Παιδιατρική | Τόμος 73 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος - Φεβρουάριος - Μάρτιος 2010

Διμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

Συντακτική Eπιτροπή

Παιδιατρική

Διευθυντής Σύνταξης Κ. Στεφανίδης

Τόμος 73 • Τεύχος 1 • Ιανουάριος-Φεβρουάριος 2010

Πρόεδρος Α. Κωνσταντόπουλος

Mέλη Σ. Ανδρονίκου Μ. Ανθρακόπουλος Π. Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Γ. Βαρλάμης Ε. Γαλανάκης Λ. Θωμαΐδου Μ. Κανάριου A. Kαττάμης Σ. Kίτσιου-Τζέλη Α. Παπαδοπούλου Β. Παπαευαγγέλου Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-Παπαβασιλείου Ε. Χαρμανδάρη

Περιεχόμενα ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

Κ.Ι. Στεφανίδης

55 Περίπτωση συγγενούς ιλαράς Α. Ανδρέου, Ε. Αναστασιάδου, Β. Κούγια, Γ. Μαυρίδης, Ά. Κήτα

ANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ 1 Η επίδραση της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας στο μυοσκελετικό σύστημα Δ. Χ. Κασίμος, Ν. Γ. Γαλανόπουλος, Θ. Κωνσταντινίδης, Α. Χατζημιχαήλ 13 Καλόηθες σύνδρομο υπερελαστικότητας στα παιδιά Ε. Μανταδάκης, Ν.Γ. Γαλανόπουλος, Γ.Π. Καμπάκης, Σ. Θωμαΐδης, Α. Χατζημιχαήλ

Υποβολή Εργασιών e-mail: hps@ath.forthnet.gr Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf Φιλολογική Eπιμέλεια Επιμέλεια ελληνικών κειμένων Φ. Μαυροειδή Eπιμέλεια αγγλικών κειμένων Σ. Νάκου

19 Σχιστίες άνω χείλους και υπερώας: Παρακολούθηση από τον παιδίατρο Χρονοδιάγραμμα αποκατάστασης Μ. Παύλου, Ν. Χαλιάσος, Α. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου ΕΡΕΥΝΗΤΙΚεσ ΕΡΓΑΣΙεσ 28 Καμπύλες σωματομετρικών μεγεθών και καρδιακών παλμών 1.353 εμβρύων της Κρήτης ηλικίας 11 εβδομάδων Μ. Λιναρδάκης, Σ. Μουσουράκης, Γ. Δρανδάκης, Μ. Φασουλάκη, Α. Καφάτος

Eκδότης K. Γριβέας Συντονιστής Εκδόσεως Communications In Practice Α.Ε. Πιερίας 1Α 144 51 Mεταμόρφωση Tηλ.: 210 87 78 884 Fax: 210 87 78 822 Iδιοκτήτης

39 Πρωτότυπη εφαρμογή ερωτηματολογίου επιτήρησης σεξουαλικής συμπεριφοράς σε μαθητικό πληθυσμό Λυκείων του νομού Θεσσαλονίκης Μ. Πατσεάδου, Δ. Γ. Γουλής, Μ. Αρβανιτίδου-Βαγιωνά, Α. Γαλλή-Τσινοπούλου ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ

Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία Mιχαλακοπούλου 92 Aθήνα 115 28 Tηλ.: 210 7771 140 210 7771 663 Fax: 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr

©

Eτήσια Συνδρομή: 40¤ Eιδικευόμενοι, Φοιτητές: 20€­ Κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 3889

ISSN 0377-2551

ΕΠΙΣΤΟΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΞΗ

47 Η καρδιαγγειακή λειτουργία στα παιδιά με σηπτική καταπληξία - Φαρμακευτική αιμοδυναμική υποστήριξη Γ. Σιδερή, Ι. Βασιλοπούλου, Α. Βασιλόπουλος

ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ 58 Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες: Η αξιολόγηση προληπτικών και θεραπευτικών παρεμβάσεων Ε. Κριτσέλη, Κ.I. Στεφανίδης, Δ.Α. Καφετζής ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 64 Κοινές κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής (ESPGHAN) και της Αμερικανικής Εταιρείας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής (NASPGHAN) για τη γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση στα παιδιά Λ. Φώτης, Α. Παπαδοπούλου ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ 76 Αγόρι 12 ετών με ανταλγική σκολίωση Ν. Μαρκέας, Σ. Χατζημιχάλης, Ι. Παπαχρήστος ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ 78 Ιστοσελίδα της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης I. N. Μαμμάς, X. Κουτσαυτίκη, Κ. Παπαντζίμας, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης

Bimonthly Publication of the Greek Paediatric Society

Paediatriki

President A. Constantopoulos Editorial Board Editor-in-Chief C. Stefanidis Members S. Andronikou M. Anthracopoulos P. Augoustides-Savvopoulou G. Varlamis E. Galanakis L. Thomaidou M. Kanariou A. Kattamis S. Kitsiou-Tzeli A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou E. Charmandari Manuscript submission e-mail: hps@ath.forthnet.gr Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf Manuscript Editing Greek Editing F. Mavroeidi

Volume 73 • Number 1 • January-February 2010

Contents EDITORIAL

CASE REPORT

C.J. Stefanidis

55 A case of congenital measles Α. Andreou, E. Anastasiadou, V. Kougia, G. Mavridis, A. Kita

REVIEW ARTICLES 1 The effect of juvenile idiopathic arthritis on the musculoskeletal system D.C. Cassimos, N.G. Galanopoulos, T. Konstantinidis, A. Chatzimichail 13 Benign hypermobility syndrome in children E. Mantadakis, N.G. Galanopoulos, G.P. Kambakis, S. Thomaidis, A. Chatzimichail 19 Cleft lip and cleft palate: Follow up by the paediatrician - Timetable for treatment M. Pavlou, N. Chaliasos, Α. Siamopoulou-Mavridou ORIGINAL ARTICLES 28 Growth curves of body measurements and heart rate of 1,353 fetuses from Crete, aged 11 to 37 weeks of gestation M. Linardakis, S. Moussourakis, G. Drandakis, M. Fassoulaki, A. Kafatos

English Editing S. Nakou Publisher K. Griveas Publishing Coordinator Communications In Practice S.A. 1A Pierias St. GR - 144 51, Metamorfossi Tel.: +30 210 87 78 884 Fax: +30 210 87 78 822 Owner ©

Greek Paediatric Society 92 Michalakopoulou St. GR - 115 28, Athens Tel.: +30 210 7771 140 +30 210 7771 663 Fax: +30 210 7758 354 e-mail: hps@ath.forthnet.gr Annual Subscription All foreign countries: US $ 50

39 Innovative implementation of a questionnaire on the surveillance of the sexual behaviour of senior high school pupils in the prefecture of Thessaloniki M. Patseadou, D.G. Goulis, M. Arvanitidou-Vayona, A. Galli-Tsinopoulou PRACTICAL ISSUE 47 Cardiac function in children with septic shock - Drug haemodynamic support G. Sideri, I. Vassilopoulou, A. Vassilopoulos

CURRENT ISSUES OF BIOSTATISTICS 58 Randomized clinical trials: Evaluating preventive and therapeutic approaches E. Critselis, C.J. Stefanidis, D.A. Kafetzis CLINICAL GUIDELINES 64 Joint recommendations of the ESPGHAN & NASPGHAN on paediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines L. Fotis, A. Papadopoulou CLINICAL QUIZ 76 Twelve-year-old boy with antalgic scoliosis N. Markeas, S. Hatjimichalis, I. Papachristos NEWS FROM THE INTERNET 78 Website of the 1st Paediatric Department of the General Children’s Hospital of Penteli I.N. Mammas, C. Koutsaftiki, K. Papantzimas, N. Myriokefalitakis

ΣυντακτικΗ EπιτροπΗ

Editorial Board

Διευθυντής Σύνταξης

Editor-in-Chief

Κωνσταντίνος Στεφανίδης, Αθήνα

Constantinos Stefanidis, Athens

Ειδικοί Συντάκτες

Section Editors

Στέλλα Ανδρονίκου, Νεογνολογία, Ιωάννινα

Stella Andronikou, Neonatology, Ioannina

Μιχαήλ Ανθρακόπουλος, Πνευμονολογία, Πάτρα

Michael Anthracopoulos, Pneumonology, Patras

Περσεφόνη Αυγουστίδου-Σαββοπούλου, Mεταβολικά νοσήματα, Θεσσαλονίκη

Persefoni Avgoustides-Savvopoulou, Metabolic Disorders, Thessaloniki

Γεώργιος Βαρλάμης, Καρδιολογία, Θεσσαλονίκη

George Varlamis, Cardiology, Thessaloniki

Εμμανουήλ Γαλανάκης, Ηθική και Δεοντολογία, Ηράκλειο

Emmanouil Galanakis, Ethics and Deontology, Heraklion

Λωρέττα Θωμαΐδου, Αναπτυξιακές διαταραχές, Αθήνα

Loretta Thomaidou, Developmental Pediatrics, Athens

Μαρία Κανάριου, Ανοσολογία, Αθήνα

Maria Kanariou, Immunology, Athens

Αντώνης Καττάμης, Αιματολογία - Oγκολογία, Αθήνα

Antonis Kattamis, Haematology - Oncology, Athens

Σοφία Κίτσιου-Τζέλη, Γενετική, Αθήνα

Sophia Kitsiou-Tzeli, Genetics, Athens

Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου, Γαστρεντερολογία - Διατροφή, Αθήνα

Alexandra Papadopoulou, Gastroenterology - Nutrition, Athens

Βασιλική Παπαευαγγέλου, Λοιμωξιολογία, Αθήνα

Vassiliki Papaevagelou, Infectious Diseases, Athens

Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου, Ρευματολογία, Ιωάννινα

Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Rheumatology, Ioannina

Αντιγόνη Συρίγου-Παπαβασιλείου, Νευρολογία, Αθήνα

Antigone Syrigou-Papavasiliou, Neurology, Athens

Ευαγγελία Χαρμανδάρη, Ενδοκρινολογία, Αθήνα

Evangelia Charmandari, Endocrinology, Athens

Μέλη της Διεθνούς Συντακτικής Επιτροπής • Members of the International Editorial Board Alexis Arzimanoglou, Paris, France

Peter Hoyer, Essen, Germany

Ellis D. Avner, Milwaukee, USA

Jan Janda, Prague, Czech Republic

Swati Bhave, New Delhi, India

Jan Kimpen, Ultrecht, Netherlands

Alberto Bissot, Panama, Panama

Craig B. Langman, Chicago, USA

David Branski, Jerusalem, Israel

John Manis, Boston, USA

Francesco Chiarelli, Chieti, Italy

Manuel Moya, Alicante, Spain

Chok-Wan Chan, Hong Kong, China

Hugh O'Brodovich, Toronto, Canada

Denis Daneman, Toronto, Canada

Ross Petty, Vancouver, Canada

Jochen Ehrich, Hannover, Germany

Willem Proesmans, Leuven, Belgium

Demetrius Ellis, Pittsburgh, USA

Jose Ramet, Antwerp, Belgium

Yoshikatsu Eto, Tokyo, Japan

Nikolai Shabalov, St. Petersburg, Russia

Richard N. Fine, Stony Brook, USA

Alan Sinaiko, Minneapolis, USA

Margaret C. Fisher, Philadelphia, USA

Nick J. Spencer, Coventry, UK

Raif Geha, Boston, USA

Alfred Tenore, Udine, Italy

Adenike Grange, Lagos, Nigeria

Alkis Togias, Bethesda, USA

Judith G. Hall, Vancouver, Canada

Eva Tsalikian, Iowa City, USA

Patricia Hamilton, London, UK

Catherine Weil-Olivier, Paris, France

Enver Hasanoglu, Ankara, Turkey

Max Zach, Graz, Austria

Christer Holmberg, Helsinki, Finland

Zheng-Yan Zhao, Hangzhou, China

Lewis B. Holmes, Boston, USA

Johannes Zschocke, Heidelberg, Germany

v

οδηγιεσ προσ τουσ συγγραφεισ Α. Γενικές Πληροφορίες Το περιοδικό «Παιδιατρική» είναι η επιστημονική έκδοση και ιδιοκτησία της Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας, που διανέμεται στα μέλη της. Έχει ως βασικούς στόχους την αποτύπωση του παιδιατρικού επιστημονικού έργου και τη συνεχή ενημέρωση των Παιδιάτρων. Για τον σκοπό αυτό δέχεται για δημοσίευση ποικιλία άρθρων και συγκεκριμένα: 1. Άρθρα σύνταξης (ύστερα από πρόσκληση της Συντακτικής Επιτροπής).

2. Ανασκοπήσεις.

3. Βραβευμένες εργασίες.

4. Ερευνητικές μελέτες.

5. Κλινικά Κουίζ.

6. Επιλεγμένες συζητήσεις στρογγυλών τραπεζών.

7. Επίκαιρα θέματα.

8. Θέματα εκπαίδευσης και οργάνωσης υγείας.

9. Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις.

10. Σύντομα νέα.

11. Βραχείες δημοσιεύσεις.

12. Επιστολές προς τη σύνταξη.

13. Περιλήψεις της βιβλιογραφίας.

14. Ανακοινώσεις προσεχών συνεδρίων και επιστημονικών εκδηλώσεων 15. Αναφορές και κριτική νέων εκδόσεων, ελληνικών και ξένων, παιδιατρικού ενδιαφέροντος. Η Συντακτική Επιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να δημοσιεύει άρθρα με ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, καθώς και άρθρα με επίκαιρα θέματα χωρίς να τηρείται η σειρά υποβολής. Επίσης, μπορεί να αποφασίζει για τη δημοσίευση εργασιών που έχουν παρουσιαστεί στο ετήσιο Παιδιατρικό Συνέδριο, την ολική ή μερική δημοσίευση παρουσιάσεων ιδιαίτερου ενδιαφέροντος και την ολική ή μερική δημοσίευση επιστολών που αναφέρονται σε δημοσιευμένα επιστημονικά άρθρα του περιοδικού. Στις εργασίες με επίκαιρα θέματα, πρέπει να αναγράφεται στην πρώτη σελίδα η πρόθεση των συγγραφέων για την αναγκαιότητα της ταχείας δημοσίευσης. Η Επιτροπή Σύνταξης διατηρεί το δικαίωμα της αποδοχής της ταχείας δημοσίευσης. Όλες οι εργασίες πρέπει να μην έχουν εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό. Επιπλέον, στην εργασία θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Όλες οι κλινικές έρευνες πρέπει να έχουν γίνει έπειτα από πληροφορημένη συναίνεση των μετεχόντων ή των νομίμων εκπροσώπων τους, σύμφωνα με τις διακηρύξεις του Ελσίνκι και του Τόκιο. Επίσης, πρέπει να έχουν τηρηθεί οι οδηγίες για τη φροντίδα πειραματόζωων του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (DHEW Publication, ΝΙΗ, 80-23). Οι κλινικές μελέτες πρέπει να έχουν εγκριθεί από την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Νοσοκομείου. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα των συγγραφέων που διατυπώνονται στις δημοσιευμένες εργασίες δεν αντικατοπτρίζουν απαραίτητα αυτές του περιοδικού. Η καταχώριση διαφημίσεων στο περιοδικό δεν υποδηλώνει οπωσδήποτε έγκριση των περιεχομένων τους από την Ελληνική Παιδιατρική Εταιρεία, τη Συντακτική Επιτροπή ή από τον Εκδότη του περιοδικού. Όλες οι δημοσιευμένες εργασίες θεωρούνται ιδιοκτησία του περιοδικού «Παιδιατρική» και η ολική ή μερική

x αναδημοσίευσή τους επιτρέπεται μόνο έπειτα από έγγραφη συγκατάθεση του περιοδικού.

Β. Σύνταξη των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να ακολουθούν «Κοινές Προδιαγραφές για Χειρόγραφα που υποβάλλονται σε Βιοϊατρικά Περιοδικά» (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), οι οποίες τροποποιήθηκαν πρόσφατα και δημοσιεύονται στις διευθύνσεις: http://www.icmje.org και http://www.icmje.org/icmje.pdf To κείμενο πρέπει να έχει την ακόλουθη διάταξη: σελίδα τίτλου, βραχύς τίτλος, περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά, κατάλογος συντομογραφιών, κείμενο, ευχαριστίες καθώς και αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης, βιβλιογραφία, πίνακες, εικόνες, τίτλοι εικόνων. Η έκταση προσδιορίζεται για: • τις ανασκοπήσεις σε 2000-3000 λέξεις.

• τις ερευνητικές εργασίες σε 1500-2500 λέξεις και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• τις βραχείες δημοσιεύσεις σε 1000-1500 λέξεις.

• τις επιστολές σε 250-500 λέξεις.

Σελίδα τίτλου Πρέπει να περιλαμβάνει: • τον τίτλο (<14 λέξεις), καθώς και τον βραχύ τίτλο (<5 λέξεις) του άρθρου. Δεν επιτρέπονται συντμήσεις.

• το όνομα και το επώνυμο κάθε συγγραφέα στην ονομαστική.

• το επιστημονικό κέντρο (ίδρυμα, κλινική, εργαστήριο) από όπου προέρχεται η εργασία. Σε περίπτωση έλλειψης συνεργασίας με συγκεκριμένα κέντρα, πρέπει να αναφέρεται η ιδιότητα του/των συγγραφέα/ων (π.χ. ιδιώτης παιδίατρος) και ο τόπος διαμονής του/τους.

• την πλήρη διεύθυνση, e-mail και το τηλέφωνο του συγγραφέα με τον οποίο γίνεται η αλληλογραφία. Περιλήψεις Η περίληψη πρέπει να ανακεφαλαιώνει τους στόχους της εργασίας, τη μεθοδολογία, τα κυριότερα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της μελέτης.

• Θα πρέπει να περιλαμβάνει τουλάχιστον 200 λέξεις, όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις.

• Η περίληψη των εργασιών πρέπει να είναι δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα. Στην περίληψη στα αγγλικά πρέπει να αναγράφονται στην αρχή του κειμένου ο τίτλος της εργασίας και τα ονόματα των συγγραφέων στα αγγλικά. To περιεχόμενο του αγγλικού κειμένου πρέπει να είναι δομημένο σε: εισαγωγή (background), μέθοδοι (methods), αποτελέσματα (results) και συμπεράσματα (conclusions). Η περίληψη στα αγγλικά δεν πρέπει να διαφέρει από την αντίστοιχη στα ελληνικά. Κάτω από την ελληνική και την αγγλική περίληψη σημειώνονται τρεις έως πέντε λέξεις κλειδιά που θα χρησιμοποιηθούν για το θεματικό ευρετήριο.

Κείμενο Οι ερευνητικές εργασίες περιλαμβάνουν: εισαγωγή, μεθόδους, αποτελέσματα και συζήτηση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τα τελευταία δεδομένα της έρευνας στο συγκεκριμένο θέμα με τις κυριότερες βιβλιογραφικές παραπομπές και τον σκοπό της εργασίας. Η περιγραφή των

xi

οδηγιεσ προσ τουσ συγγραφεισ μεθόδων πρέπει να είναι ακριβής και αρκετά λεπτομερής, ώστε να επιτρέπει την αναπαραγωγή τους από άλλους ερευνητές. Επίσης, πρέπει να αναφέρονται με λεπτομέρειες οι στατιστικές μέθοδοι ανάλυσης και αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Τα αποτελέσματα πρέπει να παρουσιάζονται με σαφήνεια και να συνοδεύονται από την απαραίτητη στατιστική ανάλυση. Η συζήτηση πρέπει να περιλαμβάνει τα συμπεράσματα που προκύπτουν από την εργασία, τη σημασία που μπορεί να έχουν και την πιθανή συσχέτισή τους με παρατηρήσεις άλλων ερευνητών. Οι ενδιαφέρουσες περιπτώσεις περιλαμβάνουν σύντομη εισαγωγή, περιγραφή της περίπτωσης και βραχεία συζήτηση, με έμφαση στη διαφορική διάγνωση. Τα υπόλοιπα θέματα έχουν ελεύθερη δομή κατά την κρίση των συγγραφέων τους. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης) θα πρέπει να αναφέρονται στο τέλος του κειμένου και πριν από τις βιβλιογραφικές παραπομπές.

Τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Οι τιμές των εργαστηριακών εξετάσεων πρέπει να εκφράζονται στο Διεθνές Σύστημα Μονάδων (SI Units) και στο Μετρικό (Conventional-Συμβατικό) Σύστημα μέσα σε παρένθεση. Πίνακες μετατροπής περιλαμβάνονται σης διευθύνσεις: http://www.icmje.org και http://www. icmje.org/icmje.pdf

Συντομογραφίες Οι συντομογραφίες που έχουν επιβληθεί διεθνώς, δημοσιεύονται σε κάθε τεύχος του περιοδικού. Σύνθετοι και μακροσκελείς όροι που επαναλαμβάνονται συχνά στο κείμενο μπορούν να αντικαθίστανται από συντομογραφίες που επεξηγούνται από τους συγγραφείς σε ειδικό κατάλογο, ο οποίος υποβάλλεται μαζί με την εργασία. Οι συντομογραφίες αναφέρονται σε παρένθεση μόνο στις περιλήψεις.

Βιβλιογραφικές παραπομπές Στο τμήμα της βιβλιογραφίας καταχωρούνται όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές με τη σειρά που αναφέρονται στο κείμενο. Στο κείμενο, οι βιβλιογραφικές παραπομπές αναφέρονται με αραβικούς αριθμούς σε παρένθεση. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να υπερβαίνουν: • τις 70 στις ανασκοπήσεις.

• τις 40 στις ερευνητικές εργασίες.

• τις 20 στα επίκαιρα θέματα και τις ενδιαφέρουσες περιπτώσεις.

• τις 10 στις βραχείες δημοσιεύσεις και τις επιστολές. Η σύνταξη των βιβλιογραφικών παραπομπών γίνεται σύμφωνα με τις πρόσφατα τροποποιημένες προδιαγραφές της International Committee of Medical Journal Editors/ Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (http://www.icmje.org και http:// www.icmje.org/icmje.pdf). Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών γίνονται με βάση το Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (http://www. nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html)]. Παραδείγματα βιβλιογραφικών παραπομπών I. ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ Av οι συγγραφείς είναι έως έξι, αναγράφονται όλοι, ενώ αν είναι επτά ή περισσότεροι, αναγράφονται οι πρώτοι έξι και προστίθεται «et al» ή «και συν».

Τακτική έκδοση περιοδικού: Αντωνίου Δ, Μπάρα X, Γιαννάτου X. Εμβόλια: επίδραση στην επιδημιολογία των λοιμωδών νοσημάτων και την παιδιατρική πράξη. Παιδιατρική 1999;59:272-279.

Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal variant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679. Συμπληρωματικό τεύχος περιοδικού: Flyvbjerg A. Role of growth hormone, insulin-like growth fac¬tors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Int 1997;52 (60 Suppl):S12-S19. Χωρίς συγγραφέα: National Institutes of Health Consensus Development Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol 1988;45:575-578. Προσδιορισμός τύπου άρθρου: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562.

Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial]. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701.

Laux-End R, Inaebnit D, Gerber HA, Bianchetti MG. Vasculitis associated with levamisole and circulating autoantibodies [Letter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356.

II. ΒΙΒΛΙΑ Κεφάλαιο σε βιβλίο: Clark AG, Barratt TM. Steroid-responsive nephrotic syndrome. In: Barratt TM, Arner ED, Harmon WE, editors.

Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742. Σύγγραμμα ή μονογραφία: Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 1990. Δημοσίευση σε τόμο πρακτικών: Bauer AW. The two definitions of bacterial resistance. In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p.

484-500. Διδακτορική διατριβή: Παπαδόπουλος X. H θεραπεία του στραβισμού [διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Πανεπιστήμιο Αθηνών; 1979.

Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (Mo): Washington Univ.; 1995.

III. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

IV. ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ Άρθρο σε περιοδικό: Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun:

οδηγιεσ προσ τουσ συγγραφεισ Webpage: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/iune/ Wawatch.htm Μονογραφία: Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet]. Washington: National Academy Press; 2001. Webpage: http://www.nap. edu/books/0309074029/html Ιστοσελίδες: Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; 2002: http:// www.cancer-pain.org/

Γ. Υποβολή και Δημοσίευση των Εργασιών Όλες οι εργασίες πρέπει να αποστέλλονται στην ηλεκτρονική διεύθυνση της εταιρείας (hps@ath.forthnet. gr). Σε ξεχωριστό μήνυμα θα δηλώνεται ότι η εργασία δεν έχει εν μέρει ή εξ ολοκλήρου δημοσιευθεί ή υποβληθεί για κρίση σε άλλο περιοδικό και ότι οι συγγραφείς εγκρίνουν τη δημοσίευσή της στο περιοδικό «Παιδιατρική». Επιπλέον, θα πρέπει να αναφέρονται τυχόν επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης. Εφόσον η εργασία γίνει αποδεκτή, το διορθωμένο σύμφωνα με τις υποδείξεις των κριτών κείμενο πρέπει να υποβάλλεται στη Συντακτική Επιτροπή, μέσω e-mail που να περιλαμβάνει την εργασία σε πρόγραμμα Word. Σε ξεχωριστό αρχείο θα περιλαμβάνεται επιστολή όπου θα αναφέρονται αναλυτικά οι τροποποιήσεις ή οι αντιρρήσεις στις προτάσεις των κριτών. Η καθυστέρηση της επανυποβολής του τροποποιημένου κειμένου πέραν των 30 ημερών συνεπάγεται νέα υποβολή. Τα κείμενα των εργασιών που δεν γίνονται αποδεκτές για δημοσίευση, δεν επιστρέφονται. Μπορεί να επιστραφούν, εφόσον ζητηθεί εντός εξαμήνου, τα σχήματα και οι φωτογραφίες που τα συνοδεύουν.

xii Πίνακες και Εικόνες Οι πίνακες αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο. Περιλαμβάνουν βραχύ τίτλο και επεξήγηση των συντμήσεων στο κάτω μέρος. Όλο το απεικονιστικό υλικό (σχήματα, διαγράμματα, φωτογραφίες, κ.λπ.) χαρακτηρίζεται ως εικόνες και θα πρέπει να αποστέλλεται σε ηλεκτρονική μορφή και σε αρχεία υψηλής ανάλυσης. Σε περίπτωση που αυτό δεν είναι δυνατό, το υλικό θα αποστέλλεται ταχυδρομικώς και στο πίσω μέρος των εικόνων θα σημειώνεται με μολύβι ο αριθμός της εικόνας και το όνομα του πρώτου συγγραφέα, καθώς και ένα βέλος το οποίο να δείχνει το πάνω μέρος της εικόνας. Στις φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει να αναγνωρίζεται η ταυτότητά τους. Οι ασθενείς δεν πρέπει να αναφέρονται ονομαστικά.

Πριν αποστείλετε ηλεκτρονικά την εργασία σας, βεβαιωθείτε ότι το αρχείο περιλαμβάνει: 1.

Σελίδα τίτλου που περιέχει: α. τίτλο και βραχύ τίτλο εργασίας, β. όνομα και επώνυμο συγγραφέων (ολογράφως), γ. επιστημονικό/ά κέντρο/α όπου έγινε η εργασία, δ. όνομα, διεύθυνση, ηλεκτρονική διεύθυνση και τηλέφωνο συγγραφέα για αλληλογραφία.

2. Περίληψη ελληνική-αγγλική (200-250 λέξεις), δομημένη στις εξής παραγράφους: εισαγωγή, μέθοδοι, αποτελέσματα και συμπεράσματα.

3. Λέξεις κλειδιά.

4. Κατάλογο συντομογραφιών.

5. Κείμενο.

6. Ευχαριστίες ή αναγνωρίσεις (αναφορά σε επιδοτήσεις-χορηγίες ή άλλες πηγές υποστήριξης).

7. Βιβλιογραφία.

8. Πίνακες (ο καθένας σε χωριστή σελίδα).

9. Εικόνες (η καθεμία σε χωριστή σελίδα).

10. Τίτλους εικόνων.

xiii

συντομογραφιεσ abbreviations o

A cal cm cm2 cm3 o C g h IU kg l m mg min mm mol n NS ή ΜΣ osm p SD SE sec U

angstrom θερμίδα εκατοστό τετραγωνικό εκατοστό κυβικό εκατοστό βαθμός Κελσίου γραμμάριο ώρα Διεθνής μονάδα χιλιόγραμμο λίτρο μέτρο χιλιοστόγραμμο λεπτό χιλιοστόμετρο γραμμομόριο αριθμός μη σημαντικό οσμώλιο πιθανότητα σταθερή απόκλιση σταθερό σφάλμα δευτερόλεπτο μονάδα

Συνδυαζόμενα προθέματα

Combining prefixes

12

tera- (10 ) giga- (109) mega- (106) kilo- (103) hecto- (102) deca- (101) deci- (10-1) centi- (10-2) milli- (10-3) micro- (10-6) nano- (10-9) pico- (10-12) femto- (10-15) atto- (10-18)

T G M k h da d c m μ n p f a

angstrom calorie centimeter square centimeter cubic centimeter degree Celsius gram hour international unit kilogram liter meter milligram minute millimeter mole number not significant osmole probability standard deviation standard error second unit

INSTRUCTIONS TO AUTHORS A. General Information The Greek Paediatric Society is the owner of “Paediatriki”, its official scientific journal, which is distributed to its members. Its objectives are the publication of paediatric scientific work and the continuing education of paediatricians. For this purpose, it publishes a variety of articles, and in particular: 1. Editorials (upon invitation by the Editorial Board).

2. Review articles.

3. Award-winning articles.

4. Original articles.

5. Clinical Quiz.

6. Round tables.

7. Current issues.

8. Issues of healthcare management and education.

9. Case reports.

10. News.

11. Brief reports.

12. Letters to the editor.

13. Abstracts.

14. Future congresses and events.

15. Book reviews.

The Editorial Board reserves the right to publish articles of special scientific interest and articles on current issues without observing submission order. In addition, it publishes upon decision original papers presented at the Annual Paediatric Conference, presentations of special interest - in whole or in part, and letters - in whole or in part - referring to scientific articles published in the journal.

Regarding papers on current issues, the author’s request for immediate publication should be quoted on the first page. The Editorial Board reserves the right to accept such papers for immediate publication.

All manuscripts should not have been published previously, in whole or in part, and not be under consideration by another publication. Manuscripts should acknowledge any funding, sponsorship or other financial support. All clinical research should have been conducted following informed consent of participants or of their legal representatives according to the Declarations of Helsinki and Tokyo.

In addition, the US National Institute of Health guide for the care and use of laboratory animals (DHEW Publication, NIH, 80-23) should have been observed. Clinical trials should have been approved by the Ethics Committee of the Hospital.

Authors’ opinions and conclusions expressed in the published papers do not necessarily reflect those of the journal. The Greek Paediatric Society, the Editorial Board and the Publisher of the journal do not necessarily approve the content of the advertisements appearing in the journal.

The copyright of all published papers is held by “Paediatriki” and their reproduction in whole or in part is authorized only following written consent of the journal.

B. Manuscript Preparation “Paediatriki” suggests compliance with the “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”, recently modified and published on the websites: http://www.icmje.org and http://www.icmje.org/icmje.pdf The paper should have the following structure: title page, short title, abstract in Greek and English, list of abbreviations, text, acknowledgements and quoting of grants,

xiv sponsorships or other financial support sources, references, tables, figures, figure legends.

Text length shall be: • review articles 2000-3000 words; • original articles 1500-2500 words and case reports 1000-1500 words; • brief reports 1000-1500 words; • letters 250-500 words.

The title page should include: • the title (<14 words) and the short title (<5 words) of the article. No abbreviations are permitted in the title; • the name and surname of all authors; • the centre (institution, clinic, laboratory) of origin of the paper. If there is no affiliation with a specific centre, the status of the author(s) should be cited (e.g., private paediatrician) and home address; • the complete address, e-mail and telephone number of the author to whom correspondence should be addressed.

Abstracts The abstract should summarize the objectives, methodology, main results and conclusions of the study.

• It should contain at least 200 words, and not exceed 250 words.

• It should consist of the following paragraphs: background, methods, results and conclusions.

The English abstract should cite at the beginning the title of the paper and the authors’ names in English. The content of the text should consist of the following paragraphs: background, methods, results and conclusions. The abstract in English should not differ in content from the corresponding Greek abstract.

Beneath the Greek and English abstracts, three to five key words in the respective language should be supplied, to be used in the thematic index.

Text Original articles include: introduction, methods, results and discussion. The introduction includes the latest research data on the subject and the main references and the objectives of the paper. The description of the methods should be precise and detailed so as to enable reproduction by other researchers. In addition, the statistical methods of analysis and evaluation of the results should be described.

Results should be presented clearly, together with the appropriate statistical analysis. Discussion should cover the results ensuing from the research, their significance and possible associations with the observations of other researchers.

Case reports comprise a short introduction, case description and brief discussion, with emphasis on differential diagnosis.

The structure of all other articles is free, according to the judgment of the authors.

Thanks or acknowledgements (reference to grants, sponsorships or other sources of financial support) should be quoted at the end of the text, before references.

Units of measures of laboratory analyses Laboratory analyses should be expressed in the Système International (SI) units and in the metric (Conventional) system in parentheses. See conversion tables on the websites: http://www.icmje.org and http://www.icmje.org/icmje.pdf

xv

INSTRUCTIONS TO AUTHORS Abbreviations All issues of the journal contain internationally established abbreviations. Complex or long terms often repeated in the text may be replaced by abbreviations explained by the authors in a list submitted with the paper. Abbreviations are reported in parentheses only in abstracts.

References The reference section contains all references numbered in the order in which they appear in the text. In the text, references are to be indicated by Arabic numerals in parentheses. References should be no more than: • 70 in review articles; • 40 in original articles; • 20 in current issues and case reports; • 10in brief reports and letters.

In listing references follow the recently modified standards of the International Committee of Medical Journal Editors/Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals, (http://www.icmje.org and http:// www.icmje.org/icmje.pdf). Abbreviated names of journals should conform to the Cumulated Index Medicus [List of Journals Indexed in Index Medicus (http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html)].

Examples of reference style I. JOURNALS All authors are cited if they are six or less; if they are 7 or more, the first six are cited, followed by “et al”.

Regular edition: Proesmans W. Bartter syndrome and its neonatal variant. Eur J Pediatr 1997;156:669-679.

Supplement issue: Flyvbjerg A. Role of growth hormone, insulin-like growth factors (IGFs) and IGF-binding proteins in the renal complications of diabetes. Kidney Int 1997;52 (60 Suppl): S12-S19.

No author: National Institutes of Health Consensus Development Conference. Neurofibromatosis conference statement. Arch Neurol 1988;45:575-578.

Article type specification: Schreiner GF, Lange L. Ethanol modulation of macrophage influx in glomerulonephritis [Abstract]. J Am Soc Nephrol 1991;2:562.

Should antileukotriene therapies be used instead of inhaled corticosteroids in asthma? [Editorial]. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1697-1701.

Laux-End R, Inaebnit D, Gerber HA, Bianchetti MG. Vasculitis associated with levamisole and circulating autoantibodies [Letter]. Arch Dis Child 1996;75:355-356.

II. BOOKS Chapter in book: Clark AG, Barratt TM. Steroid-responsive nephrotic syndrome. In: Barratt TM, Arner ED, Harmon WE, editors.

Pediatric Nephrology. 4th ed. Baltimore: Lippincott William Wilkins; 1999. p. 742.

Book or monograph: Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed. New York: Oxford University Press; 1990.

Publication in a volume of proceedings: Bauer AW. The two definitions of bacterial resistance.

In: Smith AJ, Rogers CA, eds. Proceedings of the Third International Congress of Chemotherapy; 1962 May 29-31; New York: International Society of Chemotherapy; 1963. p.

484-500.

Doctoral dissertation: Kaplan SJ. Post hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (Mo): Washington Univ.; 1995. ΙΙΙ. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002.

IV. ON THE INTERNET Article in journal Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [Internet]. 2002 Jun: Webpage: http://www.nursingworld.org/ AJN/2002/june/Wawatch.htm Monograph Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [Monograph, Internet]. Washington: National Academy Press; 2001. Webpage: http://www.nap.edu/books/0309074029/html Websites Cancer-Pain.org [Webpage, Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; 2002: http://www. cancer-pain.org/ Tables and Figures Tables are numbered with Arabic numerals in the order in which they appear in the text. They should have a short title and abbreviations should be listed at the bottom. Vertical lines in tables should be avoided.

All illustration material is considered as figures (graphs, pictures, etc.) should be sent in high resolution electronic files. If this is not possible, material should be sent by post; in that case at the back of every picture, the number of the picture and the name of the first author should be noted in pencil, with an arrow showing the top of the picture. The identity of patients should not be recognizable from their pictures nor should their names be stated.

C. Manuscript Submission and Publication All manuscripts should be sent to the Greek Paediatric Society by e-mail (hps@ath.forthnet.gr). In a separate email, authors should state that the paper has not been published in part or in whole, or is not under consideration by another journal and that the authors accept its publication in “Paediatriki”. Any funding, sponsorship or other financial support should be acknowledged.

Once the manuscript has been accepted, the corrected version, rewritten according to the reviewers’ recommendations should be submitted to the Editorial Board. In a separate file a cover letter should be submitted in Word format,

INSTRUCTIONS TO AUTHORS specifying in detail the modifications or objections to the reviewers’suggestions.

Delay in submission of the modified paper exceeding 30 days entails new submission.

Manuscripts of papers which have not been approved for publication are not returned to the author. The accompanying figures and photographs can be returned upon request within six months.

Before submitting your paper by e-mail, make sure the file contains: 1. The title page, which includes: a. the title and short title of the paper; b. the name and surname (full name) of the author(s); c. the academic centre(s) of origin; d. t he corresponding authors’ name, address and telephone number;

2. English and Greek abstracts (200-250 words), with the following structure: background, methods, results and conclusions 3. Key words.

4. List of abbreviations.

5. Text.

6. Acknowledgements and reference to funding, sponsorships or other financial sources.

7. References.

8. Tables (one per page).

9. Figures.

10. Figure titles.

«Όι περίπολοι της ειρήνης» Diana Marcela Cortes, 10 χρονών, Κολομβία Παιδί με μερική όραση «Τα τυφλά παιδιά ζωγραφίζουν», Άννα Λαουτάρη-Γκριτζάλα, Αθήνα 2006

“The patrol of the Peace”, Diana Marcela Cortes, 10 years old, Colombia Partially blind child “Blind children paint”, Anna Laoutari-Gritzala, Athens 2006

επιστολη απο τη ΣΥΝΤΑΞΗ

EDITORIAL

Αγαπητοί συνάδελφοι, Εκ μέρους της Συντακτικής Επιτροπής θα ήθελα να σας ευχαριστήσω για το συνεχές ενδιαφέρον σας για την «Παιδιατρική». Με το τεύχος αυτό συμπληρώνονται πέντε χρόνια που το περιοδικό κυκλοφορεί με τη νέα του μορφή. Στην περίοδο αυτή, με τις προσπάθειες των μελών της Συντακτικής Επιτροπής και των «Επιστημονικών Εκδόσεων» έγιναν συνεχείς βελτιώσεις, τόσο στο περιεχόμενο, όσο και στην εμφάνιση του περιοδικού. Η υποβολή εργασιών και η εκδοτική διεργασία γίνονται ηλεκτρονικά, με αποτέλεσμα να έχει επιταχυνθεί σημαντικά η κρίση των δημοσιεύσεων. Όλα τα άρθρα της τελευταίας δεκαετίας και τις οδηγίες προς τους συγγραφείς μπορείτε να τα βρείτε στη νέα ιστοσελίδα της «Ελληνικής Παιδιατρικής Εταιρείας» (http://www.e-child.gr). Ιδιαίτερα ευχαριστούμε τους συγγραφείς των εργασιών, τους κριτές, την Κα Μαριτίνα Χρυσικού, υπεύθυνη της γραμματείας του περιοδικού, και τα μέλη της Διεθνούς Συντακτικής Επιτροπής. Είμαι βέβαιος ότι με τη δική σας συμβολή και ο επόμενος χρόνος θα είναι το ίδιο παραγωγικός για την «Παιδιατρική». Με θερμές ευχές για έναν ευτυχισμένο, δημιουργικό και με υγεία καινούργιο χρόνο.

Κωνσταντίνος Στεφανίδης Διευθυντής Σύνταξης

Dear colleagues, On behalf of the Editorial Board I would like to thank you for your continuous interest in “Paediatriki”. This is the end of the fifth year that the journal is distributed with a new layout. During this period significant improvements in both the content and the layout of the journal were continuously implemented by the Editorial Board and the publisher.

The editorial process of the journal is handled electronically. This resulted to a significant acceleration of the editorial process. You can find all the papers of the last ten years and the instructions to authors at the new web page of the journal (http://www.e-child.gr).

We would especially like to thank the authors, the reviewers, Mrs Maritina Chrysikou, responsible for the Secretariat of the journal and the members of the International Editorial Board for their contribution.

I am sure that the New Year will prove to be productive for “Paediatriki”.

With our best wishes for a happy, healthy and creative new year.

Constantinos Stefanidis Editor-in-Chief

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

1

Η επίδραση της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας στο μυοσκελετικό σύστημα Δ.Χ. Κασίμος1, Ν.Γ. Γαλανόπουλος2, Θ. Κωνσταντινίδης2, Α. Χατζημιχαήλ1 Περίληψη: Η Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα (ΝΙΑ) χαρακτηρίζεται από εκσεσημασμένη φλεγμονώδη αντίδραση, η οποία προκαλεί καταστροφή των χόνδρων και των οστών και διαταραχή της ανάπτυξης, είτε λόγω της άμεσης επίδρασης των κυτταροκινών στον αυξητικό χόνδρο, είτε λόγω της επίδρασής τους στον άξονα GH - IGF-1. Ως αποτέλεσμα, τα παιδιά που πάσχουν από ΝΙΑ παρουσιάζουν διαταραχή της αύξησης του σκελετού, γενικευμένη ή τοπική, καθώς και απώλεια οστικής μάζας με ανάπτυξη οστεοπόρωσης. Οι επιπλοκές αυτές επιδεινώνονται ακόμα περισσότερο από τη θεραπευτική χρήση των γλυκοκορτικοειδών. Είναι αναγκαία λοιπόν η έγκαιρη εκτίμηση του ρυθμού αύξησης του σκελετού ούτως ώστε, σε απώλεια οστικής μάζας, με τη χορήγηση φαρμάκων όπως αυξητική ορμόνη, ασβέστιο, βιταμίνη D, καλσιτονίνη ή διφωσφονικά, να αποκαθίστανται οι διαταραχές αυτές. Επίσης πρέπει να ελέγχεται αποτελεσματικά η φλεγμονή της νόσου, με τη μικρότερη δυνατή δόση γλυκοκορτικοειδών ή με τη χρήση βιολογικών παραγόντων. Τέλος, η συμβουλευτική παρέμβαση θα πρέπει να περιλαμβάνει θέματα όπως δίαιτα (πλούσια σε ασβέστιο και πρωτεΐνες), φυσική δραστηριότητα (ενεργοποίηση, τακτική άσκηση) καθώς και αποθάρρυνση συνηθειών όπως το κάπνισμα και το αλκοόλ.

1 Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική Δ.Π.Θ.

2 Ρευματολογικό Εξωτερικό Ιατρείο Π.Γ.Ν. Αλεξανδρούπολης Αλληλογραφία: Δ.Χ. Κασίμος dkasimos@med.duth.gr 28ης Οκτωβρίου 26, 68 100, Αλεξανδρούπολη

Λέξεις κλειδιά: Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, χρόνια, οστεοπόρωση, οστική αύξηση, κορτικοστεροειδή, οστική μάζα.

The effect of juvenile idiopathic arthritis on the musculoskeletal system D.C. Cassimos1, N.G. Galanopoulos2, T. Konstantinidis2, A. Chatzimichail1 Abstract: Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is characterized by an intense inflammatory reaction that causes chondral and bone destruction and subsequent growth retardation, either by the direct effect of the cytokines on the growth plate, or through the GH – IGF-1 axis. The final result is skeletal growth retardation that can be generalized or local. There may be also significant loss of bone mass and osteoporosis. All these consequences of JIA can be worsened even further by the therapeutic use of corticosteroids. Early recognition of skeletal growth retardation and bone mass loss in children with JIA is crucial in order to introduce the appropriate management of these conditions. Treatment includes medication such as growth hormone (GH), calcium, vitamin D, calcitonin, and biphosphonates. It is also important to control inflammation, with the lowest possible dose of corticosteroids or other with the use of biological factors. Intervention should also include modification of diet (rich in calcium and protein), encouragement of physical activity (motivation) and lifestyle counseling regarding avoidance of smoking and alcohol consumption.

1 University Paediatric Clinic, Democritus University of Thrace 2 Rheumatology Outpatient Clinic, General University Hospital of Alexandroupolis Correspondence: D.C. Cassimos dkasimos@med.duth.gr 26, 28th of October St., 68 100, Alexandroupolis, Greece

Key words: Idiopathic juvenile arthritis, chronic, rheumatoid, osteoporosis, skeletal growth, corticosteroids, growth hormone.

Συντομογραφίες

BMC Οστική περιεκτικότητα σε άλατα DEXA Διπλής ενέργειας ακτίνων Χ απορροφησιομετρία IGF-1 Ινσουλινόμορφος παράγοντας-1 OPG Οστεοπρωτογερίνη (p)QCT (περιφερική) Ποσοτική Υπολογιστική Τομογραφία RANK Ενεργοποιητής του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα Κάππα Β RANKL Συνδέτης του ενεργοποιητή του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα Κάππα Β ΓΚ Γλυκοκορτικοειδή ΔΜΣ Δείκτης Μάζας Σώματος ΔΦ Διφωσφονικά

ΝΙΑ ΟΜ ΟΠ ΜΣΑΦ

Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα Οστική Μάζα Οστική Πυκνότητα Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη

Εισαγωγή Η Nεανική Iδιοπαθής Aρθρίτιδα (ΝΙΑ) αποτελεί μια χρόνια φλεγμονώδη αρθροπάθεια παιδιών και εφήβων διάρκειας ≥6 εβδομάδων μη πλήρως διευκρινισμένης αιτιοπαθογένειας. Διακρίνεται σε τρεις μορφές: την ολιγοαρθρική (προσβολή μέχρι και 4 αρθρώσεων), την πολυαρθρική (προσβολή περισσότερων των 4 αρΠαιδιατρική 2010;73:1-12

2

Δ.Χ. Κασίμος και συν.

Πίνακας 1. Διαγνωστικά κριτήρια του Διεθνούς Συνδέσμου κατά των ρευματικών παθήσεων - ILAR (1997) Κριτήρια ταξινόμησης του ILAR - 1997 1. Συστηματική 2. Ολιγοαρθρική α. Επιμένουσα β. Επεκταθείσα 3. Πολυαρθρίτιδα (αρνητική για ρευματοειδή παράγοντα) 4. Πολυαρθρίτιδα (θετική για ρευματοειδή παράγοντα) 5. Ψωριασική αρθρίτιδα 6. Αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα (φλεγμονή στην περιοχή κατάφυσης των συνδέσμων, θυλάκων και τενόντων στα οστά) 7. Αδιαφοροποίητη αρθρίτιδα α. Δεν ταιριάζει σε άλλη κατηγορία β. Ταιριάζει σε περισσότερες από μία κατηγορίες

θρώσεων) και τη συστηματική μορφή, που συνοδεύεται από συστηματικές εκδηλώσεις όπως πυρετό, εξάνθημα και προσβολή και άλλων οργάνων (1,2). Για τη διάγνωση της νόσου έχουν δημιουργηθεί κριτήρια κατάταξης από τον ILAR (International League Against Rheumatic Diseases - Διεθνής Σύνδεσμος κατά των ρευματικών παθήσεων) (Πίνακας 1). Επιγραμματικά, τα βασικά χαρακτηριστικά κάθε τύπου της ΝΙΑ παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 (1,3,4). Η πολυαρθρική μορφή αποτελεί το 30% περίπου των περιπτώσεων της ΝΙΑ. Εμφανίζεται σε όλη τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας (με αιχμή το διάστημα μεταξύ 1 και 3 ετών) και με υπεροχή στα κορίτσια σε σχέση με τα αγόρια (3:1). Η κλινική εικόνα είναι γενικά ήπια και η πρόγνωση σχετικά καλή. Η ολιγοαρθρική μορφή αποτελεί το 60% της ΝΙΑ. Εμφανίζεται συνήθως κατά την πρώιμη παιδική ηλικία με αιχμή μεταξύ 1-2 ετών και κυρίως σε κορίτσια με αναλογία 5:1. Η πρόγνωση είναι καλή εκτός των περιπτώσεων που έχουν οφθαλμική προσβολή. Η συστηματική μορφή που αποτελεί το 10% της ΝΙΑ, εμφανίζεται σε όλη τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, με την ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα και είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενη. Η πρόγνωση είναι μέτρια προς δυσμενής. Ο ρευματοειδής παράγοντας (ΡΠ), που είναι συνήθως IgM, ανιχνεύεται στην οροθετική μορφή. Όσον αφορά τη συχνότητα εμφάνισης της ΝΙΑ

στον παιδικό πληθυσμό, ο επιπολασμός είναι 2-20 περιπτώσεις στα 100.000 παιδιά και η επίπτωση 16150 στα 100.000 παιδιά ετησίως. Η νόσος έχει σχετιστεί με διάφορα νοσήματα που εμφανίζουν διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος ή/και είναι αυτοάνοσα (ανεπάρκεια IgA, ανεπάρκεια C2, μυασθένεια Gravis, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, σακχαρώδης διαβήτης), όπως επίσης και με γενετικά νοσήματα (σ. Down και σ. Turner) (1,3,5). Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου εξαρτώνται από τη μορφή της (Πίνακας 2). Στις αρθρώσεις, προσβάλλει όλες τις ανατομικές τους μονάδες προκαλώντας τενοντίτιδα και τενοντοελυτρίτιδα, θυλακίτιδα, μυϊκή αδυναμία και αγγειίτιδα στο δέρμα και παραμόρφωση των αρθρώσεων. Είναι δυνατόν όμως να έχουμε προσβολή και άλλων οργάνων ή συστημάτων με εμφάνιση ραγοειδίτιδας, πλευρίτιδας και διάμεσης πνευμονίτιδας, περικαρδίτιδας, μυοκαρδίτιδας, ανεπάρκειας αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αναιμίας ή ηπατικής δυσλειτουργίας. Επιδρά επίσης στον σκελετό και την οστική μάζα. Στη διάγνωση και παρακολούθηση της νόσου είναι σημαντική η προσφορά του εργαστηριακού και του ακτινολογικού ελέγχου (1,3,4,6).

Παρακλινικός έλεγχος Αιματολογικός / Βιοχημικός έλεγχος. Κατά την οξεία φάση της νόσου ή όταν είναι σε έξαρση, διαπιστώνουμε λευκοκυττάρωση και θρομβοκυττάρωση, μικρή έως μέτρια αύξηση των τιμών των ηπατικών ενζύμων καθώς και αύξηση των δεικτών φλεγμονής (ΤΚΕ, CRP, φερριτίνη), ενώ συχνή είναι και η αύξηση των IgG και IgM. Στην χρόνια φάση της ΝΙΑ αναπτύσσεται αναιμία υπόχρωμη, μικροκυτταρική. Η ανίχνευση ΡΠ, συνήθως IgM, παρατηρείται κυρίως στους ασθενείς με πολυαρθρίτιδα, η οποία διακρίνεται κατ’ αυτόν τον τρόπο σε οροθετική και οροαρνητική. Σε μικρό ποσοστό ασθενών ανιχνεύονται αντισώματα κατά του κυκλικού κιτριλλιωμένου πεπτιδίου (antiCCPs), που σχετίζονται με την ανάπτυξη αρθρικών διαβρωτικών βλαβών. Τα ΑΝΑ, τα οποία ανιχνεύονται σπάνια, σε περιπτώσεις ραγοειδίτιδας, εμφανίζονται σε ποσοστό 60-85%. Επίσης έχει αναφερθεί

Πίνακας 2. Βασικά χαρακτηριστικά των τύπων της ΝΙΑ Μορφή Ηλικία (έτη) Φύλο (κορίτσια / αγόρια) Ραγοειδίτιδα Ρευματοειδής παράγων ΑΝΑ Πρόγνωση Paediatriki 2010;73:1-12

Πολυαρθριτιδική 1-3 3 / 1 5% 10% 40-50% Σχετικά καλή

Ολιγοαρθριτιδική 1-2 5 / 1 5-15% Σπάνια 75-85% Καλή

Συστηματική Παιδική 1/1 Σπάνια Σπάνια 10% Μέτρια

3

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα και σκελετός

αύξηση των C3 και C4 καθώς και των ανοσοσυμπλεγμάτων σε παιδιά με οροθετική πολυαρθρίτιδα. Στο αρθρικό υγρό, στις υποτροπές έχουμε ευρήματα παρόμοια με αυτά της σηπτικής αρθρίτιδας, δηλαδή, λευκοκυττάρωση έως 100.000/mm3 με ουδετεροφιλία και χαμηλή γλυκόζη (μέχρι 50% της γλυκόζης αίματος) και τέλος, ανοσοσυμπλέγματα, κυρίως ΡΠ. Απεικονιστικός έλεγχος. Στον απλό ακτινογραφικό έλεγχο, τα κυριότερα ευρήματα είναι περιαρθρικά οιδήματα των μαλακών ιστών, οστεοπενία περιαρθρική ή γενικευμένη, υποχόνδριες κυστικές διαβρώσεις, οστικές διαβρώσεις στα χείλη των αρθρώσεων ή στις οστικές τους επιφάνειες, στένωση του μεσαρθρίου διαστήματος. Όταν η νόσος είναι προχωρημένη, διαπιστώνεται ανάπτυξη οστίτη ιστού, αγκύλωση και εξαρθρήματα ή υπεξαρθρήματα. Η υπολογιστική τομογραφία (CT) προσφέρει λεπτομερέστερη απεικόνιση των αρθρώσεων, ιδιαίτερα του ισχίου και της ΟΜΣΣ. Η μαγνητική τομογραφία συμβάλλει στην πρώιμη αποκάλυψη βλαβών στον αρθρικό χόνδρο, τις αρθρικές επιφάνειες ή τους μαλακούς ιστούς, όπου μπορεί να καταδείξει φλεγμονώδη ιστό με διαβρωτικά στοιχεία (ιδιαίτερης σημασίας στην ΑΜΣΣ). Επίσης είναι δυνατόν να αποκαλύψει οίδημα του μυελού των οστών, που συχνά προηγείται της διαβρωτικής βλάβης. Το σπινθηρογράφημα των οστών βοηθάει στην αποκάλυψη οστεονέκρωσης και στον αποκλεισμό της σηπτικής προσβολής ή της αμυλοείδωσης (με τη χρήση του συστατικού Ρ). Το υπερηχογράφημα προσφέρει στην αποκάλυψη συλλογής υγρού (ενδοαρθρικά ή σε θυλάκους), υμενίτιδας και διαβρώσεων των αρθρικών επιφανειών. Βοηθάει επίσης στη διαγνωστική παρακέντηση και την έγχυση γλυκοκορτικοειδών (ΓΚ) σε θυλάκους και αρθρώσεις.

Θεραπευτική αντιμετώπιση Στη θεραπεία της νόσου περιλαμβάνονται (1,3,7): α. Φαρμακευτική αγωγή (ΜΣΑΦ, ΓΚ, τροποποιητικά της νόσου φάρμακα και βιολογικοί παράγοντες). β. Χειρουργική ορθοπεδική παρέμβαση, εφόσον ενδείκνυται. γ. Φυσικά μέσα, δηλαδή, άσκηση, θερμότητα, ηλεκτρισμός, υδροθεραπεία και βοηθητικά μέσα για τις καθημερινές δραστηριότητες (νάρθηκες, κηδεμόνες, κολάρα αυχένα, κ.ά.). Αναλυτικά θα αναφερθούμε στις οστικές επιπτώσεις της ΝΙΑ.

Οστικές επιπτώσεις Διαταραχή της αύξησης του μυοσκελετικού Αυτή μπορεί να είναι γενικευμένη προκαλώντας κοντό ανάστημα ή να είναι τοπική και να αφορά συγκεκριμένα τμήματα του σκελετού. Γενικευμένη: Σε παιδιά με ΝΙΑ έχει αναφερθεί ελάττωση του ρυθμού αύξησης του σκελετού με αποτέλεσμα την καθυστέρηση της αύξησης τους σε ύψος (10,11) και βραχύτερο του αναμενομένου ανάστημα στην ενηλικίωσή τους. Αυτό σχετίζεται με τη φλεγμονώδη διαδικασία της νόσου η οποία εικάζεται ότι ξεκινά ως απάντηση σε κάποιο εξωτερικό αντιγόνο και έχει ως κεντρικό κύτταρο το CD4+ Τ κύτταρο. Αυτό στη συνέχεια κινητοποιεί περισσότερα Τ και Β κύτταρα και πολυμορφοπύρηνα, και διεγείρει τα μακροφάγα. Τα ώριμα Β κύτταρα εκκρίνουν ανοσοσφαιρίνες και σχηματίζονται ΡΠ και ανοσοσυμπλέγματα που φαγοκυτταρώνονται από τα μακροφάγα και τα πολυμορφοπύρηνα. Τα τελευταία εκλύουν λυσοσωματικά ένζυμα, προσταγλανδίνες και λευκοτριένια, που προκαλούν καταστροφή του χόνδρου και του οστού. Από τις κυτταροκίνες που απελευθερώνονται από τα CD4+ Τ κύτταρα, τα μακροφάγα και τα ΑΠΚ (TNFα, ΙL-1, IL-6) διεγείρονται οι χονδροβλάστες και οι οστεοκλάστες (10,11). Πέραν όμως της καταστροφικής επίδρασης της φλεγμονής στις αρθρώσεις και τα οστά, τα φλεγμονώδη προϊόντα προκαλούν και διαταραχή της ανάπτυξης (12). Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (TNFα, IL1β) σε πειραματικό επίπεδο, όπως φάνηκε από τους MacRae και συν (13), έχουν άμεση επίδραση στον αυξητικό χόνδρο και στην κατά μήκος αύξηση, ενώ η IL-6 επιδρά μέσω συστηματικών μηχανισμών (14). Οι Benedetti και συν προτείνουν την υπόθεση ότι ίσως υπάρχει άμεση επίδραση της φλεγμονής στον άξονα GH - IGF-1 (15), μια και αυξημένα επίπεδα IL-1β σχετίζονται με χαμηλά επίπεδα IGF-1 σε παιδιά με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (16). Από τους Wong και συν (12) διαπιστώθηκε ότι τα επίπεδα της IL-5 και IL15 σχετίζονται με τον βαθμό του κοντού αναστήματος σε παιδιά με ΝΙΑ. Η υπόθεση που είχαν κάνει οι Gouwy και συν (17), ότι δηλαδή φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (TNFα, IL-1β, IL-6) ίσως δρουν συνεργικά με άλλους φλεγμονώδεις παράγοντες και έχουν αρνητική επίδραση στην ανάπτυξη, υποστηρίζεται και από τους Wong και συν (12). Σημαντική είναι επίσης και η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών (ΓΚ). Αυτή διακρίνεται στην άμεση επίδραση στα χονδροκύτταρα και στην έμμεση, μέσω της GH και του IGF-1 (18,19). Η μακροχρόνια χορήγηση ΓΚ είναι δυνατόν να προκαλέσει και μυοπάθεια. Η συνεπακόλουθη ελάττωση της μυϊκής δραστηριότητας επηρεάζει την εναπόθεση αλάτων (μετάλλωση) στα οστά κατά τη διάρκεια Παιδιατρική 2010;73:1-12

4

Δ.Χ. Κασίμος και συν.

της ανάπτυξης (20,21). Επιπρόσθετα, παιδιά με χρόνια νοσήματα παρουσιάζουν καθυστέρηση της ήβης. Αυτή έχει αποδοθεί: α) στη διαταραχή της θρέψης, η οποία με τη σειρά της είναι δυνατό να επηρεάσει τον άξονα GH-IGF-1 (22), αλλά και να προκαλέσει υπογοναδισμό (23). Λόγω της ευοδωτικής δράσης της λεπτίνης στην ενήβωση, τίθεται η υπόθεση ότι οι μειωμένες τιμές αυτής ίσως συμβάλλουν στην καθυστέρηση της ήβης (24), β) στη φλεγμονή και την άμεση επίδραση των κυτταροκινών, όπως η IL-6 στον άξονα GH-IGF-1 και γ) στη διαταραχή της παραγωγής των γοναδοτροπινών (23). Η καθυστέρηση της ήβης επιδεινώνεται και από τα ΓΚ, τα οποία προκαλούν κεντρικό υπογοναδισμό και επηρεάζουν τα επινεφρίδια και τις γονάδες, με αποτέλεσμα να διαταράσσουν τους προσαρμοστικούς μηχανισμούς που κατευθύνονται από αυτά τα όργανα κατά την ενήβωση και αφορούν στην οστική ισχύ (25). Η διαταραχή της σκελετικής αύξησης συσχετίστηκε ιδιαίτερα με την ενεργότητα της νόσου. Εύρημα το οποίο ενισχύθηκε ακόμη περισσότερο με τη διαπίστωση επαναφοράς στα φυσιολογικά για την ηλικία τους επίπεδα κατά την ύφεση της νόσου (9). Ιδιαίτερα σημαντικά ήταν τα ευρήματα των Garcia-Consuega και συν (26) για τη συστηματική μορφή της νόσου την οποία συσχέτισαν και με τη μικρότερη ηλικία κατά την έναρξη, τη χαμηλή οστική πυκνότητα και την πτωχή σε θερμίδες δίαιτα. Όσον αφορά τη συσχέτιση της διαταραχής της αύξησης του σκελετού και της χορήγησης ΓΚ, οι Allen και συν (27) αναφέρουν καθυστέρηση της αύξησης του σκελετού μετά τη χορήγηση πρεδνιζολόνης σε δοσολογία ≥5 mg/m2/ημέρα (27). Η επίδραση των ΓΚ επέρχεται ακόμη κι έπειτα από μόνο μία ενδοαρθρική ένεση και με τρόπο δοσοεξαρτώμενο (28). Απεναντίας, η βιολογική θεραπεία με αντιΤNFα είχε θετικά αποτελέσματα, με επιτάχυνση του ρυθμού αύξησης του σκελετού (29). Τοπική: Η διαταραχή της αύξησης μεμονωμένων οστών έχει ως αποτέλεσμα βραχύτερο ή μακρύτερο του φυσιολογικού μέγεθος ή και παραμορφώσεις. Στα οστά του γόνατος, στα μικρότερα παιδιά, η υπεραιμία που προκαλεί η φλεγμονή αρχικά, έχει ως αποτέλεσμα επιτάχυνση της αύξησης του μήκους του ποδιού. Αργότερα όμως γίνεται πρώιμη σύγκλειση των επιφύσεων διαταράσσοντας την αύξηση και προκαλώντας τελικά βράχυνση του σκέλους. Ως συνέπεια, έχουμε ανισοσκελία και «νήσσειο» βάδισμα. Στα μετακάρπια οστά είναι δυνατόν να παρατηρηθεί βράχυνση. Σε προσβολή της κροταφογναθικής, το παιδί αποφεύγει να μασήσει λόγω του πόνου με αποτέλεσμα να μη φορτίζεται το οστούν - ερέθισμα το οποίο είναι αναγκαίο για την αύξησή του.

Paediatriki 2010;73:1-12

Έτσι λοιπόν ατροφεί η κάτω γνάθος και προκαλείται μικρογναθία και αλλοίωση του προσώπου του παιδιού που προσομοιάζει με «πουλί». Απώλεια Οστικής Μάζας και ανάπτυξη οστεοπόρωσης Σε αρκετές μελέτες παιδιών με ΝΙΑ διαπιστώθηκε σημαντική απώλεια οστικής μάζας (ΟΜ) και ανάπτυξη οστεοπενίας ή οστεοπόρωσης. Η απώλεια της ΟΜ σχετίστηκε με τη μικρότερη ηλικία εμφάνισης της νόσου, με την επίμονη ενεργότητα αυτής και με τη μειωμένη λειτουργική ικανότητα των ασθενών. Άλλοι παράγοντες που σχετίστηκαν με την απώλεια ΟΜ ήταν η διατροφή των παιδιών (πτωχή σε θερμίδες, ασβέστιο και πρωτεΐνες), η μη επαρκής έκθεση στο ηλιακό φως και η συνεπακόλουθη υποβιταμίνωση D, η καθυστερημένη εμμηναρχή και τέλος, η θεραπεία με ΓΚ (1,30-34). Στην αιτιοπαθογένεια της απώλειας ΟΜ, συμμετέχουν διάφορες ουσίες: α. Οι κυτταροκίνες IL-1, IL-6, TNF-α που αυξάνουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα (34,35). β. Ο ενεργοποιητής του υποδοχέα του NF-κB (RANKL), που συσχετίζεται με την ωρίμανση και την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών. Η έλλειψη οιστρογόνων, τα ΓΚ, η αυξημένη δραστηριότητα των Τ-κυττάρων ή η απουσία μηχανικής διέγερσης συντελούν στην παραγωγή του RANKL (27). Σε γενετικό επίπεδο, συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί γονιδίων του υποδοχέα της καλσιτονίνης και του υποδοχέα της βιταμίνης D και της οστεοπρωτογερίνης (OPG) (36,37) έχουν συσχετιστεί με διαταραχή της οστικής πυκνότητας (ΟΠ). Από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της ΝΙΑ, επίδραση στην ΟΠ, αναφέρθηκε για τα ΓΚ, αλλά όχι για τη μεθοτρεξάτη. Οι Van Staa και συν (38) σε μελέτη 37.000 παιδιών που είχαν λάβει ΓΚ per os ≥4 φορές σε ένα χρόνο (μέση διάρκεια 6,4 ημερών), διαπίστωσαν 1,32 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο οστικού κατάγματος σε σχέση με υγιή παιδιά της ίδιας ηλικίας. Η επίδραση των ΓΚ είναι δυνατόν να είναι έμμεση, λόγω των αλλαγών που προκαλούν σε ορμόνες, αυξητικούς παράγοντες ή κυτταροκίνες. Όμως, μπορεί να είναι και άμεση επιδρώντας στους οστεοβλάστες, τους οστεοκλάστες και τα οστεοκύτταρα καθώς και στη διαδικασία ανακατασκευής των οστών. Η έμμεση επίδραση των ΓΚ στα οστά ασκείται με διάφορους τρόπους, όπως: 1. Με ελάττωση της εντερικής απορρόφησης ασβεστίου, ίσως λόγω ανάπτυξης αντίστασης των κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου στη δράση της 1,25 (ΟΗ)2D, αλλά και ανεξάρτητα αυτής, όπως λόγω αύξησης της σωληναριακής απέκκρισης του

5

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα και σκελετός

ασβεστίου. Τα παραπάνω οδηγούν σε ελάττωση του ασβεστίου αίματος και σε ανάπτυξη δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού (39).

2. Παρόλο που η παραθορμόνη είναι δυνατό να βρίσκεται σε φυσιολογικά επίπεδα σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με ΓΚ, αυτά ενισχύουν τη δράση της στα οστά διευκολύνοντας τελικά την παραγωγή c-AMP από τα οστικά κύτταρα (40). Ωστόσο, οι απόψεις σχετικά με τη συμμετοχή της παραθορμόνης στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης λόγω των ΓΚ είναι αντικρουόμενες. Πρόσφατη μελέτη σε ενήλικες κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η επίδρασή της είναι περιορισμένης σημασίας (41).

3. Ελαττώνουν άμεσα ή έμμεσα την παραγωγή τεστοστερόνης και οιστραδιόλης (42). Τα χαμηλά επίπεδα της τεστοστερόνης και ιδιαίτερα αυτά της οιστραδιόλης, συσχετίζονταν με την απώλεια ΟΜ σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια οι οποίοι βρίσκονταν σε αγωγή με ΓΚ (43). Τα ΓΚ αναστέλλουν επίσης τη δράση του ενζύμου αρωματάση, υπεύθυνου για τη μετατροπή της τεστοστερόνης και των ανδρογόνων των επινεφριδίων σε οιστραδιόλη συμβάλλοντας και με αυτό τον τρόπο στην ανάπτυξη οστεοπόρωσης (44).

4. Ελαττώνουν την έκκριση της GH, και της σωματοστατίνης από τον υποθάλαμο.

5. Ελαττώνουν τη σύνθεση του IGF-1 (45).

6. Ελαττώνουν την έκφραση αυξητικών παραγόντων (TGF-β, HGF) που έχουν οστεοπροστατευτική δράση (46). Η άμεση επίδραση των ΓΚ στα οστά, συνοψίζεται στην ελάττωση του σχηματισμού των οστών και αφορά διάφορους μηχανισμούς και σημεία επίδρασης: 1. Ελάττωση της δραστηριότητας των οστεοβλαστών, με επιβράδυνση της οστικής παραγωγής (19). Επίσης σχετίζονται με ελάττωση της πρωτεΐνης των οστεοβλαστών με την άμεση επίδραση, μέσω υποδοχέων των ΓΚ σε συγκεκριμένα γονίδια των οστεοβλαστών (47). Σε αυξημένα επίπεδα, τα ΓΚ προάγουν την απόπτωση των οστεοβλαστών και κατά συνέπεια ελαττώνουν τον αριθμό τους (48). Η επίδραση των ΓΚ αφορά και τα οστεοκύτταρα, τα οποία υφίστανται πρόωρο θάνατο και η άθροιση τους οδηγεί σε οστεονέκρωση (21).

2. Η επίδραση των ΓΚ στη λειτουργία των οστεοκλαστών δεν έχει διευκρινιστεί διότι υπάρχουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα: α) Υπέρ της αναστολής της οστεοκλαστικής δραστηριότητας από τα ΓΚ είναι η διαπίστωση μειωμένων δεικτών απορροφησιμότητας σε παιδιά με νόσο του Cushing (19). Επίσης, σε άλλη μελέτη παιδιών με κατάγματα ως συνέπεια χρόνιας χορήγησης ΓΚ διαπιστώθηκε μειωμένη αναλογία οστεοκλαστών

προς οστική επιφάνεια (48), κάτι που επιβεβαιώθηκε και σε μελέτη σε ποντίκια από τους Weinstein και συν (49). β) Η διευκρίνιση της συνεργικής δράσης της OPG με τους RANKL, RANK βοηθά στην κατανόηση της επίδρασης των ΓΚ στα οστά (50-52) (Εικόνα 1). Η ισορροπία μεταξύ της οστικής απορρόφησης και της οστικής παραγωγής εξαρτάται από την ισορροπία RANK-RANKL και τη σύνδεση OPG-RANKL. Η αναστολή του RANKL είναι δυνατόν να προλάβει την οστική καταστροφή στη ΝΙΑ και ίσως αποτελεί πεδίο μελλοντικών ερευνών για νεότερες θεραπείες. Ο RANKL συνδεόμενος με το RANK και μαζί με τον αυξητικό παράγοντα των μακροφάγων (CSF), διεγείρουν τη λειτουργία των οστεοκλαστών. Το τρίτο μόριο, η OPG, που συντίθεται από τους οστεοβλάστες, συνδεόμενη με το RANK αναστέλλει τη σύνδεση αυτού με τον RANKL και κατά συνέπεια, και τη λειτουργία των οστεοκλαστών. Η δράση των ΓΚ με αναστολή της OPG και την αύξηση της έκφρασης του RANKL σε ανθρώπινους οστεοβλάστες, έχει προταθεί ότι είναι ο μηχανισμός με τον οποίο τα ΓΚ διεγείρουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα (53). Τα επίπεδα της OPG, ωστόσο, θεωρείται ότι είναι αυξημένα στην ενδογενώς αυξημένη παραγωγή ΓΚ. Η οστεοκλαστική διέγερση αυξάνει στην αρχή παροδικά μετά τη χορήγηση ΓΚ, ενώ στη συνέχεια αναστέλλεται η οστική απορρόφηση (54). Αυτό συνάδει με τη διφασική μορφή της οστικής απώλειας συνεπεία των ΓΚ, που έχει περιγραφεί στους ενήλικες (21). Σχετικά με την επίδραση της μεθοτρεξάτης σε παιδιά με ΝΙΑ, οι Biachi και συν (55) διαπίστωσαν αύξηση της ΟΠ ολοσωματικά και στην ΟΜΣΣ, ανεξαρτήτως της δοσολογίας και της διάρκειας θεραπείας. Πιθανόν αυτή η προστατευτική επίδραση της μεθοτρεξάτης να οφείλεται στην υποχώρηση της φλεγμονής της νόσου (55).

Η μελέτη της ΟΜ σε παιδιά με ΝΙΑ Ο έλεγχος των οστών σε παιδιά με ΝΙΑ γίνεται με αιματολογικές εξετάσεις και με μέτρηση της ΟΠ. Οι βιοχημικές αιματολογικές εξετάσεις περιλαμβάνουν Ca++, PO4--, βιταμίνη D, παραθορμόνη και IGF-1, δείκτες οστικής παραγωγής (παράγωγα οστεοβλαστών: αλκαλική φωσφατάση, οστεοκαλσίνη, προκολλαγόνο) και δείκτες οστικής απορρόφησης (ένζυμα οστεοκλαστών και προϊόντα αποδόμησης κολλαγόνου, πυριδολίνη κ.ά.), αν και η αξιολόγησή τους είναι πολύ δύσκολη (56). Η μέτρηση της οστικής πυκνότητας γίνεται με τις μεθόδους DEXA (Dual Energy Xray Absorptiometry), QCT (Quantitative Computed Tomography), pQCT Παιδιατρική 2010;73:1-12

6

Δ.Χ. Κασίμος και συν.

1

Αρχέγονο μυελοειδές CSF 1

Πρόδρομος οστεοκλάστης RANK οστεοκλάστης

2α

2β

RANK RANKL οστεοβλάστης

RANK

1,25(OH)D3 Γλυκοκορτικοειδή IL2, IL11, IL17 TNFα PGE2

RANKL

3α Ενεργοποιημένος οστεοκλάστης

OPG

3β οστεοκλάστης

4α

οστεοβλάστες

4β Οστική παραγωγή

Οστεόλυση Οστεοκύτταρο Οστική αναδόμηση Εικόνα 1. Σχηματική απεικόνιση της παραγωγής και ενεργοποίησης των οστεοκλαστών και της συνεργικής οστεοβλαστικής - οστεοκλαστικής δραστηριότητας.

1. Παραγωγή πρόδρομων οστεοβλαστών από αρχέγονο μυελοειδές παρουσία CSF1 2α. Παράγοντες που βοηθούν την έκφραση του RANKL στην επιφάνεια των οστεοβλαστών 2β. Η OPG είναι δυνατόν να αποκλείσει τον RANKL αναστέλλοντας τη σύνδεσή του με τον RANK 3α. Η σύνδεση RANK-RANKL πυροδοτεί την παραγωγή ενεργοποιημένων οστεοκλαστών 3β. Ο αποκλεισμός του RANKL από την OPG αναστέλλει την παραγωγή ενεργοποιημένων οστεοκλαστών 4α. Οστική απορρόφηση από ενεργοποιημένους οστεοκλάστες 4β. Οστική παραγωγή από τους οστεοβλάστες

(peripheral QCT) και με υπερηχογράφημα. Η αξιολόγηση των ευρημάτων πρέπει να γίνεται με βάση τιμές αναφοράς σε σχέση με την ηλικία, το βάρος και τη φυλή. Η σύγκριση αυτή θα μας δώσει ένα ποσοστό ως σχετική απόκλιση και ονομάζεται τιμή Ζ (Ζ-Score) (57).

Paediatriki 2010;73:1-12

Ωστόσο η θεώρηση των οστών ως τμήμα της μυοοστικής μονάδας, στην οποία ο σκελετός συνεχώς προσαρμόζεται ως προς τις πιέσεις που δέχεται από τις μυϊκές συσπάσεις, αποτέλεσε την αφορμή για την εφαρμογή διαγνωστικών αλγορίθμων που συνεκτιμούν τη μυϊκή μάζα και την οστική μετάλλωση (58),

7

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα και σκελετός

Διαγνωστικός αλγόριθμος παιδικής οστεοπόρωσης Μυϊκή μάζα επαρκής για το ΥΣ

Ναι

Όχι

BMC επαρκής για μυϊκή μάζα

BMC επαρκής για μυϊκή μάζα

Ναι ΜΜ κφ ΟΜ κφ Φυσιολογικά ευρήματα

Όχι ΜΜ κφ ΟΜ ↓↓ Πρωτοπαθής οστική νόσος

Ναι

Όχι ΜΜ ↓ ΟΜ ↓

ΜΜ ↓↓ ΟΜ ↓↓

Δευτεροπαθής Μικτή νόσος οστική νόσος

Εικόνα 2. Διαγνωστικός αλγόριθμος πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης. Γίνονται μετρήσεις ΥΣ, μυϊκής ισχύος/μυϊκού μεγέθους, όπως αντιστοιχεί στην εγκάρσια μυϊκή διάμετρο με QCT ή με DEXA, και της BMC (Βone Mineral Content), όπως μετριέται με pQCT ή DEXA. Αρχικά ελέγχεται αν η μυϊκή μάζα είναι ελαττωμένη και ακολούθως, αν αυτή σχετίζεται με την οστική μάζα (η ΟΜ εκφράζεται από την BMC). Αν η OM είναι μειωμένη σε σχέση με τη μυϊκή μάζα, τίθεται η διάγνωση της πρωτοπαθούς οστικής διαταραχής. Όταν η συσχέτιση αυτών των δύο είναι θετική, τότε η οστική νόσος θεωρείται δευτεροπαθής της απώλειας μυϊκής μάζας. Όταν υπάρχει ελάττωση, τόσο της ΟΜ, όσο και της μυϊκής μάζας, τότε πρόκειται για μικτή οστική διαταραχή (πρωτοπαθή και δευτεροπαθή).

(Εικόνα 2). Ένας προτεινόμενος διαγνωστικός θεραπευτικός αλγόριθμος από τους Roth και συν (34) παρουσιάζεται τροποποιημένος στην Εικόνα 3. Τα συμπεράσματα διαφόρων ερευνών σε σχέση με τη ΝΙΑ και την επίδραση άλλων παραγόντων στην ΟΜ, συνοψίζονται στο ότι αυτή εξαρτάται από την ενεργότητα και τη διάρκεια της νόσου, καθώς και την άλιπο μάζα σώματος (59-63). Οι γυναίκες διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να έχουν χαμηλή ΟΠ (62). Οι Aggarwall και συν (63) διαπίστωσαν επίσης ότι η χαμηλή ΟΠ σχετιζόταν με τον περιορισμό της λειτουργικής ικανότητας των αρθρώσεων και την υψηλή ΤΚΕ.

Αντιμετώπιση των οστικών επιπτώσεων της ΝIA Για την πρόληψη και αντιμετώπιση της απώλειας ΟΜ μπορούμε να συνδυάσουμε τη συμβουλευτική μας παρέμβαση σε ό,τι αφορά την αντιμετώπιση της ΝΙΑ και τον τρόπο ζωής με φαρμακευτικά μέσα, όπως καλσιτονίνη, διφωσφονικά (ΔΦ) ή GH. Η όσο το δυνατόν πιο έγκαιρη και αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση και η καταστολή της ενεργότητας της νόσου με τις χαμηλότερες δυνατές

δόσεις των ΓΚ ή με βιολογικούς παράγοντες μπορεί να περιορίσει την απώλεια της ΟΜ. Σημαντικός είναι επίσης ο ρόλος της ταχείας κινητοποίησης, με φυσική δραστηριότητα και άθληση. Η διατροφή έχει σημασία να είναι πλούσια σε πρωτεΐνες και ασβέστιο (800 mg/ημέρα μέχρι την ηλικία των 6 ετών, 1200 mg/ημέρα στην ηλικία των 6-10 ετών και 1500 mg/ημέρα σε ηλικία 11-24 ετών). Η έκθεση στο ηλιακό φως βοηθά στη σύνθεση από το δέρμα της βιταμίνης D. Για τους εφήβους ιδιαίτερα, συνιστάται να αποφεύγουν το κάπνισμα και τη χρήση/κατάχρηση του αλκοόλ. Ασβέστιο, Βιταμίνη D Η οστεοπόρωση στη ΝΙΑ κυρίως οφείλεται σε οστεοπενία, δηλαδή διαταραχή της μετάλλωσης. Εφόσον λοιπόν υπάρχει επαρκής λήψη Ca++ και βιταμίνης D, τότε η θεραπεία ή ακόμη και η πρόληψη της οστεοπόρωσης με επιπρόσθετη χορήγηση αυτών είναι μειωμένης αξίας (34). Ωστόσο, σε μια πρόσφατη διπλή τυφλή μελέτη σε ασθενείς με ΝΙΑ στους οποίους χορηγήθηκε Ca++ και βιταμίνη D, παρατηρήθηκαν υψηλότερες τιμές ΟΠ, αν και οι διαφορές δεν ήταν πάντα στατιστικά σημαντικές (64). Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, όμως, θεωρεί ότι δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να στηρίζουν τη χορήγηση βιταμίνης D για την πρόληψη/θεραπεία της δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης από τα ΓΚ (66). Οι οδηγίες λοιπόν περιορίζονται στην επαρκή λήψη βιταμίνης D, Ca++ και πρωτεϊνών με την τροφή. Εφόσον βέβαια διαπιστώνεται έλλειψη αυτών, τότε θα πρέπει να χορηγούνται συμπληρωματικά φαρμακευτικά σκευάσματα (34). Καλσιτονίνη Έχει χρησιμοποιηθεί σε δείγμα παιδιών με ΝΙΑ, με καλά αποτελέσματα, με αύξηση της ΟΠ και ελάττωση των βιοχημικών δεικτών οστικής απορρόφησης (67), αν και δεν αποτελεί καθιερωμένη θεραπεία στα παιδιά. Διφωσφονικά (ΔΦ) Η δράση τους είναι μέσω της καταστολής της οστεοκλαστικής δραστηριότητας (68). Οι μελέτες που υπάρχουν στην παιδιατρική ρευματολογία δεν είναι τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες. Η χορήγηση ΔΦ (αλενδρονάτη) για ένα χρόνο σε 30 παιδιά με ΝΙΑ, συνετέλεσε στην αύξηση της ΟΠ με ελάττωση των δεικτών οστικής απορρόφησης. Η βελτίωση ήταν ακόμη μεγαλύτερη όταν η αγωγή συνεχίστηκε για ακόμη έναν χρόνο (69). Σε πρόσφατη μελέτη σε παιδιά με ΝΙΑ, η χρήση παμιδρονάτης και αλονδρενάτης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της οστικής μάζας (70). Οι Παιδιατρική 2010;73:1-12

8

Δ.Χ. Κασίμος και συν.

Παιδιά με ΝΙΑ Αξιολόγηση Κλινικός έλεγχος Ανάστημα, ύψος σε καθιστή θέση, ταχύτητα αύξησης ΔΜΣ (ΒΜΙ) Εργαστηριακός έλεγχος Αλκαλική φωσφατάση, Βιταμίνη D, Ca++.

PTH σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή

<6 χρονών

≥6 χρονών

Αυτόματο κάταγμα

Διαταραχές επιπέδων Βιτ. D, Ca++, PTH

Ολιγοαρθρική χωρίς περιόδους ύφεσης, Συστηματική ή Πολυαρθριτιδική (ιδιαίτερα σε επιβράδυνση αύξησης σώματος ή μήκους κορμού)

Έλεγχος όπως στα ≥6 χρονών

Χορήγηση συμπληρώματος Βιτ. D, Ca++

Έλεγχος ΟΜ με DEXA ΟΜΣΣ ή σωματική και pQCT κερκίδας Z-score ≤-1 ή σταθερά χαμηλή ΟΜ

Τροποποίηση αγωγής Άσκηση α/α ΘΜΣΣ (πλάγια λήψη) επανάληψη σε 1 χρόνο

Z-score >-1

Επανάληψη μετρήσεων μόνο σε κακή πορεία

Διφωσφονικά σε: 1. χαμηλή ΟΜ και αυτόματα κατάγματα 2. μη ύφεση της νόσου παρά την τροποποίηση της αγωγής και την εντατικοποίηση της άσκησης 3. συστηματική οστεοπόρωση ΟΜ με Z-score ≤-2,5 (οστεοπορωτικά επίπεδα)

Εικόνα 3. Αλγόριθμος ελέγχου αντιμετώπισης παιδιών με ΝΙΑ.

παρενέργειες από τα ΔΦ είναι κοιλιακός πόνος, δυσπεψία, κεφαλαλγία, υπασβεστιαιμία, ή υποφωσφαταιμία, συμπτωματολογία γρίπης (34) και σπάνια οστεονέκρωση της γνάθου (71). Η χρήση τους ενδείκνυται στους ασθενείς εκείνους οι οποίοι παθαίνουν κατάγματα λόγω της μεγάλης απώλειας ΟΜ (34). Αυξητική ορμόνη (GH ) Έχει ευεργετικά αποτελέσματα στα παιδιά με ΝΙΑ που είναι σε αγωγή με ΓΚ. Σε πρόσφατη τυχαιοποιημένη, συγκριτική προοπτική μελέτη παιδιών με ΝΙΑ διαπιστώθηκε ότι τα παιδιά στα οποία χορηγήθηκε ανασυνδυασμένη GH, ανέκτησαν την ταχύτητα αύξησης του ύψους και της μυϊκής μάζας ύστερα από έναν χρόνο αγωγής, αν και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μετάλλωση των οστών σε σχέση με τους μάρτυρες (72).

Paediatriki 2010;73:1-12

Άσκηση Αυτή έχει ιδιαίτερη σημασία καθώς υπάρχει μεγάλη αλληλεπίδραση μεταξύ της μυϊκής φόρτισης και του οστικού σχηματισμού, γι’ αυτό άλλωστε συνιστάται ως καλύτερη μέθοδος εκτίμησης των οστών η μυο-οστική μονάδα (73). Η επίδραση αυτής ασκείται και σε κυτταρικό επίπεδο ελαττώνοντας τη φλεγμονή. Συνιστώνται λοιπόν, ασκήσεις αύξησης της μυϊκής αντοχής και της αερόβιας ικανότητας (κολύμπι, βάδιση, τρέξιμο αντοχής), καθώς και ασκήσεις μυϊκής ενδυνάμωσης (74).

Συμπεράσματα Η φλεγμονώδης διαδικασία της ΝΙΑ σε συνδυασμό με τη χορήγηση ΓΚ μπορεί να προκαλέσει στα παιδιά που πάσχουν από αυτήν, καθυστέρηση της αύξησης του σκελετού (κοντό ανάστημα) ή μόνο ορισμένων

9

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα και σκελετός

οστών (βραχυδακτυλία, ανισοσκελία, μικρογναθία, κ.ά.), καθώς και απώλεια ΟΜ με ανάπτυξη οστεοπόρωσης και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οστεοπορωτικών καταγμάτων. Είναι επιτακτική η ανάγκη της έγκαιρης εκτίμησης του ρυθμού αύξησης του σκελετού και της πιθανής απώλειας ΟΜ, ούτως ώστε η παρέμβασή μας με φαρμακευτικά μέσα -όπως ασβέστιο και βιταμίνη D, ΔΦ, GH ή καλσιτονίνη- να είναι αποτελεσματική. Επίσης, απαραίτητη είναι η αντιμετώπιση της φλεγμονής με βιολογικούς παράγοντες που έχουν καλύτερα αποτελέσματα και λιγότερες επιπλοκές (11). Η παρέμβασή μας πρέπει να περιλαμβάνει διαιτητικές οδηγίες (διατροφή πλούσια σε ασβέστιο και πρωτεΐνες), συστάσεις για αποφυγή καπνίσματος και κατάχρησης οινοπνευματωδών ποτών και φυσική δραστηριότητα με καθημερινή άσκηση.

Βιβλιογραφία

1. Cassidy JT, Petty RE. Chronic arthritis in childhood. In: Textbook of Pediatric Rheumatology. 5th edition. Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Philadelphia: Elsevier-Saunders; 2005. p. 216-260.

2. Petty RE. Classification and epidemiology of juvenile idiopathic arthritis. In: Rheumatology 4th ed. Hochberg ME, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Philadelphia: Mosby; 2008. p. 931-935.

3. Cassidy JT, Petty RE. Chronic arthritis in childhood. Polyarthritis. In: Textbook of Pediatric Rheumatology. 5th edition. Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Philadelphia: Elsevier-Saunders; 2005. p. 261-273.

4. Andersson-Gare, Fasth A. Presentation, clinical features and special problems in children. In: Rheumatology 4th ed.

Hochberg ME, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Philadelphia: Mosby; 2008. p. 937-951.

5. Donn R. Etiology and pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis. In: Rheumatology 4th ed. Hochberg ME, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors.

Philadelphia: Mosby; 2008. p. 953-959.

6. Resnick D, Krandorf MJ. Juvenile chronic arthritis. In: Bone and Joint Images. 3rd Ed. Philadelphia: ElsevierSaunders; 2005. p. 255-266.

7. Prieur A-MF. Management of juvenile idiopathic arthritis.

In: Rheumatology 4th ed. Hochberg ME, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors.

Philadelphia Mosby; 2008. p. 975-986.

8. B erstein BH, Stobie D, Singen BH, Koster-King K, Kornreich HK, Hanson V. Growth retardation in Juvenile rheumatoid arthritis (JRA). Arthritis Rheum 1977;20 (2 Suppl):212-216.

9. Simon D, Fernado C, Czernichow P, Prieur AM. Linear growth and final height in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with long term glucocorticoids.

J Rheumatol 2002;29(6):1296-1300.

10. Κ ασίμος Χ. Οστά – Αρθρώσεις. Από: Γενική Παιδιατρική Κασίμος Χ, Τόμος 2ος University Studio Press, Θεσσαλονίκη 1998, σ. 555-610.

11. Τραχανά Μ, Διάφα Κ. Η θέση των βιολογικών παραγόντων στην αντιμετώπιση της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας. Παιδ Βορ Ελλ 2008;20:134-136.

12. Wong SC, MacRae VE, Gracie JA, McInnes IB, Galea P, Gardner-Medwin J, et al. Inflammatory cytokines in juvenile idiopathic arthritis: Effects on physical growth and the insulin-like growth factor axis. Growth Horm IGF Res 2008;18:369-378.

13. MacRae VE, Farquharson C, Ahmed SF. The restricted potential for recovery of growth plate chondrogenesis and longitudinal bone growth following exposure to proinflammatory cytokines. J Endocrinol 2006;189:319-328.

14. M artensson K, Chrysis D, Savendahl L. Interleukin–1beta and TNF–alpha act in synergy to inhibit longitudinal growth in fetal rat metatarsal bones. J Bone Miner Res 2004;19:1805-1812.

15. de Benedetti F, Meazza C, Oliveri M, Pignatti P, Vivarelli M, Alonzi T, et al. Effect of IL-6 on IGF Binding Protein-3: A Study in IL-6 Transgenic Mice and in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Endocrinology 2001;142:4818-4826.

16. Street ME, de Angelis GI, Camacho-Hubner C, Giovannelli G, Ziveri MA, Bacchini PL, et al. Relationship between serum IGF-1, IGFBP2, interleukin-1beta and interleukin-6 in inflammatory bowel disease. Horm Res 2004;61:159-164.

17. Gouwy M, Struyf S, Proost P, Van Damme J. Synergy in cytokine and chemokine networks amplifies the inflammatory response. Cytokine Growth Factor Rev 2005;16: 561-580.

18. V an der Erden BC, Karperien M, Wit JM. Systemic and local regulation of the growth plate. Endocr Rev 2003;24: 782-801.

19. L eong GM, Mercado-Asis LB, Reynolds JC, Hill SC, Oldfield EH, Chroussos GP. The effect of Cushing’s disease on bone mineral density, body composition, growth and puberty: a report of an identical adolescent twin pair. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1905-1911.

20. Rauch F, Schoenau E. The developing bone: slave or master of its cells and molecules? Pediatr Res 2001;50:309-314.

21. Ward LM. Osteoporosis due to glucocorticoid use in children with chronic illness. Horm Res 2005;64:209-221.

22. Underwood LE. Growth retardation in chronic diseases: possible mechanisms. Acta Paediatr Suppl 1999;428:93-96.

23. S imon D. Pubery in chronically diseased patients. Horm Res 2002;57:53-56.

24. Mantzoros CS, Flier JS, Rogol AD. A longitudinal assessment of hormonal and physical alterations during normal puberty in boys. V. Rising leptin levels may signal the onset of puberty. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1066-1070.

25. Kaltsas GA, Isidori AM, Kola BP, Skelly RH, Chew Sl, Jenkins PJ, et al. The value of the low dose dexamethasone suppression in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women. J Clin Enocrinol Metab 2003;88:26342643.

26. Garcia-Consuega MJ, Merino MR, Lama MR. Growth in children with juvenile idiopatic arthritis. Ann Pediatr (Barc) 2003;58:529-537.

27. A llen DB, Jullius JR, Breen TJ, Attie KM. Treatment of glucocorticoid-induced growth suppression with growth hormone. National Cooperative Growth Study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2824-2829.

28. Mader R, Lavi I, Luboshitzky R. Evaluation of the pituitaryadrenal axis function following single intraarticular injection of methylprednisolone. Arthritis Rheum 2005; 52:924-928. Παιδιατρική 2010;73:1-12

10

Δ.Χ. Κασίμος και συν.

29. Tynjala P, Lahdenne P, Vahasalo P, Kautiainen H, Honkanen V. Impact of anti-TNF treatment on growth in severe juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:10441049.

30. Cimaz R, Falcini F. Skeletal maturation and bone mineralization in the rediatric rheumatic diseases. In: Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, editors. Textbook of pediatric rheumatology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier-Saunders; 2005. p. 716-727.

31. C assidy JT. Juvenile rheumatoid arthritis. In: Kelley’s Textbook of Rheumatology 7th Ed. Harris ED Jr, Sledge CB, Ruddy S, Firestein GS, Sergent JS, editors. Philadelphia: Elsevier-Saunders; 2005. p. 1579-1596.

32. Cimaz R. Osteoporosis in rheumatic diseases: an update. In: Osteoporosis. Cooper C, Woolf AD, editors. Elsevier; 2006. p. 109-116.

33. Celiker R, Bal S, Bakkaloglu A, Ozaydin E, Coskut T, Cetin A, et al. Factors playing a role in the development of decreased bone mineral density in juvenile chronic arthritis. Rheumatol Int 2003;23:127-129.

34. Roth J, Bechtold S, Borte G, Dressler F, Girschick HJ, Borte M. Osteoporosis in juvenile idiopathic arthritis – a practical approach to diagnosis and therapy. Eur J Pediatr 2007; 166:775-784.

35. Manolagas SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines, and bone remodeling. Emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Engl J Med 1995;332:305-311.

36. M asi L, Cimaz R, Simonini G, Bindi G, Stagi S, Gozzini A, et al. Association of low bone mass with vitamin D receptor gene and calcitonin receptor gene polymorphism in juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2002;29:2225-2231.

37. M asi L, Simonini G, Piscitelli E, Del Monte F, Mavilla C, Strigolli D, et al. Osteoprotegerin (OPG)/ RANK-L system in juvenile idiopathic arthritis: is there a potential modulating role for OPG/RANK-L in bone injury? J Rheumatol 2004;31:986-991.

38. V an Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, Bishop N. Children and the risk of fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 2003;18:913-918.

39. M orris HA, Need AG, O’Loughlin PD, Horowitz M, Bridges A, Nordin BE. Malabsorption of calcium in corticosteroidinduced osteoporosis. Calcif Tissue Int 1990;46:305-308.

40. Canalis E, Bilezikian JP, Angeli A, Giustina A. Perspectives on glucocorticoid-induced osteoporosis. Bone 2004;34: 593-598.

41. R ubin MR, Bilezikian JP. The role of parathyroid hormone in the pathogenesis of glucocorticoid-induced osteoporosis.

A re-examination of the evidence. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4033-4041.

42. S zulc P, Seeman E, Delmas PD. Biochemical measurements of bone turnover in children and adolelescents. Osteoporos Int 2000;11:281-294.

43. Iqbal F, Michaelson J, Thaler L, Rubin J, Roman J, Nanes MS. Declining bone mass in men with chronic pulmonary disease: contribution of glucocorticoid treatment, body mass index, and gonadal function. Chest 1999;116;16161624.

44. Crawford BAL, Liu PY, Kean MT, Bleasel JF, Handelsman DJ. Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3167-3176.

Paediatriki 2010;73:1-12

45. Delany AM, Durant D, Canalis E. Glucocorticoid suppression of IGF I Transcription in Osteoblasts. Mol Endocrinol 2001;15:1781-1789.

46. D evogelaer JP, Goemare S, Boonen S, Body JJ, Kaufman JM, Reginster JY. Evidence-based guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int 2006;17(1):8-19.

47. Reid JR. Glucocorticoid effects in bone. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1860-1862.

48. Ward LM, Rauch F, White C, Glorieux FH. Ilial histomorphometry in children with osteoporosis secondary to chronic illness. J Bone Miner Res 2004;19:511-522.

49. W einstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteolytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deletations effects on bone. J Clin Invest 1998;102:274-282.

50. Jones DH, Kong YY, Penninger JM. Role of RANKL and RANK in bone loss and arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61:32-39.

51. R itchlin CT, Swartz EM, O’Keeth RJ, Looney RJ. RANK, RANKL and OPG in inflammatory arthritis and periprosthetic osteolysis. J Musculoscel Neuron Interact 2004; 4(3):276-284.

52. Neumann E, Gay S, Mueller-Ladner U. The RANK/RANKL/ osteoprotegerin System in Reumatoid Arthritis: New insights from animal models. Arthritis Rheum 2005;52:29602967.

53. Hotbauer LC, Gori F, Riggs BL, Lacey DL, Dunstan CR, Spelsberg TC, et al. Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibition of osteoprotogerin production by glucocorticoids in human osteoblastic lineage cells: potential paracrine mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis.

Endocrinology 1999;140:4382-4389.

54. M anolagas SC. Cell number versus cell rigor-what really matters to a regenerality skeleton? Endocrinology 1999; 140:4377-4381.

55. Bianchi ML, Cimaz R, Galbiati E, Corona F, Cherubini R, Bardare M. Bone mass change during methotrexate treatment in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Osteoporosis Int 1999;10(1):20-25.

56. Rauchenzauner M, Schmid A, Heinz-Erian P, Kapelari K, Falkensammer G, Griesmacher A, et al. Sex and age-specific reference curves for serum markers of bone turnover in healthy children from 2 months to 18 years. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:443-449.

57. Binkovitz LA, Henwood MJ. Pediatric DXA: technique and interpretation. Pediatr Radiol 2007;37:21-31.

58. C rabtree NJ, Kibirige MS, Fordham IN, Banks LM, Muntoni F, Chinn D, et al. The relationship between lean body mass and body mineral content in mediatric health and disease. Bone 2004;35:965-972.

59. Henderson CJ, Cawkwell GD, Specker BL, Sierra RI, Wilmott RW, Campaigne BN, et al. Predictors of total bone mineral density in non-corticosteroid-treated prepubertal children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997;40:1967-1975.

60. Henderson CJ, Specker BL, Sierra RI, Campaigne BN, Lovell DJ. Total-body bone mineral content in non corticosteroidtreated postpubertal females with juvenile rheumatoid arthritis: frequency of osteopenia and contributing factors.

Arthritis Rheum 2000;43(3):531-540.

11

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα και σκελετός

61. L ien G, Flatø B, Haugen M, Vinje O, Sørskaar D, Dale K, et al. Frequency of osteopenia in adolesents with early-onset juvenile idiopathic arthritis: A long-term study of one hundred five patients. Arthritis Rheum 2003;48(8):22142223.

62. Haugen M, Lien G, Flatø B, Kvammen J, Vinje O, Sørskaar D, et al. Young adults with juvenile arthritis in remission attain normal peak bone mass at the lumbar spine and forearm. Arthritis Rheum 2000;43:1504-1510.

63. Aggarwal P, Aggarwal A, Gupta S, Misra R. Osteopenia is common in adult male patients with active juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2006;33(8):1642-1645.

64. Lovell DJ, Glass D, Ranz J, Kramer S, Huang B, Sierra RI, et al. A randomised controlled trial of calcium supplementation to increase bone mineral density in children with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54(7): 2235-2242.

65. Hillman LS, Cassidy JT, Chanetsa F, Hewett JE, Higgins BJ, Robertson JD. Percent true calcium absorption, mineral metabolism, and bone mass in children with arthritis.

Arthritis Rheum 2008;58(10):3255-3263.

66. Hochberg Z, Bereket A, Davenport M, Dellemare-Van De Waal HA, De Schepper J, Levine MA, et al. Consensus Development for the supplementation of vitamin D in childhood and adolescence. Horm Res 2002;58(1):39-51.

67. S iamopoulou A, Challa A, Kapoglou P, Cholevas V, Mavridis AK, Lapatsanis PD. Effects of intranasal salmon calcitonin in juvenile idiopathic arthritis: An observation study. Calcif Tissue Int 2001;69(1):25-30.

68. S rivastava T, Alon US. The role of biphosphonates in diseases of childhood. Eur J Pediatr 2003;162:735-751.

69. Cimaz R, Gattorno M, Sormani MP, Falcini F, Zulian F, Lepore L, et al. Changes in markers of bone turnover and inflammatory parameters during alendronate therapy in pediatric patients with rheumatic disease. J Rheumatol 2002;29:1786-1792.

70. Thornton J, Ashcroft DM, Mughal MZ, Elliott RA, O’Neil TW, Symons D. Systematic review of effectiveness of biphosphonates in treatment of low bone mineral density and fragility fractures in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child 2006;91:753-761.

71. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: biphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Ann Intern Med 2006;144:753-761.

72. Simon D, Prieur A-M, Quartier P, Ruiz JC, Czernichow P. Early Recombinant Human Growth Hormone Treatment in Glycocorticoid-Treated Children with Juvenile Idiopathic Arthritis: A 3-Year Randomized Study. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2567-2573.

73. Frost HM, Schonau E. The “muscle Bone Unit” in children and adolescents: a 2000 overview. J Ped Endocr Metabol 2000;13:571-590.

74. d eJong Z, Munneke M, Lems WF, Zwinderman AH, Kroon HM, Pauwels EK, et al. Slowing of bone loss in patients with rheumatoid arthritis by long term high intensity exercise: results of a randomised controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50(4):1066-1076.

Παιδιατρική 2010;73:1-12

12

Δ.Χ. Κασίμος και συν.

Quiz Ερωτήσεις Σημειώστε ποιες από τις απαντήσεις είναι σωστές ή λάθος: 1. Στη ΝΙΑ η διαταραχή της αύξησης οφείλεται: I. Στην άμεση επίδραση των κυτταροκινών στον αυξητικό χόνδρο.

II. Στη συστηματική επίδραση της IL-6.

III. Στην επίδραση φλεγμονωδών παραγόντων στον άξονα GH-IGF-1.

IV. Στη συνεργική δράση των φλεγμονωδών παραγόντων.

V. Στη δράση των βιολογικών παραγόντων.

2. Η επίδραση των ΓΚ στην αύξηση: I. Οφείλεται στην άμεση επίδραση στον αυξητικό χόνδρο.

II. Προκαλείται από την επίδρασή του στον άξονα GH-IGF-1.

III. Επιδεινώνεται από τη μυοπάθεια που προκαλούν.

IV. Δεν σχετίζεται με την καθυστέρηση της ήβης.

V. Δεν είναι δοσοεξαρτώμενη.

3. Η απώλεια ΟΜ στην ΝΙΑ και η ανάπτυξη οστεοπόρωσης σχετίζεται με: I. Την εμφάνιση της νόσου στην εφηβεία.

II. Τη συστηματική μορφή της νόσου.

III. Τη θεραπεία με ΓΚ.

IV. Διατροφή πλούσια σε πρωτεΐνες.

V. Διατροφή πτωχή σε Ca++.

4. Η οστεοπόρωση στη ΝΙΑ σχετίζεται με: I. Διαταραχή της οστεοβλαστικής-οστεοκλαστικής δραστηριότητας.

II. Μειωμένη παραγωγή του RANKL. III. Τη σύνδεση της OPG με το RANK και την αναστολή της σύνδεσης RANKL με RANK. IV. Θεραπεία με μεθοτρεξάτη.

V. Θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες.

5. Η επίδραση των ΓΚ στην ΟΜ: I. Αφορά την απορρόφηση του Ca++.

II. Αφορά την επίδρασή τους στην έκκριση της GH. III. Αναστέλλουν την OPG και αυξάνουν την έκφραση του RANKL. IV. Ελαττώνουν την οστεοβλαστική δραστηριότητα.

V. Ελαττώνουν τη σύνθεση του IGF-1.

6. Αντιμετώπιση της απώλειας της ΟΜ στη ΝΙΑ: I. Γίνεται με την αντιμετώπιση μόνο της φλεγμονής.

II. Χορηγούνται βιταμίνη D και Ca++ στις περιπτώσεις που δεν καλύπτονται με τη διατροφή.

III. Η χορήγηση των ΔΦ αυξάνει την οστεοβλαστική δραστηριότητα.

IV. Χρησιμοποιείται η GH με καλά αποτελέσματα.

V. Διακόπτεται η χορήγηση ΓΚ ανεξαρτήτως του ελέγχου της νόσου. Σωστές απαντήσεις του Quiz στη σελ. 38

Paediatriki 2010;73:1-12

REVIEW ARTICLE

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

13

Καλόηθες σύνδρομο υπερελαστικότητας στα παιδιά Ε. Μανταδάκης1, Ν.Γ. Γαλανόπουλος2, Γ.Π. Καμπάκης2, Σ. Θωμαΐδης1, Α. Χατζημιχαήλ1 Περίληψη: Το καλόηθες σύνδρομο υπερελαστικότητας των αρθρώσεων (ΚΣΥΑ) οφείλεται σε υπερελαστικότητα (ΥΛ) των περιαρθρικών συνδεσμικών ανατομικών δομών. Κλινικά εκδηλώνεται με συμπτώματα και σημεία από το μυοσκελετικό (αρθρίτιδα / αρθραλγίες, υπεξαρθρήματα / εξαρθρήματα, παραμορφώσεις κ.ά.), καθώς και από άλλα συστήματα / όργανα (χαλαρότητα δέρματος, αγγειοκινητικές διαταραχές κ.ά.). Το σύνδρομο συσχετίζεται με μαθησιακά προβλήματα, καθώς και με την ινομυαλγία / σύνδρομο χρόνιας κόπωσης. Αναγκαία είναι η έγκαιρη διάγνωση, καθώς και η συζήτηση με το παιδί και την οικογένειά του σχετικά με τη φύση και την πορεία του συνδρόμου. Τέλος, βοηθητική είναι η εφαρμογή προγράμματος αποκατάστασης (χρήση βοηθητικών μέσων, ναρθήκων/ κηδεμόνων, ασκήσεις ενδυνάμωσης, παρέμβαση εργοθεραπευτή κ.ά.) για την αποφυγή βλαβών των αρθρώσεων και ανάπτυξης λειτουργικής αναπηρίας, καθώς και για τη μείωση του άγχους που προκαλεί στα προσβεβλημένα παιδιά.

1 Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης 2 Ρευματολογικό Εξωτερικό Ιατρείο, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης Αλληλογραφία: Αθανάσιος Χατζημιχαήλ achatzim@med.duth.gr Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης 6ο χλμ. ΑλεξανδρούποληςΜάκρης (Δραγάνα) 68 100, Αλεξανδρούπολη

Λέξεις κλειδιά: Χαλαρότητα αρθρώσεων, υπερελαστικότητα αρθρώσεων, ινομυαλγία, υπερελαστικότητα δέρματος, σύνδρομο χρόνιας κόπωσης.

Benign hypermobility syndrome in children E. Mantadakis1, N.G. Galanopoulos2, G.P. Kambakis2, S. Thomaidis1, A. Chatzimichail1 Abstract: Benign hypermobility syndrome is due to laxity of the periarticular structures. Its clinical manifestations include symptoms and signs in the musculoskeletal system (arthritis/arthralgias, joint subluxations, deformities, etc.), and in other systems/organs (skin laxity, vasomotor disturbances, etc.). The syndrome is often associated with defective school attendance, and with fibromyalgia and the syndrome of chronic fatigue-pain. Timely diagnosis is important, as is discussion with the affected child and his/her family regarding the nature of the syndrome and its clinical course. The implementation of a physical rehabilitation programme may be helpful, including the use of splints/braces, strengthening exercises, etc., and the involvement of an occupational therapist. Such interventions can prevent articular damage and functional crippling, and reduce the level of anxiety in the children provoked by the syndrome.

Key words: Joint laxity, joint hypermobility, fibromyalgia, skin laxity, chronic fatigue syndrome.

Συντομογραφίες: ΚΣΥΑ καλόηθες σύνδρομο υπερελαστικότητας των αρθρώσεων ΓΥΑ γενικευμένη υπερελαστικότητα αρθρώσεων ΙΝ ινομυαλγία ΣΧΚ σύνδρομο χρόνιας κόπωσης ΠΜΒ πρόπτωση μιτροειδούς βαλβίδας

Εισαγωγή Το καλόηθες σύνδρομο υπερελαστικότητας των αρθρώσεων (ΚΣΥΑ, benign joint hypermobility syndrome) χαρακτηρίζεται από σημαντική αύξηση του εύρους κίνησης των αρθρώσεων λόγω υπερελαστικότητας των συνδέσμων και τενόντων που συμμετέχουν στην κατασκευή τους (1-3). Η υπερελαστικότητα μπορεί να αφορά μία ή περισσότερες αρθρώσεις. Το ΚΣΥΑ περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Kirk, Ansell και Bywaters το 1967 (4). Η διάγνωση τίθεται με βάση τα αναθεωρηθέντα το 1998 δια-

1 Paediatric Department, University General Hospital of Alexandroupolis 2 Outpatient Clinic of Rheumatology, University General Hospital of Alexandroupolis Correspondence: Athanassios Chatzimichail Professor of Paediatrics achatzim@med.duth.gr Democritus University of Thrace 6th km AlexandroupolisMakri Road (Dragana) 68 100, Alexandroupolis

γνωστικά κριτήρια του Beighton. Το ΚΣΥΑ εμφανίζει ιδιαίτερο κλινικό ενδιαφέρον στα παιδιά για τους εξής λόγους: 1. Τα παιδιά εμφανίζουν υψηλότερο ποσοστό και βαθμό υπερελαστικότητας και συχνότητα ανάπτυξης ΚΣΥΑ συγκριτικά με τους ενήλικες.

2. Το ΚΣΥΑ στα παιδιά συνοδεύεται συχνά από αρθραλγίες, τενοντίτιδες - τενοντοελυτρίτιδες, θυλακίτιδες, ραχιαλγία, διάχυτο μυοσκελετικό πόνο ή εύκολο αίσθημα κόπωσης, συμπτώματα που δημιουργούν σημαντικά προβλήματα στην καθημερινή ζωή και μπορούν να προκαλέσουν άγχος, νευρικότητα ή/και κατάθλιψη.

Επιδημιολογία Η συχνότητα εμφάνισης της ΓΥΑ στον γενικό πληθυσμό εκτιμάται σε 10-30% (5-8). Το ποσοστό αυτό σε ορισμένες ομάδες πληθυσμού, όπως Παιδιατρική 2010;73:13-18

14

Ε. Μανταδάκης και συν.

στους χορευτές, μουσικούς και αθλητές τσίρκου είναι σημαντικά υψηλότερο (9-11). Οι McCormack et al σε ομάδα σπουδαστριών και επαγγελματιών μπαλαρίνων διαπίστωσαν ιδιαίτερα υψηλή συχνότητα ΓΥΑ [αναλογία πιθανοτήτων (odds ratio, OR): 11] και ΚΣΥΑ, ιδιαίτερα στις σπουδάστριες (OR=3,9 έναντι OR=1,7 των επαγγελματιών, μία ελάττωση δηλαδή με την αύξηση της ηλικίας) (11). Οι Gedalia et al εκτιμούν το ποσοστό της ΓΥΑ σε παιδιά σχολικής ηλικίας με αρθραλγίες σε 66% (12). Η συχνότητα εμφάνισης του ΚΣΥΑ στον γενικό πληθυσμό εκτιμάται σε 5-38% (1,5,13-15). Σε πρωτοετείς φοιτητές της Ιατρικής Σχολής στην Τουρκία, οι Eyigor et al εκτίμησαν το ποσοστό του ΚΣΥΑ στο 9,2% (16). Στο ρευματολογικό ιατρείο νοσοκομείου του Καναδά, οι Hudson et al εκτίμησαν το ΚΣΥΑ σε ποσοστό 13% σε 378 διαδοχικής προσέλευσης ασθενείς με πόνο από το μυοσκελετικό σύστημα (10), ενώ οι Grahame et al, σε ευρωπαϊκής καταγωγής πληθυσμό στη Ν. Ζηλανδία, σε 0,72% (7). Φαίνεται ότι σε πληθυσμιακές ομάδες από την Αφρική, την Ασία και τη Μέση Ανατολή τα ποσοστά αυτά είναι αρκετά υψηλότερα (16,17). Τα θήλεα άτομα εμφανίζουν υψηλότερο ποσοστό ΓΥΑ και ΚΣΥA συγκριτικά με τα άρρενα (1,13,18-20). Τα παιδιά και οι έφηβοι επίσης εμφανίζουν υψηλότερο ποσοστό, που κυμαίνεται από 8,7-34% συγκριτικά με τους ενήλικες (1,18,21-26). Με την αύξηση όμως της ηλικίας, το ποσοστό αυτό μειώνεται. Έλληνες ερευνητές αναφέρουν ΚΣΥΑ σε ποσοστό 8,78% σε ομάδα παιδιών ηλικίας 4-12 ετών, με μεγαλύτερο ποσοστό στα κορίτσια (10,76% έναντι 7,1% στα αγόρια, p=0,0015) και σε παιδιά ηλικίας <8 ετών (11,4% έναντι 7,6% σε παιδιά ηλικίας ≥8 ετών, p=0,0018) (22). Οι van der Giessen et al, μελετώντας 773 υγιή παιδιά ηλικίας 4-12 ετών στη Γερμανία και εφαρμόζοντας ως διαγνωστικό προαπαιτούμενο τη συμπλήρωση 4 τουλάχιστον διαγνωστικών κριτηρίων, εκτίμησαν το ποσοστό του ΚΣΥΑ σε 26,5% στα παιδιά ηλικίας 4-9 ετών και σε 5,3% στα παιδιά 1012 ετών (21), ενώ οι Rikken-Bultman et al, χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια, εκτίμησαν τον επιπολασμό του ΚΣΥΑ σε 15,5% σε ομάδα 252 παιδιών σχολικής ηλικίας (27). Οι El-Garf et al, αφού μελέτησαν 997 παιδιά ηλικίας 6-15 ετών, και αφού απέκλεισαν παιδιά με υποψία καταστάσεων κληρονομικού νοσήματος του συνδετικού ιστού, φλεγμονωδών αρθροπαθειών, καθώς και χορευτές (-τριες) και αθλητές (-τριες), αποκάλυψαν ΓΥΑ σε ποσοστό 16,1%, (18% στα κορίτσια έναντι 14,4% στα αγόρια), ποσοστό όμως που ελαττώθηκε με την πάροδο των ετών (23). Σε μια μελέτη από την Αγγλία, το ποσοστό ΓΥΑ στην παιδική ηλικία εκτιμήθηκε στο 10,5% (26), ενώ Paediatriki 2010;73:13-18

σε δύο μελέτες από το Ισραήλ σε 12% και 13% (25,28) και σε δύο μελέτες από τις ΗΠΑ σε 12% και 34%, αντίστοιχα, με ίσα ποσοστά στα δύο φύλα (29,30). Ως προς την εντόπιση της ΥΛ, ανάλογα με τον ερευνητή, αναφέρθηκε άλλοτε άλλη συχνότερη εντόπιση: στα δάκτυλα των χεριών, ιδιαίτερα του μη επικρατούντος χεριού, στα γόνατα και στη σπονδυλική στήλη (5,23,31,32).

Αιτιοπαθογένεια Η κληρονομικότητα φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του ΚΣΥΑ. Οι Hakim et al, μελετώντας τους διδύμους αδελφούς ασθενών με ΚΣΥΑ, διαπίστωσαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό στους μονοζυγωτικούς (60%) συγκριτικά με τους διζυγωτικούς (36%) (33). Σημαντικός φαίνεται να είναι ο ρόλος μεταλλάξεων γονιδίων που κωδικοποιούν τη δημιουργία πρωτεϊνών αναγκαίων στην κατασκευή και σταθεροποίηση των ινιδίων του κολλαγόνου, όπως της φιμπριλίνης και της τενασκίνης-Χ (Τ-Χ) (34,35). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον εμφανίζουν μεταλλάξεις και απαλείψεις γονιδίων που κωδικοποιούν την Τ-Χ, μια εξωκυττάρια πρωτεΐνη η οποία εντοπίζεται σε μυς, τένοντες, έλυτρα τενόντων, αρθρικούς θυλάκους, αλλά και στον έσω ελαστικό χιτώνα των αγγείων, ενώ συμμετέχει σημαντικά στην αγκυροβόληση των ινών κολλαγόνου στα κύτταρα μέσα από τη σύνδεσή της με την ιντεγκρίνη ανβ3 της επιφάνειάς τους. Σε βιοψίες δέρματος ασθενών με ανεπάρκεια Τ-Χ αποκαλύφθηκαν διαταραχές στη δομή των ινών ελαστίνης και των μικροϊνιδίων του κολλαγόνου (24). Οι Schalkwijk et al, μελετώντας μέλη οικογενειών ασθενών με σύνδρομο Enhler-Danlos, διαπίστωσαν ότι το 45% αυτών ήταν ετεροζυγώτες για ελλείμματα στα γονίδια της Τ-Χ, χωρίς να εμφανίζουν άλλες εκδηλώσεις του συνδρόμου (34). Οι Zweers et al αναφέρουν παρόμοιο ποσοστό μειωμένων επιπέδων θραύσματος της Τ-Χ σε ασθενείς με ΚΣΥΑ (35). Στη διάγνωση της ΓΥΑ και του ΚΣΥΑ καθοριστική είναι η χρήση της κλίμακας Beighton και τα (αναθεωρηθέντα το 1998) διαγνωστικά κριτήρια Beighton (24,36,37) (Πίνακας 1). Κλινικές εκδηλώσεις Τα παιδιά με ΚΣΥΑ εμφανίζουν -συχνότερα σε σχέση με υγιή παιδιά- μια σειρά κλινικών σημείων από την αντικειμενική εκτίμηση, που θυμίζουν σύνδρομο Marfan (αραχνοδακτυλία, υψηλή-θολωτή υπερώα στόματος, πλατυποδία, ιδιαίτερα υψηλό ανάστημα με πηλίκο ανοίγματος χεριών προς ύψος σώματος >1,05 και πηλίκο απόστασης κορυφής κεφαλιού-ηβικής σύμφυσης προς απόσταση ηβικής

15

Καλόηθες σύνδρομο υπερελαστικότητας στα παιδιά

Πίνακας 1. Κλίμακα Beighton για την υπερελαστικότητα των αρθρώσεων • Παθητική επαφή του αντίχειρα με το αντιβράχιο (2 βαθμοί, αν υπάρχει αμφοτερόπλευρα, 1 βαθμός αν υπάρχει ετερόπλευρα μόνο) • Παθητική υπερέκταση των δακτύλων (2 βαθμοί, αν υπάρχει αμφοτερόπλευρα) • Ενεργητική υπερέκταση του αγκώνα >10ο (2 βαθμοί, αν υπάρχει αμφοτερόπλευρα) • Ενεργητική υπερέκταση του γόνατος >10ο (2 βαθμοί αν υπάρχει αμφοτερόπλευρα) • Επαφή των παλαμών με το δάπεδο, με τα γόνατα σε έκταση, με τον κορμό σε κάμψη (1 βαθμός) Μέγιστη βαθμολογία: 9 βαθμοί Διαγνωστικά κριτήρια Beighton αναθεωρηθέντα το 1998 για το ΚΣΥΑ Μείζονα διαγνωστικά κριτήρια 1. Βαθμολογία Beighton ≥4/9 (τώρα ή στο παρελθόν) 2. Αρθραλγίες ≥4 αρθρώσεων διάρκειας >3 μήνες Ελάσσονα διαγνωστικά κριτήρια 1. Βαθμολογία Beighton 1,2 ή 3/9 σε άτομα ηλικίας >50 ετών 2. Αρθραλγίες σε 1-3 αρθρώσεις ή οσφυαλγία διάρκειας >3 μηνών, σπονδυλολίσθηση / σπονδυλόλυση ή σπονδύλωση 3. Εξάρθρημα / υπεξάρθρημα σε >1 άρθρωση ή σε 1 άρθρωση σε >1 επεισόδια 4. Ρευματισμός μαλακών ιστών με >3 βλάβες (π.χ. επικονδυλίτιδα, τενοντοελυτρίτιδα, θυλακίτιδα) 5. Εμφάνιση που θυμίζει σύνδρομο Marfan, όπως υψηλό ανάστημα, λεπτόσωμος σωματότυπος, άνοιγμα χεριών / ύψος σώματος >1,03, μήκος άνω/ κάτω άκρων <0,89, αραχνοδακτυλία, θετικό σημείο Steinberg στον καρπό 6. Ανώμαλο δέρμα: ραβδώσεις, λεπτό δέρμα, ουλές που μοιάζουν με πάπυρο 7. Σημεία από τα μάτια: πρόπτωση βλεφάρων, αντιμογγολοειδής σχισμή, μυωπία 8. Φλεβικοί κιρσοί, κήλη κοιλιακού τοιχώματος ή πρόπτωση ορθού/ μήτρας. Για τη διάγνωση του ΚΣΥΑ απαιτείται η παρουσία δύο μειζόνων ή ενός μείζονος και δύο ελασσόνων ή τεσσάρων ελασσόνων κριτηρίων. Το μείζον κριτήριο 1 και το έλασσον κριτήριο 1, καθώς και το μείζον κριτήριο 2 και το έλασσον κριτήριο 2, αλληλοαποκλείονται. Αν υπάρχει επιβεβαιωμένη περίπτωση συγγενούς πρώτου βαθμού προσβεβλημένου με το σύνδρομο, τότε αρκούν μόνο δύο ελάσσονα διαγνωστικά κριτήρια. Επίσης απαιτείται αποκλεισμός συνδρόμου Marfan και Ehlers-Danlos (με εξαίρεση του τύπου ΙΙΙ), σύμφωνα με τα κριτήρια Ghent και Villefrance.

σύμφυσης-δαπέδου >0,85), εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό (αρθραλγίες, αρθρίτιδα, εξαρθρήματα / υπεξαρθρήματα, μυϊκή αδυναμία / ατροφία κ.ά.), καθώς και εκδηλώσεις από άλλα συστήματα. Έχει επίσης αναφερθεί συσχέτιση μεταξύ του ΚΣΥΑ και διάχυτου μυοσκελετικού πόνου / εύκολης κόπωσης, που θυμίζει ινομυαλγία (ΙΝ) ή σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (ΣΧΚ) (10).

Από το δέρμα πιθανόν να παρατηρηθεί υπερελαστικότητα, με τάση για ανάπτυξη ραβδώσεων, καθώς και χηλοειδών ουλών, ακόμη και έπειτα από ήπιο τραυματισμό (1). Από την καρδιά διαπιστώνεται αυξημένο ποσοστό πρόπτωσης μιτροειδούς βαλβίδας (ΠΜΒ). Σε μελέτη των Grahame et al διαπιστώθηκε υψηλότερο ποσοστό ΠΜΒ σε ασθενείς με ΚΣΥΑ (38), ενώ σε μελέτη των Yazici et al διαπιστώθηκε υψηλότερο ποσοστό ΓΥΑ σε άτομα με ΠΜΒ συγκριτικά με άτομα χωρίς ΠΜΒ (46% έναντι 12%) (39). Σε άτομα με ΚΣΥΑ συχνές είναι και οι εκδηλώσεις που αποδίδονται σε διαταραχές της λειτουργίας του αυτόνομου νευρικού συστήματος (1,40). Οι Hakim και Grahame, μελετώντας 170 γυναίκες ηλικίας 18-65 ετών με ΚΣΥΑ, διαπίστωσαν υψηλό ποσοστό προσυγκοπτικών συμπτωμάτων (ναυτία ή λιποθυμικό επεισόδιο, ζάλη, αίσθημα προκάρδιων παλμών), συμπτωμάτων από το καρδιοαναπνευστικό (αίσθημα προκάρδιων παλμών, δυσκολία στην αναπνοή, θωρακικό άλγος) και το γαστρεντερικό σύστημα (ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσκοιλιότητα). Τα ποσοστά των διαταραχών αυτών εκτιμήθηκαν σε 41%, 26% και 37%, αντίστοιχα, σαφώς υψηλότερα των μαρτύρων που εκτιμήθηκαν σε 15%, 12% και 16%, αντίστοιχα (40). Αναφέρονται επίσης περιπτώσεις με αγγειοκινητικές διαταραχές, όπως φαινόμενο Raynaud και αμφοτερόπλευρη απόφραξη των ωλενίων αρτηριών (41). Οι El-Garf et al, σε παιδιά ηλικίας 6-15 ετών από την Αίγυπτο, αναφέρουν ότι στην ομάδα των παιδιών με ΓΥΑ διαπιστώθηκε μεγαλύτερο ποσοστό εμφάνισης αρθραλγιών, αγγειοκινητικών διαταραχών (που θυμίζουν φαινόμενο Raynaud), θολωτής υπερώας και τάσης για δερματικές εκχυμώσεις (23). Αρθραλγίες από τα ισχία, τις κροταφογναθικές ή άλλες αρθρώσεις (με πιθανή εμφάνιση οιδήματος), ιδιαίτερα έπειτα από έντονη φυσική δραστηριότητα, αναφέρθηκαν και από άλλους ερευνητές (29,30,42,43). Αναφορικά με τη συσχέτιση μεταξύ του ΚΣΥΑ, της ΙΝ και του ΣΧΚ, οι Gedalia et al μελετώντας 338 παιδιά από το Ισραήλ (με κριτήριο τη συμπλήρωση περισσοτέρων των 3/5 κριτηρίων των Carter και Wilkinson (26), όπως αυτά τροποποιήθηκαν από τους Bird et al), αποκάλυψαν ΚΣΥΑ σε ποσοστό 13% και ΙΝ σε ποσοστό 6% (44). Στο 8% των παιδιών με ΙΝ αποκαλύφθηκε ΓΥΑ και στο 40% των παιδιών με ΓΥΑ αποκαλύφθηκε ΙΝ. Οι Barron et al συγκρίνοντας 58 παιδιά πάσχοντα από ΣΧΚ με 58 υγιή παιδιά, διαπίστωσαν υψηλότερη βαθμολογία Beighton (4 έναντι 1, p<0,0001) καθώς και υψηλότερο ποσοστό βαθμολογίας ≥4 (60% έναντι 24%, p<0,001) στα παιδιά με ΣXΚ έναντι των υγιών (OR= 3,5, p<0,0001) (45). Παιδιατρική 2010;73:13-18

16

Ε. Μανταδάκης και συν.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον εμφανίζει η μελέτη των Adib et al σε ομάδα 125 παιδιών με ΥΛ αρθρώσεων και συμπτώματα από το μυοσκελετικό, διάρκειας μεγαλύτερης του τριμήνου (46). Οι ερευνητές διαπίστωσαν: 1) Από το μυοσκελετικό σύστημα αρθραλγίες, συνηθέστερα των γονάτων και των ποδοκνημικών (74%), ραχιαλγία (6%), επεισόδια υπεξαρθρημάτων ή εξαρθρημάτων (10%), αρθραλγίες ύστερα από άσκηση (81%), διάχυτο μυοσκελετικό πόνο (14%) και σκολίωση (9%). Σε ποσοστό 10% παρατήρησαν δυσκολία στη βάδιση, όπως εύκολη πτώση και δυσκολία συντονισμού των κινήσεων, ενώ στο 25% ανάγκη χρήσης βακτηριών ή/και τροχήλατων καθισμάτων για την εκτέλεση των καθημερινών δραστηριοτήτων των παιδιών. Μυϊκή αδυναμία διαπιστώθηκε στο 39%, ατροφία μυών στο 26%, ενώ αναπτυξιακό δυσπλαστικό ισχίο στο 4,8%. 2) Μαρφανοειδείς χαρακτήρες (δηλαδή χαρακτήρες που θυμίζουν σύνδρομο Marfan) στο 8%, αραχνοδακτυλία στο 6%, υψηλή-θολωτή υπερώα στο 8%, πλατυποδία στο 8,9% και χηλοειδή σχηματισμό ουλών έπειτα από δερματικό τραυματισμό στο 13%. 3) Καθυστέρηση στην έναρξη βάδισης των παιδιών με ΥΛ (στους 15 μήνες έναντι των 12 μηνών που είναι το σύνηθες). 4) Σε ποσοστά υψηλότερα του συνήθους, λοιμώξεις των ουροφόρων οδών, τόσο σε αγόρια, όσο και σε κορίτσια (6% και 13%, αντίστοιχα).

5) Δυσκολίες στο 24% των παιδιών σχετικά με τη σχολική τους απόδοση, όπως μαθησιακές δυσκολίες (14%), δυσλεξία (2%), δυσπραξία (7%), ενώ δυσκολίες στο γράψιμο, λόγω ΓΥΑ των δακτύλων των χεριών, εμφάνισε το 40% των παιδιών. 6) Συγγενείς πρώτου και δεύτερου βαθμού των παιδιών αυτών παρουσίαζαν επίσης ΓΥΑ, σε ποσοστά 63% και 27%, αντίστοιχα.

Διαφορική διάγνωση Το ΚΣΥΑ πρέπει να διαφοροποιείται από τη γενικευμένη υπερελαστικότητα των αρθρώσεων (ΓΥΑ), η διάγνωση της οποίας απαιτεί μόνο τη συμπλήρωση 4 τουλάχιστον βαθμών της κλίμακας Beighton. Αντιμετώπιση Η πρώτη φάση για την επιτυχή αντιμετώπιση του ΚΣΥΑ είναι η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου, πριν χρονίσουν τα συμπτώματα του πόνου και της λειτουργικής ανικανότητας και πριν αναπτυχθούν συμπτώματα άγχους, κατάθλιψης και αίσθημα απόγνωσης λόγω μη παροχής βοήθειας (1,47,48). Σε δεύτερη φάση, γίνεται η εξήγηση με κατανοητό τρόπο της φύσης, της πρόγνωσης και της φυσικής πορείας του συνδρόμου σε παιδιά και γονείς. Απαραίτητη είναι η κατανόηση από το παιδί της ανάγκης Paediatriki 2010;73:13-18

για αποφυγή ποικίλλων δραστηριοτήτων (στο σπίτι, το σχολείο, στο παιχνίδι κ.ά.), που οδηγούν σε μηχανική ταλαιπωρία και αύξηση της πιθανότητας τραυματισμών του μυοσκελετικού συστήματος. Αποφεύγεται επίσης η υιοθέτηση στάσεων του σώματος που υποβάλλουν σε ακραίες θέσεις τις αρθρώσεις, όπως κάθισμα σταυροπόδι ή υπερέκταση των βραχιόνων κατά τη διάρκεια του ύπνου. Για να επιτευχθούν τα ανωτέρω, κρίνεται απαραίτητη η συνεργασία με εργοθεραπευτή, για τη σωστή διαμόρφωση του χώρου που ζει το παιδί. Υπάρχουν κατασκευές που βοηθούν τις καθημερινές δραστηριότητες των παιδιών (γράψιμο, άνοιγμα πόρτας, κ.ά.), ώστε να αποφεύγεται η υπερβολική φόρτιση των αρθρώσεων. Συγχρόνως απαιτείται η ψυχολογική υποστήριξη του παιδιού και των μελών της οικογένειάς του. Πιθανόν να χρειαστεί και η βοήθεια παιδοψυχιάτρου / ψυχολόγου, καθώς και η κατάλληλη ορθοτική και ορθοπαιδική παρέμβαση, για διόρθωση πιθανών παραμορφώσεων του σκελετού και προστασία των αρθρώσεων με τη χρήση ναρθήκων / κηδεμόνων, βακτηριών ή τροχήλατων καθισμάτων, καθώς και άλλων ορθοτικών και βοηθητικών κατασκευών. Απαραίτητη είναι η δημιουργία προγράμματος φυσικής αποκατάστασης, με τη συμμετοχή φυσίατρου ή/ και φυσικοθεραπευτή-εργοθεραπευτή, που οφείλουν να είναι εξοικειωμένοι με τις ανάγκες των παιδιών αυτών. Απαραίτητο είναι επίσης ένα πρόγραμμα ασκήσεων μυϊκής ενδυνάμωσης/ ιδιοδεκτικής νευρομυϊκής διευκόλυνσης, προσαρμοσμένο στην κατάσταση και τις ανάγκες του παιδιού (46-48). Για να υπάρξουν πιθανότητες επιτυχίας, στο πρόγραμμα αυτό θα πρέπει να συμμετέχουν ενεργά, τόσο το ίδιο το παιδί, όσο και τα μέλη της οικογένειάς του (47-49). Για την αντιμετώπιση του πόνου πιθανόν να χρειαστεί η χορήγηση αναλγητικών, ή στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, η εφαρμογή φυσικών μέσων (όπως υπέρηχοι, διαθερμίες, ηλεκτρικός διαδερμικός νευρικός ερεθισμός) και πιθανόν εξειδικευμένη γνωσιακή ψυχοθεραπεία και θεραπεία συμπεριφοράς (50-52). Συμπερασματικά, το ΚΣΥΑ είναι αρκετά συχνό στην παιδική ηλικία, μπορεί να διαγνωσθεί με βάση αντικειμενικά διαγνωστικά κριτήρια και, παρόλο που βελτιώνεται με την πάροδο του χρόνου, μπορεί να προκαλέσει λειτουργική ανικανότητα και συμπτώματα που δημιουργούν σημαντικά προβλήματα στην καθημερινή ζωή του παιδιού. Η έγκαιρη διάγνωση και η κατάλληλη παρέμβαση μειώνουν τις επιπλοκές και περιορίζουν τις επιπτώσεις του συνδρόμου, τόσο στο μυοσκελετικό σύστημα, όσο και στον ψυχισμό του παιδιού.

17

Καλόηθες σύνδρομο υπερελαστικότητας στα παιδιά

Βιβλιογραφία

1. Grahame R. Hypermobility syndrome. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds.

Rheumatology. Mosby; 2003.

2. Sheon RP. Clinical manifestations and treatment of the hypermobility syndrome. Up-todate [Internet]. May 2, 2008. Webpage: http://www.utdol.com.

3. Simpson MR. Benign joint hypermobility syndrome: evaluation, diagnosis, and man-agement. J Am Osteopath Assoc 2006;106:531-536.

4. Kirk JA, Ansell BM, Bywaters EG. The hypermobility syndrome. Musculoskeletal complaints associated with generalized joint hypermobility. Ann Rheum Dis 1967;26: 419-425.

5. Al-Rawi ZS, Al-Aszawi AJ, Al-Chalabi T. Joint mobility among university students in Iraq. Br J Rheumatol 1985;24:326-331.

6. L arsson LG, Baum J, Mudholkar GS, Srivastava DK. Hypermobility: prevalence and features in a Swedish population. Br J Rheumatol 1993;32:116-119.

7. Grahame R, Bird H. Hypermobility in New Zealand.

Rheumatology (Oxford) 2003; 42:491.

8. Raskin RJ, Lawless OJ. Articular and soft tissue abnormalities in a “normal” popula-tion. J Rheumatol 1982;9:284-288.

9. Grahame R. Joint hypermobility-not a circus act. Int J Clin Pract 2000;54:314-315.

10. Hudson N, Starr MR, Esdaile JM, Fitzcharles MA. Diagnostic associations with hy-permobility in rheumatology patients.

Br J Rheumatol 1995;34:1157-1161.

11. McCormack M, Briggs J, Hakim A, Grahame R. Joint laxity and the benign joint hy-permobility syndrome in student and professional ballet dancers. J Rheumatol 2004;31:173-178.

12. G edalia A, Brewer EJ Jr. Joint hypermobility in pediatric practice - a review. J Rheu-matol 1993;20:371-374.

13. Jessee EF, Owen DS Jr, Sagar KB. The benign hypermobility joint syndrome. Arth Rheum 1980;23:1053-1056.

14. Birrell FN, Adebajo AO, Hazleman BL, Silman AJ. High prevalence of joint laxity in West Africans. Br J Rheumatol 1994;33:56-59.

15. Seçkin U, Tur BS, Yilmaz O, Yağci I, Bodur H, Arasil T. The prevalence of joint hy-permobility among high school students. Rheumatol Int 2005;25:260-263.

16. Eyigor S, Ozdedeli S, Durmaz B. The prevalence of generalized soft tissue rheumatic conditions in Turkish medical students. J Clin Rheumatol 2008;14:65-68.

17. Everman DB, Robin NH. Hypermobility syndrome. Pediatr Rev 1998;19:111-117.

18. Beighton P, Solomon L, Soskolne CL. Articular mobility in an African population. Ann Rheum Dis 1973;32:413-418.

19. L arsson LG, Baum J, Mudholkar GS. Hypermobility: features and differential inci-dence between the sexes.

Arthritis Rheum 1987;30:1426-1430.

20. Jónsson H, Valtýsdóttir ST, Kjartansson O, Brekkan A. Hypermobility associated with osteoarthritis of the thumb base: a clinical and radiological subset of hand osteoarthritis.

Ann Rheum Dis 1996;55:540-543.

21. v an der Giessen LJ, Liekens D, Rutgers KJ, Hartman A, Mulder PG, Oranje AP. Vali-dation of beighton score and prevalence of connective tissue signs in 773 Dutch children.

J Rheumatol 2001; 28:2726-2730.

22. Vougiouka O, Moustaki M, Tsanaktsi M. Benign hypermobility syndrome in Greek schoolchildren. Eur J Pediatr 2000;159:628.

23. El-Garf AK, Mahmoud GA, Mahgoub EH. Hypermobility among Egyptian children: prevalence and features. J Rheumatol 1998;25:1003-1005.

24. G rahame R, Bird HA, Child A. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol 2000; 27:1777-1779.

25. Gedalia A, Press J, Klein M, Buskila D. Joint hypermobility and fibromyalgia in schoolchildren. Ann Rheum Dis 1993;52:494-496.

26. Carter C, Wilkinson J. Persistent joint laxity and congenital dislocation of the hip. J Bone Joint Surg Br 1964;46:40-45.

27. R ikken-Bultman DG, Wellink L, van Dongen PW. Hypermobility in two Dutch school populations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;73:189-192.

28. Gedalia A, Press J. Articular symptoms in hypermobile schoolchildren: a prospective study. J Pediatr 1991;119: 944-946.

29. G edalia A, Person DA, Brewer EJ Jr, Giannini EH. Hypermobility of the joints in ju-venile episodic arthritis/ arthralgia. J Pediatr 1985;107:873-876.

30. Arroyo IL, Brewer EJ, Giannini EH. Arthritis/arthralgia and hypermobility of the joints in schoolchildren. J Rheumatol 1988;15:978-980.

31. Pountain G. Musculoskeletal pain in Omanis, and the relationship to joint mobility and body mass index. Br J Rheumatol 1992;31:81-85.

32. B eighton P, Horan F. Orthopaedic aspects of the EhlersDanlos syndrome. J Bone Joint Surg Br 1969;51:444-453.

33. Hakim AJ, Cherkas LF, Grahame R, Spector TD, MacGregor AJ. The genetic epide-miology of joint hypermobility: a population study of female twins. Arthritis Rheum 2004;50:2640-2644.

34. Schalkwijk J, Zweers MC, Steijlen PM, Dean WB, Taylor G, van Vlijmen IM, et al. A recessive form of the EhlersDanlos syndrome caused by tenascin-X deficiency. N Engl J Med 2001;345:1167-1175.

35. Zweers MC, Bristow J, Steijlen PM, Dean WB, Hamel BC, Otero M, et al. Haploin-sufficiency of TNXB is associated with hyper-mobility type of Ehlers-Danlos syndrome. Am J Hum Genet 2003;73:214-217.

36. D e Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC, Pyeritz RE. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996;62:417-426.

37. B eighton P, De Paepe A, Steinmann B, Tsipouras P, Wenstrup RJ. Ehlers-Danlos syn-dromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). Am J Med Genet 1998;77:31-37.

38. G rahame R, Edwards JC, Pitcher D, Gabell A, Harvey W. A clinical and echocardio-graphic study of patients with the hypermobility syndrome. Ann Rheum Dis 1981;40: 541-546.

39. Yazici M, Ataoglu S, Makarc S, Sari I, Erbilen E, Albayrak S, et al. The relationship between echocardiographic features of mitral valve and elastic properties of aortic wall and Beighton hypermobility score in patients with mitral valve prolapse. Jpn Heart J 2004;45:447-460.

40. H akim AJ, Grahame R. Non-musculoskeletal symptoms in joint hypermobility syn-drome. Indirect evidence for autonomic dysfunction? Rheumatology (Oxford) 2004;43:1194-1195.

41. H aberhauer G, Feyertag J, Hanusch-Enserer U, Dunky A. Παιδιατρική 2010;73:13-18

18

Ε. Μανταδάκης και συν.

Joint hypermobility syn-drome and bilateral total occlusion of the ulnar arteries presenting as Raynaud’s phe-nomenon.

Clin Exp Rheumatol 2000;18:270-271.

42. Westling L, Mattiasson A. General joint hypermobility and temporomandibular joint derangement in adolescents.

Ann Rheum Dis 1992;51:87-90.

43. Adair SM, Hecht C. Association of generalized joint hypermobility with history, signs, and symptoms of temporomandibular joint dysfunction in children. Pediatr Dent 1993;15:323-326.

44. B ird HA, Brodie DA, Wright V. Quantification of joint laxity. Rheumatol Rehabil 1979;18:161-166.

45. B arron DF, Cohen BA, Geraghty MT, Violand R, Rowe PC. Joint hypermobility is more common in children with chronic fatigue syndrome than in healthy controls. J Pediatr 2002;141:421-425.

46. A dib N, Davies K, Grahame R, Woo P, Murray KJ. Joint hypermobility syndrome in childhood. A not so benign multisystem disorder? Rheumatology (Oxford) 2005;44: 744-750.

Paediatriki 2010;73:13-18

47. Gurley-Green S. Living with the hypermobility syndrome.

Rheumatology (Oxford) 2001;40:487-489.

48. M urray KJ, Woo P. Benign joint hypermobility in childhood. Rheumatology (Oxford) 2001;40:489-491.

49. Grahame R. Time to take hypermobility seriously (in adults and children). Rheuma-tology (Oxford) 2001;40:485-487.

50. Beard DJ, Dodd CA, Trundle HR, Simpson AH. Proprioception enhancement for an-terior cruciate ligament deficiency. A prospective randomised trial of two physiotherapy re-gimes. J Bone Joint Surg Br. 1994;76:654-659.

51. Ferrell WR, Tennant N, Sturrock RD, Ashton L, Creed G, Brydson G, et al. Ameliora-tion of symptoms by enhancement of proprioception in patients with joint hypermobility syndrome. Arthritis Rheum 2004;50:3323-3328.

52. W illiams AC, Nicholas MK, Richardson PH, Pither CE, Justins DM, Chamberlain JH, et al. Evaluation of a cognitive behavioural programme for rehabilitating patients with chronic pain. Br J Gen Pract 1993;43:513-518.

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW ARTICLE

19

Σχιστίες άνω χείλους και υπερώας: Παρακολούθηση από τον παιδίατρο - Χρονοδιάγραμμα αποκατάστασης Μ. Παύλου, Ν. Χαλιάσος, Α. Σιαμοπούλου - Μαυρίδου Περίληψη: Οι σχιστίες χείλους (ΣΧ) και υπερώας (ΣΥ) είναι μία από τις δέκα συχνότερες συγγενείς ανωμαλίες στην παιδική ηλικία, αντιπροσωπεύοντας το 8,6% αυτών. Συχνά οι ΣΧ συνυπάρχουν με ΣΥ συνοδευόμενες με αντίστοιχη εμφάνιση σχιστίας και του ενδιάμεσου οστού της άνω γνάθου, αποτελώντας τις σχιστίες χείλουςγνάθου-υπερώας (ΣΧΓΥ). Σχιστίες συνοδευόμενες από νοητική υστέρηση ή ανωμαλίες από άλλα συστήματα χαρακτηρίζονται ως συνδρομικές. Οι ΣΧ-ΣΧΓΥ εμφανίζουν συχνότητα 1:700-800 νεογνά, ενώ οι μεμονωμένες ΣΥ 1:2.200. Η αιτιολογία τους είναι πολυπαραγοντική. Γονιδιακές μεταλλάξεις φαίνεται να παίζουν τον κύριο ρόλο. Ωστόσο, έχουν ενοχοποιηθεί και συγκεκριμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες κατά τη διάρκεια της κύησης όπως κάπνισμα, χρήση αλκοόλ, φάρμακα (φαινυτοΐνη, βαλπροϊκό οξύ, οξαζολιδίνη, κορτιζόνη, διγοξίνη, ρετινοϊκό οξύ), έλλειψη φολικού οξέος ή βιταμίνης B6-B12 της μητέρας και σακχαρώδης διαβήτης κύησης. Κατά τη νεογνική και βρεφική περίοδο συχνά εμφανίζονται αναπνευστικά και σιτιστικά προβλήματα. Η αποκατάσταση των διαταραχών θα πρέπει να γίνεται σε οργανωμένο κέντρο από ομάδα ειδικών με ιδιαίτερη εξειδίκευση στις σχιστίες. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει ωτορινολαρυγγολόγο, κρανιοπροσωπικό, στοματικό, γναθοπροσωπικό και πλαστικό χειρουργό, παιδίατρο, παιδοοδοντίατρο, ορθοδοντικό, λογοθεραπευτή, γενετιστή, ψυχολόγο, νοσηλευτή και κοινωνικό λειτουργό. Ο σκοπός της ανασκόπησης είναι να ενημερώσει τον παιδίατρο, που έχει την συνολική επίβλεψη του παιδιού, για το φάσμα αυτών των ανωμαλιών και της θεραπευτικής αντιμετώπισής τους σε συγκεκριμένα χρονοδιαγράμματα έως το πέρας της εφηβείας και να τονίσει την αναγκαιότητα της παραπομπής αυτών των παιδιών σε ειδικό κέντρο αναφοράς για σχιστίες.

Παιδιατρική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα Αλληλογραφία: Μαρία Παύλου marpavlou@gmail.com Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, 45110, Ιωάννινα

Λέξεις κλειδιά: Σχιστίες χείλους, σχιστίες άνω γνάθου, σχιστίες υπερώας, νεογνό, σύνδρομο, συγγενείς ανωμαλίες.

Cleft lip and cleft palate: Follow-up by the paediatrician - Timetable for treatment M. Pavlou, N. Chaliasos, Α. Siamopoulou - Mavridou Abstract: Cleft lip (CL) and cleft palate (CP) are among the ten most frequent forms of congenital malformation, comprising 8.6% of all malformations. CL and CP often coexist, along with a corresponding cleft in the intermediate bone of maxilla, constituting the cleft lip-maxilla-palate (CLMP). Clefts which are accompanied by mental retardation or malformations in other systems are classified as syndromic. The frequency of CLMP is 1:700-800 neonates and that of CP is 1:2,200. The aetiology is multifactorial, and gene mutations appear to play a major role. Exposure to certain environmental factors during pregnancy has been identified as a risk factor; such exposures include smoking, alcohol, drugs (including phenytoin, valproic acid, oxazolidine, cortisone, digoxin, retinoic acid), maternal dietary deficiency of folic acid and vitamins B6-B12, and maternal diabetes mellitus. Respiratory and feeding problems are frequent complication of clefts during the newborn period and infancy. The treatment of cleft anomalies should be managed by a multidisciplinary team in a well-organized special reference centre for clefts. The optimal team includes otolaryngologist, craniofacial, oral, maxillofacial and plastic surgeons, paediatrician, paediatric dentist, orthodontist, speech pathologist, geneticist, psychologist, nurse and social worker. This is a review for the primary care paediatrician of the entire spectrum of cleft treatment, with specific timetables from birth to adulthood, emphasizing the necessity for referral of these children to a special reference centre for clefts.

Paediatric Department, University Hospital of Ioannina, Ioannina Correspondence: Maria Pavlou marpavlou@gmail.com Paediatric Department, University Hospital of Ioannina, 45110, Ioannina, Greece

Key words: Cleft lip, cleft palate, cleft maxilla, neonate, congenital anomalies, syndromes.

Συντομογραφίες ΣΧ Σχιστίες χείλους ΣΥ Σχιστίες υπερώας ΣΧΓΥ Σχιστίες χείλους, γνάθου και υπερώας σ. σύνδρομο σΣΧ Συνδρομικές Σχιστίες χείλους

σΣΥ Συνδρομικές Σχιστίες χείλους, γνάθου και υπερώας ΜΘ Μητρικός Θηλασμός

Εισαγωγή Oρισμός Σχιστία Χείλους (ΣΧ) είναι ο διαχωρισμός Παιδιατρική 2010;73:19-27

20

Μ. Παύλου και συν.

της μίας ή και των δύο πλευρών του άνω χείλους ή και του φατνίου της άνω γνάθου. Σχιστία Υπερώας (ΣΥ) είναι το άνοιγμα στην οροφή της στοματικής κοιλότητας που μπορεί να αφορά μόνο την μαλακή υπερώα (μυώδη μοίρα) ή και την οστέινη, τη μία ή και τις δύο πλευρές. Οι ΣΧ μπορεί να συνυπάρχουν με ΣΥ κατά συνέχεια του ελλείμματος, τότε υφίσταται πάντοτε και σχιστία του ενδιάμεσου οστού της άνω γνάθου, αποτελώντας τις σχιστίες χείλους-γνάθου-υπερώας (ΣΧΓΥ) (Εικόνες 1,2). Οι παλαιότερα χρησιμοποιούμενοι όροι λαγώχειλος και λυκόστομα θα πρέπει να αποφεύγονται, διότι συνειρμικά δημιουργούν αισθήματα κατωτερότητας στα πάσχοντα παιδιά, στιγματίζοντάς τα (1,2). Συχνότητες Οι ΣΧ, ΣΥ και ΣΧΓΥ αφορούν το 8,6% όλων των συγγενών ανωμαλιών και είναι μία από τις 10 συχνότερες συγγενείς ανωμαλίες. Με βάση τον τύπο της σχιστίας διακρίνονται σε δύο κατηγορίες. Στην πρώτη περιλαμβάνονται οι ΣΧ, που μπορεί να συνοδεύονται και από ΣΥ και του ενδιάμεσου οστού της άνω γνάθου (ΣΧ/ΣΧΓΥ), που αναπτύσσονται εμβρυογεννητικά την 6η-8η εβδομάδα κύησης (σχιστίες πρωτογενούς υπερώας). Τη δεύτερη κατηγορία αποτελούν οι μεμονωμένες ΣΥ, που έχουν διαφορετική εμβρυογεννητική ανάπτυξη κατά τη 10η-12η εβδομάδα (σχιστίες δευτερογενούς υπερώας) και διαφορετικούς μεταλλαγμένους γονιδιακούς τόπους. Αιτιοπαθογενετικά οι ΣΧ προκύπτουν από την αποτυχία συνένωσης της άνω γναθιαίας απόφυσης με τη μέση ρινική. Στις ΣΧ πιθανόν να συνυπάρχει ομόπλευρα έλλειμμα της άνω γνάθου, που προκαλείται λόγω ανεπιτυχούς συνένωσης του τομικού οστού με το οστούν της άνω γνάθου. Οι ΣΥ δημιουργούνται λόγω αποτυχίας συνένωσης των δύο υπερωίων πετάλων μεταξύ τους καθώς και με τα στοιχεία της μέσης γραμμής (3). Η μέση συχνότητα ΣΧ/ΣΧΓΥ στην Ελλάδα είναι

Εικόνα 1. Ταξινόμηση Σχιστιών: (a) Ετερόπλευρος ΣΥ, (b) Ετερόπλευρος ΣΧ, (c) Ετερόπλευρος ΣΧ και του φατνίου της άνω γνάθου, (d) Ετερόπλευρος ΣΧΓΥ, (e) Αμφοτερόπλευρος ΣΥ, (f) Αμφοτερόπλευρος ΣΧ, (g) Αμφοτερόπλευρος ΣΧ και του φατνίου της άνω γνάθου και (h) Αμφοτερόπλευρος ΣΧΓΥ.

Paediatriki 2010;73:19-27

Εικόνα 2. Περίπτωση βρέφους της κλινικής μας με σχιστία χείλους, γνάθου και υπερώας.

1:700-800 ζώντα νεογνά (4), ενώ έχει καταμετρηθεί στο 9,4% των εκτρωτικών εμβρύων (5) και εμφανίζονται συχνότερα στα άρρενα. Η μέση συχνότητα ΣΥ είναι μικρότερη 1:2.200 ζώντων νεογνών και εμφανίζονται συχνότερα στα θήλεα (6). Από το σύνολο των σχιστιών το 20% αφορούν ΣΧ (18% ετερόπλευρες 2% αμφοτερόπλευρες), το 50% αφορούν ΣΧΓΥ (38% ετερόπλευρες - 12% αμφοτερόπλευρες) και 30% ΣΥ (7). Στα άρρενα οι βλάβες είναι συνήθως πιο σοβαρές.

Σύνδρομα και σχιστίες Παιδιά με ΣΧ/ΣΧΓΥ/ΣΥ που εμφανίζουν πρόσθετες ανωμαλίες και από άλλα συστήματα ή νοητική υστέρηση χαρακτηρίζονται ως έχοντα συνδρομικές σχιστίες και θα συμβολίζονται ως σ.ΣΧ, σ.ΣΧΓΥ και σ.ΣΥ. Οι σ.ΣΧΓΥ αφορούν 25% των ΣΧΓΥ και εμφανίζονται συχνότερα σε αμφοτερόπλευρες περιπτώσεις (8). Οι σ.ΣΥ αποτελούν περίπου το 45% των ΣΥ στις διάφορες μελέτες (9). Σήμερα είναι γνωστά περισσότερα από 400 σύνδρομα, που σχετίζονται με σχιστίες (10). Άλλα συστήματα που εμπλέκονται με σειρά φθίνουσας συχνότητας φαίνονται στον Πίνακα 1 (11,12). Τα κυριότερα γνωστά σύνδρομα ΣΧ/ΣΧΓΥ / ΣΥ φαίνονται στον Πίνακα 2. Στο 20% των παιδιών έχει βρεθεί θετικό οικογενειακό ιστορικό. Μπορεί να ευθύνεται μία γονιδιακή μετάλλαξη ή πολλαπλές. Οι ερευνητικές προσπάθειες που είναι σε εξέλιξη αφορούν την ταυτοποίηση των υπεύθυνων γονιδίων για τις σχιστίες. Οι Stanier και Moore ανασκοπώντας τη βιβλιογραφία αναφέρονται στα κυριότερα γονίδια, μεταλλάξεις των οποίων έχουν συσχετιστεί με μη συνδρομικές σχιστίες: TGF-A, BCL3, DLX2, MSX1, P63, TGF B3, D4S 192, RARA, MTHFR, RFC1, GABRB3, PVRL1, IRF-6, TP73C, Sumo 1gene (13). Σε ανασκόπηση των Lidral και Murray συνοψίζονται τα κυριότερα γονίδια οι μεταλλάξεις των οποίων έχουν συσχετιστεί με συνδρομικές σχιστίες: PTCH1, PVRL1, MSX1, TP63,

21

Σχιστίες άνω χείλους και υπερώας

Πίνακας 1. Συστήματα που εμπλέκονται με σχιστίες χείλους (ΣΧ) , σχιστίες χείλους-γνάθου -υπερώας (ΣΧΓΥ ), σχιστίες υπερώας (ΣΥ) κατά σειρά συχνότητας

Πίνακας 3. Περιβαλλοντικοί παράγοντες που ενοχοποιούνται, δρώντας συνεργικά με παθολογικά γονίδια, για τη δημιουργία σχιστιών κατά τη διάρκεια της κύησης

• Σπλαχνικό κρανίο (δυσμορφία-δυσαναλογία προσώπου, κυρίως μέσης γραμμής και κάτω γνάθου) • Μυοσκελετικό (σπόνδυλοι, άκρες χείρες, άκροι πόδες) • ΚΝΣ (μηνιγγοκήλη, διαταραχές μέσης γραμμής, νοητική υστέρηση) • Καρδιαγγειακό (με κίνδυνο εμφάνισης 5-20πλάσιο του γενικού πληθυσμού) • Ουροποιoγεννητικό (υποσπαδίας και νεφρική αγενεσία) • Αναπνευστικό (κυρίως ανωμαλίες λάρυγγα, τραχειοοισοφαγικό συρίγγιο) • Γαστρεντερικό (ατρησία οισοφάγου - διαφραγματοκήλη)

• Χρήση καπνού, αλκοόλ • Χρήση φαρμάκων: φαινυτοΐνη, βαλπροϊκό οξύ, οξαζολιδίνη, κορτιζόνη, διγοξίνη, ρετινοϊκό οξύ • Έλλειψη φολικού οξέος, βιταμινών B6-B12 • Σακχαρώδης διαβήτης κύησης

FGFR1, FOXC2, FOXE1, ROR2, COL2A1, TCOF1, IRF6, TBX22 (14). Ας σημειωθεί ότι υπάρχουν γονίδια των οποίων οι μεταλλάξεις εμφανίζονται και στις συνδρομικές και στις μη συνδρομικές σχιστίες (13). Έρευνες υποστηρίζουν ότι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί να ευθύνονται ή να δρουν συνεργικά με τα παθολογικά γονίδια στη δημιουργία σχιστιών κατά τη διάρκεια της κύησης. Τέτοιοι παράγοντες φαίνονται στον Πίνακα 3 (15-17). Η προγεννητική διάγνωση σχιστιών ακόμη και στα καλύτερα μαιευτικά κέντρα δεν ξεπερνά το 70% των περιπτώσεων (18). Η φροντίδα και στήριξη της οικογένειας και του παιδιού με σχιστία πρέπει να ξεκινάει προγεννητικά. Επιβάλλεται η προετοιμασία της οικογένειας, ώστε να εμφανιστεί το δυνατόν λιγότερο stress και κατάθλιψη στη μητέρα αλλά και στο ευρύτερο περιβάλλον του νεογνού (19). Θα πρέπει να υποβοηθείται η ανάπτυξη σωστής ψυχικής σύνδεσης με το πιθανότατα δύσμορφο νεογνό ώστε να εξασφαλιστεί επαρκής γονεϊκή και κοινωνική στήριξη (20). Πίνακας 2. Κυριότερα σύνδρομα σχετιζόμενα με σχιστίες χείλους (ΣΧ), σχιστίες χείλους, γνάθου και υπερώας (ΣΧΓΥ), σχιστίες υπερώας (ΣΥ) • Ακολουθία Pierre Robin (25% Stickler σ., 15% Υπερωιοκαρδιοπροσωπικό σ.)

• σ. Marshall • Ημιπροσωπική μικροσωμία (οφθαλμο-ωτικο-σπονδυλικό φάσμα) και σ. Goldenhar • σ. Treacher - Collins (ή Γναθοπροσωπική δυσόστωση) • σ. Charge • σ. DiGeorge • σ. Van der Woode • σ. Binders • σ. Hay - Wells • σ. Smith - Lemli - Opitz • σ. Peters • σ. Down • Trisome 13-18-15 • σ. εμβρυϊκού αλκοολισμού

Αρχική αντιμετώπιση Το νεογνό με σχιστία με την έξοδό του από το μαιευτήριο παραπέμπεται για εκτίμηση από κατάλληλα καταρτισμένη ομάδα με ιδιαίτερο ενδιαφέρον και εμπειρία στις σχιστίες, σε οργανωμένο κέντρο. Από την ομάδα θα εκτιμηθεί η συγκεκριμένη διαταραχή και θα καταστρωθεί το κατάλληλο ατομικό θεραπευτικό πλάνο. Η σύνθεση μίας τυπικής ομάδας επιστημόνων φαίνεται στον Πίνακα 4 (21,22). Ο παιδίατρος που παρακολουθεί την ανάπτυξη, εκτός από την αντιμετώπιση των αναπνευστικών και σιτιστικών προβλημάτων και των λοιμώξεων, παίζει τον ρόλο του ενδιάμεσου ανάμεσα στους διάφορους ειδικούς και στους γονείς του παιδιού. Εξηγεί τις διάφορες διαδικασίες και εκτιμά τις ιδιαιτερότητες του παιδιού. Υποστηρίζει την οικογένεια σε κάθε στιγμή. Στα παιδιά με σχιστίες μπορεί να επηρεάζονται βασικές λειτουργίες όπως η αναπνοή, ο θηλασμός και η κατάποση στη νεογνική και βρεφική κυρίως ηλικία. Επίσης, διαταραχή του λόγου, της ακοής και της ανάπτυξης της γνάθου και του προσώπου εμφανίζονται αργότερα σε ένα μεγάλο ποσοστό αυτών των ατόμων και χρήζουν έγκαιρης αντιμετώπισης (21). Πίνακας 4. Τυπική ομάδα επιστημόνων για την αντιμετώπιση σχιστιών 1. Ωτορινολαρυγγολόγος, που αναλαμβάνει τις επεμβατικές παρεμβάσεις αλλά και την τακτική παρακολούθηση της ακοής 2. Πλαστικός χειρουργός που συμβάλλει στη λειτουργική και αισθητική αποκατάσταση του ατόμου 3. Στοματικός και γναθοπροσωπικός χειρουργός 4. Γενετιστής που θα διαγνώσει πιθανό σύνδρομο, θα καθοδηγήσει τον έλεγχο και θα δώσει την πρόγνωση στην οικογένεια 5. Νοσηλευτής που θα συμπαρασταθεί και θα υποδείξει τον τρόπο χειρισμού του νεογνού-παιδιού 6. Κοινωνικός λειτουργός που θα συμπαρίσταται στην οικογένεια και θα την επισκέπτεται 7. Ψυχολόγος – ψυχοθεραπευτής για το παιδί και την οικογένεια 8. Παιδοοδοντίατρος 9. Ορθοδοντικός 10. Παιδίατρος Παιδιατρική 2010;73:19-27

22

Μ. Παύλου και συν.

Εκτίμηση – Παρακλινικός έλεγχος Με τη γέννηση του νεογνού λαμβάνεται ένα λεπτομερές ιστορικό που θα αφορά την προγεννητική περίοδο για χρήση φαρμάκων ή ουσιών από τη μητέρα, λοιμώξεων ή άλλων στοιχείων. Διερευνάται αν υπήρξαν συμβάματα περιγεννητικά. Θα πρέπει να διερευνάται αν υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό σχιστιών ή άλλων ανωμαλιών ακόμη και 3-4 γενιές πίσω. Το νεογνό εξετάζεται προσεκτικά και λεπτομερειακά για τη θέση και έκταση του ελλείμματος, την παρουσία ή όχι υποβλεννογόνιας σχιστίας, την ύπαρξη δισχιδούς σταφυλής, εντυπώματα κάτω χείλους (23). Ελέγχεται για πρόσθετες συγγενείς ανωμαλίες από καρδιαγγειακό και αναπνευστικό σύστημα, άκρα, ώτα, οφθαλμούς, ΚΝΣ. Η εξέταση των ούλων, οδόντων καθώς και των γεννητικών οργάνων αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της εκτίμησης του νεογνού (21). Πρέπει να σημειωθεί ότι τα συνδρομικά νεογνά έχουν συνήθως χαμηλό βάρος γέννησης, γεννιούνται πιο πρόωρα και εμφανίζουν πιο σύνθετες και βαριές σχιστίες (24). Κάθε νεογνό, λόγω της πιθανότητας >30% να εμφανίζει κάποια συνδρομική διαταραχή, θα πρέπει να διερευνάται άμεσα με τον εργαστηριακό και παρακλινικό έλεγχο που φαίνεται στον Πίνακα 5 (21). Επιπλέον, επί υποψίας διαταραχών από το μυοσκελετικό σύστημα γίνονται και ακτινογραφίες σπονδυλικής στήλης ή και άκρων χειρών και ποδών. Επιβεβλημένη είναι η εκτίμηση από γενετιστή σε κάθε παιδί για αναγνώριση ακόμη και δυσδιάκριτων συνδρόμων, αλλά και της ακριβούς καθοδήγησης περαιτέρω ελέγχου και καθορισμού πρόγνωσης για το παιδί. Πολύ σημαντικός είναι ο καθορισμός κινδύνου για επόμενο παιδί με σχιστία, γιατί από διάφορες μελέτες ο κίνδυνος επανεμφάνισης ανέρχεται στο 1-7%, αλλά όταν πρόκειται για σ. Woode αυτός αφορά το 50% των απογόνων (7). Μετά τη γέννηση ενός νεογνού με σχιστία ο παιδίατρος έρχεται αντιμέτωπος με τρεις πιθανές προκλήσεις: • Αναπνευστικά προβλήματα λόγω απόφραξης ανώτερου αναπνευστικού συστήματος π.χ. σε ακολουθία Pierre-Robin, σ. Treacher-Collins κ.ά.

• Κίνδυνο εισρόφησης λόγω επικοινωνίας μεταξύ στόματος και ρινός.

• Σιτιστικά προβλήματα λόγω δυσκολίας θηλασμού, κατάποσης και ρινικής αναγωγής. Αναπνευστικά προβλήματα Αναπνευστικά προβλήματα είναι πολύ πιθανό να εμφανίσουν νεογνά με σύνδρομα μικρογναθίας, όπως στην ακολουθία Pierre-Robin (αποτελεί το Paediatriki 2010;73:19-27

Πίνακας 5. Απαραίτητος εργαστηριακός και παρακλινικός έλεγχος νεογνών με σχιστία 1. Βιοχημικός έλεγχος, κυρίως μέτρηση Ca ορού (αποκλεισμός σ. υπασβεσταιμίας, όπως σ. DiGeorge) 2. Υπερηχογράφημα καρδιάς - εγκεφάλου - νεφρών 3. Ακτινογραφία θώρακος για επιβεβαίωση παρουσίας θύμου (σ. DiGeorge) 4. Έλεγχος ακοής (25), που θα χρησιμοποιηθεί ως βασικός έλεγχος αναφοράς αλλά και διερεύνησης πιθανών νευροαισθητηριακών διαταραχών. Έλεγχος οφθαλμών και όρασης 5. Γενετικός έλεγχος

20% ΣΥ) (6), όπου η οπίσθια θέση και πτώση της γλώσσας μπορεί να προκαλέσει στένωση ή απόφραξη του ανώτερου αεραγωγού. Αποτέλεσμα αυτού είναι να υποαεριστεί και να υποξυγονωθεί ο ασθενής με δυσμενείς συνέπειες, όπως ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης, ανεπάρκεια αύξησης έως και καρδιοαναπνευστική ανακοπή και θάνατο. Η θνησιμότητα σε ακολουθία Pierre-Robin είναι υψηλή, 1060% (26) (ανάλογα αν πρόκειται για τελειόμηνα ή πρόωρα νεογνά) και σε άλλη μελέτη 11,3% (27). Η ραγδαία ανάπτυξη του προσωπικού κρανίου τους επόμενους μήνες της βρεφικής ηλικίας καθιστά σταδιακά βατό τον αεραγωγό εξαλείφοντας τη μικρογναθία. Είναι σαφές λοιπόν, πόσο ζωτικής σημασίας είναι η αντιμετώπιση των παροδικών αυτών αναπνευστικών προβλημάτων. Επιβάλλεται η παρακολούθηση αυτών των νεογνών σε ειδικές μονάδες με monitor κορεσμού O2 ώστε να αναγνωριστεί η πιθανή ανάπτυξη υποξίας και άπνοιας. Τα νεογνά τοποθετούνται σε πρηνή θέση, κυρίως κατά τη σίτιση, και επί υποξίας χορηγούμε O2 με απλή μάσκα. Εάν έτσι δεν επιτυγχάνεται επαρκής αερισμός, χρησιμοποιείται μάσκα CPAP (με θετική τελοεκπνευστική πίεση) (28). Επίσης μπορεί να τοποθετηθεί ρινοφαρυγγικός αεραγωγός ώστε να εξασφαλιστεί η είσοδος αέρα στο αναπνευστικό (29). Ένα άλλο μέτρο αντιμετώπισης είναι προσωρινή συρραφή της γλώσσας στο κάτω χείλος (γλωσσοπηξία) (30), ώστε να αποφευχθεί η οπίσθια μετατόπιση αυτής. Ωστόσο η μέθοδος τείνει να εγκαταλειφθεί. Η οστεοτομία της κάτω γνάθου είναι χειρουργική μέθοδος (31). Η τοποθέτηση εξωτερικού σταθεροποιητή της γλώσσας διευκολύνει την είσοδο αέρα στη στοματική κοιλότητα (32). Η τραχειοστομία εφαρμόζεται σε δύσκολες καταστάσεις και συνήθως σε συνδρομικά βρέφη με πρόσθετες σοβαρές διαταραχές. Πρόσθετα αναπνευστικά προβλήματα μπορεί να δημιουργηθούν από την ύπαρξη τραχειοοισοφαγικού συριγγίου (σ. Opitz), ατρησίας ρινικών χοανών, ανωμαλίες ρινός και λάρυγγος. Εισρόφηση, λόγω

23

Σχιστίες άνω χείλους και υπερώας

Εικόνα 4. Θηλή θηλασμού για σχιστίες χείλους συγκριτικά με κοινή θηλή.

Εικόνα 3. Μηχανισμός θηλασμού.

επικοινωνίας στοματικής και ρινικής κοιλότητας, μπορεί να προκαλέσει πνιγμονή και λοίμωξη. Σιτιστικά προβλήματα Η διαδικασία θηλασμού μπορεί να φαίνεται απλή όταν γίνεται αυτόματα αλλά προϋποθέτει τη συνεργασία μιας πλειάδας μυών και κάποιες προϋποθέσεις, όπως (Εικόνα 3) (33): 1. Διαχωρισμό του ρινικού αεραγωγού από τη στοματική κοιλότητα (ακέραια οροφή του στόματος, ικανότητα ανάσπασης της μαλακής υπερώας) 2. Δημιουργία ιστίου με τα χείλη γύρω από τη θηλή (ώστε να συγκρατηθεί αυτή) 3. Μετακίνηση της γλώσσας εμπρός από τα κάτω ούλα ώστε να «κουμπώνει» τη θηλή 4. Ικανοποιητικές κινήσεις γλώσσας και δημιουργία αρνητικής πίεσης ενδοστοματικά ώστε να εξαχθεί γάλα από τη θηλή Στις ΣΧ δυνατόν να υπάρχει ανεπαρκής δημιουργία ιστίου γύρω από τη θηλή με συνέπεια ανεπαρκή συγκράτηση αυτής. Αντισταθμιστικά χρησιμοποιούμε τη θηλή και τη θηλαία άλω του μαστού ώστε να αποφράξουμε το έλλειμμα του χείλους. Η μητέρα διευκολύνει τον θηλασμό κρατώντας τον μαστό με αντίχειρα και μέσο δάκτυλο και πιέζοντας την άλω για έξοδο γάλακτος (21). Εφόσον μ’ αυτά τα μέτρα δεν επιτυγχάνεται ικανοποιητικός ΜΘ, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ειδική θηλή για ΣΧ, που θα προσαρμοστεί σε φιάλη και έτσι θα χορηγηθεί μητρικό γάλα ή τροποποιημένο γάλα βρεφικής ηλικίας (Εικόνα 4). Στις ΣΥ με στενό άνοιγμα πιθανόν να μην επιτυγχάνεται επαρκής αρνητική ενδοστοματική πίεση για την απομύζηση του μητρικού γάλακτος. Αντισταθμιστικά, η μητέρα προσπαθεί να αποφράξει το κενό με τον μαστό ώστε να αποφευχθεί είσο-

δος αέρα μέσα στο στόμα από τη μύτη. Διευκολύνει προπαρασκευάζοντας τον μαστό με μαλάξεις και θερμά επιθέματα. Εφόσον μ’ αυτά τα μέτρα δεν επιτυγχάνεται ΜΘ, μπορεί να χρησιμοποιηθούν μαλακές συμπιέσιμες φιάλες με ειδική θηλή για ΣΥ, τοποθετούμενη αντίθετα από το κενό (Εικόνα 5) (34). Στις ΣΧΓΥ με ευρύ κενό ελέγχουμε αρχικά αν επιτυγχάνεται απόφραξη του ελλείμματος με τον μαστό και αν πραγματοποιείται ΜΘ. Εφόσον αυτό είναι αδύνατον κάνουμε χρήση πλαστικών συμπιέσιμων μπουκαλιών με ειδική θηλή (Εικόνα 5) ή τοποθέτηση ειδικού επιπωματικού πλαστικού νάρθηκα στην οροφή του στόματος για κάλυψη του διάκενου (35). Μπορεί να τεθεί ρινογαστρικός καθετήρας σε αμφοτερόπλευρες ΣΥ κυρίως ή σε νεογνά με μικρογναθία ή δυσκαταποσία με πιθανά συνοδά νευρολογικά προβλήματα, αλλά μόνο για περιορισμένο χρονικό διάστημα (36). Σε βαριά συνδρομικά νεογνά π.χ. ατρησία οισοφάγου, επιτελείται γαστροστομία (37).

Mead-Johnson Cleft Palate nurser

Haberman Feeder

Εικόνα 5. Ειδικά μαλακά συμπιέσιμα μπουκάλια θηλασμού και θηλή για σχιστίες υπερώας. Παιδιατρική 2010;73:19-27

24

Μ. Παύλου και συν.

Οι γενικές συστάσεις προς τους γονείς είναι (21,38): • Προώθηση ΜΘ.

• Εφόσον είναι ανέφικτος ο ΜΘ, να γίνεται άντληση μητρικού γάλακτος.

• Η περισσότερο όρθια θέση του νεογνού κατά τη σίτιση βοηθά στην αποφυγή εισόδου γάλακτος στη ρινική κοιλότητα και στην αποφυγή πνιγμονής και λοίμωξης.

• Διαλείμματα σίτισης ώστε να ξεκουράζεται, να αναπνέει, να αποβάλλει τον αέρα από το στομάχι για αποφυγή εμέτου. Ο συχνά παρατεταμένος χρόνος σίτισης μπορεί να προκαλέσει κόπωση, με συνέπεια ανεπαρκή ανάπτυξη. Γενικά τα περισσότερα νεογνά πετυχαίνουν να θηλάσουν, αν και το 95% των γονέων αγωνιούν για τη σίτιση (39). Η σίτιση από «χρόνος ευχαρίστησης και ανάπαυσης» καταλήγει συχνά σε «αγώνα δρόμου» (22,40). Στόχος του παιδιάτρου στη νεογνική και 1η βρεφική περίοδο είναι η πρόσληψη βάρους, η αποφυγή εισρόφησης και ωτίτιδων ώστε να εξασφαλισθούν οι κατάλληλες προϋποθέσεις για την πρώτη διορθωτική επέμβαση.

Χειρουργική αντιμετώπιση Ένα παιδί με ΣΧ/ΣΧΓΥ/ΣΥ χρειάζεται τουλάχιστον 2-4 χειρουργεία αποκατάστασης έως την ενηλικίωσή του. Οι χειρουργικές παρεμβάσεις διακρίνονται στις παρακάτω: Οι βασικές διορθωτικές επεμβάσεις στοχεύουν στην λειτουργική αποκατάσταση χείλους και υπερώας ώστε να επιτελούνται φυσιολογικά οι λειτουργίες της βρώσης - πόσης - ανάπτυξης λόγου και είναι: • Η διορθωτική σύγκλειση ΣΧ, επιτελείται περίπου τον 2ο-3ο μήνα ζωής (41). Αναβάλλεται όταν συνυπάρχουν καρδιολογικά και αναπνευστικά προβλήματα ή φτωχή ανάπτυξη.

• Η διορθωτική σύγκλειση ΣΥ επιτελείται στην ηλικία των 6 έως 12 μηνών (7). Όσο νωρίτερα γίνεται, τόσο καλύτερη ομιλία αναπτύσσεται αλλά αυξάνει η πιθανότητα στοματορρινικής επικοινωνίας (fistula) (42). Όσο αργότερα γίνεται, έχουμε καλύτερη ανάπτυξη του προσωπικού κρανίου και σύγκλισης των δοντιών, μείωση πιθανότητας στοματορρινικής επικοινωνίας, αλλά πιο έρρινη ομιλία και αύξηση ρινικής παλινδρόμησης.

• Στις ΣΧΓΥ με μικρό κενό (λίγων mm) της γναθοσχιστίας, η αποκατάσταση μπορεί να γίνει ταυτόχρονα με την σύγκλειση χείλους (43,44) ή την σύγκλειση υπερώας (45,46). Ωστόσο η πρώιμη αποκατάσταση μπορεί να έχει αρνητική επίδραση στην ανάπτυξη τής άνω γνάθου και δημιουργία στοματορρινικού συPaediatriki 2010;73:19-27

Εικόνα 6. Έλλειμμα φατνιακού οστού.

ριγγίου (43,46). Η εκτίμηση του οστικού ελλείμματος γίνεται με τρισδιάστατη αξονική τομογραφία (3D-CT). Η κλασική χειρουργική αποκατάσταση του ελλείμματος γίνεται με οστικό αυτομόσχευμα στην ηλικία των 7-10 χρόνων. (45). Όλες οι ανωτέρω επεμβάσεις προϋποθέτουν ορθοδοντική προετοιμασία της άνω γνάθου (Εικόνα 6). Εκτός από την αποκατάσταση της συνέχειας της φατνιακής ακρολοφίας επιτυγχάνεται η κάθοδος των κυνοδόντων. Οι περαιτέρω διορθωτικές επεμβάσεις στην παιδική και εφηβική ηλικία, που στοχεύουν στη διευθέτηση επιπλοκών προηγούμενων επεμβάσεων, αισθητική αποκατάσταση και βέλτιστη ανάπτυξη προσώπου (47,48) φαίνονται στον Πίνακα 6. Ιδιαίτερα προβλήματα σίτισης εμφανίζονται κατά την έναρξη της μικτής διατροφής και μετεγχειρητικά. Κάποιες γενικές οδηγίες είναι να αποφεύγεται το πιρούνι, το ξυλάκι ή καλαμάκι και να προτιμώνται το κουτάλι, η κούπα, το μπουκάλι. Οι τροφές να είναι μαλακές (αλεσμένες, χυλός, σούπα) και να αποφεύγονται οι όξινες, με σπόρους και ξηρούς καρπούς. Τέλος, δεν πρέπει να παραλείπεται το ξέπλυμα του στόματος μετά τη σίτιση.

Ακοή Σε ΣΥ υπάρχει εξ ορισμού νόσος του μέσου ωτός, λόγω δυσκολίας αερισμού του μέσου ωτός. Σ’ αυτό συμβάλλει η συνήθως κοντή ευσταχιανή σάλπιγγα, η πρόπτωση των πλαγίων τοιχωμάτων της αλλά και η δυσλειτουργία των μυών της μαλακής υπερώας. Όλα τα μικρότερα των 2 ετών παιδιά εμφανίζουν συχνά επεισόδια μέσης ωτίτιδας με υγρό που συχνά οδηγεί σε οξεία μέση ωτίτιδα, με τις γνωστές συνέπειες ρήξης τυμπανικής μεμβράνης και ανωμαλίες αυτής. Η αντιμετώπιση της μέσης ωτίτιδας με υγρό γίνεται με τοποθέτηση σωληναρίων αερισμού. Σε κάποια κέντρα τοποθετούνται σωληνάρια αερισμού άμεσα με τα πρώτα χειρουργεία αποκατάστασης, ενώ σε άλλα αργότερα, έπειτα από παρακολούθηση και εκτίμηση (49,50). Απαιτείται τακτική παρακολούθηση από

25

Σχιστίες άνω χείλους και υπερώας

Πίνακας 6. Περαιτέρω διορθωτικές επεμβάσεις των σχιστιών στην παιδική και εφηβική ηλικία 1. Αποκατάσταση στοματορρινικής επικοινωνίας (fistula) στο 4,7% των χειρουργημένων ΣΥ (42) 2. Φαρυγγοπλαστική: αποκατάσταση υπερωιοφαρυγγικής ανεπάρκειας, που εμφανίζεται στο 25% των χειρουργημένων ΣΥ (47). Έπειτα από φαρυγγοπλαστική θα πρέπει να παρακολουθούνται τα παιδιά για επεισόδια άπνοιας (48) 3. 25% ΣΧΓΥ εμφανίζουν υπολειμματική γναθική δυσμορφία με κάτω ψευδοπρογναθισμό, που διορθώνεται με οστεοτομία μετά την ολοκλήρωση της οστικής ανάπτυξης 4. Απαιτείται ρινοπλαστική, κυρίως στην ετερόπλευρη ΣΧ 5. Αποκατάσταση δυσμορφιών και δυσαναλογιών προσώπου επιτελείται με το πέρας της εφηβείας

ωτορινολαρυγγολόγο με τυμπανογράμματα ανά έτος, για την αναγνώριση διαταραχών ακοής (51) και εκτίμηση ανά 6-12 μήνες έως την ηλικία των 6 ετών, οπότε παρατηρείται μείωση των επεισοδίων οξείας μέσης ωτίτιδας. Οι εμβολιασμοί, κυρίως για αιμόφιλο και πνευμονιόκοκκο, δεν θα πρέπει να παραλείπονται.

Ομιλία - Λόγος Σε ΣΧ συνήθως δεν εμφανίζονται προβλήματα. Στο 25% των χειρουργημένων ΣΥ παρατηρείται ανεπάρκεια υπερωιοφαρυγγικού σφιγκτήρα (47) που είναι σοβαρότερη στις σΣΥ με συνέπεια έρρινη ομιλία, δηλαδή δυσκολία εκφώνησης συμφώνων, με αποτέλεσμα παραγωγή δυσκατάληπτης ομιλίας (52). Ύπαρξη στοματορρινικής επικοινωνίας σε χειρουργημένες ΣΥ προκαλεί επίσης έρρινη ομιλία. Η διαταραχή της στοματορρινικής κατασκευής και της ανάπτυξης και σύγκλισης των γνάθων προκαλούν προβλήματα άρθρωσης λόγου. Συνήθως υπάρχει καθυστέρηση ανάπτυξης λόγου για λίγους μήνες, λόγω συχνών ωτίτιδων που προκαλούν παροδική μείωση ακοής. Εκτίμηση από λογοπαθολόγο και λογοθεραπευτή απαιτείται σε κάθε παιδί με ΣΥ. Συνήθως απαιτείται λογοθεραπεία έως τα 7 έτη, αλλά σε μερικά παιδιά έως το πέρας της εφηβείας (22). Το 50% των παιδιών ηλικίας 5 χρόνων και το 20% των παιδιών 12 χρόνων είχαν πρόβλημα εκφοράς λόγου και απαιτείτο περαιτέρω λογοθεραπεία (53). Σε ανεπάρκεια υπερωιοφαρυγγικού σφιγκτήρα αποφεύγεται η αδενοειδεοεκτομή πριν από τη φαρυγγοπλαστική διότι τότε επιδεινώνεται η έρρινη ομιλία. Δόντια Παρατηρείται διαταραχή της ανάπτυξης των δοντιών γύρω από τη σχιστία με διπλασιασμό ή απουσία των δοντιών. Εμφανίζονται συχνά δύσμορφες ρίζες και στεφάνες και υποπλασία αδαμαντίνης (22).

Οι οδηγίες προς τους γονείς είναι να τηρούν καλή υγιεινή στόματος, ώστε να διευκολύνονται οι μελλοντικές επεμβάσεις και θεραπείες. Συνιστάται σωστή και ισορροπημένη διατροφή με αποφυγή κατανάλωσης ζαχαρωδών και απαραίτητα, τακτική φθορίωση. Ορθοδοντική θεραπεία Η 1η εκτίμηση γίνεται στη νεογνική περίοδο. Στην νεογνική και βρεφική περίοδο σε ΣΥ είναι δυνατή η τοποθέτηση άκαμπτων πρόσθετων ναρθήκων ώστε να διευκολυνθεί η σίτιση και τοποθέτηση Latham’s appliance (54) για μετακίνηση των διαχωρισμένων τμημάτων και ίσιωμα υπερώιου τόξου. Συνήθως η ορθοδοντική θεραπεία αρχίζει στην ηλικία της μικτής οδοντοφυΐας (6-7 έτη) και διαρκεί ως το πέρας της εφηβείας. Σε έλλειψη οδόντων (συνήθως πλάγιος τομέας) γίνεται τοποθέτηση εμφυτεύματος, προσθετική ή σύγκλειση του κενού με τα γύρω δόντια (21).

Ψυχολογική υποστήριξη Εκτός των πρακτικών θεμάτων σημαντική θέση στο πρόβλημα των σχιστιών κατέχει η ψυχολογική κατάσταση του παιδιού και της οικογένειας. Παροτρύνεται η οικογένεια να αναζητήσει ψυχολογική υποστήριξη και ενθαρρύνεται να συναντήσει και να συμμετάσχει σε συλλόγους οικογενειών με παρόμοια προβλήματα. Απαιτείται η ψυχοκοινωνική προσέγγιση και αντιμετώπιση των πιθανών διαταραχών σ’ όλα τα παιδιά, ιδιαίτερα στους εφήβους. Γενικά, δεν διαφοροποιούνται ιδιαίτερα από τους συνομηλίκους, αλλά τεκμηριωμένα παρουσιάζουν χαμηλότερη αυτοεκτίμηση-αυτοπεποίθηση, κοινωνική αναστολή, χαμηλότερη απόδοση στο σχολείο, κακή εικόνα σώματος, αδυναμία χειρισμού των άλλων, διαπληκτισμού λόγω αδυναμίας χειρισμού πειραγμάτων, εσωστρέφεια, αιτιάσεις μη κατανόησης των άλλων λόγω κακής ποιότητας ομιλίας, χαμηλή διεκδίκηση, μειωμένη χειραφέτηση, μειωμένες ελπίδες και προσδοκίες. Κοινωνικοοικονομικά εμφανίζουν χαμηλότερη ποιότητα ζωής και γάμο σε μεγαλύτερη ηλικία (55,56). Συμπεράσματα Η αντιμετώπιση των παιδιών με σχιστίες απαιτεί πολύπλευρη και πολυετή θεραπευτική αποκατάσταση από ομάδα ειδικών σε οργανωμένο κέντρο. Ανασκοπώντας την προσιτή πρόσφατη βιβλιογραφία συνοψίστηκε ένα τέτοιο χρονοδιάγραμμα αντιμετώπισης, που φαίνεται στον Πίνακα 7. Επανεκτίμηση των παιδιών από την ομάδα θα πρέπει να γίνεται προγραμματισμένα, βάσει συγκεκριμένου χρονοδιαγράμματος κατά τα διάφορα στάδια αποκατάστασης μιας Παιδιατρική 2010;73:19-27

26

Μ. Παύλου και συν.

Πίνακας 7. Χρονοδιάγραμμα αντιμετώπισης σχιστιών από ηλικία 0 έως 18 χρόνων Ηλικία (μήνες - χρόνια)

0

3

1 6

9 12

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Επιπωματικός νάρθηκας υπερώας Αποκατάσταση ΣΧ Αποκατάσταση ΣΥ Σωληνάρια μέσου ωτός Φαρυγγοπλαστική Οστικό αυτομόσχευμα Λογοθεραπεία Ορθοδοντική θεραπεία Αισθητικές επεμβάσεις Ψυχολογική υποστήριξη

συγκεκριμένης σχιστίας. Σε αυτές τις συναντήσεις, προγραμματίζονται οι περαιτέρω θεραπευτικές παρεμβάσεις που ολοκληρώνονται έως την ενηλικίωση. Ο σκοπός αυτής της ομαδικής, μεθοδικής συνεργασίας είναι η εξασφάλιση υψηλότερης ποιότητας διορθωτικών παρεμβάσεων, με τις δυνατόν λιγότερες δυνατές επιπλοκές, ώστε το χρονικό οδοιπορικό αποκατάστασης αυτών των παιδιών να αποβεί το δυνατόν ομαλότερο. Ο παιδίατρος που έχει τη συνολική επίβλεψη του παιδιού πρέπει να είναι ορθά ενημερωμένος για όλο τα φάσμα των ανωμαλιών αυτών και του χρονοδιαγράμματος θεραπευτικής αποκατάστασής τους.

Βιβλιογραφία

1. independenceinc.org [Webpage, Internet]. Research and Training Center on Independent Living: Guidelines for reporting and writing about people with disabilities. 5th edition. 1996: http://www.independenceinc.org/guideln.htm.

2. w idesmiles.org [Webpage, Internet]. Wide Smiles: Harelip The Dark History of an Unfortunate Word. 1996: http:// www.independenceinc.org/guideln.htm.

3. Σ πυροπούλου Μ. Σχιστίες του στοματογναθικού συμπλέγματος. Παιδιατρική 2001;64:441-447.

4. Ν ασίκα ΜΣ. Επιδημιολογική μελέτη των Σχιστιών του χείλους και Υπερώας στον πληθυσμό της Ελλάδας, στην δεκαετία 1980-1990 [Διδακτορική διατριβή]. Αθήνα: Οδοντιατρικό Τμήμα Πανεπιστημίου Αθηνών;1997.

5. I nternational Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems. Annual Report 2000. Rome, International Centre for Birth Defects, 2000:1-164.

6. w ho.int [Webpage, Internet]. World Health Organization: Typical Orofacial Clefts: cumulative data by Register, Updated: January 2007; 2007: http://www.who.int/ genomics/anomalies/cumulative_data/en/ 7. R obin NH, Baty H, Franklin J, Franklin J, Guyton FC, Mann J, Woolley AL, et al. The multidisciplinary evaluation and management of cleft lip and palate. South Med J 2006;99:1111-1120.

8. S ibbald B, MLowry RB. Oro-facial Clefts in Alberta 1980Paediatriki 2010;73:19-27

2004 Inclusive. Canadian Congenital Anomalies Surveillance Network (CCASN) [Internet], 2005: Webpage: http://www.phac-aspc.gc.ca/ccasn-rcsac/ct2005/or-clalberta-eng.php 9. C alzolari E, Bianchi F, Rubini M, Ritvanen A, Neville AJ. Epidemiology of cleft palate in Europe: implications for genetic research strategy. Cleft Palate Craniofac J. 2004;41:244-249.

10. L ees M. Genetics of cleft lip and palate. In: Watson ACH, Sell DA, Grunwell P, editors. Management of cleft lip and palate; London: Whurr Publishers; 2001. p. 87-104.

11. Stoll C, Alembik Y, Dott B, Roth MP. Associated malformations in cases with oral clefts. Cleft Palate Craniofac J 2000;37:41-47.

12. Milerad J, Larson O, Hagberg C, Ideberg M. Associated malformation in infants with cleft lip and palate: a prospective, population-based study. Paediatrics 1997; 100:180-186.

13. S tanier P, Moore, GE. Genetics of cleft lip and palate: syndromic genes contribute to the incidence of nonsyndromic clefts. Hum Mol Genet 2004;13:R73-R81.

14. Lidral AC, Murray JC. Genetic approaches to identify disease genes for birth defects with cleft lip/palate as a model. Birth Defects Res A. 2004;70:893-901.

15. L ittle J, Cardy A, Munger RG. Tobacco smoking and oral clefts: a meta-analysis. Bull World Health Organ 2004;82: 213-218.

16. Carinci F, Pezzetti F, Scapoli L, Martinelli M, Avantaggiato A, Carinci P, et al. Recent developments in orofacial cleft genetics. J Craniofac Surg 2003;14:130-143.

17. L eite GIC, Paumgartten RFJ, Koifman S. Chemical exposure during pregnancy and oral clefts in newborns. Cad Saude Publica 2002;18:17-31.

18. Johnson N, Sandy JR. Prenatal diagnosis of cleft lip and palate. Cleft Palate Craniofac J 2003;40:186-189.

19. Huth-Bocks AC, Levendosky AA, Bogat GA, von Eye A. The impact of maternal characteristics and contextual variables on infant-mother attachment. Child Dev 2004;75: 480-496.

20. Burgess KB, Marshall PJ, Rubin KH, Fox NA. Infant Attachment and Temperament as Predictors of Subsequent Externalizing Problems and Cardiac Physiology. J Child Psychol Psychiatry 2003;44:819-831.

27

Σχιστίες άνω χείλους και υπερώας

21. Kasten EF, Schmidt SP, Zickler CF, Berner E, Damian L, Christian GM, et al. Team care of the patient with cleft lip and palate. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2008; 38:138-158.

22. Hodgkinson PD, Brown S, Duncan D, Grant C, McNaughton M, Thomas P, et al. Management of children with cleft lip and palate: A review describing the application of multidisciplinary team working in this condition based upon the experiences of a regional cleft lip and palate centre in the United Kingdom. Fetal and Maternal Medicine Review 2005;16:1-27.

23. M erritt L. Part 2. Physical assessment of the infant with cleft lip and/or palate. Adv Neonatal Care 2005;5:125-134.

24. Hagberg C, Larson O, Milerad J. Incidence of cleft lip and palate and risks of additional malformations. Cleft Palate Craniofac J 1998;35:40-45.

25. S okol J, Hyde M. Hearing screening. Pediatr Rev 2002; 23:155-162.

26. Caoutte-Laberge L, Bayet B, Larocque Y. The Pierre Robin sequence: review of 125 cases and evolution of treatment modalities. Plast Reconstr Surg 1994;93:934-942.

27. Marques IL, de Sousa TV, Carneiro AF, Peres SP, Barbieri MA, Bettiol H, et al. Clinical experience with infants with Robin sequence: A prospective study. Cleft Palate Craniofac J 2001;38:171-178.

28. M eyer AC, Lidsky ME, Sampson DE, Lander TA, Liu M, Sidman JD. Airway interventions in children with Pierre Robin Sequence. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138: 782-787.

29. de Buys Roessingh AS, Herzog G, Hohlfeld J. Respiratory distress in Pierre Robin: successful use of pharyngeal tube.

J Pediatr Surg 2007;42:1495-1499.

30. Sher AE. Mechanisms of airway obstruction in Robin sequence: Implications for treatment. Cleft Palate Craniofac J 1992;29:224-231.

31. Denny AD. Distraction osteogenesis in Pierre Robin neonates with airway obstruction. Clin in Plast Surg 2004;31:221-229.

32. G oodacre T, Swan MC. Cleft lip and palate: current management. Paed Child Health 2008;18:283-292.

33. Morris SE, Klein DM. Pre-Feeding Skills. 2nd ed. USA: Harcourt Therapy Skill Builders; 2000.

34. Wolf LS, Glass, RP. Feeding and Swallowing disorders in Infancy: Assessment and Management. Arizona: Therapy Skill Builders; 1999.

35. Turner L, Jacobsen C, Humenczuk M, Singhal VK, Moore D, Bell H. The effects of lactation education and a prosthetic obturator appliance on feeding efficiency in infants with cleft lip and palate. Cleft Palate Craniofac J 2001;38: 519-524.

36. Marcia R. Newborn Services Clinical Guideline: Cleft Lip and Palate Feeding Guidelines. Auckland District Health Board [Internet]. 2003 Nov: Webpage: http://www.adhb. govt.nz/newborn/Guidelines/Anomalies/CleftLipAnd PalateFeeding.htm 37. R oger G, Morisseau-Durand MP, Van Den Abbeele T, Nicollas R, Triglia JM. The CHARGE Association: The Role of Tracheotomy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999;125:33-38.

38. Tolarova MM. Cleft Lip and Palate. eMedicine [Internet] updated 2006 May: Webpage: http://www.emedicine.com/ ped/topic2679.htm

39. Y oung JL, O'Riordan M, Goldstein JA, Robin NH. What Information Do Parents of Newborns with Cleft Lip, Palate, or Both Want To Know? Cleft Palate Craniofac J 2001;38:55-58.

40. Reid JA. A review of feeding interventions for infants with cleft palate. Cleft Palate-Craniofacial Journal 2004;41: 268-278.

41. Κουδουμνάκης Ε. Η αποκατάσταση των σχιστιών του χείλους. Ωτορινολαρυγγολογία - Χειρουργική Κεφαλής & Τραχήλου 2007;30:6-13.

42. Inman DS, Thomas P, Hodgkinson PD, Reid CA. Oronasal fistula development and velopharyngeal insufficiency following primary cleft palate surgery - an audit of 148 children born between 1985 and 1997. Br J Plast Surg 2005;58:1051-1054.

43. Wood RJ, Grayson BH, Cutting CB. Gingivoperiosteoplasty and midfacial growth. Cleft Palate Craniofac J 1997;34:17-20 44. M illard DR, Latham R, Huifen X, Spiro S, Morovic C. Cleft lip and palate treated by presurgical orthopedics, gingivoperiosteoplasty, and lip adhesion (POPLA) compared with previous lip adhesion method: a preliminary study of serial dental casts. Plast Reconstr Surg 1999;103(6):1630-1644.

45. Μ. Κουδουμνάκης και Επιστημονικοί Συνεργάτες. Σχιστίες του Γναθοπροσωπικού Συστήματος. Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης, Αθήνα, 2008.

46. L osquadro WD, Tatum SA. Direct gingivoperiosteoplasty with palatoplasty. Facial Plast Surg. 2007;23:140-145.

47. Bicknell S, Leland R, McFadden J, Curran B. Frequency of pharyngoplasty after primary repair of cleft palate. J Can Dent Assoc Dec 2002;68:668-692.

48. Saint Raymond CS, Bettega G, Deschaux C, Lebeau J, Raphael B, Levy P, et al. Sphincter pharyngoplasty as a treatment of velopharyngeal incompetence in young people: A prospective evaluation of effects on sleep structure and sleep respiratory disturbances. Chest 2004; 125:864-871.

49. Shaw RJ, Richardson D, McMahon S. Conservative management of otitis media in cleft palate. J Cranio-maxillofac Surg 2003;31:316-320.

50. Phua YS, Salkeld LJ, de Chalain TMB. Middle ear disease in children with cleft palate: Protocols for management.

Int J Ped Otorhinolaryngol 2009;73:307-313.

51. Goudy S, Lott D, Canady J, Smith RJ. Conductive hearing loss and otopathology in cleft palate patients. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;134:946-948.

52. K ummer AW, Briggs M, Lee L. The relationship between the characteristics of speech and velopharyngeal gap size.

Cleft Palate Craniofac J 2003;40:590-596.

53. Sell D, Grunwell P, Mildinhall S, Murphy T, Cornish TA, Bearn D, et al. Cleft lip and palate care in the United Kingdom - the Clinical Standards Advisory Group (CSAG) Study. Part 3: speech outcomes. Cleft Palate Craniofac J 2001;38:30-37.

54. Bitter K. Repair of bilateral clefts of lip, alveolus and palate Part 1: A refined method for the lip-adhesion in bilateral cleft lip and palate patients. J Maxillofac Surg. 2001;29:39-43.

55. Collet BR, Speltz ML. A developmental approach to mental health for children and adolescents with orofacial cleft.

Orthod Craniofacial Res 2007;10:138-148.

56. H unt O, Burden D, Hepper P, Johnston C. The physiological effect of cleft lip and palate: a systematic review. Eur J Orthod 2007;27:274-285.

Παιδιατρική 2010;73:19-27

28

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

Καμπύλες σωματομετρικών μεγεθών και καρδιακής συχνότητας 1.353 εμβρύων της Κρήτης ηλικίας 11 έως 37 εβδομάδων 1 Κλινική Προληπτικής Ιατρικής & Διατροφής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης 2 Ιδιωτική Μαιευτική Κλινική Euromedica «ΜΗΤΕΡΑ» Κρήτης Αλληλογραφία: Μανόλης Λιναρδάκης linman@med.uoc.gr Πανεπιστήμιο Κρήτης, Σχολή Επιστημών Υγείας Ιατρική Σχολή, Προληπτική Ιατρική και Διατροφή Διασταύρωση Βούτες Σταυράκια, 71 003, Τ.Θ.: 2208, Ηράκλειο Κρήτης

Μ. Λιναρδάκης1, Σ. Μουσουράκης2, Γ. Δρανδάκης2, Μ. Φασουλάκη1, Α. Καφάτος1 Περίληψη Εισαγωγή: Η υπερηχογραφία στην κύηση κατέχει ιδιαίτερο κλινικό και ερευνητικό ενδιαφέρον στην κατασκευή κατάλληλων προτύπων εκατοστιαίων θέσεων (ΕΘ) καρδιακής και σωματικής εμβρυϊκής ανάπτυξης. Ωστόσο στη χώρα μας δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα τέτοια πρότυπα.

Υλικό και μέθοδοι: Σε 1.353 απλές κυήσεις από την περιοχή της Κρήτης, με μία υπερηχογραφική εξέταση σε κάθε τρίμηνο κύησης, μετρήθηκαν από την 11η-37η εβδομάδα, η καρδιακή συχνότητα, η αμφιβρεγματική και μετωποϊνιακή διάμετρος, η περίμετρος κεφαλής και κοιλίας, το μήκος μηριαίου οστού και το μήκος σώματος των εμβρύων. Υπολογίστηκε το βάρος κατά Hadlock, με βάση την αμφιβρεγματική διάμετρο, την περίμετρο κεφαλής και κοιλίας και το μήκος μηριαίου οστού. Με πολυωνυμικά μοντέλα παλινδρόμησης υπολογίστηκαν οι ΕΘ και τα διαγράμματα ανάπτυξης των μετρήσεων και έγινε σύγκριση του εκτιμώμενου βάρους με άλλες διεθνείς μελέτες.

Αποτελέσματα: Υπολογίστηκαν η 5η, 10η, 25η, 50ή, 75η, 90ή και 95η ΕΘ των μετρήσεων και σχεδιάστηκαν γραφικά η 5η, 50ή και 95η ΕΘ. Τα μοντέλα παλινδρόμησης απέδωσαν υψηλούς συντελεστές προσαρμογής (R2>95%) και δείχνουν με την πάροδο του χρόνου αύξηση σε όλες τις σωματομετρήσεις, με εξαίρεση τη μείωση της συχνότητας των καρδιακών παλμών και τον μέτριο συντελεστή προσαρμογής R2=0,583. Η σύγκριση της 50ής ΕΘ του βάρους με άλλες μελέτες έδειξε παρόμοιες τιμές με εκείνη του Ισραήλ και χαμηλότερες στο σύνολο σχεδόν των εβδομάδων κύησης από τη Νορβηγία, Γαλλία, Κίνα, Ευρώπη, Βραζιλία και τις ΗΠΑ. Ο έλεγχος περιθωριακής ομογένειας έδειξε σημαντική διαφορά (p<0,001) στην κατανομή των ΕΘ του βάρους των εμβρύων που έγιναν με βάση τις ΕΘ των ΗΠΑ από την υπερηχογραφική εξέταση (λεπτόκυρτη κατανομή) και από εκείνη που προκύπτει από τις ΕΘ του βάρους των ίδιων των εμβρύων της παρούσας μελέτης (πλατύκυρτη κατανομή). Συμπεράσματα: Η παρούσα μελέτη, με την κατασκευή για πρώτη φορά στη χώρα μας προτύπων ανάπτυξης εμβρύων από την περιοχή της Κρήτης, δείχνει τη χαμηλότερη θέση βάρους τους σε σχέση με άλλες χώρες, ενώ παράλληλα αποτελεί βάση αναφοράς, σύγκρισης και συμπλήρωσης δεδομένων στον σχεδιασμό για την κατασκευή εθνικών προτύπων εμβρυϊκής ανάπτυξης. Λέξεις κλειδιά: Έμβρυα, πρότυπα ανάπτυξης, εκατοστιαίες θέσεις, καρδιακοί παλμοί, σωματομετρήσεις.

Growth curves of body measurements and heart rate of 1,353 fetuses from Crete, aged 11 to 37 weeks of gestation 1 Department of Preventive Medicine & Nutrition, Faculty of Medicine, University of Crete 2 Euromedica Special Maternity Clinic “MITERA”, Crete Correspondence: Manolis Linardakis linman@med.uoc.gr University of Crete, School of Health Sciences, Faculty of Medicine, Department of Preventive Medicine & Nutrition Voutes - Stavrakia Junction, 71 003, P.O. Box: 2208, Heraklion, Crete

M. Linardakis1, S. Moussourakis2, G. Drandakis2, M. Fassoulaki1, A. Kafatos1 Abstract Background: Ultrasonography (US) in gestation is important from the clinical and research viewpoint for the estimation of appropriate growth curve patterns of fetal heart rate and size. To date no such curves have been constructed for the Greek population.

Methods: In 1,353 simple gestations in Crete, Greece, fetal heart rate as heartbeat per minute (BPM), biparietal diameter (BPD), occipital frontal diameter (OFD), head circumference (HC), abdominal circumference (AC), femur length (FL) and body length were measured from the 11th to 37th week.

Estimated fetal weight (EFW) was calculated according to the Hadlock method in relation to BPD, HC, AC and FL. Percentiles and charts of the development of the measurements were estimated using polynomial regression models, and comparison was made of the EFW with other international studies.

Results: The 5th, 10th, 25th, 50th, 75th, 90th and 95th percentiles of the measurements were estimated and the 5th, 50th and 95th were schemed. The regression models gave high coefficients of determination (R2 >95%) and an increase of the body measurements along with the gestational age (GA) growth. A lower coefficient of determination was estimated for fetal heart rates (R2=58%). The comparison of the median EFW percentile (50th) with other studies gave levels similar to those in Israel and lower in

Paediatriki 2010;73:28-38

Καμπύλες σωματομετρήσεων και καρδιακής συχνότητας εμβρύων της Κρήτης

29

gestational weeks’ total than those in Norway, France, China, Europe, Brazil and USA. The marginal homogeneity test showed a significant difference (p<0.001) between EFW distribution based on the USA percentiles from the US (leptokurtic distribution), and that based on the EFW percentiles of this study (platykurtic distribution).

Conclusions: In this study an estimation of appropriate fetal growth curves is presented for the first time in Greece. It shows a low level of EFW in relation to that of other countries. The curves derived in this study constitute a basis for reference and comparison and methodology for the construction of national fetal growth curves.

Key words: Fetus, growth curves, percentiles, heart rate, body measurements.

Εισαγωγή Η υπερηχογραφία στην κύηση αποτελεί σήμερα σημαντικό διαγνωστικό μέσο εκτίμησης παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη ή την επιβράδυνση-περιορισμό της ανάπτυξης των εμβρύων (Intrauterine Growth Restriction) και για την ενδεχόμενη επέμβαση για τη μείωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας (1-7). Πρακτικά, το υπερηχογράφημα στον τοκετό, που αναπτύχθηκε και εφαρμόζεται περισσότερο στην κλινική πράξη από τη δεκαετία του 1970, χρησιμοποιείται από τους μαιευτήρες-γυναικολόγους έχοντας αποκτήσει τεχνολογικά υψηλή ευκρίνεια και αξιοπιστία στην εκτίμηση και έλεγχο της εμβρυϊκής σωματικής ανάπτυξης (8-10). Επιπλέον, έχει αποδειχτεί ότι δεν επιφέρει συνέπειες στην ίδια την ανάπτυξη των παιδιών (11,12). Τυχαιοποιημένη διαχρονική μελέτη σε 2.700 παιδιά έδειξε ότι η συχνή χρήση υπερηχογραφημάτων μετά την 18η εβδομάδα κύησης, δεν επέδρασε αρνητικά στη σωματική και ψυχοκινητική ανάπτυξή τους στην προσχολική και σχολική ηλικία (12). Ωστόσο, αξιόλογη χρησιμότητα κατέχει η υπερηχογραφία στην εκτίμηση της μακροσωμίας (Large for Gestational Age) και με εκτιμώμενο βάρος γέννησης >4 kg ή >90ή εκατοστιαία θέση (ΕΘ) και της υπολειπόμενης σωματικής ανάπτυξης (Small for Gestational Age) με εκτιμώμενο βάρος γέννησης <2,5 kg ή <10η ΕΘ (8,13-15). Ως συνέπεια, για την αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας και σωματικής ανάπτυξης των εμβρύων καθορίζονται πρότυπα ως διαγράμματα ή πίνακες ΕΘ. Η κατασκευή τους άρχισε ουσιαστικά τη δεκαετία του 1980 και κυρίως αφορούν εκτίμηση ΕΘ βάρους εμβρύων, σε κάθε εβδομάδα κύησης, περιέχουν μεγάλη ακρίβεια στο εκτιμώμενο βάρος γέννησης και κάποιες περιλαμβάνονται στον υπερηχογραφικό εξοπλισμό (6,16-20). Σημειώνεται βέβαια πως η χρήση εθνικών προτύπων ανάπτυξης έχει καθοριστεί ήδη αναγκαία λόγω των διαφο-

ρών μεταξύ φυλών και εθνών (9,21,22). Επομένως, πολλές χώρες ή περιοχές χωρών έχουν ήδη αναπτύξει δικά τους πρότυπα εμβρυϊκής ανάπτυξης, ενώ στη χώρα μας δεν έχει γίνει ακόμη καμία ανάλογη προσπάθεια, με αποτέλεσμα η παρακολούθηση της βιοφυσιολογίας των εμβρύων της Ελλάδας να στηρίζεται σε πρότυπα άλλων χωρών (6,16,17,23-29). Σκοπό της παρούσας μελέτης αποτέλεσε η δημιουργία για πρώτη φορά στη χώρα μας προτύπων ΕΘ σωματομετρικών μεγεθών και καρδιακών παλμών εμβρύων από την περιοχή της Κρήτης, καθώς και η σύγκρισή τους με ανάλογες μελέτες άλλων χωρών.

Υλικό και μέθοδοι Πληθυσμός μελέτης Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ιδιωτική μαιευτική κλινική στο Ηράκλειο Κρήτης και σε συνεργασία με την Κλινική Προληπτικής Ιατρικής και Διατροφής, της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Κρήτης. Αφορούσε την υπερηχογραφική τακτική εξέταση από την 11η έως και την 37η εβδομάδα κύησης, 1.236 γυναικών (Εικόνα 1) προερχόμενες από όλη την Κρήτη, ηλικίας 15 έως 47 ετών, με 1.353 απλές κυήσεις, την περίοδο από 8/2000 έως και 11/2007. Στο χρονικό αυτό διάστημα, παρακολουθήθηκαν 1.125 γυναίκες με μια κύηση και 111 με δεύτερη ή και τρίτη. Οι συνολικές γεννήσεις στην περιοχή της Κρήτης την ίδια χρονική περίοδο ανήλθαν σε 54.726 (στοιχεία ΕΣΥΕ). Η κάθε κυοφορούσα εξετάστηκε μία φορά σε κάθε τρίμηνο και συνολικά τρεις σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι υπερηχογραφικές εξετάσεις πραγματοποιήθηκαν από ακτινολόγο της κλινικής με δεκαπενταετή εξειδίκευση και εμπειρία κατά την έναρξη της μελέτης, και αφορούσε υπερηχογράφημα κατά σειρά σε κάθε τρίμηνο: στο πρώτο αυχενική διαφάνεια, στο δεύτερο ανατομικό εμβρυϊκό έλεγχο και στο τρίτο Doppler και βιοφυσικό. Ο εξοπλισμός που χρησιμοποιήθηκε ήταν Philips ATL HDI 3000, Seattle, Washington, USA. Το σύνολο των υπερηχογραφικών εξετάσεων ήταν 4.059 (τρεις για κάθε εγκυμοσύνη). Στη μελέτη δεν συμμετείχαν περιπτώσεις πολύδυμων κυήσεων και συμμετείχαν όλες οι κυήσεις που δεν υπερέβησαν την 37η εβδομάδα, ενώ έφτασαν στο τρίτο τρίμηνο παρακολούθησης και πραγματοποίησαν υπερηχογραφικό Παιδιατρική 2010;73:28-38

30

Μ. Λιναρδάκης και συν.

με παιδιά 0 54,3% 1-2 43,7% ≥3 2,0%

με συνολικές κυήσεις 1 42,5% 2-3 47,4% ≥4 10,1%

1.236 γυναίκες ηλικίας 15 έως 47 ετών

3 εξετάσεις σε κάθε κύηση (1 κάθε τρίμηνο) 1.353 απλές κυήσεις

χρόνος παρακολούθησης

γυναίκες με 1 κύηση: 1.125 2 κυήσεις: 105 3 κυήσεις: 6

Ιδιωτική Κλινική στο Ηράκλειο Κρήτης

4.059 υπερηχογραφικές εξετάσεις

από 8-8-2000 έως 21-11-2007

Εικόνα 1. Περιγραφικά χαρακτηριστικά 1.236 γυναικών της Κρήτης που υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφικές εξετάσεις κατά τη διάρκεια κυήσεων.

έλεγχο. Επίσης, δεν βρέθηκαν περιπτώσεις τρισωμίας 21, 13 και 18 (σύνδρομο Down) ή διαγνωσμένες κυήσεις υψηλού κινδύνου μέχρι και την 37η εβδομάδα. Μετρήσεις Η καρδιακή συχνότητα ως καρδιακοί παλμοί ανά λεπτό (Fetal Heart Rate ή fetal heartBeats Per Minute - BPM) μετρήθηκε με τεχνολογία Doppler υπερηχογραφίας από την 11η έως και την 37η εβδομάδα κύησης λαμβάνοντας τον μέσο όρο δύο κυμάτων ως παλμοί/λεπτό. Στο ίδιο διάστημα μετρήθηκε η αμφιβρεγματική διάμετρος σε mm (Biparietal Diameter - BPD) από την εξωτερική πλευρά του κρανίου στην αντίθετη εσωτερική (outer-inner) στο επίπεδο του οπτικού θαλάμου. Η περίμετρος κεφαλής (Head Circumference - HC), η περίμετρος κοιλίας (Abdominal Circumference - AC), το μήκους μηριαίου οστού (Femur Length - FL), η μετωποϊνιακή διάμετρος (Occipital Frontal Diameter - OFD) μετρήθηκαν σε mm και το μήκος σώματος των εμβρύων (length) σε cm, από την 21η έως και την 37η εβδομάδα κύησης. Η περίμετρος κεφαλής μετρήθηκε στην ίδια τομή όπως η αμφιβρεγματική διάμετρος στην περιφέρεια του κρανίου και η περίμετρος κοιλίας ως εγκάρσια τομή στο σημείο του ενδοηπατικού τμήματος της κυρίας πυλαίας φλέβας. Το μήκος μηριαίου οστού έγινε από τον μεγάλο τροχαντήρα έως τον πλάγιο κόνδυλο (οστεοποιούμενη διάφυση) και σε οριζόντιο επίπεδο ή <30 μοιρών και η μετωποϊνιακή διάμετρος από το εμπρόσθιο μετωπικό οστό έως το εξωτερικό όριο της ινιακής χώρας. Το μήκος (Lt) των εμβρύων εκτιμήθηκε στο 2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης με βάση το μήκος του μηριαίου οστού, ως μέση εκτίμηση, που δίνουν τρεις μαθηματικοί τύποι: των Vintzileos et al (30) ως Lt = 6,18+0,59 x FL σε χιλιοστά, των Paediatriki 2010;73:28-38

Hadlock et al (31) ως Lt = 9,50+5,41 x FL σε εκατοστά και του Ott W (32) ως Lt = 11,887+5,158 x FL σε εκατοστά. Το βάρος σώματος των εμβρύων (Estimated Fetal Weight - EFW) εκτιμήθηκε σε γραμμάρια με βάση τις μετρήσεις της αμφιβρεγματικής διαμέτρου, της περιμέτρου κεφαλής και κοιλίας και του μήκους μηριαίου οστού από τον τύπο του Hadlock: Log10 EFW = 1,3596 + (0,0064 x HC) + (0,0424 x AC) + (0,174 x FL) + (0,00061 x BPD x AC) – (0,00386 x AC x FL) (20,33). Η ηλικία των εμβρύων εκτιμήθηκε σε κάθε εξέταση σε εβδομάδες κύησης με βάση την τελευταία εμμηνορροϊκή περίοδο της κάθε γυναίκας. Η ακριβής εκτίμηση έγινε στην ανώτερη εβδομάδα κύησης ως προς τις ημέρες της εβδομάδας (+1 έως +6), π.χ. έμβρυα 10 εβδομάδων και +1 ως +6 ημερών ή ακριβώς 11 εβδομάδων κατατάχθηκαν στην 11η εβδομάδα κύησης. Στατιστική ανάλυση Για την ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πρόγραμμα SPSS 16.0. Στην εκτίμηση και εξαγωγή ΕΘ των μετρήσεων ακολουθήθηκε ένας αλγόριθμος μεθοδολογίας βασισμένος σε μοντέλα πολυωνυμικής παλινδρόμισης (7,17,34-36). Συγκεκριμένα, ο υπολογισμός των ΕΘ έγινε με βάση την εξίσωση ΕΘ = M + K x ΤΑ, όπου Κ είναι η αντίστοιχη των ΕΘ θέση της τυποποιημένης κανονικής κατανομής, Μ και ΤΑ η μέση τιμή και τυπική απόκλιση αντίστοιχα των μετρήσεων των εμβρύων σε κάθε ηλικία (εβδομάδα κύησης). Οι τιμές της Κ αντιστοιχούν ως εξής: οι ±0,674 την 25η και 75η ΕΘ, οι ±1,28 τη 10η και 90ή ΕΘ και οι ±1,645 την 5η και 95η ΕΘ. Οι μέσες τιμές Μ εκτιμήθηκαν από το μοντέλο πολυωνυμικής παλινδρόμισης 3ου βαθμού (cubic model) που προσαρμόστηκε στα δεδομένα των μετρήσεων και ως προς την ηλικία (εβδομάδες κύησης) στη μορφή Yi = α + β1 χ ηλικία + β2 χ ηλικία2 + β3 χ ηλικία3, όπου Yi αφορά την κάθε μέτρηση των εμβρύων. Στην περίπτωση των καρδιακών παλμών έγινε χρήση μοντέλου 2ου βαθμού (quadratic model), καθώς και τα δύο μοντέλα απέδωσαν ίδιο βαθμό προσαρμογής (συντελεστής προσδιορισμού R2). Αφού καθορίστηκε το κάθε μοντέλο σε κάθε μέτρηση και προέκυψε υψηλός βαθμός προσαρμογής με σημαντικότητα του μοντέλου P-value <0,001, υπολογίστηκαν τα κατάλοιπα της προσαρμογής και στη συνέχεια οι απόλυτες τιμές τους. Τα κατάλοιπα (residuals), που είναι οι διαφορές των τιμών της καμπύλης του μοντέλου από τις πραγματικές μετρήσεις, χρησιμοποιήθηκαν για την εξομάλυνση της μεταβλητότητας που παράγεται μέσω της ηλικίας. Αφού λοιπόν υπολογίστηκαν οι απόλυτες τιμές τους παλινδρομήθηκαν με την ηλικία, με τη χρήση απλού γραμμικού μοντέλου (ΤΑ = α + β χ ηλικία). Οι προσαρμοσμένες τιμές πολλαπλασιάστηκαν με τη διόρθωση √π/2=1,253 και έδωσαν τις εκτιμώμενες ειδικές κατά ηλικία ΤΑ. Τα κατάλοιπα των γραμμικών παλινδρομήσεων όσο και οι πραγματικές μετρήσεις ελέγχθηκαν για την κανονικότητά τους με τη μέθοδο Kolmogorov - Smirnov. Από την παραπάνω διαδικασία υπολογίστηκαν η 5η, 10η, 25η, 50ή, 75η, 90ή και 95η ΕΘ των μετρήσεων. Γραφικά σχεδιάστηκαν η 5η, 50ή και 95η ΕΘ, καθώς και αναπαραστάθηκαν για σύγκριση οι 50ές ΕΘ του βάρους των εμβρύων σε διάφορες ηλικίες, από διάφορες μελέτες και χώρες ή περιοχές όπως: ΗΠΑ (6), Ισραήλ (17), Νορβηγία (23), Γαλλία (24), Βραζιλία (25), Κίνα και Ευρώπη (26) και της παρούσας μελέτης (Κρήτη). Τέλος, έγινε γραφική απεικόνιση της κατανομής συχνοτήτων του βάρους των εμβρύων όπως εκτιμήθηκε από την υπερηχογραφική εξέταση και με βάση τις ειδικές

31

Καμπύλες σωματομετρήσεων και καρδιακής συχνότητας εμβρύων της Κρήτης

Πίνακας 1. Είδος και αριθμός μετρήσεων ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης

Εβδομάδα Κύησης*

Καρδιακή Αμφιβρεγματική Περίμετρος Περίμετρος Μήκος Μετωποϊνιακή Μήκος Βάρος συχνότητα διάμετρος κεφαλής κοιλίας μηριαίου οστού διάμετρος ή Lt ή Wt ή BPM ή BPD ή HC ή AC ή FL ή OFD N

Α΄ τρίμηνο

11 12 13 14 15 16 17

30 454 638 119 18 5 3

34 477 667 131 24 5 3

Β΄ τρίμηνο

18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

2 5 4 107 642 516 65 6 3 3

2 5 4 107 107 107 107 107 97 642 642 642 642 642 633 516 516 516 516 516 508 67 67 67 67 67 65 7 7 7 7 7 7 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2

107 642 516 67 7 3 3

Γ΄ τρίμηνο

28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

4 14 22 173 856 204 41 18 9 6

4 14 22 174 858 204 41 18 9 6

4 14 22 174 858 204 41 18 9 6

4 14 22 174 858 204 41 18 9 6

4 14 22 174 858 204 41 18 9 6

4 14 22 174 858 204 41 18 9 6

4 11 20 170 853 200 40 18 9 4

4 14 22 174 858 204 41 18 9 6

Σύνολο

3967

4047

2695

2695

2660

2695

2644

2695

*Η ηλικία υπολογίστηκε ως π.χ. 11η: 10η εβδομάδα +1 έως +6 ημερών.

κατά ηλικία ΕΘ των ΗΠΑ (20), που περιλαμβάνονται στον υπερηχογραφικό εξοπλισμό, και της κατανομής που προκύπτει από τις ΕΘ του ίδιου του βάρους των εμβρύων της παρούσας μελέτης. Η συμφωνία στην κατανομή συχνότητας ως προς τις ΕΘ ελέγχθηκε με τον έλεγχο περιθωριακής ομογένειας (marginal homogeneity test).

Αποτελέσματα Βασικός διαχωρισμός της διαχρονικής παρακολούθησης των 1.236 κυήσεων της μελέτης (Εικόνα 1), υπήρξε η τακτική, ανά τρίμηνο υπερηχογραφική εξέταση των εμβρύων με την καταγραφή των καρδιακών παλμών και εφτά ακόμη σωματομετρικών δεικτών (Πίνακας 1). Δεν υπήρξε πλήρης καταγραφή όλων των μετρήσεων των εμβρύων σε κάθε εβδομάδα κύησης αλλά το πλήθος των μετρήσεων διέφερε, με μέγιστο 4.047 μετρήσεις της αμφιβρεγματικής διαμέτρου και ελάχιστο 2.644 μετρήσεις του μήκους.

Στους Πίνακες 2-9 δίνονται οι εκτιμώμενες ΕΘ ανά εβδομάδα κύησης και τα αντίστοιχα μοντέλα παλινδρόμησης με τους συντελεστές προσαρμογής τους. Με εξαίρεση τον μέτριο συντελεστή R2=0,583 των καρδιακών παλμών, σε όλες τις άλλες μετρήσεις βρέθηκε μεγαλύτερος του 95%. Στις αντίστοιχες Εικόνες 2-9 απεικονίζονται γραφικά η 5η, 50ή και 95η ΕΘ των μετρήσεων. Αυξητική τάση με την πάροδο της ηλικίας διαπιστώνεται σε όλες τις σωματομετρήσεις, με εξαίρεση τη μείωση των καρδιακών παλμών. Στην Εικόνα 10 απεικονίζονται γραφικά οι 50ές ΕΘ του βάρους των εμβρύων από διάφορες χώρες και μελέτες. Σχεδόν παρόμοιες τιμές 50ής ΕΘ βάρους έχει η παρούσα μελέτη με εκείνη από το Ισραήλ και χαμηλότερες στο σύνολο των εβδομάδων κύησης από όλες τις υπόλοιπες χώρες και ιδιαίτερα από την Ευρώπη, τη Νορβηγία και τις ΗΠΑ. Τέλος, στην Εικόνα 11 σχετικά Παιδιατρική 2010;73:28-38

32

Μ. Λιναρδάκης και συν.

Πίνακας 2. Εκατοστιαίες θέσεις συχνότητας καρδιακών παλμών ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης

Πίνακας 3. Εκατοστιαίες θέσεις αμφιβρεγματικής διαμέτρου ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης

Ηλικία Εκατοστιαίες Θέσεις Εβδομάδα κύησης 5% 10% 25% 50% 75% 90% 95%

Ηλικία Εβδομάδα κύησης

5% 10% 25% 50% 75%

90% 95%

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

10,8 14,2 17,5 20,8 24,1 27,4 30,6 33,8 37,0 40,1 43,2 46,3 49,3 52,3 55,3 58,2 61,1 64,0 66,7 69,5 72,2 74,8 77,4 79,9 82,4 84,9 87,2

17,1 20,6 24,1 27,7 31,1 34,6 38,0 41,4 44,8 48,2 51,5 54,8 58,0 61,2 64,4 67,5 70,6 73,6 76,6 79,6 82,4 85,3 88,1 90,8 93,5 96,1 98,7

155 152 149 147 145 143 141 139 137 135 134 132 131 130 128 127 126 126 125 124 124 123 123 123 123 123 123

157 154 152 150 147 145 143 141 140 138 136 135 134 132 131 130 129 129 128 127 127 127 126 126 126 126 127

161 158 156 154 152 150 148 146 144 143 141 140 138 137 136 135 135 134 133 133 132 132 132 132 132 132 133

165 163 160 158 156 154 152 151 149 148 146 145 144 143 142 141 140 140 139 139 138 138 138 138 138 139 139

169 167 165 163 161 159 157 156 154 153 151 150 149 148 147 147 146 145 145 145 144 144 144 145 145 145 146

173 171 169 167 165 163 162 160 159 157 156 155 154 153 152 152 151 151 150 150 150 150 150 150 150 151 151

176 173 171 169 168 166 164 163 161 160 159 158 157 156 155 155 154 154 153 153 153 153 153 154 154 154 155

Εκατοστιαίες Θέσεις σε mm

11,6 15,0 18,3 21,7 25,0 28,3 31,5 34,7 37,9 41,1 44,3 47,4 50,4 53,5 56,4 59,4 62,3 65,2 68,0 70,7 73,5 76,1 78,7 81,3 83,8 86,3 88,6

12,9 16,3 19,7 23,1 26,4 29,8 33,1 36,3 39,6 42,8 46,0 49,1 52,2 55,3 58,3 61,3 64,3 67,2 70,0 72,8 75,6 78,3 81,0 83,6 86,1 88,6 91,0

14,3 17,8 21,2 24,7 28,1 31,4 34,8 38,1 41,4 44,6 47,9 51,1 54,2 57,3 60,4 63,4 66,4 69,4 72,3 75,1 78,0 80,7 83,4 86,1 88,7 91,2 93,7

15,8 19,3 22,8 26,2 29,7 33,1 36,5 39,9 43,2 46,5 49,8 53,0 56,2 59,4 62,5 65,6 68,6 71,6 74,6 77,5 80,3 83,1 85,9 88,6 91,2 93,8 96,3

17,8 21,4 25,0 28,5 32,0 35,5 39,0 42,4 45,8 49,2 52,5 55,8 59,1 62,3 65,5 68,7 71,8 74,8 77,8 80,8 83,7 86,6 89,4 92,2 94,9 97,5 100,1

με την κατανομή συχνοτήτων του βάρους των εμβρύων: α) με βάση τις ΕΘ των ΗΠΑ (υπερηχογραφική εξέταση) και β) με την κατανομή που προκύπτει από τις

ΕΘ των εμβρύων της παρούσας μελέτης, διαπιστώνεται λεπτόκυρτη κατανομή στην περίπτωση της ταξινόμησης με αμερικάνικες ΕΘ και πλατύκυρτη όταν το

180 175 170 165 160 95% 155 150 145 140 50% 135 130 125 5% 120 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 Εβδομάδα κύησης

Εικόνα 2. Σχηματική αναπαράσταση 5ης, 50ής και 95ης εκατοστιαίας θέσης των καρδιακών παλμών.

Paediatriki 2010;73:28-38

Αμφιβρεγματική διάμετρος (mm)

# Εκτίμηση ΕΘ αμφιβρεγματικής διαμέτρου από το πολυωνυμικό μοντέλο Y=-24,571+3,570 x ηλικία+0,000001 x ηλικία2-0,000270 x ηλικία3, με βαθμό προσαρμογής R2=0,986.

Καρδιακοί παλμοί ανά λεπτό

# Εκτίμηση ΕΘ καρδιακών παλμών από το πολυωνυμικό μοντέλο Y=198,44-3,640 x ηλικία+0,055 x ηλικία2, με βαθμό προσαρμογής R2=0,583.

95% 100 50% 90 5% 80 70 60 50 40 30 20 10 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 Εβδομάδα κύησης

Εικόνα 3. Σχηματική αναπαράσταση 5ης, 50ής και 95ης εκατοστιαίας θέσης της αμφιβρεγματικής διαμέτρου.

33

Καμπύλες σωματομετρήσεων και καρδιακής συχνότητας εμβρύων της Κρήτης

Πίνακας 4. Εκατοστιαίες θέσεις περιμέτρου κεφαλής ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης

Πίνακας 6. Εκατοστιαίες θέσεις μήκους μηριαίου οστού ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης

Ηλικία Εβδομάδα κύησης 5%

10%

25% 50% 75%

90% 95%

Ηλικία Εβδομάδα κύησης 5%

10%

25% 50% 75%

90% 95%

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

169,9 181,8 193,4 204,7 215,7 226,4 236,7 246,7 256,4 265,7 274,6 283,1 291,2 298,9 306,2 313,0 319,4

174,5 186,5 198,2 209,7 220,8 231,6 242,1 252,2 262,0 271,5 280,5 289,2 297,4 305,2 312,7 319,6 326,1

189,3 201,8 213,9 225,8 237,3 248,6 259,5 270,1 280,3 290,1 299,6 308,7 317,4 325,7 333,5 340,9 347,9

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

31,4 33,9 36,4 38,8 41,2 43,6 45,9 48,2 50,5 52,7 54,9 57,1 59,2 61,3 63,3 65,3 67,2

32,6 35,1 37,6 40,1 42,5 44,9 47,3 49,6 51,9 54,1 56,3 58,5 60,7 62,8 64,8 66,8 68,8

36,4 39,0 41,5 44,1 46,6 49,0 51,5 53,9 56,3 58,6 60,9 63,1 65,4 67,5 69,7 71,7 73,8

167,2 179,0 190,5 201,7 212,6 223,2 233,5 243,4 253,0 262,2 271,0 279,4 287,5 295,1 302,3 309,0 315,3

Εκατοστιαίες Θέσεις σε mm

179,6 191,8 203,6 215,2 226,5 237,5 248,1 258,4 268,3 277,9 287,1 295,9 304,3 312,3 319,8 327,0 333,6

184,7 197,0 209,0 220,8 232,2 243,3 254,1 264,5 274,6 284,3 293,7 302,6 311,2 319,3 327,0 334,3 341,1

192,1 204,6 216,8 228,8 240,4 251,7 262,7 273,4 283,7 293,6 303,2 312,4 321,1 329,5 337,4 344,9 351,9

30,7 33,2 35,7 38,1 40,5 42,8 45,2 47,4 49,7 51,9 54,1 56,2 58,3 60,4 62,4 64,4 66,3

Εκατοστιαίες Θέσεις σε mm

33,9 36,5 39,0 41,5 43,9 46,3 48,7 51,1 53,4 55,7 57,9 60,1 62,3 64,4 66,5 68,5 70,5

35,2 37,8 40,3 42,8 45,3 47,8 50,2 52,6 54,9 57,2 59,5 61,7 63,9 66,0 68,2 70,2 72,2

37,1 39,7 42,3 44,8 47,3 49,8 52,3 54,7 57,1 59,4 61,7 64,0 66,2 68,4 70,6 72,7 74,7

#

Εκτίμηση ΕΘ περιμέτρου κεφαλής από το πολυωνυμικό μοντέλο Y=-117,112+15,057 x ηλικία+0,000001 x ηλικία2-0,0021 x ηλικία3, με βαθμό προσαρμογής R2=0,968.

# Εκτίμηση ΕΘ μήκους μηριαίου οστού από το πολυωνυμικό μοντέλο Y=-23,659+2,835 x ηλικία+0,000001 x ηλικία2-0,000212 x ηλικία3, με βαθμό προσαρμογής R2=0,965.

ίδιο δείγμα δημιουργεί ΕΘ. Κάτω από 5η και πάνω από 95η ΕΘ παρατηρείται στη δεύτερη περίπτωση μόνο να αποκόπτεται περίπου το 10% (περίπου 5+5%) της συ-

νολικής κατανομής. O έλεγχος περιθωριακής ομογένειας έδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο κατανομών (p<0,001).

Πίνακας 5. Εκατοστιαίες θέσεις περιμέτρου κοιλίας ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης

Πίνακας 7. Εκατοστιαίες θέσεις μετωποϊνιακής διαμέτρου ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης

Ηλικία Εβδομάδα κύησης 5%

10%

25% 50% 75%

90% 95%

Ηλικία Εβδομάδα κύησης 5%

10%

25% 50% 75%

90% 95%

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

146,2 156,2 166,2 176,2 186,2 196,3 206,4 216,5 226,6 236,8 247,0 257,2 267,4 277,7 288,0 298,3 308,6

151,4 161,6 171,9 182,2 192,5 202,8 213,1 223,5 233,9 244,4 254,8 265,3 275,8 286,3 296,8 307,4 318,0

168,1 179,2 190,3 201,4 212,6 223,8 235,0 246,2 257,5 268,7 280,0 291,3 302,7 314,1 325,4 336,9 348,3

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

60,8 64,9 68,9 72,8 76,6 80,3 83,8 87,2 90,4 93,5 96,4 99,2 101,8 104,2 106,5 108,6 110,5

62,5 66,7 70,8 74,8 78,6 82,3 85,9 89,3 92,6 95,8 98,8 101,6 104,3 106,8 109,1 111,2 113,2

68,2 72,6 76,9 81,0 85,1 89,0 92,7 96,3 99,8 103,2 106,3 109,4 112,2 114,9 117,4 119,7 121,9

#

143,1 152,9 162,7 172,6 182,5 192,4 202,3 212,3 222,2 232,2 242,3 252,3 262,4 272,5 282,6 292,8 303,0

Εκατοστιαίες Θέσεις σε mm

157,2 167,7 178,2 188,8 199,4 210,0 220,7 231,3 242,0 252,8 263,5 274,3 285,1 295,9 306,7 317,6 328,5

162,9 173,8 184,6 195,5 206,4 217,3 228,2 239,2 250,2 261,2 272,2 283,3 294,3 305,4 316,6 327,7 338,9

171,3 182,5 193,8 205,0 216,4 227,7 239,1 250,4 261,8 273,3 284,7 296,2 307,7 319,2 330,8 342,4 354,0

Εκτίμηση ΕΘ περιμέτρου κοιλίας από το πολυωνυμικό μοντέλο Y=-58,34+10,01 x ηλικία+0,012 x ηλικία2-0, 0,000001 x ηλικία3, με βαθμό προσαρμογής R2=0,953.

59,7 63,8 67,8 71,7 75,4 79,0 82,5 85,9 89,1 92,1 95,0 97,7 100,3 102,7 104,9 107,0 108,8

Εκατοστιαίες Θέσεις σε mm

64,5 68,7 72,9 76,9 80,8 84,6 88,3 91,8 95,1 98,3 101,4 104,3 107,0 109,6 111,9 114,2 116,2

66,4 70,8 75,0 79,1 83,1 86,9 90,6 94,2 97,6 100,9 104,0 107,0 109,7 112,4 114,8 117,1 119,2

69,3 73,7 78,0 82,2 86,3 90,2 94,0 97,7 101,2 104,5 107,8 110,8 113,7 116,4 119,0 121,3 123,5

#

Εκτίμηση ΕΘ μετωποϊνιακής διαμέτρου από το πολυωνυμικό μοντέλο Y=-42,104+5,455 x ηλικία+0,000001 x ηλικία2-0,000860 x ηλικία3, με βαθμό προσαρμογής R2=0,958.

Παιδιατρική 2010;73:28-38

34

Μ. Λιναρδάκης και συν.

10%

25% 50% 75%

90% 95%

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

25,5 26,9 28,3 29,7 31,1 32,4 33,7 35,0 36,3 37,6 38,8 40,1 41,3 42,4 43,6 44,7 45,9

26,2 27,7 29,1 30,4 31,8 33,2 34,5 35,8 37,1 38,4 39,6 40,9 42,1 43,3 44,5 45,6 46,8

28,5 29,9 31,4 32,8 34,2 35,6 37,0 38,3 39,7 41,0 42,3 43,6 44,8 46,1 47,3 48,5 49,6

25,1 26,5 27,9 29,3 30,6 31,9 33,3 34,6 35,8 37,1 38,3 39,6 40,8 41,9 43,1 44,2 45,3

Εκατοστιαίες Θέσεις σε cm

27,0 28,4 29,9 31,3 32,6 34,0 35,4 36,7 38,0 39,3 40,6 41,8 43,0 44,3 45,4 46,6 47,7

27,8 29,2 30,7 32,1 33,5 34,8 36,2 37,6 38,9 40,2 41,5 42,7 44,0 45,2 46,4 47,6 48,7

28,9 30,4 31,8 33,2 34,7 36,1 37,4 38,8 40,1 41,5 42,8 44,1 45,3 46,6 47,8 49,0 50,2

#

Εκτίμηση ΕΘ μήκους από το πολυωνυμικό μοντέλο Y=5,144+1,58 x ηλικία+0,000001 x ηλικία2-0,000110 x ηλικία3, με βαθμό προσαρμογής R2=0,963.

Συζήτηση Η δημιουργία προτύπων εμβρυϊκής καρδιακής και σωματικής ανάπτυξης για κάθε χώρα είναι Πίνακας 9. Εκατοστιαίες θέσεις βάρους ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης Ηλικία Εβδομάδα κύησης 5% 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 #

Εκατοστιαίες Θέσεις σε g 10%

25%

50%

75%

90% 95%

267,5 284,0 311,4 341,8 372,3 399,6 416,1 337,9 359,7 396,0 436,4 476,7 513,0 534,9 415,6 442,9 488,1 538,3 588,6 633,8 661,0 501,0 533,6 587,7 647,9 708,1 762,2 794,7 594,3 632,3 695,3 765,4 835,4 898,4 936,4 695,8 739,1 811,0 891,0 971,0 1042,9 1086,2 805,6 854,3 935,1 1025,0 1114,9 1195,7 1244,4 924,2 978,2 1068,0 1167,8 1267,6 1357,3 1411,3 1051,7 1111,1 1209,7 1319,4 1429,1 1527,8 1587,2 1188,4 1253,2 1360,7 1480,4 1600,0 1707,5 1772,3 1334,6 1404,8 1521,2 1650,7 1780,2 1896,7 1966,8 1490,6 1566,1 1691,4 1830,9 1970,3 2095,6 2171,1 1656,5 1737,4 1871,7 2021,0 2170,3 2304,6 2385,5 1832,8 1919,0 2062,2 2221,4 2380,6 2523,8 2610,0 2019,5 2111,1 2263,2 2432,4 2601,5 2753,6 2845,2 2217,1 2314,1 2475,0 2654,1 2833,1 2994,1 3091,1 2425,7 2528,1 2697,9 2886,9 3075,9 3245,7 3348,1

Εκτίμηση ΕΘ βάρους από το πολυωνυμικό μοντέλο Y= -409,65+0,000001 x ηλικία+0,780 x ηλικία2+0,044 x ηλικία3, με βαθμό προσαρμογής R2=0,968.

Paediatriki 2010;73:28-38

360 95% 340 50% 320 5% 300 280 260 240 220 200 180 160 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Εβδομάδα κύησης

Εικόνα 4. Σχηματική αναπαράσταση 5ης, 50ής και 95ης εκατοστιαίας θέσης της περιμέτρου κεφαλής.

αναγκαία στην εκτίμηση και αξιολόγηση της μακροσωμίας και της υπολειπόμενης ή φυσιολογικής ανάπτυξης των εμβρύων (8,15), καθώς στις περισσότερες χώρες χρησιμοποιούνται στις υπερηχογραφικές εξετάσεις από τα διαγνωστικά κέντρα, ΕΘ σωματικής ανάπτυξης εμβρύων άλλων πληθυσμών ή εθνικοτήτων (6,16,17,21). Στην παρούσα μελέτη έγινε προσπάθεια δημιουργίας τέτοιων προτύπων, που αφορούν όμως την περιοχή της Κρήτης, από δεδομένα διαχρονικής παρακολούθησης. Η σχηματική σύγκριση της 50ής ΕΘ του εκτιμώμενου βάρους από τέσσερις σωματικούς δείκτες κατά Hadlock (20) με άλλες χώρες ή περιοχές, έδειξε χαμηλότερο βάρος σχεδόν στο σύνολο των συγκρίσιμων ηλικιών για τα έμβρυα της Κρήτης. Οι διαφορές αυτές οφείλονται ωστόσο, τόσο σε πληθυσμιακές, όσο και σε μεθοδολογικές διαφορές όπως ο τρόπος μετρήσεων, η εξειδίκευση και ο τεχνολογικός εξοπλισμός, που σε σημαντικό βαθμό καθορίζουν τη μεταβλητότητα, ετερογένεια, εγκυρότητα

Περίμετρος κοιλίας (mm)

Ηλικία Εβδομάδα κύησης 5%

Περίμετρος κεφαλής (mm)

Πίνακας 8. Εκατοστιαίες θέσεις μήκους ανά τρίμηνο και εβδομάδα κύησης

360 95% 340 50% 320 5% 300 280 260 240 220 200 180 160 140 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Εβδομάδα κύησης

Εικόνα 5. Σχηματική αναπαράσταση 5ης, 50ής και 95ης εκατοστιαίας θέσης της περιμέτρου κοιλίας.

35

75 95% 72 50% 69 5% 66 63 60 57 54 51 48 45 42 39 36 33 30 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Εβδομάδα κύησης

Μήκος (cm)

Μήκος μηριαίου οστού (mm)

Καμπύλες σωματομετρήσεων και καρδιακής συχνότητας εμβρύων της Κρήτης

51 95% 49 50% 47 45 5% 43 41 39 37 35 33 31 29 27 25 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Εβδομάδα κύησης

και αξιοπιστία των μετρήσεων των προτύπων ΕΘ σε όλες τις μελέτες (37). Σε πολλές από αυτές, η δημιουργία προτύπων στηρίζεται σε δεδομένα από μικρότερα ή μεγαλύτερα δείγματα και προερχόμενα από μετρήσεις τομής (cross sectional, prospective cross sectional) (7,17,22,24,25,27,36,38) ή διαχρονικής παρακολούθησης (longitudinal) (28-32,39-42), με μέτρηση από έναν ή περισσότερους μαιευτήρες-γυναικολόγους, με διαφορετική εξειδίκευση και εμπειρία, σε ένα ή περισσότερα διαγνωστικά κέντρα και με διαφορετικούς τύπους υπολογισμού του εκτιμώμενου βάρους (28,29,33). Επίσης δεν έχει αποσαφηνιστεί αν θα πρέπει μεθοδολογικά στη δημιουργία προτύπων εμβρυϊκής ανάπτυξης, να λαμβάνονται υπ’ όψιν κι άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη ή αν θα πρέπει τα πρότυπα να προέρχονται από ολόκληρο τον πληθυσμό (13). Για παράδειγμα, σε κάποιες μελέτες και σε αντίθεση με τις περισσότερες, οι ερευνητές προχωρούν στην εκτίμηση και υπολογισμό προτύπων

κατά φύλο (43,44). Ωστόσο, στην παρούσα μελέτη δεν βρέθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στο εκτιμώμενο βάρος των εμβρύων για όλες τις ηλικίες και με βάση την υπερηχογραφική εκτίμηση του φύλου (αγόρια: 1181 ± 730 g έναντι κορίτσια: 1150 ± 710 g, P-value=0,254, ανάλυση διακύμανσης). Παρόμοια, εκτός από τους Romano-Zelenka και συν. το 2005 (17), που αναφέρουν ότι δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ φύλου στο εκτιμώμενο βάρος, ήδη από το 1982, οι Ott and Doyle (45) ανέφεραν μη σημαντική διαφορά στο βάρος γέννησης των εμβρύων. Εξαίρεση της αυξητικής τάσης των σωματομετρήσεων με την αύξηση της ηλικίας, αποτελεί η μείωση των ΕΘ των καρδιακών παλμών. Μεγαλύτερες και λιγότερο ευρείες τιμές παρατηρούνται στην 11η εβδομάδα (5%: 155 και 95%: 176 παλμοί/λεπτό), ενώ μειώνονται την 37η (5%: 123 και 95%: 155 παλμοί/λεπτό). Ωστόσο, και ενώ δεν υπάρχει γενικότερη συμφωνία στα όρια, για έμβρυα 37ης - 42ης εβδομάδας

125 95% 120 50% 115 110 5% 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Εβδομάδα κύησης

3.500 95% 3.200 50% 2.900 2.600 5% 2.300 2.000 1.700 1.400 1.100 800 500 200 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Εβδομάδα κύησης

Εικόνα 7. Σχηματική αναπαράσταση 5ης, 50ής και 95ης εκατοστιαίας θέσης της μετωποϊνιακής διαμέτρου.

Βάρος (g)

Εικόνα 8. Σχηματική αναπαράσταση 5ης, 50ής και 95ης εκατοστιαίας θέσης του μήκους σώματος.

Μετωποϊνιακή διάμετρος (mm)

Εικόνα 6. Σχηματική αναπαράσταση 5ης, 50ής και 95ης εκατοστιαίας θέσης του μήκους μηριαίου οστού.

Εικόνα 9. Σχηματική αναπαράσταση 5ης, 50ής και 95ης εκατοστιαίας θέσης του βάρους σώματος. Παιδιατρική 2010;73:28-38

36 3.050 2.800 2.550 2.300 2.050 1.800 1.550 1.300 1.050 800 550 300

Κρήτη Γαλλία

Ευρώπη Ισραήλ

Κίνα ΗΠΑ

Ταξινόμηση εμβρύων σε ΕΘ βάρους κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο

45 40 35 30

Ταξινόμηση εμβρύων σε ΕΘ βάρους που εκτιμήθηκαν από την παρούσα μελέτη

25 20 15 10

21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Εβδομάδα κύησης

Εικόνα 10. Σχηματική αναπαράσταση της 50ής εκατοστιαίας θέσης του βάρους σώματος από διάφορες μελέτες και χώρες.

προτείνονται από τους Manassiev et al, οι 110 έως 160 παλμοί/λεπτό (46). Σε μελέτη των Stefos et al, την περίοδο 1992-95 στην περιοχή των Ιωαννίνων, και από 2.164 έμβρυα 6-8 εβδομάδων, εκτιμήθηκε ότι καρδιακοί παλμοί κάτω από 85 ανά λεπτό σχετίζονται με πολύ αυξημένο κίνδυνο θανάτου (47). Γενικότερα, όρια στις σωματομετρήσεις, κυρίως της περιμέτρου κοιλίας και του εκτιμώμενου βάρους αναφέρονται οι 10η και 90ή ΕΘ ή ακόμη και η 15η, ως όριο αυξημένου κινδύνου εμβρυϊκού θανάτου (8,13). Η ταξινόμηση όμως εμβρύων καθορίζεται κυρίως και από τη διαγνωστική ικανότητα και αξιοπιστία των μεθόδων που χρησιμοποιούνται. Για παράδειγμα, ο Degani, 2001 αναφέρει ότι η προβλεπτική ακρίβεια του βάρους γέννησης από τον τύπο Hadlock είναι ανάλογη του μεγέθους του εμβρύου και κυμαίνεται από ±10% έως ±20%. Οι Sherman et al, 1998 (10) αναφέρουν ως μέσο απόλυτο σφάλμα πρόβλεψης του πραγματικού βάρους γέννησης από την υπερηχογραφία ποσοστό μεταξύ 6 και 12%. Βασικό πλεονέκτημα της παρούσας μελέτης αποτελεί η διαχρονικότητα της παρακολούθησης των εγκύων και των εμβρύων (longitudinal data), το μεγάλο δείγμα μελέτης για την περιοχή της Κρήτης και η προγραμματισμένη επαναλαμβανόμενη υπερηχογραφική εξέτασή τους. Το τελευταίο, όμως, έχει ως συνέπεια σε κάποιες εβδομάδες κύησης να εμφανίζεται μικρότερη συχνότητα περιπτώσεων, φαινόμενο που παρατηρείται και σε άλλες διαχρονικές μελέτες (28,36,38,40,42). Ωστόσο, παρά την κατάρτιση, εμπειρία και εξειδίκευση του ακτινολόγου που ολοκλήρωσε τις υπερηχογραφικές εξετάσεις, δεν ήταν δυνατόν να ελεγχθεί η οποιασδήποτε μορφής μεταβλητότητα των δεδομένων. Σε αυτό προστίθεται το γεγονός ότι ο τοκετός που ακολούθησε έγινε σε διάφορες κλινικές της Κρήτης, με αποτέλεσμα να είναι άγνωστες άλλες σημαντικές πληροφορίες, όπως η τελική έκβαPaediatriki 2010;73:28-38

50

Βραζιλία Νορβηγία Ποσοστό εμβρύων (%)

Βάρος (g)

Μ. Λιναρδάκης και συν.

5 0 <5

6-10

11-25 26-50 51-75 76-90 Εκατοστιαίες Θέσεις βάρους

91-95

>95

Εικόνα 11. Σχηματική κατανομή του βάρους των εμβρύων της μελέτης σύμφωνα με: α) τις ΕΘ του υπερηχογραφικού ελέγχου (ΗΠΑ) και β) τις ΕΘ που εκτιμήθηκαν από την παρούσα μελέτη. # Έλεγχος περιθωριακής ομογένειας (p<0,001)

ση και το είδος του, η ακριβής ηλικία του (εβδομάδα) και κυρίως το ακριβές βάρος γέννησης των βρεφών. Άλλα άγνωστα στοιχεία είναι το κάπνισμα, οι διαιτητικές συνήθειες και η σωματική άσκηση της μητέρας στη διάρκεια της εγκυμοσύνης (48,49). Όμως σημαντικό μειονέκτημα αναγνωρίζεται ακόμη ότι δεν κατέστη δυνατή στην παρούσα φάση της μελέτης, η επεξεργασία πληροφοριών για παθολογικές κυήσεις που αφορούν την υπέρταση και τον σακχαρώδη διαβήτη στο τελευταίο τρίμηνο κύησης. Όλα όμως τα χαρακτηριστικά αυτά, σε συνδυασμό με τα δεδομένα της παρούσας εργασίας, αποτελούν αντικείμενο ιδιαίτερης μελλοντικής μελέτης. Παρόλα αυτά η μείωση της μεταβλητότητας (μείωση συστηματικού σφάλματος στις μετρήσεις) και η αύξηση της ακρίβειας στην εκτίμηση του εμβρυϊκού βάρους για κλινική κυρίως χρήση, καθορίζεται και από άλλους παράγοντες που μπορούν με τη σειρά τους να ελεγχθούν, όπως η αναβάθμιση της ποιότητας της εικόνας των υπερηχογραφικών εξοπλισμών, η μετρίαση των πολλαπλών μετρήσεων και ο προσεκτικός σχεδιασμός με τη βελτίωση των μεθόδων μέτρησης (34). Συμπερασματικά, η χρήση της υπερηχογραφίας στην κύηση είναι πολλαπλή, καθώς με έγκυρες μετρήσεις συμβάλλει στην παρακολούθηση και διάγνωση της ομαλής εξέλιξης των εμβρύων, ενημερώνονται με αξιοπιστία οι υποψήφιοι γονείς και συνεργεί στη μείωση της περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας (50). Η παρούσα μελέτη, παρά τις μεθοδολογικές αδυναμίες της, καταδεικνύει σε σημαντικό βαθμό για πρώτη φορά τη χαμηλότερη θέση εκτιμώμενου βάρους των εμβρύων της Κρήτης σε σχέση με άλλες χώρες και μελέτες, και αποτελεί βάση αναφοράς και

37

Καμπύλες σωματομετρήσεων και καρδιακής συχνότητας εμβρύων της Κρήτης

συμπλήρωσης δεδομένων στον σχεδιασμό για την κατασκευή εθνικών προτύπων εμβρυϊκής ανάπτυξης.

Βιβλιογραφία

1. Τζεβελέκης Φ, Τσολακίδης Δ. Υπερηχογραφική αξιολόγηση της ανάπτυξης του εμβρύου. Ελληνική Μαιευτική Γυναικολογία, 2005;17(2):172-178.

2. Αθανασίου Ε, Μαγγανάρης Ε. Η χρήση του υπερηχογραφήματος στον τοκετό. Ελληνική Μαιευτική Γυναικολογία, 2004;16(1):60-63.

3. Garmel SH, D'Alton ME. Fetal ultrasonography. West J Med 1993;159:273-285.

4. E conomides DL, Whitlow BJ, Braithwaite JM. Ultrasonography in the detection of fetal anomalies in early pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:516-523.

5. E conomides DL. Early pregnancy screening for fetal abnormalities Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:81-83.

6. Hadlock FP, Harrist RB, Martinez-Poyer J. In utero analysis of fetal growth: a sonographic weight standard. Radiology 1991;181(1):129-133.

7. Jung SI, Lee YH, Moon MH, Song MJ, Min JY, Kim JA, et al. Reference charts and equations of Korean fetal biometry.

Prenat Diagn 2007;27(6):545-551.

8. C oomarasamy A, Connock M, Thornton J, Khan KS. Accuracy of ultrasound biometry in the prediction of macrosomia: a systematic quantitative review. BJOG 2005;112(11):1461-1466.

9. Gardosi J. Fetal growth: towards an international standard.

Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;26(2):112-114.

10. Sherman DJ, Arieli S, Tovbin J, Siegel G, Caspi E, Bukovsky I. A comparison of clinical and ultrasonic estimation of fetal weight. Obstet Gynecol 1998;91(2):212-217.

11. Abramowicz JS. Prenatal exposure to ultrasound waves: is there a risk? Ultrasound Obstet Gynecol. 2007 Apr;29(4):363-367.

12. Newnham JP, Doherty DA, Kendall GE, Zubrick SR, Landau LL, Stanley FJ. Effects of repeated prenatal ultrasound examinations on childhood outcome up to 8 years of age: follow-up of a randomised controlled trial.

The Lancet 2004;364:2038-2044.

13. Maulik D. Fetal growth compromise: definitions, standards, and classification. Clin Obstet Gynec 2006;49(2):214-218.

14. Alexander GR, Himes JH, Kaufman RB, Mor J, Kogan M. A United States national reference for fetal growth. Obstet Gynecol 1996;87(2):163-168.

15. D egani S. Fetal biometry: clinical, pathological and technical considerations. Obstet Gynecol Sur v 2001;56(3):159-167.

16. Snijders RJ, Nicolaides KH. Fetal biometry at 14-40 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1994;4(1):34-48.

17. Romano-Zelekha O, Freedman L, Olmer L, Green MS, Shohat T; Israel Network for Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. Should fetal weight growth curves be population specific? Prenat Diagn 2005;25(8):709-714.

18. Hadlock FP, Deter RL, Harrist RB, Park SK. Fetal abdominal circumference as a predictor of menstrual age. Am J Roentgenol 1982;139:367-370.

19. Hadlock FP, Deter RL, Harrist RB, Park SK. Fetal femur length as a predictor of menstrual age: sonographically measured. Am J Roentgenol 1982;138:875-878.

20. Hadlock FP, Harrist RB, Sharman RS, Deter RL, Park SK. Estimation of fetal weight with the use of head, body, and

femur measurements – A prospective study. Am J Obstet Gynecol 1985;151:333-337.

21. Gardosi J. Ethnic differences in fetal growth. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;6:73-74.

22. Jacquemyn Y, Sys S, Verdonk P. Fetal biometry in different ethnic groups. Early Hum Dev 2000;57:1-13.

23. J ohnsen SL, Wilsgaard T, Rasmussen S, Sollien R, Kiserud T. Longitudinal reference charts for growth of the fetal head, abdomen and femur. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;127(2):172-185.

24. Salomon LJ, Bernard JP, Ville Y. Estimation of fetal weight: reference range at 20-36 weeks' gestation and comparison with actual birth-weight reference range. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;29(5):550-555.

25. C ecatti JG, Machado MR, dos Santos FF, Marussi EF. Curve of normal fetal weight values estimated by ultrasound according to gestation age. Cad Saude Publica 2000;16(4): 1083-1090.

26. M ongelli M, Biswas A. A fetal growth standard derived from multiple modalities. Early Hum Dev 2001;60(3): 171-177.

27. F igueras F, Torrents M, Muñoz A, Comas C, Antolín E, Echevarría M, et al. References intervals for fetal biometrical parameters. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 105(1):25-30.

28. Neufeld LM, Haas JD, Grajeda R, Martorell R. Ultrasound measurement of fetal size in rural Guatemala. Int J Gynaecol Obstet 2004;84(3):220-228.

29. A moa AB, Wapi J, Klufio CA. Longitudinal fetal biometry of normal pregnant Melanesian Papua New Guineans to construct standards of reference for Papua New Guinea.

PNG Med J 1993;36(3):219-227.

30. Vintzileos AM, Campbell WA, Neckles S, Pike CL, Nochimson DJ. The ultrasound femur length as a predictor of fetal length. Obstet Gynecol 1984; 64(6):779-782.

31. Hadlock FP, Deter RL, Roecker E, Harrist RB, Park SK. Relation of fetal femur length to neonatal crown-heel length. J Ultrasound Med 1984;3(1):1-3.

32. Ott W. Fetal Femur Length, Neonatal Crown-Heel Length, and Screening for Intrauterine Growth Retardation. Obstet Gynecol 1985;65(4):460-464.

33. Mirghani HM, Weerasinghe S, Ezimokhai M, Smith JR. Ultrasonic estimation of fetal weight at term: an evaluation of eight formulae. J Obstet Gynaecol Res 2005;31(5):409-413.

34. Altman DG, Chitty LS. New charts for ultrasound dating of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10(3):174-191.

35. Royston P, Wright EM. How to construct 'normal ranges' for fetal variables. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;11(1):30-38.

36. Paladini D, Rustico M, Viora E, Giani U, Bruzzese D, Campogrande M, et al. Fetal size charts for the Italian population.

Normative curves of head, abdomen and long bones.

Prenat Diagn 2005;25(6):456-464.

37. Dudley NJ. A systematic review of the ultrasound estimation of fetal weight. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25: 80-89.

38. L essoway VA, Schulzer M, Wittmann BK, Gagnon FA, Wilson RD. Ultrasound fetal biometry charts for a North American Caucasian population. J Clin Ultrasound 1998; 26(9):433-453.

39. Johnsen SL, Rasmussen S, Wilsgaard T, Sollien R, Kiserud T. Longitudinal reference ranges for estimated fetal weight.

Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85(3):286-297. Παιδιατρική 2010;73:28-38

38

Μ. Λιναρδάκης και συν.

40. Owen P, Donnet ML, Ogston SA, Christie AD, Howie PW, Patel NB. Standards for ultrasound fetal growth velocity.

Br J Obstet Gynaecol 1996;103(1):60-69.

41. Royston P, Altman DG. Design and analysis of longitudinal studies of fetal size. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;6(5): 307-312.

42. Schluter PJ, Pritchard G, Gill MA. Using ultrasonic fetal size measurements to estimate gestational age in Brisbane, Australia. Australas Radiol 2007;51(1):46-52.

43. Alexander G, Kogan M, Himes J. 1994-1996 U.S. Singleton birth weight percentiles for gestational age by race, Hispanic Origin, and gender. Matern Child Health J 1999; 3(4):225-231.

44. S chwärzler P, Bland JM, Holden D, Campbell S, Ville Y. Sex-specific antenatal reference growth charts for uncomplicated singleton pregnancies at 15-40 weeks of gestation.Ultrasound Obstet Gynecol 2004;23(1):3.

45. Ott W, Doyle S. Normal ultrasonic fetal weight curve.

Obstet Gynecol 1982; 59:603-606.

46. M anassiev N, Abusheika N, Victor-Olagundoye V, Johnstone M. What is the normal heart rate of a term fetus? J Obstet Gynaecol 1998;18(5):442-444.

47. Stefos TI, Lolis DE, Sotiriadis AJ, Ziakas GV. Embryonic heart rate in early pregnancy. J Clin Ultrasound. 1998; 26(1):33-36.

48. Mongelli M, Gardosi J. Fetal growth. Curr Opin Obstet Gynecol. 2000;12(2):111-115.

49. P ang MW, Leung TN, Sahota DS, Lau TK, Chang AM. Customizing fetal biometric charts. Ultrasound Obstet Gynec 2003;22(3):271-276.

50. Kierans WJ, Joseph KS, Luo ZC, Platt R, Wilkins R, Kramer MS. Does one size fit all? The case for ethnic-specific standards of fetal growth. BMC Pregnancy Childbirth 2008;8:1.

Απαντήσεις Quiz για τo άρθρο «Η επίδραση της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας στο µυοσκελετικό σύστηµα»: 1. Στη ΝΙΑ η διαταραχή της αύξησης οφείλεται: (Ι) σωστό, (ΙΙ) σωστό, (ΙΙΙ) σωστό, (IV) σωστό, (V) λάθος 2. Η επίδραση των ΓΚ στην αύξηση: (Ι) σωστό, (ΙΙ) σωστό, (ΙΙΙ) σωστό, (IV) λάθος, (V) λάθος 3. Η απώλεια ΟΜ στην ΝΙΑ και η ανάπτυξη οστεοπόρωσης σχετίζεται με: (Ι) λάθος, (ΙΙ) λάθος, (ΙΙΙ) σωστό, (IV) λάθος, (V) σωστό 4. Η οστεοπόρωση στη ΝΙΑ σχετίζεται με: (Ι) σωστό, (ΙΙ) λάθος, (ΙΙΙ) σωστό, (IV) λάθος, (V) λάθος 5. Η επίδραση των ΓΚ στην ΟΜ: (Ι) σωστό, (ΙΙ) σωστό, (ΙΙΙ) λάθος, (IV) σωστό, (V) σωστό 6. Αντιμετώπιση της απώλειας της ΟΜ στη ΝΙΑ: (Ι) λάθος, (ΙΙ) σωστό, (ΙΙΙ) λάθος, (IV) σωστό, (V) λάθος Paediatriki 2010;73:28-38

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ORIGINAL ARTICLE

39

Πρωτότυπη εφαρμογή ερωτηματολογίου επιτήρησης σεξουαλικής συμπεριφοράς σε μαθητικό πληθυσμό Λυκείων του νομού Θεσσαλονίκης Μ. Πατσεάδου1, Δ. Γ. Γουλής2, Μ. Αρβανιτίδου - Βαγιωνά3, Α. Γαλλή - Τσινοπούλου4 Περίληψη Εισαγωγή: Η ανάπτυξη υγιούς σεξουαλικής ζωής είναι μέρος της σωματικής και συναισθηματικής ανάπτυξης των εφήβων. Σκοπός της εργασίας ήταν η καταγραφή παραμέτρων της σεξουαλικής συμπεριφοράς μαθητικού πληθυσμού λυκείων του νομού Θεσσαλονίκης και η διερεύνηση της επίδρασης ποικίλλων παραγόντων στην έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας.

Υλικό και μέθοδοι: Ερωτηματολόγιο του Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Ασθενειών των ΗΠΑ, μεταφρασμένο και σταθμισμένο στα ελληνικά δεδομένα, διανεμήθηκε σε μαθητές αντιπροσωπευτικού δείγματος από 11 λύκεια του νομού Θεσσαλονίκης (7 δημόσια, 2 ιδιωτικά, 2 επαγγελματικά). Σύνολο 523 μαθητών που φοιτούσαν στην Α΄, Β΄, και Γ΄ λυκείου συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο, το οποίο περιλάμβανε γενικά στοιχεία καθώς και μια σειρά ερωτήσεων με αντικείμενο τη σεξουαλική συμπεριφορά των εφήβων. Υπολογίστηκαν οι συχνότητες καταγραφής σεξουαλικών συμπεριφορών και χρησιμοποιήθηκαν πολυπαραγοντικά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης προκειμένου να αξιολογηθούν μεταβλητές ελέγχου της έναρξης των σεξουαλικών επαφών.

1Π ρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία», Ιατρική Σχολή, ΑΠΘ 2Μ ονάδα Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Α΄ ΜαιευτικήΓυναικολογική Κλινική, ΑΠΘ 3 Ε ργαστήριο Υγιεινής, Ιατρική Σχολή, ΑΠΘ 4Δ ΄ Παιδιατρική Κλινική, ΑΠΘ Αλληλογραφία: Μαγδαληνή Πατσεάδου mpats82@gmail.com Υψηλάντου 3, Τριανδρία 55337, Θεσσαλονίκη

Αποτελέσματα: Έναρξη σεξουαλικών επαφών δήλωσε το 48% των εφήβων. Οι μισοί σχεδόν από τους σεξουαλικά δραστήριους εφήβους δήλωσαν έναρξη της σεξουαλικής τους δραστηριότητας μέχρι την ηλικία των 15 ετών. Οι σεξουαλικά δραστήριοι μαθητές απάντησαν σε ποσοστό 76% ότι χρησιμοποίησαν προφυλακτικό την τελευταία φορά που είχαν σεξουαλική επαφή ενώ το 21% απάντησε ότι δεν χρησιμοποίησε καμία αντισυλληπτική μέθοδο. Συνυπολογίζοντας την επίδραση άλλων παραγόντων βρέθηκε ότι η έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας των εφήβων επηρεάζεται ανεξάρτητα από το φύλο, την ηλικία, τον τύπο του λυκείου και το κάπνισμα. Τα αγόρια, οι έφηβοι που φοιτούσαν σε επαγγελματικό λύκειο και οι μαθητές που κάπνιζαν είχαν σημαντικά μεγαλύτερη πιθανότητα να έχουν σεξουαλική δραστηριότητα.

Συμπεράσματα: Συμπεραίνεται η ανάγκη τακτικής καταγραφής των σεξουαλικών συμπεριφορών των μαθητών καθώς επίσης σχεδιασμού και εφαρμογής ειδικών προγραμμάτων σεξουαλικής διαπαιδαγώγησης των νέων.

Λέξεις κλειδιά: Σεξουαλική συμπεριφορά, μαθητές, λύκεια, νομός Θεσσαλονίκης.

Innovative implementation of a questionnaire on the surveillance of the sexual behaviour of senior high school pupils in the prefecture of Thessaloniki M. Patseadou1, D.G. Goulis2, M. Arvanitidou - Vayona3, A. Galli - Tsinopoulou4 Abstract Background: The development of a healthy sexual life is an integral part of the physical and emotional development of adolescents. The aim of this study was to record various parameters of the sexual behaviour of pupils attending senior high schools (lyceums) in the prefecture of Thessaloniki and to investigate factors associated with the onset of sexual activity.

Methods: A questionnaire for adolescents, developed by the Centers of Disease Control and Prevention (CDC, USA) and adapted to national priorities and characteristics, was distributed to students from a representative sample of 11 senior high schools in the prefecture of Thessaloniki (7 public, 2 private and 2 vocational schools). A total of 523 pupils attending the 1st, 2nd and 3rd grades completed the questionnaire, which covered general information as well as a series of questions concerning sexual behaviour. Frequencies of certain sexual behaviours were estimated and multivariate logistic regression models were used in order to evaluate correlates of the onset of sexual activity.

Results: Onset of sexual activity was reported by 48% of the adolescents in the sample. About one half of

1 Programme of Postgraduate Studies “Medical Research Methodology”, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki 2 Unit of Reproductive Endocrinology, Aristotle University of Thessaloniki 3 Department of Hygiene, Medical School, Aristotle University of Thessaloniki 4 4th Department of Paediatrics, Aristotle University of Thessaloniki Correspondence: Magdalini Patseadou mpats82@gmail.com 3, Ypsilantou St., 553 37, Thessaloniki, Greece

the sexually active adolescents reported that they had started having sex by the age of 15 years. Seventysix percent of the sexually active pupils responded that they had used a condom the last time they had a *Η παρούσα εργασία έλαβε το βραβείο Κοινωνικής Παιδιατρικής στο 47ο Παιδιατρικό Συνέδριο, Χανιά, 2009. Παιδιατρική 2010;73:39-46

40

Μ. Πατσεάδου και συν.

sexual intercourse, whereas 21% stated that they used no contraceptive method at all. Taking into consideration the effect of other factors, it was found that the onset of sexual activity is associated with gender, age, type of school and smoking: Boys, pupils attending vocational high schools and smokers had a significantly higher likelihood of having started having sexual intercourse at the time of completion of the questionnaire.

Conclusions: The regular registration of the sexual behaviour of high school pupils is vital for the planning and implementation of special sex educational programmes for adolescents.

Key words: Sexual behaviour, high school, adolescents, prefecture of Thessaloniki.

Εισαγωγή Η ανάπτυξη υγιούς σεξουαλικότητας είναι μέρος της σωματικής και συναισθηματικής ανάπτυξης του εφήβου (1). Στις σύγχρονες κοινωνίες οι σεξουαλικές συμπεριφορές που αναπτύσσουν οι νέοι είναι πολλές φορές επικίνδυνες και σχετίζονται με βασικές αιτίες νοσηρότητας και διαταραχών της αναπαραγωγικής και ψυχοκοινωνικής υγείας, όπως είναι για παράδειγμα τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα και οι ανεπιθύμητες εγκυμοσύνες (1-4). Το θέμα της επιτήρησης της σεξουαλικής υγείας κατά την εφηβική ηλικία έχει ιδιαίτερο κοινωνικό βάρος όχι μόνο για τους σημερινούς εφήβους και τις οικογένειές τους, αλλά και για την υγεία των ενηλίκων του μέλλοντος. Η εγρήγορση όλων όσοι ασχολούνται με τους εφήβους (γονείς, εκπαιδευτικοί, επαγγελματίες υγείας) είναι βασική, δεδομένου ότι η πολύτιμη αυτή ηλικιακή ομάδα ολοένα και συρρικνώνεται λόγω της υπογεννητικότητας και της γήρανσης του πληθυσμού (5). Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (69), το Ηνωμένο Βασίλειο (10, 11), τη Σουηδία (12,13) και την Αυστραλία (14,15) έχουν διενεργηθεί πληθυσμιακές μελέτες που είτε εστιάζουν στις σεξουαλικές συμπεριφορές νέων ηλικίας 16-19 ετών είτε τις συμπεριλαμβάνουν. Οι μελέτες αυτές επαναλαμβάνονται τακτικά και έτσι είναι δυνατή η εξαγωγή διαφόρων συμπερασμάτων σχετικά με τις αλλαγές που έχουν συμβεί με την πάροδο των ετών (16). Στην Ελλάδα δεν είναι εύκολη η αποτύπωση της πραγματικότητας και της συχνότητας των συμπεριφορών που σχετίζονται με την αναπαραγωγική υγεία, καθώς οι πηγές στατιστικών στοιχείων για την κατάσταση στη χώρα μας είναι ελλιπείς και όχι συντονισμένες και ομοιόμορφες. Ταυτόχρονα, οι περισσότεροι μελετητές μελετούν τις στάσεις που έχουν οι ενήλικες σε ζητήματα της αναπαραγωγικής και σεξουαλικής τους υγείας (17-22) με αποτέλεσμα να μην υφίσταται μια ερευνητική διαδικασία εκτίμησης και αξιολόPaediatriki 2010;73:39-46

γησης κύριων συμπεριφορών των εφήβων σε θέματα υγείας. Βασικός σκοπός της παρούσας έρευνας ήταν η ποιοτική και ποσοτική διερεύνηση και καταγραφή των σεξουαλικών συμπεριφορών (έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας, ηλικία έναρξης σεξουαλικών εμπειριών, αριθμός ερωτικών συντρόφων, χρήση προφυλακτικού, εφαρμογή αντισυλληπτικών μεθόδων) των μαθητών ηλικίας 15-18 ετών, που φοιτούν στην Α΄, Β΄ και Γ΄ Λυκείου των δημόσιων και ιδιωτικών σχολείων του νομού Θεσσαλονίκης. Παράλληλα, επιμέρους στόχο της έρευνας αποτέλεσε η διερεύνηση της επίδρασης διαφόρων παραγόντων στην έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας των εφήβων, όπως για παράδειγμα δημογραφικών παραγόντων και άλλων συμπεριφορών υψηλού κινδύνου (κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ κ.λπ.).

Υλικό και μέθοδοι Πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσε το σύνολο των μαθητών και μαθητριών που φοιτούν στις τρεις τάξεις (Α΄, Β΄, Γ΄ Τάξη) των λυκείων σχολείων του νομού Θεσσαλονίκης. Ως δειγματοληπτικό πλαίσιο ορίστηκε το σύνολο των λυκείων σχολείων του νομού Θεσσαλονίκης και ως δειγματοληπτικές μονάδες τα λύκεια σχολεία. Ύστερα από επικοινωνία με την Περιφερειακή Διεύθυνση Δευτεροβάθμιας Εκπαίδευσης Κεντρικής Μακεδονίας έγινε καταγραφή όλων των λυκείων σχολείων που υπάγονται στον νομό Θεσσαλονίκης (τόσο της πόλης, όσο και των γύρω κωμοπόλεων και χωριών, μέσα στα όρια του νομού). Έπειτα, ο πληθυσμός διαιρέθηκε σε διάφορα στρώματα - υποομάδες λαμβάνοντας υπόψη ότι συγκεκριμένοι παράγοντες (περιοχή Θεσσαλονίκης, κοινωνικο-οικονομικό και μορφωτικό επίπεδο) θα επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Αρχικά έγινε διαστρωμάτωση των σχολείων κατά περιοχή, σε σχολεία Ανατολικής και Δυτικής Θεσσαλονίκης. Σε δεύτερο επίπεδο έγινε διαστρωμάτωση των σχολείων σε γενικά και επαγγελματικά (ΕΠΑΛ) λύκεια. Η διαδικασία αυτή ακολουθήθηκε και για τους δύο τομείς, ανατολικό και δυτικό. Σε τρίτο επίπεδο έγινε διαστρωμάτωση των γενικών λυκείων σε δημόσια και ιδιωτικά. Τέλος, έγινε διαστρωμάτωση των δημόσιων σχολείων σε λύκεια του αστικού κέντρου και λύκεια της περιφέρειας της Θεσσαλονίκης

41

Σεξουαλική συμπεριφορά μαθητών

(των προαστίων) με βάση την ταξινόμηση των σχολείων σε διαφορετικά γραφεία δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης. Μετά τη διαστρωμάτωση που έγινε, ορίστηκε ως επαρκές δείγμα ο αριθμός των 11 λυκείων σχολείων. Με τη βοήθεια ενός υπολογιστικού μοντέλου τυχαίων αριθμών του στατιστικού προγράμματος SPSS, επιλέχτηκαν τυχαία σχολεία μέσα από κάθε στρώμα που δημιουργήθηκε. Η επιλογή των σχολείων από κάθε στρώμα, έγινε με ποσοστό ανάλογο της συνεισφοράς του εκάστοτε στρώματος ως προς τον συνολικό πληθυσμό, ώστε να επιτευχθεί η μεγαλύτερη δυνατή αντιπροσωπευτικότητα. Προκειμένου να μην είναι το δείγμα τεράστιο και δύσκολο στην επεξεργασία, αλλά ταυτόχρονα να είναι σαφώς επαρκές για κάθε ένα από τα σχολεία που θα συμμετείχαν στην έρευνα, επιλέχτηκε τυχαία ένα τμήμα από κάθε τάξη λυκείου (Α΄, Β΄, Γ΄ Λυκείου). Ως κριτήριο συμμετοχής στην έρευνα ορίστηκε η φοίτηση στα τμήματα Α΄, Β΄, Γ΄ τάξεων λυκείου των σχολείων τα οποία επιλέχτηκαν να συμμετέχουν στη μελέτη. Από την έρευνα αποκλείστηκαν οι μαθητές των οποίων οι γονείς αρνήθηκαν να συμπληρώσουν την ειδική αίτηση/φόρμα συγκατάθεσης στη μελέτη και οι μαθητές που απουσίαζαν από το σχολείο την ημέρα της έρευνας. Προσκλήσεις για συμμετοχή στη μελέτη έγιναν μέσω τηλεφωνικής επικοινωνίας με τους διευθυντές όλων των λυκείων σχολείων του νομού Θεσσαλονίκης που επιλέχτηκαν να αποτελούν το δείγμα. Σε μια πρώτη συνάντηση με τους αρμόδιους διευθυντές των σχολείων έγινε λεπτομερής ενημέρωση σχετικά με τον σκοπό και τη σημασία της μελέτης. Σημειώθηκε ότι δεν θα υπάρξει χρηματικό ποσό ως ανταμοιβή για τη συμμετοχή στην έρευνα, ούτε στους καθηγητές ούτε στους μαθητές. Έπειτα, δόθηκε επιστολή στους γονείς/κηδεμόνες των μαθητών, η οποία τους ενημέρωνε σχετικά με το περιεχόμενο της έρευνας, συνοδευόμενη από ειδικό έντυπο της ερευνητικής ομάδας για γραπτή συγκατάθεση των γονέων. Μία εβδομάδα αργότερα έγινε για δεύτερη φορά επίσκεψη στα σχολεία με σκοπό τη διανομή των ερωτηματολογίων. Ύστερα από συνεννόηση με τους υπεύθυνους διδάσκοντες καθηγητές μοιράστηκε ανώνυμο ερωτηματολόγιο στους μαθητές των τμημάτων που αποτελούσαν το δείγμα κατά τη διάρκεια μίας διδακτικής ώρας εντός του ωρολογίου προγράμματος. Το ερωτηματολόγιο συμπληρώθηκε μέσα στην εκπαιδευτική αίθουσα με παρόντα τον υπεύθυνο καθηγητή και μέλος της ερευνητικής ομάδας. Η ανωνυμία και η προστασία των προσωπικών δεδομένων διασφαλίστηκαν πλήρως, καθώς το ερωτηματολόγιο που κλήθηκαν να συμπληρώσουν οι μαθητές ήταν ανώνυμο. Παράλληλα, για την περαιτέρω διασφάλιση της προστασίας των μαθητών, ώστε οι απαντήσεις που αυτοί έδωσαν να είναι ειλικρινείς και να αποτυπώνουν τις πραγματικές τους αντιλήψεις, τα απαντημένα ερωτηματολόγια τοποθετήθηκαν σε σφραγισμένο φάκελο μέσα στην αίθουσα μπροστά στους μαθητές και παρέμειναν εσώκλειστα μέχρι την επεξεργασία τους. Ως ερευνητικό εργαλείο χρησιμοποιήθηκε το ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιεί το Κέντρο Ελέγχου Ασθενειών και Πρόληψης (Center for Disease Control and Prevention – CDC) της Αμερικής για την ανάπτυξη συστήματος επιτήρησης συμπεριφορών κινδύνου των νέων (Youth Risk Behaviour Surveillance System – YRBSS) (6). Το ερωτηματολόγιο που χρησιμοποιήθηκε στην έρευνα αποτελεί τη μεταφρασμένη στα ελληνικά και προσαρμοσμένη στα ελληνικά χαρακτηριστικά έκδοση του ερωτηματολογίου (έκδοση 2003). Η μετάφραση και η στάθμιση του ερωτηματολογίου έγινε από ερευ-

νητική ομάδα της Εθνικής Σχολής Δημόσιας Υγείας (23). Αναλυτικότερα, οι ερωτήσεις στις οποίες κλήθηκαν να απαντήσουν οι νεαροί μαθητές χωρίζονται ουσιαστικά σε δώδεκα μεγάλες ενότητες. Στην πρώτη ενότητα, οι ερωτήσεις περιλαμβάνουν διάφορα γενικά στοιχεία για τον κάθε συμμετέχοντα (ηλικία, φύλο, τάξη φοίτησης στο σχολείο, χώρα καταγωγής των συμμετεχόντων και των γονέων τους, κατοικία, μόρφωση γονέων, επάγγελμα γονέων κ.λπ.). Έπειτα, ακολουθούν 11 θεματικές ενότητες που πραγματεύονται βασικές συμπεριφορές κινδύνου. Στην παρούσα έρευνα συλλέχτηκαν τα δεδομένα που προέκυψαν από τη θεματική ενότητα που πραγματεύεται τη σεξουαλική συμπεριφορά. Πριν από την έναρξη συλλογής των δεδομένων, όλες οι διαδικασίες που περιλαμβάνονται στη διενέργεια της έρευνας πήραν έγκριση από το Υπουργείο Παιδείας και Θρησκευμάτων (Διεύθυνση Σπουδών Δευτεροβάθμιας Εκπαίδευσης, Τμήμα Α΄, αριθμός πρωτοκόλλου: 30108/Γ2, 7-3-2008), κατόπιν θετικής εισηγήσεως του Παιδαγωγικού Ινστιτούτου. Για τη στατιστική ανάλυση και την επεξεργασία των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Αρχικά υπολογίστηκαν τα περιγραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος. Για τις ποσοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν μέτρα κεντρικής τάσης (μέση τιμή, διάμεσος) και μέτρα διασποράς (τυπική απόκλιση, εύρος τιμών), ενώ για τις ποιοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν οι συχνότητες εκφρασμένες σε απόλυτη τιμή και ποσοστό %. Για τις συσχετίσεις κατηγορικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία χ2 (Pearson chi-square) με αποδεκτό επίπεδο σημαντικότητας το 5% (p-value <0,05). Η μέθοδος της λογαριθμιστικής παλινδρόμησης (logistic regression) χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση των λόγων αναλογίας (odds ratio) των κατηγορικών μεταβλητών προκειμένου να διερευνηθεί η επίδραση πληθώρας μεταβλητών στη σεξουαλική δραστηριότητα. Οι παράγοντες (ανεξάρτητες μεταβλητές) που λήφθηκαν υπόψη ήταν οι εξής: φύλο, ηλικία, τάξη φοίτησης στο σχολείο, τύπος σχολείου φοίτησης, περιοχή σχολείου, χώρα γέννησης παιδιού και γονέων, μορφωτικό επίπεδο γονέων, επάγγελμα γονέων, κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ και ενημέρωση για το AIDS. Υπολογίστηκαν, τόσο μονοπαραγοντικά, όσο και πολυπαραγοντικά μοντέλα πρόβλεψης της σεξουαλικής δραστηριότητας. Ως αποδεκτό επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε το 10% (p-value <0,1), ενώ υπολογίστηκαν και τα διαστήματα εμπιστοσύνης (confidence intervals) στο 95%.

Αποτελέσματα Το συνολικό δείγμα της μελέτης απαριθμούσε 523 άτομα. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων παιδιών ήταν 16,82 έτη. Συνολικά, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος της μελέτης αποτυπώνονται στον Πίνακα 1. Όσον αφορά τη σεξουαλική συμπεριφορά των εφήβων μαθητών και μαθητριών, καταγράφηκαν οι εξής συχνότητες: σε σύνολο 515 μαθητών, οι 247 (48,0%) απάντησαν ότι είχαν ξεκινήσει σεξουαλική δραστηριότητα και οι 268 (52,0%) απάντησαν ότι δεν είχαν σεξουαλική εμπειρία. Σχετικά με την ηλικία έναρξης της πρώτης σεξουαλικής επαφής, τα περισσότερα παιδιά, 82 από το σύνολο 246 σεξουαλικά δραστήριων (33,3%), ξεκίνησαν τις σεξουαλικές Παιδιατρική 2010;73:39-46

42

Μ. Πατσεάδου και συν.

Πίνακας 1. Δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος Συχνότητα Ποσοστό (n) (%)

Φύλο (Ν=523) κορίτσια 294 αγόρια 228

56,3 43,7

Ηλικία (Ν=520) 15 ετών 30 16 ετών 174 17 ετών 212 18 ετών 82 19 ετών 12 20 ετών 5 21 ετών 5

5,7 33,3 40,5 15,7 2,3 1,0 1,0

Τάξη φοίτησης (Ν=523) Α΄ Λυκείου 189 Β΄ Λυκείου 198 Γ΄ Λυκείου 136

36,1 37,9 26,0

Περιοχή σχολείου (Ν=522) Ανατολική Θεσσαλονίκη 268 Δυτική Θεσσαλονίκη 254

51,2 48,7

Τύπος σχολείου (Ν=522) Γενικό δημόσιο λύκειο 357 Γενικό ιδιωτικό λύκειο 76 Επαγγελματικό δημόσιο λύκειο 89

68,4 14,6 17,0

Χώρα γέννησης (Ν=516) Ελλάδα 422 Άλλη 94

81,8 18,2

Μόρφωση πατέρα (Ν=499) Δημοτικό 35 Γυμνάσιο-Λύκειο-Τεχνική σχολή 217 ΤΕΙ 109 ΑΕΙ 138

7,0 43,5 21,8 27,7

Μόρφωση μητέρας (Ν=503) Δημοτικό 30 Γυμνάσιο-Λύκειο-Τεχνική σχολή 231 ΤΕΙ 82 ΑΕΙ 160

6,0 45,9 16,3 31,8

Επάγγελμα πατέρα (Ν=499) Επιστήμονας-ΔιευθυντήςΕπαγγελματίας 234 Υπάλληλος, μη χειρώνακτας 170 Χειρώνακτας (αγρότης, εργάτης) 52 Άλλο (συνταξιούχος, οικιακά, άνεργος κ.λπ.)

43

46,9 34,1 10,4

Επάγγελμα μητέρας (Ν=505) Επιστήμονας-ΔιευθυντήςΕπαγγελματίας 114 Υπάλληλος, μη χειρώνακτας 184 Χειρώνακτας (εργάτης) 10 Άλλο (συνταξιούχος, οικιακά, άνεργη κ.λπ.)

197

22,6 36,4 2,0

8,6

39,0

εμπειρίες στην ηλικία των 16 ετών (Εικόνα 1). Από τους μαθητές που είχαν σεξουαλικές επαφές, σχεδόν το 50% (49,2%) απάντησε ότι είχε ξεκινήσει τη σεξουαλική δραστηριότητα έως την ηλικία των 15 Paediatriki 2010;73:39-46

Ποσοστό (%)

Χαρακτηριστικά

40 30,89%

30 20

33,33%

18,29% 13,41%

10 2,85% 1,22% 0

<14 15 16 17 18 19 Ηλικία έναρξης σεξουαλικής δραστηριότητας

Εικόνα 1. Κατανομή των σεξουαλικά δραστήριων μαθητών κατά ηλικία έναρξης των σεξουαλικών επαφών.

ετών (Πίνακας 2). Από αυτούς που είχαν ξεκινήσει σεξουαλική δραστηριότητα, οι περισσότεροι (n=92, 37,2%) είχαν ένα σεξουαλικό σύντροφο μέχρι τώρα στη ζωή τους (Πίνακας 3). Αξιοσημείωτο, επίσης, ποσοστό σεξουαλικά έμπειρων μαθητών (n=37, 15%) ανέφεραν ότι είχαν περισσότερους από 6 ερωτικούς συντρόφους. Όσον αφορά τη χρήση προφυλακτικού, 184 σεξουαλικά δραστήριοι έφηβοι (76%) απάντησαν ότι χρησιμοποίησαν προφυλακτικό την τελευταία φορά που έκαναν σεξ. Σχετικά με την εφαρμογή αντισυλληπτικής μεθόδου κατά την τελευταία σεξουαλική επαφή, 21% των σεξουαλικά δραστήριων μαθητών απάντησαν ότι δεν χρησιμοποίησαν κάποια μέθοδο αντισύλληψης, 71,6% χρησιμοποίησαν ανδρικό προφυλακτικό, ενώ πολύ μικρότερα ήταν τα ποσοστά για τις άλλες αντισυλληπτικές μεθόδους (Πίνακας 4). Σχετικά με την κατανομή της σεξουαλικής δραστηριότητας κατά φύλο (αγόρια-κορίτσια), περισσότερα αγόρια ανέφεραν έναρξη σεξουαλικών επαφών συγκριτικά με τα κορίτσια. Από τα 290 κορίτσια τα 110 (37,9%) και από τα 224 αγόρια τα 136 (60,7%) είχαν ξεκινήσει σεξουαλική δραστηριότητα. Η σχέση Πίνακας 2. Κατανομή των σεξουαλικά δραστήριων μαθητών του δείγματος σύμφωνα με την ηλικία έναρξης σεξουαλικής δραστηριότητας Ηλικία έναρξης Συχνότητα Ποσοστό Αθροιστικό επαφών (n) (%) ποσοστό

(%) <14 ετών 15 ετών 16 ετών 17 ετών 18 ετών 19 ετών Σύνολο

45 76 82 33 7 3 246

18,3 30,9 33,3 13,4 2,8 1,2 100,0

18,3 49,2 82,5 95,9 98,8 100,0

43

Σεξουαλική συμπεριφορά μαθητών

Πίνακας 3. Κατανομή των σεξουαλικά δραστήριων μαθητών σύμφωνα με τον συνολικό αριθμό των σεξουαλικών τους συντρόφων Αριθμός σεξουαλικών συντρόφων 1 σύντροφος 2 σύντροφοι 3 σύντροφοι 4 σύντροφοι 5 σύντροφοι ≥6 σύντροφοι Σύνολο

Συχνότητα (n)

Ποσοστό (%)

92 47 36 23 12 37 247

37,2 19,0 14,6 9,3 4,9 15,0 100,0

αυτή ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,001) (Πίνακας 5). Όσον αφορά τη συσχέτιση της σεξουαλικής δραστηριότητας με τη συνήθεια του καπνίσματος στους μαθητές, βρέθηκε ότι μεγαλύτερο ποσοστό των μαθητών που καπνίζουν (61,3%) έχουν σεξουαλική εμπειρία σε σύγκριση με τους μαθητές που δεν καπνίζουν (23,5%). Η σχέση αυτή ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,001) (Πίνακας 6). Τέλος, βρέθηκε ότι μεγαλύτερο ποσοστό των μαθητών που πίνουν αλκοόλ (48,7%%) έχουν σεξουαλική εμπειρία σε σύγκριση με τους μαθητές που δεν έχουν πιει (34,8%). Η σχέση αυτή, όμως, δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,193). Στον έλεγχο των παραμέτρων που επηρεάζουν την πιθανότητα να ξεκινήσει ένα παιδί να έχει σεξουαλικές επαφές (Πίνακας 7) διερευνήθηκε αρχικά η επίδραση καθένα παράγοντα ξεχωριστά (μονοπαραγοντικό μοντέλο). Στατιστικά σημαντικές βρέθηκαν οι εξής μεταβλητές: φύλο, ηλικία, τάξη φοίτησης, τύπος σχολείου, μόρφωση πατέρα και κάπνισμα, οι οποίες και προσαρμόστηκαν στο επόμενο βήμα στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Συνολικά, συνυπολογίζοντας την επίδραση των άλλων παραγόντων, η έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας των εφήβων βρέθηκε ότι επηρεάζεται ανεξάρτητα από το φύλο, την ηλικία, τον τύπο του λυκείου και το κάπνισμα. Συγκεκριμένα συνυπολογίζοντας και την επίδραση των άλλων μεταβλητών βρέθηκε ότι: α) Η Πίνακας 4. Εφαρμογή αντισυλληπτικής μεθόδου από τους σεξουαλικά δραστήριους μαθητές κατά την τελευταία σεξουαλική επαφή Εφαρμογή αντισυλληπτικής μεθόδου

Συχνότητα (n)

Ποσοστό (%)

Καμία μέθοδος αντισύλληψης Αντισυλληπτικό χάπι Ανδρικό προφυλακτικό Γυναικείο προφυλακτικό Διακεκομμένη συνουσία Δεν είμαι σίγουρος/η Σύνολο

51 5 174 1 9 3 243

21,0 2,1 71,6 0,4 3,7 1,2 100,0

Πίνακας 5. Σεξουαλική δραστηριότητα και διαφορές ανά φύλο Σεξουαλική δραστηριότητα

Ναι Όχι Σύνολο

Φύλο (n) Κορίτσι, Αγόρι, n (%) n (%) 110 (37,9%) 136 (60,7%) 180 (62,1%) 88 (39,3%) 290 224

Σύνολο (%)

246 (47,9%) 268 (52,1%) 514

Chi-square value=26,289, df=1, p<0,001

πιθανότητα ολοκληρωμένης σεξουαλικής εμπειρίας είναι 3,6 φορές μεγαλύτερη στα αγόρια σε σχέση με τα κορίτσια (OR= 3,575, p<0,001), β) Η πιθανότητα σεξουαλικής δραστηριότητας αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας και μάλιστα για κάθε αύξηση ενός έτους ηλικίας, η πιθανότητα να κάνει σεξ ένα παιδί αυξάνεται κατά 83% (OR=1,830, p<0,001), γ) Η πιθανότητα έναρξης σεξουαλικής δραστηριότητας είναι 2,6 φορές μεγαλύτερη στα παιδιά που φοιτούν σε επαγγελματικό δημόσιο λύκειο σε σχέση με τα παιδιά που φοιτούν σε γενικό δημόσιο λύκειο (OR=2,603, p=0,001) και δ) Η πιθανότητα να κάνουν σεξ είναι σχεδόν 5,5 φορές μεγαλύτερη στα παιδιά που καπνίζουν από ό,τι σε αυτά που δεν είναι καπνιστές (OR=5,488, p<0,001).

Συζήτηση Η παρούσα μελέτη παρουσιάζει αφενός μεν καινοτομία, γιατί είναι πρωτότυπη μελέτη σε ελληνικό πληθυσμό μαθητών λυκείων χρησιμοποιώντας το ερευνητικό εργαλείο του CDC, και αφετέρου σημαντικό πλεονέκτημά της αποτελεί το μεγάλο μέγεθος του δείγματος (Ν=523). Αναφορικά με το ερωτηματολόγιο του CDC, αξίζει να σημειωθεί ότι αποτελεί ένα αξιόπιστο εργαλείο που έχει δοκιμαστεί σε πληθώρα επιδημιολογικών ερευνών στην Αμερική. Στη μελέτη χρησιμοποιήθηκε το μεταφρασμένο και σταθμισμένο για τα ελληνικά δεδομένα εργαλείο. Μετά την πιλοτική μελέτη που πραγματοποίησε ερευνητική ομάδα της Εθνικής Σχολής Δημόσιας Υγείας στην Αττική και Βοιωτία, βρέθηκε ότι η αξιοπιστία της Πίνακας 6. Σεξουαλική δραστηριότητα και διαφορές ανά συμπεριφορά καπνίσματος Σεξουαλική Κάπνισμα δραστηριότητα

Ναι, n (%) Όχι, n (%) Ναι Όχι Σύνολο

Σύνολο n (%)

203 (61,3%) 43 (23,5%) 246 (47,9%) 128 (38,7%) 140 (76,5%) 268 (52,1%) 331 183 514

Chi-square value=67,591, df=1, p<0,001

Παιδιατρική 2010;73:39-46

44

Μ. Πατσεάδου και συν.

Πίνακας 7. Λογαριθμιστικά μοντέλα για την πρόβλεψη σεξουαλικής δραστηριότητας Προσδιοριστικοί παράγοντες

Μονοπαραγοντικό OR CI 95% P-value

Πολυπαραγοντικό OR CI 95% P-value

Ηλικία (για κάθε 1 έτος αύξηση) 1,846 1,506-2,263 <0,001 1,830 1,453-2,305 Φύλο (Αγόρι/Κορίτσι) 2,529 1,768-3,618 <0,001 3,575 2,341-5,458 Τάξη φοίτησης Β΄ Λυκείου/Α΄ Λυκείου 1,943 1,290-2,928 0,001 Γ΄ Λυκείου/Α΄ Λυκείου 2,587 1,636-4,090 <0,001 Τύπος Λυκείου Γενικό Ιδιωτικό/Γενικό Δημόσιο 1,080 0,654-1,783 0,763 1,548 0,863-2,777 Επαγγελματικό/Γενικό Δημόσιο 2,838 1,730-4,655 <0,001 2,603 1,472-4,604 Περιοχή λυκείου (Δυτική/Ανατολική) 1,183 0,837-1,673 0,342 Χώρα γέννησης μαθητή (Άλλη/Ελλάδα) 1,166 0,745-1,825 0,502 Χώρα γέννησης πατέρα (Άλλη/Ελλάδα) 1,213 0,778-1,892 0,394 Χώρα γέννησης μητέρας (Άλλη/Ελλάδα) 1,515 0,994-2,310 0,053 Μόρφωση πατέρα Γυμνάσιο-Λύκειο/Δημοτικό 0,383 0,181-0,809 0,012 ΤΕΙ/Δημοτικό 0,484 0,219-1,071 0,073 ΑΕΙ/Δημοτικό 0,538 0,247-1,168 0,117 Μόρφωση μητέρας Γυμνάσιο-Λύκειο/Δημοτικό 1,209 0,561-2,604 0,628 ΤΕΙ/Δημοτικό 1,408 0,606-3,273 0,426 ΑΕΙ/Δημοτικό 1,180 0,537-2,594 0,680 Επάγγελμα πατέρα Υπάλληλος / Επιστήμονας-Διευθυντής-Επαγγελματίας 0,827 0,554-1,235 0,354 Χειρώνακτας / Επιστήμονας-Διευθυντής-Επαγγελματίας 0,772 0,419-1,422 0,406 Άλλο / Επιστήμονας-Διευθυντής-Επαγγελματίας 1,170 0,609-2,246 0,637 Επάγγελμα μητέρας Υπάλληλος / Επιστήμονας-Διευθυντής-Επαγγελματίας 1,065 0,664-1,707 0,794 Χειρώνακτας / Επιστήμονας-Διευθυντής-Επαγγελματίας 1,113 0,605-4,060 0,871 Άλλο/ Επιστήμονας-Διευθυντής-Επαγγελματίας 0,994 0,624-1,584 0,981 Κάπνισμα (Ναι/Όχι) 5,164 3,437-7,758 <0,001 5,488 3,488-8,63 Κατανάλωση αλκοόλ (Ναι/Όχι) 1,778 0,740-4,270 0,198 Ενημέρωση για το AIDS (Όχι ή δεν είμαι σίγουρος/Ναι) 1,199 0,756-1,903 0,440

<0,001 <0,001

0,143 <0,001

<0,001

OR = Odds Ratio (Λόγος Αναλογίας) CI 95% = Confidence Intervals (Διαστήματα Εμπιστοσύνης)

εσωτερικής συνάφειας/συνέπειας του συνόλου των θεμάτων του ερωτηματολογίου είναι πολύ υψηλή (συντελεστής Cronbach α=0,81) (23). Το συγκεκριμένο εργαλείο είναι σύντομο, απλό, κατανοητό, σαφές, αξιόπιστο και έγκυρο και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την καταγραφή και την αξιολόγηση μειζόνων συμπεριφορών κινδύνου για την υγεία των νέων (23). Αναφορικά με την εφαρμογή των πολυπαραγοντικών μοντέλων στη λογαριθμιστική εξάρτηση, αυτή προϋποθέτει την εκπλήρωση της παρακάτω σχέσης: (αριθμός λιγότερο εμφανιζόμενων περιστατικών/ αριθμός ανεξάρτητων μεταβλητών) >10 (24). Στην περίπτωση της παρούσας έρευνας λήφθηκαν υπόψη 15 ανεξάρτητοι παράγοντες για την πρόβλεψη της σεξουαλικής δραστηριότητας, αριθμός ο οποίος απαιτούσε τουλάχιστον 150 λιγότερο εμφανιζόμενα περιστατικά, συνθήκη η οποία σαφώς και εφαρμόστηκε (οι λιγότερο εμφανιζόμενες εκβάσεις, δηλαδή Paediatriki 2010;73:39-46

ο αριθμός των εφήβων με έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας σημείωσαν συχνότητα 247). Παράλληλα, τονίζεται ότι το δείγμα που επιλέχτηκε ήταν τυχαία αντιπροσωπευτικό του πληθυσμού μελέτης. Συμπεριλήφθηκαν όλες οι κατηγορίες λυκείων σχολείων που λειτουργούν στη χώρα (δημόσια, ιδιωτικά, επαγγελματικά). Επίσης, στην έρευνα συμπεριλήφθηκαν σχολεία από όλο τον νομό Θεσσαλονίκης, τόσο από το αστικό κέντρο, όσο και από γειτονικές κωμοπόλεις και χωριά, οπότε τα αποτελέσματα αναφέρονται σε ομάδες αστικού, ημιαστικού και αγροτικού πληθυσμού. Μία σημαντική επισήμανση όσον αφορά την παρούσα μελέτη είναι το γεγονός ότι όλα τα στοιχεία προέρχονται από αναφορές που κάνουν οι ίδιοι έφηβοι για τον εαυτό τους και υπόκεινται, έτσι, σε σφάλμα ανάκλησης. Υπάρχει, επίσης, πάντοτε η ανησυχία σχετικά με το πόσο ακριβή είναι τα στοιχεία

45

Σεξουαλική συμπεριφορά μαθητών

από αυτοαναφορά των συμμετεχόντων. Οι κριτικοί είναι επιφυλακτικοί όσον αφορά τα ερωτηματολόγια των εφήβων (25). Πολλοί πιστεύουν ότι η σεξουαλική εμπειρία μπορεί να υπερτονιστεί από τα αγόρια και να υποβαθμιστεί από τα κορίτσια (26). Οι Siegel και συν. (27) σε έρευνά τους επιβεβαίωσαν ότι τα αγόρια που φοιτούσαν στο γυμνάσιο ήταν ανειλικρινή. Παρόλα αυτά, το μειονέκτημα αυτό είναι σταθερό και ισχύει για όλες τις παρόμοιες επιδημιολογικές έρευνες. Παράλληλα, εξαιτίας της σχετικά συντηρητικής νοοτροπίας των Ελλήνων σχετικά με ζητήματα σεξουαλικής υγείας, τα στοιχεία από αυτοαναφορές πολλές φορές υποεκτιμούν την πραγματική συμπεριφορά (28,29). Η έρευνα αποτελεί έρευνα χρονικής στιγμής που διενεργήθηκε σε σχολεία του νομού Θεσσαλονίκης. Εκ των πραγμάτων, οι έρευνες που βασίζονται σε μαθητικό πληθυσμό εξαιρούν τους εφήβους που απουσιάζουν από το σχολείο την ημέρα της έρευνας. Οι ομάδες αυτές των εφήβων, όμως, έχει βρεθεί ότι πολύ πιθανό να εμπλέκονται σε συμπεριφορές υψηλού κινδύνου περισσότερο από αυτούς που παρακολουθούν πιστά τα προγράμματα σχολικών σπουδών (30). Αξίζει να σημειωθεί ότι στην ερώτηση που κλήθηκαν να απαντήσουν οι μαθητές σχετικά με το εάν έχουν ξεκινήσει τη σεξουαλική τους δραστηριότητα, δεν γίνεται σαφής επισήμανση σχετικά με το τι ορίζεται ως «σεξουαλική επαφή» και «σεξουαλική δραστηριότητα». Έτσι, είναι πιθανό, οι έφηβοι να απάντησαν για όλα τα είδη σεξουαλικής εμπειρίας που μπορεί να είχαν (στοματικός έρωτας, κολπική διείσδυση, πρωκτικός έρωτας) με αποτέλεσμα, τελικά, το ποσοστό των εφήβων που απάντησαν θετικά να προκύπτει αρκετά υψηλό (48%) και να γίνεται με αυτόν τρόπο υπερεκτίμηση της συχνότητας καταγραφής των σεξουαλικών επαφών. Λαμβάνοντας υπόψη την περιορισμένη εμβέλεια των προγραμμάτων οικογενειακού προγραμματισμού που εφαρμόζονται στην Ελλάδα, κάτι που συνεπάγεται άγνοια ή ελλιπή γνώση των θεμάτων σεξουαλικής υγείας, σε συνάρτηση με το περιορισμένο αίσθημα κινδύνου και την παρορμητικότητα που χαρακτηρίζουν τους νέους, προκύπτει μια αυξημένη πιθανότητα αντιμετώπισης περιπτώσεων σεξουαλικών συμπεριφορών υψηλού κινδύνου. Γνωρίζοντας καλά ότι η εφηβεία είναι μια ηλικιακή ομάδακλειδί, καθώς είναι προφανές ότι οι γνώσεις για την υγεία και οι συνήθειες υγιεινής που θα αποκτηθούν κατά τη διάρκεια της εφηβικής περιόδου θα ισχύσουν και κατά την ενήλικο ζωή, και θα καθορίσουν την ποιότητά της, μπορούμε να παρέμβουμε με προγράμματα πρόληψης της υγείας των εφήβων. Η πρόκληση των επαγγελματιών υγείας είναι να μπορέσουν να δώσουν το κατάλληλο ερέθισμα στους

εφήβους και να τους ενθαρρύνουν να αναπτύξουν υγιή σεξουαλικότητα. Οι παιδίατροι μπορούν να παίξουν καθοριστικό ρόλο κάνοντας ανοιχτές, εμπιστευτικές συζητήσεις σχετικά με θέματα αναπαραγωγικής υγείας και σεξουαλικής συμπεριφοράς με τους εφήβους. Αυτές οι συζητήσεις και η σωστή ενημέρωση πρέπει να ξεκινούν πριν από την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας και να συνεχίζονται σε όλα τα στάδια της εφηβείας. Παράλληλα, η εστίαση σε υποομάδες εφήβων υψηλού κινδύνου για πρώιμη έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας, για παράδειγμα στα αγόρια, στα επαγγελματικά λύκεια και στους καπνιστές -όπως προέκυψε από την παρούσα εργασία- είναι σημαντική και χρειάζεται να τύχει κατάλληλης προσοχής. Συμπερασματικά, τονίζεται ότι καθώς υπάρχει έλλειψη προηγούμενης συντονισμένης καταγραφής των σεξουαλικών συμπεριφορών μαθητών λυκείου στην Ελλάδα, δεν μπορεί να γίνει αξιολόγηση και σύγκριση των αποτελεσμάτων της παρούσας έρευνας με προγενέστερες. Η αξιόπιστη καταγραφή με έγκυρα εργαλεία των συμπεριφορών υγείας που οι νέοι τείνουν να υιοθετήσουν σήμερα, κρίνεται απαραίτητη. Το ερωτηματολόγιο CDC μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο εργαλείο. Μια τέτοια καταγραφή με συντονισμένο και τακτικό τρόπο απαιτείται για να αποτυπωθεί η υπάρχουσα κατάσταση, να εκτιμηθούν οι ανάγκες, να προσδιοριστούν απώτεροι στόχοι και να σχεδιαστούν αποτελεσματικά προγράμματα προαγωγής υγείας.

Βιβλιογραφία

1. World Health Organization. Department of Child and Adolescent Health and Development. Adolescent Friendly Health Services – An Agenda for Change. Geneva: World Health Organization; 2002.

2. World Health Organization. Regional Committee for Europe. The health of children and adolescents in WHO’S European Region. Vienna: World Health Organization; 2003.

3. Institute of Medicine. The Hidden Epidemic-Confronting sexually transmitted disease. Washington: National Academy Press; 1997.

4. Berman SM, Hein K. Adolescents and STDs. In: Holmes KK, Sparling PF, Mardh P, et al (eds). Sexually transmitted diseases, 3rd ed. New York: McGraw Hill; 1999. p. 129-142.

5. Γ ρηγοριάδου Α, Πηγαδάς Α, Δαρδαβέσης Θ, Κατσουγιαννόπουλος Β. Ωρίμανση και γήρανση του ελληνικού πληθυσμού. Ελληνική Ιατρική 1991,57:126-132.

6. Brener ND, Kann L, Kinchen SA, Grunbaum JA, Whalen L, Eaton D et al. Methodology of the Youth Risk Behavior Surveillance System. MMWR Recomm Rep 2004;53(RR12):1-13.

7. C enters for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance, 2002. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Center for Disease and Prevention; September 2003. Παιδιατρική 2010;73:39-46

46

Μ. Πατσεάδου και συν.

8. A lan Guttmacher Institute. Sex and America’s Teenagers.

New York, NY and Washington, DC: The Alan Guttmacher Institute; 1994.

9. A bma JC, Martinez GM, Mosher WD, Dawson BS. Teenagers in the United States: Sexual activity, contraceptive use and childbearing, 2002. Vital Health Stat 23 2004;(24):1-48.

10. E rens B, McManus S, Field J, Korovessis C, Johnson AM, Fenton KA. National Survey of Sexual Attitudes and Lifestyles II: Technical Report. London, UK: National Centre for Social Research; 2001.

11. Wellings K, Nanchahal K, Macdowall W, McManus S, Erens B, Mercer CH, et al. Sexual behavior in Britain: early heterosexual experience. Lancet 2001;358:1843-1850.

12. Klanger B, Τyden T, Ruusuvaara L. Sexual behavior among adolescents in Uppsala, Sweden. J Adolesc Health 1993;14: 468-474.

13. Magnusson C. Adolescent girls’ sexual attitudes and opposite-sex relations in 1970 and 1996. J Adolesc Health 2001;28:242-252.

14. A gius PA, Dip G, Dyson S, Pitts MK, Mitchell A, Smith A. Two steps forward and one step back? Australian secondary students’ sexual health knowledge and behaviours 19922002. J Adolesc Health 2006;38:247-252.

15. R osenthal D, Smith AMA, Lindsay J. Change over time: high school students’ behaviors and beliefs 1992 to 1997.

Venereology 1998;11:6-13.

16. C enters for Disease Control and Prevention (CDC). Trends in sexual risk behaviors among high school studentsUnited States, 1991-2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:856-859.

17. D inas K, Hatzipantelis E, Mavromatidis G, Zepiridis L, Tzafettas J. Knowledge and practice of contraception among Greek female medical students. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008;13:77-82.

18. Kallipolitis G, Stefanidis K, Loutradis D, Siskos K, Milingos S, Michalas S. Knowledge, attitude, and behavior of female students concerning contraception in Athens, Greece. J Psychosom Obstet Gynaecol 2003;24:145-151.

19. Δαρδαβέσης Θ, Αντάρη Β, Πατσεάδου Μ, Καρανάνου Π, Μπαλά Μ. Θέσεις και απόψεις φοιτητών Ιατρικής ΑΠΘ

Paediatriki 2010;73:39-46

για την εκούσια διακοπή της εγκυμοσύνης. Εφηβ Γυν Αναπ Εμμην 2004,16:63-72.

20. Ioannidi-Kapolou E. Use of contraception and abortion in Greece: a review. Reprod Health Matters 2004;12(24 Suppl): 174-183.

21. G alazios G, Tsikouras P, Koutlaki N, Dafopoulos K, Emin M, Liberis V. Attitudes towards male condom use in two different populations in Thrace, Greece. Eur J Contracept Reprod Health Care 2004;9:34-38.

22. Galazios G, Dafopoulos K, Koutlaki N, Liberis V, Tsikouras P, Anastasiadis P. Attitudes towards contraceptive pill use in two different populations in Thrace, Greece. Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7:127-131.

23. Γεννηματά Δ, Μεράκου Κ, Κτενάς Ε, Διαμαντοπούλου Μ, Κουρέα-Κρεμαστινού Τ. Πιλοτική μελέτη ερωτηματολογίου επιτήρησης συμπεριφορών κινδύνου για την υγεία των νέων. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2007,24:270-290.

24. Tabachnick BG, Fidell LS. Using Multivariate Statistics, 3rd ed. New York: HarperCollins College Publishers; 1996.

25. R ose E, Diclemente RJ, Wingood GM, Sales JM, Latham TP, Crosby RA et al. The Validity of Teens' and Young Adults' Self-reported Condom Use. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:61-64.

26. Shew ML, Remafedi GJ, Bearinger LH, Faulkner PL, Taylor BA, Potthoff SJ, et al. The validity of self-reported condom use among adolescents. Sex Transm Dis 1997;24:503-510.

27. Siegel DM, Aten MJ, Roghman KJ. Self-reported honesty among middle and high-school students responding to a sexual behavior questionnaire. J Adolesc Health 1998;23:20-28.

28. M etzler CW, Noell J, Biglan A, Ary D, Smolkowski K. The social context for risky sexual behavior among adolescents.

J Behav Med 1994;17:419-438.

29. Gregson S, Zhuwau T, Ndlovu J, Nyamukapa CA. Methods to reduce social desirability bias in sex surveys in lowdevelopment settings: experience in Zimbabwe. Sex Transm Dis 2002;29:568-575.

30. C enters for Disease Control and Prevention. Health risk behaviors among adolescents who do and do not attend school-United States, 1992. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1994;43:129-132.

ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ

PRACTICAL ISSUE

47

Η καρδιαγγειακή λειτουργία στα παιδιά με σηπτική καταπληξία - Φαρμακευτική αιμοδυναμική υποστήριξη Γ. Σιδερή, Ι. Βασιλοπούλου, Α. Βασιλόπουλος Περίληψη: Η σηπτική καταπληξία στα παιδιά έχει ως αποτέλεσμα καρδιακή δυσλειτουργία, διαταραχές του τόνου των αγγείων και παθολογικό μεταβολισμό του οξυγόνου. Η σηπτική καταπληξία διαγιγνώσκεται κλινικά με τα υπάρχοντα στοιχεία λοίμωξης και τα επιμένοντα σημεία ανεπαρκούς αιμάτωσης. Ο ακριβής μηχανισμός της μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας μπορεί να εξαρτάται από την αιτία της σήψης, τα επίπεδα κυτταροκινών, την ηλικία και τη γενετική προδιάθεση. Πιθανώς η μυοκαρδιακή καταστολή να αποτελεί έναν προστατευτικό μηχανισμό της καρδιάς μέσω ελάττωσης των ενεργειακών αναγκών της, σε ένα περιβάλλον όπου η παραγωγή ενέργειας διαταράσσεται από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και τις διαταραχές της μικροκυκλοφορίας. Ο παθολογικός μεταβολισμός του οξυγόνου μειώνει τις απαντήσεις από τους αδρενεργικούς αγωνιστές και το αποτέλεσμα είναι η βλάβη στην καρδιακή κοιλιακή λειτουργία. Η αιμοδυναμική υποστήριξη αποτελεί το κρίσιμο σημείο για την ανάνηψη του παιδιού με σηπτική καταπληξία. Η επιθετική θεραπεία με υγρά και η χρήση ινοτρόπων φαρμάκων για να διατηρήσουν φυσιολογική την καρδιακή παροχή, αποτελούν τις τρέχουσες συστάσεις της «στοχευμένης» θεραπείας. Η χορήγηση ίσως και περισσοτέρων από 60 ml/kg υγρών κρυσταλλοειδών, μπορεί να είναι αναγκαία κατά τη διάρκεια των πρώτων 30-60 λεπτών της ανάνηψης. Παρατεταμένη υπόταση, παρά την κατάλληλη χορήγηση υγρών, καθιστά αναγκαία τη χορήγηση ινοτρόπων. Η ντοπαμίνη αποτελεί το φάρμακο πρώτης γραμμής στα παιδιά για την καταπληξία που είναι ανθεκτική στα υγρά. Παρότι δεν υπάρχει ακόμη ειδική θεραπεία, εκτός από τη χορήγηση υγρών ανάνηψης και ινοτρόπων, και κατάλληλων αντιβιοτικών για τη λοίμωξη, υπάρχει αύξηση της επιβίωσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με σηπτική καταπληξία.

Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Γεωργία Σιδερή georgia_sideri@yahoo.co.uk Κρήτης 10, 17236, Αθήνα

Λέξεις κλειδιά: Σηπτική καταπληξία, αιμοδυναμική υποστήριξη, υγρά ανάνηψης, ινότροπα.

Cardiac function in children with septic shock - Drug haemodynamic support G. Sideri, I. Vassilopoulou, A. Vassilopoulos Abstract: Paediatric septic shock results in myocardial dysfunction, disturbances in vascular tone and permeability, and inadequate oxygen delivery. Septic shock is diagnosed in the clinical context of suspected infection with persistent signs of decreased perfusion. Various different mechanisms can explain the development of septic myocardial depression, including the cause of the sepsis, the levels of cytokines, the age of patient and genetic predisposition. Myocardial depression could protect the heart by reducing cellular energy expenditure in a situation where energy generation is impaired due to mitochondrial dysfunction and microcirculatory disturbances. Oxygen extraction abnormalities, diminished responses to adrenergic agonists and impaired ventricular function often result. Goal-directed haemodynamic support is the critical focus of resuscitation of the child with septic shock. Aggressive fluid therapy and the use of vasopressors to maintain the normal cardiac index constitute the current recommendations of goaldirected therapy. Administration of up to and even more than 60 ml/kg of crystalloid may be necessary during the first 30 to 60 minutes of resuscitation. Persistent hypotension despite adequate fluid resuscitation mandates the use of vasopressors. Dopamine is the consensus first-line drug for fluid refractory shock. As yet, no specific therapy other than fluid resuscitation and treatment of the infectious cause has been shown to improve survival in children with septic shock.

Intensive Care Unit, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital Correspondence: Georgia Sideri georgia_sideri@yahoo.co.uk 10, Kritis St., 17236, Athens, Greece

Key words: Septic shock, haemodynamic support, fluid resuscitation, vasopressors.

Συντομογραφίες: ΝΟ TNF ΜΑΠ ΚΦΠ CO

μονοξείδιο του αζώτου tumor necrosis factor μέση αρτηριακή πίεση κεντρική φλεβική πίεση καρδιακή παροχή

SVR συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις ΜΑ μηχανικός αερισμός SvcO2 μέτρηση κορεσμού του φλεβικού αίματος της άνω κοίλης φλέβας O2ER ποσοστό απόσπασης Ο2 DO2 παροχή οξυγόνου στους ιστούς Παιδιατρική 2010;73:47-54

48

Γ. Σιδερή και συν.

VO2 κατανάλωση οξυγόνου από τους ιστούς CaO2 περιεκτικότητα σε οξυγόνο του αρτηριακού αίματος CvO2 περιεκτικότητα σε οξυγόνο του μικτού φλεβικού αίματος

Εισαγωγή Η σηπτική καταπληξία χαρακτηρίζεται από παθοφυσιολογικές διαταραχές και κλινικές εκδηλώσεις, οι οποίες είναι αποτέλεσμα της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης του οργανισμού σε σοβαρές μικροβιακές, ιογενείς ή μυκητιασικές λοιμώξεις (1). Παθοφυσιολογικά, χαρακτηρίζεται από την ανικανότητα των κυττάρων για πρόσληψη και χρήση του παρεχομένου οξυγόνου, λόγω διαταραχής της μικροκυκλοφορίας και του κυτταρικού μεταβολισμού. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την εκτροπή σε αναερόβιο μηχανισμό παραγωγής γαλακτικού οξέος και βλάβης των κυττάρων (1,2). Κλινικά εκδηλώνεται με συμπτώματα λοίμωξης (πυρετός, υποθερμία, ταχυκαρδία) και ανεπάρκεια αιμάτωσης των ιστών (διαταραχές επιπέδου συνείδησης, παρατεταμένη τριχοειδική επαναφορά >2 sec, flash επαναπλήρωσης, διούρηση <1 ml/kg/h, αδύναμο περιφερικό σφυγμό). Ο καταρράκτης της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης έχει όμως σοβαρές επιπτώσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα, οι οποίες εκδηλώνονται με καταστολή, δυσλειτουργία του μυοκαρδίου, διαταραχές του τόνου και της διαπερατότητας των αγγείων, αλλά και διαταραχές στη χρήση και τον μεταβολισμό του οξυγόνου (3). Καταστολή - δυσλειτουργία του μυοκαρδίου Δυσλειτουργία του μυοκαρδίου εκδηλώνεται σχεδόν στο σύνολο των ασθενών με σηπτική καταπληξία. Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων προκύπτει η καρδιακή δυσλειτουργία δεν είναι επαρκώς διευκρινισμένοι, παρά το γεγονός ότι υπάρχει πληθώρα μελετών. Έχουν ενοχοποιηθεί ουσίες που κυκλοφορούν στον ορό των ασθενών με σηπτική καταπληξία. Οι σημαντικότερες από αυτές είναι: α) ενδοτοξίνες, β) TNF-a, γ) ιντερλευκίνη Ιβ, 6, δ) ΝΟ, αλλά και παθοφυσιολογικές διαταραχές όπως, ε) ισχαιμία, στ) νέκρωση του μυοκαρδίου, η) ανεπαρκής χρησιμοποίηση του μυοκαρδιακού οξυγόνου, θ) μειωμένη ευαισθησία των β1 υποδοχέων του μυοκαρδίου. Αναλυτικά: α) Η ενδοτοξίνη ανευρίσκεται σε μεγάλο ποσοστό στον ορό ασθενών με σηπτική καταπληξία. Σε ασθενείς με θετικές καλλιέργειες αίματος, η παρουσία της ενδοτοξίνης έχει συνδυασθεί με δυσλειτουργία του μυοκαρδίου, πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατο. Χορήγηση ενδοτοξίνης ενδοφλεβίως σε υγιείς εθελοντές, προκάλεσε αιμοδυναμικές διαταραχές Paediatriki 2010;73:47-54

παρόμοιες με εκείνες που εκδηλώνονται σε ασθενείς με σηπτική καταπληξία (ελάττωση κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, αύξηση του τελοδιαστολικού όγκου, ταχυκαρδία και ελάττωση των συστηματικών περιφερικών αντιστάσεων). β), γ). Η υπόθεση ότι ο TNF-α και οι ιντερλευκίνες Ιβ, 6 είναι σημαντικοί παράγοντες καταστολής του μυοκαρδίου έχει αποδειχθεί από αρκετές μελέτες (2,4,5-8,24). Ο ίδιος ο TNF-α έχει αρνητική ινότροπη δράση και ο πιθανότερος μηχανισμός είναι μέσω παραγωγής ΝΟ, λόγω ενεργοποίησης της συνθετάσης του ΝΟ. Το ενδεχόμενο ο TNF-α, ο οποίος παράγεται και τοπικά στα κύτταρα του μυοκαρδίου, να ενοχοποιείται για τη νέκρωση των κυττάρων καθίσταται λιγότερο πιθανό, δεδομένου ότι ο TNF-α προκαλεί απόπτωση των κυττάρων (κατά την οποία δεν αυξάνονται τα επίπεδα τροπονίνης) και όχι νέκρωση. Όσον αφορά την ιντερλευκίνη 6, υπάρχουν αναφορές ότι καταστέλλει τη λειτουργία του μυοκαρδίου στη μηνιγγιτιδοκοκκική σηψαιμία. Ορός παιδιών με μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη προκαλεί καταστολή των καρδιακών μυοκυττάρων των ποντικιών in vitro. Τα επίπεδα της ιντερλευκίνης 6 στο μηνιγγιτιδοκοκκικό σηπτικό shock συνδέεται άμεσα με την καρδιακή νοσηρότητα (32). δ) Η υπερπαραγωγή ΝΟ έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια του τόνου των αγγείων με συνέπεια την αγγειοπαράλυση. Σε μελέτη in vitro, η ελάττωση της συσταλτικότητας των μυοκυττάρων μπορεί να αρθεί με την αναστολή της δράσης της συνθετάσης του ΝΟ, γεγονός που αποδεικνύει ότι η καταστολή του μυοκαρδίου από τις κυτταροκίνες ενεργοποιείται μέσω του ΝΟ (2,4). ε) Μερικοί ερευνητές έχουν προτείνει ως πιθανό μηχανισμό της καρδιακής δυσλειτουργίας, τη συνολική ισχαιμία του μυοκαρδίου εξαιτίας της μειωμένης αιματικής ροής στα στεφανιαία αγγεία. Ωστόσο, η μελέτη του Cunion σε ενήλικες ασθενείς με σηπτική καταπληξία απέδειξε ότι η αιματική ροή στα στεφανιαία είναι φυσιολογική ή και αυξημένη και ότι ο ρυθμός απόσπασης του οξυγόνου ήταν μειωμένος στον ίδιο βαθμό με τη συνολική κατανάλωση του οξυγόνου στον υπόλοιπο οργανισμό των πασχόντων. Επομένως η ισχαιμία του μυοκαρδίου δεν μπορεί να θεωρηθεί ως ένας σημαντικός παράγοντας της μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας (5). στ) Στη μελέτη της Thiru και συνεργατών σε παιδιά με μηνιγγιτοδοκοκκική σηψαιμία - σηπτική καταπληξία, στο 24% των παιδιών κατά την εισαγωγή και στο 62% εντός των πρώτων 48 ωρών ανιχνεύθηκαν υψηλά επίπεδα τροπονίνης στον ορό, τα οποία συσχετίζονταν με ελαττωμένο κλάσμα εξώθησης της

49

Καρδιακή λειτουργία - σηπτική καταπληξία

αριστερής κοιλίας και ανάγκη χορήγησης ινότροπων φαρμάκων. Η τροπονίνη είναι ένας αξιόπιστος βιοχημικός δείκτης μυοκαρδιακής βλάβης (6). Παρόμοια ευρήματα νέκρωσης μυοκαρδιακών κυττάρων, αναφέρονται και στη μελέτη του Turner σε ενήλικες, σε μη μηνιγγιτιδοκοκκική σηψαιμία (7). Ο μηχανισμός της τοξικότητας - νέκρωσης των μυοκαρδιακών κυττάρων παραμένει αδιευκρίνιστος. Στη μηνιγγιτιδοκοκκική σηψαιμία οι θρομβώσεις στη μικροκυκλοφορία είναι συχνές και μπορεί να ενοχοποιηθούν για μικροεμβολές στα στεφανιαία αγγεία, με συνέπεια την πρόκληση ισχαιμίας και βλάβης των κυττάρων (8). Στη συγκεκριμένη εργασία, το γεγονός ότι μεγάλο ποσοστό παιδιών (62%) είχε αυξημένα επίπεδα τροπονίνης, αλλά η τελική έκβαση των παιδιών ήταν καλή (θνησιμότητα 5%), πιθανότατα δείχνει ότι σοβαρή μυοκαρδιακή βλάβη λόγω των μικροεμβολών και της ισχαιμίας συμβαίνει μόνο σε μικρό ποσοστό ασθενών (7). η) Η βλάβη του ενδοθηλίου των αγγείων από τη συσσώρευση λευκοκυττάρων και την παραγωγή ΝΟ, προκαλεί διαταραχές στη μικροκυκλοφορία με αποτέλεσμα να υπάρχει διαταραχή της σχέσης παροχής (DO2) και κατανάλωσης (VO2) οξυγόνου από τους ιστούς (1). Η βλάβη αυτή μπορεί να συμβαίνει κατά τόπους στο μυοκάρδιο, με αποτέλεσμα αυτό να καθίσταται υποξικό και να συμβάλλει έτσι στη μυοκαρδιακή δυσλειτουργία (2,10). θ) Η μειωμένη ευαισθησία των β υποδοχέων του μυοκαρδίου στους β1 διεγέρτες είναι γνωστό ότι συμβαίνει κατά τη διαδρομή της σηπτικής καταπληξίας. Ο μηχανισμός της μειωμένης ευαισθησίας σε αδρενεργικά ερεθίσματα, πιθανώς αντανακλά μειωμένη παραγωγή της κυκλικής τριφωσφορικής αδενοσίνης (cAΤΡ) κατά την εξέλιξη της σηπτικής καταπληξίας (9). Οι αλλοιώσεις του τόνου και της διαπερατότητας των αγγείων αποτελούν μία δευτερογενή διαταραχή που προκαλεί ο καταρράκτης της φλεγμονής και έχει ως αποτέλεσμα τη διαφυγή υγρών στον διάμεσο χώρο, τη μείωση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος και τελικά ελάττωση της καρδιακής παροχής. Εν κατακλείδι και σε ό,τι αφορά την πρόκληση της δυσλειτουργίας του μυοκαρδίου, είναι πιθανό διαφορετικοί μηχανισμοί να δρουν συγχρόνως. Ο ακριβής μηχανισμός σε κάθε μικρό ασθενή μπορεί να εξαρτάται από την αιτία της σήψης, τα επίπεδα των κυτταροκινών, την ηλικία και τη γενετική προδιάθεση (11). Όμως, ανεξαρτήτως μηχανισμών, πιθανότατα πρόκειται μάλλον για λειτουργική μεταβολή παρά για δομική βλάβη του μυοκαρδίου, η οποία σύμφωνα με νεότερες απόψεις (4,13,23), φαίνεται να παίζει ρόλο ρυθμιστικού παράγοντα για να διατηρήσει την μυο-

Πίνακας 1. Καρδιακή δυσλειτουργία στο σηπτικό shock. Διαφορές ενήλικα και παιδιού Ενήλικας

Παιδί

Αγγειοπαράλυση ↓ κλάσματος εξώθησης αριστεράς κοιλίας ↓ περιφερικών αντιστάσεων ↑ τελοδιαστολικού όγκου αριστεράς κοιλίας ↑ καρδιακής συχνότητας ↓ αρτηριακής πίεσης ↑ ή φυσ. καρδιακή παροχή

Δυσλειτουργία μυοκαρδίου ↓ κλάσματος εξώθησης αριστεράς κοιλίας ↑ περιφερικών αντιστάσεων

↓ ή φυσ. αρτηριακή πίεση ↓ καρδιακής παροχής

καρδιακή ακεραιότητα και λειτουργικότητα. Πρόκειται δηλαδή για έναν προσαρμοστικό μηχανισμό (μείωση της κατανάλωσης ενέργειας του μυοκαρδίου), σε ένα περιβάλλον όπου η παραγωγή ενέργειας είναι περιορισμένη (μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, διαταραχές της μικροκυκλοφορίας), αποτρέποντας αφενός τον θάνατο των κυττάρων του μυοκαρδίου, διατηρώντας αφετέρου, τη δυνατότητα πλήρους λειτουργικής αποκατάστασης αυτών. Η καρδιακή δυσλειτουργία στους ενήλικες εκδηλώνεται με ελάττωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας και των περιφερικών συστηματικών αντιστάσεων. Όμως διατηρούν φυσιολογική καρδιακή παροχή μέσω δύο αντιρροπιστικών μηχανισμών, της ταχυκαρδίας και της αύξησης του τελοδιαστολικού όγκου της αριστερής κοιλίας. Ενήλικες που δεν ανέπτυξαν αυτό τον αντιρροπιστικό μηχανισμό είχαν κακή πρόγνωση (11). Στα παιδιά η συνηθέστερη εκδήλωση της καρδιακής δυσλειτουργίας στη σηπτική καταπληξία περιλαμβάνει ελάττωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, χαμηλή καρδιακή παροχή και αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις (10) (Πίνακας 1). Στη μελέτη των Ceneviva και συνεργατών, το 58% των παιδιών παρουσίασε την παραπάνω διαταραχή και μόνο το 22% παρουσιάστηκε με χαμηλή καρδιακή και ελαττωμένες περιφερικές αντιστάσεις. Η αιμοδυναμική κατάσταση σε μερικά από τα παιδιά αλλάζει εντελώς μέσα στις πρώτες 48 ώρες από εκείνη της χαμηλής καρδιακής παροχής και των αυξημένων περιφερικών αντιστάσεων, σε υψηλής καρδιακής παροχής και ελαττωμένων περιφερικών αντιστάσεων (12,13). Αιμοδυναμικά, στην εκδήλωση της σηπτικής καταπληξίας συμμετέχουν διαφορετικές μορφές καταπληξίας: • η υποογκαιμική, λόγω τριχοειδικής διαφυγής και αγγειοδιαστολής, • η καρδιογενής, από την ελάττωση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου, Παιδιατρική 2010;73:47-54

50

Γ. Σιδερή και συν.

• η καταπληξία κατανομής (υποάρδευσης), λόγω της αναδιανομής της αιματικής ροής (ελάττωση της ροής σε σπλάχνα, δέρμα και αύξηση της ροής σε καρδιά και εγκέφαλο) και διαταραχών μικροκυκλοφορίας και • η κυτταροτοξική, λόγω αδυναμίας χρήσης του παρεχόμενου οξυγόνου (3).

Παρακολούθηση και αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας Η καρδιαγγειακή δυσλειτουργία κατά τη διαδρομή της σηπτικής καταπληξίας οδηγεί σε μια κατάσταση χαμηλής καρδιακής παροχής, που έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή αιμάτωση των ιστών. Η Μέση Αρτηριακή Πίεση (ΜΑΠ), που καθορίζει την πίεση αιμάτωσης των ιστών, εξαρτάται όπως φαίνεται στην εξίσωση (Ι) από την καρδιακή παροχή και τις περιφερικές αντιστάσεις: ΜΑΠ = Καρδιακή Παροχή (ΚΠ) x Περιφερικές Αγγειακές Αντιστάσεις (ΠΑΑ) (Ι). Επειδή ΚΠ = ΟΠ x ΚΣ (ΙΙ), (όπου ΟΠ= όγκος παλμού και ΚΣ= καρδιακή συχνότητα), η εξίσωση (Ι) μετατρέπεται σε: ΜΑΠ = ΟΠ x ΚΣ x ΠΑΑ (ΙΙΙ) • Δεδομένου ότι ο όγκος παλμού καθορίζεται από τρεις παράγοντες (προφόρτιο, συσταλτικότητα, μεταφόρτιο), προκύπτει ότι η συστολική λειτουργία της καρδιάς και η καρδιακή παροχή καθορίζονται από την αλληλεπίδραση τεσσάρων παραγόντων: της καρδιακής συχνότητας, του προφόρτιου, του μεταφόρτιου και της συσταλτικότητας.

• Προφόρτιο ορίζεται ως ο ενδαγγειακός όγκος αίματος που είναι έτοιμη να εξωθήσει η αριστερή κοιλία, δηλαδή ο τελοδιαστολικός της όγκος.

• Συσταλτικότητα μυοκαρδίου εκφράζει την ικανότητα συστολής του καρδιακού μυός.

• Μεταφόρτιο ορίζεται ως η αντίσταση στην εξώθηση του αίματος από τις κοιλίες κατά τη συστολή. Στην πραγματικότητα εκφράζει την τάση που έχει το τοίχωμα των κοιλιών κατά την εξώθηση. Η παρακολούθηση και αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας αποτελεί σημαντικό στοιχείο για τη σωστή και αποτελεσματική αντιμετώπιση της σηπτικής καταπληξίας. Η μέτρηση της καρδιακής συχνότητας είναι πολύ εύκολο να γίνει παρά τη κλίνη. Όπως φαίνεται από την εξίσωση: ΚΠ = ΟΠ x ΚΣ, η καρδιακή παροχή επηρεάζεται ευθέως ανάλογα από καταστάσεις ταχυκαρδίας, βραδυκαρδίας ή διαταραχών του ρυθμού. Επίσης, η διαφορετική αιμοδυναμική εικόνα στη σηπτική καταπληξία ανάμεσα στα παιδιά και τους ενήλικες έχει σχέση με την ηλικία. Οι ενήλικες εκδηλώνουν τη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου με ελάτPaediatriki 2010;73:47-54

τωση του κλάσματος εξώθησης της αριστεράς κοιλίας, όμως η καρδιακή παροχή παραμένει φυσιολογική μέσω δύο μηχανισμών, της ταχυκαρδίας και της αύξησης του τελοδιαστολικού όγκου (όγκος στο τέλος της διαστολής) της αριστεράς κοιλίας (30). Η σχετική ικανότητα των παιδιών να αυξάνουν την καρδιακή παροχή μέσω ταχυκαρδίας είναι περιορισμένη. Αν απαιτείται διπλασιασμός της καρδιακής συχνότητας για να διατηρηθεί η καρδιακή παροχή σε φυσιολογικά επίπεδα, είναι πιο εύκολο στον ενήλικα να αυξήσει τη συχνότητα από 60 σε 100/λεπτό, ενώ στα παιδιά είναι δυσχερέστερη η αύξηση της καρδιακής συχνότητας από 100 σε 200/λεπτό (Πίνακας 1). Η συνεχής μέτρηση της αρτηριακής πίεσης (συστολικής, διαστολικής, μέσης) με αιματηρή μέθοδο είναι απολύτως αναγκαία. Η συστολική πίεση αντανακλά την ύπαρξη υπέρτασης ή υπότασης. Η πίεση αιμάτωσης των στεφανιαίων αγγείων εξαρτάται από τη διαστολική πίεση. Η μέση αρτηριακή πίεση αντανακλά την πίεση αιμάτωσης των ιστών. Μπορεί να υπολογιστεί από τον τύπο: ΜΑΠ= ΣΑΠ + 2ΔΑΠ/3 Η πίεση παλμού είναι η διαφορά μεταξύ της συστολικής και της διαστολικής πίεσης. Εξαρτάται από τον όγκο παλμού και την ελαστικότητα του αρτηριακού δένδρου. Όταν ελαττώνεται, δηλώνει υποογκαιμία (αντιρροπιστική αύξηση της διαστολικής πίεσης), ενώ όταν αυξάνεται σημαίνει διάνοιξη κλειστών τριχοειδών. Η κεντρική φλεβική πίεση αντανακλά την πίεση στις μεγάλες κεντρικές φλέβες του θώρακα και στον δεξιό κόλπο. Δίνει πληροφορίες για τον ενδαγγειακό όγκο και τη διαστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας. Για την εκτίμηση του ενδαγγειακού όγκου δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως σημείο αναφοράς ένα προκαθορισμένο επίπεδο ΚΦΠ, αλλά οι συνεχείς μετρήσεις που δείχνουν συγκριτικές μεταβολές της ΚΦΠ ύστερα από χορήγηση υγρών. Επηρεάζεται από τον ΜΑ, την αύξηση της ενδοθωρακικής πίεσης και τη χορήγηση αγγειοσυσπαστικών φαρμάκων. Η καρδιακή παροχή αποτελεί την αιμοδυναμική παράμετρο με τη μεγαλύτερη κλινική σημασία. Σήμερα υπάρχουν οι εξής μέθοδοι μέτρησης της καρδιακής παροχής στα παιδιά (24-28): 1. Η μέθοδος Fick (στηρίζεται στην εξίσωση Fick): ΚΠ = VO2 / (CaO2 - CvO2) όπου VO2 είναι η κατανάλωση οξυγόνου από τους ιστούς που αντιπροσωπεύει τον όγκο του οξυγόνου που χρησιμοποιεί ο οργανισμός σε κάθε λεπτό, CaO2 είναι η περιεκτικότητα σε οξυγόνο του αρτηριακού αίματος, δηλαδή το οξυγόνο που είναι

51

Καρδιακή λειτουργία - σηπτική καταπληξία

Πίνακας 2. Μέτρηση αιμοδυναμικών παραμέτρων (μέθοδος Picco) CI GEDI ΙΤΒΙ EVLWI PVPI GEF SVRI

Cardiac index 3,5-6 ml/min/m2 Global endiastolic volume index 680-800 ml/m2 Ιntrathoracic blood volume index 850-1000 ml/m2 Extravascular lung water index 3-7 ml/kg Pulmonary vascular permeability index 1-3 Global ejection fraction 25-35% Systemic vascular resistance index 1200-2000 dyne-sec/cm5/m2

δεσμευμένο με την αιμοσφαιρίνη και διαλυμένο στο πλάσμα. Υπολογίζεται από την εξίσωση: CaO2 = [Hb x SaO2 x 1,34] + [PaO2 x 0,003] (όπου SaO2 και PaO2 είναι ο κορεσμός της Hb και η μερική τάση του οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα, αντίστοιχα).

CvO2 είναι η περιεκτικότητα σε οξυγόνο του μικτού φλεβικού αίματος και υπολογίζεται από την εξίσωση: CvO2 = [Hb x SvO2 x 1,34] + [PvO2 x 0,003] (όπου SvO2 ο κορεσμός της Hb στο μικτό φλεβικό αίμα και PvO2 η μερική τάση του οξυγόνου στο μικτό φλεβικό αίμα). Η εξίσωση του Fick μας δείχνει ότι η ΚΠ είναι ευθέως ανάλογη της κατανάλωσης του οξυγόνου (VO2) και αντιστρόφως ανάλογη του ποσού του οξυγόνου που αποδίδει το αίμα στους ιστούς. Η δυσκολία των μεθόδων μέτρησης της VO2 θέτει περιορισμό στην καθημερινή της χρήση.

2. Η μέθοδος της θερμοαραίωσης δίνει σημαντικές πληροφορίες για αιμοδυναμικές παραμέτρους. Είναι απαραίτητος ο καθετηριασμός της πνευμονικής αρτηρίας. Παρουσιάζει τεχνικές δυσκολίες τοποθέτησης και επιπλοκές στα παιδιά.

3. Η μέθοδος ανάλυσης της κυματομορφής της αρτηριακής πίεσης παλμό προς παλμό δίνει τη δυνατότητα συνεχούς μέτρησης της καρδιακής παροχής. Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι: Η μέθοδος Picco δίνει τη δυνατότητα μέτρησης της CO παλμό προς παλμό, με την ανάλυση της κυματομορφής της αρτηριακής πίεσης (Πίνακας 2).

4. Το υπερηχογράφημα αποτελεί μια εύκολη, γρήγορη, παρά τη κλίνη του ασθενή μέθοδο αξιολόγησης της καρδιακής λειτουργίας.

5. Το διοισοφάγειο Doppler καθιστά δυνατή τη συνεχή καταμέτρηση της καρδιακής παροχής.

6. Bioimpedance (βιοηλεκτρική αντίσταση). Για τη μέτρηση της καρδιακής παροχής με τη μέθοδο της bioimpedance χρησιμοποιείται ο θώρακας ως ηλεκτρικός αγωγός, του οποίου η ηλεκτρική αντίσταση αλλάζει μόνο μέσω των μεταβολών, της ταχύτητας και του όγκου του αίματος σε κάθε παλμό, ενώ η ηλεκτρική αντίσταση και ο όγκος των ιστών τού θώρακα παραμένουν σταθεροί.

καρδιακός δείκτης δείκτης ολικού τελοδιαστολικού όγκου δείκτης ενδοθωρακικού όγκου αίματος δείκτης εξωαγγειακού ύδατος πνευμόνων δείκτης διαπερατότητας πνευμονικών αγγείων ολικό κλάσμα εξώθησης δείκτης συστηματικών αγγειακών αντιστάσεων

Δείκτες ιστικής οξυγόνωσης Για την οξυγόνωση των ιστών απαιτείται ικανοποιητικό επίπεδο ροής και αιμάτωσης των ιστών, μεταφερόμενου οξυγόνου και χρησιμοποίησής του. Αρκετές φυσιολογικές παράμετροι χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της ιστικής οξυγόνωσης (25-29).

1. PvO2. Η μερική τάση του οξυγόνου στο μικτό φλεβικό αίμα (ΦΤ = 35-40 mmHg). Αποτελεί την κύρια δύναμη διάχυσης του οξυγόνου από τα τριχοειδή στα μιτοχόνδρια. Μείωση της τιμής του εκφράζει αύξηση της σχέσης DO2/VO2 = O2ER. Τιμές PvO2 <28 mmHg οδηγούν σε αναερόβιο μεταβολισμό και στην παραγωγή γαλακτικού οξέος. Είναι ο πλέον αξιόπιστος δείκτης ιστικής υποξίας.

2. Αρτηριοφλεβώδης διαφορά οξυγόνου. Είναι η διαφορά της περιεκτικότητας σε οξυγόνο μεταξύ αρτηριακού και μικτού φλεβικού αίματος. CaO2 CvO2 = 5 ml/dl (ΦΤ). Τιμές >6 ml/dl σημαίνουν μειωμένη καρδιακή παροχή και μεγάλου βαθμού απόσπαση του οξυγόνου από τους ιστούς. Τιμές <3 ml/ dl σημαίνουν μικρού βαθμού απόδοση του οξυγόνου στους ιστούς, αυξημένη καρδιακή παροχή.

3. SvO2. Είναι ο κορεσμός του μικτού φλεβικού αίματος σε οξυγόνο και αντανακλά την περιεκτικότητα του μικτού φλεβικού αίματος σε οξυγόνο (ΦΤ = 60-77 mmHg). Τροποποιώντας την εξίσωση του Fick προκύπτει ότι SvO2 = SaO2 - VO2/CO x Hb. Επομένως αποτελεί έναν εύχρηστο δείκτη της καρδιακής παροχής και της κατανάλωσης οξυγόνου από τους ιστούς. Χαμηλές τιμές SvO2 δείχνουν αυξημένο ποσοστό πρόσληψης οξυγόνου από τους ιστούς λόγω αυξημένων αναγκών (σπασμοί, υπερθερμία, ρίγος) ή μειωμένη προσφορά οξυγόνου (αναιμία, υποξαιμία). Αυξημένες τιμές SvO2 δείχνουν αυξημένη προσφορά οξυγόνου σε σχέση με τις ανάγκες. Για την ίδια μείωση της CaO2 (λόγω μειωμένης Hb ή SaO2) η πτώση της SvcO2 θα είναι μεγαλύτερη όταν η καρδιακή παροχή δεν αντιρροπείται. Επομένως η SvcO2 αντικατοπτρίζει ικανοποιητικά την ελάττωση της καρδιακής παροχής. Όταν κατά την αρχική αντιμετώπιση της σηπτικής καταπληξίας, παρά τη χορήγηση υγρών, Παιδιατρική 2010;73:47-54

52

Γ. Σιδερή και συν.

ντομπουταμίνης, μετάγγισης συμπυκνωμένων ερυθρών, η SvO2 είναι <60 mmHg, τότε χρειάζεται μέτρηση της καρδιακής παροχής (27,28). Η μέτρηση του κορεσμού του φλεβικού αίματος της άνω κοίλης φλέβας SvcO2 προσεγγίζει σε αξιοπιστία τον κορεσμό του μικτού φλεβικού αίματος και στην πράξη χρησιμοποιείται αυτή.

4. Ποσοστό απόσπασης Ο 2 (oxygen extraction ratio) O 2ER (29). Προκύπτει από την εξίσωση: O2ER = VO2/DO2 = CaO2 - CvO2 / CaO2 Υπό φυσιολογικές συνθήκες, με VO2=2,4 ml O2 / kg/min και DO2=12 ml O2/kg/min, 20% από τη μεταφερόμενη ποσότητα του Ο2 στο αρτηριακό αίμα αποσπάται από τούς ιστούς και παράγει μια αρτηριοφλεβώδη διαφορά Ο2 AvO2 = 5 ml O2/dl δημιουργώντας κορεσμό στο μικτό φλεβικό αίμα SvO2 = 75%. Όταν κατά την κυκλοφορική ανεπάρκεια ή την υποξαιμία η DO2 μειώνεται λόγω πτώσης της καρδιακής παροχής (DO2=KΠ x CaO2) ή πτώσης της CaO2, η κατανάλωση O2 (VO2) μπορεί να διατηρηθεί σταθερή από την αντιρροπιστική αύξηση της O2ER. Επομένως η VO2 είναι ανεξάρτητη της DO2. Όταν όμως η DO2 μειωθεί σημαντικά κάτω από το κρίσιμο όριο των 4 ml O2/kg/min, τότε η O2ER αυξάνει το ποσοστό απόσπασης O2 μέχρι ένα κρίσιμο όριο του 60%. Μετά το όριο αυτό δεν υπάρχει αντιρρόπιση και η VO2 εξαρτάται από τη DO2 (24,27,29). Το κυκλοφορικό σύστημα των παιδιών διαφέρει από το κυκλοφορικό σύστημα των ενηλίκων διότι πρόκειται για υγιές κυκλοφορικό σύστημα, έχει λιγότερη μυϊκή μάζα απ’ ό,τι των ενηλίκων, υψηλότερο μεταβολικό δείκτη, αυξημένη ζήτηση οξυγόνου, ο κυκλοφορούμενος όγκος αίματος είναι μεγαλύτερος ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος και η ικανότητα αντιρρόπησης είναι μεγαλύτερη (8). Η παρακολούθηση και αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας αποτελεί σημαντικό στοιχείο για τη σωστή και αποτελεσματική αντιμετώπιση της σηπτικής καταπληξίας (14-16).

Θεραπευτικοί στόχοι - ενέργειες (τις πρώτες 6 ώρες) Ο στόχος της θεραπείας είναι να προλάβει τη βλάβη των οργάνων, διορθώνοντας την υποογκαιμία και υποστηρίζοντας την καρδιακή και αγγειακή δυσλειτουργία.

1. Σταθεροποίηση αεραγωγών-αναπνοής • Η χορήγηση οξυγόνου σε όλα τα παιδιά με ενδείξεις σήψης και κυκλοφορικής ανεπάρκειας είναι η πρώτη θεραπευτική ενέργεια, δεδομένου ότι ο καθοριστικός παράγοντας για την κατανάλωση οξυγόνου στους ιστούς (VO2) είναι η παροχή οξυγόνου Paediatriki 2010;73:47-54

(DO2), και όχι ο ρυθμός απόσπασης οξυγόνου από το αίμα στους ιστούς (O2ER) (10,17).

• Ενδείξεις διασωλήνωσης. Η απόφαση για τη διασωλήνωση και την εφαρμογή μηχανικού αερισμού θα στηριχθεί σε κλινικά κριτήρια, όπως η εργώδης αναπνοή, ο υπεραερισμός, η διαταραχή του επιπέδου συνείδησης και η ανάγκη χορήγησης υγρών >60 ml/kg την πρώτη ώρα (11,19).

2. Οι θεραπευτικές ενέργειες στοχεύουν στην αποκατάσταση των ακόλουθων αιμοδυναμικών και κλινικών παραμέτρων (18): • Φυσιολογική πίεση αιμάτωσης (ΜΑΠ-ΚΦΠ) • Κεντρική φλεβική πίεση (10±2 mmHg) • Καρδιακός δείκτης >3,3 και <6 lt/min/m2 • SvcO2 >70% (κορεσμός φλεβικού αίματος της άνω κοίλης φλέβας). Ο κορεσμός του μικτού φλεβικού αίματος είναι χρήσιμος για την αξιολόγηση της σχέσης VO2→DO2, αλλά αντικατοπτρίζει ικανοποιητικά την ελάττωση της ολικής καρδιακής παροχής. Ο κορεσμός του φλεβικού αίματος από την άνω κοίλη φλέβα προσεγγίζει ικανοποιητικά αυτόν του μικτού φλεβικού αίματος και επομένως μπορεί να χρησιμοποιείται αυτός • Αποκατάσταση του ελλείμματος βάσης • Επίτευξη διούρησης >1 ml/kg/h • Hb >8-10 gr/dl • Τριχοειδική επαναπλήρωση <2 sec • Όχι διαφορά περιφερικού-κεντρικού σφυγμού • Ζεστά άκρα • Φυσιολογικό επίπεδο συνείδησης 3. Χορήγηση υγρών ανάνηψης - αποκατάστασης όγκου Η επιθετική χορήγηση υγρών αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την αποτελεσματική αντιμετώπιση της σηπτικής καταπληξίας. Αρχικά χορηγούνται 20 ml/kg κρυσταλλοειδούς ή κολλοειδούς ταχέως (σε 10΄), ενώ αξιολογούνται η αρτηριακή πίεση, η επαναπλήρωση των τριχοειδών, το επίπεδο συνείδησης, ο αριθμός των αναπνοών, σφύξεων και διούρησης. Μπορεί να χρειαστούν ποσότητες μεγαλύτερες των 60 ml/kg την πρώτη ώρα για την αποκατάσταση όγκου, δεδομένου ότι υπάρχουν σημαντικές απώλειες στον τρίτο χώρο, λόγω της αυξημένης διαπερατότητας των τριχοειδών. Η χορήγηση μεγάλων όγκων υγρών ανάνηψης στα παιδιά με σηπτική καταπληξία δεν έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να προκαλέσει ARDS και εγκεφαλικό οίδημα (18,19).

Σηπτική καταπληξία ανθεκτική στα υγρά Ντοπαμίνη Στους ενήλικες με σηπτική καταπληξία μετά τη χορήγηση υγρών ανάνηψης, συνήθως εκδηλώνεται η υπερδυναμική της μορφή, με ελαττωμένες συστηματικές περιφερικές αντιστάσεις και αυξημένη

53

Καρδιακή λειτουργία - σηπτική καταπληξία

Πίνακας 3. Σηπτική καταπληξία ανθεκτική στα υγρά - Ντοπαμίνη Φαρμακευτική αιμοδυναμική υποστήριξη

Πίνακας 4. Αγγειοδραστικές/Καρδιοτονωτικές δράσεις φαρμάκων για την αιμοδυναμική υποστήριξη της σηπτικής καταπληξίας

↓CO, ↑SVR

AΠ κφ ή ↓ SVCO2< 70%

Ντομπουταμίνη ή επινεφρίνη (0,05-0,1 mcg/kg/min) + αγγειοδιασταλτικά ↓ όχι απάντηση ↓ προσθήκη αμρινόνη ή μιλρινόνη

↑CO, ↓SVR SVCO2 >70%

↓CO, ↓SVR SVCO2 <70%

Νορεπινεφρίνη ↓ όχι απάντηση ↓ vasopressin

Ντοπαμίνη 1-5 mcg/kg/min: ντοπαμινεργική 5-15 mcg/kg/min: περισσότερο βήτα-1 10-20 mcg/kg/min: περισσότερο άλφα-1 Μπορεί να είναι αποτελεσματική στο shock κατανομής Ντομπουταμίνη 2,5-15 mcg/kg/min: περισσότερο βήτα-1, λίγο βήτα-2 Μπορεί να είναι αποτελεσματική στο καρδιογενές shock Επινεφρίνη 0,05-0,1 mcg/kg/min: περισσότερο βήτα-1, λίγο βήτα-2 > 0,1 έως 0,2 mcg/kg/min: άλφα-1 Νορεπινεφρίνη 0,05-0,2 mcg/kg/min: μόνο άλφα και βήτα-1 Χρησιμοποιείται πάνω από 1 mcg/kg/min Μιλρινόνη 50 mcg/kg φόρτιση μετά 0,375-0,75 mcg/kg/min: αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης Aυξάνει την ινότροπη και προκαλεί περιφερική αγγειοδιαστολή (καλύτερο αποτέλεσμα στα πνευμονικά αγγεία)

Ντομπουταμίνη + νορεπινεφρίνη ή υψηλή δόση επινεφρίνη

καρδιακή παροχή. Αντίθετα, τα παιδιά με σηπτική καταπληξία δύσκολα απαντούν στη χορήγηση των υγρών ανάνηψης. Στη μελέτη των Ceneviva και συνεργατών μόνο το 22% των παιδιών μετά τη χορήγηση των υγρών είχε αυξημένη καρδιακή παροχή και ελαττωμένες περιφερικές αντιστάσεις, ενώ το 58% των παιδιών παρουσίαζε χαμηλή καρδιακή παροχή και αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις (12). Επομένως τα παιδιά με σηπτική καταπληξία μπορεί να παρουσιάζουν (Πίνακας 3): 1. Χαμηλή καρδιακή παροχή - Αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις - ΑΠ: κφ - SvcO2< 70%. Σε αυτή τη μορφή της καταπληξίας φάρμακο επιλογής είναι η ντομπουταμίνη, η οποία έχει θετική ινότροπη και χρονότροπη δράση. Προστίθενται αγγειοδιασταλτικά (νιτροπρωσικό Νa), όταν η καρδιακή παροχή παραμένει χαμηλή παρά τη χορήγηση υγρών και ντομπουταμίνης. Εναλλακτικά της ντομπουταμίνης μπορεί να χορηγηθεί επινεφρίνη, σε χαμηλή δόση 0,05-0,1 μcg/kg/min. Επί μη απάντησης προστίθεται ένας αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης (αμρινόνη, μιλρινόνη), ο οποίος έχει θετική ινότροπη και χρονότροπη δράση και προκαλεί επίσης αγγειοδιαστολή (19,21,31).

2. Υψηλή καρδιακή παροχή - Ελαττωμένες περιφερικές αντιστάσεις - SvcO2>70%. Εδώ χορηγείται νοραδρεναλίνη ή υψηλές δόσεις αδρεναλίνης. Επί μη απάντησης χορηγείται vasopressin, η οποία στους ενήλικες έχει βρεθεί ότι αυξάνει τη μέση αρτηριακή πίεση, τις περιφερικές αντιστάσεις χωρίς να βελτιώνει την καρδιακή παροχή. Οι αναφορές στη βιβλιογραφία για τη χορήγηση της vasopressin στα παιδιά είναι περιορισμένες (20,22,31).

3) Χαμηλή καρδιακή παροχή - Ελαττωμένες περιφερικές αντιστάσεις - SvcO2<70%.

*Δράσεις φαρμάκων Άλφα: αρτηριακή αγγειοσύσπαση Βήτα-1: θετική ινότροπη δράση, θετική χρονότροπη δράση Βήτα-2: περιφερική αγγειοδιαστολή, χάλαση λείων βρογχικών μυϊκών ινών Ντοπαμινεργική: χάλαση λείων μυών, αυξημένη νεφρική αιματική 1

Εδώ χορηγείται ντοπαμίνη (10 g/kg/min) ή σε συνδυασμό με ντομπουταμίνη. Επί μη ανάταξης, στη θέση της ντοπαμίνης χορηγείται χαμηλή δόση νοραδρεναλίνης. Εναλλακτικά, μπορεί να χορηγηθεί εξαρχής υψηλή δόση αδρεναλίνης για την αύξηση της καρδιακής παροχής και της μέσης αρτηριακής πίεσης (21,31).

Συμπέρασμα Η σηπτική καταπληξία στα παιδιά εκδηλώνεται με δυσλειτουργία του μυοκαρδίου, διαταραχές του τόνου και της διαπερατότητας των αγγείων, όπως επίσης και διαταραχές στην παροχή και κατανάλωση οξυγόνου. Μετά τη χορήγηση των υγρών ανάνηψης απαιτείται αιμοδυναμικός έλεγχος και εξειδικευμένη αγωγή με ινότροπα και αγγειοσυσπαστικά φάρμακα. Η ανάπτυξη Μονάδων Εντατικής Θεραπείας και η νοσηλεία των παιδιών με σηπτική καταπληξία σε αυτές έχει ελαττώσει σημαντικά τη θνησιμότητα από το 97% το 1960, σε 9% το 2007. Βιβλιογραφία

1. C arcillo ΑJ, Pollack ΜM, Ruttimann ΕU, Fields ΙA. Sequential physiologic interactions in pediatric cardiogenic and septic shock. Crit Care Med 1989;17:12.

2. Tabbutt S. Heart failure in pediatric septic shock: Utilizing inotropic support. Crit Care Med 2001; 2(Suppl):S63-S68. Παιδιατρική 2010;73:47-54

54

Γ. Σιδερή και συν.

3. D ellinger RP. Cardiovascular management of septic shock.

Crit Care Med 2003;31:946-955.

4. R udiger A, Singer M. Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Crit Care Med 2007;35:1599-1608.

5. C unnion RE. The coronary circulation in human septic shock. Circulation 1986:73; 637-644.

6. T hiru Y. A myocardial cytotoxic process is involved in the cardiac dysfunction of meningococcal septic shock. Crit Care Med 2000;28:2979-2983.

7. T urner A. Myocardial cell injury in septic shock. Crit Care Med 1999;27:2035-2036.

8. T hiru Y, Pathan N, Bignall S, Habibi P, Levin M. Myocardial cytotoxic process is involved in the cardiac dysfunction of meningococcal septic shock. Crit Care Med 2000;28:29792983.

9. M akwana N, Baines PB. Myocardial dysfunction in meningococcal septic shock. Crit Care Med 2005;11:418-423.

10. Carcillo JA. Sequential physiology interactions in pediatric cardiogenic and septic shock. Crit Care Med 1989;17:12-16.

11. Carcillo JA. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock.

Crit Care Med 2002;30:1365-1378.

12. C eneviva G, Parschall JA, Maffei F, Carcillo JA. Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock.

Paediatrics 1998;102(2):e19.

13. Heusch G, Schulz R, Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: A delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:984-999.

14. Koch T, Geiger S, Ragaller JR. Monitoring of organ dysfunction in Sepsis/Systemic Inflammatory Response Syndrome: novel strategies. J Am Soc Nephrol 2001;12:S53-S59.

15. Wan L, Naka T, Uchino S, Bellomo R. A Pilot study of Pulse Contour Cardiac Output Monitoring in patients with septic shock. Crit Care Resusc 2005;7:165.

16. K hilnani P. Clinical management guidelines of pediatric septic shock. Indian J Crit Care Med 2005;9:164-172.

17. C arcillo JA, Davis AL. Parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock.

Crit Care Med 2005;30:1365-1378.

18. M elendez E, Bachur R. Advances in the emergency management of pediatric sepsis. Emergency and critical care pediatrics. Curr Opin Pediatr 2006;18:245-253.

19. Saladino AR. Management of septic shock in the pediatric emergency department in 2004. Clin Ped Emerg Med 2004;(1) 113-117.

Paediatriki 2010;73:47-54

20. K atz K. Vasopressin pressor effects in critically ill children during evaluation for brain death and organ recovery.

Resuscitation 2003;47:33-40.

21. Koerner, MM, Jahanyar J. Assist devices for circulatory support in therapy-refractory acute heart failure. Curr Opin Cardiol 2008;23:399-406.

22. Meyer S, Gottschling S, Baghai A, Wurm D, Gortner L. Arginine-vasopressin in catecholamine-refractory septic versus non-septic shock in extremely low birth weight infants with acute renal injury. Crit Care 2006;10:R71.

23. L evy JR, Piel AD, Acton MP, Zhov R, Ferrari AV, Karp SJ. Evidence of Myocardial hibernation in the septic heart.

Critical Care Med 2005;33:2752-2756.

24. Tibby SM, Murdoch IA. Monitoring cardiac function in intensive care. Arch Dis Child 2003;88:46-52.

25. E vans JM, Harry DE, Schenkman AK. Principles of invasive monitoring. Text book of Pediatric Critical Care, 3rd edition. Fuhrman BP, Zimmerman; 2006. Chapter 19. p.

251-264.

26. Smith Lincoln, Hernan Lynn. Shock states. Text book of Pediatric Critical Care. 3rd edition. Fuhrman BP, Zimmerman; 2006. Chapter 27. p. 394-410.

27. N adel S, Raujit S. Recognition and initial management of shock. In: Rogers’ text book of Pediatric Intensive Care, 4th edition. Wolters Kluwer Health - Lippincot Williams & Wilkins; 2008. p. 372-383.

28. Halley C Gillian, Tibby S Hane. Hemodynamic monitoring.

In: Roger’s text book of Pediatric Intensive Care, 4th edition. Wolters Kluwer Health - Lippincot Williams & Willkins; 2008. Chapter 65. p. 1039-1063.

29. Valley B, Wie E, Lebuffe G. Resuscitation from circulator shock. An approach based on oxygen drived parameter. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine.

Vincent JL, editor. Springer; 2005. p. 249-258.

30. Parker MM, Fink MP. Septic shock. J Intensive Care Med 1992;7:90-100.

31. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327.

32. Pathan N, Williams J, Oragui E, Stephens A, Levin M. Changes in the interleukin-6/soluble interleukin-6 receptor axis in meningococcal septic shock. Crit Care Med 2005;33: 1839-1844.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

CASE REPORT

55

Περίπτωση συγγενούς ιλαράς Α. Ανδρέου, Ε. Αναστασιάδου, Β. Κούγια, Γ. Μαυρίδης, Ά. Κήτα Περίληψη: Περιγράφεται νεογνό με συγγενή ιλαρά και κλινικο-εργαστηριακά ευρήματα που δεν έχουν αναφερθεί βιβλιογραφικά. Η μητέρα του νόσησε από ιλαρά, σε περίοδο επιδημίας το 2005, την 37η εβδομάδα της κύησης. Επτά ημέρες αργότερα το έμβρυο παρουσίασε σοβαρή διαταραχή και η κύηση περατώθηκε με επείγουσα καισαρική τομή. Το νεογνό εμφάνισε από τις πρώτες ώρες της γέννησης μικροκηλιδώδες εξάνθημα στο πρόσωπο και τον κορμό, που παρήλθε λίγες ώρες μετά. Συγχρόνως ανέπτυξε αναπνευστική δυσχέρεια και εμφάνισε άπνοιες μικρής διάρκειας για τα οποία τοποθετήθηκε σε μηχανικό αερισμό για μία ημέρα. Υπήρχε ηπατομεγαλία με αύξηση των ηπατικών ενζύμων και θρομβοπενία για λίγες ημέρες. Η ακτινογραφία θώρακα τη 2η ημέρα ζωής έδειξε την ύπαρξη πλευριτικού υγρού. Η κλινική διάγνωση της ιλαράς επιβεβαιώθηκε ορολογικά στη μητέρα και το νεογνό.

Νεογνολογικό Τμήμα ΕΣΥ Ιπποκρατείου ΓΝΠ Θεσσαλονίκης Αλληλογραφία: Αλέξανδρος Ανδρέου aalex@the.forthnet.gr Νεογνολογικό Τμήμα ΕΣΥ Ιπποκρατείου ΓΝΠ Θεσσαλονίκης

Λέξεις κλειδιά: Συγγενής ιλαρά, πλευριτικό υγρό, θρομβοπενία, ηπατίτιδα.

A case of congenital measles Α. Andreou, E. Anastasiadou, V. Kougia, G. Mavridis, A. Kita Abstract: The case is reported of a female infant born with congenital measles, with unusual clinical and laboratory findings. No similar case report has been found in the bibliography. The mother developed measles in the 37th week of gestation, during an epidemic in 2005. The newborn infant developed a micro-macular rush on the face and trunk, which faded away in subsequent hours. She developed respiratory distress and incidents of apnoea which necessitated mechanical ventilation for one day. She had hepatomegaly with an increase in the level of liver enzymes and thrombocytopenia, lasting a few days. Chest X-ray on the second day of life revealed pleural fluid. Both the mother and the infant were serologically positive for measles.

Department of Neonatology, Hippokrateion General Hospital of Thessaloniki Correspondence: Alexandros Andreou aalex@the.forthnet.gr Department of Neonatology, Hippokrateion General Hospital of Thessaloniki

Key words: Congenital measles, pleural effusion, thrombocytopenia, hepatitis.

Εισαγωγή Η συγγενής ιλαρά περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1616 (1). Είναι απότοκος ενδομήτριας λοίμωξης και εμφανίζεται τις 10 πρώτες ημέρες ζωής. Ο ιός της ιλαράς μεταδίδεται αιματογενώς, μέσω του πλακούντα, από την επίνοσο μητέρα στο έμβρυο σε ποσοστό 30% (2). Η περίοδος επώασης ορίζεται ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της εμφάνισης του εξανθήματος στη μητέρα και στο νεογνό και κυμαίνεται από 2 έως 10 ημέρες (2). Η δράση του ιού της ιλαράς στην κύηση προκαλεί συχνές αποβολές, πρόωρο τοκετό, θνησιγενή νεογνά και αυξημένη μητρική νοσηρότητα και θνησιμότητα (3-5). Η κλινική εικόνα της συγγενούς ιλαράς είναι συνήθως ήπια, με παροδικό εξάνθημα, με ή χωρίς κηλίδες Kοplik και σε λίγες περιπτώσεις έχει ταχεία εξέλιξη με πνευμονική λοίμωξη και θάνατο. Ο υποχρεωτικός εμβολιασμός των παιδιών κατά της ιλαράς έχει ελαττώσει σημαντικά τη συχνότητα και το μέγεθος των επιδημιών ιλαράς, αλλά δεν έχει φθάσει ακόμα σε επίπεδο να εξαλείψει τη νόσο. Οι εμφανιζόμενες επιδη-

μίες αφορούν περισσότερο άτομα αναπαραγωγικής ηλικίας με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης κρουσμάτων συγγενούς ιλαράς. Περιγράφουμε ένα περιστατικό συγγενούς ιλαράς για τη σπανιότητά του και για κλινικο-εργαστηριακά ευρήματα που δεν έχουν αναφερθεί μέχρι τώρα.

Περιγραφή περιστατικού Περιγεννητικό ιστορικό: Μητέρα πρωτοτόκος, 32 ετών, εμφάνισε την 37η εβδομάδα κύησης τυπική νόσηση από ιλαρά με καταρροϊκά συμπτώματα, υψηλό πυρετό, κηλίδες Kοplik και κηλιδώδες εξάνθημα στο πρόσωπο και τον κορμό. Η νόσηση συνέβη σε περίοδο επιδημίας ιλαράς. Η μητέρα δεν αναφέρει προηγούμενη νόσηση από ιλαρά ούτε είχε εμβολιασθεί κατά της ιλαράς. Επτά ημέρες μετά την έναρξη της νόσου και ενώ εξακολουθούσε το εξάνθημα, η μητέρα δεν αισθανόταν τις κινήσεις του εμβρύου, το non stress test και το καρδιοτοκογράφημα ήταν παθολογικά, και η κύηση περατώθηκε με επείγουσα καισαρική τομή. Η βαθμολογία Apgar ήταν 4 και 6 στο 1ο και το 5ο λεπτό αντίστοιχα. Το αμνιακό υγρό ήταν Παιδιατρική 2010;73:55-57

56

Α. Ανδρέου και συν.

Εικόνα 2. Φυσιολογική ακτινογραφία πνευμόνων την τέταρτη ημέρα ζωής. Εικόνα 1. Ακτινογραφία πνευμόνων τη δεύτερη ημέρα ζωής: φαίνεται η παρουσία υγρού στη δεξιά υπεζωκοτική κοιλότητα και τη μείζονα μεσολόβιο σχισμή.

χρωσμένο κίτρινο. Έγινε ενδοτραχειακή διασωλήνωση του νεογνού και αναρροφήθηκε παχύρρευστο, κίτρινο, υγρό από την τραχεία. Σε ηλικία 5 ωρών ζωής διακομίστηκε στη Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας λόγω αναπνευστικής δυσχέρειας. Η φυσική εξέταση κατά την εισαγωγή έδειξε νεογνό κορίτσι, μικρό για τη διάρκεια κύησης (ΒΓ 2.330 g, <10η εκατοστιαία θέση (ΕΘ), ΠΚ 32 cm, μεταξύ 10ης και 25 ης ΕΘ, ΜΣ 48 cm, μεταξύ 10ης και 25ης ΕΘ). Υπήρχε συρρέον, μόλις υποσημαινόμενο μικροκηλιδώδες εξάνθημα στο πρόσωπο και τον κορμό, και ήπια ερυθρότητα επιπεφυκότων που παρήλθαν ύστερα από λίγες ώρες. Δεν υπήρχαν κηλίδες Koplik. Από το αναπνευστικό διαπιστώθηκε ήπια ταχύπνοια και εισολκές, και περιοδικός γογγυσμός. Το χρώμα ήταν ρόδινο με χορήγηση 40% O2. Το ήπαρ ήταν ψηλαφητό 3,5 cm κάτω από το δεξιό πλευρικό τόξο και ο σπλήνας αψηλάφητος. Η εξέταση από τα λοιπά συστήματα ήταν φυσιολογική. Η ακτινογραφία θώρακα την 1η ημέρα ζωής (ΗΖ) ήταν φυσιολογική, ενώ τη 2η ΗΖ έδειξε παρουσία ικανής ποσότητας υγρού στη δεξιά υπεζωκοτική κοιλότητα και τη μείζονα μεσολόβιο σχισμή με δημιουργία εικόνας σκίασης στο δεξιό μέσο πνευμονικό πεδίο και υποαερισμό των πνευμόνων (Εικόνα 1). Δύο ημέρες αργότερα η ακτινογραφία θώρακος ήταν φυσιολογική. (Εικόνα 2). Ο βιοχημικός έλεγχος έδειξε αύξηση των τρανσαμινασών (SGOT 1,577 IU/L, SGPT 255 IU/L), που διήρκεσε λίγες ημέρες. Ο αρχικός αιματολογικός έλεγχος ρουτίνας, οι ηλεκτρολύτες, η ουρία, η κρεατινίνη και η γενική ούρων ήταν φυσιολογικά. Την 3η ΗΖ διαπιστώθηκε θρομβοπενία (αιμοπετάλια 34.000/κχ) που παρήλθε μετά 3 ημέρες.

Paediatriki 2010;73:55-57

Λίγες ώρες μετά την εισαγωγή, το νεογνό παρουσίασε επιδείνωση της αναπνευστικής δυσχέρειας και άπνοιες μικρής διάρκειας. Τοποθετήθηκε σε μηχανικό αερισμό για 24 ώρες. Από την τραχεία αναρροφήθηκε δύο φορές κίτρινο, παχύρρευστο υγρό, με αρνητική μικροβιακή καλλιέργεια. Η MRI εγκεφάλου, η βυθοσκόπηση και οι ωτοακουστικές εκπομπές ήταν φυσιολογικά. Ο ορολογικός έλεγχος της μητέρας 8 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων έδειξε την ύπαρξη IgM αντισωμάτων κατά της ιλαράς, ενώ IgG αντισώματα ανιχνεύτηκαν 8 μέρες αργότερα. Στο νεογνό ΙgM αντισώματα κατά της ιλαράς ανιχνεύτηκαν την 8η ΗΖ, ενώ IgG αντισώματα ανιχνεύτηκαν την 20ή ΗΖ. Ο έλεγχος για μεγαλοκυτταροϊό, ερπητοϊό, τοξόπλασμα και ερυθρά ήταν αρνητικός. Αμέσως μετά την εισαγωγή, το νεογνό τοποθετήθηκε σε θερμοκοιτίδα και απομονώθηκε σε ειδικό χώρο. Έλαβε μία δόση γ-σφαιρίνης 40 mg/kg και την φροντίδα του ανέλαβε νοσηλευτικό προσωπικό με ιστορικό ανοσίας κατά της ιλαράς, που επιβεβαιώθηκε ορολογικά. Παρουσίασε γρήγορη κλινική βελτίωση και εξήλθε την 19η ΗΖ σε καλή γενική κατάσταση.

Συζήτηση Το παρόν περιστατικό είχε τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα συγγενούς ιλαράς. Είχε ακόμα προσβολή του ήπατος, θρομβοπενία και συλλογή πλευριτικού υγρού, ευρήματα που από όσο γνωρίζουμε από την αγγλική βιβλιογραφία δεν έχουν αναφερθεί σε άλλα περιστατικά συγγενούς ιλαράς. Ηπατίτιδα και θρομβοπενία έχει αναφερθεί και σε άλλες συγγενείς ιογενείς λοιμώξεις (ερυθρά, μεγαλοκυτταροϊός, έρπης) και σε έγκυες με ιλαρά. Το νεογνό παρουσίασε σαφή σημεία εμβρυϊκής διαταραχής με παθολογικό

57

Περίπτωση συγγενούς ιλαράς

καρδιοτοκογράφημα και non stress test, χαμηλή βαθμολογία Apgar, ενώ η μητέρα δεν αισθανόταν τις κινήσεις του εμβρύου. Η κύηση περατώθηκε με επείγουσα καισαρική τομή. Η εμβρυϊκή διαταραχή μπορεί να εξηγήσει την κίτρινη από μηκώνιο χρώση του αμνιακού υγρού και την εισρόφησή του στους πνεύμονες, και συνέβαλε στη βαρύτητα της κλινικής εικόνας. Οι αναφορές στη βιβλιογραφία για ιλαρά στις ημέρες πριν και κατά τον τοκετό είναι σπάνιες και η ακριβής δράση του ιού στη μητρική και εμβρυϊκή νοσηρότητα δεν έχει αποσαφηνιστεί. Τα περισσότερα περιστατικά συγγενούς ιλαράς έχουν αναφερθεί στις εποχές με τις μεγάλες επιδημίες, πριν από την ανοσοπροφύλαξη με εμβολιασμούς, τον 19ο και το πρώτο μισό του 20ού αιώνα. Η αναφερόμενη τότε θνητότητα από συγγενή ιλαρά ήταν 30% (2). Μετά το 1970 και την ευρεία διάδοση του αντιιλαρικού εμβολιασμού, έχουν αναφερθεί 8 περιστατικά (μαζί με το παρόν) συγγενούς ιλαράς χωρίς κανένα θάνατο (6-9). Σε όλα είχε δοθεί ανοσοσφαιρίνη, που πιστεύεται ότι δεν προλαμβάνει τη νόσο αλλά τροποποιεί τη βαρύτητά της. Από τα 8 περιστατικά, τα 2 ήταν πρόωρα με διάρκεια κύησης 35 και 36 εβδομάδες. Κανένα δεν είχε βαριά κλινική εικόνα. Σε 5 νεογνά η κλινική εικόνα ήταν ήπια, σε 1 (το παρόν) ήταν μέτριας βαρύτητας και 2 ήταν ασυμπτωματικά. Καταρροϊκά συμπτώματα δεν είχε κανένα, ενώ 2 είχαν πυρετό, 2 κηλίδες Koplik και 2 αναπνευστική δυσχέρεια. Ένα μόνο χρειάστηκε μηχανικό αερισμό. Η προστασία του εμβρύου κατά της ιλαράς γίνεται κυρίως με τον εμβολιασμό του γενικού πληθυσμού που περιλαμβάνει την ανοσοποίηση στην παιδική ηλικία και εκλεκτικό εμβολιασμό των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Στην Ελλάδα υποχρεωτικός εμβολιασμός κατά της ιλαράς με 1 δόση εμβολίου άρχισε το 1989. Δεύτερη δόση συστήθηκε το 1991, αρχικά για την ηλικία των 12 ετών και αργότερα, το 1999, για την ηλικία 4-6 ετών. Το ποσοστό πλήρους εμβολιασμού των μαθητών σήμερα είναι 80,4%, μικρότερο από το 95%, που θεωρείται απαραίτητο για την προστασία από επιδημική έκρηξη της νόσου (10). Ποσοστά εμβολιασμού χαμηλότερα από το επίπεδο προστασίας αναφέρονται και στις προηγμένες χώρες της Ευρώπης, Ασίας και Αμερικής (11,7,12,9). Ο μη πλήρης εμβολιασμός στην

παιδική ηλικία έχει ως αποτέλεσμα τη μετατόπιση εμφάνισης της νόσου σε ενήλικες αναπαραγωγικής ηλικίας και την πρόκληση κρουσμάτων συγγενούς ιλαράς (13). Η μητέρα του νεογνού δεν είχε νοσήσει προηγουμένως από ιλαρά, ούτε είχε εμβολιαστεί στην παιδική ηλικία, καθώς τότε ο εμβολιασμός δεν ήταν υποχρεωτικός. Η περιγεννητική νόσηση από ιλαρά προκαλεί αυξημένη μητρική θνητότητα και νοσηρότητα, αποβολές, πρόωρο τοκετό και θνησιγενή νεογνά. Τα παραπάνω δείχνουν πόσο επιτακτική είναι η συνέχιση των στρατηγικών ανοσοποίησης κατά της ιλαράς.

Βιβλιογραφία

1. Ballantyne JW. Congenital measles, with notes of a case.

Arch Pediatr 1893;10:301-309.

2. Gerhson AA. Chickenpox, measles and mumps. In: Remington J, Klein J, eds. Infectious diseases of the fetus and the newborn infant. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2001:708-718.

3. Ali E, Albar HM. Measles in pregnancy: Maternal morbidity and perinatal outcome. Int J Gynecol Obstet 1997;59:109-113.

4. A aby P, Bukh J, Lisse IM, Seim E, de Siva MC. Increased perinatal mortality among children of mothers exposed to measles during pregnancy. Lancet 1988;1:516-519.

5. A tmar RL, Englud JA, Hammil H. Complication of measles during pregnancy. Clin Infect Dis 1992;14:217-226.

6. B etta Ragazzi SL, De Andrade Vaz-de-Lima LR, Rota P, Bellini WJ, Gilio AE, Costa Vaz FA et al. Congenital and neonatal measles during an epidemic in São Paulo, Brazil in 1997. Pediatr Infect Dis J 2005;24(4):377-378.

7. C hiba ME, Saito M, Suzuki N, Honda Y, Yaegashi N. Measles infection in pregnancy. J Infect 2003;47:40-44.

8. M uhlbauer Β, Berns LM, Singer A. Congenital measles -1982. Isr J Med Sci 1983;19: 987-988.

9. O hji G, Satoh H, Satoh H, Mizutani K, Iwata K, TanakaTaya K. Congenital measles caused by transplacental infection. Pediatr Infect Dis J 2009;28:166-167.

10. Γεωργακοπούλου Θ, Μένεγας Δ, Δεδούκου Ξ, Ηλιοδρομίτη Ζ, Κάβακα Ν, Λάγγας Δ και συν. Εθνική μελέτη εμβολιασμών, 2006: κάλυψη για ιλαρά-ερυθρά-παρωτίτιδα. Βιβλίο περιλήψεων 45ου Πανελληνίου Παιδιατρικού Συνεδρίου, Χαλκιδική, 2007.

11. Michael K. Scientists doubt Europe can wipe out measles by 2010, Reuters Health Information [Internet]. Webpage: http:// www.alertnet.org/ thenews/ newsdesk/ L6607247.htm.

12. Neil O. US measles increase due to declining vaccinations.

Medscape medical news, August 28 2008 [Internet].

Webpage: http://www.medscape.com/viewarticle/579800.

13. Ανδρέου Α, Περιστέρη Β, Μπαλάσκα Α. Επιδημία συνδρόμου συγγενούς ερυθράς (ΣΣΕ) το έτος 1999. Παιδιατρική 2002;65:273-277.

Παιδιατρική 2010;73:55-57

58

ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ

CURRENT ISSUES OF BIOSTATISTICS

Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες: Η αξιολόγηση προληπτικών και θεραπευτικών παρεμβάσεων 1 Β΄ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών 2 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων Αθηνών «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Έλενα Κριτσέλη ekritseli@med.uoa.gr Β΄ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

1 Second Department of Pediatrics, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine 2 Department of Nephrology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens Correspondence: Elena Critselis ekritseli@med.uoa.gr Second Department of Paediatrics, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine, Athens, Greece

Paediatriki 2010;73:58-63

Ε. Κριτσέλη1, Κ .I. Στεφανίδης2, Δ. Α. Καφετζής1 Περίληψη: Οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες αποτελούν προτιμητέα επιλογή για την αξιολόγηση νέων προληπτικών και θεραπευτικών παρεμβάσεων με στόχο την αντιμετώπιση παιδιατρικών νοσημάτων. Επιπλέον, οι πολυπαραγοντικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες προσφέρονται για την ταυτόχρονη αξιολόγηση περισσότερων της μιας προληπτικών ή θεραπευτικών παρεμβάσεων σε ασθενείς. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζεται η δομή και η μεθοδολογία των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών. Επίσης, παρουσιάζονται οι επιδημιολογικές και βιοστατιστικές παράμετροι, που εφαρμόζονται για την αξιολόγηση των θεραπευτικών παρεμβάσεων σε παιδιατρικούς ασθενείς. Λόγω των προτερημάτων τους, οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες αποτελούν όλο και περισσότερο το προτιμητέο μέσον αξιολόγησης της προληπτικής και θεραπευτικής αντιμετώπισης παιδιατρικών νοσημάτων. Λέξεις κλειδιά: Κλινική μελέτη, επιδημιολογία, παιδιατρικά νοσήματα.

Randomized clinical trials: Evaluating preventive and therapeutic approaches E. Critselis1, C. J. Stefanidis2, D. A. Kafetzis1 Abstract: Randomized clinical trials constitute an optimal means of evaluating the efficacy of both innovative preventive strategies for forestalling, and novel therapeutic approaches for managing the progression of, paediatric diseases. The factorial randomized clinical trial is widely recognized as a suitable method for simultaneously assessing the efficacy of two or more preventive or therapeutic interventions in patient populations. In this paper, the principles of study design and methodology implemented in the application of randomized clinical trials are presented, and the epidemiological and statistical assessment of the efficacy of therapeutic management schemes for paediatric diseases is discussed. Because of the specific attributes inherent to their design and their immediate relevance to clinical practice, the preference for randomized clinical trials in the evaluation of the prevention and management of paediatric diseases is increasing continuously.

Key words: Clinical trial, epidemiology, paediatric diseases.

Εισαγωγή Οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (randomized clinical trials) είναι ιδανικές για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας νέων θεραπευτικών παρεμβάσεων, όπως π.χ. νέες φαρμακευτικές αγωγές (είτε νέου σχήματος, είτε εναλλακτικής δοσολογίας), θεραπευτικές (κατά κύριο λόγο χειρουργικές), αλλά ακόμη και ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις. Επίσης, οι μελέτες αυτές αποτελούν ιδανικό τρόπο αξιολόγησης των ανεπιθύμητων ενεργειών ή επιδράσεων και της τοξικότητας θεραπευτικών σχημάτων. Τέλος, οι μελέτες αυτού του τύπου εφαρμόζονται για την αξιολόγηση προληπτικών μέτρων προς πρόληψη υποτροπών ή ανεπιθύμητων εξελίξεων διαφόρων νοσημάτων. Επιπλέον, στον τομέα της δημόσιας υγείας, οι μελέτες αυτές χρησιμοποιούνται για την αξιο-

λόγηση νέων μεθόδων ελέγχου πληθυσμού (screening) και έγκαιρης διάγνωσης νοσημάτων με νέες εργαστηριακές και απεικονιστικές μεθόδους. Παρουσιάζονται τα κύρια χαρακτηριστικά της μεθοδολογίας και του τρόπου διεξαγωγής τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, όπως αυτές εφαρμόζονται για την αξιολόγηση θεραπευτικών παρεμβάσεων σε παιδιατρικούς πληθυσμούς. Επιπλέον, παρουσιάζονται τα χαρακτηριστικά και ο τρόπος διεξαγωγής πολυπαραγοντικών κλινικών μελετών για την ταυτόχρονη αξιολόγηση περισσότερων της μιας διαφορετικών θεραπευτικών παρεμβάσεων. Τέλος, παρουσιάζονται οι μέθοδοι που σχετίζονται με την επιδημιολογική και στατιστική ανάλυσή τους, όπως επίσης με την ερμηνεία των παραμέτρων αυτών.

59

Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες

Πίνακας 1. Υποθετική κατανομή πληθυσμού απλής τυχαιοποιημένης μελέτης.

Πίνακας 2. Υποθετική κατανομή πολυπαραγοντικής κλινικής μελέτης για την αξιολόγηση δύο θεραπευτικών παρεμβάσεων.

Θεραπεία «Α»

Παρουσία θεραπευτικού Σύνολο αποτελέσματος Ναι Όχι

Ομάδα ελέγχου a Ομάδα θεραπευτικής παρέμβασης c Σύνολο (a + c)

b

(a + b)

d (b + d)

(c + d) N

Περιγραφή τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών Απλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες υπάγονται στις προοπτικές έρευνες που έχουν ως στόχο την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας θεραπευτικών παρεμβάσεων στην έκβαση νοσημάτων. Συνοπτικά, κύρια χαρακτηριστικά της μεθοδολογίας τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών και οι απαραίτητες προϋποθέσεις για τη διεξαγωγή τους είναι: 1. Ο καθορισμός του πληθυσμού ασθενών με το νόσημα προς διερεύνηση.

2. Η τυχαιοποιημένη ταξινόμηση ασθενών σε μία ομάδα θεραπείας (randomized treatment allocation), η οποία μπορεί να γίνει με χρήση των πινάκων τυχαίων αριθμών.

3. Η προοπτική παρακολούθηση ασθενών, ως προς την ανταπόκριση στη θεραπευτική παρέμβαση. Η ανταπόκριση στη θεραπευτική παρέμβαση αξιολογείται, τόσο ως προς τη βασική κατάληξη (primary end-point), όσο και ως προς τη δευτερογενή κατάληξη (secondary endpoint), οι οποίες σχετίζονται με την εξέλιξη τής νόσου των υπό μελέτη ασθενών.

4. Η σύγκριση των ομάδων ασθενών, στους οποίους έγινε η διερευνώμενη θεραπευτική παρέμβαση, για τον καθορισμό της αποτελεσματικότητάς της (efficacy). Στον Πίνακα 1 παρουσιάζεται η υποθετική κατανομή του πληθυσμού για τη διεξαγωγή απλής τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης και του θεραπευτικού αποτελέσματος. Κατ’ αυτόν τον τρόπο, στο πλαίσιο τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών αναμένεται ότι, εφόσον η αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής παρέμβασης που διερευνάται υπερτερεί εκείνης που έως τότε εφαρμοζόταν, το ποσοστό θετικής ανταπόκρισης στην ομάδα ασθενών στους οποίους εφαρμόστηκε αυτή θα πρέπει να είναι μεγαλύτερο από εκείνο στην ομάδα ασθενών που υποβάλλονται στη συμβατική θεραπευτική παρέμβαση. Εξυπακούεται ότι, οι νέες θεραπευτικές παρεμβάσεις πρέπει να συγκρίνονται πάντοτε με το θεραπευτικό σχήμα που συνιστάται και εφαρμόζεται βάσει των πλέον προσφάτων ιατρικών γνώσεων.

Θεραπεία «Β» Με θεραπεία «Β»

Χωρίς θεραπεία «Β»

Με θεραπεία «Α» Θεραπείες Α και Β Μόνο θεραπεία Α

(Ομάδα 1) (Ομάδα 2) Χωρίς θεραπεία «Α» Μόνο θεραπεία Β Ούτε θεραπεία Α,

(Ομάδα 3) ούτε θεραπεία Β (ή εικονικό φαρμακευτικό σκεύασμα)

(Ομάδα 4)

Πολυπαραγοντικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Ιδιαίτερα ενδιαφέρων και αποτελεσματικός εναλλακτικός σχεδιασμός των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών είναι αυτός των πολυπαραγοντικών τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών (factorial design for randomized clinical trials), οι οποίες αποσκοπούν στην ταυτόχρονη αξιολόγηση πολλών θεραπευτικών παρεμβάσεων. Κατ’ αυτόν τον τρόπο, επιτρέπεται η αξιολόγηση μίας ή και περισσότερων (συγκριτικά) θεραπευτικών παρεμβάσεων, με περιορισμένο κόστος της έρευνας. Προϋποθέσεις για τη διεξαγωγή των μελετών αυτών είναι: (1) οι θεραπευτικές παρεμβάσεις υπό αξιολόγηση να έχουν ανεξάρτητες δράσεις ή/και φαρμακοκινητική και (2) οι ανταποκρίσεις στις θεραπευτικές παρεμβάσεις να εκδηλώνονται με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ανεξάρτητο τρόπο. Στον Πίνακα 2 παρουσιάζεται η υποθετική κατανομή του πληθυσμού μίας πολυπαραγοντικής μελέτης με στόχο την ταυτόχρονη αξιολόγηση δύο ανεξάρτητων θεραπευτικών παρεμβάσεων («Α» και «Β»). Με την ως άνω υποθετική κατανομή του πληθυσμού της μελέτης προκύπτουν τέσσερις ισομελείς ομάδες. Η ιδιαίτερη αξία των πολυπαραγοντικών κλινικών μελετών έγκειται στο γεγονός ότι οι παραπάνω ομάδες είναι δυνατόν να συγκριθούν κατά διαφορετικούς τρόπους, ώστε οι διερευνώμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις να αξιολογηθούν ατομικά, αλλά και συγκριτικά. Τέλος, υποσημειώνεται πως, ένα επιπλέον πλεονέκτημα των πολυπαραγοντικών κλινικών μελετών είναι το γεγονός ότι, εάν κριθεί απαραίτητος ο πρόωρος τερματισμός της αξιολόγησης μιας των θεραπευτικών παρεμβάσεων (π.χ. για λόγους ανεπιθύμητων επιδράσεων ή μη συμμόρφωσης των ασθενών), τότε ο συγκεκριμένος σχεδιασμός επιτρέπει τη συνέχιση της αξιολόγησης της εναλλακτικής θεραπευτικής παρέμβασης, χωρίς να μεταβληθούν οι ομάδες μελέτης. Παιδιατρική 2010;73:58-63

60

Ε. Κριτσέλη και συν.

Μεθοδολογία διεξαγωγής τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών Επιλογή αρχικού πληθυσμού μελέτης Η επιλογή του πληθυσμού μελέτης είναι από τους πλέον σημαντικούς παράγοντες προς τη διασφάλιση της εγκυρότητας τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών. Τούτο διότι, κατά κύριο λόγο, η ανταπόκριση σε μια νέα θεραπευτική παρέμβαση είναι δυνατόν να σχετίζεται με το στάδιο, τη χρονιότητα και τις επιπλοκές του νοσήματος υπό μελέτη. Επίσης, η ανταπόκριση και η κλινική έκβαση των ασθενών είναι δυνατόν να επηρεάζονται από άλλες παθήσεις, τη λήψη άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων ή και άλλες παρεμβάσεις. Σε κάθε περίπτωση, ο καθορισμός των ασθενών θα πρέπει να γίνεται με αμιγώς αντικειμενικά διαγνωστικά κριτήρια, βάσει του συμβατικού ορισμού (operational definition) του υπό μελέτη νοσήματος. Σημαντικό είναι το ερώτημα εάν στην επιλογή των ασθενών θα πρέπει να συμπεριληφθούν μόνο νέες περιπτώσεις της νόσου (incident cases) ή/και το σύνολο των περιπτώσεων αυτής (prevalent cases). Για τη συλλογή επαρκούς αριθμού ασθενών, συχνά επιλέγεται να μελετηθεί το σύνολο των περιπτώσεων της νόσου. Παρ’ όλα αυτά, στο πλαίσιο κλινικών μελετών, προτιμότερο είναι να συλλέγεται μόνο μία από τις προαναφερθείσες κατηγορίες ασθενών, γεγονός το οποίο καθορίζεται κυρίως από τον στόχο της αξιολογούμενης θεραπευτικής παρέμβασης. Πάντως, σε κάθε περίπτωση, από τη μελέτη πρέπει να αποκλείονται οι ασθενείς, οι οποίοι έχουν ήδη υποβληθεί σε άλλες θεραπευτικές παρεμβάσεις, χωρίς να έχει μεσολαβήσει επαρκής χρόνος πριν από την έναρξη της κλινικής μελέτης (wash-out period). Τούτο διότι, σε παρόμοιες περιπτώσεις, είναι αδύνατο να αξιολογηθεί εάν η τυχόν ανταπόκριση στη θεραπευτική παρέμβαση που διερευνάται, επηρεάζεται (θετικά ή αρνητικά) από τις προηγούμενες παρεμβάσεις. Κατ’ αυτόν τον τρόπο, σε πολλές περιπτώσεις, δεν είναι δυνατόν να αξιολογηθεί εάν η αποτελεσματικότητα της υπό μελέτη θεραπευτικής παρέμβασης αποτελεί υπερ- ή υπο-εκτίμηση της πραγματικής. Το μεθοδολογικό αυτό σφάλμα επιλογής ασθενών (selection bias) είναι δυνατόν να εκμηδενίσει την εγκυρότητα και την αξία των ευρημάτων της μελέτης. Τα κριτήρια συμμετοχής και αποκλεισμού ασθενών θα πρέπει να έχουν καθοριστεί στη συνοπτική περιγραφή των διαδικασιών της μελέτης CONSORT (Consolidation of Standards of Reporting Trials), πριν από την έναρξή της.

Paediatriki 2010;73:58-63

Τυχαιοποιημένη ταξινόμηση αρχικού πληθυσμού της μελέτης Η τυχαιοποιημένη ταξινόμηση (randomized allocation) ομάδων ατόμων, στις οποίες μπορεί να εφαρμοσθεί η θεραπευτική παρέμβαση προς αξιολόγηση, είναι το σημαντικότερο πλεονέκτημα των μελετών αυτών. Συγκεκριμένα, η τυχαιοποιημένη ταξινόμηση ενισχύει την αντικειμενική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής παρέμβασης υπό μελέτη. Τούτο διότι, η τυχαιοποιημένη ταξινόμηση πιθανόν να συμβάλει στην τυχαία κατανομή των ασθενών, ως προς πιθανούς (βιοκοινωνικούς και κλινικούς) συγχυτικούς παράγοντες (confounding factors), οι οποίοι θα ήταν δυνατόν να επηρεάσουν είτε τη συμμόρφωση των συμμετεχόντων στη μελέτη ή την ανταπόκριση στην ελεγχόμενη θεραπεία. Ως εκ τούτου, με την τυχαιοποιημένη ταξινόμηση εξουδετερώνεται η πιθανή επίδραση των ανωτέρω παραγόντων στη μελέτη. Οι μέθοδοι ταξινόμησης πληθυσμών, οι οποίες εφαρμόζονται στις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες είναι δύο: η απλή τυχαιοποιημένη ταξινόμηση (simple randomization) και η στρωματοποιημένη τυχαιοποιημένη ταξινόμηση (stratified randomization). Η απλή τυχαιοποιημένη ταξινόμηση εφαρμόζεται βάσει των πινάκων τυχαίων αριθμών. Σημειώνεται ότι, σε περιπτώσεις πολυκεντρικών μελετών, η τυχαιοποίηση αυτή συνιστάται να γίνεται από ένα συντονιστικό κέντρο για το σύνολο των ασθενών, από όλα τα κέντρα που συμμετέχουν στη μελέτη. Το πλεονέκτημα αυτής της κεντρικά τυχαιοποιημένης ταξινόμησης είναι ότι, με αυτήν αποφεύγεται η πιθανότητα του συστηματικού σφάλματος ταξινόμησης (allocation bias), δηλαδή, το ενδεχόμενο κάποιοι ερευνητές να «προτιμούν» να κατατάξουν τους πιο βαριά πάσχοντες στην ομάδα θεραπευτικής παρέμβασης, η οποία θεωρούν ότι υπερτερεί. Η στρωματοποιημένη τυχαιοποιημένη ταξινόμηση χρησιμοποιείται σε μελέτες, στις οποίες συγκεκριμένοι βιοκοινωνικοί ή κλινικοί παράγοντες (π.χ. ηλικία, φύλο, στάδιο νόσου) δυνατόν να επηρεάζουν την πρόγνωση και, κατ’ επέκταση, την ανταπόκριση στην ελεγχομένη θεραπευτική παρέμβαση στους συμμετέχοντες ασθενείς. Εφόσον επιλεγεί η ταξινόμηση αυτή, πρέπει αρχικά να διαχωριστεί ο πληθυσμός της μελέτης, βάσει των παραγόντων στρωματοποίησης και, στη συνέχεια, να γίνει η τυχαιοποιημένη ταξινόμηση των ομάδων θεραπευτικής παρέμβασης σε κάθε στρωματοποιημένη υποομάδα. Θεραπευτική παρέμβαση Η εφαρμογή της απλής ή της στρωματοποιημένης τυχαιοποιημένης ταξινόμησης διαχωρίζει τον

61

Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες

πληθυσμό μελέτης σε δύο κύριες ομάδες. Η ομάδα παρέμβασης (treatment group), υποβάλλεται στο θεραπευτικό μέτρο υπό μελέτη, ενώ η ομάδα ελέγχου (control group), για λόγους ηθικής και δεοντολογίας, υποβάλλεται σε μία από τις ακόλουθες θεραπευτικές παρεμβάσεις για το υπό μελέτη νόσημα: 1) Θεραπεία με τεκμηριωμένη ένδειξη (gold standard), 2) Θεραπεία χωρίς τεκμηριωμένη ένδειξη, αλλά με τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα (evidence-based standard) ή, σε περίπτωση έλλειψης των ανωτέρω, 3) Εφαρμογή ανενεργού θεραπευτικού μέτρου ή χορήγηση εικονικού φαρμακευτικού σκευάσματος (placebo). Αξιοσημείωτο είναι ότι συχνά, παρά τις καλές προθέσεις των ερευνητών, κατά τη διεξαγωγή τυχαιοποιημένων μελετών εμφανίζονται τα εξής δύο σημαντικά προβλήματα: πρώτον, παρά την κατανομή των ασθενών σε ομάδες, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να μη συμμορφωθούν προς τη θεραπευτική παρέμβαση που αποφασίσθηκε. Η μη συμμόρφωση (non-compliance) ασθενών συνήθως προκύπτει εφόσον η θεραπευτική παρέμβαση έχει ανεπιθύμητες ενέργειες, με συνέπεια οι ασθενείς να την τροποποιήσουν ή να την τερματίσουν. Προς αντιμετώπιση του γεγονότος αυτού, συχνά επιλέγεται η ύπαρξη ελέγχων της θεραπευτικής παρέμβασης (π.χ. ανίχνευση φαρμακευτικής ουσίας ή μεταβολιτών της), ώστε να είναι δυνατή η εξακρίβωση της τελικής ομάδας ασθενών, οι οποίοι συμμορφώθηκαν στη θεραπευτική παρέμβαση υπό έλεγχο. Δεύτερον, κατά την εξέλιξη της έρευνας, οι ασθενείς δυνατόν να επιλέξουν αλλαγή της κατάταξής τους σε άλλη ομάδα θεραπευτικής παρέμβασης (unplanned cross-over). Παρόμοιες περιπτώσεις δημιουργούν σοβαρά διλήμματα κατά τη στατιστική ανάλυση και αξιολόγηση της ελεγχόμενης θεραπευτικής παρέμβασης. Ιδανική λύση για την αντιμετώπιση του προβλήματος αυτού δυστυχώς δεν υπάρχει. Όμως, σημειώνεται ότι, οι συμμετέχοντες στη μελέτη αξιολογούνται πάντα βάσει της αρχικής τους κατανομής σε ομάδες (intention to treat analysis), ακόμη κι αν συμμορφώθηκαν πλημμελώς ή καθόλου στη θεραπευτική παρέμβαση της συγκεκριμένης ομάδας. Προτιμητέα είναι πάντως η αξιολόγηση των συμμετεχόντων στη μελέτη να γίνεται επιπλέον, βάσει της τελικής ομάδας θεραπευτικής παρέμβασης, στην οποία συμμορφώθηκαν (per-protocol analysis ή on treatment analysis). Έκβαση θεραπευτικής παρέμβασης Στις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, όπως και σε άλλες προοπτικές μελέτες, τα κριτήρια αξιολόγησης

της ανταπόκρισης στη διερευνώμενη θεραπευτική παρέμβαση και το θεραπευτικό αποτέλεσμά της, εξυπακούεται ότι πρέπει να έχουν καθοριστεί πριν από την έναρξή της. Η επιλογή του κατάλληλου μέτρου για την εκτίμηση του θεραπευτικού αποτελέσματος καθορίζεται κατά περίπτωση, με κριτήρια τον στόχο της θεραπευτικής παρέμβασης και την αντικειμενικότητα της αξιολόγησής της. Παρόλα αυτά, το θεραπευτικό αποτέλεσμα συνήθως ορίζεται ως ανεπιθύμητη, αλλά καθοριστική και αναμφισβήτητη εξέλιξη της πορείας νόσου, όπως π.χ. η πρώτη υποτροπή της ή ο θάνατος ασθενούς. Σημειώνεται ότι, σημαντική για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας θεραπευτικής παρέμβασης είναι η εκτίμηση όχι μόνο της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθύμητων γεγονότων, αλλά και του χρόνου εμφάνισής τους, μετά το πέρας της θεραπευτικής παρέμβασης. Επίσης, προς αποφυγή συστηματικών επιδημιολογικών σφαλμάτων αξιολόγησης (measurement bias), θεμιτή είναι η αξιολόγηση της επέλευσης του ανεπιθύμητου γεγονότος να γίνεται με την εφαρμογή της «τυφλοποίησης» των ερευνητών. Τυφλή τυχαιοποίηση Οι ερευνητές ή/και κλινικοί ιατροί, ενδέχεται συνειδητά ή υποσυνείδητα να εφαρμόσουν στους πιο βαριά πάσχοντες ασθενείς της μελέτης τη θεραπευτική παρέμβαση, η οποία εκτιμούν ότι υπερτερεί. Παρόμοια όμως ταξινόμηση μπορεί να οδηγήσει σε υποεκτίμηση των αποτελεσμάτων της θεραπευτικής παρέμβασης που διερευνάται, λόγω συγχυτικών παραγόντων, οι οποίοι συσχετίζονται με δυσμενή κλινική έκβαση των ασθενών. Επίσης, πλέον σημαντικό είναι το γεγονός η προσωπική εκτίμηση του κλινικού ιατρού - ερευνητή να είναι εσφαλμένη, ως προς την ενδεχομένως πλέον αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση και στην πραγματικότητα, εις βάρος της υγείας του ασθενή. Για την αντιμετώπιση των ανωτέρω σφαλμάτων, προτείνεται οι τυχαιοποιημένες μελέτες να είναι «τυφλά» τυχαιοποιημένες. Από αυτές, στις απλές τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες (single blinded randomized studies) δεν γνωστοποιείται στους ασθενείς ποια θεραπευτική παρέμβαση λαμβάνουν. Κατ’ επέκταση, ελαχιστοποιείται η πιθανότητα σφάλματος αναφοράς, ως προς την αποτελεσματικότητα ή/και τυχόν παρενέργειες της θεραπευτικής παρέμβασης υπό αξιολόγηση. Επιπρόσθετα, στις διπλά τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες (double blind randomized study) δεν γνωστοποιείται ούτε στους ερευνητές η θεραπευτική παρέμβαση στους ασθενείς, και με αυτόν τον τρόπο ενισχύεται η αντικειμενική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της υπό μελέτη θεραπευτικής παρέμβασης. Παιδιατρική 2010;73:58-63

62

Ε. Κριτσέλη και συν.

Επιδημιολογικές και βιοστατιστικές παράμετροι Απλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Κύριος σκοπός των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών είναι η στατιστική εδραίωση της αποτελεσματικότητας της ελεγχομένης θεραπευτικής παρέμβασης. Επισημαίνεται ότι, λόγω του σχεδιασμού των μελετών αυτών, δηλαδή της μεθόδου θεραπευτικής παρέμβασης, δεν είναι δυνατόν να υπολογιστεί απολύτως η θεραπευτική αποτελεσματικότητά της, παρά μόνον στις περιπτώσεις στις οποίες έχει χορηγηθεί εικονικό φάρμακο/παρέμβαση στην ομάδα ελέγχου. Κατ’ επέκταση, για την αξιολόγηση της σχετικής θεραπευτικής αποτελεσματικότητας της υπό μελέτη παρέμβασης, ως προς την τεκμηριωμένη ή/και ενδεικνυόμενη αγωγή, είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί η δοκιμασία χ2 (Chi-Square Test), για την εφαρμογή της οποίας όμως προαπαιτείται: 1) το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης (n) να περιλαμβάνει περισσότερους από 20 ασθενείς, 2) το θεραπευτικό αποτέλεσμα να έχει αξιολογηθεί ή να δύναται να ταξινομηθεί δυαδικά (δηλαδή, με ποιοτικό χαρακτήρα), και 3) να υπάρχουν τουλάχιστον 5 ασθενείς σε κάθε υποομάδα, η οποία σχετίζεται με τις πιθανές εκβάσεις της θεραπευτικής παρέμβασης. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζεται η υποθετική κατανομή του πληθυσμού για την διεξαγωγή απλής τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης και του θεραπευτικού αποτελέσματος. Βάσει του Πίνακα 1 το χ2 ορίζεται ως: χ2 = Ν x (ad-bc)2 / [(a+c) x (b+d) x (a+b) x (c+d)] Με την εφαρμογή των σχετικών πινάκων με ένα (1) βαθμό ελευθερίας, εάν η τιμή του χ2 υπερβαίνει εκείνη που αντιστοιχεί στο επίπεδο του 5%, συμπεραίνεται ότι, η συσχέτιση της θεραπευτικής παρέμβασης με την παρουσία θετικού αποτελέσματος είναι στατιστικά σημαντική, με ισχύ (p-value) <0,05. Σε περιπτώσεις στις οποίες ο συνολικός αριθμός των συμμετεχόντων στη μελέτη δεν υπερβαίνει τους 50, προτείνεται η εφαρμογή παραλλαγής του ανωτέρω υπολογισμού, μέσω της διόρθωσης κατά Yates (Yates correction), στην οποία, χ2 = Ν x (ad-bc-0,5)2 / [(a+c) x (b+d) x (a+b) x (c+d)] Η ερμηνεία της τιμής του αποτελέσματος είναι ίδια με αυτή που περιγράφεται ανωτέρω. Τέλος, εάν είτε ο συνολικός αριθμός των ασθενών δεν υπερβαίνει τους 20, είτε δεν υπάρχουν τουλάχιστον 5 ασθενείς σε κάθε υποομάδα, η οποία σχετίζεται με τις πιθανές εκβάσεις της θεραπευτιPaediatriki 2010;73:58-63

κής παρέμβασης, τότε συνιστάται η εφαρμογή της δοκιμασίας κατά Fisher (Fisher’s exact test). Στη δοκιμασία αυτή υπολογίζεται απευθείας η στατιστική σημαντικότητα (p) της σχέσης υπό αξιολόγηση. Συγκεκριμένα, η στατιστική σημαντικότητα υπολογίζεται βάσει του τύπου: p = [(a+b)!(c+d)!(a+c)!(b+d)!] / (a!b!c!d!) Στην περίπτωση αυτή, εάν η τιμή της πιθανότητας κατά Fisher είναι μικρότερη του 0,05 (p<0,05), τότε συμπεραίνεται ότι η συσχέτιση της θεραπευτικής παρέμβασης και του θεραπευτικού αποτελέσματος είναι στατιστικά σημαντική. Πολυπαραγοντικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Στον Πίνακα 2 παρουσιάζεται η υποθετική κατανομή του πληθυσμού πολυπαραγοντικής μελέτης με στόχο την ταυτόχρονη αξιολόγηση δύο ανεξάρτητων θεραπευτικών παρεμβάσεων («Α» και «Β»). Όπως ήδη προαναφέρθηκε, στην περίπτωση των πολυπαραγοντικών κλινικών μελετών είναι δυνατή η ταυτόχρονη αξιολόγηση δύο ή περισσοτέρων διαφορετικών θεραπευτικών παρεμβάσεων. Συγκεκριμένα, βάσει της υποθετικής κατανομής του πληθυσμού μελέτης, μπορούν να γίνουν οι ακόλουθες συγκρίσεις ομάδων για την αξιολόγηση της κάθε θεραπευτικής παρέμβασης: 1) Αξιολόγηση ανταπόκρισης στη θεραπεία «Α»: σύγκριση της συνολικής ανταπόκρισης στις θεραπευτικές παρεμβάσεις στις ομάδες 1 και 2, προς εκείνη στις ομάδες 3 και 4.

2) Αξιολόγηση ανταπόκρισης στη θεραπεία «Β»: σύγκριση της συνολικής ανταπόκρισης στις θεραπευτικές παρεμβάσεις στις ομάδες 1 και 3, προς εκείνη στις ομάδες 2 και 4.

3) Αξιολόγηση συνέργειας μεταξύ θεραπειών «Α» και «Β»: η διαφορά ανταπόκρισης μεταξύ των ομάδων 1 και 2, πρέπει να είναι μεγαλύτερη απ’ ό,τι η διαφορά μεταξύ των ομάδων 3 και 4. Οι αξιολογήσεις αυτές μπορούν να γίνουν με τις στατιστικές μεθόδους και τις σχετικές εκτιμήσεις των αποτελεσμάτων τους, όπως αυτές περιγράφηκαν για τις απλές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες.

Συμπεράσματα Οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες αποτελούν ιδανική μέθοδο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας προληπτικών και θεραπευτικών παρεμβάσεων. Επιπλέον, οι πολυπαραγοντικές κλινικές μελέτες προσφέρονται για την ταυτόχρονη αξιολόγηση δύο ή περισσότερων θεραπευτικών παρεμβάσεων. Παρουσιάζονται τα κύρια χαρακτηριστικά

63

Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες

της μεθοδολογίας και του τρόπου διεξαγωγής των απλών και πολυπαραγοντικών τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, όπως αυτές εφαρμόζονται για την αξιολόγηση θεραπευτικών παρεμβάσεων σε παιδιατρικούς πληθυσμούς. Επιπλέον, παρουσιάζονται οι μέθοδοι που σχετίζονται με την επιδημιολογική και στατιστική ανάλυσή τους, όπως επίσης και την ερμηνεία των παραμέτρων αυτών. Οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, λόγω των προτερημάτων τους, αποτελούν όλο και περισσότερο το προτιμητέο μέσον αξιολόγησης της προληπτικής και θεραπευτικής αντιμετώπισης παιδιατρικών νοσημάτων.

Βιβλιογραφία

1. G ordis L. Epidemiology. Pennsylvania, USA: WB Saunders Company; 1996.

2. R othman KJ, Greenland S. Modern Epidemiology, Second Edition. Pennsylvania, USA: Lippincott Williams & Wilkins; 1998.

3. S zklo M, Nieto FJ. Epidemiology: Beyond the Basics.

Maryland, USA: Aspen Publishers; 2000.

4. Τ ριχόπουλος Δ. Γενική και Κλινική Επιδημιολογία. Αθήνα: Εκδόσεις Παρισιάνος, 1998.

Παιδιατρική 2010;73:58-63

64

Κατευθυντήριες Οδηγίες

Clinical Guidelines

Κοινές κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας & Διατροφής (ESPGHAN) και της Αμερικανικής Εταιρείας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας & Διατροφής (NASPGHAN) για τη γαστρο-οισοφαγική παλινδρόμηση στα παιδιά Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού» Αλληλογραφία: Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου papadop5@otenet.gr Α΄ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

1st Paediatric Department, “ P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital Correspondence: Alexandra Papadopoulou papadop5@otenet.gr 1st Paediatric Department, “ P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital Athens, Greece

Paediatriki 2010;73:64-75

Λ. Φώτης, Α. Παπαδοπούλου

Joint recommendations of the ESPGHAN & NASPGHAN on paediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines L. Fotis, A. Papadopoulou

Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας & Διατροφής (ESPGHAN) σε συνεργασία με την Αμερικανική Εταιρεία Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας & Διατροφής (ΝASPGHAN) επεξεργάστηκαν και δημοσίευσαν πρόσφατα στο επίσημο περιοδικό των δύο Εταιρειών, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition (JPGN), κοινές κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής για τη διαγνωστική προσέγγιση και την αντιμετώπιση της γαστρο-οισοφαγικής παλινδρόμησης στα παιδιά. Η δημοσίευση είναι η παρακάτω: Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Co-Chairs: Yvan Vandenplas and Colin D. Rudolph. Committee Members: Carlo Di Lorenzo, Eric Hassall, Gregory Liptak, Lynnette Mazur, Judith Sondheimer, Annamaria Staiano, Michael Thomson, Gigi VeeremanWauters, and Tobias G. Wenzl. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2009; 49:498–547

by European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Σκοπός του κειμένου που ακολουθεί είναι να δοθούν περιληπτικά, οι παραπάνω κατευθυντήριες οδηγίες των δύο παγκοσμίου κύρους επιστημονικών εταιρειών προς τους Έλληνες παιδιάτρους, ειδικά σε εκείνους που δεν έχουν

πρόσβαση για να ανατρέξουν στη διεθνή βιβλιογραφία. Οι υπόλοιποι συνάδελφοι μπορούν να βρουν την παραπάνω δημοσίευση στην ιστοσελίδα της ESPGHAN: www.espghan.org στο τμήμα Position statements, ή στην ιστοσελίδα της Ελληνικής Εταιρείας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας & Διατροφής: www. helspghan.org στην κατηγορία Ενημερωτικό υλικό, Νέα από τη διεθνή βιβλιογραφία.

Ορισμοί γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης και γαστροοισοφαγικής παλινδρομικής νόσου Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ) είναι η παλινδρόμηση του γαστρικού περιεχομένου προς τον οισοφάγο με ή χωρίς αναγωγή ή έμετο. Η ΓΟΠ είναι μια φυσιολογική διεργασία που συμβαίνει πολλές φορές την ημέρα σε υγιή βρέφη, παιδιά και ενήλικες. Τα περισσότερα επεισόδια ΓΟΠ στα υγιή άτομα διαρκούν λιγότερο από 3 λεπτά, παρατηρούνται κυρίως στη μεταγευματική περίοδο και προκαλούν λίγα ή και καθόλου συμπτώματα (1). Οι αναγωγές είναι το πιο εμφανές σύμπτωμα και παρατηρείται στο 50% περίπου των βρεφών ηλικίας μικρότερης των 3 μηνών. Οι αναγωγές λύονται αυτόματα στα περισσότερα υγιή βρέφη στην ηλικία των 12-14 μηνών (2,3). Τα επεισόδια παλινδρόμησης σε ορισμένες περιπτώσεις πυροδοτούν επεισόδια εμέτων οδηγώντας στη βίαιη έξοδο του γαστρικού περιεχομένου. Ο έμετος που σχετίζεται με τη ΓΟΠ είναι πιθανόν αποτέλεσμα ερεθισμού των κεντρομόλων αισθητήρων

65

Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη ΓΟΠ στα παιδιά

του φάρυγγα από το παλινδρομούν γαστρικό περιεχόμενο. Ο μηρυκασμός μπορεί να ακολουθήσει την ακούσια παλινδρόμηση φαγητού προς το στόμα με συνεπακόλουθη μάσηση και επανακατάποση. Το σύνδρομο μυρηκασμού είναι μια άλλη κλινική οντότητα με παλινδρόμηση του φαγητού εντός λεπτών από το γεύμα, λόγω της βουλητικής σύσπασης των κοιλιακών μυών (4,5). Τα επεισόδια παλινδρόμησης παρατηρούνται κυρίως κατά τη διάρκεια της προσωρινής χάλασης του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα, που δεν συνοδεύεται από κατάποση και επιτρέπουν στο γαστρικό περιεχόμενο να ρέει προς τον οισοφάγο (6). Ένα μικρό ποσοστό επεισοδίων παρατηρείται όταν ο κατώτερος οισοφαγικός σφιγκτήρας (ΚΟΣ) δεν αυξάνει την πίεσή του παράλληλα με την αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης ή όταν η πίεση ηρεμίας του ΚΟΣ είναι χρονίως μειωμένη. Μεταβολές σε πολλαπλούς προστατευτικούς μηχανισμούς μετατρέπουν τη φυσιολογική ΓΟΠ σε γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσο (ΓΟΠΝ): ανεπαρκής κάθαρση και ρύθμιση του υγρού παλινδρόμησης, καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης, διαταραχές στην επιθηλιακή επιδιόρθωση και μειωμένα νευροπροστατευτικά αντανακλαστικά της κοινής οδού αναπνευστικού και γαστρεντερικού (7). Στη διαφραγματοκήλη, η αντιπαλινδρομική άμυνα του ΚΟΣ έχει εξουδετερωθεί και οι προσωρινές χαλάσεις του ΚΟΣ έχουν αυξηθεί (7,8). Η διαβρωτική οισοφαγίτιδα από μόνη της μπορεί να προκαλέσει μείωση του μήκους του οισοφάγου και διαφραγματοκήλη (8).

Διαγνωστική προσέγγιση Ιστορικό και φυσική εξέταση Ο κύριος ρόλος του ιστορικού και της φυσικής εξέτασης στην εκτίμηση της ΓΟΠΝ είναι ο αποκλεισμός άλλων διαταραχών που παρουσιάζονται με έμετο, καθώς και στην αναγνώριση των επιπλοκών της ΓΟΠΝ (Πίνακες 1,2) (9). Τα συμπτώματα και τα σημεία της ΓΟΠ είναι μη ειδικά (9). Ακριβώς επειδή τα μεμονωμένα συμπτώματα δεν αντιστοιχούν απόλυτα προς τα αντικειμενικά ευρήματα ή την ανταπόκριση στη θεραπεία, έχουν αναπτυχθεί ερωτηματολόγια που απευθύνονται προς ασθενείς και γονείς, όπως αυτό των Orenstein et al (10,11), των οποίων όμως η ευαισθησία και ειδικότητα φαίνεται να διαφέρει στις μελέτες στις οποίες εφαρμόστηκε (12,13). Για παιδιά ηλικίας 7 ως 16 ετών έχει αναπτυχθεί ένα ερωτηματολόγιο 5 σημείων με καλή ευαισθησία και ειδικότητα συγκρινόμενο με την 24ωρη οισοφαγική pHμετρία (14). Στα βρέφη και στα νήπια, δεν υπάρχουν συμπτώματα παθογνωμονικά της ΓΟΠΝ ή αρκετά αξιόπιστα ώστε να αξιολογηθεί η ανταπόκριση στη θεραπεία. Αντίθετα, σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και εφή-

Πίνακας 1. Λήψη ιστορικού σε παιδί με υποψία ΓΟΠΝ Ιστορικό δίαιτας και σίτισης Ποσότητα/συχνότητα (υπερσίτιση) Προετοιμασία του γάλατος Πρόσφατες μεταβολές στον τύπο σίτισης ή τεχνικής Θέση κατά τη σίτιση Ρέψιμο Συμπεριφορά κατά τη διάρκεια της σίτισης - πνιγμονή, έμεση, βήχας, υπερέκταση τραχήλου, δυσφορία, άρνηση σίτισης Τύπος εμέτου Συχνότητα/ποσότητα Πόνος Βιαιότητα Παρουσία αίματος ή χολής Συσχέτιση με πυρετό, λήθαργο, διάρροια Ατομικό αναμνηστικό Προωρότητα Αύξηση και ανάπτυξη Χειρουργεία, νοσηλείες Screening νεογέννητων Υποτροπιάζουσες νόσοι, κυρίως croup, πνευμονία, άσθμα Συμπτώματα βράγχους φωνής, fussiness (φασαρία), λόξυγκας Υποτροπιάζουσες λαρυγγίτιδες, πνευμονίες, κρίσεις άσθματος Βράγχος φωνής, ευερεθιστότητα, λόξυγγας Άπνοια Άλλες χρόνιες καταστάσεις Άλλα χρόνια νοσήματα Φάρμακα Χρησιμοποιούμενα, πρόσφατα, συνταγογραφούμενα, μη συνταγογραφούμενα Οικογενειακό ψυχοκοινωνικό ιστορικό Πηγές άγχους Μητρική ή πατρική χρήση φαρμάκων Μεταγεννητική κατάθλιψη Οικογενειακό ιστορικό Σημαντικές νόσοι Γαστρεντερικές διαταραχές Ατοπία Καμπύλες ανάπτυξης για βάρος, ύψος και περίμετρο κεφαλής Προειδοποιητικά σημεία (βλ. Πίνακα 2)

βους, το ιστορικό και η φυσική εξέταση σε γενικές γραμμές θεωρούνται επαρκή για να τεθεί η διάγνωση της ΓΟΠΝ και να γίνει έναρξη της θεραπείας (9).

24ωρη οισοφαγική pHμετρία Η ενδοαυλική μέτρηση του οισοφαγικού pH καταγράφει τη συχνότητα και τη διάρκεια των επεισοδίων της έκθεσης του οισοφάγου στο οξύ. Τα διαθέσιμα συστήματα περιλαμβάνουν έναν ρινικό καθετήρα με έναν ή περισσότερους αισθητήρες κατά μήκος του και ένα σύστημα για ανάλυση των στοιχείων. Πρόσφατα έχουν αναπτυχθεί και Παιδιατρική 2010;73:64-75

66

Λ. Φώτης και Α. Παπαδοπούλου

Πίνακας 2. Προειδοποιητικά σημεία που υποδηλώνουν οργανική νόσο • Χολώδης έμετος • Αιμορραγία γαστρεντερικού • Αιματέμεση • Αιματοχεσία • Συνεχείς βίαιοι έμετοι • Έναρξη εμέτων μετά την ηλικία των 6 μηνών • Διαταραχές της ανάπτυξης • Διάρροια • Δυσκοιλιότητα • Πυρετός • Λήθαργος • Ηπατοσπληνομεγαλία • Προέχουσα πηγή • Μακρο/μικροκεφαλία • Σπασμοί • Κοιλιακή ευαισθησία ή διάταση • Γενετικά / μεταβολικά σύνδρομα • Σχετιζόμενα χρόνια νοσήματα

ασύρματοι αισθητήρες που μπορούν να στερεωθούν στον οισοφαγικό βλεννογόνο κατά τη διάρκεια της ενδοσκόπησης και να παραμείνουν για 48 ώρες χωρίς να είναι απαραίτητη η παρουσία ρινικού καθετήρα. Μειονέκτημα ωστόσο αποτελεί το γεγονός ότι η τοποθέτησή τους απαιτεί αναισθησία (15-17). Συμβατικά, μια πτώση του οισοφαγικού pH κάτω από 4.0 θεωρείται επεισόδιο παλινδρόμησης. Παρότι η ερμηνεία της μέτρησης pH έχει απλοποιηθεί με την ανάλυση των στοιχείων σε υπολογιστές, απαιτείται και η οπτική παρατήρηση για να αξιολογηθούν κλινικές συσχετίσεις. Οι παράμετροι που αξιολογούνται είναι ο αριθμός των επεισοδίων, ο αριθμός των επεισοδίων που διαρκούν >5 λεπτά, η διάρκεια του μακρύτερου επεισοδίου και ο δείκτης παλινδρόμησης (reflex index, RI, ποσοστό της καταγραφής στο οποίο το pH του οισοφάγου είναι <4.0) (18). Στις μετρήσεις με ηλεκτρόδια αντιμονίου, RI >7% θεωρείται παθολογικός, RI <3% θεωρείται φυσιολογικός και 3%-7% θεωρείται ενδιάμεσος. Ωστόσο, η μέτρηση του οισοφαγικού pH δεν αποτελεί διαγνωστικό μέσο στις περιπτώσεις μη όξινης παλινδρόμησης. Στις παραπάνω περιπτώσεις έχει δοκιμαστεί η οισοφαγική εμπεδησιομετρία με πολλαπλούς ενδοαυλικούς αισθητήρες (multiple intraluminal impedance, MII). Τα αποτελέσματα της μέτρησης του οισοφαγικού pH συσχετίζονται ασθενώς με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων και την ανταπόκριση στη θεραπεία, αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας τής αντιεκκριτικής αγωγής (9). Σε παιδιά με οισοφαγίτιδα η φυσιολογική μέτρηση του οισοφαγικού pH υποδεικνύει Paediatriki 2010;73:64-75

διάγνωση άλλη από τη νόσο ΓΟΠ (19,20). Η μέτρηση του pH του οισοφάγου αποτελεί έγκυρη και αξιόπιστη μέθοδο της έκθεσης του οισοφάγου στις όξινες εκκρίσεις και μόνο, και συνιστάται στις περιπτώσεις εξωοισοφαγικών εκδηλώσεων της ΓΟΠ ή για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία (9). Οισοφαγική εμπεδησιομετρία (ΟΕ) με πολλαπλές ενδοαυλικές αντιστάσεις Η ΟΕ είναι μια μέθοδος μέτρησης της κίνησης των υγρών, στερεών και αερίων στον οισοφάγο. Πρόκειται για μια σχετικά νέα μέθοδο η οποία σε σύγκριση με την καταγραφή pH παρέχει μια πιο λεπτομερή περιγραφή επεισοδίων παλινδρόμησης στον οισοφάγο. Η ΟΕ μετράει μεταβολές στην ηλεκτρική αντίσταση μεταξύ πολλαπλών αισθητήρων κατά μήκος ενός οισοφαγικού καθετήρα, ανιχνεύοντας τον όγκο των παλινδρομούντων υγρών, αερίων και στερεών. Η αξιολόγηση των καταγραφών της ΟΕ γίνεται με τη βοήθεια εργαλείων αυτόματης ανάλυσης (21), αλλά μέχρι να αξιολογηθεί το λογισμικό αυτόματης ανάλυσης, απαιτείται η οπτική ανάλυση της καταγραφής. Οι φυσιολογικές τιμές για κάθε ομάδα δεν έχουν ακόμη καθοριστεί (22). ΟΕ και 24ωρη οισοφαγική pH-μετρία μπορούν να συνδυαστούν σε έναν καθετήρα. Ο συνδυασμός των δύο μεθόδων μπορεί να παράσχει πληροφορίες για τα χαρακτηριστικά του παλινδρομούντος περιεχομένου (όξινο, ασθενώς όξινο ή μη όξινο) (23,24). Η αξιοπιστία της μεθόδου και το λογισμικό ανάλυσής της μένει να αξιολογηθεί, όπως και η δυνατότητά της να παράσχει πληροφορίες για τη σοβαρότητα, την πρόγνωση και την ανταπόκριση στη θεραπεία της ΓΟΠΝ. Ο συνδυασμός της καταγραφής της πολλαπλής οισοφαγικής αντίστασης και της καταγραφής του pH του οισοφάγου είναι ανώτερος από τη μεμονωμένη μέτρηση του pH για την αξιολόγηση των συμπτωμάτων της ΓΟΠ (9). Ενδοσκόπηση και βιοψία Η ενδοσκόπηση του ανώτερου γαστρεντερικού επιτρέπει την άμεση οπτική παρατήρηση του οισοφαγικού βλεννογόνου και τη λήψη βιοψιών για την μικροσκοπική του μελέτη (25). Μακροσκοπικές βλάβες που σχετίζονται με τη ΓΟΠΝ είναι η οισοφαγίτιδα, οι διαβρώσεις, το εξίδρωμα, τα έλκη, οι στενώσεις, η διαφραγματοκήλη, οι πολύποδες και οι περιοχές πλακώδους μεταπλασίας. Οι τελευταίες οδηγίες του Global Consensus ορίζουν ως οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση την παρουσία ενδοσκοπικά ορατών διαβρώσεων του οισοφαγικού βλεννογόνου επί της γαστροοισοφαγικής συμβολής ή αμέσως πάνω από αυτή

67

Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη ΓΟΠ στα παιδιά

(26-28). Η σταδιοποίηση της σοβαρότητας της οισοφαγίτιδας χρησιμοποιώντας ένα αναγνωρισμένο σύστημα ταξινόμησης είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση της βαρύτητας της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ταξινόμηση Hetzel-Dent (29) έχει χρησιμοποιηθεί σε πολλές παιδιατρικές μελέτες, ενώ η ταξινόμηση Los Angeles (26), έχει χρησιμοποιηθεί σε ενήλικες, αλλά είναι επίσης κατάλληλη και για παιδιά. Η ΓΟΠΝ είναι η πιο κοινή αιτία οισοφαγίτιδας στα παιδιά. Ωστόσο, και άλλα νοσήματα όπως η ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (ΗΟ), η νόσος Crohn και οι λοιμώξεις είναι δυνατό να προκαλέσουν οισοφαγίτιδα (30). Η ΗΟ και η ΓΟΠΝ έχουν παρόμοια σημειολογία και μπορούν να διαχωριστούν με ενδοσκόπηση και βιοψίες. Ένα βασικό διαφοροδιαγνωστικό στοιχείο αποτελεί το γεγονός ότι η ΗΟ δεν είναι διαβρωτική, αλλά έχει τα δικά της χαρακτηριστικά όπως το διάστικτο εξίδρωμα, την τραχηλοποίηση του οισοφάγου ή τη γραμμική αυλάκωση, ενώ στο 30% των περιπτώσεων, ο οισοφαγικός βλεννογόνος είναι φυσιολογικός (31). Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν την αξιοπιστία της ιστολογικής έκθεσης για τη διάγνωση ή τον αποκλεισμό της ΓΟΠΝ. Ο κύριος ρόλος του ιστολογικού ελέγχου είναι ο αποκλεισμός των λοιπών αιτιών οισοφαγίτιδας (28). Όταν συμπτώματα χαρακτηριστικά της ΓΟΠΝ είναι παρόντα σε εφήβους ή ενήλικες, χωρίς όμως την παρουσία διαβρωτικής οισοφαγίτιδας, η κλινική οντότητα είναι γνωστή ως μη διαβρωτική παλινδρομική νόσος (non-erosive reflux disease, NERD) (9). Σε αυτή την περίπτωση η ιστολογική εικόνα του οισοφάγου δεν επηρεάζει την θεραπευτική αντιμετώπιση. Οι προκαλούμενες από την παλινδρόμηση οισοφαγικές βλάβες εντοπίζονται ενδοσκοπικά ως ορατές διαβρώσεις του άπω οισοφαγικού βλεννογόνου. Η απουσία ιστολογικών αλλοιώσεων δεν μπορεί να αποκλείσει την παλινδρομική νόσο. Όταν πραγματοποιείται ενδοσκόπηση, ενδείκνυται η λήψη βιοψιών για να τεθεί η διάγνωση του οισοφάγου Barrett ή άλλων αιτιών οισοφαγίτιδας διαφορετικών από τη ΓΟΠ (9). Βαριούχος ακτινοαπεικόνιση Δεν είναι χρήσιμη για τη διάγνωση της ΓΟΠΝ, αλλά είναι χρήσιμη για τη διάγνωση ανατομικών ανωμαλιών που μπορεί να εκδηλώσουν συμπτωματολογία ανάλογη με τη ΓΟΠΝ (9). Σπινθηρογράφημα Για να πραγματοποιηθεί γαστροοισοφαγικό σπινθηρογράφημα χορηγείται φαγητό ή βρεφικό γάλα σημασμένο με Τc99 και στη συνέχεια ελέγχονται οι

περιοχές πιθανής παλινδρόμησης ή εισρόφησης. Το γαστροοισοφαγικό σπινθηρογράφημα μπορεί να εντοπίσει επεισόδια παλινδρόμησης ή εισρόφησης που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τα γεύματα, αλλά η ευαισθησία της για τη μικροεισρόφηση είναι σχετικά χαμηλή (32). Στοιχεία εισρόφησης μπορούν να εντοπιστούν κατά τη διάρκεια ενός σπινθηρογραφήματος 1 ώρας ή από λήψεις κατά τη διάρκεια ενός 24ώρου (33). Το αρνητικό τεστ δεν αποκλείει την πιθανότητα αραιών επεισοδίων εισρόφησης (34). Το σπινθηρογράφημα ίσως έχει κάποιο ρόλο στη διάγνωση της εισρόφησης σε ασθενείς με χρόνια εμμένοντα/ανθεκτικά αναπνευστικά συμπτώματα, όμως η μέθοδος δεν συνιστάται για τη διάγνωση άλλων συμπτωμάτων της ΓΟΠ (9). Υπερηχογραφία Η υπερηχογραφία οισοφάγου-στομάχου δεν συνιστάται να χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της ΓΟΠΝ στα παιδιά (9). Η υπερηχογραφία αναδεικνύει σύντομα παλινδρομικά επεισόδια ανεξαρτήτως pH, και δίδει πληροφορίες για την ύπαρξη διαφραγματοκήλης, το μήκος και τη θέση του κατώτερου οισοφαγικού σφικτήρα κ.ά., οι οποίες εμπεριέχονται στις πληροφορίες που δίδει η βαριούχος διάβαση. Ο ενδοαυλικός ενδοσκοπικός υπέρηχος χρησιμοποιείται σε ενηλίκους για την αξιολόγηση του πάχους του οισοφαγικού τοιχώματος, παράμετρος που διαφέρει σε καταστάσεις όπως είναι η φλεγμονή, οι ουλές ή η κακοήθεια (35). Έλεγχος στα ωτικά, πνευμονικά και οισοφαγικά υγρά Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν ότι η ανεύρεση πεψίνης στις εκκρίσεις του μέσου ωτός σε παιδιά με χρόνια μέση ωτίτιδα υποδεικνύει τη συσχέτισή της με τη ΓΟΠ (36). Σε άλλη μελέτη όμως, υποστηρίζεται ότι δεν υφίσταται τέτοια συσχέτιση (37). Αντίστοιχα, η παρουσία λακτόζης, γλυκόζης, πεψίνης και μακροφάγων πληρωμένων με λίπος στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα μπορούν να είναι συνέπεια της ΓΟΠ και μπορούν να προκαλέσουν χρόνιες πνευμονικές επιπλοκές (38). Δεν υπάρχουν ωστόσο, ελεγχόμενες μελέτες που να αποδεικνύουν ότι η ΓΟΠ είναι ο μοναδικός λόγος για την παρουσία αυτών των ουσιών στους πνεύμονες ή ότι η ΓΟΠ είναι η αιτία της πνευμονικής νόσου όταν τα παραπάνω είναι παρόντα. Η παρουσία πεψίνης στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα αποτελεί δείκτη εισρόφησης σχετιζόμενης με ΓΟΠ, όμως η κλινική χρησιμότητα του ευρήματος μένει να αποσαφηνιστεί. Η μέτρηση πληρωμένων με λίπος μακροφάγων δεν έχει επαρκή ευαισθησία και ειδικότητα για τη διάγνωση της εισρόφησης σχετιζόμενης με ΓΟΠ. Παιδιατρική 2010;73:64-75

68

Λ. Φώτης και Α. Παπαδοπούλου

Μελέτες κινητικότητας της οισοφαγικής περισταλτικότητας Η μανομετρία καταγράφει την περισταλτικότητα του οισοφάγου, τις πιέσεις του ανώτερου και του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα (ΚΟΣ) και τον συντονισμό των ανατομικών δομών κατά τη διάρκεια της κατάποσης. Η μανομετρία είναι χρήσιμη στη διάγνωση της προσωρινής χάλασης του ΚΟΣ ως πιθανού μηχανισμού της ΓΟΠΝ, στη διάγνωση της αχαλασίας και άλλων κινητικών διαταραχών που μπορούν να μιμηθούν τη ΓΟΠ. H μανομετρία ωστόσο, δεν είναι χρήσιμη στη διάγνωση της ΓΟΠΝ, ούτε στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της θολοπλαστικής (39). Εμπειρική αγωγή με αντιεκκριτικά φάρμακα Η εμπειρική αγωγή με αντιεκκριτικά φάρμακα, χωρίς τη χρήση άλλων διαγνωστικών μεθόδων έχει χρησιμοποιηθεί σε ενήλικες με συμπτώματα οπισθοστερνικού καυστικού άλγους (40), χρόνιου βήχα (41,42), δυσπεψίας (43) και μη καρδιακού πόνου (44). Δεν έχει όμως ικανοποιητική ευαισθησία και ειδικότητα σε σχέση με τις άλλες διαγνωστικές μεθόδους, ενώ δεν έχει καθοριστεί ακόμα η χρονική της διάρκεια (45). Η διάρκεια της αγωγής με PPIs που απαιτείται για την ανταπόκριση εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου, τη δοσολογία και τα συμπτώματα. Στα βρέφη και τα νήπια, η εμπειρική χρήση αντιόξινων φαρμάκων επί 2 εβδομάδες στερείται ευαισθησίας και ειδικότητας για τη χρήση της στην κλινική πράξη. Σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες με συμπτώματα ΓΟΠΝ, δικαιολογείται η εμπειρική χορήγηση PPIs για 4 εβδομάδες. Η βελτίωση που ενδεχομένως παρατηρείται μετά την αγωγή ωστόσο, δεν επιβεβαιώνει απαραίτητα τη διάγνωση της ΓΟΠΝ, καθότι τα συμπτώματα μπορεί να υποχωρήσουν αυτόματα. Δεν υπάρχουν στοιχεία τα οποία να υποστηρίξουν την εμπειρική χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής σε βρέφη και μικρά παιδιά με συμπτώματα ΓΟΠ. Σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους με θωρακικό και καυστικό καρδιακό άλγος, μια χρονικά περιορισμένη αντιεκκριτική αγωγή μπορεί να είναι χρήσιμη για να διαπιστωθεί αν τα συμπτώματα αποδίδονται στη ΓΟΠ (9).

Θεραπευτική αντιμετώπιση Η θεραπευτική αντιμετώπιση της ΓΟΠ και της ΓΟΠΝ περιλαμβάνει μεταβολές στον τρόπο ζωής, φαρμακευτική αγωγή και χειρουργική αντιμετώπιση. Ι. Μεταβολές στον τρόπο ζωής Οι μεταβολές στον τρόπο ζωής περιλαμβάνουν μεταβολές στη σίτιση και στη θέση του σώματος και διαφέρουν σε κάθε ηλικία: άλλες συστάσεις αφοPaediatriki 2010;73:64-75

ρούν στο βρέφος με νόσο ΓΟΠ και άλλες στο παιδί και τον έφηβο. α) Μεταβολές στον τρόπο ζωής σε βρέφη 1) Μείωση του όγκου και αύξηση της συχνότητας των γευμάτων: Τα συμπτώματα της βρεφικής ΓΟΠΝ δεν είναι τόσο σοβαρά ώστε να είναι απαραίτητη η διακοπή του θηλασμού. Έχει αποδειχθεί ότι ο μεγάλος όγκος φαγητού ενισχύει την παλινδρόμηση, πιθανόν λόγω αύξησης της συχνότητας της προσωρινής χάλασης του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα, ενώ η μείωση του όγκου οδηγεί σε μείωση της συχνότητας της παλινδρόμησης (46). Η μείωση στον όγκο φαγητού θα πρέπει να γίνεται με προσοχή διότι μπορεί να στερήσει από το βρέφος τις απαραίτητες θερμίδες και να επηρεάσει την αύξηση του βάρους του. Σε αυτά τα βρέφη το πρόβλημα της ανεπαρκούς πρόσληψης βάρους αντιμετωπίζεται αυξάνοντας τη θερμιδική πυκνότητα του βρεφικού γάλατος.

2) Χορήγηση αντιαναγωγικών βρεφικών γαλάτων ή υποαλλεργιογονικών γαλάτων: Η προσθήκη παραγόντων πύκνωσης στο βρεφικό γάλα δεν μειώνει τον χρόνο έκθεσης σε όξινα υγρά, όμως μειώνει τη συχνότητα εμφανούς παλινδρόμησης (46,47). Μελέτες που συνδυάζουν μετρήσεις pH/ΟΕ δείχνουν ότι το ύψος της παλινδρόμησης στον οισοφάγο μειώνεται, όπως και η συχνότητα της εμφανούς παλινδρόμησης, όχι όμως και ο συνολικός αριθμός των επεισοδίων παλινδρόμησης (48). Μία μελέτη αναφέρει βελτίωση των συμπτωμάτων μετά τη χρήση βρεφικών γαλάτων συμπυκνωμένων με αραβοσιτάλευρο (49), ενώ άλλη μελέτη σε πρόωρα βρέφη δεν έδειξε μεταβολή των παραμέτρων παρακώλυσης με τη χορήγηση ανθρωπίνου γάλατος συμπυκνωμένου με αραβοσιτάλευρο (50). Τα εμπορικά διαθέσιμα αντιπαλινδρομικά βρεφικά γάλατα που περιέχουν άμυλο αραβοσίτου, χαρουπάλευρο, ή πατάτα είναι διαθέσιμα σε Ευρώπη, Ασία και ΗΠΑ και μειώνουν τη συχνότητα εμφανούς παλινδρόμησης και εμέτων συγκρινόμενα με τα κοινά βρεφικά γάλατα (51) ή τα γάλατα συμπυκνωμένα με άνθος ορύζης (52). Ένα πλεονέκτημα του αντιπαλινδρομικού γάλατος σε σχέση με το γάλα με προσθήκη πυκνωτικού είναι ότι έχει σχεδιαστεί ώστε να περιέχει πρωτεΐνες, ασβέστιο, λιπαρά οξέα και θερμιδική πυκνότητα σε ποσότητες ικανές για να καλύψουν τις διατροφικές ανάγκες ενός βρέφους και παράλληλα καλή ωσμοτικότητα. Μελέτες σε πειραματόζωα και όχι σε ανθρώπους, έχουν δείξει μείωση στην απορρόφηση μετάλλων και μικροστοιχείων από γάλατα συμπυκνωμένα με μη απορροφήσιμες μορφές υδατανθράκων σε σχέση με τις απορροφήσιμες (53,54). Σε βρέφη με εμέτους ή αναγωγές τα οποία τρέφονται με

69

Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη ΓΟΠ στα παιδιά

βρεφικό γάλα, υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση για 2 ως 4 εβδομάδες αντιαναγωγικού γάλατος ή γάλατος με πρωτεΐνη εκτεταμένης υδρόλυσης (9). Παρότι ο αριθμός των επεισοδίων μπορεί να μη μειωθεί, η μείωση των αναγωγών βελτιώνει την ποιότητα ζωής, τόσο του παιδιού, όσο και αυτών που το φροντίζουν (9).

3) Ρινογαστρική-ρινονηστιδική σίτιση σε επιλεγμένες περιπτώσεις: Σπάνια θα συναντήσουμε βρέφη με ΓΟΠΝ τα οποία δεν αυξάνουν το βάρος τους παρά την εφαρμογή θεραπευτικών μέτρων. Αυτά τα βρέφη μπορεί να ωφεληθούν από τη ρινογαστρική ή τη ρινονηστιδική σίτιση (55). Επίσης, η ρινονηστιδική σίτιση μπορεί να είναι χρήσιμη για πρόληψη εισρόφησης σε βρέφη με υποτροπιάζουσες πνευμονίες.

4) Τροποποίηση της θέσης του σώματος: Μελέτες σε βρέφη έχουν δείξει σημαντική μείωση της παλινδρόμησης στην πρηνή σε σχέση με την ύπτια θέση (56), καθώς και στη δεξιά-πλάγια για 1 ώρα μετά το γεύμα και στη συνέχεια στην αριστερή πλάγια θέση (57). Ωστόσο, η πρηνής και η πλάγια τοποθέτηση του βρέφους σχετίζονται με υψηλότερο δείκτη του συνδρόμου αιφνίδιου βρεφικού θανάτου (SIDS). Για τον παραπάνω λόγο σε βρέφη από τη γέννηση μέχρι την ηλικία των 12 μηνών, στα οποία ο κίνδυνος SIDS υπερβαίνει τα πιθανά οφέλη του ύπνου σε πρηνή θέση, συνιστάται η τοποθέτηση των βρεφών σε ύπτια θέση. Η τοποθέτηση σε πρηνή θέση ίσως είναι αποδεκτή αν το βρέφος είναι ξύπνιο και υπάρχει δυνατότητα παρατήρησής του, κυρίως στη μεταγευματική περίοδο. Η τοποθέτηση του βρέφους στην πρηνή θέση μετά τον ύπνο ίσως μπορεί να εφαρμοστεί σε βρέφη με σοβαρές διαταραχές του ανώτερου αναπνευστικού στα οποία ο κίνδυνος θανάτου από ΓΟΠΝ είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο SIDS και μόνο έπειτα από οδηγία του θεράποντα παιδογαστρεντερολόγου. Επίσης, η τοποθέτηση σε πρηνή θέση μπορεί να βοηθήσει παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης του 1 έτους με ΓΟΠΝ όπου ο κίνδυνος SIDS είναι μηδαμινός (9). β) Μεταβολές του τρόπου ζωής σε παιδιά και εφήβους 1) Τροποποίηση της διατροφής: Στα παιδιά και στους εφήβους με ΓΟΠΝ, οι ειδικοί συνιστούν να αποφεύγουν τη σοκολάτα, το αλκοόλ, το κάπνισμα και τα πικάντικα φαγητά, αν αυτά προκαλούν συμπτώματα (58,59), ενώ συνιστούν και την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας.

2) Τροποποίηση της θέσης του σώματος: Στους εφήβους με ΓΟΠΝ ο ύπνος στην αριστερή κατακεκλιμένη θέση και η άνοδος της κεφαλής του κρεβατιού μπορεί να μειώσει τα συμπτώματα της ΓΟΠ.

ΙΙ. Φαρμακευτική αγωγή α) Αντιόξινα, αλγινοειδή, σουκραλφάτη Από τη στιγμή που είναι διαθέσιμοι οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs) και οι ανταγωνιστές υποδοχέων ισταμίνης (Η2RAs), η χρόνια θεραπεία με αντιόξινα δεν ενδείκνυται, παρά την ανακούφιση των συμπτωμάτων, κυρίως λόγω των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως π.χ. η τοξικότητα από αλουμίνιο. Για τα άλατα του αλγινικού δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ως προς την αποτελεσματικότητα, ενώ για τη σουκραλφάτη δεν υπάρχουν δεδομένα ούτε για την ασφάλεια ούτε για την αποτελεσματικότητα (9). β) Ανταγωνιστές υποδοχέων ισταμίνης-2 (Η2RAs) Η σιμετιδίνη, η ρανιτιδίνη και η φαμοτιδίνη έχει διαπιστωθεί ότι ανακουφίζουν από τη συμπτωματολογία και προάγουν την επούλωση των ελκών του βλεννογόνου. Η αποτελεσματικότητά τους στην επούλωση των ελκών είναι πιο μεγάλη στην ήπια οισοφαγίτιδα σε σχέση με τη σοβαρή (60). Ωστόσο, η ταχυφυλαξία που αναπτύσσεται εντός περίπου 6 εβδομάδων είναι ένα μειονέκτημα στη χρήση τους. Σε ορισμένα βρέφη η θεραπεία με Η2RAs προκαλεί ευερεθιστότητα, κεφαλαλγία, υπνηλία και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αν ερμηνευτούν ως συμπτώματα ΓΟΠ, μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση της δοσολογίας (61). Σχετίζονται, επίσης, (κυρίως η σιμετιδίνη) με ηπατικές βλάβες (62) και γυναικομαστία (63). γ) Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) Μελέτες σε ενήλικες έχουν αποδείξει ότι οι PPIs οδηγούν σε ταχύτερη επούλωση της διαβρωτικής οισοφαγίτιδας σε σχέση με τους Η2RAs. Η ανωτερότητα των PPIs οφείλεται στην ικανότητά τους να διατηρούν το ενδογαστρικό pH 4 ή και περισσότερο, για μεγάλο χρονικό διάστημα και να αναστέλλουν την έκκριση οξέος που επάγεται από τα γεύματα. Το αποτέλεσμά τους δεν εξαφανίζεται με τη χρόνια χρήση. Επιπλέον, η καταστολή της έκκρισης του οξέος οδηγεί σε μείωση των ενδογαστρικών όγκων 24ώρου, βελτιώνοντας τη γαστρική κένωση και μειώνοντας τον όγκο της παλινδρόμησης (64). Οι PPIs που έχουν εγκριθεί για χρήση σε παιδιά στη Β. Αμερική είναι η ομεπραζόλη, η λανσοπραζόλη και η ισομεπραζόλη. Στην Ευρώπη, μόνο η ομεπραζόλη έχει εγκριθεί. Καμιά ουσία της κατηγορίας δεν έχει εγκριθεί για βρέφη ηλικίας μικρότερης του 1 έτους (9). Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούνται περίπου στο 14% των παιδιών που λαμβάνουν PPIs (65). Οι πιο κοινές είναι κεφαλαλγία, διάρροια, δυσκοιλιότητα, ναυτία που παρατηρούνται στο 2-7% των παιδιών και οι οποίες Παιδιατρική 2010;73:64-75

70

Λ. Φώτης και Α. Παπαδοπούλου

εξαλείφονται με τη μείωση της δόσης ή αλλαγή σε άλλο PPI. Υπερπλασία των τοιχωματικών κυττάρων (66) και αδενωματώδεις πολύποδες του θόλου (67) είναι καλοήθεις καταστάσεις που προκαλούνται από καταστολή της έκκρισης του οξέος και την υπεργαστριναιμία, όπως και η υπερπλασία των εντεροχρωμαφινικών-like κυττάρων. Αυξανόμενα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η καταστολή της έκκρισης οξέος από τους PPIs ή τους H2RA αυξάνει τους δείκτες της πνευμονίας της κοινότητας σε παιδιά και ενηλίκους, τη γαστρεντερίτιδα στα παιδιά και την καντινταιμία και τη νεκρωτική εντεροκολίτιδα στα πρόωρα (68-72). Η θεραπεία με PPIs είναι χρήσιμη για τη θεραπεία της διαβρωτικής οισοφαγίτιδας. Ωστόσο, διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες απέδειξαν ότι η θεραπεία με PPIs δεν είναι ωφέλιμη για τη θεραπεία βρεφών με συμπτώματα που είχαν αποδοθεί, αλλά δεν είχε αποδειχτεί ότι οφείλονταν στη ΓΟΠ (73,74). δ) Προκινητικά φάρμακα Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να υποστηρίξουν τη χορήγηση των διαθέσιμων προκινητικών παραγόντων όπως είναι η μετοκλοπραμίδη, η βητανεχόλη, η βακλοφένη, η ερυθρομυκίνη και η δομπεριδόνη για την αντιμετώπιση της ΓΟΠΝ (75-79), ενώ οι πιθανές παρενέργειες υπερβαίνουν τα πιθανά οφέλη από τη χρήση τους. ΙΙΙ. Χειρουργική αντιμετώπιση Η θολοπλαστική αντιμετωπίζει τη ΓΟΠ αυξάνοντας την πίεση και μειώνοντας τον αριθμό των επεισοδίων προσωρινής χάλασης του κατώτερου οισοφαγικού σφιγκτήρα κατά τη διάρκεια της κατάποσης. Αυτό το επιτυγχάνει με την αύξηση του μήκους του ενδοκοιλιακού οισοφάγου, την αύξηση της γωνίας του Ηis και τη μείωση τυχόν υπάρχουσας διαφραγματοκήλης (7,80). Οι αντιπαλινδρομικές χειρουργικές επεμβάσεις εφαρμόζονται μόνο σε παιδιά με επιβεβαιωμένη ΓΟΠΝ, τα οποία δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική αγωγή ή σε άτομα που εξαρτώνται από τη φαρμακευτική αγωγή για μεγάλο χρονικό διάστημα ή στα οποία η μη συμμόρφωση του ασθενούς αποκλείει τη συνεχιζόμενη επί μακρόν χρήση των φαρμάκων, όπως επίσης και επί παρουσίας απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών (9). Πριν από το χειρουργείο πρέπει να έχουν αποκλειστεί άλλες αιτίες που προκαλούν συμπτώματα αντίστοιχα της ΓΟΠΝ και να έχει επιβεβαιωθεί η διάγνωση της υποτροπιάζουσας ΓΟΠΝ. Η οικογένεια και το άτομο πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένοι για τις πιθανές επιπλοκές της επέμβασης και την υποτροπή των συμπτωμάτων (9).

Paediatriki 2010;73:64-75

Διαγνωστική προσέγγιση και αντιμετώπιση βρέφους με υποψία ΓΟΠΝ 1. Βρέφος με μη επιπλεγμένη ΓΟΠ Στο βρέφος με υποτροπιάζουσες αναγωγές, το λεπτομερές ιστορικό (Πίνακας 1) και η φυσική εξέταση με ιδιαίτερη προσοχή στα προειδοποιητικά σημεία (Πίνακας 2) για άλλα αίτια παλινδρόμησης, αρκούν για να επιτρέψουν στον κλινικό να θέσει τη διάγνωση της μη επιπλεγμένης ΓΟΠ. Η τυπική εικόνα της μη επιπλεγμένης ΓΟΠ είναι η ακούσια, ανώδυνη παλινδρόμηση σε ένα φαινοτυπικά υγιές παιδί με φυσιολογική ανάπτυξη. Ενδιάμεσα είναι δυνατόν να παρατηρηθούν επεισόδια εμέτων. Ευερεθιστότητα μπορεί να συνοδεύει περιστασιακά την παλινδρόμηση και τον έμετο. Όμως, απουσία άλλων συμπτωμάτων, δεν υφίσταται ένδειξη εκτεταμένου διαγνωστικού ελέγχου. Διαγνωστικός έλεγχος: Διαγνωστικός έλεγχος απαιτείται μόνο αν παρατηρούνται σημεία ενδεικτικά άλλων παθήσεων, όπως είναι η απόφραξη του γαστρεντερικού κ.ά. Η παλινδρόμηση μειώνεται κατά τον πρώτο χρόνο και λύεται πλήρως σε ηλικία 1218 μηνών (2,3). Αν σημεία ΓΟΠΝ ή άλλης διάγνωσης είναι παρόντα ή αν η παλινδρόμηση δεν λύεται μετά τους 18 μήνες, απαιτείται άμεση παραπομπή σε παιδογαστρεντερολόγο. Αντιμετώπιση: Γενικά, η γονεϊκή εκπαίδευση και η καθοδήγηση για τη χορήγηση της συνιστώμενης συχνότητας σίτισης και όγκου είναι απαραίτητες παράμετροι για την αντιμετώπιση/διαχείριση της μη επιπεπλεγμένης βρεφικής ΓΟΠ (81,82). Η υπερσίτιση προκαλεί έξαρση της υποτροπιάζουσας παλινδρόμησης και πρέπει να αποφεύγεται (46). Σε μερικά βρέφη με εμμένουσα παλινδρόμηση, η χορήγηση αντιπαλινδρομικού βρεφικού γάλακτος μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο της συχνότητας των επεισοδίων. Αντιεκκριτικοί και προκινητικοί παράγοντες δεν έχουν ένδειξη, όπως επίσης και η πρηνής τοποθέτηση των βρεφών, λόγω της συσχέτισής της με το SIDS. Επίσης, από τη στιγμή που η παλινδρόμηση είναι σε κάποιες περιπτώσεις εκδήλωση της αλλεργίας στο γάλα αγελάδας (82,83), ενδείκνυται η χρήση γάλατος με υδρολυμένη πρωτεΐνη ή επί θηλασμού, η υποαλλεργιογονική δίαιτα της θηλάζουσας μητέρας για 2 εβδομάδες.

2. Βρέφος με υποτροπιάζουσες αναγωγές και μειωμένη πρόσληψη βάρους Επειδή η μειωμένη πρόσληψη βάρους δεν είναι τυπική της μη επιπλεγμένης ΓΟΠ, σε αυτά τα βρέφη πρέπει να λαμβάνεται λεπτομερές ιστορικό, το οποίο να περιλαμβάνει υπολογισμό των θερμίδων που χορηγούνται και αυτών που χάνονται λόγω ανα-

71

Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη ΓΟΠ στα παιδιά

Πίνακας 3. Σύνοψη της διαγνωστικής προσέγγισης ασθενούς με ΓΟΠΝ • Στα βρέφη και στα νήπια, δεν υπάρχουν συμπτώματα παθογνωμονικά της ΓΟΠΝ ή αρκετά αξιόπιστα ώστε να αξιολογηθεί η ανταπόκριση στη θεραπεία. Αντίθετα, σε παιδιά μεγαλύτερης ηλικίας και εφήβους το ιστορικό και η φυσική εξέταση, σε γενικές γραμμές θεωρούνται επαρκή για να τεθεί η διάγνωση της νόσου της ΓΟΠ και να γίνει έναρξη της θεραπείας • Η 24ωρη οισοφαγική pH-μετρία αποτελεί έγκυρη και αξιόπιστη μέθοδο της έκθεσης του οισοφάγου στις όξινες εκκρίσεις και μόνο.

• Ο συνδυασμός οισοφαγικής εμπεδησιομετρίας και παράλληλης καταγραφής του pH του οισοφάγου είναι ανώτερος από τη μεμονωμένη μέτρηση του pH για την αξιολόγηση των συμπτωμάτων της ΓΟΠΝ.

• Οι προκαλούμενες από την παλινδρόμηση οισοφαγικές βλάβες εντοπίζονται ενδοσκοπικά ως ορατές διαβρώσεις του άπω οισοφαγικού βλεννογόνου.

• Όταν πραγματοποιείται ενδοσκόπηση, ενδείκνυται η λήψη βιοψιών για να τεθεί η διάγνωση του οισοφάγου Barrett ή άλλων αιτιών οισοφαγίτιδας διαφορετικών από τη ΓΟΠ. Η απουσία ιστολογικών αλλοιώσεων δεν μπορεί να αποκλείσει την παλινδρομική νόσο.

• Η ακτινοαπεικόνιση του ανώτερου γαστρεντερικού δεν είναι χρήσιμη για τη διάγνωση της ΓΟΠΝ, αλλά είναι χρήσιμη για τη διάγνωση ανατομικών ανωμαλιών.

• Το σπινθηρογράφημα έχει κάποιο ρόλο στη διάγνωση της εισρόφησης σε ασθενείς με χρόνια εμμένοντα/ ανθεκτικά αναπνευστικά συμπτώματα, όμως η μέθοδος δεν συνιστάται για τη διάγνωση άλλων συμπτωμάτων της ΓΟΠ.

• Η παρουσία πεψίνης στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα αποτελεί δείκτη εισρόφησης σχετιζόμενης με ΓΟΠ, όμως η κλινική της χρησιμότητα μένει να αποσαφηνιστεί.

• Η μέτρηση πληρωμένων με λίπος μακροφάγων δεν έχει επαρκή ευαισθησία και ειδικότητα για τη διάγνωση εισρόφησης σχετιζόμενης με ΓΟΠ.

• Δεν υπάρχουν στοιχεία τα οποία να υποστηρίζουν την εμπειρική χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής σε βρέφη και μικρά παιδιά με συμπτώματα ΓΟΠΝ.

• Σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους με οπισθοστερνικό άλγος ή καύσο, μια χρονικά περιορισμένη αντιεκκριτική αγωγή μπορεί να είναι χρήσιμη για να διαπιστωθεί αν τα συμπτώματα οφείλονται σε οισοφαγίτιδα λόγω ΓΟΠ.

γωγών, περιγραφή της παρασκευής του γάλατος και του προγράμματος σίτισης, εκτίμηση της επάρκειας του γάλακτος και περιγραφή των θηλαστικών κινήσεων και της κατάποσης. Οι γονείς στην προσπάθειά τους να προλάβουν την παλινδρόμηση δεν πρέπει να περιορίζουν τη θερμιδική πρόσληψη του παιδιού. Αν η λήψη του ιστορικού επεξηγεί τη συμπτωματολογία, ο έλεγχος σε εξωτερική βάση της πρόσληψης βάρους καθορίζει το αν απαιτείται περαιτέρω έλεγχος. Αν η παλινδρόμηση και η ανεπαρκής πρόσληψη βάρους επιμένει μετά το διάστημα παρακολούθησης και παρά την επαρκή πρόσληψη θερμί-

δων, είναι απαραίτητος ο εργαστηριακός έλεγχος. Μεταξύ των πιθανών αιτιών στη βρεφική ηλικία είναι λοιμώξεις (κυρίως ουροποιητικού), τροφικές αλλεργίες, ανατομικές ανωμαλίες του πεπτικού σωλήνα, νευρολογικές διαταραχές, μεταβολικά νοσήματα και παραμέληση ή κακομεταχείριση. Διαγνωστικός έλεγχος: Ο έλεγχος θα πρέπει να περιλαμβάνει γενική αίματος, γενική ούρων, ηλεκτρολύτες, ουρία/κρεατινίνη, έλεγχο για κοιλιοκάκη (αν τα συμπτώματα >6 μήνες), ενώ θα πρέπει να εξετάζεται και το ενδεχόμενου ακτινοσκοπικού ελέγχου του ανώτερου γαστρεντερικού. Αντιμετώπιση: Επί επιμονής των συμπτωμάτων ενδείκνυται η χορήγηση αντιαναγωγικού βρεφικού γάλατος ή υποαλλεργιογονικού βρεφικού γάλατος υδρολυμένης πρωτεΐνης ή αμινοξέων σε επιλεγμένες περιπτώσεις. Αν αποτύχουν και αυτά τα μέτρα, επιβάλλεται η παραπομπή σε παιδογαστρεντερολόγο. Ίσως απαιτηθεί η εισαγωγή σε νοσοκομείο για παρακολούθηση και έλεγχο, όπου μεταξύ άλλων θα παρατηρηθεί και η αλληλεπίδραση γονέα-παιδιού. Τέλος, ίσως απαιτηθεί ρινογαστρική ή ρινονηστιδική σίτιση, ειδικά σε περιπτώσεις όπου δεν μπορεί να αποσαφηνιστεί ή ακριβής αιτιολογία της μειωμένης πρόσληψης βάρους (55).

3. Βρέφος με ανεξήγητο κλάμα ή/και ευερεθιστότητα Σε κατά τα λοιπά υγιή βρέφη με ανεξήγητο κλάμα, ευερεθιστότητα ή διαταραγμένη συμπεριφορά δεν υπάρχουν στοιχεία για την εφαρμογή αντιεκκριτικής αγωγής (9).

4. Βρέφος ή παιδί με επιβεβαιωμένη οισοφαγίτιδα από ΓΟΠΝ Αντιμετώπιση: Στο βρέφος ή στο παιδί με επιβεβαιωμένη ενδοσκοπικά οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση, η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει μεταβολές του τρόπου ζωής (στα βρέφη περιλαμβάνουν τη χορήγηση μικρών, συχνών γευμάτων με αντιαναγωγικό βρεφικό γάλα ή σε επιλεγμένες περιπτώσεις υποαλλεργιογονικό γάλα, ενώ στα παιδιά, η αποφυγή σοκολάτας, πικάντικων φαγητών κ.λπ. σε συνδυασμό με μεταβολή της στάσης του σώματος), και παράλληλα τρίμηνη θεραπεία με αντιεκκριτικά φάρμακα. Στις περισσότερες περιπτώσεις η αποτελεσματικότητα της αγωγής ελέγχεται από τον βαθμό υποχώρησης των συμπτωμάτων (9).

5. Βρέφη με ALTE Στη μεγάλη πλειονότητα των βρεφών, η παλινδρόμηση δεν σχετίζεται με την παθολογική άπνοια ή με τα ALTE (apparent life threatening episodes), Παιδιατρική 2010;73:64-75

72

Λ. Φώτης και Α. Παπαδοπούλου

παρότι σε μεμονωμένα βρέφη ανευρίσκεται ξεκάθαρη προσωρινή συσχέτιση. Διαγνωστικός έλεγχος: Σε βρέφη στα οποία υπάρχει υποψία αυτής της σχέσης ή τα συμπτώματα υποτροπιάζουν, ο συνδυασμός μέτρησης οισοφαγικού pH/οισοφαγικής εμπεδησιομετρίας με παράλληλο πολυυπνογραφικό έλεγχο μπορεί να βοηθήσουν στο να προσδιοριστεί αιτία και αποτέλεσμα. Αντιμετώπιση: Προσεγγίσεις που μειώνουν τη συχνότητα παλινδρόμησης και τον όγκο των αναγωγών, όπως τα μικρά, συχνά γεύματα και η σίτιση με αντιαναγωγικά βρεφικά γάλατα, θεωρητικά μπορούν να βοηθήσουν. Η φαρμακευτική θεραπεία δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματική. Τα ALTE που βελτιώνονται με αντιαναγωγική θεραπεία είναι αυτά που σχετίζονται με εμετό ή παλινδρόμηση, αυτά που συμβαίνουν σε βρέφος σε εγρήγορση μετά τη σίτιση και αυτά που έχουν μορφή αποφρακτικής άπνοιας. Επειδή η φαρμακευτική θεραπεία δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματική, η χειρουργική αντιμετώπιση αποτελεί λογική θεραπευτική προσέγγιση σε εκείνα τα βρέφη στα οποία τα ALTE σχετίζονται ξεκάθαρα με τη ΓΟΠ και αποτελούν σημαντική απειλή για τη ζωή τους (9).

Διαγνωστική προσέγγιση και αντιμετώπιση παιδιού και εφήβου με ΓΟΠΝ 1. Δυσφαγία, οδυνοφαγία και άρνηση λήψης τροφής Η δυσφαγία ή δυσκαταποσία, παρατηρείται σε συνδυασμό με στοματικές ή οισοφαγικές ανατομικές ανωμαλίες, νευρολογικές και κινητικές διαταραχές, στοματικές και οισοφαγικές φλεγμονώδεις νόσους και ψυχολογικό stress ή διαταραχές συμπεριφοράς. Η ΓΟΠΝ αναφέρεται ως αίτιο δυσφαγίας ή οδυνοφαγίας, ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία στα παιδιά που να αποδεικνύουν αυτή τη συσχέτιση, ούτε έχει παρατηρηθεί υποχώρηση των συμπτωμάτων μετά τη θεραπεία της ΓΟΠΝ (9). Διαγνωστικός έλεγχος: Στους ασθενείς με άρνηση λήψης τροφής, η αντιεκκριτική αγωγή χωρίς προηγούμενο έλεγχο δεν ενδείκνυται. Στα παιδιά με δυσφαγία ή οδυνοφαγία, συνίσταται βαριούχος διάβαση του ανώτερου πεπτικού σωλήνα, για την αναγνώριση διαταραχών πέραν της ΓΟΠ όπως η αχαλασία, τα ξένα σώματα, οι στενώσεις κ.ά., ακολουθούμενη συνήθως από ενδοσκοπικό έλεγχο. Δεν ενδείκνυται αντιεκκριτική αγωγή χωρίς προηγούμενο διαγνωστικό έλεγχο (9). Σε παιδιά και εφήβους με δυσφαγία ή οδυνοφαγία σε συνδυασμό με συμπτώματα ΓΟΠΝ, η ενδοσκόπηση και η βιοψία είναι χρήσιμη για τη διάκριση των αιτιών της οισοPaediatriki 2010;73:64-75

φαγίτιδας. Ο εργαστηριακός έλεγχος εστιάζεται επίσης στον αποκλεισμό νευρολογικών, μεταβολικών, λοιμωδών νοσημάτων ή διαταραχών συμπεριφοράς (84).

2. Οπισθοστερνικό καυστικό άλγος σε μεγάλα παιδιά και εφήβους Πρόκειται για σύμπτωμα της ΓΟΠΝ με ή χωρίς παρουσία οισοφαγίτιδας (85). Διαγνωστικός έλεγχος: Σε αυτούς τους ασθενείς η διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση είναι παρόμοια αυτής των ενηλίκων. Το πρώτο βήμα αφορά στη λήψη λεπτομερούς ιστορικού και την αντικειμενική εξέταση. Αντιμετώπιση: Αρχικά, συνιστώνται μεταβολές του τρόπου ζωής (τροποποίηση της δίαιτας και της στάσης του σώματος κατά τον ύπνο και αντιμετώπιση πιθανής παχυσαρκίας) σε συνδυασμό με φαρμακευτική αγωγή με PPIs επί 2 ή 4 εβδομάδες. Αν τα συμπτώματα υποχωρήσουν, οι PPIs πρέπει να συνεχιστούν για ακόμα 2 μήνες. Αν το χρόνιο οπισθοστερνικό άλγος εμμένει ή υποτροπιάζει μετά το πέρας της αγωγής, συνιστάται η παραπομπή του ασθενούς σε παιδογαστρεντερολόγο (9).

3. Το παιδί με αντιδραστικούς αεραγωγούς (άσθμα) Ασθενείς με άσθμα και καυστικό οπισθοστερνικό άλγος λόγω παλινδρόμησης πρέπει να αντιμετωπίζονται με PPIs. Αν δεν υφίστανται τέτοια συμπτώματα, πιθανότατα η ΓΟΠ δεν συμβάλλει στην παθογένεια του άσθματος. Διαγνωστικός έλεγχος: Σε περιπτώσεις βαρέος άσθματος ή νυκτερινών συμπτωμάτων, πρέπει να αποκλειστούν άλλες αιτίες συριγμού και να διενεργείται 24 ωρη μέτρηση pH του οισοφάγου με ή χωρίς μέτρηση πολλαπλής ενδοαυλικής αντίστασης. Στην περίπτωση που ο έλεγχος αποβεί αρνητικός, η ΓΟΠ πιθανότατα δεν συμβάλλει στην ανάπτυξη των συμπτωμάτων του άσθματος. Αντιμετώπιση: Αν ο έλεγχος αποβεί θετικός, ο ασθενής πρέπει να λάβει αγωγή με PPIs, ενώ ίσως στην πορεία κριθεί απαραίτητη και η χειρουργική αντιμετώπιση της ΓΟΠ με θολοπλαστική. Ωστόσο, και σε αυτή την περίπτωση, μόνο συγκεκριμένες ομάδες ασθματικών ασθενών (με νυκτερινά συμπτώματα άσθματος ή με εξαρτώμενο από κορτικοστεροειδή άσθμα ή άσθμα μη ανταποκρινόμενο στη θεραπεία), ίσως ωφελούνται από τη φαρμακευτική αγωγή ή τη χειρουργική αντιπαλινδρομική χειρουργική θεραπεία (9).

Βιβλιογραφία

1. Shay S, Tutuian R, Sifrim D, Vela M, Wise J, Balaji N, et al.

Twenty-four hour ambulatory simultaneous impedance and pH monitoring: a multicenter report of normal values

73

Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη ΓΟΠ στα παιδιά

from 60 healthy volunteers. Am J Gastroenterol 2004;99: 1037-1043.

2. Martin AJ, Pratt N, Kennedy JD, Ryan P, Ruffin RE, Miles H, et al. Natural history and familial relationships of infant spilling to 9 years of age. Pediatrics 2002;109:1061-1067.

3. Nelson SP, Chen EH, Syniar GM, Christoffel KK. One-year follow-up of symptoms of gastroesophageal reflux during infancy. Pediatric Practice Research Group. Pediatrics 1998;102:E67.

4. Chial HJ, Camilleri M, Williams DE, Litzinger K, Perrault J. Rumination syndrome in children and adolescents: diagnosis, treatment, and prognosis. Pediatrics 2003;111: 158-162.

5. Tutuian R, Castell DO. Rumination documented by using combined multichannel intraluminal impedance and manometry. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:340-343.

6. Kawahara H, Dent J, Davidson G. Mechanisms responsible for gastroesophageal reflux in children. Gastroenterology 1997;113:399-408.

7. Vandenplas Y, Hassall E. Mechanisms of gastroesophageal reflux and gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:119-136.

8. Murray JA, Camilleri M. The fall and rise of the hiatal hernia. Gastroenterology 2000;119:1779-1781.

9. Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, Hassall E, Liptak G, Mazur L, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition.

Journal of pediatric gastroenterology and nutrition 2009.

10. Orenstein SR, Shalaby TM, Cohn JF. Reflux symptoms in 100 normal infants: diagnostic validity of the infant gastroesophageal reflux questionnaire. Clinical pediatrics 1996;35:607-614.

11. Orenstein SR, Cohn JF, Shalaby TM, Kartan R. Reliability and validity of an infant gastroesophageal reflux questionnaire. Clin Pediatr (Phila) 1993;32:472-484.

12. Salvatore S, Hauser B, Vandemaele K, Novario R, Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux disease in infants: how much is predictable with questionnaires, pH-metry, endoscopy and histology? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:210-215.

13. A ggarwal S, Mittal SK, Kalra KK, Rajeshwari K, Gondal R. Infant gastroesophageal reflux disease score: reproducibility and validity in a developing country. Trop Gastroenterol 2004;25:96-98.

14. Stordal K, Johannesdottir GB, Bentsen BS, Sandvik L. Gastroesophageal reflux disease in children: association between symptoms and pH monitoring. Scand J Gastroenterol 2005;40:636-640.

15. H ochman JA, Favaloro-Sabatier J. Tolerance and reliability of wireless pH monitoring in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:411-415.

16. Croffie JM, Fitzgerald JF, Molleston JP, Gupta SK, Corkins MR, Pfefferkorn MD, et al. Accuracy and tolerability of the Bravo catheter-free pH capsule in patients between the ages of 4 and 18 years. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45:559-563.

17. Gunnarsdottir A, Stenstrom P, Arnbjornsson E. 48-hour wireless oesophageal pH-monitoring in children: are two days better than one? Eur J Pediatr Surg 2007;17: 378-381.

18. Vandenplas Y, Derde MP, Piepsz A. Evaluation of reflux episodes during simultaneous esophageal pH monitoring and gastroesophageal reflux scintigraphy in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:256-260.

19. S ant'Anna AM, Rolland S, Fournet JC, Yazbeck S, Drouin E. Eosinophilic esophagitis in children: symptoms, histology and pH probe results. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:373-377.

20. S teiner SJ, Gupta SK, Croffie JM, Fitzgerald JF. Correlation between number of eosinophils and reflux index on same day esophageal biopsy and 24 hour esophageal pH monitoring. Am J Gastroenterol 2004;99:801-805.

21. Trachterna M, Wenzl TG, Silny J, Rau G, Heimann G. Procedure for the semi-automatic detection of gastrooesophageal reflux patterns in intraluminal impedance measurements in infants. Med Eng Phys 1999;21:195-201.

22. Lopez-Alonso M, Moya MJ, Cabo JA, Ribas J, del Carmen Macias M, Silny J, et al. Twenty-four-hour esophageal impedance-pH monitoring in healthy preterm neonates: rate and characteristics of acid, weakly acidic, and weakly alkaline gastroesophageal reflux. Pediatrics 2006;118:e299-308.

23. Wenzl TG, Moroder C, Trachterna M, Thomson M, Silny J, Heimann G, et al. Esophageal pH monitoring and impedance measurement: a comparison of two diagnostic tests for gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:519-523.

24. Vandenplas Y, Salvatore S, Devreker T, Hauser B. Gastrooesophageal reflux disease: oesophageal impedance versus pH monitoring. Acta Paediatr 2007;96:956-962.

25. Gillett P, Hassall E. Pediatric gastrointestinal mucosal biopsy. Special considerations in children. Gastrointest Endosc Clin N Am 2000;10:669-712, vi-vii.

26. Lundell LR, Dent J, Bennett JR, Blum AL, Armstrong D, Galmiche JP, et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-180.

27. V akil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006;101:1900-1920; quiz 1943.

28. S herman PM, Hassall E, Fagundes-Neto U, Gold BD, Kato S, Koletzko S, et al. A global, evidence-based consensus on the definition of gastroesophageal reflux disease in the pediatric population. Am J Gastroenterol 2009;104:12781295; quiz 1296.

29. Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, Narielvala FM, Mackinnon M, McCarthy JH, et al. Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988;95:903-912.

30. Dahms BB. Reflux esophagitis: sequelae and differential diagnosis in infants and children including eosinophilic esophagitis. Pediatr Dev Pathol 2004;7:5-16.

31. Furuta GT, Liacouras CA, Collins MH, Gupta SK, Justinich C, Putnam PE, et al. Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007;133:13421363.

32. R avelli AM, Panarotto MB, Verdoni L, Consolati V, Bolognini S. Pulmonary aspiration shown by scintigraphy in gastroesophageal reflux-related respiratory disease. Chest 2006;130:1520-1526.

33. McVeagh P, Howman-Giles R, Kemp A. Pulmonary Παιδιατρική 2010;73:64-75

74

Λ. Φώτης και Α. Παπαδοπούλου

aspiration studied by radionuclide milk scanning and barium swallow roentgenography. Am J Dis Child 1987; 141:917-921.

34. Fawcett HD, Hayden CK, Adams JC, Swischuk LE. How useful is gastroesophageal reflux scintigraphy in suspected childhood aspiration? Pediatr Radiol 1988;18:311-313.

35. Tipnis NA, Liu J, Puckett JL, Mittal RK. Common cavity pressure during gastroesophageal reflux: reassessment using simultaneous pressure, impedance, and ultrasound imaging. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;290: G1149-1156.

36. T ack J. Review article: the role of bile and pepsin in the pathophysiology and treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24 Suppl 2: 10-16.

37. O 'Reilly RC, He Z, Bloedon E, Papsin B, Lundy L, Bolling L, et al. The role of extraesophageal reflux in otitis media in infants and children. Laryngoscope 2008;118(7 Part 2 Suppl 116):1-9.

38. F arhath S, Aghai ZH, Nakhla T, Saslow J, He Z, Soundar S, et al. Pepsin, a reliable marker of gastric aspiration, is frequently detected in tracheal aspirates from premature ventilated neonates: relationship with feeding and methylxanthine therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:336-341.

39. M attioli G, Sacco O, Repetto P, Pini Prato A, Castagnetti M, Carlini C, et al. Necessity for surgery in children with gastrooesophageal reflux and supraoesophageal symptoms.

Eur J Pediatr Surg 2004;14:7-13.

40. A rmstrong D, Marshall JK, Chiba N, Enns R, Fallone CA, Fass R, et al. Canadian Consensus Conference on the management of gastroesophageal reflux disease in adults update 2004. Can J Gastroenterol 2005;19:15-35.

41. Irwin RS. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.

Chest 2006;129(1 Suppl):80S-94S. 42. Ours TM, Kavuru MS, Schilz RJ, Richter JE. A prospective evaluation of esophageal testing and a double-blind, randomized study of omeprazole in a diagnostic and therapeutic algorithm for chronic cough. Am J Gastroenterol 1999;94:3131-3138.

43. Talley NJ, Vakil N. Guidelines for the management of dyspepsia. Am J Gastroenterol 2005;100:2324-2337.

44. Cremonini F, Wise J, Moayyedi P, Talley NJ. Diagnostic and therapeutic use of proton pump inhibitors in non-cardiac chest pain: a metaanalysis. Am J Gastroenterol 2005;100:12261232.

45. Numans ME, Lau J, de Wit NJ, Bonis PA. Short-term treatment with proton-pump inhibitors as a test for gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Ann Intern Med 2004;140:518-527.

46. Khoshoo V, Ross G, Brown S, Edell D. Smaller volume, thickened formulas in the management of gastroesophageal reflux in thriving infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;31:554-556.

47. V andenplas Y, Sacre L. Milk-thickening agents as a treatment for gastroesophageal reflux. Clin Pediatr (Phila) 1987;26:66-68.

48. W enzl TG. Evaluation of gastroesophageal reflux events in children using multichannel intraluminal electrical impedance. Am J Med 2003;115(Suppl 3A):161S-165S. 49. X inias I, Mouane N, Le Luyer B, Spiroglou K, Demertzidou V, Hauser B, et al. Cornstarch thickened formula reduces Paediatriki 2010;73:64-75

oesophageal acid exposure time in infants. Dig Liver Dis 2005;37:23-27.

50. Corvaglia L, Ferlini M, Rotatori R, Paoletti V, Alessandroni R, Cocchi G, et al. Starch thickening of human milk is ineffective in reducing the gastroesophageal reflux in preterm infants: a crossover study using intraluminal impedance. J Pediatr 2006;148(2):265-268.

51. V andenplas Y, Hachimi-Idrissi S, Casteels A, Mahler T, Loeb H. A clinical trial with an "anti-regurgitation" formula. Eur J Pediatr 1994;153:419-423.

52. Vanderhoof JA, Moran JR, Harris CL, Merkel KL, Orenstein SR. Efficacy of a pre-thickened infant formula: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled parallel group trial in 104 infants with symptomatic gastroesophageal reflux. Clin Pediatr (Phila) 2003;42:483-495.

53. B osscher D, Van Caillie-Bertrand M, Deelstra H. Do thickening properties of locust bean gum affect the amount of calcium, iron and zinc available for absorption from infant formula? In vitro studies. Int J Food Sci Nutr 2003; 54:261-268.

54. B osscher D, Van Caillie-Bertrand M, Van Dyck K, Robberecht H, Van Cauwenbergh R, et al. Thickening infant formula with digestible and indigestible carbohydrate: availability of calcium, iron, and zinc in vitro. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:373-378.

55. Ferry GD, Selby M, Pietro TJ. Clinical response to shortterm nasogastric feeding in infants with gastroesophageal reflux and growth failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1983;2:57-61.

56. C orvaglia L, Rotatori R, Ferlini M, Aceti A, Ancora G, Faldella G. The effect of body positioning on gastroesophageal reflux in premature infants: evaluation by combined impedance and pH monitoring. J Pediatr 2007;151:591-596, 596 e591.

57. van Wijk MP, Benninga MA, Dent J, Lontis R, Goodchild L, McCall LM, et al. Effect of body position changes on postprandial gastroesophageal reflux and gastric emptying in the healthy premature neonate. J Pediatr 2007;151:585590, 590 e581-582.

58. Brazer SR, Onken JE, Dalton CB, Smith JW, Schiffman SS. Effect of different coffees on esophageal acid contact time and symptoms in coffee-sensitive subjects. Physiol Behav 1995;57:563-567.

59. M urphy DW, Castell DO. Chocolate and heartburn: evidence of increased esophageal acid exposure after chocolate ingestion. Am J Gastroenterol 1988;83:633-636.

60. Sabesin SM, Berlin RG, Humphries TJ, Bradstreet DC, Walton-Bowen KL, Zaidi S. Famotidine relieves symptoms of gastroesophageal reflux disease and heals erosions and ulcerations. Results of a multicenter, placebo-controlled, dose-ranging study. USA Merck Gastroesophageal Reflux Disease Study Group. Arch Intern Med 1991;151:23942400.

61. O renstein SR, Shalaby TM, Devandry SN, Liacouras CA, Czinn SJ, Dice JE, et al. Famotidine for infant gastrooesophageal reflux: a multi-centre, randomized, placebocontrolled, withdrawal trial. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1097-1107.

62. Garcia Rodriguez LA, Wallander MA, Stricker BH. The risk of acute liver injury associated with cimetidine and other acid-suppressing anti-ulcer drugs. Br J Clin Pharmacol 1997;43:183-188.

75

Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη ΓΟΠ στα παιδιά

63. G arcia Rodriguez LA, Jick H. Risk of gynaecomastia associated with cimetidine, omeprazole, and other antiulcer drugs. BMJ 1994;308:503-506.

64. Champion G, Richter JE, Vaezi MF, Singh S, Alexander R. Duodenogastroesophageal reflux: relationship to pH and importance in Barrett's esophagus. Gastroenterology 1994;107:747-754.

65. Hassall E, Kerr W, El-Serag HB. Characteristics of children receiving proton pump inhibitors continuously for up to 11 years duration. J Pediatr 2007;150:262-267, 267 e261.

66. Drut R, Altamirano E, Cueto Rua E. Omeprazole-associated changes in the gastric mucosa of children. J Clin Pathol 2008;61:754-756.

67. Pashankar DS, Israel DM. Gastric polyps and nodules in children receiving long-term omeprazole therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:658-662.

68. Canani RB, Cirillo P, Roggero P, Romano C, Malamisura B, Terrin G, et al. Therapy with gastric acidity inhibitors increases the risk of acute gastroenteritis and communityacquired pneumonia in children. Pediatrics 2006;117: e817-820.

69. Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, Gantz M, McDonald S, Poole WK, Phelps DL. Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2006;117:e137-142.

70. Saiman L, Ludington E, Dawson JD, Patterson JE, RangelFrausto S, Wiblin RT, et al. Risk factors for Candida species colonization of neonatal intensive care unit patients.

Pediatr Infect Dis J 2001;20:1119-1124.

71. Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of communityacquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005;294:2989-2995.

72. L aheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, Dieleman J, Stricker BH, Jansen JB. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs.

JAMA 2004;292:1955-1960.

73. Orenstein SR, Hassall E, Furmaga-Jablonska W, Atkinson S, Raanan M. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial assessing the efficacy and safety of proton pump inhibitor lansoprazole in infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. J Pediatr 2009;154:514-520 e514.

74. Moore DJ, Tao BS, Lines DR, Hirte C, Heddle ML, Davidson

GP. Double-blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with gastroesophageal reflux. J Pediatr 2003;143:219-223.

75. Augood C, MacLennan S, Gilbert R, Logan S. Cisapride treatment for gastro-oesophageal reflux in children.

Cochrane Database Syst Rev 2003;(4):CD002300.

76. Pritchard DS, Baber N, Stephenson T. Should domperidone be used for the treatment of gastro-oesophageal reflux in children? Systematic review of randomized controlled trials in children aged 1 month to 11 years old. Br J Clin Pharmacol 2005;59:725-729.

77. R ocha CM, Barbosa MM. QT interval prolongation associated with the oral use of domperidone in an infant.

Pediatr Cardiol 2005;26:720-723.

78. Machida HM, Forbes DA, Gall DG, Scott RB. Metoclopramide in gastroesophageal reflux of infancy. J Pediatr 1988;112:483-487.

79. Craig WR, Hanlon-Dearman A, Sinclair C, Taback S, Moffatt M. Metoclopramide, thickened feedings, and positioning for gastro-oesophageal reflux in children under two years. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4): CD003502.

80. L obe TE. The current role of laparoscopic surgery for gastroesophageal reflux disease in infants and children.

Surg Endosc 2007;21:167-174.

81. O renstein SR, McGowan JD. Efficacy of conservative therapy as taught in the primary care setting for symptoms suggesting infant gastroesophageal reflux. J Pediatr 2008; 152:310-314.

82. Shalaby TM, Orenstein SR. Efficacy of telephone teaching of conservative therapy for infants with symptomatic gastroesophageal reflux referred by pediatricians to pediatric gastroenterologists. J Pediatr 2003;142:57-61.

83. Cavataio F, Carroccio A, Iacono G. Milk-induced reflux in infants less than one year of age. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30(Suppl):S36-44.

84. Rommel N, De Meyer AM, Feenstra L, Veereman-Wauters G. The complexity of feeding problems in 700 infants and young children presenting to a tertiary care institution. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:75-84.

85. Klauser AG, Schindlbeck NE, Muller-Lissner SA. Symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Lancet 1990;335: 205-208.

Παιδιατρική 2010;73:64-75

76

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

CLINICAL QUIZ

Αγόρι 12 ετών με ανταλγική σκολίωση 1. Β’ Ορθοπαιδικό Τμήμα Νοσοκομείου Παίδων Αθηνών «Π. και Α. Κυριακού» 2. Νευροχειρουργικό Τμήμα Νοσοκομείου Παίδων Αθηνών «Π. και Α. Κυριακού» Aλληλογραφία: Νικόλαος Μαρκέας markeasn@otenet.gr Β’ Ορθοπαιδικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

1. 2nd Orthopaedic Department, Children’s Hospital “P. and A. Kyriakou” 2. Neurosurgical Department, Children’s Hospital “P. and A. Kyriakou” Correspondence: Nikolaos Markeas markeasn@otenet.gr 2nd Orthopaedic Department Children’s Hospital “P. and A. Kyriakou” Athens, Greece

Ν. Μαρκέας1, Σ. Χατζημιχάλης2, Ι. Παπαχρήστος1

Twelve-year-old boy with antalgic scoliosis N. Markeas1, S. Hadjimichalis2, I. Papachristos1 Αγόρι 12 ετών προσκομίστηκε στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία της Ορθοπαιδικής κλινικής παραπονούμενο για έντονη οσφυαλγία από τριμήνου. Το άλγος είχε αρχικά αποδοθεί στις αθλητικές δραστηριότητες του παιδιού, οφειλόμενο προφανώς σε σύνδρομο υπέρχρησης, πλην όμως τις τελευταίες εβδομάδες εμφανιζόταν σε όλη τη διάρκεια του 24ώρου, ιδιαίτερα τις νυκτερινές ώρες, υποχρεώνοντας τη χορήγηση αναλγητικών για την ανακούφισή του. Στην κλινική εξέταση, διαπιστώθηκε ανταλγική σκολίωση με το κυρτό προς τα δεξιά (Εικόνα 1), δυσκαμψία της οσφύος προς όλες τις κατευθύνσεις και τοπική ευαισθησία στην ψηλάφηση του τέταρτου οσφυϊκού σπονδύλου. Η νευρολογική εξέταση των κάτω

Εικόνα 1. Η κλινική εικόνα αναδεικνύει τη σκολιωτική στάση του ασθενούς στην όρθια θέση.

Paediatriki 2010;73:76-77,79

άκρων (εκτίμηση της μυϊκής ισχύος, των τενόντιων αντανακλαστικών και της αισθητικότητας στη δερματική κατανομή του μηριαίου και του ισχιακού νεύρου) ήταν αρνητική. Ο βιοχημικός έλεγχος απέβη αρνητικός. Οι δείκτες λοίμωξης ήταν φυσιολογικοί. Ο πλήρης ρευματολογικός και ανοσολογικός έλεγχος απέβησαν επίσης αρνητικοί. Οι ακτινογραφίες στην προσθιοπίσθια προβολή (Εικόνα 2) ανέδειξαν τη σκολίωση της οσφυϊκής μοίρας με το κυρτό προς τα δεξιά καθώς και σκλήρυνση του αριστερού πετάλου του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου. Το ολόσωμο σπινθηρογράφημα των οστών με ραδιενεργό Τεχνήτιο99 έδειξε αυξημένο μεταβολισμό στην ίδια περιοχή, μόνο στην τρίτη φάση του οστικού μεταβολισμού. Η αξονική τομογραφία αποκάλυψε μικρή οστική λυτική βλάβη περιβαλλόμενη από σκλήρυνση του αριστερού πετάλου του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου (Εικόνα 3), ενώ η MRI ανέδειξε την ίδια οστική βλάβη και την αλλαγή του σήματος

Εικόνα 2. Η ακτινογραφία στην προσθιοπίσθια προβολή ανέδειξε τη σκολίωση της οσφυϊκής μοίρας με το κυρτό προς τα δεξιά, καθώς και τη σκλήρυνση του αριστερού πετάλου του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου (βέλος).

CLINICAL QUIZ

Εικόνα 3. Η αξονική τομογραφία αποκάλυψε μικρή (μόλις υποσημαινόμενη) οστική λυτική βλάβη περιβαλλόμενη από σκλήρυνση του αριστερού πετάλου του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου (βέλος).

στο αριστερό πέταλο του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου, χωρίς συμμετοχή των περιβαλλόντων μαλακών μορίων. Το ενυπάρχον οστικό οίδημα του πετάλου επεκτεινόταν προς τον νωτιαίο σωλήνα, χωρίς να προκαλεί σπονδυλική στένωση (Εικόνα 4). Μετά την ολοκλήρωση του ελέγχου, ο ασθενής οδηγήθηκε στη χειρουργική αίθουσα όπου, υπό γενική αναισθησία, υπεβλήθη σε πλήρη εκτομή της βλάβης και αποστολή της για βιοψία. Η μετεγχειρητική πορεία υπήρξε ομαλή, πλην όμως ο ασθενής υποχρεώθηκε να

77

Εικόνα 4. Η μαγνητική τομογραφία, στο εγκάρσιο επίπεδο, ανέδειξε την οστική βλάβη και την αλλαγή του σήματος στο αριστερό πέταλο του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου (βέλος), χωρίς συμμετοχή των περιβαλλόντων μαλακών μορίων. Παρατηρείται πως το οστικό οίδημα του πετάλου επεκτείνεται προς τον νωτιαίο σωλήνα, χωρίς να προκαλεί σπονδυλική στένωση.

φορέσει προληπτικά ειδικό οσφυϊκό κηδεμόνα για τους τρεις πρώτους μήνες μετά την επέμβαση.

Πιθανές διαγνώσεις: 1. οστεομυελίτιδα 2. οστεοειδές οστέωμα 3. καλόηθες οστεοβλάστωμα 4. ηωσινόφιλο κοκκίωμα 5. ανευρυσματική κύστη

H απάντηση στη σελ. 79 Παιδιατρική 2010;73:76-77,79

78

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ

NEWS FROM THE INTERNET

Ιστοσελίδα της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Παίδων Πεντέλης

I. N. Μαμμάς, X. Κουτσαυτίκη, Κ. Παπαντζίμας, Ν. Μυριοκεφαλιτάκης

Αλληλογραφία: Ιωάννης N. Μαμμάς mammasjo@hotmail.com Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Παίδων Πεντέλης, 152 36, Παλαιά Πεντέλη

Website of the 1st Paediatric Department of the General Children’s Hospital of Penteli

1st Paediatric Department, General Children’s Hospital of Penteli, Athens, Greece Correspondence: Ioannis N. Mammas mammasjo@hotmail.com 1st Paediatric Department, General Children’s Hospital of Penteli, 152 36, Palaia Penteli, Athens, Greece

Paediatriki 2010;73:78

I. N. Mammas, C. Koutsaftiki, K. Papantzimas, N. Myriokefalitakis Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Γ.Ν. Παίδων Πεντέλης - http://www.ap-paidonpentelis.gr/ O νέος διαδικτυακός τόπος της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης έχει ως στόχο την παρουσίαση στο ευρύ κοινό των ιατρικών, διδακτικών και ερευνητικών δραστηριοτήτων της Κλινικής. Στην αρχική σελίδα περιλαμβάνονται πληροφορίες σχετικά με την ταχυδρομική διεύθυνση του νοσοκομείου και της κλινικής, τα τηλέφωνα των τμημάτων της, τα εφημερεύοντα νοσοκομεία καθημερινά στον νομό Αττικής, πληροφοριακό υλικό για γονείς και λειτουργούς υγείας, καθώς και υλικό από τις πρόσφατες δημοσιεύσεις της Κλινικής στο περιοδικό «Παιδιατρική». Στη σελίδα «Η Κλινική» περιλαμβάνεται φωτογραφικό υλικό από την Α΄ Παιδιατρική Κλινική, η οποία πρόσφατα ανακαινίστηκε με προσφορά του ιδρύματας «Σ. Νιάρχος» και η σελίδα «Προσωπικό» παρέχει στοιχεία για το ανθρώπινο δυναμικό και τη στελέχωση της Κλινικής. Στη σελίδα «Μονάδες» παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τη Μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας που λειτουργεί από τον Απρίλιο του 1994, στο πλαίσιο λειτουργίας της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής και έχει ως στόχο τις τακτικές μεταγγίσεις και την παρακολούθηση παιδιών με ομόζυγη β-μεσογειακή αναιμία καθώς και άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες. Η σελίδα «Εκπαίδευση» περιέχει το ετήσιο εκπαιδευτικό πρόγραμμα της Κλινικής, το οποίο πραγματοποιείται σε συνεργασία με τη Β΄ Παιδιατρική Κλινική του Γενικού Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης. Η σελίδα «Κλινικό έργο» περιγράφει τις κλινικές δραστηριότητες της Κλινικής, των εξωτερικών της ιατρείων και των μονάδων της και η σελίδα «Έρευνα» παρέχει πληροφορίες για το ερευνητικό έργο της Κλινικής. Στη σελίδα «Κοινωνικές δραστηριότητες» παρουσιάζεται η συμμετοχή της Κλινικής στις αποστολές προληπτικής ιατρικής του Γενικού Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης σε απομακρυσμένες περιοχές της Ελλάδας. Επίσης έχουν συμπεριληφθεί οι σελίδες «Σύλλογοι» και «Δωρητές», όπου παρουσιάζονται σύλλογοι και δωρητές που υποστηρίζουν το έργο της Κλινικής, όπως είναι οι «Φίλοι παιδιών του Γενικού Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης» και το ίδρυμα «Σ. Νιάρχος», καθώς και η σελίδα «Εντυπώσεις», που περιλαμβάνει εντυπώσεις και ευχαριστίες γονιών και παιδιών που νοσηλεύτηκαν πρόσφατα στην Α΄ Παιδιατρική Κλινική. Στη σελίδα «Χρήσιμοι σύνδεσμοι» υπάρχουν ιστότοποι που προσφέρουν πληροφορίες που αφορούν το παιδί και την υγεία του καθώς και ιστότοποι άλλων παιδιατρικών Κλινικών στον ελληνικό και διεθνή χώρο. Στη σελίδα «Newsletter» παρουσιάζεται σε ηλεκτρονική μορφή η περιοδική δωρεάν έκδοση «Νewsletter» με τα νέα της Κλινικής. Τέλος, στο πεδίο «Αναζήτηση», ο ιστότοπος προσφέρει τη δυνατότητα θεματικής αναζήτησης των περιεχομένων του, με χρήση λέξεων-κλειδιών.

CLINICAL QUIZ

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

79

Απάντηση Διάγνωση: Οστεοειδές οστέωμα Η συχνότητα εμφάνισης παιδιών με οσφυαλγία και ανταλγική σκολίωση έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια και το γεγονός έχει αποδοθεί κυρίως στην ολοένα αυξανόμενη ενασχόλησή τους με τα διάφορα σπορ. Ωστόσο, οι περιπτώσεις εκείνες που επιμένουν, παρά την ανάπαυση και τη συντηρητική αγωγή, παραμένουν και σήμερα περιορισμένες. Ανάμεσα στις πιθανές αιτίες που οδηγούν το παιδί με οσφυαλγία στον παιδίατρο ή τον παιδοορθοπαιδικό συγκαταλέγονται μηχανικές επιβαρύνσεις, αναπτυξιακές ανωμαλίες (σπονδυλόλυση, σπονδυλολίσθηση), φλεγμονώδεις καταστάσεις (δισκίτιδα, οστεομυελίτιδα σπονδύλου), νεοπλάσματα και διάφορα άλλα αίτια, κοινωνικοοικονομικά και ψυχοπαθολογικά (1). Τα συμπτώματα που επιμένουν περισσότερο από 4 εβδομάδες, καθώς και ο νυκτερινός πόνος που αφυπνίζει τον ασθενή και τον υποχρεώνει να καταφύγει στα αναλγητικά, αποτελούν ισχυρά κριτήρια για τη διενέργεια περαιτέρω παρακλινικού ελέγχου, εκτός από το ιστορικό και την ενδελεχή κλινική εξέταση (1,2). Στην περιγραφόμενη περίπτωση, η οσφυαλγία και η ανταλγική σκολίωση, μαζί με την κλινικά διαπιστωμένη ευαισθησία στην ψηλάφηση του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου, υπαγόρευσε την ανάγκη διενέργειας συμπληρωματικού απεικονιστικού ελέγχου. Οι ακτινογραφίες ανέδειξαν την ανταλγική σκολίωση, η οποία δεν συνοδευόταν με στροφή των σπονδύλων γύρω από τον άξονά τους (χαρακτηριστικό της ιδιοπαθούς σκολίωσης). Η απεικόνιση της σκλήρυνσης του αριστερού πετάλου του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου απαίτησε τη σύμφωνη γνώμη του ειδικού ακτινοδιαγνωστή για την επιβεβαίωσή της. Η εντόπιση της σκλήρυνσης στην κορυφή του κοίλου της σκολίωσης θεωρείται χαρακτηριστική για οστεοειδές οστέωμα (3). Το ολόσωμο σπινθηρογράφημα των οστών με ραδιενεργό Τεχνήτιο99 έδειξε αυξημένο μεταβολισμό στην περιοχή του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου μόνο στην τρίτη φάση, εκείνη του οστικού μεταβολισμού. Χαρακτηριστικό ήταν το γεγονός ότι δεν ανεφάνη αυξημένη συγκέντρωση του ραδιοϊσοτόπου στον υπόλοιπο σκελετό. Η αξονική τομογραφία αποκάλυψε μικρή οστική λυτική βλάβη, διαμέτρου μικρότερης του 1 εκατοστομέτρου, περιβαλλόμενη από σκλήρυνση του αριστερού πετάλου του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου. Η εντόπιση της φωλεάς του οστεοειδούς οστεώματος στο πέταλο ενός σπονδύλου είναι μια από τις συνηθέστερες. Σε μικρότερη συχνότητα, η βλάβη μπορεί να εντοπίζεται στην ακανθώδη ή την εγκάρσια απόφυση, ή στο οπίσθιο τμήμα του σπονδυλικού σώματος (3). Η MRI ανέδειξε την ίδια οστική βλάβη και την αλλαγή του σήματος στο αριστερό πέταλο του 4ου οσφυϊκού σπονδύλου, χωρίς να συμ-

μετέχουν τα μαλακά μόρια. Το ενυπάρχον οστικό οίδημα του πετάλου που επεκτείνεται προς τον νωτιαίο σωλήνα, χωρίς να προκαλεί σπονδυλική στένωση, θεωρείται μια από τις παθογνωμονικές εικόνες του οστεοειδούς οστεώματος (3). Στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνεται ένας μεγάλος αριθμός παθήσεων (3-6). Στην οστική λοίμωξη, η εντόπιση συνήθως αφορά το σπονδυλικό σώμα και προκαλεί λυτική βλάβη, χωρίς ιδιαίτερη σκλήρυνση του περιβάλλοντος οστίτη ιστού. Σε ορισμένες περιπτώσεις συνοδεύεται με συλλογή πυώδους υλικού στην επισκληρίδια περιοχή. Οι δείκτες λοίμωξης είναι εξάλλου αυξημένοι. Στο καλόηθες οστεοβλάστωμα, η διάμετρος της λυτικής βλάβης είναι μεγαλύτερη των 2 εκατοστών του μέτρου, έχει την ίδια εντόπιση όπως το οστεοειδές οστέωμα, πλην όμως προκαλεί μικρότερης έντασης πόνο. Το ηωσινόφιλο κοκκίωμα είναι συχνά πολυεστιακό, γεγονός που αποδεικνύεται εύκολα στο ολόσωμο σπινθηρογράφημα με Τεχνήτιο99 και προκαλεί συνήθως οστικό οίδημα σε ολόκληρο το σπονδυλικό σώμα ή αποπλάτυνση αυτού (vertebra plana). Τέλος, στην ανευρυσματική κύστη υπάρχει χαρακτηριστική λέπτυνση του περιβάλλοντος τη λυτική βλάβη οστού, ενώ η ίδια η κύστη πληρούται με αίμα, όπως μπορεί να φανεί με ευκρίνεια στην MRI. Αναφορικά με την εφαρμοζόμενη θεραπεία, η χειρουργική εκτομή της βλάβης είναι η ενδεδειγμένη. Η ιστολογική εξέταση επιβεβαιώνει την ύπαρξη οστεοειδούς οστεώματος. Η χρήση του ειδικού κηδεμόνα οσφύος θεωρείται «εκ των ων ουκ άνευ» για την πρώτη μετεγχειρητική περίοδο, μέχρι η φυσικοθεραπεία να ενισχύσει τους ιερονωτιαίους μυς. Βιβλιογραφία

1. Davis PJC, Williams HJ. The investigation and management of back pain in children. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2008;93:73-83.

2. Bhatia NN, Chow G, Timon SJ, Watts HG. Diagnostic modalities for the evaluation of pediatric back pain. A prospective study. J Pediatr Orthop 2008;28:230-233.

3. Harish S, Saifuddin A. Imaging features of spinal osteoid osteoma with emphasis on MRI findings. Eur Radiol 2005;15:2396-2403.

4. Garg S, Dormans JP. Tumors and tumor-like conditions of the spine in children. J Am Acad Orthop Surg 2005; 13:372-381.

5. Sanpera I Jr, Beguiristain-Gurpide JL. Bone scan as a screening tool in children and adolescents with back pain. J Pediatr Orthop 2006;26:221-225.

6. Fenoy AJ, Greenlee JD, Menezes AH, Donovan KA, Sato Y, Hitchon PW, et al. Primary bone tumors of the spine in children. J Neurosurg 2006;105 (Suppl 4): 252-260. Παιδιατρική 2010;73:76-77,79

ΠΡΟΣΕΧΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ

ix

5-6 Φεβρουαρίου 2010

1ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παιδιατρικής Αιματολογίας Ξενοδοχείο Divani Caravel Πληφοροφορίες: Β. ΒΟΥΡΑΖΕΡΗΣ, Παπαδιαμαντοπούλου 4 & Βας. Σοφίας, Αθήνα E-mail: info@vitacongress.gr Website: www.vitacongress.gr

Αθήνα

6-7 Μαρτίου 2010

6ο Πανελλήνιο Συνέδριο Υποειδικοτήτων Παιδιατρικής Ξενοδοχείο Athens Hilton Πληροφορίες: AC&C International SA Τηλ.: 210 68 89 130 Προθεσμία εγγραφών: 26 Φεβρουαρίου 2010 E-mail εγγραφών: psreg@candc-group.com Website: www.ped-subspec.gr

Αθήνα

25-27 Μαρτίου 2010

41st Annual Meeting of the Society for Paediatric Nephrology Contact: Jutta Vach E-mail: jutta.vach@conventus.de

Hamburg, Germany

25-28 Μαρτίου 2010

6ο Εκπαιδευτικό Τριήμερο Παιδιατρικής

Βενετία

Παιδιατρική Κλινική Γ. Ν. Άρτας Πληροφορίες: Triaena Tours & Congress AE Tηλ.: 210 7499305 Fax: 210 7705752 E-mail: lianae@triaenatours.gr Website: www.triaenatours.gr

27-28 Μαρτίου 2010

40ό Παιδιατρικό Συμπόσιο της Παιδιατρικής Εταιρείας Βορείου Ελλάδος Ξενοδοχείο Makedonia Palace Τηλ.: 2310 247743 Fax: 2310 247746 Ε-mail: info@globalevents.gr Website: www.globalevents.gr

Θεσσαλονίκη

8-10 Απριλίου 2010 6th International Conference on Paediatric Continuous Renal Replacement Therapy

Contact: Carol Malone

E-mail: cmalone@pclnet.net

Rome, Italy

12-16 Απριλίου 2010 4o Σεμινάριο Μητρικού Θηλασμού υπό την αιγίδα του Υπουργείου Υγείας και της Ελληνικής Nεογνολογικής Εταιρείας

Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν»,

Χαϊδάρι Αττικής Διοργάνωση: Γ΄ Παιδιατρική Κλινική και Γ΄ Μαιευτική - Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών

Τηλ.: 210 5832228

E-mail: ymexi@hotmail.com

Αθήνα

x

16-18 Απριλίου 2010

3o Πανελλήνιο Συνέδριο Νεογνολογίας Ξενοδοχείο Divani Caravel Πληροφορίες: Triaena Tours & Congress Τηλ.: 210 7499300, 7499353 Fax: 210 7705752 E-mail: lianae@triaenatours.gr Website: www.ene-congress.gr

Αθήνα

29 Απριλίου - 1 Μαΐου 2010

1st International Congress on Controversies in Allergology and Immunology Phone: 41-229-080-488 Fax: 41-229-069-140 E-mail: immuno@kenes.com

Sorrento, Italy

4-8 Μαΐου 2010 28th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID 2010)

Phone: 41 229 080 488

Fax: 41 229 069 140

E-mail: espid@kenes.com

Nice, France

12-15 Mαΐου 2010 10th European Symposium on Pediatric Cochlear Implantation

Πανεπιστημιακή Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική,

Αττικό Νοσοκομείο

Πληροφορίες: Goldair Congress

Τηλ.: 210 3274570

Ε-mail: congress@goldair.gr

Website: www.congress.goldair.gr

Αθήνα

14-16 Μαΐου 2010 6o Πανελλήνιο Συνέδριο Ελληνικής Εταιρείας Εμβρυομητρικής Iατρικής

Συνεδριακό κέντρο «Διάσελο»

E-mail: info@embryomitriki2010.gr

Website: www.erasmus.gr

Μέτσοβο

20-22 Μαΐου 2010 10th European Society for Pediatric Dermatology Congress (ESPD)

Phone: 41-223-399-571

Fax: 41-223-399-631

E-mail: espd2010@mci-group.com

Lausanne, Switzerland

Μύκονος

21-23 Μαΐου 2010

48ο Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο

Royal Myconian Πληροφορίες: AC&C International SA Τηλ.: 210 68 89 130 E-mail: pedcongress@candc-group.com Website: www.pediatric-congress.gr

26-29 Μαΐου 2010

XXII ECPM- European Congress on Perinatal Medicine Phone: 39-0-234-934-404 Fax: 39-0-234-934-397 E-mail: info@mcaevents.org

Granada, Spain