήτων για εκδήλωση σαρκοείδωσης. Και οι δυο αυτές κατηγορίες έχουν κοινό παρανομαστή την ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη CARD15 (10). Αυτή η ανακάλυψη τοποθέτησε το συγκεκριμένο νόσημα στην οικογένεια των αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων.

43

Σαρκοείδωση της βρεφικής και παιδικής ηλικίας

Τα τελευταία χρόνια λόγω του μεγάλου ενδιαφέροντος προς τις οντότητες αυτές, έχουν προταθεί διάφοροι όροι για το χαρακτηρισμό και την κατηγοριοποίηση τους. Ο επικρατέστερος είναι η πολυκοκκιωματώδης αρθρίτιδα (PGA), ενώ για το σύνολο των παθήσεων αυτών συχνά χρησιμοποιείται ο όρος χρόνιες κοκκιωματώδεις διαταραχές (chronic granulomatous disorders).

Επιδημιολογία: Δεν υπάρχουν έγκυρα διεθνή στατιστικά δεδομένα για την επιδημιολογία του νοσήματος. Η επίπτωση της νόσου διαφέρει ανάλογα με την προέλευση και το φύλο, αποτελώντας κατά κύριο λόγο νόσημα της νεαρής ενήλικης ζωής με μέση ηλικία εμφάνισης τα 28 έτη και εμφανίζεται με τη διπλάσια συχνότητα στις γυναίκες. Η σαρκοείδωση είναι πιο συχνή σε αναπτυγμένες παρά σε αναπτυσσόμενες χώρες. Στη Βόρεια Αμερική και την Ευρώπη ο επιπολασμός της νόσου στον ενήλικο πληθυσμό είναι 40 περιπτώσεις ανα 100000 ατόμα. Πιο συγκεκριμένα στη Δανία χώρα στην οποία η συχνότητα της νόσου είναι χαρακτηριστικά αυξημένη, η επίπτωση της νόσου σε παιδιά κάτω των 15 ετών είναι 0.22-0.27 ανά 100.000/έτος, 0.06 ανά 100000 παιδιά σε ηλικίες μικρότερες των 4 ετών με σταδιακά αυξανόμενη συχνότητα με την πάροδο του χρόνου, αγγίζοντας το 1.02 ανά 100000 παιδιά στην ηλικία των 15 ετών (11). Σε μια πρόσφατη διεθνή μελέτη καταγραφής περιστατικών σαρκοείδωσης σε πληθυσμούς ανηλίκων, ο μέσος όρος εμφάνισης της κλασσικής μορφής της νόσου ήταν τα 10.6 έτη (12). Η νόσος είναι πιο συχνή σε παιδιά Ασιατικής (κυρίως Ιαπωνικής) καταγωγής και σε παιδιά Αφρικανικής καταγωγής, παρόλο που και αυτή η κατανομή προσαρμόζεται ανάλογα και με τον τόπο διαμονής των ασθενών αυτών (13). Σε ότι αφορά την σαρκοείδωση με πρώιμη έναρξη (ΣΠΕ) και το σύνδρομο Βlau, ο επιπολασμός είναι σαφώς μικρότερος αλλά δεν είναι δυνατός ο ακριβής προσδιορισμός του. Παρατηρείται ισάριθμη προσβολή μεταξύ αρρένων και θηλέων με μέσο όρο έναρξης των συμπτωμάτων τα 2 έτη (5).

Γενετική: Η σαρκοείδωση απαντάται με αυξημένη συχνότητα σε ορισμένες οικογένειες προσδίδοντας έτσι ένα οικογενή χαρακτήρα στη μετάδοση της νόσου. Στις ΗΠΑ έχουν περιγραφεί οικογενείς «συναθροίσεις» του νοσήματος σε οικογένειες Αφρικάνικης προελεύσεως στο 19% των περιπτώσεων εν αντιθέσει με τις οικογένειες λευκής φυλής στις οποίες παρατηρείται οικογενής χαρακτήρας μόνο στο 5% των περιπτώσεων(14). Στα μονοζυγωτικά δίδυμα η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου είναι τέσσερεις φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τα διζυγωτικά δίδυμα (15). Σε ότι αφορά τα εμπλεκόμενα γονίδια, πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει το γονίδιο BTNL2 στην MHC περιοχή του χρωμοσώματος 6 ως υποψήφιο γονίδιο για τη μετάδοση της νόσου με κληρονομικό τρόπο χωρίς όμως να έχει διευκρινιστεί ο χαρακτήρας αυτού (επικρατών ή υπολειπόμενος)(16). Τέλος η παρουσία των γονότυπων HLA DRB01*0201 και HLA DQ1*0201 έχει συσχετιστεί με την οξεία εμφάνιση της νόσου καθώς και με καλή πρόγνωση.

Παθοφυσιολογία: Η σαρκοείδωση είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από έντονη και παρατεταμένη εστιακή ανοσιακή αντίδραση στα όργανα στόχους. Το έμβλημα της νόσου είναι το κοκκίωμα το οποίο σχηματίζεται ως απάντηση σε ένα επίμονο αντιγονικό ερέθισμα. Στις βιοψίες αναγνωρίζονται μονοκύτταρα και μακροφάγα σε ποικίλα στάδια της ενεργοποίησης τους καθώς και υπερπλαστικά ενδοθηλιακά κύτταρα. Όλο αυτό το σύμπλεγμα περιβάλλεται από μια ζώνη Τ-

44

λεμφοκυττάρων (CD4+, CD8+), και από λίγα πλασματοκύτταρα. Ανοσο-ιστοχημικές μελέτες σε βιοψίες παθολογικών ιστών ανέδειξαν την ύπαρξη CD+4 CD+8 Tλεμφοκυττάρων με προεξέχουσα την ύπαρξη CD+4 Th1 φαινοτύπου, τα οποία παράγουν κυτοκίνες όπως ιντερφερόνη γ, ιντερλευκίνη 1,6 και 12 και TNFα (1718). Τα μακροφάγα, φέροντα αυξημένη έκφραση του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας τύπου ΙΙ (MHC II) οδηγούν τη φλεγμονώδη αντίδραση παρουσιάζοντας το άγνωστο αντιγόνο στα CD4+ βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα. Η ιντερλευκίνη 18, που παράγεται από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα, αναγνωρίστηκε ως διεγερτικός παράγων για την παραγωγή της ιντερφερόνης γ με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του Τ-λεμφοκυττάρου, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στη δημιουργία του κοκκιώματος (19). Οι προαναφερθείσες ανοσολογικές αλληλοεπιδράσεις εκδηλώνονται με αύξηση της διαπερατότητας των ιστών, κυτταρική διήθηση και τοπικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό με τελική κατάληξη τη δημιουργία του κοκκιώματος. Η συνεχιζόμενη παρουσίαση του αντιγόνου ανατροφοδοτεί τον παθολογικό κύκλο και η οξεία κατάσταση μεταπίπτει στη χρονιότητα χωρίς έως σήμερα να έχει προσδιοριστεί η ακριβής αιτία για αυτό. Σημειωτέον ότι ενώ θεωρούνται πλέον δυο διαφορετικές νοσολογικές οντότητες, η μορφολογία του κοκκιώματος που δημιουργείται τόσο στην κλασσική μορφή και όσο και στη PGA είναι πανομοιότυπη.

Κλινική εικόνα: Η σαρκοείδωση αποτελεί πολυσυστηματικό νόσημα και εκ τούτου η κλινική συμπτωματολογία ποικίλλει. Τα μεγαλύτερα παιδιά παρουσιάζουν εικόνα παρόμοια με τη νόσο των ενηλίκων εμφανίζοντας διάχυτη λεμφαδενοπάθεια (εικόνα 1), εκδηλώσεις από τους πνεύμονες καθώς και γενικευμένα συμπτώματα όπως πυρετό, κακουχία, κόπωση και απώλεια βάρους, σε αντίθεση με τα νήπια και τα Εικόνα 1: : Τραχηλική και υπογνάθια βρέφη τα οποία εμφανίζονται με τη λεμφαδενοπάθεια χαρακτηριστική τριάδα των συμπτωμάτων που προαναφέρθηκε. Οι πνεύμονες είναι το συχνότερα εμπλεκόμενο όργανο(20). Τα πιο συνήθη ευρήματα είναι η παρεγχυματική νόσος η οποία φανερώνεται με δύσπνοια, ταχύπνοια και βήχα, με συνοδό ατελεκτασία και πλευριτικές συλλογές. Στα παιδιά η μορφή της προσβολής του πνευμονικού παρεγχύματος είναι περιοριστικού τύπου(εικόνα 2). Η καλύτερες μέθοδοι διάγνωσης είναι αξονική τομογραφία (εικόνα 3) υψηλής ευκρίνειας σε συνδυασμό με ροομέτρηση σε τακτά χρονικά διαστήματα. Η αμφοτερόπλευρη διόγκωση των πυλαίων λεμφαδένων αποτελεί το συνηθέστερο ακτινολογικό εύρημα που εκδηλώνεται κλινικά με αποφρακτικού τύπου συμπτωματολογία και ευρήματα.

Εικόνα 2: Ακτινογραφία θώρακα με εικόνα διάμεσης προσβολής των πνευμόνων

Εικόνα 3: HRCT πνευμόνων με διάχυτες μικρο-οζώδεις πνευμονικές διηθήσεις και διόγκωση πυλαίων λεμφαδένων

45

Σαρκοείδωση της βρεφικής και παιδικής ηλικίας

Η συμμετοχή από τους νεφρούς με διήθηση του νεφρικού παρεγχύματος και συνοδό σχηματισμό κοκκιωμάτων, η συμμετοχή του σπειράματος με εμφάνιση μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας ή σπειραματονεφρίτιδας με μηνοειδείς σχηματισμούς είναι εξαιρετικά σπάνια και συνήθως διάγει ασυμπτωματικά. Οι βλάβες από τους νεφρούς συνήθως σχετίζονται με την υπερασβεστιαιμία και ασβεστιουρία που απαντάται στο 30% των περιπτώσεων (21). Πιο συχνές είναι η νεφρολιθίαση και νεφρασβέστωση, πολυουρία και νυχτερινή ενούρηση, καθώς και αμφοτερόπλευρη διόγκωση των νεφρών. Δερματολογικές εκδηλώσεις απαντώνται στο 77% των περιπτώσεων της παιδικής σαρκοείδωσης. Το πιο συχνό εύρημα είναι οι κιτρινόχροες βλατίδες (εικόνα 4) κυρίως στη περιοχή του προσώπου, οι ευρείας βάσης ιώδεις πλάκες στον κορμό και στα άκρα, οι μελαγχρωματικές βλάβες (εικόνα 5) και τα υποδόρια οζίδια (22). Το χαρακτηριστικό για τη νόσο οζώδες ερύθημα απαντάται σε λιγότερο από το 1/3 των ασθενών. Εικόνα 4: Κιτρινόχρωη βλατίδα Το μυοσκελετικό σύστημα προσβάλλεται συχνότερα στον παιδικό πληθυσμό. Κατά την έναρξη και τις υποτροπές της νόσου οι ασθενείς παραπονούνται για αρθραλγίες σε ποσοστό 73-80% ενώ μη διαβρωτική αρθρίτιδα με συνοδό τενοντο-ελυτρίτιδα παρατηρείται σε ποσοστό Εικόνα 5: Στικτές μικρές υπερχρωστικές κηλίδες 15-58% των περιπτώσεων. Τέλος συχνά ακτινολογικά ευρήματα αποτελούν οι οστικές κύστεις κυρίως στα μικρά οστά των χεριών και των ποδιών. Η φλεγμονή των οφθαλμών αποτελεί κορωνίδα για τη διάγνωση της νόσου και παράγοντα συσχετιζόμενο με μια από τις πιο σοβαρές επιπλοκές. Πρακτικά όλα τα εξαρτήματα του ματιού μπορούν να προσβληθούν. Τυπικές για τη νόσο εκδηλώσεις αποτελούν η ραγοειδίτιδα, η χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, η οπτική νευρίτιδα, και η πρόπτωση. Συχνά επίσης παρατηρείται δακρυοαδενίτιδα και σύνδρομο Sicca (23). Σε αντίθεση με τους οφθαλμούς το υπόλοιπο κεντρικό νευρικό σύστημα προσβάλλεται σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις. Παρόλα αυτά η προσβολή είναι ραγδαία και εμφανίζεται με σπασμούς, εγκεφαλοπάθεια, η εικόνα άσηπτης μηνιγγίτιδας. Σε χρόνιες περιπτώσεις νευροσαρκοείδωσης μπορούν να εμφανιστούν κοκκιώματα κυρίως οπισθίου βόθρου και σπονδυλικής στήλης και αποφρακτικός υδροκέφαλος. Τέλος, αν και εξαιρετικά σπάνια (< 1% των περιπτώσεων) παρατηρείται συμμετοχή από το καρδιαγγειακό σύστημα με περικαρδίτιδα και κοκκιωματώδη αγγειίτιδα μεγάλων και μεσαίων αγγείων.

Διαγνωστική Προσπέλαση: Η βιοψία θεωρείται καθοριστικής σημασίας για τη διάγνωση της νόσου. Η δερμο-αντίδραση Kveim κατά την οποία εισάγεται ενδοδερμικά σπληνικός ιστός από πάσχοντα και αναμένεται η παραγωγή κοκκιώματος θεωρείται πεπαλαιωμένη. Ευρήματα που συνεπικουρούν στη διάγνωση της περιγράφονται στον πίνακα 2. Ειδική μνεία θα πρέπει να γίνει στο γεγονός ότι για τον αποκλεισμό της φυματίωσης κρίνεται σκόπιμη η χρήση Ιinterferon-γ Releasing Assays (ΙGRAs) (Quantiferon) μια και οι ασθενείς εμφανίζουν ανεργία στην φυματοαντίδραση Mantoux. Συχνότερα αξιολογούμενες εξετάσεις είναι ο προσδιορισμός του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) το οποίο παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα των κοκκιωμάτων (24), και η διαπίστωση υπερασβεστιαιμίας και ασβεστιουρίας. Εικάζεται ότι τα πνευμονικά μακροφάγα παράγουν 1,25 (OH) vitamin D 25-υδροξυ

46

βιταμίνη D, και η δράση τους δεν αναστέλλεται από τα υψηλά επίπεδα ασβεστίου στον ορό. Πρόσφατες μελέτες προτείνουν τα επίπεδα χιροτινιδάσης στον ορό ως ένα δείκτη παρακολούθησης και ανταπόκρισης στη θεραπεία. Κατά την πρώτη διάγνωση της νόσου πρέπει να διαπιστωθεί ο βαθμός επέκτασης της νόσου και ποιά όργανα έχουν προσβληθεί. Απαραίτητος είναι ο έλεγχος των οφθαλμών και οι λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων. Σε περίπτωση υποψίας αρχόμενης πνευμονικής νόσου η απεικόνιση με υψηλής ευκρινείας αξονική τομογραφία (HRCT) είναι η μέθοδος εκλογής. Τα παιδιά με σαρκοείδωση πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα (αρχικά ανά τρίμηνο και έπειτα ανά εξάμηνο). Σε κάθε επίσκεψη πρέπει να ελέγχονται οι οφθαλμοί, η αναπνευστική λειτουργία και η γενική κατάσταση του παιδιού (πυρετός, κακουχία, απώλεια βάρους, λεμφαδενοπάθεια, αρθρίτιδα). Οι εργαστηριακές παράμετροι που χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία είναι πέραν της ΤΚΕ και της CRP, το ACE και το κλάσμα ασβεστίου προς κρεατινίνη ούρων.

Διαφορική Διάγνωση: Λόγω της σπανιότητας του νοσήματος στο γενικό παιδικό πληθυσμό σε κάθε περίπτωση ανεύρεσης κοκκιωματώδους βλάβης σε συνδυασμό με γενικευμένα συμπτώματα κρίνεται αναγκαίος ο αποκλεισμός λοιμωδών νοσημάτων με πρωτεύουσα τη φυματίωση, και ακολούθως τη βρουκέλλα, τη λέπρα, την ιστοπλάσμωση και τη βλαστομύκωση. Από τα υπόλοιπα αυτοάνοσα νοσήματα θα πρέπει να αποκλειστούν η συστηματική μορφή νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας, και οι ANCA θετικές αγγειίτιδες (κοκκιωμάτωση Wegener, σύνδρομο ChurgStrauss, μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα). Επίσης, όπως σε κάθε περίπτωση παιδιού με παρατεινόμενο εμπύρετο αναγκαίος είναι ο αποκλεισμός της κακοήθειας. Τέλος, η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος πρέπει να αποκλειστεί ειδικά στις περιπτώσεις ΣΠΕ/Blau, ενώ συχνά στα παιδιά αυτά η αρχική διάγνωση είναι η πολυαρθρική μορφή της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (25).

Θεραπεία:

Πρόγνωση:

Η προσέγγιση του αρρώστου με σαρκοείδωση είναι παρεμφερής με αυτή των υπόλοιπων αυτοάνοσων αυτο-φλεγμονωδών νοσημάτων. Για την αντιμετώπιση των οξέων συμπτωμάτων συστήνεται η χορήγηση ΜΣΑΦ και ξεκούραση ενώ για τη θεραπεία της νόσου απαραίτητα είναι τα κορτικοστεροειδή και η ανοσοτροποποιητική αγωγή. Αρχικά συστήνεται η χορήγηση στεροειδών για τουλάχιστον έξι εβδομάδες και εν συνεχεία σταδιακή διακοπή του φαρμάκου (26). Σε κορτικοανθεκτικές ή κορτικοεξαρτώμενες περιπτώσεις, είτε σε εκείνες όπου η αρχική προσβολή είναι πολυσυστηματική συστήνεται η χορήγηση ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων. Μια μελέτη απο το 1997 όπου χορηγήθηκε μεθοτρεξάτη σε χαμηλή δόση στους ασθενείς αυτούς για ένα έτος έδειξε πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου (27). Το φάρμακο με την μεγαλύτερη εμπειρία έως σήμερα είναι η αζαθειοπρίνη. Μία πρόσφατη τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη σε ενήλικες απέδειξε την αποτελεσματικότητα τoυ ως παράγοντα αποφυγής της μακροχρόνιας χρήσης στεροειδών. Τέλος σε βαρύτερες μορφές έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς και η κυκλοφωσφαμίδη, η κυκλοσπορίνη και ορισμένοι anti TNFα παράγοντες (28). Η φυσική πορεία και εξέλιξη της νόσου δεν έχει μελετηθεί σε μεγάλο βαθμό στα παιδιά σε αντίθεση με τους ενήλικες, με εξαίρεση δυο μελέτες που αφορούν τη μακροπρόθεσμη έκβαση ασθενών με συμμετοχή από το αναπνευστικό

47

Σαρκοείδωση της βρεφικής και παιδικής ηλικίας

Συμπέρασμα:

σύστημα. Είκοσι έτη μετά τη διάγνωση 68% των ασθενών εμφάνισαν χρόνιες αλλοιώσεις στην ακτινογραφία θώρακος, 69% των ασθενών έχουν περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθεια και 65% των ασθενών έχουν παθολογικά ευρήματα στο υπερηχογράφημα καρδιάς (29). Στα μεγαλύτερα παιδιά με την κλασική εικόνα της νόσου η πρόγνωση εξαρτάται από τα όργανα τα οποία έχουν προσβληθεί, από την εθνικότητα το φύλο και την ηλικία του ασθενούς. Υποτροπή της νόσου μετά την πάροδο ενός έτους υπό ύφεση συμπτωμάτων είναι σπάνια, παρόλα αυτά μπορεί στην υποτροπή να προσβληθεί όργανο το οποίο δεν έχει εμφανίσει συμπτώματα κατά την πρώτη διάγνωση. Επιδημιολογικές μελέτες σε ασθενείς λευκής φυλής αναφέρουν θνησιμότητα στο 7% των περιπτώσεων, 11% χρόνια επιμένουσα νόσο υπό αγωγή, 4% χρόνια υπολειπόμενη νόσο συμπεριλαμβανομένων και των μη αναστρέψιμων ζημιών σε οφθαλμούς και πνευμονικό παρέγχυμα και 78% πλήρη ύφεση του νοσήματος. Η παρουσία οζώδους ερυθήματος σχετίζεται με καλή πρόγνωση ενώ αντίθετα η συμμετοχή από το ΚΝΣ με κακή. Σε ότι αφορά τα βρέφη ή νήπια με ΣΠΕ η πρόγνωση είναι περιορισμένη διότι σε 89% αναπτύσσουν απώτερες επιπλοκές όπως ραγοειδίτιδα συχνά φαρμακοανθεκτική, πολυαρθρίτιδα και εκδηλώσεις από τη συμμετοχή συμπαγών οργάνων. Μια μικρή αναδρομική μελέτη σε παιδιά με Blau έδειξε κακή πρόγνωση στο μεγαλύτερο αριθμό των ασθενών με κύριους παράγοντες νοσηρότητας την τύφλωση, τη νεφρική ανεπάρκεια και την ανεπαρκή σωματική ανάπτυξη (30).

H κλασσική σαρκοείδωση αποτελεί σπάνιο νόσημα της παιδικής ηλικίας, το οποίο θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε κάθε περίπτωση παιδιού με παρατεταμένο εμπύρετο, λεμφαδενοπάθεια, εξάνθημα και προσβολή των αρθρώσεων. Η ΣΠΕ/ σύνδρομο Blau αποτελούν την ίδια κλινική οντότητα και ο όρος πολυκοκκιωματώδης αρθρίτιδα έχει δοθεί για να τις συμπεριλάβει. Το νόσημα συσχετίζεται με την ύπαρξη μετάλλαξης στο γονίδιο CARD15, και η κλινική παρουσίαση με τη ραγοειδίτιδα το εξάνθημα και την πολυαρθρίτιδα διαφέρει σημαντικά από αυτή της κλασικής σαρκοείδωσης. Το σύνδρομο Blau θα πρέπει να αποτελεί μέρος της διαφορικής μας διάγνωσης σε κάθε περίπτωση γενικευμένης ραγοειδίτιδας και αρθρίτιδας ειδικά όταν οι ασθενείς εμφανίσουν καμπτοδακτυλία. Βάση των νέων δεδομένων για την παθοφυσιολογία της νόσου (αύξηση κυτοκινών TNF-α και Il-1) είναι πολλά υποσχόμενη η χρήση των βιολογικών Βιβλιογραφικές αναφορές:παραγόντων στις βαριές ή ανθεκτικές περιπτώσεις.

1. Shetty AK, Gedalia A: Sarcoidosis in children. Curr Probl Pediatr 2000, 30:149176.

2. Spagnolo P, Grunewald J. Recent advances in the genetics of sarcoidosis. J Med Genet. 2013;50:290-297.

3. Tchernev G, Ananiev J, Cardoso JC, Wollina U, Verma SB, Patterson JW, et al.

Sarcoidosis and molecular mimicry--important etiopathogenetic aspects: current state and future directions.

Wien Klin Wochenschr. 2012;124:227-238.

4. Rose CD, Martin TM, Wouters CH. Blau syndrome revisited. Curr Opin Rheumatol. 2011;23:411-418.

5. Sfriso P, Caso F, Tognon S, Galozzi P, Gava A, Punzi L. Blau syndrome, clinical and genetic aspects. Autoimmun Rev. 2012 Nov;12:44-51.

6. Martin T, Wouters CH, Meiorin S, Rose CD. Pediatric Granulomatous Arthritis and Card 15 Mutations: a status report on the International Registry. Fourth International Congress of Systemic Autoinflammatory Diseases, November 2005, Bethesda, MD.

48

7. Blau, E.B. Familial granulomatous arthritis, iritis and rash. J Pediatr. 1985; 107: 689–693.

8. McGrath DS, Daniil Z, Foley P, du Bois JL, Lympany PA, Cullinan P, et al: Epidemiology of familial sarcoidosis in the UK. Thorax 2000; 55:751-754.

9. North, AF, Fink, CW, Gibson, WM, et al. Sarcoid arthritis in children. Am. J. Med. 1970, 48, 449-455.

10. Borzutzky A, Fried A, Chou J, Bonilla FA, Kim S, Dedeoglu F. NOD2-associated diseases: Bridging innate immunity and autoinflammation. Clin Immunol.

2010;134:251-261.

11. Hoffman AL, Milman N, Byg KE: Childhood sarcoidosis in Denmark 1979–1994: incidence, clinical features and laboratory results at presentation in 48 children.

Acta Paediatr 2004;93:30-36.

12. Lindsley CB, Petty RE: Overview and report on international registry of sarcoid arthritis in childhood. Curr Rheumatol Rep2000;2:343-348.

13. Baughman RP, Nagai S, Balter M, Costabel U, Drent M, du Bois R, et al. Defining the clinical outcome status (COS) in sarcoidosis: results of WASOG Task Force.

Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2011;28:56-64.

14. McGrath DS, Daniil Z, Foley P, du Bois JL, Lympany PA, Cullinan P et al. Epidemiology of familial sarcoidosis in the UK. Thorax. 2000;55:751-754.

15. Sverrild A, Backer V, Kyvik KO, Kaprio J, Milman N, Svendsen CB, et al. Heredity in sarcoidosis: a registry-based twin study. Thorax. 2008;63:894-896.

16. Morais A, Lima B, Peixoto MJ, Alves H, Marques A, Delgado L.BTNL2 gene polymorphism associations with susceptibility and phenotype expression insarcoidosis.

Respir Med 2012 ;106:1771-1777.

17. Agostini, C., Meneghin, A., Semenzato, G. T lymphocytes and cytokines in sarcoidosis. Curr. Opin. Pulmonol Med 2002; 8: 435-440.

18. Ziegenhagen MW, Muller-Quernheim J: The cytokine network in sarcoidosis and its clinical relevance. J Intern Med 2003;253:18-30.

19. Shigehara K, Shijubo N, Ohmichi M, Takahashi R, Kon S, Okamura H, et al: IL-12 and IL-18 are increased and stimulate INF-γ production in sarcoid lung. J Immunol 2001; 166:642-649.

20. Merten DF, Kirks DR, Grossman H: Pulmonary sarcoidosis in children. Am J Roentgenol 1980; 135:673-679.

21. Nocton JJ, Stork JE, Jacobs G, Newman AJ: Sarcoidosis associated with nephrocalcinosis in young children. J Pediatr 1992; 121:937-940.

22. Yanardağ H, Pamuk ON, Karayel T. Cutaneous involvement in sarcoidosis: analysis of the features in 170 patients.Respir Med 2003;97:978-982.

23. Umur KA, Tayfun B, Oguzhan O. Different ophthalmologic manifestations of sarcoidosis. Curr Opin Ophthalmol 2012;23:477-484.

24. Beneteau-Burnat B, Baudin B, Morgant G, Baumann FC, Giboudeau J: Serum angiotensin converting enzyme activity in normal children and in those with sarcoidosis. Clin Chem 1990;36:344-346.

25. Mallory SB, Paller AS, Ginsburg BC, McCrossin ID, Abernathy R: Sarcoidosis in

49

Σαρκοείδωση της βρεφικής και παιδικής ηλικίας

children: differentiation from juvenile rheumatoid arthritis. Pediatr Dermatol 1987; 4:313-319.

26. White ES, Lynch JP Jr: Current and emerging strategies for the management of sarcoidosis. Expert Opin Pharmacother 2007;8:1293-1311.

27. Gedalia A, Molina JF, Ellis GS Jr, Galen W, Moore C, Espinoza LR: Low-dose methotrexate therapy for childhood sarcoidosis. J Pediatr 1997;130:25-29.

28. Russell E, Luk F, Manocha S, Ho T, O’Connor C, Hussain H. Long term follow-up of infliximab efficacy in pulmonary and extra-pulmonary sarcoidosis refractory to conventional therapy. Semin Arthritis Rheum. 2013 (Epub ahead of print).

29. Marcille R, McCarthy M, Barton JW, Merten DF, Spock A: Long term outcome of pediatric sarcoidosis with emphasis on pulmonary status. Chest 1992;102:1444-1449.

30. Hafner R, Vogel P: Sarcoidosis of early onset. A challenge for the pediatric rheumatologist. Clin Exp Rheumatol 1993;11:685-691.

31. Fretzayas A, Moustaki M, Vougiouka O. The puzzling clinical spectrum and course of juvenile sarcoidosis. World J Pediatr. 2011;7:103-110.

50

51

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL ARTICLES

Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο Μερόπη Τζούφη1, Μαργαρίτα Παπασάββα2, Ιλιάδα Νάκου1, Στεφανία Μακαρίου1, Βασίλειος Γιάπρος2, Ελένη Μπαϊρακτάρη3, Αντιγόνη Σιαμοπούλου - Μαυρίδου1

Περίληψη Μερόπη Τζούφη1 Ιλιάδα Νάκου1 Στεφανία Μακαρίου1 Αντιγόνη Σιαμοπούλου Μαυρίδου1 Παιδιατρική Κλινική Μαργαρίτα Παπασάββα2 Βασίλειος Γιάπρος2 Mονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών (ΜΕΝΝ) Ελένη Μπαϊρακτάρη3 Βιοχημικό Εργαστήριο, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων (ΠΓΝΙ)

Εισαγωγή: Το βαλπροϊκό νάτριο είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο στην παιδική ηλικία και είναι συνήθως καλά ανεκτό. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται αντιφατικά αποτελέσματα για την επίδρασή του στη θυρεοειδική λειτουργία. Σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της επίδρασης της χορήγησης βαλπροϊκού νατρίου στη θυρεοειδική λειτουργία παιδιών με επιληψία. Υλικό - Μέθοδος: Σε 224 παιδιά που λαμβάνουν βαλπροϊκό νάτριο ως μονοθεραπεία (Ομάδα Α) και σε 84 παιδιά που το λαμβάνουν σε σχήμα πολυθεραπείας (Ομάδα Β), ανασκοπήθηκαν οι τιμές στον ορό της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH), των θυρεοειδικών ορμονών και των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επίπεδά του στον ορό ήταν σε θεραπευτικά όρια (50-100 ngr/ml). Αποτελέσματα: Η θυρεοειδική λειτουργία και η τιμή της TSH πριν την έναρξη της αγωγής ήταν φυσιολογική (μόνο 2 ασθενείς είχαν υψηλή τιμή TSH, εκ των οποίων ένας λάμβανε ήδη θεραπεία υποκατάστασης). Σε 59 ασθενείς (39 της Ομάδας Α και 20 της Ομάδας Β), με διάρκεια θεραπείας από 1 μήνα - 8 έτη, ανευρέθηκε αύξηση της TSH (>5 μΙU/ml). Οι περισσότεροι παρουσίασαν αυτόματη επιστροφή της TSH στο φυσιολογικό μετά την πάροδο 1-3 μηνών, ενώ σε θεραπεία υποκατάστασης με θυρεοειδική ορμόνη τέθηκαν 16 (οι συμπτωματικοί και όσοι είχαν TSH>10 μIU/ml - 9 από την Ομάδα Α και 7 από την Ομάδα Β). Συμπεράσματα: Το βαλπροϊκό νάτριο φαίνεται να προκαλεί παροδικά, συνήθως υποκλινικό υποθυρεοειδισμό, σε αρκετούς ασθενείς. Επιβάλλεται τακτικός περιοδικός έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας πριν και κατά τη διάρκεια χορήγησης του. Ασαφείς παραμένουν οι ενδείξεις έναρξης θεραπείας υποκατάστασης.

Λέξεις κλειδιά: θυρεοειδική λειτουργία, βαλπροϊκό νάτριο, υποθυρεοειδισμός, παιδική επιληψία

Thyroid dysfunction in children with epilepsy under valproic sodium treatment Meropi Tzoufi1, Margarita Papassava2, Iliada Nakou1, Stefania Makariou1, Vasilios Giapros2, Helen Bairaktari3, Antigone Siamopoulou - Mavridou1

Abstract Meropi Tzoufi1 Iliada Nakou1 Stefania Makariou1 Antigone Siamopoulou - Mavridou1 Pediαtric Department Margarita Papassava2 Vasilios Giapros2 Neonatal Intensive Care Unit (NICU) Helen Bairaktari3 Biochemical Laboratory, University General Hospital of Ioannina

52

Introduction: Valproic acid (VPA) is the most common and widely used antiepileptical drug in children, usually well tolerated. There are conflicting reports in the literature about its influence on thyroid function. The aim of the study was to evaluate the influence of VPA administration on thyroid function of children with epilepsy.

Patients and Methods: In 224 children who receive VPA as monotherapy (Group Α) and 84 children who receive VPA as part of polytherapy (Group Β), we reviewed levels of serum thyroid stimulating hormone (TSH), thyroid hormones and antithyroidal antibodies, before and during the duration of therapy. VPA serum levels were within therapeutic range (50-100 ng/ml).

Results: Thyroid function and TSH levels were within normal limits before starting therapy (2 patients had high levels of TSH, one of them already receiving substitu-

Αλληλογραφία Μερόπη Τζούφη Iωάννινα, 45 110, Ελλάδα Tel: 2651007302, 2651007546 Fax: 2651007038 e-mail: mtzoufi@cc.uoi.gr Correspodence Meropi Tzoufi Ioannina, 45 110, Greece Tel:+302651007302, +302651007546 Fax: +302651007038 e-mail: mtzoufi@cc.uoi.gr

tion therapy). In 59 patients (39 of Group A, and 20 of Group B), with duration of therapy from 1 to 8 years, an increase of TSH levels was found (>5 μΙU/ml). Most patients presented with spontaneous return of TSH values within normal limits after 1-3 months, while substitutional therapy with thyroxine was administered to 16 patients (the symptomatic ones and those with TSH>10 μIU/ml - 9 from Group A and 7 from Group B).

Conclusion: VPA seems to induce transitory, usually subclinical hypothyroidism, in several patients. Thyroidal function should be followed up closely in these patients before and during therapy, although substitutional therapy indications are still vague.

Key words: thyroid function, valproic acid, hypothyroidism, childhood epilepsy

Εισαγωγή Το βαλπροϊκό νάτριο (ΒΝ) αποτελεί το πιο ευρέως χορηγούμενο αντιεπιληπτικό φάρμακο (ΑΕΦ) σε όλες τις ηλικίες (βρέφη - παιδιά - έφηβοι - ενήλικες). Εισήλθε στην κλινική πράξη τη δεκαετία του 1960, και χρησιμοποιείται στη Νευρολογία, κυρίως για τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων, αλλά και για την αντιμετώπιση των ημικρανιών, ενώ βρίσκει εφαρμογές και στην Ψυχιατρική, κυρίως για την αντιμετώπιση της διπολικής διαταραχής. Έχει ιδιαίτερη αξία στην Παιδιατρική Νευρολογία, για την αντιμετώπιση της εστιακής και της γενικευμένης επιληψίας στην παιδική και εφηβική ηλικία, αφού είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό και γενικά καλά ανεκτό. Στα παιδιά οι κύριες παρενέργειές του αφορούν συνήθως το Γαστρεντερικό Σύστημα (ηπατοτοξικότητα με υπεραμμωνιαιμία, οξεία αιμορραγική παγκρεατίτιδα, διαταραχές της όρεξης, δυσπεψία, διαταραχές βάρους σώματος), το αίμα (θρομβοπενία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία) και το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (υπνηλία, κεφαλαλγία, ζάλη, τρόμος, αταξία, κώμα). Είναι γνωστές επίσης οι διαταραχές του εμηνορρυσιακού κύκλου που προκαλεί (έχει συσχετιστεί με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών), ενώ τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζεται αναφορικά με την επίδρασή του στη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα και στο μεταβολισμό της Βιταμίνης D. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με την επίδραση του ΒΝ στη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα (1-18). Στο παρελθόν οι περισσότερες μελέτες αφορούσαν ενήλικες (2,3), ενώ οι μελέτες στον παιδιατρικό πληθυσμό συμπεριλάμβαναν μικρό αριθμό ασθενών (2-18). Οι προοπτικές μελέτες είναι ολιγάριθμες. Στη χώρα μας έχει δημοσιευτεί μια προοπτική μελέτη από το Γενικό Νοσοκομείο Παίδων “Π. και Α. Κυριακού” (14), που αφορά τριάντα ασθενείς σε μονοθεραπεία με ΒΝ για δυο χρόνια, και έχει ανακοινωθεί και μία αναδρομική μελέτη από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων όπου ανασκοπήθηκε μεγαλύτερη σειρά ασθενών (174 ασθενείς) (18). Από τις περισσότερες μελέτες (προοπτικές και αναδρομικές) φαίνεται να υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ της χρήσης του ΒΝ και της πιθανότητας πρόκλησης “υποκλινικού υποθυρεοειδισμού”. Ως τέτοιος ορίζεται ο ασυμπτωματικός υποθυρεοειδισμός, με αυξημένη τιμή της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) και φυσιολογικές τιμές της ελεύθερης θυροξίνης (fT4) και της ολικής τριϊωδοθυρονίνης (ΤT3), που χρήζει τακτικής παρακολούθησης λόγω πιθανής μετάπτωσής του σε κλινικό υποθυρεοειδισμό (19-21). Σκοπός της παρούσης μελέτης ήταν η εκτίμηση της επίδρασης της χορήγησης ΒΝ στη θυρεοειδική λειτουργία παιδιών με επιληψία, σε σημαντικό αριθμό ασθενών, τόσο μέσα σε σχήματα πολυθεραπείας, όσο και σαν μονοθεραπεία, προκειμένου να αναγνωριστούν έγκαιρα τα παιδιά που θα χρειαστούν θεραπευτική παρέμβαση (δεδομένης και της σημασίας της εύρυθμης θυρεοειδικής λειτουργίας στην παιδική ηλικία), αλλά και να εκτιμηθεί το αποτέλεσμα αυτό.

53

Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο

Ασθενείς και μέθοδοι Ανασκοπήθηκαν οι περιπτώσεις 504 παιδιών (ηλικίας 1,5 μηνός - 16 ετών) με επιληψία, που παρακολουθούνται τακτικά στο Εξωτερικό Παιδονευρολογικό Ιατρείο του Νοσοκομείου μας και λαμβάνουν αντιεπιληπτική αγωγή, με διάρκεια θεραπείας από 1 μήνα - 8 έτη. Καταγράφηκαν το φύλο, η ηλικία έναρξης της νόσου και η ηλικία έναρξης των αντιεπιληπτικών φαρμάκων (ΑΕΦ), ο τύπος της επιληψίας, η διάρκεια της θεραπείας, τα πιθανά συνυπάρχοντα νοσήματα και η λήψη άλλων φαρμάκων. Συνολικά, ελάμβαναν ΒΝ τα 308 από τα 504 παιδιά (61.1%). Στα 224 παιδιά (72,7%) το ΒΝ αποτελούσε μονοθεραπεία (Ομάδα Α), ενώ στα υπόλοιπα 84 (27,3%) συμπεριλαμβανόταν σε σχήμα πολυθεραπείας (Ομάδα Β). Όλα τα παιδιά ελάμβαναν το ΒΝ και τα άλλα ΑΕΦ, στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις. Κανένα παιδί δεν ελάμβανε σταθερά άλλα φάρμακα (εκτός των ΑΕΦ) που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα. Στα πολυθεραπευτικά σχήματα, συγχορηγούμενα με το ΒΝ ήταν διάφορα φάρμακα (απ’ όλο το φάσμα των ΑΕΦ), με συχνότερα την καρβαμαζεπίνη και την τοπιραμάτη. Τα επίπεδα του ΒΝ στον ορό βρίσκονταν εντός θεραπευτικών ορίων (50-100 ng/ml) σε όλα τα παιδιά. Η ηπατική και νεφρική λειτουργία όλων των παιδιών ήταν φυσιολογική (όπως εκτιμήθηκε από τον γενόμενο τακτικό εργαστηριακό έλεγχο). Αποκλείστηκαν εξαρχής από τη μελέτη δυο παιδιά που είχαν υψηλότερη τιμή TSH πριν από την έναρξη της θεραπείας, εκ των οποίων το ένα βρισκόταν ήδη σε θεραπεία υποκατάστασης με θυροξίνη και δυο παιδιά έπασχαν από τρισωμία 21, που θα μπορούσε να επηρεάσει τη θυρεοειδική λειτουργία. Χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες 69 υγιή παιδιά (Ομάδα C), παρόμοιας ηλικίας και φύλου, που δεν ελάμβαναν φάρμακα και δεν είχαν παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι δυνητικά θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη θυρεοειδική λειτουργία. Μετρήθηκαν οι βασικές τιμές TSH, fT4, TT3 στον ορό, πριν την έναρξη της αντιεπιληπτικής αγωγής, μέσα στον πρώτο χρόνο και μετά από ένα χρόνο από την έναρξή της. Ως φυσιολογικές ορίστηκαν οι τιμές TSH<5 μΙU/ml, fT4 0,7-1,7 ng/dl, και ΤΤ3 102-264 ng/dl για τις ηλικίες 1-12 μηνών, 105-269 ng/dl για τις ηλικίες 1-5 ετών, 94-241ng/dl για τις ηλικίες 6-10 ετών, 94-241ng/dl για τις ηλικίες 11-15 ετών και 80-210ng/dl για τις ηλικίες 16-20 ετών (The Harriett Lane Handbook, 17th edition). Στα αντίστοιχα χρονικά διαστήματα μετρήθηκαν τα επίπεδα του ΒΝ στον ορό και καταγράφηκε η δοσολογία, η οποία βρίσκονταν πάντα εντός των θεραπευτικών ορίων, με σταδιακή μείωση, στους ασθενείς που ήταν υποψήφιοι για διακοπή του φαρμάκου. Οι μετρήσεις της θυρεοειδικής λειτουργίας στους μάρτυρες, για ηθικούς λόγους, έγιναν μόνο μια φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης. Στους ασθενείς στους οποίους διαπιστώθηκε υποκλινικός υποθυρεοειδισμός (αυξημένη TSH) μετρήθηκαν τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα και έγινε υπερηχογραφική μελέτη του θυρεοειδούς αδένα. Επιπρόσθετα οι ασθενείς αυτοί, ταξινομήθηκαν στη συνέχεια, ανάλογα με τη χορήγηση ή όχι θεραπείας υποκατάστασης. Αξιολογήθηκαν τα κριτήρια χορήγησης θεραπείας υποκατάστασης, η πορεία και η κλινική και βιοχημική ανταπόκριση τους, ενώ υπήρξε και συστηματική κλινική και βιοχημική παρακολούθηση και των παιδιών που δεν πήραν θεραπεία υποκατάστασης. Ως μέθοδος στατιστικής ανάλυσης, για τις διαφορές στις παραμέτρους μεταξύ των διαφόρων υποομάδων των παιδιών, χρησιμοποιήθηκε η αναλυτική μέθοδος διακύμανσης (ANOVA). Όταν η ανάλυση αυτή έδωσε σημαντικά αποτελέσματα, ακολουθήθηκε από το Fisher’s PLSD test. Οι τιμές εκφράσθηκαν ως μέση τιμή ± SD. Ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το ρ <0,05.

Αποτελέσματα

54

Από τους 224 ασθενείς της Ομάδας Α με τη μονοθεραπεία με βαλπροικό νάτριο (114 αγόρια και 110 κορίτσια), οι 39 (11 αγόρια και 28 κορίτσια) παρουσίασαν αύξηση της τιμής της TSH (TSH > 5 μIU/ml: 17,4%). Οκτώ από αυτούς (3,5%) είχαν τιμές TSH >10 μIU/ml. Θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα ανευρέθησαν σε 2 εξ αυτών (5%), με τον 1 να έχει και υπερηχογραφική εικόνα θυρεοειδίτιδας (Πίνακας 1).

Πίνακας 1: Γενικά χαρακτηριστικά των μελετηθέντων παιδιών Μονοθεραπεία με ΒΝ (ΟΜΑΔΑ Α)

Πολυθεραπεία με ΒΝ (ΟΜΑΔΑ Β)

Μάρτυρες ( ΟΜΑΔΑ C)

224

84

69

114/110

46/38

38/31

Μέση ηλικία έναρξης ΒΝ/ Μαρτύρων (mo±SD)/

76,228 ± 49,581

68 ± 52,312

63,686 ± 51,349

TSH > 5 μIU/ml

39/224 (17,4%)

20/84 (23,8%)

2/69 (2,8%)

TSH >10 μIU/ml

8/224 (3,5%)

4/84 (4,7%)

0/69 (0%)

Θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα

2/39 (5%)

0/20 (0%)

0/69 (0%)

1/39 (2,5%)

0/20 (0%)

0/69 (0%)

Αριθμός παιδιών (n) (Άρρενα/Θήλεα)

Θετικό U/S θυρεοειδούς αδένα

Από τους 84 ασθενείς της Ομάδας Β με πολυθεραπεία που περιελάμβανε βαλπροικό νάτριο (46 αγόρια και 38 κορίτσια), οι 20 (11 αγόρια και 9 κορίτσια) παρουσίασαν αύξηση της τιμής της TSH (TSH >5 μIU/ml: 23,8%). Τέσσερεις από αυτούς (4,7%) είχαν τιμές TSH >10 μIU/ml. Θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα δεν ανευρέθησαν σε κανέναν ασθενή (Πίνακας 1). Στον πληθυσμό των 69 μαρτύρων (Ομάδα C) (38 αγόρια και 31 κορίτσια) ανευρέθησαν μόνον δυο παιδιά με TSH >5 μIU/ml (2,8%) Σε κανένα παιδί δε βρέθηκαν θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα και το υπερηχογράφημα του θυρεοειδούς αδένα ήταν φυσιολογικό (Πίνακας 1). Η TSH εμφάνιζε, συγκριτικά με τους μάρτυρες, στατιστικά σημαντική αύξηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η αύξηση αυτή ξεκινούσε νωρίς (<0 μην-1 έτος) και στη μονοθεραπεία με ΒΝ (p= 0.0001) και συνεχιζόταν όσο διαρκούσε η φαρμακευτική αγωγή (p= 0.0002), με λίγο μεγαλύτερο κίνδυνο για τους ασθενείς που βρίσκονταν σε πολυθεραπεία (p< 0.0001, Πίνακας 2).

Πίνακας 2: Μεταβολές της TSH στους μελετηθέντες πληθυσμούς Μονοθεραπεία με ΒΝ (A)

Πολυθεραπεία με ΒΝ (B)

Μάρτυρες (C)

2,55±0,82

2,66±0,98

2,58±1,21

2) TSH 0-1 έτος αγωγής (μIU/ml) ±SD

4,88±1,79 A vs C: p=0,0001

5,3±2,2 B vs C, p<0,0001

2,58±1,21

3) TSH > 1 έτος αγωγής (μIU/ml) ±SD

3,98±2,43 A vs C: p=0,0002

4,47±2,56 B vs C, p<0,0001

2,58±1,21

1) TSH προ αγωγής (μIU/ml)±SD

(1) A vs B: p=0,375, A vs C: p=0,824, B vs C, p= 0,607, (2)A vs B: p=0,0017, A vs C: p=0,0001, B vs C, p<0,0001, (3) A vs B: p=0,685, A vs C: p=0,0002, B vs C, p<0,0001

55

Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο

Η fT4, επίσης εμφάνιζε στατιστικά σημαντική ελάττωση της τιμής της (p< 0.0001) κατά τη διάρκεια της θεραπείας (παραμένοντας όμως εντός φυσιολογικών ορίων:0,7-1,7 ng/dl) στους ασθενείς και των δύο ομάδων, συγκριτικά με τους μάρτυρες (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Μεταβολές της fT4 στους μελετηθέντες πληθυσμούς Μονοθεραπεία με ΒΝ (A)

Πολυθεραπεία με ΒΝ (B)

Μάρτυρες (C)

1,08±0,19

1,31±0,88

1,35±0,31

2) fT4 0-1 έτος αγωγής (ng/dl) ± SD

1,05±0,22 A vs C: p<0,0001

0,97±0,23 B vs C, p<0,0001

1,35±0,31

3) fT4 >1 έτος αγωγής (ng/dl) ± SD

0,97±0,23 A vs C: p<0,0001

0,97±0,48 B vs C, p<0,0001

1,35±0,31

1) fT4 προ αγωγής (ng/dl) ± SD

(1)A vs B: p=0,0377, A vs C: p=0,0019, B vs C, p= 0,7200, (2) A vs B: p=0,1304, A vs C: p<0,0001, B vs C, p<0,0001, (3) A vs B: p=0,9592, A vs C: p<0,0001, B vs C, p<0,0001 Αντίθετα η τιμή της TT3, δεν εμφάνιζε στατιστικά σημαντική διαφορά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ανάμεσα στους ασθενείς των δυο ομάδων και στους μάρτυρες (Πίνακας 4).

Πίνακας 4: Μεταβολές της ΤΤ3 στους μελετηθέντες πληθυσμούς Μονοθεραπεία με ΒΝ (A)

Πολυθεραπεία με ΒΝ (B)

Μάρτυρες (C)

1) ΤΤ3 προ αγωγής (ng/dl) ± SD

1,12±0,25

1,18±0,31

1,44±0,32

2) ΤΤ3 0-1 έτος αγωγής (ng/dl) ± SD

1,53±1,49 A vs C: p=0,63

1,28±0,34 B vs C: p=0,51

1,44±0,32

1,34±0,35 A vs C: p=0,9

1,38±0,33 B vs C: p=0,11

1,44±0,32

3) ΤΤ3 >1 έτος αγωγής (ng/dl) ± SD

(1)A vs B: p=0,37, A vs C: p<0,0001, B vs C:p=0,0005 , (2)A vs B: p=0,27, A vs C: p=0,63, B vs C:p=0,51, (3) A vs B: p=0,68, A vs C: p=0,9, B vs C: p=0,11 Επιπρόσθετα η παρακολούθηση της εξέλιξης των παθολογικών τιμών της TSH στους ασθενείς και των δυο Ομάδων (Α και Β) έδειξε την τάση να επανέρχονται στα φυσιολογικά όρια αυτόματα, μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα (30/39 ασθενείς της Ομάδας Α και 13/20 ασθενείς της Ομάδας Β) (Πίνακας 5).

56

Πίνακας 5: Παρακολούθηση των ασθενών με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό (αυξημένη TSH) Μονοθεραπεία με ΒΝ (A)

Πολυθεραπεία με ΒΝ (B)

39

20

11/28

11/9

69,2 μην (5,5 έτη)

75,5 μην (6,3 έτη)

Παιδιά με μέση διάρκεια θεραπείας < 1 έτος (κατά την εμφάνιση της αυξημένης TSH)

11/39 (28,2%)

10 (50%)

Παιδιά με μέση διάρκεια θεραπείας >1 έτος (κατά την εμφάνιση της αυξημένης TSH)

28/39 (71,8%)

10 (50%)

Αυτόματη επαναφορά

30/39 (76,9%)

13/20 (65%)

Αριθμός παιδιών με αυξημένη TSH A/Θ Μέση ηλικία έναρξης ΒΝ (μην)

Ιδιαίτερα υψηλές τιμές TSH > 10 μIU/ml, που βιβλιογραφικά θεωρούνται σαφώς παθολογικές παρουσίασαν 8/39 παιδιά της Ομάδας Α και 4/20 παιδιά της Ομάδας Β. Από αυτά τα 2 παιδιά εμφάνισαν τη διαταραχή πριν τον 1ο χρόνο θεραπείας και 10 παιδιά μετά τον 1ο χρόνο θεραπείας (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Κριτήρια χορήγησης θεραπείας υποκατάστασης και έκβαση των ασθενών Μονοθεραπεία με ΒΝ (A)

Πολυθεραπεία με ΒΝ (B)

ΤSH > 10 μIU/ml

8/39 (20,5%)

4/20 (20%)

Κλινική συμπτωματολογία

3/39 (7,7%)

1/20 (5%)

Θεραπεία με T4

9/39 (23%)

7/20 (35%)

9 (100%)

7 (100%)

Απάντηση στη θεραπεία

Ύποπτη όμως κλινική συμπτωματολογία (υπνηλία, νωθρότητα, αύξηση σωματικού βάρους, δυσκοιλιότητα, οιδήματα άκρων, αμηνόρροια) εμφάνισαν μόνον τέσσερα παιδιά (3 από την Ομάδα Α και 1 από την Ομάδα Β), που ανήκαν στο μικρότερο ηλικιακό φάσμα (τα 3 παιδιά είχαν ηλικία < 5 ετών). Τα 4 αυτά παιδιά αυτά έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης (τα 3 είχαν TSH > 10 μIU/ ml), η οποία όμως χορηγήθηκε επιπρόσθετα και σε άλλες δυο κατηγορίες ασθενών: σε 6 παιδιά με σταθερές τιμές TSH > 10 μIU/ml και σε 6 παιδιά με τιμές TSH μεταξύ 5 - 10 μIU/ml, με πρωτοβουλία ενδοκρινολόγων, λόγω συνύπαρξης οριακών τιμών TSH με άλλες επιβαρυντικές καταστάσεις, όπως νοητική υστέρηση, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητα, υπερχοληστερολαιμία, αμηνόρροια σε έφηβες (Πίνακας 6). Απάντησαν στη θεραπεία όλα τα παιδιά με αποκατάσταση των τιμών στο φυσιολογικό. Δεν έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης 3 παιδιά με TSH >10 μIU/ml (χωρίς συμπτωματολογία ή συνυπάρχουσες επιβαρυντικές καταστάσεις) γιατί στην επανάληψη των μετρήσεων σε μικρό χρονικό διάστημα έδειξαν πτωτική πορεία της TSH.

57

Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο

Ενδιαφέρουσα είναι και η παρατήρηση ότι επαναφορά σε φυσιολογικές τιμές μετά τη διακοπή του ΒΝ διαπιστώθηκε σε 6 παιδιά που έχουν διακόψει τη θεραπεία.

Συζήτηση Το ΒΝ είναι ένα ΑΕΦ που χρησιμοποιείται ευρέως στα παιδιά. Αρκετές μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί στο παρελθόν προκειμένου να διαπιστωθεί η επίδραση της χρήσης του στη θυρεοειδική λειτουργία ασθενών με επιληψία. Ορισμένες από αυτές καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με ΒΝ δεν επηρεάζει τη θυρεοειδική λειτουργία (1,5,6,12,13). Οι περισσότερες από αυτές, με εξαίρεση αυτή των Tanaka et al., αφορούν μικρό αριθμό παιδιών, ενώ κάποιες άλλες συμπεριλαμβάνουν και άτομα ηλικίας>16 ετών (2,3,6). Άλλες μελέτες αναφέρουν αύξηση της τιμής της TSH στον ορό μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα χορήγησης ΒΝ (2,3,4, 7,8,9,10,11,14,15,16,17,18). Όσον αφορά τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στον ορό, τα αποτελέσματα είναι επίσης αντιφατικά. Αναφέρονται φυσιολογικές (1,5,7,8,12,13,17,18), μειωμένες (4,10,14) ή ακόμα και αυξημένες (2) τιμές τους κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι Isojarvi et al (1992) παρατήρησαν σε ενήλικες ασθενείς αύξηση της TSH κατά τη θεραπεία με ΒΝ, ενώ οι Punal et al (1999) παρατήρησαν ότι το 26% από τα 51 παιδιά της μελέτης, ηλικίας 5-15 ετών, ανέπτυξε υποκλινικό υποθυρεοειδισμό (> 5-25 μIU/ml) κατά τη θεραπεία με ΒΝ (2,4). Στη χώρα μας υπάρχουν εξαιρετικά περιορισμένες μελέτες. Οι Αττιλάκος και συν (14) έχουν δημοσιεύσει αποτελέσματα προοπτικής μελέτης 30 ασθενών σε μονοθεραπεία με ΒΝ, που παρακολουθούνταν για 2 χρόνια (πριν την έναρξη της αγωγής και στους 6, 12 και 24 μήνες μετά την έναρξή της), ενώ 8 ασθενείς επανεκτιμήθηκαν και τρεις μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Διαπιστώθηκαν αύξηση της τιμής της TSH>5 μIU/ml, παρότι όλοι οι ασθενείς παρέμειναν κλινικά ευθυρεοειδικοί, και στατιστικά σημαντική μείωση των τιμών των θυρεοειδικών ορμονών, που όμως παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων. Επίσης, διαπιστώθηκε ότι 3 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, οι ασθενείς έγιναν πάλι απόλυτα ευθυρεοειδικοί. Ενδιαφέρον είναι ότι καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης διαπιστώθηκε στην πλειοψηφία των ασθενών σταθερά αυξημένη τιμή TSH. Σε προηγούμενη δική μας αναδρομική μελέτη (18) σε 174 παιδιά με επιληψία (ηλικίας 2,5 μηνών - 16 ετών) που ελάμβαναν βαλπροϊκό νάτριο ως μονοθεραπεία είχε ανευρεθεί σημαντική αύξηση της TSH (6.5-16 μU/ml), σε 14 ασθενείς (7 κορίτσια,7 αγόρια), ηλικίας 7 μηνών-16 ετών, με διάρκεια θεραπείας από 1 μήνα8 έτη, ενώ οι τιμές της FT4, της TT3 ήταν φυσιολογικές και τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα ήταν αρνητικά. Σε 8 από τους 14 ασθενείς είχε αποφασισθεί η έναρξη θεραπείας υποκατάστασης (σε 3 συμπτωματικούς και σε 5 με πολύ αυξημένες τιμές TSH >10 μU/ml). Η παρούσα αναδρομική μελέτη εξέτασε, σε πολύ περισσότερους ασθενείς με επιληψία, τόσο σε μονοθεραπεία με ΒΝ, όσο και σε πολυθεραπεία, την επίδραση του ΒΝ στη θυρεοειδική λειτουργία των ασθενών. Απ’ όσο γνωρίζουμε η σειρά των ασθενών μας είναι από τις πολυπληθέστερες που έχουν μελετηθεί ανασκοπικά. Παρατηρήθηκε ότι το ΒΝ δεν προκάλεσε καμία αλλαγή στα επίπεδα της TT3 , ενώ η μείωση που παρατηρήθηκε στα επίπεδα της fT4 δεν είναι τέτοια που να προκαλεί απόκλιση των τιμών από τα φυσιολογικά όρια, γεγονός που είχε παρατηρηθεί και σε προηγούμενες μελέτες (4,10). Ωστόσο παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της τιμής της TSH, σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα από την έναρξη θεραπείας με ΒΝ, τόσο σύντομα μέσα στον πρώτο χρόνο, όσο και μετά τον πρώτο χρόνο εφαρμογής της. Φαίνεται πάντως να παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για περισσότερο του ενός έτους, ενώ παρατηρήθηκαν επιπλέον και περιστατικά κλινικού υποθυρεοειδισμού, τα οποία μάλιστα αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με χορήγηση λεβοθυροξίνης. Μια ενδιαφέρουσα διαφορά ανάμεσα στην παρούσα μελέτη του δικού μας κέντρου και σε αυτήν των Αττιλάκου και συν.,

58

είναι η διαπίστωση από μέρους μας ότι ένας αρκετά σημαντικός αριθμός ασθενών παρουσίασε αυτόματη υποχώρηση της τιμής της TSH στα φυσιολογικά όρια μετά την πάροδο λίγων μηνών, κατά τη διάρκεια της μελέτης, ενώ σε λίγους ασθενείς παρουσιάστηκε διφασική αύξηση των τιμών της TSH, αρχικά μέσα στους πρώτους μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας, και αργότερα μετά τον πρώτο χρόνο. Στην παρούσα μελέτη, το 17,4% των ασθενών που είναι σε μονοθεραπεία με ΒΝ και το 23,8% των ασθενών που λαμβάνουν ΒΝ σε σχήμα πολυθεραπείας ανέπτυξαν υποκλινικό υποθυρεοειδισμό σε σχέση με το 2,8% που ανευρέθηκε στο γενικό πληθυσμό (μάρτυρες). Από προηγούμενες μελέτες διαφαίνεται ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης υποθυρεοειδισμού όταν το ΒΝ συγχορηγείται με άλλα ΑΕΦ (που δρουν μέσω επαγωγής των ηπατικών ενζύμων) είναι μεγαλύτερος (2,5), ενώ γενικά δεν είναι ξεκάθαρος ο λόγος που το ΒΝ προκαλεί διαταραχές της TSH. Πιθανολογείται προσφάτως ότι προκαλεί δευτεροπαθή έλλειψη ψευδαργύρου και σεληνίου, με αποτέλεσμα να παρεμποδίζεται η δράση των σεληνιοπρωτεϊνών του θυρεοειδούς αδένα, που είναι υπεύθυνες, ως συστατικά ενζύμων, για τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών (11), ενώ παλαιότερα θεωρήθηκε ότι λόγω των GABAεργικών ιδιοτήτων του ΒΝ έχει τη δυνατότητα να επηρεάζει την έκκριση της TSH (22). Η μελέτη μας δεν ανέδειξε ανοσολογική αιτιολογία, καθώς διαπιστώθηκαν μόνο 2 ασθενείς με αντιθυρεοειδικά αντισώματα. Το ποσοστό του υποκλινικού υποθυρεοειδισμού (ΥΥ) που αναδείχτηκε είναι αρκετά υψηλό, δεδομένου ότι αν και είναι ασυμπτωματική κατάσταση ενέχει τον κίνδυνο μετατροπής σε κλινικό υποθυρεοειδισμό (2-5% των περιστατικών ετησίως) (19). Βιβλιογραφικά ο ΥΥ έχει επίσης συσχετιστεί με υπερχοληστερολαιμία και με καρδιακή και νευροψυχιατρική δυσλειτουργία, αν και στοιχειοθετημένη είναι μόνο η συσχέτισή του με την υπερχοληστερολαιμία και την αύξηση της LDL χοληστερόλης (21). Παρόλα αυτά, δεν πρέπει να παραβλέπει κανείς ότι στον παιδιατρικό πληθυσμό η εύρυθμη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα είναι πολύ σημαντική τόσο για τη σωματική όσο και για τη νοητική ανάπτυξη, ενώ επιπρόσθετα με τη χρόνια επιληψία μπορεί να συνυπάρχουν και άλλα νευροαναπτυξιακά προβλήματα που επιβαρύνουν περισσότερο τους ασθενείς αυτούς. Σαν παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης υποκλινικού υποθυρεοειδισμού αναφέρονται η μικρή ηλικία έναρξης θεραπείας με ΒΝ, η συγχορήγηση του ΒΝ με άλλα ΑΕΦ και η διάρκεια θεραπείας μεταξύ 6-24 μηνών, ενώ προσφάτως έχει αναφερθεί σαν παράγοντας κινδύνου το έντονα παθολογικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (11,17). Σύγχυση επικρατεί ακόμα σχετικά με τις ενδείξεις θεραπείας με λεβοθυροξίνη. Βιβλιογραφικά αναφέρεται ότι δεν χρήζουν θεραπείας υποκατάστασης άτομα με TSH 5-10μIU/ml, εκτός και αν συντρέχουν κλινικοί λόγοι, οπότε μπορεί να δοκιμαστεί θεραπεία υποκατάστασης διάρκειας λίγων μηνών και να συνεχιστεί με γνώμονα τη βελτίωση των κλινικών παραμέτρων. Επίσης προτείνεται οι ασυμπτωματικοί ασθενείς με TSH 5-10μIU/ml να παρακολουθούνται εργαστηριακά κάθε 6 με 12 μήνες (21). Σε ασθενείς με TSH> 10μIU/ml, έστω και αν είναι ασυμπτωματικοί, πρέπει να χορηγείται θεραπεία υποκατάστασης, αφού αυτό αποτρέπει από τον κίνδυνο αύξησης της χοληστερόλης του ορού (σημαντικός παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο), ενώ σε παιδιά και σε εφήβους, από πιθανά δυσμενή επακόλουθα στη σωματική και ψυχοκινητική εξέλιξή τους. Αυτή η κατηγορία ασθενών εμφανίζει κίνδυνο μετατροπής σε κλινικό υποθυρεοειδισμό σε ποσοστό >5%. Η θεραπεία με λεβοθυροξίνη (σε μελέτες μετα-ανάλυσης), δεν φαίνεται να οδηγεί σε βελτίωση της επιβίωσης ή σε ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Υπάρχουν όμως μερικές ενδείξεις ότι μπορεί να βελτιώνει κάποιες παραμέτρους του λιπιδαιμικού προφίλ και της λειτουργίας της ΑΡ κοιλίας (21,22). Στους ασθενείς που αναφέρονται στην παρούσα μελέτη, έλαβαν θεραπεία αυτοί που παρουσίασαν κλινική συμπτωματολογία (3 από τους 4 με TSH > 10 μIU/ml), οι

59

Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο

οποίοι κατά τη γνώμη μας έχουν απόλυτη ένδειξη θεραπείας υποκατάστασης και αυτοί με τιμές TSH > 10 μIU/ml, όπως προτείνεται από τα τρέχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα (21). Επιπλέον ένας αριθμός ασθενών θεραπεύτηκε με πρωτοβουλία ενδοκρινολόγων (λόγω οριακών τιμών TSH, αλλά και συνυπαρχόντων προβλημάτων, όπως με υπερχοληστερολαιμία, μικρή ηλικία < 2 ετών ή με νευροαναπτυξιακά προβλήματα). Όλοι απάντησαν καλά στη θεραπεία με επαναφορά της κλινικής εικόνας και των εργαστηριακών παραμέτρων στο φυσιολογικό, σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα. Δεν έλαβαν θεραπεία υποκατάστασης ολιγάριθμοι ασθενείς με TSH >10 μIU/ml (χωρίς συμπτωματολογία ή με συνυπάρχουσες επιβαρυντικές καταστάσεις), γιατί στην επανάληψη των μετρήσεων σε μικρό χρονικό διάστημα έδειξαν πτωτική πορεία της TSH. Δεδομένου της ομοιότητας της συμπτωματολογίας του υποθυρεοειδισμού με κάποιες από τις γνωστές παρενέργειες του ΒΝ, είναι πολύ σημαντικό να εξετάζονται τόσο οι κλινικές όσο και οι εργαστηριακές παράμετροι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΒΝ. Θεωρούμε και εμείς ότι η έναρξη θεραπείας υποκατάστασης πρέπει να εξατομικεύεται απόλυτα, ανάλογα με το ατομικό ιστορικό, τη γενική κατάσταση της υγείας και τις εργαστηριακές παραμέτρους του κάθε ασθενούς. Η διαταραχή στη θυρεοειδική λειτουργία φαίνεται να σχετίζεται αποκλειστικά με τη χορήγηση του ΒΝ καθώς η TSH και η fT4 επανέρχονται στα φυσιολογικά επίπεδα μετά την απόσυρση του φαρμάκου (7,14) Στην παρούσα μελέτη, 6 από τα παιδιά που έχουν διακόψει προς το παρόν το ΒΝ, ανέκτησαν φυσιολογικές εργαστηριακές παραμέτρους σύντομα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συμπερασματικά: H θεραπεία με ΒΝ φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά τη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα σε ασθενείς με επιληψία. Λόγω του ότι είναι συνήθως μια ασυμπτωματική κατάσταση που αποκαλύπτεται μόνο από εργαστηριακό έλεγχο, θεωρούμε ότι επιβάλλεται η αξιολόγηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα πριν την έναρξη θεραπείας με ΒΝ και σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκειά της. Πριν από την έναρξη θεραπείας υποκατάστασης με λεβοθυροξίνη σε παιδιά με υποκλινικό υποθυρεοειδισμό, θεωρούμε ότι εκτός από πολύ καλή ανασκόπηση του ιστορικού και πλήρη φυσική εξέταση του ασθενή, πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις σε μικρό χρονικό διάστημα (ιδανικότερα μέσα σε 2 εβδομάδες, και σίγουρα όχι σε περισσότερο από 3 μήνες) προκειμένου να επιβεβαιώνεται ότι τιμές αυτές επιμένουν εκτός φυσιολογικών τιμών, δεδομένου ότι διαπιστώθηκε ένα μεγάλο ποσοστό αυτόματης επαναφοράς στα φυσιολογικά όρια. Θεωρούμε ότι πρέπει να γίνεται έλεγχος της TSH και των θυρεοειδικών ορμονών πριν την έναρξη της θεραπείας, τον 1ο μήνα, στους τρεις μήνες και μετά ανά εξάμηνο, μέχρι και τη διακοπή της. Επίσης προτείνουμε να λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης όλοι οι συμπτωματικοί ασθενείς, αν και πολλά από τα συμπτώματα του ΥΥ αλληλοεπικαλύπτονται με αυτά των παρενεργειών του ΒΝ, και πρέπει να είμαστε πολύ προσεκτικοί στην εκτίμησή τους. Επίσης προτείνουμε να λαμβάνουν οι ασθενείς με υψηλές τιμές TSH>10μIU/ml, ιδιαίτερα οι μικρότεροι των 2 ετών ή αυτοί με συνυπάρχοντα νευροαναπτυξιακά προβλήματα ή υπερχοληστερολαιμία. Θεωρούμε ότι δε χρήζουν ελέγχου οι ασθενείς που έχουν διακόψει το ΒΝ, δεδομένου του ευθυρεοειδισμού που επανέρχεται πολύ σύντομα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Τέλος θα ήταν χρήσιμο να υπάρξουν πολυκεντρικές προοπτικές μελέτες στην παιδική ηλικία, προκειμένου να καθοριστούν μεταξύ των άλλων (εκτίμηση της επίδρασης του ΒΝ στη θυρεοειδική λειτουργία, ενδείξεις έναρξης θεραπείας υποκατάστασης) και οι παράγοντες κινδύνου, καθώς είναι θέμα που δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί στη βιβλιογραφία.

60

Βιβλιογραφία 1. Tanaka K, Yaokoyama S, Κomatsy Μ, Konishi H, Momota K, Matsuo T. Thyroid function in children with long-term anticonvulsant treatment. Pediatr Neurosci 1987; 13 (2): 90-94.

2. Isojärvi JI, Pakarinen AJ, Myllylä VV. Thyroid function with antiepileptic drugs.

Epilepsia. 1992; 33(1):142-148.

3. Rao P, Madhav Natu S, Mati Goel M, Ali B. Valproate-induced subclinical hypothyroidism. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2008; 20(1):111-112.

4. Eirís - Puñal J, Del Río - Garma M, Del Río - Garma MC, Lojo - Rocamonde S, NovoRodríguez I, Castro - Gago M. Long-term treatment of children with epilepsy with valproate or carbamazepine may cause subclinical hypothyroidism. Epilepsia. 1999; 40(12):1761-1766.

5. Verrotti A, Basciani F, Morresi S, Morgese G, Chiarelli F. Thyroid hormones in epileptic children receiving carbamazepine and valproic acid. Pediatr Neurol. 2001; 25(1):43-46.

6. Verrotti A, Di Corcia G, Trotta D, Chiarelli F. Thyroid function in children treated with antiepileptic drugs: effects of treatment withdrawal. Ital J Pediatr 2003; 29:242-246.

7. Vainionpää LK, Mikkonen K, Rättyä J, Knip M, Pakarinen AJ, Myllylä VV, et al. Thyroid function in girls with epilepsy with carbamazepine, oxcarbazepine,or valproate monotherapy and after withdrawal of medication. Epilepsia 2004; 45(3):197-203.

8. Cansu A, Serdaroğlu A, Camurdan O, Hirfanoğlu T, Bideci A, Gücüyener K. The evaluation of thyroid functions, thyroid antibodies, and thyroid volumes in children with epilepsy during short-term administration of oxcarbazepine and valproate.

Epilepsia 2006;47(11):1855-1859.

9. Hirfanoglu T, Serdaroglu A, Camurdan O, Cansu A, Bideci A, Cinaz P,et al. Thyroid function and volume in epileptic children using carbamazepine, oxcarbazepine and valproate. Pediatr Int. 2007; 49(6):822-826.

10. Castro-Gago M, Novo-Rodríguez MI, Gómez-Lado C, Rodríguez-García J, Rodríguez-Segade S, Eirís-Puñal J. Evolution of subclinical hypothyroidism in children treated with antiepileptic drugs. Pediatr Neurol. 2007; 37(6): 426-430.

11. Mikati MA, Tarabay H, Khalil A, Rahi AC, El Banna D, Najjar S. Risk factors for development of subclinical hypothyroidism during valproic acid therapy. J Pediatr 2007; 151(2):178 - 181.

12. Verrotti A, Laus M, Scardapane A, Franzoni E, Ciarelli F. Thyroid hormones in children with epilepsy during long- term administration of carbamazepine and valproate. Eur J Endocrinol 2009;160 (1): 81- 86.

13. Caksen H, Dulger H, Cesur Y, Odabas D, Tuncer O, Atas B. No effect of longterm valproate therapy on thyroid and parathyroid functions in children. Intern J Neurosci 2002; 112:1371- 1374.

14. Attilakos A, Katsarou E, Prassouli A, Mastroyanni S, Voudris K, Fotinou A, et al.

Thyroid function in children with epilepsy treated with sodium valproate monotherapy: a prospective study Clinical Neuropharm 2009; 32:32-34.

15. Sahu J, Gulati S, Kabra M, Arya R, Sharma R, Gupta N, et al. Evaluation of subclinical hypothyroidism in ambulatory children with controlled epilepsy on valproate monotherapy. J Child Neurology 27 (5) 594-597.

61

Διαταραχές θυρεοειδικής λειτουργίας παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια θεραπείας με βαλπροϊκό νάτριο

16. Kim SH, Chung HR, Kim SH, Lim BL, Chae JH, Kim KJ, et al. Subclinical hypothyroidism during valproic acid therapy in children and adolescents with epilepsy.

Neuropediatrics 2012; 43 (3):135-139.

17.Augun F, Ekili B, Aydinli N, Aydin BK, Bas F, Tatli B. Thyroid hormones in children on antiepileptic therapy. Int J Neurosci. 2012 ;122 (2):69-73.

18. Σινάνη Ο, Νάκου Ι, Μπαϊρακτάρη Ε, Τσατσούλης Α, Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α, Τζούφη Μερόπη. Η θυρεοειδική λειτουργία παιδιών με επιληψία κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας αγωγής με βαλπροικό νάτριο (Depakine). Περιλήψεις 9ου Πανελληνίου Παιδονευρολογικού Συνεδρίου, Ξενοδοχείο Crown Plaza, Αθήνα, 1213 Δεκεμβρίου 2009, ΑΑ 05: σελ30.

19. Deepak K, Nikhil T Overt and subclinical hypothyroidism: Who to treat and how.

Therapy in practice 2012; 72 (1):17-33.

20. Fatourechi V. Subclinical hypothyroidism: how should it be managed? Treat Endocrinol. 2002; 1 (4): 211-216.

21. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, etal. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004;291(2):228-238.

22.Villar HC, Saconato H,Valente O, Atallah AN. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2007; 18 (3):CD003419.

23. Loscher W, Schmidt D. Increase of human plasma GABA by sodium valproate.

Epilepsia 1980;21 (6) :611-615.

62

63

ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ

PRACTICAL ISSUE Γραμμωτοί Κώδικες - Barcodes στον Τομέα Της Υγείας Παπαδοπούλου Μαγδαληνή

Περίληψη Παπαδοπούλου Μαγδαληνή Παιδίατρος - Νεογνολόγος, Επιμελήτρια ΜΕΝΝ - Γενικό Νοσοκομείο Νίκαιας Πειραιά “Άγιος Παντελεήμων” - Κάτοχος Μεταπτυχιακού τίτλου MSC στη Διοίκηση της Υγείας του Οικονομικού Παν/μίου Πειραιά

Η ύπαρξη των γραμμωτών κωδικών (Barcodes) ως μια νέα τεχνολογική πρόοδος στον τομέα της υγείας μπορεί να επιφέρει πολλά πλεονεκτήματα στα συστήματα παροχής υπηρεσιών υγείας περίθαλψης και στους χρήστες αυτών. Μια νέα τεχνολογική εφαρμογή από τον τομέα του εμπορίου έρχεται να διεισδύσει με μεγάλη επιτυχία στον τομέα της υγείας με απώτερο στόχο να βελτιώσει τις διαδικασίες στο χώρο του νοσοκομείου, να εξασφαλίσει καλύτερη ποιότητα και ταχύτητα στις παρεχόμενες υπηρεσίες υγείας, να μειώσει τον φόρτο εργασίας των επαγγελματιών υγείας, να μειώσει τα ιατρικά λάθη, να διασφαλίσει την υγεία των ασθενών, να μειώσει την φαρμακευτική δαπάνη και τα αλόγιστα οικονομικά κόστη των νοσοκομειακών μονάδων.

Λέξεις Κλειδιά: Γραμμωτοί Κώδικές, Υγεία, Ιατρικά λάθη, Νοσοκομειακές

Μονάδες, Φάρμακα

The use of barcodes in health Papadopoulou Magdalini, MSC

Abstract Papadopoulou Magdalini, MSC Pediatrician - Neonatologist, Registrar NICU, General Hospital of Nikaia “Agios Panteleimon”, Piraeus

The use of barcodes in health can bring many benefits to the health care systems and their users. A new technological application from the field of trade is to penetrate with great success in the health sector with the ultimate aims to improve procedures in hospitals to ensure better quality and speed in health services to reduce the workload of health professionals to reduce medical errors, to ensure patient health, to reduce the pharmaceutical costs and wasteful economic costs of hospital units.

Keywords: Bar codes, Health, Medical Errors, Hospital Units, Medicines Εισαγωγή Οι γραμμωτοί κώδικες αποτελούν τεχνολογική εξέλιξη ως μέσο ταυτοποίησης προϊόντων που επιτρέπει μέσω της εφαρμογής του στον τομέα της Υγείας να μειωθούν τα ιατρικά λάθη που απειλούν την ασφάλεια των ασθενών και προσθέτουν δαπάνες στον ιατρικο-φαρμακευτικό τομέα. Σήμερα αναδεικνύεται η σπουδαιότητα της τεχνολογίας των γραμμωτών κωδικών στον τομέα της Υγείας καθώς ενισχύει την εξοικονόμηση οικονομικού κόστους για το σύστημα υγείας αλλά και μπορεί να σώσει ζωές κατά την εφαρμογή του (1).

Barcode: Ορισμός & ιστορία Ο Γραμμωτός Κώδικας ή Ραβδωτός Κώδικας ή Ραβδοκώδικας ή Ενιαίος Κώδικας Προϊόντος (Barcode) καλείται η εφαρμογή οπτικής αναγνώρισης που συγκροτείται από ένα άθροισμα παράλληλων ανισόπαχων γραμμών που περικλείει πληροφορίες αναφορικά με ένα προϊόν στο οποίο και αναγράφεται. Ο Barcode απαρτίζεται από σύνολο γραμμών και αριθμών που ισοδυναμούν με την περιγραφή, τα γνωρίσματα ενός προϊόντος, την τιμολόγησή του, το χρόνο λήξης, το απόθεμα, τον κωδικό της παρτίδας παράγωγής του κ.ά. Επίσης, αποτελεί ένα σημαντικό όπλο στη διευκόλυνση της επικοινωνίας μεταξύ επιχειρήσεων καθώς συντελεί στην αυτοματοποίηση

64

Αλληλογραφία Μαγδαληνή Παπαδοπούλου Ριζούντος 90, Τ.Κ. 167 77, Ελληνικό, Αθήνα τηλ.: 6974753589 e-mail: magpapadopoulou@ yahoo.gr Correspodence Magdalini Papadopoulou Rizoudos 90, 167 77, Elliniko, Athens Tel: 6974753589 E-mail: magpapadopoulou@ yahoo.gr

και διεξαγωγή χωρίς λάθη μιας πληθώρας επιχειρηματικών διαδικασιών, όπως η παραλαβή προϊόντων στις αποθήκες και η αυτόματη ενημέρωση των αντίστοιχων μηχανογραφικών εφαρμογών (2, 3, 4). Ο Barcode αποτελεί μία εφαρμογή που ανήκει στην κατηγορία των τεχνολογιών Αυτόματης Αναγνώρισης Στοιχείων και Κτήσης Δεδομένων (Automatic Identification and Data Capture - AIDC) (2) και έχει πολλά θετικά χαρακτηριστικά όπως: αναγνωσιμότητα, πολλαπλή ανάγνωση, εύρος συμβολισμών, αντοχή στη φθορά, διασύνδεση, επιτάχυνση εργασιών, διαχείριση ευπαθών προϊόντων (5). Υπάρχουν πολλά είδη γραμμωτού κώδικα EAN 13 (European Article Numbering), EAN 8, EAN 128, UPC (Universal Product Code), ITF, ISBN (International Standard Book Numbering), ISSN (International Standard Serial Numbering), PDF 417, CODE 39 (6). Ο Γραμμωτός Κώδικας αποτελεί μια τεχνολογία εμπορίου που εμφανίστηκε και εφαρμόστηκε για πρώτη φορά στις ΗΠΑ στα τέλη του 1960 (7). Η πρώτη χρήση των barcodes καταγράφεται στη σήμανση σιδηροδρομικών οχημάτων αλλά δεν έτυχαν ευρείας αποδοχής μέχρι τη χρησιμοποίησή τους στα ταμεία των πολυκαταστημάτων όπου η χρήση τους πλέον είναι σε παγκόσμιο επίπεδο. Ιστορικά, η πρώτη σάρωση του πλέον πανταχού παρόντος barcode πραγματοποιήθηκε σε ένα πακέτο τσίχλες της εταιρείας Wrigley τον Ιούνιο του 1974 (8, 9).

Τεχνολογία Barcode Στην Υγεία Τα οφέλη από τη χρήση της τεχνολογίας Barcode στον τομέα της Υγείας είναι σημαντικά καθώς είναι δυνατό να προληφθούν πολλά σημαντικά ιατρικά λάθη. Ενδεικτικό του προβλήματος αποτελεί η ανησυχία Αμερικανών πολιτών για την ποιότητα της φροντίδας που λαμβάνουν όταν καταφεύγουν σε ένα νοσοκομείο ή σε ένα ιατρό, καθώς ιατρικά λάθη πραγματοποιούνται με αντίκτυπο σε ανθρώπινες ζωές και οικονομικό κόστος. Παραδειγματικά η FDA δημοσίευσε για το 2006 500.000 ιατρικά λάθη με 98.000 θανάτους και 93 δις δολάρια κόστος (10). Ειδικότερα, η Αμερικανική Εταιρεία Συστημάτων Υγείας Φαρμακοποιών (American Society of Health Systems Pharmacists) επεσήμανε πως περισσότεροι από τους μισούς Αμερικανούς ανησυχούν ότι σε επίσκεψή τους στο νοσοκομείο υπάρχει πιθανότητα να τους δοθεί λάθος φάρμακο (61%) και αν τους δοθούν δύο ή περισσότερα φάρμακα που ίσως αλληλεπιδράσουν με αρνητικό τρόπο (58%) (11, 12). Επίσης, ο οργανισμός Healthcare Information and Management Systems Society αποκάλυψε πως 25% των Αμερικανών έχουν λάβει, ή γνωρίζουν κάποιο μέλος της οικογένειάς τους ότι έχει λάβει λάθος φαρμακευτικό σκεύασμα από επαγγελματία υγείας (13). Λάθη στον τομέα της υγείας παρατηρούνται σε πολλούς τομείς όπως στην εγγραφή των ιατρικών φακέλων, στην κατανόηση των εντολών των ιατρών, στην αξιολόγηση των ασθενών αλλά και στη συνταγογράφηση. Τα λάθη αυτά μεταφράζονται σε απώλεια εισοδήματος των ασθενών, σπατάλη οικονομικών πόρων του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης και σε απώλειες ανθρώπινων ζωών (14). Η χρήση των barcodes βοηθά στην αποφυγή ιατρικών λαθών καθώς στοχεύει στην ορθή αξιολόγηση των ασθενών και στην προσεκτική χορήγηση φαρμάκων, στοιχεία που συντελούν στην περιφρούρηση της ασφάλειας της υγείας των ασθενών (15, 16). Μάλιστα ο Healthcare Information and Management Systems Society δημοσίευσε πως το 73% των Αμερικανών ασθενών θεωρούν ιδιαίτερα ωφέλιμη τη χρήση barcodes καθώς αυξάνεται η ασφάλειά τους λόγω της μείωσης των ιατρικών σφαλμάτων που οφείλονται ακόμα και σε απλές δυσανάγνωστες χειρόγραφες συνταγογραφήσεις (17), στοιχείο με το οποίο συμφωνεί και παλαιότερη έρευνα των Chua και των συνεργατών του (18). Επίσης, η χρήση των barcodes είναι ωφέλιμη καθώς μπορεί να βελτιώσει την ασφάλεια των διαδικασιών καθώς συνδέει τη φαρμακευτική αγωγή με τη χορήγηση, ταυτόχρονα ελέγχει την ταυτότητα του ασθενή και δημιουργεί ιστορικό ελέγχων με αυτόματη σήμανση χρόνου με αποτέλεσμα την περαιτέρω παρακολούθηση των

65

Γραμμωτοί Κώδικες - Barcodes στον Τομέα Της Υγείας

τάσεων στη χορήγηση φαρμάκων (15). Ακόμη, τα barcodes χρησιμοποιούνται στα κρεβάτια των ασθενών ώστε να καθοδηγήσουν τους επαγγελματίες, παρέχοντας δυνατότητα διασύνδεσης με το φάκελο υγείας και έγκαιρη ενημέρωση αυτού για θέματα όπως αλλεργίες, διαφοροποιήσεις σε δοσολογίες της φαρμακευτικής αγωγής, ιατρικές κατευθύνσεις κ.ά. (19). Είναι δυνατό τα ίδια τα συστήματα να συνδεθούν με φαρμακευτικές βάσεις δεδομένων ώστε να σημάνει ειδοποίηση σε περιπτώσεις αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα, υπερδοσολογιών κ.ά. (20). Τα barcodes προσφέρουν πλεονεκτήματα στo σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Μέσω της χρήσης τους, τα δεδομένα μπορούν να διαμοιραστούν σε όλα τα τμήματα, αλλά και να οδηγήσουν σε εξοικονόμηση οικονομικών πόρων, βελτίωση της αποτελεσματικότητας και ενίσχυση της φροντίδας του ασθενούς. Περαιτέρω, προσφέρουν ένα μέσο για βελτίωση διοικητικών καθηκόντων, επιτάχυνση διαδικασιών όπως παραγγελίες, συντήρηση αποθεμάτων, έλεγχος εγγράφων, τιμολόγηση, αποτελεσματικότητα ροής εργασίας (21) και μείωση του φόρτου εργασίας των επαγγελματιών υγείας (22).

Χρήση Barcodes στην Υγεία στις ΗΠΑ: FDA & JACHO Πολλοί φορείς υγειονομικής περίθαλψης στις ΗΠΑ έχουν προσχωρήσει σε έναν κοινό στόχο για τον καθορισμό προτύπων για την ορθή εκτέλεση των συνταγών και τη συσκευασία των φαρμάκων που θα βελτιώσει την ακρίβεια των φαρμακευτικών χορηγήσεων όπως η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (US Food and Drug Administration - FDA), η Ομοσπονδία Αμερικανικών Νοσοκομείων (Federation of American Hospitals - FAH), το Εθνικό Συντονιστικό Συμβούλιο Για Την Αναφορά Σφαλμάτων Σε Φάρμακα (National Coordinating Council for Medication Error Reporting - NCCMERP) και η Αμερικανική Κοινότητα των Φαρμακοποιών Του Συστήματος Υγείας (American Society of Health - System Pharmacists - ASHP). Ειδικότερα, η FDA και η Κοινή Επιτροπή Για Τη Διαπίστευση Των Οργανισμών Υγείας (The Joint Commission On Accreditation of Healthcare Organizations - JCAHO) έχουν επισημάνει την σπουδαιότητα της υιοθέτησης και της χρήσης των barcodes ως εργαλείο βελτίωσης της ασφάλειας των ασθενών (23). Η FDA ασχολήθηκε με την ταυτοποίηση των φαρμάκων. Εξέδωσε πρότυπα βάσει των οποίων οι κατασκευαστές φαρμάκων πρέπει να υιοθετήσουν την χρήση barcodes, το οποίο έγινε πράξη από τον Απρίλιο του 2006 στα πιο ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα και σε ευπαθή προϊόντα (όπως το αίμα). Τα πρότυπα της FDA καθορίζουν πως τα νέα φάρμακα πρέπει να λαμβάνουν barcode εντός 60 ημερών από την έγκριση τους, που πρέπει να περιέχει τουλάχιστον τον αριθμό του Εθνικού Κώδικα Φαρμάκων (National Drug Code - NDC), που είναι μοναδικός και αναγνωριστικός για τη φαρμακευτική αγωγή και σε περίπτωση συστατικών αίματος, που θα χρησιμοποιηθούν σε μετάγγιση, πρέπει να περιλαμβάνουν το αναγνωριστικό εγκατάστασης, τον αριθμό παρτίδας για το δότη, τον κωδικό του προϊόντος, το δωρητή, ΑΒΟ και Rh. Η FDA εκτίμησε ότι η εφαρμογή των προτύπων θα οδηγήσει σε μείωση 50% της λανθασμένης φαρμακευτικής αγωγής, εξοικονόμηση 100 δις δολαρίων και μείωση προσφυγών για ατασθαλίες και διεκδικούμενα ασφάλιστρα. Αχίλλειος πτέρνα της FDA είναι η ύπαρξη barcodes σε κάθε δοσολογία σε όλα τα φαρμακευτικά σκευάσματα, με αποτέλεσμα να δημιουργείται ένα θέμα καθώς δεν απαιτείται από τους κατασκευαστές να παρέχουν εφάπαξ δόσεις φαρμάκων με barcode, αλλά τον τοποθετούν μόνο στην εξωτερική συσκευασία τους. Έτσι, σε νοσοκομεία που απαιτείται η χορήγηση μιας δοσολογίας ενός φαρμάκου που προέρχεται από “ανοικτή” συσκευασία, υπάρχει κίνδυνος να απολεσθεί ο barcode. Επιπλέον, η FDA δεν έχει δικαιοδοσία να επιβάλλει στις Μονάδες Παροχής Υπηρεσιών Υγείας τη χρήση barcode (24). Η JCAHO από το 2007 μέσω της χορήγησης διαπίστευσης για την εφαρμογή τεχνολογιών barcode στα αμερικανικά νοσοκομεία βοήθησε περαιτέρω στην

66

ασφάλεια των ασθενών. Η JCAHO καθιέρωσε ως υποχρεωτική την εφαρμογή barcode στα νοσοκομεία για να εξασφαλίσει την ορθή φαρμακευτική αγωγή με ακρίβεια στη δοσολογία και στη χορήγηση. Η JCAHO επέβαλε τη χρήση barcode με μορφή ταινίας στον καρπό του νοσηλευόμενου ώστε ο barcode να σαρώνεται πριν την οποιαδήποτε χορήγηση φαρμάκου ή βιολογικού υλικού (25, 26). Εν ολίγοις, η FDA και η JCAHO προσπάθησαν να επιβάλουν την υιοθέτηση τεχνολογιών barcode στις μονάδες υγειονομικής περίθαλψης με απώτερους στόχους την ανάδειξη της αναγκαιότητάς τους και την ενασχόληση των μονάδων με την αναθεώρηση των απαιτήσεων, την αξιολόγηση, την ανάπτυξη και την ολοκλήρωσή τους.

Ελληνική Πραγματικότητα Στην Ελλάδα με την υπουργική απόφαση ΓΎ/149/12 (ΦΕΚ 545/ΕΓ/1-3-2012) καθιερώθηκε η χρήση barcode με τη μορφή ταινίας γνησιότητας των φαρμάκων (27). Σύμφωνα με το 1ο άρθρο της υπουργικής απόφασης κάθε φαρμακευτικό σκεύασμα που κυκλοφορεί στην Ελληνική επικράτεια πρέπει να φέρει ταινία γνησιότητας, που να είναι επικολλημένη υποχρεωτικά στην εξωτερική συσκευασία, με υποχρέωση των κατόχων άδειας κυκλοφορίας (Κ.Α.Κ.), παράλληλης εισαγωγής και έκτακτης εισαγωγής φαρμάκων. Η ταινία γνησιότητας εκδίδεται υποχρεωτικά από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Ε.Ο.Φ.), ο οποίος τις διανέμει χωρίς οικονομικό κόστος στους κατόχους άδειας. Στο κατασκευαστικό μέρος, η ταινία δημιουργείται σε ειδικό χαρτί με υδατογράφηση, με το εθνόσημο και την ονομασία Ε.Ο.Φ., εμφανή στην υπεριώδη ακτινοβολία με τη μορφή διπλής αυτοκόλλητης ετικέτας, αποτελούμενη από ένα ή περισσότερα τμήματα με διαστάσεις 40mm x 24mm. Ο Ε.Ο.Φ. εκτυπώνει πάνω στην ταινία έναν 12ψήφιο Μοναδικό Σειριακό Αριθμό με μορφή γραμμωτού κώδικα (Barcode) “ΕΑΝ” 13 που αναγράφεται αριθμητικά και τυπώνεται με ανεξίτηλα χρώματα στα στρώματα της ταινίας ώστε να μείνει πάνω στη συσκευασία μετά την αποκόλλησή της. Σύμφωνα με το 2ο άρθρο της υπουργικής απόφασης κάθε κάτοχος άδειας κυκλοφορίας, άδειας παράλληλης εισαγωγής και άδειας έκτακτης εισαγωγής φαρμάκων οφείλει να υποβάλλει στον Ε.Ο.Φ. το 1ο δεκαήμερο του Νοεμβρίου και Μαΐου κάθε έτους, την πρόβλεψη των αναγκών του σε ταινίες γνησιότητας για τους έξι μήνες (Ιανουάριος - Ιούνιος, Ιούλιος - Δεκέμβριος) που ακολουθούν. Ο Ε.Ο.Φ. κατοχυρώνει και εκχωρεί στους κατόχους αδείας τις ταινίες που απαιτούνται με βάση τις προβλέψεις που του απέστειλαν και για την εκπλήρωση αυτών συμπεριλαμβάνει στον ετήσιο προϋπολογισμό του τις δαπάνες που απαιτούνται για έκδοση, διακίνηση, αποθήκευση, φύλαξη, διαχείριση των ταινιών γνησιότητας. Τέλος, οι κάτοχοι άδειας κυκλοφορίας, άδειας παράλληλης εισαγωγής και άδειας έκτακτης εισαγωγής φαρμάκων υποχρεούνται: 1. Να επικολλούν την ταινία γνησιότητας στην εξωτερική συσκευασία των φαρμακευτικών σκευασμάτων και να αναγράφουν σ’ αυτήν ευανάγνωστα στοιχεία όπως την άδεια κυκλοφορίας, την ονομασία του φαρμάκου, τη μορφή και την περιεκτικότητα. Ακόμη, πρέπει να εκτυπώνουν τον κωδικό αριθμό του προϊόντος ο οποίος παραδίδεται από τον Ε.Ο.Φ. σε μορφή γραμμωτού κώδικα (Barcode) “ΕΑΝ” 13. Η επικόλληση της ταινίας γνησιότητας πρέπει να πραγματοποιείται σε σειρά, ανά παρτίδα και για τα παραγόμενα ή συσκευαζόμενα φαρμακευτικά σκευάσματα μετά την ολοκλήρωση της συσκευασίας όλης της παρτίδας και όχι ανά τμήματα. Η όλη διαδικασία επικόλλησης των ταινιών γνησιότητας πραγματοποιείται σε νόμιμα αδειοδοτημένους χώρους.

2. Να δηλώνουν στον Ε.Ο.Φ., στο τέλος κάθε μήνα, τον αριθμό των ταινιών γνησιότητας που μεταχειρίστηκαν για τα φαρμακευτικά σκευάσματά τους ανά παρτίδα και κωδικό προϊόντος Ε.Ο.Φ., υπολογίζοντας και τις φθορές κατά την επικόλληση (φύρα) που δεν πρέπει να υπερβαίνει το 3% του συνόλου των

67

Γραμμωτοί Κώδικες - Barcodes στον Τομέα Της Υγείας

Συμπεράσματα

Βιβλιογραφία

παραδοθέντων ταινιών, κάθε φορά, τεμαχίων ταινιών γνησιότητας.

3. Να επιστρέφουν, σε διακοπή των εργασιών τους, τις ταινίες γνησιότητας που δεν μεταχειρίστηκαν ή όταν ζητηθεί αυτό από τον Ε.Ο.Φ. για αντικατάσταση (πχ. αλλαγή χρώματος) ή σε τροποποίηση της άδειας κυκλοφορίας ως προς την αλλαγή της κατάταξης (τρόπου διάθεσης) των φαρμακευτικών σκευασμάτων (27). Στην Ελλάδα η χρήση ταινίας γνησιότητας με το διπλό barcode με μοναδικό σειριακό αριθμό στις συσκευασίες των φαρμάκων εξασφαλίζει το αυθεντικό φάρμακο με γνώμονα την αποφυγή της ύπαρξης στην αγορά πλαστών φαρμάκων, μάλιστα, από τον Οκτώβριο του 2009 οι ευρωπαϊκές φαρμακοβιομηχανίες κάνουν πράξη ένα πιλοτικό πρόγραμμα στη Σουηδία για ένα σύστημα κωδικοποίησης κατά των πλαστών φαρμάκων που υποστηρίζεται από τον Σύνδεσμο Ευρωπαϊκών Φαρμακευτικών Επιχειρήσεων (EFPIA) και τον Σύνδεσμο Φαρμακευτικών Επιχειρήσεων Ελλάδας (ΣΦΕΕ) (28). Στην χώρα μας η χρήση barcodes δεν χρησιμοποιείται στις νοσοκομειακές μονάδες με τα αντίστοιχα οφέλη όπως στις ΗΠΑ. Υπάρχει μια μελλοντική σκέψη για τη χρήση τους στο Γενικό Νοσοκομείο Παίδων Παν.& Αγλαΐας Κυριακού το οποίο έχει εγκαταστήσει το Ολοκληρωμένο Πληροφοριακό Σύστημα “Ασκληπιός” στα πλαίσια του οποίου θα λειτουργήσει σύστημα εκτύπωσης ετικετών barcodes στο Γραφείο Κίνησης με τον αριθμό μητρώου του ασθενή (29).

Τα barcodes παρέχουν σημαντική βοήθεια στους επαγγελματίες Υγείας καθώς προσφέρουν ταχύτητα στην εξυπηρέτηση των ασθενών, με άμεσο αποτέλεσμα τη μείωση των σφαλμάτων και τη συμμόρφωσή τους με τα κανονιστικά πρότυπα και την παροχή ποιοτικότερων υπηρεσιών υγειονομικής περίθαλψης. Επίσης, οι θετικές επιπτώσεις των barcodes στην Υγεία είναι πολύ περισσότερες, όπως: 1. αναβαθμισμένη ποιότητα ιατρο-φαρμακευτικής περίθαλψης, 2. αποφυγή θανάτων ασθενών, 3. αύξηση αποδοτικότητας των επαγγελματιών υγείας στις υπηρεσίες υγειονομικής περίθαλψης, 4. αυτοματοποίηση διαδικασιών με μείωση του χρονικού πλαισίου ροής αυτών, 5. βελτίωση παραγωγικότητας, 6. ηλεκτρονική επαλήθευση πληροφοριών ανεξάρτητα από το χώρο και το χρόνο, 7. μείωση γραφειοκρατίας, 8. μείωση λαθών κατά τη χορήγηση φαρμάκων, 9. μη επιβάρυνση του προσωπικού λόγω καλύτερης εργονομίας και ευκολότερης διαχείρισης συσκευών, 10. ορθότερη διαχείριση φαρμακευτικής αγωγής, 11. πρόσβαση επαγγελματιών Υγείας στο μηχανογραφημένο σύστημα αρχείων, 12. συλλογή πληροφοριών με ακριβή τρόπο από ιατρικό προσωπικό, 13. ταχύτερες καθημερινές διεργασίες σε μονάδες παροχής υπηρεσιών Υγείας, 14. ταχύτερη λήψη αποφάσεων σε δύσκολες περιπτώσεις ασθενών. Όλα τα παραπάνω αναδεικνύουν τη σημαντικότητα της χρήσης barcodes στον τομέα της Υγείας.

1. Нealth Industry Business Communications Council. Implementation Guide for the Use of Bar Code Technology in Healthcare; 2003: http://www.mckesson. com/static_files/McKesson.com/CorpBrand/Medication%20Safety/Implementation_guide.pdf 2. Δουκίδης Γ, Δράκος Β, Θεμιστοκλέους Μ. Ηλεκτρονικό εμπόριο, Αθήνα: Εκδόσεις Νέων Τεχνολογιών, 2001, σελ. 45.

68

3. Ellram L, LaLonde B, Weber MM. Retail Logistics. International Journal of Physical Distribution and Logistics Management 1999; 29: 477-494.

4. Παπαβασιλείου Ν, Μπάλτας Γ. Διοίκηση Δικτύων Διανομής & Logistics, Αθήνα: Εκδόσεις Rosili. 2003, σελ. 159.

5. Αρβανιτογιάννης ΙΣ, Τζούρος Ν. Το νέο πρότυπο ποιότητας & ασφάλειας τροφίμων ISO 22000. Παρουσίαση & Ερμηνεία, Αθήνα: Εκδόσεις Σταμούλης, 2006, σελ. 143.

6. Μπερέτας Ι. Αυτοματισμός με χρήση PLC, Αθήνα: Εκδόσεις Τζιόλα, 2002, σελ. 37.

7. Bucklin R, Gupta S. Commercial Use of UPC Scanner Data: Indurty and Academic Perspectives. Marketing Science 1999; 18: 247-273.

8. Seideman Τ. Bar Codes Sweep the World. American Heritage of Invention and Technology, 1993; 8: 1-5.

9. Byrd-Bredbenner C, Bredbenner C. Assessing the home food environment nutrient supply using mobile barcode (Universal Product Code) scanning technology.

Nutrition & Food Science 2010; 40: 305-313.

10. U.S. FDA. FDA to require bar coding of most pharmaceuticals by mid-2006. Am J Health Syst Pharm 2004; 61:644–645.

11. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999: http://www.ashp.org/pr/survey.cfm?cfid=21 604385&CFToken=49077124 12. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999: http://www.ashp.org/pr/survey.cfm?cfid=216 04385&CFToken=49077124.

13. Healthcare Information and Management Systems Society, Vantage Point, 2004; 1: http://www.himss.org/vantagepoint.

14. World Health Organization. Promoting safety of medicines for children, 2007: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/Promotion_safe_ med_childrens.pdf.

15. Holden RJ, Brown RL, Alper SJ, Scanlon MC, Patel NR, Karsh BT. That’s nice, but what does IT do? Evaluating the impact of Barcoded medication administration by measuring changes in the process of care. Int J Ind Ergon 2011; 4:370-379.

16. Holden RJ, Brown RL, Scanlon MC, Karsh BT. Pharmacy workers’ perceptions and acceptance of bar-coded medication technology in a pediatric hospital. Res Social Adm Pharm. 2012; 8:509-22.

17. Healthcare Information and Management Systems Society, RFID and Prescription Medication Dispensing, Vantage Point, 2004: http://www.himss.org/content/ files/vantagepoint/pdf/vantagepoint_1203.pdf.

18. Chua RV, Cordell WH, Ernsting KL, Bock HC, Nyhuis AW. Accuracy of Barcodes versus handwriting for recording trauma resuscitation events. Ann Emerg Med. 1993; 22:1545-50.

19. Sansgiry S, Dwibedi N, Frost C, Dasgupta A, Doan T, Johnson M, Tipton J, Jacob S, Schanafelt C, Snippy A, PHP84 outcomes of bedside-barcode technology intervention on medication administration time in an intensive care unit. Value in Health, 2010; 13: A97.

20. Johansson P., Petersson G., Nilsson G., Personal digital assistant with a barcode reader - A medical decision support system for nurses in home care. International Journal of Medical Informatics. 2010; 79: 232-242.

69

Γραμμωτοί Κώδικες - Barcodes στον Τομέα Της Υγείας

21. Tsai SL, Sun YC, Taur FM, Comparing the working time between Bar-Code Medication Administration system and traditional medication administration system: An observational study, International Journal of Medical Informatics. 2010; 79: 681689.

22. Patterson ES, Cook RI, Render ML. Improving patient safety by identifying side effects from introducing bar coding in medication administration. J Am Med Inform Assoc. 2002; 9: 540-553.

23. U.S. FDA. Federal Register: Bar Code Label Requirement for Human Drug Products and Blood. 2003: www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/03-5205.pdf.

24. Wideman MV, Whittler ME, Anderson, TM. Barcode Medication Administration: Lessons Learned from an Intensive Care Unit Implementation. Advances in Patient Safety, 2005; 3: 437-451.

25. Joint Commission on Accreditation of Health Care Organizations: National Patient Safety Goals. 2003: http://www.jcaho.org/accredited+organizations/ patient+safety/npsg/npsg_03.htm.

26. Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations. Joint Commission Announces Patient Safety Goals. 2002: http://www.jcaho.org/news+room/ news+release+archives/npsg.htm.

27. ΓΎ/149/12 (ΦΕΚ 545/ΕΓ/1-3-2012) Υπουργική Απόφαση, Εφημερίδα της Κυβερνήσεως, τεύχος Β’, Αρ. Φύλλου 545, 1 Μαρτίου 2012.

28. Κωλέτης Θ. Κλάδος Φαρμάκων. Πολύ Σκληρός Για Να Πεθάνει, Χρήμα. 2009; 357: 12-13.

29. Νοσοκομείο Παίδων Παν.& Αγλαΐας Κυριακού, Πληροφοριακό Σύστημα, 2013: http://www.aglaiakyriakou.gr/hospital_e.html.

70

71

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Άσηπτη μηνιγγίτιδα από ιό του δυτικού νείλου (west nile virus) σε παιδί 12 ετών Μιχαηλίδου Ελισάβετ, Αντωνίου Αντωνία, Καβαλιώτης Θ. Ιωάννης

Περίληψη Μιχαηλίδου Ελισάβετ Αντωνίου Αντωνία Καβαλιώτης Θ. Ιωάννης Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Ειδικών Παθήσεων Θεσσαλονίκης

Περιγράφεται περίπτωση άσηπτης μηνιγγίτιδας από ιό του Δυτικού Νείλου (WNV), σε κορίτσι 12 ετών το πρώτο στη χώρα μας. Η ασθενής παρουσίασε εμπύρετο εξανθηματικό νόσημα, αυχεναλγία και κακουχία. Η διάγνωση έγινε στα πλαίσια διερεύνησης της κατάστασης. Η ασθενής αντιμετωπίσθηκε συμπτωματικά, η πορεία της ήταν ομαλή και ιάθηκε χωρίς υπολείμματα.

Λέξεις κλειδιά: ιός Δυτικού Νείλου, άσηπτη μηνιγγίτιδα, παιδί, Ελλάδα

Aseptic meningitis due to west nile virus in a 12-year old child Michailidou Elisavet, Antoniou Antonia, Jοhn Th. Kavaliotis

Abstract Michailidou Elisavet Antoniou Antonia Jοhn Th. Kavaliotis Paediatric Department, Infectious Diseases Hospital, Thessaloniki, Greece

We describe a case of aseptic meningitis secondary to West Nile virus (WNV) infection in a 12 year-old girl, the first one to be reported in Greece. The patient presented with febrile exanthematous disease, accompanied by malaise and neck pain. Diagnosis was made while investigating for the cause of the aseptic meningitis.

Treatment was supportive and the patient recovered uneventfully.

Keywords: West Nile virus, aseptic meningitis, child, Greece Εισαγωγή Ο ιός του Δυτικού Νείλου (WNV) απομονώθηκε για πρώτη φορά το 19371,2, όμως μόλις τη δεκαετία του 1990 απασχόλησε τις υπηρεσίες δημόσιας υγείας με τις πρώτες επιβεβαιωμένες επιδημίες στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ1,2. Στην Ελλάδα φαίνεται ότι ο ιός κυκλοφορούσε ήδη από το δεκαετία του 1980, όπως δείχνουν οροεπιδημιολογικές μελέτες σε ζώα και κατοίκους της Βόρειας Ελλάδας, χωρίς όμως να καταγράφονται επιδημίες3,4. Το καλοκαίρι του 2010 όμως, αυτό άλλαξε με την καταγραφή κλινικών περιπτώσεων λοίμωξης από τον WNV. Πρόκειται για την πρώτη καταγεγραμμένη επιδημία στη χώρα μας με την εμφάνιση 262 επιβεβαιωμένων κρουσμάτων σε κατοίκους κυρίως της Κεντρικής Μακεδονίας. Από τους 262 ασθενείς οι 191 εμφάνισαν σοβαρή νόσο με εκδηλώσεις από το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) (κυρίως εγκεφαλίτιδα/μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, μηνιγγίτιδα και οξεία χαλαρή παράλυση) και 35 από αυτούς κατέληξαν. Οι ασθενείς που κατέληξαν ήταν όλοι υπερήλικες με προβλήματα υγείας. Οι νομοί με το μεγαλύτερο φορτίο ήταν ο ν. Θεσσαλονίκης, ο ν. Πέλλης και ο ν. Ημαθίας, ενώ η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 72 έτη, και μόλις το 5% αφορούσε σε άτομα κάτω των 30 ετών4,5,6,. Ο WNV μεταδίδεται με μολυσμένα κουνούπια και προσβάλλει κυρίως ενηλίκους. Η εκδήλωση κλινικής νόσου στα παιδιά δεν είναι συνήθης 1,2,4. Περιγράφουμε περίπτωση άσηπτης μηνιγγίτιδας από WNV σε παιδί 12 ετών για τους εξής λόγους: α) είναι η πρώτη περίπτωση στην Ελλάδα και β) για να γίνει υπενθύμιση των χαρακτηριστικών της λοίμωξης που μέχρι σήμερα δεν είχε απασχολήσει τους γιατρούς στη χώρα μας και να τονισθεί η καλοήθης πορεία της στα παιδιά.

72

Περιγραφή περίπτωσης Αλληλογραφία Ε. Μιχαηλίδου Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείο Ειδικών Παθήσεων Γρ. Λαμπράκη 13 546 38 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2313308745 e-mail: elisam@otenet.gr Correspodence Ε. Μichailidou Paediatric Department Infectious Diseases Hospital 13 Gr. Lampraki St. 546 38 Thessaloniki tel.: 00302313308745 e-mail: elisam@otenet.gr

Πρόκειται για κορίτσι 12 ετών που εισήχθη στο Νοσοκομείο για εμπύρετο

εξανθηματικό νόσημα.

H έναρξη του πυρετού αναφέρεται 8 ημέρες πριν την εισαγωγή της ασθενούς και το ύψος αυτού έως 39.50 C. Ταυτόχρονα, η ασθενής εμφάνισε έκθυση κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος σε πρόσωπο, κορμό και άκρα. Ο πυρετός διήρκεσε 3 ημέρες και το εξάνθημα υποχώρησε σταδιακά. Μετά 3 ημέρες απυρεξίας, το κορίτσι εμφανίζει εκ νέου υψηλό πυρετό με έντονο ρίγος, συνοδό αυχεναλγία και ερύθημα προσώπου, εξαιτίας των οποίων και προσήλθε στην κλινική μας. Κατά την εισαγωγή η ασθενής εμφάνιζε κακουχία, ερύθημα στις παρειές και το πρόσωπο, ήπιο περιοφθαλμικό οίδημα και μικρούς ψηλαφητούς τραχηλικούς λεμφαδένες άμφω. Η νευρολογική εξέταση ήταν φυσιολογική χωρίς σημεία μηνιγγισμού. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε: λευκοκύτταρα 10.040 mm3 (Πολυμορφοπύρηνα 55%), Ηb 14,7 g/dl, Αιμοπετάλια 181000 mm3, TKE 24 mm, CRP 0,42mg/dl, SGOT 31U/lt, SGPT 25U/lt, Na 140 mEq/L, K 5 mEq/L, Γεν. Ούρων: κφ. Λόγω του εμπυρέτου, της αυχεναλγίας και κακουχίας τέθηκε η υπόνοια της άσηπτης μηνιγγίτιδας και έγινε οσφυονωτιαία παρακέντηση η οποία έδειξε: κύτταρα: 76 mm3, γλυκόζη: 57 mg/dl, λεύκωμα: 67 mg/dl. Τέθηκε η διάγνωση της άσηπτης μηνιγγίτιδας και η ασθενής αντιμετωπίσθηκε συμπτωματικά με ενυδάτωση και αναλγητικά. Επειδή την ίδια περίοδο υπήρχε αύξηση κρουσμάτων εγκεφαλίτιδας από ιό WNV σε ενήλικες της περιοχής από όπου καταγόταν η ασθενής, δόθηκε στα πλαίσια της διερεύνησης και σχετικός ιολογικός έλεγχος που ανέδειξε θετικά IgM και IgG αντισώματα στον ορό και θετικά IgM αντισώματα στο ΕΝΥ για WNV (μέθοδος ELISA). Ο λοιπός εργαστηριακός έλεγχος περιελάμβανε καλλιέργειες αίματος και ΕΝΥ, αντισώματα στον ορό και στο ΕΝΥ για τους ιούς Epstein-Barr, κυτταρομεγαλοϊό, Herpes Simplex, Varicella-Zoster, Echo, Coxsackie καθώς και παρβοϊό και αδενοϊούς και ήταν αρνητικός. Η πορεία της ασθενούς ήταν πολύ καλή. Ο πυρετός υφέθηκε την πρώτη ημέρα νοσηλείας (τέταρτη ημέρα νόσου από το 2ο εμπύρετο). Μετά από 3 ημέρες νοσηλείας η ασθενής εξήλθε σε άριστη γενική κατάσταση, παρέμενε δε υγιής χωρίς προβλήματα και κατά τον επανέλεγχο 15 ημέρες μετά.

Σχόλια Ο ιός του Δυτικού Νείλου (WNV) είναι ένας RNA ιός που ανήκει στο γένος flavivirus της οικογένειας flaviridae και στην αντιγονική ομάδα του ιού της Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας1,2. Απομονώθηκε για πρώτη φορά το 1937 σε γυναίκα ασθενή από την περιοχή της Ουγκάντα δυτικά του Νείλου, από όπου πήρε κα το όνομα του. Αρχικά δε θεωρήθηκε σημαντικό παθογόνο, αφού η νόσος ήταν στην πλειονότητα της ασυμπτωματική. Εντούτοις στην πορεία σημειώθηκαν σποραδικές επιδημίες της νόσου από τον ιό στο Ισραήλ, τη Ν. Αφρική, τη Γαλλία, τη Ρουμανία, και την Ινδία, όπου και αναφέρθηκαν περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας και σημειώθηκαν και θάνατοι1,2. Το 1996 σημειώθηκε η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα ευρωπαϊκή επιδημία της νόσου στη Ρουμανία, όταν καταγράφηκαν 800 περιπτώσεις νευροδιεισδυτικής νόσου, εκ των οποίων οι 393 επιβεβαιώθηκε ότι οφείλονταν στον WNV, ενώ σημειώθηκαν και 17 θάνατοι. Ο ιός θεωρήθηκε πλέον σημαντικός κίνδυνος για τη δημόσια υγεία και ξεκίνησε πρόγραμμα επιτήρησης της νόσου στη Ρουμανία7. Στη συνέχεια ο ιός εξαπλώθηκε και στις Η.Π.Α, με τα πρώτα κρούσματα της νόσου να καταγράφονται στη Νέα Υόρκη το 19991,5. Έκτοτε ο WNV ενδημεί στις Η.Π.Α. και αποτελεί μια από τις συχνότερες αιτίες εγκεφαλίτιδας μεταδιδόμενης με αρθρόποδα1. Στη χώρα μας

73

Άσηπτη μηνιγγίτιδα από ιό του δυτικού νείλου (west nile virus) σε παιδί 12 ετών

δεν είχε καταγραφεί περιστατικό λοίμωξης από τον WNV σε άνθρωπο ή ζώο έως το καλοκαίρι του 2010. Σε ορολογικές μελέτες που έγιναν σε ανθρώπους τη δεκαετία του 1960, του 1980 και το 2007 ανέδειξαν αντισώματα έναντι του ιού στο 1% των κατοίκων της περιφέρειας της Κεντρικής Μακεδονίας3,4. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη όπου ελέγχθηκαν ορολογικά 9.590 αίματα από αιμοδότες και 115 δείγματα ΕΝΥ από ασθενείς με άσηπτη μηνιγγίτιδα από το 2006-2007 δεν ανευρέθησαν αντισώματα έναντι του WNV σε κανένα δείγμα8. Παράλληλα, ήδη από τη δεκαετία του 1970 υπήρχαν στοιχεία για την ύπαρξη στελεχών του ιού σε ζώα, καθώς σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο Εργαστήριο Μικροβιολογίας της Κτηνιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης, βρέθηκαν οροθετικά ιπποειδή, αίγες, πρόβατα, βοοειδή και πτηνά4. Ενώ σε πιο πρόσφατη οροεπιδημιολογική μελέτη που αφορούσε σε όλη την Ελλάδα κατά την περίοδο 2001-2004, βρέθηκαν οροθετικά ιπποειδή σε ποσοστό 4%4. Ο ιός συντηρείται στη φύση μέσω ενός κύκλου που περιλαμβάνει πουλιά και κουνούπια. Τα άγρια πτηνά αποτελούν τους φυσικούς ξενιστές, από τα οποία ορνιθόφιλα κουνούπια, κυρίως του γένους Culex, κατά τη διάρκεια του νυγμού αποκτούν το ιό. Τα κουνούπια φέρουν τον ιό στους σιελογόνους αδένες τους και αν τσιμπήσουν επίνοσα πτηνά, αυτά μολύνονται, εμφανίζουν ιαιμία για 1-4 ημέρες, κατά την οποία είναι μολυσματικά, κι εφόσον επιβιώσουν αποκτούν ισόβια ανοσία. Ο άνθρωπος και τα ζώα (άλογα, βοοειδή κ.α.) μολύνονται από κουνούπια που φέρουν τον ιό, αποτελούν όμως αδιέξοδους ξενιστές (dead-end hosts) καθώς δεν επαναμολύνουν κουνούπια, λόγω της χαμηλής ιαιμίας που παρουσιάζουν. Δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι ο ιός μπορεί να μεταδοθεί από ζώα (πλην κουνουπιών) σε άνθρωπο. Σπάνιες οδοί μετάδοσης είναι η μεταμόσχευση οργάνων (4 περιπτώσεις μέχρι στιγμής), η μετάγγιση αίματος (ελάχιστες περιπτώσεις), ο θηλασμός (1-2 πιθανές περιπτώσεις) καθώς και η κάθετη μετάδοση (1 ύποπτη περίπτωση). Ο κίνδυνος μετάδοσης μέσω επαγγελματικής έκθεσης (ιατροί, κτηνοτρόφοι, κλπ) είναι μικρός. Παρόλα αυτά ο χειρισμός νεκρών ζώων και πτηνών θα πρέπει να γίνεται με γάντια1,2,4,9. Ο τρόπος που ο ιός επιβιώνει τις ξηρές εποχές σε τροπικά κλίματα ή τον χειμώνα στα θερμά κλίματα δεν είναι επακριβώς γνωστός, με σημαντικότερο να θεωρείται η χειμερία νάρκη των ενήλικων, θηλυκών, μολυσμένων κουνουπιών Culex, η οποία μπορεί να φτάσει και τους 6 μήνες. Οι επιδημίες μπορεί να εμφανίσουν εποχική κατανομή με εξάρσεις καλοκαίρι και φθινόπωρο, καθώς με την υγρασία και τις βροχές διευκολύνεται ο πολλαπλασιασμός των κουνουπιών 1,4,9. Ο χρόνος επώασης της νόσου είναι 3-14 ημέρες. Το 80% των ατόμων που προσβάλλονται παραμένει ασυμπτωματικό. Στο υπόλοιπο 20% των ατόμων εμφανίζεται οξεία συστηματική νόσος διάρκειας 4-7 ημερών με πυρετό, κεφαλαλγία, μυαλγίες, αρθραλγίες, ναυτία, εμέτους, μερικές φορές διόγκωση λεμφαδένων, καθώς και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Περίπου 1% των προσβεβλημένων ατόμων θα εμφανίσει σοβαρή νόσο με τη μορφή διεισδυτικής νόσου του ΚΝΣ (εγκεφαλίτιδα, άσηπτη μηνιγγίτιδα και οξεία χαλαρή παράλυση). Η νόσος εκδηλώνεται με πυρετό, αυχενική δυσκαμψία, κώμα, τρόμο, σπασμούς, απάθεια, αποπροσανατολισμό, μυϊκή αδυναμία και παράλυση. Η νευροδιεισδυτική νόσος διαρκεί μέχρι και μερικές εβδομάδες, ενώ παράγοντες κινδύνου γιά την εκδήλωσή της αποτελούν η ηλικία άνω των 50 ετών και η ύπαρξη ανοσοκαταστολής ή χρονίων νοσημάτων. Η θνητότητα των ατόμων με σοβαρή νόσο υπολογίζεται σε 3-15%1,2,4,9. Η νόσος έχει πολύ καλή πρόγνωση στα παιδιά, καθώς η πλειονότητα θα εμφανίσει υποκλινική νόσηση, ενώ μικρό ποσοστό θα εμφανίσει συμπτωματική νόσο με πολύ καλή πορεία χωρίς υπολείμματα, όπως έγινε και με την ασθενή μας. Η διάγνωση της νόσου τίθεται με την ύπαρξη ενός εκ των κλινικών και ενός εκ των εργαστηριακών κριτηρίων4: Α) Κλινικά Κριτήρια Οποιοδήποτε άτομο με ένα από τα παρακάτω:

74

α) Εγκεφαλίτιδα (οξεία διαταραχή επιπέδου συνείδησης με πυρετό) β) Άσηπτη μηνιγγίτιδα γ) Άλλες οξείες κλινικές εκδηλώσεις από το Κεντρικό ή το Περιφερικό Νευρικό Σύστημα (π.χ. παράλυση, πάρεση, σπασμοί, αισθητικές διαταραχές κ.λ.π.) δ) Πυρετός χωρίς κλινικές εκδηλώσεις από το νευρικό σύστημα και απουσία άλλης πιθανότερης διάγνωσης Β) Εργαστηριακά κριτήρια Τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω: α) Απομόνωση ή ανίχνευση του ιού σε αίμα ή ΕΝΥ ή άλλο ιστό (καλλιέργεια ή ανίχνευση γονιδιακού υλικού με τεχνικές PCR) β) Ανίχνευση στο ΕΝΥ ειδικών αντισωμάτων IgM για τον ιό γ) Ανίχνευση στον ορό ενός από τα παρακάτω: • Υψηλός τίτλος αντισωμάτων IgM ή • Αύξηση τίτλου αντισωμάτων IgG σε διαδοχικά δείγματα ορών Η ασθενής μας πληρούσε τα κριτήρια της διάγνωσης καθώς είχε εικόνα κλινική και εργαστηριακή συμβατή με άσηπτη μηνιγγίτιδα και ανιχνεύθηκαν ειδικά αντισώματα IgM έναντι του WNV στο ΕΝΥ, καθώς και στον ορό. Ειδική θεραπεία για τη λοίμωξη από τον WNV δεν υπάρχει. Η αντιμετώπιση της νόσου είναι συμπτωματική και υποστηρικτική με τη χορήγηση αντιπυρετικών, την ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και σε σοβαρές περιπτώσεις με μηχανική υποστήριξη αναπνοής σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Δεν απαιτούνται ιδιαίτερα μέτρα προφύλαξης για τον ασθενή, διότι η νόσος δεν μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο1,2,4,9. Ο καλύτερος τρόπος ελέγχου της νόσου είναι η πρόληψη. Η πρόληψη επιτυγχάνεται με τη διακοπή του κύκλου μετάδοσης, ουσιαστικά λοιπόν με τον έλεγχο των κουνουπιών10: 1) σε κοινοτικό επίπεδο με μείωση των κουνουπιών με εντομοκτονίες που θα περιλαμβάνουν τόσο τα ενήλικα κουνούπια όσο και τις προνύμφες και με μείωση χώρων πιθανής αναπαραγωγής τους, όπως συνθήκες στάσιμων ή λιμναζόντων νερών 2) σε οικιακό επίπεδο με χρήση εντομοκτόνων στον αέρα, τοποθέτηση σιτών σε πόρτες και παράθυρα, χρήση κλιματισμού και κουνουπιέρας και μείωση των χώρων πιθανής αναπαραγωγής των κουνουπιών (στάσιμα νερά, κούρεμα θάμνων και γρασιδιού) Τα εντομοκτόνα που μπορεί να χρησιμοποιηθούν είναι αυτά που περιέχουν πυρεθρινοειδή (περμεθίνη) και δεν πρέπει να εφαρμόζονται στο δέρμα. Κυκλοφορούν στο εμπόριο ως αερολύματα, ταμπλέτες, εξατμιζόμενα διαλύματα, σπιράλ κλπ.

3) σε προσωπικό επίπεδο με χρήση εντομοαπωθητικών, προστατευτικού ιματισμού (μακριά παντελόνια, πουκάμισα με μακριά μανίκια) και αποφυγή εξωτερικών δραστηριοτήτων τις ώρες που τα κουνούπια είναι ενεργά (βραδινές ώρες μέχρι τη χαραυγή) Τα εντομοαπωθητικά που μπορεί να χρησιμοποιηθούν είναι τα ακόλουθα: • DEET (N,N-διεθυλοτολουαμίδη) • Πικαριδίνη (picaridin) ή ικαριδίνη (icaridin) • Αιθέρια έλαια ευκαλύπτου • IR3535 Για τα εντομοαπωθητικά που περιέχουν DEET, προτιμώνται τα σκευάσματα με συγκέντρωση 20-50% για τους ενήλικες και 10-30% για τα παιδιά. Οι έγκυες και οι θηλάζουσες μητέρες θα πρέπει να ακολουθούν τις οδηγίες χρήσης των σκευασμάτων και να συμβουλεύονται το γιατρό τους. Εντομοαπωθητικά με DEET

75

Άσηπτη μηνιγγίτιδα από ιό του δυτικού νείλου (west nile virus) σε παιδί 12 ετών

αντενδείκνυνται σε βρέφη μέχρι 2 μηνών, ενώ όσα περιέχουν αιθέρια έλαια ευκαλύπτου αντενδείκνυνται σε παιδιά μικρότερα των 3 ετών. Τα εντομοαπωθητικά προϊόντα πρέπει να επαλείφονται μετά από τα αντιηλιακά, και δεν πρέπει να έρχονται σε επαφή με το στόμα, τα μάτια, το βλεννογόνο της μύτης καθώς επίσης και με τραύματα ή αμυχές (κοψίματα). Πριν από τη χρήση τους είναι σημαντικό να διαβάζονται προσεκτικά οι οδηγίες χρήσης των προϊόντων10.

Βιβλιογραφία 1. J. R. Romero. B. West Nile Virus, Feigin and Cherry;s Textbook of Pediatric Infectious Diseases: Expert Consult, 2009 SAUNDERS, Elsevier, p.2331-2342.

2. West Nile Virus, American Academy of Pediatrics, Red Book : 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases Pickering LK, ed. 29th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2012 p.792-795.

3. Antoniadis A, Alexiou-Daniel S, Malisiovas N, Doutsos I, Polyzoni T, Leduc JW, et al. Seroepidemiological survey for antibodies to arboviruses in Greece Arch Virol.

1990;Suppl1:277-85.

4. Τμήμα επιδημιολογικής επιτήρησης και παρέμβασης. Γραφείο Νοσημάτων που Μεταδίδονται με Διαβιβαστές. Έκθεση: Επιδημία Λοίμωξης από τον Ιό του Δυτικού Νείλου, 2010, ΚΕΕΛΠΝΟ, www.keelpno.gr.

5. K. Danis, A. Papa, G. Theocharopoulos, G. Dougas, M. Athanasiou, M. Detsis, A. Baka, Th. Lytras, K. Mellou, St. Bonovas, and T. Panagiotopoulos, Outbreak of West Nile Virus Infection in Greece, 2010, Emerging Infectious Diseases• www.cdc.gov/ eid • Vol. 17, No. 10, October 2011, 1868-1872.

6. A Papa, K Danis, A Baka, A Bakas, G Dougas, T Lytras, G Theocharopoulos, D Chrysagis, E Vassiliadou, F Kamaria, A Liona, K Mellou, G Saroglou, T Panagiotopoulos, Ongoing outbreak of West Nile virus infections in humans in Greece, July – August 2010 Euro Surveill. 2010;15(34):pii=19644. Available online: http://www. eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19644.

7. West Nile virus infection outbreak in humans in Romania October 2010 Joint ecdc/who regional office for europe mission report, www.ecdc.europa.eu.

8. M. N. Kantzanou, Z. M. Moschidis, G. Kremastinou, S. Levidiotou, A. Karafoulidou C. Politis, O. Marantidou, L. Kavallierou, A. Kaperoni, C. Veneti & A. Hatzakis Searching for West Nile virus (WNV) in Greece Transfusion Medicine, 2010, 20, 113-117.

9. West Nile Virus, www.cdc.gov /ncidod/dvbid/westnile/clinicians.

10. Πυρετός από τον ιό του Δυτικού Νείλου (West Nile Virus) Συχνά ερωτήματα. Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής αλληλεγγύης. Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ.).

76

77

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Περίπτωση ασθενούς με α-μαννοσίδωση Βαργιάμη Ευθυμία1, Ζαφειρίου Ι. Δημήτριος1, Μπάτζιος Σπυρίδων1, Α. Αναστασίου2, Μπαντουράκη Μαρία 2, Ε. Δημητρίου3, Μιχελακάκη Ελένη3

Περίληψη Η μαννοσίδωση-α είναι ένα αθροιστικό λυσοσωμιακό νόσημα που οφείλεται στην ανεπάρκεια της α-μαννοσίδασης1. Η πρώτη περίπτωση ασθενούς δημοσιεύθηκε από τον Ockerman το 19672. Έκτοτε έχουν δημοσιευθεί περίπου 130 περιπτώσεις σε όλο τον κόσμο. Η μαννοσίδωση-α χαρακτηρίζεται από συσσώρευση ολιγοσακχαριτών πλούσιων σε μαννόζη, σε διάφορα όργανα σε όλο το σώμα. Η κλινική συμπτωματολογία της νόσου ποικίλλει σημαντικά1,3. Περιγράφεται περίπτωση ασθενούς με μαννοσίδωση-α και ανασκοπείται η διεθνής βιβλιογραφία.

A patient with a-mannosidosis Vargiami Efthimia1, Zafeiriou I. Dimitrios1, Batzios Spiridon1, A. Anastasiou2, Badouraki Maria2, E. Dimitriou3, Michelakaki Eleni 3

Abstract Mannosidosis-a is a deficiency of a-mannosidase inherited by an autosomal recessive trait1. The first case was published by Ockerman in 19672. Since then over 130 cases have been reported. Mannosidosis-a is characterized by storage of mannose-rich oligosaccharides in numerous organs throughout the body1. The clinical expression varies considerably. We describe a patient with mannosidosis-a and review the literature.

Εισαγωγή Η μαννοσίδωση-α είναι ένα αθροιστικό λυσοσωμιακό νόσημα που οφείλεται στην ανεπάρκεια της α-μαννοσιδάσης1. Χαρακτηρίζεται από ανοσοανεπάρκεια, ανωμαλίες του προσώπου και του σκελετού, απώλεια ακοής και νοητική υστέρηση3.

H συχνότητά της υπολογίζεται σε 1/500.000 γεννήσεις3. Περιγράφεται περίπτωση ασθενούς με μαννοσίδωση-α.

Περιγραφή περίπτωσης Βαργιάμη Ευθυμία1 Ζαφειρίου Ι. Δημήτριος1 Μπάτζιος Σπυρίδων1 1η Παιδιατρική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Α. Αναστασίου2 Μπαντουράκη Μαρία 2 Ακτινολογικό Εργαστήριο, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Ε. Δημητρίου3 Μιχελακάκη Ελένη3 Ινστιτούτο Υγείας του Παιδιού, Αθήνα

78

Αγόρι ηλικίας 3 χρόνων προσκομίζεται για διερεύνηση καθυστέρησης ομιλίας. Πρόκειται για το πρώτο παιδί φαινοτυπικά υγιών γονέων, το οποίο γεννήθηκε μετά από τελειόμηνη κύηση, με φυσιολογικό τοκετό και με βάρος 3250 gr. Το μαιευτικό και το περιγεννητικό ιστορικό αναφέρονται χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα. Το οικογενειακό ιστορικό είναι ελεύθερο. Οι στατικές λειτουργίες είχαν εξελιχθεί φυσιολογικά, ενώ η ομιλία υπολείπονταν αφού στην ηλικία των 3 χρόνων δεν είχε λόγο. Ο ασθενής είχε ικανοποιητική μη λεκτική επικοινωνία με το οικογενειακό περιβάλλον. Εικόνα 1: Ο ασθενής: Ξεχωρίζουν τα αδρά χαρακτηριστικά, η προπέτεια μετώπου, το μεγάλο κεφάλι, η καθίζηση βάσης της μύτης, ο κοντός λαιμός και τα στρογγυλά φρύδια

Αλληλογραφία Ευθυμία Βαργιάμη Δορυλλαίου 3, Καλαμαριά 55133 Θεσσαλονίκη Τηλ.: 2310892470 Fax: 2310892439 e-mail: keva@med.auth.gr Correspodence Efthymia Vargiami Dorilaiou 3, Kalamaria, Thessaloniki, Greece 55133 Tel: 2310892470 Fax: 2310892439 e-mail: keva@med.auth.gr

Vargiami Efthimia1 Zafeiriou I. Dimitrios1 Batzios Spiridon1 1st Pediatric Clinic, Aristotle University of Thessaloniki A. Anastasiou2 Badouraki Maria2 Department of Radiology, Ippokratio Hospital of Thessaloniki E. Dimitriou3 Michelakaki Eleni 3 Institute of Child Health, Athens, Greece

Εικόνα 4: Ακτινογραφία σπονδυλικής στήλης: εικόνα δίκην ράμφους πουλιού στους κατώτερους οσφυϊκούς σπονδύλους

Κατά την κλινική εξέταση ήταν σε καλή γενική κατάσταση. Η επισκόπηση ανέδειξε ιδιάζον προσωπείο με αδρά χαρακτηριστικά, προπέτεια μετώπου, μεγάλο κεφάλι, καθίζηση της βάσης της μύτης, βραχύ λαιμό και αποστρογγυλεμένα φρύδια (Φωτο. 1). Η λοιπή κλινική εξέταση κατά συστήματα ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Η αναπτυξιακή ηλικία εκτιμήθηκε με το αναπτυξιακό τεστ κατά Denver (σταθμισμένο για τα Ελληνόπουλα) και βρέθηκε να υπολείπεται στους τομείς που αφορούσαν την ομιλία και τη επικοινωνία κατά τουλάχιστον 1 έτος. Η συνολική αναπτυξιακή ηλικία του ασθενούς εκτιμήθηκε να υπολείπεται τουλάχιστον 1 έτος. Η κλινική εικόνα του ασθενούς (και η προέχουσα Εικόνα 2: Στις απλές συμπτωματολογία) κατεύθυνε τον εργαστηριακό ακτινογραφίες: βράχυνση με έλεγχο προς τα αθροιστικά λυσοσσωμιακά νοσήματα. διαπλάτυνση των μακρών οστών Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος περιέλαβε γενική (εξέταση) αίματος και βιοχημικές δοκιμασίες και ήταν φυσιολογικός. Ο οφθαλμολογικός και ο νευροφυσιολογικός έλεγχος με προκλητά οπτικά και ακουστικά δυναμικά ήταν εντός φυσιολογικών ορίων για την ηλικία του ασθενούς. Το υπερηχογράφημα κοιλίας έδειξε μέτρια αύξηση των ορίων του ήπατος. Ο ακτινολογικός έλεγχος ανέδειξε βράχυνση με διαπλάτυνση των μακρών οστών και εικόνα δίκην ράμφους πουλιού στους κατώτερους οσφυϊκούς σπονδύλους (Φωτο 2,3,4). Το υπερηχογράφημα καρδιάς έδειξε μικρή μεσοκολπική επικοινωνία και μικρή πρόπτωση μιτροειδούς. Στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου διαπιστώθηκε ήπια αύξηση σήματος της λευκής ουσίας κυρίως περικοιλιακά (Φωτο 5). Ο ανοσολογικός έλεγχος ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Ακολούθησε έλεγχος των βλεννοπολυσακχαριτών και των ολιγοσακχαριτών στα ούρα, στο Ινστιτούτο Υγείας του Παιδιού, που έδειξε αυξημένη απέκκριση του ολιγοσακχαρίτη μαννόζη; Από τον προσδιορισμό των λυσοσωμιακών ενζύμων διαπιστώθηκαν ελαττωμένα επίπεδα α-μαννοζιδάσης στο πλάσμα της τάξης των 2.0 Εικόνα 3: Στις απλές ακτινογραφίες: nmoles/ml/hr (φυσιολογικές τιμές >20 nmoles/ βράχυνση με διαπλάτυνση των μακρών οστών ml/hr) και στα λευκά αιμοσφαίρια της τάξης των 3.0 nmoles/mg/1η hr [3.0 nmoles/mg/1η hr (φυσιολογικές τιμές >20 nmoles/ml/hr)]. Τα ευρήματα αυτά ήταν συμβατά με τη διάγνωση της α-μαννοσίδωσης. Ο έλεγχος των γονέων ανέδειξε φυσιολογικούς βλεννοπολυσαχαρίτες και ολιγοσακχαρίτες ούρων. Ο ενζυμικός έλεγχος έδειξε ευρήματα ενδεικτικά φορείας της νόσου [Πατέρας: α-μαννοζιδάση στο πλάσμα (/ πατέρας) 11.0 nmoles/ml/hr και α-μαννοζιδάση στα λευκά 77.0 nmoles/mg/1η hr. Μητέρα: α-μαννοζιδάση στο πλάσμα 5.0 nmoles/ml/hr και α-μαννοζιδάση στα λευκά 87.0 nmoles/mg/1η hr]. Κατόπιν τούτου, ο ασθενής τέθηκε σε τακτικό εργοθεραπευτικό πρόγραμμα με σκοπό τη βελτίωση της ομιλίας και της επικοινωνίας και δόθηκαν οδηγίες για επανέλεγχο κάθε χρόνο για πιθανή ανάδειξη επιπλοκών της νόσου. Ένα χρόνο μετά τη διάγνωση, σε ηλικία 4 χρόνων, ο ασθενής επανήλθε για κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο. Η κλινική εξέταση δεν έδειξε αλλαγές στο φαινότυπο του ασθενούς. Η ομιλία παρουσίαζε πολύ μικρή βελτίωση, με λεξιλόγιο 10-15 λέξεων με νόημα, ενώ η επικοινωνία υπολειπόταν σαφώς. Η συνολική αναπτυξιακή του ηλικία εκτιμήθηκε να υπολείπεται κατά τουλάχιστον 2 έτη (Denver test). Ο εργαστηριακός

79

Περίπτωση ασθενούς με α-μαννοσίδωση

Εικόνα 5: Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου: ήπια αύξηση σήματος της λευκής ουσίας κυρίως περικοιλιακά

έλεγχος, ο οφθαλμολογικός έλεγχος και τα προκλητά οπτικά δυναμικά ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Το υπερηχογράφημα κοιλίας, το υπερηχογράφημα καρδιάς και η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου δεν έδειξαν αλλαγές σε σχέση με τα προηγούμενα. Αντίθετα, τα προκλητά ακουστικά δυναμικά ανέδειξαν μικτού τύπου βαρηκοΐα, κεντρική και περιφερική. Το παιδί αντιμετωπίστηκε με την τοποθέτηση σωληνίσκων αερισμού.

Τρία χρόνια μετά την αρχική διάγνωση, ο ασθενής είναι σε καλή γενική κατάσταση χωρίς αλλαγές στο φαινότυπο του. Η συνολική νοητική του ηλικία εκτιμάται καθυστερημένη (νοητικό πηλίκο=60, WISCR-III) ενώ ο πλήρης εργαστηριακός έλεγχος παραμένει αμετάβλητος. Σε διαδοχικές μαγνητικές τομογραφίες εγκεφάλου δεν παρατηρήθηκε αξιόλογη μεταβολή των ευρημάτων.

Συζήτηση Η α-μαννοσίδωση αποτελεί μια γενετικά καθοριζόμενη διαταραχή του μεταβολισμού, που οφείλεται στην ανεπάρκεια του λυσοσωμιακού ενζύμου αμαννοσιδάση και κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα1,3. Χαρακτηρίζεται από ανοσοανεπάρκεια, ανωμαλίες του προσώπου και του σκελετού, απώλεια ακοής και νοητική υστέρηση3. Η συχνότητα της υπολογίζεται σε 1/500.000 γεννήσεις3. Η πρώτη περίπτωση ασθενούς δημοσιεύθηκε από τον Ockerman το 19672. Αφορούσε αγόρι ηλικίας 4 χρόνων με φαινότυπο παρόμοιο με του συνδρόμου Hurler, το οποίο απεβίωσε την ίδια χρονιά από πνευμονία. Σε υλικό βιοψίας από διάφορους ιστούς διαπιστώθηκαν συσσωρεύσεις ολιγοσακχαριτών με επικράτηση αυτών της μαννόζης. Έκτοτε, για τη συγκεκριμένη νοσολογική οντότητα δόθηκε ο όρος μαννοσίδωση4. Ακολούθησαν περιγραφές ασθενών με α- μαννοσίδωση, ενώ έγιναν προσπάθειες για τον προσδιορισμό του υπεύθυνου ενζυμικού ελλείμματος και για τη γονιδιακή ταυτοποίηση της νόσου. Παράλληλα, δύο Ευρωπαϊκές Ερευνητικές Ομάδες εργασίας ιδρύθηκαν για τη συγκεκριμένη νόσο, η EURAMAN 2002–2005 και η HUE-MAN 2006–20095. Η α-μαννοσίδαση διασπά τους α-μαννοσιδικούς δεσμούς κατά τη διάρκεια αποικοδόμησης των ολιγοσακχαριτών. Το ένζυμο έχει τη δυνατότητα να διασπά τους α (1-2), α (1-3) και α (1-6) μαννοσιδικούς δεσμούς της μαννόζης και των υβριδικών μορφών των γλυκοζαμινογλυκανών3. Η αυξημένη απέκκριση στα ούρα του ολογοσακχαρίτη μαννόζη είναι ενδεικτική αλλά όχι αποδεικτική της νόσου3. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με προσδιορισμό της δραστηριότητας της α-μαννοσιδάσης στα λευκοκύτταρα ή στους ινοβλάστες δέρματος του ασθενούς. Η α- μαννοσίδωση προκαλείται από μεταλλάξεις του MAN2B1 (LAMAN) γονιδίου που εδράζεται στο χρωμόσωμα 19 (19p13.2-p13.11)3. Η μοριακή ανάλυση του γονιδιώματος είναι εφικτή σε ορισμένα μόνο εργαστήρια σε όλον τον κόσμο3. Η επιβεβαίωση της νόσου στον δικό μας ασθενή έγινε μετά από προσδιορισμό της δραστηριότητας της α-μαννοσιδάσης στα λευκοκύτταρα στο ΙΥΠ ( Τμήμα Ενζυμολογίας). Πρόσφατα, τρεις τύποι της νόσου έχουν αναγνωριστεί6,7. Ο τύπος 1 (ήπιος) ο οποίος συνήθως αναγνωρίζεται μετά την ηλικία των 10 χρόνων, δεν εμφανίζει σκελετικές ανωμαλίες και χαρακτηρίζεται από αργή εξέλιξη. Ο τύπος 2 (μέτριος), ο οποίος κλινικά αναγνωρίζεται πριν την ηλικία των 10 χρόνων, με σκελετικές ανωμαλίες και αργή εξέλιξη με ανάπτυξη αταξίας στην ηλικία των 20-30 χρόνων. Ο τύπος 3 (σοβαρός) αναγνωρίζεται από τη βρεφική ηλικία, με σκελετικές ανωμαλίες και γρήγορη εξέλιξη οδηγώντας στο θάνατο από επιπλοκές του ΚΝΣ ή μυοπάθεια (Πίνακας 1). Οι περισσότεροι ασθενείς ανήκουν στο τύπο 2 της νόσου, όπως και ο δικός μας ασθενής καθότι αναγνωρίστηκε στην ηλικία των 3 χρόνων με συνοδές σκελετικές δυσπλασίες.

80

Πίνακας 1: Κλινικές μορφές της α-μαννοσίδωσης Τύπος Ι: σοβαρή βρεφική μορφή-θανατηφόρος σε ηλικία <3-8 χρόνων Τύπος ΙΙ: Ήπια μορφή, αναγνωρίζεται πριν την ηλικία των 10 χρόνων, με σκελετικές ανωμαλίες, αργή πορεία και ανάπτυξη αταξίας σε ηλικία 20-30 χρόνων Τύπος ΙΙΙ: Σοβαρή μορφή, αναγνωρίζεται άμεσα, με σκελετικές ανωμαλίες, ταχεία εξέλιξη, οδηγώντας πρόωρα στο θάνατο από επιπλοκές από το ΚΝΣ ή μυοπάθεια Η συχνότητα της νόσου δεν είναι ακριβώς γνωστή. Σε μία μελέτη από τη Νορβηγία αναφέρεται συχνότητα της τάξης των 6 ασθενών σε ένα πληθυσμό 4,5 εκατομμυρίων ανθρώπων8. Σε μελέτη από την Αυστραλία η συχνότητα που αναφέρεται είναι 1 ασθενής σε 500.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών. Οι ασθενείς συνήθως γεννιούνται φυσιολογικοί, με προοδευτική εγκατάσταση και επιδείνωση της κλινικής συμπτωματολογίας της νόσου. Μερικοί ασθενείς γεννιούνται με ραιβοποδία ή αναπτύσσουν υδροκέφαλο νωρίς στη βρεφική ηλικία8,10. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν φαινότυπο συνδρόμου Hurler με μεγαλοκεφαλία, προέχον μέτωπο, στρογγυλά φρύδια, καθίζηση της βάσης της μύτης, μακρογλωσσία, αραιά δόντια και προγναθισμό ενώ ο λαιμός συνήθως είναι κοντός3,7. Ο ασθενής που περιγράφεται παρουσιάζει τα περισσότερα από τα προαναφερθέντα χαρακτηριστικά. Οι επιπλοκές από το σκελετικό σύστημα είναι συχνές και συνήθως αφορούν σε πολλαπλή δυσόστωση (90% των ασθενών), σκολίωση, ανωμαλίες στέρνου και συχνές αγκυλώσεις κυρίως στο γόνατο3,8. Στη δεύτερη δεκαετία της ζωής οι περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσουν καταστροφική πολυαρθροπάθεια, κυρίως του ισχίου αλλά και του γόνατος11,12. Η μέτρια ή σοβαρού βαθμού νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα ανήκει στις σοβαρές επιπλοκές της νόσου και επιδεινώνεται από τη συνύπαρξη συχνών επεισοδίων ωτίτιδας ή συλλογής υγρού στο μέσο ούς3,8,13. Ο ασθενής μας ανέπτυξε νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα, στην ηλικία των 4 χρόνων. Από τους οφθαλμούς παρατηρούνται ήπιος στραβισμός, υπερμετρωπία, λιγότερο συχνά μυωπία και σπανιότερα θολερότητα του κερατοειδούς, ανωμαλίες του φακού και κηλίδες στο φακό3,8. Όλοι οι ασθενείς έχουν κάποιο βαθμό νοητικής έκπτωσης. Το πρώτο σύμπτωμα αποτελεί η καθυστέρηση λόγου. Οι περισσότεροι ασθενείς μαθαίνουν να μιλούν αργά ακόμη και στη δεύτερη δεκαετία της ζωής τους. Το νοητικό πηλίκο των ασθενών αυτών στην ενήλικη ζωή κυμαίνεται μεταξύ 60-801,3,8,14. Αναφορικά με το δικό μας ασθενή, η προέχουσα συμπτωματολογία ήταν η καθυστέρηση λόγου ενώ είχε και χαμηλή αναπτυξιακή ηλικία. Οι κινητικές δεξιότητες στους περισσότερους ασθενείς καθυστερούν, με αποτέλεσμα τα παιδιά να φαίνονται αδέξια. Η αδεξιότητα είναι αποτέλεσμα της μικρής μυϊκής αδυναμίας σε συνδυασμό με τις ανωμαλίες των αρθρώσεων και με την αταξία συνεπεία της παρεγκεφαλιδικής ατροφίας και της απομυελίνωσης14,15. Προοδευτικά παρατηρείται επιδείνωση της κλινικής εικόνας, συνήθως τη δεύτερη με τρίτη δεκαετία της ζωής1,3,8. Τα προβλήματα από τη ψυχιατρική σφαίρα, κυρίως στην ενήλικο ζωή, είναι σημαντικά και αφορούν σε συχνά επεισόδια κατάθλιψης, ανησυχίας, ψευδαισθήσεων, άρνησης λήψης τροφής με μεγάλη απώλεια βάρους ακόμη και περιόδους απώλειας της ομιλίας και της ανάγνωσης, διάρκειας περίπου 3-12 εβδομάδες. Τα ψυχιατρικά προβλήματα αφορούν περίπου στο 25% των ενήλικων ασθενών16,17. Οι ασθενείς με μαννοσίδωση-α υποφέρουν από συχνές λοιμώξεις ιδιαίτερα την πρώτη δεκαετία της ζωής τους. Σε ορισμένους βρέθηκε ελαττωμένη χημειοταξία των λευκοκυττάρων και ελαττωμένη φαγοκύττωση8. Ο Malm και συν. ανακάλυψαν ότι τα επίπεδα αντισωμάτων, μετά από εμβολιασμό, είναι ελαττωμένα στους ασθενείς με μαννοσίδωση-α18. Επίσης, υπήρχε ένας παράγοντας στον ορό των

81

Περίπτωση ασθενούς με α-μαννοσίδωση

ασθενών ο οποίος ανέστειλε τη φαγοκύττωση18. Στη μαννοσίδωση τα επίπεδα ολιγοσακχαριτών στο πλάσμα είναι αυξημένα19,20. Οι ολιγοσακχαρίτες απωθούν την IL-2 από τον υποδοχέα της, διαταράσσοντας έτσι την απάντηση της IL-2, η οποία ως γνωστό ενεργοποιεί τα Β-λεμφοκύτταρα, τα Τ-λεμφοκύτταρα καθώς και τα φυσικά κυτταροκτόνα (natural killer cells, ΝΚ)18,19,20. Πιθανολογείται ότι αυτός είναι ο παθογενετικός μηχανισμός της ανοσοανεπάρκειας, η οποία παρατηρείται στους ασθενείς με μαννοσίδωση-α. Ακόμη, πιθανότατα αυτός ευθύνεται για τα αυτοάνοσα νοσήματα τα οποία έχουν παρατηρηθεί σε αυτούς τους ασθενείς (να οφείλονται σε αυτό ακριβώς τον παθογενετικό μηχανισμό)21,22. Σε έναν ασθενή αναφέρθηκε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Η καρδιακή λειτουργία δε φαίνεται να παραβλάπτεται σημαντικά αν και αναφέρεται σε πρόσφατη βιβλιογραφία ότι μπορεί να συνυπάρχουν ήπιες καρδιολογικές επιπλοκές8,23,24. Ο δικός μας ασθενής είχε μικρή μεσοκοπλική επικοινωνία και ήπια πρόπτωση της μιτροειδούς χωρίς καρδιακή επιβάρυνση. Η διάγνωση της νόσου επιτυγχάνεται με προσδιορισμό της αυξημένης απέκκρισης των ολιγοσακχαριτών στα ούρα, κυρίως της μαννόζης, ενώ επιβεβαιώνεται με τον προσδιορισμό της δραστηριότητας του ενζύμου α-μαννοσιδάση στα λευκοκύτταρα ή άλλα εμπύρηνα κύτταρα3,4,8. Ο γονιδιακός προσδιορισμός γίνεται με μελέτη των μεταλλάξεων του MAN2B1 (LAMAN) γονιδίου στο χρωμόσωμα 19 (19p13.2p13.11) σε ορισμένα κέντρα στον κόσμο3,8, 25, 26. Στο δικό μας ασθενή η διάγνωση επιβεβαιώθηκε με τον προσδιορισμό της χαμηλής δραστηριότητας του ενζύμου αμαννοσιδάση στα λευκοκύτταρα. Η θεραπευτική παρέμβαση δε είναι ειδική, αλλά υποστηρικτική3,8. Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει προσπάθειες μεταμόσχευσης μυελού των οστών με όχι ενθαρρυντικά αποτελέσματα ενώ σε πειραματικό στάδιο βρίσκεται και η προσπάθεια ανεύρεσης θεραπείας ενζυμικής αποκατάστασης, που εφαρμόζεται με επιτυχία σε άλλα λυσοσσωμιακά νοσήματα όπως στις νόσους Gaucher, Fabry, και Pompe27,28,29. Η πρόγνωση της νόσου είναι πτωχή. Με την πάροδο του χρόνου παρατηρείται προοδευτική επιδείνωση της νευρομυϊκής και σκελετικής εικόνας των ασθενών με αποτέλεσμα οι περισσότεροι από αυτούς να χάνουν στην ενήλικο ζωή την ικανότητα βάδισης. Κανένας από τους ασθενείς που έχουν περιγραφεί δεν είναι κοινωνικά ανεξάρτητος ενώ μερικοί έχουν ξεπεράσει το 50ο έτος της ηλικίας τους3,8,11,12. Συμπερασματικά, σε ασθενείς με ήπια ψυχοκινητική καθυστέρηση ή καθυστέρηση ομιλίας, στους οποίους διαπιστώνετε, από την κλινική εξέταση, η ύπαρξη συνοδών φαινοτυπικών χαρακτηριστικών όπως αδρά χαρακτηριστικά με προπέτεια μετώπου, μεγάλο κεφάλι, καθίζηση της βάσης της μύτης, βραχύ λαιμό και αποστρογγυλεμένα φρύδια, θα πρέπει να τίθεται η υπόνοια πιθανού αθροιστικού λυσοσωμιακού νοσήματος και να γίνεται η κατάλληλη εργαστηριακή διερεύνηση.

Βιβλιογραφία 1. Bennet JK, Dembure PP, Elsas LJ. Clinical and biochemical analysis of two families with type I and type II mannosidosis. Am J Med Genet 1995; 55:21–26.

2. Ockerman PA. A generalized storage disorder resembling Hurlers syndrome.

Lancet 1967; II: 239–241.

3. Dag Malm, Øivind Nilssen. Alpha-mannosidosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008; 3:21-31.

4. Ockerman PA. Mannosidosis: isolation of oligosaccharide storage material from brain. J Pediatr 1969; 75:360-365.

5. HUE-MAN. Towards the Development of an Effective Enzyme Replacement Therapy for Human á-Mannosidosis. 2006 [http://www.uni-kiel.de/Biochemie/hueman/].

82

6. Berg T, Riise HM, Hansen GM, Malm D, Tranebjaerg L, Tollersrud OK et al. Spectrum of mutations in alpha-mannosidosis. Am J Hum Genet 1999; 64:77-88.

7. Malm D, Nilssen O. Alpha-Mannosidosis. GeneReviews. Medical Genetics Information Resource [Database online] 2006 [http:// www.geneclinics.org/].

8. Malm D, Tollersrud OK, Tranebjaerg L, Mansson JE. Alpha-mannosidosis. Tidsskr Nor Laegeforen 1995; 115:594-597.

9. Meikle PJ, Ranieri E, Simonsen H, Rozaklis T, Ramsay SL, Whitfield PD et al. Newborn screening for lysosomal storage disorders: clinical evaluation of a two-tier strategy. Pediatrics 2004; 114:909-916.

10. Halperin JJ, Landis DM, Weinstein LA, Lott IT, Kolodny EH. Communicating hydrocephalus and lysosomal inclusions in mannosidosis. Arch Neurol 1984, 41:777779.

11. DeFriend DE, Brown AE, Hutton CW, Hughes PM. Mannosidosis: an unusual cause of a deforming arthropathy. Skeletal Radiol 2000: 29:358-361.

12. Gerards AH, Winia WP, Westerga J, Dijkmans BA, van Soesbergen RM. Destructive joint disease in alpha-mannosidosis. A case report and review of the literature.

Clin Rheumatol 2004: 23:40-42.

13. Ahmmed AU, Oâ&#x20AC;&#x2122;Halloran SM, Roland NJ, Starkey M, Wraith JE. Hearing loss due to mannosidosis and otitis media with effusion. A case report and review of audiological assessments in children with otitis media with effusion. J Laryngol Otol 2003; 117:307-309.

14. Ara JR, Mayayo E, Marzo ME, Guelbenzu S, ChabĂĄs A, Pina MA et al. Neurological impairment in alpha-mannosidosis: a longitudinal clinical and MRI study of a brother and sister. Childs Nerv Syst 1999; 15:369-371.

15. Dietemann JL, Filippi de la Palavesa MM, Tranchant C, Kastler B. MR findings in mannosidosis. Neuroradiology 1990;32:485-487.

16. Malm D, Pantel J, Linaker OM. Psychiatric symptoms in alphamannosidosis. J Intellect Disabil Res 2005; 49:865-871.

17. Sedel F, Baumann N, Turpin JC, Lyon-Caen O, Saudubray JM, Cohen D. Psychiatric manifestations revealing inborn errors of metabolism in adolescents and adults.

J Inherit Metab Dis 2007;631-641.

18. Malm D, Halvorsen DS, Tranebjaerg L, Sjursen H. Immunodeficiency in alphamannosidosis: a matched case-control study on immunoglobulins, complement factors, receptor density, phagocytosis and intracellular killing in leucocytes. Eur J Pediatr 2000; 159:699-703.

19. Michalski JC, Klein A. Glycoprotein lysosomal storage disorders: alpha- and beta-mannosidosis, fucosidosis and alpha-Nacetylgalactosaminidase deficiency.

Biochim Biophys Acta 1999; 1455:69-84.

20. Zanetta JP, Bonaly R, Maschke S, Strecker G, Michalski JC. Differential binding of lectins IL-2 and CSL to candida albicans and cancer cells. Glycobiology 1998; 8:221-225.

21. Green RS, Stone EL, Tenno M, Lehtonen E, Farquhar MG, Marth JD. Mammalian N-glycan branching protects against innate immune self-recognition and inflammation in autoimmune disease pathogenesis. Immunity 2007; 27:308-320.

22. Malm D, Klenow H, Nilssen O, Kuroda Y. Sisters with alpha-mannosidosis and systemic lupus erythematosus. Eur J Pediatr 2004; 163:192-195.

83

Περίπτωση ασθενούς με α-μαννοσίδωση

23. Segoloni GP, Colla L, Messina M, Stratta P. Renal transplantation in a case of mannosidosis. Transplantation 1996;61:1654-1655.

24. Malm D, Nilssen. Αlpha-Mannosidosis. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, editors. Gene Review. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2001 Oct 11 [updated 2012 May 03].

25. Antuzzi D, Parini R, Spaccini L, Bembi B, Beccari T. Identification and characterization of five novel MAN2B1 mutations in Italian patients with alpha-mannosidosis.

Hum Mutat 2005;25:320.

26. Pittis MG, Montalvo AL, Heikinheimo P, Sbaragli M, Balducci C, Persichetti E et al. Funtional characterization of four novel MAN2B1 mutations causing juvenile onset alpha-mannosidosis. Clin Chim Acta 2007;375:136-139.

27. KA, Davies SM, Wenger DA, Rimell FL, Abel S, Grovas AC, Orchard PJ et al. Effective treatment of alpha-mannosidosis by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Pediatr 2004; 144:569-573.

28. Wall DA, Grange DK, Goulding P, Daines M, Luisiri A, Kotagal S. Bone marrow transplantation for the treatment of alphamannosidosis. J Pediatr 1998; 133:282285 29. Crawley AC, King B, Berg T, Meikle PJ, Hopwood JJ. Enzyme replacement therapy in alpha-mannosidosis guinea-pigs. Mol Genet Metab 2006; 89:48-57.

Ευμεγέθης μάζα μαστού σε 13χρονη: φυλλοειδής όγκος ή γιγαντιαίο ιναδένωμα;

84

85

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Ευμεγέθης μάζα μαστού σε 13χρονη: φυλλοειδής όγκος ή γιγαντιαίο ιναδένωμα; Άννα Πουπάλου, Jean-Stephane Valla

Περίληψη Άννα Πουπάλου Jean-Stephane Valla Παιδοχειρουργικό Τμήμα Νοσοκομείου Lenval, Νίκαια, Γαλλία

Εισαγωγή: Το γιγαντιαίο ιναδένωμα (Γ.Ι.) είναι σπάνιος, καλοήθης όγκος, ο οποίος ανευρίσκεται συνήθως στην εφηβεία. Επιβάλλεται η διαφορική διάγνωση με τον φυλλοειδή όγκο (Φ.Ο.) του μαστού, ο οποίος μπορεί να είναι κακοήθης. Υλικό- μέθοδος: Παρουσιάζουμε την κλινική εικόνα, τα ακτινολογικά ευρήματα, τη χειρουρ-γική αντιμετώπιση, την ιστολογική εξέταση και τη μετεγχειρητική πορεία μίας έφηβης με φυλλοειδή όγκο μαστού. Συμπεράσματα: Το υπερηχογράφημα (U/S) και η μαγνητική τομογραφία (MRI) μπορούν να συμβάλλουν στη σωστή διάγνωση, παρ’ όλα αυτά συχνά απαιτείται η ιστολογική εξέταση για τον ακριβή καθορισμό της παθολογίας και τον αποκλεισμό κακοήθειας. Τόσο το Γ.Ι. όσο και ο Φ.Ο., μεγαλώνουν σε σημείο να προκαλέσουν ψυχοκοινωνικά προβλήματα αλλά και πιεστικά φαινόμενα στην ασθενή. Για το λόγο αυτό επιβάλλεται η άμεση χειρουργική αντιμετώπιση και εκτομή της μάζας με ιδιαίτερη προσοχή στο αισθητικό αποτέλεσμα του αναπτυσσόμενου μαστού.

Λέξεις κλειδιά: μαστός, έφηβη, φυλλοειδής όγκος, γιγαντιαίο ιναδένωμα

Huge breast mass in a 13-years-old girl: phyllodes tumour or giant fibroadenoma?

Anna Poupalou, Jean-Stephane Valla

Abstract Anna Poupalou Jean-Stephane Valla Department of Pediatric Surgery, Lenval Hospital, Nice, France

Introduction: Giant fibroadenoma (GF) is a rare benign breast tumour that is found mainly in adolescents and that must be distinguished from the Phyllodes Tumour (PTs), which can be malignant.

Material and methods: To increase awareness of the disorder, we present one case of pubertal female with Phyllodes Tumour (PTs). Clinical history, radiological investigations, operative procedure, pathology, and follow-up notes are reported.

Conclusions: Ultrasonography and magnetic resonance imaging can aid in diagnosis but histological examination is frequently necessary to define the pathology and exclude malignancy. Resection of GF and PTs is essential as they enlarge to the point of causing psychosocial discomfort and mass effects. A prompt surgical excision is required with regard to the best possible cosmetic outcome.

Key words: Breast, adolescent, phyllodes tumour, giant fibroadenoma Εισαγωγή Οι διαταραχές της ανάπτυξης των μαστών μπορεί να είναι συγγενείς ή επίκτητες και να γίνουν για πρώτη φορά εμφανείς αμέσως μετά τη γέννηση, κατά την παιδική ηλικία ή την εφηβεία. Η μακρομαστία είναι η μαζική διόγκωση του μαστού και θεωρείται ότι προέρχεται κυρίως από υπερευαισθησία του μαζικού ιστού σε φυσιολογικά επίπεδα στεροειδών ορμονών . Το γιγαντιαίο ιναδένωμα αποτελεί το συνηθέστερο αίτιο ετερόπλευρης μακρομαστίας στις έφηβες. Τόσο το Γ.Ι. όσο και ο Φ.Ο. είναι συνήθως ευμεγέθεις, ανώδυνες και ταχύτατα αναπτυσσόμενες μάζες .

86

Αν και τα περισσότερα μορφώματα μαστού στην παιδική ηλικία είναι καλοήθη, μπορούν να προκαλέσουν έντονες διαταραχές στη συναισθηματική, ψυχική και κοινωνική ανάπτυξη της νεαρής ασθενούς λόγω της παραμόρφωσης της εξωτερικής της εμφάνισης. Επιβάλλεται άμεση χειρουργική αντιμετώπιση με σκοπό την αποφυγή περαιτέρω αύξησης του μεγέθους του όγκου, τον ακριβή καθορισμό της φύσεως του μορφώματος και την έγκαιρη διάγνωση πιθανής κακοήθειας, καθώς και τη διατήρηση του σχήματος του εναπομείνοντος μαστού . Ο παιδοχειρουργός στοχεύει τόσο στην ανακούφιση από τη ψυχολογική καταπόνηση όσο και στην επαναδημιουργία φυσιολογικού, κωνικού σχήματος μαστού, με όσο το δυνατόν μικρότερες ουλές.

Παρουσίαση περιστατικού Αλληλογραφία Άννα Πουπάλου 149 rue de Sèvres, 15eme arrondissement, Paris.

Chirurgie viscerale (prof. Revillon), 4eme etage. Τηλ: 0-688275411 (Γαλλία, κωδικός 0033), 6944500865 (Έλλαδα) e-mail: apoupalou@gmail.com Διεύθυνση Ελλάδας: Μυκόνου 3-5, 157 72, Ζωγράφου, Αθήνα Correspodence

Εικόνα 2: Μαγνητική τομογραφία στην ασθενή της εικόνας 1. Η μάζα εμφανίζεται συμπαγής, με ελαφρώς ετερογενή μορφή και είναι καλά εγκυστωμένη. Υπάρχει σαφής διαχωρισμός τόσο προς τον λιπώδη ιστό όσο και προς τον θωρακικό μυ. Κατάλογος Συντομογραφιών U/S = υπερηχογράφημα MRI = μαγνητική τομογραφία Γ.Ι. = γιγαντιαίο ιναδένωμα Φ.Ο. = φυλλοειδής όγκος

13χρονη ασθενής προσέρχεται λόγω ετερόπλευρης, ταχέως αναπτυσσόμενης ασύμμετρης διόγκωσης δεξιού μαστού από τριμήνου. Το ιατρικό, χειρουργικό και οικογενειακό ιστορικό είναι ελεύθερα παθολογικών ευρημάτων. Η εμμηναρχή της ασθενούς ανέρχεται σε ένα χρόνο πριν τη διάγνωση. Ο μαστός εμφανίζεται ογκώδης με ορατές, εξέχουσες επιφανειακές φλέβες, πτώση, και μετρίου βαθμού διάταση της θηλής, χωρίς Εικόνα 1: 13χρονη ασθενής έκκριμα και χωρίς συνοδό λεμφαδενοπάθεια εμφανίζεται με ασύμμετρη διόγκωση (εικόνα 1). Η ψηλάφηση του δεξιού μαστού δεξιού μαστού. Προεγχειρητική εικόνα φυλλοειδούς όγκου μαστού με αναδεικνύει μια στρογγυλή, ελαστική μάζα με παραμόρφωση, αύξηση του μεγέθους σαφή όρια, μέγιστης διαμέτρου 110 χιλιοστών. και πτώση του μαστού, διάταση Ο αριστερός μαστός είναι φυσιολογικός της θηλής καθώς και εμφανές σε μέγεθος, σχήμα και περίγραμμα. Στο επιφανειακό φλεβικό δίκτυο. υπερηχογράφημα και τη μαγνητική τομογραφία η μάζα εμφανίζεται συμπαγής, με ελαφρώς ετερογενή εικόνα και είναι καλά περιγεγραμμένη (εικόνα 2). Υπάρχει σαφής διαχωρισμός τόσο προς τον λιπώδη ιστό όσο και προς τον θωρακικό μυ. Ασφαλής διαφοροδιάγνωση μεταξύ Γ.Ι. και Φ.Ο. δεν είναι δυνατόν να επιτευχθεί με την κλινική και την ακτινολογική εξέταση γι’ αυτό και η ασθενής οδηγείται στο χειρουργείο. Διενεργείται υποδόριος δεξιά μαστεκτομή με διαφύλαξη της θηλής (εικόνα 3) με ταυτόχρονη πλαστική αποκατάταση και ανακατασκευή του μαστού. Μακροσκοπικά το προς εξέταση υλικό αφορά υποστρόγγυλο όγκο, ελαστικής σύστασης, ο οποίος περιβάλλεται από κάψα, έχει διαστάσεις 110x90 εκατοστά και βάρος 300 γραμμάρια. Η ιστολογική εξέταση αναδεικνύει ινοεπιθηλιακό νεόπλασμα με τυπική φυλλοειδή αρχιτεκτονική, χαμηλό μιτωτικό δείκτη, χωρίς νέκρωση ούτε κυτταρική ατυπία, χαρακτηριστικά που Εικόνα 3: Διεγχειρητική εικόνα και χειρουργικό αντιστοιχούν σε καλοήθη φυλλοειδή παρασκεύασμα: Μακροσκοπικά η μάζα είναι όγκο (εικόνα 4). Η πενταετής καλά περιγεγραμμένη, με διαστάσεις 110x90 mm και βάρος 300 g. μετεγχειρητική παρακολούθηση αναδεικνύει συμμετρική ανάπτυξη μαστών χωρίς υποτροπή του όγκου.

87

Ευμεγέθης μάζα μαστού σε 13χρονη: φυλλοειδής όγκος ή γιγαντιαίο ιναδένωμα;

Συζήτηση

Εικόνα 4: Η ιστολογική διάγνωση αναδεικνύει καλοήθη φυλλοειδή όγκο.

88

Το γιγαντιαίο ιναδένωμα είναι ένας σπάνιος καλοήθης όγκος του μαστού, και περιγράφηκε αρχικά από τον Muller το 1838 ως φυλλοειδές κυστεοσάρκωμα3. Πράγματι, στο παρελθόν, στον όρο αυτόν περικλύονταν οι παθολογικές οντότητες που σήμερα περιγράφουμε ως γιγαντιαίο ιναδένωμα και καλόηθες φυλλοειδές καρκίνωμα. Ο όρος κυστεοσάρκωμα ήταν μάλλον ατυχής αφού πολλά δεν είναι κυστικά και τα περισσότερα είναι καλοήθη. Το Γ.Ι. μπορεί να ορισθεί ως ένας όγκος με διάμετρο μεγαλύτερη από 5 εκατοστά ή βάρος μεγαλύτερο από 500 γραμμάρια, ή όγκος που καταλαμβάνει το μεγαλύτερο μέρος του μαστούiii. Αντιπροσωπεύει την πιο συνηθισμένη αιτία μακρομαστίας στα νεαρά κορίτσια, εντοπίζεται συνήθως στο άνω και έξω τεταρτημόριο του μαστού και είναι συνηθέστερο στη μαύρη φυλήii,iv. Συνήθως είναι ετερόπλευρο αν και έχουν αναφερθεί πολλαπλά αλλά και αμφοτερόπλευρα ινοαδενώματα , . Ο φυλλοειδής όγκος ιστολογικά είναι όμοιος με το Γ.Ι. αλλά παρουσιάζει μεγαλύτερη κυτταροβρίθια και πολλαπλασιασμό του στρώματος . Οι κακοήθεις μορφές αποτελούν περίπου το 15% των περιπτώσεωνvi. Αυτοί οι όγκοι απαντούν στην τέταρτη με πέμπτη δεκαετία της ζωής, αν και υπάρχουν αναφορές αυτών τόσο σε κορίτσια στην προεφηβεία όσο και σε γυναίκες μετά τα εβδομήντα χρόνια. Τα νεοπλάσματα αυτά εμφανίζουν ευρύ φάσμα βιολογικής συμπεριφοράς. Ο διαχωρισμός μεταξύ καλοήθους και δυνητικά κακοήθους Φ.Ο. στηρίζεται σε πληθώρα ιστολογικών, κυρίως, παραμέτρων όπως η στρωματική κυτταροβρίθια, η κυτταρική ατυπία, η μιτωτική δραστηριότητα, η νέκρωση καθώς και τα χαρακτηριστικά των ορίων του όγκου . Με βάση τα παραπάνω, ο Φ.Ο. ταξινομείται σε τρεις ιστολογικούς υποτύπους: (1) καλοήθης, συνήθως με κυστικό περιεχόμενο, (2) ενδιάμεσος και (3) κακοήθης, ο οποίος χαρακτηρίζεται από πυρηνική ατυπία και ιστική διήθηση. Ο διαχωρισμός είναι κυρίως εννοιολογικός, μιας και ο τύπος 1 μπορεί να δώσει μεταστάσεις αλλά και τοπική υποτροπή . Η θηλή σπάνια συμπεριλαμβάνεται στον όγκο και σε τέτοια περίπτωση μπορεί να υπάρξει αιματηρό έκκριμαii. Η ακριβής αιτιολογία αυτών των τεράστιων όγκων δεν έχει ακόμη σαφώς καθοριστεί αλλά μοιάζει να έχει ορμονικό υπόβαθρο. Πράγματι, η συχνότητά τους αυξάνει στην εφηβεία ενώ συνήθως μεγαλώνουν κατά τη διάρκεια της εμμήνου ρύσεως, της εγκυμοσύνης ή της θεραπείας με αντισυλληπτικά χάπια. Σήμερα, η πιο αποδεκτή άποψη είναι ότι υπάρχει υπερευαισθησία του τελικού οργάνου του μαστού κατά τη διάρκεια της εφηβείας, αν και αναφέρονται επίσης αυξημένο οιστρογονικό ερέθισμα ή/και μείωση των επιπέδων των ανταγωνιστών στεροειδώνi, . Όταν η απάντηση του ιστού στο παραπάνω ερέθισμα είναι πρώιμη και διάχυτη, η παθολογία που προκύπτει είναι η αμφοτερόπλευρη υπερτροφία του μαστού (Virginal Bilateral Hypertrophy). Εάν η απάντηση είναι τοπική, τότε πρoκύπτει Γ.Ι. ή Φ.Ο.v. Το Γ.Ι., η ινωμάτωση, η αμφοτερόπλευρη υπερτροφία του μαστού και ο Φ.Ο. θεωρούνται διαφορετικές φάσεις της ίδιας παθολογικής διαδικασίας . Μια μεγάλη ποικιλία παθολογιών, όπως το λίπωμα, το αμάρτωμα, η μακροσκοπική κύστη, το λεμφαγγίωμα, το απόστημα καθώς και η λιπώδης νέκρωση κατόπιν τραύματος, μπορούν να οδηγήσουν σε μονήρη ή πολλαπλά μορφώματα μαστούvii,x. Φάρμακα όπως τα αναβολικά, η ιμιπραμίνη, η δακτυλίτιδα, η ισονιαζίδη, τα τρικυκλικά αντικαταθληπτικά, η σπιρονολακτόνη αλλά και η μαριχουάνα μπορούν να προκαλέσουν αμφοτερόπλευρη διόγκωση του μαστού. Τόσο το πρωτοπαθές καρκίνωμα του μαστού, όσο και η μεταστατική νόσος, αν και ιδιαίτερα σπάνια στα παιδιά, πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση της διόγκωσης του μαστούx, . Τόσο ο Φ.Ο. όσο και το Γ.Ι. εμφανίζεται συχνότερα ως ευμεγέθης, ασυμπτωματική, ανώδυνη, ταχύτατα αναπτυσσόμενη διόγκωση μαστού. Αν και καλοήθεις, αυτοί οι όγκοι μπορούν να διπλασιάσουν το μέγεθός τους σε 3 με 6 μήνες, με ιδιαίτερα αρνητικές συνέπειες τόσο στην ψυχολογία όσο και στην φυσική εικόνα της ασθενούς. Πράγματι, μπορούν να καταστρέψουν την φυσιολογική αρχιτεκτονική του μαστού,

προκαλώντας πτώση και συμφόρηση του επιφανειακού φλεβικού δικτύου ενώ μπορούν να διηθήσουν το δέρμα ή σπανιότερα τη θηλή. Στην κλινική εξέταση το Γ.Ι. ή ο Φ.Ο. αρχικά εμφανίζεται ως καλά περιγεγραμμένη, ελαστική μάζα, χωρίς ευαισθησίαviii. Το Γ.Ι. μπορεί να είναι μαλθακότερο σε σχέση με το κλασσικό ιναδένωμα ενώ μπορεί να ομοιάζει ακόμα και με το περιβάλλον μαζικό παρέγχυμα. Ο εργαστηριακός έλεγχος συνήθως είναι φυσιολογικός. Το υπερηχογράφημα είναι η εξέταση εκλογής στα παιδιά και στις έφηβες. Το Γ.Ι. περιγράφεται ως μάζα με καλά σχηματισμένη κάψα, ομοιόμορφους εσωτερικούς ήχους ενώ μπορεί να έχει σχήμα ωοειδές, στρογγυλό ή να είναι πολύχωρο και πολυλοβωτόvii. Η παρουσία επιμήκων, γεμάτων με υγρό χώρων στο εσωτερικό μιας συμπαγούς ανομοιογενούς μάζας είναι στοιχεία που μπορούν να προσανατολίσουν στη διάγνωση του Φ.Ο. Βέβαια, τα παραπάνω ευρήματα είναι ενδεικτικά και όχι διαγνωστικά. Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα αξιόπιστα ακτινολογικά κριτήρια για τη διαφοροδιάγνωση καλοήθων από κακοήθεις μορφές Φ.Οi. Η μαστογραφία είναι λιγότερο ενδεδειγμένη στον παιδιατρικό πληθυσμόi, . Σήμερα η μαγνητική τομογραφία αποτελεί μία ελκυστική μέθοδο για την διάγνωση και διερεύνηση των όγκων του μαστού, την εκτίμηση του μεγέθους, της θέσεως και της πιθανής επέκτασης στους μύες του θωρακικού τοιχώματος, καθώς και στη διαφοροδιάγνωση μεταξύ καλοήθων και κακοήθων βλαβώνxii. Βασιζόμενοι στην ορμονική αιτιολογία του ινοαδενώματος, κάποιοι συγγραφείς δοκίμασαν τη φαρμακευτική θεραπεία με αντιοιστρογόνα, η οποία όμως αποδείχτηκε αναποτελεσματικήi. Όταν αποφασίζεται η χειρουργική αντιμετώπιση, η εκτομή είναι εξ’ίσου σημαντική με την προστασία του αναπτυσσόμενου μαζικού αδένα. Η χειρουργική αντιμετώπιση κυμαίνεται από απλή εκτομή του μορφώματος σε υποδόρια μαστεκτομή με ταυτόχρονη πλαστική αποκατάσταση του κωνικού σχήματος του μαστού με όσο το δυνατόν μικρότερη ουλή. Η επιλογή της τεχνικής εξαρτάται από τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά τόσο της ασθενούς όσο και του όγκου ενώ μπορεί να απαιτηθούν επιπρόσθετες χειρουργικές επεμβάσεις όπως μαστοπηξία, μειωτική ή αυξητική μαστοπλαστική σε έναν ή περισσότερους χρόνους. Όσον αφορά στον Φ.Ο., η ορθή αντιμετώπιση ξεκινά με την ριζική εκτομή του όγκου. Στην περίπτωση κακοήθειας ακολουθεί μασχαλιαίος λεμφαδενικός καθαρισμός, συστηματική χημειοθεραπεία καθώς και ακτινοβολία, εάν αυτό κριθεί απαραίτητοvi. Συμπεράσματα: Σε νεαρή ασθενή με ευμεγέθη διόγκωση μαστού, η οποία μπορεί να είναι Γ.Ι. ή Φ.Ο., επιβάλλονται άμεση διάγνωση και κατάλληλη χειρουργική αντιμετώπιση και αποκατάσταση κατά το δυνατόν της ανατομίας του αναπτυσσόμενου μαστού, προτού επηρεαστεί η ψυχοσύνθεση της νεαρής ασθενούς.

Βιβλιογραφία 1. Park C.A., David L.R., Argenta L.C. Breast Asymmetry: Presentation of a Giant Fibroadenoma Breast J 2006 12(5):451-61 2. De Silva N. K., Brandt M. L. Disorders of the Breast in Children and Adolescents, Part 2: Breast Masses. J Pediatr Adolesc Gynecol (2006) 19:415e418 3. Moore R. L., Mungaraa A., Shayanb K., Wallacea A. M. Bilaterally symmetric juvenile fibroadenomas and tubular breast deformity in a prepubescent girl J Pediatr Surg 2007. 42:1133-1136 4. Uygur F., Yiğitler C. Rare Juvenile Giant fibroadenoma. The Journal of Breast Health 2009 (3):164-166

89

Ευμεγέθης μάζα μαστού σε 13χρονη: φυλλοειδής όγκος ή γιγαντιαίο ιναδένωμα;

5. Amerson JR. Cystosarcoma phyllodes in adolescent females: A report of seven patients. Ann Surg 1970; 171: 849-856 6. Stehr K. G., Lebeau A., Stehr A., Grantzow R. Fibroadenoma of the Breast in an 11-Year-Old Girl. Eur J Pediatr Surg 2004; 14:56-59 Muttarak M., Chaiwun B. Imaging of giant breast masses with pathological correlation. Singapore Med J 2004 Vol 45(3): 132 7. Ο. Τζάιδα, Α. Χαρλαύτης, Γ. Ξεπαπαδάκης, Ε. Μπεχράκη, Α. Πολυχρόνης Αρχεία Παθολογικής Ανατομικής Τόμος 10ος τεύχος 3ο σελ.195-199 8. Kelly R.J., Barrett C., Swan N., McDermott R. Metastatic phyllodes tumor causing small-bowel obstruction. Clin Breast Cancer 2009 9(3): 193-5 9. West K.W., Rescorla F. J., Scherer III L.R., Grosfeld J. L. Diagnosis and Treatment of Symptomatic Breast Masses in the Pediatric Population. J Pediatr Surg 1995 30(2): 182-187 11. Sridhar G.R., Jaya Sinha M. Macromastia in Adolescent girls. Indian Pediatrics 1995. 32: 496-499 12. Tsushima Y., Takahashi- Taketomi A., Endo K. Magnetic resonance (MR) differential diagnosis of breast tumors using apparent diffusion coefficient (ADC) on 1.5-T. J Magn Reson Imaging 2009 30(2):249-55 13. Gobbi D., Dall’Igna P., Alaggio R., Nitti D., Cecchetto G. Giant Fibroadenoma of the breast in adolescents: report of 2 cases. J Pediatr Surg 2009 Feb; 44(2):e39-41 14. Ciftci A.O., Tanyel F.C., Büyükpamukçu N., Hiçsönmez A. Female Breast Masses During Childhood: A 25- Year Review. Eur J Pediatr Surg 1998; 8:67-70

90

91

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

CASE REPORTS

Περιγραφή περιστατικού με μεθυλμαλονική οξυουρία και ομοκυστινουρία τύπου κοβολαμίνης C (CblC) Αικατερίνη Μαρτινοπούλου, Βάσω Παπαβασιλείου, Αλέξανδρος Ανδρέου

Περίληψη Αικατερίνη Μαρτινοπούλου Βάσω Παπαβασιλείου Αλέξανδρος Ανδρέου Νεογνολογικό τμήμα ΕΣΥ, Γ. Ν. Ιπποκράτειο Θεσσαλονίκης

Περιγράφεται νεογνό με διαταραχή του μεταβολισμού της κοβολαμίνης τύπου CblC στο οποίο το νεογνικό screening test για μεταβολικά νοσήματα ήταν φυσιολογικό. Το νεογνό εμφάνισε από την 21η μέρα ζωής λήθαργο, άρνηση λήψης τροφής, υποθερμία, άπνοιες και πανκυτταροπενία. Ο μεταβολικός έλεγχος και η καλλιέργεια ινοβλαστών έδειξαν μεθυλμαλονική οξυουρία και ομοκυστιναιμία τύπου CblC. Η ουδετεροπενία διορθώθηκε με τη χορήγηση παράγοντα διέγερσης κοκκιοκυττάρων. Η αρχική θεραπεία με βιταμίνη Β12 στην οποία προστέθηκε αργότερα βεταΐνη, βελτίωσε σημαντικά τις βιοχημικές διαταραχές και την κλινική εικόνα. Η νευροαναπτυξιακή εξέλιξη στο 1ο έτος ζωής ήταν φυσιολογική.

Λέξεις κλειδιά: μεθυλμαλονική οξυουρία, ομοκυστινουρία, διαταραχές κοβαλαμίνης

A case of methylmalonic aciduria with combined homocystinemia and cobalamin C (CblC) deficiency Ek. Martinopoulou, V. Papavasiliou, A. Andreou

Abstract Ek. Martinopoulou V. Papavasiliou A. Andreou Neonatal Department of General Hospital “Hippokration”, Thessaloniki

The case is reported of a male infant born with cobalamin CblC deficiency, in which the newborn screening test for inborn errors of metabolism was negative.

The infant presented in the 21st day of life with lethargy, feeding difficulty, hypothermia, apnea and pancytopenia. The biochemical tests and the culture of fibroblasts showed methylmalonic aciduria with combined homocystimenia and cobalamin CblC deficiency. The neutropenia was treated with granulocyte stimulating factor.

The initial treatment with vitamin B12 and the addition of betaine later on made the clinical course and biochemical profile better. The neurodevelopment of the infant by the age of 1 was normal.

Key words: methylmalonic aciduria, homocystinemia, cobalamin C deficiency Εισαγωγή Η κοβαλαμίνη C (CblC) είναι απαραίτητη για τη λειτουργία 2 ενζύμων, της μεθυλμαλονικής-CoA μουτάσης (ΜΜΜ) και της μεθειονινικής συνθετάσης (ΜΣ)1. Η ΜΜΜ καταλύει τη μετατροπή του L-μεθυλμαλονικού-CoA σε σουκκινυλικό-CoA και χρησιμοποιεί ως συνένζυμο την αδενοσυλκοβαλαμίνη (ΑΣΚ) που συντίθεται στα μιτοχόνδρια από την αναγωγή και αδενοσυλίωση της CblC. Η ανεπάρκεια της ΑΣΚ οδηγεί στη μη μετατροπή του μεθυλμαλονικού-CoA σε σουκκινυλικό-CoA με αποτέλεσμα τη δημιουργία μεθυλμαλονικής οξυουρίας (ΜΜΟ)2. Η μεθειονινική συνθετάση μετατρέπει την ομοκυστεΐνη σε μεθειονίνη με τη χρησιμοποίηση του συνενζύμου μεθυλκοβολαμίνη που παράγεται στο κυτταρόπλασμα από αναγωγή και μεθυλίωση της κοβολαμίνης3. Η ανεπάρκεια στη σύνθεση και χρησιμοποίηση της μεθυλκοβολαμίνης οδηγεί σε αύξηση της ομοκυστεΐνης στο αίμα και ομοκυστινουρία (ΟΚΟ). Σχηματική ανάπτυξη φαίνεται στο σχήμα 1. Ο συνδυασμός ΜΜΟ και ΟΚΟ τύπου CblC προκαλείται από μετάλλαξη στο

92

Αλληλογραφία Αικατερίνη Μαρτινοπούλου Δημητσάνας 41, Τ.Κ. 544 54, Θεσσαλονίκη e-mail: k.martinopoulou@ yahoo.gr τηλ: 2310900798, 6947074785 Correspodence Ekaterini Martinopoulou Dimitsanas 41 St, 544 54, Thessaloniki e-mail: k.martinopoulou@ yahoo.gr τηλ : 2310900798, 6947074785

ΟΜΟΚΥΣΤΕΙΝΗ Μεθειονίνη συνθάση ΜΕΘΕΙΟΝΙΝΗ γονίδιο MMACHC στο χρωμόσωμα MeCbl 1p34.1 και είναι η πιο συχνή μεταβολική CblE MTFR βλάβη του μεταβολισμού της κοβοCo(I)bl λαμίνης με περισσότερα από 250 γνωστά περιστατικά4. Κληρονομείται CblD τύπος 1 CblC,CblD με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο CblF Cbl TC/Cbl  Co(III)bl Co(II)bl TC τύπο9. Η ανεπαρκής λειτουργία της TC λυσόσωμα ΜΜΜ που συμβαίνει στον τύπο CblC CblD τύπος2 και σε όλους τους άλλους τύπους, οδηγεί σε συσσώρευση προϊόντων CblA,CblH Co(II)bl Co(I)bl οργανικού και κετοξικού οξέος που Μ Ι προκαλούν συνδυασμό βιοχημικών και Τ Ο CblB παθολογικών προβλημάτων που συχνά Χ Κυτταρική μεμβράνη Ο είναι καταστροφικά και θανάσιμα στη Ν Δ AdoCbl Ρ βρεφική και παιδική ηλικία7.

Mεθυλμαλονυλ-CoA Σουκκινυλ-CoA Ι Ο Κλινικά υπάρχουν δύο μορφές Μεθυλμαλονυλ-CoA μουτάση της νόσου, η πρώιμη που αρχίζει στην Σχήμα 1 νεογνική και βρεφική ηλικία και η όψιμη6. Η πρώιμη παρουσιάζεται με δυσκολίες στη σίτιση, υποτονία, μη πρόσληψη βάρους, σπασμούς, μικροκεφαλία, αναπτυξιακή υστέρηση, ατροφία φλοιού και υδροκέφαλο. Συχνά υπάρχει αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία ή πανκυτταροπενία, μελαγχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια, νυσταγμός ή μεγαλοβλαστική αναιμία. Δυσμορφίες προσώπου μερικές φορές σχετίζονται με μεθυλμαλονική οξυουρία και περιλαμβάνουν ευρύ μέτωπο, ευρεία βάση ρινός, επικάνθιες πτυχές, μακρύ και λείο φίλτρο και τριγωνικό στόμα10. Επίσης, αναφέρονται δερματολογικές βλάβες 14,15.

Περιγραφή περιστατικού Κατάλογος Συντομογραφιών U/S = υπερηχογράφημα MRI = μαγνητική τομογραφία Γ.Ι. = γιγαντιαίο ιναδένωμα Φ.Ο. = φυλλοειδής όγκος

Σχήμα 1: Εκζεματοειδείς δερματικές βλάβες

Νεογνό άρρεν, 22 ημερών, μεταφέρθηκε στη ΜΕΝΝ λόγω λευκοπενίας, ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας. Γεννήθηκε από τριτοτόκο μητέρα ηλικίας 30 ετών μετά από 36 βδομάδες κύησης με καισαρική τομή λόγω προηγηθείσης. Την 33η βδομάδα κύησης διαγνώσθηκε ολιγάμνιο. Το υπερηχογράφημα εμβρύου ήταν φυσιολογικό. Οι γονείς δεν είχαν καμία συγγένεια μεταξύ τους. Η 1η κύηση κατέληξε σε ενδομήτριο θάνατο θήλεος εμβρύου την 32η βδομάδα. Η δεύτερη κύηση κατέληξε σε υγιές άρρεν νεογνό. Το νεογνό γεννήθηκε με Apgar 9 στο 1ο και 5ο λεπτό. Το βάρος γέννησης ήταν 2350 γρ. Το screening test για μεταβολικά νοσήματα με αίμα που πάρθηκε την 3η μέρα ζωής ήταν φυσιολογικό. Εξήλθε από την κλινική την 5η μέρα ζωής σε καλή γενική κατάσταση και σιτιζόταν αποκλειστικά με Σχήμα 1: Δερματικές αλλοιώσεις στο μητρικό θηλασμό. Την 21η μέρα ζωής εμφάνισε περιστατικό μας λήθαργο, άρνηση λήψης τροφής, υπνηλία και υποθερμία και μεταφέρθηκε στη μονάδα μας. Η φυσική εξέταση κατά την εισαγωγή έδειξε μειωμένη ενεργητικότητα και αντίδραση στα ερεθίσματα, ωχροκίτρινο, μαρμαροειδές δέρμα, ασθενικό κλάμα, θερμοκρασία μασχάλης 35,3οC ενώ οι σφύξεις, οι αναπνοές και η αρτηριακή πίεση ήταν φυσιολογικά. Το ήπαρ ψηλαφόταν 2,5 εκατοστά κάτω από το δεξιό πλευρικό τόξο και ο σπλήνας 1,5 εκατοστά κάτω από το αριστερό πλευρικό τόξο. Είχε μακριά δάχτυλα, έλλειψη χειρομαντικής γραμμής

93

Περιγραφή περιστατικού με μεθυλμαλονική οξυουρία και ομοκυστινουρία τύπου κοβολαμίνης C (CblC)

άμφω, μικροοπισθογναθισμό και αφεστώτα ώτα με χαμηλή πρόσφυση (εικόνα 1,2). Παρουσίασε 3 επεισόδια άπνοιας με πτώση του κορεσμού και βραδυκαρδία για τα οποία χρειάσθηκε μηχανικό αερισμό για 2 ημέρες. Από τις εργαστηριακές εξετάσεις η γλυκόζη πλάσματος ήταν 144 mg/dl, ο αιματοκρίτης 35%, τα λευκά 1200/mm3 με απόλυτο αριθμό ουδετεροφίλων 120/ mm3 και τα αιμοπετάλια 17000/mm3. Η γενική ούρων ήταν φυσιολογική. Οι τιμές αμμωνίας και γαλακτικού αίματος ήταν φυσιολογικές. Οι καλλιέργειες αίματος και ούρων ήταν αρνητικές. Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, η ακτινογραφία κρανίου και το υπερηχογράφημα κοιλίας ήταν φυσιολογικά. Η βυθοσκόπηση και η οφθαλμολογική εξέταση ήταν φυσιολογικά. Το screening test για μεταβολικά νοσήματα με τη μέθοδο της μαζικής φασματογραφίας ήταν φυσιολογικός. Ο έλεγχος για μεταβολικά νοσήματα με τη μέθοδο FPIA,IMX (Abbott lab) έδειξε πολύ αυξημένη ομοκυστεΐνη πλάσματος, 225 μmol/l (φ.τ 3-10 μmol/l). Ο ποσοτικός έλεγχος αμινοξέων με τη μέθοδο HPLC (high performance liquid chromatography) έδειξε μικρή ελάττωση της μεθειονίνης: 13μmol/l (φ.τ. 15-50 μmol/l). Στα οργανικά οξέα ούρων (αέρια-υγρή χρωματογραφία GCMS) βρέθηκε μεγάλη αύξηση του μεθυλμαλονικού οξέος: 438 mmol/mol κρεατινίνης (φ.τ.<10), μέτρια αύξηση του μεθυλκιτρικού και των ενδιάμεσων μεταβολιτών του κύκλου Krebs. Οι ακυλκαρνιτίνες σε σταγόνες αίματος είχαν αύξηση των επιπέδων προπιονυλοκαρνιτίνης και αυξημένο λόγο C3/C2 και C3/C0. Σε καλλιέργεια ινοβλαστών, που έγινε στο κέντρο αναφοράς στο McGill Παν/μιο του Καναδά, ο έλεγχος συμπληρωματικών ομάδων (complementary groups) έδειξε βλάβη τύπου CblC. Η αντιμετώπιση περιέλαβε αρχικά τη μετάγγιση αίματος και τη χορήγηση παράγοντα διέγερσης κοκκιοκυττάρων με σταδιακή αύξηση των λευκών και ουδετεροφίλων. Για τη ΜΜΟ χορηγήθηκε βιταμίνη Β12 ενδομυικά 1mg και φυλλικό οξύ από το στόμα 0,1 mg. Η κλινική εικόνα βελτιώθηκε και το νεογνό εξήλθε σε ηλικία 46 ημερών .Σε ηλικία περίπου 2 μηνών εμφάνισε εκζεματοειδείς δερματικές αλλοιώσεις στο πρόσωπο και τριχωτό κεφαλής, οι οποίες βελτιώθηκαν με φαρμακευτική αγωγή. Σε ηλικία 3,5 μηνών τα αρχικά επίπεδα ομοκυστεΐνης πλάσματος ήταν σημαντικά ελαττωμένα αλλά παρέμειναν ακόμα αυξημένα (38μmol/l) και στη θεραπεία προστέθηκε βεταϊνη σε δόση 1700μg/Η. Η αύξηση και η ψυχοκινητική ανάπτυξή του στο τέλος του 1ου έτους ήταν φυσιολογικά.

Συζήτηση Τα πρώτα περιστατικά ΜΜΟ περιγράφηκαν το 19671. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί 9 διαφορετικοί τύποι ΜΜΟ. Οκτώ από αυτούς οφείλονται σε διαταραχές του μεταβολισμού της κοβαλαμίνης και ονομάζονται CblA-cblH και ένας σε βλάβη στο ένζυμο μουτάση. Οι τύποι CblC, CblD και CblF βλάπτουν δύο ένζυμα, την ΜΜΜ και την ΜΣ και προκαλούν συνδυασμό ΜΜΟ και ΟΚΟ ενώ οι άλλοι τύποι διαταράσουν μόνο το ένζυμο ΜΜΜ με αποτέλεσμα την πρόκληση ΜΜΟ χωρίς ΟΚΟ. Το περιστατικό μας είχε τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα ανεπάρκειας CblC. Η μεγάλη αύξηση της ομοκυστεΐνης στο πλάσμα και του μεθυλμαλονικού οξέος στα ούρα έθεσαν τη διάγνωση ΜΜΟ και ΟΚΟ. Η διάγνωση του τύπου της διαταραχής CblC τέθηκε με τη καλλιέργεια ινοβλαστών σύμφωνα με τις συμπληρωματικές ομάδες. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περίπου 42 μεταλλάξεις στον τύπο CblC. Ορισμένες μεταλλάξεις εμφανίζονται πιο συχνά σε ορισμένες εθνότητες11. Η εμφάνιση της πάθησης μπορεί να συμβεί στην πρώιμη ή όψιμη ηλικία με την πρώτη μορφή να έχει γενικά βαρύτερη πρόγνωση6. Σε μία ανασκόπηση 44 περιστατικών με πρώιμη μορφή, τα 11 (25%) πέθαναν στη βρεφική ηλικία και τα συχνότερα ευρήματα ήταν δυσκολία σίτισης, υποτονία, σπασμοί, μελαγχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια και αναιμία5. Από το πρόσωπο μπορεί να υπάρχουν ήπιες ανωμαλίες που γίνονται πιο εμφανείς μετά τα 3 χρόνια ζωής10. Συχνά εμφανίζονται βλάβες στα βασικά γάγγλια και στη λευκή ουσία.

94

Θεραπευτικά η χορήγηση βιταμίνης Β12 έχει ποικίλλα αποτελέσματα. Η βεταΐνη προστίθεται στις περιπτώσεις μη υποχώρησης στο φυσιολογικό της ομοκυστεΐνης7. Γενικά, θεωρείται ότι η ενωρίς έναρξη της θεραπείας είναι πιο αποτελεσματική παρότι οι αναφορές δείχνουν ότι τελικά συμβαίνει σοβαρή νευροαναπτυξιακή υστέρηση ανεξάρτητα από την ηλικία έναρξης της θεραπείας8. Το περιστατικό μας απάντησε στη χορήγηση βιταμίνης Β12, αλλά λόγω παραμονής αυξημένων τιμών ομοκυστεΐνης χορηγήθηκε και βεταΐνη με καλή απάντηση και καλή νευροαναπτυξιακή εξέλιξη στο τέλος του 1ου έτους. Η MRI εγκεφάλου ήταν φυσιολογική. Προγεννητική διάγνωση γίνεται με μέτρηση του μεθυλμαλονικού οξέος στο αμνιακό υγρό, στα ούρα της μητέρας και σε καλλιέργεια ινοβλαστών. Θεραπευτικές προσπάθειες αντιμετώπισης με ενδομήτρια έγχυση βιταμίνης Β12 είχαν μικρό ποσοστό επιτυχίας. Ανακεφαλαιώνοντας, ως προς το συγκεκριμένο περιστατικό τα κύρια χαρακτηριστικά που εμφάνισε κλινικά ήταν η δυσκολία σίτισης, η υποτονία, οι άπνοιες, τα ιδιαίτερα μορφολογικά χαρακτηριστικά του προσώπου και αργότερα οι δερματολογικές βλάβες. Εργαστηριακά, παρουσίασε αιματολογικές διαταραχές (λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία) και αύξηση της ομοκυστείνης στο αίμα και του μεθυλμαλονικού στα ούρα. Το νεογνικό screening test για τα μεταβολικά νοσήματα (με τη μέθοδο μαζικής φασματογραφίας) θα έπρεπε να αποκαλύπτει όλες τις γενετικές μορφές μεθυλμαλονικής οξυουρίας. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι αυτό μπορεί να μην συμβαίνει σε ΜΜΟ τύπου CblC, όπως συνέβη και στο δικό μας περιστατικό13. Σε περιπτώσεις υποψίας διαταραχής της CblC πρέπει να γίνονται πάντοτε αμινόγραμμα ορού και οργανικά οξέα ούρων. Η πρόγνωση ασθενών με ΜΜΟ τύπου CblC είναι φτωχή ιδίως όταν η έναρξη των συμπτωμάτων γίνει στο 1ο έτος ζωής. Σημαντική είναι η κλινική αξιολόγηση ειδικά στην περίπτωση που το screening test είναι ψευδώς αρνητικό. Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία, όπως και στο δικό μας περιστατικό, μπορεί να βοηθήσει στην όλη γενική κατάσταση13.

Βιβλιογραφία 1. Nelson Textbook of Pediatrics, Kliegman, Behrman, Jenson, Stanton 18th Edition.

2. Morel CF, Watkins D, Scott P, et al. Prenatal diagnosis for MMA and inborn errors of vitB12 metabolism and transport Mol Genet Metab. 2005; 86:160-171.

3. Morel CF, Lerner-Ellis JP, Rosenblatt DS. Combined MMA and homocystinuria (cblC): phenotype-genotype correlations and ethnic-specific observations. Mol Genet Metab. 2006;88 :315-321.

4. Rosenblatt DS, Aspler AL, Shevell MI, Pletcher BA, Fenton WA, Seashore MR. Clinical heterogenecity and prognosis in combined MMA and homocystinuria (cblC) J Inherit Metab Dis. 1997;20 :528-538.

5. Biancheri R, Cerone R, Schiaffino MC, Caruso U, Veneselli E, Perrone MV, Rossi A, Gatti R. Cobalamin cblC C/D deficiency: clinical, neurophysiological and neuroradiologic findings in 14 cases Neuropediatrics. 2001; 32:14-22.

6. Deodato F, Boenzi S, Santorelli FM, Dionisi-Vici C. Methylmalonic and propionic aciduria. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 15;142:104-112.

7. UrbΓ3 n Artero A, Aldana GΓ3mez J, Reig Del Moral C, Nieto Conde C, Merinero Cort. Neonatal onset MMA and homocystinuria: Biochemical and clinical improvement with betaine therapy. An Esp Pediatr. 2002;56: 337-341.

95

Περιγραφή περιστατικού με μεθυλμαλονική οξυουρία και ομοκυστινουρία τύπου κοβολαμίνης C (CblC)

8. Anderson H.C, Marble M, Shapira E. Long term outcome in treated combined MMA and homocystinemia. Genet.Med. 1999;1:146-150.

9. Atkinson J. Genetic Mapping of Cobolamin C Deficiency: Linkage to Chromosome 1p32-34. PhD Thesis: Univ of Toronto, 2003.

10. Cerone R, Schiaffino M.C, Caruso U, Lupino S, Gatti R. Minor facial anomalies in combined MMA and homocystinuria due to a defect in cobalamin metabolism. J Inherit Metab Dis 1999 ;22:247-250 .

11. Lerner-Ellis J.P, Tirone J.C, Pawelek P..D, Dore C, Atkinson J.L, Watkins D, Morel C.F, Fujiwara T.M, Moras E, Hosack A.R, Dunbar G.V, Antonicka H, et al. Identification of the gene responsible for MMA and homocystinuria, cblC type. Nature Genet 2006; 38 : 93-100.

12. Russo P, Doyon J, Sonsino E, Ogier H, Saudubray J.M. A congenital anomaly of vitamin B12 metabolism: a study of 3 cases. Hum Path 1992;23: 504-512.

13. Morel CF, Watkins D, Scott P, et al: Prenatal diagnosis for methylmalonic acidemia and inborn errors of vitamin B12 metabolism and transport. Mol Genet Metab 2005;86:160-171.

14. De Raeve L, De Meirleir L, Ramet J, Vandenplas Y, Gerlo E: Acrodermatitis enteropathica like cutaneous lesions in organic aciduria. J Pediatr 1994;124:416-420.

15. Howard R, Friedeu IJ, Crawford D, McCalmont T, Levy ML, Rosenblatt DS, Sweetman L, Goodman SI, Onstad C, Hart K, Berrios M, PackmanS: Methylmalonic academia, cblC type, presenting with cutaneous manifestations. Arch Derm 1997;133:1563-1566.

96

97

ΒΙΒΛΙΟΚΡΙΤΙΚΗ

BOOK REVIEW

Παιδιατρική και Εφηβική Πρωτοβάθμια Φροντίδα Πρόλογος… Η πρόσφατη 1η έκδοση του βιβλίου (2012) “Παιδιατρική και Εφηβική Πρωτοβάθμια Φροντίδα”, του Χρύσανθου Χρυσανθόπουλου (FAAP, FAAACI), πιστεύω ότι καλύπτει ένα κενό που υπάρχει στην Ελληνική βιβλιογραφία. Βοηθά το γιατρό να προσφέρει τις υπηρεσίες του στον τομέα που του αναθέτει η πολιτεία στην Υγεία του παιδιού & του Εφήβου. Ο σκοπός του βιβλίου δεν είναι εγκυκλοπαιδικός (αποθήκευση στεγνών ασύνδετων γνώσεων) αλλά η άμεση αναγνώριση του κλινικού προβλήματος και ηεπίλυσή του χωρίς καθυστέρηση και χωρίς άσκοπο δαπανηρό παρακλινικό έλεγχο. Όπως και ο συγγραφέας επισημαίνει, στοχεύει στο “γνώριζε” και “δράσε”, καλλιεργώντας την κριτική σκέψη. Είναι ένα τετράχρωμο βιβλίο 710 σελίδων 30x20 εκατοστών σε χαρτί velvet των 100γρ. Αποτελείται από 39 κεφάλαια. Περιλαμβάνει 235 εικόνες αναγνωρίσιμων κλινικών καταστάσεων, 384 πίνακες, 38 σχήματα, διαγράμματα και αλγόριθμους. Τα τελευταία είναι τα κλειδιά στην αναζήτηση της λύσης των καθημερινών διαγνωστικών προβλημάτων που αντιμετωπίζουν οι λειτουργοί της Υγείας της πρωτοβάθμιας φροντίδας του παιδιού και του εφήβου. Μεταξύ πολλών άλλων ασχολείται με τα θέματα όπως: εξανθήματα, συρρίτουσα αναπνοή, αλλεργιολογικά προβλήματα, φαρμακευτική αλλεργία, ρινίτιδα σε βρέφη και παιδιά, ροχαλητό και διαταραχές ύπνου, νευροεπιληπτικές διαταραχές και αντιμετώπιση τους, βαρηκαοΐα, κόκκινο μάτι, αναπτυξιακές διαταραχές, προβλήματα αυτιστικού φάσματος, επείγοντα καρδιολογικά προβλήματα, κεφαλαλγία, πόνος στο αυτί και πρακτικά νεογνολογικά προβλήματα. Σε ιδιαίτερα κεφάλαια συζητούνται ο μητρικός θηλασμός, η παχυσαρκία, ο πυρετός, η διατροφή, τα φάρμακα και οι φαρμακοκινητικές αρχές. Ιδιαίτερα η θεματολογία για την εφηβεία περιλαμβάνει μεταξύ άλλων αντισύλληψη, διαταραχές έμμηνης ρύσης, αιδιοκολπίτιδα, σχολική άρνηση, αυτοκτονία, σωματική και σεξουαλική ταυτότητα και συμπεριφορά. Όπως αναφέρει ο συγγραφέας στον πρόλογο του βιβλίου η συγγραφή του δεν είναι προσωπική του δουλειά “…είναι δουλειά 69 αναγνωρισμένων και αξιόλογων επιστημόνων με πανεπιστημιακές διακρίσεις, με υψηλού επιπέδου σπουδές και ιατρικές γνώσεις και βαθειά γνώση του γνωστικού τους αντικειμένου”. Η γλώσσα είναι απλή, κατανοητή, με διακριτή σαφήνεια ακόμη και για το φοιτητή και το παραϊατρικό προσωπικό που δεν είναι τόσο εγκλιματισμένο με την ιατρική ορολογία. Θεωρώ ότι το βιβλίο “Παιδιατρική και Εφηβική Πρωτοβάθμια Φροντίδα” είναι κατάλληλο για όλους τους λειτουργούς Υγείας (παιδίατρο, ειδικευόμενο παιδιατρικής, γενικό ιατρό, αγροτικό ιατρό, παραϊατρικό προσωπικό) καθώς και για τον τελειόφοιτο φοιτητή που τον απαλλάσσει από την καταπόνηση της απομνημόνευσης.

98

Ακολουθεί σύγχρονες αντιλήψεις για την παρουσίαση των θεμάτων, επιχειρώντας να απαντήσει σε μεγάλη ποικιλία ερωτημάτων γι’ αυτό και συνιστάται ένθερμα η παρουσία του σε κάθε υγειονομική μονάδα και πανεπιστημιακή βιβλιοθήκη. Μ. Εμποριάδου-Πετικοπούλου Καθηγήτρια ΠαιδιατρικήςΠαιδοπνευμονολογίας Διευθύντρια Δ΄ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ

99

Παιδιατρική

Έκδοση της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας

Paediatriki Journal of the Greek Paediatric Society

www.e-child.gr

100