Tijdschrift voor Cardiologie - November 2019 by Larcier Business

NUMMER 7 | NOVEMBER 2019 JAARGANG 31

Verschijnt maandelijks behalve in januari, maart, juli en augustus | Afgiftekantoor Leuven Masspost | Erkenningsnummer P209170

TIJDSCHRIFT VOOR

Cardiologie ONAFHANKELIJK WETENSCHAPPELIJK TIJDSCHRIFT VOOR SPECIALISTEN OP HET GEBIED VAN HART- EN VAATZIEKTEN

ESC SPECIALE UITGAVE REDACTIONEEL 3 REFLECTIES BIJ HET ESC CONGRESS 2019

CHRISTIAAN VRINTS

HOT LINE SESSION-VERSLAGEN 9 HOT LINE SESSIE 1 - THEMIS

WALTER DESMET

15 VERSLAGGEVING HOT LINE SESSIE 4 – ESC CONGRES 2019

TIJS BRINGMANS

21 ESC 2019 HOT LINE SESSIE 6 RAPID-TNT

MAXIME TIJSKENS

ENTRUST-AF PCI: ANTICOAGULATIE BIJ PATIËNTEN IN ATRIUMFIBRILLATIE NA EEN STENTING VAN DE KRANSSLAGADER. WAT MET DE ENTRUST-AF PCI-STUDIE?

PASCAL VRANCKX, ANDREAS GOETTE

SYMPOSIUMVERSLAGEN 31 DENK AAN DE NIEREN: WAAROM IS DE NIERFUNCTIE BELANGRIJK BIJ PATIËNTEN MET ATRIUM FIBRILLEREN?

RUBEN CASADO ARROYO

35 CONGRESVERSLAG VAN HET SYMPOSIUM: ‘WAT IS DE LANGE TERMIJNIMPACT VAN VOOR KAMERFIBRILLATIE: INZICHTEN VAN GARFIELD-AF’

FRANK COOLS

41 DIRECTE ORALE ANTICOAGU LANTIA: NIEUWE ASPECTEN BIJ DE AANPAK VAN ATRIUMFIBRILLEREN

MURIEL SPRYNGER

47 DE IDEALE PATIËNT VOOR RENALE DENERVATIE: INTERACTIEVE DISCUSSIE OMTRENT PATIËNTSELECTIE

SOFIE BROUWERS, ERIC WYFFELS

55 COMBINATIE VAN EEN BÈTABLOKKER EN EEN ACE-REMMER: HOE ZIT HET DAARMEE?

FRANÇOIS KRZESINSKI

59 BETERE CONTROLE, BETERE BESCHERMING: NIEUWE STREEFWAARDEN VOOR BLOEDDRUK BEREIKEN

THOMAS VANASSCHE

65 ANTICOAGULATION IN THE AGING ATRIAL FIBRILLATION POPULATION HERBERT DE RAEDT 71 HEART FAILURE IN 2019: LATEST UPDATE ON IMPLANTABLE DEVICE THERAPY

ELLIE SENESAEL

77 THE ROLE OF CARDIAC BIOMARKERS FOR THE DIAGNOSIS AND RISK STRATIFICATION OF CARDIAC DISEASES ANNE-CATHERINE POULEUR 81 VERSLAGGEVING ‘THE NORTH FACE IN ACS: LET’S CLIMB IT’ – ESC CONGRES 2019

TIJS BRINGMANS

CONGRESAGENDA 93 CONGRESAGENDA

CAR-026-022-015 / 24-12-14

FORZATEN

BELSAR

NOBITEN ®

TIJDSCHRIFT VOOR

Cardiologie ONAFHANKELIJK WETENSCHAPPELIJK TIJDSCHRIFT VOOR SPECIALISTEN OP HET GEBIED VAN HART- EN VAATZIEKTEN

HOOFDREDACTIE Prof. dr. Christiaan Vrints – voorzitter Antwerpen Pr Dr Olivier Gurné – Bruxelles Prof. dr. Guy Van Camp – Aalst

REDACTIERAAD Vertegenwoordigers van de werkgroepen van de Belgische Vereniging voor Cardiologie Pr Dr Patrizio Lancellotti Liège President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Walter Desmet Leuven Interventional Cardiology Dr Ivan Blankoff Charleroi Belgian Heart Rhythm Association Pr Bernhard Gerber Louvain Non Invasive Cardiac Imaging Dr. Walter Droogné Leuven Heart Failure and Cardiac Function Dr. Johan De Sutter Gent Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Pr Olivier Vancaenegem Louvain Acute Cardiology Dr Antoine Bondue Bruxelles Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Bruxelles Hypertension and Vascular Biology Pr Sandrine Horman Louvain Basic Research Eva Goossens Leuven Cardiovascular Nursing Dr. Ward Heggermont Leuven Dr Fabian Demeure Yvoir Young Cardiologists AUTEURS VAN WIE IN 2019 ARTIKELEN GEPUBLICEERD WERDEN: T. Adriaenssens, A. Almorad, N. Antole, S. Bouchez, T. Bringmans, S. Brouwers, M. Buche, S. Calle, R. Casado Arroyo, F.Cools, B. Cosyns, P. Coussement, G.G. De Backer, J. De Backer, M. De Boulle, J. De Coninck, Y. De Greef, J. De Kefer, A. de Meester, P. De Meester, G. del Marmol, F. Demeure, P. Dendale, J. De Pooter, H. De Raedt, H. Desmecht, W. Desmet, E. Dourte, C. Dubois, Ph. Evrard, B. Gerber, S. Gevaert, A. Goette, E. Goossens, O. Gurné, W. Heggermont, H. Heidbuchel, A. Henry, M.-C. Herregods, F. Krzesinski, P. Lancellotti, C. Laruelle, J. Leeman, C. Lepiece, P. Martens, B. Meuris, S. Motte, W. Mullens, P.J. Palmers, A.-C. Pouleur, A. Rezazadeh, R. Roobaert, A. Ryelandt, A.J. Scheen, D. Schelfaut, M. Scherrenberg, E. Senesael, P. Sinnaeve, J. Spapen, M. Sprynger, R. Stroobandt, T. Tamakloe, M. Tijskens, F. Timmermans, P. Timmermans, E. Timmery, E. Troost, T. Vanassche, G. Van Camp, L. Van Casteren, C. Van de Heyning, K. Van Kolen, F.H. Verbrugge, P. Verbrugghe, P. Vranckx, C. Vrints, E. Wyffels

www.tijdschriftvoorcardiologie.be Een onafhankelijke redactie bepaalt welke artikelen in aanmerking komen voor publicatie. Gepubliceerde artikelen vertegenwoordigen niet noodzakelijkerwijs de mening van de redactie. De verantwoordelijkheid voor de inhoud blijft bij de auteur.

Reflecties bij het ESC Congress 2019 Falende zoektocht naar behandeling HFpEF en is de tijd rijp voor een subspecialisme preventieve cardiologie? Christiaan Vrints

Deze editie van het Tijdschrift voor Cardiologie brengt de congresverslagen van het jaarlijkse congres van de Europese Vereniging voor Cardiologie (ESC) te Parijs. Het ESC-congres is al verschillende jaren het belangrijkste cardiologische congres dat een wereldwijd publiek aantrekt. Dat is dit jaar nog versterkt door de samenwerking met de World Heart Federation waardoor het ook officieel een echt wereldcongres werd met 33 522 deelnemers uit 151 landen. Er waren meer dan 600 sessies en in 6 hotlinesessies werden 28 klinische studies voor de eerste maal gepresenteerd. Tijdens het congres waren er 54 simultane publicaties in de belangrijkste cardiologische tijdschriften. Er werden 5 nieuwe ESC-richtlijnen voorgesteld over de diagnostiek en therapie van acute longembolie, diabetes en prediabetes bij cardiovasculaire aandoeningen, supraventriculaire tachycardieën, chronisch coronairlijden en dyslipidemie. Traditiegetrouw brengt het Tijdschrift voor Cardiologie in zijn novembereditie een overzicht van het Europese congres. Gezien de uitgebreidheid van de sessies op het congres kunnen slechts de belangrijkste hoogtepunten belicht worden. Deze editie komt tot stand met de hulp van talrijke collega’s die belangeloos een verslag hebben opgesteld van de sessies die ze hebben bijgewoond. De redactie dankt hun hartelijk voor hun inzet. Op het ESC-congres werd ook de derde editie van het ESC Textbook of Cardiovascular Medicine voorgesteld, evenals het nieuwe onlineplatform ESC Cardiomed dat meer is dan de onlineversie van het gedrukte handboek. Daar waar het ESC Textbook zo lijvig is geworden dat het nauwelijks nog een handboek genoemd kan worden dat men in de hand kan nemen, is het ESC Cardiomed een dynamische, encyclopedische onlineleeromgeving en naslagwerk dat continu aangepast en aangevuld zal worden. Rijkelijk geïllustreerd met multimedia en met hyperlinks naar de recentste ESC-richtlijnen en publicaties in de brede familie van ESC-tijdschriften zal ESC

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Redactioneel

VERANTWOORDELIJKE UITGEVER G. Glorieux Lefebvre Sarrut Belgium Hoogstraat 139, Loft 6 1000 Brussel, België

REDACTIESECRETARIAAT EN ADMINISTRATIE Lefebvre Sarrut Belgium – Larcier Business Groenstraat 31 2640 Mortsel tel.: +32 3 693 03 22, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: anblommaert@larcier.com website: www.tvcjdc.be

ADVERTENTIE-EXPLOITATIE TC&P bvba Parklei 12, 2930 Brasschaat Contact: Roger Casteleyn tel.: +32 475 36 32 11 e-mail: roger@tcenp.be

VERTALING AKIRA Translations Wetstraat 26/11 1040 Brussel

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever worden openbaar gemaakt of verveelvoudigd, waaronder begrepen het reproduceren door middel van druk, offset, fotokopie of microfilm of in enige digitale, elektronische, optische of andere vorm. Redactie en uitgever zijn niet aansprakelijk voor de inhoud van de onder auteursnaam opgenomen artikelen of van de advertenties.

ISSN 0921-4674

Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie verschijnt achtmaal per jaar in twee talen en wordt beschikbaar gesteld aan cardiologen, cardiologen in opleiding, hartchirurgen, hartchirurgen in opleiding, cardioanesthesisten, radiologen (cardio-MR/-CT), echocardiografietechnici, internisten en endocrinologen.

Oplage: 2300 exemplaren (950 NL, 1200 FR, 150 Ab. + Div.)

Als specialist in harten vaatziekten krijgt u een gratis abonnement op het tijdschrift. Ontvangt u het nog niet elke keer? Mail uw adres, verbonden instelling en RIZIV-nummer naar an.blommaert@larcier.com en wij brengen het in orde. Artikels waarvoor toestemming werd verleend voor verdere verspreiding en/of verveelvoudiging zijn voorzien van een autorisatiecode. Treft u een document aan zonder deze code, dan kunnen wij niet garanderen dat de inhoud overeenstemt met het oorspronkelijke artikel. Tevens wordt u gevraagd contact op te nemen met de redactie van het Tijdschrift voor Cardiologie op +32 (0)3 693 03 22 of via an.blommaert@larcier.com.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Cardiomed de voornaamste informatiebron vormen voor elke clinicus die werkt rond cardiovasculaire aandoeningen. De inmiddels 79 jaar oude Europese Vereniging voor Cardiologie, waarvan de Belg Henri Denolin een van de eerste presidenten was, is inmiddels uitgegroeid tot een van de belangrijkste wetenschappelijke verenigingen die zich bezig houden met cardiovasculaire aandoeningen, evenwaardig aan en op sommige punten belangrijker dan de American Heart Association en de American College of Cardiology. Hoewel de wetenschappelijke integriteit van de Europese Vereniging voor Cardiologie internationaal buiten kijf staat, worden sommige van haar richtlijnen over de medische praktijk nationaal onderzocht met een nieuwe literatuuranalyse door experten van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg of het RIZIV. Het heranalyseren en herschrijven van internationale ESC-richtlijnen kan ingegeven zijn door vragen over de lokale implementeerbaarheid maar ook vanuit de perceptie dat er een te sterke verstrengeling is van de leden van de ESC-richtlijnenpannels met de farmaceutische en medische hulpmiddelenindustrie. We moeten enerzijds toegeven dat industriële sponsoring van internationale klinische studies en de organisatie van wetenschappelijke meetings een invloed uitoefent op het tot stand komen van richtlijnen. Anderzijds is het enkel aan de samenwerking tussen wetenschappelijke gremia en de industrie te danken dat er een belangrijke vooruitgang werd geboekt in het klinisch resultaat van de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen. Het meest treffende voorbeeld daarvan is de behandeling van acute coronaire syndromen. Op 25 jaar tijd is de 1 jaarsmortaliteit van een acuut cardiovasculair syndroom met 36 tot 43 % afgenomen dankzij de brede invoering en optimalisatie van antitrombotische therapieën en revascularisatietechnieken gesteund door de resultaten van grootschalige, industriegesponsorde klinische studies (figuur 1)1. Nationale heranalyses van ESC-richtlijnen kunnen nuttig zijn om de kosteneffectiviteit te evalueren maar riskeren de implementatie van innovatieve therapieën te vertragen. Een sprekend voorbeeld daarvan is het gebruik van TAVI waarvan de nationale verschillen in Europa niet overeenkomen met de wetenschappelijke evidentie (figuur 2)2 en eerder een reflectie zijn van de budgettaire toestand van de nationale gezondheidszorg. De invloed van de farmaceutische industrie op wetenschappelijke cardiologische verenigingen zal in de toekomst trouwens wellicht sterk verminderen. Het ontwikkelen van nieuwe, ziektemodificerende geneesmiddelen voor cardiovasculaire aandoeningen blijkt steeds moeilijker, waardoor veel farmaceutische firma’s deze ontwikkeling stopzetten. Het meest illustratief daarvoor zijn de vele negatieve klinische studies met geneesmiddelen voor de behandeling van hartfalen met de bewaarde ejectiefractie. Ook uit de PARAGON HF-studie3 die op het congres voor het eerst voorgesteld werd, bleek een behandeling met sacubitril/valsartan geen voordeel op te leveren voor het primaire eindpunt (cardiovasculaire dood of hospitalisatie voor hartfalen) in vergelijking met een behandeling met valsartan. Alhoewel er nog klinische studies lopen, lijkt het weinig waarschijnlijk dat er snel een effectieve medicamenteuze therapie gevonden zal worden. Daardoor zal een sterkere preventieve aanpak van cardiale risicofactoren en comorbiditeiten, die de belangrijkste trigger vormen voor de pathogenese van hartfalen met bewaarde ejectiefractie, de enige mogelijke optie zijn. Ook in de behandeling van atherosclerotisch vaatlijden loopt de medicamenteuze therapie stilaan aan tegen een betonnen muur. Ondanks optimale therapie met

Redactioneel

Figuur 1. Evolutie van de eenjaarsmortaliteit in functie van de introductie van nieuwe ‘evidence-based’ behandelingen van het acute myocardinfarct gedurende twee decennnia 30

■ Myocardinfarct met ST-elevatie

■ Myocardinfarct zonder ST-elevatie

% 1 jaarsmortaliteit

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

2012

2014

Acetylsalicylzuur. Heparine. Streptokinase. Weefselplasminogeenactivator. Statine. ACE-remmer. Percutane coronaire interventie + stent Routineuze primaire percutane coronaire interventie Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Acetylsalicylzuur. Heparine. Laagmoleculairgewichtheparine. Statine. ACE-remmer. Routineuze vroege invasieve behandeling Clopidogrel Fondaparinux Ticagrelor

Bron: Szummer, K. et al. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (12), 1618-1636.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Redactioneel

Figuur 2. Geografische spreiding van TAVI-gebruik

■ < 1/1 000 000 ■ 1-10/1 000 000

■ 11-50/1 000 000 ■ 51-100/1 000 000

■ 101-150/1 000 000 ■ >150/1 000 000

geneesmiddelen, met in klinische studies aangetoond therapeutisch nut, blijven de morbiditeit en mortaliteit hoog. Ook in deze groep van patiënten klinkt de noodzaak door van een sterker aangepakte cardiovasculaire preventie. In de aanpak van chronisch stabiel coronairlijden is de nadruk te exclusief gelegd op de detectie en de behandeling van focale coronaire stenosen. Niet de ernst van de coronaire stenose, maar de uitgebreidheid en inflammatoire activiteit van de coronaire atherosclerose en het aanwezig zijn van protrombogene respons bij plaqueruptuur zijn de belangrijkste determinanten van de langetermijnprognose van patiënten met stabiel chronisch coronairlijden (figuur 3). Met deze nieuwe inzichten in het achterhoofd en tevens denkend aan de toenemende vergrijzing van onze bevolking, lijkt het noodzakelijk in onze gezondheidszorg de terugbetalingsmodaliteiten te herzien die nu vooral gunstig zijn voor coronaire (vaak onnodige en ineffectieve?) revascularisatieprocedures en een sterker financiële incentive te leggen bij de cardiovasculaire preventie4. Misschien is het dringend tijd om te denken aan de ontwikkeling van de preventieve cardiologie als een nieuw, apart subspecialisme in de cardiologie5. Gelet op de toegenomen nood als gevolg van epidemiologische veranderingen, de nieuwe inzichten in de genetica en fysiopathologie van zowel de coronaire atherosclerose en van hartfalen, de toenemende mogelijkheden en verfijning van preklinische cardiovasculaire beeldvorming en de introductie van nieuwe ziektemodificerende

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Redactioneel

Figuur 3. Conceptuele veranderingen in de aanpak van coronair vaatlijden

Op het letsel gericht

Focus op de stenose van de coronaire arterie bij opsporing en behandeling

Op de patiënt gericht

Focus op myocardischemie bij opsporing en behandeling

Klinische en subklinische belasting van atherosclerose als belangrijkste bepaler van slechte prognose

Concept van de kwetsbare patiënt

Risico op myocardinfarct of CV overlijden

Ziektebelasting atherosclerose

1980

Risico op ACS-event Ziektebelasting atherosclerose

Concept van de kwetsbare plaque

Ontsteking als cruciale factor voor ziekteactiviteit en risico

Protrombotische toestand

Protrombotische toestand, belasting en ziekteactiviteit van de atherosclerose als driehoek voor het risico op ACS

Letselspecifieke behandeling, op geleide van de FFR

Coronaire revascularisatie

Ziekteactiviteit van atherosclerose

2020

Vroege opsporing en preventie

Bron: Arbab-Zadeh, A. et al. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (12), 1582-1593.

therapieën voor atherosclerose (PCSK9-inhibitoren) en voor de cardiovasculaire complicaties van diabetes (SGLT2- en GLP-1-inhibitoren) is de tijd rijp voor een subspecialisme in de preventieve cardiologie. Organisatorisch kan men in België als cardioloog een bijkomende bekwaamheid verwerven in de cardiale revalidatie, een erkenning die moeilijk te verkrijgen is omdat de bevoegde erkenningscommissie - die hoofdzakelijk bestaat uit fysiotherapeuten cardiale revalidatie te veel als een connecterende activiteit van cardiologen beschouwt. Cardiale revalidatie moet ontdaan worden van haar verengende administratieve ondergeschiktheid aan de fysiotherapie en moet meer gezien worden als een geïntegreerd onderdeel en activiteit binnen een veel breder subspecialisme van preventieve cardiologie.  Em. prof. dr. Christiaan JM Vrints Universiteit Antwerpen, dienst Cardiovasculaire aandoeningen

Referenties 1 Szummer, K., Jernberg, T., Wallentin, L. From Early Pharmacology to Recent Pharmacology Interventions in Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (12), 1618-1636. 2 Pilgrim, T., Windecker, S. Expansion of transcatheter aortic valve implantation: new indications and socio-economic considerations. Eur Heart J, 2018, 39 (28), 2643-2645. 3 European Society of Cardiology. (2019, 1 september). PARAGON-HF misses endpoint in preserved heart failure, but benefit noted in some patients. Geraadpleegd van www. escardio.org/The-ESC/Press-Office/Pressreleases/paragon-hf-misses-endpoint-inpreserved-heart-failure-but-benefitnoted-in-some-patients. 4 Arbab-Zadeh, A., Fuster, V. From Detecting the Vulnerable Plaque to Managing the Vulnerable Patient. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (12), 1582-1593. 5 Shapiro, M.D., Maron, D.J., Morris, P.B. et al. Preventive Cardiology as a Subspecialty of Cardiovascular Medicine. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (15), 1926-1942.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Forxiga®

Bereik VANDAAG met Forxiga® meer dan alleen een HbA1c daling

Publieksprijs WIGW Actieven incl. BTW

Forxiga® 10 mg 28 tab.

46,01 €

0,00 € 0,00 €

Forxiga® 10 mg 98 tab.

141,94 €

0,00 € 0,00 €

BESCHERM DE TOEKOMST VAN UW T2D PATIËNT

CardioRenale effecten in DECLARE1 N.a.v. de DECLARE data1 is Forxiga® de unieke SGLT2i² die in de breedste T2D populatie*, heeft bewezen het risico op:

• hospitalisatie voor hartfalen te verminderen (-27%)3. • progressie van nefropathie te verminderen (-47%)4. ESSENTIELE GEGEVENS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Forxiga 10 mg, filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat, overeenkomend met 10 mg dapagliflozine. Hulpstof met bekend effect: Elke 10 mg tablet bevat 50 mg watervrije lactose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek ‘Lijst van hulpstoffen’ van de SKP. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). Gele, biconvexe, ongeveer 1,1 x 0,8 cm diagonaal diamantvormige, filmomhulde tabletten met aan de ene zijde “10” in reliëf en aan de andere zijde “1428” in reliëf. 4. KLINISCHE GEGEVENS. 4.1 Therapeutische indicaties Forxiga is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2 als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging. • als monotherapie wanneer metformine ongeschikt wordt geacht vanwege onverdraagbaarheid. • als aanvulling op andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes type 2. Voor onderzoeksresultaten betreffende combinatie van therapieën, effecten op de bloedglucoseregulatie en cardiovasculaire voorvallen en de onderzochte populaties, zie de rubrieken ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’, ‘Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie’ en ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Diabetes mellitus type 2 De aanbevolen dosering is 10 mg dapagliflozine eenmaal daags. Wanneer dapagliflozine wordt gebruikt in combinatie met insuline of een insulinesecretie-bevorderend middel, zoals een sulfonylureumderivaat, kan een lagere dosering insuline of insulinesecretie-bevorderend middel worden overwogen om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubrieken ‘Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie’ van de SKP en ‘Bijwerkingen’). Speciale patiëntengroepen Nierinsufficiëntie Forxiga dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] < 60 ml/min en dient gestopt te worden bij een GFR aanhoudend onder 45 ml/min (zie rubrieken ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’ van de SKP, ‘Bijwerkingen’, ‘Farmacodynamische eigenschappen’ en ‘Farmacokinetische eigenschappen’ van de SKP). Er is geen nierfunctie-afhankelijke dosisaanpassing vereist. Leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt een startdosis van 5 mg aangeraden. Indien deze goed wordt verdragen kan de dosis worden verhoogd naar 10 mg (zie rubrieken ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’ en ‘Farmacokinetische eigenschappen’ van de SKP). Ouderen (≥ 65 jaar) In het algemeen wordt een dosisaanpassing op grond van leeftijd niet aanbevolen. De nierfunctie en het risico op volumedepletie moeten in overweging worden genomen (zie rubrieken ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’ en ‘Farmacokinetische eigenschappen’ van de SKP). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van dapagliflozine bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Forxiga kan eenmaal daags oraal worden ingenomen op ieder moment van de dag, met of zonder voedsel. De tabletten moeten in het geheel worden doorgeslikt. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de in rubriek ‘Lijst van hulpstoffen’ van de SKP vermelde hulpstoffen. 4.4 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Diabetes mellitus type 2 In de klinische studies bij diabetes mellitus type 2 zijn meer dan 15.000 patiënten behandeld met dapagliflozine. De primaire beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid werd uitgevoerd in een vooraf gespecificeerde, gepoolde analyse van 13 kortdurende (tot 24 weken) placebogecontroleerde studies met 2.360 proefpersonen behandeld met dapagliflozine 10 mg en 2.295 proefpersonen behandeld met placebo. In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine (zie rubriek ‘Farmacodynamische eigenschappen’ van de SKP) ontvingen 8.574 patiënten dapagliflozine 10 mg en ontvingen 8.569 patiënten placebo gedurende een mediane blootstellingstijd van 48 maanden. In totaal waren er 30.623 patiëntjaren van blootstelling aan dapagliflozine. De meest voorkomende gerapporteerde bijwerkingen in alle klinische studies waren genitale infecties. Bijwerkingen in tabelvorm De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld op basis van de placebogecontroleerde klinische studies en post-marketingsurveillance. Geen enkele bijwerking werd dosisafhankelijk bevonden. De onderstaande bijwerkingen zijn geclassificeerd naar frequentie en Systeem/Orgaanklasse (SOK). De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 1: Bijwerkingen uit placebogecontroleerde klinische studiesa en post-marketingervaring Systeem/ Orgaanklasse

Zeer vaak

Infecties en parasitaire aandoeningen

Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zenuwstelselaandoeningen

Vaak*

Soms **

Vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties*,b,c Urineweginfectie*,b, d

Schimmel-infectie**

Hypoglykemie (bij gebruik met SU of insuline)b

Volume-depletieb,e Dorst**

Zeer zelden

Niet bekend Necrotiserende fasciitis van het perineum (fourniergangreen)i

Diabetische ketoacidoseb,i,k

Duizeligheid

Maagdarmstelselaandoeningen

Obstipatie** Droge mond**

Huid- en onderhuidaandoeningen

Rashj

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Rugpijn*

Nier- en urinewegaandoeningen

Dysurie Polyurie*,f

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Onderzoeken

Zelden

Angio-oedeem

Nycturie** Vulvovaginale pruritus** Genitale pruritus**

Verhoogd hematocrietg Verminderde nierklaring creatinine gedurende initiële behandelingb Dyslipidemieh

Verhoogd bloedcreatinine gedurende initiële behandeling**,b Verhoogd bloedureum** Gewichts-afname**

a. De tabel toont gegevens tot 24 weken (korte termijn) ongeacht het gebruik van glykemische noodmedicatie. b. Zie de bijbehorende subrubriek hieronder voor verdere informatie. c. Vulvovaginitis, balanitis en soortgelijke genitale infecties omvatten bijvoorbeeld de vooraf gedefinieerde voorkeurstermen: vulvovaginale schimmelinfectie, vaginale infectie, balanitis, genitale schimmelinfectie, vulvovaginale candidiasis, vulvovaginitis, balanitis candida, genitale candidiase, genitale infectie, genitale infectie bij mannen, penisinfectie, vulvitis, bacteriële vaginitis, abces in de vulva. d. Urineweginfectie omvat de volgende voorkeurstermen, op volgorde van gemelde frequentie: urineweginfectie, cystitis, urineweginfectie met Escherichia, genito-urinaire infectie, pyelonefritis, trigonitis, uretritis, nierinfectie en prostatitis. e. Volumedepletie omvat de vooraf gedefinieerde voorkeurstermen: dehydratatie, hypovolemie, hypotensie. f. Polyurie omvat de voorkeurstermen: pollakisurie,

polyurie, verhoogde urineproductie. g. Gemiddelde veranderingen ten opzichte van de baseline in hematocriet waren 2,30% voor dapagliflozine 10 mg versus -0,33% voor placebo. Hematocrietwaarden > 55% werden gemeld bij 1,3% van de proefpersonen die met dapagliflozine 10 mg werden behandeld versus 0,4% bij proefpersonen die placebo kregen. h. Gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van de baseline voor dapagliflozine 10 mg versus placebo was respectievelijk: totaal cholesterol 2,5% versus 0,0%; HDL-cholesterol 6,0% versus 2,7%; LDL-cholesterol 2,9% versus -1,0%; triglyceriden -2,7% versus -0,7%. i. Zie rubriek ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’ van de SKP. j. Bijwerking werd door post-marketingsurveillance geïdentificeerd. Rash omvat de volgende voorkeurstermen, weergegeven op volgorde van frequentie in klinische studies: rash, gegeneraliseerde rash, jeukende rash, vlekkerige rash, maculopapilaire rash, pustuleuze rash, vesiculaire rash en erythemateuze rash. In actief- en placebogecontroleerde klinische studies (dapagliflozine, N=5936, alle controles, N=3403) was de frequentie van rash vergelijkbaar voor respectievelijk dapagliflozine (1,4%) en alle controles (1,4%). k. Gerapporteerd in de studie naar cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met diabetes type 2. Frequentie is gebaseerd op jaarlijks percentage. * Gerapporteerd bij ≥ 2% en ≥ 1% meer en bij ten minste 3 proefpersonen meer die met dapagliflozine 10 mg werden behandeld ten opzichte van placebo. ** Gerapporteerd door de onderzoeker als mogelijk gerelateerd, waarschijnlijk gerelateerd of gerelateerd aan de studiebehandeling en gemeld bij ≥ 0,2% van de proefpersonen en ≥ 0,1% vaker en bij ten minste 3 proefpersonen meer die werden behandeld met dapagliflozine 10 mg ten opzichte van placebo. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Klinische studies bij diabetes mellitus type 2 Vulvovaginitis, balanitis en soortgelijke genitale infecties In de gepoolde veiligheidsdata van 13 studies werden vulvovaginitis, balanitis en soortgelijke genitale infecties gemeld bij 5,5% en 0,6% van de proefpersonen die respectievelijk dapagliflozine 10 mg en placebo kregen. De meeste infecties waren mild tot matig en proefpersonen reageerden op een initiële standaardbehandeling; de infecties leidden zelden tot staken van de dapagliflozinebehandeling. Deze infecties kwamen vaker voor bij vrouwen (8,4% voor dapagliflozine en 1,2% voor placebo) en proefpersonen met een voorgeschiedenis hadden een grotere kans om een terugkerende infectie te krijgen. In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine was het aantal patiënten met een genitale infectie als ernstige bijwerking laag en gebalanceerd: 2 patiënten in zowel de dapagliflozine- als de placebogroep. Hypoglykemie De frequentie van hypoglykemie was afhankelijk van het soort achtergrondtherapie dat in elke studie gebruikt werd. In studies met dapagliflozine als monotherapie, als add-on combinatietherapie met metformine en als add-on combinatietherapie met sitagliptine (met of zonder metformine) was de frequentie van milde episodes van hypoglykemie vergelijkbaar (< 5%) in de behandelgroepen, inclusief placebo tot aan 102 weken van behandeling. In alle studies kwamen soms ernstige gevallen van hypoglykemie voor en de frequentie hiervan was vergelijkbaar voor de groepen die behandeld werden met dapagliflozine of met placebo. Studies met add-on sulfonylureumderivaten en een add-on insulinebehandeling vertoonden een hogere incidentie van hypoglykemie (zie rubriek ‘Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie’ van de SKP). In een add-on combinatiestudie met glimepiride werden op week 24 en 48 vaker milde episodes van hypoglykemie gerapporteerd in de groep die werd behandeld met dapagliflozine 10 mg plus glimepiride (resp. 6,0% en 7,9%) dan in de groep die werd behandeld met placebo plus glimepiride (resp. 2,1% en 2,1%). In een add-on combinatiestudie met insuline werden episodes van ernstige hypoglykemie gerapporteerd bij 0,5% en 1,0% van de proefpersonen die werden behandeld met dapagliflozine 10 mg plus insuline in respectievelijk week 24 en week 104, en bij 0,5% van de proefpersonen die werden behandeld met placebo plus insuline in week 24 en week 104. In respectievelijk week 24 en week 104 werden milde episodes van hypoglykemie gerapporteerd bij 40,3% en 53,1% van de proefpersonen die dapagliflozine 10 mg plus insuline kregen en bij 34,0% en 41,6% van de proefpersonen die placebo plus insuline kregen. In een add-on combinatiestudie met metformine en een sulfonylureumderivaat, gedurende 24 weken, werden geen episodes van ernstige hypoglykemie gerapporteerd. Minder ernstige episodes van hypoglykemie werden gerapporteerd bij 12,8% van de proefpersonen die dapagliflozine 10 mg plus metformine en een sulfonylureumderivaat kregen en bij 3,7% van de proefpersonen die placebo plus metformine en een sulfonylureumderivaat kregen. In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine werd geen verhoogd risico op ernstige hypoglykemie waargenomen bij dapagliflozinebehandeling vergeleken met placebo. Ernstige voorvallen van hypoglykemie werden gerapporteerd bij 58 (0,7%) van de patiënten behandeld met dapagliflozine en 83 (1,0%) van de patiënten behandeld met placebo. Volumedepletie In de gepoolde veiligheidsdata van 13 studies werden bijwerkingen die zouden kunnen wijzen op volumedepletie (inclusief meldingen van dehydratatie, hypovolemie of hypotensie) gerapporteerd bij 1,1% en 0,7% van de proefpersonen die respectievelijk dapagliflozine 10 mg en placebo kregen. Ernstige bijwerkingen deden zich voor bij < 0,2% van de proefpersonen en deze waren evenwichtig verspreid over dapagliflozine 10 mg en placebo (zie rubriek ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’ van de SKP). In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine was het aantal patiënten met voorvallen die zouden kunnen wijzen op volumedepletie gebalanceerd tussen de behandelgroepen: 213 (2,5%) en 207 (2,4%) in respectievelijk de dapagliflozine- en placebogroep. Ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd bij 81 (0,9%) en 70 (0,8%) van de patiënten in respectievelijk de dapagliflozine- en placebogroep. De voorvallen waren over het algemeen gebalanceerd tussen de behandelgroepen over subgroepen van leeftijd, gebruik van diuretica, bloeddruk en gebruik van ACEi/ARB. Bij patiënten met een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 op baseline, waren er 19 voorvallen van ernstige bijwerkingen die zouden kunnen wijzen op volumedepletie in de dapagliflozinegroep en 13 voorvallen in de placebogroep. Diabetische ketoacidose In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine, met een mediane blootstelling van 48 maanden, werden voorvallen van DKA gerapporteerd bij 27 patiënten in de groep met dapagliflozine 10 mg en bij 12 patiënten in de placebogroep. De voorvallen waren gelijkmatig verdeeld over de studieperiode. Van de 27 patiënten met DKA-voorvallen in de dapagliflozinegroep, ontvingen er 22 gelijktijdige insulinebehandeling op het moment van het voorval. Precipiterende factoren voor DKA waren zoals verwacht in een populatie met diabetes mellitus type 2 (zie rubriek ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’ van de SKP). Urineweginfecties In de gepoolde veiligheidsdata van 13 studies werden urineweginfecties vaker gerapporteerd voor dapagliflozine 10 mg dan voor placebo (respectievelijk 4,7% versus 3,5%; zie rubriek ‘Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebuik’ van de SKP). De meeste gevallen van infectie waren mild tot matig en proefpersonen reageerden goed op een initiële kuur van de standaardbehandeling; de infecties leidden zelden tot staken van de dapagliflozinebehandeling. Deze infecties werden vaker gemeld bij vrouwen en proefpersonen met een voorgeschiedenis hadden een grotere kans om een terugkerende infectie te krijgen. In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine werden ernstige voorvallen van urineweginfecties minder vaak gerapporteerd voor dapagliflozine 10 mg vergeleken met placebo: 79 (0,9%) voorvallen versus 109 (1,3%) voorvallen, respectievelijk. Verhoogd creatinine Bijwerkingen gerelateerd aan verhoogd creatinine zijn gegroepeerd (bv. verminderde nierklaring creatinine, nierfunctiestoornis, verhoogd bloedcreatinine en verminderde glomerulaire filtratiesnelheid). Deze groepering van bijwerkingen is gemeld bij resp. 3,2% en 1,8% van de patiënten die met dapagliflozine 10 mg en met placebo behandeld werden. Bij patiënten met een normale nierfunctie of een lichte nierfunctiestoornis (baseline eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) werd deze groepering van bijwerkingen gemeld bij resp. 1,3% en 0,8% van de patiënten die dapagliflozine 10 mg en placebo kregen. Deze bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten met een baseline eGFR ≥ 30 en < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% bij dapagliflozine 10 mg versus 9.3% bij placebo). Nadere evaluatie van de patiënten met bijwerkingen gerelateerd aan de nieren liet zien dat de meesten veranderingen in serumcreatinine hadden van ≤ 0,5 mg/dl ten opzichte van baseline. De verhogingen in creatinine waren in het algemeen van voorbijgaande aard tijdens continue behandeling of reversibel na staken van de behandeling. In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine, waarin oudere patiënten en patiënten met nierinsufficiëntie (eGFR minder dan 60 ml/min/1,73 m2) waren opgenomen, nam de eGFR in de loop van de tijd in beide behandelgroepen af. Na 1 jaar was de gemiddelde eGFR iets lager, en na 4 jaar was de gemiddelde eGFR iets hoger in de dapagliflozinegroep vergeleken met de placebogroep. Melden van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-1060 Brussel. Website: www.fagg. be. e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 5. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Zweden 6. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/12/795/006 14 filmomhulde tabletten. EU/1/12/795/007 28 filmomhulde tabletten. EU/1/12/795/008 98 filmomhulde tabletten. EU/1/12/795/009 30 x 1 (eenheidsdosis) filmomhulde tabletten. EU/1/12/795/010 90 x 1 (eenheidsdosis) filmomhulde tabletten. 7. AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift 8. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 07/2019. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu Referenties: 1. Wiviott et al 2018 N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. 2. DECLARE-TIMI58 is de enige CV outcome studie met een SGLT2i die hospitalisatie voor hartfalen of CV mortaliteit als primair eindpunt includeerde. 3. Forxiga is niet geïndiceerd om het risico op hospitalisatie voor hartfalen te verminderen. Het onderdeel hHF van het coprimair eindpunt hHF en CV mortaliteit was een nominaal significant exploratief eindpunt in DECLARE. 4. Forxiga is niet geïndiceerd om progressie van nefropathie FOR TODAY. te verminderen. Het renale samengesteld eindpunt was een nominaal FOR TOMORROW. significant, geprespecifieerd exploratief eindpunt in DECLARE. (progressie van nefropathie: aanhoudende eGFR afname, nierfalen en renale sterfte). *in een SGLT2i studie tot op heden. n = 17160. 59.4% primaire en 40.6% secundaire preventie patiënten. NS ID BE-1961-Revision date 09/2019-LB

W. Desmet UZ Leuven Hart- en Vaatziekten

Correspondentie Prof. dr. W. Desmet UZ Leuven Hart- en Vaatziekten Herestraat 49 3000 Leuven

Hot Line session 1 THEMIS Walter Desmet

Op zondag 1 september werd op het congres van de European Society of Cardiology in Parijs de THEMIS-studie voorgesteld in het Main auditorium. Ruim twintig minuten voor de aanvang van de sessie zat de zaal helemaal vol en werden de deuren gesloten. Als eerste stelde Deepak Bhatt van Brigham and Women’s Hospital in Boston de algemene resultaten van de THEMIS (Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in diabEtes Mellitus patients Intervention Study) voor. Patiënten met zowel coronairlijden als type 2 diabetes mellitus lopen een hoog risico op cardiovasculaire problemen. Ticagrelor geeft een meer consistente bloedplaatjesinhibitie dan acetylsalicylzuur of clopidogrel, en heeft een protectief effect wanneer het toegevoegd wordt aan acetylsalicylzuur bij patiënten met acuut coronair syndroom en bij hoogrisicopatiënten na doorgemaakt myocardinfarct. Deze studie wilde nagaan of patiënten met stabiel coronairlijden en diabetes zonder voorafgaand infarct of eerdere beroerte ook voordeel zouden hebben bij duale antiplaatjestherapie met ticagrelor plus acetylsalicylzuur.

Het betreft een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblind uitgevoerde en placebogecontroleerde klinische studie, uitgevoerd in 1 325 hospitalen verspreid over 42 landen. Patiënten kwamen in aanmerking voor de studie als ze minstens 50 jaar oud waren en leden aan diabetes type 2 waarvoor ze ten minste reeds 6 maanden antihyperglykemische medicatie namen. Bovendien moesten ze stabiel coronairlijden hebben met ten minste een van de volgende drie niet-mutuele exclusiecriteria: voorgeschiedenis van percutane coronaire interventie (PCI) of coronaire overbruggingen, of de gedocumenteerde aanwezigheid van angio-

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Hot Line session 1 - THEMIS

grafische stenose van 50 % of meer in tenminste 1 kransslagader. Patiënten met vroeger doorgemaakt myocardinfarct of beroerte werden uitgesloten van de studie. Uiteindelijk werden 19 220 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met ticagrelor plus acetylsalicylzuur of naar placebo plus acetylsalicylzuur, en opgevolgd voor een mediane duur van 39,9 maanden. Tijdens de studie werd de dosering van ticagrelor verminderd van 2 keer 90 mg per dag naar 2 keer 60 mg per dag. Het primaire eindpunt voor efficaciteit was een samengesteld eindpunt van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, of beroerte. Het primaire veiligheidseindpunt was majeure bloeding, zoals gedefinieerd volgens de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) criteria. Wanneer een patiënt tijdens het verloop van de studie een PCI moest ondergaan, werd de studiemedicatie tijdelijk gestopt en vervangen door open label duale antiplaatjestherapie (DAPT) voor een periode bepaald door de richtlijnen en de behandelende arts. Als er een indicatie voor anticoagulatie was, werd de studiemedicatie gestopt en een behandeling met anticoagulantia opgestart. Permanente stopzetting van de medicatie deed zich vaker voor met ticagrelor dan met placebo (34,5 vs. 25,4 %), voornamelijk door meer frequente dyspnoe en bloedingen met ticagrelor. De patiënten waren goed gebalanceerd tussen beide behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 66 jaar, en 31,4 % van de patiënten was een vrouw. 58,0 % van de patiënten had eerder PCI ondergaan, 21,8% had CABG ondergaan, en 7,0 % had zowel PCI als CABG in hun voorgeschiedenis. De diagnose van diabetes was mediaan 10 jaar voor randomisatie gesteld. Meer dan de helft van de patiënten nam metformine en meer dan 20 % kreeg insuline.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Het primair samengesteld efficaciteits eindpunt deed zich voor bij 736 van de 9 601 patiënten (7,7 %) in de ticagrelorgroep, en bij 818 van de 9 601 patiënten (8,5 %) in de placebogroep. Dit resulteerde na 36 maanden in een hazard ratio van 0,90 (95 % confidence interval 0,81-0,99; p = 0,04). Het aantal patiënten dat men zou moeten behandelen om een primair eindpunt over verloop van 3 jaar te voorkomen bedraagt aldus 138. Het verschil was vooral toe te schrijven aan een lagere incidentie van myocardinfarct en beroerte in de ticagrelorgroep in vergelijking met de placebogroep, terwijl de incidentie van globale mortaliteit of van overlijden door cardiovasculaire oorzaak niet verschilde tussen de twee groepen. In de ticagrelorgroep deden zich evenwel duidelijk meer TIMI majeure bloedingen voor dan in de placebogroep (2,2 % vs. 1,0 %, hazard ratio 2,32; 95 % CI 1,822,94; p < 0,001). Het aantal patiënten dat men zou moeten behandelen gedurende 3 jaar om een extra majeure bloeding te veroorzaken wordt dan 93. Fatale bloeding deed zich numeriek, maar niet significant vaker voor in de ticagrelorgroep. Het verschil in intracraniële bloedingen was wel significant ten nadele van ticagrelor. Deze hogere incidentie in de ticagrelorgroep was volledig toe te schrijven aan traumatische intracraniële bloedingen, terwijl het aantal spontane bloedingen in beide groepen gelijk was. Dr. Bhatt besloot dat in deze studie van patiënten met stabiel coronairlijden en diabetes, de toevoeging van ticagrelor aan laaggedoseerd acetylsalicylzuur gepaard ging met een lager risico op een ischemisch eindpunt en een hoger risico op majeure bloeding. In een exploratieve analyse die zowel efficaciteit als veiligheid in rekening bracht, was het risico op ‘netto onomkeerbare schade’ niet significant lager met ticagrelor dan met placebo. Dat suggereert dat een behandeling met ticagrelor geen positieve risico-batenbalans oplevert in deze

Hot Line session 1 - THEMIS

specifieke patiëntenpopulatie. De resultaten van THEMIS werden onmiddellijk na de presentatie online gepubliceerd in The New England Journal of Medicine1. Vervolgens stelde prof. Gabriël Steg de THEMIS-PCI-studie voor. Deze bestudeerde de vooraf gespecificeerde subgroep van patiënten in THEMIS die eerder een PCI ondergingen. De achterliggende rationale van deze substudie is dat patiënten met diabetes die reeds een stent geïmplanteerd kregen een extra verhoogd risico lopen op nieuwe ischemische problemen, en dat deze patiënten wellicht een lager bloedingsrisico hebben onder verlengde duale antiplaatjestherapie (DAPT), aangezien ze eerder na hun stenting reeds meerdere maanden DAPT hadden gekregen zonder belangrijke bloedingsproblemen. Zoals hoger aangehaald, vormden de patiënten die eerder PCI hadden ondergaan de meerderheid (58 %) van de patiënten die in de THEMIS-studie opgenomen werden. De mediane tijd sedert de meest recente PCI was 3,3 jaar. De eindpunten waren essentieel dezelfde in THEMIS-PCI als in de globale THEMIS-studie. Ticagrelor resulteerde in minder primaire efficaciteitseindpunten (7,3 %) dan placebo (8,6 %; HR 0,85 (95 % CI 0,740,97); p = 0,03) bij de patiënten met een PCI in hun voorgeschiedenis. Het aantal patiënten dat men moest behandelen om over verloop van de studie een ischemisch voorval te voorkomen bedroeg 84. Bij de 8 066 (42 % van de globale THEMIS-populatie) patiënten zonder voorgeschiedenis van PCI werd er geen voordeel van ticagrelor gezien in vergelijking met placebo (8,2 % vs. 8,4 %, HR 0,98 (0,81-1,14); p = 0,76). Bij de patiënten met vroegere PCI werd met ticagrelor een niet-significant lagere incidentie van stenttrombose waargenomen dan met placebo. Bij deze patiënten met PCI in de

voorgeschiedenis deed zich een ST-elevatiemyocardinfarct (STEMI) voor bij 0,3 % van de ticagrelorgroep en bij 0,9 % van de placebogroep (HR 0,32 [95 % CI 0,18-0,55], p < 0,0001). Zowel bij de patiënten met als die zonder een voorgeschiedenis van PCI werd onder ticagrelor een significante toename van bloedingen genoteerd. De P-waarde voor interactie was evenwel significant, wat een hoger bloedingsrisico suggereert in de groep die eerder geen PCI onderging dan in de groep met vroegere PCI. Intracraniële bloeding verschilde niet tussen de ticagrelor- en placebogroep bij de patiënten met vroegere PCI. Evenwel, bij de patiënten zonder vroegere PCI bedroeg de incidentie van intracraniële bloeding 0,9 % onder ticagrelor en 0,4 % onder placebo (HR 2,74, p = 0,00098). Wanneer het netto klinische voordeel post hoc geherdefinieerd werd als de samenstelling van mortaliteit door gelijk welke oorzaak, STEMI, beroerte, fatale bloeding of intracraniële bloeding was er een significant voordeel met ticagrelor bij patiënten met vroegere PCI (7,0 % vs. 8,4 % (HR 0,83 [95 % CI 0,73-0,95], p = 0,081). Cijfermatig leek dit voordeel meer uitgesproken naarmate de vroegere PCI minder lang geleden was, maar dat verband was statistisch niet significant. Dat voordeel was volledig afwezig bij de patiënten die vooraf geen PCI ondergaan hadden. Prof. Steg besloot dat patiënten met diabetes die vroeger een PCI ondergingen ook zonder myocardinfarct in de voorgeschiedenis baat kunnen hebben bij een verlengde behandeling met ticagrelor, omdat zij met ticagrelor een grotere reductie blijken te hebben van ischemische problemen, en omdat het weliswaar verhoogd bloedingsrisico minder uitgesproken is dan bij patiënten zonder vroegere PCI. Hij beklemtoonde wel dat men in elke individuele situatie zo goed mogelijk het ischemisch risico en bloe-

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Hot Line session 1 - THEMIS

Referenties 1 Steg, P.G., Bhatt, D.L., Simon, T., et al.. Ticagrelor in patients with stable coronary disease and diabetes. N Engl J Med, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1908077. [Epub ahead of print] 2 Bhatt, D.L., Steg, P.G., Mehta, S.R., et al. Ticagrelor in patients with diabetes and stable coronary artery disease with a history of previous percutaneous coronary intervention (THEMIS-PCI): a phase 3, placebo-controlled, randomised trial. Lancet, 2019, doi: 10.1016/ S0140-6736(19)31887-2. [Epub ahead of print] 3 Bhatt, D.L., Fox, K.A., Hacke, W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354, 1706-1717.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

dingsrisico moest inschatten. Bovendien wees hij op het nut van het toedienen van proton-pompinhibitoren om het bloedingsrisico te reduceren. De resultaten van THEMIS-PCI werden onmiddellijk na de presentatie online gepubliceerd in The Lancet2. Beschouwingen De THEMIS-studie is voor ticagrelor wat CHARISMA 3 was voor clopidogrel: nadat beide geneesmiddelen hun significant nut bewezen hadden in situaties met een (zeer) hoog ischemisch risico, is men gaan onderzoeken of patiënten met een lager, zij het nog steeds verhoogd, ischemisch risico, ook baat kunnen hebben bij de toevoeging van een krachtiger plaatjesremmer aan de therapie. En dat bleek niet het geval te zijn. De met ticagrelor behandelde patiënten in THEMIS vertoonden weliswaar een significante daling van ischemische problemen, maar men moet wel 138 patiënten gedurende 3 jaar met ticagrelor te behandelen om 1 ischemisch voorval te voorkomen. Dat

weegt niet op tegen de significante toename van majeure bloedingen, waarbij deze behandeling na 3 jaar resulteert in een majeure bloeding bij 1 op de 93 patiënten. In de vooraf gespecifieerde subpopulatie van patiënten in THEMIS met een PCI in hun medische voorgeschiedenis lijkt verlengde behandeling met ticagrelor wel een netto klinisch voordeel op te leveren, zij het afhankelijk van de precieze samenstelling van het gecombineerde eindpunt in kwestie. De resultaten van THEMIS-PCI moeten trouwens met enige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, aangezien de p-waarde voor interactie voor het primaire efficaciteitseindpunt voor de ‘vroegere PCI’-groep versus de ‘geen vroegere PCI’-groep niet significant was. Men kan dus hoogstens voorzichtig overwegen om een diabetespatiënt van 50 jaar of ouder die vroeger een PCI onderging verlengd te behandelen met ticagrelor wanneer men voor deze patiënt het ischemisch risico hoog inschat, en het bloedingsrisico laag lijkt. 

EVERYONE WAS WAITING FOR IT â&#x20AC;Ś MYLAN DID IT!

DE COMBINATIE e ib im t e z e / e in t a t s a v rosu

Verbazend

KRACHTIG! B

20 10

Rosuvastatine/ezetimibe 20 mg/10 mg

Rosuvastatine/ezetimibe 10 mg/10 mg

De doeltreffendheid van een geoptimaliseerde dubbele remming De LDL-C streefwaarden worden veel vaker bereikt 1-2 Een veel grotere impact op de verlaging van LDL-C dan met elke molecule apart 3-4 Het gebruiksgemak van een standaarddosis: ENKEL 1 tablet/dag Een goede tolerantie 2-5

Rosuvastatine/ezetimibe

www.mylan.be - info@mylan.be

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Myrosor 10 mg/10 mg filmomhulde tabletten Myrosor 20 mg/10 mg filmomhulde tabletten KWALITATIEVE EN Myrosor® KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Myrosor 10 mg/10 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rosuvastatine (onder de vorm Remgeld Terugbeta- PublieksVerpakkingen van calcium) en 10 mg ezetimibe. Myrosor 20 mg/10 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rosuvastatine (onder de vorm lingscat. prijs Omnio Andere van calcium) en 10 mg ezetimibe. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Myrosor 10 mg/10 mg filmomhulde tabletten: roze, ronde, filmom10 mg/10 mg x 90 54,64 € 8,27 € 13,92 € B hulde tablet met een diameter van 10,1 mm, op één zijde bedrukt met ‘AL’. Myrosor 20 mg/10 mg filmomhulde tabletten: roze, ronde, filmomhulde tablet met een diameter van 10,6 mm, aan beide zijden glad. KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties Hypercholesterolemie Myrosor is 54,64 € 0,00 € 0,00 € Af geïndiceerd als toevoeging bij een dieet voor de behandeling van primaire hypercholesterolemie als substitutiebehandeling bij volwassen patiënten die 54,64 € 8,27 € 13,92 € B goed onder controle zijn met de individuele substanties die in dezelfde dosis toegediend worden als in de vastgedoseerde combinatie, maar als afzon- 20 mg/10 mg x 90 derlijke producten. Dosering en wijze van toediening Dosering De patiënt moet een geschikt cholesterolverlagend dieet krijgen en moet dat dieet 54,64 € 0,00 € 0,00 € Af voortzetten tijdens de behandeling met Myrosor. Myrosor kan worden toegediend in een dosering van 10/10 mg tot 20/10 mg. De aanbevolen dosering is een filmomhulde tablet van de toegediende sterkte per dag, met of zonder voedsel. Myrosor is niet geschikt als initiële behandeling. De behandeling mag alleen worden gestart met de monocomponenten en nadat de geschikte dosering bepaald is, kan worden overgeschakeld naar de vastgedoseerde combinatie van de geschikte sterkte. De dosering moet individueel worden aangepast volgens de streefwaarden voor de lipidenwaarden, het aanbevolen doel van de behandeling en de respons van de patiënt. Na 4 weken kan de dosering worden aangepast als dat nodig is. Myrosor 10 mg/10 mg is niet geschikt voor de behandeling van patienten die een dosering van 20 mg rosuvastatine nodig hebben. Myrosor moet worden ingenomen ≥2 uur voor of ≥ 4 uur na toediening van een galzuursequestrerend middel. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Myrosor bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden, maar er kan geen aanbeveling voor een dosering worden geformuleerd. Gebruik bij ouderen Bij patiënten >70 jaar wordt een startdosering van 5 mg aanbevolen. De vastgedoseerde combinatie is niet geschikt om de behandeling te starten. De behandeling mag alleen worden gestart met de monocomponenten en nadat de geschikte dosering bepaald is, kan worden overgeschakeld naar de vastgedoseerde combinatie van de geschikte sterkte. Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie De dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie.De aanbevolen startdosering bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 60 ml/min) is rosuvastatine 5 mg. De vastgedoseerde combinatie is niet geschikt om de behandeling te starten. De behandeling mag alleen worden gestart met de monocomponenten en nadat de geschikte dosering bepaald is, kan worden overgeschakeld naar de vastgedoseerde combinatie van de geschikte sterkte.Het gebruik van rosuvastatine in om het even welke dosering is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntieDe dosering hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5 tot 6). De behandeling met Myrosor is niet aanbevolen bij patiënten met een matige (Child-Pughscore 7 tot 9) of een ernstige (Child-Pughscore >9) leverinsufficiëntie. Myrosor is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leverziekte. Ras Bij Aziatische proefpersonen werd een hogere systemische blootstelling waargenomen. De aanbevolen startdosering bij patiënten van Aziatische oorsprong is rosuvastatine 5 mg. De vastgedoseerde combinatie is niet geschikt om de behandeling te starten. De behandeling mag alleen worden gestart met de monocomponenten en nadat de geschikte dosering bepaald is, kan worden overgeschakeld naar de vastgedoseerde combinatie van de geschikte sterkte. Genetische polymorfismen Er zijn specifieke types van genetische polymorfismen bekend die kunnen leiden tot een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine. Bij patiënten van wie bekend is dat ze die specifieke types van polymorfismen vertonen, is een lagere dagdosis aanbevolen. Dosering bij patiënten met predisponerende factoren voor myopathie De aanbevolen startdosering is rosuvastatine 5 mg bij patiënten met predisponerende factoren voor myopathie. De vastgedoseerde combinatie is niet geschikt om de behandeling te starten. De behandeling mag alleen worden gestart met de monocomponenten en nadat de geschikte dosering bepaald is, kan worden overgeschakeld naar de vastgedoseerde combinatie van de geschikte sterkte. Gelijktijdige behandelingen Rosuvastatine is een substraat voor verschillende transporteiwitten (bv. OATP1B1 en BCRP). Het risico op myopathie (met inbegrip van rhabdomyolyse) stijgt als Myrosor samen wordt toegediend met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van rosuvastatine kunnen verhogen als gevolg van interacties met die transporteiwitten (bv. ciclosporine en bepaalde proteaseremmers waaronder combinaties van ritonavir met atazanavir, lopinavir en/of tipranavir). Waar mogelijk moet een alternatieve behandeling overwogen worden, en indien nodig moet overwogen worden om de behandeling met Myrosor tijdelijk stop te zetten. In situaties waarin gelijktijdige toediening van die geneesmiddelen en Myrosor onvermijdelijk is, moeten de voordelen en het risico van een concomitante behandeling en van een aanpassing van de dosering van rosuvastatine zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. Myrosor moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen, met of zonder voedsel. De filmomhulde tablet moet in haar geheel worden ingeslikt met wat water. Contra-indicaties Myrosor is gecontra-indiceerd: -bij patiënten met een overgevoeligheid voor de werkzame stoffen (rosuvastatine, ezetimibe) of voor een hulpstoffen, -bij patiënten met een actieve leverziekte, met inbegrip van onverklaarde, blijvend verhoogde serumtransaminasegehaltes en elke verhoging van de transaminasen tot meer dan 3 x de bovengrens van het normale (BGN). -tijdens de zwangerschap, de periode van borstvoeding en bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen en geen geschikt voorbehoedmiddel gebruiken. -bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min.). -bij patiënten met myopathie. -bij patiënten die tegelijk ciclosporine krijgen. Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel. De bijwerkingen die met rosuvastatine worden gezien zijn over het algemeen licht en voorbijgaand. In gecontroleerde klinische studies werd minder dan 4% van de patiënten die met rosuvastatine werden behandeld uit de studie gehaald wegens bijwerkingen. In klinische studies die tot 112 weken duurden, werd 10 mg ezetimibe per dag bij 2.396 patiënten toegediend in monotherapie, bij 11.308 patiënten in combinatie met een statine, en bij 185 patiënten in combinatie met fenofibraat. De bijwerkingen waren doorgaans mild en van voorbijgaande aard. De totale incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar bij ezetimibe en de placebo. Ook het percentage stopzettingen wegens bijwerkingen was vergelijkbaar bij ezetimibe en de placebo. Volgens de beschikbare gegevens hebben 1.200 patiënten een combinatie van rosuvastatine en ezetimibe gekregen in klinische studies. Uit de gepubliceerde literatuur blijkt dat de vaakst voorkomende bijwerkingen van een combinatiebehandeling met rosuvastatine en ezetimibe bij patiënten met hypercholesterolemie bestaan uit verhoging van de levertransaminasen, maag-darmproblemen en spierpijn. Dat zijn bekende bijwerkingen van de werkzame stoffen. Een farmacodynamische interactie op het vlak van bijwerkingen tussen rosuvastatine en ezetimibe kan echter niet worden uitgesloten. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm De frequenties van de bijwerkingen worden als volgt gedefinieerd: vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). MedDRA-systeem-orgaanklasse: Bloed-en lymfestelselaandoe-ningen -Zelden: trombocytopenie2 -Niet bekend: trombocytopenie5. Immuunsysteemaandoeningen -Zelden: Overgevoelig-heidsreacties waaronder angio-oedeem2 -Niet bekend: overgevoeligheid (met inbegrip van huiduitslag, urticaria, anafylaxie en angio-oedeem)5. Endocriene aandoeningen -Vaak: diabetes mellitus1,2. Voedings-en stofwisselingsstoor-nissen -Soms: verminderde eetlust3. Psychische stoornissen -Niet bekend: depressie2,5. Zenuwstelselaan-doeningen -Vaak: hoofdpijn2,4, duizeligheid2 -Soms: paresthesie4 -Zeer zelden: polyneuropathie2, geheugenverlies2 -Niet bekend: perifere neuropathie2, slaapstoornissen (waaronder insomnia en nachtmerries)2 duizeligheid5; paresthesie5. Bloedvataandoe-ningen -Soms: warmteopwelling3; hypertensie3. Ademhalingsstelsel-, borstkas-en mediastinumaan-doeningen -Soms: hoest3 -Niet bekend: hoest2, dyspneu2,5. Maag -darmstelsel-aandoeningen -Vaak: constipatie2, nausea2, buikpijn2,3 diarree3, flatulentie3 -Soms: dyspepsie3; gastro-oesofageale reflux3; nausea3 droge mond4; gastritis -Zelden: pancreatitis2 -Niet bekend: diarree2, pancreatitis5; constipatie5. Lever-en galaandoeningen -Zelden: verhoogde lever-transaminasen2 -Zeer zelden: geelzucht2, hepatitis2 -Niet bekend: hepatitis5, cholelithiasis5, cholecystitis5. Huid-en onderhuidaandoe-ningen -Soms: pruritus2,4, rash2,4, urticaria2,4 -Niet bekend: Stevens-Johnsonsyn-droom2, erythema multiforme5. Skeletspierstelsel-en bindweefselaandoe-ningen -Vaak: myalgie2,4 -Soms: artralgie3; spierspasmen3; nekpijn3; rugpijn4; spierzwakte4; pijn in ledematen4 -Zelden: myopathie (met inbegrip van myositis)2, rabdomyolyse2 -Zeer zelden: artralgie2 -Niet bekend: Immuungeme-dieerde necrotiserende myopathie2, peesaandoeningen, soms gecompliceerd met een ruptuur2, artralgie5, myalgie5; myopathie/rabdomyolyse5. Nier-en urinewegaandoe-ningen -Zeer zelden: hematurie2. Voortplantingsstel-sel-en borstaandoeningen -Zeer zelden: gynaecomastie2. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen -Vaak: asthenie2, vermoeidheid3 -Soms: pijn in de borstkas3, pijn3, asthenie4; perifeer oedeem4 -Niet bekend: oedeem2, asthenie5. Onderzoeken -Vaak: verhoging van ALT en/of AST4 -Soms: verhoging van ALT en/of AST3; verhoging van CPK in het bloed3; verhoging van gammaglutamyl-transferase3; abnormale leverfunctietests3. 1 De frequentie zal afhangen van de aan-of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucose ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, verhoogde triglyceriden, voorgeschiedenis van hypertensie) -voor rosuvastatine. 2 Het bijwerkingenprofiel van rosuvastatine is gebaseerd op gegevens uit klinische studies en een uitgebreide postmarketingervaring. 3 Ezetimibe in monotherapie. Er werden bijwerkingen waargenomen bij de patiënten die werden behandeld met ezetimibe (N=2.396) en met een hogere incidentie dan met de placebo (N=1.159). 4 Toediening van ezetimibe samen met een statine. Er werden bijwerkingen waargenomen bij de patiënten die werden behandeld met ezetimibe in combinatie met een statine (N=11.308) en met een hogere incidentie dan met de statine alleen (N=9.361). 5 Extra bijwerkingen van ezetimibe, gerapporteerd nadat het in de handel werd gebracht. Aangezien deze bijwerkingen afkomstig zijn van spontane meldingen, is hun echte frequentie onbekend en kan ze ook niet worden ingeschat. Net zoals met andere HMG-CoA-reductaseremmers, is de incidentie van bijwerkingen vaak dosisafhankelijk. Effecten op de nieren: Bij patiënten die met rosuvastatine werden behandeld is proteïnurie waargenomen, die met een dipsticktest werd ontdekt en meestal tubulair van oorsprong was. Veranderingen in het eiwit in de urine van geen tot ++ of meer zijn bij <1% van de patiënten waargenomen op enig moment tijdens de behandeling met 10 en 20 mg, en bij ongeveer 3% van de patiënten die met 40 mg werden behandeld. Met de dosis van 20 mg werd een kleine stijging van de verandering van geen of sporen naar + waargenomen. In de meeste gevallen vermindert of verdwijnt de proteïnurie spontaan als de behandeling wordt voortgezet. Evaluatie van gegevens uit klinische studies en de postmarketingervaring heeft tot op heden geen oorzakelijk verband aangetoond tussen proteïnurie en acute of progressieve nierziekte.Er is hematurie waargenomen bij patiënten die met rosuvastatine werden behandeld en uit gegevens van klinische studies blijkt dat de incidentie laag is. Effecten op de skeletspieren: Er is melding gemaakt van effecten op de skeletspieren zoals myalgie, myopathie (met inbegrip van myositis) en in zeldzame gevallen rhabdomyolyse met en zonder acuut nierfalen bij patiënten die om het even welke dosis van rosuvastatine kregen, en vooral bij dosissen > 20 mg. Een dosisafhankelijke toename van de CK-waarden is waargenomen bij patiënten die rosuvastatine innemen, de meeste gevallen waren licht, asymptomatisch en voorbijgaand. Als de CK-waarden gestegen zijn (>5xBGN), moet de behandeling worden stopgezet. Effecten op de lever: Net zoals met andere HMG-CoA-reductaseremmers is een dosisafhankelijke toename van de transaminasen waargenomen bij een klein aantal patiënten die rosuvastatine innemen, de meeste gevallen waren licht, asymptomatisch en voorbijgaand. De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd met sommige statines: Seksuele disfunctie Uitzonderlijke gevallen van interstitieel longlijden, vooral bij een langetermijnbehandeling. Er worden meer gevallen van rabdomyolyse, ernstige bijwerkingen op de nieren en bijwerkingen op de lever (vooral bestaande uit een stijging van de levertransaminasen) gerapporteerd met de dosis van 40 mg rosuvastatine. Laboratoriumwaarden In gecontroleerde klinische studies in monotherapie was de incidentie van klinisch belangrijke verhogingen van de serumtransaminasen (ALT en/of AST ≥3X BGN, opeenvolgend) vergelijkbaar tussen ezetimibe (0,5%) en de placebo (0,3%). In studies met een combinatiebehandeling was de incidentie 1,3% voor patiënten bij wie ezetimibe samen met een statine werd toegediend en 0,4% voor patiënten die alleen met een statine werden behandeld. Die verhogingen waren over het algemeen asymptomatisch, gingen niet gepaard met cholestase, en keerden terug naar de beginwaarde na stopzetting van de behandeling of bij voortzetting van de behandeling. In klinische studies werd CPK >10X BGN gemeld bij 4 van de 1.674 patiënten (0,2%) die alleen ezetimibe kregen, vs. bij 1 van de 786 patiënten (0,1%) die een placebo kregen, en bij 1 van de 917 patiënten (0,1%) die ezetimibe samen met een statine kregen vs. bij 4 van de 929 patiënten (0,4%) die alleen een statine kregen. Toediening van ezetimibe ging niet gepaard met meer myopathie of rabdomyolyse dan in de relevante controlegroep (alleen een placebo of een statine). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Myrosor bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Rosuvastatine: Verhogingen van de creatinekinase >10x BGN en spiersymptomen na inspanning of meer lichamelijke activiteit werden vaker gezien in een klinische studie van 52 weken bij kinderen en adolescenten dan bij volwassenen. Op andere vlakken was het veiligheidsprofiel van rosuvastatine bij kinderen en adolescenten vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Ezetimibe: Pediatrische patiënten (tussen 6 tot 17 jaar) In een studie bij pediatrische patiënten (tussen 6 en 10 jaar oud) met heterozygote familiale of niet-familiale hypercholesterolemie (n = 138) werden verhogingen van ALT en/of AST (≥ 3X BGN, opeenvolgend) waargenomen bij 1,1% (1 patiënt) van de patiënten die ezetimibe kregen en bij 0% in de placebogroep. Er waren geen verhogingen van de CPK (≥ 10X BGN). Er werden geen gevallen van myopathie gemeld. In een andere studie bij adolescente patiënten (tussen 10 en 17 jaar oud) met heterozygote familiale hypercholesterolemie (n = 248) werden verhogingen van ALT en/of AST (≥ 3X BGN, opeenvolgend) waargenomen bij 3% (4 patiënten) van de patiënten die ezetimibe/simvastatine kregen, vergeleken met 2% (2 patiënten) in de groep met simvastatine in monotherapie. Voor een verhoging van de CPK (≥ 10X BGN) waren die cijfers respectievelijk 2% (2 patiënten) en 0%. Er werden geen gevallen van myopathie gemeld. Deze studies waren niet geschikt om het optreden van zeldzame geneesmiddelenreacties te vergelijken. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten-Afdeling Vigilantie-EUROSTATION II-Victor Hortaplein, 40/40-B -1060 Brussel-Website: www.fagg.be e-mail: adversedrugreactions@ fagg-afmps.be HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MYLAN EPD bvba/sprl, Terhulpsesteenweg 6A, B-1560 Hoeilaart. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Myrosor 10 mg/10 mg filmomhulde tabletten: BE536257 Myrosor 20 mg/10 mg filmomhulde tabletten: BE536266 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 11.10.2018 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Goedkeuringsdatum: 11/2018. Aflevering op medisch voorschrift. 1. Chiang CE, et al. Suboptimal control of lipid levels: results from 29 countries participating in the centralized Pan-Regional surveys on the undertreatment of Hypercholesterolaemia (CEPHEUS). J Atheroscler Thromb 2016;23:567-587 - 2. Ballantyne CM, et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized Study. Atherosclerosis 2014;232(1):86-93 3. Kosoglou T, et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004;20(8):1185-1195 - 4. Kater ALA, et al. Synergistic effect of simvastatin and ezetimibe on lipid and pro-inflammatory profiles in pre-diabetic subjects. Diabetol Metab Syndr 2010;2 :34 - 5. Bays HE, et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol2011 ;108(4):523-530 T I J D S C H R I F T VO O R

* www.riziv.be: 01-09-2019

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

T. Bringmans UZ Antwerpen Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr. T. Bringmans UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem tijs.bringmans@uza.be

Verslaggeving Hot line sessie 4 – ESC congres 2019 Tijs Bringmans

In dit artikel bespreek ik de belangrijkste resultaten van de BB-meta-HF-studie, de ‘SYNTAX extended survival’-studie en de 2 jaarsresultaten van de MITRA-FR-studie. Deze studies werden voorgesteld tijdens de ‘Hot Line sessie 4’ van het ESC te Parijs. BB-meta-HF - Beta-blockers are effective in high-risk heart failure patients with reduced ejection fraction and moderately-severe renal dysfunction Gepresenteerd door Dipak Kotecha (Birmingham, Verenigd Koninkrijk). De ‘Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group’ (BB-meta-HF) onderzoekt het effect van nierdisfunctie op mortaliteit in hartfalenpatiënten met een verminderde ejectiefractie (HFrEF), door gebruik te maken van de individuele data van 16 740 hartfalenpatiënten vanuit 11 gerandomiseerde gecontroleerde studies die bètablokkers vergeleken met placebo. Ze zoeken een antwoord op de vraag of bètablokkers de mortaliteit verminderen in HFrEF én matige (45-59 ml/min) of matig-ernstige (30-44 ml/min) nierdisfunctie.

Tijdens een mediane opvolging van 1,3 jaar werd een sterk negatieve relatie tussen de graad van nierdisfunctie en mortaliteit waargenomen. Een HfrEF-patiënt met een klaring van 35 ml/min heeft een tweevoudig mortaliteitsrisico ten opzichte van 60 ml/min en voor elke afname van 10ml/min stijgt de mortaliteit met 12 % (95 % CI 10-15 %; p < 0,001). Ten opzichte van placebo werd er geen relatie gezien met verdere nierfunctieachteruitgang, met andere woorden: bètablokkers doen de nierfunctie niet verslechteren.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving Hot line sessie 4 – ESC congres 2019

Figuur 1. BB-meta-HF-studie

Figuur aangepast uit de ESC-presentatie op 2 augustus 2019.

LVEF < 50 % Sinusritme

2,0 Gecorrigeerde hazard ratio voor algemene mortaliteit

Visualisatie van een significant effect van bètablokkers op de mortaliteit bij zowel matige (45-59 ml/min) als matig-ernstige (30-44 ml/ min) nierdisfunctie bij de HfrEF-patiënt in sinusritme.

Bètablokkers vs. placebo

1,0

0,5

0,25 eGFR bij aanvang (ml/min./1,73 m²)

Mortaliteit

p = 0,0026 p = 0,001 gecorrigeerd

Tijd (jaar)

eGFR <60-89

Placebo Bètablokker Mortaliteit

Placebo Bètablokker

p = 0,43 p = 0,35 gecorrigeerd

eGFR <45-59

eGFR >90

Placebo Bètablokker

p = 0,0001 p < 0,0001 gecorrigeerd

Tijd (jaar)

Placebo Bètablokker Mortaliteit

eGFR <30-44

Mortaliteit

eGFR <30

p < 0,0001 p < 0,0001 gecorrigeerd

Tijd (jaar)

p = 0,0029 p = 0,006 gecorrigeerd

Tijd (jaar)

Placebo Bètablokker

NNT 21,4

Nierdisfunctie wordt onterecht ervaren als een drempel om bètablokkers voor HFrEF op te starten.

In sinusritme zorgden bètablokkers voor een significante mortaliteitsreductie (27 % RR voor matige en 29 % RR voor matig-ernstige nierfunctiebeperking). Men moet slechts 21 patiënten behandelen om één overlijden te voorkomen, wat vergelijkbaar is met de groep met een bewaarde nierfunctie (ondanks de hogere frequentie van comorbiditeiten). Aangezien er onvoldoende data beschikbaar zijn voor een klaring < 30 ml/min kan daarover geen uitspraak gedaan worden. In VKF werd er geen effect op de mortaliteit waargenomen. Wel is VKF ten opzichte van sinusritme gerelateerd aan een significant lagere klaring (-4 ml/min) én hogere mortaliteit (+5 %). De preventie van het ontstaan van VKF bij HFrEF is dan

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 6 | 10/2019

NNT 21,5

ook belangrijk, mede door het gebruik van correct gedoseerde hartfalentherapie. Tot slot geven bètablokkers ten opzichte van placebo géén verhoogd aantal nevenwerkingen waardoor de therapie gestopt zou geweest zijn, en adequate optitratie van de therapie in het merendeel van de patiënten bleek mogelijk. Dr. Kotecha besloot dat nierdisfunctie vaak onterecht gezien wordt als een drempel om guideline-aanbevolen therapie voor HFrEF te starten. Bètablokkers verbeteren immers de prognose, waarbij het absolute voordeel even groot is als bij een bewaarde nierfunctie, zonder verschil in het aantal patiënten dat bètablokkers stopzet door nevenwerkingen versus placebo.

Verslaggeving Hot line sessie 4 – ESC congres 2019

Syntaxes - Ten-Year Survival after Coronary Artery Bypass Grafting versus Percutaneous Coronary Intervention: The SYNTAX Extended Survival study Gepresenteerd door Daniel THUIJS (Rotterdam, Nederland). De ‘Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery (SYNTAX) Extended Survival’-studie toont de resultaten van 10 jaar na randomisatie tussen percutane coronaire interventie (PCI) met eerste generatie drug-eluting stents versus CABG in drietakslijden en ernstige hoofdstamstenose.1 Elke patiënt werd in een heart-team besproken. Als er geen absolute voorkeur voor PCI (n = 903) of CABG (n = 897) bleek, werd de patiënt gerandomiseerd. Eerdere resultaten toonden scheiding van de overlevingscurves na 1 jaar met verdere dissociatie tot 5 jaar opvolging, maar zonder statistische significantie.2, 3 Na 10 jaar bleek er géén significant verschil in overleving tussen PCI en CABG in de totale cohorte (HR: 1,17, 95 % CI: 0,97-1,41; p = 0,092). Wat betreft drietakslijden zag men wel een significant overlevingsvoordeel voor CABG (HR: 1,41 voor PCI; 95 % CI: 1,10-1,80; p = 0,006). Dat gold met name voor complexe coronaire afwijkingen (SYNTAX-score > 33) (HR: 1,41 voor PCI; 95 % CI: 1,05-1,89). Daarbij moet men beseffen dat patiënten met een hoge SYNTAX-score reeds uit de studie geweerd werden door de beslissing van het heart-team om CABG te kiezen

(gemiddelde SYNTAX-score 37,8).

PCI is een evenwaardig alternatief voor significant hoofdstamlijden.

In de subgroep met hoofdstamstenose zag men geen verschil in overleving (HR: 0,90; 95 % CI: 0,68-1,20; p = 0,47). Daarnaast hadden diabetici enigszins verrassend een vergelijkbare 10 jaarsoverleving. Men suggereert dat dat effect verklaard kan worden door het relatief lage aantal diabetici (n = 452) en doordat diabetes een ‘effect modifier’ is bij meertakslijden, maar niet bij geïsoleerde hoofdstamziekte. Dr. Thuijs concludeert dat er een voorkeur moet gelden voor CABG in geval van drietaksziekte, zeker indien gepaard met een hoge SYNTAX-score. Voor significant hoofdstamlijden is PCI een evenwaardig alternatief voor CABG en hetzelfde kan gesteld worden voor ‘eenvoudig’ meertakslijden met lagere SYNTAX-scores. Uiteraard moet het heart-team ook andere, niet-bestudeerde outcomeparameters, zoals het risico op myocardinfarct, CVA, stenttrombose, greffe-occlusie en comorbiditeiten includeren in hun keuze voor revascularisatie. Diabetes heeft alvast op basis van de huidige resultaten geen direct gevolg op de beslissing van het heart-team.

MITRA-FR - 2 years follow-up of the MITRA-FR study: a randomized controlled trial evaluating the effectiveness of percutaneous mitral valve repair in secondary mitral regurgitation Gepresenteerd door Jean-François Obadia (Lyon-Bron Cedex, France) Bij gevorderd hartfalen dilateert het ventrikel met secundaire mitralisklepinsufficiëntie (MI) tot gevolg. De resultaten van de MITRA-FR-studie na 1 jaar toonden geen effect op mortaliteit ten opzichte van optimale medische therapie.4 In de COAPT-studie daarentegen zag men na 2 jaar opvolging wel een significant gunstig effect op vlak van het gecombineerde

eindpunt van heropname voor hartfalen en mortaliteit.5 Ook na twee jaar opvolging blijkt er geen significant verschil te zijn in het gecombineerde eindpunt van mortaliteit en ongeplande hospitalisatie voor hartfalen (64,2 % MitraClip vs. 68,6 % medicamenteus; HR: 1,04; 95 % CI: 0,76-1,42).6

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving Hot line sessie 4 – ESC congres 2019

Figuur 2. Syntax-ES-studie Panel A: Afwezigheid van een significant verschil in mortaliteit tussen PCI en CABG na 10 jaar opvolging. HR 1,17, 95% CI (0,97-1,41), P = 0,092

Algemene mortaliteit (%)

PCI CABG

Follow-up (jaar) Aantal at risk PCI CABG

Panel B: Subanalyse voor drietakslijden waarbij randomisatie naar CABG resulteerde in een significante reductie in mortaliteit na 10 jaar opvolging in vergelijking met PCI. HR 1,41, 95% CI (1,10-1,80), P = 0,006

Algemene mortaliteit (%)

PCI CABG

Follow-up (jaar) Aantal at risk PCI CABG

Panel C: Subanalyse voor hoofdstamziekte waarbij er géén significant verschil in mortaliteit tussen PCI en CABG optrad na 10 jaar opvolging. HR 0,90, 95% CI (0,68-1,20), P = 0,47

Algemene mortaliteit (%)

PCI CABG

Follow-up (jaar) Aantal at risk PCI CABG

Panel D: Subanalyse voor de aanwezigheid van diabetes waarbij er géén significant verschil in mortaliteit tussen PCI en CABG optrad na 10 jaar opvolging. HR 1,10, 95% CI (0,80-1,52), P = 0,56

Algemene mortaliteit (%)

PCI CABG

Follow-up (jaar) Aantal at risk PCI CABG

Figuur aangepast uit de ESC-presentatie op 2 augustus 2019.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving Hot line sessie 4 – ESC congres 2019

Figuur 3. Mitra-FR-studie Intention-to-treatanalyse van het primaire gecombineerde eindpunt van mortaliteit en eerste ongeplande rehospitalisatie voor hartfalen waarbij er géén verschil optrad voor de bestudeerde populatie.

1.0

Primair samengesteld eindpunt ITT > 99 % follow-up 0.9

• Algemene mortaliteit • Eerste ongeplande nieuwe ziekenhuisopname voor HF

0.8 0.7 0.6 0.5

Mitraclip + medische behandeling

0.4 0.3

Medische behandeling 0.2 0.1

HR = 1,01; 95% CI 0,77 tot 1,34 0

0 Controlegroep Interventiegroep

152 116 94 84 73 63 56 50 151 103 91 77 67 63 61 59

Figuur aangepast uit de ESC-presentatie op 2 augustus 2019.

Ook indien elk eindpunt apart geanalyseerd werd, kon er geen verschil in mortaliteit (33,9 % vs. 35 %; HR: 0,99; 95 % CI: 0,64-1,52) en ongeplande hospitalisatie voor hartfalen (59,7 % vs. 63,5 %; HR: 1,03; 95 % CI: 0,74-1,43) genoteerd worden. Prof. Obadia concludeerde dat op basis van de huidige analyse er voor de bestudeerde patiëntengroep geen meerwaarde bestaat voor de percutane behandeling van secundaire MI ten opzichte van enkel medicamenteuze therapie, alleszins op vlak van mortaliteit en ongeplande hospitalisaties voor hartfalen. Een analyse van de events tussen 12 en 24 maanden suggereerde wel een lager aantal van eerste hospitalisatie voor hartfalen in de interventiegroep (HR: 0,47; 95 % CI: 0,22-0,98), wat consistent was

met het totaal aantal hospitalisaties voor hartfalen (159 vs. 186; HR: 0,87; 95 % CI: 0,56-1,35). Prof. Obadia stelt dat men het uitgesproken verschil met de COAPT-studie kan verklaren door de vooropgestelde patiëntenselectie. De verschillen in inclusiecriteria zorgden voor een meer uitgesproken graad van MI, minder uitgesproken linkerventrikelremodelling, lagere pulmonaaldrukken en een betere rechterventrikelfunctie in de COAPT-studie dan in de MITRA-FR-groep. Vervolgens legde dr. Hahn uit dat MITRAFR een grote groep van ernstige MI proportioneel aan de mate van linkerventrikeldilatatie behandelde. De COAPT-studie daarentegen behandelde voornamelijk

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving Hot line sessie 4 – ESC congres 2019

Referenties 1 Thuijs, D., Kappetein, AP., Serruys, P., Mahr, F.W., Marice, M.C., Mack, M., et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting in patients with three-vessel or left main coronary artery disease: 10-year follow-up of the multicenter randomized controlled SYNTAX trial. Lancet, 2019, doi: 10.1016/S01406736(19)31997-X 2 Serruys, P.W., Morice, M.C., Kappetein, A.P., Colombo, A., Holmes, D.R., Mack, M.J., et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med, 2009, 360 (10), 961-972. 3 Mohr, F., Morice, M.C., Kappetein, A.P., Feldman, T.E., Stahle, E., Colombo, A., et al. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomized, clinical SYNTAX trial. Lancet, 2013, 381 (9867), 629-638. 4 Obadia, J.F., Messika-Zeitoun, D., Leurent, G., Iung, B., Bonnet, G., Piriou, N., et al. Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med, 2018, 379 (24), 2297-2306. 5 Stone, G.W., Lindenfield, J., Abraham, W.T., Kar, S., Lim, D.S., Mishell, J.M., et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med, 2018, 379 (24), 2307-2318. 6 Iung, B., Armoiry, X., Vahanian, A., Boutitie, F., Mewton, N., Trochu, JN., et al. Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation: Outcomes at 2 years. Eur J Heart Fail, 2019, doi: 10.1002/ ejhf.1616.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

ernstige MI disproportioneel aan de mate van linkerventrikeldilatatie, waarbij de MI dus niet louter door disfunctie van het ventrikel veroorzaakt wordt en waar een klepinterventie de grootste impact op de prognose kan betekenen. Dit concept van proportionele en disproportionele MI is vermoedelijk de drijvende factor tot het verschil in eindpunten van deze twee studies. Verdere studies zullen nodig zijn om een populatie te selecteren waarbij de MitraClip een duidelijk gunstig effect heeft. Daarnaast beklemtoont ze het belang van optimale medicamenteuze therapie, wat mogelijk een verklaring is voor de hogere mortaliteitscijfers in de controlegroep van de COAPT ten opzichte

van de MITRA-FR (resp. 46 % vs. 34 %). Zo werden RAAS-blokkers frequenter voorgeschreven in de MITRA-FR-studie dan in de COAPT-studie (84,7 vs. 67,1 %). Ze besloot dat de bestudeerde populaties in beide studies niet alleen beschouwd moeten worden als een continuüm van de ziekte maar ook als een continuüm van medische therapie, dat beide studies concordant zijn aan elkaar én dat het additionele nut van edge-to-edge repair bovenop optimale medicamenteuze therapie in de toekomst verder bewezen moet worden. 

M. Tijskens UZ Antwerpen Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr. M. Tijskens UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem +32 (0) 472/76.44.22 maxime.tijskens@gmail.com

ESC 2019 – Hot Line sessie 6 RAPID-TnT Maxime Tijskens

Professor Chew van de Flinders University of South Australia presenteerde de resultaten van de RAPID-TnT-studie, een gerandomiseerde trial van een 1 uurs-high sensitivity cardiac troponine T (0/1 uur hs-cTnT)-protocol bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS). De studie zal ook worden gepubliceerd in Circulation.1 High sensitivity troponins assays laten de detectie toe van zeer lage hoeveelheden myocardiale schade en hebben daarom het potentieel om tot een snellere diagnose van een acuut myocardinfarct (AMI) te komen. Ze hebben bovendien een hoge predictieve waarde zodat een negatief resultaat beschouwd wordt als een goede uitsluiter van ACS.2 Echter bestaat de bezorgdheid dat de hogere sensitiviteit leidt tot meer vervolgonderzoeken met een onduidelijke meerwaarde en mogelijk zelfs complicaties voor de patiënt.3 Naar aanleiding van de verbeterde diagnostische waarde van high sensitivity troponine T-bepaling ten op zichte van standaard troponinebepaling heeft het ondertussen een plaats verworven in de klinische guidelines.4

In de RAPID-TnT-studie werd een antwoord gezocht op de vraag wat de klinische impact ervan is met betrekking tot outcome en efficiëntie van de spoedgevallendienst. De primaire hypothese was dat een 0/1 uur hs-cTnT protocol non-inferieur is wat betreft klinische outcome na 30 dagen in vergelijking met de huidige standaard praktijkvoering. De secundaire hypothese was dat het veilig was om patiënten met een initieel vermoeden van ACS van op de spoedgevallendienst te ontslaan naar huis op basis van het 0/1 uur hs-cTnT-protocol (gedefinieerd als overlijden of nieuw/recurrent AMI na 30 dagen < 1 %). De studie was een prospectieve, op patiëntenniveau gerandomiseerde, niet-inferioriteitsevaluatie van een 0/1 uur

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

ESC 2019 – Hot Line sessie 6

Figuur 1. Studieprotocol van de RAPID-TnT-studie

Bepaling hs-cTnT na 0 en 1 uur Initieel hs-cTnT ≥ 52 ng/l OF verandering hs-cTnT na 1 uur ≥ 5 ng/l

Aanbevolen beleid: Consult cardiologie voor opname

Inclusie

0 uur

(behandel als ACS) hs-cTnT

Initieel hs-cTnT 13-51 ng/l OF verandering hs-cTnT na 1 uur 3-4 ng/l

Observatie

(waarschijnlijkheid ACS: 25 %) 1 uur

Initieel hs-cTnT < 5 ng/l OF initieel hs-cTnT ≤ 12 ng/l EN verandering hs-cTnT na 1 uur < 3 ng/l

hs-cTnT

Exclusie

(waarschijnlijkheid ACS < 1 %)

Aanbevolen beleid: Nieuwe bepaling troponine binnen 4 uur Bespreek verder onderzoek met spoedgevallenarts Overweeg uitgebreide zorg op de spoedafdeling

Aanbevolen beleid: Patiënt mag onmiddellijk worden ontslagen Follow-up (huisarts of hartkliniek) afhankelijk van cardiovasculaire risicofactoren

Bepaling hs-cTnT 0 en 1 uur

Voldoet aan de criteria

Ecg

Beoordeling spoedgevallen

Randomisatie

Bepaling hs-cTnT 0 en 3 uur (standaardschema)

Ontslag Observatie Opname Ontslag Opname

Toestemming

Bepaling bij gemaskeerd hs-cTnT na 0 en 3 uur (standaardschema) 0 uur

emaskeerd hs-cTnT

Troponine > 29 ng/ml op om het even welk staal Bekend coronairlijden Aanhoudende pijn in de borstkas

Opname 3 uur emaskeerd hs-cTnT

Ontslag

± 6 uur

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Troponine ≤ 29 ng/l Geen pijn meer in de borstkas

emaskeerd hs-cTnT

Aanbevolen beleid: Consult algemene geneeskunde of cardiologie

Aanbevolen beleid: Hoog risico (leeftijd > 65 jaar en 3 of meer cardiale risicofactoren) Oordeel en discussie met cardiologie Intermediair risico: ontslag met inspanningsproef kort na ontslag Laag risico: ontslag en follow-up door de huisarts

ESC 2019 – Hot Line sessie 6

hs-cTnT-protocol in vergelijking met een 0/3 uur gemaskeerde hs-cTnT. In de 0/3 uur gemaskeerde hs-cTnT-groep werden de waardes < 29 ng/L gemaskeerd zodat zij niet in rekening gebracht konden worden. Ze werd uitgevoerd in 4 grote spoedgevallendiensten in Adelaide (Australië) in de periode augustus 2015 tot april 2019. Er werden initieel 3 378 patiënten gerandomiseerd met een 1/1-verhouding. Uiteindelijk werden de resultaten van 1 642 patiënten geanalyseerd in de 0/1 uur hs-cTnT-studiearm en 1 646 patiënten in de 0/3 uur gemaskeerde hs-cTnT-studiearm. Het primaire eindpunt bestond uit een gecombineerd eindpunt van all-cause mortality en nieuw AMI (volgens de 4de universele definitie van AMI) na 30 dagen. De secundaire eindpunten waren all-cause mortality of nieuw ACS na 12 maanden, cardiovasculaire sterfte na 30 dagen en 12 maanden, ongeplande hospitalisatie naar aanleiding van een cardiovasculaire oorzaak (gedefinieerd als niet-electieve coronaire revascularisatie, beroerte, atriale of ventriculaire aritmie en thoracale pijn zonder ACS). Het studieprotocol wordt weergegeven in figuur 1. Het is belangrijk om te weten dat de randomisatie gebeurde alvorens het eerste troponineresultaat bekend was. Patiënten ouder dan 18 jaar werden geïncludeerd op de dienst Spoedgevallen als hun aanmeldingsklacht thoracale pijn was waarbij een ACS werd vermoed, op het eerste ecg geen afwijkingen waren suggestief voor myocardischemie en ze het informed consent ondertekenden. De exclusiecriteria bestonden uit andere opnamereden dan thoracale pijn, transfer vanuit een ander hospitaal, reeds eerder thoracale pijn in de afgelopen 30 dagen, noodzaak voor permanente hemodialyse en onmogelijke anamnese door comorbiditeit of taalbarrière. Er was geen verschil in aantal diagnoses van AMI binnen de groep van patiënten

met thoracale pijn als reden van spoedpresentatie gebaseerd op 0/1 uur hs-cTnT versus 0/3 uur gemaskeerd hs-cTnT. Het primaire eindpunt was identiek in beide groepen (ongeveer 1 %), onvoldoende om superioriteit te bewijzen maar wel voldoende voor niet-inferioriteit. 45,1 % van de patiënten in de 0/1 uur hs-cTnT-groep en 32,3 % in de 0/3 uur gemaskeerd hs-cTnT-groep konden rechtstreeks ontslagen worden naar huis van de dienst spoedgevallen. In het geheel van gerandomiseerde patiënten werden er minder functionele testen verricht in de 0/1 uur hs-cTnT-studiearm (7,5 % versus 11 %, p < 0,001). Proceduregerelateerde myocardinfarcten (type 4a en type 5) kwamen meer voor in de 0/1 uur hs-cTnT-studiearm (1,6 % versus 1,0 %, p = 0,004). Rehospitalisatie binnen de 30 dagen naar aanleiding van niet-electieve coronaire revascularisatie, hartfalen, beroerte of aritmie (een van de secundaire eindpunten) gebeurde frequenter bij patiënten bij wie het 0/1 uur hs-cTnT werd toegepast (1,41 % versus 0,92 %, p = 0,19). Professor Chew sloot af met de volgende conclusies: 1. Patiënten die op basis van het 0/1 uur hs-cTnT-protocol in de rule-outcategorie vallen kunnen veilig naar huis ontslagen worden van op de spoedgevallendienst. Er kunnen bovendien meer patiënten rechtstreeks van op spoedgevallen worden ontslagen zonder noodzaak tot hospitalisatie en er is minder nood aan functionele testing. 2. Implementatie van een 0/1 uur hs-cTnT-protocol lijkt de diagnose van AMI niet te verbeteren, maar de resultaten van outcome en kosteneffectiviteit na 12 maanden zijn nog niet bekend. 3. Patiënten met een verhoogd initieel hs-cTnT ≤ 29 ng/L ondergingen meer coronarografieën en coronaire revascularisaties met als nadeel dat zij frequenter werden getroffen door proceduregerelateerde myocardinfarcten.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Ultieme Precisie Mortara heeft een unieke technologie voor de meting en interpretatie van ECG’s.

Precisiesignaal: de ECG frequentieresponse (0,05 - 300Hz) overschrijdt de AHA-/ACC- richtlijnen voor ECG registratie bij kinderen en volwassenen. Het beste algoritme: Veritas® interpretatie algoritme biedt superieure nauwkeurigheid in hartslagdetectie, labeling en ruisonderdrukking. Ontdek het volledige Welch Allyn gamma op www.hospidex.eu/welchallyn

Welch Allyn, powered by Mortara, diagnostische oplossingen voor cardiologie.

MK2019-051

RUST ECG’S

INSPANNINGS ECG’S

HOLTER RECORDERS

Marketed by

Contacteer ons voor een demo via 016/77 89 31 of info@hospidex.eu

P. Vranckx Universiteit Hasselt Faculteit Geneeskunde en levenswetenschappen Jessaziekenhuis Dienst Cardiologie en Intensieve geneeskunde

A. Goette St. Vincenz-ziekenhuis, Paderborn (Duitsland) UZ Magdeburg (Duitsland) Werkgroep Moleculaire elektrofysiologie

Correspondentie Prof. P. Vranckx Jessaziekenhuis Dienst Cardiologie en Intensieve geneeskunde Stadsomvaart 11 3500 Hasselt

ENTRUST-AF PCI: anticoagula tie bij patiënten in atrium fibrillatie na een stenting van de kransslagader. Wat met de ENTRUST-AF PCI-studie? Pascal Vranckx, Andreas Goette

Professor Goette van het St. Vincenz-Hospital in Paderborn (Duitsland) stelde de resultaten van de ENTRUST-AF PCI-studie voor. Deze studie evalueerde de veiligheid van edoxaban in combinatie met een P2Y12-inhibitor in vergelijking met klassieke triple therapy onder vorm van een vitamine K-antagonist (VKA), acetylsalicylzuur en een P2Y12-inhibitor bij patiënten met VKF die een PCI ondergingen en dit gedurende een follow-upduur van 12 maanden. De resultaten werden gelijktijdig gepubliceerd in The Lancet.5 Lees hieronder de bespreking van professor Vranckx en professor Goette. Ongeveer 7-9 % van de patiënten die een coronaire stenting ondergaan, hebben ook voorkamerfibrillatie.6 Hierbij dringt de vraag zich op naar de meest effectieve (preventie van trombo-embolische complicaties), maar ook meest veilige (preventie van bloedingen) anticoagulatie. Combinatie van duale bloedplaa tjesremming, zoals standaard gebruikt na het plaatsen van een stent in de kransslagaders, en orale anticoagulatie gaat gepaard met een belangrijk bloedingsrisico.7 Over de laatste jaren werd in dit domein meerdere grote gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd waarin

het effect van de niet-vitamine K-antagonisten (NOACs) werden bestudeerd.8-10 Op het 2019 ESC-congres te Parijs werd op 3 september finaal de ENTRUST-AF PCI-studie voorgesteld waarin het veiligheidsprofiel van duale therapie, onder de vorm van edoxaban 60 mg eenmaal daags in combinatie met een P2Y12-inhibitor, werd vergeleken met een klassieke drieledige (‘triple’) therapie met een vitamine-K-antagonist (VKA), een P2Y12-inhibitor en acetylsalicylzuur (duur 1 tot 12 maanden).11 De duale therapie bleek daarbij niet-inferieur t.o.v. een op

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

ESC 2019 – Hot Line sessie 6

VKA gebaseerde drieledige behandeling qua optreden van bloedingen. Numeriek was er een duidelijke trend qua reductie van aantal bloedingen (niet statistisch significant voor superioriteit). Het aantal intracraniële en ook fatale bloedingen was eveneens lager in de edoxabangroep in vergelijking met de VKA-groep. Het gecombineerde secundaire eindpunt dood door cardiale oorzaak, beroerte, spontaan myocardinfarct en stenttrombose toonde een vergelijkbaar resultaat in beide studiegroepen. Met 1 500 patiënten was de ENTRUST-AF PCI-studie te klein om een statistisch onderbouwde uitspraak te maken met betrekking tot deze ischemische eindpunten. Na de PIONEER AF-PCI- (n = 2 124), de RE-DUAL PCI- (n = 2 725), en de AUGUSTUS-studie (n = 4 614) is de ENTRUST-AF PCI-studie (n = 1 506) de vierde gerandomiseerde en gecontroleerde studie met een NOAC die meer licht werpt op de 'ideale' antitrombotische strategie voor deze steeds groter wordende populatie.8-10 Anders dan voor rivaroxaban in de PIONEER AF-PCI-studie, maar zoals in de REDUAL PCI- en AUGUSTUS-studies bestudeerde de ENTRUST-AF PCI-studie de dosis edoxaban (60 mg, eenmaal daags) zoals gebruikt voor de preventie van beroerte in patiënten met voorkamerfibrillatie.8-10 In de ENGAGE-studie bleek deze dosis minstens even effectief dan VKA in de preventie van beroerte en systeemembolisatie en ging gepaard aan een lager risico op bloedingen en sterfte door cardiovasculaire oorzaken.12 Het resultaat voor het primaire bloedingseindpunt kwam onverwacht. Een mogelijke verklaring daarvoor is te vinden in de eerste weken na de indexinterventie. Bij visuele inspectie van de kaplan-meiercurve voor het primaire eindpunt merkt men een progressieve, volgens een te verwachten patroon, toename van de bloedingseindpunten over de eerste maand in de edoxabangroep. De curve voor de patiënten behandeld met een

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

vitamine K-antagonist (VKA) daarentegen vertoont een onverwachte maar duidelijke knik. Er is zelfs een kruisen van de beide curves. In de eerste twee weken is er een ongunstige verhouding van bloedingseindpunten ten nadele van de met edoxaban behandelde patiënten t.o.v. de met VKA behandelde patiënten, een verhouding die vervolgens omkeert in een blijvend voordeel voor met edoxaban behandelde patiënten voor de rest van de studie. Dat mathematisch fenomeen heeft waarschijnlijk een biologisch correlaat. Daar waar edoxaban 60 mg daags reeds binnen de 2 uur na inname voor een volledige antistolling zorgt, duurt het veel langer voordat de patiënten in de VKA-arm dit niveau bereiken.13 In de eerste twee weken van de studie was er een suboptimale INR-regeling in de groep patiënten behandeld met VKA. Dat verklaart het eerder geringe aantal bloedingseindpunten in de VKA-arm tijdens deze periode. Pas later werd de antistolling in deze groep geoptimaliseerd en finaal eindigde de studie met een gemiddeld aantal patiënten binnen de INR-grens van 2,0 tot 3,0 van 63 %. Een aandachtspunt is ook het numerieke overwicht in ischemische incidenten (dood door cardiovasculaire oorzaak, myocardinfarct, en stenttrombose) erg vroeg na randomisatie in de edoxabanvs. de VKA-arm. Een signaal dat ook in elk van de andere NOAC-studies werd opgepikt in de armen zonder acetylsalicylzuur. Dat kan mogelijk toegeschreven worden aan clopidogrel. Deze relatief zwakke P2Y12-inhibitor kent een variabiliteit in effect, die zich mogelijk uit in de eerste twee weken na randomisatie wanneer het effect van acetylsalicylzuur, gebruikt tijdens de index percutane coronaire interventie, is uitgewerkt. In de edoxabanarm werd de acetylsalicylzuurbehandeling gestaakt na randomisatie. De gemiddelde duur van interventie tot randomisatie was 45,1 uur, opmerkelijk sneller dan in de AUGUSTUS-studie (6 dagen, interquartile range: 3 to 10).

ESC 2019 – Hot Line sessie 6

Duale therapie met edoxaban is op basis van deze resultaten een veilige anticoa gulatie naar bloedingsrisico in patiënten met voorkamerfibrillatie na kransslagaderstenting. De ENTRUST-AF PCI-studie, en ook een informele meta-analyse met de drie al voorhanden andere gerandomiseerde studies met de andere NOACs in dit domein (rivaroxaban, PIONEER AF PCI; dabigatran, Re-DUAL PCI; en apixaban, AUGUSTUS), werden gepubliceerd in The Lancet. Toekomst(visie) en conclusie Bij patiënten met voorkamerfibrillatie waarbij één of meerdere stents in de kransslagaders worden geplaatst, is het aangewezen de dosis van de orale anticoagulantia te gebruiken zoals getest in de respectievelijke studies in combinatie met dubbele bloedplaatjesremming voor de periode van één week waarna acetylsalicylzuur gestaakt kan worden. Vooral betrekking tot dit laatste (de duur van acetylsalicylzuur na de indexprocedure) biedt ENTRUST-AF PCI bijkomende informatie welke aansluit bij de resultaten van de AUGUSTUS-studie. ENTRUST-AF PCI versterkt het ondertussen consistent signaal dat het staken van acetylsalicylzuur onmiddellijk na de indexprocedure niet veilig is, in het bijzonder niet bij patiënten met een verhoogd atherotrombotisch risico (i.e. patiënten met een acuut coronair

syndroom). Wanneer we de resultaten van ENTRUST-AF PCI en AUGUSTUS naast mekaar leggen en de gemiddelde tijd tussen de indexprocedure en randomisatie van beide studies in acht nemen, ligt de meest optimale behandelduur voor tripletherapie wellicht rond de 7 dagen na de indexprocedure. Een routine tripletherapie voor de duur van één maand, zoals aangegeven in de 2016 behandelrichtlijnen van de Europese vereniging voor Cardiologie14, mag dan wel intuïtief aanlokkelijk zijn maar de snel divergerende curves voor het primaire eindpunt in de AUGUSTUS-studie (acetylsalicylzuur vs. placebo) en de post-hocanalyse van de ENTRUST-AF PCI-trial duiden erop dat dit een nadeel geeft inzake bloedingen. Ook na ENTRUST-AF PCI blijven sommige vragen onbeantwoord. Verder onderzoek naar de meest geschikte bloedplaatjesremming (duur en type) onmiddellijk na de indexprocedure is nodig. Clopidogrel werkt zoals we weten onvoldoende bij ongeveer 40 % van de patiënten, en in de zeer vroege fase na de indexprocedure kan monotherapie zonder acetylsalicylzuur mogelijk gepaard gaan met een onacceptabel hoog trombotisch risico, zelfs onder een NOAC, zoals gesuggereerd in de ENTRUST-AF PCI-studie. Ticagrelor, eventueel aan de lagere dosis van 60 mg tweemaal daags, kan hier een meerwaarde betekenen. 

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

ESC 2019 â&#x20AC;&#x201C; Hot Line sessie 6

Referenties 1 Chew, D.P., et al., A Randomized Trial of a 1-Hour Troponin T Protocol in Suspected Acute Coronary Syndromes: The Rapid Assessment of Possible ACS In the Emergency Department with High Sensitivity Troponin T (RAPID-TnT) Study. Circulation, 2019, [Epub ahead of print]. 2 Reichlin, T., et al., Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med, 2009, 361 (9), 858-867. 3. Jaffe, A.S., White, H. Ruling-In Myocardial Injury and Ruling-Out Myocardial Infarction With the European Society of Cardiology 1-Hour Algorithm. Circulation, 2016, 134 (20), 1542-1545. 4 Roffi, M., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016, 37 (3), 267-315. 5 Vranckx, P., et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet, 2019, [Epub ahead of print]. 6 Capodanno, D., Angiolillo, D.J. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circulation Cardiovasc Interv, 2014, 7 (1), 113-124. 7 Lemesle, G. Aspirin on Top of Anticoagulation in Patients With Concomitant Stable Coronary Artery Disease and Atrial Fibrillation. Circulation, 2019, 139 (5), 617-619.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

8 Cannon, C.P., Bhatt, D.L., Oldgren, J., Lip, G.Y.H., Ellis, S.G., Kimura, T., et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. New Engl J Med, 2017, 377 (16), 1513-1524. 9 Gibson, C.M., Mehran, R., Bode, C., Halperin, J., Verheugt, F.W., Wildgoose, P., et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. New Engl J Med, 2016, 375 (25), 2423-2434. 10 Lopes, R.D., Heizer, G., Aronson, R., Vora, A.N., Massaro, T., Mehran, R., et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. New Engl J Med, 2019, 380 (16), 1509-1524. 11 Vranckx, P., Lewalter, T., Valgimigli, M., Tijssen, J.G., Reimitz, P.E., Eckardt, L., et al. Evaluation of the safety and efficacy of an edoxaban-based antithrombotic regimen in patients with atrial fibrillation following successful percutaneous coronary intervention (PCI) with stent placement: Rationale and design of the ENTRUST-AF PCI trial. Am Heart J, 2018, 196, 105-112. 12 Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L., et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104. 13 Parasrampuria, D.A., Truitt, K.E. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Edoxaban, a Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant that Inhibits Clotting Factor Xa. Clinical Pharmacokin, 2016, 55 (6), 641-655. 14 Kirchhof, P., Benussi, S., Kotecha, D., Ahlsson, A., Atar, D., Casadei, B., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016, 37 (38), 2893-2962.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten; Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten; Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten; Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE

SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat: Xarelto 2,5 mg: 2,5 mg rivaroxaban en 33,92 mg lactose (als monohydraat). Xarelto 10 mg: 10 mg rivaroxaban en 26,51 mg lactose (als monohydraat). Xarelto 15 mg: 15 mg rivaroxaban en 24,13 mg lactose (als monohydraat). Xarelto 20 mg: 20 mg rivaroxaban en 21,76 mg lactose (als monohydraat). FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet (tablet) Xarelto 2,5 mg: Lichtgele, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het BAYER-kruis op de ene zijde en «2,5» en een driehoek op de andere zijde. Xarelto 10 mg: Lichtrode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het BAYER-kruis op de ene zijde en “10” en een driehoek op de andere zijde. Xarelto 15 mg: Rode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het BAYER-kruis op de ene zijde en “15” en een driehoek op de andere zijde. Xarelto 20 mg: Bruinrode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het BAYER-kruis op de ene zijde en “20” en een driehoek op de andere zijde. KLINISCHE GEGEVENS: Therapeutische indicaties: Xarelto 2,5 mg: Xarelto, tegelijkertijd toegediend met óf alleen acetylsalicylzuur (ASA) óf ASA plus clopidogrel of ticlopidine, is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij volwassen patiënten na een acuut coronair syndroom (ACS) met verhoogde cardiale biomarkers (zie rubriek ‘Contra-indicaties’). Xarelto, tegelijkertijd toegediend met acetylsalicylzuur (ASA), is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij volwassen patiënten met coronaire hartziekte (CHZ) of symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden (PAV) met een hoog risico op ischemische voorvallen. Xarelto 10 mg: Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan. Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen. Xarelto 15 en 20 mg: Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere CVA of transient ischaemic attack (TIA). Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE) en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: Dosering Xarelto 2,5 mg: De aanbevolen dosering bedraagt tweemaal daags 2,5 mg. ACS : Patiënten die Xarelto 2,5 mg tweemaal daags innemen, dienen ook een dagelijkse dosis in te nemen van 75 – 100 mg ASA, of een dagelijkse dosis van 75 – 100 mg ASA in aanvulling op ofwel een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel ofwel een standaard dagelijkse dosis ticlopidine. Bij iedere patiënt moet de behandeling regelmatig geëvalueerd worden, waarbij het risico van ischemische bijwerkingen tegen de bloedingskans moet worden afgewogen. Verlenging van de behandeling na 12 maanden moet per patiënt bepaald worden, omdat de ervaring met behandelingen tot 24 maanden beperkt is. Behandeling met Xarelto dient zo snel mogelijk na stabilisatie van het ACS-voorval (met inbegrip van revascularisatieprocedures) te worden gestart; op zijn vroegst 24 uur na opname in het ziekenhuis en op het moment dat parenterale antistollingstherapie normaal zou worden gestopt. • CHZ/PAV : Patiënten die Xarelto 2,5 mg tweemaal daags innemen, dienen ook een dagelijkse dosis van 75-100 mg ASA in te nemen. De duur van de behandeling dient voor elke individuele patiënt te worden vastgesteld op basis van regelmatige evaluaties, waarbij men rekening moet houden met het risico van trombotische voorvallen tegenover de risico’s van een bloeding. Bij patiënten met een acuut trombotisch voorval of een vasculaire ingreep die een duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers nodig hebben, dient de voortzetting van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags te worden geëvalueerd afhankelijk van het type voorval of ingreep en het regime van de trombocytenaggregatieremmer. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags in combinatie met ASA plus clopidogrel/ticlopidine is alleen onderzocht bij patiënten met een nog recent ACS. Duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers is niet onderzocht in combinatie met Xarelto 2,5 mg tweemaal daags bij patiënten met CHZ/PAV. Als een dosis niet is ingenomen, moet de patiënt op het volgende geplande tijdstip doorgaan met het innemen van de reguliere dosis zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen. Dosering Xarelto 10 mg: Preventie van VTE bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan. De aanbevolen dosis is 10 mg rivaroxaban eenmaal daags oraal ingenomen. De initiële dosis moet 6 tot 10 uur na de operatie worden ingenomen, mits hemostase is bereikt. De duur van de behandeling is afhankelijk van de kans van de patiënt op veneuze trombo-embolie, die wordt bepaald door het type orthopedische operatie. Voor patiënten die een grote heupoperatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 5 weken aanbevolen. Voor patiënten die een grote knie-operatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 2 weken aanbevolen. Als een dosis is vergeten, moet de patiënt Xarelto alsnog onmiddellijk innemen en dan de volgende dag doorgaan met het eenmaal daags innemen zoals daarvoor. Dosering Xarelto 15 en 20 mg: Preventie van CVA en systemische embolie: De aanbevolen dosering bedraagt eenmaal daags 20 mg. Dit is ook de aanbevolen maximale dosis. Behandeling met Xarelto dient gedurende lange tijd te worden voortgezet, op voorwaarde dat het voordeel van preventie van CVA en systemische embolie opweegt tegen het risico op een bloeding. Als een dosis niet is ingenomen, moet de patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen. Dosering Xarelto 10, 15 en 20 mg: Behandeling van DVT en PE en preventie van recidief DVT en PE: De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling en de preventie van recidief DVT en PE. Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT of PE die geen verband houdt met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, idiopathische DVT of PE, of een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE. Wanneer langere preventie van recidief DVT en PE geïndiceerd is (na voltooiing van een behandeling van ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde co-morbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te worden overwogen. De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding. Behandeling en preventie van recidief DVT en PE: Doseringsschema dag 1-21: 15 mg tweemaal daags (maximale dagelijkse dosis 30 mg); doseringsschema dag 22 en daarna: 20 mg eenmaal daags (maximale dagelijkse dosis 20 mg). Preventie van recidief DVT en PE: Na voltooiing van een behandeling van ten minste 6 maanden voor DVT of PE: doseringsschema 10 mg eenmaal daags (maximale dagelijkse dosis 10 mg) of 20 mg eenmaal daags (maximale dagelijkse dosis 20 mg). Ter ondersteuning van de dosisoverstap van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een starterspakket van Xarelto beschikbaar voor de eerste 4 weken van de behandeling van DVT/PE. Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 tot en met 21) een dosis wordt vergeten, dient de patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt ingenomen. In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de volgende dag door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals aanbevolen. Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaaldaagse inname, moet de patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen. Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA’s) naar Xarelto: Xarelto 2,5 mg: Wanneer patiënten overschakelen van VKA’s naar Xarelto, kunnen de INR-waarden (International Normalised Ratio) foutief verhoogd worden na de inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag daarom niet worden gebruikt. Xarelto 10 mg : Bij patiënten die worden behandeld voor DVT, PE en de preventie van recidieven dient de VKA-behandeling te worden stopgezet en behandeling met Xarelto te worden gestart zodra de INR waarde ≤ 2,5 is. Wanneer patiënten overschakelen van VKA’s naar Xarelto, worden de INR-waarden (International Normalised Ratio) foutief verhoogd na de inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag daarom niet worden gebruikt. Xarelto 15 mg en 20 mg: Bij patiënten die worden behandeld voor de preventie van CVA en systemische embolie dient de VKA-behandeling te worden stopgezet en behandeling met Xarelto te worden gestart zodra de INR-waarde (International Normalised Ratio) ≤ 3,0 is. Bij patiënten die worden behandeld voor DVT, PE en de preventie van recidieven, dient de VKA-behandeling te worden stopgezet en behandeling met Xarelto te worden gestart zodra de INR-waarde ≤ 2,5 is. Wanneer patiënten overschakelen van VKA’s naar Xarelto, worden de INR-waarden foutief verhoogd na de inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag daarom niet worden gebruikt. Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA’s): Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg – 20 mg: Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde. Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven totdat de INR-waarde ≥ 2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald. Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis betrouwbaar worden getest. Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto: Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg – 20 mg: Bij patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop het parenterale antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden gegeven, of op het moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde heparine) wordt stopgezet. Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen: Xarelto 2,5 mg 10 mg - 15 mg – 20 mg: Geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat de volgende dosis Xarelto zou moeten worden ingenomen. Speciale populaties: Nierinsufficiëntie: Xarelto 2,5 mg: Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min). Xarelto 10 mg: Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. - Voor de preventie van VTE bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan, hoeft de dosering niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min). - Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE, en preventie van recidief DVT en PE hoeft de aanbevolen dosering niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min). Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie: patiënten dienen de eerste 3 weken te worden behandeld met tweemaal daags 15 mg. Daarna, wanneer de aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden overwogen als men het risico op bloedingen voor de patiënt hoger inschat dan het risico op recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van 15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellering en is niet klinisch onderzocht. Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te worden aangepast. Xarelto 15 mg en 20 mg: Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie gelden de volgende doseringsaanbevelingen: - Voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren is de aanbevolen dosering eenmaal daags 15 mg. - Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE: patiënten dienen de eerste 3 weken te worden behandeld met tweemaal daags 15 mg. Daarna, wanneer de aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden overwogen als men het risico op bloedingen voor de patiënt hoger inschat dan het risico op recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van 15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellering en is niet klinisch onderzocht. Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te worden aangepast. De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 50 - 80 ml/min). Leverinsufficiëntie: Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg – 20 mg: Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek “Contra-indicaties”). Oudere patiënten: Xarelto 2,5 mg: Geen doseringsaanpassing, Het risico van een bloeding neemt toe bij toenemende leeftijd. Xarelto 10 mg - 15 mg – 20 mg: geen doseringsaanpassing. Lichaamsgewicht en Geslacht: - Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg – 20 mg: geen doseringsaanpassing. Pediatrische patiënten: Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg – 20 mg: De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, wordt Xarelto niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar. Patiënten die cardioversie ondergaan: Xarelto 15 mg - 20 mg: Xarelto kan gestart of gecontinueerd worden bij patiënten die mogelijk cardioversie nodig hebben. Bij transesophageal echocardiogram (TEE ) begeleide cardioversie bij patiënten die niet eerder behandeld zijn met antistollingsmiddelen moet de behandeling met Xarelto ten minste 4 uur voor cardioversie gestart worden om adequate antistolling te garanderen. Bij alle patiënten moet voorafgaand aan de cardioversie worden bevestigd dat de patiënt Xarelto heeft ingenomen zoals voorgeschreven. Er moet rekening gehouden worden met vastgestelde aanbevelingen in richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij het maken van beslissingen met betrekking tot het starten van de behandeling en de behandelingsduur bij patiënten die cardioversie ondergaan. Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI (percutane coronaire interventie) met stentplaatsing ondergaan. Xarelto 15 mg – 20 mg: Er is beperkte ervaring met een gereduceerde dosis van 15 mg Xarelto eenmaal daags (of 10 mg Xarelto eenmaal daags voor patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie [creatinineklaring 30-49 ml/min]) bovenop een P2Y12 remmer gedurende een maximum van 12 maanden bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan. Wijze van toediening: Xarelto is voor oraal gebruik. Xarelto 2,5 mg - 10 mg: De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend. De vermalen Xarelto tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend, nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. De vermalen tablet dient in een kleine hoeveelheid water via een maagsonde te worden toegediend, waarna deze met water dient te worden gespoeld. Xarelto 15 mg en 20 mg: De tabletten dienen met voedsel te worden ingenomen. Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend. Na de toediening van de vermalen Xarelto 15 mg of 20 mg filmomhulde tabletten dient de dosis onmiddellijk te worden gevolgd door voedsel. De vermalen Xarelto tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend, nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. De vermalen tablet dient in een kleine hoeveelheid water via een maagsonde te worden toegediend, waarna deze met water dient te worden gespoeld. Na de toediening van de vermalen Xarelto 15 mg of 20 mg filmomhulde tabletten dient de dosis onmiddellijk te worden gevolgd door sondevoeding. Contra-indicaties: Xarelto 2,5 mg-10 mg-15 mg-20 mg: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen; Actieve klinisch significante bloeding. Letsel of een aandoening die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maagdarmkanaal, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige instraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen. Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH), laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran, etexilaat, apixaban enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek “Dosering en wijze van toediening”) of als UFH wordt gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden. Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C. Zwangerschap en borstvoeding. Bijkomende contra-indicatie voor Xarelto 2,5 mg: Gelijktijdige behandeling van ACS met antitrombocytentherapie bij patiënten die eerder een cerebrovasculair accident (CVA) of transient ischaemic attack (TIA) hebben gehad. Gelijktijdige behandeling van CHZ/PAV met ASA bij patiënten met eerdere hemorragische of lacunaire beroerte, of een beroerte in de voorafgaande maand. Bijwerkingen: Xarelto 2,5 mg - 10 mg – 15 mg – 20 mg: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-onderzoeken waaraan in totaal 53.103 patiënten deelnamen die werden blootgesteld aan rivaroxaban (Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban). Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in fase III-onderzoeken: Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergingen (6097 patiënten): totale dagelijkse dosis 10 mg (maximale behandelingsduur 39 dagen). Preventie van VTE bij medisch zieke patiënten (3997 patiënten): totale dagelijkse dosis 10 mg (maximale behandelingsduur 39 dagen). Behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven (6790 patiënten): maximale dagelijkse dosis: dag 1-21: 30 mg, Dag 22 en daarna: 20 mg, Na ten minste 6 maanden: 10 mg of 20 mg (maximale behandelingsduur 21 maanden). Preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met nonvalvulair atriumfibrilleren (7750 patiënten): maximale dagelijkse dosis 20 mg (maximale behandelingsduur 41 maanden). Preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een acuut coronair syndroom (ACS) (10225 patiënten): maximale dagelijkse dosis respectievelijk 5 mg of 10 mg samen met óf ASA óf ASA plus clopidogrel of ticlopidine (maximale behandelingsduur 31 maanden). Preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met CHZ/ PAV (18244 patiënten): maximale dagelijkse dosis 5 mg samen met ASA, of 10 mg alleen (maximale behandelingsduur 47 maanden). De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (zie ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’ hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maagdarmkanaal (3,8%). Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban werden blootgesteld in alle voltooide fase III onderzoeken. Preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergingen: kwamen respectievelijk bij 6,8% van de patiënten voorvallen van bloedingen voor en respectievelijk bij 5,9% van de patiënten trad anemie op. Preventie van VTE bij medisch zieke patiënten : kwamen respectievelijk bij 12,6% van de patiënten voorvallen van bloedingen voor en respectievelijk bij 2,1% van de patiënten trad anemie op. Behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven : kwamen respectievelijk bij 23% van de patiënten voorvallen van bloedingen voor en respectievelijk bij 1,6% van de patiënten trad anemie op. Preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non valvulair atriumfibrilleren : werden bloedingen van elk type of elke mate van ernst gemeld met een frequentie van 28 per 100 patiëntjaren, en anemie met een frequentie van 2,5 per 100 patiëntjaren. Preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS: werden bloedingen van elk type of elke mate van ernst gemeld met een frequentie van 22 per 100 patiëntjaren. Anemie werd gemeld met een frequentie van 1,4 per 100 patiëntjaren. Preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met CHZ/PAV: werden bloedingen van elk type of elke mate van ernst gemeld met een frequentie van 6,7 per 100 patiëntjaren. Anemie werd gemeld met een frequentie van 0,15 per 100 patiëntjaren**. (* Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld, gerapporteerd en beoordeeld. ** In het COMPASS onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.) De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥ 1/10; vaak: ≥ 1/100 tot < 1/10; soms: ≥ 1/1.000 tot < 1/100; zelden: ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000; niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald. Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten in klinische fase III-studies of tijdens postmarketinggebruik*: Bloed- en lymfestelselaandoeningen: anemie (incl. betreffende laboratoriumwaarden) (vaak), Trombocytose (incl. verhoogde plaatjestelling)A, trombocytopenie (soms). Immuunsysteemaandoeningen: allergische reactie, allergische dermatitis, angio-oedeem en allergisch oedeem (soms). Anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock (zeer zelden). Zenuwstelselaandoeningen: duizeligheid, hoofdpijn (vaak). Cerebrale en intracraniale hemorragie, syncope (soms). Oogaandoeningen: Hemorragie van de ogen (incl.conjunctivale hemorragie) (vaak). Hartaandoeningen: tachycardie (soms). Bloedvataandoeningen: Hypotensie, hematoom (vaak). Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Epistaxis, bloed ophoesten (vaak). Maagdarmstelselaandoeningen: tandvleesbloeding, hemorragie van het maagdarmkanaal (incl. rectale hemorragie), abdominale en gastro-intestinale pijn, dyspepsie, misselijkheid, obstipatieA, diarree, brakenA (vaak), droge mond (soms). Lever- en galaandoeningen: Verhoogde transaminsases (vaak); leverfunctiestoomissen, verhoogd bilirubine, verhoogd alkalische fosfatase in het bloedA, verhoogd GGTA (soms); geelzucht, verhoogd geconjugeerd bilirubine (al dan niet gepaard gaande met verhoogde ALAT-waarden), cholestase, hepatitis (incl. hepatocellulaire schade) (zelden). Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus (incl. zeldzame gevallen van gegeneraliseerde pruritus), huiduitslag, ecchymose, cutane en subcutane hemorragie (vaak), urticaria (soms); Stevens-Johnsonsyndroom/ toxische epidermale necrolyse, DRESS syndroom (zeer zelden). Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: pijn in de extremiteitenA (vaak); Hemartrose (soms), Spierhemorragie (zelden); compartiment-syndroom secundair aan een bloeding (niet bekend). Nier- en urinewegaandoeningen: Urogenitale hemorragie (incl hematurie en menorragieB), verminderde nierfunctie (incl. verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedureum) (vaak); nierfalen/acuut nierfalen secundair aan een bloeding welke kan leiden tot hypoperfusie (niet bekend). Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: koortsA, perifeer oedeem, verminderde algehele kracht en energie (incl. vermoeidheid, asthenie) (vaak); zich onwel voelen (incl.malaise) (soms), gelokaliseerd oedeemA (zelden). Onderzoeken: Verhoogd LDHA, verhoogd lipaseA, verhoogd amylaseA, verhoogde GGTA (soms). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Postprocedurele hemorragie (incl. postoperatieve anemie en wondhemorragie), contusie, wondsecretieA (vaak), Vasculair pseudoaneurysmaC (zelden). A: waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie ondergaan. B: waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen < 55 jaar. C: waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS (na een percutane coronaire interventie). * Er werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen gebruikt. Omdat de incidentie van bijwerkingen niet toenam en er geen nieuwe bijwerking werd vastgesteld, zijn de gegevens van het COMPASS onderzoek niet opgenomen in de frequentieberekening in deze tabel. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de hemostase beïnvloedt. Menstruele bloedingen kunnen intensiever worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen. Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden overwogen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem België : Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-1060 Brussel - Website: www.fagg.be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. AFLEVERINGSWIJZE: op medisch voorschrift. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Bayer AG, 51368 Leverkusen, Duitsland. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Xarelto 2,5 mg : EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047; Xarelto 10 mg: EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, EU/1/08/472/042-045; Xarelto 15 mg: EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/048; Xarelto 20 mg: EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/049. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING: Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008, Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 07/2019. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu PP-XAR-BE-00000000

Zowel voor u als voor uw VKF* patiënt met diabetes is

overleven de belangrijkste doelstelling Mortaliteit RRR

-20% PP-XAR-BE-0266-1/20190909

1,2

* Niet-valvulaire VKF patiënten met één of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere CVA of TIAT. 1. HR 0,80 (95% CI, 0,65-0,99). 2. Bansilal S. et al.; Am Heart J. 2015;170(4):675–682.e8.

R. Casado Arroyo Directeur de la Clinique d’Electrophysiologie et Stimulation Cardiaque Hôpital Académique Erasme Service de Cardiologie Université Libre de Bruxelles Clinique d’Electrophysiologie et Stimulation Cardiaque

Correspondentie Prof. Dr R. Casado Arroyo Hôpital Académique Erasme Service de Cardiologie Route de Lennik 808 1070 Bruxelles

Denk aan de nieren: Waarom is de nierfunctie belangrijk bij patiënten met atriumfibrilleren? Ruben Casado Arroyo

Op het symposium ‘The bigger picture in stroke prevention and anticoagulation: think beyond atrial fibrillation’ kwamen experts in de cardiologie, nefrologie, diabetologie en klinische farmacologie samen om de goede praktijken bij patiënten met atriumfibrilleren (AF) te bespreken. Dr. Bonnemeier herinnerde eraan dat het nodig is om verder te kijken dan het AF, en beschreef hoe hij patiënten met AF ziet met comorbiditeiten zoals arteriële hypertensie, coronairlijden, obesitas, diabetes en chronische nierinsufficiëntie. Hij merkte op dat die aandoeningen elkaar overlappen en op elkaar inwerken.

Dr. Bonnemeier en dr. Kreutz waren het erover eens dat er met meerdere zaken rekening gehouden moet worden als er beslist wordt om anticoagulantia toe te dienen om het risico op trombo-embolie te verlagen bij een patiënt met meerdere aandoeningen, en vooral dan met de invloed van chronische nierinsufficiëntie

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Denk aan de nieren: Waarom is de nierfunctie belangrijk bij patiënten met atriumfibrilleren?

(CNI). Ze somden meerdere punten op waarmee rekening gehouden moet worden bij patiënten met AF en CNI, zoals het feit dat de risico's op een CVA en bloedingen geëvalueerd moeten worden, dat de nierfunctie gecontroleerd moet worden en dat de juiste dosering gekozen moet worden aan de hand van de nierfunctie en de manier waarop de keuze van het anticoagulans de nierfunctie kan beïnvloeden. De praktijkgids 2018 van de European Heart Rhythm Association (EHRA)1 over het gebruik van NOAC's bij patiënten met AF bevat richtlijnen voor een optimaal gebruik van NOAC's volgens de nierfunctie. Dr. Kreutz beschreef de richtlijnen met betrekking tot rivaroxaban en benadrukte dat die gebaseerd waren op solide wetenschappelijke publicaties. In Europa wordt geen enkele NOAC aanbevolen bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (TNI; CrCl: <15 ml/min.) die dialyse krijgen. In de fase III-studie ROCKET AF, waarin de werkzaamheid en de veiligheid van rivaroxaban werden vergeleken met die van warfarine bij 14 264 patiënten met AF, werd een specifieke renale dosering van rivaroxaban onderzocht om de veiligheid daarvan aan te tonen, en 1 474 patiënten met matige nierinsufficiëntie kregen de lagere dosis van 15 mg/dag. Een grote Deense cohortstudie heeft aangetoond dat CNI gepaard gaat met een hoger risico op cerebrovasculair accident of systemische trombo-embolie bij patiënten met AF. Dr. Kreutz besprak de interactie tussen vaatverkalking en CNI, en merkte op dat inwendige vaatverkalking erg vaak voorkomt bij patiënten met CNI. Vitamine K-antagonisten (VKA's) voorkomen de activering van de zogenaamde vitamine K-afhankelijke coagulatiefactoren en remmen zo de coagulatie. Er zijn echter ook andere eiwitten die inactief

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

blijven in aanwezigheid van VKA's. Dat is ook het geval voor het Matrix Gla-Protein (MGP), een eiwit dat een belangrijke remmende rol speelt bij het ontstaan van vaatverkalking. Er zijn almaar meer onderzoeks- en epidemiologische bewijzen dat het gebruik van VKA's het ontstaan van vaatverkalkingen kan bevorderen, het cardiovasculaire risico kan verhogen en tot progressie van de nierinsufficiëntie kan leiden. Dat risico lijkt bovendien nog groter te zijn bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie of diabetes. Dat wordt ook bevestigd door de post-hocanalysen van de RE-LY-studie2 (waarin de werkzaamheid en de veiligheid van dabigatran werden vergeleken met die van warfarine) en de ROCKET AF-studie3, waaruit bleek dat bij patiënten met AF die met warfarine behandeld werden de nierfunctie in de loop van de studie veel meer achteruitging dan in de groepen die een NOAC kregen. Onlangs is een analyse in het echte leven uitgevoerd van een subgroep van de retrospectieve cohortstudie RELOAD, waarin de werkzaamheid van rivaroxaban werd vergeleken met die van fenprocoumon (een VKA die in Duitsland wordt gebruikt) bij patiënten met NVAF en nierinsufficiëntie. Die toont een trend voor een lager risico op intracraniële bloeding (ICB) met rivaroxaban dan met fenprocoumon (0,57 versus 0,89 gevallen per 100 patiëntjaren; p = 0,14). Uit nieuwe resultaten van RELOADeD4, een in de Europese Unie uitgevoerde observatiestudie waarin rivaroxaban, apixaban en edoxaban werden vergeleken met fenprocoumon bij patiënten met AF en nierlijden, blijkt bovendien dat het risico van alle NOAC's vergelijkbaar is met dat van fenprocoumon en dat zowel rivaroxaban als apixaban een gunstig effect hebben op de ICB's. De resultaten tonen aan dat het risico op TNI/dialyse significant lager is met rivaroxaban (73 %) en met apixaban (57 %) dan met fenpro-

Denk aan de nieren: Waarom is de nierfunctie belangrijk bij patiënten met atriumfibrilleren?

coumon, terwijl die trend alleen wordt waargenomen voor rivaroxaban als het over het risico op acute nierinsufficiëntie (ANI) gaat. In de RIVAL-studie bleek rivaroxaban ook gepaard te gaan met een lager risico op ANI of progressie naar CNI van stadium 5 dan warfarine. Rivaroxaban bleek bovendien het risico op ANI en op progressie naar CNI van stadium 5 of hemodialyse met respectievelijk 19 % en 18 % te verlagen in vergelijking met warfarine. De prospectieve studie XARENO5 (remmer

van factor Xa bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren en chronische nierinsufficiëntie) is nog aan de gang en zal het lagere risico op renale bijwerkingen met rivaroxaban in vergelijking met VKA's grondiger onderzoeken. In deze multicentrische studie zullen gegevens worden verzameld bij meer dan 2 500 patiënten met AF en CNI en zullen de progressie van de CNI en de klinische resultaten worden vergeleken bij patiënten die gedurende meer dan 3 maanden behandeld worden met rivaroxaban of een VKA, of die geen anticoagulantia krijgen. De eerste resultaten worden eind 2020 verwacht. 

Referenties 1 Steffel, J. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 2018, 39 (16), 1330-1393. 2 Fordyce, C.B. et al. On-treatment outcomes in patients with worsening renal function with rivaroxaban compared with warfarin: Insights from ROCKET AF. Circulation, 2016, 134 (1), 37-47. 3 Böhm, M. et al. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: An analysis from the RE-LY trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 2481-2493. 4 Bonnemeier H et al. Comparative safety and effectiveness of non-vitamin-K oral anticoagulants vs phenprocoumon in patients with non-valvular atrial fibrillation and renal disease – Results from the RELOADED study. Abstract AS25-066. European Stroke Organisation Conference (ESOC), 22-24 May, 2019. 5 GWT-TUD GmbH. Factor XA - Inhibition in RENal Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation - Observational registry XARENO. NCT02663076. https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

NOBITEN

BE â&#x20AC;&#x201C; NOB/FOR/NOBHCT/FORHCT - 07112019

FORZATEN

NOBIRETIC

FORZATEN/HCT

F. Cools AZ Klina, Brasschaat Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr. F. Cools AZ Klina Dienst Cardiologie Augustijnslei 100 2930 Brasschaat

Congresverslag van het symposium: ‘Wat is de langetermijnimpact van voorkamerfibrillatie: inzichten van GARFIELD-AF’ Frank Cools

Op zaterdag 31 augustus 2019 vond het symposium ‘Wat is de langetermijnimpact van voorkamerfibrillatie: inzichten van GARFIELD-AF ‘ plaats, voorgezeten door prof. dr. A. Kakkar (Londen, UK) en prof. dr. Jean-Pierre Bassand (Besançon, Frankrijk). Als inleiding belichtte prof. dr. Ajay Kakkar (Londen, VK) enkele belangrijke verwezenlijkingen tot dusver van de GARFIELD-AF-studie. Dat is de grootste prospectieve registerstudie die patiënten includeerde met een nieuwe diagnose van voorkamerfibrillatie en minstens 1 risicofactor voor ischemische beroerte. In totaal werden 57 149 patiënten in 35 landen over alle continenten geïncludeerd en dat in 5 sequentiële cohorten van telkens ongeveer 10 000 patiënten1, 2. Deze methode laat het vergelijken van behandelingen over de tijd toe. De follow-up van deze patiënten was minimaal 2 jaar, maar een groot aantal werd nog langer opgevolgd tot een maximum van

8 jaar. Uit de studie bleek o.m. dat over de verschillende cohorten het gebruik van anticoagulantia is toegenomen: van 57,1 % in cohorte 1 tot 71,2 % in de laatste cohorte3 (figuur 1). Dat ging gepaard met een afname van het gebruik van antiplaatjesmiddelen als enige preventiemiddel. Evenwel kreeg in elke cohorte ongeveer 10 % van de patiënten geen enkele antistolling of antiplaatjesremmers, en dat percentage veranderde niet over de tijd. Over de verschillende cohorten was er een manifeste toename van het gebruik van de Non Vitamine K Orale Anticoagulantia (NOACs) ten koste van het gebruik van de klassieke vitamine K-antagonisten (VKA). Er was een

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Congresverslag van het symposium: ‘Wat is de langetermijnimpact van voorkamerfibrillatie: inzichten van GARFIELD-AF’

Figuur 1. Evolutie over de verschillende cohorten van het voorschrijven van anticoagulerende behandeling in GARFIELD-AF (Adapted from Camm et al.3) ■ VKA ± AP ■ NOAC ± AP ■ Alleen AP ■ Geen behandeling 100 90 80

Aandeel patiënten, %

70 60 50 40

71,2 %

57,4 %

20 10 0

Cohorte 1 2010-11 (n = 5 311)

Cohorte 2 2011-13 (n = 11 562)

Cohorte 3 2013-14 (n = 11 343)

groot verschil in NOAC-gebruik tussen de verschillende landen, wat natuurlijk met beschikbaarheid en terugbetaling te maken heeft. Over de verschillende cohorten zag men in GARFIELD-AF een daling in mortaliteit en in de incidentie van ischemische beroerte of systemisch embool. Of dat te danken is aan het het ruimere gebruik van anticoagulantia is, kan men natuurlijk niet met zekerheid bewijzen met een registerstudie. In GARFIELD-AF was mortaliteit het frequentste eindpunt. Deze bleek het grootst de eerste maanden na inclusie. Daar spelen aanwezige comorbiditeiten waarschijnlijk een belangrijke rol4. In een vergelijking van de verschillende antistollingsmiddelen bleek de totale mortaliteit van patiënten behandeld met een NOAC ook kleiner dan deze van patiënten behandeld met VKA (HR: 0,78 [0,69-0,88]). Dankzij de grootte van de database konden de onderzoekers ook de GARFIELD-risicoscore ontwikkelen5, waarover verder meer. Prof. dr. Dan Atar (Oslo, Noorwegen)

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Cohorte 4 2014-15 (n = 10 923)

Cohorte 5 2015-16 (n = 11 372)

bracht nieuwe data over de langetermijnfollow-up. GARFIELD-AF is een van de eerste studies die dergelijke langefollow-updata kan voorleggen. In totaal werden 21 895 patiënten opgevolgd die daarvoor hun toestemming hadden gegeven. Na een follow-uptijd van 4 jaar was de mortaliteit 8,9 %, en had 2,2 % een ischemische beroerte of systemisch embool doorgemaakt, en 1,3 % had een majeure bloeding. Opvallend was dat de kans op al deze eindpunten duidelijk afnam eens de eerste 2 jaar follow-up voorbij waren. Zo was de kans om te sterven 7,1 % gedurende de eerste 2 jaar, maar nadien zakte het sterfterisico tot 1,9 %. Verdere analyses zijn nodig om deze cijfers te verklaren. Prof. dr. Keith Fox (Edinburgh, VK) belichtte de nieuwe GARFIELD-risicoscore5. Deze score is een online tool die het risico berekent bij patiënten met voorkamerfibrillatie om na 12 maanden te sterven, een ischemische beroerte/sys-

Congresverslag van het symposium: ‘Wat is de langetermijnimpact van voorkamerfibrillatie: inzichten van GARFIELD-AF’

temisch embool of een majeure bloeding door te maken. Men kan ook simuleren in hoeverre het starten van anticoagulantia deze risico’s kan beïnvloeden. De score is ontwikkeld dankzij de gigantische hoeveelheid data in GARFIELD-AF, en lijkt een betere betrouwbaarheid te hebben dan de bestaande risicoscores zoals CHA 2DS2VASc en HAS-BLED4. Deze score wordt nog verder verfijnd en gevalideerd met externe datasets en zou binnen enige tijd beschikbaar moeten zijn voor het artsenkorps om klinisch te gebruiken. Ook een app zal worden ontwikkeld. Een voorbeeld van hoe men gegevens invult en hoe de resultaten worden weergegeven is te zien in figuur 2a en 2b. Zo kan men ook zien hoe het starten van anticoagulantia (VKA of NOAC) de risico’s beïnvloedt.

Figuur 2a. Een voorbeeld van de GARFIELD-risicoscore online calculator: gegevensinvoerscherm

Figuur 2b. Online GARFIELD-risicoscore: risico op sterfte, ischemische beroerte of systemisch embool en majeure bloeding

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Congresverslag van het symposium: ‘Wat is de langetermijnimpact van voorkamerfibrillatie: inzichten van GARFIELD-AF’

Dr. Frank Cools (Brasschaat, België) belichtte nieuwe gegevens over veranderingen in de antistollingsbehandeling in GARFIELD-AF. In deze analyse werden 22 810 patiënten geïncludeerd. Globaal bleek het gebruik van NOACs hoger bij patiënten met een lagere trombotische risicoscore (CHA 2DS2-VASc < 2), nl. 56 %, dan bij patiënten met een CHA 2DS2-VASc ≥ 2, nl. 49 %. Permanent discontinueren werd gedefinieerd als het stoppen van de anticoagulerende therapie voor gedurende minstens 7 opeenvolgende dagen. Dat werd globaal gezien in 9,5 % van de patiënten, een cijfer dat daalde over de verschillende cohorten, na een follow-up duur van gemiddeld 710 dagen. De kans op discontinueren bleek hoger bij patiënten die behandeld werden met een directe trombine-inhibitor (DTI), dan bij patiënten behandeld met een factor Xa-inihibitor (FXA) of patiënten met VKA, waarvan de curves opeenlagen. Er moeten wel nog aangepaste analyses verricht worden om te kijken of deze verschillen statistisch significant zijn. Als patiënten hun antistollingsmiddel stopten, was de kans significant hoger op sterven, ischemische beroerte/systemisch embool of myocardinfarct (p < 0,001). Globaal veranderde 6,7 % van de patiënten naar een ander antistollingsmiddel. Ook hier lag dat cijfer hoger bij met DTI behandelde patiënten (10,2 %) gevolgd door met VKA behandelde patiënten (8,9 %) en bleek het laagst voor met FXA behandelde patiënten (2,8 %). Als patiënten veranderden van behandeling, gingen ze meestal naar een FXA-behandeling, of voor patiënten die initieel behandeld werden met een FXA, naar een VKA-behandeling. Het blijft dus belangrijk dat patiënten die anticoagulerende therapie voorgeschreven krijgen, goed geïnformeerd en opgevolgd worden, zodat ze hun behandeling zo trouw mogelijk volgen.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Prof. dr. John Camm (Londen, VK) sprak over de invloed van het behandeld worden conform de internationale geldende richtlijnen (zogenaamde ‘Guideline-Directed Medical Therapies’ of GDMT) op de klinische uitkomst van de patiënt, en een eventueel verband met het nemen van anticoagulantia. GDMT in domeinen van coronaire hartziekte, diabetes, congestief hartfalen, hypertensie en perifeer vaatlijden werden onderzocht, en dat bij patiënten met een CHA 2DS2-VASc-score van 2 of meer. Globaal bleek 53,6 % van de patiënten alle mogelijke GDMT te krijgen, en dat percentage was hoger bij patiënten die orale anticoagulantia kregen (53,5 % vs. 47,6 %). Een daling van de mortaliteit werd gezien bij patiënten die anticoagulantia kregen, onafhankelijk van het nemen van GDMT. Ook het correct nemen van GDMT verminderde de mortaliteit significant met 16% (HR: 0,84 [0,750,95]) t.o.v. patiënten die niet of niet volledig volgens de richtlijnen werden behandeld. Het risico op beroerte nam echter niet af (HR: 1,01 [0,83-1,22]). Deze mortaliteitsdalingen waren vooral het gevolg van een daling van de niet-cardiovasculaire mortaliteit. Het grootste effect van het nemen van GDMT werd gezien in patiënten die niet ontstold werden. Prof. dr. Shinya Goto (Tokyo, Japan) stelde een analyse voor met een nieuwe statistische modellingmethode om de klinische uitkomst (mortaliteit, ischemische beroerte of majeure bloeding) te vergelijken bij 19 479 patiënten met een CHA 2DS2-VASc-score van 2 of meer, volgens hun behandeling met een van de drie klassen anticoagulantia (VKA, DTI of FXA). Wanneer deze drie klassen anticoagulantia met elkaar vergeleken werden, bleek de sterftekans significant kleiner vooral bij DTI t.o.v. VKA (HR: 0,76 (0,59-0,98) en bij FXA t.o.v. VKA (HR: 0,66 [0,53-0,82]). De mortaliteit was identiek bij beide NOAC-klassen, en ook was er

Congresverslag van het symposium: ‘Wat is de langetermijnimpact van voorkamerfibrillatie: inzichten van GARFIELD-AF’

geen verschil in het optreden van ischemische beroerte. Er was een trend naar meer majeure bloeding in de met VKA behandelde patiënten, maar deze was niet significant. Tot slot had prof. dr. Bernard Gersch (Rochester, VS) nog enkele bemerkingen voor de toekomst. Zo zou een individuele risico-evaluatie ontwikkeld kunnen worden met gebruik van biomarkers, beeldvorming en een vroegere detectie van de aritmie door bv. allerlei draagbare toestelletjes. Ook artificiële intelligentie zal waarschijnlijk een rol spelen.

Hij benadrukte eveneens dat er een belangrijke rol weggelegd blijft voor educatie van artsen, andere zorgverleners en patiënten. Volgens hem zijn er nog veel onbeantwoorde vragen bij patiënten met voorkamerfibrillatie en congestief hartfalen. Samengevat kunnen we stellen dat de rekrutering en follow-up van GARFIELD-AF wel afgelopen zijn, maar de gigantische hoeveelheid data worden nu volop onderzocht. We kunnen dus nog veel interessante analyses verwachten in de toekomst. 

Referenties 1 Kakkar, A.K., Mueller, I., Bassand, J.P., Fitzmaurice, D.A., Goldhaber, S.Z., Goto, S. et al. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD registry. PLoS One, 2013, 8 (5): e63479. 2 Kakkar, A.K., Mueller, I., Bassand, J.P., Fitzmaurice, D.A., Goldhaber, S.Z., Goto, S. et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J, 2012, 163 (1), 13-19 e1. 3 Camm, A.J., Acetta, G., Ambrosio, G., Atar, D., Bassand, J.-P., Berge, E. et al. Evolving antithrombotic treatment patterns for patients with newly diagnosed atrial fibrillation. Heart, 2017, 103, 307-314. 4 Bassand, J.-P., Gabriele Accetta, G., Camm, A.J., Cools, F., Fitzmaurice, D.A., Fox, K.A.A. et al., for the GARFIELD-AF Investigators. Two-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation: results from GARFIELD-AF. Eur Heart J, 2016, 37, 2882-2889. 5 Fox, K.A.A., Lucas, J.E., Pieper, K.S., Bassand, J.-P., Camm, A.J., Fitzmaurice, D.A. et al., for the GARFIELD-AF Investigators. Improved risk stratification of patients with atrial fibrillation: an integrated GARFIELD-AF tool for the prediction of mortality, stroke and bleed in patients with and without anticoagulation. Brit Med J Open, 2017, 7: e017157.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

432BE18PR07496/181309 â&#x20AC;˘ Januari 2019

Er bestaat een plan voor risicobeperking (RMP) voor dit geneesmiddel. Gelieve het materiaal te raadplegen op de website van het FAGG: https://www.afmps.be/sites/default/fi les/content/RMA/E/Eliquis/eliquis_hcp_nl.pdf

M. Sprynger Diensthoofd CHU de Liège Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr. M. Sprynger Diensthoofd CHU de Liège Dienst Cardiologie Boulevard de l’Hôpital 4000 Luik msprynger@chuliege.be Tel.: +32 (0)4 366 71 11 Fax: +32 (0)4 366 71 95

Satellietsymposium ESC 2019

Directe orale anticoagulantia: nieuwe aspecten bij de aanpak van atriumfibrilleren Muriel Sprynger

Directe orale anticoagulantia (DOAC’s) Uit de meta-analyse van Ruff (2014) is gebleken dat DOAC’s bij patiënten met atriumfibrilleren (AF) het percentage CVA’s, intracraniële bloedingen en de mortaliteit verlagen ten opzichte van vitamine K-antagonisten (VKA’s). Er werden met DOAC’s echter meer gastro-intestinale bloedingen waargenomen, hoewel het totale percentage ernstige bloedingen vergelijkbaar was.a, 1 Sindsdien wordt in de richtlijnen de voorkeur gegeven aan DOAC’s voor de behandeling van AF. Hoewel het gebruik van VKA’s is afgenomen ten gunste van DOAC’s, worden ze veel te weinig gebruikt, zo betreurt professor Hohnloser (Frankfurt). In 2016 werd bijna 10 % van de patiënten met AF immers nog altijd alleen met plaatjesremmers behandeld en kreeg 30 % geen

enkele antistolling ondanks een CHA 2DS2VASc-score > 1!2 Dat terwijl uit een Brits register gebleken is dat er een correlatie bestaat tussen de verlaging van het percentage CVA’s en de vervanging van plaatjesremmers door DOAC’s.3 Dat is bevestigd in Zweden en in Duitsland, zonder significante verhoging van het aantal ernstige bloedingen.2, 4 In de richtlijnen van de ESC van 2016 wordt rekening gehouden met die resultaten. In geval van niet-valvulaire AF: • gebruik DOAC’s als eerstelijnsbehandeling; • geen indicatie voor een behandeling met acetylsalicylzuur (ASZ). Contra-indicaties voor DOAC’s zijn een mechanische klepprothese, mitralisstenose en de moeilijke context van ernstige nierinsufficiëntie.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Directe orale anticoagulantia: nieuwe aspecten bij de aanpak van atriumfibrilleren

DOAC’s in de klinische praktijk Professor Lip maakte het onderscheid tussen gerandomiseerde en niet-gerandomiseerde studies, observatiestudies (registers), retrospectieve cohortstudies en studies in het ‘echte leven’. Hij benadrukte dat studies beoordeeld moeten worden aan de hand van hun methodologie (observatie of interventie) en de bron van de gegevens (‘echte leven’ of ‘niet-echte leven’, wat niet betekent dat de gegevens fout zijn). Studies in de klinische praktijk hebben voordelen: lagere kostprijs, veiligheid, studies op grote populaties, inclusie van subgroepen die worden uitgesloten van gerandomiseerde studies … Ze hebben echter ook beperkingen: risico op fouten tijdens de optekening of ontbrekende gegevens, mogelijke vertekening, bepaalde factoren waartussen een toevallige correlatie bestaat of waar geen rekening mee wordt gehouden … De propensity-score heeft als doel selectiebias in observatiestudies te beperken zodat de vergelijkbaarheid met een gerandomiseerde studie benaderd wordt. Professor Lip vermeldde de volgende observatiestudies naar DOAC’s bij AF: In de NAXOS-studie, die op het ESC-congres gepresenteerd werd, waren de patiënten onder VKA’s ouder en vertoonden ze meer comorbiditeiten en hogere CHA 2DS2-VASc- en HAS-BLED-scores dan de patiënten onder DOAC’s.5 Na correctie voor de propensity-score blijkt apixaban het percentage ernstige bloedingen te verlagen ten opzichte van VKA’s, rivaroxaban en dabigatran, en het percentage CVA’s te verlagen ten opzichte van VKA’s. Het percentage CVA’s verschilde niet significant tussen de 3 bestudeerde DOAC’s. Als we ‘standaarddosissen’ van DOAC’s (apixaban 2 x 5 mg, dabigatran 2 x 150 mg en rivaroxaban 20 mg) vergelijken, zijn er minder ernstige bloedingen onder apixaban dan onder VKA’s of rivaroxaban en minder CVA’s dan onder VKA’s. Het

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

percentage CVA’s was vergelijkbaar voor de 3 onderzochte DOAC’s. ARISTOPHANES is de grootste observatiestudie waarin apixaban en warfarine werden vergeleken (bijna 2 x 58 000 patiënten).6 Daarin werd aangetoond dat apixaban (2 x 5 mg en 2 x 2,5 mg) werkzamer en veiliger is dan warfarine. Gezien het grote aantal patiënten dat in deze studie werd opgenomen, konden apixaban, dabigatran en rivaroxaban met elkaar worden vergeleken. Die vergelijking viel veeleer in het voordeel van apixaban uit. De resultaten van een andere studie bij patiënten van meer dan 80 jaar zijn vergelijkbaar.7 De resultaten van een studie uit Taiwan waarin de 4 DOAC’s die momenteel op de markt zijn met elkaar werden vergeleken, pleiten in het voordeel van apixaban-edoxaban versus dabigatran-rivaroxaban.8 We kunnen dus concluderen dat die studies in het ‘echte leven’ stroken met de gerandomiseerde studies. Coronaire stent en DOAC’s Ongeveer 10 % van de patiënten die in aanmerking komen voor een endovasculaire coronaire revascularisatie vertoont AF. Hoe kunnen we het bloedingsrisico waarmee de combinatie van plaatjesremmers en anticoagulantia gepaard gaat zoveel mogelijk beperken? De aanbevelingen van de wetenschappelijke verenigingen zijn momenteel nog gebaseerd op lage bewijsniveaus. Professor Lopes (Durham, VS) ging dieper in op dat onderwerp. In PIONEER AF-PCI werd aangetoond dat het percentage bloedingen daalde in afwezigheid van ASZ (riva 15 mg + P2Y12-remmer) en onder een kleine dosis van een DOAC (riva 2,5 mg + P2Y12-remmer + ASZ). Helaas konden uit die studie geen conclusies worden getrokken over de werkzaamheid van die behandelingen.

Directe orale anticoagulantia: nieuwe aspecten bij de aanpak van atriumfibrilleren

In RE-DUAL PCI was het niet helemaal duidelijk waaraan de daling van het aantal bloedingen te wijten was (dabigatran of vermijden van ASZ). De lage dosis dabigatran (2 x 110 mg) ging gepaard met een stijging van het percentage myocardinfarct, CVA en trombose van de stent. In ENTRUST-AF-PCI kon niet worden aangetoond dat edoxaban + P2Y12-remmer inferieur was aan VKA + P2Y12-remmer + ASZ. In AUGUSTUS werden patiënten met AF opgenomen die een acuut coronair syndroom hadden of die onlangs een endovasculaire coronaire procedure hadden ondergaan en behandeld werden met een P2Y12-remmer. De conclusies over het bloedingsrisico waren als volgt: • non-inferioriteit (zelfs superioriteit) van apixaban ten opzichte van VKA’s; • superioriteit van een monotherapie met een P2Y12-remmer versus bitherapie met een P2Y12-remmer + ASZ bij patiënten onder apixaban.9 Behalve bij patiënten met een hoog coronair risico kunnen we dus gedurende 12 maanden een bitherapie met een DOAC + P2Y12-remmer geven, en vervolgens alleen een DOAC.b Gerandomiseerde studies zouden meer klaarheid moeten brengen. Andere cardiologische interventies Professor Montalescot (Parijs) ging dieper in op andere cardiologische interventies bij patiënten die anticoagulantia krijgen wegens AF: • Ablatie voor AF: de expertconsensus 2017 HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE beveelt aan om anticoagulantia (VKA’s of DOAC’s) te blijven geven tot minstens 2 maanden na de procedure. De beslissing om de anticoagulantia stop te zetten moet afhangen van het risico op trombo-embolie, en niet van

het feit of de procedure al dan niet geslaagd lijkt. Als de anticoagulatie wordt stopgezet, moet het ecg van de patiënt regelmatig of zelfs continu gecontroleerd worden. • Externe elektrische cardioversie: die kan worden uitgevoerd onder DOAC’s. De aanbevelingen van de EHRA 2018 zijn van toepassing (tabel 1). • TAVI: de studies GALILEO (rivaroxaban 10 mg) en ATLANTIS (apixaban) lopen momenteel. • Sluiting van het hartoortje: ADRIFT-studie (rivaroxaban 10 en 15 mg/DAPT) zijn aan de gang. Vooruitgang in de opsporing van asymptomatisch AF De uiteenzetting van professor Schnabel (Hamburg) was gewijd aan de opsporing van asymptomatisch AF. De prevalentie van AF neemt toe vanaf 55 en vooral vanaf 65 jaar. AF komt het vaakst voor bij mannen (na 65 jaar, 10 % versus 5 % bij vrouwen). De ESC raadt aan om vanaf 65 jaar de hartslag of het ecg te controleren en raadt een systematische ecg aan vanaf de leeftijd van 75 jaar. Momenteel kan de opsporing door een arts gebeuren, maar ook andere actoren behoren tot de mogelijkheden (paramedici, apothekers …). De opsporing kan ook gebeuren met een elektronische bloeddrukmeter, verbonden voorwerpen, een riem, een langdurige holter, een ecg-pleister, subcutane ecg-monitoring … Die technieken evolueren nog volop. Er hangt echter ook een prijskaartje aan … In STROKESTOP werd een populatie van 75-76 jaar onderzocht,10 waarvan 3 % een miskend AF had en 2,1 % een bekend AF waarvoor geen anticoagulatie werd gegeven. Zelfcontrole met een intermittent ecg gedurende twee weken verviervoudigde het percentage detectie van AF. Die patiënten werden behandeld

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Directe orale anticoagulantia: nieuwe aspecten bij de aanpak van atriumfibrilleren

Tabel 1. Externe elektrische cardioversie en DOAC’s: aanbevelingen van de EHRA van 2018

PRAKTISCHE NOAC-GIDS VOOR CARDIOVERSIE VAN DE EHRA 2018 Noodzaak van CV (elektrisch of medisch)

Patiënt krijgt sinds ≥ 3 weken een NOAC

Beoordeling therapietrouw en documentatie

Goede therapietrouw (100% over de voorbije 3 weken)

Twijfel over therapietrouw of hoog risico op trombus in linkeratrium Voer TOE uit

Patiënt krijgt geen antistolling

AF ≤ 48 uur

Beperkte gegevens over NOAC’s, maar waarschijnlijk kan de pre-CV LMWH/UFH worden vervangen door een NOAC (die ≥ (2)-4 uur voor de CV wordt ingenomen) Geen TOE nodig

AF > 48 uur

Doel = vroege cardioversie • Start NOAC ≥ (2)-4 uur voor de CV • Voer TOE uit om trombus in LA/LAA uit te sluiten • Voer CV uit

Doel = late cardioversie • Behandel ≥ 3 weken met NOAC en controleer therapietrouw

Evalueer patiënt na ≥ 3 weken NOAC

Als er met TOE een trombus in het atrium ontdekt wordt: stel CV uit tot na een langere periode van antistolling, met herhaling van de TOE (geen gegevens over beste strategie: overschakelen op (heparine +) VKA OF starten/voortgaan met een NOAC (beste gegevens over rivaroxaban, andere studies lopen nog), vooral als de INR instabiel is, als de patiënt nog geen VKA heeft gekregen of die niet verdraagt

Cardioversie

CV, cardioversie; LA, linkeratrium; LAA, linker hartoortje; LMWH, laagmoleculairgewichtheparine; UFH, niet-gefractioneerd heparine.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Bron: Steffeln J., et al. Eur Heart J, 2018, 39, 133.

Directe orale anticoagulantia: nieuwe aspecten bij de aanpak van atriumfibrilleren

met anticoagulantia. Na 5 jaar was het percentage CVA’s gedaald van 14,5 tot 9,1/1 000. Hoe lang moet een asymptomatisch AF aanhouden voor het een risico op trombo-embolie inhoudt? Volgens ASSERT stijgt dat risico vanaf het moment dat een hartstimulator een episode van > 24 u registreert. Het voordeel van DOAC’s bij

asymptomatisch AF of atriumtachycardie wordt nog onderzocht (ARTESiA voor apixaban en NOAH-AFNET 6 voor edoxaban). Er zijn nog meer studies en/of registers nodig om de baten-risicoverhouding en de kostprijs van opsporing en behandeling van dat type aritmie beter te evalueren. 

Noten a Percentage ernstige bloedingen vergelijkbaar met warfarine voor rivaroxaban en dabigatran, en lager dan warfarine voor apixaban en edoxaban (merk op dat er geen vergelijkende studie is uitgevoerd tussen de verschillende NOAC’s). b In de AUGUSTUS-studie is geen significante stijging van het aantal ischemische complicaties aangetoond, maar de studie had onvoldoende kracht op dat vlak.

Referenties 1 Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Hoffman, E.B., Deenadavalu, N., Ezekowitz, M.D., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962. 2 Hohnloser, S.H., Basic, E., Nabauer, M. Uptake in antithrombotic treatment and its association with stroke incidence in atrial fibrillation: insights from a large German claims database. Clin Res Cardiol, 2019, 108 (9), 1042-1052. 3 Cowan, J.C., Wu, J., Hall, M., Orlowski, A., West, R.M., Gale, C.P. A 10 year study of hospitalized atrial fibrillation-related stroke in England and its association with uptake of oral anticoagulation. Eur Heart J, 2018, 39, 2975-2983. 4 Forslund, T., Komen, J.J., Andersen, M., Wettermark, B., von Euler, M., Mantel-Teeuwisse, A.K., et al. Improved Stroke Prevention in Atrial Fibrillation After the Introduction of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke, 2018, 49, 2122-2128. 5 LATE BREAKER. Steg, P.G. Apixaban in the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation in real-life setting in France SNIIRAM study. ESC 2019, September 2019. 6 Lip, G., Keshishian, A., Li, X., Hamilton, M., Masseria, C., Gupta, K., et al. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Stroke, 2018, 49 (12), 2933-2944 and supplement. 7 Eitelzweig, S., Keshishian, A., Li, X., Kang, A., Dhamane, A.D., Luo, X., et al. Comparisons between Oral Anticoagulants among Older Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. J Am Geriatr Soc, 2019, 67 (8), 1662-1671. 8 Chan, Y.H., Lee, H.F., See, L.C., Tu, H.T., Chao, T.F., Yeh, Y.H., et al. Effectiveness and Safety of Four Direct Oral Anticoagulants in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Chest, 2019, 156 (3), 529-543. 9 Lopes, R.D., Helzer, G., Aronson, R., Vora, A.N., Massaro, T., Mehran, R., et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2019, 380, 1509-1524. 10 Svennberg, E., Engdahl, J., Al-Khalili, F., Friberg, L., Frykman, V., Rosenqvist, M. Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation, 2015, 131 (25), 2176-2184.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

DIFFERENT OUTCOMES. DIFFERENT TOOLS. Hypertension can be difficult to treat. The Medtronic renal denervation (RDN) procedure provides a different way to help regulate blood pressure.

ExploreRDN.com

Reduces blood pressure 24 hours a day, including high-risk times

EXCELLENT SAFETY PROFILE No major adverse events through 6 months in the SPYRAL HTN-ON MED or SPYRAL HTN-OFF MED trials1,2 Procedural and long-term safety through 3 years in real clinical practice3,4 Does not affect kidney function3,4

SPYRAL HTN-OFF MED study:

9.4

mmHg

an absolute mean drop in office systolic blood pressure was achieved in the renal denervation group at 3 months.2

an absolute mean drop in office systolic blood pressure was achieved in the renal denervation group at 6 months.1

SPYRAL HTN-ON MED DATA – 6 MONTHS1 Change from baseline to 6 months

ON-MED RDN 175 165

High risk zone

155 145 135 125

W-8

W-4

RDN baseline

References

UC202001741EB © Medtronic 2019.

W+4

RDN 6-months

W+8

W+12

Difference

175 165

High risk zone

155 145 135 125

W-8

W-4

Control baseline

1. Kandzari DE, et al. Lancet. 2018;391:2346–2355. 2. Townsend RR, et al. Lancet. 2017;390:2160–2170. 3. Mahfoud F, et al. Presented at EuroPCR. 2018. 4. Mahfoud F, et al. Presented at EuroPCR. 2019.

medtronic.eu

ON-MED SHAM CONTROL 24-hr SBP (mmHg)

EXPLORE RDN TODAY. START REFERRING YOUR PATIENTS TOMORROW.

SPYRAL HTN-ON MED study:

10.0

24-hr SBP (mmHg)

BENEFITS ARE “ALWAYS ON”

W = Wake time reported by patients. For example, if W is 7.00, then W-4 is 3.00. and W+4 is 11.00.

W+4

Control 6-months

W+8

W+12

Difference

S. Brouwers OLV Ziekenhuis Aalst Dienst Cardiologie

E. Wyffels OLV Ziekenhuis Aalst Dienst Cardiologie

Correspondentie Prof. dr. S. Brouwers OLV Ziekenhuis Aalst Campus Aalst Dienst Cardiologie Moorselbaan 164 9300 Aalst

ESC 2019. Verslag Satellite Symposium - Experts on the Spot

De ideale patiënt voor renale denervatie: interactieve discussie omtrent patiëntselectie Sofie Brouwers, Eric Wyffels

Op het afgelopen ESC congres werd op een van de ‘satellite symposia' een korte maar krachtige update gegeven over de actuele rol van renale denervatie in de behandeling van arteriële hypertensie. Vier experts gaven een overzicht van de recentste studies en stand van zaken. Een verslag. Dr. Schmieder start het symposium met een grafiek die de hoogtes en laagtes van de belangstelling voor renale denervatie tijdens het vorige decennium weergeeft. Het initiële overweldigende enthousiasme voor de renaledenervatietechniek in therapieresistente hypertensie (onderbouwd door de Symplicity HTN1-1-3 en HTN-2-4, 5studies in 2009 en 2010) verdween met het tegenvallende resultaat

van de, in de Verenigde Staten uitgevoerde, Symplicity HTN3-trial6, 7 (2014). Hoewel de HTN3-studie aantoonde dat de techniek veilig was, kon het primair effectiviteitseindpunt van bloeddrukdaling niet behaald worden. Achteraf bleken voornamelijk procedurale elementen bepalend: compleetheid van denervatie die moeilijk haalbaar bleek met een single tip-katheter en relatief beperkte

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

De ideale patiënt voor renale denervatie: interactieve discussie omtrent patiëntselectie

Therapieontrouw is waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak van therapieresistente hypertensie.

ervaring van de interventionalist. Nieuwe positieve resultaten en data-analyses zorgden de laatste jaren dan weer voor hernieuwde aandacht en interesse in renale denervatie. Na de drie Symplicity-HTN-studies werd immers een nieuwe katheter ontworpen. Met deze spiraalvormige, verbeterde katheter werden dan de proof-of-concept-studies, Spyral HTN-OFF MED8 en Spyral HTN-ON MED9 uitgevoerd (2017 en 2018). ON-MED-studies bekijken de klinisch relevante populatie die voordeel zou kunnen hebben bij een bijkomende behandeling boven op klassieke medicatie. OFF MED-studies onderzoeken de waarde van de denervatietherapie bij patiënten zonder medicamenteuze therapie. Voordelig is dat in deze OFF MED-studies geen rekening gehouden moet worden met het potentieel verstorende effect van therapietrouw. • De SPYRAL HTN-ON MED-studie includeerde patiënten onder therapie met 1 tot 3 antihypertensiva (thiazidediureticum, CCB, ACE-I/ARB of bètablokker) aan minimaal 50 % van de maximale dosis sinds minimum 6 weken en met systolische bloeddrukken van 150-180 mmHg op de consultatie of 140-170 mmHg op 24 uursbloeddrukmeting. • De SPYRAL HTN-OFF MED-studie includeerde patiënten zonder antihypertensiva en met systolische bloeddrukken van 150-180 mmHg op de consultatie of 140-170 mmHg op 24 uursbloeddrukmeting. Uit deze studies blijkt ook dat er een aanzienlijke interesse bestaat bij patiënten en artsen voor dit alternatief voor een farmacologische aanpak van hypertensie.

Zowel de SPYRAL HTN-ON MED- als OFF MED-studie toonden een significante daling in de 24 uursbloeddrukken vergeleken met de sham-controlegroep. Sinds het begin van de HTN3-studie bestaat ook het Global Symplicity Registry, een register voor de langetermijnopvolging van een ‘real world’-patiëntenpopulatie die renale denervatie onderging. Dat register loopt nog steeds, samen met de prospectieve OFF-MED- en ON-MED-studies. Met deze real-worldregisterdata wordt de duurzaamheid in de praktijk geëvalueerd en de veiligheid verder opgevolgd. Op die manier wordt ook een grote hoeveelheid data verzameld waarop subgroepanalyses worden uitgevoerd en verdere hypotheses gegenereerd worden. Verschillende subgroepen werden bekeken in het Global Symplicity Registry, zoals resistente hypertensie, hogere leeftijd, diabetes mellitus, geïsoleerde systolische hypertensie, chronische nierinsufficiëntie, atriale fibrillatie. In de follow-updata na 3 jaar is te zien dat voor alle patiënten, maar ook voor de subgroepen resistente hypertensie, diabetes en atriale fibrillatie een bewaarde bloeddrukdaling en zelfs verdere daling te zien is. Tot slot werd er in deze presentatie op gewezen dat de graad van bloeddrukcontrole in de algemene bevolking tegenwoordig nog steeds beperkt is, wat een zeer belangrijke morbiditeit en mortaliteit met zich meebrengt. Langs de kant van de artsen is er interesse in de risicoreductie voor de patiënt die samenhangt met een bloeddrukdaling. Langs de zijde

Therapietrouw is een multifactorieel gegeven met economische, psychologische en sociale factoren die het gedrag van de patiënt beïnvloeden.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

De ideale patiënt voor renale denervatie: interactieve discussie omtrent patiëntselectie

van de patiënt is er voornamelijk interesse in een alternatieve behandeling van arteriële hypertensie. Renale denervatie kan een plaats hebben in de behandeling van hypertensie als individuele therapie, maar kan ook gecombineerd worden met medicatie. Momenteel worden zowel (i) patiënten met ongecontroleerde hypertensie ondanks medicamenteuze behandeling, als (ii) patiënten intolerant aan medicatie, als (iii) patiënten die renale denervatie verkiezen als behandeling gezien als mogelijke kandidaten voor deze behandeling. Vervolgens stelt dr. Wang, in naam van de Taiwan Society of Cardiology het nieuw ontworpen patiëntselectiealgoritme voor, met als acroniem RDNi2. Daarmee wil men voornamelijk de patiëntengroepen identificeren die een belangrijkste ziektewinst kunnen bereiken door renale denervatie. • De ‘R’ staat voor ‘resistant’, aangezien therapieresistente patiënten goede kandidaten zijn voor renale denervatie. • De ‘D’ van ‘damage’ staat voor de patiënten met hypertensiegemedieerde orgaanschade (cerebraal, cardiaal, oculair, vasculair, en renaal) of bewezen cerebro- of cardiovasculair lijden aangezien er in deze populatie een belangrijke potentiële risicoreductie is bij bloeddrukdaling. • De ‘N’ van ‘non-adherent’ bevat de patiëntengroep die renale denervatie verkiest boven medicamenteuze therapie en de patiënten die door therapieontrouw ongecontroleerde arteriële hypertensie hebben. • De ‘i’ van ‘intolerant’ zijn de patiënten die door nevenwerkingen onvoldoende medicamenteus gecontroleerd kunnen worden. • De ‘2’ staat voor '2ndary cause’ en de groep patiënten die na meer dan 3 maanden behandeling van een secundaire oorzaak van hypertensie niet onder controle geraken, of die irreversibele oorzaken zoals renaal parenchymlijden als onderliggende oorzaak hebben.

Ook voor de patiëntevaluatie voor en na renale denervatie werd een workflow voorgesteld. In overleg met de patiënten wordt na ‘shared decision making’ besloten wie in aanmerking komt voor renale denervatie. De patiënten worden eerst verder gescreend voor secundaire oorzaken van hypertensie en indien nodig minimaal drie maanden behandeld. Ook wordt een ambulante bloeddrukmeting uitgevoerd om te kijken of de patiënt aan de nodige bloeddrukcriteria voldoet. Pas als op CT- of renale MR-angiografie de anatomie van de nierarteriën voldoet, kan de patiënt een renale denervatie ondergaan in het kader van een klinische studie of register. Na de ingreep wordt de renale functie van nabij opgevolgd in de eerste weken. Bij het volgende nazicht na zes maanden volgt een ambulante bloeddrukmonitoring en controle van de nierfunctie en op twaalf maanden een ecg en controle-CT- of renale MR-angiografie.

Uit alle uitgevoerde studies blijkt eenduidig dat renale denervatie veilig is.

Als take-home-boodschap geeft dr. Wang de volgende punten: renale denervatie hoeft niet enkel bestemd te zijn voor resistente hypertensie. Het kan ook worden gebruikt als behandeling van ongecontroleerde hypertensie bij patiënten met behandelde secundaire hypertensie. RDNi2 kan als acroniem worden gebruikt voor de 5 mogelijke patiëntentypes voor renale denervatie. In de laatste presentatie focust dr. Taddei op het grote probleem van therapieontrouw bij een behandeling met antihypertensiva. Een recente studie10 toont aan dat ca. 30 % van de onderzochte volwassenen liever vroegtijdig overlijdt dan extra medicatie inneemt, en daarvan geeft 8,2 % zelfs aan 2 jaar levenstijd te willen inruilen. Therapietrouw bij antihypertensieve behandeling is een dynamisch gegeven in twee richtingen: therapieontrouwe patiënten kunnen op termijn therapietrouw worden, maar ook vice versa11. Therapietrouw is een multifactorieel

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

De ideale patiënt voor renale denervatie: interactieve discussie omtrent patiëntselectie

Figuur 1. Barrières voor therapietrouw (gebaseerd op 12)

Communicatie • Anderstalig • Laagopgeleid • Geriatrisch profiel • Middelenmisbruik • Mentale beperking/ziekte

Socio-economisch

Motivatie

• Beperkte ziekteverzekering • Werkloosheid / armoede • Zorgen om kosten

• Beperkt ziekteinzicht • Angst voor nevenwerkingen of toxiciteit

gegeven met economische, psychologische en sociale factoren die het gedrag van de patiënt beïnvloeden (figuur 1)12. Bovendien is er een duidelijke associatie tussen de mate van therapietrouw bij de behandeling met antihypertensiva enerzijds en de totale en cardiovasculair mortaliteit anderzijds13. Therapieontrouw wordt ook zeer vaak gezien bij zogenaamde ‘resistente hypertensie’ (figuur 2), waarbij progressief meer medicatie voorgeschreven wordt, maar de bloeddruk ongecontroleerd blijft. In een kleine studie werd bij therapieresistente patiënten de therapietrouw nagegaan door het opsporen van de voorgeschreven medicatie in het bloed. Bij bijna de helft van de onderzochte patiënten waren één of meerdere antihypertensiva niet aanwezig in de serumbepaling. In 32 % was zelfs geen enkel spoor van de voorgeschreven medicatie terug te vinden. Deze studie concludeert dat therapieontrouw mogelijk de belangrijkste oorzaak van therapieresistente hypertensie is14.

Figuur 2. Therapieontrouw als oorzaak van therapieresistente hypertensie

therapieontrouw

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

ongecontroleerde hypertensie

toevoegen extra antihypertensiva

therapieresistente hypertensie

De ideale patiënt voor renale denervatie: interactieve discussie omtrent patiëntselectie

Dr. Taddei benadrukt dat renale denervatie een interessante optie kan zijn bij therapieontrouwe patiënten, een belangrijke groep die met de actuele aanpak van hypertensie niet bereikt wordt15. In klinische studies in verschillende populaties werd een significante en klinisch relevante bloeddrukdaling aangetoond na renale denervatie, en dit met verschillende huidige technieken. In de studies en langere-termijnfollow-updata blijkt ook dat renale denervatie veilig is. Bijkomend tonen recente onderzoeken aan dat renale denervatie ook in onbehandelde patiënten en behandelde hypertensiepatiënten met een laag en matig risico effectief de bloeddruk doet dalen8, 9, 16.

renale denervatie. Als therapieresistente hypertensiepatiënt ziet men een patiënt met ongecontroleerde bloeddruk op de consultatie en 24 uursbloeddruk onder behandeling met een combinatie van ACE-inhibitor/sartaan en calciumantagonist en diureticum aan de maximaal getolereerde dosis en waar secundaire hypertensie werd uitgesloten. Mogelijke bijkomende kenmerken die de patiënt een goede kandidaat maken zijn nevenwerkingen van spironolactone17, slechte therapietrouw ondanks intensive counseling15, systolo-diastolische hypertensie18 (hoewel geïsoleerde systolische hypertensie niet gecontra-indiceerd is) en de voorkeur van de patiënt.

Dr. Taddei en zijn team stellen twee patiëntenprofielen voor: de therapieresistente hypertensiepatiënt en de moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt. De definitie van een moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt is dynamisch. De moeilijk behandelbare patiënt heeft aanhoudend ongecontroleerde bloeddrukken ondanks multidisciplinaire evaluatie met (i) screening voor secundaire hypertensie, (ii) een rationeel medicatieschema, (iii) evaluatie van geneesmiddelnevenwerkingen en therapietrouw en (iv) rekening houdende met comorbiditeiten, globaal cardiovasculair risico en (v) de voorkeur van de patiënt.

Een moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt wordt gezien als de patiënt met hypertensie graad 1 of 2 die oftewel onbehandeld is of ongecontroleerd bloeddrukken heeft op de consultatie en op 24 uursmeting onder behandeling met 1 tot 3 antihypertensiva (na uitsluiten van secundaire hypertensie). Aanvullende kenmerken bij dit patiëntenprofiel zijn nevenwerkingen van meerdere geneesmiddelen, intolerantie aan meerdere geneesmiddelen, slechte therapietrouw ondanks intensieve counseling15, verhoogd hartritme op 24 uursmeting19, paroxismale of persistente atriale fibrillatie20, hoog of zeer hoog cardiovasculair risico en de voorkeur van de patiënt.

Deze twee profielen, de therapieresistente en de moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt, zijn mogelijke kandidaten voor

Zowel de therapieresistente als de moeilijk behandelbare hypertensiepatiënt zijn mogelijke kandidaten voor renale denervatie.

Dr. Taddei besluit zijn voordracht met erop te wijzen dat renale denervatie de

In klinische studies in verschillende populaties werd een significante en klinisch relevante bloeddrukdaling aangetoond na renale denervatie.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

De ideale patiënt voor renale denervatie: interactieve discussie omtrent patiëntselectie

enige behandeling is die efficiënt is bij therapieontrouw15. Uit de kleine interactieve casusbespreking aan het einde van de sessie blijkt dat de aanwezige artsen toch voornamelijk hun patiënten verwijzen voor renale denervatie in twee gevallen: (i) therapieresistente hypertensie en (ii) ongecontroleerde patiënten met een hoogrisicoprofiel en moeilijke optimalisatie van de therapie vanwege intolerantie. Samengevat is er in het afgelopen decennium heel wat onderzoek gedaan naar renale denervatie als behandeling voor hypertensie. Daarbij werden de initieel veelbelovende resultaten overschaduwd door de uitkomst van de Amerikaanse Symplicity HTN3-studie. Daarna werden nieuwe gebruiksvriendelijkere katheters ontwikkeld en werd er nog meer aandacht besteed aan het belang van een complete denervatie en de ervaring van de operator in renale denerva-

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

tie. Uit alle studies blijkt eenduidig dat renale denervatie veilig is, en meer en meer data tonen aan dat verschillende patiëntengroepen met hypertensie baat kunnen hebben bij een toegevoegde bloeddrukdaling na renale denervatie. Van cruciaal belang is de correcte en volledige oppuntstelling en de optimale begeleiding en behandeling van de hypertensiepatiënt. In een toenemende praktijk van ‘shared decision making’ kan nadien met de patiënt bekeken worden of een interventionele behandeling van arteriële hypertensie, in het kader van verder onderzoek of register een optie zou zijn. We blijven als zorgverlener geconfronteerd met het probleem van ruimschoots onvoldoende controle van arteriële hypertensie in de bevolking en de impact van therapieontrouw. Om dat soort problemen aan te pakken, zijn gespecialiseerd advies en de opvolging en behandeling van hypertensiepatiënten van cruciaal belang. 

De ideale patiënt voor renale denervatie: interactieve discussie omtrent patiëntselectie

Referenties 1 Krum, H., Schlaich, M., Whitbourn, R., Sobotka, P.A., Sadowski, J, Bartus, K. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009, 11, 373 (9671), 1275-1281. 2 Symplicity HTN Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension, 2011, 57, 911-917. 3 Krum, H., Schlaich, M.P., Sobotka, P.A., et al. Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension: final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study. Lancet, 2014, 383, 622-629. 4 Symplicity HTN Investigators, Esler, M.D., Krum, H., Sobotka, P.A., Schlaich, M.P., Schmieder, R.E., Bohm, M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2010, 376, 1903-1909. 5 Esler, M.D., Krum, H., Schlaich, M., et al. Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension: one-year results from the Symplicity HTN-2 randomized, controlled trial. Circulation, 2012, 126, 2976-2982. 6 Bakris, G.L., Townsend, R.R., Liu, M., Cohen, S.A., D'Agostino, R., Flack, J.M. et al.; SYMPLICITY HTN-3 Investigators. Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN-3. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (11), 1071-1078. 7 Bakris, G.L., Townsend, R.R., Liu, M., Cohen, S.A., D'Agostino, R., Flack, J.M. et al.; SYMPLICITY HTN-3 Investigators. Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN-3. 12-month blood pressure results of catheter-based renal artery denervation for resistant hypertension: the SYMPLICITY HTN-3 trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65 (13), 1314-1321. 8 Townsend, R.R., Mahfoud, F., Kandzari, D.E., Kario, K., Pocock, S., Weber, M.A.; SPYRAL HTNOFF MED trial investigators*. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet, 2017, 390 (10108), 2160-2170. 9 Kandzari, D.E., Böhm, M., Mahfoud, F., Townsend, R.R., Weber, M.A., Pocock, S. et al.; SPYRAL HTN-ON MED Trial Investigators. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet, 2018, 391 (10137), 2346-2355. 10 Hutchins, R., Viera, A.J., Sheridan, S.L., Pignone, M.P. Quantifying the utility of taking pills for cardiovascular prevention. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2015, 8 (2), 155-163.

11 Schmieder, R.E., Ott, C., Schmid, A., Friedrich, S., Kistner, I., Ditting, T. et al. Adherence to Antihypertensive Medication in Treatment-Resistant Hypertension Undergoing Renal Denervation. J Am Heart Assoc, 2016, 5 (2), pii: e002343. doi: 10.1161/JAHA.115.002343 12 Baroletti, S., Dell'Orfano, H. Medication adherence in cardiovascular disease. Circulation, 2010, 121 (12), 1455-1458. 13 Kim, S., Shin, D.W., Yun, J.M., Hwang, Y., Park, S.K., Ko, Y.J., Cho, B. Medication Adherence and the Risk of Cardiovascular Mortality and Hospitalization Among Patients With Newly Prescribed Antihypertensive Medications. Hypertension, 2016, 67 (3), 506-512. 14 Brinker, S., Pandey, A., Ayers, C., Price, A., Raheja, P., Arbique, D. et al. Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure control in resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2014, 63 (8), 834-835. 15 Azizi, M., Pereira, H., Hamdidouche, I., Gosse, P., Monge, M., Bobrie, G., et al.; DENERHTN Investigators. Adherence to Antihypertensive Treatment and the Blood Pressure-Lowering Effects of Renal Denervation in the Renal Denervation for Hypertension (DENERHTN) Trial. Circulation, 2016, 134 (12), 847-857. 16 Azizi, M., Schmieder, R.E., Mahfoud, F., Weber, M.A., Daemen, J., Davies, J. et al.; RADIANCE-HTN Investigators. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet, 2018, 391 (10137), 2335-2345. 17 Rosa, J., Widimský, P., Waldauf, P., Lambert, L., Zelinka, T., Táborský, M. et al. Role of Adding Spironolactone and Renal Denervation in True Resistant Hypertension: One-Year Outcomes of Randomized PRAGUE-15 Study. Hypertension, 2016, 67 (2), 397-403. 18 Mahfoud, F., Bakris, G., Bhatt, D.L., Esler, M., Ewen, S., Fahy, M. et al. Reduced blood pressure-lowering effect of catheter-based renal denervation in patients with isolated systolic hypertension: data from SYMPLICITY HTN-3 and the Global SYMPLICITY Registry. Eur Heart J, 2017, 38 (2), 93-100. 19 Böhm, M., Mahfoud, F., Townsend, R.R., Kandzari, D.E., Pocock, S., Ukena, C. et al. Ambulatory heart rate reduction after catheter-based renal denervation in hypertensive patients not receiving anti-hypertensive medications: data from SPYRAL HTN-OFF MED, a randomized, sham-controlled, proof-of-concept trial. Eur Heart J, 2019, 40 (9), 743-751. 20 Atti, V., Turagam, M.K., Garg, J., Lakkireddy, D. Renal sympathetic denervation improves clinical outcomes in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation and history of hypertension: A meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol, 2019, 30 (5), 702708.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

MORE THAN MILLION HOSPITALIZATIONS IN EUROPE ARE ATTRIBUTED TO HEART FAILURE EACH YEAR.1

INSIGHT THAT STAYS A BEAT AHEAD. EXCLUSIVELY IN THE RESONATE ™ FAMILY OF CRT-Ds AND ICDs.

Predicting heart failure weeks in advance is now a reality.

* The HeartLogic™ Heart Failure Diagnostic is a validated diagnostic tool to detect gradual worsening of heart failure (HF) over days or weeks using multiple physiologic measurements. 1. Ambrosy PA et al. The Global Health and Economic Burden of Hospitalizations for Heart Failure. Lessons Learned From Hospitalized Heart Failure Registries. J Am Coll Cardiol. 2014;63:1123–1133. All cited trademarks are the property of their respective owners. CAUTION: The law restricts these devices to sale by or on the order of a physician. Indications, contraindications, warnings and instructions for use can be found in the product labelling supplied with each device. Information for the use only in countries with applicable health authority product registrations. Materials not intended for use in France. CRM-543301-AA APR2018 © 2018 Boston Scientific Corporation or its affi liates. All rights reserved.

F. Krzesinski CHR de Huy Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr F. Krzesinski CHR de Huy Service de Cardiologie Rue des Trois Ponts 2 4500 Huy

Rapport sessie ESC 2019

Combinatie van een bètablokker en een ACE-remmer: hoe zit het daarmee? François Krzesinski

1 Gebruik van bètablokkers bij patiënten met hypertensie én comorbiditeit: hoe zit het daarmee? C. Maack (Duitsland) Coronairlijden is de belangrijkste doodsoorzaak in de geïndustrialiseerde landen. Jaarlijks sterven meer dan 7 miljoen mensen aan coronairlijden. De meeste patiënten met coronairlijden hebben hypertensie. Hypertensie is een belangrijke cardiovasculaire risicofactor bij de ontwikkeling van coronairlijden en veroorzaakt endotheelletsels. Bij patiënten met coronairlijden is het bijzonder moeilijk om de bloeddruk onder controle te brengen, terwijl een slechte bloeddrukcontrole het risico op cardiovasculaire accidenten significant vergroot.

Een van de oorzaken van die relatieve mislukking is de gebrekkige therapietrouw. Een gebrekkige therapietrouw resulteert in minder goede klinische resultaten, met name wat sterfte, revascularisatie en nieuwe ziekenhuisopname betreft, en dat kost het gezondheidszorgstelsel handenvol geld. De Europese richtlijnen voor de behandeling van hypertensie van 2018 raden aan om meteen een combinatietherapie voor te schrijven om de therapietrouw te verbeteren en om de dosering geleidelijk te verhogen. Bètablokkers vormen geen eerstelijnstherapie, maar worden pas later in de behandeling voorgeschreven. Ze zijn wel geïndiceerd in specifieke klinische situaties zoals atriumfibrillatie, hartfalen en bij patiënten met coronairlijden.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Combinatie van een bètablokker en een ACE-remmer: hoe zit het daarmee?

Het gebruik van bètablokkers speelt een rol bij de pathofysiologie: bètablokkers controleren angina pectoris bij inspanning en voorkomen (al dan niet symptomatische) ischemische evenementen. In de richtlijnen van de ESC 2019 over chronisch coronairlijden zijn bètablokkers een eerstelijnstherapie. Controle van de hartfrequentie verbetert de prognose duidelijk. Dat effect is vooral duidelijk in geval van linkerventrikeldisfunctie of hartdecompensatie. Bij atriumfibrillatie verminderen bèta blokkers de factor die de ritmestoornis in gang zet, via een effect op het sympathische zenuwstelsel. Ze verminderen dus het aantal episoden van atriumfibrillatie en controleren het kamerantwoord. Bij patiënten met hartdecompensatie verbetert een controle van de hartfrequentie zowel de sterfte als de morbiditeit en het aantal nieuwe ziekenhuisopnames. 2 Combinatie van een bètablokker en een ACE-remmer: waarom, wanneer, bij wie en als welke behandelingslijn? J. Wolf (Polen) De laatsten richtlijnen van de ESC 2018 voor de behandeling van hypertensie leggen de nadruk op de therapietrouw en het belang van een snelle controle van de bloeddruk (binnen drie maanden). Naar schatting kan in Europa 10 % van de harten vaataandoeningen toegeschreven worden aan een slechte therapietrouw ten aanzien van de hartbeschermende geneesmiddelen. Een slechte therapietrouw blijkt frequent te zijn in de klinische praktijk. Dat verhoogt het aantal ziekenhuisopnames en revascularisatieprocedures, terwijl een optimale therapietrouw de individuele prognose significant verbetert. Het is bekend dat de therapietrouw ten aanzien van antihypertensiva slecht is en dat dat probleem zeker aangepakt moet worden. Een bloeddrukverlagende combinatie van een bètablokker en een ACE-remmer in één enkele tablet zou de

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

therapietrouw en daardoor ook de effectiviteit moeten verhogen. Mogelijke andere voordelen van zo’n combinatie zijn: een breder therapeutisch spectrum via complementaire werkingsmechanismen, een langere werkingsduur dankzij een betere farmacodynamiek, minder bijwerkingen en minder kosten voor de patiënt en de maatschappij. Bij gelijktijdige toediening van bisoprolol en perindopril veranderen hun individuele farmacokinetische eigenschappen niet. Gezien de lange halfwaardetijd van die twee geneesmiddelen dekt één inname per dag de volle 24 uur. Dat is bijzonder belangrijk met het oog op bloeddrukcontrole en therapietrouw. 3 Discussie De laatste jaren hebben meerdere studies de voordelen van combinaties van twee of drie antihypertensiva in één enkele tablet aangetoond, zoals de richtlijnen van de ESC 2018 voor de behandeling van hypertensie overigens aanraden. Met dergelijke combinatiepreparaten wordt de behandeling van veel patiënten eenvoudiger en is het totale aantal tabletten dat ze per dag moeten innemen kleiner. Dat verbetert de therapietrouw en zodoende ook de prognose. De richtlijnen raden een combinatie van een bètablokker en een ACE-remmer aan bij de behandeling van patiënten met hypertensie én comorbiditeit zoals atriumfibrillatie, hartfalen of een acuut of chronisch coronair syndroom. Een vaste combinatie van een bètablokker en een ACE-remmer kan dus geïndiceerd zijn bij hypertensie. Er bestaat overigens een vast combinatiepreparaat met bisoprolol en perindopril, een ACE-remmer. Die twee farmacotherapeutische categorieën worden veel gebruikt in de kliniek en zijn volgens de huidige richtlijnen een eerstelijnstherapie, aangezien ze via blokkade van het sympathische zenuwstelsel en het renine-angiotensine-aldosteronsysteem inwerken op het continuüm van harten vaataandoeningen. 

NIEUW

LIPERCOSYL

ATORVASTATINE

PERINDOPRIL ARGININE

Voor een optimale cardiovasculaire bescherming:

BN 20 LC C1 BI PR SP 04 - Goedkeuringsdatum van de medische informatie: 12/08/2019

Nooit de ene zonder de andere !

ATORVASTATINE

10 mg / 5 mg

PERINDOPRIL

10 mg / 10 mg

20 mg / 5 mg

20 mg / 10 mg

40 mg / 5 mg

40 mg / 10 mg

1 inname/dag1 ’s ochtends

Terugbetaald in B en “goedkoop”

TIJDS C H R Icapsules FT VOOR Dozen van 30 en 90

1. SPK LIPERCOSYL. 2. Volgens de prijzen geldig 12/08/2019 JAARGANG 31 NR 7op | 11/2019

LIPERCOSYL

BN 20 LC C1 BI PR SP 04 - Goedkeuringsdatum van de medische informatie: 12/08/2019

ATORVASTATINE

PERINDOPRIL ARGININE

Remgeld

Prijzen geldig sinds 01/06/2019

Verpakking

Publieke prijs

LIPERCOSYL 10 mg / 5 mg

30 caps. 90 caps.

17,50 € 33,56 €

4,46 € 8,92 €

2,67 € 5,30 €

LIPERCOSYL 10 mg / 10 mg

30 caps. 90 caps.

21,70 € 50,18 €

5,90 € 12,86 €

3,54 € 7,64 €

Zonder Met voorkeurtarief voorkeurtarief

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Lipercosyl 10 mg/5 mg- Lipercosyl 20 mg/5 mg- Lipercosyl 40 mg/5 mg- Lipercosyl 10 mg/10 mg- Lipercosyl 20 mg/10 mgLIPERCOSYL 30 caps. 19,43 € 5,12 € 3,07 € Lipercosyl 40 mg/10 mg harde capsules. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke harde capsule bevat 10,82 mg atorvastatinecalciumtrihydraat overeenkomend met 10 mg atorvastatine, 5 mg perindoprilarginine overeenkomend met 3,395 mg perindopril. Elke harde capsule bevat 21,64 mg 20 mg / 5 mg 90 caps. 42,78 € 11,10 € 6,60 € atorvastatinecalcium-trihydraat overeenkomend met 20 mg atorvastatine, 5 mg perindoprilarginine overeenkomend met 3,395 mg perindopril. Elke harde capsule LIPERCOSYL 30 caps. 23,39 € 6,51 € 3,87 € bevat 43,28 mg atorvastatinecalcium-trihydraat overeenkomend met 40 mg atorvastatine, 5 mg perindoprilarginine overeenkomend met 3,395 mg perindopril. Elke harde capsule bevat 10,82 mg atorvastatinecalcium-trihydraat overeenkomend met 10 mg atorvastatine, 10 mg perindoprilarginine overeenkomend met 6,79 mg 20 mg / 10 mg 90 caps. 59,39 € 15,00 € 8,94 € perindopril. Elke harde capsule bevat 21,64 mg atorvastatinecalcium-trihydraat overeenkomend met 20 mg atorvastatine, 10 mg perindoprilarginine overeenkomend LIPERCOSYL 30 caps. 19,05 € 4,99 € 2,99 € met 6,79 mg perindopril. Elke harde capsule bevat 43,28 mg atorvastatinecalcium-trihydraat overeenkomend met 40 mg atorvastatine, 10 mg perindoprilarginine overeenkomend met 6,79 mg perindopril. Hulpstof met bekend effect: sucrose (33,9 mg voor Lipercosyl 10/5 mg, 46,8 mg voor Lipercosyl 20/5 mg, 72,6 mg voor 40 mg / 5 mg 90 caps. 42,78 € 11,10 € 6,60 € Lipercosyl 40/5 mg, 54,9 mg voor Lipercosyl 10/10 mg, 67,8 mg voor Lipercosyl 20/10 mg, 93,6 mg voor Lipercosyl 40/10 mg). Voor de volledige lijst van hulpstoffen LIPERCOSYL 30 caps. 23,07 € 6,43 € 3,83 € zie SPK. FARMACEUTISCHE VORM: Capsules, hard. Lipercosyl 10/5 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “10 5” op lichtblauw lichaam en ” op lichtblauwe kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels. Lipercosyl 20/5 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “ 40 mg / 10 mg 90 caps. 59,39 € 15,00 € 8,94 € zwarte afdruk “20 5” op lichtblauw lichaam en zwarte afdruk “ ” op blauwe kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels. Lipercosyl 40/5 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “40 5” op blauw lichaam en zwarte afdruk “ ” op blauwe kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels. Lipercosyl 10/10 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “10 10” op lichtgroen lichaam en zwarte afdruk “ ” op lichtgroene kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels. Lipercosyl 20/10 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “20 10” op lichtgroen lichaam en zwarte afdruk “ ” op groene kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels. Lipercosyl 40/10 mg: Harde gelatinecapsules van maat 2 met zwarte afdruk “40 10” op groen lichaam en zwarte afdruk “ ” op groene kap, met daarin witte tot gebroken-witte bolvormige korrels. Harde gelatinecapsules van maat 2 zijn ongeveer 18mm lang. Therapeutische indicaties: Lipercosyl is geindiceerd als vervangende therapie als onderdeel van cardiovasculair risicobeheer (zie rubriek 5.1 van de SPK) bij volwassen patiënten bij wie de aandoening adequaat onder controle is bij gelijktijdige inname van atorvastatine en perindopril in dezelfde dosis, maar die als afzonderlijke producten worden gegeven. Dosering en wijze van toediening: Dosering: Volwassenen De gebruikelijke dosering is een capsule eenmaal daags. De vaste dosiscombinatie is niet geschikt voor initiële therapie. Indien een verandering van dosering nodig is, dient de titratie met de afzonderlijke componenten te worden gedaan. De patiënten dienen tijdens behandeling met Lipercosyl een standaard cholesterolverlagend dieet te blijven volgen. Gelijktijdige therapie Bij patiënten die gelijktijdig met Lipercosyl tipranavir, ritonavir, telaprevir of ciclosporine gebruiken, mag de dosis atorvastatine in Lipercosyl niet hoger zijn dan 10 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5 van de SPK). Bij patiënten die gelijktijdig met Lipercosyl middelen tegen hepatitis C gebruiken die boceprevir, elbasvir of grazoprevir bevatten, mag de dosis atorvastatine in Lipercosyl niet hoger zijn dan 10/20 mg/dag (zie rubrieken 4.4 en 4.5 van de SPK). Patiënten met nierinsufficiëntie Lipercosyl kan worden toegediend bij patiënten met creatinineklaring ≥ 60 ml/min en is niet geschikt voor patiënten met creatinineklaring < 60 ml/min. Bij deze patiënten wordt een afzonderlijke dosistitratie met de enkelvoudige componenten aanbevolen (zie rubriek 4.4 van de SPK). Ouderen Ouderen kunnen met Lipercosyl worden behandeld naargelang van de nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2 van de SPK). Patiënten met leverinsufficiëntie Lipercosyl dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficientie. Lipercosyl is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve leverziekte (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2 van de SPK). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Lipercosyl zijn bij kinderen en jongeren niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Het gebruik bij kinderen en jongeren is daarom niet aanbevolen. Wijze van toediening: Oraal gebruik. Lipercosyl dient eenmaal daags ‘s ochtends voor een maaltijd te worden ingenomen. Op de capsules mag niet worden gekauwd en ze mogen ook niet worden gebroken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een andere remmer van ACE (angiotensineconverterend enzym) of voor een statine of voor een van de in rubriek 6.1 van de SPK vermelde hulpstof(fen); Actieve leverziekte of een onverklaarde aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden; Tijdens zwangerschap, tijdens het geven van borstvoeding en bij vruchtbare vrouwen die geen adequate anticonceptiemaatregelen treffen (zie rubriek 4.6 van de SPK); Voorgeschiedenis van angio-oedeem geassocieerd met een eerdere behandeling met een ACE-remmer; Erfelijk of idiopathisch angio-oedeem; Het gelijktijdig gebruik van aliskiren-bevattende geneesmiddelen bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficientie (GFR < 60ml/min/1,73m2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1 van de SPK); Gelijktijdig gebruik met sacubitril/valsartan (zie rubrieken 4.4 en 4.5 van de SPK); Extracorporale behandelingen die leiden tot contact van bloed met negatief geladen oppervlakken (zie rubriek 4.5 van de SPK); Aanzienlijke bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar een enkele functionerende nier (zie rubriek 4.4 van de SPK). Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik*: Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Invloed op de lever periodiek leverfunctietesten dienen te worden uitgevoerd en patiënten bij wie de transaminasespiegels verhoogd zijn, dienen goed te worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen. Patiënten die geelzucht of duidelijke verhoging van leverenzymen (serumtransaminases van meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden) ontwikkelen en patiënten met actieve leverziekte moeten stoppen met de behandeling. Met terughoudendheid gebruiken bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken en/of een voorgeschiedenis van leverziekte hebben. Invloed op de skeletspieren De behandeling moet gestopt worden indien CK-waarden >10 maal ULN of bij het optreden van spiersymptomen met verhoogde CK-waarden >5 maal ULN of bij vermoeden van rabdomyolyse. Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen Voorzorgen dienen genomen te worden wanneer Lipercosyl gelijktijdig wordt toegediend met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen en zo ook het risico op rabdomyolyse, zoals krachtige remmers van CYP3A4 of van transporteiwitten (zoals ciclosporine, ketoconazole, ritonavir,...). Het risico op myopathie kan ook worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, erytromycine, niacine en ezetimib, de hepatitis C-antivirale middelen. Lipercosyl mag niet gelijktijdig worden toegediend met systemische formuleringen van fusidinezuur of binnen 7 dagen van het stopzetten van behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten voor wie het gebruik van systemisch fusidinezuur noodzakelijk wordt geacht, dient Lipercosyl te worden gestaakt gedurende de behandeling met fusidinezuur. Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van een immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) tijdens of na behandeling met een aantal statines. Interstitiële longziekte Indien vermoeden dient de behandeling te worden stopgezet. Diabetes mellitus Bij diabetici dient de glykemiecontrole strikt te worden gevolgd tijdens de eerste maand van de behandeling. Hypotensie Controle van de bloeddruk, nierfunctie en kaliëmie bij patiënten met hoog risico op symptomatische hypotensive (volumedepletie of bij hen met ernstige renine-afhankelijke hypertensie) of bij patiënten met symptomatisch hartfalen (met of zonder geassocieerd nierfalen) of bij patiënten met ischemische hart- of cerebrovasculaire ziekte. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, wanneer de bloeddruk gestegen is na volume-expansie. Aorta- en mitralisklepstenose/ hypertrofische cardiomyopathie Met voorzorg toedienen. Niertransplantatie Er is geen ervaring bij patiënten met een recente niertransplantatie. Renovasculaire hypertensie Er is een verhoogd risico van hypotensie en renale insufficiëntie bij patiënten met bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier. Behandeling met diuretica kan een bijdragende factor zijn. Er kan verlies van de nierfunctie optreden met slechts kleine veranderingen in het serumcreatinine, zelfs bij patiënten met unilaterale arteria renalis stenose. Nierinsufficiëntie Gebruikelijke monitoring van kalium en creatinine. Een individuele dosistitratie met de afzonderlijke componenten wordt aanbevolen bij patiënten met een creatinineklaring <60ml/min. Stijgingen van de bloedureumspiegel en van de serumcreatininespiegel zijn waargenomen bij patiënten met nierarteriestenose; Als er ook renovasculaire hypertensie is, is er een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie. Patiënten onder hemodialyse Er werden anafylactoïde reacties gerapporteerd bij patiënten die gedialyseerd werden met high flux membranen. Er dient overwogen te worden om een ander type dialysemembraan te gebruiken. Overgevoeligheid/angio-oedeem De behandeling dient onmiddellijk te worden stopgezet en dient er een gepaste monitoring opgestart en voortgezet te worden tot de symptomen volledig verdwenen zijn. Angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. De combinatie van perindopril met sacubitril/valsartan is gecontraindiceerd wegens het verhoogde risico van angio-oedeem. Behandeling met sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden ingesteld. Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestopt, mag er niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan met de behandeling met perindopril worden gestart. Gelijktijdig gebruik van andere NEP-remmers (bijv. racecadotril) en ACE-remmers kan ook het risico van angio-oedeem verhogen. Gelijktijdige behandeling met mTOR-remmers: verhoogd risico op angio-oedeem. Anafylactoïde reacties tijdens LDL-aferese (low-density lipoprotein-aferese) Tijdelijke stopzetting van de behandeling vóór iedere aferese. Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie Deze reacties kunnen worden voorkomen indien de behandeling tijdelijk werd stopgezet, maar ze verschenen opnieuw bij onbedoelde herhaalde blootstelling. Neutropenie/agranulocytose/trombocytopenie/anemie met uiterste voorzorg te gebruiken bij patiënten met collageen-vasculaire ziekte, die onder behandeling zijn met immunosuppressiva, die een behandeling met allopurinol of procainamide ondergaan. Bij dergelijke patiënten is een periodieke monitoring van het aantal witte bloedcellen aanbevolen. Ras De bloeddrukverlagende werking kan minder effectief zijn en veroorzaken een hoger percentage angio-oedeem bij negroïde patiënten. Hoest niet-productief, verdwijnt na stopzetting van de behandeling. Chirurgie/anesthesie De behandeling dient een dag voor chirurgie te worden stopgezet. Hyperkaliëmie Een regelmatige controle van de serumkaliumspiegel moet plaatsvinden bij patiënten met nierinsufficiëntie, verslechtering van de nierfunctie, leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, tussentijdse voorvallen, met name dehydratatie, acute cardiale decompensatie, metabole acidose en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumhoudende zoutvervangers of patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die in verband worden gebracht met een verhoogd serumkalium (bij. heparine, cotrimoxazol). Combinatie met lithium Niet aanbevolen. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren neemt het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toe. Dubbele blokkade van RAAS wordt daarom niet aanbevolen. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie. Primair aldosteronisme Het gebruik van dit product wordt bij deze patiënten niet aanbevolen (reageren in het algemeen niet op antihypertensive die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem). Problemen van fructoseintolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficientie Afgeraden. Natrium Lipercosyl bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule en is dus in wezen ‘natriumvrij’. INTERACTIES*: gecontra-indiceerd: Aliskiren (Patiënten met diabetes of nierfunctiestoornis), extracorporale behandelingen, sacubitril/valsartan. Niet aanbevolen: krachtige CUP3A4-remmers, remmers van borstkankerresistentieproteïne (BCRP), aliskiren (Bij andere patiënten dan patiënten met diabetes of nierfunctiestoornis), cotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), Gelijktijdige behandeling met ACE-remmer en angiotensine-receptorblokker, estramustine, lithium, kaliumsparende diuretica (bijv. triamtereen, amiloride, epleneron, spironolacton), kaliumzouten, Grapefruit (pompelmoes) of grapefruitsap (pompelmoessap). Gebruik waarbij speciale zorg nodig is: Matige CYP3A4-remmers, CYP3A4-inductoren, digoxine, ezetimib, fusidinezuur, gemfibrozil/fibrinezuurderivaten, transporteiwitremmers, warfarine, antidiabetica (insulinen, orale hypoglycaemica), baclofen, niet-kaliumsparende diuretica, racecadotril, mTOR-remmers (bv. Sirolimus, everolimus, temsirolimus), niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) (inclusief aspirine ≥ 3g/dag). Waarmee rekening gehouden moet worden: Colchicine, colestipol, orale contraceptiva, gliptinen (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine), sympathomimetica, tricyclische antidepressiva/antipsychotica/anesthetica, goud, antihypertensive en vasodilatatoren. ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING*: Lipercosyl is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en borstvoeding en bij vruchtbare vrouwen die geen adequate anticonceptiemaatregelen treffen. VRUCHTBAARHEID* BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN*: Bij sommige patiënten kan een lage bloeddruk optreden. BIJWERKINGEN: Samenvatting van het profiel: De vaakst gemelde bijwerkingen van afzonderlijk toegediend atorvastatine en perindopril zijn: nasofaryngitis, overgevoeligheid, hyperglykemie, duizeligheid, hoofdpijn, dysgeusie, paresthesie, visusstoornis, tinnitus, vertigo, hypotensie, faryngolaryngeale pijn, epistaxis, hoest, dyspneu, misselijkheid, braken, pijn in de boven- en onderbuik, dyspepsie, diarree, constipatie, winderigheid, huiduitslag, pruritus, zwelling in de gewrichten, pijn in extremiteiten, artralgie, spierspasmen, myalgie, rugpijn, asthenie, abnormale uitslag van leverfunctietest, verhoogde concentratie creatinekinase in het bloed. De volgende bijwerkingen werden waargenomen tijdens behandeling met atorvastatine en perindopril, of afzonderlijk toegediend, en zijn geklasseerd volgens de MedDRA-indeling naar lichaamssysteem en naar frequentie volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Infecties en parasitaire aandoeningen: Nasofaryngitis: atorvastatine vaak Rinitis: perindopril zeer zelden Bloed- en lymfestelselaandoeningen: trombocytopenie: atorvastatine zelden perindopril zeer zelden Leukopenie/neutropenie: perindopril zeer zelden eosinofilie: soms* agranulocytose/pancytopenie: perindopril zeer zelden Hemolytische anemie bij patiënten met een congenitale deficiëntie van G-6PDH: perindopril zeer zelden Immuunsysteemaandoeningen: Overgevoeligheid: atorvastatine vaak Anafylaxie: atorvastatine zeer zelden Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Hyperglykemie: atorvastatine vaak Hypoglykemie: atorvastatine soms perindopril soms* Hyponatriëmie: perindopril soms* Hyperkaliëmie reversible na het stoppen: perindopril soms* Anorexie: atorvastatine soms Psychische stoornissen: Slapeloosheid: atorvastatine soms Stemmingswisselingen: perindopril soms Slaapstoornis: perindopril soms Nachtmerrie: atorvastatine soms Verwarde staat: perindopril zeer zelden Zenuwstelsenaandoeningen: Somnolentie: perindopril soms* Duizeligheid: atorvastatine soms perindopril vaak Hoofdpijn: atorvastatine vaak perindopril vaak Dysgeusie: atorvastatine soms perindopril vaak Syncope: perindopril soms* Hypo-esthesie: atorvastatine soms Paresthesie: atorvastatine soms perindopril vaak Perifere neuropathie: atorvastatine zelden Beroerte, mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij patiënten met verhoogd risico: perindopril zeer zelden Amnesie: atorvastatine soms Oog-aandoeningen: Visusstoornis: atorvastatine zelden perindopril vaak Wazig zien: atorvastatine soms Evenwichts-orgaan- en ooraandoeningen: Tinnitus: atorvastatine soms perindopril vaak Vertigo: perindopril vaak Gehoorverlies: atorvastatine zeer zelden Hart-aandoeningen: Myocardinfarct, mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij patiënten met verhoogd risico: perindopril zeer zelden Angina pectoris: perindopril zeer zelden Aritmie: perindopril zeer zelden Tachycardie: perindopril soms* Hartkloppingen: perindopril soms* Bloedvat-aandoeningen: Hypotensie (en effecten gerelateerd aan hypotensie): perindopril vaak Vasculitis: perindopril soms* Raynaud-fenomeen: perindopril niet bekend Ademhalings-stelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Faryngolaryngeale pijn: atorvastatine vaak Epistaxis: atorvastatine vaak Hoest: perindopril vaak Dyspneu: perindopril vaak Bronchospasme: perindopril soms Eosinofiele pneumonie: perindopril zeer zelden Maagdarmstelsel-aandoeningen: Misselijkheid: atorvastatine vaak perindopril vaak Braken: atorvastatine soms perindopril vaak Pijn in onder- en bovenbuik: atorvastatine soms perindopril vaak Dyspepsie: atorvastatine vaak perindopril vaak Diarree: atorvastatine vaak perindopril vaak Constipatie: atorvastatine vaak perindopril vaak Droge mond: perindopril soms Pancreatitis: atorvastatine soms perindopril zeer zelden Oprispingen: atorvastatine soms Winderigheid: atorvastatine vaak Lever- en galaandoeningen: Hepatitis, zowel cytolytisch als cholestatisch: atorvastatine soms perindopril zeer zelden Cholestase: atorvastatine zelden Leverfalen: atorvastatine zeer zelden Huid- en onderhuid-aandoeningen: Huiduitslag: atorvastatine soms perindopril vaak Pruritus: atorvastatine soms perindopril vaak Urticaria: atorvastatine soms perindopril soms Hyperhidrose: perindopril soms Verergering van psoriasis perindopril zelden* Alopecia: atorvastatine soms Angio-oedeem: atorvastatine zelden perindopril soms Pemfigoïd: perindopril soms* Syndroom van Stevens-Johnson: atorvastatine zelden Fotosensitiviteitsreactie: perindopril soms* Toxische epidermale necrolyses: atorvastatine zelden Erythema multiform: atorvastatine zelden perindopril zeer zelden Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zwelling in de gewrichten: atorvastatine vaak Pijn in extremiteiten: atorvastatine vaak Artralgie: atorvastatine vaak perindopril soms* Spierspasmen: atorvastatine vaak perindopril vaak Myalgie: atorvastatine vaak perindopril soms* Rugpijn: atorvastatine vaak Nekpijn: atorvastatine soms Vermoeide spieren: atorvastatine soms Myopathie: atorvastatine zelden Myositis: atorvastatine zelden Rabdomyolyse: atorvastatine zelden Tendinopathie, soms gecompliceerd door ruptuur: atorvastatine zelden Immuungemedieerde necrotiserende myopathie: atorvastatine niet bekend Nier- en urinewegaandoeningen: Nierfalen: perindopril soms Acuut nierletsel: perindopril zeer zelden Voortplantings-stelsel- en borst-aandoeningen: Erectiestoornis: perindopril soms Gynaecomastie: atorvastatine zeer zelden Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Asthenie: atorvastatine soms perindopril vaak Vermoeidheid: atorvastatine soms Pijn op de borst: atorvastatine soms perindopril soms* Malaise: atorvastatine soms perindopril soms* Perifeer oedeem: atorvastatine soms perindopril soms* Pyrexie: atorvastatine soms perindopril soms* Onderzoeken: Bloedureum verhoogd: perindopril soms* Bloedcreatinine verhoogd: perindopril soms* Leverenzymwaarden verhoogd: perindopril zelden Bloedbilirubine verhoogd: perindopril zelden Hemoglobine verlaagd en hematocriet verlaagd: perindopril zeer zelden Gewichtstoename: atorvastatine soms Urine positief voor witte bloedcellen: atorvastatine soms Abnormale uitslagen van leverfunctietest: atorvastatine vaak Bloedcreatinefosfokinase verhoogd: atorvastatine vaak Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Vallen: perindopril soms* Frequentie berekend aan de hand van klinische onderzoeken voor bijwerkingen die werden opgemerkt aan de hand van spontane rapportage. Net als met andere HMG-CoA-reductaseremmers zijn verhoogde serumtransaminasen gerapporteerd bij patiënten die atorvastatine kregen. Deze veranderingen waren meestal gering en van voorbijgaande aard en onderbreking van de behandeling was niet noodzakelijk. Klinisch belangrijke (> 3 maal bovengrens van de normaalwaarden) stijgingen van serumtransaminasen traden op bij 0,8% van de patiënten die atorvastatine gebruikten. Deze stijgingen waren bij alle patiënten dosisafhankelijk en reversibel (zie rubriek 4.4 van de SPK). Verhoogde serumspiegels van creatinekinase (CK) hoger dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden traden op bij 2,5% van de patiënten die met atorvastatine werden behandeld, vergelijkbaar met andere HMGCoA-reductaseremmers in klinische onderzoeken. Concentraties 10 maal hoger dan de bovengrens van de normaalwaarden traden op bij 0,4% van de met atorvastatine behandelde patiënten (zie rubriek 4.4 van de SPK). De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij een aantal statines: seksuele disfunctie. Depressie. Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.4 van de SPK). Diabetes mellitus: de frequentie hangt af van de aanwezigheid of afwezigheid van risicofactoren (nuchtere bloedglucosespiegel ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, verhoogde triglycerideconcentratie, voorgeschiedenis van hypertensie). Er zijn gevallen van het syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon (SIADH) gemeld met andere ACE-remmers. SIADH kan worden beschouwd als een zeer zeldzame maar mogelijke complicatie van ACE-remmertherapie die perindopril bevat. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie - EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel - Website: www.fagg.be - E-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxemburg Direction de la Sante - Division de la Pharmacie et des Medicaments - Villa Louvigny-Allee Marconi - L-2120 Luxembourg - Website: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html OVERDOSERING* FARMACODYNAMISCHE EIGENSCHAPPEN*: Atorvastatine is een selectieve, competitieve remmer van HMG-CoA-reductase. Perindopril remt het enzym dat angiotensine I omzet in angiotensine II (angiotensine-converterend enzym -ACE). PRESENTATIE*: dozen van 30 en 90 (3 recipiënten van 30) harde capsules. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Servier Benelux N.V., Internationalelaan 57, 1070 Brussel, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Lipercosyl 10 mg/5 mg, harde capsules, PP verpakking: BE525680 Lipercosyl 10 mg/5 mg, harde capsules, HDPE fles: BE525697 Lipercosyl 20 mg/5 mg, harde capsules, PP verpakking: BE525706 Lipercosyl 20 mg/5 mg, harde capsules, HDPE fles: BE525715 Lipercosyl 40 mg/5 mg, harde capsules, PP verpakking: BE525724 Lipercosyl 40 mg/5 mg, harde capsules, HDPE fles: BE525733 Lipercosyl 10 mg/10 mg, harde capsules, PP verpakking: BE525742 Lipercosyl 10 mg/10 mg, harde capsules, HDPE fles: BE525751 Lipercosyl 20 mg/10 mg, harde capsules, PP verpakking: BE525760 Lipercosyl 20 mg/10 mg, harde capsules, HDPE fles: BE525777 Lipercosyl 40 mg/10 mg, harde capsules, PP verpakking: BE525786 Lipercosyl 40 mg/10 mg, harde capsules, HDPE fles: BE525795 LEVERINGSVOORWAARDEN: Geneesmiddel onderworpen aan medisch voorschrift. DATUM VAN T I J D S C H R I F T VO O R HERZIENING VAN DE TEKST: 07/2019. *Voor een complete informatie zich wenden tot de SPK. BN LC NA 07 19 – Goedkeuringsdatum van de verkorte SPK :08/08/2019.

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

T. Vanassche UZ Leuven Departement Hart- en Vaatziekten

Correspondentie Prof. dr. T. Vanassche UZ Leuven Departement Hart- en Vaatziekten Campus Gasthuisberg Herestraat 49 3000 Leuven

Verslag van de ESC-sessie 'Achieving the new blood pressure targets: from control to protection'.

Betere controle, betere bescherming: nieuwe streefwaarden voor bloeddruk bereiken Thomas Vanassche

Belang van bloeddruk en bloeddrukbehandeling Hypertensie blijft wereldwijd de belangrijkste behandelbare aandoening. Meer dan tien miljoen doden per jaar zijn rechtstreeks toe te schrijven aan een te hoge bloeddruk, en hypertensie is de belangrijkste oorzaak van verloren productieve jaren1. Meer dan één op de vier volwassenen heeft een verhoogde bloeddruk. Opsporen en adequaat behandelen van hypertensie, liefst voordat er orgaanbeschadiging optreedt, is en blijft een van de belangrijkste preventieve gezondheidsmaatregelen. Richtlijnen benadrukken het belang van lagere streefwaarde, maar zelfs minder strikte streefwaarden worden vaak niet behaald Ondanks de langetermijnrisico’s van arte-

riële hypertensie en de duidelijke voordelen van een goede tensiecontrole, worden de streefwaarden bij heel wat patiënten niet bereikt. Zelfs wanneer patiënten behandeld worden voor hypertensie heeft de helft tot twee derde, ondanks de behandeling, nog steeds een te hoge bloeddruk 2. Studies tonen aan dat naarmate het aantal artsenvisites waarbij de bloeddruk slecht gecontroleerd is, toeneemt, ook de kans op overlijden, hartinfarcten, en beroerte toeneemt. Patiënten die bij minder dan een kwart van de controles een bloeddruk onder de 140/90 mmHg hadden, bleken een bijna tweemaal hogere kans te hebben op hartinfarcten, beroerte en overlijden dan patiënten die minstens bij drie op de vier bezoeken een waarde onder de 140/90 mmHg hadden3. Steeds

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Betere controle, betere bescherming: nieuwe streefwaarden voor bloeddruk bereiken

meer studies tonen bovendien aan dat bij patiënten met een hoog risico het streven naar een nog lagere bloeddruk (systolische druk onder de 130 mmHg, en diastolische druk onder de 80 mmHg) een bijkomende significante verlaging geeft van mortaliteit (10 %), beroerte (20-25 %), en cardiovasculaire aandoeningen (10-20 %)4, 5. Hinderpalen voor een betere bloeddrukcontrole Lagere streefwaarden helpen patiënten dus beter te beschermen, maar hoe kunnen we deze bereiken als zelfs minder strikte waarden veel te vaak niet gehaald worden? Tijdens het symposium werden verschillende hinderpalen in de behandeling van hypertensie aangehaald. Therapeutische inertie: niets doen helpt niet! Zelfs wanneer hypertensie vastgesteld wordt, en een behandeling gestart wordt, is er een probleem van zogenaamde ‘therapeutische inertie’. Bij onvoldoende controle wordt er nog te vaak helemaal géén actie ondernomen om de therapie te intensifiëren. Een studie uit 2004 toonde aan dat bij patiënten met een systolische bloeddruk van 150 tot 160 mmHg in bijna 90 % van de artsenbezoeken géén wijziging in de therapie gebeurde. Bij een systolische druk boven 170 mmHg gebeurde er in bijna 75 % van de bezoeken géén aanpassingen, en bij drukken boven 180 mmHg bleef in meer dan de helft van de gevallen de behandeling ongewijzigd6. Voor levensstijlaanpassingen is deze inertie zelfs nog groter. Angst voor nevenwerkingen, te complexe therapieën, en onduidelijke aanbevelingen worden vaak als redenen voor therapeutische inertie aangehaald. Therapie intensifiëren: hogere dosis of combinatietherapie? Bloeddrukverlagende therapie verkeerd aanpakken kan tot een negatieve spiraal van therapiefalen leiden: wanneer de therapie intensiever gemaakt wordt,

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

wordt ofwel de dosis verhoogd, wat de kans op neveneffecten verhoogt, ofwel het aantal pillen opgedreven, wat de therapietrouw doet afnemen. Zo kunnen pogingen om de bloeddruk beter onder controle te brengen net leiden tot een slechtere controle7. Veel van de nevenwerkingen van antihypertensiva zijn dosisafhankelijk. Wanneer daarentegen in plaats van een hogere dosis van één product, een tweede antihypertensivum toegevoegd wordt, is het bloeddrukverlagende effect hoger, zonder de kans op nevenwerkingen te verhogen. Combinatietherapie biedt dus enkele belangrijke voordelen. Bovendien kunnen combinaties van therapieën neveneffecten als het ware ‘opheffen’, zo kan bijvoorbeeld het toevoegen van een thiazide-type diureticum aan een calciumantagonist de klachten van perifere oedemen verminderen8. Combinatietherapie verbetert controle … beter vroeg dan laat In klinische studies blijkt dat de overgrote meerderheid van de patiënten meerdere klassen van antihypertensiva nodig heeft om de bloeddrukstreefwaarden te bereiken. Of je nu kijkt naar studies over optimale bloeddrukbehandeling, diabetesstudies, of onderzoeken bij patiënten met nierziekten; het gemiddelde aantal antihypertensiva bedraagt tussen de twee en de drie, en heel wat patiënten nemen zelfs vier of meer bloeddrukverlagende medicaties9. Het opdrijven van twee naar drie medicatieklassen zorgde voor een toename van 50 % van de patiënten die de streefwaarde behaalden: met twee klassen bereikt slechts twee op de drie patiënten een goede controle, met drie neemt dit toe tot 90 %10. Ook de belangrijke daling in mortaliteit en morbiditeit uit de recente SPRINT-studie werd behaald met gemiddeld één extra antihypertensivum tussen de intensief behandelde groep (gemiddeld ongeveer drie antihypertensiva) en

Betere controle, betere bescherming: nieuwe streefwaarden voor bloeddruk bereiken

de controlegroep (gemiddeld ongeveer twee antihypertensiva)11. In tegenstelling tot bij de vroegere richtlijnen, ligt de nadruk nu sterk op het vroegtijdig starten van een combinatietherapie. Patiënten bij wie meteen met een combinatie van antihypertensiva gestart werd, bereikten sneller de gewenste bloeddruk dan een controlegroep bij wie eerst monotherapie gestart werd, en later opgetitreerd of medicatie toegevoegd. In deze laatste groep bleek na drie jaar nog steeds maar één op de drie patiënten combinatietherapie te krijgen, in vergelijking met bijna 80 % van de groep die al van bij de start combinatietherapie kreeg. Dat illustreert hoe vroegtijdige combinatietherapie kan helpen om therapeutische inertie te voorkomen. En met belangrijke resultaten: tijdens de drie jaar opvolging hadden patiënten bij wie meteen combinatietherapie gestart was, een 20 % lagere mortaliteit en een 16 % lager risico op harten vaatziekten12.

Meteen inzetten op een combinatietherapie kan therapeutische inertie tegengaan, bloeddrukcontrole effectiever maken, en zo patiënten beter beschermen. Therapietrouw: pillen die je niet inneemt, werken niet … Maar, méér medicatie betekent dan weer meer pillen. En dat heeft dan weer een negatief effect op de therapietrouw van de patiënt. Grote studies tonen aan dat de helft van de patiënten slechts minder dan de helft van de voorgeschreven chronische medicatie effectief inneemt6. Een ander onderzoek toonde dat de therapietrouw zakte van 80 % bij een eenmaal daagse inname tot 60 % bij een viermaal daagse inname. Om de voordelen van combinatietherapie te kunnen bieden zonder een overmatige toename in het aantal pillen, zijn er als sinds de jaren 60 een toenemend aantal van preparaten beschikbaar die een combinatie van twee of meer antihy-

Figuur 1. 2018 ESC/ESH-richtlijn voor hypertensie: basisschema voor behandeling van ongecompliceerde hypertensie

STAP 1 1 PIL

ACE SARTAAN

STAP 2 1 PIL

STAP 1 2 PILLEN

CALCIUM BLOKKER

ACE SARTAAN

Het basisschema voorziet voor de meerderheid van patiënten een initiële behandeling met een combinatiepreparaat bestaande uit twee medicatieklassen. Als dat onvoldoende is, moet dat snel opgetitreerd worden naar een drieledig preparaat. Als ook dat niet volstaat, kan een tweede pil toegevoegd worden.

CALCIUM BLOKKER

DIURETICUM

Bètablokkers kunnen in elke stap overwogen worden wanneer daar een specifieke indicatie voor bestaat (bv. hartfalen, angor, voorkamerfibrillatie en ischemisch hartlijden) of bij zwangere vrouwen of vrouwen met zwangerschapswens.

ACE SARTAAN

DIURETICUM

SPIRONOLACTONE ANDER DIURETICUM ALFA-BLOKKER BETA-BLOKKER

Aangepast uit referentie nr. 13. ACE: angiotensineconverterend enzyme-inhibitor

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Betere controle, betere bescherming: nieuwe streefwaarden voor bloeddruk bereiken

Tabel 1. 2018 ESC/ESH-richtlijn voor hypertensie: aanbevelingen voor streefwaarde bloeddruk Aanbeveling Het eerste doel van behandeling moet zijn om de bloeddruk tot < 140/90 mmHg te brengen bij alle patiënten. Als dat goed verdragen wordt, moet bij de meeste patiënten naar een bloeddruk < 130/80 mmHg gestreefd worden. Bij patiënten < 65 jaar moet een systolische druk tussen 120 en 129 mmHg nagestreefd worden. Bij patiënten ≥ 65 jaar moet een systolische druk tussen 130 en 139 mmHg nagestreefd worden. Bij alle antihypertensieve patiënten moet een diastolische druk van < 80 mmHg overwogen worden.

Klasse

Level

IIa

Aangepast uit referentie nr° 13.

pertensiva in één pil bieden. Dat laat toe om de voordelen van combinatietherapie (krachtige bloeddrukverlaging met minder nevenwerkingen en daardoor sneller bereiken van streefwaarden) aan te bieden zonder de nadelen (meer pillen met mogelijke weerslag op therapietrouw). Studies lijken alvast het voordeel van een lager aantal pillen te ondersteunen: de therapietrouw aan eenzelfde antihypertensieve behandeling bleek 25 % hoger bij gebruik van vaste associatiepreparaten dan bij enkel afzonderlijke preparaten. Conclusies uit de nieuwe ESC/ESH-richtlijnen De meest recente Europese richtlijnen voor de behandeling van hypertensie, laatst aangepast in 201813, benadrukken het belang van bloeddrukcontrole. Het is essentieel om in de eerste plaats bij zoveel mogelijk behandelde patiënten een bloeddruk van onder de 140/90 mmHg te bereiken. Als deze waarde bereikt wordt en goed verdragen, raadt de richtlijn echter aan om een verdere bloeddrukdaling na te streven van onder 130/80 mmHg bij vrijwel alle patiënten. Bovendien wordt de nadruk gelegd op het belang om deze streefwaarde snel te bereiken (tabel 1). Om dat te bereiken, stellen de richtlijnen een concreet therapeutisch schema voor.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Bij het merendeel van de patiënten kan gestart worden met een vaste combinatie van twee producten uit de volgende drie klassen: calciumantagonist, ACE-inhibitor of sartaan, en thiazide(type)diureticum. Uitzondering zijn fragiele ouderen en patiënten met laag risico en een milde hypertensie (graad I), bij wie monotherapie wellicht kan volstaan. Wanneer dat onvoldoende blijkt, kan de derde klasse toegevoegd worden. Voor deze twee stappen wordt het gebruik van een combinatiepreparaat in vaste associatie (één pil) aangeraden. Pas als dat onvoldoende is, kan een bijkomend product als tweede pil toegevoegd worden. De bedoeling van dit schema is om met een duidelijk therapeutisch algoritme de therapeutische inertie te reduceren (figuur 1). Uiteraard kan hiervan afgeweken worden bij specifieke indicaties voor therapieklassen (bv. bij hartfalen en nierlijden ) en bij specifieke contra-indicaties voor therapieklassen (nevenwerkingen of comorbiditeiten …). Conclusie Snel bereiken van een adequate bloeddruk is essentieel om patiënten optimaal te beschermen. Een duidelijk behandelingsschema met een snel inzetten van combinatietherapie kan daarbij helpen.

Betere controle, betere bescherming: nieuwe streefwaarden voor bloeddruk bereiken

Referenties 1 Poulter, N.R., Prabhakaran, D., Caulfield, M. Hypertension. Lancet, 2015, 386 (9995), 801812. 2 Collaboration NCDRF. Long-term and recent trends in hypertension awareness, treatment, and control in 12 high-income countries: an analysis of 123 nationally representative surveys. Lancet, 2019, 394 (10199), 639-651. 3 Mancia, G., Messerli, F., Bakris, G., Zhou, Q., Champion, A., Pepine, C.J. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension, 2007, 50 (2), 299-305. 4 Thomopoulos, C., Parati, G., Zanchetti, A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 7. Effects of more vs. less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels - updated overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens, 2016, 34 (4), 613-22. 5 Ettehad, D., Emdin, C.A., Kiran, A., Anderson, S.G., Callender, T., Emberson, J. et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2016, 387 (10022), 957-967. 6 Mancia, G., Rea, F., Corrao, G., Grassi, G. Two-Drug Combinations as First-Step Antihypertensive Treatment. Circ Res, 2019, 124 (7), 1113-1123.

7 Gradman, A.H., Acevedo, C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension. Curr Hypertens Rep, 2002, 4 (5), 343-349. 8 Wald, D.S., Law, M., Morris, J.K., Bestwick, J.P., Wald, N.J. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med, 2009, 122 (3), 290-300. 9 Copley, J.B., Rosario, R. Hypertension: a review and rationale of treatment. Dis Mon, 2005, 51 (10-11), 548-614. 10 Mancia, G., Asmar, R., Amodeo, C., Mourad, J.J., Taddei, S., Gamba, M.A. et al. Comparison of single-pill strategies first line in hypertension: perindopril/amlodipine versus valsartan/amlodipine. J Hypertens, 2015, 33 (2), 401-411. 11 Group, S.R., Wright, J.T., Jr., Williamson, J.D., Whelton, P.K., Snyder, J.K., Sink, K.M. et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med, 2015, 373 (22), 2103-2116. 12 Rea, F., Corrao, G., Merlino, L., Mancia, G. Initial Antihypertensive Treatment Strategies and Therapeutic Inertia. Hypertension, 2018, 72 (4), 846-853. 13 Williams, B., Mancia, G., Spiering, W., Agabiti Rosei, E., Azizi, M., Burnier, M. et al., Group ESCSD. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J, 2018, 39 (33), 3021-3104.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Dyspneu als zeldzaam dodelijk signaal Onverklaarbare dyspneu: wat als het gaat om PAH? Bij PAH gaat de patiënt snel achteruit en heeft hij slechts een beperkte levensverwachting.1 PAH

Info en referentiecentra

www.dyspnea.be

PAH: Pulmonale Arteriële Hypertensie

Een differentiële diagnose is cruciaal want er bestaan specifieke behandelingen die de vooruitzichten voor de patiënt op lange termijn kunnen verbeteren. 2 1. JL. Vachiéry et al. Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 40–47 2. S. Metha & JL Vachiery Eur Respir Rev 2016; 25: 361–363 ACT-071 20-NOV-2017

H. De Raedt Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis, Aalst Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr. H. De Raedt Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Dienst Cardiologie Moorselbaan 164 9300 Aalst

ESC Congres 2019 Paris 03 sep 2019

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population Herbert De Raedt

Challenges in the treatment of the elderly atrial fibrillation patient Raffaele De Catarina (Pisa, IT) De prevalentie van voorkamerfibrillatie (VKF) neemt toe met de leeftijd, vooral na 65 jaar, en is hoger bij mannen dan bij vrouwen. Maar de prevalentie en incidentie worden onderschat omdat de meeste patiënten asymptomatisch zijn. Leeftijd is ook een sterke determinant van het risico op systeemembolisatie bij voorkamerfibrillatie. Maar leeftijd is ook een risicofactor voor bloeding, en vooral de meest omineuze vorm van bloeding : intracraniële bloeding. In een systematisch overzicht van M.J. Ariesen berekende men een relatief risico van 1,97 (95 % CI, 1,79-2,16) uit een overzicht van 5 cohortstudies.

De evolutie van de anticoagulatietherapie voor voorkamerfibrillatie bij ouderen. In de vroegere anticoagulatiejaren 1950 tot de vroege jaren 2000. Anticoagulatie is efficiënt voor de preventie van CVA in voorkamerfibrillatie en meer efficiënt dan acetylsalicylzuur. • ... maar veroorzaakt meer bloeding. • ... en in het bijzonder bij de oudere patiënten vanwege comorbiditeit. Dus zaten we met een klassiek therapeutisch dilemma met als gevolg onvoldoende gebruik van anticoagulatie bij oudere patiënten.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population

In de vroege jaren 2000 Anticoagulatie met warfarine werd aangeraden vanwege het netto klinisch benefit. Kijken we maar naar de BAFTA-trial (Lancet, 2007) waarin warfarine werd vergeleken met acetylsalicylzuur ter preventie van CVA in oudere patiënten met VKF. Ook in subgroepanalyse pleiten alle eindpunten voor warfarine. In de PREFER-studie (2017) zag men dat de zeer oude patiënten (> 90 j) meer voordeel hadden dan minder oudere patiënten (< 85 j). Het absolute voordeel van orale anticoagulatie is het hoogst in de oudste patiëntenpopulatie en dat weegt zwaarder door dan het risico op bloeding. Maar nu is er het tijdperk van de NOAC’s In augustus 2009 werd de RE-LY-studie gepubliceerd, gevolgd door AVERROES in februari 2011, ROCKET-AF en ARISTOTLE in augustus 2011 en ENGAGE AF-TIMI 48 in november 2013. Majeure bloedingen nemen toe met de leeftijd, ook in het tijdperk van de NOAC’s, zoals men opmerkte in alle fase 3-studies met NOAC’s bij patiënten met niet-valvulaire voorkamerfibrillatie. Maar als men VKA (vitamine K-antagonisten) vergelijkt met NOAC’s (nieuwe orale anticoagulantia) ziet men minder bloedingen bij alle NOAC’s en een netto klinisch benefit in het voordeel van de NOAC’s. Aanbevelingen voor oudere patiënten met VKF • Voor oudere patiënten met VKF en nierfalen (creatinineklaring > 15 ml/min) worden NOAC’s verkozen boven warfarine, vanwege een lagere incidentie op intracraniële bloeding, gunstige veiligheid en efficiëntie, en omdat geen routinecontrole meer nodig is. Maar aandacht wordt gevraagd voor een beperkt aantal medicatie-interacties, de mogelijkheid van een maag-darmbloeding en noodzakelijke dosisaanpassing bij nierfalen. • Er wordt geen verschil gezien in de secundaire preventie van CVA of andere systemische embolisatie in de oude-

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

re patiënten in vergelijking met jongere patiënten in de studies waarin warfarine wordt vergeleken met NOAC’s. • Dus in oudere patiënten met niet-valvulaire VKF en vroeger doorgemaakt CVA of TIA stellen we voor om een niet-vitamine K-antagonist (NOAC) voor te schrijven in plaats van een vitamine K-antagonist voor de secundaire preventie. Voorkomen en aanpak van bloedingen in de oudere patiënt • Een toenemend aantal oudere patiënten volgt een antitrombotische behandeling. • Vermijd langdurige antitrombotische tripletherapie. • Vermijd chirurgie in patiënten die zowel anticoagulatie als antitrombotische therapie nemen. Stel de ingreep uit tot deze therapie kan gestopt of afgebouwd worden. • Voeg PPI’s (protonpompinhibitoren) toe om maag-darmbloedingen te verminderen. • Stop de behandeling bij majeure bloeding, na een CVA of voor chirurgie in een kritisch of afgesloten gebied. • Herbegin met NOAC’s 3, 6 of 12 dagen na mineur, matig of groot CVA. Een belangrijk probleem is fragiliteit bij oudere patiënten Definitie van fragiliteit: • een multifactorieel syndroom veroorzaakt door een vermindering van de fysiologische reserve en van de verminderde mogelijkheid om stresserende gebeurtenissen te weerstaan (homeostatische capaciteit); • is gerelateerd aan de leeftijd en geassocieerd met een verhoogd risico op nevenwerkingen; • is een complexe en dynamische toestand waarvoor verschillende modellen werden voorgesteld: o.a. ‘Phenotype Frailty Index’; • drie domeinen die verschillend zijn, onafhankelijk maar toch gerelateerd: multimorbititeit, ontoereikendheid en fragiliteit;

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population

• dit pleit voor een betere samenwerking van cardiologen met geriaters. ETNA-AF Global registry • In de echte wereld zien we bij oudere patiënten met VKF talrijke comorbiditeiten: hartfalen, dementie, cardiovasculair lijden, diabetes, COPD, nierlijden. Hiermee werd rekening gehouden in de ETNA-AF Global registry (Europa, Azië en Japan). • In de ETNA–AF Europe (poster op het ESC 2019) werden 13 000 patiënten opgenomen die gedurende vier jaar opgevolgd worden. In de basisgegevens leest men 10,6 % fragiliteit. Indien men de perceptie had van fragiliteit werd de lagere dosis edoxaban voorgeschreven.

Samenvatting en conclusie • Leeftijd is meestal een reden om geen VKA voor te schrijven bij VKF. • Maar oudere patiënten hebben juist het grootste netto klinisch voordeel. • Zelfs nog meer in het huidige tijdperk van de NOAC’s waar de veiligheid bij het gebruik van NOAC’s beter is dan bij warfarine. • Leeftijd, comorbiditeiten, ontoereikendheid en fragiliteit zijn verschillende maar van elkaar afhankelijke domeinen. • Indruk van fragiliteit is de reden waarom een lagere dosis NOAC voorgeschreven wordt. • Het netto klinisch voordeel van zo’n gewoonte moet begrepen worden en prospectieve studies zoals ETNA-AF zullen ons toelaten in te zien welke behandeling efficiënt is en welke niet.

Risks and benefits of anticoagulation in the elderly – Insights from randomized trials Robert P. Giugliano (Harvard Medical School, Boston, USA) Deze presentatie heeft drie objectieven: 1. Het effect van leeftijd op het trombo-embolisch en bloedingsrisico 2. Herbekijken van de data over antiaggregantia en anticoagulantia in oudere patiënten. 3. Het impact van comorbiditeit in oudere patiënten Het Loire Valley AF Project is een van de registratieprojecten waarbij men duidelijk zag dat er een verband is tussen hogere leeftijd en (1) overlijden, (2) CVA/ trombo-embolisme/overlijden, (3) CVA of systemische embolisatie, (4) majeure BARC-bloeding. Vermits de risico’s groot zijn bij oudere patiënten, moeten we dan acetylsalicylzuur gebruiken? In de AVERROES-studie werden patiënten in drie groepen bekeken: < 75 j, >75 j en > 85 j. In de acetylsalicylzuurarm zien we een toename van zowel CVA (tot 7,5 %) als van majeure

bloeding (tot 4,9 %). Invloed van leeftijd op de klinische uitkomst in warfarinepatiënten. In de ENGAGE-AF TIMI 48-studie zien we ook een stijging met leeftijd in subgroepen CVA (tot 2,3 %), ischemische CVA tot 1,7 %), majeure bloeding (tot 4,5 %), intracraniële bloeding (tot 1,2 %). NOAC (apixaban) is meer efficiënt in het voorkomen van trombo-embolische events met een gelijkaardig bloedingsrisico als acetylsalicylzuur. Ook gepoolde data (meta-analyse van Ruff, Lancet 2014) tonen dat NOAC’s efficiënter en veiliger zijn dan warfarine zowel bij patiënten < 75 j dan > 75 j. Zijn er belangrijke verschillen tussen de NOAC’s onderling (tabel 1)? Er zijn uiteraard verschillen in aangrijpingspunt, dosering, biologische beschikbaarheid, duur tot maximale plasma-

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population

Tabel 1. Vergelijking van de NOAC's aangrijpingspunt dosering (x/dag)

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

edoxaban

factor IIa (-trombine) tweemaal

factor Xa

eenmaal

tweemaal

eenmaal

biologische beschikbaarheid plasmapiekconcentratie na (uur) transport

3-7 %

80 %

50 %

62 %

1,25 u

2-4 u

3-4 u

1-2 u

P-gp

P-gp/BCRP

P-gp

distributievolume (L)

50-70

107

12-14u

5-13 u

8-15 u

10-14 u

renale eliminatie (%)

80 %

35 %

27 %

50 %

CYP-metabolisme (%)

geen

32 %

25 %

< 10 %

eiwitbinding (%)

35 %

95 %

87 %

55 %

halfleven (uur)

P-gp = P-glycoproteïne, BCRP = breast cancer resistance protein, CYP-cytochroom P450

concentratie, transporteiwit, distributievolume, halfleven, renale eliminatie, interactie met CYP P 450-metabolisme en eiwitbinding. Wat betreft CVA of systemische embolisatie doen NOAC’s het beter dan VKA, rekening houdend met de leeftijd, in elke grote studie. Als men kijkt naar majeure bloeding volgens leeftijd ziet men in elke grote studie minder bloedingen bij apixaban en edoxaban. Er is meer aan de hand bij ouder worden dan enkel de leeftijd. Er moet ook rekening gehouden worden met fragiliteit en comorbiditeiten zoals hartfalen, cardiaal en cerebraal vaatlijden, nierlijden en kanker. Samenvatting •. Oudere leeftijd verhoogt het risico op CVA en bloeding, in het bijzonder bij patiënten > 75 j. •. NOAC’s genieten de voorkeur boven acetylsalicylzuur of warfarine, in het bijzonder in de oudere populatie. •. Er zijn belangrijke verschillen tussen de NOAC’s. In de oudere populatie wordt minder bloeding gezien bij apixaban of edoxaban in vergelijking met warfarine. •. Oudere patiënten hebben meer comorbiditeiten, dus maak een verstandige keuze bij anticoagulatie.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population

De oudere patiënt in de dagelijkse praktijk. Wat kunnen we leren uit observationele data? Jan Steffel (Departement van Cardiologie, Universitair Ziekenhuis Zurich, Zwitserland) Prof. Steffel begon zijn presentatie met een uitspraak die erg van toepassing is bij anticoagulatie. Het is niet omdat we iets kunnen doen dat we dit moeten doen. Vs. Niets doen wil niet noodzakelijk zeggen dat de optie met het laagste risico gekozen werd.

NOAC-dosering in de echte wereld (tabel 2). Talrijke gegevens tonen een niet-correcte dosering van de NOAC’s. Door een onjuist aangepaste dosering bij nierinsuficiëntie kan het aantal ischemische events toenemen, zonder dat het aantal bloedingen afneemt. Dus het gevaar van onderdosering is een verhoogd risico op embolisatie, maar geen verschil op bloeding. In het PREFER in AF-register (PREvention oF tromboembolic evente – European Registry in Atrial Fibrillation) zag men dat het risico op trombo-embolisme en op majeure bloeding gedaald was in de oudere populatie die behandeld werd met orale anticoagulatie in vergelijking met deze zonder orale anticoagulatie. ETNA-AF Europe: First 1-year follow-up snapshot analysis of patiënts treated with edoxaban in routine clinical practice (poster op het ESC 2019). In deze analyse zag men een laag aantal ischemische gebeurtenissen en bloedingen in de routine dagelijkse praktijk. Deze analyse bevestigt ook de resultaten van ENGAGE-AF. Vergelijking tussen data van 2012 (introductie van NOAC’s) en 2017 (routinegebruik van NOAC’s) laat zien dat er minder ischemische CVA’s zijn in alle

subgroepen (leeftijdsgroepen, CHADSVASC-groepen ) en geen verschil in bloeding. De reden daarvoor is dat de huidige anticoagulantia beter zijn dan vroeger en we een groter kennis hebben en deze beter doorgeven. Samenvatting •. NOAC’s zijn de standaard therapie voor de preventie van CVA in VKF, vooral in de oudere populatie. •. ETNA-AF data tonen consistent lager aantallen bloedingen en ischemische events. •. ETNA-AF bevestigt de resultaten van ENGAGE-AF betreffende routine klinische zorg over heel de wereld. •. In de oudere populatie kan edoxaban veilig en efficiënt gebruikt worden. •. Overwin behandelinginertie door ‘honest shared decision making’. 

Tabel 2. NOAC dosering in de echte wereld Studie

Overdosering

Onderdosering

Waarom ?

ORBIT AF II Aantal: 5 738 feb 2013 - jan 2016 53,6 % R, 39,0 % A, 7,4 % D

3,4 %

9,4 %

Oudere patiënten, vrouwen, hoger CHADSVASc, hogere ORBITbloedingsscore

OptumLabs Aantal: 14 805 okt 2010 - sep 2015 43,2 % R, 31,8 % D, 25,0 % A

43 % in patiënten met renale reden om dosis te verminderen

13,3 % in patiënten zonder renale reden voor dosisreductie

Onderdosering: oudere, vrouwen, niet-blanken, hogere CHADSVASc, hoger HASBLED, geen cardioloog

XANTUS Aantal: 754 Jun 2012 - dec 2013 100 % R FANTASIIA Aantal: 530 jun 2013 - okt 2014 50,4 % D, 35,8 % R, 13,8 % A

36 % in patiënten met CrCl < 50 ml/min

15 % in patiënten met CrCl > 50 ml/min

15 %

17 %

Overdosering: hoger CHADSVASc, antiplaatjes Onderdosering: jongere, lagere CHADS, hoger BMI

In de verschillende studies werden verschillende criteria gebruikt voor correcte dosering. A = apixaban, D = dabigatran, R = rivaroxaban

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

E. Senesael OLV Ziekenhuis Aalst Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr. E. Senesael OLV Ziekenhuis Aalst Dienst Cardiologie Moorselbaan 164 9300 Aalst esenesae@gmail.com

ESC-bespreking:

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy Ellie Senesael

Inleiding De inleiding werd gegeven door dr. Milasinovic uit Belgrado die startte met de opmerking dat het ongeveer 20 jaar geleden is dat de eerste gerandomiseerde trial met gebruik van een CRT is gepubliceerd. Hij overliep daarna even de inhoud van deze sessie: 1. Als de op een guideline gebaseerde medicamenteuze therapie onvoldoende is, wanneer ga je over tot de implantatie van een CRT-toestel? 2. Wat zijn de criteria om bij iemand een ICD/CRT te implanteren? 3. Wat is de te respecteren volgorde om van een therapie met ICD/CRT over te gaan naar een harttransplantatie? 4. De algoritmes voor pacing en CRT-optimalisatie; en 5. Over het â&#x20AC;&#x2DC;left ventriculair assist deviceâ&#x20AC;&#x2122; (LVAD).

CRT: wanneer gaan we over tot implantatie en wat zijn de klinische resultaten? Deze uiteenzetting werd gegeven door dr. Cleland uit Londen. CRT heeft als doel de linkerventrikelfunctie te verbeteren, wat dan bijdraagt tot een vermindering van de symptomen (of, bij hen die al symptomen hebben, een halt aan de toename van symptomen toe te roepen), de inspanningscapaciteit te verbeteren en een reductie in morbiditeit, het aantal hospitalisaties en een reductie van ongeveer 40 % in mortaliteit te bereiken. Wat is juist cardialeresynchronisatietherapie (CRT)? Zoals iedereen wel weet, zijn er bij CRT 3 leads aanwezig, waarvan 2 biventriculaire leads en 1 atriale lead.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy

De atriale lead dient om een goede atrioventriculaire (AV) synchronisatie te krijgen. De biventriculaire leads dienen om het probleem van linkerventrikeldissynchronie die ontstaat bij hartfalen op te vangen. Daarnaast treden door de linkerventrikelremodelling die ontstaat na CRT-implantatie een vermindering van de functionele mitralisklepregurgitatie en opnieuw AV-synchronisatie op. Wie heeft er voordeel bij implantatie van een CRT? Uit studies blijkt dat degenen met HFrEF, een QRS-duur meer of gelijk aan 130 ms en een sinusaal ritme zeker een voordeel hebben. Het is minder zeker bij hen die geen linkerbundeltakblok (LBTB) hebben, die in VKF zijn en bij niet-ischemische HFrEF.1 Er is een verschil tussen de criteria die aangewezen zijn om een respons op CRT te hebben tussen de trials en tussen de guidelines: zie tabel 1. Wat zijn de werkingsmechanismen van een CRT waardoor het voordelen biedt? De belangrijkste mechanismen zijn het resynchroniseren van de intralinkerventrikelfunctie en de interventriculaire functie, met daarnaast ook het herstel van de AV-synchronisatie en op lange termijn linkerventrikelremodelling, wat leidt tot een afname van de mitralis-

klepregurgitatie. Daarnaast zijn er de bijkomende mechanismen: een toename van de systolische bloeddruk waardoor een verhoging van de hartfalenmedicatie mogelijk wordt en aritmieën (zowel brady- als tachycardieën) voorkomen worden. Bradycardie wordt voornamelijk voorkomen bij de voorkamerfibrillatiepopulatie. Tachycardiën kunnen voorkomen worden door antitachypacing van ventrikeltachycardie of ventrikelfibrillatie. Het specifieke werkingsmechanisme van CRT kan over de tijd evolueren en verschilt van patiënt tot patiënt. Meta-analysen waarbij CRT-D, CRT-P of ICD vergeleken worden met medische therapie tonen aan dat CRT-D de meest effectieve therapie is (reductie in overlijden van 42 %), gevolgd door ICD (29 %) en CRT-P (28 %).2 Als CRT-D met CRT-P of ICD vergeleken wordt, dan geeft CRT-D een daling in mortaliteit (19 % respectievelijk en 18 %).2 Na de DANISH-trial heeft CRT-D versus CRT-P geen voordeel meer op gebied van afname van mortaliteit, zeker bij diegenen met een ernstig gedaalde linkerventrikelfunctie.2 QRS-duur is de enige predictor voor de respons op CRT.2 Degenen meteen QRSduur tussen de 125-140 ms hebben een verminderde mortaliteit en hospitalisatieratio.2 Diegenen met een QRS-duur langer dan, of gelijk aan 150 ms, die een

Tabel 1. Vergelijking van de criteria voor respons op CRT tussen trials en guidelines Trials

Guidelines

Linkerventrikel-ejectiefractie

< 40 %

≤ 35 %

QRS-duur

≥ 120 ms

QRS-morfologie

niet gespecificeerd

≥ 130 ms bij LBTB, ≥ 150 ms bij niet LBTB zie de QRS-duur

Ritme

sinusritme vereist

sinusritme aanbevolen

NYHA

I- IV (ambulant)

II-IV (ambulant)

Etiologie

Zowel ischemisch als niet-ischemisch

bij voorkeur niet-ischemisch

Er zijn geen duidelijke studies met patiënten in voorkamerfibrillatie (VKF).

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy

LBTB-morfologie hebben en vrouw zijn, hebben meer voordeel bij een CRT-P dan bij een CRT-D.3 Mannen en zij die jonger zijn dan 60 jaar hebben meer voordeel bij een ICD.3 Daarnaast is aangetoond dat mannen kleiner dan 168 cm die een QRS-duur hebben van rond de 130 ms en mannen die groter zijn dan 183 cm en een QRS-duur van 150 ms hebben, voordeel hebben bij een CRT-therapie.4 Daarnaast zijn vrouwen minder afhankelijk van hun lengte en is een QRS-duur van rond de 140 ms aangeraden.4 De QRS-morfologie speelt ook een rol.5 In de MADIT-CRT-trial hebben patiënten met enkel een rechterbundeltakblok en een CRT-D een slechtere outcome dan patiënten met enkel een ICD, maar dat reflecteert de ongewoon goede prognose van deze kleine groep patiënten met een RBTB die in de controlegroep zaten.6 In vijf andere klinische trials (MIRACLE, COMPANION, CARE-HF, REVERSE, RAFT), was het voordeel gelijk of groter in patiënten met een rechter- dan met een linkerbundeltakblok.7 De IPD-meta-analyse suggereerde ook dat, wanneer de QRS-duur in aanmerking werd genomen, de QRS-morfologie op primair eindpunt van morbiditeit en mortaliteit minder voordeel biedt bij aanwezigheid van een RBTB, maar dat er op vlak van alleen mortaliteit geen verschil is.3 Patiënten met een RBTB zullen wellicht minder snel verbetering ondervinden van de linkerventrikelfunctie na een implantatie van een CRT, gezien de hogere

prevalentie van ischemische hartziekten en myocardiale littekens bij dergelijke patiënten, maar daarentegen is de afname van de mortaliteit na implantatie van een CRT vergelijkbaar bij patiënten met een rechter- of linkerbundeltakblok. De etiologie van het hartfalen is ook belangrijk. Bij een ischemische cardiomyopathie is er littekenweefsel in het hart. Ten gevolge van dit littekenweefsel zal een CRT de linkerventrikelfunctie minder goed kunnen verbeteren. Daarentegen zullen patiënten met niet-ischemische hartziekten een grotere toename van ejectiefractie hebben na implantatie van een CRT. In de niet-ischemische groep zorgt de implantatie van een CRT voor een vermindering van de symptomen en een afname van de hospitalisatieratio. We kunnen hieruit besluiten dat er super-responders op CRT zijn, namelijk patiënten die de standaardcriteria voor de implantatie van CRT vervullen met daarnaast: • voor mortaliteitsreductie: een lage systolische bloeddruk en functionele mitralisklepregurgitatie; • voor echocardiografische en symptoomrespons (geen invloed op mortaliteit): een gedilateerde cardiomyopathie, vaak geassocieerd met een linkerbundeltakblok en afwezigheid van myocardiaal littekenweefsel. Hij eindigde de sessie met een vereenvoudiging van de guidelines, te lezen in tabel 2.

Tabel 2. Vereenvoudiging van de criteria voor de implantatie van CRT-D, CRT-P of ICD NHYA klasse Ritme QRS-duur Conclusie HFrEF

NYHA III-IV

sinusaal

QRS<140 ms

geen device

HFrEF

NYHA III-IV

sinusaal

QRS ≥ 140 ms

CRT-P/D

HFrEF

NYHA (I)-II

sinusaal

QRS>130 ms

CRT-D

HFrEF

NYHA (I)-II

sinusaal

QRS<130 ms

ICD

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy

State-of-the-art of CRT: hoe deviceaanpassingen doen om de respons op CRT te kunnen verbeteren? De voordracht werd gegeven door dr. H. Bonnemeier. In 20 % van de gevallen reageert de patiënt negatief of is 23 % non-responder op een CRT-implantatie. Wat zijn de verschillende factoren waarom sommige patiënten non-responders zijn? De factoren die een rol spelen zijn: de aanwezigheid van anemie, een slechte indicatie voor CRT-implantatie met smalQRS-complex, geen correcte implantatie van de linkerventrikellead, aanwezigheid van aritmieën (waardoor geen behoud van biventriculaire pacing), minder dan 90 % biventriculaire pacing (waarbij een groot deel onderliggende voorkamerfibrillatie heeft) en daarnaast is het belangrijk om een goede AV-VV-CRT-optimalisatie te bereiken. Het is belangrijk bij de implantatie van de linkerventrikellead dat deze in het linkerventrikel geïmplanteerd wordt op de plaats waar de laatste elektrische activatie is, wat ook door de ESC-guidelines aanbevolen wordt.1 Meestal is dat ter hoogte van de laterale wand en niet in de apex. Na CRT-implantatie moet je een duidelijke verkorting van de QRSduur krijgen, wat een merker is voor een goede CRT-respons. Een goede AV-VV-CRT-optimalisatie is zeer tijdrovend om op basis van echocardiografie uit te voeren. Er bestaan daarvoor algoritmes, zoals het ‘Adaptive-CRT-algoritme’. Dat geeft 1. een gesynchroniseerde linkerventrikelpacing, waarbij het linkerventrikel (LV) gepacet wordt in coördinatie met de eigen rechterventrikel (RV)-activiteit; 2. een optimale conductie zodat AV-VV-delays geoptimaliseerd worden op basis van automatische metingen

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

van cardiale conductie. Dat laatste geeft een reductie van 44 % in rechterventrikelpacing alleen en zo een hogere rate van biventriculaire pacing en een toename van de levensduur van het device, maar vermindert zo ook de mortaliteit en het aantal hospitalisaties. 3. Dat algoritme vermindert eveneens de burden van voorkamerfibrillatie. Daarbij moet je ook nadenken over het feit dat het toestel wel aangeeft dat er 100 % biventriculaire pacing is, maar dat er soms onderliggend minder effectieve biventriculaire stimulatie is door fusie- of pseudofusielagen. De aanwezigheid van atriale fibrillatie komt bij 40 % van de patiënten met hartfalen paroxismaal of persisterend voor.8 Deze atriale fibrillatie zorgt door een spontane geleiding of door vorming van fusie- of pseudofusieslagen voor een vermindering van de effectieve biventriculaire pacingrate. Daarvoor bestaat er ook een CRT-algoritme, namelijk het ‘Effective CRT-algoritme’, dat de tijd waarin de patiënt effectief CRT krijgt vergroot door de pacingrate aan te passen.9 Een toename van het gemiddelde hartritme kan opgemerkt worden, waarbij de pacingrate toeneemt als er te veel ineffectieve ‘paced’ of ‘sensed’ events zijn en er is een afname van de pacingrate als er voldoende effectieve pacing gedecteerd wordt. Daarbij is er een maximaal hartritme programmeerbaar. LVAD Deze presentatie werd gegeven door dr. S. Schueler. Het aantal patiënten met ernstig hartfalen is toegenomen door de toegenomen levensverwachting. Slechts een klein aantal patiënten komt in aanmerking voor een harttransplantatie en er is ook slechts een beperkt aantal patiënten dat overleeft tot aan de transplantatie. Intracorporele systemen zoals LVAD tonen in studies dat er een betere overlevings-

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy

ratio is bij de patiënten met een LVAD ten opzichte van patiënten die de beste medicamenteuze behandeling krijgen. De patiënten met een LVAD kunnen buiten het ziekenhuis een volledig ‘recovery’ ondergaan. Een LVAD kan daarnaast een bridge-totransplant zijn, maar ook een ‘destination therapy’. Indicaties voor implantatie van de LVAD zijn: 1. frequente hospitalisaties, 2. NHYA-klasse III-IV, 3. intolerantie voor neurohumorale antagonisten, 4. toenemende diureticanood, 5. symptomen ondanks CRT, 6. inotrope afhankelijkheid, 7. lage peak-VO2 [< 14-16 ml/kg/min] en 8. eindorgaanfalen ten gevolge van lage cardiale output. De absolute contra-indicaties zijn: 1. irreversibele hepatische aandoeningen, 2. irreversibele nieraandoeningen, 3. irreversibele neurologische aandoeningen, 4. therapie-ontrouwheid, 5. ernstige psychische aandoeningen.

Dus een LVAD-implantatie wordt aangeraden bij patiënten met een NHYA-klasse III-IV en linkerventrikelejectiefractie van minder dan 25 % en eventueel daarboven op ernstige pulmonale hypertensie of potentiële reversibele nieraandoeningen of behandelbare kankeraandoeningen. Deze laatste kunnen eerst behandeld worden onder een LVAD, waarna ze na genezing eventueel een transplantkandidaat kunnen worden. Eventuele complicaties kunnen in drie categorieën onderverdeeld worden: 1. pompgerelateerd (pompdisfunctie, disfunctie van de aandrijflijn, externe apparatuur), 2. patiëntgerelateerd (aritmieën, klepafwijkingen, ASD, VSD of shunt, rechterventrikelfalen), 3. pomp-patiëntinteractie (bloeding, infectie, stroke, pomptrombus). Het nadeel aan een LVAD is dat ze anticoagulantie moeten innemen. De target van de INR is tussen 2,5-3,5. Conclusie Nog steeds te weinig patiënten worden doorverwezen voor een implantatie van een CRT of een LVAD. 

Referenties 1 Brignole, M., Auricchio, A., Baron-Esquivias, G., Bordachar, P., Boriani, G., Breithardt, O.A., et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J, 2013, 34 (29), 2281-2329. 2 Cleland, J.G., Abraham, W.T., Linde, C., Gold, M.R., Young, J.B., Claude Daubert, J., Sherfesee, L., Wells, G.A., Tang, A.S. An individual patient meta-analysis of five randomized trials assessing the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure. Eur Heart J, 2013, 34 (46), 3547-3556. 3 Woods, B., Hawkins, N., Mealing, S., Sutton, A., Abraham, W.T., Beshai, J.F., et al. Individual patient data network meta-analysis of mortality effects of implantable cardiac devices. Heart, 2015, 101 (22), 1800-1806. 4 Linde, C., Cleland, J.G.F., Gold, M.R., Claude Daubert, J., Tang, A.S.L., Young, J.B., Sherfesee, L., Abraham, W.T. The interaction of sex, height, and QRS duration on the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality: an individual-patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail, 2018, 20 (4), 780-791. 5 Cleland, J.G., Mareev, Y., Linde, C. Reflections on EchoCRT: sound guidance on QRS duration and morphology for CRT? Eur Heart J, 2015, 36 (30), 1948-1951. 6 Zareba, W., Klein, H., Cygankiewicz, I., Hall, W.J., McNitt, S., Brown, M., et al.; MADIT-CRT Investigators. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circulation, 2011, 123 (10), 1061-1072. 7 Cleland, J.G., Butcher, C. When is it appropriate to withdraw cardiac resynchronization therapy? Guesses and evidence. JACC Heart Fail, 2015, 3, 337-339. 8 Kloosterman, M., Maass, A.H., Rienstra, M., Van Gelder, I.C. Atrial Fibrillation During Cardiac Resynchronization Therapy. Card Electrophysiol Clin, 2015, 7 (4), 735-748. 9 Plummer, C.J., Frank, C.M., Bári, Z., Al Hebaishi, Y.S., Klepfer, R.N., Stadler, R.W. et al. A novel algorithm increases the delivery of effective cardiac resynchronization therapy during atrial fibrillation: The CRTee randomized crossover trial. Heart Rhythm, 2018, 15 (3), 369-375.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases

MKT_2019_194

Want to learn more about Roche biomarkers? Scan the QR code and contact us!

A.-C. Pouleur UCL Saint-Luc, Brussel Dienst cardiologie

Correspondentie Prof. dr. A.-C. Pouleur UCL Saint-Luc Service de Cardiologie Hippocrateslaan 10 1200 St.-Lambrechts-Woluwe

The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases Bepaling van natriuretische peptiden bij hartfalen Anne-Catherine Pouleur

Tijdens zijn presentatie tijdens de sessie ‘The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases’ heeft professor Januzzi de verschillende indicaties voor bepaling van natriuretische peptiden bij hartfalen toegelicht. • Waarde van NT-proBNP bij het diagnosticeren en de behandeling van acuut hartfalen. De PRIDE-studie1 heeft het nut geëvalueerd van bepaling van de NT-proBNP-spiegel op de spoedafdeling om een acuut hartfalen uit te sluiten (rule-out). De studie werd uitgevoerd bij 600 patiënten die op de spoedafdeling opgenomen werden wegens acute dyspneu. De mediane NT-proBNP-spiegel was 4 054 pg/ml bij de 209 patiënten (35 %) met acuut hartfalen en 131 pg/ml bij de 390 patiënten (65 %) zonder acuut

hartfalen (p < 0,001). Een NT-proBNP-afbreekwaarde > 450 pg/ml bij patiënten jonger dan 50 jaar en > 900 pg/ml bij patiënten > 50 jaar was zeer gevoelig en specifiek bij het diagnosticeren van een acuut hartfalen (p < 0,001). Een NT-proBNP-spiegel < 300 pg/ml was optimaal om een acuut hartfalen uit te sluiten (negatieve voorspellende waarde 99 %). Een combinatie van klinisch oordeel en bepaling van de NT-proBNP-spiegel was beter dan een klinisch oordeel of bepaling van de NT-proBNP-spiegel alleen

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases

bij detecteren of uitsluiten van acuut hartfalen. Volgens een meta-analyse2 bij 1 301 patiënten die in het ziekenhuis opgenomen waren wegens een acuut hartfalen, correleert een hoge NT-proBNP-spiegel bij ontslag uit het ziekenhuis met een hoger risico op latere cardiovasculaire accidenten. Die patiënten zouden dus een agressievere behandeling moeten krijgen. • Waarde van NT-proBNP bij het diagnosticeren en de behandeling van chronisch hartfalen. In de GUIDEIT-studie3, die in 2016 gepubliceerd werd, was een strategie gebaseerd op de richtlijnen (GDMT) om de NT-proBNP-spiegel te verlagen niet beter dan GDMT alleen. Deze nieuwe studie4 heeft de prognostische betekenis onderzocht van een verandering van de NT-proBNP-spiegel na intensivering van de behandeling van het hartfalen in vergelijking met de streefwaarde voor de NT-proBNP-spiegel van 1000 pg/ml die in de GUIDE-IT-studie gehanteerd werd. In het totaal werden 638 patiënten die nog in leven waren en bij wie de NT-proBNP-spiegel gemeten was 90 dagen na de randomisatie uitgesloten. De eindpunten waren de cardiovasculaire sterfte, een latere ziekenhuisopname wegens hartfalen en de totale sterfte tijdens de follow-up en de totaalscores op een vragenlijst van de levenskwaliteit (KCCQ). 198 (31 %) patiënten hadden een NT-proBNP ≤ 1000 pg/ml na 90 dagen. Er was geen verschil in het aantal patiënten waarbij de streef-NT-proBNP-spiegel bereikt werd tussen de groep die behandeld werd op geleide van de biomarkers en de groep die de gebruikelijke zorg kreeg. Een NT-proBNP-spiegel ≤ 1000 pg/ml na 90 dagen correleerde met een langere tijd tot ziekenhuis opname wegens een cardiovasculair probleem/hartfalen of overlijden ongeacht de doodsoorzaak (p telkens < 0,001), een lager risico op ziekenhuis opname wegens hartfalen/CV sterfte

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

(gecorrigeerde HR 0,26, 95 % BI 0,150,46, p < 0,001) en een lagere totale sterfte (HR 0,34, 95 % BI 0,15-0,77, p = 0,009). Ook als de initiële spiegel hoog was, correleerde een NT-proBNP-spiegel ≤ 1000 pg/ml na 90 dagen met betere resultaten en een duidelijk betere score op de KCCQ (vragenlijst van de levenskwaliteit) (p = 0,02). De auteurs besluiten dat de prognose beter is bij patiënten met hartfalen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie bij wie de NT-proBNP-spiegel daalt tot ≤ 1000 pg/ml tijdens GDMT. Gebruik van de ABC-risicoscores in de ENGAGE AF-TIMI 48-studie Atriumfibrillatie verhoogt het risico op trombo-embolische accidenten en bloedingen als gevolg van de antistollingstherapie. Die risico’s worden gewoonlijk geëvalueerd met scores die hoofdzakelijk gebaseerd zijn op klinische kenmerken, zoals de CHADS2-score, de CHA 2DS2-VAScscore en de HAS-BLED-score. Onlangs werden er scores ontwikkeld die ook biomarkers bepalen en die blijken het risico op embolie en bloeding beter te weerspiegelen dan de klassieke scores. De ABC-CVA-risicoscore5, 6 (gebaseerd op de leeftijd, bepaling van biomarkers en klinische antecedenten) en de ABC-bloedingsscore7 ramen op grond van klinische variabelen en cardiovasculaire biomarkers respectievelijk het risico op cerebrovasculair accident of systemische embolie en het bloedingsrisico bij patiënten met atriumfibrillatie. Het gebruik van die scores wordt voorgesteld voor de routinepraktijk, maar de waarde ervan in externe cohorten is niet bekend. De ENGAGE AF-TIMI 48-studie is een multinationale, gerandomiseerde studie die edoxaban, een orale factor Xa-remmer, onderzocht heeft bij patiënten met een atriumfibrillatie en een CHADS2-score ≥ 2. Bij inclusie in de studie en na 12 maanden werden biomarkers (troponine T (hs-TnT), NT-pro-BNP en GDF-15) gemeten bij 8 705 patiënten.8

The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases

De auteurs hebben de ABC-CVA-score (leeftijd, voorgeschiedenis van CVA/TIA, hs-TNT en NT-proBNP) en de ABC-bloedingsscore (leeftijd, eerdere bloeding, hemoglobine, hs-TnT en GDF-15) berekend. De statistische modellen werden gecorrigeerd voor de nierfunctie en de verschillende items van de CHA 2DS2VASc-score en de HAS-BLED-score. De mediane concentratie van hs-TnT, NT-proBNP en GDF-15 bij inclusie in de studie was respectievelijk 13,7 ng/l (spreiding 9,6-20,4 ng/l), 811 pg/ml (spreiding 386-1436 pg/ml) en 1661 pg/ ml (spreiding 1179-2427 pg/ml). Hoge plasmaconcentraties van hs-TnT, NT-proBNP en GDF-15 correleerden onafhankelijk met een hogere incidentie van cerebrovasculair accident of systemische embolie, en hogere plasmaconcentraties van hs-TnT en GDF-15 correleerden met een hogere incidentie van ernstige bloedingen (p telkens < 0,001). De ABC-CVA-score en de ABC-bloedingsscore waren goed gekalibreerd en

leverden hogere c-indices op dan de CHA 2DS2-VASc-score voor cerebrovasculair accident of systemische embolie (0,67, 95 % BI 0,65-0,70, versus 0,59, 95 % BI 0,57-0,62; p < 0,001) en dan de HASBLED-score voor ernstige bloeding (0,69, 95 % BI 0,66-0,71, versus 0,62, 95 % BI 0,60-0,64, p < 0,001). De ABC-scores hadden de patiënten correct gestratificeerd. De patiënten met een hogere ABC-bloedingsscore (bloedingsrisico over een periode van een jaar > 2 %) hadden meer baat bij een behandeling met edoxaban dan bij een behandeling met warfarine. De ABC-CVA-score en de ABC-bloedingsscore, die in de ENGAGE-AF TIMI 48-studie geëvalueerd werden, waren goed gekalibreerd en presteerden beter dan respectievelijk de CHA 2DS2-VASc-score en de HAS-BLED-score. Met die scores kan worden nagegaan welke patiënten het meeste baat zullen hebben bij een behandeling met orale anticoagulantia die geen vitamine K-antagonist zijn. 

Referenties 1 Januzzi, J.L. Jr., Camargo, C.A., Anwaruddin, S., Baggish, A.L., Chen, A.A., Krauser, D.G. et al. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study. Am J Cardiol, 2005, 95 (8), 948-954. 2 Salah, K., Kok, W.E., Eurlings, L.W., Bettencourt, P. et al. A novel discharge risk model for patients hospitalised for acute decompensated heart failure incorporating N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels: a European coLlaboration on Acute decompeNsated Heart Failure: ÉLAN-HF Score. Heart, 2014, 100, 115-125. 3 Zile, M.R., Claggett, B.L., Prescott, M.F. et al. Prognostic implications of changes in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol, 2016, 68, 2425-2436. 4 Januzzi, J.L. Jr., Ahmad, T., Mulder, H., Coles, A., Anstrom, K.J., Adams, K.F., et al. Natriuretic Peptide Response and Outcomes in Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (9), 1205-1217. 5 Hijazi, Z., Lindbäck, J., Alexander, J.H., Hanna, M., Held, C., Hylek, E.M. et al.; ARISTOTLE and STABILITY Investigators. The ABC (age, biomarkers, clinical history) stroke risk score: a biomarker-based risk score for predicting stroke in atrial fibrillation. Eur Heart J, 2016, 37 (20), 1582-1590. 6 Oldgren, J., Hijazi, Z., Lindbäck, J., et al. Performance and validation of a novel biomarker-based stroke risk score for atrial fibrillation. Circulation, 2016, 134, 16971707. 7 Hijazi, Z., Oldgren, J., Lindbäck, J., Alexander, J.H., Connolly, S.J., Eikelboom, J.W. et al.; ARISTOTLE and RE-LY Investigators. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study. Lancet, 2016, 387 (10035), 2302-2311. 8 Berg, D.D., Ruff, C.T., Jarolim, P., Giugliano, R.P., Nordio, F., Lanz, H.J. et al. Performance of the ABC Scores for Assessing the Risk of Stroke or Systemic Embolism and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation in ENGAGE AF-TIMI 48. Circulation, 2019, 139 (6), 760-771.

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Repatha 140 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke voorgevulde pen bevat 140 mg evolocumab in 1 ml oplossing. Repatha is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam dat door middel van recombinant-DNA-techniek in ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) is geproduceerd. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM: Oplossing voor injectie (injectie) (SureClick). De oplossing is helder tot melkachtig, kleurloos tot geelachtig en is praktisch vrij van vaste deeltjes. 4. KLINISCHE GEGEVENS: 4.1 Therapeutische indicaties: Hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie: Repatha is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie als toevoeging aan een dieet: in combinatie met een statine of een statine met andere lipidenverlagende behandelingen bij patiënten die hun LDL-C-doel niet bereiken met een maximaal verdraagbare dosis van een statine, of alleen of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen bij patiënten die statines niet verdragen of bij wie een statine is gecontra-indiceerd. Homozygote familiaire hypercholesterolemie: Repatha is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met homozygote familiaire hypercholesterolemie. Vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte: Repatha is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (myocardinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden) om het cardiovasculaire risico te verminderen door LDL-C-spiegels te verlagen, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren: in combinatie met de maximaal getolereerde dosis van een statine met of zonder andere lipidenverlagende behandelingen of, alleen of in combinatie met andere lipidenverlagen-

zelftoediening Publieksprijs (incl. BTW) door de patiënt, Farmaceutische specialiteit na goede training. Repatha® 140 mg 6 voorgevulde pennen € 1257,05 Repatha kan ook worden toegediend door een persoon die is geïnstrueerd in de toediening van het product. Uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Voor instructies voor toediening, zie rubriek 6.6 en de ‘gebruiksinstructies’ die in de doos worden meegeleverd. 4.3 Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. 4.8 Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest gemelde bijwerkingen tijdens hoofdonderzoeken waren bij de aanbevolen doses nasofaryngitis (7,4%), infectie van de bovenste luchtwegen (4,6%), rugpijn (4,4%), artralgie (3,9%), influenza (3,2%) en reacties op de plaats van de injectie (2,2%). Het veiligheidsprofiel in de populatie met homozygote familiaire hypercholesterolemie kwam overeen met dat in de populatie met primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie. Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm: Bijwerkingen die werden gemeld in gecontroleerde klinische hoofdonderzoeken en spontane rapportage worden in tabel 1 weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie volgens de onderstaande afspraak: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000). Tabel 1. Bijwerkingen met Repatha: Infecties en parasitaire aandoeningen: Vaak: Influenza, nasofaryngitis, infectie van de bovenste luchtwegen. Immuunsysteemaandoeningen: Vaak: Huiduitslag; Soms: Urticaria. Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: Misselijkheid. Huid- en onderhuidaandoeningen: Zelden: Angio-oedeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Rugpijn, artralgie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: Reacties op de plaats van de injectie1. 1Zie de rubriek “Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen”. Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen:Reacties op de plaats van de injectie: De

GA VERDER DAN DE STATUS-QUO

OM DE LDL-C EN HET CV RISICO TE VERLAGEN1

de behandelingen bij patiënten die statines niet verdragen of bij wie een statine is gecontra-indiceerd. Voor onderzoeksresultaten met betrekking tot effecten op LDL-C, cardiovasculaire gebeurtenissen en onderzochte populaties, zie rubriek 5.1. 4.2 Dosering en wijze van toediening: Voorafgaand aan starten met Repatha moeten secundaire oorzaken van hyperlipidemie of gemengde dyslipidemie (bijv. nefrotisch syndroom, hypothyreoïdie) worden uitgesloten. Dosering:Primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Repatha is 140 mg eenmaal per 2 weken of 420 mg eenmaal per maand; de twee doses zijn klinisch gelijkwaardig. Homozygote familiaire hypercholesterolemie bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder: De aanbevolen aanvangsdosis is 420 mg eenmaal per maand. Na 12 weken behandeling kan de dosisfrequentie worden opgebouwd naar 420 mg eenmaal per 2 weken als er geen respons is bereikt, die klinisch van betekenis is. Patiënten die aferese ondergaan, kunnen de behandeling starten met 420 mg eenmaal per 2 weken zodat dit overeenkomt met hun schema voor aferese. Vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Repatha is 140 mg eenmaal per 2 weken of 420 mg eenmaal per maand; de twee doses zijn klinisch gelijkwaardig. Patiënten met een nierfunctiestoornis: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte tot matig ernstige nierfunctiestoornis; zie rubriek 4.4 voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2). Patiënten met een leverfunctiestoornis: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis; zie rubriek 4.4 voor patiënten met matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis. Oudere patiënten (leeftijd ≥ 65 jaar): Voor ouderen is geen dosisaanpassing nodig. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Repatha bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet vastgesteld voor de indicatie primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie. Er zijn geen gegevens beschikbaar. De veiligheid en werkzaamheid van Repatha bij kinderen in de leeftijd tot 12 jaar zijn niet vastgesteld voor de indicatie homozygote familiaire hypercholesterolemie. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening: Subcutaan gebruik. Repatha is bedoeld voor subcutane injectie in buik, dijbeen of bovenarm. Injectieplaatsen moeten worden afgewisseld en injecties mogen niet worden toegediend in gebieden waar de huid drukgevoelig, rood of hard is, of in een bloeduitstorting. Repatha mag niet intraveneus of intramusculair worden toegediend. Repatha 140 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen: De dosering van 140 mg moet worden toegediend met een enkele voorgevulde pen. De dosering van 420 mg moet worden toegediend met drie voorgevulde pennen waarvan de inhoud binnen 30 minuten achter elkaar wordt toegediend. Repatha is bedoeld voor

meest voorkomende reacties op de plaats van de injectie waren bloeduitstorting, erytheem, bloeding, pijn en zwelling. Pediatrische patiënten: Er is beperkte ervaring met Repatha bij pediatrische patiënten. Er waren 14 patiënten van ≥ 12 tot < 18 jaar met homozygote familiaire hypercholesterolemie in de klinische onderzoeken opgenomen. Er werd geen verschil in veiligheid waargenomen tussen adolescente en volwassen patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie. De veiligheid en werkzaamheid van Repatha bij pediatrische patiënten met primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie zijn niet vastgesteld. Ouderen: Van de 18.546 patiënten die in dubbelblinde klinische onderzoeken met Repatha werden behandeld, waren er 7656 (41,3%) ≥ 65 jaar oud, terwijl er 1500 (8,1%) ≥ 75 jaar oud waren. Er werden geen globale verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten. Immunogeniciteit: In klinische onderzoeken testte 0,3% van de patiënten (48 van de 17.992 patiënten) behandeld met ten minste één dosis Repatha positief voor de ontwikkeling van bindende antilichamen. Van de patiënten die positief testten voor bindende antilichamen werden de sera verder onderzocht op neutraliserende antilichamen en geen van de patiënten testte positief voor neutraliserende antilichamen. De aanwezigheid van anti-evolocumab-bindende antilichamen had geen invloed op het farmacokinetische profiel, de klinische respons of de veiligheid van Repatha. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie; EUROSTATION II; Victor Hortaplein, 40/40; B-1060 Brussel; www.fagg.be; adversedrugreactions@fagg-afmps.be. Luxemburg: Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments; Villa Louvigny – Allée Marconi; L-2120 Luxembourg; http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/ index.html. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nederland. Lokale vertegenwoordiger: Amgen n.v., Telecomlaan 5-7, B-1831 Diegem, tel 02/775.27.11. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/15/1016/002-005. Afleveringswijze: Geneesmiddel op medisch voorschrift. Datum van herziening van de verkorte SPK: april 2019. 1. Repatha® samenvatting van de product kenmerken, laatste versie. V.U. n.v. Amgen Telecomlaan 5-7 1831 Diegem - BL-P-145-0317-047563(4) - Creatiedatum 4 juli 2019

T. Bringmans UZ Antwerpen Dienst Cardiologie

Correspondentie Dr. T. Bringmans UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem tijs.bringmans@uza.be

Verslaggeving ‘The north face in ACS: let’s climb it’ – ESC congres 2019 Tijs Bringmans

Dit artikel behandelt de ESC-sessie ‘The north face in ACS: let’s climb it’, waarin de aanpak van dyslipidemie na een acuut coronair syndroom getoetst wordt aan de nieuwe ESC-richtlijnen voor dyslipidemie. Breaking news in dyslipidemia – key changes in ACS management François Mach Dr. Mach illustreert het belang van lipideverlagende therapie na een acuut coronair syndroom (ACS). Eerst bespreekt hij een Zweedse registerstudie die aantoonde dat een statine de 1 jaarsoverleving na een ACS met 25 % verbetert (p = 0,001).1 De MIRACL-studie toonde dat atorvastatine 80 mg na een ACS de kans op overlijden en majeure cardiovasculaire events (MACE) met 16 % vermindert (p = 0,048).2 De PROVE-IT-studie bewees dat een potente ten opzichte van een

zwakke statine (atorvastatine 80 mg vs. pravastatine 40 mg) de kans op overlijden en MACE met 16 % reduceert (p = 0,005).3 De IMPROVE-IT-studie toonde dat de associatie van ezetemibe aan simvastatine 40 mg zowel het LDL-C (-15 mg/dL absolute afname), als het risico op cardiovasculaire dood en MACE met 6 % vermindert (p = 0,016).4 Vervolgens toont hij wat de nieuwe ESC-richtlijnen aanraden in geval van een ACS. Bij elk ACS moet een potente statine

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving ‘The north face in ACS: let’s climb it’ – ESC congres 2019

Na een acuut coronair syndroom moet gestreefd worden naar een LDL-Cwaarde < 55 mg/dL.

in hoge dosis gestart worden, onafhankelijk van de LDL-C-waarde (IA-aanbeveling). Na 4-6 weken moet gecontroleerd worden of een > 50%-reductie én LDL-C-waarde < 55 mg/dL bereikt werd (IIaC-aanbeveling). Als het doel niet bereikt wordt ondanks maximaal getolereerde statinetherapie wordt de associatie van ezetemibe aanbevolen (IB-aanbeveling). Als onder deze therapie het doel niet bereikt is, wordt een PCSK9-inhibitor aanbevolen (IB-aanbeveling). Zo er intolerantie of een contra-indicatie voor een statine bestaat, moet ezetemibe in monotherapie overwogen worden (IIaC-aanbeveling). Als de pa ti-

ënt een ACS doormaakt en reeds onder maximaal getolereerde statinetherapie plus ezetemibe staat en waarbij het doel van < 55 mg/dL niet bereikt werd, wordt aanbevolen een PCSK9-inhibitor snel na het event te starten (IIaC-aanbeveling). De rationale voor snelle LDL-C-reductie na een ACS met PCSK9-inhibitoren komt voort uit de observatie dat PCSK9 een pro-inflammatoire, oxidatieve en pro trombotische rol heeft. Daarnaast verhoogt cardiale ischemie de aanmaak van PCSK9, wat conceptueel inhoudt dat een PCSK9-inhibitor kort na een ACS ook een anti-inflammatoir en plaquestabiliserend effect kan hebben (figuur 1).5

Figuur 1.

Fragiele atheroomplaat met grotere necrotische kern bij ACS Behandeling met statine

ACS

Activering van PCSK9

PCSK9-antistof

Activering NF-KB-weg

Minder apolipoproteïne E-receptor-2

Activering NF-KB-weg

Minder expressie van LDL-receptoren in macrofagen

Activering NF-KB-weg

Activering endotheelcellen

Ontsteking

Proteolyse, apoptose

Vorming van een vetkern en fibreus kapsel

Trombose

T I J D S C H R I F T VO O R

PCSK9-remming

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving ‘The north face in ACS: let’s climb it’ – ESC congres 2019

Reality check: guidelines and clinical practice Gaetano De Ferrari Dr. De Ferrari laat zien wat we in de huidige praktijk bereiken. In de EUROASPIRE V-studie bleek dat 71 % in secundaire preventie een LDL-C < 70 mg/dL niet haalt.6 Het DYSIS II-register toont dat 59,4 % in België dat doel niet haalt.7 De richtlijnen worden vandaag dus al niet op de voet gevolgd. Daarop stelt hij de vraag óf het wel nodig is om deze strikt te volgen. Een studie waarbij men het gecombineerd effect van therapietrouw en intensiteit van statinetherapie bestudeerde, toont aan dat een patiënt die een potente statine nauwgezet inneemt een cardiovasculaire risicoreductie van bijna 50 % bereikt (figuur 2).8 Als elke patiënt een optimale lipidebehandeling krijgt, kan men één derde van de cardiovasculaire events voorkomen (-23,7 events/ 1 000 patiëntjaren). Deze studie illustreert dat het wél de moeite loont om de

richtlijnen te volgen! Hebben we dan geen schrik van zeer lage LDL-C-waarden? In de IMPROVE-IT-studie bereikten 4 780 patiënten een LDL-Cwaarde < 50 mg/dL, waarvan 971 een waarde < 30 mg/dL. In FOURIER bereikten 504 patiënten een LDL-C-waarde < 10 mg/dL. In beide studies zag men géén veiligheidsprobleem met deze zeer lage LDL-C-waarden (resp. 7 en 3 jaar opvolging), terwijl er wél een verdere mortaliteitsreductie optrad.

In België behaalt slechts 40 % in secundaire preventie de oude doelstelling van LDL-C < 70 mg/dL. Een optimale statinetherapie en therapietrouw kunnen het totale cardiovasculaire risico reeds tot 50 % reduceren.

Tot slot stelt hij op basis van de LAPLACE2-studie dat de keuze tussen ezetemibe en PCSK9-inhibitor eerder moet afhangen van de vereiste daling van het LDL-C om de doelstelling te bereiken.9 Zodra er een LDL-C-reductie > 20-25 % noodzakelijk is, kan er een voorkeur gelden voor een PCSK9-inhibitor. Figuur 2.

Bewezen harten vaataandoening 1,25 Onbehandeld ≥ 1 jaar HR 1,0 Matig intensieve behandeling, slechte therapietrouw HR, 0,93 (0,87-0,99)

1,00 Zeer intensieve behandeling, slechte therapietrouw HR 0,90 (0,86-0,95)

0,75

0,50

Weinig intensieve behandeling, slechte therapietrouw HR 0,95 (0,89-1,02) Weinig intensieve Matig intensieve behandeling, goede behandeling, goede therapietrouw HR therapietrouw HR 0,78 (0,78-0,79) 0,70 (0,66-0,74)

0,25

Zeer intensieve behandeling, goede therapietrouw HR 0,60 (0,54-0,68)

0 0

Combinatie van therapietrouw en intensiteit van de behandeling, %

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving ‘The north face in ACS: let’s climb it’ – ESC congres 2019

The future is now

PCSK9-inhibitoren reduceren het cardiovasculair risico boven op hooggedoseerde statinetherapie met 15 %.

Marc Sabatine Marc Sabatine toont de resultaten van de FOURIER- en de ODYSSEY OUTCOMES-studies. In FOURIER werd bij stabiele patiënten met evolocumab boven op een potente statine een LDL-C-reductie van 59 % en een risicoreductie van 15 % voor cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct, instabiele angor en coronaire revascularisatie waargenomen (p < 0,0001) (figuur 3).10 In ODYSSEY OUTCOMES werd met alirocumab in een post-ACS-setting een even potente LDL-C-daling en risicoreductie gezien voor MACE (HR: 0,85, p = 0,003).11 In beide studies was er geen signaal voor enig veiligheidsprobleem, noch werd er een verhoogde mortaliteit gezien bij de ultralage LDL-C-waarden. Daarnaast toont de IVUS-geleide GLAGOV-studie dat evolocumab zelfs regressie van

coronaire atheromatose induceert.12 Het absolute voordeel hangt natuurlijk samen met de ernst van het risicoprofiel. Men ziet een snellere scheiding van de overlevingscurves en een meer uitgesproken effect in de subgroep met een doorgemaakt myocardinfarct < 2 jaar, ≥ 2 eerdere infarcten of in geval van multivasculair lijden.13 Specifiek voor perifeer vaatlijden ziet men een grotere absolute risicoreductie voor MACE (3,5 % vs. 1,6 %, HR: 0,79), waardoor het aantal patiënten dat men moet behandelen om een majeur cardiovasculair event te voorkomen slechts 29 wordt (i.p.v. 63).14 Dat effect is nog meer uitgesproken als men MACE en MALE (major adverse limb events) combineert (HR: 0,73, NNT: 25) (figuur 4).

Figuur 3.

Cumulatieve incidentie (%)

100

14,6

Hazard ratio 0,85 (95% CI 0,79-0,92) p < 0,001 10,7

12,6

Placebo 9,1

Evolocumab

6,0

5,3

10 0

18 Maanden

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving ‘The north face in ACS: let’s climb it’ – ESC congres 2019

Figuur 4. Ernstige cardiovasculaire accidenten ■ Placebo ■ Evolocumab 16 % 14 % 12 % (MACE) bij mannen

15,0 %

Perifeer arterieel lijden N = 3,642 HR 0,73 95% CI (0,60 - 0,88) P = 0,0014

Perifeer arterieel lijden 4,1 % ARR NNT 25 10,9 %

10 % 8%

7,8 %

6,3 %

Geen perifeer arterieel lijden N = 23,922 HR 0,80 95% CI (0,72 - 0,89) p-interactie = 0,39

Geen perifeer arterieel lijden 1,5 % ARR NNT 67

0% 0

180

270

360

450

540

630

720

810

900

Dagen sinds randomisatie

EVOPACS study Konstantinos Koskinas De EVOPACS-studie onderzoekt het effect van een PCSK9-inhibitor (evolocumab) boven op een potente statine in de setting van een ACS.15 Het LDL-C-verlagend effect van PCSK9-inhibitoren is immers potent en treedt snel op. Bovendien hebben PCSK9-inhibitoren net als statines vermoedelijk pleiotrope effecten op inflammatie, plaatjesactivatie en in de preventie van contrastgeïnduceerde nierschade.5 Met evolocumab bereikte men na 8 weken een LDL-C-waarde < 55 mg/dL in 90,1 % van de patiënten, dat ten

opzichte van 10,7 % in de atorvastatine 40 mg-controlegroep. Men zag geen verschil in aantal nevenwerkingen, noch meetbare verschillen in hs-CRP, bloedplaa tjesreactiviteit, nierfunctie en post-PCI myocardiale schade.

PCSK9-inhibitoren worden onmisbaar om de aanbevolen LDL-C < 55 mg/dL te bereiken.

Evolocumab in de setting van een ACS resulteert in een belangrijke reductie van de LDL-C-waarden wat goed getolereerd wordt. De klinische impact moet nog bewezen worden, maar vermoedelijk zal een PCSK9-inhibitor onmisbaar zijn om de aanbevolen LDL-C < 55 mg/dL te bereiken. 

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Verslaggeving ‘The north face in ACS: let’s climb it’ – ESC congres 2019

Referenties 1 Stenestrand, U., Wallentin, L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA, 2001, 285 (4), 430-436. 2 Schwartz, G., Olsson, A., Ezekowitz, M., Ganz, P., Oliver, M., Waters, D., et al. Effect of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: A randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285 (13), 1711-1718. 3 Cannon, C., Braunwald, E., McCabe, C., Rader, D., Rouleau, J., Belder, R., et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2004, 350, 1495-1504. 4 Cannon, C., Blazing, M., Ciugliano, R., McCagg, A., White, J., Theroux, P., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015, 372, 2387-2397. 5 Navarese, E., Kolodziejczak, M., Kereiakes, D., Tantry, U., O’Connor, C., Gurbel, P. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Monoclonal Antibodies for Acute Coronary Syndrome. Ann Int Med, 2016, 164, 600-607. 6 De Backer, G., Jankowski, P., Kotseva, K., Mirrakhimov, E., Reiner, Z., Tokgözoglu, L., et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis, 2019, 285, 135-146. 7 Hermans, M., Gevaert, S., Descamps, O., Missault, L., Gillot, B., De Keyzer, D., et al. Frequency and predictors of cholesterol target attainment in patients with stable coronary heart disease in Belgium: results from the Dyslipidemia International Study II (DYSIS II CHD). Acta Clin Belg, 2018, 1-6. 8 Khunti, K., Danese, M., Kutikova, L., Catterick, D., Sorio-Vilela, F., Gleeson, M., et al. Association of a Combined Measure of Adherence and Treatment Intensity With Cardiovascular Outcomes in Patients With Atherosclerosis or Other Cardiovascular Risk Factors Treated With Statins and/or Ezetimibe. JAMA Network Open, 2018, 1 (8): e185554.

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

9 Robinson, J., Nedergaard, B., Rogers, W., Fialkow, J., Neutel, J., Ramstad, D., et al. Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate- or High-Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia: The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2014, 311 (18), 18701883. 10 Sabatine, M., Giugliano, R., Keech, A., Honarpour, N., Wiviott, S., Murphy, S., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, 376, 1713-1722. 11 Schwartz, G., Szarek, M., Bhatt, D., Bittner, V., Edelberg, J., Goodman, S., et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2018, 379, 2097-2107. 12 Nicholls, S., Puri, R., Anderson, T., Ballantyne, C., Cho, L., Kaastelein, J., et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016, 316 (22), 2373-2384. 13 Sabatine, M., De Ferrari, G., Giugliano, R., Huber, K., Lewis, B., Ferreira, J., et al. Clinical Benefit of Evolocumab by Severity and Extent of Coronary Artery Disease. Circulation, 2018, 138, 756-766. 14 Bonaca, M., Nault, P., Giugliano, R., Keech, A., Pineda, A., Kanevsky, E., et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation, 2018, 137, 338-350. 15 Koskinas, K., Windecker, S., Pedrazzini, G., Mueller, C., Cook, S., Matter, C., et al. Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). JACC, doi: 10.1016/j. jacc.2019.08.010.

Publieksprijs (BTW incl.)

Tussenkomst patiënt (100% terugbetaald)

Veltassa 30 x 8.4 g

375.38 €

0.0 €

Veltassa 30 x 16.8 g

375.38 €

0.0 €

Verpakkingen

Long-term serum K+ control4

Veltassa , blijf profiteren van de voordelen van RAASi-therapie ®

Veltassa®, voor de lange termijn controle van een verhoogde kaliumspiegel1, stelt u in staat RAASi-therapie te continueren2 of te verhogen3 voor langdurige cardio-renale zorg. BE-PAT-1900088Sept2019

 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelĳke bĳwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 van de SmPC voor het rapporteren van bĳwerkingen. Raadpleeg voor de volledige informatie de geregistreerde Samenvatting van de Produktkenmerken (SKP) van Veltassa®. Naam van het geneesmiddel: Veltassa 8,4 g poeder voor orale suspensie, Veltassa 16,8 g poeder voor orale suspensie, Veltassa 25,2 g poeder voor orale suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Elk sachet bevat 8,4 g patiromer (als patiromer sorbitex calcium). Elk sachet bevat 16,8 g patiromer (als patiromer sorbitex calcium). Elk sachet bevat 25,2 g patiromer (als patiromer sorbitex calcium). Hulpstoffen: xantaangom. Farmaceutische vorm: Poeder voor orale suspensie. Gebroken wit tot lichtbruin poeder, met enkele witte deeltjes. Therapeutische indicaties: Veltassa is geïndiceerd voor de behandeling van hyperkaliëmie bĳ volwassenen. Dosering en wĳze van toediening: Dosering: De aanbevolen startdosering is 8,4 g patiromer, eenmaal per dag. De dagelĳkse dosis kan in intervallen van een week of langer worden aangepast, op basis van de hoeveelheid kalium in het serum en het gewenste streefbereik. De dagelĳkse dosis kan indien nodig worden verhoogd of verlaagd met 8,4 g om het gewenste streefbereik te bereiken, met een maximale dosis van 25,2 g per dag. Als het serumkaliumgehalte lager is dan de ondergrens van het gewenste bereik, dient de dosis te worden verlaagd of te worden stopgezet. Indien een dosis wordt overgeslagen, moet de overgeslagen dosis zo snel mogelĳk genomen worden op dezelfde dag. De overgeslagen dosis mag niet met de volgende dosis worden genomen. Toediening van Veltassa dient 3 uur voor of na andere geneesmiddelen te gebeuren (zie rubriek 4.5). Veltassa begint 4 tot 7 uur na toediening te werken. Veltassa dient niet te worden ingezet als alternatief voor noodbehandeling bĳ levensbedreigende hyperkaliëmie. Patiënten met nierdialyse: Er zĳn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Veltassa bĳ patiënten met nierdialyse. Er waren geen speciale dosis- en toedieningsrichtlĳnen van kracht voor deze patiënten in klinische onderzoeken. Oudere patiënten (≥ 65 jaar): Er zĳn geen speciale dosis- en toedieningsrichtlĳnen aanbevolen voor deze populatie. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Veltassa bĳ kinderen jonger dan 18 jaar zĳn nog niet vastgesteld. Er zĳn geen gegevens beschikbaar. Wĳze van toediening: Oraal gebruik. Veltassa moet op de volgende manier worden gemengd met water en geroerd tot een uniforme consistentie: De volledige dosis moet in een glas worden gegoten met ongeveer 40 ml water en vervolgens worden geroerd. Er moet nog eens ongeveer 40 ml water worden toegevoegd en de suspensie moet opnieuw grondig worden geroerd. Het poeder zal niet oplossen. Indien gewenst kan er nog meer water aan het mengsel worden toegevoegd voor de gewenste consistentie. Het mengsel moet binnen 1 uur na de initiële suspensie worden ingenomen. Indien er na inname nog poeder in het glas achterblĳft, moet er meer water worden toegevoegd en moet de suspensie worden geroerd en direct worden ingenomen. Dit kan indien nodig worden herhaald om ervoor te zorgen dat de volledige dosis is ingenomen. Appelsap of cranberrysap kan gebruikt worden in plaats van water om het mengsel te bereiden. Andere vloeistoffen dienen te worden vermeden omdat ze grote hoeveelheden kalium kunnen bevatten. Over het algemeen dient het drinken van cranberrysap te worden beperkt (bĳvoorbeeld minder dan 400 ml per dag) vanwege de mogelĳke interactie met andere geneesmiddelen. Veltassa kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. Het mag niet worden opgewarmd (bijv. in een magnetron) of worden toegevoegd aan warm voedsel of warme vloeistoffen. Het mag niet in droge vorm worden ingenomen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.Bĳwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meeste bĳwerkingen die werden gemeld tĳdens onderzoeken waren gastro-intestinale aandoeningen, met als meest gemelde bĳwerkingen constipatie (6,2%), diarree (3%), buikpĳn (2,9%), flatulentie (1,8%) en hypomagnesiëmie (5,3%). Gastro-intestinale aandoeningen als reactie waren meestal licht tot matig-ernstig van aard, bleken niet dosisgerelateerd, gingen meestal vanzelf of met behandeling over en werden nooit als ernstig gemeld. Hypomagnesiëmie was licht tot matig-ernstig en geen enkele patiënt had een serummagnesiumwaarde van < 1 mg/dl (0,4 mmol/l). Tabel met bĳwerkingen: Bĳwerkingen staan hieronder geordend per systeem/orgaanklasse en per frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bĳwerkingen opgesomd in volgorde van afnemende ernst. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: hypomagnesiëmie, Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: constipatie, diarree, abdominale pĳn, flatulentie. Soms: nausea, braken. Melding van vermoedelĳke bĳwerkingen: Het is belangrĳk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelĳke bĳwerkingen te melden. Op deze wĳze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelĳke bĳwerkingen te melden via: België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-1060 Brussel, Website: www.fagg.be e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxemburg: Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments, Villa Louvigny – Allée Marconi, L-2120 Luxembourg, Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html . Speciale voorzorgen bĳ bewaren: Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C). Patiënten kunnen Veltassa gedurende maximaal 6 maanden bewaren bij temperatuur onder 25°C. Het mengsel moet binnen 1 uur na de initiële suspensie worden ingenomen. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France. 100-101 Terrasse Boieldieu. Tour Franklin- La Défense 8. 92042 Paris la Défense Cedex. Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/17/1179/001-009. Afleveringswĳze: Geneesmiddel op medisch voorschrift. Uitgebreide productinformatie: Op aanvraag verkrĳgbaar. Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma België nv, tel: 03 21 82 060. Datum van herziening van de tekst: Datum van de goedkeuring van de SKP: 06/2019. RAASi, renine-angiotensine-aldosteron systeem inhibitors. RAASi-therapie omvat ACEi, angiotensine-converterende enzymeremmer; ARB, angiotensine-receptorblokker; ARNi, angiotensine receptor neprilysine inhibitor; MRA, mineraalocorticoïde receptor antagonist; dRI, directe renineremmer. Referenties: 1. Veltassa® EU SmPC, 2017. 2. Weir MR, et al. N Engl J Med 2015; 72:211–21. 3. Pitt B, et al. Eur Heart J 2011;32:820–8. 4. Bakris GL, et al. JAMA 2015;314:151-161. Vifor Pharma België nv Uitbreidingstraat 84 B-2600 Antwerpen

P +32(0)3 218 20 70 F +32(0)3 218 22 08

info-be@viforpharma.com www.viforpharma.be

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

TIJDSCHRIFT VOOR

Cardiologie CALL FOR PAPERS Wilt u een artikel inzenden voor het Tijdschrift voor Cardiologie / Journal de Cardiologie? Uw bijdrage is welkom. Hieronder kunt u de richtlijnen vinden voor de auteurs waaraan uw artikel moet voldoen om in aanmerking te komen voor publicatie.

Algemeen

Oorspronkelijk onderzoek

De redactie volgt de regels van Vancouver: ‘Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals’. Door het inzenden van zijn tekst verklaart een auteur:

Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 4 gedrukte tijdschriftpagina’s (12 000 tekens, incl. spaties), exclusief beelden en literatuurgegevens. Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 200 woorden. Maximaal 4 illustraties. Maximaal 30 literatuurverwijzingen.

• dat hij het recht van publicatie aan het Tijdschrift voor Cardiologie/ Journal de Cardiologie overdraagt; • dat het manuscript niet eerder of tezelfdertijd aan een ander tijdschrift aangeboden is; • dat hij ermee akkoord gaat dat de kopij ter beoordeling aan de redactieleden voorgelegd wordt; • dat de personen die aan het tot stand komen van het artikel hebben bijgedragen akkoord gaan met de vermelding van hun naam; • dat hij toestemming verkregen heeft voor het publiceren van al eerder gepubliceerd materiaal.

Manuscripten • Taal: de tekst kan uitsluitend in het Nederlands of Frans aangeleverd worden. • Referenties: in de tekst verwijst u naar de literatuurlijst met een nummer dat als noot in de tekst geplaatst wordt, na het leesteken waarmee de bewering afgesloten wordt. De nummering verloopt in de volgorde van verwijzing in de tekst inclusief figuren en tabellen. Wordt meermalen naar dezelfde bron verwezen, dan telt de eerste verwijzing. U rangschikt de literatuurlijst volgens het nummer van de verwijsnoot. Elk nummer krijgt een nieuwe regel: nummer, namen en voorletters van alle auteurs (indien meer dan zes, alleen de eerste zes noemen, gevolgd door, et al.), volledige titel van de publicatie, de naam van het tijdschrift (cursief) in de standaardafkorting volgens de Index Medicus (bij twijfel voluit), jaartal, jaargang (cursief), eerste en laatste bladzijde. • Auteur(s): van iedere auteur de juiste titulatuur, de volledige naam, de huidige functie en het huidige werkadres noemen. Correspondentieadres opgeven met telefoon, faxnummer en e-mailadres. • Sleutelzinnen: voor ieder artikel 3 tot 6 korte sleutelzinnen opgeven die in de kantlijn van het artikel gehighlight kunnen worden. • Beelden: van elk beeld (moet vrij zijn van auteursrechten) de bron vermelden.

Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 6 gedrukte tijdschriftpagina’s (18 000 tekens (incl. spaties), exclusief literatuurgegevens. Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 250 woorden. Maximaal 6 illustraties. Maximaal 50 literatuurverwijzingen.

Casuïstiek en andere artikels Hierbij wordt uitgegaan van ongeveer 3 gedrukte tijdschriftpagina’s (9 000 tekens, incl. spaties), exclusief literatuurgegevens. Het artikel moet een samenvatting bevatten van maximaal 150 woorden. Maximaal 5 auteurs noemen. Maximaal 3 illustraties. Maximaal 15 literatuurverwijzingen.

Congresverslag Hierbij wordt uitgegaan van 2 à 3 gedrukte tijdschriftpagina’s (ongeveer 6 000 à 9 000 tekens, incl. spaties). Maximaal 4 illustraties. Maximaal 5 literatuurverwijzingen.

Inzending Tekst en illustraties (met bronvermelding) aanleveren via e-mail.of op cd. Illustraties zoals originele foto’s of tekeningen digitaal aanleveren (format: tiff, jpeg, minimaal 300 dpi).

NB: De uitgeverij gaat ervan uit dat aangeleverde illustraties auteursrechtvrij zijn!

Redactie Tijdschrift voor Cardiologie, Larcier Group nv, Uitbreidingstraat 184, 2600 Berchem, België E-mail: an.blommaert@larcier.com

T I J D S C H R I F T VO O R

Overzichtsartikel

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 5 | 09/2019

Thursday 13th February Auditorium

Folon Room

SC1 - BIWAC Oncologic patients in the ICCU

SC2 – BWGIC Interventional insights for the general cardiologist

NEW: SN1 - Nursing track

Moderators: Walter Desmet - UZ Leuven, BE

Pulmonary hypertension – the basics for nursing care Julien Guiot - CHU Liège, BE

08:00-09:00 09:00-10:15

Foyer Room

Science Box (Exhibition floor)

Atomium Meeting rooms (Exhibition floor)

Registration & welcome coffee

Moderators: Olivier Van Caenegem - UCL Saint Luc, Brussels, BE Hannah Schaubroeck - University Hospital, Ghent, BE 1st Case presentation Acute cardiac diseases in active cancer patients Constantijn Fransen Antwerp University Hospital, Edegem, BE Lecture 1 - Acute cardiac diseases in active cancer patients Sofie Gevaert - University Hospital, Ghent, BE 2nd Case presentation - End-of-life decisions in the ICCU Marc Nauwynck - Sint-Jan Academic Hospital, Bruges, BE

New strategies in the work-up of chronic coronary syndromes C. Collet - OLV Aalst, BE Update on DAPT Peter Sinnaeve - UZ Leuven, BE

Moderators: TBC

Menopause: responsible use of hormones Tine De Backer - UZ Gent, BE

Patient selection for transcatheter valve therapies Ian Buysschaert - ASZ Aalst, BE

Lecture 2 - End-of-life decisions in the ICCU Xavier Wittebole - UCL Saint-Luc, Brussels, BE 10:15-11:00

SC3: Keynote session Heart Health Matters in Perspective Moderators: Patrizio Lancellotti - CHU Liège BE Michel De Pauw - UZ Ghent, BE Health Matters in Perspective Patrizio Lancellotti - CHU Liège, BE Optimizing Cardiac Health in Cancer Patients Maurizio Galderisi - University hospital Naples, IT

11:00-11:30 11:30-12:45

Coffee Break

SS1 - Best Abstract session

SC4 - BWGCPR Cardiac rehabilitation & return to work

SC5 – Satellite Symposium organised by Novartis

NEW SN2 - Nursing track

Moderators: Johan De Sutter - AZ Maria Middelaris, Ghent BE Raymond Kacenelenbogen - CHU Saint-Pierre Brussels, BE

Why sacubitril/valsartan is for the many, not just for the few

Moderators: TBC

The role of cardiac rehabilitation in improving vocational reintegration – Belgian situation Ines Frederix - UZ Antwerp, BE

Moderator: Michel De Pauw – UZ Ghent, BE Speaker TBC

Isn't sport healthy? Screening for recreational athletes for cardiovascular diseases Werner Budts UZ Leuven, BE

How to practically assess readiness for return to work? An internationally defined guideline Rona Reibis - University of Potsdam, DE Cardiac rehabilitation & vocational reintegration: implications for the healthcare system Lutgart Braeckman - University Ghent , BE 12:45-13:45

Lunch (Exhibition Hall)

13:45-15:00

SC6 – BeHRA Device detected arrhythmias Moderators: Ivan Blankoff - CHU Charleroi, BE Johan Vijgen - Jessa Hospital Hasselt, BE Role and value of detection tools for documentation of arrhythmias Georges H. Mairesse - CSL Arlon, BE Socio-economical impact of AF screening Giuseppe Boriani - Universitaria Policlinico di Modena, IT Subclinical atrial tachyarrythmias and the need for oral anticoagulation Greg Y Lip - University of Liverpool, UK

15.00-16:15

SC8 – YCC e-Health revolution: big data in cardiology Moderators: Ward Heggermont -OLV Aalst, BE Fabian Demeure - UCL, BE How will big data improve my practice ? And how can I contribute ? Johan Sundström - Uppsala University, SE Legal aspects in big data : do's and dont's Catherine Van De Heyning - UZA, BE

Cardiovascular disease in patients with cancer: the role of nurses in cardio-oncology Valérie Lacroix & Laurence Hody UCL Saint-Luc, BE

SC7 - Satellite Symposium organised by Servier The challenges of today & tomorrow to reduce cardiovascular mortality

NEW SN3 - Nursing track

Moderator: Johan De Sutter - UGhent, BE

Ten reasons to take an ECG: discussion of clinical cases Dominique Djian - CHR Namur, BE

Challenges of therapeutic inertia and multifactorial diseases – where are we going Speaker TBC

Moderators: TBC

SS2 YIA Presentations 2x Clinical 2x Basic Science

The subcutaneous ICD: an option for every patient? Liesbeth Timmers - UZ Gent, BE

Challenges for Evidence Based Medecin – where are we going Speaker TBC Challenges in cardio-oncology prevention – where to start SC9 - Satellite Symposium organised by Pfizer Suspect and detect cardiac amyloidosis Moderator: Pierre Troisfontaines – CHR Citadelle Liège, BE Steven Droogmans – UZ Brussels, BE Clinical case & red flags Pierre Troisfontaines – CHR Citadelle Liège, BE Differential diagnosis of cardiac amyloidosis Sharmila Dorbala – Birgham and Women’s Hospital Boston, US

NEW SN4 - Nursing track

NEW Radiation TeachingSession 1/2- Room Atomium I

Moderators: TBC

Irradiating the patient’s heart: what are the consequences? Eugenio Picano – Pisa, IT

Psychosocial care for patients in cardiac rehabilitation Magda Thomas – UZ Antwerp, BE Valvular heart disease in octogenarians... a neglected pathology!? Dariouch Dolatabadi – CHU Charleroi, BE

Q&A Closing remarks & take home message Steven Droogmans – UZ Brussels, BE 16:15-16:45

Coffee break

16:45-17:45

SC10 - CLASH OF THE TITANS

SS3 - Best Abstract session

Teams: Senior Cardiologists vs The Audience 17:45-18:30

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Networking Cocktail event (Auditorium foyer)

Friday 14th February Auditorium

Folon Room

SC11 – BWGHF Heart Failure in 2020

SC12 – BSC Gender differences in the management and clinical outcome of cardiac disease

NEW SV1 - Vascular track BWGA: AAA

Moderators: Agnès Pasquet - UCL Saint-Luc, Brussels BE Marie Moonen - CHU Sart Tilman Liège, BE

Moderators: Muriel Sprynger - CHU Liège, BE Karl Von Kemp – VUB Brussels, BE (tbc)

08:00-09:00 09:00-10:15

Foyer Room

Heart failure and cancer, dangerous liaisons Gabriele Tochetti – University of Naples, IT Clipping heart failure Nathan Mewton - CHU de Lyon, FR

Specific risk factor for woman (pregnancy event related, …..) Speaker tbc

Wrap-up HF 2020 Speaker TBC

Woman and HF, HFPEF why more women are concerned? Speaker tbc Coronary artery disease in woman, SCAD… gender difference SCAD Sofie Gevaerts - UGhent BE Rhythm disorders in woman Speaker tbc

"Screening" Hendrik van Damme - CHU Liège, BE (tbc) Medical treatment : what for ? Tine de Backer - CHU Ghent, BE (tbc) Follow up Jean-Claude Wautrecht - ErasmeULB,BE (tbc)

SC13 – BWGNICI Imaging in ischemic cardiomyopathies

SC14 - Satellite Symposium organised by Astra Zeneca A heart for diabetes/diabetics

NEW SV2 - Vascular track BSTH: Venous thromboembolism in 2020

Moderators: Bernard Gerber - UCL St. Luc Brussels, BE

Moderators: Patrizio Lancellotti – CHU du Sart Tilman Liège, BE Anne-Catherine Pouleur – UCL St-Luc Brussels, BE

Medical treatment Peter Verhamme – KUL Leuven, BE

Case Presentation: How to handle ischemic CMP Speaker tbc Invasive FFR is the gold standard Speaker tbc FFR-CT: is the new kid on the block as good as FFR Speaker tbc

Uncovering the mechanisms behind the cardiovascular risk continuum in diabetics Thomas Vanassche – UZ Leuven, BE Evolving role of cardiologists in the SGLT2 inhibition era Ward Heggermont – OLV Aalst, BE Spotlights on dual antiplatelet therapy in diabetics: translating data into practice Mathias Vrolix – ZOL Genk, BE

Perfusion Imaging

11:30-12:00 12:00-13:15

Atomium Meeting rooms (Exhibition floor)

Registration & welcome coffee

Moderator: Walter Droogné – UZ Leuven, BE

10:15-11.30

Science Box (Exhibition floor)

Coffee break

Thrombophilia screening Serge Motte Erasme – ULB Brussels, BE How long to treat? Philippe Hainaut – UCL Saint-Luc, Brussels BE DVT and cancer Muriel Sprynger – CHU Liège, BE Discussion - QA SS4 - Best Abstract Session

SC15 -BSC-ESC Joint Session Case based challenging of the new ESC guidelines & Award ceremony Moderators: Marc Claeys - UZ Antwerp, BE Patrizio Lancellotti - CHU du Sart Tilman Liège, BE Challenging the Guidelines Acute Pulmonary Embolism Lecture: Stravos Konstantinides – CTH Mainz, DE + case presentations with voting Chronic Coronary Syndromes (previously Stable Coronary Artery Disease) Lecture: William Wijns - National University of Ireland Galway, IE + case presentations with voting

13:15-14:15 14:15-15:30

Lunch (Exhibition Hall) SC16 – Joint session BWGACHD- BeHRA Modern management of rhythmic disorders in Adult Congenital Heart Disease Moderators: Ivan Blankoff - CHU Charleroi, BE Antoine Bondue - Hôpital Erasme Brussels, BE Lesion-specific risk for sudden death and ventricular Arrhythmias in adults with CHD. How to predict it? Pastora Gallego – University Hospital Virgen del Rocio Sevilla, ES

SC17 – Satellite Symposium organised by Boehringer Ingelheim Exploring the impact of SGLT2 inhibitors over the next decade

NEW Radiation TeachingSession 2/2 – Room Atomium I

Moderator: Marc Claeys – UZ Antwerp, BE

Better radioprotection for patients in the cathlab leading to better radioprotection for cardiologists Vera Pirlet – U Liège, BE

Speaker Martin R Cowie – Imperial College London, UK

Radioprotection: new and upcoming legislation Katrien Van Slambrouck FANC/AFCN Brussels, BE

Management of syncope: what are the red flags? Hans de Wilde – UZ Ghent, BE The role of CRT and ICD in managing Heart Failure in ACHD J.B. le Polain de Waroux – UCL Saint-Luc, BE 15:30

Wrap up

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Vacature

Cardioloog (M/V) met specialisatie hartfalen VOLTIJDS/ZELFSTANDIGE BASIS/CAMPUS AALST Gewenst profiel: • Cardioloog (M/V) met bijkomende specialisatie in hartfalen. Functie omschrijving: • U werkt in een algemeen ziekenhuis met 600 bedden, met onder andere een erkenning voor kathlab, cardiochirurgie en elektrofysiologie. • U maakt deel uit van een associatie van 23 cardiologen en cardiochirurgen. • Voltijdse activiteit op de hoofdcampus Aalst, waarbij u verantwoordelijk bent voor acuut en chronisch hartfalen en de volledige uitbouw hiervan.

Wij bieden u: • Voltijdse functie op zelfstandige basis in een hecht team, met ruimte voor initiatief en zelfstandigheid. • Een actieve deelname aan de uitbouw van de visie en de strategie. Kandidaturen met CV worden gericht naar: • Dr. Michaël Rosseel, Diensthoofd Cardiologie, via michael.rosseel@asz.be. • Dr. Steven Rimbaut, Hoofdarts, via steven.rimbaut@asz.be. • Voor meer informatie kan u dr. M. Rosseel via mail contacteren.

Become a member of the Belgian Society of Cardiology (BSC) and stay in touch with the cream of Cardiological science.

The BSC was founded in 1936, as the scientific society for Belgian cardiologists. The main aims of the BSC are to stimulate the study of questions relating to the cardiovascular system, by furthering basic and clinical research; to ensure a wide dissemination of the results of such research; to encourage scientific exchanges and

Your benefits as a member:

cooperation between cardiologists; to promote continuous education in

• Reduced membership fee of the European Society of Cardiology • Free Acta Cardiologica journal subscription • Free Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie subscription and preview • Access to the BSC website members only area • Regular information updates from BSC working groups • Reduced registration fee of the annual BSC congress

cardiology; and to promote international cooperation. These objectives are achieved through the meetings and work of the BSC’s working groups;publication of scientific papers in the official journal of the BSC (Acta Cardiologica), the awarding of prizes for innovative research and most importantly,

For membership please contact bsc@bsccardio.be or call 02 644 62 32

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

the annual BSC Congress.

Congresagenda

MyCardioApp

22 November 2019 EACVI webinar

4 December 2019 EHRA webinar

How to read CMR for extra cardiac findings

Tips and tricks for effective His pacing

www.escardio.org

26 November 2019 EAPC webinar

4-7 December 2019 Vienna, Austria

Diabetes: Behavioral changes, Lifestyle management, Compliance

EuroEcho 2019

het hele congresjaar in de vingers!

App Store

Google Play Store

of ga naar http://mycardioapp.tvcjdc.be (enkel via Google Chrome).

www.escardio.org

27 November 2019 Council for Cardiology Practice Webinar

2019 ESC Guidelines on Dyslipidemias - which LDL target for your patients?

5 December 2019 Acute Cardiovascular Care Association webinar

How to Individualise DAPT Duration after an Acute Coronary Syndrome? www.escardio.org

www.escardio.org

29-30 November 2019 Barcelona, Spain

Acute Cardiovascular Care School 2019 www.escardio.org

1-6 December 2019 Chicago, Illinois, United States

Annual Meeting of the Radiological Society of North America www.rsna.org

2 December 2019 HFA webinar

5 December 2019 Vienna, Austria

Certification organised by the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) Adult Transthoracic Echocardiography (TTE) Certification www.escardio.org

5-7 December 2019 Washington, Washington DC, United States

16th Global Cardiovascular Clinical Trialists Forum https://globalcvctforum.com

Update on the management of HfpEF www.escardio.org

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Congresagenda

6 December 2019 Vienna, Austria

12-13 December 2019 Stockholm, Sweden

Adult Transoesophageal Echocardiography (TOE) Certification

All About Clinical Trials â&#x20AC;&#x201C; EuroCVP. Training course of the Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy

Certification organised by the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI)

www.escardio.org

Congenital Heart Disease Echocardiography (CHD) Certification www.escardio.org

9 December 2019 Webinar

How to Improve Implementation of Prevention Guidelines: Barriers, Tips and Tricks www.escardio.org

10 December 2019 Council for Cardiology Practice Webinar

13 December 2019 EACVI webinar

Clinical data to demonstrate the clinical effectiveness and cost efficiency of cost-enhanced stress echocardiography in patients with chest pain

www.escardio.org

16 December 2019 ESC webinar on general cardiology

www.escardio.org

12 December 2019 HFA webinar

Noncoding RNA therapeutics - from basic research into the clinics www.escardio.org

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

www.sicardiologia.it/sito/

www.escardio.org

Pulmonary Hypertension 2019: a roadmap for cardiologists. Webinar series part 2 of 2

80th Annual Congress of the Italian Society of Cardiology

2019 ESC Guidelines on Dyslipidemias - which LDL target for your patients?

11 December 2019 ESC Working Groups webinar

T I J D S C H R I F T VO O R

12-15 December 2029 Rome, Italy

Management of Chronic Coronary Syndrome www.escardio.org

16-17 December 2019 London, United Kingdom

Cardiology Update London 2019 https://zhh.ch

Congresagenda

17 December 2019 EACVI webinar

21 January 2020 HFA webinar

6 February 2020 EHRA webinar

How and why to measure RV and LA strain according to EACVI/ASE standards and Industry task force activities

The Evidence from Clinical Trials www.escardio.org

Heart Failure in 2020: latest update on optimising implantable device and pharmacological therapies to prevent sudden cardiac death

22-25 January 2020 Sophia Antipolis, France

www.escardio.org

19 December 2019 EHRA webinar

Do ICDs Still Save Lives in Modern Heart Failure Patients? New Learnings from ESC Congress 2019 www.escardio.org

HFA Winter Meeting on Translational Heart Failure Research www.escardio.org

24-25 January 2020

13-14 February 2020 Brussels, Belgium

The 39th BSC Annual Congress www.bscardio.be

Barcelona, Spain 13 January 2020 EHRA webinar

Risk Stratification of Ventricular Arrhythmias in Genetic Cardiomyopathies www.escardio.org

15 January 2020 Tel Aviv, Israel

SCCT Winter 2020 https://scct.org/page/ SCCTWinter2020TelAviv

15 January 2020 EACVI webinar

Highlights of EuroEcho 2019 www.escardio.org

16 January 2020 ESC webinar on general cardiology

ESC Heart & Stroke 2020 https://escheart-stroke2020.org/

27 January 2020 ESC Councils webinar

How, when and why advance cardiac echo is needed in cardio oncology? www.escardio.org

28 January 2020

ESC Working Group on Cardiac Cellular Electrophysiology Cardiac Cellular Electrophysiology: Back to Basics www.escardio.org

17 February 2020 EAPC webinar

Diabetes: New therapeutic strategies, glucose and risk factor control www.escardio.org

18 February 2020 EACVI webinar

Essential tips on 3D echo acquisition and postprocessing www.escardio.org

20-22 February 2020 Paris, France

EHRA Interventional Electrophysiology and Examination Preparatory Course www.escardio.org

Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases Focus 1/4 - Management of Diabetes and Pre-Diabetes with Cardiovascular Disease www.escardio.org

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

Congresagenda

21 February 2020 ESC webinar on general cardiology

9 March 2020 Athens, Greece

Management of Dyslipidaemia - New 2019 guidelines

Certification for individuals in acute cardiovascular care. Certification organised by the Acute Cardiovascular Care Association (ACCA)

www.escardio.org

21-22 February 2020 Cascais, Portugal

ARRITMIAS 2020 http://apape.pt/timeline/arritmias_2020/

13 March 2020 Kyoto, Japan

ESC in Japan @ JCS 2020 www.escardio.org

24-26 February 2020 Tel Aviv, Israel

16th International Dead Sea Symposium (IDSS) on Innovations in Cardiac Arrhythmias & Heart Failure

17 March 2020 ESC webinar on general cardiology

The 2019 Guidelines on Supraventricular Tachycardias www.escardio.org

https://2020.idss-ep.com/

24-27 February 2020 Cairo, Egypt

T I J D S C H R I F T VO O R

JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

19 March 2020 Sophia Antipolis, France

Cardio Egypt 2020

EACVI Preparatory course to certification in CMR

http://egsc.org.eg/CardioEgyptSite/

www.escardio.org

25 February 2020 ESC webinar on general cardiology

24 March 2020 ESC webinar on general cardiology

Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases Focus 2/4 - SGLT2 Inhibitors - New Data and Guidelines Change Practice

Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases - Focus 3/4 - Managing Diabetic Patient with Ischemic Heart Disease

www.escardio.org

7-9 March 2020 Athens, Greece

26 March 2020 Sophia Antipolis, France

Acute Cardiovascular Care

EACVI Course on CT

www.escardio.org

Congresagenda

26 March 2020 EACVI webinar

30 May – 2 June 2020 Helsinki, Finland

How molecular imaging can help cardiologists in difficult patients

88th EAS Congress www.eas-society.org

www.escardio.org

4-6 June 2020 Seville, Spain 29-31 March 2020 Vienna, Austria

EHRA 2020

EuroHeartCare 2020 www.escardio.org

www.escardio.org

6-8 June 2020 Amsterdam, the Netherlands 2-4 April 2020 Malaga, Spain

ESC Preventive Cardiology 2020

44th EWGCCE Meeting. Annual Meeting of the European Working Group on Cardiac Cellular Electrophysiology

www.escardio.org

17-18 April 2020 Leuven, Belgium

29 August – 2 September 2020 Amsterdam, the Netherlands

EuroGUCH 2020

ESC Congress 2020

https://kuleuvencongres.be/euroguch2020

www.escardio.org

23-26 April 2020 Budapest, Hungary

22-24 October 2020 Lisbon, Portugal

Frontiers in CardioVascular Biomedicine 2020

EuroThrombosis and EuroVessels 2020. ESC Working Group on Thrombosis together with ESC Working Group on Aorta and Peripheral Vascular Diseases

www.escardio.org

23-26 May 2020 Barcelona, Spain

www.escardio.org

Heart Failure 2020 www.escardio.org

TIJDSCHRIFT VOOR JAARGANG 31 NR 7 | 11/2019

combinatie met een geschikte VKA-dosis. -Risico op bloedingen: Edoxaban verhoogt het risico op bloeding en kan ernstige, mogelijk fatale bloeding veroorzaken. Voor Lixiana wordt, net als voor andere antistollingsmiddelen, aanbevolen het bij patiënten met een verhoogd risico op bloeding met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Lixiana dient gestaakt te worden als ernstige bloedingen optreden. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gastro-intestinaal, urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met behandeling met VKA. Daarom kan, naast adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie. Bij elke onverklaarbare daling in hemoglobine of bloeddruk dient gezocht te worden naar een bloedingslocatie. Het antistollingseffect van edoxaban kan met standaardlaboratoriumtests niet op betrouwbare wijze worden gecontroleerd. Een specifiek antistollingsonderdrukkend middel voor edoxaban is niet beschikbaar. Hemodialyse draagt niet significant bij aan de klaring van edoxaban. -Ouder wordende: In verband met een mogelijk hoger risico op bloedingen dient men voorzichtig te zijn met de gelijktijdige toediening van Lixiana met acetylsalicylzuur (ASA) bij oudere patiënten. –Nierfunctiestoornis: De plasmaAUC voor proefpersonen met lichte (CrCL >50 - 80 ml/min), matig-ernstige (CrCL 30 - 50 ml/min) en ernstige (CrCL < 30 ml/ min maar zonder dialyse te ondergaan) nierfunctiestoornis was met respectievelijk 32%, 74% en 72% verhoogd in relatie tot proefpersonen met normale nierfunctie. Bij patiënten met terminale nierziekte of dialysepatiënten wordt Lixiana niet aangeraden. -Nierfunctie bij nvAF: In vergelijking met een goede beheersing met warfarine is voor edoxaban een neiging tot verminderde werkzaamheid waargenomen bij een verhoogde creatinineklaring. Daarom mag edoxaban alleen worden gebruikt bij patiënten met nvAF en een hoge creatinineklaring na een zorgvuldige evaluatie van het individuele trombo-embolische en bloedingsrisico. Beoordeling van nierfunctie: CrCL moet bij alle patiënten worden gecontroleerd bij het begin van de behandeling en nadien wanneer dat klinisch aangewezen is. –Leverfunctiestoornis: Lixiana wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. Bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Lixiana. Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT/AST > 2 x ULN) of totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN werden uitgesloten in klinische studies. Daarom dient men bij deze patiëntengroep voorzichtig te zijn met het gebruik van Lixiana. Voorafgaand aan het starten met Lixiana dienen leverfunctietests te worden uitgevoerd. Voor patiënten die langer dan 1 jaar worden behandeld met Lixiana wordt periodieke controle van de leverfunctie geadviseerd. -Stoppen voor een chirurgische ingreep en andere interventies: Wanneer moet worden gestopt met anticoagulatie voor het verminderen van het risico op bloeding bij een chirurgische ingreep of andere procedures, dient zo snel mogelijk en bij voorkeur ten minste 24 uur vóór de procedure te worden gestopt met Lixiana. Bij de beslissing of een procedure uitgesteld zou moeten worden tot 24 uur na de laatste dosis Lixiana, dient het verhoogde risico op bloeding te worden afgewogen tegen de urgentie van de interventie. Lixiana dient zodra adequate hemostase is vastgesteld na de chirurgische of andere procedures opnieuw te worden gestart, erop gelet dat de tijd tot begin van het therapeutische antistollingseffect van edoxaban 1 – 2 uur is. Overweeg de toediening van een parenteraal antistollingsmiddel wanneer er tijdens of na chirurgische interventie geen orale geneesmiddelen kunnen worden genomen en schakel vervolgens over op orale dagelijkse Lixiana. Interactie met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden: Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op hemostase kunnen het risico op bloeding verhogen. Deze omvatten acetylsalicylzuur (ASA), P2Y12-bloedplaatjesremmers, andere antitrombotica, fibrinolytische therapie, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) of serotonine-noradrenaline-heropname-remmers (SNRI’s) en chronische niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s). -Prothetische hartkleppen en matigernstige tot ernstige mitralisstenose: Edoxaban is niet bestudeerd bij patiënten met mechanische hartkleppen, bij patiënten tijdens de eerste 3 maanden na implantatie van een bioprothetische hartklep, met of zonder atriumfibrilleren, of bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose. Gebruik van edoxaban bij deze patiënten wordt daarom niet aangeraden. -Hemodynamisch onstabiele patiënten met PE, of patiënten bij wie trombolyse of pulmonale embolectomie noodzakelijk is: Lixiana wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met pulmonaire embolie die hemodynamisch onstabiel zijn of mogelijk trombolyse of pulmonale embolectomie ondergaan, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van edoxaban niet zijn vastgesteld in deze klinische situaties. -Patiënten met actieve kanker: De werkzaamheid en veiligheid van edoxaban bij de behandeling en/of preventie van VTE bij patiënten met actieve kanker zijn niet vastgesteld. -Laboratorium coagulatieparameters: Hoewel voor de behandeling met edoxaban geen routinematige controle nodig is, kan het effect op anticoagulatie worden geschat door een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling. Deze evaluatie kan bijdragen aan het nemen van klinische beslissingen in specifieke situaties zoals bijv. bij overdosering en spoedoperatie. Edoxaban verlengt standaardstollingstests, zoals protrombinetijd (PT), INR, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) als gevolg van FXa-remming. De veranderingen die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn echter gering, kunnen sterk variëren en kunnen niet als parameter gebruikt worden bij het controleren van het anticoagulatie-effect van edoxaban. BIJWERKINGEN: De veiligheid van edoxaban is geëvalueerd in twee Fase 3-onderzoeken waarbij 21.105 patiënten met nvAF (ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek) en 8.292 patiënten met VTE (DVT en PE) (Hokusai-VTE onderzoek) werden onderzocht. De gemiddelde blootstelling aan edoxaban 60 mg (inclusief 30 mg dosis verlaagd) was 2,5 jaar onder 7.012 patiënten in ENGAGE AF-TIMI 48 en 251 dagen onder 4.118 patiënten in Hokusai-VTE. Bijwerkingen werden ondervonden door 2.256 (32,2%) van de patiënten die werden behandeld met edoxaban 60 mg (30 mg dosis verlaagd) in het (ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek) en 1.249 (30,3%) in het (Hokusai-VTE onderzoek). De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen in beide onderzoeken en die op basis van arbitraire termen gerelateerd werden aan bloeding door edoxaban 60 mg waren cutane wekedelenbloeding (maximaal 5,9%) en bloedneus (maximaal 4,7%), terwijl vaginale bloeding (9,0%) de vaakst voorkomende aan bloeding gerelateerde bijwerking was bij Hokusai-VTE alleen. Bloeding kan zich op elke plek voordoen, en kan ernstig en zelfs fataal zijn. Vaak optredende bijwerkingen voor edoxaban waren anemie, rash en abnormale leverfunctietests. De lijst van bijwerkingen uit de twee centrale Fase 3-onderzoeken bij patiënten met VTE (DVT en PE) (Hokusai-VTE onderzoek) en AF (ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek) gecombineerd voor beide indicaties: De bijwerkingen worden geclassificeerd per frequentie, met behulp van de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). -Vaak: Anemie, Duizeligheid, Hoofdpijn, Bloedneus, Abdominale pijn, Bloeding in het onderste deel van het maagdarmkanaal, Bloeding in het bovenste deel van het maagdarmkanaal, Orale/Farynx-bloeding, Misselijkheid, Bilirubine in bloed verhoogd, Gammaglutamyltransferase verhoogd, Cutane wekedelenbloeding, Rash, Pruritus, Macroscopische hematurie/uretrale bloeding, Vaginale bloeding1, Bloeding op een injectieplaats, Leverfunctietest abnormaal. -Soms: Trombocytopenie, Overgevoeligheid, Intracraniale bloeding (ICH), Conjunctiva/Sclerabloeding, Intra-oculaire hemorragie, Overige hemorragie, Haemoptysis, Alkalische fosfatase in bloed verhoogd, Transaminasen verhoogd, Aspartaataminotransferase verhoogd, Urticaria, Bloeding op de plaats van de chirurgische ingreep. -Zelden: Anafylactische reactie, Allergisch oedeem, Subarachnoïdale bloeding, Pericardhemorragie, Retroperitoneale hemorragie, Intramusculaire bloeding (geen compartimentsyndroom), Intra-articulaire hemorragie, Subdurale hemorragie en Bloedverlies tijdens ingrepen. (1Rapportagepercentages zijn gebaseerd op de vrouwelijke populatie in klinische studies. Vaginale bloedingen werden vaak gemeld bij vrouwen onder de leeftijd van 50 jaar, terwijl het soms voorkwam bij vrouwen ouder dan 50 jaar). Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Lixiana geassocieerd zijn met een verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk van de locatie en mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie. In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gastrointestinaal, urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van hemoglobine/ hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de hemostase beïnvloedt. Menstruele bloedingen kunnen intensiever worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspneu en onverklaarde shock. Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Lixiana. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van patiënten die worden behandeld met anticoagulantia de mogelijkheid van een bloeding worden overwogen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten. Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein 40/40, B-1060 Brussel, Website: www.fagg.be, e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be - HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Daiichi Sankyo Europe GmbH, Zielstattstrasse 48, 81379 München, Duitsland – REGISTRATIENUMMERS: EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/004-015, EU/1/15/993/016 en EU/1/15/993/017-028 - OP MEDISCH VOORSCHRIFT – FARMACO-THERAPEUTISCHE CATEGORIE: Overige antitrombotica, ATC-code: B01AF03.- DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: augustus 2018. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema. europa.eu).

Referenties: 1. Kato ET et al. J Am Heart Assoc 2016;5(5). pii: e003432. 2. Steffel J et al. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1169–78. 3. Ruff CT et al. Am Heart J 2010; 160(4):635-641. 4. Giuliano RP et al. N Engl J Med 2013;369(22):2093–2104; and supplementary appendix. 5. Ruff CT et al. Lancet 2015;385(9984):2288–95. 6. Steffel J et al. Eur Heart J 2018;39(16):1330-1393. 7. LIXIANA® Samenvatting van de Kenmerken van het Product, Augustus 2018. CVA: cerebrovasculaire aandoening; DVT: diepe veneuze trombose; NVAF: non-valvulaire atriumfibrilleren; PE: pulmonaire embolie

BE-2019-026 Datum van laatste herziening: mei 2019

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden - LIXIANA 15 mg - 30 mg - 60 mg; filmomhulde tabletten. - SAMENSTELLING: Iedere filmomhulde tablet bevat 15 mg edoxaban (als tosilaat). Iedere filmomhulde tablet bevat 30 mg edoxaban (als tosilaat). Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg edoxaban (als tosilaat). FARMACEUTISCHE VORM: Oranje, ronde, filmomhulde tabletten (6,7 mm diameter) met “DSC L15” gegraveerd. Roze, ronde filmomhulde tabletten (8,5 mm diameter) met “DSC L30” gegraveerd. Gele, ronde filmomhulde tabletten (10,5 mm diameter) met “DSC L60” gegraveerd. - INDICATIES: Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA). Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), en preventie van herhaalde DVT en PE bij volwassenen. - DOSERING: -Preventie van beroerte en systemische embolie: De aanbevolen dosis is eenmaal daags 60 mg edoxaban. Behandeling met edoxaban bij patiënten met nvAF dient over een langere termijn te worden voortgezet. -Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTE): De aanbevolen dosis is eenmaal daags 60 mg edoxaban na aanvankelijk gebruik van parenteraal antistollingsmiddel gedurende ten minste 5 dagen. Edoxaban en initiële parenterale anticoagulantia mogen niet gelijktijdig worden toegediend. De duur van de therapie voor de behandeling van DVT en PE (veneuze tromboembolie, VTE), en preventie van herhaalde VTE dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen. Kortdurende therapie (ten minste 3 maanden) dient te worden gebaseerd op risicofactoren van tijdelijke aard (bijv. recente chirurgische ingreep, trauma, immobilisatie) en langere duur dient te zijn gebaseerd op permanente risicofactoren of idiopathische DVT of PE. Voor nvAF en VTE is de aanbevolen dosis 30 mg edoxaban eenmaal daags bij patiënten met één of meerdere van de volgende klinische factoren: - Matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCL) 15-50 ml/min) - Laag lichaamsgewicht ≤ 60 kg - Gelijktijdig gebruik van de volgende P-glycoproteïne (P-gp)-remmers (Ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol). Gemiste dosis: Wanneer een dosis Lixiana niet op het voorziene tijdstip werd ingenomen, moet de dosis onmiddellijk genomen worden en wordt de volgende dag doorgegaan met de aanbevolen eenmaal daagse inname. De patiënt mag niet het dubbele van de voorgeschreven dosis op dezelfde dag nemen om de overgeslagen dosis in te halen. Overschakelen naar en van Lixiana: Voortzetting van de antistollingstherapie is belangrijk bij patiënten met nvAF en VTE. Er kunnen zich situaties voordoen die een verandering in de antistollingstherapie rechtvaardigen. Overschakelen van Vitamine K-antagonist (VKA) naar Lixiana: Stop met de VKA en start met Lixiana wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2,5 is. Overschakelen van orale antistollingsmiddelen anders dan VKA (dabigatran rivaroxaban apixaban) naar Lixiana: Stop met dabigatran, rivaroxaban of apixaban en start met Lixiana op het moment van de volgende dosis van het orale antistollingsmiddel. Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Lixiana: Deze geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig te worden toegediend. Voor subcutaan antistollingsmiddel (d.w.z. LMWH, zoals fondaparinux): stop met het subcutane antistollingsmiddel en start met Lixiana op het tijdstip van de volgende geplande subcutane dosis van het antistollingsmiddel. Voor intraveneuze niet-gefractioneerde heparine (UFH): stop met de infusie en start 4 uur later met Lixiana. Overschakelen van Lixiana naar Vitamine K antagonist (VKA): Het kan gebeuren dat de anticoagulatie tijdens de overschakeling van Lixiana naar VKA inadequaat is. Tijdens elke overschakeling naar een alternatief antistollingsmiddel moet een adequate anticoagulatie continu verzekerd zijn. -Orale optie: Dien voor patiënten die op dit moment op een dosis van 60 mg staan, een dosis van eenmaal daags 30 mg Lixiana samen met een geschikte VKA-dosis toe. Dien voor patiënten die nu op een dosis van 30 mg staan (voor een of meer van de volgende klinische factoren: matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis (CrCL 15-50 ml/min), laag lichaamsgewicht of gebruik met bepaalde P-gp-remmers), een eenmaal daagse dosis van 15 mg Lixiana samen met een geschikte VKA dosis toe. Patiënten dienen geen oplaaddosis van VKA te nemen om snel een stabiele INR tussen 2 en 3 te bereiken. Men wordt geadviseerd rekening te houden met de onderhoudsdosis van VKA en als de patiënt voorheen een VKA nam of een geldig INR gestuurd VKA behandelingsalgoritme te gebruiken, conform de lokale praktijk. Zodra een INR van ≥ 2,0 is bereikt, dient te worden gestopt met Lixiana. De meeste patiënten (85%) zouden binnen de 14 dagen na gelijktijdige toediening van Lixiana en VKA een INR van ≥ 2,0 moeten kunnen bereiken. Na 14 dagen wordt geadviseerd te stoppen met Lixiana en de VKA voort te zetten en te titreren om een INR tussen 2 en 3 te bereiken. Het is raadzaam tijdens de eerste 14 dagen van gelijktijdige therapie de INR ten minste 3 keer te meten kort vóór inname van de dagelijkse dosis van Lixiana om de invloed van Lixiana op de INR-metingen tot een minimum te beperken. Bij gelijktijdige therapie met Lixiana en VKA, kan de INR tot maximaal 46% verhogen na de dosis van Lixiana. -Parenterale optie: Stop met Lixiana en dien een parenteraal antistollingsmiddel en VKA toe op het tijdstip van de volgende geplande dosis Lixiana. Zodra een stabiele INR van ≥ 2,0 is bereikt, wordt de toediening van het parenterale antistollingsmiddel gestopt en de VKA therapie wordt voortgezet. Overschakelen van Lixiana naar orale antistollingsmiddelen anders dan VKA: Stop met Lixiana en start met het niet-VKA antistollingsmiddel op het tijdstip van de volgende geplande dosis Lixiana. Overschakelen van Lixiana naar parenterale antistollings-middelen: Deze middelen mogen niet gelijktijdig toegediend worden. Stop met Lixiana en start met het parenterale antistollingsmiddel op het tijdstip van de volgende geplande dosis Lixiana. Speciale populaties: Beoordeling van nierfunctie: De nierfunctie moet bij alle patiënten worden beoordeeld door de creatinineklaring (CrCL) te berekenen voordat behandeling met Lixiana wordt ingesteld om patiënten met terminale nierziekte (d.w.z. CrCL < 15 ml/min) uit te sluiten, om de juiste dosis Lixiana te gebruiken bij patiënten met CrCL 15-50 ml/min (30 mg eenmaal daags), bij patiënten met CrCL > 50 ml/min (60 mg eenmaal daags) en wanneer een beslissing wordt genomen over het gebruik van Lixiana bij patiënten met een verhoogde creatinineklaring. De nierfunctie moet ook worden beoordeeld wanneer een verandering in de nierfunctie wordt vermoed tijdens behandeling (bijv. hypovolemie, dehydratie en in geval van gelijktijdig gebruik van bepaalde geneesmiddelen). De methode die werd gebruikt voor het schatten van de nierfunctie (CrCL in ml/min) tijdens de klinische ontwikkeling van Lixiana was de Cockcroft Gault methode. De formule is als volgt: Voor creatinine in µmol/l: ((1,23 x (140-leeftijd [jaar]) x gewicht [kg] (x 0,85 voor vrouwen)) / serumcreatinine [µmol/l] Voor creatinine in mg/dl: ((140-leeftijd [jaar]) x gewicht [kg] (x 0,85 voor vrouwen))/(72 x serumcreatinine [mg/dl]). Deze methode wordt aanbevolen voor de beoordeling van de CrCL van patiënten vóór en tijdens behandeling met Lixiana. Nierfunctiestoornis: Bij patiënten met lichte nierfunctiestoornis (CrCL > 50-80 ml/ min) is de aanbevolen dosis eenmaal daags 60 mg Lixiana. Bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis (CrCL 15-50 ml/min) is de aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg Lixiana. Bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD) (CrCL<5 ml/min) of dialysepatiënten, wordt het gebruik van Lixiana niet aangeraden. Leverfunctiestoornis: Lixiana is gecontraindiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant risico op bloedingen. Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis wordt Lixiana niet aangeraden. Bij patiënten met lichte tot matigernstige leverfunctiestoornis is de aanbevolen dosis eenmaal daags 60 mg Lixiana. Bij patiënten met lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Lixiana. Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT/AST > 2 x ULN) of totaal bilirubine≥1,5 x ULN werden uitgesloten in klinische studies. Daarom dient men bij deze patiëntengroep voorzichtig te zijn met het gebruik van Lixiana. Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd voordat Lixiana mag worden toegediend. Lichaamsgewicht: Voor patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 60 kg, is de aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg Lixiana. Ouderen: Er is geen dosisverlaging vereist. Geslacht: Er is geen dosisverlaging vereist. Gelijktijdig gebruik van Lixiana met P-glycoproteïne (P-gp)-remmers: Bij patiënten die Lixiana en de volgende P-gp-remmers gelijktijdig nemen: ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol, is de aanbevolen dosis eenmaal daags 30 mg Lixiana. Voor gelijktijdig gebruik van amiodaron, kinidine of verapamil is geen dosisverlaging nodig. Het gebruik van Lixiana met andere P-gp-remmers, inclusief HIV-proteaseremmers, werd niet onderzocht. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Lixiana bij kinderen en adolescenten onder de leeftijd van 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Patiënten die cardioversie ondergaan: Lixiana kan worden ingesteld of voortgezet bij patiënten die mogelijk cardioversie nodig hebben. Voor met een transoesofageaal echocardiogram (TEE) geleide cardioversie bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met anticoagulantia, moet behandeling met Lixiana ten minste 2 uur vóór cardioversie worden gestart om adequate anticoagulatie te garanderen. Cardioversie moet uiterlijk 12 uur na de dosis Lixiana op de dag van de procedure worden uitgevoerd. Voor alle patiënten die cardioversie ondergaan: Voorafgaand aan cardioversie moet zijn bevestigd dat de patiënt Lixiana volgens voorschrift heeft ingenomen. Beslissingen over het instellen en de duur van behandeling moeten de vastgelegde richtlijnen volgen voor behandeling met anticoagulantia bij patiënten die cardioversie ondergaan. Wijze van toediening: Oraal gebruik. Lixiana kan met of zonder voedsel worden ingenomen. - CONTRA-INDICATIES: -Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. -Klinisch significante actieve bloeding. -Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant risico op bloedingen. -Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maagdarmkanaal, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaal letsel, recente hersenoperatie of een spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmspataders, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen. -Ernstige hypertensie die niet onder controle is. -Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH), laagmoleculair-gewichtheparines (enoxaparine, dalteparine, enz.), heparinederivaten (fondaparinux, enz.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, rivaroxaban, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in het specifieke geval dat er van oraal antistollingsmiddel wordt gewisseld of als UFH wordt gegeven in een dosis die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden. -Zwangerschap en borstvoeding - BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Lixiana 15 mg is niet geïndiceerd als monotherapie, omdat het kan leiden tot een verminderde werkzaamheid. Het is uitsluitend geïndiceerd in het overschakelingsproces van Lixiana 30 mg naar VKA, in

Publiek prijs LIXIANA ® 15mg 10tab 32,11 ® LIXIANA 30mg 28tab 78,05 ® LIXIANA 30mg 98tab 250,03 LIXIANA ® 60mg 28tab 78,05 LIXIANA ® 60mg 98tab 250,03 Prijzen (€): zie RIZIV 01/05/2019

WIGW 5,10 8,00 9,90 8,00 9,90

Actief Supplement 8,57 0,00 12,10 0,00 15,00 0,00 12,10 0,00 15,00 0,00

ONTWIKKELD VOOR DE OUDER WORDENDE PATIËNT MET NVAF1-3

UW KEUZE VOOR DE OUDER WORDENDE PATIËNT MET NVAF

LIXIANA® 1x/d is geïndiceerd bij volwassen patiënten voor7: - preventie van CVA en systemische embolie bij NVAF met één of meer risicofactoren - behandeling van DVT en PE na minstens 5 dagen gebruik van parenterale antistolling - preventie en behandeling van recidiverende DVT en PE na minstens 5 dagen gebruik van parenterale antistolling

BE-2019-026 Datum van laatste herziening: mei 2019

LIXIANA® werd ontwikkeld voor een brede groep van ouder wordende patiënten met NVAF.1-4 Door de unieke combinatie van klinische1,4-5 en praktische6-7 voordelen, kan LIXIANA® de complexiteit van beroerte preventie bij uw oudere NVAF patiënten reduceren

PRIJZEN GELDIG VANAF 01/01/2019 Publieke Gewoon prijs verzekerden

Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten (56 tab) Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten (56 tab)

Preferentieel verzekerden

28,33 €

7,68 €

4,57 €

28,33 €

7,68 €

4,57 €

Een nieuwe prijs, nog voordeliger «Goedkoop» geneesmiddel1

Voor uw hartinsufficiëntiepatiënt Voor uw stabiele angorpatiënt NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten. – Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten: Een filmomhulde tablet bevat 5 mg ivabradine (gelijk aan 5,390 mg ivabradine als hydrochloride). Hulpstof met bekend effect: 63,91 mg lactosemonohydraat. Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten: Een filmomhulde tablet bevat 7,5 mg ivabradine (gelijk aan 8,085 mg ivabradine als hydrochloride). Hulpstof met bekend effect: 61,215 mg lactosemonohydraat. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie de rubriek 6.1 van de samenvatting van de productkenmerken. FARMACEUTISCHE VORM: filmomhulde tablet. Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten: Filmomhulde tablet. Zalmkleurige, langwerpige, filmomhulde tablet, met aan beide zijden een breukstreep, met “5” op één kant en op de andere kant. De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses. Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten: Filmomhulde tablet. Zalmkleurige, driehoekige, filmomhulde tablet met “7,5” op één kant en op de andere kant. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris: Ivabradine is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris bij volwassenen met coronaire hartziekte die een normaal sinusritme hebben en een hartfrequentie ≥ 70 spm. Ivabradine is geïndiceerd voor gebruik: - bij volwassenen die intolerant zijn of een contra-indicatie hebben voor bètablokkers - of in combinatie met bètablokkers bij patiënten die met een optimale bètablokkerdosis onvoldoende onder controle zijn. Behandeling van chronisch hartfalen: Ivabradine is geïndiceerd bij chronisch hartfalen NYHA-klasse II tot IV met systolische disfunctie, bij patiënten in sinusritme en bij wie de hartfrequentie ≥ 75 spm is, in combinatie met standaardbehandeling, inclusief behandeling met bètablokkers, of wanneer behandeling met bètablokkers is gecontra-indiceerd of niet wordt getolereerd (zie rubriek 5.1 van de samenvatting van de productkenmerken). DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: Dosering: Voor de verschillende doseringen zijn filmomhulde tabletten met 5 mg en 7,5 mg ivabradine verkrijgbaar. Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris: Het wordt aanbevolen om de beslissing om de behandeling te starten, dan wel de dosis te titreren, te nemen in aanwezigheid van voorzieningen voor het serieel meten van de hartfrequentie, voor het opnemen van het ECG of voor ambulante 24-uurs monitoring. De startdosis ivabradine mag niet hoger zijn dan 5 mg tweemaal daags in patiënten jonger dan 75 jaar. Na drie tot vier weken behandeling, als de patiënt nog steeds symptomen vertoont, als de startdosis goed wordt verdragen en als de hartfrequentie in rust boven 60 spm blijft, kan de dosering worden verhoogd naar de volgend hogere dosering bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags 5 mg gebruiken. De onderhoudsdosering mag niet hoger zijn dan 7,5 mg tweemaal daags. Als er geen verbetering optreedt in de symptomen van angina binnen 3 maanden na de start van de therapie, moet de behandeling met ivabradine worden gestaakt. Voorts moet staken van de behandeling worden overwogen als er slechts een beperkte symptomatische respons optreedt en wanneer er geen klinisch relevante afname van de hartfrequentie in rust optreedt binnen 3 maanden. Als tijdens de behandeling de hartfrequentie daalt tot onder 50 slagen per minuut (spm) in rust of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden worden getitreerd inclusief de laagste dosis van 2,5 mg tweemaal daags (een halve 5 mg tablet tweemaal daags). Na de vermindering van de dosis dient de hartfrequentie te worden gemonitord (zie rubriek 4.4 van de samenvatting van de productkenmerken). De behandeling dient te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren ondanks de vermindering van de dosis (zie rubriek 4.4 van de samenvatting van de productkenmerken). Behandeling van chronisch hartfalen: De behandeling dient alleen te worden geïnitieerd bij een patiënt met stabiel hartfalen. Het is raadzaam dat de behandelend arts ervaring heeft met de behandeling van chronisch hartfalen. De gewoonlijk aanbevolen aanvangsdosis ivabradine is tweemaal daags 5 mg. Na een behandelingsduur van twee weken kan de dosis worden verhoogd tot tweemaal daags 7,5 mg wanneer de hartfrequentie in rust voortdurend boven de 60 spm is of worden verlaagd tot tweemaal daags 2,5 mg (tweemaal daags een halve tablet van 5 mg) wanneer de hartfrequentie in rust voortdurend onder de 50 spm is of bij symptomen in verband met bradycardie zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie. Wanneer de hartfrequentie tussen de 50 en 60 spm is, dient de dosis van tweemaal daags 5 mg te worden gehandhaafd. Wanneer tijdens de behandeling de hartfrequentie voortdurend daalt tot onder de 50 slagen per minuut (spm) in rust, of de patiënt symptomen in verband met bradycardie ondervindt, moet de dosis tot de volgende lagere dosis worden getitreerd bij patiënten die tweemaal daags 7,5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen. Wanneer de hartfrequentie voortdurend stijgt tot boven de 60 slagen per minuut in rust, kan de dosis tot de volgende hogere dosis worden getitreerd bij patiënten die tweemaal daags 2,5 mg of tweemaal daags 5 mg krijgen. Wanneer de hartfrequentie lager blijft dan 50 spm of symptomen van bradycardie aanhouden, moet de behandeling worden gestaakt (zie rubriek 4.4 van de samenvatting van de productkenmerken). Speciale populatie: Ouderen: Bij patiënten van 75 jaar of ouder dient, indien noodzakelijk, voordat men titreert naar hogere doseringen een lagere startdosis te worden overwogen (2,5 mg tweemaal daags, d.w.z. een halve 5 mg tablet tweemaal daags). Patiënten met nierfunctiestoornis: Er is geen aanpassing van de dosering nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie en creatinineklaring boven 15 ml/min (zie rubriek 5.2 van de samenvatting van de productkenmerken). Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met creatinineklaring onder 15 ml/min. Ivabradine dient daarom voorzichtig gebruikt te worden bij deze populatie. Patiënten met leverfunctiestoornis: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ivabradine bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Ivabradine is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie, omdat dit niet is onderzocht in deze populatie en een grote toename van totale blootstelling wordt verwacht. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van ivabradine voor de behandeling van chronisch hartfalen voor de behandeling van chronisch hartfalen bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Beschikbare gegevens worden in rubrieken 5.1 en 5.2 van de samenvatting van de productkenmerken beschreven, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Wijze van toediening: Tabletten dienen tweemaal daags oraal te worden ingenomen, d.w.z. één keer ‘s morgens en één keer ‘s avonds tijdens de maaltijd (zie rubriek 5.2 van de samenvatting van de productkenmerken)+. CONTRA-INDICATIES: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen bij het rubriek 6.1 van de samenvatting van de productkenmerken - Hartfrequentie in rust lager dan 70 slagen per minuut vóór behandeling - Cardiogene shock - Acuut myocard infarct - Ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg) - Ernstige leverinsufficiëntie - Sick sinus syndroom - Sino-atriaal blok - Instabiel of acuut hartfalen - Pacemakerafhankelijkheid (hartfrequentie uitsluitend bepaald door de pacemaker) - Instabiele angina pectoris - 3e graads AV-blok - Combinatie met sterke cytochroom P450 3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, itraconazol), macrolide antibiotica (claritromycine, erytromycine oraal, josamycine, telitromycine), HIV-proteaseremmers (nelfinavir, ritonavir) en nefazodon (zie rubrieken 4.5 en 5.2 van de samenvatting van de productkenmerken) – Combinatie met verapamil of diltiazem welke matige CYP3A4-remmers zijn die de hartfrequentie kunnen doen afnemen (zie rubriek 4.5 van de samenvatting van de productkenmerken) - Zwangerschap, borstvoeding en vrouwen die zwanger kunnen worden en niet de juiste anticonceptiemaatregelen gebruiken (zie rubriek 4.6 van de samenvatting van de productkenmerken). BIJZONDER WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK#: Bijzondere waarschuwingen: Ivabradine is uitsluitend geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris omdat ivabradine geen gunstig effect heeft op cardiovasculaire resultaten. Seriële meting van de frequentie, opname van het ECG of ambulante 24-uurs monitoring moeten worden overwogen teneinde de hartfrequentie in rust vast te stellen: - voorafgaand aan het starten van de behandeling met ivabradine – als een dosis-titratie wordt overwogen. Cardiale aritmieën: Ivabradine wordt niet aanbevolen bij patiënten met atriumfibrilleren of andere cardiale aritmieën die de functie van de sinusknoop verstoren. Geadviseerd wordt om patiënten die met ivabradine worden behandeld regelmatig klinisch te controleren op het voorkomen van atriumfibrilleren. Wanneer atriumfibrilleren zich voordoet, moet de verhouding tussen de voordelen en de risico’s van het voortzetten van de ivabradine behandeling zorgvuldig worden heroverwogen. Patiënten met chronisch hartfalen met intraventriculaire geleidingsstoornissen (linkerbundeltakblok, rechterbundeltakblok) en ventriculaire dissynchronie dienen nauwlettend te worden gemonitord. 2e graads AV-blok: ivabradine wordt niet aanbevolen. Bradycardie: Ivabradine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een rusthartfrequentie die voor behandeling lager is dan 70 slagen per minuut. Als tijdens de behandeling de rusthartfrequentie voortdurend daalt tot onder 50 spm of de patiënt symptomen ervaart die verband houden met bradycardie, zoals duizeligheid, vermoeidheid of hypotensie, dient de dosering naar beneden te worden getitreerd of de behandeling te worden gestopt als de hartfrequentie onder 50 spm blijft of de symptomen van bradycardie voortduren. Combinatie met calciumkanaalblokkers (bijv. verapamil of diltiazem): het gebruik van ivabradine is gecontra-indiceerd. Bij patiënten met hartfalen met NYHA functionele classificatie IV: het gebruik van ivabradine dient voorzichtig te zijn. Beroerte: Het gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen onmiddellijk na een beroerte. Gezichtsfunctie: Men dient voorzichtig te zijn bij patiënten met retinitis pigmentosa. Voorzorgen bij gebruik: Patiënten met hypotensie: ivabradine dient bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt. Atriumfibrilleren - Cardiale aritmieën: een niet urgente DC-cardioversie dient te worden overwogen 24 uur na de laatste dosis ivabradine. Gebruik bij patiënten met aangeboren QT-syndroom of die behandeld worden met QT-verlengende geneesmiddelen: Het gebruik van ivabradine dient vermeden te worden. Patiënten met hypertensie die aanpassingen van bloeddrukbehandeling nodig hebben: de bloeddruk dient te worden gecontroleerd. Hulpstoffen: de tabletten bevatten lactose. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE#: Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: krachtige CYP3A4-remmers, matige CYP3A4-remmers (verapamil en diltiazem). Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen: Pompelmoessap, QT-verlengende geneesmiddelen. Gelijktijdig gebruik met voorzorgsmaatregelen: Kaliumverlagende diuretica (thiazidediuretica en lisdiuretica), andere matige CYP3A4-remmers, CYP3A4-inductoren. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING#: gecontra-indiceerd. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN#: men dient rekening te houden met mogelijke voorbijgaande lichtverschijnselen. BIJWERKINGEN: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: Ivabradine is onderzocht in klinische onderzoeken waarin bijna 45 000 deelnemers betrokken waren. De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij ivabradine, lichtverschijnselen (fosfenen) en bradycardie, zijn dosisafhankelijk en houden verband met het farmacologisch effect van het geneesmiddel. Lijst van bijwerkingen: De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens klinische onderzoeken en zijn volgens de volgende frequentie gerangschikt: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1.000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Eosinofilie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Hyperurikemie. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: - Hoofdpijn, in het algemeen tijdens de eerste maand van de behandeling - Duizeligheid, mogelijk verband houdend met bradycardie. Soms*: Syncope, mogelijk verband houdend met bradycardie. Oogaandoeningen: Zeer vaak: Lichtverschijnselen (fosfenen). Vaak: Wazig zien. Soms*: - Diplopia - Verstoord gezichtsvermogen. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Soms: Vertigo. Hartaandoeningen: Vaak: - Bradycardie - 1e graads AV-blok (ECG verlengd PQ-interval) - Ventriculaire extrasystolen - Atriumfibrilleren. Soms: Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen. Zeer zelden: - 2e graads AV-blok, 3e graads AV-blok – Sicksinussyndroom. Bloedvataandoeningen: Vaak: Ongecontroleerde bloeddruk. Soms*: Hypotensie, mogelijk verband houdend met bradycardie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: Dyspnoe. Maagdarmstelselaandoeningen: Soms: - Misselijkheid – Obstipatie – Diarree - Abdominale pijn*. Huid- en onderhuidaandoeningen: Soms*: - Angio-oedeem – Rash. Zelden*: - Erytheem – Pruritus – Urticaria. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: Spierspasmen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Soms*: - Asthenie, mogelijk verband houdend met bradycardie - Vermoeidheid, mogelijk verband houdend met bradycardie. Zelden*: Malaise, mogelijk verband houdend met bradycardie. Onderzoeken: Soms: - Verhoogde creatinine in het bloed - ECG verlengd QT-interval. *Frequentie berekend uit klinisch onderzoek naar geconstateerde bijwerkingen van spontane rapportage. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen: Waarnemen van lichtverschijnselen (fosfenen) werden gemeld door 14,5% van de patiënten, beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gedeelte van het gezichtsveld. Ze worden gewoonlijk veroorzaakt door plotselinge variaties in lichtintensiteit. Fosfenen kunnen ook worden beschreven als een halo, beelddecompositie (stroboscopische of caleidoscopische effecten), gekleurde felle lichten of meerdere beelden (retinale nawerking). Fosfenen beginnen in het algemeen in de eerste twee maanden van behandeling waarna zij herhaalde malen kunnen voorkomen. Fosfenen werden in het algemeen gemeld als zijnde van een lichte tot matige intensiteit. Alle fosfenen verdwenen tijdens of na de behandeling, de meerderheid (77,5%) ervan verdween tijdens de behandeling. Minder dan 1% van de patiënten paste zijn dagelijks leefpatroon aan of stopte met de behandeling in verband met fosfenen. Bradycardie werd gemeld door 3,3% van de patiënten vooral in de eerste 2 tot 3 maanden van het begin van de behandeling. 0,5% van de patiënten had last van een ernstige bradycardie onder of gelijk aan 40 spm. In de SIGNIFY-studie werd atriumfibrilleren waargenomen in 5,3% van de patiënten die werden behandeld met ivabradine vergeleken met 3,8% in de placebogroep. In een gecombineerde analyse van alle fase II/III dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met een duur van ten minste 3 maanden en waarin meer dan 40.000 patiënten waren geïncludeerd, was de incidentie van atriumfibrilleren 4,86% in de met ivabradine behandelde patiënten vergeleken met 4,08% in de controlegroep, hetgeen overeenkomt met een hazard ratio van 1,26, 95% CI [1,15 – 1,39]. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie - EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel - Website: www.fagg.be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be – Luxemburg: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny-Allee Marconi-L-2120 Luxembourg - Website: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. OVERDOSERING#. FARMACODYNAMISCHE EIGENSCHAPPEN#: Ivabradine is een puur hartfrequentie verlagend middel, dat werkt via selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker If-stroom, welke de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop en de hartfrequentie bepaalt. De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifiek dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie. VERPAKKING#: Aluminium/PVC blisterverpakkingen verpakt in kartonnen doosjes. Verpakkingsgrootte: Kalenderverpakkingen bevatten 56 filmomhulde tabletten. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Les Laboratoires Servier - 50, rue Carnot - 92284 Suresnes cedex – Frankrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Procoralan 5 mg filmomhulde tabletten: EU/1/05/316/001-007 - Procoralan 7,5 mg filmomhulde tabletten: EU/1/05/316/008-014. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 01/2019. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http:// www.ema.europa.eu). #Voor een volledige informatie, gelieve de SPK te raadplegen. BN PA NA 01 19 – Goedkeuringsdatum van de verkorte SPK: 14/01/2019. 1. Geraadpleegd op de website van het BCFI vanaf 01/01/2019. BN 19 PA I1 SB PR SP 01 - Goedkeuringsdatum van de medische informatie: 21/01/2019