Statens bakteriologiska Laboratorium, Smittskyddsinstitutet och samarbetet med Karolinska Institutet

JUBILEUMS E S S Ă„ E R

Statens Bakteriologiska Laboratorium, Smittskyddsinstitutet och samarbetet med Karolinska Institutet

Ragnar Norrby Essäist

Statens Bakteriologiska Laboratorium, Smittskyddsinstitutet och samarbetet med Karolinska Institutet Holger Lundbäck, som var föreståndare för Statens Bakteriologiska Laboratorium (SBL) har tidigare i denna essäserie skildrat samarbetet mellan SBL och Karolinska Institutet (KI) fram till 1982. Denna essä beskriver hur SBL omvandlades från ett statligt laboratorium till en modern myndighet under namnet Smittskyddsinstitutet (Swedish Institute for Infectious Disease Control, SMI) och samtidigt formaliserade och utökade KI-samarbetet.

SBL:s sista år och SMI:s bildande

Från sin start 1909 hade SBL en stark ställning som diagnostiskt laboratorium med 400 000 eller fler prover årligen. Med utbyggnaden av landstingens mikrobiologiska laboratorieservice uppkom under 1980-talet en ganska klar konkurrenssituation. SBL anklagades bland annat för att utnyttja sin ställning vad gällde vacciner och biologiska produkter för att konkurrera med landstingens diagnostiska laboratorier med låga priser för laboratorieundersökningar. Oftast var dessa misstankar grundlösa, men det stod i mitten och slutet av 80-talet klart att SBL:s betydelse som diagnostiskt laboratorium hade minskat och att SBL borde omstruktureras mot att bli en statlig expertresurs.

På vaccinsidan hade SBL en monopolställning vad gällde import och distribution av vacciner och biologiska produkter för humant bruk. SBL hade också egen tillverkning, bland annat av poliovaccin och av vissa immunglobuliner. De som är litet äldre kommer ihåg betande får och hästar som ett trevligt inslag på SBL:s mark på Lundagatan i Solna. Djuren användes för att producera antisera och immunglobuliner.

Utvecklingen under 1980- och 90-talen vad gällde diagnostik och vacciner ledde under Lundbäcks efterträdare som föreståndare (Lars-Olof Kallings 1982-1988 och Hans Wigzell 1988-1993) till en serie utredningar och organisatoriska översyner. Resultatet blev ett riksdagsbeslut att från 1993 omvandla SBL till en statlig expertmyndighet, Smittskyddsinstitutet (SMI), ledd av en generaldirektör där den förste blev en av utredarna, professor Erik Nordenfelt. Detta beslut innebar betydande förändringar i verksamheten.

Vaccin- och importmonopolet avskaffades och ett statligt bolag, SBL Vaccin, bildades. Detta har sedan privatiserats, först som del av Active Biotech, som sålde bolaget till PowderJet i Storbritannien. Detta bolag förvärvades av Chiron, som valde att sälja SBL Vaccin till medlemmar av bolagsledningen, vilka efter en relativt kort tid i sin tur sålde bolaget vidare till det holländska företaget Crucell. Idag har SBL Vaccines produktion av oralt koleravaccin och distribution av vacciner. Det har också ställts i utsikt att man kommer att förlägga produktion av hepatit A-vaccin och vaccin mot tyfoidfeber till SBL Vaccines.

Inom den diagnostiska verksamheten avskaffades all rutindiagnostik. Dock behöll SMI en så kallad speciell diagnostik, som är intäktsfinansierad. Denna verksamhet omfattar diagnostik som kräver särskild kompetens och utrustning, till exempel elektronmikroskopi för påvisande av calicivirus som orsakar så kallad vinterkräksjuka. Andra exempel på diagnostik som kräver särskilda resurser är prover som endast kan hanteras i säkerhetslaboratorier och/eller som på grund av risken för

bioterrorism omfattas av särskilda restriktioner, till exempel när blödarfeber (Ebolavirus med flera virus) eller mjältbrand misstänks.

I den speciella diagnostiken ingår också fåtalsdiagnostik, det vill säga undersökningar som är så ovanliga att ett vanligt diagnostiskt laboratorium inte kan erbjuda dem till rimligt pris. Exempel på detta är påvisande av rabiesvirus samt en mycket stor del av den parasitologiska diagnostiken, det vill säga diagnostik av encelliga djur som amöbor och av maskinfektioner.

Trots att SBL hade haft en betydande forskning och ett flertal av cheferna var professorskompetenta så var forskningen inte en officiell del av verksamheten. Detta förändrades radikalt när SMI bildades och forskning skrevs in som en av myndighetens uppgifter samt medel ställdes till förfogande för ett antal donationsprofessurer vid KI, något som beskrivs närmare nedan.

Konsekvensen av dessa stora förändringar i SBL:s verksamhet blev att personalstyrkan skars ner radikalt, från cirka 700 till cirka 200 personer som anställdes på SMI. En ganska stor del av SBL:s personal följde dock med till SBL Vaccin.

SMI:s arbetsuppgifter

Enligt den av regeringen fastställda instruktionen skall SMI övervaka och analysera: - det epidemiologiska läget i Sverige och internationellt vad avser infektionssjukdomar, - läget vad gäller antimikrobiell resistens, särskilt antibiotikaresistens samt de konsekvenser sådan resistens får för sjukvården, - anslutningen till, innehållet i samt utformningen av det svenska barnavaccinationsprogrammet,

- immunitetsläget hos befolkningen vad gäller de sjukdomar som ingår i det svenska barnvaccinationsprogrammet, - svensk mikrobiologisk diagnostik och behovet av förbättringar och/eller nytillskott inom detta område samt, - läget och hotbilden vad gäller biologisk krigföring och/eller risken för spridning av mikroorganismer i kriminellt syfte.

Med ledning av den information som blir resultat av SMI:s övervakande och analyserande uppgifter skall SMI: - lämna råd till regeringen, Socialstyrelsen och andra myndigheter inom ovan nämnda områden och - ge råd till och stödja mikrobiologiska laboratorier i Sverige i deras kvalitetsarbete samt förse dem med ny diagnostisk metodik.

SMI skall dessutom - analysera och utveckla det vårdhygieniska arbetet i Sverige, - bedriva forskning, - bedriva speciell diagnostik, - utveckla ny och förbättrad infektionsdiagnostik samt, - bedriva internationellt arbete.

Epidemiologisk övervakning Kärnverksamheten på SMI är övervakningen av infektionsläget nationellt och internationellt. Tills stor del styrs denna verksamhet av smittskyddslagen som kräver att den läkare som behandlar en patient som misstänks ha någon av de 60 infektionssjukdomar som inkluderas i lagen, måste anmäla detta till landstingets smittskyddsläkare och SMI. De diagnostiska laboratorierna skall på samma sätt anmäla fynd av vissa mikroorganismer.

På SMI analyseras och återrapporteras data. Det primära syftet är att så tidigt som möjligt upptäcka utbrott eller tendenser till ökad förekomst av en infektionssjukdom.

Ett viktigt komplement till rapporterna är de laboratorieundersökningar som görs för att fastsälla mikroorganismers spridning i samhället. Exempel på sådan övervakning är meticillinresistenta gula stafylokocker, MRSA, som typas antingen på ett diagnostiskt laboratorium eller på SMI. Andra exempel på organismer som regelmässigt typas på SMI är inhemska isolat av salmonella, stammar av coli-bakterier som orsakar hemolytiskt-uremiskt syndrom, alla isolat av Mycobacterium tuberculosis, vissa hiv-isolat, speciellt från intravenösa missbrukare, samt hepatitvirus.

SMI har också en central roll i kampen mot antibiotikaresistens. Dels görs egna laboratoriestudier och dels sammanställs material från de diagnostiska laboratorierna. Viktigt är samarbetet med strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens, Strama. Strama är en självständig organisation men administreras av och samarbetar nära med SMI. Antibiotikaresistens sprids ofta på sjukhus och därför har både SMI och Strama en viktig roll för att förbättra vårdhygienen och förhindra vårdrelaterade infektioner.

I övervakningen ingår också uppgiften att bevaka vad som händer i omvärlden.

Dagligen tas en rapport fram om vad som kunnat ses på internet eller som meddelats via e-post eller på annat sätt. Återigen är syftet att så snart som möjligt upptäcka utbrott av infektionssjukdomar. Om dessa sedan bedöms kunna drabba Sverige, kan man förbereda åtgärder. En sjukdom som följs med särskild noggrannhet, trots att den inte ingår i smittskyddslagen, är influensa och det utbrott av en speciell fågelinfluensa som sedan flera år setts i

många länder och där överföring till människa förekommit.

Infektionsskydd via vaccinationer Av alla medicinska upptäckter under 1900-talet torde vaccinationer ha varit den som räddat flest liv. Tack vare bra vacciner har smittkoppor kunnat utrotas och förekomsten av polio har reducerats till 2-3 % av vad den var för 15 år sedan.

I vårt land ser vi idag inga fall av polio eller difteri samt ytterst få fall av stelkramp, hjärnhinneinflammation orsakad av Haemophilus influenzae typ b, mässling, röda hund och påssjuka. Även förekomsten av kikhosta har kunnat reduceras drastiskt.

SMI har som en viktig uppgift att övervaka anslutningen till barnvaccinationsprogrammet samt att övervaka att ett adekvat skydd upprätthålls i den svenska befolkningen. Det senare görs genom att prov insamlas från ett tvärsnitt av invånare och sedan undersöks på förekomst av antikroppar mot de agens vi vaccinerar mot.

Med ledning av resultaten kan förslag lämnas om ändringar i vaccinationsprogrammet.

Under senare år har SMI:s referensgrupp för vaccinfrågor, REFVAC, kommit att få allt större betydelse. I denna grupp ingår större delen av landets experter inom vaccinområdet. Vid 4-5 möten per år diskuteras aktuella vaccinfrågor och rapporter läggs ut på SMI:s hemsida. Materialet följer strikt reglerna för evidensbaserad medicin, det vill säga allt skall vara dokumenterat med referenser.

Ett nytillskott i SMI:s verksamhet sedan 2007 är den laboratorieplattform som med anslag från Sida skapats för att med ytterst väl validerade metoder bestämma immunsvaret vid test av nya vacciner.

Speciellt kommer plattformen att användas för vacciner mot hiv, malaria och tuberkulos.

Unika resurser SMI har under de senaste 10 åren expanderat kraftigt. Hösten 2000 stod det nya säkerhetslaboratoriet färdigt. I denna byggnad ryms 7 laboratorier av P3-klass och ett i den högsta skyddsklassen, P4.

I P3-laboratorier arbetar man med smittämnen som kan orsaka livshotande infektioner och som är mycket smittsamma men där det finns antingen vaccin eller verksam behandling. Exempel på sådana organismer är Mycobacterium tuberculosis (tuberkulos), Bacillus anthracis (mjältbrand), Francisella tularensis (harpest), rabiesvirus och hiv.

SMI:s P4-laboratorium är det enda av denna typ i Norden och ett av sju i Europa. Arbetet utförs här i en dräkt med extern lufttillförsel (Fig. 1). Laboratoriet är byggt som en bur av rostfritt stål och tillträde sker genom ett sofistikerat slussystem där dräkterna dekontamineras med kemisk dusch när man lämnar laboratoriet. I ett P4-laboratorium arbetar man med smittämnen som kan orsaka dödliga infektioner och där såväl vaccin som behandling saknas. Exempel är Ebola-, Marburg- och Lassavirus. Dessutom kan man hantera prover där innehållet är okänt, till exempel brev med pulver där bioterrorism misstänks.

Idag fungerar SMI:s P4-laboratorium som referenslaboratorium för de nordiska länderna och för Estland och Lettland.

Samarbete har etablerats med flera laboratorier i Europa genom ett EU-nätverk och dessutom med National Institute for Communicable Diseases i Johannesburg.

Johannesburgslaboratoriet är det som får flest prover från patienter med blödarfebrar eftersom det är det enda av sitt slag i Afrika.

En annan unik resurs på SMI är Astrid Fagraeus Laboratorium (AFL) som invigdes 2003. I AFL är SMI:s experimentella biomedicinska verksamhet, det vill säga

djurförsök, inrymd. Det har utrymmen avsedda för smådjur som möss, råttor och kaniner och dessutom, vilket är mycket ovanligt i Europa, stora utrymmen för apor som hålls i en P3-miljö. Här görs framför allt vaccinstudier, särskilt studier med nya hiv-vacciner.

Det senaste tillskottet till SMI:s arsenal av resurser kom i början av 2008 då SMI i samarbete med Krisberedskapsmyndigheten införskaffade en utrustning för mycket avancerade studier av nukleinsyresekvenser, en så kallad 454-utrustning.

Med denna kan hela genom sekvenseras på kort tid och man kan också söka efter främmande nukleinsyra i prov från patienter med infektionssjukdomar där etiologin inte gått att fastställa med konventionella metoder.

Internationellt arbete Infektioner begränsas inte av nationella gränser, och med ökat resande och kortare restider har risken för import av infektioner ökat. SMI har ett mycket stora engagemang utanför Sveriges gränser.

De projekt SMI deltar i är dels rena forskningsprojekt och dels folkhälsoprojekt, till exempel inom hiv-området. Bidragsgivare är framför allt Sida/SAREC men också andra externa finansiärer.

Projekten bedrivs i alla världsdelar men med viss koncentration till Afrika där viktiga länder är Tanzania, Uganda, Guinea Bissau, Moçambique och Sydafrika.

Inom Europa finns ett mycket brett kontaktnät med EU. SMI har deltagit i ett stort antal EU-projekt såväl på forsknings- som på folkhälsosidan. Dessutom har det faktum att European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC, förlades till Stockholm och KI:s campus, lett till kraftigt ökade EU-kontakter. ECDC valde också att rekrytera två av sina chefer, Johan Giesecke och Karl Ekdahl, från SMI.

Information En mycket viktig del av SMI:s verksamhet är information till regeringen och andra myndigheter, speciellt Socialstyrelsen.

Under de senare åren har myndigheten därför systematiskt byggt upp en informationssektion.

Ett viktigt redskap i informationsarbetet är SMI:s hemsida Hemsidan har cirka 220 000 besök varje månad, ett antal som markant ökar när något händer på infektionsfronten. Andra viktiga informationskanaler är tidningen Smittskydd med en upplaga på cirka 5000 prenumeranter och elektroniska nyhetsbrev, EPI-aktuellt, som kommer ut varje vecka samt myndighetens verksamhetsberättelse med epidemiologisk årsrapport.

Forskningssamarbetet mellan SMI och KI I och med att SMI bildades inleddes ett formellt samarbete mellan SMI och KI. SMI:s mest påtagliga bidrag blev finansieringen av 6 donationsprofessurer i smittskydd särskilt epidemiologi, klinisk bakteriologi, klinisk immunologi, klinisk parasitologi, klinisk virologi och vaccinforskning. Dessa tjänster tillsätts av KI, som också är huvudarbetsgivare. Dessutom har innehavarna tjänster på SMI och fördelningen av arbetstiden mellan KI och SMI är normalt 60% KI och 40% SMI. Ett bra exempel på forskningsprojekt som utförs i nära samarbete mellan KI och SMI är utvecklingen av ett nytt hiv-vaccin där de drivande personerna har varit professorerna Gunnel Biberfeld, Britta Wahren och Eric Sandström. Vaccinet består av flera HIVgener som administreras i huden i flera doser och

där man sedan ger en så kallad boosterdos med liknande gener inkorporerade i ett modifierat vacciniavirus. Efter omfattande studier på apor i AFL testades vaccinet på friska försökspersoner i Sverige och för närvarande pågår kliniska studier i Tanzania. Detta projekt som stöds av EU, Sida/SAREC och Bill and Melinda Gates Foundation. Trots att man idag inte vet om vaccinet ger skydd mot hiv-smitta har det visats ge ett mycket gott immunsvar mot de proteiner som generna i vaccinet kodar för.

SMI och KI har gemensamma core-faciliteter, till exempel vad gäller genomik och proteomik. Detta samarbete ökar resurstillgången och sänker kostnaderna. Ett bra exempel på en core-facilitet är den tidigare nämnda 454-utrustningen för avancerade nukleinsyresekvenseringar.

En stor och viktig kontaktyta mellan KI och SMI är doktorandutbildningen. SMI har för närvarande cirka 80 doktorander av vilka flertalet är inskrivna på KI. Genom att de knyts till en institution på KI, vanligen mikrobiologiskt och tumörbiologiskt centrum, MTC, får de även tillgång till KI:s breda utbud av forskarutbildning och den breda akademiska verksamheten på KI.

Figur 1. Skyddsdräkt som används vid arbete i SMI:s högsäkerhets laboratorium av klass P4

Fakta om SMIs Generaldirektörer och professorer Professorer vid SMI Generaldirektörer och professorer •Carl Kling •Gunnar Ohlin •Holger Lundbäck •Lars-Olof Kallings •Hans Wigzell •Erik Nordenfelt •Ragnar Norrby Donatationsprofessurer vid KI •Epidemiologi: f.n. tjänstledig

Johan

Giesecke

(1996-)

•Klinisk bakteriologi: Staffan Normark (19962002), Lars Engstrand (2002-) •Klinisk immunologi: Gunnel Biberfeld (1993 1999), Markus Maeurer (2000-) •Klinisk parasitologi: Mats Wahlgren (1993-) •Klinisk virologi: Britta Wahren (1992-2005), Jan Albert (2005-) •Vaccinforskning: Peter Liljeström (1996-) Professur på KI med klinisk tjänstgöring på SMI •Birgitta Henriques Normark (2008-) Adjungerade professorer •Åke Lundkvist (KI) •Lars Magnius (Uppsala universitet) •Gunilla Källenius (KI) •Annika Linde (KI) •Gunnar Sandström (KI) •Thor-Axel Stenström (Linköpings universitet)

Författare Ragnar Norrrby, professor, och chef vid Smittskyddsinstitutet, SMI. Februari 2008

Ragnar Norrby, Essäist Ragnar Norrby, professor, generaldirektör och chef för Smittskyddsinstitutet 2000-2009.

Professor Ragnar Norrby utnämndes till chef för Smittskyddsinstitutet, SMI, i december år 2000. Han har sedan dess lett en lyckosam och imponerande uppbyggnad av verksamheten. En stor del av Sveriges mikrobiologiska forskning finns nu på SMI, som sedan 1992 är beläget på Karolinska Institutet. SMI har under dessa år fått nybyggda ändamålsenliga lokaler på universitetsområdet i Solna.

De centrala resurserna har de senaste åren byggts ut med sekvenseringsmaskiner, nytt elektronmikroskop, annan stor apparatur, nytt djurhus och säkerhetslaboratorier i både P4och P3-klass för forskning kring de farligaste smittämnena, såsom ebola och HIV. SMI har initierat flera donationsprofessurer vid KI, vilket visat sig vara mycket lyckosamt för samarbetet mellan universitetet och myndigheten.

De delade tjänsterna har fungerat bra och var redan från början synnerligen attraktiva eftersom de har egna forskningsanslag och lokaltillgångar.

Ragnar Norrby föddes 1943 och studerade medicin i Göteborg. Från 1965 var han an-

ställd vid virologiska institutionen vid Göteborgs universitet. Han disputerade där 1970 på en avhandling om den intracellulära protozon Toxoplasma gondii. I avhandlingen klarlade han den penetrationsmekanism som den otrevliga och farliga parasiten använder när den tränger in i däggdjursceller. Smittan är inte ovanlig och överförs med rått kött. Om gravida kvinnor smittas kan fostret skadas allvarligt.

Några månader efter disputationen tog han sin läkarexamen. Han innehade sedan olika läkarbefattningar under åren 1970 - 1980 och blev specialist i klinisk virologi 1975. År 1980 utnämndes han till professor vid universitetet i Umeå och chef för infektionskliniken.

Han flyttade 1988 till motsvarande position vid universitetet i Lund, där han stannade till år 2000. Under en intressant ettårig tjänstledighet 1994-1995 var han visiting professor vid The Chinese University of Hongkong, Department of Microbiology.

Ett resultat var givande samarbeten med kinesiska forskare, bl a några skickliga virologer.

grundläggande orsaker till hans många framgångar under åren.

Tillsammans med Birgit Sköldenberg är han känd för tidiga och banbrytande studier av aciklovirs goda effekter på livsfarliga herpesinfektioner i centrala nervsystemet. I samarbete med John Berglund har han genomfört viktiga epidemiologiska studier av antibiotikabehandlingar.

Ragnar Norrby är gift och har två vuxna döttrar. Dottern Anna är framgångsrik mikrobiolog. Det är tydligt att arbetet gör att han inte har mycket fritid eller tid för hobbies, men han är konstintresserad, mest av modern konst med mycket och vackra färger. Hemmet är fyllt av sådan konst. Han är också en stor vinkännare och intresserad av finare matlagning, där han är familjens expert. Den intressanta tiden i Hongkong har givit många nya impulser på flera områden!

Ragnar Norrby har under alla år varit mycket aktiv i undervisning och forskning. Han har organiserat mer än 50 sexveckorskurser i infektionssjukdomar för medicinstudenter och ytterligare ett betydande antal fortbildningskurser för färdiga läkare. Han har också handlett 13 doktorander och publicerat cirka 400 vetenskapliga artiklar. I påfallande många fall var han ensam författare till dessa. I många andra fall är artiklarna resultatet av internationella samarbeten. Till medarbetarnas förundran brukar han komma till SMI redan vid femtiden på morgonen för att få en ostörd stund med arbetet. Kanske det är en av anledningarna till att han också hunnit med att vara redaktör och författare för en lärobok i infektionssjukdomar och flera monografier i ämnet förutom att vara chefredaktör för Scandinavian Journal of Infectious Diseases. Ragnar Norrby är medlem i en mängd medicinskt-vetenskapliga sammanslutningar och har varit eller är ordförande i ett överväldigande antal vetenskapliga kommittéer, många fler än det är möjligt att här räkna upp.

Ragnar Norrby har en vänlig, trevlig och positiv personlighet. Han tycks trivas som fisken i vattnet i vilka sammanhang han än befinner sig. Han är kreativ och accepterar dessutom lätt nya idéer även om de någon gång inte skulle ha framkastats av honom själv. Han har den ovanliga egenskapen att inte bara tänka på sig själv utan också på sina medarbetare och underställda, som han hjälper fram. Klokhet, en ovanlig intelligens, ett stort kunnande över breda områden och hårt arbete är andra

Man får intrycket att Ragnar Norrby älskar sitt arbete och att han instämmer med Psaltarens visa ord om livet: ”och då det bäst varit haver, så haver det arbete och möda varit”. Han har just fått sitt förordnande förlängt ett år trots uppnådd pensionsålder.

Författat av Britta och Patrik Wahren, professorer emeriti vid KI. Mars 2008