Journal de Cardiologie - Novembre 2019 by Larcier Business

NUMÉRO 7 | NOVEMBRE 2019 ANNÉE 31

Mensuel. Ne paraît pas en janvier, mars, juillet et août. | Bureau de dépot Leuven Masspost | N° de reconnaissance P209170

JOURNAL DE

Cardiologie JOURNAL SCIENTIFIQUE INDÉPENDANT DESTINÉ AUX SPÉCIALISTES DES AFFECTIONS CARDIOVASCULAIRES

ESC ÉDITION SPÉCIALE ÉDITORIAL 3 RÉFLEXIONS EN MARGE DU CONGRÈS ESC 2019

CHRISTIAAN VRINTS

HOT LINE SESSION – COMPTES RENDUS 9 HOT LINE SESSION 1 - THEMIS

COMPTES RENDUS DES SYMPOSIUMS 31 PENSEZ AUX REINS: POURQUOI LA FONCTION RÉNALE EST-ELLE IMPORTANTE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE FIBRILLATION AURICULAIRE?

RUBEN CASADO ARROYO

15 COMPTE RENDU DE LA SESSION HOT LINE 4 – CONGRÈS DE L’ESC 2019

35 COMPTE RENDU DU SYMPOSIUM: ‘QUEL EST L’IMPACT À LONG TERME DE LA FIBRILLATION AURICULAIRE: NOTIONS DE L’ÉTUDE GARFIELD-AF’

WALTER DESMET

TIJS BRINGMANS

21 ESC 2019 – HOT LINE SESSION 6 RAPID-TNT

MAXIME TIJSKENS

ENTRUST-AF PCI: ANTICOAGULAT ION CHEZ LES PATIENTS EN FIBRILLATION ATRIALE APRÈS LA POSE D’UN STENT CORONAIRE. QUID DE L’ÉTUDE ENTRUST AF PCI?

PASCAL VRANCKX, ANDREAS GOETTE

FRANK COOLS

41 ANTICOAGULATIONS ORAUX DIRECTS : NOUVEAUTÉS DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA FIBRILLATION AURICULAIRE

MURIEL SPRYNGER

47 LE PATIENT IDÉAL POUR UNE DÉNERVATION RÉNALE: DISCUSSION INTERACTIVE AU SUJET DE LA SÉLECTION DES PATIENTS

SOFIE BROUWERS, ERIC WYFFELS

55 ASSOCIATION DES BÊTABLOQUANTS ET DES IEC: OÙ EN EST-ON?

FRANÇOIS KRZESINSKI

59 MEILLEUR CONTRÔLE, MEILLEURE PROTECTION: COMMENT ATTEINDRE LES NOUVELLES VALEURS TENSIONNELLES CIBLES

THOMAS VANASSCHE

65 ANTICOAGULATION IN THE AGING ATRIAL FIBRILLATION POPULATION HERBERT DE RAEDT 71 L’INSUFFISANCE CARDIAQUE EN 2019: DERNIÈRE MISE À JOUR CONCERNANT LA THÉRAPIE PAR DISPOSITIF IMPLANTABLE

ELLIE SENESAEL

77 THE ROLE OF CARDIAC BIO MARKERS FOR THE DIAGNOSIS AND RISK STRATIFICATION OF CARDIAC DISEASES ANNE-CATHERINE POULEUR 81 COMPTE-RENDU ‘À L’ASSAUT DE LA FACE NORD DU SCA’ – CONGRÈS DE L’ECS 2019

TIJS BRINGMANS

AGENDA DES CONGRÈS 93 CONGRESAGENDA

CAR-026-022-015 / 24-12-14

FORZATEN

BELSAR

NOBITEN ®

JOURNAL DE

Cardiologie JOURNAL SCIENTIFIQUE INDÉPENDANT DESTINÉ AUX SPÉCIALISTES DES AFFECTIONS CARDIOVASCULAIRES

RÉDACTEURS EN CHEF Prof. dr. Christiaan Vrints – voorzitter Antwerpen Pr Dr Olivier Gurné – Bruxelles Prof. dr. Guy Van Camp – Aalst

COMITÉ DE RÉDACTION Représentants des groupes de travail de la Société Belge de Cardiologie Pr Dr Patrizio Lancellotti Liège President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Walter Desmet Leuven Interventional Cardiology Dr Ivan Blankoff Charleroi Belgian Heart Rhythm Association Pr Bernhard Gerber Louvain Non Invasive Cardiac Imaging Dr. Walter Droogné Leuven Heart Failure and Cardiac Function Dr. Johan De Sutter Gent Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Pr Olivier Vancaenegem Louvain Acute Cardiology Dr Antoine Bondue Bruxelles Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Bruxelles Hypertension and Vascular Biology Pr Sandrine Horman Louvain Basic Research Eva Goossens Leuven Cardiovascular Nursing Dr. Ward Heggermont Leuven Dr Fabian Demeure Yvoir Young Cardiologists AUTEURS DONT DES ARTICLES ONT ÉTÉ PUBLIÉS EN L’AN 2019: T. Adriaenssens, A. Almorad, N. Antole, S. Bouchez, T. Bringmans, S. Brouwers, M. Buche, S. Calle, R. Casado Arroyo, F.Cools, B. Cosyns, P. Coussement, G.G. De Backer, J. De Backer, M. De Boulle, J. De Coninck, Y. De Greef, J. De Kefer, A. de Meester, P. De Meester, G. del Marmol, F. Demeure, P. Dendale, J. De Pooter, H. De Raedt, H. Desmecht, W. Desmet, E. Dourte, C. Dubois, Ph. Evrard, B. Gerber, S. Gevaert, A. Goette, E. Goossens, O. Gurné, W. Heggermont, H. Heidbuchel, A. Henry, M.-C. Herregods, F. Krzesinski, P. Lancellotti, C. Laruelle, J. Leeman, C. Lepiece, P. Martens, B. Meuris, S. Motte, W. Mullens, P.J. Palmers, A.-C. Pouleur, A. Rezazadeh, R. Roobaert, A. Ryelandt, A.J. Scheen, D. Schelfaut, M. Scherrenberg, E. Senesael, P. Sinnaeve, J. Spapen, M. Sprynger, R. Stroobandt, T. Tamakloe, M. Tijskens, F. Timmermans, P. Timmermans, E. Timmery, E. Troost, T. Vanassche, G. Van Camp, L. Van Casteren, C. Van de Heyning, K. Van Kolen, F.H. Verbrugge, P. Verbrugghe, P. Vranckx, C. Vrints, E. Wyffels

www.journaldecardiologie.be Un comité de rédaction indépendant déterminera quels articles seront retenus pour la publication. Les articles publiés ne reflètent pas nécessairement l’opinion du comité de rédaction. L’auteur est entièrement responsable du contenu de son article.

Réflexions en marge du congrès ESC 2019: La quête infructueuse d’un traitement de l’HFpEF… Est-il temps d’instaurer une sous-spécialité en cardiologie préventive ? Christiaan Vrints

Ce numéro du Journal de Cardiologie présente les comptes rendus du congrès annuel de la Société Européenne de Cardiologie (ESC) à Paris. Depuis plusieurs années, le congrès de l’ESC est le congrès cardiologique le plus important, et il attire un public mondial. Cette année, son éminence a encore été renforcée par la collaboration avec la World Heart Federation, qui en a officiellement fait un véritable congrès mondial, avec 33 522 participants issus de 151 pays. Plus de 600 sessions ont eu lieu, et lors des 6 sessions Hot Line, 28 études cliniques ont été présentées pour la première fois. Pendant le congrès, l’on a compté 54 publications simultanées dans les principales revues de cardiologie. Cinq nouvelles recommandations de l'ESC ont été présentées au sujet du diagnostic et du traitement de l’embolie pulmonaire aiguë, du diabète et du prédiabète en cas de maladies cardiovasculaires, des tachycardies supraventriculaires, des maladies coronariennes chroniques et de la dyslipidémie. Traditionnellement, le numéro de novembre du Journal de Cardiologie est consacré au congrès européen. Compte tenu de l’ampleur des sessions, seuls les principaux temps forts peuvent être exposés. Ce numéro a pu voir le jour grâce à l’aide de nombreux collègues qui ont rédigé un compte rendu des sessions auxquelles ils ont assisté, bénévolement. La rédaction les remercie chaleureusement pour leur application. La troisième édition de l’ESC Textbook of Cardiovascular Medicine a également été présentée lors du congrès de l’ESC, tout comme la nouvelle plateforme en ligne ESC Cardiomed, qui va au-delà de la version en ligne du manuel imprimé. Alors que l’ESC Textbook est devenu si volumineux qu’il ne peut plus réellement être considéré comme un 'manuel' à prendre en main, l’ESC Cardiomed est un environnement

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Editorial

ÉDITEUR RESPONSABLE G. Glorieux Lefebvre Sarrut Belgium Rue Haute 139, Loft 6 1000 Bruxelles, Belgique

SECRÉTARIAT DE RÉDACTION ET ADMINISTRATION Lefebvre Sarrut Belgium – Larcier Business Groenstraat 31 2640 Mortsel tél.: +32 3 693 03 22, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: anblommaert@larcier.com website: www.tvcjdc.be

SECRÉTARIAT DE COORDINATION PUBLICITAIRE ET ADMINISTRATION TC&P bvba Parklei 12, 2930 Brasschaat Contact: Roger Casteleyn tél.: +32 475 36 32 11 e-mail: roger@tcenp.be

TRADUCTION AKIRA Translations Rue de la Loi 26/11 1040 Bruxelles

Tous droits réservés. Aucun élément de cette publication ne peut être rendu public ou reproduit sans autorisation écrite préalable de l’éditeur, c’est-à-dire dupliqué par impression, presse offset, photocopie ou microfilm ou sous toute forme numérique, électronique, optique ou autre. La rédaction et l’éditeur ne sont pas responsables des articles inserés sous nom d’auteur ni du contenue des annonces.

ISSN 0923-1501

Journal de Cardiologie/Tijdschrift voor Cardiologie paraît huit fois par an dans deux langues et est mis à disposition des cardiologues – en excercise ou en formation –, des chirurgiens cardiaques – en excercise ou en formation –, des cardio-anesthésistes, des radiologues (cardio-IRM, cardio-scanner), des manipulateurs en échocardiographie, des internistes et des endocrinologues.

Tirage: 2300 exemplaires (1200 FR, 950 NL, 150 Ab. + Div.)

En votre qualité de spécialiste des maladies cardiovasculaires, vous avez droit à un abonnement gratuit à la revue. Vous ne la recevez pas systématiquement ? Envoyez un courriel mentionnant votre adresse, le nom de votre établissement et votre numéro INAMI à an.blommaert@larciergroup.com et nous nous chargerons de réparer cet oubli.

Les articles pour lesquels un accord a été donné pour leur diffusion et/ou reproduction sont pourvus d’un code d’autorisation. Si vous rencontrez un document sans ce code, nous ne pouvons pas vous garantir que son contenu correspond à l’article d’origine. Aussi, il vous est demandé de contacter la rédaction du Journal de Cardiologie au +32 (0)3 693 03 22 ou par e-mail à an.blommaert@larcier.com.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

d’apprentissage en ligne, dynamique et encyclopédique, ainsi qu’un ouvrage de référence qui sera continuellement adapté et complété. Richement illustré à l’aide de multimédias et d’hyperliens vers les toutes dernières recommandations de l’ESC et les publications parues au sein de la grande famille des revues de l’ESC, l’ESC Cardiomed constituera la principale source d’information pour tout clinicien confronté aux maladies cardiovasculaires. La Société Européenne de Cardiologie, qui existe entre-temps depuis 79 ans, et dont le Belge Henri Denolin a été l’un des premiers présidents, est devenue l’une des associations scientifiques les plus importantes dans le domaine des maladies cardiovasculaires, au même titre que l’American Heart Association et l’American College of Cardiology et même plus importante encore, à certains égards. Bien que l’intégrité scientifique de la Société Européenne de Cardiologie soit incontestable à l’échelle internationale, certaines de ses recommandations relatives à la pratique médicale sont examinées au niveau national, via une nouvelle analyse de la littérature, effectuée par des experts du Centre fédéral d’Expertise des soins de santé ou de l’INAMI. La nouvelle analyse et la réécriture des recommandations internationales de l’ESC peuvent venir de questions concernant leur mise en pratique au niveau local, mais aussi de la perception que les membres des panels des recommandations de l’ESC sont trop liés à l’industrie pharmaceutique et à l’industrie des dispositifs médicaux. D’une part, nous devons admettre que le sponsoring industriel des études cliniques internationales et de l’organisation de réunions scientifiques exerce une influence sur l’élaboration des recommandations. D’autre part, c’est uniquement grâce à la collaboration entre les instances scientifiques et l’industrie que des progrès significatifs ont été enregistrés au niveau des résultats cliniques du traitement des maladies cardiovasculaires. L’exemple le plus frappant est celui du traitement des syndromes coronariens aigus. En l’espace de 25 ans, la mortalité à 1 an d’un syndrome cardiovasculaire aigu a diminué de 36 à 43 %, grâce à la large introduction et à l’optimisation des traitements antithrombotiques et des techniques de revascularisation, étayées par les résultats d’études cliniques à grande échelle, sponsorisées par l’industrie (figure 1)1. De nouvelles analyses nationales des recommandations de l’ESC peuvent être utiles pour évaluer la rentabilité, mais elles risquent de retarder la mise en œuvre de thérapies innovantes. Un exemple éloquent est l’utilisation du TAVI: les différences nationales en Europe ne correspondent pas aux preuves scientifiques (figure 2)2 et reflètent plutôt la situation budgétaire du système national des soins de santé. L’influence de l’industrie pharmaceutique sur les associations scientifiques cardiologiques va d’ailleurs probablement diminuer sensiblement à l’avenir. La mise au point de nouveaux médicaments de fond pour les maladies cardiovasculaires s’avère de plus en plus difficile, ce qui explique que de nombreuses firmes pharmaceutiques arrêtent ce développement. Un exemple concret est celui des nombreuses études cliniques négatives, portant sur des médicaments pour le traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. L’étude PARAGON HF3, présentée pour la première fois lors du congrès, a également montré qu’un traitement par sacubitril/ valsartan n’offre aucun avantage sur le plan du critère d’évaluation primaire (décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque), comparativement à un traitement par valsartan. Bien que des études cliniques soient encore en cours, il semble peu probable que l’on puisse rapidement trouver un traitement médicamenteux efficace. De ce fait, une prise en charge préventive plus intense des facteurs de risque cardiaques et des comorbidités, qui sont le principal déclencheur

Editorial

Figure 1. Évolution de la mortalité à 1 an en fonction de l’introduction de nouveaux traitements ‘evidence-based’ de l’infarctus du myocarde aigu durant 2 décennies 30

■ Infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST ■ Infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST

% de la mortalité à 1 an

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

2012

2014

Acide acétylsalicylique. Héparine. Streptokinase. Activateur tissulaire du plasminogène Statine. Inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine Intervention coronaire percutanée + stent Intervention coronaire percutanée primaire en routine Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Acide acétylsalicylique. Héparine. Héparine de bas poids moléculaire Statine. Inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine Traitement invasif précoce en routine Clopidogrel Fondaparinux Ticagrelor

Source: Szummer, K. et al. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (12), 1618-1636

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Editorial

Figure 2. Répartition géographique de l’utilisation du TAVI

■ < 1/1 000 000 ■ 1-10/1 000 000

■ 11-50/1 000 000 ■ 51-100/1 000 000

■ 101-150/1 000 000 ■ >150/1 000 000

de la pathogenèse de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, sera la seule option possible. Toujours dans le cadre du traitement des maladies vasculaires athéroscléreuses, le traitement médicamenteux se dirige progressivement vers un mur. Malgré un traitement médicamenteux optimal, dont l’utilité thérapeutique est prouvée par des études cliniques, la morbidité et la mortalité restent élevées. Dans ce groupe de patients également, la nécessité d’une prévention cardiovasculaire plus efficace se fait entendre. Dans le cadre de la prise en charge des maladies coronariennes chroniques stables, l’accent a été mis trop exclusivement sur la détection et le traitement des sténoses coronaires focales. Ce n’est pas la sévérité de la sténose coronaire, mais l’étendue et l’activité inflammatoire de l’athérosclérose coronaire et la présence d’une réponse prothrombogène à la rupture de plaque qui sont les principaux critères déterminants du pronostic à long terme des patients souffrant de maladies coronariennes chroniques stables (figure 3). Compte tenu de ces nouvelles perspectives et du vieillissement croissant de notre population, il semble nécessaire de revoir les modalités de remboursement dans le cadre de nos soins de santé, qui sont actuellement essentiellement favorables aux procédures de revascularisation coronaire (souvent inutiles et inefficaces ?), et de mettre en place des incitants financiers plus importants pour la prévention cardiovasculaire4.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Editorial

Figure 3. Modifications conceptuelles dans la prise en charge des maladies coronariennes

Ciblé sur la lésion

Centré sur le patient

Ischémie myocardique au centre de la détection et du traitement

Fardeau de la maladie athéroscléreuse clinique et infraclinique comme principal critère déterminant d’une évolution défavorable

Concept de patient vulnérable

Risque d’infarctus du myocarde ou de décès CV

Sténose coronaire au centre de la détection et du traitement

1980

Concept de plaque vulnérable

Inflammation comme facteur clé de l’activité de la maladie et du risque

Fardeau de la maladie athéroscléreuse

Risque d’événement de type SCA Fardeau de la maladie athéroscléreuse

Activité de la Milieu maladie prothrombotique athéroscléreuse

Le milieu prothrombotique, le fardeau de l’athérome et l’activité de la maladie forment le triangle du risque de SCA

Traitement spécifique à la lésion, guidé par la FFR

Revascularisation coronaire

2020

Détection précoce et prévention

Source: Arbab-Zadeh, A. et al. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (12), 1582-1593.

Il est peut-être urgent de considérer le développement de la cardiologie préventive comme une nouvelle sous-spécialité distincte en cardiologie5. Compte tenu des besoins accrus en raison des changements épidémiologiques ; des nouvelles connaissances en génétique et en physiopathologie de l’athérosclérose coronaire et de l’insuffisance cardiaque ; des possibilités croissantes et du perfectionnement de l’imagerie cardiovasculaire préclinique ; et de l’introduction de nouveaux traitements de fond pour l’athérosclérose (inhibiteurs de la PCSK9) et pour les complications cardiovasculaires du diabète (inhibiteurs du SGLT2 et du GLP-1), il est temps de voir la cardiologie préventive comme une sous-spécialité. D’un point de vue organisationnel, en Belgique, tout cardiologue peut acquérir une compétence supplémentaire en revalidation cardiaque, une reconnaissance qui est difficile à obtenir, car la commission d’agrément compétente - qui se compose principalement de physiothérapeutes - considère trop la revalidation cardiaque comme une activité inhérente à la cardiologie. La revalidation cardiaque devrait être débarrassée de sa sujétion administrative restrictive à la physiothérapie, et doit davantage être considérée comme une partie et une activité intégrées dans le cadre d’une sous-spécialité beaucoup plus large de la cardiologie préventive.  Christiaan JM Vrints, Professeur émérite, Université d’Anvers, service des Maladies cardiovasculaires

Références 1 Szummer, K., Jernberg, T., Wallentin, L. From Early Pharmacology to Recent Pharmacology Interventions in Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (12), 1618-1636. 2 Pilgrim, T., Windecker, S. Expansion of transcatheter aortic valve implantation: new indications and socio-economic considerations. Eur Heart J, 2018, 39 (28), 2643-2645. 3 European Society of Cardiology. (2019, 1 septembre). PARAGON-HF misses endpoint in preserved heart failure, but benefit noted in some patients. Consulté sur www.escardio. org/The-ESC/Press-Office/Pressreleases/paragon-hf-misses-endpoint-inpreserved-heart-failure-but-benefitnoted-in-some-patients. 4 Arbab-Zadeh, A., Fuster, V. From Detecting the Vulnerable Plaque to Managing the Vulnerable Patient. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (12), 1582-1593. 5 Shapiro, M.D., Maron, D.J., Morris, P.B. et al. Preventive Cardiology as a Subspecialty of Cardiovascular Medicine. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (15), 1926-1942.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Forxiga®

Offrez AUJOURD’HUI avec Forxiga® plus qu’une diminution de l’HbA1c

Prix public TVA incluse

VIPO

Actifs

Forxiga 10 mg 28 cpr.

46,01 €

0,00 € 0,00 €

Forxiga® 10 mg 98 cpr.

141,94 €

0,00 € 0,00 €

PROTÉGEZ LE FUTUR DE VOTRE PATIENT DIABÉTIQUE DE TYPE 2

Les effets CardioRénaux dans DECLARE1 D’après les données issues de DECLARE1, Forxiga® est l’unique SGLT2i² à avoir démontré, dans la plus large population* de patients diabétiques de type 2, une diminution du risque :

• d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (-27%)3. • de progression de la néphropathie (-47%)4. INFORMATIONS ESSENTIELLES 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Forxiga 10 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 10 mg de dapagliflozine. Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 50 mg de lactose anhydre. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique ‘Liste des excipients’ du RCP. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimés pelliculés, jaunes, biconvexes, en forme de losange, d’approximativement 1,1 x 0,8 cm de diagonale, avec « 10 » gravé sur une face et « 1428 » gravé sur l’autre face. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Forxiga est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique : - en monothérapie quand la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance. - en plus d’autres médicaments destinés au traitement du diabète de type 2. Voir rubriques ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’, ‘Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions’ et ‘Propriétés pharmacodynamiques’ du RCP pour les résultats des études concernant les associations de traitements, les effets sur le contrôle glycémique ainsi que les événements cardiovasculaires et les populations étudiées. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Diabète de type 2 La dose recommandée est 10 mg de dapagliflozine une fois par jour. Lorsque la dapagliflozine est utilisée en association avec l’insuline ou un sécrétagogue d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubriques ‘Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions’ du RCP et ‘Effets indésirables’). Populations particulières Insuffisance rénale Forxiga ne doit pas être initié chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire [DFG] < 60 mL/min et doit être arrêté en présence d’un DFG constamment < 45 mL/min (voir rubriques ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’ du RCP, ‘Effets indésirables’, ‘Propriétés pharmacodynamiques’ et ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire selon l’état de la fonction rénale. Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est 5 mg. Si le traitement est bien toléré, la dose peut être augmentée à 10 mg (voir rubriques ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’ et ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). Sujets âgés (≥ 65 ans) En général, aucun ajustement de la dose n’est recommandé selon l’âge. La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte (voir rubriques ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’ et ‘Propriétés pharmacocinétiques’ du RCP). Population pédiatrique La tolérance et l’efficacité de dapagliflozine chez les enfants âgés de 0 à < 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Forxiga peut être pris par voie orale, une fois par jour, à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers. 4.3. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique ‘Liste des excipients’ du RCP. 4.4 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Diabète de type 2 Dans les études cliniques conduites dans le diabète de type 2, plus de 15 000 patients ont été traités par dapagliflozine. L’évaluation principale de sécurité d’emploi et de tolérance a été réalisée dans le cadre d’une analyse poolée préspécifiée de 13 études à court terme (jusqu’à 24 semaines) contrôlées versus placebo avec 2 360 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 2 295 par placebo. Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine (voir rubrique ‘Propriétés pharmacodynamiques du RCP), 8 574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8 569 ont reçu un placebo pendant une durée d’exposition médiane de 48 mois. En tout, il y a eu 30 623 patients-années d’exposition à la dapagliflozine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques étaient les infections génitales. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques contrôlées versus placebo et lors de la surveillance en post-commercialisation. Aucun ne s’est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d’organes (SOC). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1. Effets indésirables issus d’études cliniques contrôlées versus placeboa et de l’expérience post-commercialisation Classe de systèmes d’organes

Très fréquent

Infections et infestations

Troubles du métabolisme et de la nutrition Affections du système nerveux

Fréquent*

Peu fréquent**

Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées*,b,c Infection des voies urinaires*,b,d

Infection fongique**

Hypoglycémie (quand utilisé avec SU ou insuline)b

Déplétion volémiqueb,e Soif**

Très rare

Indéterminée Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)i

Acidocétose diabétiqueb,i,k

Sensations vertigineuses

Affections gastrointestinales

Constipation** Sécheresse buccale**

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rashj

Affections musculosquelettiques et systémiques

Douleur dorsale*

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie Polyurie*,f

Affections des organes de reproduction et du sein Investigations

Rare

Angio-œdème

Nycturie** Prurit vulvo vaginal** Prurit génital**

Augmentation de l’hématocriteg Diminution de la clairance rénale de la créatinine pendant le traitement initialb Dyslipidémieh

Elévation de la créatininémie pendant le traitement initial**,b Elévation de l’urémie** Perte de poids**

a. Le tableau présente des données recueillies sur 24 semaines (court terme), n’excluant pas l’administration d’un traitement antidiabétique de secours. b. Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d’informations. c. La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent, par exemple les termes recommandés prédéfinis : infection mycosique vulvo-vaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose vulvo-vaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire. d. L’infection des voies urinaires inclut les termes préférés suivants, mentionnés par ordre de fréquence rapportée : infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires par Escherichia, infection des voies génito-urinaires, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, infection rénale et prostatite. e. La déplétion volémique regroupe, par exemple, les termes recommandés prédéfinis suivants : déshydratation, hypovolémie, hypotension. f. La polyurie regroupe les termes préférés suivants : pollakiurie, polyurie, augmentation du volume urinaire. g. Les variations moyennes par rapport

à la valeur initiale de l’hématocrite étaient 2,30 % pour dapagliflozine 10 mg versus -0,33 % pour le placebo. Des valeurs de l’hématocrite >55 % ont été rapportées chez 1,3 % des sujets traités par dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des sujets recevant le placebo. h. La variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg versus placebo, respectivement, était : cholestérol total 2,5 % versus 0,0 % ; HDL cholestérol 6,0 % versus 2,7 % ; LDL cholestérol 2,9 % versus -1,0 % ; triglycérides -2,7 % versus -0,7 %. i. Voir la rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’ du RCP. j. L’effet indésirable a été identifié lors de la surveillance en post-commercialisation. Rash inclut les termes préférés suivants, listés par ordre de fréquence dans les études cliniques : rash, rash généralisé, éruption prurigineuse, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, rash vésiculeux, et rash érythémateux. Dans les études cliniques contrôlées versus placebo et versus substance active (dapagliflozine, N = 5936, l’ensemble des bras contrôles, N = 3403), la fréquence du rash était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour les bras contrôles (1,4 %) respectivement. k. Rapportée dans le cadre de l’étude des effets cardiovasculaires conduite chez des patients atteints de diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel. * Rapportés chez ≥ 2 % des sujets et chez ≥ 1 % des sujets avec au moins 3 sujets de plus dans le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo. ** Rapportés par l’investigateur comme possiblement relié, probablement relié ou relié au traitement de l’étude et rapportés chez ≥ 0,2 % chez des sujets et ≥ 0,1 % chez au moins 3 sujets de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo. Description de certains effets indésirables Études cliniques dans le diabète de type 2 Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, des cas de vulvovaginite, de balanite et d’infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5 % et 0,6 % des patients ayant reçu la dapagliflozine 10 mg et le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et les patients ont répondu à un traitement standard initial et ont rarement arrêté le traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes (8,4 % et 1,2 % pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement) et les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente. Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine, les nombres de patients présentant des événements indésirables graves de type infections génitales étaient faibles et équilibrés : 2 patients dans chacun des groupes dapagliflozine et placebo. Hypoglycémie La fréquence de l’hypoglycémie dépendait du type de traitement initial utilisé dans chaque étude. Pour les études de la dapagliflozine en monothérapie, en association à la metformine ou en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes mineurs d’hypoglycémie s’est avérée similaire (< 5 %) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu’à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, les événements majeurs d’hypoglycémie ont été peu fréquents et comparables entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association aux sulfamides hypoglycémiants et aux traitements par insuline avaient des taux plus élevés d’hypoglycémie (voir rubrique ‘Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions’ du RCP). Dans une étude en association au glimépiride, aux semaines 24 et 48, des épisodes mineurs d’hypoglycémie ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg et glimépiride (6,0 % et 7,9 %, respectivement) que chez les patients ayant reçu le placebo et le glimépiride (2,1 % et 2,1 %, respectivement). Dans une étude en association à l’insuline, des épisodes d’hypoglycémie majeure ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 104, chez 0,5 % et 1,0 % du groupe de patients traités par dapagliflozine 10 mg et insuline, et chez 0,5 % du groupe de patients traités par placebo et insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes mineurs d’hypoglycémie ont été rapportés respectivement chez 40,3 % et 53,1 % des patients ayant reçu dapagliflozine 10 mg et insuline et chez 34,0 % et 41,6 % des patients ayant reçu le placebo et insuline. Dans une étude en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant conduite jusqu’à 24 semaines, aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été rapporté. Des épisodes mineurs d’hypoglycémie ont été rapportés chez 12,8 % des sujets qui ont reçu la dapagliflozine 10 mg plus metformine et un sulfamide hypoglycémiant et chez 3,7 % des sujets qui ont reçu un placebo plus metformine et un sulfamide hypoglycémiant. Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d’hypoglycémie majeure n’a été observée avec le traitement par dapagliflozine par rapport au placebo. Des événements majeurs d’hypoglycémie ont été rapportés chez 58 (0,7 %) patients traités par dapagliflozine et chez 83 (1,0 %) patients traités par placebo. Déplétion volémique Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, des effets évocateurs d’une déplétion volémique (y compris, des cas de déshydratation, d’hypovolémie ou d’hypotension) ont été rapportés chez 1,1 % et 0,7 % des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg et le placebo. Des réactions graves sont survenues chez < 0,2 % des patients, et se sont réparties de manière équilibrée entre les patients traités par dapagliflozine 10 mg et le placebo (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’ du RCP). Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine, les nombres de patients présentant des événements évocateurs d’une déplétion volémique étaient équilibrés entre les groupes de traitement : 213 (2,5 %) et 207 (2,4 %) respectivement, dans les groupes dapagliflozine et placebo. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 81 (0,9 %) et 70 (0,8 %) des patients, dans les groupes dapagliflozine et placebo, respectivement. Les événements étaient globalement équilibrés entre les groupes de traitement dans les sous-groupes constitués en fonction de l’âge, de l’utilisation de diurétiques, de la pression artérielle et de l’utilisation d’IEC/ ARA-II. Chez les patients présentant un DFGe <60 mL/min/1,73 m2 à l’inclusion, il y a eu 19 événements indésirables graves évocateurs d’une déplétion volémique dans le groupe dapagliflozine et 13 événements dans le groupe placebo. Acidocétose diabétique Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine, avec une durée d’exposition médiane de 48 mois, des événements de type ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients du groupe placebo. Les événements sont survenus de manière homogène tout au long de la période d’étude. Sur les 27 patients ayant présenté des événements de type ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient également un traitement par insuline au moment de l’événement. Les facteurs déclenchants de l’ACD étaient ceux attendus pour une population de patients atteints de diabète de type 2 (voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’ du RCP). Infections des voies urinaires Dans l’analyse poolée de 13 études visant à analyser la tolérance, les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients ayant reçu dapagliflozine 10 mg comparativement au placebo (respectivement, 4,7 % versus 3,5 % ; voir rubrique ‘Mises en garde spéciales et précautions d’emploi’ du RCP). La plupart des infections étaient légères à modérées, les patients ont répondu à un traitement standard initial et ont rarement entraîné l’arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente. Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine, les événements graves de type infections des voies urinaires ont été rapportés moins fréquemment avec la dapagliflozine 10 mg par rapport au placebo, à savoir 79 (0,9 %) événements versus 109 (1,3 %) événements, respectivement. Augmentation de la créatinine Les effets indésirables liés à une augmentation de la créatinine ont été regroupés (par ex : diminution de la clairance de la créatinine rénale, altération de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et diminution du débit de filtration glomérulaire). Ce groupe d’effets indésirables a été rapporté respectivement chez 3,2 % des patients recevant la dapagliflozine 10 mg et chez 1,8 % des patients recevant le placebo. Chez les patients avec une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale (valeur initiale du DFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m2), ce groupe d’effets indésirables a été rapporté chez 1,3 % des patients recevant la dapagliflozine 10 mg et chez 0,8 % des patients recevant le placebo. Ces réactions ont été plus fréquentes chez les patients avec une valeur initiale du DFGe ≥ 30 et <60 mL/min/1,73 m2 (18,5 % dapagliflozine 10 mg versus 9,3 % placebo). Des évaluations complémentaires des patients qui avaient présenté des événements indésirables liés à un trouble rénal ont montré que la plupart des patients avaient des modifications de la créatininémie inférieures ou égales à 0,5 mg/dL par rapport à la valeur initiale. Les augmentations de la créatinine ont été généralement transitoires lors d’un traitement continu ou réversibles après l’arrêt du traitement. Dans l’étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine, incluant des patients âgés et des patients présentant une insuffisance rénale (DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m2), le DFGe a diminué avec le temps dans les deux groupes de traitement. À 1 an, le DFGe moyen était légèrement plus faible, et à 4 ans, le DFGe moyen était légèrement plus élevé dans le groupe dapagliflozine que dans le groupe placebo. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, EUROSTATION II, Place Victor Horta, 40/ 40, B-1060 Bruxelles. Site internet: www.afmps. be e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. Luxembourg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments, Villa Louvigny – Allée Marconi, L-2120 Luxembourg. Site internet : http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Suède. 6. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/12/795/006 14 comprimés pelliculés. EU/1/12/795/007 28 comprimés pelliculés. EU/1/12/795/008 98 comprimés pelliculés. EU/1/12/795/009 30 x 1 (unidose) comprimés pelliculés. EU/1/12/795/010 90 x 1 (unidose) comprimés pelliculés. 7. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 8. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 07/2019. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Références: 1. Wiviott et al 2018 N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. 2. DECLARE-TIMI58 est la seule étude CV avec un SGLT2i à avoir inclu l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou la mortalité CV comme critère primaire d’efficacité. 3. Forxiga n’est pas indiqué pour une réduction de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. La partie hIC du critère composite primaire était un critère exploratif et nominalement FOR TODAY. significatif de DECLARE. 4. Forxiga n’est pas indiqué pour une réduction de FOR TOMORROW. la progression de néphropathie. Le critère composite rénal était nominalement significatif, préspécifié et exploratif dans DECLARE. (progression de la néphropathie: diminution persistante de l’eGFR, insuffisance rénale et mort rénale). * dans une étude SGLT2i à ce jour. n = 17160. 59,4% de patients en prévention primaire et 40,6% en prévention secondaire. NS ID BE-1961-Revision date 09/2019-LB

W. Desmet UZ Leuven Maladies cardiovasculaires

Correspondance Prof. dr. W. Desmet UZ Leuven Maladies cardiovasculaires Herestraat 49 3000 Leuven

Hot Line session 1 THEMIS Walter Desmet

Le dimanche 1er septembre, lors du congrès de la Société Européenne de Cardiologie à Paris, l’étude THEMIS allait être présentée dans l’auditorium principal. Un peu plus de 20 minutes avant le début de la session, la salle était pleine à craquer, et les portes ont été fermées. Le premier orateur, Deepak Bhatt du Brigham and Women’s Hospital de Boston, a présenté les résultats globaux de l’étude THEMIS (Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in diabEtes Mellitus patients Intervention Study). Les patients souffrant de maladies coronariennes et d’un diabète de type 2 courent un risque élevé de problèmes cardiovasculaires. Le ticagrelor inhibe les plaquettes de manière plus homogène que l’acide acétylsalicylique ou le clopidogrel, et il a un effet protecteur lorsqu’il est ajouté à l’acide acétylsalicylique chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu et chez les patients à haut risque, après un infarctus myocardique. Cette étude visait à évaluer si les patients atteints de maladies coronariennes stables et de diabète n’ayant pas d’antécédent d’infarctus ou d’AVC

tireraient également des bénéfices d’une double thérapie antiplaquettaire à base de ticagrelor et d’acide acétylsalicylique. Il s’agit d’une étude clinique de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, conduite dans 1 325 hôpitaux répartis dans 42 pays. Les patients entraient en ligne de compte pour l’étude s’ils étaient âgés d’au moins 50 ans et s’ils souffraient de diabète de type 2 pour lequel ils étaient traités par médicaments hypoglycémiants depuis au moins 6 mois. En outre, ils devaient présenter une maladie coronarienne stable avec au moins un des 3 critères suivants,

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Hot Line session 1 - THEMIS

non mutuellement exclusifs: antécédent d’intervention coronaire percutanée (PCI) ou de pontages coronariens, ou présence documentée d’une sténose angiographique de 50 % ou plus dans au moins 1 artère coronaire. Les patients ayant déjà présenté un infarctus myocardique ou un AVC ont été exclus de l’étude. Finalement, 19 220 patients ont été randomisés vers un traitement par ticagrelor plus acide acétylsalicylique ou vers un placebo plus acide acétylsalicylique, et ils ont été suivis pendant une durée médiane de 39,9 mois. Durant l’étude, la dose de ticagrelor a été diminuée, en l’occurrence de 2 fois 90 mg par jour à 2 fois 60 mg par jour. Le critère d’efficacité primaire était un critère composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus myocardique ou d’AVC. Le critère de sécurité primaire était une hémorragie majeure, définie selon les critères TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). Si un patient devait subir une PCI au cours de l’étude, le médicament à l’étude était temporairement interrompu et remplacé par une double thérapie antiplaquettaire (DAPT) ouverte, pendant une période déterminée par les recommandations et le médecin traitant. S’il y avait une indication d’anticoagulation, le médicament à l’étude était arrêté et un traitement anticoagulant était instauré. L’arrêt définitif du traitement est survenu plus fréquemment avec le ticagrelor qu’avec le placebo (34,5 vs 25,4 %), principalement en raison d’une dyspnée et d’hémorragies plus fréquentes avec le ticagrelor. Les patients étaient bien équilibrés entre les deux groupes de traitement. L’âge médian était de 66 ans, et on comptait 31,4 % de femmes. 58,0 % des patients avaient déjà subi une PCI, 21,8 % avaient subi un CABG et 7,0 % avaient un double antécédent de PCI et de CABG. Le diagnostic de diabète avait été posé 10 ans (valeur médiane) avant la randomisation. Plus de la moitié des

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

patients prenaient de la metformine et plus de 20 % recevaient de l’insuline. Le critère d’efficacité primaire composite a été observé chez 736 des 9 601 patients (7,7 %) du groupe ticagrelor et chez 818 des 9 601 patients (8,5 %) du groupe placebo. Au bout de 36 mois, ceci a entraîné un hazard ratio de 0,90 (intervalle de confiance à 95 % 0,81-0,99; p = 0,04). Le nombre de patients qu’il faudrait traiter pour éviter un événement primaire sur une période de 3 ans est donc de 138. La différence était surtout attribuable à une incidence moindre d’infarctus myocardiques et d’AVC dans le groupe ticagrelor comparativement au groupe placebo, tandis que l’incidence de mortalité globale ou de décès d’origine cardiovasculaire ne différait pas entre les deux groupes. Cependant, on a observé nettement plus d’hémorragies TIMI majeures dans le groupe ticagrelor que dans le groupe placebo (2,2 % vs 1,0 %, hazard ratio 2,32; IC 95 % 1,82-2,94; p < 0,001). Le nombre de patients qu’il faudrait traiter pendant 3 ans pour provoquer une hémorragie majeure supplémentaire serait alors de 93. Les hémorragies fatales étaient numériquement plus fréquentes dans le groupe ticagrelor, mais le chiffre n’était pas statistiquement significatif. Par contre, la différence sur le plan des hémorragies intracrâniennes était significative, au détriment du ticagrelor. Cette incidence plus élevée dans le groupe ticagrelor était totalement attribuable à des hémorragies intracrâniennes traumatiques, tandis que le nombre d’hémorragies spontanées était identique dans les deux groupes. Le Dr Bhatt a conclu que, dans cette étude ayant inclus des patients atteints de maladies coronariennes stables et de diabète, l’ajout de ticagrelor à l’acide acétylsalicylique faiblement dosé était associé à un risque moindre d’un événement ischémique et à un risque plus

Hot Line session 1 - THEMIS

élevé d’hémorragie majeure. Dans une analyse exploratoire tenant compte à la fois de l’efficacité et de la sécurité, le risque de ‘dommage irréversible net’ n’était pas significativement plus faible avec le ticagrelor qu’avec le placebo. Ceci suggère qu’un traitement par ticagrelor n’est pas associé à un rapport bénéfices/ risques positif dans cette population spécifique de patients. Les résultats de THEMIS ont été publiés en ligne dans The New England Journal of Medicine1, immédiatement après l’exposé. Ensuite, le Pr Gabriel Steg a présenté l’étude THEMIS-PCI, qui portait sur le sous-groupe préalablement spécifié de patients de l’étude THEMIS, qui avaient déjà subi une PCI. La justification sousjacente de cette sous-étude est que les patients diabétiques chez qui on a déjà implanté un stent courent un risque supplémentaire de nouveaux problèmes ischémiques, et que ces patients ont vraisemblablement un risque hémorragique moindre sous double thérapie antiplaquettaire (DAPT) prolongée, étant donné qu’ils avaient déjà reçu une DAPT pendant plusieurs mois après leur stenting, sans problèmes hémorragiques majeurs. Comme nous l’avons dit précédemment, les patients ayant déjà subi une PCI représentaient la majorité (58 %) des patients inclus dans l’étude THEMIS. Le délai médian depuis la PCI la plus récente était de 3,3 ans. Les critères d’évaluation étaient essentiellement les mêmes dans l’étude THEMIS-PCI que dans l’étude THEMIS globale. Le ticagrelor a donné lieu à moins de critères d’efficacité primaire (7,3 %) que le placebo (8,6 %; HR 0,85 (IC 95 % 0,740,97); p = 0,03) chez les patients ayant un antécédent de PCI. Le nombre de patients qui ont dû être traités pour éviter un événement ischémique au cours de l’étude était de 84. Chez les 8 066 patients (42 % de la population de l’étude THEMIS glo-

bale) n’ayant aucun antécédent de PCI, on n’a observé aucun avantage du ticagrelor par rapport au placebo (8,2 % vs 8,4 %; HR 0,98 (0,81-1,14); p = 0,76). Chez les patients ayant déjà subi une PCI, on a observé une incidence de thrombose du stent non significativement plus faible avec le ticagrelor qu’avec le placebo. Chez ces patients ayant un antécédent de PCI, un infarctus myocardique avec sus-décalage du segment ST (STEMI) est survenu chez 0,3 % des patients du groupe ticagrelor, contre 0,9 % du groupe placebo (HR 0,32 (IC 95 % 0,18-0,55, p < 0,0001). On a noté une augmentation significative des hémorragies sous ticagrelor, tant chez les patients ayant un antécédent de PCI que chez les autres. Cependant, la valeur P pour l’interaction était significative, ce qui suggère un risque hémorragique plus élevé dans le groupe n’ayant pas subi de PCI auparavant, par rapport au groupe ayant un antécédent de PCI. Les hémorragies intracrâniennes ne différaient pas entre le groupe ticagrelor et le groupe placebo, chez les patients ayant déjà subi une PCI. Cependant, chez les patients sans antécédent de PCI, l’incidence d’hémorragies intracrâniennes atteignait 0,9 % sous ticagrelor, contre 0,4 % sous placebo (HR 2,74, p = 0,00098). Lorsque le bénéfice clinique net a été redéfini par après comme le composite de mortalité toutes causes, de STEMI, d’AVC, d’hémorragie fatale ou d’hémorragie intracrânienne, on a observé un bénéfice significatif avec le ticagrelor chez les patients ayant déjà subi une PCI (7,0 % vs 8,4 % (HR 0,83 [IC 95 % 0,730,95], p = 0,081). En termes de chiffres, ce bénéfice semblait plus prononcé au fur et à mesure que la PCI précédente était plus récente, mais cette relation n’était pas statistiquement significative. Ce bénéfice était totalement absent chez les patients qui n’avaient jamais subi de PCI auparavant. Le Pr Steg a conclu que les patients diabétiques ayant déjà subi une PCI par le

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Hot Line session 1 - THEMIS

Références 1 Steg, P.G., Bhatt, D.L., Simon, T., et al.. Ticagrelor in patients with stable coronary disease and diabetes. N Engl J Med, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1908077. [Epub ahead of print] 2 Bhatt, D.L., Steg, P.G., Mehta, S.R., et al. Ticagrelor in patients with diabetes and stable coronary artery disease with a history of previous percutaneous coronary intervention (THEMIS-PCI): a phase 3, placebo-controlled, randomised trial. Lancet, 2019, doi: 10.1016/ S0140-6736(19)31887-2. [Epub ahead of print] 3 Bhatt, D.L., Fox, K.A., Hacke, W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354, 1706-1717.

passé peuvent tirer des bénéfices d’un traitement prolongé par ticagrelor, même s’ils n’ont pas d’antécédent d’infarctus myocardique, parce qu’ils présentent une réduction plus importante des problèmes ischémiques avec le ticagrelor et que le risque hémorragique, il est vrai plus élevé, est moins marqué que chez les patients n’ayant pas d’antécédent de PCI. Toutefois, il a souligné que le risque ischémique et le risque hémorragique doivent être évalués le mieux possible, dans chaque situation individuelle. En outre, il a souligné l’utilité de l’administration d’inhibiteurs de la pompe à protons, pour réduire le risque hémorragique. Les résultats de THEMIS-PCI ont été publiés en ligne dans The Lancet2, immédiatement après l’exposé. Considérations L’étude THEMIS est au ticagrelor ce que CHARISMA3 était au clopidogrel: après que les deux médicaments ont prouvé leur utilité significative dans des situations impliquant un risque ischémique (très) élevé, on a évalué si des patients présentant un risque ischémique moindre, quoique toujours élevé, pourraient également tirer des bénéfices de l’ajout d’un inhibiteur plaquettaire plus puissant au traitement. Et cela s’est avéré de ne pas être le cas. Si les

JO T I JUDRSNCAHLR IDFET VO O R

JAARGANG ANNÉE 3131 NR NR7 7| |11/2019 11/2019

patients traités par ticagrelor dans l’étude THEMIS présentaient effectivement une diminution significative des problèmes ischémiques, il fallait traiter 138 patients par ticagrelor pendant 3 ans pour éviter 1 événement ischémique. Ceci n’est pas compensé par l’augmentation significative d’hémorragies majeures. Sur ce plan, au bout de 3 ans, ce traitement entraîne une hémorragie majeure chez 1 patient sur 93. Dans la sous-population préalablement spécifiée de patients de l’étude THEMIS, ayant un antécédent de PCI, un traitement prolongé par ticagrelor semble être associé à un bénéfice clinique net, quoique dépendant de la composition précise du critère d’évaluation combiné en question. Les résultats de l’étude THEMIS-PCI doivent d’ailleurs être interprétés avec une certaine prudence, étant donné que la valeur p pour l’interaction pour le critère d’efficacité primaire dans le groupe ‘antécédent de PCI’ par rapport au groupe ‘pas d’antécédent de PCI’ n’était pas significative. Par conséquent, on peut tout au plus envisager, prudemment, d’administrer du ticagrelor de manière prolongée à un patient diabétique de 50 ans ou plus, qui a déjà subi une PCI, si on estime que le risque ischémique de ce patient est élevé, et que le risque hémorragique semble faible. 

TOUT LE MONDE L’ATTENDAIT … MYLAN L’A FAIT !

N O S I A N I B M O C A L e ib im t é z é / e in t a t s a rosuv

Étonnamment

PUISSANT ! B

20 10

Rosuvastatine/ézétimibe 20 mg/10 mg

Rosuvastatine/ézétimibe 10 mg/10 mg

L’efficacité de la double inhibition optimisée Les valeurs cibles de LDL- C atteintes beaucoup plus souvent 1-2 Un impact nettement plus important sur la réduction du LDL-C que chaque molécule utilisée séparément 3-4 La facilité d’une combinaison à dose fixe : 1 SEUL comprimé/jour Une bonne tolérance 2-5

Rosuvastatine/ézétimibe

www.mylan.be - info@mylan.be

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

DENOMINATION DU MEDICAMENT Myrosor 10 mg / 10 mg comprimés pelliculés. Myrosor 20 mg / 10 mg comprimés pelliculés. COMPOSITION QUALITAMyrosor® TIVE ET QUANTITATIVE Myrosor 10 mg / 10 mg comprimés pelliculés: chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de rosuvastatine (sous forme calcique) et TM Cat. de 10 mg d’ézétimibe. Myrosor 20 mg / 10 mg comprimés pelliculés: chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de rosuvastatine (sous forme calcique) et 10 mg Conditionnement remb. Prix Public Omnio Autre d’ézétimibe. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Myrosor 10 mg / 10 mg comprimés pelliculés: comprimé pelliculé rond de couleur rose, d’un 54,64 € 8,27 € 13,92 € B diamètre de 10,1 mm, portant la mention « AL » en relief sur une face. Myrosor 20 mg / 10 mg comprimés pelliculés: comprimé pelliculé rond de couleur rose, 10 mg/10 mg x 90 d’un diamètre de 10,6 mm, lisse sur les deux faces. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Hypercholestérolémie Myrosor est indiqué en com54,64 € 0,00 € 0,00 € Af plément d’un régime alimentaire pour le traitement de l’hypercholestérolémie primaire, en tant que traitement de substitution chez les patients adultes 20 mg/10 mg x 90 54,64 € 8,27 € 13,92 € B contrôlés de façon appropriée par les substances individuelles administrées en concomitance et à la même posologie que dans la combinaison de dose fixe, mais en tant que produits séparés. Posologie et mode d’administration Posologie Le patient doit être sous régime hypolipidémiant adapté et poursuivre ce 54,64 € 0,00 € 0,00 € Af régime pendant toute la durée du traitement par Myrosor. Myrosor peut être administré dans l’intervalle posologique compris entre 10/10 mg et 20/10 mg. La dose recommandée est d’un comprimé pelliculé par jour du dosage sélectionné, avec ou sans nourriture. Myrosor ne convient pas pour un traitement initial. Le traitement doit uniquement être instauré par les composants individuels; après avoir déterminé les doses appropriées, il est possible de passer à l’association à dose fixe au dosage approprié. Le traitement doit être adapté sur une base individuelle en fonction des taux lipidiques cibles, de l’objectif recommandé du traitement et de la réponse du patient. Un ajustement de la dose peut être réalisé après 4 semaines si nécessaire. Myrosor 10 mg/10 mg ne convient pas pour le traitement des patients nécessitant une dose de 20 mg de rosuvastatine. Myrosor doit être pris soit ≥ 2 heures avant, soit ≥ 4 heures après l’administration d’un chélateur de l’acide biliaire. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Myrosor chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Utilisation chez les patients âgés Une dose initiale de 5 mg de rosuvastatine est recommandée chez les patients de plus de 70. L’association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial. Le traitement doit uniquement être instauré par les composants individuels; après avoir déterminé les doses appropriées, il est possible de passer à l’association à dose fixe au dosage approprié. Posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min), la dose initiale recommandée est de 5 mg de rosuvastatine. L’association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial. Le traitement doit uniquement être instauré par les composants individuels; après avoir déterminé les doses appropriées, il est possible de passer à l’association à dose fixe au dosage approprié. Chez les patients qui présentent une insuffisance rénale sévère, l’utilisation de la rosuvastatine est contre-indiquée à toutes les posologies. Posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh compris entre 5 et 6). Le traitement par Myrosor n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh compris entre 7 et 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9). Myrosor est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie hépatique active. Origine ethnique Une exposition systémique accrue à la rosuvastatine a été observée chez les sujets asiatiques. Chez les patients d’ascendance asiatique, la dose initiale recommandée est de 5 mg de rosuvastatine. L’association à dose fixe ne convient pas pour un traitement initial. Le traitement doit uniquement être instauré par les composants individuels; après avoir déterminé les doses appropriées, il est possible de passer à l’association à dose fixe au dosage approprié. Polymorphismes génétiques Des types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connus, pouvant donner lieu à une exposition accrue à la rosuvastatine. Chez les patients connus pour être porteurs de ces types spécifiques de polymorphismes, il est recommandé d’administrer une dose quotidienne plus faible. Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie Chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie, la dose initiale recommandée de rosuvastatine est de 5 mg. L’association à dose fixe ne convient pas pour un traitement initial. Le traitement doit uniquement être instauré par les composants individuels; après avoir déterminé les doses appropriées, il est possible de passer à l’association à dose fixe au dosage approprié. Traitement concomitant La rosuvastatine est un substrat de diverses protéines de transport (p. ex. OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (notamment de rhabdomyolyse) est accru en cas d’administration concomitante de Myrosor et de certains médicaments susceptibles d’accroître les taux plasmatiques de rosuvastatine sous l’effet des interactions avec ces protéines de transport (p. ex. ciclosporine et certains inhibiteurs de la protéase, y compris des associations composées de ritonavir et d’atazanavir, de lopinavir et/ou de tipranavir). Dans la mesure du possible, d’autres médicaments seront envisagés et, si nécessaire, un arrêt temporaire de Myrosor sera envisagé. Dans les cas où une association de ces médicaments avec Myrosor s’avère inévitable, il convient d’examiner soigneusement les risques et bénéfices liés au traitement combiné ainsi que les ajustements posologiques de rosuvastatine. Mode d’administration: Voie orale. Myrosor doit être pris une fois par jour, à la même heure de la journée, avec ou sans nourriture. Le comprimé pelliculé doit être avalé entier avec un verre d’eau. Contre-indications: Myrosor est contre-indiqué: -chez les patients présentant une hypersensibilité aux substances actives (rosuvastatine, ézétimibe) ou à l’un des excipients. -chez les patients présentant une maladie hépatique active, notamment des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques et toute élévation des transaminases sériques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). -pendant la grossesse et l’allaitement ainsi que chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de mesures contraceptives appropriées. -chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). -chez les patients atteints de myopathie. -chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine. Effets indésirables: Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralement d’intensité légère et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par rosuvastatine ont été retirés des études pour cause d’effets indésirables. Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 112 semaines, l’ézétimibe 10 mg par jour a été administré en monothérapie chez 2 396 patients, en association avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez 185 patients. Les effets indésirables étaient habituellement légers et transitoires. L’incidence globale des effets indésirables observés était identique avec l’ézétimibe et avec le placebo. De même, le taux d’arrêt du traitement en raison des événements indésirables était comparable pour l’ézétimibe et le placebo. Selon les données disponibles, 1200 patients ont pris l’association composée de rosuvastatine et d’ézétimibe dans le cadre d’études cliniques. Comme mentionné dans la littérature publiée, les événements indésirables les plus fréquemment signalés en rapport avec le traitement combiné par rosuvastatine-ézétimibe chez les patients hypercholestérolémiques sont les élévations des transaminases hépatiques, les troubles gastro-intestinaux et les douleurs musculaires. Il s’agit là d’effets indésirables connus des substances actives. Toutefois, on ne peut exclure une interaction pharmacodynamique, se manifestant par des effets indésirables, entre la rosuvastatine et l’ézétimibe. Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante: Fréquent (≥ 1/100, 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Classe de systèmes d’organes MedDRA: Affections hématologiques et du système lymphatique -Rare: thrombocytopénie2 -Fréquence indéterminée: thrombocytopénie5. Affections du système immunitaire -Rare réactions d›hypersensibilité, dont angio-œdème2 -Fréquence indéterminée: hypersensibilité (incluant éruption cutanée, urticaire, anaphylaxie et angio-œdème)5. Affections endocriniennes -Fréquent: diabète sucré1,2. Troubles du métabolisme et de la nutrition -Peu fréquent: diminution de l’appétit3. Affections psychiatriques -Fréquence indéterminée: dépression2,5. Affections du système nerveux -Fréquent: céphalées2,4, étourdissements2 -Peu fréquent: -paresthésie4 -Très rare: polyneuropathie2, perte de mémoire2 -Fréquence indéterminée: neuropathie périphérique2, troubles du sommeil (y compris insomnies et cauchemars)2 étourdissements5; paresthésie5. Affections vasculaires -Peu fréquent: bouffées de chaleur3; hypertension3. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales -Peu fréquent: toux3 -Fréquence indéterminée: toux2, dyspnée2,5. Affections gastro-intestinales -Fréquent: constipation2, nausées2, douleurs abdominales2,3 diarrhée3flatulence -Peu fréquent: dyspepsie33; reflux gastro-œsophagien3; nausées3 sécheresse buccale4; gastrite -Rare: pancréatite2-Fréquence indéterminée: diarrhée2 pancréatite5; constipation5. Affections hépatobiliaires -Rare: élévation des transaminases hépatiques2 -Très rare: ictère2, hépatite2 -Fréquence indéterminée: hépatite5, lithiase biliaire 5, cholécystite5. Affections de la peau et du tissu sous-cutané -eu fréquent: prurit2,4, éruption cutanée2,4, urticaire2,4 -Fréquence indéterminée: syndrome de Stevens-Johnson2, érythème polymorphe5. Affections musculo-squelettiques et systémiques -Fréquent: myalgie2,4 -Peu fréquent: arthralgie3; spasmes musculaires3; douleur cervicale3; dorsalgies4; faiblesse musculaire4; douleur dans les extrémités4-Rare: myopathie (y compris myosite)2, rhabdomyolyse2 -Très rare: arthralgie2 -Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante auto-immune2, troubles tendineux , parfois compliqués par une rupture2, arthralgie5, myalgie5; myopathie/rhabdomyolyse5). Affections du rein et des voies urinaires -Très rare: hématurie2. Affections des organes de reproduction et du sein -Très rare: gynécomastie2. Troubles généraux et anomalies au site d’administration -Fréquent: asthénie2, fatigue3 -Peu fréquent: douleur thoracique3, douleur3, asthénie4; œdème périphérique4 -Fréquence indéterminée: œdème2, asthénie5. Investigations -Fréquent: Élévation des ALAT et/ou des ASAT4 -Peu fréquent: Élévation des ALAT et/ou des ASAT3; élévation des taux sanguins de CPK 3 ; élévation de la gamma-glutamyl-transférase3; résultats anormaux des tests de la fonction hépatique3. 1 La fréquence dépendra de la présence ou non de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, élévation des triglycérides, antécédents d’hypertension) -pour la rosuvastatine. 2 Profil d’effets indésirables de la rosuvastatine basé sur des données émanant d’études cliniques et reposant sur une vaste expérience postérieure à la mise sur le marché. 3 Ezétimibe en monothérapie. Des effets indésirables ont été observés chez des patients traités par ézétimibe (N=2396), selon une incidence supérieure à celle observée avec le placebo (N=1159). 4 Ezétimibe administré en association avec une statine. Des effets indésirables ont été observés chez des patients traités par ézétimibe administré en association avec une statine (N=11308), selon une incidence supérieure à celle observée avec la statine administrée seule (N=9361). 5 Autres effets indésirables de l’ézétimibe, rapportés après la mise sur le marché. Étant donné que ces événements indésirables ont été identifiés sur la base de notifications spontanées, leurs véritables fréquences ne sont pas connues et ne peuvent être exprimées. Comme avec d’autres inhibiteurs de la HMG CoA réductase, l’incidence des effets indésirables du médicament a tendance à dépendre de la dose. Effets rénaux: Une protéinurie, détectée lors de l’analyse d’urine par bandelette réactive et le plus souvent d’origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par la rosuvastatine. Une modification des taux de protéines urinaires allant de « absence ou traces » à un niveau « ++ » ou davantage a été observée temporairement au cours de traitement par 10 et 20 mg chez moins de 1 % des patients, ainsi que chez environ 3 % des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure de la modification de « absence ou traces » à « + » a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément au cours du traitement. Aucun lien de causalité entre la protéinurie et une pathologie rénale aiguë ou progressive n’a été mis en évidence lors de la revue des données provenant d’essais cliniques et de l’expérience postérieure à la mise sur le marché. Une hématurie a été observée chez des patients traités par rosuvastatine, mais les études cliniques montrent que son incidence est faible. Effets sur les muscles squelettiques: On a rapporté des effets sur les muscles squelettiques, par exemple des myalgies, des myopathies (y compris la myosite) et, dans de rares cas, une rhabdomyolyse avec ou sans dysfonctionnement rénal aigu, chez des patients traités par rosuvastatine, à toutes les doses et en particulier à des doses > 20 mg. Une augmentation dose-dépendante des taux de CK a été observée chez des patients traités par rosuvastatine; la plupart de ces cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires. En cas de taux élevés de CK (> 5xLSN), le traitement sera interrompu. Effets hépatiques: Comme avec d’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, on a observé une augmentation des transaminases liée à la dose chez un petit nombre de patients traités par la rosuvastatine; la majorité de ces cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires. Les effets indésirables suivants ont été notifiés sous certaines statines: -Dysfonction sexuelle -Cas exceptionnels de pneumonie interstitielle, en particulier lors de traitements à long terme. Le nombre de rapports de rhabdomyolyse, d’événements rénaux sévères et d’événements hépatiques sévères (consistant principalement en une élévation des transaminases hépatiques) est plus élevé avec la dose de rosuvastatine de 40 mg. Valeurs biologiques Au cours des études cliniques contrôlées menées en monothérapie, l’incidence des augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, successives) a été similaire avec l’ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %). Dans les études cliniques d’administration concomitante, l’incidence était de 1,3 % chez les patients traités par ézétimibe en association à une statine, et de 0,4 % chez les patients traités par une statine seule. Ces augmentations étaient généralement asymptomatiques et non associées à une cholestase; les valeurs sont revenues aux valeurs initiales à l’arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement. Dans les essais cliniques, des taux de CK > 10 x LSN ont été observés chez 4 des 1 674 patients sous ézétimibe seul (soit 0,2 %) contre 1 des 786 patients sous placebo (soit 0,1 %); ainsi que chez 1 des 917 patients sous ézétimibe associé à une statine (soit 0,1 %) contre 4 des 929 patients sous statine seule (soit 0,4 %). Il n’y a pas eu d’augmentation excessive des cas de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l’ézétimibe en comparaison avec le groupe témoin (placebo ou statine seule). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Myrosor chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Rosuvastatine: Dans une étude clinique menée chez les enfants et les adolescents recevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations des taux de créatine kinase > 10 x LNS et la survenue symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentation de l’activité physique ont été observées plus fréquemment que dans les essais cliniques conduits chez les adultes. À d’autres égards, le profil de sécurité de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et les adolescents et chez les adultes. Ézétimibe: Patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) Dans une étude menée chez des enfants (âgés de 6 à 10 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou non familiale (n = 138), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, successives) ont été observées chez 1,1% des patients (1 patient) dans le groupe ézétimibe, contre 0% des patients dans le groupe placebo. Aucune élévation des taux de CK (≥ 10 x LSN) n’a été rapportée. Aucun cas de myopathie n’a été rapporté. Dans une autre étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, successives) ont été observées chez 3 % des patients (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, contre 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie; les données étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pour l’élévation des taux de CK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n’a été rapporté. Ces essais n’avaient pas pour objet la comparaison des effets indésirables rares. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé-Division Vigilance-EUROSTATION II-Place Victor Horta, 40/40-B -1060 Bruxelles-Site internet; www.afmps.be e-mail; adversedrugreactions@fagg-afmps.be TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ MYLAN EPD bvba/sprl, Terhulpsesteenweg 6A, B-1560 Hoeilaart. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Myrosor 10 mg/10 mg comprimés pelliculés: BE536257 Myrosor 20 mg/10 mg comprimés pelliculés: BE536266 DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation: 11.10.2018 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE Date d’approbation: 11/2018 Délivrance: médicament soumis à prescription médicale. 1. Chiang CE, et al. Suboptimal control of lipid levels: results from 29 countries participating in the centralized Pan-Regional surveys on the undertreatment of Hypercholesterolaemia (CEPHEUS). J Atheroscler Thromb 2016;23:567-587 - 2. Ballantyne CM, et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized Study. Atherosclerosis 2014;232(1):86-93 3. Kosoglou T, et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004;20(8):1185-1195 - 4. Kater ALA, et al. Synergistic effect of simvastatin and ezetimibe on lipid and pro-inflammatory profiles in pre-diabetic subjects. Diabetol Metab Syndr 2010;2 :34 - 5. Bays HE, et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol2011 ;108(4):523-530 JOURNAL DE

* www.inami.be: 01-09-2019

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

T. Bringmans UZ Antwerpen Dienst Cardiologie

Correspondance Dr. T. Bringmans UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem tijs.bringmans@uza.be

Compte rendu de la session Hot line 4 – congrès de l’ESC 2019 Tijs Bringmans

Dans cet article, j’analyserai les principaux résultats de l’étude BB-meta-HF et de l’étude ‘SYNTAX extended survival’, ainsi que les résultats à 2 ans de l’étude MITRA-FR. Ces études ont été présentées lors de la ‘Hot Line session 4’ du congrès de la ESC à Paris. BB-meta-HF - Beta-blockers are effective in high-risk heart failure patients with reduced ejection fraction and moderately-severe renal dysfunction Exposé de Dipak Kotecha (Birmingham, Royaume-Uni). Le Beta-Blockers in Heart Failure Collaborative Group (étude BB-meta-HF) examine l’effet d’une dysfonction rénale sur la mortalité chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (HFrEF), en utilisant les données individuelles de 16 740 patients souffrant d’insuffisance cardiaque, inclus dans 11 études randomisées contrôlées ayant comparé des bêtabloquants avec un placebo. Les chercheurs voulaient savoir si les bêtabloquants réduisent la mortalité en cas d’HFrEF associée à une dysfonction rénale modérée (45-59 ml/ min) ou modérée-sévère (30-44 ml/min).

Lors d’un suivi médian de 1,3 an, on a observé une relation très négative entre le degré de dysfonction rénale et la mortalité. Un patient souffrant d’HFrEF ayant une clairance de 35 ml/min court un risque de mortalité doublé par rapport à un patient ayant une clairance de 60 ml/ min, et la mortalité augmente de 12 % pour chaque diminution de clairance de 10 ml/min (IC à 95 % 10-15 %; p < 0,001). Par rapport au placebo, on n’a pas observé de relation avec une plus ample dégradation de la fonction rénale; en d’autres termes, les bêtabloquants n’ont pas d’effet néfaste sur la fonction rénale.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte rendu de la session Hot Line 4 – congrès de l’ESC 2019

Visualisation d’un effet significatif des bêtabloquants sur la mortalité, tant en cas de dysfonction rénale modérée (45-59 ml/min) que modérée-sévère (30-44 ml/min) chez le patient souffrant d’HFrEF en rythme sinusal. D’après l’exposé présenté le 2 août 2019 à l’ESC.

Hazard ratio ajusté pour la mortalité toutes causes

Figure 1. Étude BB-meta-HF

FEVG <50 % Rythme sinusal

2,0

Bêtabloquants vs placebo

1,0

0,5

0,25 eGFR initial (ml/min/1,73m²)

p = 0,0026 p = 0,001 ajusté

p = 0,43 p = 0,35 ajusté

Temps (ans)

eGFR >90

Placebo Bêtabloquant

p = 0,0001 p < 0,0001 ajusté

Temps (ans)

Mortalité

Placebo Bêtabloquant

eGFR <60-89

Mortalité

Placebo Bêtabloquant

eGFR <45-59

Mortalité

Placebo Bêtabloquant Mortalité

eGFR <30-44

Mortalité

eGFR <30

p < 0,0001 p < 0,0001 ajusté

Temps (ans)

p = 0,0029 p = 0,006 ajusté

Temps (ans)

Placebo Bêtabloquant

NNT 21,4

La dysfonction rénale est souvent considérée à tort comme un seuil pour instaurer un traitement de l’HFrEF.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

En rythme sinusal, les bêtabloquants étaient associés à une réduction significative de la mortalité (27 % de RR pour une insuffisance rénale modérée et 29 % de RR pour une insuffisance rénale modérée-sévère). Il ne faut traiter que 21 patients pour éviter 1 décès, ce qui est comparable au groupe ayant une fonction rénale normale (en dépit de la fréquence plus élevée de comorbidités). Comme on dispose encore de données insuffisantes lorsque la clairance est < 30 ml/min, on ne peut encore se prononcer à ce sujet. En cas de FA, on n’a pas observé d’effet sur la mortalité. Comparativement au rythme sinusal, la FA est toutefois associée à une clairance significativement plus faible (-4 ml/min) et à une mortalité plus élevée (+5 %). De ce fait, il est important de prévenir le développement d’une FA en cas d’HFrEF, notamment grâce à l’utilisation du

NNT 21,5

traitement de l’insuffisance cardiaque à des doses correctes. Enfin, comparativement au placebo, les bêtabloquants n’engendrent pas plus d’effets indésirables nécessitant l’arrêt du traitement, ce qui a permis la titration adéquate du traitement chez la plupart des patients. Le Dr Kotecha a conclu que la dysfonction rénale est souvent considérée à tort comme un seuil pour instaurer un traitement de l’HFrEF conforme aux recommandations. Les bêtabloquants améliorent en effet le pronostic, et le bénéfice absolu est aussi important que lorsque la fonction rénale est préservée, sans différence au niveau du nombre de patients arrêtant les bêtabloquants pour cause d’effets indésirables, par rapport au placebo.

Compte rendu de la session Hot Line 4 – congrès de l’ESC 2019

SYNTAX-ES - Ten-Year Survival after Coronary Artery Bypass Grafting versus Percutaneous Coronary Intervention: The SYNTAX Extended Survival study Exposé de Daniel THUIJS (Rotterdam, Pays-Bas). L’étude SYNTAX-ES (Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery Extended Survival) montre les résultats, 10 ans après une randomisation entre une intervention coronaire percutanée (PCI) avec des stents médicamenteux de première génération versus un CABG en cas de maladie de 3 vaisseaux et de sténose sévère du tronc commun.1 Le cas de chaque patient avait été discuté en Heart Team, et le patient avait pu être randomisé s’il n’y avait pas de préférence absolue pour une PCI (n = 903) ou un CABG (n = 897). Les résultats précédents avaient montré une séparation des courbes de survie au bout d’un an, avec une dissociation additionnelle jusqu’à 5 ans de suivi, toutefois sans signification statistique.2, 3 Au bout de 10 ans, il n’y avait pas de différence significative sur le plan de la survie entre une PCI et un CABG dans l’ensemble de la cohorte (HR 1,17, IC à 95 % 0,97-1,41; p = 0,092). En ce qui concerne une maladie de 3 vaisseaux, on a bien observé un bénéfice de survie significatif avec un CABG (HR 1,41 pour la PCI; IC à 95 % 1,10-1,80; p = 0,006). Ceci était notamment valable en cas d’anomalies coronaires complexes (score Syntax > 33) (HR 1,41 pour la PCI; IC à 95 % 1,05-1,89). À cet égard, il faut savoir que les patients ayant un score Syntax élevé avaient déjà été exclus de l’étude, suite au fait que les

membres de la Heart Team avaient opté pour un CABG (score Syntax moyen 37,8). Dans le sous-groupe présentant une sténose du tronc commun, on n’a pas observé de différences de survie (HR 0,90; IC à 95 % 0,68-1,20; p = 0,47). Par ailleurs, il était quelque peu surprenant de voir que les diabétiques avaient une survie à 10 ans comparable. Cet effet pourrait s’expliquer par le nombre relativement faible de diabétiques (n = 452) et par le fait que le diabète constitue un effect modifier en cas de maladie pluritronculaire, mais pas en cas d’atteinte isolée du tronc commun.

Une PCI est une alternative équivalente en cas d’atteinte significative du tronc commun.

Le Dr Thuijs a conclu qu’un CABG est préférable en cas de maladie de 3 vaisseaux, surtout si elle est associée à un score Syntax élevé. En cas d’atteinte significative du tronc commun, une PCI est une alternative équivalente au CABG, et il en va de même en cas de maladie pluritronculaire ‘simple’ avec des scores Syntax faibles. Bien entendu, la Heart Team doit également inclure d’autres paramètres non étudiés dans la décision de revascularisation, comme le risque d’infarctus myocardique, d’AVC, de thrombose du stent, d’occlusion de la greffe et les comorbidités. Sur la base des résultats actuels, le diabète n’a aucune conséquence directe sur la décision de la Heart Team.

MITRA-FR - 2 years follow-up of the MITRA-FR study: a randomized controlled trial evaluating the effectiveness of percutaneous mitral valve repair in secondary mitral regurgitation Exposé de Jean-François Obadia (Lyon-Bron Cedex, France). En cas d’insuffisance cardiaque avancée, le ventricule se dilate, ce qui entraîne une insuffisance mitrale (IM) secondaire. Les résultats à 1 an de l’étude MITRA-FR n’avaient pas montré d’effet sur la mortalité, comparativement à un traitement

médical optimal.4 En revanche, au bout de 2 ans de suivi dans l’étude COAPT, on a observé un effet bénéfique significatif sur le plan du critère d’évaluation combiné de réhospitalisation pour insuffisance cardiaque et de mortalité.5

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte rendu de la session Hot Line 4 – congrès de l’ESC 2019

Figure 2. Étude SYNTAX-ES Graphique A: Critère d’évaluation primaire HR 1,17, IC à 95 % (0,97-1,41), P = 0,092

Mortalité toutes causes (%)

PCI CABG

Suivi (ans) Aantal at risk PCI CABG

Graphique B: Maladie de 3 vaisseaux HR 1,41, IC à 95 % (1,10-1,80), P = 0,006

Mortalité toutes causes (%)

PCI CABG

Suivi (ans) Aantal at risk PCI CABG

Graphique C: Maladie du tronc commun HR 0,90, IC à 95 % (0,68-1,20), P = 0,47

Mortalité toutes causes (%)

PCI CABG

Suivi (ans) Aantal at risk PCI CABG

Graphique D: Diabète HR 1,10, IC à 95 % (0,80-1,52), P = 0,56

Mortalité toutes causes (%)

PCI CABG

Suivi (ans) Aantal at risk PCI CABG

D’après l’exposé présenté le 2 août 2019 à l’ESC.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte rendu de la session Hot Line 4 – congrès de l’ESC 2019

Figure 3. Étude Mitra-FR Analyse ITT (intention to treat) du critère d’évaluation primaire combiné de mortalité et de première réhospitalisation non prévue pour insuffisance cardiaque, lors de laquelle on n’a pas observé de différence dans la population étudiée.

1,0

ITT Critère d’évaluation primaire composite > 99 % de suivi 0,9

• Mortalité toutes causes • Première réhospitalisation non prévue pour IC

0,8 0,7 0,6 0,5

Mitraclip + traitement médical

0,4 0,3

Traitement médical 0,2 0,1

HR = 1,01; IC à 95 % 0,77 à 1,34 0

0 Groupe contrôle Groupe intervention

152 116 94 84 73 63 56 50 151 103 91 77 67 63 61 59

D’après l’exposé présenté le 2 août 2019 à l’ESC.

Au bout de 2 ans de suivi également, il n’y a pas de différence significative sur le plan du critère d’évaluation combiné de mortalité et d’hospitalisation non prévue pour insuffisance cardiaque (64,2 % Mitraclip vs 68,6 % traitement médicamenteux; HR 1,04; IC à 95 % 0,76-1,42).6 Même lorsque chaque critère d’évaluation était analysé séparément, on n’a pu noter aucune différence sur le plan de la mortalité (33,9 % vs 35 %; HR 0,99; IC à 95 % 0,64-1,52) et des hospitalisations non prévues pour insuffisance cardiaque (59,7 % vs 63,5 %; HR 1,03; IC à 95 % 0,74-1,43). Le Prof. Obadia a conclu que, sur la base de la présente analyse, il n’y a pas de valeur ajoutée pour le groupe de patients étudié pour le traitement percutané de l’IM secondaire comparativement au traitement

médicamenteux seul, du moins sur le plan de la mortalité et des hospitalisations non prévues pour insuffisance cardiaque. Une analyse des événements survenus entre 12 et 24 mois a par contre suggéré une diminution du nombre de premières hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le groupe intervention (HR 0,47; IC à 95 % 0,22-0,98), ce qui concordait avec le nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (159 vs 186; HR 0,87; IC à 95 % 0,56-1,35). Le Prof. Obadia affirme que la différence notable par rapport à l’étude COAPT peut être expliquée par la sélection postulée des patients. Les différences sur le plan des critères d’inclusion ont induit un grade d’IM plus prononcé, un remodelage ventriculaire gauche moins marqué, des

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte rendu de la session Hot Line 4 – congrès de l’ESC 2019

Références 1 Thuijs, D., Kappetein, AP., Serruys, P., Mahr, F.W., Marice, M.C., Mack, M., et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass grafting in patients with three-vessel or left main coronary artery disease: 10-year follow-up of the multicenter randomized controlled SYNTAX trial. Lancet, 2019, doi: 10.1016/S01406736(19)31997-X 2 Serruys, P.W., Morice, M.C., Kappetein, A.P., Colombo, A., Holmes, D.R., Mack, M.J., et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med, 2009, 360 (10), 961-972. 3 Mohr, F., Morice, M.C., Kappetein, A.P., Feldman, T.E., Stahle, E., Colombo, A., et al. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomized, clinical SYNTAX trial. Lancet, 2013, 381 (9867), 629-638. 4 Obadia, J.F., Messika-Zeitoun, D., Leurent, G., Iung, B., Bonnet, G., Piriou, N., et al. Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med, 2018, 379 (24), 2297-2306. 5 Stone, G.W., Lindenfield, J., Abraham, W.T., Kar, S., Lim, D.S., Mishell, J.M., et al. Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med, 2018, 379 (24), 2307-2318. 6 Iung, B., Armoiry, X., Vahanian, A., Boutitie, F., Mewton, N., Trochu, JN., et al. Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation: Outcomes at 2 years. Eur J Heart Fail, 2019, doi: 10.1002/ ejhf.1616.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

pressions pulmonaires moindres et une meilleure fonction ventriculaire droite dans l’étude COAPT par rapport au groupe MITRA-FR. Ensuite, le Dr Hahn a expliqué que l’étude MITRA-FR a traité un grand groupe de patients souffrant d’IM sévère, proportionnelle au degré de dilatation ventriculaire gauche. En revanche, l’étude COAPT a essentiellement traité des patients souffrant d’IM sévère, non proportionnelle au degré de dilatation ventriculaire gauche, suite à quoi l’IM n’était donc pas exclusivement générée par la dysfonction du ventricule – une intervention valvulaire pouvait dès lors avoir un impact maximal sur le pronostic. Ce concept d’IM proportionnelle ou non est vraisemblablement le facteur responsable de la différence sur le plan des critères d’évaluation entre ces deux études. De plus amples études seront nécessaires pour sélectionner une

population chez qui le Mitraclip a un effet bénéfique clair. Par ailleurs, elle a souligné l’importance du traitement médicamenteux optimal, ce qui explique peutêtre les chiffres de mortalité plus élevés dans le groupe témoin de l’étude COAPT, comparativement à MITRA-FR (resp. 46 % vs 34 %). Ainsi, les inhibiteurs du SRAA étaient plus fréquemment prescrits dans l’étude MITRA-FR que dans l’étude COAPT (84,7 % vs 67,1 %). Elle a conclu que les populations de ces deux études ne doivent pas uniquement être considérées comme un continuum de la maladie, mais aussi comme un continuum du traitement médical, que les deux études sont concordantes et que l’utilité additionnelle d’une réparation edge-to-edge en plus d’un traitement médicamenteux optimal devra encore être prouvée à l’avenir. 

M. Tijskens AZ Antwerpen Service de cardiologie

Correspondance Dr M. Tijskens AZ Antwerpen Service de cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem +32 (0)472/76.44.22 maxime.tijskens@gmail.com

ESC 2019 – Hot Line session 6 RAPID-TnT Maxime Tijskens

Le professeur Chew, de la Flinders University of South Australia, a présenté les résultats de l’étude RAPID TnT, un essai randomisé d’un protocole incluant un dosage à une heure de la troponine T cardiaque à haute sensibilité (hs cTnT 0/1 h) en cas de suspicion d’un syndrome coronarien aigu (SCA). L’étude sera également publiée dans Circulation1. Le dosage des troponines à haute sensibilité permet la détection de très petites quantités de lésions myocardiques et est dès lors susceptible de permettre un diagnostic plus rapide de l’infarctus aigu du myocarde (IAM). Il possède en outre une valeur prédictive élevée, de sorte qu’un résultat négatif peut être considéré comme un bon facteur d’exclusion d’un SCA 2. Toutefois, certains craignent toujours que la sensibilité plus élevée entraîne davantage d’examens de suivi, dont la valeur ajoutée est obscure et qui peuvent même entraîner des complications pour le patient3. Compte tenu de sa meilleure valeur diagnostique par rapport au dosage standard de la troponine, le dosage de la troponine T à haute sensibilité a désormais acquis une place dans les recommandations cliniques4. L’étude RAPID TnT a tenté de trouver une réponse à la question de l’impact

clinique du dosage de la troponine T à haute sensibilité en termes de résultat pour le patient et d’efficacité du service des urgences. L’hypothèse principale était qu’un protocole hs cTnT 0/1 h n’était pas inférieur en ce qui concerne le résultat clinique après 30 jours, comparé à la pratique standard actuelle. L’hypothèse secondaire était qu’il était sûr de laisser rentrer chez eux les patients admis aux urgences pour lesquels un SCA était initialement suspecté, sur la base d’un protocole hs cTnT 0/1 h (défini comme décès ou nouvel IAM/IAM récidivant après 30 jours < 1 %). L’étude était une évaluation prospective, randomisée au niveau des patients, de la non-infériorité d’un protocole hs cTnT 0/1 h, par rapport à un protocole hs cTnT 0/3 h masqué. Dans le groupe hs cTnT 0/3 h masqué, les valeurs < 29 ng/l ont été masquées afin de ne pas être prises en

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

ESC 2019 – Hot Line session 6

Figure 1. PROTOCOLE hs cTnT 0/1 H

PROTOCOLE hs‑cTnT 0/1 H hs-TnT de référence > 52 ng/l OU Delta hs-TnT > 5 ng/l à 1 h

Inclure

0 heure

(traiter comme SCA) hs-cTnT

hs-TnT de référence 13-51 ng/l OU Delta hs-TnT 3-4 ng/l à 1 h

Observer

(probabilité de SCA : 25 %) 1 heure

hs-TnT de référence < 5 ng/l OU hs-TnT de référence < 12 ng/l ET Delta hs-TnT < 3 ng/l à 1 h

hs-cTnT

Exclure

(probabilité de SCA : < 1 %)

Prise en charge suggérée : Consulter le service de cardiologie pour une demande d’admission

Prise en charge suggérée : Nécessite un nouveau dosage de la troponine après 4 heures. Discuter au sujet d’un nouveau dosage avec le consultant ou avec le responsable du service des urgences. Envisager des soins de plus longue durée au service d’admission des urgences Prise en charge suggérée : Le patient peut quitter l’hôpital immédiatement Suivi (généraliste ou clinique cardiaque) en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire

Sortie Protocole hs-cTnT 0/1 h

Observation Admission Sortie

Critères remplis

ECG

Évaluation au service des urgences

Randomisation

Protocole 0/3 h standard Admission

Consentement

PROTOCOLE hs-cTnT 0/3 H masqué STANDARD 0 heure

hs-cTnT masqué

Troponine > 29 ng/l dans tous les échantillons MCV antérieure connue Douleur thoracique permanente

Admission 3 heures hs-cTnT masqué

± 6 heures

JO T I JUDRSNCAHLR IDFET VO O R

JAARGANG ANNÉE 3131 NR NR7 7| |11/2019 11/2019

Troponines < 29 ng/l Pas de douleur thoracique permanente

Sortie hs-cTnT masqué

Prise en charge suggérée : Médecine générale ou consultation en cardiologie

Prise en charge suggérée : Stratification du risque en fonction de l’âge (> 65 ans) et au moins 3 facteurs de risque cardiaque Discrétion et discussion avec le service de cardiologie Risque intermédiaire : sortie avec épreuve à l’effort précoce en ambulatoire Risque faible : sortie pour examen chez un prestataire de soins primaires

ESC 2019 – Hot Line session 6

considération. L’étude a été réalisée dans quatre grands services des urgences à Adélaïde (Australie), d’août 2015 à avril 2019. 3 378 patients ont été initialement randomisés selon un ratio 1:1. Les résultats de 1 642 patients ont été analysés dans le bras hs cTnT 0/1 h, et l'on comptait 1 646 patients dans le bras hs cTnT 0/3 h masqué. Le critère d’évaluation principal combinait la mortalité toutes causes confondues et un nouvel IAM (selon la quatrième définition universelle de l’IAM) après 30 jours. Les critères d’évaluation secondaires étaient la mortalité toutes causes confondues ou un nouveau SCA après 12 mois, un décès cardiovasculaire après 30 jours et 12 mois, l’hospitalisation non planifiée pour une cause cardiovasculaire (définie comme une revascularisation coronaire non élective, un AVC, une arythmie atriale ou ventriculaire et une douleur thoracique sans SCA). Le protocole de l’étude est représenté à la figure 1. Il est important de savoir que la randomisation a eu lieu avant que le premier résultat du dosage de la troponine ne soit connu. Les patients âgés de plus de 18 ans étaient inclus au service des urgences si la douleur thoracique pour laquelle ils se présentaient permettait de suspecter un SCA, si le premier ECG ne montrait aucune anomalie suggérant une ischémie du myocarde et s’ils donnaient leur consentement éclairé. Les critères d’exclusion étaient tous les motifs d’admission autres qu’une douleur thoracique, un transfert depuis un autre hôpital, une douleur thoracique déjà présente au cours des 30 jours précédents, la nécessité d’une hémodialyse permanente et l’impossibilité de procéder à l’anamnèse en raison d’une comorbidité ou de la barrière de la langue. Le nombre de diagnostics d’IAM dans le groupe de patients se présentant aux urgences en raison d’une douleur thoracique n’était pas différent selon le

protocole hs cTnT 0/1 h ou le protocole hs cTnT 0/3 h masqué. Le critère d’évaluation principal était identique dans les deux groupes (environ 1 %) ; insuffisant pour prouver la supériorité, mais suffisant pour démontrer la non-infériorité. 45,1 % des patients du groupe hs cTnT 0/1 h et 32,3 % du groupe hs cTnT 0/3 h masqué ont pu rentrer directement chez eux en quittant le service des urgences. Sur l’ensemble des patients randomisés, moins de tests fonctionnels ont été pratiqués dans le bras hs cTnT 0/1 h de l’étude (7,5 % contre 11 %, p < 0,001). Les infarctus du myocarde liés à la procédure (type 4a et type 5) étaient plus fréquents dans le bras hs cTnT 0/1 h de l’étude (1,6 % contre 1,0 %, p = 0,004). La réhospitalisation dans les 30 jours à la suite d’une revascularisation coronaire non élective, d’une insuffisance cardiaque, d’un AVC ou d’une arythmie (un des critères d’évaluation secondaires) était plus fréquente chez les patients auxquels le protocole hs cTnT 0/1 h avait été appliqué (1,41 % contre 0,92 %, p = 0,19). Le professeur Chew a terminé par les conclusions suivantes : 1. Les patients qui relèvent de la catégorie d’exclusion selon le protocole hs cTnT 0/1 h peuvent quitter le service des urgences et rentrer chez eux en toute sécurité. En outre, davantage de patients peuvent quitter directement le service des urgences, sans devoir être hospitalisés, et moins de tests fonctionnels sont nécessaires. 2. La mise en œuvre d’un protocole hs cTnT 0/1 h ne semble pas améliorer le diagnostic d’IAM, mais les résultats pour le patient et la rentabilité après 12 mois sont encore inconnus. 3. Les patients présentant un taux initial élevé de hs cTnT ≤ 29 ng/l ont subi plus de coronarographies et de revascularisations coronaires, et ont plus souvent été victimes d’un infarctus du myocarde lié à la procédure.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Précision Supérieure Mortara dispose d’une technologie unique pour la mesure et l’interpretation des ECG’s. Signal de précision: La réponse en fréquence ECG (0,05 – 300 Hz) va au-delà des directives AHA-ACC pour l’enregistrement de l’ECG auprès des enfants et des adultes. Le meilleur algorithme possible: L’algorithme d’interprétation VERITAS® offre une précision supérieure dans la détection des pulsations cardiaques, l’étiquetage et la réduction du bruit. Découvrez la gamme Welch Allyn sur www.hospidex.eu/welchallyn-fr

Welch Allyn, powered by Mortara, des solutions diagnostique pour la cardiologie.

ECG DE REPOS

ENREGISTREUR HOLTER

Marketed by

MK2019-051

Contactez-nous pour une démo 016/77 89 31 ou info@hospidex.eu JOURNAL DE

ECG D’EFFORT

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

P. Vranckx Université de Hasselt Faculté de médecine et des sciences de la vie Hôpital Jessa Service de cardiologie et de médecine intensive

A. Goette Hôpital St. Vincenz, Paderborn (Allemagne) Hôpital universitaire Magdeburg (Allemagne) Groupe de travail Électrophysiologie moléculaire

Correspondance Prof. P. Vranckx Jessaziekenhuis Dienst Cardiologie en Intensieve geneeskunde Stadsomvaart 11 3500 Hasselt

ENTRUST-AF PCI: Anticoagulation chez les patients en fibrillation atriale après la pose d’un stent coronaire. Quid de l’étude ENTRUST AF PCI? Pascal Vranckx, Andreas Goette

Le professeur Goette, de l’hôpital St. Vincenz, à Paderborn (Allemagne), a présenté les résultats de l’étude ENTRUST AF PCI. Cette étude a évalué la sécurité de l’edoxaban en combinaison avec un inhibiteur du récepteur P2Y12, en comparaison avec une thérapie triple classique sous la forme d’un antagoniste de la vitamine K (AVK), d’acide acétylsalicylique et d’un inhibiteur du récepteur P2Y12 chez les patients présentant une fibrillation atriale qui ont subi une PCI, durant une période de suivi de 12 mois. Les résultats ont été publiés simultanément dans The Lancet5. Découvrez ci-dessous les commentaires du professeur Vranckx et du professeur Goette. Environ 7 à 9 % des patients chez qui un stent coronaire est posé présentent une fibrillation atriale.6 La question de l’anticoagulation la plus efficace (prévention des complications thromboemboliques), mais aussi la plus sûre (prévention des hémorragies) se pose alors. La combinaison d’une inhibition plaquettaire double, telle qu’elle est administrée de manière standard après la pose d’un stent coronaire, et d’une anticoagulation orale s’accompagne d’un risque d’hémorragie important.7 Plusieurs études randomisées

de grande ampleur, lors desquelles l’effet des nouveaux anticoagulants oraux (NOAC) a été analysé, ont été menées dans ce domaine au cours des dernières années.8-10 Lors du congrès 2019 de l’ESC, qui s’est tenu à Paris le 3 septembre, l’étude ENTRUST AF PCI a finalement été présentée. Cette étude a comparé le profil de sécurité d’une thérapie double, sous la forme d’edoxaban 60 mg administré une fois par jour en combinaison avec un

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

ESC 2019 – Hot Line session 6

inhibiteur du récepteur P2Y12, avec celui d’une thérapie triple classique incluant un antagoniste de la vitamine K (AVK), un inhibiteur du récepteur P2Y12 et l’acide acétylsalicylique (durée de 1 à 12 mois).11 En termes de survenue d’hémorragies, la thérapie double s’est avérée non inférieure à une thérapie triple basée sur un AVK. D’un point de vue numérique, une tendance nette en ce qui concerne la diminution du nombre d’hémorragies (pas statistiquement significative pour la supériorité) a été observée. Le nombre d’hémorragies intracrâniennes et d’hémorragies fatales était également plus faible dans le groupe recevant l’edoxaban, par rapport au groupe recevant l’AVK. Le critère d’évaluation secondaire combiné du décès de cause cardiaque, de l’AVC, de l’infarctus du myocarde spontané et de la thrombose de stent a mis en évidence un résultat comparable dans les deux groupes de l’étude. Avec 1 500 patients, l’étude ENTRUST AF PCI était trop petite pour tirer une conclusion statistiquement étayée en ce qui concerne ces critères d’évaluation ischémiques. Après l’étude PIONEER AF PCI (n = 2 124), l’étude RE DUAL PCI (n = 2 725) et l’étude AUGUSTUS (n = 4 614), l’étude ENTRUST AF PCI (n = 1 506) est la quatrième étude randomisée et contrôlée portant sur un NOAC qui permet de mieux comprendre la stratégie antithrombotique « idéale » pour cette population de plus en plus grande.8-10 Contrairement à l’étude PIONEER AF PCI pour le rivaroxaban, mais comme l’étude REDUAL PCI et l’étude AUGUSTUS, l’étude ENTRUST AF PCI a analysé la dose d’edoxaban (60 mg, une fois par jour) telle qu’elle est utilisée pour la prévention de l’AVC chez les patients présentant une fibrillation atriale.8-10 Lors de l’étude ENGAGE, cette dose s’est révélée au moins aussi efficace que l’AVK dans la prévention de l’AVC et de l’embolisation systémique et s’est accompagnée d’un risque moindre d’hémorragies et de décès de cause cardiovasculaire.12

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Le résultat pour le critère d’évaluation principal des hémorragies s’est avéré inattendu. Une explication possible réside dans les premières semaines après l’intervention de référence. Lors de l’examen visuel de la courbe de Kaplan-Meier pour le critère d’évaluation principal, on observe une augmentation progressive, conforme à la tendance attendue, des critères d’évaluation des hémorragies au cours du premier mois dans le groupe recevant l’edoxaban. La courbe pour les patients traités à l’aide d’un antagoniste de la vitamine K (AVK), en revanche, présente une cassure imprévue mais nette. Les deux courbes se croisent même. Durant les deux premières semaines, on observe un rapport défavorable des critères d’évaluation des hémorragies au détriment des patients traités par edoxaban, par rapport aux patients traités par AVK, un rapport qui s’inverse ensuite pour devenir un avantage permanent au profit des patients traités par edoxaban, pendant le reste de l’étude. Ce phénomène mathématique possède probablement un corrélat biologique. Alors que l’edoxaban 60 mg, administré une fois par jour, donne lieu à une anticoagulation complète dès deux heures après sa prise, beaucoup plus de temps est nécessaire avant que les patients du bras recevant l’AVK n’atteignent ce niveau.13 Durant les deux premières semaines de l’étude, la régulation de l’INR était sous-optimale parmi le groupe de patients traités par AVK. Ceci explique le nombre plutôt faible de critères d’évaluation des hémorragies dans le bras recevant l’AVK au cours de cette période. L’anticoagulation n’a été optimisée que plus tard dans ce groupe et l’étude s’est finalement terminée avec un nombre moyen de patients de 63 % dans la plage de l’INR de 2,0 à 3,0. Le surpoids numérique des incidents ischémiques (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde et thrombose de stent), très tôt après la randomisation dans le bras recevant l’edoxaban, par rapport au bras recevant l’AVK, est

ESC 2019 – Hot Line session 6

également à noter. Ce signal a aussi été observé dans les bras ne recevant pas d’acide acétylsalicylique lors de toutes les autres études portant sur un NOAC. Il pourrait être attribué au clopidogrel. Cet inhibiteur relativement faible du récepteur P2Y12 connaît une variabilité de son effet, qui s’exprimerait durant les deux premières semaines après la randomisation, lorsque l’effet de l’acide acétylsalicylique, utilisé durant l’intervention coronarienne percutanée de référence, a disparu. Dans le bras recevant l’edoxaban, le traitement par acide acétylsalicylique a été arrêté après la randomisation. La durée moyenne entre l’intervention et la randomisation était de 45,1 heures, soit notablement plus courte que dans l’étude AUGUSTUS (6 jours, écart interquartile : 3 à 10). Sur la base de ces résultats, la thérapie double incluant l’edoxaban est une anticoagulation sûre en ce qui concerne le risque d’hémorragie chez les patients présentant une fibrillation atriale après la pose d’un stent coronaire. L’étude ENTRUST AF PCI ainsi qu’une méta-analyse informelle des trois autres études randomisées déjà disponibles incluant les autres NOAC dans ce domaine (rivaroxaban, PIONEER AF PCI; dabigatran, Re DUAL PCI ; apixaban, AUGUSTUS) ont été publiées dans The Lancet. Avenir et conclusion Chez les patients présentant une fibrillation atriale, chez qui un ou plusieurs stents coronaires sont posés, il est recommandé d’utiliser la dose d’anticoagulant oral testée lors des études respectives, en combinaison avec l’inhibition plaquettaire double, pour une durée d’une semaine, puis d’arrêter l’acide acétylsalicylique. En ce qui concerne ce dernier point en particulier (la durée d’administration de l’acide acétylsalicylique après la procédure de référence), l’étude ENTRUST

AF PCI fournit des informations complémentaires conformes aux résultats de l’étude AUGUSTUS. L’étude ENTRUST AF PCI consolide le signal désormais cohérent indiquant que l’arrêt de l’acide acétylsalicylique immédiatement après la procédure de référence n’est pas sûr, en particulier chez les patients présentant un risque athérothrombotique accru (à savoir les patients atteints d’un syndrome coronarien aigu). Si nous comparons les résultats de l’étude ENTRUST AF PCI et de l’étude AUGUSTUS et que nous tenons compte du temps moyen entre la procédure de référence et la randomisation dans les deux études, la durée de traitement la plus optimale pour la thérapie triple se situe probablement 7 jours environ après la procédure de référence. Une thérapie triple de routine pendant un mois, comme indiqué dans les directives de traitement 2016 de la Société Européenne de Cardiologie14, peut être intuitivement séduisante, mais les courbes rapidement divergentes du critère d’évaluation principal de l’étude AUGUSTUS (acide acétylsalicylique vs placebo) et l’analyse post-hoc de l’étude ENTRUST AF PCI indiquent qu’elle est préjudiciable en termes d’hémorragies. Après l’étude ENTRUST AF PCI également, certaines questions demeurent sans réponse. De plus amples études sur l’inhibition plaquettaire la plus appropriée (durée et type) immédiatement après la procédure de référence sont nécessaires. Comme nous le savons, l’action du clopidogrel est insuffisante chez environ 40 % des patients. En outre, dans la phase très précoce après la procédure de référence, la monothérapie sans acide acétylsalicylique peut s’accompagner d’un risque thrombotique inacceptablement élevé, même sous NOAC, ainsi que le suggère l’étude ENTRUST AF PCI. Le ticagrelor, éventuellement à la dose plus faible de 60 mg deux fois par jour, peut apporter ici une plus-value. 

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

ESC 2019 – Hot Line session 6

Références 1 Chew, D.P., et al., A Randomized Trial of a 1-Hour Troponin T Protocol in Suspected Acute Coronary Syndromes: The Rapid Assessment of Possible ACS In the Emergency Department with High Sensitivity Troponin T (RAPID-TnT) Study. Circulation, 2019, [Epub ahead of print]. 2 Reichlin, T., et al., Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med, 2009, 361 (9), 858-867. 3. Jaffe, A.S., White, H. Ruling-In Myocardial Injury and Ruling-Out Myocardial Infarction With the European Society of Cardiology 1-Hour Algorithm. Circulation, 2016, 134 (20), 1542-1545. 4 Roffi, M., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2016, 37 (3), 267-315. 5 Vranckx, P., et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet, 2019, [Epub ahead of print]. 6 Capodanno, D., Angiolillo, D.J. Management of antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation in the setting of acute coronary syndromes or percutaneous coronary interventions. Circulation Cardiovasc Interv, 2014, 7 (1), 113-124. 7 Lemesle, G. Aspirin on Top of Anticoagulation in Patients With Concomitant Stable Coronary Artery Disease and Atrial Fibrillation. Circulation, 2019, 139 (5), 617-619.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

8 Cannon, C.P., Bhatt, D.L., Oldgren, J., Lip, G.Y.H., Ellis, S.G., Kimura, T., et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. New Engl J Med, 2017, 377 (16), 1513-1524. 9 Gibson, C.M., Mehran, R., Bode, C., Halperin, J., Verheugt, F.W., Wildgoose, P., et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. New Engl J Med, 2016, 375 (25), 2423-2434. 10 Lopes, R.D., Heizer, G., Aronson, R., Vora, A.N., Massaro, T., Mehran, R., et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. New Engl J Med, 2019, 380 (16), 1509-1524. 11 Vranckx, P., Lewalter, T., Valgimigli, M., Tijssen, J.G., Reimitz, P.E., Eckardt, L., et al. Evaluation of the safety and efficacy of an edoxaban-based antithrombotic regimen in patients with atrial fibrillation following successful percutaneous coronary intervention (PCI) with stent placement: Rationale and design of the ENTRUST-AF PCI trial. Am Heart J, 2018, 196, 105-112. 12 Giugliano, R.P., Ruff, C.T., Braunwald, E., Murphy, S.A., Wiviott, S.D., Halperin, J.L., et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med, 2013, 369 (22), 2093-2104. 13 Parasrampuria, D.A., Truitt, K.E. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Edoxaban, a Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant that Inhibits Clotting Factor Xa. Clinical Pharmacokin, 2016, 55 (6), 641-655. 14 Kirchhof, P., Benussi, S., Kotecha, D., Ahlsson, A., Atar, D., Casadei, B., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J, 2016, 37 (38), 2893-2962.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire. DENOMINATION DU MEDICAMENT : Xarelto 2,5 mg comprimé pelliculé, Xarelto 10 mg comprimé pelliculé ; Xarelto 15 mg comprimé pelliculé ; Xarelto 20 mg comprimé pelliculé. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque comprimé

pelliculé contient : Xarelto 2,5 mg : 2,5 mg de rivaroxaban et 33,92 mg de lactose (sous forme monohydratée), Xarelto 10 mg : 10 mg de rivaroxaban et 26,51 mg de lactose (sous forme monohydratée),. Xarelto 15 mg : 15 mg de rivaroxaban et 24,13 mg de lactose (sous forme monohydratée). Xarelto 20 mg : 20 mg de rivaroxaban et 21,76 mg de lactose (sous forme monohydratée). FORME PHARMACEUTIQUE : comprimé pelliculé (comprimé) Xarelto 2,5 mg : Comprimé jaune clair, rond, biconvexe (diamètre de 6 mm, rayon de courbure de 9 mm) marqué de la croix BAYER sur une face et sur l’autre face du nombre « 2,5 » et d’un triangle, Xarelto 10 mg : Comprimé rond, rouge clair, biconvexe (diamètre de 6 mm, rayon de courbure de 9 mm), marqué de la croix BAYER sur une face et sur l’autre face du nombre « 10 » et d’un triangle. Xarelto 15 mg : Comprimé rouge, rond, biconvexe (diamètre de 6 mm, rayon de courbure de 9 mm) marqué de la croix BAYER sur une face et sur l’autre face du nombre « 15 » et d’un triangle. Xarelto 20 mg : Comprimé brun-rouge, rond, biconvexe (diamètre de 6 mm, rayon de courbure de 9 mm) marqué de la croix BAYER sur une face et sur l’autre face du nombre « 20 » et d’un triangle. INFORMATIONS CLINIQUES : Indications thérapeutiques : Xarelto 2,5 mg : Xarelto, co-administré avec de l’acide acétylsalicylique (AAS) seul ou avec de l’AAS plus du clopidogrel ou de la ticlopidine, est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes suite à un syndrome coronarien aigu (SCA) avec élévation des biomarqueurs cardiaques Xarelto, co-administré avec de l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes présentant une maladie coronarienne (MC) ou une maladie artérielle périphérique (MAP) symptomatique à haut risque d’événements ischémiques., Xarelto 10 mg : Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou). Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP chez l’adulte. Xarelto 15 et 20 mg : Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥ 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire. Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires(EP) et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP chez l’adulte. Posologie et mode d’administration : Posologie Xarelto 2,5 mg : La dose recommandée est de deux prises par jour de 2,5 mg. SCA : Les patients sous Xarelto 2,5 mg deux fois par jour doivent également prendre une dose quotidienne de 75 - 100 mg d’AAS ou une dose quotidienne de 75 - 100 mg d’AAS en complément d’une dose quotidienne de 75 mg de clopidogrel ou d’une dose quotidienne standard de ticlopidine. L’intérêt du traitement doit être régulièrement évalué au cas par cas après évaluation du risque d’événements ischémiques par rapport au risque de saignement. L’expérience étant limitée à 24 mois, une prolongation du traitement au-delà de 12 mois doit être définie au cas par cas. Le traitement par Xarelto doit être débuté dès que possible après la phase de stabilisation du SCA (comprenant également les procédures de revascularisation) ; au plus tôt 24 heures après l’admission à l’hôpital et au moment où le patient ne requière plus de traitement anticoagulant dans le cadre du SCA. MC/MAP : Les patients sous Xarelto 2,5 mg deux fois par jour doivent également prendre une dose quotidienne de 75-100 mg d’AAS. La durée du traitement sera déterminée au cas par cas pour chaque patient de façon régulière et elle tiendra compte du risque d’événements thrombotiques par rapport au risque de saignements. Chez les patients présentant un événement thrombotique aigu ou ayant subi une procédure vasculaire et nécessitant une bithérapie antiplaquettaire, la poursuite de Xarelto 2,5 mg deux fois par jour devra être évaluée en fonction du type d’événement ou de procédure et du schéma posologique antiplaquettaire. La sécurité et l’efficacité de Xarelto 2,5 mg deux fois par jour en association avec l’AAS plus clopidogrel/ticlopidine ont été uniquement étudiées chez des patients ayant récemment présenté un SCA. La bithérapie antiplaquettaire n’a pas été étudiée en association avec Xarelto 2,5 mg deux fois par jour chez des patients présentant une MC/MAP. En cas d’oubli d’une dose, le patient doit poursuivre le traitement normalement en prenant la dose recommandée suivante à l’heure habituelle. La dose ne doit pas être doublée pour compenser une dose oubliée. Posologie Xarelto 10 mg : Prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou. La dose recommandée est de 10 mg de rivaroxaban en une prise orale quotidienne. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l’intervention chirurgicale à condition qu’une hémostase ait pu être obtenue. La durée du traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient et du type d’intervention chirurgicale orthopédique. Chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée. Chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée. En cas d’oubli d’une dose de Xarelto, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain. Posologie Xarelto 15 et 20 mg : Prévention des AVC et des embolies systémiques: La dose recommandée, qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise par jour. Le traitement par Xarelto doit être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice en termes de prévention des AVC et des embolies systémiques prévaut sur le risque de saignement. En cas d’oubli d’une dose de Xarelto, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée. Posologie Xarelto 10, 15 et 20 mg : Traitement des TVP, traitement des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : La dose recommandée pour le traitement initial des TVP ou des EP en phase aiguë est de deux prises par jour de 15 mg pendant les trois premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP. Un traitement de courte durée (minimum 3 mois) doit être envisagé chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée par des facteurs de risque majeurs transitoires (c.-à-d. une intervention chirurgicale majeure récente ou un traumatisme). Une durée de traitement plus longue doit être envisagée chez les patients présentant une TVP ou une EP provoquée sans lien avec des facteurs de risque majeurs transitoires, une TVP ou une EP non provoquée, ou un antécédent de récidive sous forme de TVP ou d’EP. Lorsqu’une prévention prolongée des récidives de TVP et d’EP est indiquée (à l’issue d’un traitement d’au moins 6 mois pour les TVP et les EP), la dose recommandée est de 10 mg en une prise quotidienne. Chez les patients pour lesquels le risque de récidive de TVP ou d’EP est jugé élevé, par exemple en présence de comorbidités complexes ou lorsqu’une récidive de TVP ou d’EP s’est produite au cours d’une prévention prolongée avec Xarelto 10 mg en une prise quotidienne, la dose de 20 mg de Xarelto en une prise quotidienne doit être envisagée. La durée du traitement et la dose sélectionnée doivent être définies au cas par cas après évaluation approfondie du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement. Traitement et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : Posologie jours 1-21: 2 prises par jour de 15 mg (dose quotidienne maximale 30 mg); posologie jour 22 et suivants : 1 seule prise par jour de 20 mg (dose quotidienne maximale 20 mg). Prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : À l’issue d’un traitement d’au moins 6 mois pour les TVP et les EP : 1 seule prise par jour de 10 mg (dose quotidienne maximale 10 mg) ou 1 seule prise par jour de 20 mg (dose quotidienne maximale 20 mg). Afin d’accompagner le changement de dose de 15 mg à 20 mg après le Jour 21, un kit d’initiation pour les 4 premières semaines de traitement par Xarelto pour le traitement des TVP et des EP est disponible. En cas d’oubli d’une dose de Xarelto pendant la phase de traitement à deux prises par jour de 15 mg (Jours 1 - 21), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié afin d’assurer une prise de 30 mg de Xarelto par jour. Dans ce cas, il est possible de prendre simultanément deux comprimés de 15 mg. Le patient doit ensuite poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée de deux prises par jour de 15 mg. En cas d’oubli d’une dose de Xarelto pendant la phase de traitement à un comprimé par jour, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour compenser une dose oubliée. Relais des anti-vitamine K (AVK) par Xarelto: Xarelto 2,5 mg : Lors du passage des AVK à Xarelto, les valeurs du rapport international normalisé (INR) pourraient être faussement élevées suite à la prise de Xarelto. L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé. Xarelto 10 mg : Chez les patients traités pour une TVP, une EP et en prévention des récidives : le traitement par AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par Xarelto doit être instauré une fois que l’INR est ≤ 2,5. Lors du passage des AVK à Xarelto, les valeurs du Rapport International Normalisé (INR) seront faussement élevées suite à la prise de Xarelto. L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé. Xarelto 15 mg et 20 mg : Chez les patients traités en prévention des AVC et des embolies systémiques : le traitement par AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par Xarelto doit être instauré une fois que le Rapport International Normalisé (l’INR) est ≤ 3,0. Chez les patients traités pour une TVP, une EP et en prévention des récidives: le traitement par AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par Xarelto doit être instauré une fois que l’INR est ≤ 2,5. Lors du passage des AVK à Xarelto, les valeurs de l’INR seront faussement élevées suite à la prise de Xarelto. L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé. Relais de Xarelto par les anti-vitamine K (AVK) : Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg - 20 mg : il existe un risque d’anticoagulation inadéquate lors du relais de Xarelto par les AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que Xarelto peut contribuer à l’élévation de l’INR. En cas de relais de Xarelto par un AVK, l’AVK doit être administré conjointement jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis la posologie doit être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément Xarelto et l’AVK, l’INR doit être mesuré à partir de 24 heures après la dernière dose de Xarelto et avant la dose suivante. Une fois le traitement par Xarelto interrompu, des mesures fiables de l’INR ne peuvent être obtenues que 24 heures après la dernière dose de Xarelto. Relais des anticoagulants parentéraux par Xarelto : Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg - 20 mg : chez les patients recevant un anticoagulant parentéral, arrêter l’anticoagulant parentéral et initiez le traitement par Xarelto 0 à 2 heures avant l’heure à laquelle l’administration suivante du médicament parentéral (héparines de bas poids moléculaires, par ex.) aurait été prévue ou au moment de l’arrêt du médicament parentéral en cas d’administration continue (héparine non fractionnée intraveineuse, par ex.). Relais de Xarelto par les anticoagulants parentéraux : Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg - 20 mg : la première dose d’anticoagulant parentéral doit être administrée à l’heure à laquelle la dose suivante de Xarelto aurait dû être prise. Populations particulières : Insuffisance rénale : Xarelto 2,5 mg : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto doit donc être utilisé avec prudence. L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) ou d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). Xarelto 10 mg : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto doit donc être utilisé avec prudence. L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min. - Pour la prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). - Pour le traitement des TVP, le traitement des EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP, aucun ajustement posologique par rapport à la dose recommandée n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) : les patients doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines. Ensuite, lorsque la dose recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour, une diminution de la dose de 20 mg en une seule prise par jour à la dose de 15 mg en une seule prise par jour doit être envisagée si le risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidive sous forme d’EP et de TVP. La dose de 15 mg est recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et n’a pas été étudiée dans cette situation clinique. Dans les cas où la dose recommandée est de 10 mg en une seule prise par jour, aucun ajustement posologique par rapport à la dose recommandée n’est nécessaire. Xarelto 15 mg et 20 mg : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto doit donc être utilisé avec prudence. L’utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les posologies recommandées sont les suivantes: Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour. Pour le traitement des TVP, le traitement des EP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : les patients doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines. Ensuite, lorsque la dose recommandée est de 20 mg en une seule prise par jour, une diminution de la dose de 20 mg en une seule prise par jour à la dose de 15 mg en une seule prise par jour doit être envisagée si le risque de saignement du patient prévaut sur le risque de récidive sous forme d’EP et de TVP. La dose de 15 mg est recommandée sur la base du modèle pharmacocinétique et n’a pas été étudiée dans cette situation clinique. Dans les cas où la dose recommandée est de 10 mg en une seule prise par jour, aucun ajustement posologique par rapport à la dose recommandée n’est nécessaire. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Insuffisance hépatique : Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg - 20 mg : l’utilisation de Xarelto est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C (voir rubrique « Contre-indications »). Personnes âgées : Xarelto 2,5 mg : Aucun ajustement posologique. Le risque de saignement augmente avec l’âge. Xarelto 10 mg - 15 mg - 20 mg : aucun ajustement posologique. Poids et Sexe : Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg - 20 mg : Aucun ajustement posologique. Population pédiatrique : Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg - 20 mg : La sécurité et l’efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation de Xarelto n’est donc pas recommandée chez l’enfant de moins de 18 ans. Patients bénéficiant d’une cardioversion : Xarelto 15 mg - 20 mg : Xarelto peut être instauré ou poursuivi chez des patients susceptibles de bénéficier d’une cardioversion. Pour la cardioversion guidée par échocardiographie transoesophagienne (ETO) chez des patients n’ayant pas été traités auparavant par anticoagulants, le traitement par Xarelto doit être débuté au moins 4 heures avant la cardioversion afin d’assurer une anticoagulation adéquate. Avant la cardioversion et pour tous les patients, il convient de s’assurer que le patient a bien pris Xarelto comme prescrit. Les décisions relatives à l’instauration et à la durée de traitement doivent prendre en compte les recommandations en vigueur sur le traitement anticoagulant des patients bénéficiant d’une cardioversion. Patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui bénéficient d’une ICP (intervention coronaire percutanée) avec pose de stent. Xarelto 15 mg – 20 mg : Il existe une expérience limitée sur l’utilisation de Xarelto à une dose réduite de 15 mg une fois par jour (ou de 10 mg de Xarelto une fois par jour chez les patients avec une insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]), en complément d’un inhibiteur du récepteur P2Y12 pour une durée maximale de 12 mois chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire qui requièrent une anticoagulation orale et qui bénéficient d’une ICP avec pose de stent. Mode d’administration : Xarelto est pour usage par voie orale. Xarelto 2,5 mg - 10 mg : Les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Pour les patients qui sont dans l’incapacité d’avaler les comprimés entiers, le comprimé de Xarelto peut être écrasé et mélangé à de l’eau ou de la compote de pommes, immédiatement avant utilisation pour être administré par voie orale. Le comprimé de Xarelto écrasé peut également être administré au moyen d’une sonde gastrique après confirmation du bon positionnement gastrique de la sonde. Dans ce cas, le comprimé écrasé doit être administré par la sonde gastrique dans une petite quantité d’eau et la sonde doit ensuite être rincée avec de l’eau. Xarelto 15 mg et 20 mg : Les comprimés doivent être pris au cours des repas. Pour les patients qui sont dans l’incapacité d’avaler les comprimés entiers, le comprimé de Xarelto peut être écrasé et mélangé à de l’eau ou de la compote de pommes, immédiatement avant utilisation pour être administré par voie orale. L’administration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto doit être immédiatement suivie par une prise d’aliments. Le comprimé de Xarelto écrasé peut être administré au moyen d’une sonde gastrique après vérification du bon positionnement gastrique de la sonde. Dans ce cas, le comprimé écrasé doit être administré par la sonde gastrique dans une petite quantité d’eau et la sonde doit ensuite être rincée avec de l’eau. L’administration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto doit être immédiatement suivie par une alimentation entérale. Contre-indications : Xarelto 2,5 mg - 10 mg - 15 mg et 20 mg : hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Saignement évolutif cliniquement significatif. Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastrointestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices oesophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales. Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple, héparine non-fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc), anticoagulants oraux (warfarine, , dabigatran, etexilate, apixaban etc) sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant (voir rubrique « Posologie et mode d’administration ») ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel. Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C. Grossesse et allaitement. Contre-indication supplémentaire pour Xarelto 2,5 mg : Traitement concomitant du SCA avec un traitement antiplaquettaire chez les patients présentant des antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accident ischémique transitoire (AIT). Traitement concomitant de la MC/MAP par de l’AAS chez les patients ayant déjà présenté un AVC hémorragique ou lacunaire, ou tout autre type d’AVC au cours du mois précédent. Effets indésirables : Xarelto 2,5 mg - 10 mg – 15 mg – 20 mg : Résumé du profil de sécurité : la tolérance du rivaroxaban a été évaluée dans treize études de phase III incluant 53.103 patients exposés au rivaroxaban (Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban) Nombre de patients étudiés, dose quotidienne totale et durée maximale du traitement dans les études de phase III. Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou (6097 patients) : dose quotidienne totale 10 mg (durée maximale du traitement 39 jours). Prévention des ETEV chez les patients présentant une affection médicale aigüe (3997 patients) : dose quotidienne maximale 10 mg (durée maximale de traitement 39 jours). Traitement des TVP, de l’EP et prévention des récidives (6790 patients) : dose quotidienne maximale 30 mg (jours 1–21), 20 mg (jour 22 et suivants), 10 mg ou 20 mg (après au moins 6 mois) (durée maximale du traitement 21 mois). Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (7750 patients) : dose quotidienne maximale 20 mg (durée maximale du traitement 41 mois). Prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA (10225 patients) : dose quotidienne maximale 5 mg ou 10 mg respectivement co-administré avec de l’AAS ou de l’AAS associé au clopidogrel ou à la ticlopidine (durée maximale du traitement 31 mois). Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MC/MAP (18244 patients) : dose quotidienne maximale 5 mg co-administrés avec de l’AAS ou 10 mg seuls (durée maximale du traitement 47 mois). Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients recevant du rivaroxaban ont été les saignements (voir rubrique « Description de certains effets indésirables » ci-dessous). Parmi les saignements signalés, les plus fréquents ont été l’épistaxis (4,5 %) et l’hémorragie du tractus gastro-intestinal (3,8 %). Taux de survenue des saignements* et des anémies chez les patients exposés au rivaroxaban au cours des études de phase III terminées : Prévention des ETEV chez les patients adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou : des saignements sont survenus chez 6,8% des patients et une anémie chez 5,9% des patients. Prévention des ETEV chez les patients présentant une affection médicale aigüe : des saignements sont survenus ches 12,6% des patients et une anémie chez 2,1% des patients. Traitement de la TVP, de l’EP et prévention des récidives : des saignements sont survenus chez 23% des patients et une anémie chez 1,6% des patients. Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire : des saignements ont été rapportés avec un taux de 28 pour 100 patient-années et des anémies avec un taux de 2,5 pour 100 patient-années. Prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA : des saignements ont été rapportés avec un taux de 22 pour 100 patient-années et des anémies avec un taux de 1,4 pour 100 patient-années. Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant une MC/MAP : des saignements sont survenus avec un taux de 6,7 pour 100 patient-années et des anémies avec un taux de 0,15 pour 100 patient-années**. (* Pour toutes les études sur le rivaroxaban, tous les événements hémorragiques sont recueillis, rapportés et adjudiqués. ** Dans l’étude COMPASS, il y a une faible incidence des anémies car une approche sélective du recueil des évènements indésirables a été utilisée). Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Xarelto sont résumées par classe de systèmes ou d’organes (classification MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100, <1/10; peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100; rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000; très rare < 1/10000 ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles. Ensemble des effets indésirables reportés chez les patients dans les essais cliniques de phase III ou par une utilisation post-commercialisation* : Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie (dont résultat d’analyse de laboratoire correspondant) (fréquent); Thrombocytose (dont élévation de la numération plaquettaire)A , Thrombopénie (peu fréquent). Affections du système immunitaire : réaction allergique, dermatite allergiquen Œdème de Quincke et œdème allergique (peu fréquent), Réactions anphylactiques y compris chos anaphylactique (très rare). Affections du système nerveux : Sensations vertigineuses, céphalées (fréquent); hémorragie cérébrale et intracrânienne, syncope (peu fréquent). Affections oculaires : hémorragie oculaire (dont hémorragie conjonctivale) (fréquent). Affections cardiaques : tachycardie (peu fréquent). Affections vasculaires : hypotension, hématomes (fréquent). Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : epistaxis; hémoptysie (fréquent). Affections gastro-intestinales : Gingivorragie, hémorragie du tractus gastro-intestinal (dont rectorragie), douleurs gastro-intestinales et abdominales, dyspepsie, nausées, constipationA, diarrhée, vomissementsA (fréquent); sécheresse buccale (peu fréquent). Affections hépatobiliaires : Elévation des transaminases (fréquent), Insuffisance hépatique, Elévation de la bilirubine, élévation des phosphatases alcalines sanguinesA, élévation des γ-GTA (peu fréquent); Ictère, Elévation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans élévation concomitante des ALAT), Cholestase, Hépatite (dont lésion hépatocellulaire) (rare). Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit (dont cas peu fréquents de prurit généralisé), éruption cutanée, ecchymose, hémorragie cutanée et sous-cutanée, (fréquent); urticaire (peu fréquent) ), Syndrome de Stevens-Johnson /Nécrolyse épidermique toxique, Syndrome DRESS (très rare). Affections musculo-squelettiques et systémiques : douleur des extrémitésA (fréquent); hémarthrose (peu fréquent); hémorragie musculaire (rare); syndrome de compression des loges secondaire à un saignement (fréquence indéterminée). Affections du rein et des voies urinaires : hémorragie du tractus urogénital (dont hématurie et ménorragieB); insuffisance rénale (dont élévation de la créatinine plasmatique, élévation de l’urée plasmatique) (fréquent); insuffisance rénale/insuffisance rénale aiguë secondaire à un saignement suffisant pour provoquer une hypoperfusion (fréquence indéterminée). Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fièvreA, œdème périphérique, réduction générale de la vivacité (dont fatigue et asthénie) (fréquent); sensation d’inconfort (dont malaise) (peu fréquent), œdème localiséA (rare). Investigations : Elévation de la LDHA, de la lipaseA, de l’amylaseA (peu fréquent). Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : hémorragie post-opératoire (dont anémie postopératoire et hémorragie au niveau de la plaie), contusion; plaie suintanteA (fréquent), pseudoanévrisme vasculaireC (rare). A : effets observés dans la prévention des ETEV chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou). B : effets observés très fréquemment chez les femmes âgées de < 55 ans dans le traitement de la TVP, de l’EP et la prévention des récidives. C : effets observés peu fréquemment dans la prévention des événements athérothrombotiques suite à un SCA (suite à une intervention coronaire percutanée). * Une approche sélective prédéfinie du recueil des évènements indésirables a été utilisée. Étant donné que l’incidence des effets indésirables n’a pas augmenté et qu’aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié, les données de l’étude COMPASS n’ont pas été prises en compte pour le calcul de la fréquence dans ce tableau. Description de certains effets indésirables : en raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Xarelto peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie. Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (c-à-d épistaxis, saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire, dont des saignements vaginaux anormaux ou une augmentation des saignements menstruels) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par Xarelto comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte et d’évaluer la pertinence clinique d’un saignement manifeste, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par ex. en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase. Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés. Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Dans certains cas, en conséquence de l’anémie, des symptômes d’ischémie cardiaque tels qu’une douleur thoracique ou une angine de poitrine, ont été observés. Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu’un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ont été signalées sous Xarelto. Par conséquent, l’éventualité d’une hémorragie doit être envisagée lors de l’évaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, EUROSTATION II, Place Victor Horta, 40/ 40, B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. Luxembourg : Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments, Allée Marconi - Villa Louvigny, L-2120 Luxembourg - E-mail : pharmacovigilance@ms.etat. lu - Site internet : http://www.sante.public.lu/fr/politique-sante/ministere-sante/direction-sante/div-pharmacie-medicaments/index.html. DELIVRANCE : Sur prescription médicale. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Bayer AG, 51368 Leverkusen, Allemagne. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Xarelto 2,5 mg : EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047 ; Xarelto 10 mg: EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, , EU/1/08/472/042-045; Xarelto 15 mg: EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/048; Xarelto 20 mg: U R NDATE A L D DE E MISE À JOUR DU EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/049. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : Date de première autorisation : 30 septembre 2008 ; Date de dernier renouvellement : 22 MaiJ O2018. TEXTE : 07/2019. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu PP-XAR-BE-0000000000000000000 ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Pour vous et pour votre patient FA* diabétique

la survie est l’objectif le plus important Mortalité RRR

-20% PP-XAR-BE-0267-1/20190909

1,2

* Patients atteints de brillation auriculaire non valvulaire, avec un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : l’insuf sance cardiaque congestive, l’hypertension, l’âge 75ans, le diabète, des antécédents d’AVC ou d’AIT. 1. HR 0,80 (95% CI, 0,65-0,99). 2. Bansilal S. et al.; Am Heart J. 2015;170(4):675–682.e8.

R. Casado Arroyo Directeur de la Clinique d’Electrophysiologie et Stimulation Cardiaque Hôpital Académique Erasme Service de Cardiologie Université Libre de Bruxelles Clinique d’Electrophysiologie et Stimulation Cardiaque

Correspondance Prof. Dr R. Casado Arroyo Hôpital Académique Erasme Service de Cardiologie Route de Lennik 808 1070 Bruxelles

Pensez aux reins: Pourquoi la fonction rénale est-elle importante chez les patients atteints de fibrillation auriculaire? Ruben Casado Arroyo

Le symposium ‘The bigger picture in stroke prevention and anticoagulation: think beyond atrial fibrillation’ a réuni des experts en cardiologie, en néphrologie, en diabétologie et en pharmacologie clinique pour discuter les bonnes pratiques envers les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA). Réitérant la nécessité de regarder au-delà de la FA, le Dr Bonnemeier a décrit comment il voit les patients atteints d’une FA présentant des comorbidités telles que l’hypertension artérielle, la coronaropathie, l’obésité, le diabète et l’IRC. Il a noté que ces maladies se chevauchent et interagissent.

Le Dr Bonnemeier et le Dr Kreutz conviennent qu’il y a plusieurs questions à prendre en considération lorsqu’on envisage l’anticoagulation pour gérer le risque thromboembolique chez un patient multimorbide, notammant la question de l’impact de l’insuffisance rénale chronique (IRC). Ils ont noté

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Pensez aux reins: Pourquoi la fonction rénale est-elle importante chez les patients atteints de fibrillation auriculaire?

plusieurs autres critères à prendre en considération chez les patients atteints de FA et d’IRC: la nécessité d’évaluer les risques d’AVC et de saignements, la nécessité de surveiller la fonction rénale et de choisir la posologie appropriée en fonction du niveau de celle-ci et la façon dont le choix du traitement anticoagulant peut affecter les résultats rénaux. Le guide pratique 2018 de l’European Heart Rhythm Association1 (EHRA) sur l’utilisation de ces NOACs chez les patients souffrant de FA donne des conseils sur l’utilisation optimale de la NOAC en fonction de la clairance rénale. Le Dr Kreutz a décrit les lignes directrices relatives au rivaroxaban, soulignant qu’elles sont fondées sur des publications scientifiques solides. En Europe, aucun NOAC n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT; ClCr: <15 mL/min) sous dialyse. L’étude de phase III ROCKET AF, qui a comparé l’efficacité et l’innocuité du rivaroxaban à celles de la warfarine chez 14 264 patients atteints de FA, a testé une dose rénale spécifique de rivaroxaban pour appuyer l’innocuité et de ce fait 1 474 patients présentant une insuffisance rénale modérée ont reçu la dose réduite de 15 mg/jour. Une vaste étude de cohorte danoise a montré que l’IRC était associée à un risque accru d’accident vasculaire cérébral ou de thromboembolie systémique et de saignement chez les patients atteints de FA. Le Dr Kreutz a abordé l’interaction entre la calcification vasculaire et l’IRC, notant que la calcification vasculaire interne est très fréquente chez les patients atteints d’IRC. Les antivitamines K (AVK) empêchent l’activation des facteurs de coagulation dits vitamine K-dépendants freinant ainsi la coagulation. Mais d’autres protéines restent également inactives en présence des AVK. C’est le cas de la matrix Gla-

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

protein (MGP), protéine jouant un rôle inhibiteur majeur dans le développement des calcifications vasculaires. De plus en plus d’arguments expérimentaux et épidémiologiques indiquent que l’utilisation des AVK pourrait favoriser l’apparition de calcifications vasculaires, aggraver le risque cardiovasculaire et induire une progression de l’insuffisance rénale. Ce risque semble en outre majoré chez les patients insuffisants rénaux chroniques ou diabétiques. Ce concept bénéficie de l’appui des analyses post-essais de l’étude RE-LY2 (comparant l’efficacité et l’innocuité du dabigatran à la warfarine) et de l’étude ROCKET AF3: ces analyses ont montré que les patients souffrant de FA traités par la warfarine présentaient une diminution de la fonction rénale beaucoup plus importante durant l’étude que les groupes NOAC. Des données récentes tirées d’une analyse en situation réelle d’un sousgroupe de l’étude de cohorte rétrospective RELOAD, qui comparait l’efficacité du rivaroxaban au phénprocoumon (un AVK utilisé en Allemagne) chez les patients atteints de NVAF et d’insuffisance rénale, ont montré une tendance à la baisse du risque d’hémorragie intracrânienne (HIC) avec le rivaroxaban par rapport au phénprocoumon (0,57 contre 0,89 cas pour 100 années-patients; p = 0,14). De plus, de nouveaux résultats de RELOADeD4, une étude d’observation menée dans l’Union européenne comparant le rivaroxaban, l’apixaban et l’edoxaban au phenprocoumone chez des patients atteints de FA et de maladie rénale ont révélé un risque comparable pour tous les NOAC comparativement au phenprocoumone et un effet bénéfique pour le rivaroxaban comme pour l’apixaban, également pour les HIC. Les résultats ont montré une réduction significative des risques liés à l’IRT/dialyse pour le rivaroxaban (73 %) et l’apixaban

Pensez aux reins: Pourquoi la fonction rénale est-elle importante chez les patients atteints de fibrillation auriculaire?

(57 %) comparativement au phenprocoumone, tandis que cette tendance a été observée uniquement pour le rivaroxaban pour le risque d'insuffisance rénale aiguë (IRA). Le rivaroxaban a également été associé à un risque plus faible d’IRA ou de progression vers l’IRC de stade 5 comparativement à la warfarine dans l’étude RIVAL. Comparativement à la warfarine, le rivaroxaban était en outre associé à une réduction de 19 % du risque d’IRA et à une réduction de 18 % de la progression vers l’IRC de stade 5 ou l’hémodialyse.

L’étude prospective XARENO5 (inhibiteur du facteur XA chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et d'IRC) est en cours afin d’étudier plus en profondeur les risques réduits d’effets indésirables observés sur les reins avec le rivaroxaban par rapport aux AVK. L’étude multicentrique recueillera des données auprès de plus de 2 500 patients atteints de FA et d’IRC et comparera la progression de l’IRC et les résultats cliniques chez les patients traités par le rivaroxaban, l’AVK ou sans traitement anticoagulant pendant plus de 3 mois. Les premiers résultats sont attendus à la fin de l’année 2020. 

Références 1 Steffel, J. et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J, 2018, 39 (16), 1330-1393. 2 Fordyce, C.B. et al. On-treatment outcomes in patients with worsening renal function with rivaroxaban compared with warfarin: Insights from ROCKET AF. Circulation, 2016, 134 (1), 37-47. 3 Böhm, M. et al. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: An analysis from the RE-LY trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 2481-2493. 4 Bonnemeier H et al. Comparative safety and effectiveness of non-vitamin-K oral anticoagulants vs phenprocoumon in patients with non-valvular atrial fibrillation and renal disease – Results from the RELOADED study. Abstract AS25-066. European Stroke Organisation Conference (ESOC), 22-24 May, 2019. 5 GWT-TUD GmbH. Factor XA - Inhibition in RENal Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation - Observational registry XARENO. NCT02663076. https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

NOBITEN

BE â&#x20AC;&#x201C; NOB/FOR/NOBHCT/FORHCT - 07112019

FORZATEN

NOBIRETIC

FORZATEN/HCT

F. Cools AZ Klina, Brasschaat Service de Cardiologie

Correspondance Dr. F. Cools AZ Klina Dienst Cardiologie Augustijnslei 100 2930 Brasschaat

Compte rendu du symposium: ‘Quel est l’impact à long terme de la fibrillation auriculaire : notions de l’étude GARFIELD-AF’ Frank Cools

Le symposium ‘Quel est l’impact à long terme de la fibrillation auriculaire : notions de l’étude GARFIELD-AF’, présidé par le Pr Dr A. Kakkar (Londres, Royaume-Uni) et le Pr Dr Jean-Pierre Bassand (Besançon, France), s’est tenu le samedi 31 août 2019. En guise d’introduction, le Pr Dr Ajay Kakkar (Londres, Royaume-Uni) a commenté quelques importantes réalisations de l’étude GARFIELD-AF jusqu’ici. Il s’agit de la plus importante étude de registre prospective ayant inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire nouvellement diagnostiquée et ayant au moins 1 facteur de risque pour un AVC ischémique. En tout, 57 149 patients provenant de 35 pays répartis dans tous les continents ont été inclus, et ce dans 5 cohortes séquentielles comptant chacune environ 10 000 patients1, 2. Cette méthode permet la comparaison de traitements dans le temps. Ces patients ont été suivis pendant au moins 2 ans, mais un grand

nombre d’entre eux ont été suivis plus longtemps encore, jusqu’à un maximum de 8 ans. L’étude a notamment montré que l’utilisation d’anticoagulants a augmenté dans les différentes cohortes : de 57,1 % dans la cohorte 1 à 71,2 % dans la dernière cohorte3 (figure 1). Ceci allait de pair avec une diminution de l’utilisation d’agents antiplaquettaires comme seul médicament préventif. Toutefois, dans chaque cohorte, environ 10 % des patients ne recevaient pas d’anticoagulants ni d’antiagrégants plaquettaires, et ce pourcentage ne se modifiait pas avec le temps. Dans les différentes cohortes, on a noté une augmentation manifeste de l’utilisation des anticoagulants oraux

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte rendu du symposium: ‘Quel est l’impact à long terme de la fibrillation auriculaire : notions de l’étude GARFIELD-AF’

Figure 1. Évolution, dans les différentes cohortes, de la prescription d’anticoagulants dans l’étude GARFIELD-AF (Adapté d’après Camm et al.3) ■ VKA ± AP ■ NOAC ± AP ■ AP seul

■ Pas de traitement

100 90

Proportion de patients %

80 70 60 50 40

71,2 %

57,4 %

20 10 0

Cohorte 1 2010-11 (n = 5 311)

Cohorte 2 2011-13 (n = 11 562)

Cohorte 3 2013-14 (n = 11 343)

‘non AVK’ (NOAC), au détriment de l’utilisation des classiques antagonistes de la vitamine K (AVK). Il y avait une grande différence dans l’utilisation de NOAC entre les différents pays, ce qui est bien sûr lié à la disponibilité et au remboursement de ces médicaments. Dans les différentes cohortes, l’étude GARFIELD-AF a montré une diminution de la mortalité et de l’incidence d’AVC ischémiques ou d’embolies systémiques. Une étude de registre ne permet naturellement pas de prouver avec certitude que ceci est dû à l’utilisation plus large d’anticoagulants. Dans l’étude GARFIELD-AF, la mortalité était le critère d’évaluation le plus fréquent. Il s’est avéré être le plus élevé, au cours des premiers mois suivant l’inclusion. Les comorbidités présentes jouent probablement un rôle important sur ce plan4. Dans une comparaison des différents anticoagulants, il est apparu que la mortalité totale des patients traités par un NOAC était également inférieure à celle des patients traités par un AVK

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Cohorte 4 2014-15 (n = 10 923)

Cohorte 5 2015-16 (n = 11 372)

(HR : 0,78 [0,69-0,88]). Grâce à la taille de la base de données, les chercheurs ont également pu développer le score de risque GARFIELD5, qui sera davantage détaillé ci-dessous. Le Pr Dr Dan Atar (Oslo, Norvège) a présenté de nouvelles données au sujet du suivi à long terme. GARFIELD-AF est l’une des premières études qui présente des données de suivi aussi longues. Au total, 21 895 patients ayant donné leur consentement ont été suivis. Au bout de 4 ans de suivi, la mortalité atteignait 8,9 %, et 2,2 % des patients avaient présenté un AVC ischémique ou une embolie systémique, tandis que 1,3 % avait eu une hémorragie majeure. Notons que la probabilité de tous ces événements a clairement diminué, au-delà des 2 premières années de suivi. Ainsi, le risque de décès atteignait 7,1 % pendant les 2 premières années, mais il a diminué à 1,9 % par la suite. De plus amples analyses sont nécessaires pour expliquer ces chiffres.

Compte rendu du symposium: ‘Quel est l’impact à long terme de la fibrillation auriculaire : notions de l’étude GARFIELD-AF’

Le Pr Dr Keith Fox (Edimbourg, Royaume-Uni) a commenté le nouveau score de risque GARFIELD5. Ce score est un outil en ligne qui calcule le risque de décès, d’AVC ischémique/d’emboloe systémique ou d’hémorragie majeure à 12 mois, chez des patients souffrant de fibrillation auriculaire. Il est également possible de simuler dans quelle mesure l’instauration d’anticoagulants peut influencer ces risques. Le score a été développé grâce à l’énorme quantité de données de l’étude GARFIELD-AF, et il semble avoir une meilleure fiabilité que les scores de risque existants tels que CHA 2DS2-VASc et HAS-BLED4. Ce score est encore affiné et validé davantage à l’aide d’ensembles de données externes et il devrait bientôt être mis à la disposition du corps médical, en vue d’une utilisation clinique.

Figure 2a. Exemple du calculateur de risque GARFIELD en ligne: capture d’écran de saisie des données

Figure 2b. Score de risque GARFIELD en ligne : risque de décès, d’AVC ischémique ou d’embolie systémique et d’hémorragie majeure

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte rendu du symposium: ‘Quel est l’impact à long terme de la fibrillation auriculaire : notions de l’étude GARFIELD-AF’

Une application sera également développée. Les figures 2a et 2b expliquent comment compléter les données et montrent comment les résultats sont présentés. De cette façon, on peut également voir comment l’instauration d’anticoagulants (AVK ou NOAC) influence les risques. Le Dr Frank Cools (Brasschaat, Belgique) a commenté de nouvelles données sur les changements de traitement anticoagulant dans l’étude GARFIELD-AF. Dans cette analyse, 22 810 patients ont été inclus. Globalement, l’utilisation de NOAC était plus élevée chez les patients présentant un score de risque thrombotique moindre (CHA 2DS2-VASc < 2), soit 56 %, comparativement aux patients présentant un score CHA 2DS2-VASc ≥ 2, soit 49 %. L’arrêt permanent était défini comme l’arrêt du traitement anticoagulant pendant au moins 7 jours consécutifs. Globalement, cela concernait 9,5 % des patients, un chiffre qui a diminué dans les différentes cohortes, après une durée de suivi de 710 jours en moyenne. Le risque d’arrêt était plus élevé chez les patients traités par un inhibiteur direct de la thrombine (DTI) que chez les patients traités par un inhibiteur du facteur Xa (FXA) ou les patients traités par AVK, dont les courbes se chevauchaient. Toutefois, des analyses appropriées doivent encore être effectuées pour déterminer si ces différences sont statistiquement significatives. Si les patients arrêtaient leur anticoagulant, le risque de décès, d’AVC ischémique/d’embolie systémique ou d’infarctus myocardique était significativement plus élevé (p < 0,001). Globalement, 6,7 % des patients ont changé d’anticoagulant. À nouveau, ce chiffre était plus élevé chez les patients traités par DTI (10,2 %), suivis des patients traités par AVK (8,9 %), et il était le plus faible chez les patients traités par FXA (2,8 %). Si les patients changeaient de traitement, ils passaient le plus souvent à un traitement par FXA ou, dans

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

le cas des patients initialement traités par FXA, à un traitement par AVK. Il reste donc important que les patients à qui on prescrit un traitement anticoagulant soient bien informés et suivis, afin qu’ils suivent leur traitement le plus fidèlement possible. Le Pr Dr John Camm (Londres, Royaume-Uni) a traité de l’influence d’un traitement conforme aux recommandations internationales en vigueur (GDMT, ou ‘Guideline-Directed Medical Therapies’) sur les résultats cliniques du patient, et d’un lien éventuel avec la prise d’anticoagulants. On a étudié les GDMT dans les domaines des maladies coronariennes, du diabète, de l’insuffisance cardiaque congestive, de l’hypertension et des vasculopathies périphériques, et ce chez des patients ayant un score CHA 2DS2-VASc égal ou supérieur à 2. Globalement, 53,6 % des patients recevaient tous les GDMT possibles, et ce pourcentage était plus élevé chez les patients recevant des anticoagulants oraux (53,5 % vs 47,6 %). On a observé une diminution de la mortalité chez les patients recevant des anticoagulants, indépendamment de la prise de GDMT. Par ailleurs, la prise correcte des GDMT diminuait significativement la mortalité, soit de 16 % (HR : 0,84 [0,75-0,95]), par rapport aux patients dont les traitements n’étaient pas ou pas totalement conformes aux recommandations. Cependant, le risque d’AVC n’a pas diminué (HR : 1,01 [0,83-1,22]). Ces diminutions de la mortalité résultaient surtout d’une diminution de la mortalité non cardiovasculaire. L’effet le plus important de la prise de GDMT a été observé chez les patients qui n’étaient pas anticoagulés. Le Pr Dr Shinya Goto (Tokyo, Japon) a présenté une analyse avec une nouvelle méthode de modélisation statistique pour comparer les résultats cliniques (mor-

Compte rendu du symposium: ‘Quel est l’impact à long terme de la fibrillation auriculaire : notions de l’étude GARFIELD-AF’

talité, AVC ischémiques ou hémorragies majeures) chez 19 479 patients ayant un score CHA 2DS2-VASc égal ou supérieur à 2, en fonction de leur traitement par une des 3 classes d’anticoagulants (AVK, DTI ou FXA). Lorsqu’on a comparé ces 3 classes d’anticoagulants, le risque de décès était significativement plus faible, surtout avec un DTI versus un AVK (HR : 0,76 (0,59-0,98) et un FXA versus un AVK (HR : 0,66 [0,53-0,82]). La mortalité était identique avec les deux classes de NOAC, et il n’y avait également pas de différences sur le plan des AVC ischémiques. On a observé une tendance à l’augmentation du nombre d’hémorragies majeures chez les patients traités par AVK, mais elle n’était pas significative. Enfin, le Pr Dr Bernard Gersch (Rochester, États-Unis) a encore formulé quelques remarques pour l’avenir. Ainsi, une évalu-

ation individuelle du risque pourrait être élaborée à l’aide de biomarqueurs, de l’imagerie et d’une détection plus précoce de l’arythmie, par exemple au moyen de toutes sortes de dispositifs portables. L’intelligence artificielle est également susceptible de jouer un rôle. Il a également souligné que l’éducation des médecins, des autres dispensateurs de soins et des patients reste capitale. Selon lui, de nombreuses questions demeurent encore sans réponse chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire et d’insuffisance cardiaque congestive. En résumé, nous pouvons dire que le recrutement et le suivi de l’étude GARFIELD-AF sont bel et bien terminés, mais qu’on s’attelle à présent à l’analyse de cette gigantesque quantité de données. Nous pouvons donc nous attendre à de nombreuses autres analyses intéressantes à l’avenir. 

Références 1 Kakkar, A.K., Mueller, I., Bassand, J.P., Fitzmaurice, D.A., Goldhaber, S.Z., Goto, S. et al. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD registry. PLoS One, 2013, 8 (5): e63479. 2 Kakkar, A.K., Mueller, I., Bassand, J.P., Fitzmaurice, D.A., Goldhaber, S.Z., Goto, S. et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J, 2012, 163 (1), 13-19 e1. 3 Camm, A.J., Acetta, G., Ambrosio, G., Atar, D., Bassand, J.-P., Berge, E. et al. Evolving antithrombotic treatment patterns for patients with newly diagnosed atrial fibrillation. Heart, 2017, 103, 307-314. 4 Bassand, J.-P., Gabriele Accetta, G., Camm, A.J., Cools, F., Fitzmaurice, D.A., Fox, K.A.A. et al., for the GARFIELD-AF Investigators. Two-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation: results from GARFIELD-AF. Eur Heart J, 2016, 37, 2882-2889. 5 Fox, K.A.A., Lucas, J.E., Pieper, K.S., Bassand, J.-P., Camm, A.J., Fitzmaurice, D.A. et al., for the GARFIELD-AF Investigators. Improved risk stratification of patients with atrial fibrillation: an integrated GARFIELD-AF tool for the prediction of mortality, stroke and bleed in patients with and without anticoagulation. Brit Med J Open, 2017, 7: e017157.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

432BE18PR07496/181309 • Janvier 2019

Il existe un plan de minimisation des risques (RMP) pour ce produit. Veuillez le consulter/télécharger sur le site de l’AFMPS : https://www.afmps.be/fr/humain/medicaments/medicaments/bon_usage/programme_de_gestion_de_risques/rma

M. Sprynger Chef de Clinique CHU de Liège Service de Cardiologie

Correspondance Dr M. Sprynger Chef de Clinique CHU de Liège Service de Cardiologie Boulevard de l’Hôpital 4000 Liège msprynger@chuliege.be Tél.: +32 (0)4 366 71 11 Fax: +32 (0)4 366 71 95

Symposium satellite, ESC 2019

Anticoagulations oraux directs : nouveautés dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire Muriel Sprynger

Anticoagulants oraux directs (AOD) Chez les patients en fibrillation auriculaire (FA), la méta-analyse de Ruff (2014) a démontré une réduction du taux d’AVC, d’hémorragies intracrâniennes et de décès sous AOD par rapport aux antivitamines K (AVK). Toutefois, même si le taux de saignements majeurs était comparablea, on observait plus de saignements gastro-intestinaux sous AOD.1 Depuis lors, les guidelines donnent la préférence aux AOD dans la prise en charge de la FA. Malheureusement, malgré une baisse d'utilisation des AVK au profit des AOD, le professeur Hohnloser (Francfort) déplore une large sous-utilisation des anticoagulants, puisqu’en 2016, près de 10 % des patients avec FA étaient encore traités par antiplaquettaires seuls et 30 % ne recevaient aucun traitement antithrombo-

tique malgré un score CHA 2DS2-VASc > 1!2 Pourtant un registre britannique a montré une corrélation entre réduction du taux d’AVC et remplacement des antiplaquettaires par les AOD.3 Cela a été confirmé en Suède et en Allemagne, sans augmentation significative des saignements majeurs.2, 4 Les guidelines de l’ESC 2016 ont tenu compte de ces résultats: en cas de FA non valvulaire : • utilisation des AOD en 1e intention ; • pas d’indication de traitement par acide acétylsalicylique (AAS). À noter toutefois les contre-indications aux AOD: prothèse valvulaire mécanique, sténose mitrale, et le difficile problème de l’insuffisance rénale sévère.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Anticoagulations oraux directs : nouveautés dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire

AOD en pratique clinique Le professeur Lip a fait la distinction entre les études randomisées ou non, les études observationnelles (registres), les études de cohortes rétrospectives et les études ‘dans la vraie vie’. Il a insisté sur la caractérisation des études en fonction de leur méthodologie (observationnelle ou interventionnelle) et de la source des données (‘vraie-vie’ ou ‘non-vraie vie’, ce qui ne signifie pas que ces données soient fausses!). La recherche en ‘pratique clinique’ a des avantages: moindre coût, sécurité, étude de grandes populations, inclusion de sous-populations exclues des études randomisées … Elle a aussi ses limites: risque d’erreurs d’encodage ou de manque de données, biais potentiels, non prise en considération ou association fortuite de certains facteurs … Le score de propension (‘propensity score’) vise à minimiser le biais de sélection des études observationnelles pour se rapprocher des conditions de comparabilité d’un essai randomisé. Le professeur Lip a mentionné quelques études observationnelles impliquant les AOD dans la FA. Dans l’étude NAXOS, présentée à l’ESC, les patients sous AVK sont plus âgés, avec plus de comorbidités et des scores CHA 2DS2-VASc et HAS-BLED plus élevés que ceux sous AOD.5 Après ajustement par score de propension, apixaban montre une réduction des saignements majeurs par rapport aux AVK, à rivaroxaban et dabigatran, et une diminution des AVC par rapport aux AVK. Les taux d’AVC ne sont pas significativement différents avec les 3 AOD étudiés. Quand on compare les doses ‘standards’ d’AOD (apixaban 2 x 5 mg, dabigatran 2 x 150 mg et rivaroxaban 20 mg), il y a moins de saignements majeurs sous apixaban que sous AVK ou rivaroxaban et moins d’AVC que sous AVK. Les taux d’AVC sont similaires sous les 3 AOD testés.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

ARISTOPHANES est la plus grande étude observationnelle comparant apixaban et warfarine (près de 2 x 58 000 patients).6 Elle a confirmé la plus grande efficacité et sécurité d’apixaban (2 x 5 mg et 2 x 2,5 mg) par rapport à la warfarine. Sur base du grand nombre de patients inclus, apixaban, dabigatran et rivaroxaban ont pu être comparés. La comparaison est plutôt en faveur d’apixaban. Une autre étude a montré des résultats similaires chez des patients de plus de 80 ans.7 Les résultats d’une étude taiwanaise, comparant les 4 AOD actuellement sur le marché, plaident en faveur d’apixaban-edoxaban versus dabigatran-rivaroxaban.8 En conclusion, on peut dire que ces études dans la ‘vraie vie’ vont dans le sens des études randomisées. Stenting coronarien et AOD Environ 10 % des patients candidats à une revascularisation coronarienne endovasculaire présentent une FA. Comment réduire au maximum le risque hémorragique lié à l’association antiplaquettaires-anticoagulants? À l’heure actuelle, les recommandations des sociétés savantes sont encore basées sur de faibles niveaux d’évidence. Le professeur Lopes (Durham, USA) s’est intéressé au sujet. PIONEER AF-PCI avait montré une réduction du taux de saignements en l’absence d’AAS (riva 15 mg + inhibiteur P2Y12) et sous petites doses d’AOD (riva 2,5 mg + inhibiteur P2Y12 + AAS). Malheureusement, cette étude ne renseignait pas sur l’efficacité des traitements. Dans RE-DUAL PCI, la cause de réduction des saignements n’apparaissait pas clairement (dabigatran ou éviction de l’AAS)? La faible dose de dabigatran (2 x 110 mg) était associée à une augmentation du taux d’infarctus du myocarde, d’AVC et de thrombose de stent.

Anticoagulations oraux directs : nouveautés dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire

ENTRUST-AF-PCI ne montrera pas d’infériorité d’edoxaban + inhibiteur P2Y12 par rapport à AVK + inhibiteur P2Y12 + AAS. AUGUSTUS a inclus des patients en FA avec un syndrome coronarien aigu ou une procédure coronarienne endovas culaire récente traités par inhibiteur P2Y12. Voici ses conclusions en ce qui concerne le risque de saignements: • non-infériorité (voire supériorité) d’apixaban par rapport aux AVK • supériorité de la monothérapie par inhibiteur P2Y12 versus bi-thérapie inhibiteur P2Y12 + AAS chez les patients sous apixaban9 Sauf chez un patient à haut risque coronaire, on pourrait donc proposer une bithérapie par AOD + inhibiteur P2Y12 pendant 12 mois, puis AOD seuls.b Des études randomisées devraient pouvoir clarifier la situation. Autres interventions cardiologiques Le professeur Montalescot (Paris) s’est intéressé aux autres interventions cardiologiques chez les patients anticoagulés pour FA: • Ablation de FA: Le consensus d’experts 2017 HRS/EHRA/ECAS/ APHRS/SOLAECE recommande de poursuivre l’anticoagulation (AVK ou AOD) au moins 2 mois après la procédure. La décision d’interrompre l’anticoagulation doit dépendre du risque thromboembolique et non de l’impression de succès de la procédure. En cas d’arrêt de l’anticoagulation, un monitoring ECG fréquent voire continu devrait être proposé. • Cardioversion électrique externe: Elle peut être réalisée sous AOD. Les recommandations de l’EHRA 2018 sont d’application (tableau 1). • TAVI: Etudes GALILEO (rivaroxaban 10 mg) et ATLANTIS (apixaban) en cours. • Fermeture d’auricule: Etude ADRIFT (rivaroxaban 10 et 15 mg/DAPT) en cours.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Anticoagulations oraux directs : nouveautés dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire

Tableau 1. Cardioversion électrique externe et AOD: recommandations de l’EHRA 2018

GUIDE PRATIQUE 2018 (EHRA) CONCERNANT LES NOAC EN CAS DE CARDIOVERSION1 Nécessité d’une CV (électrique ou médicale)

Patient sous NOAC depuis ≥ 3 semaines

Évaluation de l'adhésion thérapeutique

Bonne adhésion thérapeutique (c.-à-d. 100 % d’adhérence au cours des 3 dernières semaines)

Doute au sujet de l'adhésion thérapeutique ou suspicion de risque élevé de thrombus de l’oreillette gauche Pratiquer une ETO

Patient non anticoagulé

FA ≤ 48 heures

Données limitées au sujet des NOAC, mais il est vraisemblablement envisageable de remplacer une HBPM/HNF pré-CV par un NOAC (pris ≥ (2)-4 heures avant la CV) Pas de nécessité d’une ETO

FA > 48 heures

But = CV précoce • Débuter le NOAC ≥ (2)-4 heures avant la CV • Pratiquer une ETO pour exclure un thrombus de l’OG/l’auricule gauche • Effectuer la CV

But = CV tardive • Traiter par NOAC pendant ≥ 3 semaines et veiller à l’adhérence

Voir « patient sous NOAC depuis ≥ 3 semaines »

Si l’ETO détecte un thrombus auriculaire : postposer la CV, et répéter l’ETO (pas de données au sujet de la meilleure stratégie : conversion vers (héparine +) AVK OU début/poursuite du NOAC (les meilleures données concernent le rivaroxaban, d’autres études sont en cours) en particulier si l’INR est instable, chez un patient naïf d’AVK ou si les AVK ne sont pas tolérés

Cardioversion

CV : cardioversion; OG : oreillette gauche ; HBPM : héparine à bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Source: Steffeln J., et al. Eur Heart J, 2018, 39, 133.

Anticoagulations oraux directs : nouveautés dans la prise en charge de la fibrillation auriculaire

Progrès dans le dépistage de la FA asymptomatique L’exposé du professeur Schnabel (Hamburg) était consacré au dépistage de la FA asymptomatique. La prévalence de la FA augmente à partir de 55 et surtout 65 ans. La FA est plus fréquente chez l’homme (après 65 ans, 10% contre 5% chez la femme). L’ESC recommande un contrôle du pouls ou de l’ECG à partir de 65 ans et conseille un ECG systématique à partir de 75 ans. Actuellement le dépistage peut être fait par un médecin, mais d’autres acteurs peuvent être envisagés (para-médicaux, pharmaciens…). On peut aussi envisager le dépistage par tensiomètre électronique, objet connecté, ceinture, Holter prolongé, patch ECG, monitoring ECG sous-cutané… Ces techniques sont en pleine évolution. Elles ont aussi un coût…

STROKESTOP a étudié une population de 75-76 ans.10 3% avaient une FA méconnue et 2,1% une FA connue non-anticoagulée. L’auto-contrôle par ECG intermittent pendant 15 jours a multiplié par 4 le taux de détection de FA. Une anticoagulation a été proposée à ces patients. A 5 ans, le taux annuel d’AVC est passé de 14,5 à 9,1/1000. A partir de quelle durée, une FA asymptomatique présente-t-elle un risque thromboembolique? Selon ASSERT, le risque augmente à partir d’un événement >24 h enregistré par un boîtier de stimulateur cardiaque. Le bénéfice des AOD en cas de FA asymptomatique ou de tachycardie atriale est à l’étude (ARTESiA pour apixaban et NOAH-AFNET 6 pour edoxaban). D’autres études et/ou registres seront encore nécessaires afin de mieux évaluer la balance bénéfice-risque et le coût du dépistage et du traitement de ce type d’arythmie. 

Notes a Taux de saignements majeurs comparable à la warfarine sous rivaroxaban et dabigatran et inférieur à la warfarine sous apixaban et edoxaban (à noter l’absence d’étude comparative entre différents AOD). b L’étude AUGUSTUS n’a pas montré d’augmentation significative des événements ischémiques, mais elle manquait de puissance sur ce point.

Références 1 Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E., Hoffman, E.B., Deenadavalu, N., Ezekowitz, M.D., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014, 383 (9921), 955-962. 2 Hohnloser, S.H., Basic, E., Nabauer, M. Uptake in antithrombotic treatment and its association with stroke incidence in atrial fibrillation: insights from a large German claims database. Clin Res Cardiol, 2019, 108 (9), 1042-1052. 3 Cowan, J.C., Wu, J., Hall, M., Orlowski, A., West, R.M., Gale, C.P. A 10 year study of hospitalized atrial fibrillation-related stroke in England and its association with uptake of oral anticoagulation. Eur Heart J, 2018, 39, 2975-2983. 4 Forslund, T., Komen, J.J., Andersen, M., Wettermark, B., von Euler, M., Mantel-Teeuwisse, A.K., et al. Improved Stroke Prevention in Atrial Fibrillation After the Introduction of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke, 2018, 49, 2122-2128. 5 LATE BREAKER. Steg, P.G. Apixaban in the prevention of stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation in real-life setting in France SNIIRAM study. ESC 2019, September 2019. 6 Lip, G., Keshishian, A., Li, X., Hamilton, M., Masseria, C., Gupta, K., et al. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. Stroke, 2018, 49 (12), 2933-2944 and supplement. 7 Eitelzweig, S., Keshishian, A., Li, X., Kang, A., Dhamane, A.D., Luo, X., et al. Comparisons between Oral Anticoagulants among Older Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. J Am Geriatr Soc, 2019, 67 (8), 1662-1671. 8 Chan, Y.H., Lee, H.F., See, L.C., Tu, H.T., Chao, T.F., Yeh, Y.H., et al. Effectiveness and Safety of Four Direct Oral Anticoagulants in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Chest, 2019, 156 (3), 529-543. 9 Lopes, R.D., Helzer, G., Aronson, R., Vora, A.N., Massaro, T., Mehran, R., et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2019, 380, 1509-1524. 10 Svennberg, E., Engdahl, J., Al-Khalili, F., Friberg, L., Frykman, V., Rosenqvist, M. Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation, 2015, 131 (25), 2176-2184.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

DIFFERENT OUTCOMES. DIFFERENT TOOLS. Hypertension can be difficult to treat. The Medtronic renal denervation (RDN) procedure provides a different way to help regulate blood pressure.

ExploreRDN.com

Reduces blood pressure 24 hours a day, including high-risk times

EXCELLENT SAFETY PROFILE No major adverse events through 6 months in the SPYRAL HTN-ON MED or SPYRAL HTN-OFF MED trials1,2 Procedural and long-term safety through 3 years in real clinical practice3,4 Does not affect kidney function3,4

SPYRAL HTN-OFF MED study:

9.4

mmHg

an absolute mean drop in office systolic blood pressure was achieved in the renal denervation group at 3 months.2

an absolute mean drop in office systolic blood pressure was achieved in the renal denervation group at 6 months.1

SPYRAL HTN-ON MED DATA – 6 MONTHS1 Change from baseline to 6 months

ON-MED RDN 175 165

High risk zone

155 145 135 125

W-8

W-4

RDN baseline

References

UC202001741EB © Medtronic 2019.

W+4

RDN 6-months

W+8

W+12

Difference

175 165

High risk zone

155 145 135 125

W-8

W-4

Control baseline

1. Kandzari DE, et al. Lancet. 2018;391:2346–2355. 2. Townsend RR, et al. Lancet. 2017;390:2160–2170. 3. Mahfoud F, et al. Presented at EuroPCR. 2018. 4. Mahfoud F, et al. Presented at EuroPCR. 2019.

medtronic.eu

ON-MED SHAM CONTROL 24-hr SBP (mmHg)

EXPLORE RDN TODAY. START REFERRING YOUR PATIENTS TOMORROW.

SPYRAL HTN-ON MED study:

10.0

24-hr SBP (mmHg)

BENEFITS ARE “ALWAYS ON”

W = Wake time reported by patients. For example, if W is 7.00, then W-4 is 3.00. and W+4 is 11.00.

W+4

Control 6-months

W+8

W+12

Difference

S. Brouwers OLV Ziekenhuis Aalst Dienst Cardiologie

E. Wyffels OLV Ziekenhuis Aalst Dienst Cardiologie

Correspondance Prof. dr. S. Brouwers OLV Ziekenhuis Aalst Campus Aalst Dienst Cardiologie Moorselbaan 164 9300 Aalst

ESC 2019. Compte rendu d’un symposium satellite - Experts on the Spot

Le patient idéal pour une dénervation rénale: discussion interactive au sujet de la sélection des patients Sofie Brouwers, Eric Wyffels

Lors du dernier congrès de l’ESC, un symposium satellite a été consacré à une mise à jour – brève, mais énergique – sur le rôle actuel de la dénervation rénale dans le cadre du traitement de l’hypertension artérielle. Quatre experts ont donné un aperçu des études les plus récentes et de l’état actuel des choses. En voici un compte rendu. Le Dr Schmieder a débuté le symposium en présentant un graphique montrant l’évolution de l’intérêt pour la dénervation rénale au cours de la dernière décennie. L’extraordinaire enthousiasme initial pour la technique de dénervation rénale en cas d’hypertension résistante au traitement (étayée par les études Symplicity HTN11-3 et HTN24, 5, conduites

en 2009 et 2010) a été balayé par le résultat décevant de l’étude Symplicity HTN36, 7 (2014), conduite aux États-Unis. Bien que l’étude HTN3 ait montré que la technique était sûre, le critère d’efficacité primaire de baisse tensionnelle n’a pu être atteint. Par la suite, ce sont essentiellement des éléments procéduraux qui se sont révélés décisifs: le caractère com-

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Le patient idéal pour une dénervation rénale: discussion interactive au sujet de la sélection des patients

La non-compliance au traitement est peutêtre la principale cause de l’hypertension résistante au traitement.

plet de la dénervation, qui s’est avérée difficile à réaliser avec un cathéter single tip, et l’expérience relativement limitée de l’opérateur. Ces dernières années, de nouveaux résultats positifs et de nouvelles analyses de données ont été à l’origine d’un regain d’attention et d’intérêt pour la dénervation rénale. En effet, après les trois études Symplicity-HTN, un nouveau cathéter a été conçu. Avec ce cathéter spiralé amélioré, les études proof of concept SPYRAL HTN-OFF MED8 et SPYRAL HTN-ON MED9 (2017 et 2018) ont alors été effectuées. Les études ON MED examinent la population cliniquement pertinente qui pourrait tirer des bénéfices d’un traitement additionnel, en plus des médicaments conventionnels. Les études OFF MED examinent la valeur du traitement de dénervation chez des patients ne recevant pas de traitement médicamenteux. Le fait que ces études OFF MED ne tiennent pas compte de l’effet potentiellement perturbateur de la compliance thérapeutique constitue un avantage. • L’étude SPYRAL HTN-ON MED a inclus des patients traités par 1 à 3 antihypertenseurs (diurétique thiazidique, antagoniste calcique, IECA/ARB ou bêtabloquant) à minimum 50 % de la dose maximale depuis minimum 6 semaines et ayant des tensions artérielles systoliques de 150-180 mmHg en consultation ou de 140-170 mmHg lors d’un monitoring tensionnel de 24 heures. • L’étude SPYRAL HTN-OFF MED a inclus des patients ne prenant pas d’antihy-

pertenseurs, et ayant des tensions artérielles systoliques de 150-180 mmHg en consultation ou de 140-170 mmHg lors d’un monitoring tensionnel de 24 heures. Ces études indiquent également que tant les patients que les médecins affichent un intérêt marqué pour cette alternative à une approche pharmacologique de l’hypertension. Tant l’étude SPYRAL HTN-ON MED que l’étude OFF MED ont montré une diminution significative des valeurs tensionnelles sur 24 heures, comparativement au groupe contrôle ayant subi une procédure factice (sham). Depuis le début de l’étude HTN3, on dispose également du Global Symplicity Registry, un registre de suivi à long terme des patients ‘en real world’ ayant subi une dénervation rénale. Ce registre est toujours en cours, tout comme les études prospectives OFF MED et ON MED. Grâce à ces données de registre en pratique réelle, on évalue la durabilité en pratique ainsi que la sécurité. De cette façon, on collecte également une grande quantité de données au départ desquelles on effectue des analyses de sous-groupes et on génère d’autres hypothèses. Différents sous-groupes ont été examinés dans le Global Symplicity Registry, tels que l’hypertension résistante, l’âge avancé, le diabète, l’hypertension systolique isolée, l’insuffisance rénale chronique et la fibrillation auriculaire. Dans les données de suivi à 3 ans, on constate que pour tous les patients, mais aussi pour les

La compliance thérapeutique est une donnée multifactorielle basée sur des facteurs économiques, psychologiques et sociaux qui influencent le comportement du patient.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Le patient idéal pour une dénervation rénale: discussion interactive au sujet de la sélection des patients

sous-groupes d’hypertension résistante, de diabète et de fibrillation auriculaire, on observe une baisse tensionnelle durable, et même une diminution supplémentaire des chiffres. Enfin, lors de cet exposé, on a souligné que le degré de contrôle tensionnel dans la population générale est encore imité à l’heure actuelle, ce qui entraîne une morbi-mortalité très importante. Les médecins s’intéressent à la réduction du risque qu’une baisse tensionnelle représente pour le patient. En revanche, les patients sont surtout intéressés par un traitement alternatif de l’hypertension artérielle. La dénervation rénale peut avoir une place dans le traitement de l’hypertension en tant que thérapie individuelle, mais elle peut aussi être combinée avec des médicaments. Actuellement, tant (i) les patients souffrant d’hypertension non contrôlée malgré un traitement médicamenteux que (ii) les patients intolérants aux médicaments et (iii) les patients qui préfèrent la dénervation rénale comme traitement sont considérés comme des candidats potentiels pour ce traitement. Ensuite, le Dr Wang a présenté, au nom de la Taiwan Society of Cardiology, l’algorithme de sélection des patients, nouvellement développé, qui a pour acronyme RDNi2. Avec cet algorithme, on souhaite essentiellement identifier les groupes de patients qui peuvent obtenir un bénéfice maximal suite à une dénervation rénale. • Le ‘R’ signifie ‘résistant’, étant donné que les patients résistants au traitement sont de bons candidats pour une dénervation rénale. • Le ‘D’ de ‘damage’ fait référence aux patients ayant des lésions organiques médiées par l’hypertension (cérébrales, cardiaques, oculaires, vasculaires et rénales) ou souffrant de maladies cérébro- ou cardiovasculaires, étant donné que, dans cette population de patients, on observe une importante diminution des risques potentiels en cas de baisse tensionnelle.

• Le ‘N’ de ‘non-adherent’ englobe le groupe de patients qui préfèrent une dénervation rénale plutôt qu’un traitement médicamenteux, et les patients qui présentent une hypertension artérielle non contrôlée par manque de compliance thérapeutique. • Le ‘i’ de ‘intolerant’ se rapporte aux patients qui ne peuvent être contrôlés suffisamment grâce à des médicaments, suite à des effets indésirables. • Le ‘2’ signifie ‘2ndary cause’ et le groupe de patients qui, après plus de 3 mois de traitement d’une cause secondaire d’hypertension, ne sont pas contrôlés, ou qui présentent des causes sous-jacentes irréversibles, comme des lésions du parenchyme rénal.

Toutes les études réalisées indiquent de manière univoque que la dénervation rénale est sûre.

Un organigramme a également été présenté pour l’évaluation du patient, avant et après dénervation rénale. En concertation avec les patients, on décide après une ‘prise de décision partagée’ qui entre en ligne de compte pour une dénervation rénale. Les patients sont d’abord soumis à un dépistage plus poussé des causes secondaires d’hypertension et, le cas échéant, ils sont traités pendant au moins 3 mois. On réalise également un monitoring ambulatoire de la tension artérielle pour vérifier si le patient répond aux critères tensionnels nécessaires. Ce n’est que si l’anatomie des artères rénales est satisfaisante à l’angioscanner ou à l’angio-IRM des reins que le patient peut subir une dénervation rénale dans le cadre d’une étude clinique ou d’un registre. Après l’intervention, la fonction rénale est surveillée de près au cours des premières semaines. Lors du contrôle suivant, à 6 mois, on pratique un monitoring ambulatoire de la tension artérielle et un contrôle de la fonction rénale et, à 12 mois, un ecg et un angioscanner ou une angio-IRM de contrôle. En guise de message à retenir, le Dr Wang a cité les points suivants: la dénervation rénale ne doit pas être réservée uniquement à l’hypertension résistante. Elle

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Le patient idéal pour une dénervation rénale: discussion interactive au sujet de la sélection des patients

Figure 1. Obstacles à la compliance thérapeutique (basé sur 12)

Communication • Barrière de la langue • Patient peu instruit • Profil gériatrique • Abus de substances • Retard mental / maladie mentale

Facteurs socioéconomiques • Assurance maladie limitée • Chômage / pauvreté • Soucis financiers

Motivation • Compréhension limitée de la maladie • Crainte des effets indésirables ou d’une toxicité

peut également être utilisée pour traiter une hypertension non contrôlée chez des patients présentant une hypertension secondaire traitée. L’algorithme RDNi2 peut être utilisé pour les 5 types de patients potentiels pour la dénervation rénale. Lors du dernier exposé, le Dr Taddei s’est concentré sur le problème majeur de la non-compliance au traitement antihypertenseur. Une étude récente10 indique qu’environ 30 % des adultes étudiés préfèrent mourir prématurément plutôt que de prendre des médicaments supplémentaires, et parmi eux, 8,2 % indiquent même qu’ils sont prêts à sacrifier 2 années de leur vie. La compliance au traitement antihypertenseur est une donnée dynamique à double sens: des patients non compliants au traitement peuvent le devenir, à terme, mais l’inverse est également vrai11. La compliance thérapeutique est une donnée multifactorielle basée sur des facteurs économiques, psychologiques et sociaux qui influencent le

Figure 2. Non-compliance au traitement, cause de l’hypertension résistante au traitement

non-compliance au traitement

JO T I JUDRSNCAHLR IDFET VO O R

JAARGANG ANNÉE 3131 NR NR7 7| |11/2019 11/2019

hypertension non contrôlée

ajout d’antihypertenseurs supplémentaires

hypertension résistante au traitement

Le patient idéal pour une dénervation rénale: discussion interactive au sujet de la sélection des patients

comportement du patient (figure 1)12. En outre, il existe une association claire entre le degré de compliance au traitement antihypertenseur, d’une part, et la mortalité totale et cardiovasculaire, d’autre part13. La non-compliance thérapeutique est aussi très souvent observée en cas d’hypertension dite ‘résistante’ (figure 2), pour laquelle on prescrit progressivement plus de médicaments, tout en voyant que la tension artérielle reste non contrôlée. Dans une petite étude, on a évalué la compliance thérapeutique chez des patients résistants au traitement, en recherchant le médicament prescrit dans le sang. Chez près de la moitié des patients étudiés, un ou plusieurs antihypertenseurs n’étaient pas présents dans le sérum. Chez 32 % des patients, il n’y avait même aucune trace du médicament prescrit. Cette étude conclut que la non-compliance au traitement est peutêtre la principale cause de l’hypertension résistante au traitement14.

dénervation rénale est sûre. En outre, des études récentes indiquent que la dénervation rénale abaisse aussi efficacement la tension artérielle chez des patients non traités et des patients hypertendus traités, courant un risque faible et modéré8, 9, 16.

Le Dr Taddei souligne que la dénervation rénale peut être une option intéressante chez les patients non compliants au traitement, un groupe important qui n’est pas atteint avec la prise en charge actuelle de l’hypertension.15 Lors d’études cliniques menées auprès de différentes populations, on a démontré une baisse tensionnelle significative et cliniquement pertinente après une dénervation rénale, et ce, avec plusieurs techniques actuelles. Les études et les données de suivi à plus long terme montrent également que la

Ces deux profils, les patients résistants au traitement et les patients hypertendus difficiles à traiter, sont des candidats potentiels pour une dénervation rénale. Un patient hypertendu résistant au traitement est un patient ayant une tension artérielle non contrôlée en consultation et lors d’un monitoring de 24 heures, sous traitement par une combinaison d’IECA/ sartan + un antagoniste calcique + un diurétique à la dose maximale tolérée, et chez qui on a exclu une hypertension secondaire. Parmi les autres caractéris-

Le Dr Taddei et son équipe ont présenté deux profils de patients: le patient hypertendu résistant au traitement et le patient hypertendu difficile à traiter. La définition d’un patient hypertendu difficile à traiter est dynamique. Le patient difficile à traiter garde des chiffres tensionnels non contrôlés, malgré une évaluation pluridisciplinaire englobant (i) la recherche d’une hypertension secondaire, (ii) un schéma médicamenteux rationnel, (iii) l’évaluation des effets indésirables et de la compliance au traitement et (iv) la prise en compte des comorbidités, du risque cardiovasculaire global et (v) des préférences du patient.

Lors d’études cliniques menées auprès de différentes populations, on a démontré une baisse tensionnelle significative et cliniquement pertinente après une dénervation rénale.

Tant les patients hypertendus résistants au traitement que les patients hypertendus difficiles à traiter sont des candidats potentiels pour une dénervation rénale.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Le patient idéal pour une dénervation rénale: discussion interactive au sujet de la sélection des patients

tiques qui font du patient un bon candidat, mentionnons les effets indésirables de la spironolactone17, une mauvaise compliance malgré un counseling intensif15, l’hypertension systolo-diastolique18 (bien que l’hypertension systolique isolée ne soit pas une contre-indication) et les préférences du patient. Un patient hypertendu difficile à traiter est un patient souffrant d’hypertension de grade 1 ou 2, qui n’est pas traité ou dont la tension artérielle n’est pas contrôlée en consultation et lors d’un monitoring tensionnel de 24 heures, sous traitement par 1 à 3 antihypertenseurs (après exclusion d’une hypertension secondaire). Les autres caractéristiques de ce profil de patients sont les effets indésirables de plusieurs médicaments, l’intolérance à plusieurs médicaments, une mauvaise compliance malgré un counseling intensif15, une fréquence cardiaque élevée lors d’un monitoring de 24 heures19, une fibrillation auriculaire paroxystique ou persistante20, un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé et les préférences du patient. Le Dr Taddei a conclu son exposé en soulignant que la dénervation rénale est le seul traitement efficace en cas de non-compliance thérapeutique15. La petite discussion interactive de cas à la fin de la session révèle que les médecins présents orientent principalement leurs patients pour une dénervation rénale dans deux cas: (i) une hypertension résistante au traitement et (ii) des patients non contrôlés présentant un profil de

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

risque élevé et une optimisation difficile du traitement en raison d’une intolérance. En résumé, au cours de la dernière décennie, de nombreuses recherches ont été menées sur la dénervation rénale comme traitement de l’hypertension. Sur ce plan, les résultats initialement prometteurs ont été éclipsés par les résultats de l’étude américaine Symplicity HTN3. De nouveaux cathéters plus faciles à utiliser ont ensuite été mis au point, et on a encore plus prêté attention à l’importance d’une dénervation complète et à l’expérience de l’opérateur dans la dénervation rénale. Toutes les études indiquent de manière univoque que la dénervation rénale est sûre, et de plus en plus de données montrent que plusieurs groupes de patients hypertendus peuvent tirer des bénéfices d’une baisse supplémentaire de la tension artérielle après une dénervation rénale. Une mise au point complète, de même qu’un accompagnement et un traitement optimaux du patient hypertendu sont primordiaux. Dans une pratique croissante de ‘prise de décision partagée’, il est alors possible d’examiner avec le patient si un traitement interventionnel de l’hypertension artérielle, dans le cadre d’une étude clinique ou d’un registre, serait une option. En tant que soignants, nous restons confrontés au problème du contrôle largement insuffisant de l’hypertension artérielle dans la population et à l’impact de la non-compliance thérapeutique. Pour remédier à ces problèmes, des avis spécialisés ainsi que le suivi et le traitement des patients hypertendus sont capitaux. 

Le patient idéal pour une dénervation rénale: discussion interactive au sujet de la sélection des patients

Références 1 Krum, H., Schlaich, M., Whitbourn, R., Sobotka, P.A., Sadowski, J, Bartus, K. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009, 11, 373 (9671), 1275-1281. 2 Symplicity HTN Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension, 2011, 57, 911-917. 3 Krum, H., Schlaich, M.P., Sobotka, P.A., et al. Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension: final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study. Lancet, 2014, 383, 622-629. 4 Symplicity HTN Investigators, Esler, M.D., Krum, H., Sobotka, P.A., Schlaich, M.P., Schmieder, R.E., Bohm, M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet, 2010, 376, 1903-1909. 5 Esler, M.D., Krum, H., Schlaich, M., et al. Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension: one-year results from the Symplicity HTN-2 randomized, controlled trial. Circulation, 2012, 126, 2976-2982. 6 Bakris, G.L., Townsend, R.R., Liu, M., Cohen, S.A., D'Agostino, R., Flack, J.M. et al.; SYMPLICITY HTN-3 Investigators. Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN-3. J Am Coll Cardiol, 2014, 64 (11), 1071-1078. 7 Bakris, G.L., Townsend, R.R., Liu, M., Cohen, S.A., D'Agostino, R., Flack, J.M. et al.; SYMPLICITY HTN-3 Investigators. Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN-3. 12-month blood pressure results of catheter-based renal artery denervation for resistant hypertension: the SYMPLICITY HTN-3 trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 65 (13), 1314-1321. 8 Townsend, R.R., Mahfoud, F., Kandzari, D.E., Kario, K., Pocock, S., Weber, M.A.; SPYRAL HTNOFF MED trial investigators*. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet, 2017, 390 (10108), 2160-2170. 9 Kandzari, D.E., Böhm, M., Mahfoud, F., Townsend, R.R., Weber, M.A., Pocock, S. et al.; SPYRAL HTN-ON MED Trial Investigators. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet, 2018, 391 (10137), 2346-2355. 10 Hutchins, R., Viera, A.J., Sheridan, S.L., Pignone, M.P. Quantifying the utility of taking pills for cardiovascular prevention. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2015, 8 (2), 155-163.

11 Schmieder, R.E., Ott, C., Schmid, A., Friedrich, S., Kistner, I., Ditting, T. et al. Adherence to Antihypertensive Medication in Treatment-Resistant Hypertension Undergoing Renal Denervation. J Am Heart Assoc, 2016, 5 (2), pii: e002343. doi: 10.1161/JAHA.115.002343 12 Baroletti, S., Dell'Orfano, H. Medication adherence in cardiovascular disease. Circulation, 2010, 121 (12), 1455-1458. 13 Kim, S., Shin, D.W., Yun, J.M., Hwang, Y., Park, S.K., Ko, Y.J., Cho, B. Medication Adherence and the Risk of Cardiovascular Mortality and Hospitalization Among Patients With Newly Prescribed Antihypertensive Medications. Hypertension, 2016, 67 (3), 506-512. 14 Brinker, S., Pandey, A., Ayers, C., Price, A., Raheja, P., Arbique, D. et al. Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure control in resistant hypertension. J Am Coll Cardiol, 2014, 63 (8), 834-835. 15 Azizi, M., Pereira, H., Hamdidouche, I., Gosse, P., Monge, M., Bobrie, G., et al.; DENERHTN Investigators. Adherence to Antihypertensive Treatment and the Blood Pressure-Lowering Effects of Renal Denervation in the Renal Denervation for Hypertension (DENERHTN) Trial. Circulation, 2016, 134 (12), 847-857. 16 Azizi, M., Schmieder, R.E., Mahfoud, F., Weber, M.A., Daemen, J., Davies, J. et al.; RADIANCE-HTN Investigators. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet, 2018, 391 (10137), 2335-2345. 17 Rosa, J., Widimský, P., Waldauf, P., Lambert, L., Zelinka, T., Táborský, M. et al. Role of Adding Spironolactone and Renal Denervation in True Resistant Hypertension: One-Year Outcomes of Randomized PRAGUE-15 Study. Hypertension, 2016, 67 (2), 397-403. 18 Mahfoud, F., Bakris, G., Bhatt, D.L., Esler, M., Ewen, S., Fahy, M. et al. Reduced blood pressure-lowering effect of catheter-based renal denervation in patients with isolated systolic hypertension: data from SYMPLICITY HTN-3 and the Global SYMPLICITY Registry. Eur Heart J, 2017, 38 (2), 93-100. 19 Böhm, M., Mahfoud, F., Townsend, R.R., Kandzari, D.E., Pocock, S., Ukena, C. et al. Ambulatory heart rate reduction after catheter-based renal denervation in hypertensive patients not receiving anti-hypertensive medications: data from SPYRAL HTN-OFF MED, a randomized, sham-controlled, proof-of-concept trial. Eur Heart J, 2019, 40 (9), 743-751. 20 Atti, V., Turagam, M.K., Garg, J., Lakkireddy, D. Renal sympathetic denervation improves clinical outcomes in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation and history of hypertension: A meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol, 2019, 30 (5), 702708.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

MORE THAN MILLION HOSPITALIZATIONS IN EUROPE ARE ATTRIBUTED TO HEART FAILURE EACH YEAR.1

INSIGHT THAT STAYS A BEAT AHEAD. EXCLUSIVELY IN THE RESONATE ™ FAMILY OF CRT-Ds AND ICDs.

Predicting heart failure weeks in advance is now a reality.

* The HeartLogic™ Heart Failure Diagnostic is a validated diagnostic tool to detect gradual worsening of heart failure (HF) over days or weeks using multiple physiologic measurements. 1. Ambrosy PA et al. The Global Health and Economic Burden of Hospitalizations for Heart Failure. Lessons Learned From Hospitalized Heart Failure Registries. J Am Coll Cardiol. 2014;63:1123–1133. All cited trademarks are the property of their respective owners. CAUTION: The law restricts these devices to sale by or on the order of a physician. Indications, contraindications, warnings and instructions for use can be found in the product labelling supplied with each device. Information for the use only in countries with applicable health authority product registrations. Materials not intended for use in France. CRM-543301-AA APR2018 © 2018 Boston Scientific Corporation or its affi liates. All rights reserved.

F. Krzesinski CHR de Huy Service de Cardiologie

Correspondance CHR de Huy Service de Cardiologie Rue des Trois Ponts 2 4500 Huy

Rapport Session ESC 2019

Association des bêtabloquants et des IEC: où en est-on? François Krzesinski

1 L’utilisation des bêtabloquants chez les patients hypertendus avec des co-morbidités, où en est-on? C. Maack (Germany) La maladie coronaire représente la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Elle tue chaque année plus de 7 millions de patients. La majorité des patients coronariens sont hypertendus. L’hypertension est un facteur de risque cardiovasculaire clé dans le développement de la maladie coronarienne. Elle est à la base de la lésion endothéliale. Chez ces patients coronariens, le contrôle de la pression artérielle est particulièrement difficile à obtenir, alors qu’un mauvais contrôle tensionnel aggrave significativement le risque d’événement cardiovasculaire. Une des raisons de cet échec relatif réside dans le manque d’observance au traite-

ment. Le manque d’adhérence aux traitements conduit à des résultats cliniques médiocres, notamment en termes de mortalité, de revascularisation et de ré-hospitalisation, particulièrement onéreuse pour les systèmes de soins de santé. Les recommandations européennes de 2018 sur l’hypertension préconisent, d’une part, l’emploi d’une association d’emblée afin d’augmenter l’adherence et la titration de la thérapeutique. Les bêtabloquants ne sont plus positionnés en première ligne et ils arrivent plus loin dans le traitement. Toutefois, ils seront indiqués dans des situations cliniques particulières, telles que la fibrillation auriculaire, l’insuffisance cardiaque et chez les patients coronariens. L’utilisation des bêtabloquants a un sens physiopathologique afin de contrôler l’angor à l’effort et de prévenir les événe-

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Association des bêtabloquants et des IEC: où en est-on?

ments ischémiques, qu’ils soient symptomatiques ou non. D’ailleurs, dans les recommandations de l’ESC de 2019 sur la maladie coronarienne chronique, les bêtabloquants sont en première ligne de traitement. Le contrôle de la fréquence cardiaque améliorera clairement le pronostique. Cet effet sera surtout présent en cas de dysfonctionnement du ventricule gauche ou de décompensation cardiaque. Dans la fibrillation auriculaire, les bêtabloquants vont jouer au niveau du système sympathique afin de diminuer le trigger du développement de l’arythmie. Ils agiront donc pour diminuer les accès d’arythmie et pour en contrôler la fréquence. Et enfin dans la décompensation cardiaque, le contrôle de la fréquence cardiaque améliore à la fois la mortalité mais également la morbidité et le nombre de ré-hospitalisations. 2 L’association des bêtabloquants et des IEC: Pourquoi, quand, chez qui et dans quelle ligne de traitement ? J. Wolf (Poland) Les dernières recommandations sorties sur l’hypertension par l’ESC en 2018 ont mis l’accent sur l’adhérence thérapeutique et sur l’intérêt d’obtenir un contrôle tensionnel endéans les trois mois. En Europe, on estime qu’un cas de maladie cardiovasculaire sur 10 peut être attribué à une mauvaise adhérence aux traitements cardioprotecteurs. La non-adhérence au traitement semble fréquente en pratique clinique. Elle génère une majoration des hospitalisations et des procédures de revascularisation, alors que l’adhérence optimale confère une amélioration significative du pronostic individuel. La mauvaise adhésion au traitement antihypertenseur est un phénomène bien connu qu'il est important de combattre. Un traitement antihypertenseur associant un bêtabloquant et un IEC dans un seul comprimé devrait permettre une plus grande adhérence au traitement, et donc une meilleure efficacité. Les autres avantages

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

potentiels d’une telle association sont: un spectre thérapeutique plus large via des mécanismes d’action complémentaires, une durée d’action plus longue grâce à une meilleure pharmacodynamique, une réduction des effets indésirables, un coût moindre pour le patient et la société. La co-administration de bisoprolol et périndopril ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques individuelles. Compte tenu de la longue demi-vie des deux molécules, une seule prise par jour couvre les 24 heures, ce qui est particulièrement important du point de vue du contrôle de la pression artérielle et de l’observance thérapeutique. 3 Conclusion Depuis plusieurs années, plusieurs études ont démontré les avantages des associations en un seul comprimé de deux ou trois antihypertenseurs, ce qui est d’ailleurs recommandés dans les guidelines sur l’hypertension de l’ESC en 2018. De telles associations permettent de simplifier le traitement de nombreux patients, en réduisant le nombre total de comprimés pris par jour, dans le but d’améliorer l’observance médicamenteuse et, in fine, le pronostic. L’association IEC et bêtabloquant est indiquée dans les recommandations chez les patients hypertendus présentant des co-morbidités telles que de la fibrillation auriculaire, une insuffisance cardiaque ou un syndrôme coronarien aigu ou chronique. L’association fixe d’un bêtabloquant et d’un IEC trouve donc sa place dans la prise en charge del’hypertension. Il existe d’ailleurs une association commercialisée en un seul comprimé qui combine le bisoprolol, et un IEC, le périndopril. Ces deux classes, largement utilisées en clinique, figurent en première ligne dans les recommandations actuelles pour les sous-groupes discutés ici, en raison de leur action au cœur du continuum de la pathologie cardiovasculaire, via le blocage des systèmes nerveux sympathique et rénine-angiotensine-aldostérone. 

NOUVEAU

LIPERCOSYL

ATORVASTATINE

PERINDOPRIL ARGININE

Pour une protection cardiovasculaire optimale :

BF 20 LC C1 BI PR SP 04 - Date d’approbation de l’information médicale: 12/08/2019

Jamais l’un sans l’autre !

ATORVASTATINE

10 mg / 5 mg

PERINDOPRIL

10 mg / 10 mg

20 mg / 5 mg

20 mg / 10 mg

40 mg / 5 mg

40 mg / 10 mg

1 prise/jour1 le matin

Remboursé en B et « bon marché »

RSNCAHL R IDFET Vgélules OOR Disponible en boîtes de 30TJ OI JUDet 90

1. RCP LIPERCOSYL. 2. Selon les prix applicables 12/08/2019 JAARGANG ANNÉE 3131 NR NR7 7au | |11/2019 11/2019

LIPERCOSYL

BF 20 LC C1 BI PR SP 04 - Date d’approbation de l’information médicale: 12/08/2019

ATORVASTATINE

PERINDOPRIL ARGININE

Ticket modérateur

Prix applicables depuis le 01/06/2019

Conditionnement

Prix public

LIPERCOSYL 10 mg / 5 mg

30 gél. 90 gél.

17,50 € 33,56 €

4,46 € 8,92 €

2,67 € 5,30 €

LIPERCOSYL 10 mg / 10 mg

30 gél. 90 gél.

21,70 € 50,18 €

5,90 € 12,86 €

3,54 € 7,64 €

Sans tarif préférentiel

Avec tarif préférentiel

DENOMINATION DU MEDICAMENT: LIPERCOSYL 10 mg/5 mg- LIPERCOSYL 20 mg/5 mg- LIPERCOSYL 40mg/5mg- LIPERCOSYL 10 mg/10 mg- LIPERCOSYL LIPERCOSYL 30 gél. 19,43 € 5,12 € 3,07 € 20 mg/10 mg- LIPERCOSYL 40 mg/10 mg Gélules. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Une gélule contient 10,82 mg d’atorvastatine calcique trihydratée équivalent à 10 mg atorvastatine, 5 mg de perindopril arginine équivalent à 3,395 mg de perindopril. Une gélule contient 21,64 mg d’atorvastatine 20 mg / 5 mg 90 gél. 42,78 € 11,10 € 6,60 € calcique trihydratée équivalent à 20 mg atorvastatine, 5 mg de perindopril arginine équivalent à 3,395 mg de perindopril. Une gélule contient 43,28 mg d’atorvastatine LIPERCOSYL 30 gél. 23,39 € 6,51 € 3,87 € calcique trihydratée équivalent à 40 mg atorvastatine, 5 mg de perindopril arginine équivalent à 3,395 mg de perindopril. Une gélule contient 10,82 mg d’atorvastatine calcique trihydratée équivalent à 10 mg atorvastatine, 10 mg de perindopril arginine équivalent à 6,79 mg de perindopril. Une gélule contient 21,64 mg d’atorvastatine 20 mg / 10 mg 90 gél. 59,39 € 15,00 € 8,94 € calcique trihydratée équivalent à 20 mg atorvastatine, 10 mg de perindopril arginine équivalent à 6,79 mg de perindopril. Une gélule contient 43,28 mg d’atorvastatine LIPERCOSYL 30 gél. 19,05 € 4,99 € 2,99 € calcique trihydratée équivalent à 40 mg atorvastatine, 10 mg de perindopril arginine équivalent à 6,79 mg de perindopril. Excipient à effet notoire : saccharose (33,9 mg pour Lipercosyl 10/5 mg, 46,8 mg pour Lipercosyl 20/5 mg, 72,6 mg pour Lipercosyl 40/5 mg, 54,9 mg pour Lipercosyl 10/10 mg, 67,8 mg pour Lipercosyl 40 mg / 5 mg 90 gél. 42,78 € 11,10 € 6,60 € 20/10 mg, 93,6 mg pour Lipercosyl 40/10 mg). Pour la liste complète des excipients, voir le RCP. FORME PHARMACEUTIQUE: Gélule Lipercosyl 10 mg/5 mg : LIPERCOSYL 30 gél. 23,07 € 6,43 € 3,83 € » imprimé en noir sur la tête bleu clair et contenant des granulés gélule de taille 2 portant l’inscription « 10 5 » imprimée en noir sur le corps bleu clair et le logo « sphériques blancs ou légèrement blancs. Lipercosyl 20 mg/5 mg : gélule de taille 2 portant l’inscription « 20 5 » imprimée en noir sur le corps bleu clair et le logo 40 mg / 10 mg 90 gél. 59,39 € 15,00 € 8,94 € » imprimé en noir sur la tête bleue et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs. Lipercosyl 40 mg/5 mg : gélule de taille 2 portant « l’inscription « 40 5 » imprimée en noir sur le corps bleu et le logo « » imprimé en noir sur la tête bleue et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs. Lipercosyl 10 mg/10 mg : gélule de taille 2 portant l’inscription « 10 10 » imprimée en noir sur le corps vert clair et le logo « » imprimé en noir sur la tête vert clair et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs. Lipercosyl 20 mg/10 mg : gélule de taille 2 portant l’inscription « 20 10 » imprimée en noir sur le corps vert clair et le logo « » imprimé en noir sur la tête verte et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs. Lipercosyl 40 mg/10 mg : gélule de taille 2 portant l’inscription « 40 10 » imprimée en noir sur le corps vert et le logo « » imprimé en noir sur la tête verte et contenant des granulés sphériques blancs ou légèrement blancs. Les gélules en gélatine de taille 2 font environ 18 mm de long. INDICATIONS THERAPEUTIQUES: Lipercosyl est indiqué comme traitement de substitution dans le cadre de la prise en charge du risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1 du RCP) de l’adulte correctement contrôlé avec l’atorvastatine et le perindopril administrés de manière concomitante à la même dose mais sous forme de produits séparés. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION: Posologie : Adultes La posologie habituelle est d’une gélule une fois par jour. L’association à dose fixe ne convient pas à un traitement initial. Si une modification de la posologie est nécessaire, l’ajustement posologique doit se faire avec les composants individuels. Les patients devront continuer un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard pendant toute la durée du traitement par Lipercosyl. Traitements associés Pour les patients prenant du tipranavir, du ritonavir, du télaprévir ou de la ciclosporine en même temps que Lipercosyl, la dose d’atorvastatine dans Lipercosyl ne doit pas dépasser 10 mg/jour (voir rubrique 4.4 et 4.5 du RCP). Pour les patients prenant des médicaments antiviraux contre l’hépatite C contenant du bocéprévir, de l’elbasvir ou du grazoprévir en même temps que Lipercosyl, la dose d’atorvastatine dans Lipercosyl ne doit pas dépasser 10 à 20 mg/jour (voir rubrique 4.4 et 4.5 du RCP). Patients insuffisants rénaux Lipercosyl peut être administré à des patients présentant une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min et ne convient pas à ceux ayant une clairance de la créatinine < 60 mL/min. Chez ces patients, il est recommandé d’effectuer un ajustement posologique personnalisé avec les composants individuels (voir rubrique 4.4 du RCP). Sujets âgés Les personnes âgées peuvent être traitées par Lipercosyl selon leur fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2 du RCP). Patients insuffisants hépatiques Lipercosyl doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lipercosyl est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2 du RCP). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Lipercosyl chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’est pas recommandée. Mode d’administration : Voie orale Il est recommandé de prendre Lipercosyl en une prise quotidienne le matin avant le repas. Ne pas mâcher ou écraser la gélule. CONTRE-INDICATIONS: Hypersensibilité aux substances actives ou à un autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou à une autre statine, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 du RCP ; Affection hépatique évolutive ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale ; Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6 du RCP) ; Antécédent d’angioedème lié à la prise d’un IEC ; Angioedème héréditaire ou idiopathique ; Association à des médicaments contenant de l’aliskirène chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1 du RCP) ; Utilisation concomitante de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5 du RCP); Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5 du RCP) ; Sténose bilatérale importante de l’artère rénale ou sténose de l’artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4 du RCP). MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI*: Mises en garde spéciales et précautions d’emploi: Effets hépatiques : Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés régulièrement et les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu’à normalisation. Les patients qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques (transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale) ou qui présentent une affection hépatique évolutive doivent arrêter le traitement. A utiliser avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et chez les patients consommant des quantités importantes d’alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique. Effets sur les muscles squelettiques : Le traitement doit être interrompu en cas d’augmentation du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou apparition de symptômes musculaires accompagnés d’une élévation du taux de CPK > 5 fois la LSN ou si une rhabdomyolyse est suspectée. Association avec d’autres médicaments Des précautions sont à prendre quand Lipercosyl est associé avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine et ainsi majorer le risque de rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, kétoconazole, ritonavir…). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, l’érythromycine, la niacine, l’ézétimibe, les médicaments antiviraux contre l’hépatite C. Lipercosyl ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, Lipercosyl doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Pneumopathie interstitielle : En cas de suspicion, le traitement doit être interrompu. Diabète : Chez les patients diabétiques, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement. Hypotension : Contrôle de la pression artérielle, de la fonction rénale et de la kaliémie chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (déplétion volumique ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante) ou chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique (avec ou sans insuffisance rénale associée) ou chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire. Une hypotension transitoire n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, une fois la pression artérielle remontée suite à l’augmentation de la volémie. Sténose des valves aortique et mitrale/Cardiomyopathie hypertrophique : A utiliser avec précaution. Transplantation rénale : Pas de données chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente. Hypertension rénovasculaire : Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré. Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale. Insuffisance rénale : Contrôle périodique du potassium et de la créatinine ; il est recommandé d’adapter la posologie avec les composants pris séparément chez les patients avec une clairance de la créatinine < 60mL/min. Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées chez certains patients ayant une sténose des artères rénales ; avec une hypertension rénovasculaire, risque d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale. Patients hémodialysés : Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse. Hypersensibilité/Angiooedème : Arrêter immédiatement le traitement et le patient doit être surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. L’angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. L’association de perindopril avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème. Le sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de perindopril. En cas d’arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le traitement par perindopril ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan. L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs de la NEP (par exemple : racécadotril) avec un IEC peut également accroître le risque d’angiœdème. Traitement concomitant avec inhibiteurs mTOR : risque plus élevé d’angio-œdème. Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) : Interrompre transitoirement le traitement avant chaque aphérèse. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation : Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement. Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie : A utiliser avec une extrême précaution chez les patients atteints de collagénose à traduction vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide. Chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé. Particularités ethniques : Peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle et provoquer un plus grand taux d’angio-œdème chez les patients à la peau noire. Toux : Nonproductive, disparaît à l’arrêt du traitement. Intervention chirurgicale/Anesthésie : Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Hyperkaliémie : Un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué en cas d’insuffisance rénale, dégradation de la fonction rénale, d’âge (> 70 ans), de diabète, de déshydratation, de décompensation cardiaque aigüe, d’acidose métabolique et d’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole). Association au lithium : Non recommandée. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : L’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensineII (ARA II) ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA n’est pas recommandé. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Hyperaldostéronisme primaire: L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients (ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine). Intolérance au fructose/syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose/déficit en sucrase-isomaltase : Déconseillé. Sodium : Lipercosyl contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». INTERACTIONS*: Contreindiqué : Aliskirène (patients diabétiques ou insuffisants rénaux), Traitements par circulation extra-corporelle, Sacubitril/valsartan. Déconseillés: Inhibiteurs puissants du CYP3A4, inhhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), aliskirène (patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux), Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), traitement associant un IEC et un ARA II, estramustine, lithium, diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride, éplérénone, spironolactone), sels de potassium, pamplemousse ou jus de pamplemousse. Précautions d’emploi: Inhibiteurs modérés du CYP3A4, inducteurs du CYP3A4, digoxine, ezétimibe, acide fusidique, gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique, inhibiteurs des transporteurs protéiques, warfarine, antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux), baclofène, diurétiques non-épargneurs de potassium, racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus), anti-inflammatoires non-stéroïdiens (y compris l’aspirine ≥ 3g/jour). A prendre en compte : colchicine, colestipol, contraceptifs oraux, gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine), sympathomimetiques, antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques, sels d’or, antihypertenseurs et vasodilatateurs. GROSSESSE ET ALLAITEMENT*: Lipercosyl est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de mesures contraceptives fiables. FERTILITE* EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES*: Une faible pression artérielle peut apparaître chez certains patients. EFFETS INDESIRABLES: Résumé du profil: Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés avec l’atorvastatine et le perindopril administrés séparément sont : rhinopharyngite, hypersensibilité, hyperglycémie, étourdissements, céphalée, dysgueusie, paresthésie, défauts visuels, acouphène, vertige, hypotension, douleur pharyngolaryngée, épistaxis, toux, dyspnée, nausée, vomissement, douleur abdominale haute et basse, dyspepsie, diarrhée, constipation, flatulence, rash, prurit, gonflement de l’articulation, extrémités douloureuses, arthralgie, contractures musculaires, myalgie, dorsalgie, asthénie, test hépatique anormal, créatine phosphokinase sanguine augmentée. Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par atorvastatine et perindopril, administrés sous forme d’association fixe ou séparément, et sont répertoriés selon la classification de système d’organes MedDRA et listés par ordre de fréquence selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Infections et infestations : Rhinopharyngite : Atorvastatine Fréquent Rhinite : Perindopril Très rare Affections hématologiques et du système lymphatique : Thrombocytopénie : Atorvastatine Rare Perindopril Très rare Leucopénie/neutropénie : Perindopril Très rare Eosinophilie : Perindopril Peu fréquent* Agranulocytose/pancytopénie : Perindopril Très rare Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit congénital en G-6PDH : Perindopril Très rare Affections du système immunitaire : Hypersensibilité : Atorvastatine Fréquent Anaphylaxie : Atorvastatine Très rare Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie : Atorvastatine Fréquent Hypoglycémie : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Peu fréquent* Hyponatrémie : Perindopril Peu fréquent* Hyperkaliémie réversible à l’arrêt du traitement Perindopril Peu fréquent* Anorexie Atorvastatine Peu fréquent Affections psychiatriques : Insomnie : Atorvastatine Peu fréquent Humeur modifiée: Perindopril Peu fréquent Trouble du sommeil : Perindopril Peu fréquent Cauchemar : Atorvastatine Peu fréquent Etat confusionnel : Perindopril Très rare Affections du système nerveux : Somnolence : Perindopril Peu fréquent* Etourdissement : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Céphalée : Atorvastatine Fréquent Perindopril Fréquent Dysgueusie : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Syncope : Perindopril Peu fréquent* Hypoesthésie : Atorvastatine : Peu fréquent Paresthésie : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Neuropathie périphérique : Atorvastatine Rare Accident vasculaire cérébral possiblement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque : Perindopril Très rare Amnésie : Atorvastatine Peu fréquent Affections oculaires : Défauts visuels : Atorvastatine Rare Perindopril Fréquent Vision trouble: Atorvastatine Peu fréquent Affections de l’oreille et du labyrinthe: Acouphène : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Vertige : Perindopril Fréquent Perte auditive : Atorvastatine Très rare Affections cardiaques: Infarctus du myocarde, possiblement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque : Perindopril Très rare Angine de poitrine : Perindopril Très rare Arythmie : Perindopril Très rare Tachycardie : Perindopril Peu fréquent* Palpitations : Perindopril Peu fréquent*. Affections vasculaires : Hypotension (et effets liés à l’hypotension) : Perindopril Fréquent Vascularite : Perindopril Peu fréquent* Phénomène de Raynaud : Perindopril Fréquence indéterminée. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Douleur pharyngolaryngée : Atorvastatine Fréquent Epistaxis : Atorvastatine Fréquent Toux : Perindopril Fréquent Dyspnée : Perindopril Fréquent Bronchospasme : Perindopril Peu fréquent Pneumopathie à éosinophiles : Perindopril Très rare. Affections gastro-intestinales : Nausée : Atorvastatine Fréquent Perindopril Fréquent Vomissement : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Douleur abdominale haute et basse : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Dyspepsie : Atorvastatine Fréquent Perindopril Fréquent Diarrhée : Atorvastatine Fréquent Perindopril Fréquent Constipation : Atorvastatine Fréquent Perindopril Fréquent Bouche sèche : Perindopril Peu fréquent Pancréatite : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Très rare Eructation : Atorvastatine Peu fréquent Flatulence : Atorvastatine Fréquent Affections hépatobiliaires : Hépatite cytolytique ou cholestatique : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Très rare Cholestase : Atorvastatine Rare Insuffisance hépatique : Atorvastatine : Très rare Affections de la peau et du tissus sous-cutané : Rash : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Prurit : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Urticaire : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Peu fréquent Hyperhidrose : Perindopril Peu fréquent Aggravation de psoriasis: Perindopril Rare*Alopécie : Atorvastatine Peu fréquent Angioedème : Atorvastatine Rare Perindopril Peu fréquent Pemphigoïde : Perindopril Peu fréquent* Syndrome de Stevens-Johnson : Atorvastatine Rare Réactions de photosensibilité : Perindopril Peu fréquent* Nécrolyse épidermique toxique : Atorvastatine Rare Erythème multiforme : Atorvastatine Rare Perindopril Très rare Affections musculo-squelettiques et systémiques : Gonflement de l’articulation : Atorvastatine Fréquent Extrémités douloureuses : Atorvastatine Fréquent Arthralgie : Atorvastatine Fréquent Perindopril Peu fréquent* Contractures musculaires : Atorvastatine Fréquent Perindopril Fréquent Myalgie : Atorvastatine Fréquent Perindopril Peu fréquent* Dorsalgie : Atorvastatine Fréquent Cervicalgie : Atorvastatine Peu fréquent Fatigue musculaire : Atorvastatine Peu fréquent Myopathie : Atorvastatine Rare Myosite : Atorvastatine Rare Rhabdomyolyse : Atorvastatine Rare Tendinopathie parfois compliquée d’une rupture : Atorvastatine Rare Myopathie nécrosante à médiation immunitaire : Atorvastatine Indéterminée Affections du rein et des voies urinaires : Insuffisance rénale : Perindopril Peu fréquent Insuffisance rénale aiguë : Perindopril Très rare Affections des organes de reproduction et du sein : Dysérection : Perindopril Peu fréquent Gynécomastie : Atorvastatine Très rare Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Asthénie : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Fréquent Fatigue : Atorvastatine Peu fréquent Douleur thoracique : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Peu fréquent* Malaise : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Peu fréquent* Œdèmes périphériques : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Peu fréquent* Fièvre : Atorvastatine Peu fréquent Perindopril Peu fréquent* Investigations : Augmentation de l’urée sanguine : Perindopril Peu fréquent* Augmentation de la créatinine plasmatique : Perindopril Peu fréquent* Elévation des enzymes hépatiques : Perindopril Rare Elévation de la bilirubinémie : Perindopril Rare Diminution du taux d’hémoglobine et diminution de l’hématocrite : Perindopril Très rare Augmentation du poids : Atorvastatine Peu fréquent Leucocyturie : Atorvastatine Peu fréquent Anomalies des tests de la fonction hépatique : Atorvastatine Fréquent Augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase : Atorvastatine Fréquent Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : Chutes : Perindopril Peu fréquent*. * Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées). Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atorvastatine. Ces modifications ont été habituellement légères et transitoires et n’ont pas nécessité d’interruption du traitement. Des augmentations cliniquement pertinentes (> 3 fois la LSN) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8% des patients traités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients (voir rubrique 4.4 du RCP). Une augmentation du taux sérique de la CPK de plus de trois fois la LSN a été observée chez 2,5% des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l’HMGCoA réductase au cours d’essais cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la LSN ont été constatés chez 0,4% des patients traités par l’atorvastatine (voir rubrique 4.4 du RCP). Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines : Dysfonction sexuelle. Dépression. Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse, particulièrement au cours d’un traitement de longue durée (voir rubrique 4.4 du RCP). Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle). Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut être considéré comme une complication très rare mais cependant possible d’un traitement par IEC, dont le perindopril. Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxembourg: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny-Allée Marconi - L-2120 Luxembourg - Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/ index.html. SURDOSAGE*. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES*: L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase. Le perindopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transforme l’angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’Angiotensine ECA). PRESENTATION*: Boîtes de 30 et 90 (3 récipients de 30) gélules. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: SERVIER BENELUX S.A., Bd International 57, B-1070 BRUXELLES. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Lipercosyl 10 mg/5 mg, gélules, récipient PP : BE525680 Lipercosyl 10 mg/5 mg, gélules, flacon HDPE : BE525697 Lipercosyl 20 mg/5 mg, gélules, récipient PP : BE525706 Lipercosyl 20 mg/5 mg, gélules, flacon HDPE : BE525715 Lipercosyl 40 mg/5 mg, gélules, récipient PP : BE525724 Lipercosyl 40 mg/5 mg, gélules, flacon HDPE : BE525733 Lipercosyl 10 mg/10 mg, gélules, récipient PP : BE525742 Lipercosyl 10 mg/10 mg, gélules, flacon HDPE : BE525751 Lipercosyl 20 mg/10 mg, gélules, récipient PP : BE525760 Lipercosyl 20 mg/10 mg, gélules, flacon HDPE JO T I :JUBE525777 DRSNCAHLR IDFETLipercosyl VO O R 40 mg/10 mg, gélules, récipient PP : BE525786 Lipercosyl 40 mg/10 mg, gélules, flacon HDPE : BE525795. CONDITION DE DELIVRANCE: Médicament soumis à prescription médicale. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE: 07/2019. * Pour une information complète, se référer au RCP. BF LC NA 07 19 – Date d’approbation du RCP abrégé :08/08/2019.

JAARGANG ANNÉE 3131 NR NR7 7| |11/2019 11/2019

T. Vanassche UZ Leuven Service des Maladies cardiovasculaires

Correspondance Prof. dr. T. Vanassche UZ Leuven Departement Hart- en Vaatziekten Campus Gasthuisberg Herestraat 49 3000 Leuven

Résumé du symposium satellite ‘Achieving the new blood pressure targets: from control to protection’

Meilleur contrôle, meilleure protection: comment atteindre les nouvelles valeurs tensionnelles cibles Thomas Vanassche L’importance de la tension artérielle et de son traitement À l’échelle mondiale, l’hypertension reste la principale affection traitable. Plus de dix millions de décès par an sont directement attribuables à une tension artérielle trop élevée, et l’hypertension est la principale cause de perte d’années productives1. Plus d’un adulte sur quatre souffre d’hypertension. La détection et le traitement adéquat de l’hypertension, de préférence avant l’apparition de lésions organiques, est et reste une des principales mesures préventives en matière de santé. Les recommandations soulignent l’importance d’une valeur cible plus basse, mais même des valeurs cibles moins strictes ne sont souvent pas atteintes Malgré les risques à long terme de l’hypertension artérielle et les avantages évidents d’un bon contrôle tensionnel, les

valeurs cibles ne sont pas atteintes chez de nombreux patients. Même lorsque les patients sont traités pour hypertension, la moitié d’entre eux, voire deux tiers, ont toujours une tension trop élevée en dépit d’un traitement2. Des études indiquent que le risque de décès, d’infarctus myocardique et d’AVC augmente parallèlement au nombre de visites médicales lors desquelles la tension artérielle est mal contrôlée. Les patients dont la tension artérielle était inférieure à 140/90 mmHg lors de moins d’un quart des contrôles couraient un risque près de deux fois plus élevé d’infarctus myocardique, d’AVC et de décès, comparativement aux patients ayant une valeur inférieure à 140/90 mmHg lors de trois contrôles sur quatre au moins3. En outre, de plus en plus d’études montrent que, chez les patients à haut risque, le fait de tendre à une tension artérielle

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Meilleur contrôle, meilleure protection: comment atteindre les nouvelles valeurs tensionnelles cibles

encore plus basse (pression systolique inférieure à 130 mmHg et pression diastolique inférieure à 80 mmHg) entraîne une réduction supplémentaire significative de la mortalité (10 %), des AVC (20-25 %) et des maladies cardiovasculaires (10-20 %)4, 5.

on augmente la dose, ce qui augmente le risque d’effets indésirables, soit on augmente le nombre de comprimés, ce qui diminue la compliance thérapeutique. Ainsi, des tentatives pour mieux contrôler la tension artérielle peuvent précisément mener à un contrôle moins efficace7.

Les obstacles à un meilleur contrôle tensionnel Des valeurs cibles plus basses contribuent donc à mieux protéger les patients, mais comment y parvenir, alors même que des valeurs moins strictes ne sont bien trop souvent pas atteintes ? Lors du symposium, plusieurs écueils dans le traitement de l’hypertension ont été évoqués.

Bon nombre des effets indésirables des antihypertenseurs sont dose-dépendants. En revanche, si on ajoute un deuxième antihypertenseur plutôt que d’augmenter la dose d’un produit, l’effet antihypertenseur est plus puissant, sans augmentation du risque d’effets indésirables. Un traitement combiné offre donc quelques avantages importants. En outre, des combinaisons de traitements peuvent pour ainsi dire ‘supprimer’ les effets indésirables. Ainsi, l’ajout d’un diurétique de type thiazidique à un antagoniste calcique peut réduire les plaintes d’œdèmes périphériques8.

L’inertie thérapeutique: ne rien faire n’aide pas! Même lorsque l’hypertension est diagnostiquée et qu’on instaure un traitement, il y a un problème ‘d’inertie thérapeutique’. En cas de contrôle insuffisant, il arrive encore trop souvent qu’on ne prenne aucune mesure pour intensifier le traitement. Une étude réalisée en 2004 a montré que, chez les patients ayant une tension artérielle systolique de 150 à 160 mmHg lors de près de 90 % des consultations, on ne changeait rien au traitement. En cas de tension artérielle systolique supérieure à 170 mmHg, aucune adaptation du traitement n’était effectuée lors de près de 75 % des consultations, et le traitement restait inchangé dans plus de la moitié des cas lorsque la valeur était supérieure à 180 mmHg6. Cette inertie est encore plus importante en ce qui concerne les adaptations du mode de vie. La crainte d’effets indésirables, des traitements trop complexes et des recommandations vagues sont souvent cités pour expliquer cette inertie thérapeutique. Intensifier le traitement: dose plus élevée ou traitement combiné? Une mauvaise approche du traitement antihypertenseur peut entraîner une spirale négative d’échec thérapeutique: lorsque le traitement est intensifié, soit

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Un traitement combiné améliore le contrôle… mieux vaut tôt que tard Les études cliniques montrent que l’immense majorité des patients a besoin de plusieurs classes d’antihypertenseurs pour atteindre les valeurs tensionnelles cibles. Qu’il s’agisse d’études sur le traitement optimal de l’hypertension, d’études sur le diabète ou d’études portant sur des patients atteints de néphropathies, le nombre moyen d’antihypertenseurs se situe entre 2 et 3, et de nombreux patients prennent même 4 médicaments antihypertenseurs, voire plus9. Le passage de deux classes de médicaments à trois a entraîné une augmentation de 50 % du nombre de patients qui ont atteint la valeur cible: avec deux classes, seuls 2 patients sur 3 obtiennent un bon contrôle, tandis que ce chiffre passe à 90 % avec trois classes de médicaments10. La diminution importante de la morbi-mortalité observée dans la récente étude SPRINT a également été obtenue avec, en moyenne, un antihypertenseur supplémentaire entre le

Meilleur contrôle, meilleure protection: comment atteindre les nouvelles valeurs tensionnelles cibles

groupe sous traitement intensif (environ 3 antihypertenseurs en moyenne) et le groupe témoin (environ 2 antihypertenseurs en moyenne)11. Contrairement aux recommandations précédentes, l’accent est désormais mis sur l’instauration précoce d’un traitement combiné. Les patients chez qui on a d’emblée instauré une combinaison d’antihypertenseurs ont atteint la tension artérielle souhaitée plus rapidement que les patients d’un groupe témoin qui ont d’abord reçu une monothérapie, qu’on a progressivement titrée ou à laquelle on a ajouté des médicaments. Au bout de 3 ans, dans ce dernier groupe, seul un patient sur trois recevait un traitement combiné, contre près de 80 % dans le groupe recevant un traitement combiné depuis le début. Ceci illustre comment un traitement combiné précoce peut aider à prévenir l’inertie thérapeutique, avec des résultats importants à la clé:

au cours des 3 ans de suivi, les patients qui avaient d’emblée reçu un traitement combiné voyaient leur mortalité réduite de 20 %, et leur risque de maladies cardiovasculaires, de 16 %12. L’instauration immédiate d’un traitement combiné peut contrer l’inertie thérapeutique, améliorer le contrôle tensionnel et, dès lors, mieux protéger les patients. La compliance thérapeutique: les comprimés n’agissent pas si on ne les prend pas… L’inconvénient, c’est que ‘plus de médicaments’ signifie ‘plus de comprimés’, ce qui a à son tour un effet négatif sur la compliance thérapeutique du patient. De grandes études montrent que la moitié des patients ne prennent effectivement que moins de la moitié des médicaments chroniques prescrits6. Une autre étude a montré que la compliance thérapeutique passait de 80 % en cas de prise quotidienne unique à 60 % en cas de prise 4 fois par jour.

Figure 1. Recommandation 2018 de l’ESC/ESH pour l’hypertension: schéma de base pour le traitement de l’hypertension non compliquée

ÉTAPE 1 1 COMPRIMÉ

IECA SARTAN

ÉTAPE 2 1 COMPRIMÉ

ÉTAPE 1 2 COMPRIMÉS

ANTAGONISTE CALCIQUE

IECA SARTAN

Pour la majorité des patients, le schéma de base prévoit un traitement initial au moyen d’une préparation combinée consistant en 2 classes de médicaments. Si c’est insuffisant, il faut rapidement intensifier le traitement en recourant à une triple association. Si c’est toujours insuffisant, on peut alors ajouter un deuxième comprimé.

ANTAGONISTE CALCIQUE

DIURÉTIQUE

Les bêtabloquants peuvent être envisagés à chaque étape, s’il existe une indication spécifique en faveur de ces produits (p. ex. insuffisance cardiaque, angor, fibrillation auriculaire et cardiopathie ischémique), ou encore chez les femmes enceintes ou ayant un désir de grossesse.

IECA SARTAN

DIURÉTIQUE

SPIRONOLACTONE AUTRE DIURÉTIQUE ALPHA-BLOQUANT BÊTABLOQUANT

Adapté d’après la référence n° 13. IECA: inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Meilleur contrôle, meilleure protection: comment atteindre les nouvelles valeurs tensionnelles cibles

Tableau 1. Recommandation 2018 de l’ESC/ESH pour l’hypertension: recommandations pour la valeur tensionnelle cible Recommandation Le premier objectif du traitement doit être d’obtenir une tension artérielle < 140/90 mmHg chez tous les patients. Si c’est bien toléré, il faut tendre à une tension artérielle < 130/80 mmHg chez la plupart des patients. Chez les patients de < 65 ans, il faut tendre à une pression systolique comprise entre 120 et 129 mmHg. Chez les patients de ≥ 65 ans, il faut tendre à une pression systolique comprise entre 130 et 139 mmHg. Chez tous les patients hypertendus, il faut envisager une pression diastolique < 80 mmHg.

Classe

Niveau

IIa

Adapté d’après la référence n° 13.

Afin de pouvoir garantir les avantages d’un traitement combiné sans trop augmenter le nombre de comprimés, un nombre croissant de préparations combinant 2 antihypertenseurs ou plus en un seul comprimé sont apparues sur le marché, depuis les années 1960. Ceci permet d’offrir les avantages du traitement combiné (une diminution puissante de la tension artérielle avec moins d’effets indésirables, et donc une atteinte plus rapide des valeurs cibles), sans les inconvénients (plus de comprimés, avec des répercussions possibles sur la compliance thérapeutique). Des études semblent déjà étayer l’avantage d’un nombre moindre de comprimés: la compliance à un même traitement antihypertenseur s’est avérée 25 % plus élevée en cas d’utilisation d’associations fixes, comparativement aux préparations individuelles. Conclusions des nouvelles recommandations de l’ESC/ESH Les recommandations européennes les plus récentes pour le traitement de l’hypertension, adaptées pour la dernière fois en 201813, soulignent l’importance du contrôle tensionnel. En premier lieu, il est essentiel d’atteindre une tension artérielle inférieure à 140/90 mmHg chez un maximum de patients traités. Cependant, si cette valeur est atteinte et bien

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

tolérée, la recommandation préconise de tendre à une tension artérielle inférieure à 130/80 mmHg chez pratiquement tous les patients. En outre, on insiste sur l’importance d’atteindre rapidement cette valeur cible (tableau 1). Pour y parvenir, les recommandations proposent un schéma thérapeutique concret. Chez la plupart des patients, on peut commencer avec une association fixe de deux produits appartenant aux trois classes suivantes: antagoniste calcique, inhibiteur de l’ECA ou sartan, et diurétique (de type) thiazidique. Les exceptions sont les sujets âgés fragiles et les patients ayant un faible risque et une hypertension légère (grade I), chez qui une monothérapie sera peut-être suffisante. Si ceci s’avère insuffisant, on peut ajouter la troisième classe. Pour ces deux étapes, l’utilisation d’une préparation combinée en association fixe (un comprimé) est recommandée. Ce n’est que si cette stratégie est toujours insuffisante qu’on peut ajouter un produit supplémentaire, moyennant un deuxième comprimé. Le but de ce schéma est de réduire l’inertie thérapeutique, grâce à un algorithme thérapeutique clair (figure 1). Il va de soi qu’il est possible de déroger à cette

Meilleur contrôle, meilleure protection: comment atteindre les nouvelles valeurs tensionnelles cibles

règle en cas d’indications spécifiques pour des classes thérapeutiques (p. ex. insuffisance cardiaque et néphropathie) et de contre-indications spécifiques à ces classes thérapeutiques (effets indésirables ou comorbidités...). Conclusion L’obtention rapide d’une tension artérielle adéquate est essentielle pour protéger au mieux les patients. Un schéma thérapeutique clair avec l’instauration rapide d’un traitement combiné peut y contribuer. 

Références 1 Poulter, N.R., Prabhakaran, D., Caulfield, M. Hypertension. Lancet, 2015, 386 (9995), 801812. 2 Collaboration NCDRF. Long-term and recent trends in hypertension awareness, treatment, and control in 12 high-income countries: an analysis of 123 nationally representative surveys. Lancet, 2019, 394 (10199), 639-651. 3 Mancia, G., Messerli, F., Bakris, G., Zhou, Q., Champion, A., Pepine, C.J. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SR-Trandolapril Study. Hypertension, 2007, 50 (2), 299-305. 4 Thomopoulos, C., Parati, G., Zanchetti, A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 7. Effects of more vs. less intensive blood pressure lowering and different achieved blood pressure levels - updated overview and meta-analyses of randomized trials. J Hypertens, 2016, 34 (4), 613-22. 5 Ettehad, D., Emdin, C.A., Kiran, A., Anderson, S.G., Callender, T., Emberson, J. et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2016, 387 (10022), 957-967. 6 Mancia, G., Rea, F., Corrao, G., Grassi, G. Two-Drug Combinations as First-Step Antihypertensive Treatment. Circ Res, 2019, 124 (7), 1113-1123.

7 Gradman, A.H., Acevedo, C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension. Curr Hypertens Rep, 2002, 4 (5), 343-349. 8 Wald, D.S., Law, M., Morris, J.K., Bestwick, J.P., Wald, N.J. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med, 2009, 122 (3), 290-300. 9 Copley, J.B., Rosario, R. Hypertension: a review and rationale of treatment. Dis Mon, 2005, 51 (10-11), 548-614. 10 Mancia, G., Asmar, R., Amodeo, C., Mourad, J.J., Taddei, S., Gamba, M.A. et al. Comparison of single-pill strategies first line in hypertension: perindopril/amlodipine versus valsartan/amlodipine. J Hypertens, 2015, 33 (2), 401-411. 11 Group, S.R., Wright, J.T., Jr., Williamson, J.D., Whelton, P.K., Snyder, J.K., Sink, K.M. et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med, 2015, 373 (22), 2103-2116. 12 Rea, F., Corrao, G., Merlino, L., Mancia, G. Initial Antihypertensive Treatment Strategies and Therapeutic Inertia. Hypertension, 2018, 72 (4), 846-853. 13 Williams, B., Mancia, G., Spiering, W., Agabiti Rosei, E., Azizi, M., Burnier, M. et al., Group ESCSD. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J, 2018, 39 (33), 3021-3104.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Une dyspnée mortellement rare Dyspnée inexpliquée: et si c’était une HTAP? L’HTAP progresse rapidement et ne laisse qu’une faible espérance de vie au patient.1 HTAP

infos et centres de référence

www.dyspnea.be

HTAP: hypertension artérielle pulmonaire

Un diagnostic différentiel est crucial quand on sait que des traitements spécifiques sont disponibles. Il peuvent améliorer les perspectives du patient à long terme 2 1. JL. Vachiéry et al. Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 40–47 2. S. Metha & JL Vachiery Eur Respir Rev 2016; 25: 361–363 ACT-071 20-NOV-2017

H. De Raedt Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis, Aalst Service de Cardiologie

Correspondance Dr. H. De Raedt Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis Dienst Cardiologie Moorselbaan 164 9300 Aalst

Congrès 2019 de l’ESC, Paris, 3 septembre 2019

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population Herbert De Raedt Challenges in the treatment of the elderly atrial fibrillation patient Raffaele De Catarina (Pise, IT) La prévalence de la fibrillation auriculaire (FA) augmente avec l’âge, surtout après 65 ans, et elle est plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Cependant, la prévalence et l’incidence sont sous-estimées car la plupart des patients sont asymptomatiques. L’âge est également un solide déterminant du risque d’embolisation systémique en cas de fibrillation auriculaire. Mais l’âge est aussi un facteur de risque pour les hémorragies, surtout sous leur forme la plus inquiétante: les hémorragies intracrâniennes. Dans une revue systématique de M.J. Ariesen, on a calculé un risque relatif de 1,97 (IC 95 % 1,79-2,16) à partir d’un aperçu de 5 études de cohorte.

Voici l’évolution du traitement par anticoagulants en cas de fibrillation auriculaire chez les sujets âgés. Au cours des premières années d’anticoagulation, de 1950 jusqu’au début des années 2000 L’anticoagulation est efficace pour la prévention des AVC en cas de fibrillation auriculaire, et elle est plus efficace que l’acide acétylsalicylique. • ... mais elle provoque davantage d’hémorragies. • ... et en particulier chez les patients âgés, en raison des comorbidités. Nous étions donc confrontés au dilemme thérapeutique classique, avec comme conséquence une utilisation insuffisante des anticoagulants chez les patients âgés.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population

Au début des années 2000 L’anticoagulation par warfarine était recommandée, en raison du bénéfice clinique net. Penchons-nous sur l’étude BAFTA (Lancet, 2007), qui a comparé la warfarine par rapport à l’acide acétylsalicylique pour la prévention des AVC chez les patients âgés souffrant de FA. Dans une analyse de sous-groupes, tous les critères d’évaluation plaident également en faveur de la warfarine. L’étude PREFER (2017) a montré que les patients très âgés (> 90 ans) tiraient davantage de bénéfices que les patients moins âgés (< 85 ans). Le bénéfice absolu de l’anticoagulation orale est le plus élevé chez les patients les plus âgés, et il l’emporte sur le risque hémorragique. Mais maintenant, nous avons les NOAC L’étude RE-LY a été publiée en août 2009, suivie par AVERROES en février 2011, ROCKET-AF et ARISTOTLE en août 2011 et ENGAGE AF-TIMI 48 en novembre 2013. Les hémorragies majeures augmentent avec l’âge, y compris à l’ère des NOAC, comme on l’a noté dans toutes les études de phase 3 conduites avec des NOAC chez des patients souffrant de fibrillation auriculaire non valvulaire. Cependant, si on compare les AVK (antagonistes de la vitamine K) et les NOAC (nouveaux anticoagulants oraux), on observe moins d’hémorragies avec tous les NOAC et un bénéfice clinique net en faveur des NOAC. Recommandations pour les patients âgés souffrant de FA • Chez les patients âgés souffrant de FA et d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine > 15 ml/min), on préfère les NOAC à la warfarine, en raison d’une incidence moindre d’hémorragies intracrâniennes et d’une sécurité et d’une efficacité favorables, couplées au fait que les contrôles de routine ne sont plus nécessaires. Toutefois, il faut être attentif à un nombre limité d’interactions médicamenteuses, à la possibilité d’hémorragies gastro-intestinales et à l’ajustement posologique

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

nécessaire en cas d’insuffisance rénale. • Il n’y a pas de différence sur le plan de la prévention secondaire des AVC ou d’autres embolies systémiques chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes, dans les études comparant la warfarine par rapport aux NOAC. • Ainsi, chez les patients âgés atteints de FA non valvulaire et ayant un antécédent d’AVC ou d’AIT, nous proposons de prescrire un anticoagulant non AVK (NOAC) plutôt qu’un antagoniste de la vitamine K, pour la prévention secondaire. Prévention et prise en charge des hémorragies chez le patient âgé • Un nombre croissant de patients âgés reçoivent un traitement antithrombotique. • Évitez toute triple thérapie antithrombotique prolongée. • Évitez la chirurgie chez les patients qui prennent à la fois des anticoagulants et un traitement antithrombotique. Différez la chirurgie jusqu’à ce que ce traitement puisse être arrêté ou diminué progressivement. • Ajoutez des IPP (inhibiteurs de la pompe à protons) pour réduire les saignements gastro-intestinaux. • Arrêtez le traitement en cas d’hémorragie majeure, après un AVC ou avant une chirurgie dans une zone critique ou un espace clos. • Réinstaurez les NOAC 3, 6 ou 12 jours après un AVC mineur, modéré ou important. La fragilité des patients âgés est un problème important. Définition de la fragilité: • un syndrome multifactoriel provoqué par une diminution de la réserve physiologique et de la capacité à résister aux événements stressants (capacité homéostatique) ; • elle est liée à l’âge et est associée à un risque accru d’effets indésirables ; • elle constitue une situation complexe et dynamique à propos de laquelle

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population

plusieurs modèles ont été proposés, comme le Phenotype Frailty Index ; • trois domaines différents, indépendants, mais liés: multimorbidité, insuffisance et fragilité ; • ceci plaide en faveur d’une meilleure collaboration entre cardiologues et gériatres. ETNA-AF Global registry • En pratique réelle, nous voyons de nombreuses comorbidités chez les patients âgés souffrant de FA: insuffisance cardiaque, démence, maladies cardiovasculaires, diabète, BPCO, néphropathies. Ceci a été pris en compte dans l’ETNA-AF Global registry (Europe, Asie et Japon). • L’ETNA-AF Europe (poster lors de l’ESC 2019) a inclus 13 000 patients qui ont été suivis pendant 4 ans. Les données de base montrent une fragilité de 10,6 %. En cas de perception de fragilité, on prescri-

vait la dose plus faible d’edoxaban. Résumé et conclusion • L’âge est généralement un motif pour ne pas prescrire un AVK en cas de FA. • Toutefois, ce sont précisément les patients plus âgés qui obtiennent le bénéfice clinique net le plus important. • C’est d’autant plus vrai à l’ère actuelle des NOAC, dont la sécurité est meilleure que celle de la warfarine. • L’âge, les comorbidités, l’insuffisance et la fragilité sont des domaines différents, mais interdépendants. • L’impression de fragilité est le motif pour lequel on prescrit une dose plus faible de NOAC. • Le bénéfice clinique net d’une telle habitude doit être compris et des études prospectives telles qu’ETNA-AF nous permettront d’identifier les traitements qui sont efficaces, et ceux qui ne le sont pas.

Risks and benefits of anticoagulation in the elderly – Insights from randomized trials Robert P. Giugliano (Harvard Medical School, Boston, États-Unis) Cet exposé a 3 objectifs: 1. L’effet de l’âge sur le risque thrombo-embolique et hémorragique 2. Une réévaluation des données au sujet des antiagrégants et des anticoagulants chez les patients âgés 3. L’impact des comorbidités chez les patients âgés. Le Loire Valley AF Project est un des projets de registre qui a clairement révélé qu’il y a un lien entre l’âge avancé et (1) un décès, (2) un AVC/une thrombo-embolie/un décès, (3) un AVC ou une embolie systémique, et (4) une hémorragie majeure (définition du BARC). Étant donné que les risques sont élevés chez les patients âgés, devons-nous alors utiliser de l’acide acétylsalicylique ? Dans l’étude AVERROES, les patients ont été scindés en 3 groupes: < 75 ans, > 75 ans

et > 85 ans. Dans le bras acide acétylsalicylique, on observe une augmentation des AVC (jusqu’à 7,5 %) autant que des hémorragies majeures (jusqu’à 4,9 %). Influence de l’âge sur les résultats cliniques chez les patients traités par warfarine. Dans l’étude ENGAGE-AF TIMI 48, nous constatons également une augmentation avec l’âge dans les sous-groupes AVC (jusqu’à 2,3 %), AVC ischémique (jusqu’à 1,7 %), hémorragie majeure (jusqu’à 4,5 %) et intracrânienne (jusqu’à 1,2 %). Un NOAC (apixaban) est plus efficace pour prévenir les événements thrombo-emboliques, avec un risque hémorragique similaire à celui de l’acide acétylsalicylique. Les données groupées (méta-analyse de Ruff, Lancet 2014) montrent également que les NOAC sont plus efficaces et plus sûrs que la warfarine, tant chez

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population

les patients de < 75 ans que de > 75 ans.

Tableau 1. Comparaison des NOAC

Cible

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

facteur IIa (thrombine)

facteur Xa

Administration (x/jour)

2 fois

1 fois

2 fois

1 fois

Biodisponibilité

3-7 %

80 %

50 %

62 %

Pic de concentration plasmatique après (heures)

1,25 h

2-4 h

3-4 h

1-2 h

P-gp

P-gp/BCRP

P-gp

50-70

107

12-14 h

5-13 h

8-15 h

10-14 h

Élimination rénale (%)

80 %

35 %

27 %

50 %

Métabolisme du CYP (%)

aucun

32 %

25 %

< 10 %

Liaison aux protéines (%)

35 %

95 %

87 %

55 %

Transport Volume de distribution (l) Demi-vie (heures)

P-gp = glycoprotéine P ; BCRP = breast cancer resistance protein ; CYP = cytochrome P450

Y a-t-il des différences importantes entre les différents NOAC (tableau 1) ? Il va de soi qu’il y a des différences sur le plan de la cible, du dosage, de la biodisponibilité, du délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale, de la protéine de transport, du volume de distribution, de la demi-vie, de l’élimination rénale, de l’interaction avec le métabolisme du cytochrome P450 et de la liaison aux protéines. En ce qui concerne les AVC ou les embolies systémiques, les NOAC sont meilleurs que les AVK, compte tenu de l’âge, dans toutes les grandes études. Si on examine les hémorragies majeures en fonction de l’âge, toutes les grandes études révèlent moins d’hémorragies avec l’apixaban et l’edoxaban. Le vieillissement ne se limite pas à l’âge. Il faut également tenir compte de la fragilité et des comorbidités telles que l’insuffisance cardiaque, des affections vasculaires cardiaques et cérébrales, des néphropathies et le cancer. Résumé •. L’âge avancé augmente le risque d’AVC et d’hémorragies, en particulier chez les patients de > 75 ans. •. Les NOAC sont préférés à l’acide acétylsalicylique ou à la warfarine, en particulier dans la population âgée. •. Il y a des différences importantes entre les NOAC. Dans la population âgée, on observe moins d’hémorragies avec l’apixaban ou l’edoxaban, comparativement à la warfarine. •. Les patients âgés présentent davantage de comorbidités, il faut donc faire un choix judicieux en matière d’anticoagulation.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Anticoagulation in the aging atrial fibrillation population

Le patient âgé en pratique quotidienne. Quels sont les enseignements des données observationnelles ? Jan Steffel (Service de Cardiologie, Hôpital universitaire de Zurich, Suisse) Le Pr Steffel a débuté son exposé par des propos qui s’appliquent tout particulièrement à l’anticoagulation. Ce n’est pas parce que nous pouvons faire quelque chose que nous devons le faire. VS Ne rien faire ne signifie pas pour autant qu’on a choisi l’option comportant le risque le plus faible.

Administration des NOAC en pratique réelle (tableau 2). De nombreuses données montrent un dosage incorrect des NOAC. Une posologie mal ajustée en cas d’insuffisance rénale peut augmenter le nombre d’événements ischémiques, sans réduire le nombre d’hémorragies. Un sous-dosage implique donc un risque accru d’embolie, sans différences en termes d’hémorragies. Dans le registre PREFER in AF (PREvention oF thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation), on a constaté que le risque de thrombo-embolie et d’hémorragie majeure était moindre chez les sujets âgés traités par anticoagulants oraux, comparativement aux sujets non traités. ETNA-AF Europe: première analyse instantanée de suivi à 1 an des patients traités par edoxaban en pratique clinique de routine (poster lors de l’ESC 2019). Cette analyse a montré un faible nombre d’événements ischémiques et d’hémorragies en pratique clinique de routine. Cette analyse confirme également les résultats de l’étude ENGAGE-AF. La comparaison entre les données de 2012 (introduction des NOAC) et de 2017 (utilisation des NOAC en routine) montre qu’il y a moins d’AVC ischémiques dans tous les sous-groupes

(groupes d’âge, groupes CHADSVASC) et aucune différence sur le plan des hémorragies. La raison en est que les anticoagulants actuels sont meilleurs qu’auparavant, que nous les connaissons mieux et les gérons mieux. Résumé •. Les NOAC sont le traitement standard pour la prévention des AVC en cas de FA, surtout dans la population âgée. •. Les données d’ETNA-AF montrent systématiquement moins d’hémorragies et d’événements ischémiques. •. ETNA-AF confirme les résultats d’ENGAGE-AF en ce qui concerne la pratique clinique de routine à l’échelle mondiale. •. Chez les sujets âgés, l’edoxaban peut être utilisé efficacement et en toute sécurité. •. Il faut vaincre l’inertie thérapeutique via un processus décisionnel honnête et partagé. 

Tableau 2. Dosage des NOAC en pratique réelle Étude ORBIT AF II Nombre : 5 738 Février 2013 janvier 2016 53,6 % R, 39,0 % A, 7,4 % D OptumLabs Nombre : 14 805 Octobre 2010 septembre 2015 43,2 % R, 31,8 % D, 25,0 % A XANTUS Nombre : 754 Juin 2012 décembre 2013 100 % R FANTASIIA Nombre : 530 Juin 2013 octobre 2014 50,4 % D, 35,8 % R, 13,8 % A

Surdosage

Sous-dosage

Pourquoi ?

3,4 %

9,4 %

Patients âgés, femmes, score CHADSVASC plus élevé, score hémorragique ORBIT plus élevé

43 % chez les patients ayant des motifs rénaux de diminuer la dose

13,3 % chez les patients n’ayant pas de motifs rénaux de diminuer la dose

Sous-dosage : Patients âgés, femmes, sujets non-Blancs, score CHADSVASC plus élevé, score HAS-BLED plus élevé, pas de cardiologue

36 % chez les patients ayant une ClCr < 50 ml/min

15 % chez les patients ayant une ClCr > 50 ml/min

15 %

17 %

Surdosage : Score CHADSVASC plus élevé, antiagrégants plaquettaires Sous-dosage : Sujets plus jeunes, score CHADS plus bas, IMC plus élevé

Dans les différentes études, différents critères ont été utilisés pour un dosage correct. A = apixaban, D = dabigatran, R = rivaroxaban

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

E. Senesael OLV Ziekenhuis Alost Service de cardiologie

Correspondance Dr E. Senesael OLV Ziekenhuis Alost Service de cardiologie Moorselbaan 164 9300 Aalst esenesae@gmail.com

Commentaire de l’ESC:

L’insuffisance cardiaque en 2019: dernière mise à jour concernant la thérapie par dispositif implantable Ellie Senesael

Introduction L’introduction a été donnée par le Dr Milasinovic, de Belgrade, qui a commencé par faire remarquer que le premier essai randomisé utilisant la CRT a été publié voici environ vingt ans. Il a ensuite passé en revue le contenu de cette session: 1. Si la thérapie médicamenteuse basée sur une recommandation est insuffisante, quand allez-vous passer à l’implantation d’un dispositif de CRT? 2. Quels sont les critères pour implanter un ICD/dispositif de CRT à un patient? 3. Quel est l’ordre à respecter pour passer d’une thérapie par ICD/CRT à une transplantation cardiaque? 4. Les algorithmes de stimulation et d’optimisation de la CRT; et 5. À propos du dispositif d’assistance ventriculaire gauche (DAVG).

CRT: quand passons-nous à l’implantation et quels sont les résultats cliniques? Cette explication a été donnée par le Dr Cleland, de Londres. La CRT a pour but d’améliorer la fonction ventriculaire gauche, ce qui contribue à son tour à une réduction des symptômes (ou, chez les personnes qui ont déjà des symptômes, à l’arrêt de l’augmentation de ceux-ci), à une amélioration de la capacité à l’effort, à une réduction de la morbidité et du nombre d’hospitalisations, et à une diminution d’environ de 40 % de la mortalité. Que signifie exactement la thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT, cardiac resynchronization therapy)?

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy

Comme nous le savons tous, la CRT fait appel à trois électrodes, dont deux biventriculaires et une atriale. L’électrode atriale garantit la bonne synchronisation atrio-ventriculaire (AV). Les électrodes biventriculaires servent à compenser le problème de désynchronisation ventriculaire gauche qui survient en cas d’insuffisance cardiaque. En outre, le remodelage ventriculaire gauche qui se produit après l’implantation du dispositif de CRT induit une réduction de la régurgitation mitrale fonctionnelle et une resynchronisation atrio-ventriculaire. Qui peut tirer profit de l’implantation d’une CRT? Des études montrent que les personnes qui présentent une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (ICFEr), une durée du complexe QRS supérieure ou égale à 130 ms et un rythme sinusal peuvent en tirer profit. Le bénéfice est moins certain pour les personnes qui ne présentent pas de bloc de branche gauche (BBG), qui sont en fibrillation auriculaire et qui présentent une ICFEr non ischémique1. Les critères indiqués pour avoir une réponse à la CRT varient selon les essais et les recommandations: cf. tableau 1. Quels sont les mécanismes d’action de la CRT à l’origine des bénéfices? Les principaux mécanismes sont la resynchro-

nisation de la fonction intraventriculaire gauche et de la fonction interventriculaire, mais aussi le rétablissement de la synchronisation atrio-ventriculaire et, à long terme, le remodelage ventriculaire gauche, qui entraîne une diminution de la régurgitation mitrale. Les mécanismes supplémentaires sont les suivants: augmentation de la pression systolique, ce qui permet d’augmenter la médication contre l’insuffisance cardiaque et de prévenir les arythmies (tant la bradycardie que la tachycardie). La bradycardie est principalement évitée parmi la population atteinte de fibrillation auriculaire. Les tachycardies peuvent être évitées grâce à la stimulation antitachycardique en cas de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire. Le mécanisme d’action spécifique de la CRT peut évoluer au fil du temps et varie d’un patient à l’autre. Des méta-analyses comparant la CRT D, la CRT P ou l’ICD à un traitement médical montrent que la CRT D est la thérapie la plus efficace (réduction de 42 % des décès), suivie par l’ICD (29 %) et la CRT P (28 %)2. Lorsque la CRT D est comparée avec la CRT P ou avec l’ICD, la CRT D présente une diminution de la mortalité (19 % et 18 %, respectivement)2. À l’issue de l’essai DANISH, la CRT D ne présente pas plus d’avantages par rapport à la CRT P en ce qui concerne la diminution de la mortalité, en particulier chez les

Tableau 1. Comparaison des critères de réponse à la CRT entre les essais et les recommandations Essais

Recommandations

Fraction d’éjection ventriculaire gauche

< 40 %

≤ 35 %

Durée du complexe QRS

≥ 120 ms

Morphologie du complexe QRS

non spécifiée

≥ 130 ms en cas de BBG, ≥ 150 ms en l’absence de BBG cf. durée du complexe QRS

Rythme

rythme sinusal requis

rythme sinusal recommandé

NYHA

I-IV (ambulatoire)

II-IV (ambulatoire)

Étiologie

ischémique ou non ischémique

de préférence non ischémique

Il n’y a pas d’études claires incluant des patients en fibrillation atriale (FA).

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy

personnes dont la fonction ventriculaire gauche est fortement diminuée2. La durée du complexe QRS est le seul prédicteur de réponse à la CRT2. Les personnes dont la durée du complexe QRS est comprise entre 125 et 140 ms présentent une mortalité et un taux d’hospitalisation réduits2. Les personnes dont la durée du complexe QRS est égale ou supérieure à 150 ms, qui ont une morphologie de BBG et qui sont des femmes, tirent davantage profit d’une CRT P que d’une CRT D3. Les hommes et les personnes de moins de 60 ans, quant à eux, tirent davantage profit d’un ICD3. Par ailleurs, il a été démontré que les hommes qui mesurent moins de 168 cm et dont la durée du complexe QRS est d’environ 130 ms, ainsi que les hommes qui mesurent plus de 183 cm et dont la durée du complexe QRS est de 150 ms, tirent profit d’une CRT4. En outre, les femmes sont moins dépendantes de leur taille et une durée du complexe QRS d’environ 140 ms est recommandée4. La morphologie du complexe QRS joue également un rôle5. Lors de l’essai MADIT CRT, des patients présentant uniquement un bloc de branche droit et porteurs d’un dispositif de CRT D obtenaient un résultat plus mauvais que les patients uniquement porteurs d’un ICD, mais ceci reflète le pronostic inhabituellement bon de ce petit groupe de patients présentant un BBD inclus dans le groupe de contrôle6. Lors de cinq autres essais cliniques (MIRACLE, COMPANION, CARE HF, REVERSE, RAFT), l’avantage était égal ou

supérieur chez les patients présentant un bloc de branche droit, par rapport aux patients présentant un bloc de branche gauche7. La méta-analyse IPD a également suggéré que, lorsque la durée du complexe QRS était prise en considération, la morphologie du complexe QRS offrait un avantage moindre pour le critère d’évaluation principal de la morbidité et de la mortalité en présence d’un BBD, mais qu’il n’y avait pas de différence au niveau de la mortalité uniquement3. Les patients présentant un BBD connaîtront probablement moins vite une amélioration de la fonction ventriculaire gauche après l’implantation d’un dispositif de CRT, compte tenu de la prévalence plus élevée des maladies cardiaques ischémiques et des cicatrices myocardiques chez ces patients. En revanche, la diminution de la mortalité après l’implantation d’un dispositif de CRT est comparable chez les patients présentant un bloc de branche droit ou de branche gauche. L’étiologie de l’insuffisance cardiaque est également importante. En cas de cardiomyopathie ischémique, du tissu cicatriciel est présent dans le cœur. En raison de ce tissu cicatriciel, la CRT pourra plus difficilement améliorer la fonction ventriculaire gauche. En revanche, les patients atteints d’une maladie cardiaque non ischémique connaîtront une plus grande augmentation de la fraction d’éjection après l’implantation d’un dispositif de CRT. Dans le groupe non ischémique, l’implantation d’un dispositif de CRT induit une diminution des symptômes et une

Tableau 2. Simplification des critères pour l’implantation d’un dispositif de CRT D, d’un dispositif de CRT P ou d’un ICD Classe NYHA Rythme Durée du complexe QRS Conclusion HFrEF

NYHA III-IV

sinusal

QRS < 140 ms

pas de dispositif

HFrEF

NYHA III-IV

sinusal

QRS ≥ 140 ms

CRT-P/D

HFrEF

NYHA (I)-II

sinusal

QRS > 130 ms

CRT-D

HFrEF

NYHA (I)-II

sinusal

QRS < 130 ms

ICD

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy

réduction du taux d’hospitalisation. Nous pouvons en conclure qu’il existe des super-répondants à la CRT, à savoir les patients qui remplissent les critères standard en vue de l’implantation d’un dispositif de CRT et qui présentent: • pour la réduction de la mortalité: une pression systolique faible et une régurgitation mitrale fonctionnelle; • pour la réponse échocardiographique et la réponse des symptômes (pas d’influence sur la mortalité): une cardiomyopathie dilatée, souvent associée à un bloc de branche gauche et à l’absence de tissu cicatriciel myocardique. Le Dr Cleland a terminé la session par une simplification des recommandations, à consulter dans le tableau 2. CRT à la pointe de la technologie: comment adapter le dispositif afin d’améliorer la réponse à la CRT? L’exposé a été donné par le Dr H. Bonnemeier. Dans 20 % des cas, le patient réagit de manière négative et dans 23 % des cas, il ne répond pas à l’implantation d’un dispositif de CRT. Quels sont les différents facteurs à cause desquels certains patients ne répondent pas à la CRT? Les facteurs jouant un rôle sont les suivants: présence d’anémie, indication erronée à l’implantation d’un dispositif de CRT avec complexe QRS étroit, implantation incorrecte de l’électrode ventriculaire gauche, présence d’arythmies (et donc, pas de maintien de la stimulation biventriculaire), moins de 90 % de stimulation biventriculaire (faisant qu’une grande partie des patients ont une fibrillation auriculaire sous-jacente). En outre, il est important d’atteindre une bonne optimisation AV VV CRT. Lors de l’implantation de l’électrode

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

ventriculaire gauche, il est important que celle-ci soit implantée dans le ventricule gauche, à l’emplacement de la dernière activation électrique, comme l’indiquent les recommandations de l’ESC1. Cet endroit se situe souvent au niveau de la paroi latérale gauche, pas dans l’apex. Après l’implantation du dispositif de CRT, la durée du complexe QRS doit être nettement raccourcie, ce qui indique une bonne réponse à la CRT. Une bonne optimisation AV VV CRT effectuée à l’aide de l’échocardiographie nécessite beaucoup de temps. Il existe pour ce faire des algorithmes, tels que l’algorithme ‘Adaptive CRT’, qui permettent d’obtenir 1. une stimulation ventriculaire gauche synchronisée, où le ventricule gauche (VG) est stimulé en coordination avec l’activité propre du ventricule droit (VD); 2. une conduction optimale afin que les délais AV VV soient optimisés sur la base de mesures automatiques de la conduction cardiaque; une réduction de 44 % de la stimulation ventriculaire droite seule peut ainsi être obtenue et donc, une fréquence plus élevée de la stimulation biventriculaire et une augmentation de la durée de vie du dispositif, mais aussi une diminution de la mortalité et du nombre d’hospitalisations; 3. un allègement du fardeau de la fibrillation auriculaire. À cet égard, il ne faut pas oublier que le dispositif indique une stimulation biventriculaire de 100 %, mais que parfois, la stimulation biventriculaire réelle est moindre en raison des couches de fusion ou de pseudofusion. Une fibrillation auriculaire est présente chez 40 % des patients atteints d’une insuffisance cardiaque paroxystique ou persistante8. Cette fibrillation auriculaire est à l’origine d’une diminution de la fréquence de stimulation biventriculaire

Heart failure in 2019: latest update on implantable device therapy

réelle, à la suite d’une conduction spontanée ou de la formation de couches de fusion ou de pseudofusion. À cet effet, il existe également un algorithme de CRT, l’algorithme ‘Effective CRT’, qui augmente la durée pendant laquelle le patient reçoit effectivement la CRT, en adaptant la fréquence de stimulation9. Une augmentation du rythme cardiaque moyen est perceptible, et la fréquence de stimulation augmente lorsque le nombre d’événements ‘paced’ ou ‘sensed’ inefficaces est trop élevé, et diminue si une stimulation efficace suffisante est détectée. Une fréquence cardiaque maximale est en outre programmable. DAVG Cette présentation a été donnée par le Dr S. Schueler. Le nombre de patients atteints d’une insuffisance cardiaque grave a augmenté en raison de l’augmentation de l’espérance de vie. Seul un petit nombre de patients sont pris en considération en vue d’une transplantation cardiaque et seul un nombre limité de patients survivent à la transplantation. Lors d’études, les systèmes intracorporels tels que le DAVG montrent que les patients porteurs d’un DAVG présentent un taux de survie supérieur aux patients qui reçoivent le meilleur traitement médicamenteux. Les patients porteurs d’un DAVG peuvent connaître un rétablissement complet hors de l’hôpital. En outre, un DAVG peut être un ‘bridgeto-transplant’, mais aussi une ‘destination therapy’. Les indications pour l’implantation d’un DAVG sont les suivantes: 1. hospitalisations fréquentes, 2. classes NYHA III IV, 3. intolérance aux antagonistes neuro-humoraux, 4. besoin accru de diurétiques, 5. symptômes malgré la CRT,

6. dépendance aux inotropes, 7. pic de VO2 bas [< 14 16 ml/kg/min], 8. insuffisance d’organe terminale à la suite d’un débit cardiaque faible. Les contre-indications absolues sont les suivantes: 1. atteintes hépatiques irréversibles, 2. atteintes rénales irréversibles, 3. atteintes neurologiques irréversibles, 4. non-observance thérapeutique, 5. troubles psychiques graves. L’implantation d’un DAVG est donc recommandée chez les patients présentant une classe NYHA III IV et une fraction d’éjection ventriculaire gauche de moins de 25 % ainsi que, éventuellement, une hypertension pulmonaire grave ou une atteinte rénale potentiellement réversible ou une pathologie cancéreuse traitable. Ces derniers peuvent d’abord être traités au moyen d’un DAVG, puis, une fois guéris, devenir éventuellement candidats pour une transplantation. Les complications éventuelles peuvent être classées en trois catégories: 1. complications liées à la pompe (dysfonctionnement de la pompe, dysfonctionnement du câble d’alimentation, équipement externe), 2. complications liées au patient (arythmies, anomalies valvulaires, CIA, CIV ou shunt, insuffisance ventriculaire droite), 3. interactions pompe-patient (hémorragie, infection, AVC, thrombose de pompe). L’inconvénient d’un DAVG est qu’il est nécessaire de prendre des anticoagulants. L’INR cible est compris entre 2,5 et 3,5. Conclusion Encore trop peu de patients sont réorientés en vue de l’implantation d’un dispositif de CRT ou d’un DAVG. 

Références 1 Brignole, M., Auricchio, A., Baron-Esquivias, G., Bordachar, P., Boriani, G., Breithardt, O.A., et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J, 2013, 34 (29), 2281-2329. 2 Cleland, J.G., Abraham, W.T., Linde, C., Gold, M.R., Young, J.B., Claude Daubert, J., Sherfesee, L., Wells, G.A., Tang, A.S. An individual patient meta-analysis of five randomized trials assessing the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure. Eur Heart J, 2013, 34 (46), 3547-3556. 3 Woods, B., Hawkins, N., Mealing, S., Sutton, A., Abraham, W.T., Beshai, J.F., et al. Individual patient data network meta-analysis of mortality effects of implantable cardiac devices. Heart, 2015, 101 (22), 1800-1806. 4 Linde, C., Cleland, J.G.F., Gold, M.R., Claude Daubert, J., Tang, A.S.L., Young, J.B., Sherfesee, L., Abraham, W.T. The interaction of sex, height, and QRS duration on the effects of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality: an individual-patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail, 2018, 20 (4), 780-791. 5 Cleland, J.G., Mareev, Y., Linde, C. Reflections on EchoCRT: sound guidance on QRS duration and morphology for CRT? Eur Heart J, 2015, 36 (30), 1948-1951. 6 Zareba, W., Klein, H., Cygankiewicz, I., Hall, W.J., McNitt, S., Brown, M., et al.; MADIT-CRT Investigators. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Circulation, 2011, 123 (10), 1061-1072. 7 Cleland, J.G., Butcher, C. When is it appropriate to withdraw cardiac resynchronization therapy? Guesses and evidence. JACC Heart Fail, 2015, 3, 337-339. 8 Kloosterman, M., Maass, A.H., Rienstra, M., Van Gelder, I.C. Atrial Fibrillation During Cardiac Resynchronization Therapy. Card Electrophysiol Clin, 2015, 7 (4), 735-748. 9 Plummer, C.J., Frank, C.M., Bári, Z., Al Hebaishi, Y.S., Klepfer, R.N., Stadler, R.W. et al. A novel algorithm increases the delivery of effective cardiac resynchronization therapy during atrial fibrillation: The CRTee randomized crossover trial. Heart Rhythm, 2018, 15 (3), 369-375.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases

MKT_2019_194

Want to learn more about Roche biomarkers? Scan the QR code and contact us!

A.-C. Pouleur UCL Saint-Luc, Bruxelles Service de Cardiologie

Correspondance Pr Dr A.-C. Pouleur UCL Saint-Luc Service de Cardiologie Avenue Hippocrate 10 1200 Woluwe-Saint-Lambert

The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases Utilisation des peptides natriurétiques dans l’insuffisance cardiaque Anne-Catherine Pouleur

Au cours de son exposé pendant la session ‘The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases’, le Professeur Januzzi a discuté les différentes utilisations des dosages des peptides natriurétiques dans l’insuffisance cardiaque. • Rôle du NT-proBNP pour le diagnostic et la prise en charge de l’insuffisance cardiaque aigue. L’étude PRIDE1 avait comme objectif d’évaluer l’utilité de dosage de NT-proBNP en salle d’urgence pour exclure le diagnostic d’insuffisance cardiaque aiguë (rule-out). 600 patients admis en salle d’urgence pour dyspnée aiguë ont donc été inclus. Le taux médian de NT-proBNP chez 209 patients (35 %) présentant de l’insuffisance cardiaque aiguë (ICA) était de 4 054 pg/mL contre 131 pg/ml chez 390 patients (65 %) qui n’en avaient pas

(p < 0,001). Le NT-proBNP à des seuils > 450 pg/ml pour les patients âgés de moins de 50 ans et > 900 pg/ml pour les patients âgés de > 50 ans était très sensible et spécifique pour le diagnostic d’ICA aiguë (p < 0,001). Un taux de NT-proBNP < 300 pg/ml était optimal pour éliminer un diagnostic d’ICA, avec une valeur prédictive négative de 99 %. Enfin, l’utilisation combinée du jugement clinique et d’un dosage de NT-proBNP était supérieur au jugement clinique seul ou au dosage de NT-proBNP seul, pour l’identification et

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases

l’exclusion du diagnostic d’insuffisance cardiaque aigue. Une méta-analyse2 incluant 1 301 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aiguë a également montré qu’un dosage élevé de NT-proBNP à la sortie d’hospitalisation était associé un risque plus élevé d’événements cardiovasculaires dans le suivi, suggérant que ces patients devaient bénéficier de traitements plus agressifs. • Rôle du NT-proBNP pour le diagnostic et la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique. L’essai GUIDE-IT3 publié en 2016 a démontré qu’une stratégie visant à ‘guider’ l’application du traitement médical fondé sur des recommandations (GDMT) en réduisant les peptides natriurétiques de type NT-proBNP n’était pas supérieure au GDMT seul. Le but de cette nouvelle étude4 était d’examiner la signification pronostique des modifications du NT-proBNP après l’intensification du traitement de l’insuffisance cardiaque par rapport à la valeur cible de 1000 pg/ml de NT-proBNP explorée dans l’essai GUIDE-IT. Un total de 638 participants en vie et pour lesquels des résultats de NT-proBNP à 90 jours après la randomisation étaient disponibles ont été inclus. Les taux de mortalité cardiovasculaire (CV)/hospitalisation ultérieure pour IC ou de mortalité toutes causes confondues au cours du suivi et les scores globaux du questionnaire de qualité de vie (KCCQ) ont été analysés. Un total de 198 (31 %) sujets avait un NT-proBNP ≤ 1000 pg/ml à 90 jours sans aucune différence dans l’atteinte de l’objectif de NT-proBNP entre le groupe de soins guidé par les biomarqueurs et le groupe de soins habituels. Un dosage de NT-proBNP ≤ 1000 pg/ ml après 90 jours était associé à une absence plus longue d’hospitalisation CV/IC ou de mortalité toutes causes confondues (p < 0,001 pour les deux) et à un risque ajusté inférieur d’hospitalisation IC/décès CV (HR 0,26 (IC 95 %

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

0,15-0,46, p< 0,001) et mortalité toutes causes confondues (ratio de risque: 0,34; intervalle de confiance à 95 %: 0,15 à 0,77; p = 0,009). Indépendamment de la concentration initiale élevée, un NT-proBNP ≤ 1000 pg/ml à 90 jours était associé à de meilleurs résultats et à des scores globaux de qualité de vie au KCCQ nettement meilleurs (p = 0,02). Les auteurs concluent que les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite dont les taux de NT-proBNP ont diminué jusqu’à ≤ 1000 pg/ml au cours de la GDMT ont eu de meilleurs résultats. Utilisation de score de risque ABC dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 La fibrillation auriculaire est associée à un risque plus élevé d’accident thrombo-emboliques et de complications hémorragiques favorisées par les traitements anticoagulants. Dans la routine clinique, ces risques sont évalués en utilisant des scores basés principalement sur des caractéristiques cliniques comme le CHADS2, CHA 2DS2-VASc, HAS-BLED. Plus récemment, des scores intégrant des dosages de biomarqueurs ont été développés et se sont avérés supérieurs aux scores conventionnels pour évaluer les risques emboliques et hémorragiques. Les scores de risque ABC-AVC5, 6 (basé sur l’âge, un dosage de biomarqueurs, et des antécédents cliniques) et ABC-hémorragique7 intègrent des variables cliniques et des biomarqueurs cardiovasculaires pour estimer le risque d’accident vasculaire cérébral ou d’embolie systémique et d’hémorragie, respectivement, chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Ces scores ont été proposés pour une utilisation clinique de routine, mais leur performance dans les cohortes externes reste incertaine. ENGAGE AF-TIMI 48 était un essai multinational randomisé portant sur l’édoxaban, un inhibiteur oral du facteur Xa, chez des patients présentant une fibrillation auriculaire et un score CHADS2 ≥ 2.

The role of cardiac biomarkers for the diagnosis and risk stratification of cardiac diseases

Des dosages de biomarqueurs (troponine T (hsTnT), NT-pro-BNP et GDF-15), ont été réalisés à la visite d’inclusion et à 12 mois, chez 8 705 patients.8 Les scores ABC-AVC (âge, antécédents AVC/AIT, dosage de hsTnT et NT-proBNP) et ABC-hémorragique (âge, antécédents de saignement antérieur, dosage d’hémoglobine, hsTnT et GDF-15) ont été testés. Les modèles statistique ont été ajustés pour la fonction rénale et les différents composants des scores CHA 2DS2VASc et HAS-BLED, respectivement. Les valeurs médianes initiales de hsTnT, NT-proBNP et GDF-15 étaient de 13,7 ng/L (9,6-20,4 ng/L), 811 pg/mL (3861436 pg/mL) et 1661 pg/mL (1179-2427 pg/mL), respectivement. Des taux élevés de hsTnT, de NT-proBNP et de GDF-15 étaient été associés de manière indépendante à des taux plus élevés d’accident vasculaire cérébral ou d’embolie systémique, et des taux élevés de hsTnT et de GDF-15 étaient été associés à des taux plus élevés d’hémorragie majeure (p < 0,001 pour chaque).

Les scores ABC-AVC et de ABC-hémorragique étaient bien calibrés et donnaient des indices de C-statistique supérieurs au score CHA 2D2-VASc pour les accidents vasculaires cérébraux ou les événements emboliques systémiques (0,67 [IC95 % 0,65-0,70] versus 0,59 [IC 95 % 0,570,62]; p < 0,001) et supérieurs au score HAS-BLED pour un saignement majeur (0,69 [IC 95 % 0,66-0,71] versus 0,62 [IC 95 %, 0,60-0,64], p < 0,001), respectivement. Les patients étaient correctement stratifiés par ces scores ABC. Les patients présentant des scores de saignement ABC élevé (risque de saignement sur un an > 2 %) ont tiré un bénéfice supérieur du traitement par édoxaban par rapport à la warfarine. Les scores ABC-AVC et ABC-saignements évalués dans cette cohorte d’ENGAGE-AF TIMI 48 étaient bien calibrés et surpassaient les scores CHA 2DS2-VASc et HAS-BLED, respectivement. Ces scores peuvent aider à identifier les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement avec des anticoagulants oraux non antagonistes de la vitamine K. 

Références 1 Januzzi, J.L. Jr., Camargo, C.A., Anwaruddin, S., Baggish, A.L., Chen, A.A., Krauser, D.G. et al. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study. Am J Cardiol, 2005, 95 (8), 948-954. 2 Salah, K., Kok, W.E., Eurlings, L.W., Bettencourt, P. et al. A novel discharge risk model for patients hospitalised for acute decompensated heart failure incorporating N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels: a European coLlaboration on Acute decompeNsated Heart Failure: ÉLAN-HF Score. Heart, 2014, 100, 115-125. 3 Zile, M.R., Claggett, B.L., Prescott, M.F. et al. Prognostic implications of changes in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol, 2016, 68, 2425-2436. 4 Januzzi, J.L. Jr., Ahmad, T., Mulder, H., Coles, A., Anstrom, K.J., Adams, K.F., et al. Natriuretic Peptide Response and Outcomes in Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol, 2019, 74 (9), 1205-1217. 5 Hijazi, Z., Lindbäck, J., Alexander, J.H., Hanna, M., Held, C., Hylek, E.M. et al.; ARISTOTLE and STABILITY Investigators. The ABC (age, biomarkers, clinical history) stroke risk score: a biomarker-based risk score for predicting stroke in atrial fibrillation. Eur Heart J, 2016, 37 (20), 1582-1590. 6 Oldgren, J., Hijazi, Z., Lindbäck, J., et al. Performance and validation of a novel biomarker-based stroke risk score for atrial fibrillation. Circulation, 2016, 134, 16971707. 7 Hijazi, Z., Oldgren, J., Lindbäck, J., Alexander, J.H., Connolly, S.J., Eikelboom, J.W. et al.; ARISTOTLE and RE-LY Investigators. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study. Lancet, 2016, 387 (10035), 2302-2311. 8 Berg, D.D., Ruff, C.T., Jarolim, P., Giugliano, R.P., Nordio, F., Lanz, H.J. et al. Performance of the ABC Scores for Assessing the Risk of Stroke or Systemic Embolism and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation in ENGAGE AF-TIMI 48. Circulation, 2019, 139 (6), 760-771.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque stylo prérempli contient 140 mg d’evolocumab dans 1 mL de solution. Repatha est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). Pour la liste complète des excipients, voir la rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE : Solution injectable (injection) (SureClick). La solution est claire à opalescente, incolore à légèrement jaune, et pratiquement sans particules. 4. INFORMATIONS CLINIQUES : 4.1 Indications thérapeutiques : Hypercholestérolémie et dyslipidémie mixte : Repatha est indiqué chez l’adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d’un régime alimentaire : en association avec une statine seule ou une statine avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre les objectifs de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ou, seul ou en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées. Hypercholestérolémie familiale homozygote : Repatha est indiqué chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote en association avec d’autres thérapies hypolipémiantes. Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie : Repatha est indiqué chez les adultes présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou artériopathie périphérique) pour réduire le risque cardiovasculaire en diminuant le taux de LDL-C, en complément de la correction des autres facteurs de risque : en association avec une statine à la dose maximale tolérée avec ou sans autres thérapies hypolipémiantes ou, seul ou en association

auto-administré par le patient Prix Public (TVAC) après avoir reçu une forma- Spécialité pharmaceutique tion adéquate. L’administra® tion de Repatha peut égale- Repatha 140 mg 6 stylos préremplis € 1257,05 ment être effectuée par des personnes formées à l’administration du produit. À usage unique exclusivement. Pour plus d’instructions concernant l’administration, voir la rubrique 6.6 et le mode d’emploi fourni dans l’emballage. 4.3 Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.8 Effets indésirables : Résumé du profil de sécurité : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais pivots, aux doses recommandées, étaient une rhinopharyngite (7,4 %), une infection des voies respiratoires supérieures (4,6 %), des dorsalgies (4,4 %), des arthralgies (3,9 %), la grippe (3,2 %), et des réactions au site d’injection (2,2 %). Le profil de sécurité dans la population présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote était cohérent avec celui démontré au sein de la population atteinte d’hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte. Tableau résumé des effets indésirables : Les effets indésirables rapportés lors des essais pivots contrôlés et via les déclarations spontanées sont présentés par classe de systèmes d’organes et fréquence dans le tableau 1 ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Tableau 1. Effets indésirables observés sous Repatha : Infections et infestations : Fréquent : Grippe, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures. Affections du système immunitaire : Fréquent : Éruption cutanée ; Peu fréquent : Urticaire. Affections gastro-intestinales : Fréquent : Nausées. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Rare : Œdème de Quincke. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : Dorsalgie, arthralgie. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : Réactions au site d’injec-

BOUSCULEZ LE STATU QUO

POUR RÉDUIRE LE LDL-C ET LE RISQUE CV1

avec d’autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées. Pour les résultats des études relatifs aux effets sur le LDL-C, les événements cardiovasculaires et les populations étudiées, voir rubrique 5.1. 4.2 Posologie et mode d’administration : Avant de débuter le traitement par Repatha, certaines causes secondaires de l’hyperlipidémie ou de la dyslipidémie mixte (ex. : syndrome néphrotique, hypothyroïdie) doivent être exclues. Posologie : Hypercholestérolémie primaire et dyslipidémie mixte chez l’adulte : La dose recommandée de Repatha est soit de 140 mg toutes les deux semaines, soit de 420 mg une fois par mois, les deux doses étant cliniquement équivalentes. Hypercholestérolémie familiale homozygote chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans : La dose initiale recommandée est de 420 mg une fois par mois. Après 12 semaines de traitement, en l’absence de réponse cliniquement significative, la fréquence d’administration peut être portée à 420 mg toutes les deux semaines. Les patients sous aphérèse peuvent commencer le traitement à raison de 420 mg toutes les deux semaines afin de le faire correspondre à leur calendrier d’aphérèse. Maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie chez l’adulte : La dose recommandée de Repatha est soit de 140 mg toutes les deux semaines, soit de 420 mg une fois par mois, les deux doses étant cliniquement équivalentes. Patients insuffisants rénaux : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée ; voir la rubrique 4.4 pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2). Patients insuffisants hépatiques : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ; voir la rubrique 4.4 pour les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée et sévère. Patients âgés (≥ 65 ans) : Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés. Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité de Repatha chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies dans l’indication d’hypercholestérolémie primaire et de dyslipidémie mixte. Aucune donnée n’est disponible. La sécurité et l’efficacité de Repatha chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies dans l’indication d’hypercholestérolémie familiale homozygote. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration : Voie sous-cutanée. Repatha doit être administré par injection sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Les sites d’injection doivent être alternés et le produit ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible ou présente une ecchymose, une rougeur ou une induration. Repatha ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire. Repatha 140 mg solution injectable en stylo prérempli : La dose de 140 mg doit être administrée en utilisant un seul stylo prérempli. La dose de 420 mg doit être administrée en utilisant trois stylos préremplis dans un délai de 30 minutes. Repatha peut être

tion1. 1Voir la rubrique Description de certains effets indésirables. Description de certains effets indésirables : Réactions au site d’injection : Les réactions au site d’injection les plus fréquentes étaient une ecchymose, un érythème, une hémorragie, une douleur au site d’injection et un gonflement. Population pédiatrique : Les données concernant l’administration de Repatha chez l’enfant sont limitées. Quatorze patients âgés de ≥ 12 à < 18 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ont été inclus dans les études cliniques. Aucune différence en matière de sécurité n’a été constatée entre les patients adolescents et les patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. La sécurité et l’efficacité de Repatha n’ont pas été établies pour la population pédiatrique présentant une hypercholestérolémie primaire et une dyslipidémie mixte. Sujets âgés : Parmi les 18 546 patients traités par Repatha au cours des essais cliniques en double aveugle, 7 656 (41,3 %) avaient ≥ 65 ans, et 1 500 (8,1 %) avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été constatée entre ces patients et des patients plus jeunes. Immunogénicité : Dans des études cliniques, 0,3 % des patients (48 patients sur 17 992) qui ont reçu au moins une dose de Repatha ont développé des anticorps de liaison. Chez les patients dont le sérum a été testé positif aux anticorps de liaison, la présence d’anticorps neutralisants a également été évaluée et aucun des patients ne présentait d’anticorps neutralisants. La présence d’anticorps de liaison anti-evolocumab n’a pas eu d’impact sur le profil pharmacocinétique, la réponse clinique ou la sécurité de Repatha. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance ; EUROSTATION II ; Place Victor Horta, 40/40 ; B-1060 Bruxelles ; www.afmps.be ; adversedrugreactions@fagg-afmps.be. Luxembourg : Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments ; Villa Louvigny – Allée Marconi ; L-2120 Luxembourg ; http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Pays-Bas. Représentant local : s.a. Amgen, Telecomlaan 5-7, B-1831 Diegem, tél 02/775.27.11. 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: EU/1/15/1016/002-005. Statut légal de délivrance : Médicament sur prescription médicale. Date de mise à jour du RCP abrégé : avril 2019. 1. Repatha® Résumé des caractéristiques du produit, dernière version. E.R. s.a. Amgen Telecomlaan 5-7 1831 Diegem - BL-P-145-0317-047563(4) - Date de création 4 juillet 2019

T. Bringmans UZ Antwerpen Dienst Cardiologie

Correspondance Dr. T. Bringmans UZ Antwerpen Dienst Cardiologie Wilrijkstraat 10 2650 Edegem tijs.bringmans@uza.be

Compte-rendu ‘À l’assaut de la face nord du SCA’ – Congrès de l’ECS 2019 Tijs Bringmans

Cet article traite de la session du congrès de la ESC: ‘The north face in ACS: let’s climb it’, lors de laquelle la prise en charge de la dyslipidémie après un syndrome coronarien aigu a été confrontée aux nouvelles recommandations de la ESC, au sujet des dyslipidémies. Dernières nouvelles concernant la dyslipidémie – principaux changements dans la prise en charge du SCA François Mach Le Dr Mach illustre l’importance du traitement hypolipémiant après un syndrome coronarien aigu (SCA). Il commence par aborder une étude du registre suédois qui a montré qu’une statine améliore de 25 % la survie à 1 an après un SCA (p = 0,001)1. L’étude MIRACL a montré que l’atorvastatine 80 mg après un SCA réduit de 16 % le risque de décès et d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE) (p = 0,048).2 L’étude PROVE IT a prouvé

que par rapport à une statine à faible intensité, une statine à haute intensité (atorvastatine 80 mg vs pravastatine 40 mg) réduit de 16 % le risque de décès et de MACE (p = 0,005).3 L’étude IMPROVE IT a montré que l’association d’ézétimibe et de simvastatine 40 mg réduit de 6 % le taux de LDL c (diminution absolue de 15 mg/dl) et le risque de décès cardiovasculaire ainsi que de MACE (p = 0,016)4. Il montre ensuite ce que recommandent

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte-rendu ‘À l’assaut de la face nord du SCA’ – Congrès de l’ECS 2019

Après un syndrôme coronarien aigu, un taux de LDL c < 55 mg/dl doit être atteint.

les nouvelles directives de l’ESC en cas de SCA. Lors de chaque SCA, une statine à haute intensité doit être instaurée à haute dose, indépendamment du taux de LDL c (recommandation IA). Après quatre à six semaines, il convient de contrôler si une réduction > 50 % et un taux de LDL c < 55 mg/dl ont été atteints (recommandation IIaC). Si l’objectif n’a pas été atteint malgré le traitement par statine maximal toléré, l’association avec l’ézétimibe est recommandée (recommandation IB). Si l’objectif n’est pas atteint avec ce traitement, un inhibiteur de la PCSK9 est recommandé (recommandation IB). En présence d’une intolérance ou d’une contre-indication à une statine, une monothérapie par ézétimibe doit être envisagée (recomman-

dation IIaC). Si le patient souffre d’un SCA et est déjà sous traitement par statine maximal toléré plus ézétimibe et si l’objectif de < 55 mg/dl n’a pas été atteint, il est recommandé d’instaurer un inhibiteur de la PCSK9 rapidement après l’événement (recommandation IIaC). La justification pour une réduction rapide du taux de LDL c au moyen d’inhibiteurs de la PCSK9 après un SCA découle de l’observation du fait que la PCSK9 joue un rôle pro-inflammatoire, oxydant et pro-thrombotique. En outre, l’ischémie cardiaque fait augmenter la production de PCSK9, ce qui implique conceptuellement qu’un inhibiteur de la PCSK9 peut avoir un effet anti-inflammatoire et stabilisateur de la plaque peu de temps après un SCA (figure 1)5.

Figure 1. Les effets négatifs de la PCSK9 sur la plaque coronaire

Plaque vulnérable avec noyau nécrotique accru dans le SCA Traitement par statines

SCA Régulation à la hausse de la PCSK9

Anticorps anti-PCSK9

Inhibition des PCSK9

Activation de la voie NF-kB

Réduction du récepteur 2 de l’apolipoprotéine E

Activation de la voie NF-kB

Réduction de l’expression du récepteur des LDL dans les macrophages

Activation de la voie NF-kB

Activation de la cellule endothéliale

Inflammation

Protéolyse, apoptose

Formation du noyau lipidique et de la chape fibreuse

Thrombose

La PCSK9 est une enzyme qui se lie au récepteur des LDL. La régulation à la hausse de la PCSK9 réduit le recyclage des LDL, ce qui entraîne une augmentation du risque cardiovasculaire. Tant les statines que l’ischémie myocardique sont des déclencheurs de la synthèse de la PCSK9 qui, à son tour, engendre une instabilité de la plaque, via les différents mécanismes illustrés, en plus de jouer un rôle pro-thrombotique, pro-inflammatoire et activateur des plaquettes. Cette figure illustre l’effet pléiotrope potentiel des inhibiteurs de la PCSK9. Figure adaptée de Navarese, E., et al. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Monoclonal Antibodies for Acute Coronary Syndrome. Ann Int Med, 2016, 164, 600-607.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte-rendu ‘À l’assaut de la face nord du SCA’ – Congrès de l’ECS 2019

Confrontation à la réalité: directives et pratique clinique Gaetano De Ferrari Le Dr De Ferrari a présenté les résultats que nous obtenons dans la pratique actuelle. L’étude EUROASPIRE V a montré qu’en prévention secondaire, 71 % n’atteignent pas un taux de LDL c < 70 mg/ dl6. Le registre DYSIS II montre que 59,4 % en Belgique n’atteignent pas cet objectif7. Les directives ne sont donc pas suivies à la lettre aujourd’hui. Il pose alors la question de savoir s’il est bien nécessaire de les respecter scrupuleusement. Une étude portant sur l’effet combiné de l’observance thérapeutique et de l’intensité du traitement par statine a montré qu’un patient qui prend scrupuleusement une statine à haute intensité atteint une réduction du risque cardiovasculaire de près de 50 % (figure 2)8. Si chaque patient suit un traitement hypolipémiant optimal, un tiers des événements cardiovasculaires peut être évité (23,7 événements/1000 patients-années). Cette étude montre que cela vaut la peine de suivre les directives!

Dans ce cas, n’avons-nous pas peur des taux de LDL c très bas? Lors de l’étude IMPROVE IT, 4780 patients ont atteint un taux de LDL c < 50 mg/dl, parmi lesquels 971 ont atteint un taux < 30 mg/dl. Lors de l’étude FOURIER, 504 patients ont atteint un taux de LDL c < 10 mg/dl. Lors des deux études, aucun problème de sécurité en association avec ces taux de LDL c très bas n’a été observé (respectivement 7 ans et 3 ans de suivi), tandis qu’une poursuite de la réduction de la mortalité s’est manifestée. Pour conclure, il déclare, en se basant sur l’étude LAPLACE 2, que le choix entre l’ézétimibe et un inhibiteur de la PCSK9 doit plutôt dépendre de la diminution exigée du taux de LDL c pour atteindre l’objectif9. Dès qu’une réduction > 20-25 % du taux de LDL c est nécessaire, un inhibiteur de la PCSK9 peut être préféré.

En Belgique, seuls 40 % des patients atteignent l’ancien objectif pour le cholestérol LDL (< 70 mg/dl) en prévention secondaire. Un traitement optimal au moyen d’une statine et une parfaite compliance thérapeutique peuvent déjà réduire le risque cardiovasculaire global de 50 %.

Figure 2. L’effet potentiel d’une observance thérapeutique idéale et d’une intensité élevée

MCV documentée

1,25

L’effet potentiel d’une observance thérapeutique idéale et d’une intensité élevée. L’ancienne directive mentionnant une valeur cible de 70 mg/dl pour le taux de LDL c n’est atteinte que chez 30 à 40 % des patients. Cette figure montre l’effet du degré d’intensité du traitement par statine, associé à l’observance thérapeutique du patient, sur le risque cardiovasculaire.

Non traité > 1 an, HR 1,0 Intensité modérée, non-observant, HR 0,93 (0,87-0,99)

1,00 Intensité élevée, non-observant, HR 0,90 (0,86-0,95)

0,75 HR

Intensité faible, non-observant, HR 0,95 (0,89-1,02)

0,50

Intensité faible, observant, HR 0,78 (0,78-0,79)

Figure extraite de Khunti, K., et al. Association of a Combined Measure of Adherence and Treatment Intensity With Cardiovascular Outcomes in Patients With Atherosclerosis or Other Cardiovascular Risk Factors Treated With Statins and/or Ezetimibe. JAMA Network Open. 2018, 1 (8), e185554.

Intensité modérée, observant, HR 0,70 (0,66-0,74)

0,25

Intensité élevée, observant, HR 0,60 (0,54-0,68)

0 0

Combinaison de l’observance et de l’intensité du traitement, %

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte-rendu ‘À l’assaut de la face nord du SCA’ – Congrès de l’ECS 2019

Le futur, c’est maintenant

Les inhibiteurs de la PCSK9 réduisent le risque cardiovasculaire de 15 % (lorsqu’ils sont administrés) en plus d’un traitement par statine hautement dosée.

Marc Sabatine Marc Sabatine présente les résultats des études FOURIER et ODYSSEY OUTCOMES. Lors de l’étude FOURIER, une réduction de 59 % du taux de LDL c et une réduction de 15 % du risque de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’angor instable et de revascularisation coronaire ont été observées chez les patients stables prenant de l’évolocumab en plus d’une statine à haute intensité (p < 0,0001) (figure 3)10. Lors de l’étude ODYSSEY OUTCOMES, une réduction aussi forte du taux de LDL c et une réduction du risque de MACE ont été observées avec l’alirocumab dans un contexte postSCA (HR 0,85; p = 0,003)11. Dans les deux études, aucun signal de problème de sécurité quelconque ni une mortalité accrue n’ont été observés en présence de taux de LDL c extrêmement bas. En outre, l’étude GLAGOV basée sur des mesures IVUS montre que l’évolocumab induit

même une régression de l’athéromatose coronarienne12. L’avantage absolu dépend évidemment de la gravité du profil de risque. Une séparation plus rapide des courbes de survie et un effet plus marqué sont observés dans le sous-groupe qui a été victime d’un infarctus du myocarde < 2 ans, de ≥ 2 infarctus du myocarde antérieurs ou en cas d’affection multivasculaire13. Pour l’artériopathie périphérique, en particulier, on observe une plus grande réduction du risque absolu de MACE (3,5 % contre 1,6 %; HR 0,79), de sorte que le nombre de patients qui doivent être traités pour prévenir un événement cardiovasculaire majeur n’est que de 29 (au lieu de 63)14. Cet effet est encore plus marqué si les MACE et les MALE (événements indésirables majeurs touchant les membres) sont combinés (HR 0,73; NST 25) (figure 4).

Figure 3. Critère d’évaluation principal de l’étude FOURIER portant sur l’évolocumab

Incidence cumulée (%)

100

14,6

Hazard ratio 0,85 (IC 95 %, 0,79-0,92) p < 0,001 10,7

12,6

Placebo 9,1

Évolocumab

6,0

5,3

10 0

Mois Sur une période de trois ans, une réduction de 15 % du risque de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’angor instable et de revascularisation coronaire a été observée, par rapport au bras placebo. Figure adaptée de Sabatine, M. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Eng J Med, 2017, 376, 1713-1722.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte-rendu ‘À l’assaut de la face nord du SCA’ – Congrès de l’ECS 2019

Figure 4. L’influence de l’artériopathie périphérique sur le nombre de MACE et de MALE ■ Placebo ■ Évolocumab 16 %

15,0 %

AP N = 3,642 HR 0,73 IC 95 % (0,60-0,88) P = 0,0014

14 % 12 %

AP 4,1 % RRA NST 25

MACE ou MALE

10,9 % 10 % 8%

7,8 %

6,3 %

Pas d’AP 1,5 % RRA NST 67

Pas d’AP N = 23,922 HR 0,80 IC 95 % (0,72-0,89) P < 0,001 p-interaction = 0,39

4% 2% 0% 0

180

270

360

450

540

630

720

810

900

Jours depuis la randomisation L’avantage absolu d’un inhibiteur de la PCSK9 dépend du profil de risque du patient. Pour l’artériopathie périphérique, on observe un NST de 25 patients, soit 1 événement à prévenir. Figure adaptée de Bonaca, M., et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation, 2018, 137, 338-350.

Étude EVOPACS Konstantinos Koskinas L’étude EVOPACS examine l’effet d’un inhibiteur de la PCSK9 (évolocumab) en plus d’une statine à haute intensité dans le contexte d’un SCA15. L’effet de réduction du taux de LDL c des inhibiteurs de la PCSK9 est en effet puissant et intervient rapidement. En outre, les inhibiteurs de la PCSK9, à l’instar des statines, ont probablement des effets pléiotropes sur l’inflammation, sur l’activation plaquettaire et dans le cadre de la prévention des lésions rénales induites par les produits de contraste5. L’évolocumab a permis d’atteindre un taux de LDL c < 55 mg/dl chez 90,1 %

des patients après huit semaines, contre 10,7 % dans le groupe de contrôle recevant l’atorvastatine 40 mg. Aucune différence n’a été observée en ce qui concerne le nombre d’effets indésirables, la hs CRP, la réactivité plaquettaire, la fonction rénale et les lésions myocardiques après une PCI.

Un inhibiteur de la PCSK9 sera indispensable pour atteindre le taux de LDL c < 55 mg/dl recommandé.

L’évolocumab dans le contexte d’un SCA entraîne une réduction importante du taux de LDL c, ce qui est bien toléré. L’impact clinique doit encore être prouvé, mais un inhibiteur de la PCSK9 sera probablement indispensable pour atteindre le taux de LDL c < 55 mg/dl recommandé. 

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Compte-rendu ‘À l’assaut de la face nord du SCA’ – Congrès de l’ECS 2019

Références 1 Stenestrand, U., Wallentin, L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA, 2001, 285 (4), 430-436. 2 Schwartz, G., Olsson, A., Ezekowitz, M., Ganz, P., Oliver, M., Waters, D., et al. Effect of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: A randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285 (13), 1711-1718. 3 Cannon, C., Braunwald, E., McCabe, C., Rader, D., Rouleau, J., Belder, R., et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2004, 350, 1495-1504. 4 Cannon, C., Blazing, M., Ciugliano, R., McCagg, A., White, J., Theroux, P., et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med, 2015, 372, 2387-2397. 5 Navarese, E., Kolodziejczak, M., Kereiakes, D., Tantry, U., O’Connor, C., Gurbel, P. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Monoclonal Antibodies for Acute Coronary Syndrome. Ann Int Med, 2016, 164, 600-607. 6 De Backer, G., Jankowski, P., Kotseva, K., Mirrakhimov, E., Reiner, Z., Tokgözoglu, L., et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis, 2019, 285, 135-146. 7 Hermans, M., Gevaert, S., Descamps, O., Missault, L., Gillot, B., De Keyzer, D., et al. Frequency and predictors of cholesterol target attainment in patients with stable coronary heart disease in Belgium: results from the Dyslipidemia International Study II (DYSIS II CHD). Acta Clin Belg, 2018, 1-6. 8 Khunti, K., Danese, M., Kutikova, L., Catterick, D., Sorio-Vilela, F., Gleeson, M., et al. Association of a Combined Measure of Adherence and Treatment Intensity With Cardiovascular Outcomes in Patients With Atherosclerosis or Other Cardiovascular Risk Factors Treated With Statins and/or Ezetimibe. JAMA Network Open, 2018, 1 (8): e185554.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

9 Robinson, J., Nedergaard, B., Rogers, W., Fialkow, J., Neutel, J., Ramstad, D., et al. Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate- or High-Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia: The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2014, 311 (18), 18701883. 10 Sabatine, M., Giugliano, R., Keech, A., Honarpour, N., Wiviott, S., Murphy, S., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2017, 376, 1713-1722. 11 Schwartz, G., Szarek, M., Bhatt, D., Bittner, V., Edelberg, J., Goodman, S., et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med, 2018, 379, 2097-2107. 12 Nicholls, S., Puri, R., Anderson, T., Ballantyne, C., Cho, L., Kaastelein, J., et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA, 2016, 316 (22), 2373-2384. 13 Sabatine, M., De Ferrari, G., Giugliano, R., Huber, K., Lewis, B., Ferreira, J., et al. Clinical Benefit of Evolocumab by Severity and Extent of Coronary Artery Disease. Circulation, 2018, 138, 756-766. 14 Bonaca, M., Nault, P., Giugliano, R., Keech, A., Pineda, A., Kanevsky, E., et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation, 2018, 137, 338-350. 15 Koskinas, K., Windecker, S., Pedrazzini, G., Mueller, C., Cook, S., Matter, C., et al. Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). JACC, doi: 10.1016/j. jacc.2019.08.010.

Conditionnements

Prix Public (TVA incl.)

Intervention patient (100% remboursé)

Veltassa 30 x 8.4 g

375.38 €

0.0 €

Veltassa 30 x 16.8 g

375.38 €

0.0 €

Contrôle à long terme du taux de K+ sérique4

Veltassa , continuez de bénéficier des avantages de la thérapie RAASi ®

Veltassa®, pour le contrôle à long terme d’un taux de potassium élevé1, vous permet de poursuivre2 ou d’augmenter3 la thérapie RAASi pour traiter durablement le syndrome cardio-rénal. BE-PAT-1900089Sept2019

 Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 du RCP pour les modalités de déclaration des effets indésirables. Consultez le Résumé des Caractéristiques (RCP) pour les informations complètes de Veltassa®. Dénomination du médicament: Veltassa 8,4 g, poudre pour suspension orale, Veltassa 16,8 g, poudre pour suspension orale, Veltassa 25,2 g, poudre pour suspension orale Composition qualitative et quantitative: Chaque sachet contient 8,4 g de patiromer (sous forme de patiromer sorbitex calcium) Chaque sachet contient 16,8 g de patiromer (sous forme de patiromer sorbitex calcium) Chaque sachet contient 25,2 g de patiromer (sous forme de patiromer sorbitex calcium). Excipients: gomme de xantane. Forme pharmaceutique: Poudre pour suspension orale. Poudre de couleur blanc cassé à marron clair avec quelques particules blanches. Indications thérapeutiques: Veltassa est indiqué pour le traitement de l’hyperkaliémie chez l’adulte. Posologie et mode d’administration: Posologie: La dose de départ recommandée est de 8,4 g de patiromer une fois par jour. La dose de départ peut être ajustée à des intervalles d’une semaine ou plus, en fonction du taux de potassium sérique et de la plage cible souhaitée. La dose quotidienne peut être augmentée ou diminuée de 8,4 g, comme il convient pour atteindre la plage cible souhaitée, jusqu’à une dose maximale de 25,2 g par jour. Si le potassium sérique chute sous la plage souhaitée, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté. En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible le même jour. La dose oubliée ne doit pas être prise avec la dose suivante. L’administration de Veltassa doit être éloignée de 3 heures de la prise d’autres médicaments par voie orale (voir rubrique 4.5). Le délai d’action de Veltassa est de 4 à 7 heures après l’administration. Veltassa ne doit pas remplacer le traitement d’urgence d’une hyperkaliémie mettant en jeu le pronostic vital. Patients dialysés: Les données sur l’utilisation de Veltassa chez des patients dialysés sont limitées. Aucune directive particulière de dose ou d’administration n’a été appliquée à ces patients lors des études cliniques. Population âgée (≥ 65 ans): Aucune directive particulière de dose ou d’administration n’est recommandée pour cette population. Population pédiatrique: La sécurité et l’efficacité de Veltassa chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration: Voie orale. Veltassa doit être mélangé avec de l’eau et agité pour obtenir une suspension de consistance uniforme en respectant les étapes suivantes. La dose complète doit être versée dans un verre contenant environ 40 mL d’eau, puis être agitée. Ajouter environ 40 mL d’eau supplémentaire, puis agiter de nouveau vigoureusement la suspension. La poudre ne se dissout pas. Il est possible d’ajouter davantage d’eau au mélange, selon le besoin, pour obtenir la consistance souhaitée. Le mélange doit être bu dans l’heure suivant la préparation de la suspension initiale. S’il reste de la poudre dans le verre après avoir bu, rajouter de l’eau, agiter la suspension et la boire immédiatement. Cette opération peut être répétée si nécessaire pour s’assurer que toute la dose est administrée. Il est possible de remplacer l’eau par du jus de pomme ou du jus de canneberge (cranberry) pour préparer le mélange. L’ingestion d’autres liquides doit être évitée, car ils peuvent contenir de grandes quantités de potassium. En général, le jus de canneberge (cranberry) doit être consommé avec modération (par exemple moins de 400 mL par jour), en raison de son interaction potentielle avec d’autres médicaments. Veltassa peut être pris avec ou sans nourriture. Il ne doit pas être chauffé (par ex. au four à micro-ondes) ni ajouté à des aliments ou des liquides réchauffés. Il ne doit pas être pris sous sa forme sèche. Contre-indications: Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Effets indésirables: Résumé du profil de sécurité: La majorité des Effets Indésirables (EI) signalées dans les essais étaient des affections gastro-intestinales, les EI les plus fréquemment signalées étant la constipation (6,2 %), la diarrhée (3 %), la douleur abdominale (2,9 %), la flatulence (1,8 %) et l’hypomagnésémie (5,3 %). Les affections gastro-intestinales étaient généralement de nature légère ou modérée, ne semblaient pas dépendre de la dose, se résorbaient généralement spontanément ou avec un traitement, et aucune n’a été signalée comme étant grave. L’hypomagnésémie était légère à modérée, et aucun patient n’a développé un taux de magnésium sérique < 1 mg/dL (0,4 mmol/L). Tableau répertoriant les effets indésirables: Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par système de classe d’organe et par fréquence. Voici la classification des fréquences : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypomagnésémie (fréquent); Affections gastro-intestinale: constipation, diarrhée, douleur abdominale, flatulence (fréquent), nausées, vomissement (peu fréquent). Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via: Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance EUROSTATION II, Place Victor Horta, 40/ 40, B-1060 Bruxelles, Site internet: www.afmps.be , e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps. be, Luxembourg: Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments, Villa Louvigny – Allée Marconi, L-2120 Luxembourg, Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html Précautions particulières de conservation : Conserver et transporter réfrigéré (entre 2 et 8 °C). Les patients peuvent conserver Veltassa à une température inférieure à 25 °C) pendant 6 mois au maximum. Le mélange doit être bu dans l’heure suivant la préparation de la suspension initiale. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché: Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France. 100-101 Terrasse Boieldieu . Tour Franklin- La Défense 8 . 92042 Paris la Défense Cedex. Numéro d’autorisation de mise sur le marché: EU/1/17/1179/001-009. Mode de délivrance: Médicament soumis à prescription médicale. Résumé des caractéristiques du produit: disponible sur demande. Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France, tel: 03 21 82 060. Date de mise à jour du texte: Date d’approbation de la notice : 06/2019. RAASi inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone. La thérapie RAASi comprend : iECA inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ; ARA antagoniste des récepteurs de l’angiotensine ; ARNi, inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine et de la néprilysine ; ARM, antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes ; IDR, inhibiteur direct de la rénine. Références : 1. Veltassa® RCP UE, 2017. 2. Weir MR, et al. N Engl J Med 2015; 72:211–21. 3. Pitt B, et al. Eur Heart J 2011;32:820–8. 4. Bakris GL, et al. JAMA 2015;314:151-161. Vifor Pharma België nv Uitbreidingstraat 84 B-2600 Antwerpen

P +32(0)3 218 20 70 F +32(0)3 218 22 08

info-be@viforpharma.com www.viforpharma.be

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

JOURNAL DE

Cardiologie CALL FOR PAPERS Est-ce que vous voulez soumettre un article pour le Journal de Cardiologie / Tijdschrift voor Cardiologie? Votre contribution est la bienvenue. Ci-dessous vous trouverez les directives pour les articles.

Généralités

Travail original

La rédaction suit la réglementation de Vancouver: ‘Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals’. Par l’envoi d’un manuscrit, l’auteur reconnaît:

Il s’agit de textes équivalents à 4 pages imprimées de la revue soit 12 000 frappes, résumé et liste bibliographique non inclus. L’article doit impérativement comporter un résumé de 200 mots maximum. Maximum 5 illustrations et 30 références bibliographiques.

• qu’il/elle accorde le droit de publication au Journal de Cardiologie/ Tijdschrift voor Cardiologie; • que le manuscrit n’a pas été proposé auparavant ou en même temps à un autre journal; • qu’il/elle est d’accord pour que ce manuscrit soit soumis aux membres de la rédaction pour évaluation; • que les personnes citées nommément qui ont participé à la réalisation de l’article sont d’accord pour que leur nom soit mentionné; • que les personnes concernées ont donné leur accord pour la publication de matériel déjà publié.

Manuscrits • Langue: le texte doit être en français ou en néerlandais. • Références: dans le texte, il faut faire référence à la liste bibliographique en mettant un chiffre décalé vers le haut en note (exemple 1) dans le texte après le signe de ponctuation qui clôture l’assertion. La numérotation se fait dans l’ordre d’apparition dans le texte, figures et tableaux compris; s’il est fait référence plusieurs fois à la même source, le numéro de la première apparition dans le texte sera repris. La liste bibliographique doit être établie selon l’ordre des numéros de référence. Aller à la ligne après chaque référence laquelle comporte: numéro, noms et initiale(s) de tous les auteurs (s’ils sont plus de six, mentionner les six premiers en entier, puis ajouter, et al.), titre complet de l’article, nom de la revue selon l’abréviation standard de l’Index Medicus (en cas de doute écrire en toutes lettres), année et volume de parution, première et dernière page. • Auteur(s): pour chaque auteur donner le titre exact, les initiales, la fonction actuelle et l’adresse professionnelle actuelle. Mentionner l’adresse de correspondance avec numéro de téléphone et de téléfax, et e-mail. • Streamers: pour chaque article donner 3 à 6 phrases-clés. • Illustrations: pour chaque illustration il faut avoir l’autorisation et mentionner la source.

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Article de revue générale Il s’agit de textes équivalents à 6 pages imprimées de la revue soit 18 000 frappes, résumé et liste bibliographique non inclus. L’article doit impérativement comporter un résumé de 250 mots maximum. Maximum 8 illustrations et 50 références bibliographiques.

Cas clinique et autres articles Il s’agit de textes équivalents à 3 pages imprimées de la revue soit 9 000 frappes, résumé et liste bibliographique non inclus. L’article doit impérativement comporter un résumé de 150 mots maximum. Maximum 3 illustrations et 15 références bibliographiques.

Rapport de Congrès Il s’agit de textes équivalents à 2 pages imprimées de la revue soit 6 000 à 9 000 frappes, titre non inclus. Mentionner maximum 5 auteurs. Maximum 4 d’illustrations. Maximum 5 références bibliographiques.

Envoi Fournir les textes et les illustrations, comme des photos originales ou des dessins, par e-mail. Les illustrations sont à envoyer sous forme digitale (format: tiff, jpeg, 300 dpi au minimum). PS: L’édition assume que toutes les illustrations sont sans droit d’auteur!

Rédaction Journal de Cardiologie, Larcier Group sa, Uitbreidingstraat 184, 2600 Berchem, Belgique E-mail: an.blommaert@larcier.com

JO T I JUDRSNCAHLR IDFET V O O R JAARGANG ANNÃ&#x2030;E 3131 NR NR7 5| |11/2019 09/2019

Thursday 13th February Auditorium

Folon Room

SC1 - BIWAC Oncologic patients in the ICCU

SC2 – BWGIC Interventional insights for the general cardiologist

NEW: SN1 - Nursing track

Moderators: Walter Desmet - UZ Leuven, BE

Pulmonary hypertension – the basics for nursing care Julien Guiot - CHU Liège, BE

08:00-09:00 09:00-10:15

Foyer Room

Science Box (Exhibition floor)

Atomium Meeting rooms (Exhibition floor)

Registration & welcome coffee

Moderators: Olivier Van Caenegem - UCL Saint Luc, Brussels, BE Hannah Schaubroeck - University Hospital, Ghent, BE 1st Case presentation Acute cardiac diseases in active cancer patients Constantijn Fransen Antwerp University Hospital, Edegem, BE Lecture 1 - Acute cardiac diseases in active cancer patients Sofie Gevaert - University Hospital, Ghent, BE 2nd Case presentation - End-of-life decisions in the ICCU Marc Nauwynck - Sint-Jan Academic Hospital, Bruges, BE

New strategies in the work-up of chronic coronary syndromes C. Collet - OLV Aalst, BE Update on DAPT Peter Sinnaeve - UZ Leuven, BE

Moderators: TBC

Menopause: responsible use of hormones Tine De Backer - UZ Gent, BE

Patient selection for transcatheter valve therapies Ian Buysschaert - ASZ Aalst, BE

Lecture 2 - End-of-life decisions in the ICCU Xavier Wittebole - UCL Saint-Luc, Brussels, BE 10:15-11:00

SC3: Keynote session Heart Health Matters in Perspective Moderators: Patrizio Lancellotti - CHU Liège BE Michel De Pauw - UZ Ghent, BE Health Matters in Perspective Patrizio Lancellotti - CHU Liège, BE Optimizing Cardiac Health in Cancer Patients Maurizio Galderisi - University hospital Naples, IT

11:00-11:30 11:30-12:45

Coffee Break

SS1 - Best Abstract session

SC4 - BWGCPR Cardiac rehabilitation & return to work

SC5 – Satellite Symposium organised by Novartis

NEW SN2 - Nursing track

Moderators: Johan De Sutter - AZ Maria Middelaris, Ghent BE Raymond Kacenelenbogen - CHU Saint-Pierre Brussels, BE

Why sacubitril/valsartan is for the many, not just for the few

Moderators: TBC

The role of cardiac rehabilitation in improving vocational reintegration – Belgian situation Ines Frederix - UZ Antwerp, BE

Moderator: Michel De Pauw – UZ Ghent, BE Speaker TBC

Isn't sport healthy? Screening for recreational athletes for cardiovascular diseases Werner Budts UZ Leuven, BE

How to practically assess readiness for return to work? An internationally defined guideline Rona Reibis - University of Potsdam, DE Cardiac rehabilitation & vocational reintegration: implications for the healthcare system Lutgart Braeckman - University Ghent , BE 12:45-13:45

Lunch (Exhibition Hall)

13:45-15:00

SC6 – BeHRA Device detected arrhythmias Moderators: Ivan Blankoff - CHU Charleroi, BE Johan Vijgen - Jessa Hospital Hasselt, BE Role and value of detection tools for documentation of arrhythmias Georges H. Mairesse - CSL Arlon, BE Socio-economical impact of AF screening Giuseppe Boriani - Universitaria Policlinico di Modena, IT Subclinical atrial tachyarrythmias and the need for oral anticoagulation Greg Y Lip - University of Liverpool, UK

15.00-16:15

SC8 – YCC e-Health revolution: big data in cardiology Moderators: Ward Heggermont -OLV Aalst, BE Fabian Demeure - UCL, BE How will big data improve my practice ? And how can I contribute ? Johan Sundström - Uppsala University, SE Legal aspects in big data : do's and dont's Catherine Van De Heyning - UZA, BE

Cardiovascular disease in patients with cancer: the role of nurses in cardio-oncology Valérie Lacroix & Laurence Hody UCL Saint-Luc, BE

SC7 - Satellite Symposium organised by Servier The challenges of today & tomorrow to reduce cardiovascular mortality

NEW SN3 - Nursing track

Moderator: Johan De Sutter - UGhent, BE

Ten reasons to take an ECG: discussion of clinical cases Dominique Djian - CHR Namur, BE

Challenges of therapeutic inertia and multifactorial diseases – where are we going Speaker TBC

Moderators: TBC

SS2 YIA Presentations 2x Clinical 2x Basic Science

The subcutaneous ICD: an option for every patient? Liesbeth Timmers - UZ Gent, BE

Challenges for Evidence Based Medecin – where are we going Speaker TBC Challenges in cardio-oncology prevention – where to start SC9 - Satellite Symposium organised by Pfizer Suspect and detect cardiac amyloidosis Moderator: Pierre Troisfontaines – CHR Citadelle Liège, BE Steven Droogmans – UZ Brussels, BE Clinical case & red flags Pierre Troisfontaines – CHR Citadelle Liège, BE Differential diagnosis of cardiac amyloidosis Sharmila Dorbala – Birgham and Women’s Hospital Boston, US

NEW SN4 - Nursing track

NEW Radiation TeachingSession 1/2- Room Atomium I

Moderators: TBC

Irradiating the patient’s heart: what are the consequences? Eugenio Picano – Pisa, IT

Psychosocial care for patients in cardiac rehabilitation Magda Thomas – UZ Antwerp, BE Valvular heart disease in octogenarians... a neglected pathology!? Dariouch Dolatabadi – CHU Charleroi, BE

Q&A Closing remarks & take home message Steven Droogmans – UZ Brussels, BE 16:15-16:45

Coffee break

16:45-17:45

SC10 - CLASH OF THE TITANS

SS3 - Best Abstract session

Teams: Senior Cardiologists vs The Audience 17:45-18:30

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Networking Cocktail event (Auditorium foyer)

Friday 14th February Auditorium

Folon Room

SC11 – BWGHF Heart Failure in 2020

SC12 – BSC Gender differences in the management and clinical outcome of cardiac disease

NEW SV1 - Vascular track BWGA: AAA

Moderators: Agnès Pasquet - UCL Saint-Luc, Brussels BE Marie Moonen - CHU Sart Tilman Liège, BE

Moderators: Muriel Sprynger - CHU Liège, BE Karl Von Kemp – VUB Brussels, BE (tbc)

08:00-09:00 09:00-10:15

Foyer Room

Heart failure and cancer, dangerous liaisons Gabriele Tochetti – University of Naples, IT Clipping heart failure Nathan Mewton - CHU de Lyon, FR

Specific risk factor for woman (pregnancy event related, …..) Speaker tbc

Wrap-up HF 2020 Speaker TBC

Woman and HF, HFPEF why more women are concerned? Speaker tbc Coronary artery disease in woman, SCAD… gender difference SCAD Sofie Gevaerts - UGhent BE Rhythm disorders in woman Speaker tbc

"Screening" Hendrik van Damme - CHU Liège, BE (tbc) Medical treatment : what for ? Tine de Backer - CHU Ghent, BE (tbc) Follow up Jean-Claude Wautrecht - ErasmeULB,BE (tbc)

SC13 – BWGNICI Imaging in ischemic cardiomyopathies

SC14 - Satellite Symposium organised by Astra Zeneca A heart for diabetes/diabetics

NEW SV2 - Vascular track BSTH: Venous thromboembolism in 2020

Moderators: Bernard Gerber - UCL St. Luc Brussels, BE

Moderators: Patrizio Lancellotti – CHU du Sart Tilman Liège, BE Anne-Catherine Pouleur – UCL St-Luc Brussels, BE

Medical treatment Peter Verhamme – KUL Leuven, BE

Case Presentation: How to handle ischemic CMP Speaker tbc Invasive FFR is the gold standard Speaker tbc FFR-CT: is the new kid on the block as good as FFR Speaker tbc

Uncovering the mechanisms behind the cardiovascular risk continuum in diabetics Thomas Vanassche – UZ Leuven, BE Evolving role of cardiologists in the SGLT2 inhibition era Ward Heggermont – OLV Aalst, BE Spotlights on dual antiplatelet therapy in diabetics: translating data into practice Mathias Vrolix – ZOL Genk, BE

Perfusion Imaging

11:30-12:00 12:00-13:15

Atomium Meeting rooms (Exhibition floor)

Registration & welcome coffee

Moderator: Walter Droogné – UZ Leuven, BE

10:15-11.30

Science Box (Exhibition floor)

Coffee break

Thrombophilia screening Serge Motte Erasme – ULB Brussels, BE How long to treat? Philippe Hainaut – UCL Saint-Luc, Brussels BE DVT and cancer Muriel Sprynger – CHU Liège, BE Discussion - QA SS4 - Best Abstract Session

SC15 -BSC-ESC Joint Session Case based challenging of the new ESC guidelines & Award ceremony Moderators: Marc Claeys - UZ Antwerp, BE Patrizio Lancellotti - CHU du Sart Tilman Liège, BE Challenging the Guidelines Acute Pulmonary Embolism Lecture: Stravos Konstantinides – CTH Mainz, DE + case presentations with voting Chronic Coronary Syndromes (previously Stable Coronary Artery Disease) Lecture: William Wijns - National University of Ireland Galway, IE + case presentations with voting

13:15-14:15 14:15-15:30

Lunch (Exhibition Hall) SC16 – Joint session BWGACHD- BeHRA Modern management of rhythmic disorders in Adult Congenital Heart Disease Moderators: Ivan Blankoff - CHU Charleroi, BE Antoine Bondue - Hôpital Erasme Brussels, BE Lesion-specific risk for sudden death and ventricular Arrhythmias in adults with CHD. How to predict it? Pastora Gallego – University Hospital Virgen del Rocio Sevilla, ES

SC17 – Satellite Symposium organised by Boehringer Ingelheim Exploring the impact of SGLT2 inhibitors over the next decade

NEW Radiation TeachingSession 2/2 – Room Atomium I

Moderator: Marc Claeys – UZ Antwerp, BE

Better radioprotection for patients in the cathlab leading to better radioprotection for cardiologists Vera Pirlet – U Liège, BE

Speaker Martin R Cowie – Imperial College London, UK

Radioprotection: new and upcoming legislation Katrien Van Slambrouck FANC/AFCN Brussels, BE

Management of syncope: what are the red flags? Hans de Wilde – UZ Ghent, BE The role of CRT and ICD in managing Heart Failure in ACHD J.B. le Polain de Waroux – UCL Saint-Luc, BE 15:30

Wrap up

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Vacature

Cardioloog (M/V) met specialisatie hartfalen VOLTIJDS/ZELFSTANDIGE BASIS/CAMPUS AALST Gewenst profiel: • Cardioloog (M/V) met bijkomende specialisatie in hartfalen. Functie omschrijving: • U werkt in een algemeen ziekenhuis met 600 bedden, met onder andere een erkenning voor kathlab, cardiochirurgie en elektrofysiologie. • U maakt deel uit van een associatie van 23 cardiologen en cardiochirurgen. • Voltijdse activiteit op de hoofdcampus Aalst, waarbij u verantwoordelijk bent voor acuut en chronisch hartfalen en de volledige uitbouw hiervan.

Wij bieden u: • Voltijdse functie op zelfstandige basis in een hecht team, met ruimte voor initiatief en zelfstandigheid. • Een actieve deelname aan de uitbouw van de visie en de strategie. Kandidaturen met CV worden gericht naar: • Dr. Michaël Rosseel, Diensthoofd Cardiologie, via michael.rosseel@asz.be. • Dr. Steven Rimbaut, Hoofdarts, via steven.rimbaut@asz.be. • Voor meer informatie kan u dr. M. Rosseel via mail contacteren.

Become a member of the Belgian Society of Cardiology (BSC) and stay in touch with the cream of Cardiological science.

The BSC was founded in 1936, as the scientific society for Belgian cardiologists. The main aims of the BSC are to stimulate the study of questions relating to the cardiovascular system, by furthering basic and clinical research; to ensure a wide dissemination of the results of such research; to encourage scientific exchanges and

Your benefits as a member:

cooperation between cardiologists; to promote continuous education in

• Reduced membership fee of the European Society of Cardiology • Free Acta Cardiologica journal subscription • Free Tijdschrift voor Cardiologie/Journal de Cardiologie subscription and preview • Access to the BSC website members only area • Regular information updates from BSC working groups • Reduced registration fee of the annual BSC congress

cardiology; and to promote international cooperation. These objectives are achieved through the meetings and work of the BSC’s working groups;publication of scientific papers in the official journal of the BSC (Acta Cardiologica), the awarding of prizes for innovative research and most importantly,

For membership please contact bsc@bsccardio.be or call 02 644 62 32

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

the annual BSC Congress.

Agenda des congrès

MyCardioApp toute une année de congrès au bout des doigts!

App Store Google Play Store ou rendez-vous sur http://mycardioapp.tvcjdc.be (seulement via Google Chrome).

22 November 2019 EACVI webinar

4 December 2019 EHRA webinar

How to read CMR for extra cardiac findings

Tips and tricks for effective His pacing

www.escardio.org

26 November 2019 EAPC webinar

4-7 December 2019 Vienna, Austria

Diabetes: Behavioral changes, Lifestyle management, Compliance

EuroEcho 2019 www.escardio.org

www.escardio.org

27 November 2019 Council for Cardiology Practice Webinar

2019 ESC Guidelines on Dyslipidemias - which LDL target for your patients?

5 December 2019 Acute Cardiovascular Care Association webinar

How to Individualise DAPT Duration after an Acute Coronary Syndrome? www.escardio.org

www.escardio.org

29-30 November 2019 Barcelona, Spain

Acute Cardiovascular Care School 2019 www.escardio.org

1-6 December 2019 Chicago, Illinois, United States

Annual Meeting of the Radiological Society of North America www.rsna.org

2 December 2019 HFA webinar

5 December 2019 Vienna, Austria

Certification organised by the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI) Adult Transthoracic Echocardiography (TTE) Certification www.escardio.org

5-7 December 2019 Washington, Washington DC, United States

16th Global Cardiovascular Clinical Trialists Forum https://globalcvctforum.com

Update on the management of HfpEF www.escardio.org

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Agenda des congrès

6 December 2019 Vienna, Austria

12-13 December 2019 Stockholm, Sweden

Adult Transoesophageal Echocardiography (TOE) Certification

All About Clinical Trials – EuroCVP. Training course of the Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy

Certification organised by the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI)

www.escardio.org

Congenital Heart Disease Echocardiography (CHD) Certification www.escardio.org

9 December 2019 Webinar

How to Improve Implementation of Prevention Guidelines: Barriers, Tips and Tricks www.escardio.org

10 December 2019 Council for Cardiology Practice Webinar

13 December 2019 EACVI webinar

Clinical data to demonstrate the clinical effectiveness and cost efficiency of cost-enhanced stress echocardiography in patients with chest pain

www.escardio.org

16 December 2019 ESC webinar on general cardiology

www.escardio.org

12 December 2019 HFA webinar

Noncoding RNA therapeutics - from basic research into the clinics www.escardio.org

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

www.sicardiologia.it/sito/

www.escardio.org

Pulmonary Hypertension 2019: a roadmap for cardiologists. Webinar series part 2 of 2

80th Annual Congress of the Italian Society of Cardiology

2019 ESC Guidelines on Dyslipidemias - which LDL target for your patients?

11 December 2019 ESC Working Groups webinar

JOURNAL DE

12-15 December 2029 Rome, Italy

Management of Chronic Coronary Syndrome www.escardio.org

16-17 December 2019 London, United Kingdom

Cardiology Update London 2019 https://zhh.ch

Agenda des congrès

17 December 2019 EACVI webinar

21 January 2020 HFA webinar

6 February 2020 EHRA webinar

How and why to measure RV and LA strain according to EACVI/ASE standards and Industry task force activities

The Evidence from Clinical Trials www.escardio.org

Heart Failure in 2020: latest update on optimising implantable device and pharmacological therapies to prevent sudden cardiac death

22-25 January 2020 Sophia Antipolis, France

www.escardio.org

19 December 2019 EHRA webinar

Do ICDs Still Save Lives in Modern Heart Failure Patients? New Learnings from ESC Congress 2019 www.escardio.org

HFA Winter Meeting on Translational Heart Failure Research www.escardio.org

24-25 January 2020

13-14 February 2020 Brussels, Belgium

The 39th BSC Annual Congress www.bscardio.be

Barcelona, Spain 13 January 2020 EHRA webinar

Risk Stratification of Ventricular Arrhythmias in Genetic Cardiomyopathies www.escardio.org

15 January 2020 Tel Aviv, Israel

SCCT Winter 2020 https://scct.org/page/ SCCTWinter2020TelAviv

15 January 2020 EACVI webinar

Highlights of EuroEcho 2019 www.escardio.org

16 January 2020 ESC webinar on general cardiology

ESC Heart & Stroke 2020 https://escheart-stroke2020.org/

27 January 2020 ESC Councils webinar

How, when and why advance cardiac echo is needed in cardio oncology? www.escardio.org

28 January 2020

ESC Working Group on Cardiac Cellular Electrophysiology Cardiac Cellular Electrophysiology: Back to Basics www.escardio.org

17 February 2020 EAPC webinar

Diabetes: New therapeutic strategies, glucose and risk factor control www.escardio.org

18 February 2020 EACVI webinar

Essential tips on 3D echo acquisition and postprocessing www.escardio.org

20-22 February 2020 Paris, France

EHRA Interventional Electrophysiology and Examination Preparatory Course www.escardio.org

Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases Focus 1/4 - Management of Diabetes and Pre-Diabetes with Cardiovascular Disease www.escardio.org

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

Agenda des congrès

21 February 2020 ESC webinar on general cardiology

9 March 2020 Athens, Greece

Management of Dyslipidaemia - New 2019 guidelines

Certification for individuals in acute cardiovascular care. Certification organised by the Acute Cardiovascular Care Association (ACCA)

www.escardio.org

21-22 February 2020 Cascais, Portugal

ARRITMIAS 2020 http://apape.pt/timeline/arritmias_2020/

13 March 2020 Kyoto, Japan

ESC in Japan @ JCS 2020 www.escardio.org

24-26 February 2020 Tel Aviv, Israel

16th International Dead Sea Symposium (IDSS) on Innovations in Cardiac Arrhythmias & Heart Failure

17 March 2020 ESC webinar on general cardiology

The 2019 Guidelines on Supraventricular Tachycardias www.escardio.org

https://2020.idss-ep.com/

24-27 February 2020 Cairo, Egypt

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

19 March 2020 Sophia Antipolis, France

Cardio Egypt 2020

EACVI Preparatory course to certification in CMR

http://egsc.org.eg/CardioEgyptSite/

www.escardio.org

25 February 2020 ESC webinar on general cardiology

24 March 2020 ESC webinar on general cardiology

Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases Focus 2/4 - SGLT2 Inhibitors - New Data and Guidelines Change Practice

Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases - Focus 3/4 - Managing Diabetic Patient with Ischemic Heart Disease

www.escardio.org

7-9 March 2020 Athens, Greece

26 March 2020 Sophia Antipolis, France

Acute Cardiovascular Care

EACVI Course on CT

www.escardio.org

Agenda des congrès

26 March 2020 EACVI webinar

30 May – 2 June 2020 Helsinki, Finland

How molecular imaging can help cardiologists in difficult patients

88th EAS Congress www.eas-society.org

www.escardio.org

4-6 June 2020 Seville, Spain 29-31 March 2020 Vienna, Austria

EHRA 2020

EuroHeartCare 2020 www.escardio.org

www.escardio.org

6-8 June 2020 Amsterdam, the Netherlands 2-4 April 2020 Malaga, Spain

ESC Preventive Cardiology 2020

44th EWGCCE Meeting. Annual Meeting of the European Working Group on Cardiac Cellular Electrophysiology

www.escardio.org

17-18 April 2020 Leuven, Belgium

29 August – 2 September 2020 Amsterdam, the Netherlands

EuroGUCH 2020

ESC Congress 2020

https://kuleuvencongres.be/euroguch2020

www.escardio.org

23-26 April 2020 Budapest, Hungary

22-24 October 2020 Lisbon, Portugal

Frontiers in CardioVascular Biomedicine 2020

EuroThrombosis and EuroVessels 2020. ESC Working Group on Thrombosis together with ESC Working Group on Aorta and Peripheral Vascular Diseases

www.escardio.org

23-26 May 2020 Barcelona, Spain

www.escardio.org

Heart Failure 2020 www.escardio.org

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

d’AVK appropriée. -Risque hémorragique : L’edoxaban augmente le risque de saignement et peut provoquer des saignements graves, susceptibles d’engager le pronostic vital. Comme les autres anticoagulants, Lixiana doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de saignement. Le traitement par Lixiana doit être interrompu en cas d’hémorragie sévère. Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple : épistaxis, saignement gastro intestinal, génito urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l’edoxaban par rapport au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Plusieurs sous-groupes de patients, comme détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de symptômes de complications hémorragiques et d’anémie après l’instauration du traitement. Toute diminution inexpliquée de l’hémoglobine ou de la pression artérielle doit conduire à rechercher la présence de saignement. L’effet anticoagulant de l’edoxaban ne peut pas être surveillé de façon fiable par des analyses biologiques standards. Il n’y a pas d’agent de réversion spécifique de l’effet anticoagulant de l’edoxaban qui soit disponible. L’hémodialyse ne permet pas une élimination significative de l’edoxaban. -Patients âgés : Des précautions doivent être prises en cas d’administration concomitante de Lixiana et d’acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients âgés car le risque de saignement peut être plus élevé. -Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min, mais non dialysés), l’aire sous la courbe (ASC) plasmatique est augmentée de respectivement 32 %, 74 % et 72 % par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Lixiana n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ou sous dialyse. -Fonction rénale dans la FANV Une tendance à une diminution de l’efficacité avec l’augmentation de la clairance de la créatinine a été observée avec l’edoxaban par rapport à un traitement par warfarine bien géré. Par conséquent, chez les patients présentant une FANV et ayant une clairance de la créatinine élevée, l’edoxaban ne doit être utilisé qu’après une évaluation attentive du risque thromboembolique et hémorragique individuel. Évaluation de la fonction rénale : la clairance de la créatinine doit être contrôlée au début du traitement chez tous les patients et si cela est cliniquement indiqué par la suite. -Insuffisance hépatique : Lixiana n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Lixiana doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT > 2 x LSN) ou de la bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. Lixiana doit donc être utilisé avec précaution dans cette population. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Lixiana. Il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients traités par Lixiana pendant plus d’un an. -Interruption en cas d’intervention chirurgicale et d’autres interventions : Si l’anticoagulation doit être interrompue pour diminuer le risque de saignement en cas d’intervention chirurgicale ou d’autres interventions, le traitement par Lixiana doit être interrompu le plus tôt possible et de préférence au moins 24 heures avant l’intervention. Pour décider si une intervention doit être différée jusqu’à 24 heures après la dernière dose de Lixiana, la majoration du risque de saignement doit être évaluée au regard de l’urgence de l’intervention. Le traitement par Lixiana doit être réinstauré après l’intervention chirurgicale ou les autres interventions dès qu’une hémostase adéquate a pu être obtenue, en tenant compte du fait que le délai d’apparition de l’effet thérapeutique anticoagulant de l’edoxaban est de 1 à 2 heures. Si le patient ne peut pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période péri opératoire, envisager l’administration d’un anticoagulant par voie parentérale puis effectuer le relais par Lixiana en une seule prise par jour. Interactions avec d’autres médicaments modifiant l’hémostase: L’administration concomitante de médicaments modifiant l’hémostase peut majorer le risque de saignement. Ils incluent l’acide acétylsalicylique (AAS), les antiagrégants plaquettaires (AAP) inhibiteurs des récepteurs P2Y12, les autres antithrombotiques, les traitements fibrinolytiques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pris de façon régulière. -Prothèses valvulaires cardiaques et sténose mitrale modérée à sévère : L’edoxaban n’a pas été étudié chez les patients porteurs de valves cardiaques mécaniques, chez les patients pendant les trois premiers mois suivant l’implantation d’une valve cardiaque biologique présentant ou non une fibrillation atriale ou chez les patients présentant une sténose mitrale modérée à sévère. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients. -Patients présentant une EP hémodynamiquement instables ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire : Lixiana n’est pas recommandé en alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire hémodynamiquement instables ou chez les patients susceptibles d’être traités par thrombolyse ou embolectomie pulmonaire, car la sécurité et l’efficacité de l’edoxaban n’ont pas été établies dans ces situations cliniques. -Patients présentant un cancer évolutif : L’efficacité et la sécurité de l’edoxaban dans le traitement et/ou la prévention des ETEV chez les patients présentant un cancer évolutif n’ont pas été établies. -Paramètres de la coagulation : Bien que le traitement par l’edoxaban ne nécessite pas de surveillance de routine, l’effet de l’anticoagulation peut être estimé par un dosage quantitatif étalonné de l’activité anti-facteur Xa, ce qui peut aider à la décision clinique dans des situations particulières, par exemple, en cas de surdosage ou d’intervention chirurgicale d’urgence. L’edoxaban augmente les valeurs des tests standards de la coagulation tels que le temps de Quick (TQ), l’INR et le temps de céphaline activée (TCA) en raison de l’inhibition du FXa. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont toutefois faibles, sujettes à un degré de variabilité important et ne sont pas utiles pour surveiller l’effet anticoagulant de l’edoxaban. - EFFETS INDESIRABLES : La sécurité de l’edoxaban a été évaluée dans deux études de phase III menées chez 21 105 patients présentant une FANV (étude ENGAGE AF-TIMI 48) et 8 292 patients présentant un ETEV (TVP et EP) (étude Hokusai-VTE). L’exposition moyenne à l’edoxaban 60 mg (incluant la dose réduite de 30 mg) était de 2,5 ans chez les 7 012 patients de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 et de 251 jours chez les 4 118 patients de l’étude Hokusai-VTE. Des effets indésirables ont été observés chez 2 256 patients (32,2 %) traités par l’edoxaban 60 mg (et à la dose réduite de 30 mg) dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 et 1 249 patients (30,3 %) dans l’étude Hokusai-VTE. Dans les deux études, les effets indésirables les plus fréquents liés aux saignements rapportés avec l’edoxaban 60 mg sur la base des termes évalués par un comité d’adjudication étaient l’hémorragie des tissus mous sous-cutanés (jusqu’à 5,9 %) et l’épistaxis (jusqu’à 4,7 %), tandis que l’hémorragie vaginale était l’effet indésirable lié aux saignements le plus fréquent (9,0 %) dans l’étude Hokusai-VTE seulement. Les saignements peuvent survenir dans tous les sites/organes et peuvent être sévères, voire fatals. Les autres effets indésirables fréquents de l’edoxaban étaient : anémie, rash et anomalies du bilan hépatique. La liste des effets indésirables rapportés dans les deux études pivots de phase III menées chez des patients présentant un ETEV (TVP et EP) (étude Hokusai -VTE) et une FANV (étude ENGAGE AF-TIMI 48) combinées pour les deux indications. Les effets indésirables sont présentés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). - Fréquent : Anémie, Sensations vertigineuses, Céphalées, Épistaxis, Douleurs abdominales, Hémorragie gastro-intestinale basse, Hémorragie gastro-intestinale haute, Hémorragie buccale/pharyngée, Nausées, Élévation de la bilirubinémie, Élévation des gamma-glutamyl-transférases, Hémorragie des tissus mous sous-cutanés, Rash, Prurit, Hématurie macroscopique/hémorragie urétrale, Hémorragie vaginale1, Hémorragie au site de ponction, Anomalies du bilan hépatique. - Peu fréquent : Thrombopénie, Hypersensibilité, Hémorragie intracrânienne (HIC), Hémorragie conjonctivale/sclérale, Hémorragie intraoculaire, Autres hémorragies, Hémoptysie, Elévation de la phosphatase alcaline sanguine, Élévation des transaminases, Élévation de l’aspartate aminotransférase, Urticaire, Hémorragie du site opératoire. – Rare : Réaction anaphylactique, Œdème allergique, Hémorragie sous-arachnoïdienne, Hémorragie péricardique, Hémorragie rétropéritonéale, Hémorragie intramusculaire (sans syndrome de compression des loges), Hémarthrose, Hémorragie sous durale et Hémorragie peropératoire (1Les taux de notification sont basés sur la population féminine des études cliniques. Des saignements vaginaux ont été rapportés fréquemment chez les femmes âgées de moins de 50 ans, tandis qu’ils ont été peu fréquents chez les femmes de plus de 50 ans.). Description de certains effets indésirables : En raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Lixiana peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou apparent au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la sévérité (y compris les évolutions fatales) dépendront de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie. Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par exemple épistaxis, saignement gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le traitement au long cours par l’edoxaban comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de l’hémoglobine/de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par exemple, en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase. Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés. Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de sensations vertigineuses, de céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu’un syndrome de compression des loges et une insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ont été rapportées sous Lixiana. Par conséquent, l’éventualité d’une hémorragie doit être envisagée lors de l’évaluation de toute affection chez un patient sous anticoagulant. Déclaration des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, EUROSTATION II, Place Victor Horta, 40/ 40, B-1060 Bruxelles, www.afmps.be, adversedrugreactions@fagg-afmps.be - TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Daiichi Sankyo Europe GmbH, Zielstattstrasse 48, 81379 Munich, Allemagne – NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/004-015, EU/1/15/993/016 en EU/1/15/993/017-028 - SUR PRESCRIPTION MEDICALE - CLASSE PHARMACOTHERAPEUTIQUE : Autres antithrombotiques, code ATC : B01AF03 - DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE : Août 2018. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Références : 1. Kato ET et al. J Am Heart Assoc 2016;5(5). pii: e003432. 2. Steffel J et al. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1169–78. 3. Ruff CT et al. Am Heart J 2010; 160(4):635-641. 4. Giuliano RP et al. N Engl J Med 2013;369(22):2093–2104; and supplementary appendix. 5. Ruff CT et al. Lancet 2015;385(9984):2288–95. 6. Steffel J et al. Eur Heart J 2018; 39(16):1330-1393. 7. LIXIANA® Résumé des caractéristiques du produit, Août 2018. AVC : accident vasculaire cérébral ; FANV : fibrillation auriculaire non valvulaire

JOURNAL DE

ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

BE-2019-026 : Date de dernière révision : mai 2019

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. - LIXIANA 15 mg - 30 mg - 60 mg comprimés pelliculés. - COMPOSITION : Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg d’edoxaban (sous forme de tosilate). Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’edoxaban (sous forme de tosilate). Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d’edoxaban (sous forme de tosilate). FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimés pelliculés ronds de couleur orange (6,7 mm de diamètre) portant la mention « DSC L15 » gravée. Comprimés pelliculés ronds de couleur rose (8,5 mm de diamètre) portant la mention « DSC L30 » gravée. Comprimés pelliculés ronds de couleur jaune (10,5 mm de diamètre) portant la mention « DSC L60 » gravée. INDICATIONS : Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥ 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT).Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP) et prévention de la récidive de TVP et d’EP chez les patients adultes. - POSOLOGIE : Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique. La dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour. Chez les patients présentant une FANV, le traitement par l’edoxaban doit être poursuivi à long terme. Traitement de la TVP et de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (ETEV). La dose recommandée d’edoxaban est de 60 mg en une seule prise par jour après administration initiale d’un anticoagulant par voie parentérale pendant au moins 5 jours. L’edoxaban et l’anticoagulant parentéral initial ne doivent pas être administrés simultanément. Pour le traitement de la TVP et de l’EP (évènements thromboemboliques veineux, ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV, la durée du traitement sera personnalisée après une évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque de saignement. Une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera basée sur la présence de facteurs de risque transitoires (par exemple chirurgie récente, traumatisme, immobilisation) et des durées plus longues doivent être envisagées en présence de facteurs de risque permanents ou d’une TVP ou d’une EP idiopathique. Dans la FANV et les ETEV, la dose recommandée d’edoxaban est de 30 mg en une prise par jour chez les patients présentant un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : - insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] de 15 à 50 ml/min) ; - poids faible ≤ 60 kg ; traitement concomitant par les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P gp) suivants : ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole. Oubli d’une dose : En cas d’oubli d’une dose de Lixiana, la dose doit être prise immédiatement et le traitement doit être poursuivi le lendemain à la dose prescrite en une prise par jour. Le patient ne doit pas prendre deux fois la dose prescrite le même jour pour compenser une dose oubliée. Relais du traitement par et de Lixiana Un traitement anticoagulant continu est important chez les patients présentant unsouse FANV ou un ETEV. Dans certaines situations, un changement de traitement anticoagulant peut être justifié. Relais de Antivitamine K (AVK) à Lixiana : Arrêter l’AVK et commencer le traitement par Lixiana lorsque l’INR (International Normalised Ratio) est ≤ 2,5. De Anticoagulants oraux autres que les AVK (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) à Lixiana : Arrêter le dabigatran, le rivaroxaban ou l’apixaban et commencer le traitement par Lixiana au moment prévu de la prochaine dose de l’anticoagulant oral. De Anticoagulants parentéraux à Lixiana : Ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément. Anticoagulants par voie sous-cutanée (HBPM, fondaparinux) : arrêter l’anticoagulant sous cutané et commencer le traitement par Lixiana au moment de la prochaine dose prévue de l’anticoagulant sous-cutané. Héparine non fractionnée (HNF) par voie intraveineuse : arrêter la perfusion et commencer le traitement par Lixiana 4 heures plus tard. De Lixiana à Antivitamine K (AVK) : Il existe un risque d’anticoagulation insuffisante lors du relais de Lixiana par un AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Option par voie orale : chez les patients recevant une dose de 60 mg, administrer une dose de Lixiana de 30 mg une fois par jour avec une dose d’AVK appropriée. Chez les patients recevant actuellement une dose de 30 mg (en raison d’un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants : insuffisance rénale modérée à sévère [ClCr de 15 à 50 ml/min], poids faible ou administration concomitante de certains inhibiteurs de la P-gp), administrer une dose de Lixiana de 15 mg une fois par jour avec une dose d’AVK appropriée. Les patients ne doivent pas recevoir une dose de charge d’AVK afin d’obtenir rapidement un INR stable compris entre 2 et 3. Il est recommandé de tenir compte de la dose d’entretien de l’AVK et du fait que le patient recevait ou non antérieurement un AVK ou d’utiliser un algorithme valide de traitement par AVK guidé par l’INR conformément à la pratique locale. Une fois un INR ≥ 2,0 atteint, le traitement par Lixiana doit être arrêté. Chez la majorité des patients (85 %), un INR ≥ 2,0 doit pouvoir être atteint dans les 14 jours de traitement concomitant par Lixiana et AVK. Après 14 jours, il est recommandé d’arrêter Lixiana et de continuer à ajuster la dose d’AVK pour obtenir un INR compris entre 2 et 3. Pendant les 14 premiers jours de traitement concomitant, il est recommandé de mesurer l’INR au moins 3 fois, immédiatement avant la prise de la dose quotidienne de Lixiana afin de minimiser l’effet de Lixiana sur les mesures de l’INR. Le traitement concomitant par Lixiana et AVK peut augmenter jusqu’à 46 % la valeur de l’INR mesuré après la dose de Lixiana. Option par voie parentérale : arrêter le traitement par Lixiana et administrer un anticoagulant par voie parentérale et l’AVK au moment de la prochaine dose prévue de Lixiana. Une fois un INR stable ≥ 2,0 atteint, arrêter l’anticoagulant parentéral et poursuivre le traitement par AVK. De Lixiana à Anticoagulants oraux autres que les AVK : Arrêter le traitement par Lixiana et commencer le traitement par l’anticoagulant non AVK au moment de la prochaine dose prévue de Lixiana. De Lixiana à Anticoagulants parentéraux : Ces agents ne doivent pas être administrés simultanément. Arrêter le traitement par Lixiana et commencer le traitement par l’anticoagulant parentéral au moment de la prochaine dose prévue de Lixiana. Populations particulières : Évaluation de la fonction rénale : La fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Lixiana afin d’exclure les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min), d’utiliser la dose appropriée de Lixiana chez les patients ayant une ClCr de 15 à 50 ml/min (30 mg en une seule prise par jour) et chez les patients ayant une ClCr > 50 ml/min (60 mg en une seule prise par jour) et de décider de l’utilisation de Lixiana chez les patients présentant une augmentation de la clairance de la créatinine. La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu’une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d’hypovolémie, de déshydratation ou d’association avec certains médicaments). La méthode utilisée pour estimer la fonction rénale (ClCr en ml/min) pendant le développement clinique de Lixiana était celle de Cockcroft-Gault. La formule est la suivante : Pour la créatinine en μmol/l : (1,23 × (140 - âge [ans]) × poids [kg] (× 0,85 pour les femmes)) / (créatininémie [μmol/l]) Pour la créatinine en mg/dl : ((140 - âge [ans]) × poids [kg] (× 0,85 pour les femmes)) / (72 × créatininémie [mg/dl]) Cette méthode est recommandée pour l’évaluation de la ClCr des patients avant et pendant le traitement par Lixiana. Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 - 80 ml/min), la dose recommandée de Lixiana est de 60 mg en une seule prise par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr de 15 à 50 ml/min), la dose recommandée de Lixiana est de 30 mg en une seule prise par jour. L’utilisation de Lixiana n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 15 ml/min) ou sous dialyse. Insuffisance hépatique : L’utilisation de Lixiana est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Lixiana n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée de Lixiana est de 60 mg en une seule prise par jour. Lixiana doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Les patients présentant des élévations des enzymes hépatiques (ALAT/ ASAT > 2 x LSN) ou de la bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN étaient exclus des études cliniques. Lixiana doit donc être utilisé avec prudence dans cette population. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement par Lixiana. Poids : Chez les patients pesant ≤ 60 kg, la dose recommandée de Lixiana est de 30 mg en une seule prise par jour. Patients âgés : Aucune réduction de la dose n’est nécessaire. Sexe : Aucune réduction de la dose n’est nécessaire. Administration concomitante de Lixiana avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) : Chez les patients recevant de façon concomitante Lixiana et les inhibiteurs de la P-gp suivants : ciclosporine, dronédarone, érythromycine ou kétoconazole, la dose recommandée de Lixiana est de 30 mg en une seule prise par jour. Aucune réduction de la dose n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’amiodarone, de quinidine ou de vérapamil. L’utilisation de Lixiana avec d’autres inhibiteurs de la P-gp, dont les inhibiteurs de la protéase du VIH, n’a pas été étudiée. Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité de Lixiana chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Patients bénéficiant d’une cardioversion : Le traitement par Lixiana peut être instauré ou poursuivi chez les patients susceptibles de nécessiter une cardioversion. En cas de cardioversion guidée par échocardiographie transœsophagienne (ETO) chez des patients qui n’étaient pas traités antérieurement par des anticoagulants, le traitement par Lixiana doit débuter au moins 2 heures avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation adéquate. La cardioversion doit être réalisée dans les 12 heures suivant la dose de Lixiana le jour de l’intervention. Pour tous les patients bénéficiant d’une cardioversion : la prise de Lixiana conformément à la prescription doit être vérifiée avant la cardioversion. Les décisions concernant l’instauration et la durée du traitement doivent suivre les recommandations établies pour le traitement anticoagulant chez les patients bénéficiant d’une cardioversion. Mode d’administration : Voie orale. Lixiana peut être pris au cours ou en dehors des repas. CONTRE INDICATIONS : Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients. Saignement évolutif cliniquement significatif. Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Lésion ou maladie, si considérée comme étant à risque significatif de saignement majeur. Cela peut comprendre : ulcération gastro intestinale en cours ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales. Hypertension artérielle sévère non contrôlée. Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban, etc.), sauf dans des circonstances spécifiques de relais de traitement anticoagulant ou en cas d’administration d’HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel. Grossesse et allaitement. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI : Lixiana 15 mg n’est pas indiqué en monothérapie, car l’efficacité du traitement peut être diminuée. Il n’est indiqué que dans le cadre du relais de Lixiana 30 mg (chez les patients présentant un ou plusieurs facteurs cliniques d’augmentation de l’exposition) par un AVK, avec une dose

Prix public LIXIANA ® 15mg 10cp 32,11 LIXIANA ® 30mg 28cp 78,05 LIXIANA ® 30mg 98cp 250,03 LIXIANA ® 60mg 28cp 78,05 LIXIANA ® 60mg 98cp 250,03 Prix (€) : voir INAMI 01/05/2019

VIPO 5,10 8,00 9,90 8,00 9,90

Actif Supplément 8,57 0,00 12,10 0,00 15,00 0,00 12,10 0,00 15,00 0,00

CONÇU POUR LE PATIENT VIEILLISSANT AVEC FANV1-3

VOTRE CHOIX POUR LE PATIENT VIEILLISSANT AVEC FANV

LIXIANA® 1x/j est indiqué chez les patients adultes dans7 : - Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique en présence de FANV et d’un ou plusieurs facteurs de risque. - Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP) après au moins 5 jours d’anticoagulant parentéral. - Traitement et prévention de la récidive de TVP et d’EP après au moins 5 jours d’anticoagulant parentéral.

BE-2019-026 : Date de dernière révision : mai 2019

LIXIANA® a été développé pour une large population de patients vieillissants avec FANV1-4 LIXIANA® offre une combinaison unique de bénéﬁces clinique1,4-5 et pratiques6-7 pour répondre aux besoins de vos patients vieillissants avec FANV.

JOURNAL DE ANNÉE 31 NR 7 | 11/2019

PRIX APPLICABLES DEPUIS LE 01/01/2019 Prix public Ticket modérateur Ticket préférentiel

Procoralan 5 mg comprimés pelliculés (56 cp) Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés (56 cp)

28,33 €

7,68 €

4,57 €

28,33 €

7,68 €

4,57 €

Un nouveau prix plus avantageux Médicament «bon marché»1

Pour votre patient insuffisant cardiaque Pour votre patient angoreux stable

DENOMINATION DU MEDICAMENT: Procoralan 5 mg comprimés pelliculés - Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Procoralan 5 mg comprimés pelliculés Un comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (correspondant à 5,390 mg de chlorhydrate d’ivabradine). Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 63,91 mg. Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés Un comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’ivabradine (correspondant à 8,085 mg de chlorhydrate d’ivabradine). Excipient à effet notoire : lactose monohydraté 61,215 mg. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 du résumé des caractéristiques du produit. FORME PHARMACEUTIQUE: comprimé pelliculé. Procoralan 5 mg comprimés pelliculés: Comprimé pelliculé de couleur saumon, de forme oblongue, comportant une barre de sécabilité sur les deux faces, gravé “5” sur une face et sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses égales. Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés : Comprimé pelliculé de couleur saumon, triangulaire, gravé “7,5” sur une face et sur l’autre face. INDICATIONS THERAPEUTIQUES: Traitement symptomatique de l’angor stable chronique: L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée: - chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêta-bloquants, - ou en association aux bêta-bloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêta-bloquants. Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique: L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêta-bloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêta-bloquants (voir rubrique 5.1 du résumé des caractéristiques du produit). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION: Posologie: Pour les différentes doses thérapeutiques, l’ivabradine est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 5 mg et 7,5 mg. Traitement symptomatique de l’angor stable chronique: Avant d’initier un traitement par ivabradine ou d’augmenter la dose, il est recommandé de disposer de plusieurs mesures de la fréquence cardiaque, de réaliser un ECG ou un enregistrement sur 24 heures de la fréquence cardiaque par Holter ECG. La posologie initiale ne doit pas dépasser 5 mg d’ivabradine deux fois par jour chez les patients de moins de 75 ans. Après trois à quatre semaines de traitement, si le patient reste symptomatique, si la dose initiale est bien tolérée et si la fréquence cardiaque de repos reste supérieure à 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la dose supérieure pour les patients recevant 2,5 ou 5 mg deux fois par jour, sans dépasser la dose de 7,5 mg deux fois par jour. Le traitement par ivabradine doit être arrêté si les symptômes de l’angor ne s’améliorent pas après trois mois de traitement. En cas d’amélioration limitée des symptômes et de baisse non cliniquement significative de la fréquence cardiaque de repos après trois mois de traitement, l’arrêt du traitement doit également être envisagé. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la dose doit être diminuée en sachant qu’une posologie de 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée (voir rubrique 4.4 du résumé des caractéristiques du produit). Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose (voir rubrique 4.4 du résumé des caractéristiques du produit). Traitement de l’insuffisance cardiaque chronique: Le traitement doit être initié uniquement chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque stable. Il est recommandé que le médecin ait une expérience de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique. La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d’ivabradine deux fois par jour. Après deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 7,5 mg deux fois par jour si la fréquence cardiaque de repos reste de façon persistante au dessus de 60 bpm, ou diminuée à 2,5 mg deux fois par jour (soit un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension. Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg deux fois par jour peut être maintenue. Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être diminuée à la posologie inférieure chez les patients recevant 7,5 mg ou 5 mg deux fois par jour. Si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante au dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la posologie supérieure chez les patients recevant 2,5 mg ou 5 mg deux fois par jour. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent (voir rubrique 4.4 du résumé des caractéristiques du produit). Population particulière: Sujets âgés: Chez les patients âgés de 75 ans et plus, l’initiation du traitement à une posologie plus faible doit être envisagée (2,5 mg deux fois par jour, c’est-à-dire un demi comprimé dosé à 5 mg deux fois par jour) avant de l’augmenter si nécessaire. Insuffisance rénale: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale et une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml/min (voir rubrique 5.2 du résumé des caractéristiques du produit). Aucune donnée n’est disponible chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min. L’ivabradine doit donc être utilisée avec précaution dans cette population. Insuffisance hépatique: Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. L’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L’ivabradine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, en l’absence d’étude menée dans cette population et en raison d’une forte augmentation prévisible de l’exposition systémique (voir rubrique 4.3 et 5.2 du résumé des caractéristiques du produit). Population pédiatrique: La sécurité et l’efficacité de l’ivabradine n’ont pas été établies dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique chez les enfants de moins de 18 ans. Les données disponibles sont décrites en rubriques 5.1 et 5.2 du résumé des caractéristiques du produit, cependant aucune recommandation posologique ne peut être faite. Mode d’administration: Les comprimés doivent être pris par voie orale en deux prises quotidiennes, une le matin et une le soir au cours des repas (voir rubrique 5.2 du résumé des caractéristiques du produit). CONTRE-INDICATIONS: - Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 du résumé des caractéristiques du produit - Fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 battements par minute avant le traitement - Choc cardiogénique - Infarctus aigu du myocarde - Hypotension sévère (<90/50 mmHg) - Insuffisance hépatique sévère - Maladie du sinus (« sick sinus syndrome ») - Bloc sino-auriculaire - Insuffisance cardiaque instable ou aigue - Patient pacemaker-dépendant (fréquence cardiaque exclusivement imposée par le pacemaker) - Angor instable - Bloc auriculo-ventriculaire du 3ème degré (BAV III) - Association à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques de la famille des macrolides (clarithromycine, érythromycine per os, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de protéases (nelfinavir, ritonavir) ou la néfazodone (voir rubrique 4.5 et 5.2 du résumé des caractéristiques du produit) - Association au vérapamil ou au diltiazem, inhibiteurs modérés du CYP 3A4 ayant des effets bradycardisants (voir rubrique 4.5 du résumé des caractéristiques du produit) - Grossesse, allaitement et femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception efficace (voir rubrique 4.6 du résumé des caractéristiques du produit). MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI#: Mises en gardes spéciales: Dans son indication dans l’angor stable chronique, l’ivabradine est uniquement un traitement symptomatique en raison de l’absence de bénéfice démontré sur les évènements cardiovasculaires. Des mesures répétées de la fréquence cardiaque, un ECG ou un suivi par Holter ECG sur 24 heures doivent être considérés pour déterminer la fréquence cardiaque de repos : - avant d’initier un traitement par ivabradine, - lorsqu’une augmentation de la posologie est envisagée. Arythmies cardiaques: L’ivabradine n’est pas conseillée chez les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d’autres arythmies cardiaques interférant avec le fonctionnement du nœud sinusal. Une surveillance clinique régulière des patients traités par l’ivabradine est recommandée en vue du dépistage d’une fibrillation auriculaire. En cas de survenue d’une fibrillation auriculaire, le rapport bénéfice-risque relatif à la poursuite du traitement par ivabradine doit être attentivement reconsidéré. Les patients insuffisants cardiaques chroniques ayant un trouble de la conduction intra-ventriculaire (bloc de branche gauche, bloc de branche droit) et une désynchronisation ventriculaire doivent être surveillés attentivement. Bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré: L’ivabradine est déconseillée. Bradycardie: L’ivabradine ne doit pas être administrée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos inférieure à 70 bpm avant le début du traitement. Si pendant le traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 bpm ou si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension, la posologie doit être réduite ou le traitement arrêté si la fréquence cardiaque se maintient en dessous de 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent. Association avec les inhibiteurs calciques (par ex. vérapamil et diltiazem): L’utilisation de l’ivabradine est contre-indiquée. Chez les insuffisants cardiaques de classe NYHA IV: l’ivabradine doit être utilisée avec précaution. Accident vasculaire cérébral (AVC): l’utilisation de l’ivabradine est déconseillée dans les suites immédiates d’un AVC. Fonction visuelle: L’administration de l’ivabradine sera prudente chez les patients avec une rétinite pigmentaire. Précautions particulières d’emploi: Patients hypotendus: l’ivabradine doit être utilisée avec précaution chez ces patients. Fibrillations auriculaires – Arythmies cardiaques: une cardioversion DC non urgente ne doit être envisagée que 24 heures après la dernière prise d’ivabradine. Patients présentant un QT long congénital ou traités par des médicaments allongeant le QT: L’utilisation de l’ivabradine doit être évitée. Patients hypertendus nécessitant une modification de leur traitement antihypertenseur: la pression artérielle doit être surveillée. Excipients: Les comprimés contiennent du lactose. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS#: Associations contre-indiquées: inhibiteurs puissants du CYP3A4, inhibiteurs modérés du CYP3A4 (vérapamil et diltiazem). Associations déconseillées: Jus de pamplemousse, Médicaments allongeant l’intervalle QT. Associations faisant l’objet de précautions d’emploi: Diurétiques hypokaliémiants (diurétiques thiazidiques et diurétiques de l’anse), autres inhibiteurs modérés du CYP3A4, inducteurs du CYP3A4. FERTILITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT#: contre-indiqué. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES#: l’apparition possible de phénomènes lumineux transitoires doit être prise en compte. EFFETS INDESIRABLES: Résumé du profil de sécurité: L’ivabradine a été étudiée lors d’essais cliniques menés chez environ 45 000 patients. Les effets indésirables les plus fréquents constatés avec l’ivabradine, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l’effet pharmacologique du médicament. Effets indésirables: Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et sont listés ci-dessous selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1.000 à <1/100); rare (≥ 1/10.000 à <1/1.000); très rare (<1/10.000); inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles). Affections hématologiques et du système lymphatique: Peu fréquent: Eosinophilie. Troubles du métabolisme et de la nutrition: Peu fréquent: Hyperuricémie. Affections du système nerveux: Fréquent: - Céphalées, généralement pendant le premier mois de traitement - Sensations vertigineuses, pouvant être liées à la bradycardie. Peu fréquent*: Syncope, pouvant être liée à une bradycardie. Affections oculaires: Très fréquent: Phénomènes lumineux (phosphènes). Fréquent: Vision trouble. Peu fréquent* : - Diplopie - Troubles de la vision. Affections de l’oreille et du labyrinthe: Peu fréquent: Vertiges. Affections cardiaques: Fréquent: - Bradycardie - Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I – allongement de l’intervalle PQ à l’ECG) - Extrasystoles ventriculaires - Fibrillation auriculaire. Peu fréquent: Palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires. Très rare: Bloc auriculo-ventriculaire du 2nd degré et du 3ème degré - Maladie du sinus. Affections vasculaires: Fréquent: Pression artérielle non contrôlée. Peu fréquent*: Hypotension, pouvant être liée à une bradycardie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale: Peu fréquent: Dyspnée. Affections gastro-intestinales: Peu fréquent: - Nausées – Constipation – Diarrhée – Douleur abdominale*. Affections de la peau et du tissus sous-cutané: Peu fréquent*: - Angio œdème – Rash. Rare*: - Erythème –Prurit – Urticaire. Affections musculo-squelettiques et systémiques: Peu fréquent: Contractures musculaires. Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Peu fréquent*: - Asthénie, pouvant être liée à une bradycardie - Fatigue, pouvant être liée à une bradycardie. Rare*: - Malaise, pouvant être lié à une bradycardie. Investigations: Peu fréquent: - Elévation de la créatininémie - Allongement de l’intervalle QT à l’ECG. * Evènement issu de notification spontanée : fréquence calculée à partir des données des études cliniques. Description de certains effets indésirables: Des phénomènes lumineux (phosphènes) ont été rapportés par 14,5 % des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l’intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent être décrits comme un halo, une décomposition de l’image (effets stroboscobiques ou kaléidoscopiques), des lumières vives colorées, ou une image multiple (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement, après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d’intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement ou après le traitement, une majorité (77,5 %) disparaît pendant le traitement. Moins de 1 % des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes. Une bradycardie a été rapportée par 3,3 % des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5 % des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm. Au cours de l’étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d’une durée d’au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]). Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé - Division Vigilance - EUROSTATION II - Place Victor Horta 40/40 - B-1060 Bruxelles - Site internet: www.afmps.be - e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxembourg: Direction de la Santé - Division de la Pharmacie et des Médicaments - Villa Louvigny-Allée Marconi - L-2120 Luxembourg - Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html. SURDOSAGE#. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES: L’ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque. La propriété pharmacodynamique principale de l’ivabradine chez l’homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque. PRESENTATION#: Blisters aluminium/PVC dans des boîtes en carton. Taille de conditionnement: Boîte-calendrier contenant 56 comprimés pelliculés. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Les Laboratoires Servier - 50, rue Carnot - 92284 Suresnes cedex – France. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: Procoralan 5 mg comprimés pelliculés: EU/1/05/316/001-007. Procoralan 7,5 mg comprimés pelliculés: EU/1/05/316/008014. CONDITION Médicament soumis à prescription médicale. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE: 01/2019. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne du Médicament http://www.ema.europa.eu.# Pour une informaJ O U RDE N ADELIVRANCE: L DE tion complète, se référer au RCP. BF PA NA 01 19 - Date d’approbation du RCP abrégé: 14/01/2019. 1. Consulté sur le site du 7CBIP à partir du 01.01.2019 BF 19 PA I1 SB PR SP 01 – Date d’aprobation de l’information médicale: 21/01/2019 ANNÉE 31 NR | 11/2019

100