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27/04/2011
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Ciencia Causas genéticas implicadas en la agenesia de conductos deferentes asociada a Fibrosis Quística Autores: Vidaurreta M, Rafael S, Veganzones S, Maestro ML. Sección de genómica. Análisis Clínicos. Hospital Clínico San Carlos.
as principales causas genéticas de infertilidad en varones son las microdelecciones del cromosoma Y (región AZF) asociado con oligospermia o azoospermia y las mutaciones en el gen que codifica el canal regulador de la transductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) asociado a azoospermia y ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (CBAVD).
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La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética autosómica recesiva más frecuente en la raza caucásica, con una incidencia de 1 de cada 2500 nacidos vivos y una frecuencia de portadores de 1 de cada 25 individuos. Sin embargo, estas frecuencias varían en función de la zona geográfica y el origen étnico de la población. El gen CFTR está localizado en el brazo largo del cromosoma 7 en la región 7q31.2 y contiene 27 exones. Este gen codifica una proteína transmembrana de 1480 aminoácidos que actúa como regulador del canal del cloro en una gran variedad de células epiteliales. Esta proteína se encuentra localizada en las células epiteliales del tracto respiratorio, páncreas exocrino, intestino, sistema hepatobiliar, tracto genital masculino y glándulas sudoríparas. Por todo esto el resultado de esta alteración genética conduce a una enfermedad multiorgánica. Hasta el momento se han des-
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crito más de 1600 mutaciones; la mayoría de ellas son mutaciones puntuales o pequeñas delecciones (1-84 pares de bases). La gran variedad de mutaciones conduce a la existencia de diferentes grados de afectación entre los individuos. El estudio de la correlación entre fenotipo y genotipo muestra que las mutaciones en el gen CFTR pueden ser clasificadas en dos categorías, suaves o severas, en función del efecto sobre la función pancreática. Las mutaciones severas están asociadas a insuficiencia pancreática mientras que las suaves confieren suficiencia pancreática. Asimismo, dependiendo del efecto en la proteína las alteraciones de CFTR pueden clasificarse en 5 grupos: Clase I, mutaciones sin sentido, que afectan a los sitios de splicing o que provocan un cambio en el marco de lectura, éstas codifican una proteína truncada con alta inestabilidad que se degrada. Clase II, mutaciones que conducen a un fallo en la maduración de la proteína y es degradada. Clase III, estas mutaciones conducen a la producción de proteínas maduras que se sitúan en la región apical de la membrana pero tienen alteración en la regulación del canal del cloro. Clase IV, mutaciones que afectan a la conductividad del poro. Clase V, mutaciones que afectan a la funcionalidad de la proteína CFTR. Las mutaciones clase I, II y III son clasificadas como mutaciones severas,
mientras que las clasificadas en clase IV y V son conocidas como mutaciones suaves. La mutación más frecuente es una delección de 3 pares de bases que provoca la pérdida de una fenilalanina en la posición 508 de la proteína CFTR (ΔF508), englobada en la clase II. Además de esta mutación, las mutaciones más comunes se presentan en la población con una frecuencia de 1-2% (G542X, G551D, R553X, W1282X y N1303K). La infertilidad en varones con FQ está originada por un desarrollo anormal de los conductos deferentes o en la mitad de la región distal del epidídimo. En el 97-98% de los varones con FQ, la CBAVD bloquea el transporte de los espermatozoides desde el testículo o estructuras epidimales al tracto genital provocando una azoospermia. El 88% de los varones con FQ que presentan CBAVD son portadores de al menos una mutación severa en uno de sus alelos mientras, que en el 12% restante esta agenesia está causada por la presencia de dos mutaciones suaves. En pacientes con CBAVD la mutación más frecuente es una mutación suave: el polimorfismo 5T (IVS8). La región de poli-T está localizada en la unión del intrón 8 y la zona de transcripción del exón 9. Por ello, este polimorfismo reduce la cantidad de proteína normal CFTR. El número de