Lunga

LUNGNAKRABBAMEIN Fræðslurit fyrir heilbrigðisstarfsfólk og almenning

Lungnakrabbameinsbókin ©Tómas Guðbjartsson 2024 Útgefandi: Tómas Guðbjartsson Útlit: bjorgvilhjalms.is Teikningar: Árni Árnason Forsíðumynd: Árni Árnason Prófarkalestur: irisolof.com Prentun: Prentmet Oddi Letur í meginmáli: Inter Extra Light 10,5/14 Bók þessa má ekki afrita með neinum hætti, svo sem ljósmyndun, prentun, hljóðritun eða á annan sambærilegan hátt, að hluta eða í heild, án skriflegs leyfis höfundar og útgefanda.

ISBN 978-9935-25-524-2 Reykjavík 2024

LUNGNAKRABBAMEIN Fræðslurit fyrir heilbrigðisstarfsfólk og almenning

Ritstjóri: Tómas Guðbjartsson

EFNISYFIRLIT 5

Formáli

6

Höfundar

8

Inngangur

10 1. Kafli

Líffærafræði lungna

14 2. Kafli

Faraldsfræði

18 3. Kafli

Áhættuþættir og erfðir

24

4. Kafli

Reykingar og reykingavarnir

54

5. Kafli

Einkenni og teikn

60

6. Kafli

Snemmgreining og skimun

64

7. Kafli

Vefjafræði, vefjaflokkun og sameindameinafræði

72 8. Kafli

Greining og stigun

94

9. Kafli

Skurðmeðferð

106

10. Kafli

Undirbúningur sjúklinga fyrir skurðaðgerð

112

11. Kafli

Geislameðferð

118

12. Kafli

Lyfjameðferð

126

13. Kafli

Lífshorfur og forspárþættir

Formáli Á vormánuðum 2009 kom út kver um lungnakrabbamein sem var sam­starfs­verkefni níu lækna sem allir sinntu greiningu og með­ferð lungna­krabba­meins­sjúklinga á Íslandi. Ári áður hafði sami hópur lækna birt yfirlitsgrein um lungna­krabbamein í Lækna­blaðið, sem líkt og kverið var skrifað með lækna og annað heilbrigðis­starfs­fólk í huga, en ekki síður nema í heilbrigðis­vísindum. Í byrjun árs 2022 birtist ný yfirlitsgrein í Lækna­blaðinu þar sem megináhersla var lögð á nýjungar í greiningu og meðferð lungna­krabbameins, en þar hafa orðið stór­stígar framfarir sl. áratug. Því var ljóst að lungna­krabba­ meinskverið frá 2009 þyrfti að uppfæra, en frá því það kom út hefur það verið helsta kennsluefni lækna- og hjúkrunarnema hérlendis. Í stað þess að uppfæra lungnakrabbameinskverið 2009 var ákveðið að ráðast í nýtt og stærra rit, Lungna­krabba­meins­bókina, sem er öllum aðgengileg á vefsíðunni www.lungnakrabbamein.is og er ætluð heilbrigðis­starfsfólki og nemum í heilbrigðis­vísindum, en einnig almenningi. Ekki aðeins hafa kaflarnir úr lungna­krabba­meins­ kverinu verið upp­færðir heldur hafa nokkrir nýjir kaflar bæst við, m.a. ítar­legur kafli um reykinga­varnir og hvernig hætta má reykingum.

Auk þess hefur allt mynd­efni og töflur verið uppfærðar. Höfundar eru flestir þeir sömu og komu að Lungna­krabba­meins­kverinu, en all­ margir nýjir og yngri sérfræðingar bæst við. Þetta kver hefði ekki orðið að veruleika án stuðnings frá fyrir­tækjum og einstaklingum sem styrktu útgáfuna án nokkurra skil­yrða um innihald eða efnistök. Fyrir hönd höfunda vil ég þakka þessum styrktar­aðilum, en einnig Árna Árnasyni grafískum hönnuði fyrir gerð teikninga og mynda og Björgu Vilhjálms­dóttur hönnuði sem sá um útlit.

Reykjavík, 4. febrúar 2024 Tómas Guðbjartsson, ritstjóri

Lungnakrabbameinsbókin 5

Höfundar Agnes Smáradóttir er yfirlæknir krabbameinsdeildar Landspítala og sérhæfir sig í meðhöndlun lungnakrabbameins. Hún stundaði fram­halds­nám í almennum lyflækningum, krabbameinslækningum og blóðmeinafræði við University of Connecticut í Bandaríkjunum.

Bylgja Hilmarsdóttir er sérfræðingur í sameindameinafræðilegum greiningum og starfar á meinafræðideild Landspítala við þjónustu- og vísindarannsóknir. Hún lauk doktorsprófi frá Háskóla Íslands í líf- og læknavísindum en hefur einnig starfað við rannsóknir við Háskólasjúkrahúsið í Osló.

Guðrún Nína Óskarsdóttir er sérfræðingur í lungnalækningum frá háskólasjúkrahúsinu í Lundi og hefur lokið doktorsprófi við læknadeild Háskóla Íslands. Hún hefur stundað klínískar rannsóknir á lungnakrabbameini bæði í Svíþjóð og á Íslandi.

Hrönn Harðardóttir er lungnalæknir og starfar á Landspítala. Hún stundaði framhaldsnám í lungnalækningum við Radbout háskólasjúkrahúsið í Nijmegen í Hollandi og hefur verið í forsvari fyrir svokallaðri flýtigreiningu lungnaæxla á Landspítala. Hún stundar doktorsnám við læknadeild Háskóla Íslands tengt lungnakrabbameini.

Karl Andersen er prófessor í hjartalækningum við læknadeild Háskóla Íslands og yfirlæknir við hjartadeild Landspítala. Hann lauk sérnámi við Sahlgrenska háskólasjúkrahúsið í Gautaborg og doktors­prófi þaðan 1997, og hefur um árabil setið í fagvarnaráði reykingavarna Landlæknisembættisins.

Lára G. Sigurðardóttir starfar sem læknir á Sjúkrahúsinu Vogi og lauk doktorsnámi í lýðheilsuvísindum frá Háskóla Íslands í samstarfi við Harvard School of Public Health og Hjartavernd. Nú stundar hún nám í heildrænni læknisfræði.

Ingibjörg Guðmundsdóttir er meinafræðingur á Landspítala með sérhæfingu í frumumeinafræði frá St. Olavs sjúkrahúsinu í Þrándheimi. Hún vann lengst af hjá Krabbameinsfélagi Íslands.

Jurate Ásmundsson er sérfræðingur í meinafræði og frumumeinafræði við Landspítala og lauk sérnámi frá Karolinska sjúkrahúsinu í Stokkhólmi.

Pétur H. Hannesson er yfirlæknir röntgendeildar Landspítala. Hann stundaði framhaldsnám í myndgreiningu við Háskólasjúkrahúsið í Lundi og hefur sérhæft sig í greiningu krabbameina.

6 Lungnakrabbameinsbókin

Sif Hansdóttir stundaði sérnám í lungna- og gjörgæslulækningum við háskóla­ sjúkrahúsið í Iowa City og lauk doktorsprófi frá læknadeild Háskóla Íslands. Hún er yfirlæknir lungna- og svefnlækninga á Landspítala og hefur sérhæft sig í greiningu sjúklinga með lungnakrabbamein.

Sigríður Ó. Haraldsdóttir er sérfræðingur í lyf- og lungnalækningum og stundaði sérfræðinám við Ullevål háskólasjúkrahúsið í Osló. Hún er sérfræðilæknir á lungnadeild Landspítala.

Steinn Jónsson er prófessor emeritus við læknadeild Háskóla Íslands og fyrrum yfirlæknir við lyflækningadeild Landspítala. Hann stundaði framhaldsnám í lungnaog gjörgæslulækningum við Baylor College of Medicine í Houston í Bandaríkjunum og hefur leitt samstarfsverkefni Landspítala og Íslenskrar erfðagreiningar um lungnakrabbamein.

Tómas Guðbjartsson er prófessor í skurðlækningum og yfirlæknir á skurðdeild Land­spítala. Hann stundaði sérfræðinám í hjarta- og lungnaskurðlækningum í Lundi í Svíþjóð og við Harvard Háskóla í Boston. Tómas er doktor frá Háskóla Íslands og hefur um árabil stundað rannsóknir á árangri skurðaðgerða við lungnakrabbameini. Hann á sæti í fagvarnaráði reykingavarna Landlæknis­embættisins.

Vaka Ýr Sævarsdóttir er krabbameinslæknir og starfar á Landspítala við geislameðferð. Hún lauk sérnámi í krabbameinslæknisfræði á Rigshospitalet í Kaupmannahöfn og við Háskólasjúkrahús Sjálands í Hróarskeldu.

Viktor Ásbjörnsson er læknanemi á 4. ári við Háskóla Íslands og stundar rannsóknir á lungnakrabbameini. Þórunn Rafnar lauk doktorsprófi í sameindalíffræði frá University of North Carolina og starfaði síðan við Johns Hopkins School of Medicine í Baltimore. Hún er deildarstjóri krabbameinsrannsókna hjá Íslenskri erfðagreiningu. Örvar Gunnarsson er krabbameinslæknir á Landspítala og sérhæfir sig í meðferð lungnakrabbameins. Hann lauk sérnámi í lyflækningum í Boston og framhaldsnámi í krabbameinslækningum og blóðmeinafræði við Háskólasjúkrahúsið í Pennsilvaniu.

Lungnakrabbameinsbókin 7

8 Lungnakrabbameinsbókin

Inngangur Tómas Guðbjartsson Lungnakrabbamein er í dag annað algengasta krabbameinið hjá konum á Íslandi og það þriðja hjá körlum. Enda þótt hægt hafi á nýgengi sjúk­dómsins á undanförnum árum er ekkert krabba­mein sem leggur fleiri Íslendinga að velli, eða fleiri en ristil, brjósta- og blöðru­ háls­krabba­mein samanlagt. Einkenni lungna­krabbameins geta verið stað­bundin, en eru oftar almenns eðlis, sem skýrir af hverju meiri­ hluti sjúklinga greinist með út­breiddan sjúkdóm. Áhugi á skimun með lág­skammta tölvu­sneið­myndum hefur því aukist, enda hafa nokkrar stórar rannsóknir sýnt fram á lækkun dánar­tíðni í hópi skimaðra. Á síðastliðnum tveimur áratugum hafa orðið miklar framfarir í grein­ ingu lungna­krabba­meins, ekki síst með tilkomu jáeinda­skanna og berkju­óm­speglunar, sem hafa bætt stigun sjúkdómsins og gert meðferð mark­vissari. Sömuleiðis hafa orðið miklar framfarir í meðferð sjúk­dómsins, ekki síst með tilkomu skurð­aðgerða þar sem notast er við brjóst­hols­sjá sem stytt hafa legutíma og fækkað fylgi­kvillum.

Sömu­leiðis nýtist hnitmiðuð geisla­meðferð oftar sjúklingum sem ekki er treyst í skurð­aðgerð. Mestar hafa framfarirnar þó orðið í meðferð útbreidds lungna­krabba­meins, ekki síst með tilkomu öflugra líftækniog ónæmis­hvetjandi lyfja sem nota má til að klæð­skera­sauma með­ ferð út frá mælingum á stökk­breytingum og líf­mörkum í æxlunum.

Lungnakrabbameinsbókin 9

1. Kafli Líffærafræði lungna Guðrún Nína Óskarsdóttir og Tómas Guðbjartsson Hlutverk lungna er aðallega tvíþætt, annars vegar að flytja súrefni úr andrúmslofti til blóðsins sem ber það áfram um líkamann, og hins vegar að losa líkamann við koltvísýring sem myndast við efnaskipti.

Lungun eru sitthvoru megin í brjóstholinu og utan um þau himna sem kallast fleiðra (pleura viscerale). Hún klæðir einnig brjóstholið að innan­verðu (pleura parietale), en á milli þeirra er fleiðruhol þar sem er neikvæður þrýstingur.1 Lungun eru aðskilin frá kviðnum með þindinni (diaphragma) en á milli þeirra er miðmæti (mediastinum) sem m.a. hýsir hjartað, barka, vélinda, hóstarkirtil, ósæð og fjölda eitla.

Við innöndun berst andrúmsloft í gegnum munn og nef ofan í barka (trachea), og þaðan í meginberkjur til hægra og vinstra lunga. Megin­ berkjurnar eru klæddar bifháraþekju og greinast síðan áfram í smærri berkjur uns komið er ofan í lungnablöðrur (alveoli) þar sem öndunin fer fram. Lungnablöðrurnar eru um 300 milljón talsins og yfirborð þeirra allt að 70-100 fermetrar.

Hægri meginberkja greinist í þrjár blaðberkjur. Lungnavefur umlykur berkjurnar og kallast lungnablað (lobe). Í hægra lunga eru því þrjú lungna­­blöð, efra-, mið- og neðra lungnablað og eru því tvær skorur (fissure) á milli þeirra (mynd 1-1).

10 Lungnakrabbameinsbókin

efra blað

efra blað

minni skora

þverskora miðblað neðra blað stærri skora

neðra blað

hægra lunga

vinstra lunga

Mynd 1-1 Lungnablöð (lobes) og skorur (fissures).

1. Kafli - Líffærafræði lungna 11

apical efra blað

posterior

apicoposterior

anterior

anterior superior lingula

efra blað

inferior lingula

lateral

miðblað

medial superior neðra blað

superior anterormedial basal

medial basal anterior basal

lateral basal

posterior basal (sést ekki)

posterior basal (sést ekki)

hægra lunga

Mynd 1-2 Geirar (segment) beggja lungna.

12 Lungnakrabbameinsbókin

vinstra lunga

neðra blað

Vinstra meginberkja greinist í tvær blaðberkjur og þeim megin eru því aðeins tvö lungnablöð, efra og neðra blað, og á milli þeirra þverskora.

Heildarrúmmál vinstra lunga er aðeins minna (45%) en þess hægra (55%). Blaðberkjur beggja lungna greinast síðan í enn minni berkjur sem kallast geirar (segments) og eru 10 geirar í hægra lunga og 9 í því vinstra2, 3 (mynd 1-2).

Stærstu berkjur eru nærðar með slagæðum frá ósæð en langmest af blóðflæði lungna fer í gegnum æðar sem liggja meðfram berkju­ greinunum, annars vegar greinar frá lungnaslagæð úr hægri slegli og hins vegar greinar sem berast í gegnum lungnabláæð til vinstri gáttar. Umhverfis lungnablöðrurnar er siðan þétt háræðanet þar sem loftskiptin fara fram.

Til stærri berkja liggur einnig ríkulegt tauganet, m.a skyntaugar sem geta valdið hósta en sjaldan verkjum. Krabbamein sem staðsett er miðlægt í lunganu veldur því sjaldan verkjum, en séu þau randstæð og teygi sig út í fleiðru, eru verkir tíðir, enda verkjaviðtakar þar margir.1 Ef núningur myndast í fleiðrunni vegna krabbameins, þá getur mynd­ ast vökvi í fleiðruholi, sem aftur getur valdið samfalli á hluta lungans og mæði.

Eitilvefur er dreifður um lungnavefinn og eru þessir eitlar mikilvægur hluti ónæmiskerfisins. Þeir eru mikilvægir við stigun lungnakrabba­ meins og er staðsetning þeirra skipt í þrjú svæði, N1-3 (sjá nánar mynd 8-6 í kafla 8). Algengast er að meinið sái sér fyrst til eitla í sama lungnablaði (N1 eitlar), eða til eitla sömu megin í miðmæti (N2-eitlar), en við dreifðan sjúkdóm getur það sáð sér til eitla utan lungna, eða jafnvel gagnstæðu megin í miðmæti (N3-eitlar).

Heimildir 1.

DeBiasi EM, Feller-Kopman D. Anatomy and applied physiology of the pleural space. Clin Chest Med. 2021;42(4):567-576.

2.

Chaudhry R, Bordoni B. Anatomy, Thorax, Lungs. StatPearls. Treasure Island (FL)2023.

3.

Alper S JEW. Lung innate immunity and Innflammation methods and protocols methods in molecular Biology 1809 [Internet]. http://www.springer.com/series/7651.

1. Kafli - Líffærafræði lungna 13

2. Kafli Faraldsfræði Hrönn Harðardóttir og Tómas Guðbjartsson Á Íslandi er lungnakrabbamein annað algengasta krabbameinið hjá konum­ og í fjórða sæti hjá körlum (tafla 2-1). Á árinu 2020 greindust í kringum 170 einstaklingar með meinið en sama ár létust 121 einstaklingar­ úr sjúk­dómnum,1 sem eru fleiri en samanlagður fjöldi þeirra sem lést úr brjósta-, blöðruháls- og ristilkrabbameini hérlendis.2, 3 Sjúk­­ dómurinn er afar sjaldgæfur undir fertugu en upp frá miðjum aldri hækkar nýgengið hratt hjá báðum kynjum og eru flestir sem greinast um sjötugt (mynd 2-1).

Nýgengi lungnakrabbameins hefur aukist frá því skipulögð skráning krabbameina hófst hér á landi árið 1955 þar til 1980 að draga fór úr því. Síðustu tvo áratugina hefur nýgengið síðan lækkað hjá báðum kynjum (mynd 2-1), sem aðallega skýrist af minni reykingum.4 Er aldursstaðlað nýgengi nú 47,8 /100.000 karlar, sem er ívið lægra en fyrir íslenskar konur, þar sem það er 61,8 fyrir hverja 100.000 konur.1 Frá árinu 2018 er lungnakrabbamein algengara meðal kvenna en karla, sem er óvenju­legt á heimsvísu.5 Reyndar er nýgengi lungna­ krabba­meins á meðal íslenskra kvenna með því hæsta sem þekkist, og má skýra með út­breiddum reykingum íslenskra kvenna upp úr síðari heims­styrjöld, líkt og sást hjá stallsystrum þeirra í Banda­ ríkjunum.

14 Lungnakrabbameinsbókin

Tafla 2-1 Algengustu krabbamein á Íslandi 2017-2018 skv.

Krabbameinsskrá Krabbameinsfélags Íslands.

KARLAR Upprunalíffæri

Meðalfjöldi árin 2017-2021

Hlutfall af öllum meinum %

Blöðruhálskirtill

218

24

Ristill og endaþarmur

97

11

Húð án sortuæxla

81

9

Lungu

77

9

Þvagvegir og þvagblaðra

70

8

Nýru

40

4

Eitilfrumuæxli

35

4

Heili og miðtaugakerfi

29

3

Bris

21

2

Sortuæxli í húð

21

2

KONUR Upprunalíffæri

Meðalfjöldi árin 2017-2021

Hlutfall af öllum meinum %

Brjóst

248

28

Lungu

94

11

Ristill og endaþarmur

94

11

Húð án sortuæxla

78

9

Heili og miðtaugakerfi

34

4

Legbolur

33

4

Eggjastokkar og eggjaleiðarar

27

3

Sortuæxli í húð

27

3

Eitilfrumuæxli

27

3

Þvagvegir og þvagblaðra

25

3 2. Kafli - Faraldsfræði 15

Konur Karlar

Mynd 2-1 Nýgengi lungnakrabbameins á Íslandi fyrir konur og karla. Byggt á gögnum frá Krabbameinsskrá Krabbameinsfélags Íslands.

16 Lungnakrabbameinsbókin

Ef tekið er mið af þróun nýgengis lungnakrabbameins og reykinga­ venjum Íslendinga mun aldursstaðlað nýgengi lungnakrabbameina halda áfram að lækka hjá bæði körlum og konum, en sennilega verð­ ur þróunin áfram hægari hjá konum en körlum.3 Dánartíðni af völd­ um lungnakrabbameins er sömuleiðis lækkandi, en er engu að síður langhæst allra krabbameina hérlendis og leggur um 120 einstaklinga að velli árlega.3 Lífshorfur sjúklinga hafa batnað og í dag má gera ráð fyrir að í kringum 20% þeirra séu á lífi fimm árum frá greiningu, sem er ívið hærra en í mörgum nágrannalöndum okkar.1 Heimildir 1.

Danckert B FJ, Engholm G, Hansen HL, Johannesen TB, Khan S, Køtlum JE, Ólafsdóttir E, Schmidt LKH, Virtanen A and Storm HH. NORDCAN. Version 8.2 (26.03.2019).

2.

https://www.hagstofa.is/.

3.

Tryggvadóttir L, Ólafsdóttir E og Birgisson H. Krabbameinsskrá Íslands hjá Krabbameins­ félagi Íslands 30.03.2021.

4.

Talnabrunnur (2020, 14. árgangur, 2. tölublað ), fréttabréf landlæknis um heilbrigðisupplýsingar. Sott af https://www.landlaeknir.is/servlet/file/store93/item39682/Talnabrunnur_Mars_2020.pdf. 2020.

5.

Sharma R. Mapping of global, regional and national incidence, mortality and mortality- toincidence ratio of lung cancer in 2020 and 2050. Int J Clin Oncol. 2022;27(4):665-675.

2. Kafli - Faraldsfræði 17

3. Kafli Áhættuþættir og erfðir Steinn Jónsson, Sif Hansdóttir og Þórunn Rafnar Reykingar eru taldar valda a.m.k. um 85% tilfella lungnakrabbameins og þannig er meira vitað um orsakir þess en nokkurs annars krabba­ meins. Tengslin eru sterkust við flögu­þekju­krabba­mein og smá­­frumu­­­ krabba­mein, en heldur veikari fyrir kirtil­myndandi krabbamein.1, 2 Í íslenskri rann­sókn á 105 sjúk­­lingum með lungna­­krabba­­mein höfðu 93% reykt að meðal­tali 20 sígarettur á dag en 7% höfðu aldrei reykt,3 sem er ívið lægra en í flestum erlendum rannsóknum þar sem hlutfallið er oft í kringum 20%.4 Hættan á lungna­­krabba­meini minnkar hjá þeim sem ná að hætta að reykja, og hjá þeim sem hætta fyrir miðjan aldur lækkar áhættan um 90%5. Einnig sýna fjölmargar rannsóknir að óbeinar reykingar auka áhættu á lungna­­krabba­­meini hjá reyk­laus­um,6 og hafa meiri áhrif á börn og unglinga en fullorðna.7 Loks geta ýmis eiturefni í umhverfi og á vinnu­stað aukið áhættuna verulega svo sem asbest, radon, arsenic og fleiri slík efni.8 Með reykbindindi minnkar áhætta á lungnakrabbameini í 15 ár eftir að reykingum er hætt, eða úr allt að þrítug­faldri áhættu í um tvöfalda áhættu.9, 10 Vegna mikils fjölda fyrrverandi reykinga­manna eru álíka mörg tilfelli lungna­krabbameins nú greind meðal fyrr­verandi reykinga­manna

18 Lungnakrabbameinsbókin

og þeirra sem enn reykja.11 Svo virðist sem hátt hlutfall grænmetis og ávaxta í fæðu geti lækkað áhættu á lungna­krabba­meinum12, en það hefur þó ekki verið sannað í fram­virkum saman­burðar­rannsóknum.13 Einstaklingar virðast misnæmir fyrir krabbameinsvaldandi efnum í tóbaks­ reyk sem endur­speglast í þeirri staðreynd að aðeins 16% reykinga­­manna fá lungna­krabba­mein.10 Enn­fremur hafa sjúk­lingar með reykinga­tengda lungna­teppu margfalt hærri tíðni lungna­krabba­meins, sem ýtir stoðum undir að um sameiginlegan erfðaþátt sé að ræða í báðum þessum sjúk­ dómum.14, 15, 16, 17 Lungnakrabbamein geta legið í ættum (mynd 3-1). Íslensk rann­sókn sem byggði á gögnum úr krabba­meinsskrá K.Í. og ætt­fræði­grunni Íslenskrar erfða­greiningar sýndi meira en tvöfalda áhættu á lungna­ krabbameini hjá nákomnum ættingjum lungna­­krabba­­meins­sjúklinga (mynd 3-1). Einnig sást mark­tækt aukin áhætta hjá fjar­­skyldari ættingjum sem ýtir stoðum undir tilvist erfða­þátta, enda sameiginleg um­hverfis­áhrif síður til staðar hjá þeim en nákomnum ættingjum.18 Keimlíkar niðurstöður fengust í safngreiningu (meta-analysis) og þykir

3. Kafli - Áhættuþættir og erfðir 19

Mynd 3-1 Reykingar eru langstærsti áhættuþáttur lungnakrabbameins, en erfðaþættir skipta líka máli eins og sést á því að lungnakrabbamein er algengara í ættingjum lungnakrabbameinssjúklinga en almennu þýði. Myndin sýnir þrjár tilbúnar fjölskyldur þar sem karlar með lungnakrabbamein eru merktir með dökkum ferningi og konur með dökkum hring. Mynd: Tómas Guðbjartsson.

20 Lungnakrabbameinsbókin

renna frekari stoðum undir hlutverk erfða í lungna­krabba­meini.19 Rannsóknir með erfða­mengis­leit (genome-wide association studies), m.a. hér á landi, hafa leitt í ljós nokkra algenga erfða­breyti­leika sem tengjast áhættu á krabbameini í lungum og efri loftvegum. Það er áhugavert að sterkustu tengslin eru við erfðabreytileika á svæði sem inniheldur gen sem skrá fyrir nikotínviðtaka (nicotinic acetylcholine receptor, nAChR) og tengjast því nikótínfíkn.20 Meðal annarra erfðabreytileika sem hafa áhrif á hættu á krabbameini í lungum má nefna breytileika í BRCA2 geninu sem finnst í um 2% fólks af evrópskum uppruna.21 Þessi erfðabreytileiki hefur þá sérstöðu að tengjast ekki áhættu á krabbameini í brjóstum og eggjastokkum heldur einungis krabbameinum sem hafa sterkan umhverfisþátt eins og lungnakrabbamein, og húðkrabbamein.

Gera má ráð fyrir að þekking sem byggist á erfðarannsóknum muni á næstu árum nýtast í forvarnarskyni og fræðslu til almennings, og mögulega einnig við skimun og þróun nýrra meðferða.

3. Kafli - Áhættuþættir og erfðir 21

Heimildir 1.

Miller YE, Franklin WA. Molecular events in lung carcinogenesis. Hematol Oncol Clin North Am. 1997;11(2):215-234.

2.

Wynder EL, Graham EA. Landmark article May 27, 1950: Tobacco Smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma. A study of six hundred and eighty-four proved cases. By Ernest L. Wynder and Evarts A. Graham. Jama. 1985;253(20):2986-2994.

3.

Sigurdsson A, Isaksson HJ, Kristjansson K, Jonsson S. Þáttur reykinga í myndun lungnakrabbameins á Íslandi. Rannsóknarráðstefna 4. árs læknanema (ágrip). 2001 (apríl).

4.

Dias M, Linhas R, Campainha S, Conde S, Barroso A. Lung cancer in never-smokers - what are the differences? Acta Oncol. 2017;56(7):931-935.

5.

Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R. Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ. 2000;321(7257):323-329.

6.

Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2004;83:11438.

7.

Janerich DT, Thompson WD, Varela LR, Greenwald P, Chorost S, Tucci C, et al. Lung cancer and exposure to tobacco smoke in the household. N Engl J Med. 1990;323(10):632-636.

8.

Turner MC, Andersen ZJ, Baccarelli A, Diver WR, Gapstur SM, Pope CA, 3rd, et al.

Outdoor air pollution and cancer: An overview of the current evidence and public health recommendations. CA Cancer J Clin. 2020.

9.

Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med. 2005;142(4):233-239.

10. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. Bmj. 2004;328(7455):1519.

11. Tong L, Spitz MR, Fueger JJ, Amos CA. Lung carcinoma in former smokers. Cancer.

1996;78(5):1004-1010.

22 Lungnakrabbameinsbókin

12. Skuladottir H, Tjoenneland A, Overvad K, Stripp C, Olsen JH. Does high intake of fruit and vegetables improve lung cancer survival? Lung Cancer. 2006;51(3):267-273.

13. Feskanich D, Ziegler RG, Michaud DS, Giovannucci EL, Speizer FE, Willett WC, et al.

Prospective study of fruit and vegetable consumption and risk of lung cancer among men and women. J Natl Cancer Inst. 2000;92(22):1812-1823.

14. Skillrud DM, Offord KP, Miller RD. Higher risk of lung cancer in chronic obstructive pulmonary disease. A prospective, matched, controlled study. Ann Intern Med. 1986;105(4):503-507.

15. Tockman MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG. Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med. 1987;106(4):512-518.

16. Petty TL. Are COPD and lung cancer two manifestations of the same disease? Chest.

2005;128(4):1895-1897.

17. Schwartz AG, Ruckdeschel JC. Familial lung cancer: genetic susceptibility and relationship to chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(1):16-22.

18. Jonsson S, Thorsteinsdottir U, Gudbjartsson DF, Jonsson HH, Kristjansson K, Arnason S, et al. Familial risk of lung carcinoma in the Icelandic population. Jama. 2004;292(24):29772983.

19. Bailey-Wilson JE, Amos CI, Pinney SM, Petersen GM, de Andrade M, Wiest JS, et al. A major lung cancer susceptibility locus maps to chromosome 6q23-25. Am J Hum Genet.

2004;75(3):460-474.

20. Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, Magnusson KP, et al. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature.

2008;452(7187):638-642.

21. Rafnar T, Sigurjonsdottir GR, Stacey SN, Halldorsson G, Sulem P, Pardo LM, et al. association of BRCA2 K3326* with small cell lung cancer and squamous cell cancer of the skin. J Natl Cancer Inst. 2018;110(9):967-974.

3. Kafli - Áhættuþættir og erfðir 23

4. Kafli Reykingar og reykingavarnir Lára G. Sigurðardóttir, Karl K. Andersen, Viktor Ásbjörnsson og Tómas Guðbjartsson Af öllum uppfinningum mannsins hefur engin orðið eins mörgum að aldu­r­tila og reyktóbak. Á hverju ári deyja um 8 milljónir manna í heim­ inum vegna reykinga, þar af 12,5% vegna óbeinna reykinga. Það sam­ svarar því að á hverjum einasta degi láti 22 þúsund manns lífið vegna reykinga.1 Helmingur fólks sem reykir að staðaldri deyr fyrir aldur fram vegna reykinga­tengdra sjúkdóma, aðallega krabbameina, hjarta- og æða­ sjúkdóma og langvinnrar lungnateppu.1-3 Þá er ótalinn samfélags­­ kostn­aður vegna veikinda, sjúkra­kostnaðar, vinnu­­taps og örorku en það er langt frá því að skattlagning á tóbak standi undir þeim kostnaði. Þó að reykingar hafi minnkað umtalsvert á Vestur­löndum síðustu þrjá áratugina vegna markvissra forvarnar­aðgerða þá er vandinn vaxandi í mörgum fátækari löndum eins og í Asíu og Afríku.4 Talið er að reykingar orsaki um 85% lungnakrabbameina, sem aðal­ lega má skýra með beinum reykingum en einnig að hluta til óbeinum reykingum.5 Um fáa sjúkdóma er jafn mikið vitað hvað orsakir varðar og í tilfelli lungna­krabb­ameins, og ljóst að hægt er að fyrirbyggja þorra tilfella með því að útrýma reykingum.

Saga reykinga Vitað er að fyrir þúsund árum reyktu Maya-indíánar lauf tóbaks­ plöntunnar (mynd 4-1) í trúarathöfnum og að töfra­læknar hafi notað reykinn til að greina krankleika hjá veikum.6

24 Lungnakrabbameinsbókin

Mynd 4-1 Tóbaksplöntuakur. Heimild: Wikipedia.

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 25

Mynd 4-2 Kyntáknið James Dean og Hollywoodleikarinn Ronald Regan, sem síðar varð forseti Bandaríkjanna, voru á meðal þeirra sem sígarettufyrirtæki fengu til að auglýsta sígarettur upp úr síðari heimsstyrjöld. Heimild: Wikipedia.

26 Lungnakrabbameinsbókin

Síðar tóku fleiri að nota tóbak þar sem fólk taldi ranglega að tóbak gæti unnið á alls konar kvillum, þ.á.m. skordýrabitum og þunglyndi.

Reykingar breiddust enn frekar út þegar Christopher Columbus flutti fyrstur tóbakslauf og fræ frá Ameríku til Evrópu í kringum 1492.7, 8 Útbreiðsla reykinga tók síðan enn frekari kipp upp úr 1880 þegar byrjað var að framleiða sígarettur í verksmiðjum með svokölluðum Bonsack-vélum, sem hétu í höfuðið á upp­finningar­manninum sjálf­ um.9 Fimm áratugum síðar, nánar tiltekið upp úr 1930, birtust fyrstu til­fellaraðirnar sem tengdu saman reykingar og lungna­krabba­mein.10 Niður­stöðurnar þóttu sláandi en fjölmiðlar voru tregir til að fjalla um þær til að styggja ekki tóbaks­fyrirtækin sem auglýstu gjarnan í sömu blöðum. Í staðinn tókst sömu fyrirtækjum að festa rætur í Hollywood (mynd 4-2) og þannig baða sígarettur dýrðarljóma.11 Einnig voru læknar fengnir til að auglýsa sígarettur,12 m.a. hér á landi í Læknablaðinu (mynd 4-3). Segja má að gullöld reykinga hafi náð hámarki 1950 þegar helmingur íbúa iðnvæddra landa reykti.13 Hlutfalls­­lega reyktu þó mun fleiri karlar, eða hátt í 80% fullorðinna breskra karlmanna. Á þessum tíma voru tóbaksvarnir varla til, enda litið á það sem sjálfsögð réttindi hvers og eins að reykja. Þetta breyttist þó upp úr 1950 þegar þýsk-ameríski læknirinn Ernst L. Wynder ásamt bresku tölfræðingunum Austin Bradford Hill og Sir Richard Doll (sem einnig var læknir) sýndu óyggjandi fram á tengsl reykinga við lungna­krabbamein.14 Enn fleiri rannsóknir bættust við og sýndu ekki aðeins tengsl reykinga við lungna­krabba­mein, heldur fjölda annarra krabbameina og hjarta- og æðasjúkdóma.15-17

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 27

Mynd 4-3 Auglýsing í Læknablaðinu sem prýddi forsíðu þess í nokkur ár í kringum 1917. Mynd: Læknablaðið.

28 Lungnakrabbameinsbókin

Þrátt fyrir þessa vitneskju jukust vinsældir sígarettureykinga langt inn í tuttugustu öldina, ekki síst fyrir tilstilli auglýsingaherferða og ítaka tóbaksiðnaðarins í stefnumótun stjórnvalda. Á þessu varð þó breyting árið 1964 þegar bandaríska landlæknisembættið birti tímamótaskýrslu um skaðsemi reykinga.18 Upp úr þessu ákváðu sífellt fleiri að hætta að reykja, sérstaklega á meðal menntaðra karla, en reykingar héldu áfram að vera útbreiddar meðal kvenna og þeirra efna­minni.19 Árið 1972 urðu síðan þau tímamót að skaðsemi óbeinna reykinga var fyrst getið í skýrslu bandaríska landlæknisembættisins og árið 1986 þótti sannað að óbeinar reykingar gætu valdið lungna­ krabbameini og væru sérstaklega skaðlegar börnum.20 Engu að síður héldu tóbaksfyrirtækin áfram uppi áróðri og töldu niðurstöðurnar umdeildar, þar til ársins 1998 þegar þau urðu að lúta í lægra haldi eftir röð málsókna á hendur þeim.21 Þau réttarhöld hófust fjórum árum áður og stóðu öll 50 fylki Banda­ríkjanna að baki máls­­höfðuninni gegn öllum stærstu tóbaks­fram­leiðendum. Varð að samkomu­lagi að tóbaks­fyrirtækin myndu greiða 206 milljarða banda­ríkja­dala á 25 árum til að mæta hluta af þeim samfélags­kostnaði sem fylgja reykingum.22 Með samkomu­laginu var tóbaks­­iðnaðinum einnig settar skorður hvað varðar markaðs­setningu tóbaks og fram­leiðendur taldir hafa afvegaleitt almenning um þann heilsu­fars­skaða sem hlýst af völdum reykinga og ávana­­bindingu nikótíns, ekki síst hjá ungu fólki.23 Bandaríska ríkið höfð­ aði síðan mál gegn tóbaksfyrirtækjunum árið 1999, stærsta mál sinnar tegundar. Í kjölfarið varð til Ramma­samningur FCTC (Frame­work

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 29

Convention on Tobacco Control) á vegum Alþjóða­heilbrigðis­mála­ stofnunar­innar (WHO)24 árið 2005, sem er gagnreyndur milli­ríkja­ samningur. Í framhaldi af því tók fjöldi ríkja upp reglugerðir um tóbaks­ varnir. Mála­ferlum gegn tóbaksfyrirtækjum er enn haldið áfram og þykja mikil­vægur þáttur í alþjóða lýðheilsu­aðgerðum.25 Afleiðingar þessara málsókna er að afkoma tóbaksfyrirtækjanna hefur versnað til muna og til að mæta því hafa sömu fyrirtæki sölsað undir sig rafsígarettu- og nikótínpúðaiðnaðinn,26, 27 þar sem aðferðafræðin í markaðs­setningu er ekki ósvipuð þeirri sem var beitt með síga­ rettureykingar á sínum tíma. Rafsígarettur og nikótínpúðar eru markaðssett sem skaðlausar vörur, og sérstaklega beint að börnum og ungmennum, t.d. í gegnum áhrifa­valda og samfélagsmiðla (mynd 4-4). Þannig tryggja fyrirtækin sér framtíðar­viðskiptavini, enda er nikótín algengasta og eitt sterkasta fíkniefnið sem hægt er að ánetjast.28, 29 Þannig sýndi nýleg rannsókn fram á að unglingar sem prófa raf­sígarettur eru 3-4 sinnum líklegri til að reykja sígarettur síðar á ævinni miðað við þá sem ekki hafa notað þær.30 Baráttan heldur áfram og er mikilvægt hlutverk heilbrigðisfólks að berjast gegn nikótíni í hvaða formi sem er.

30 Lungnakrabbameinsbókin

Mynd 4-4 Markaðssetning rafsígaretta minnir um margt á þá sem beitt var til að selja sígarettur á sínum tíma, og er markvisst beint að börnum og ung­ lingum. Mynd: Tómas Guðbjartsson.

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 31

Mynd 4-5 Íslendingar voru í fararbroddi á heimsvísu að setja í reglu­gerð að merkja skyldi sígarettu­pakka með myndrænum við­vörunum.

32 Lungnakrabbameinsbókin

Tóbaksvarnir á Íslandi Íslendingar hafa ætíð verið í fararbroddi tóbaksvarna. Hvergi í Evrópu31 er jafn lágt hlutfall reykinga­­fólks og á Íslandi eða 6,2% árið 2022.32 Kynja­­hlutfall reyklausra er nokkuð jafnt, sem líta má sem eina birtingar­­mynd jafnréttis hérlendis.33 Svipaðri þróun hefur verið lýst í Noregi og Svíþjóð, sem þó eru á hælum okkar.31 Upphaf þessa for­varnar­starfs nær aftur til 1969 þegar þing­maðurinn Jón Ármann Héðins­son (1927-2023) lagði fyrstur fram á Alþingi frum­varp til laga um „Verslun ríkisins með áfengi, tóbak og lyf”34 sem miðaði að því að draga úr tóbaks­reykingum. Meðal annars var ákvæði um að setja skyldi viðvörun á síga­rettu­pakka um skaðsemi reykinga og var Ísland annað landið í heiminum til að taka upp slíkar merkingar.35 Tveimur árum síðar var þessum lögum breytt á þann veg að tóbaks­ auglýsingar voru bannaðar í fjölmiðlum og utandyra á auglýsinga­ skiltum.36 Árið 1977 var enn víð­tækara auglýsinga­bann sett í lög og fékk ráð­herra heimild til að banna reykingar í húsa­­kynnum og farar­tækjum fyrir almenning.37 Fyrsti reyklausi dagurinn hér á landi var haldinn árið 1979 og síðan árlega, þann 31. maí frá árinu 1987. Árið 1984 voru fyrstu tóbaks­­varnar­lögin samþykkt og tóku þau gildi 1. janúar 1985.38 Þessi lög bönnuðu reykingar í atvinnu­flugi innan­lands og algert auglýsinga­­­ bann var ítrekað. Með þessum lögum varð Ísland fyrst landa í heimin­ um til að merkja sígarettu­pakka með mynd­rænum við­vörunum35 og áttu mörg lönd eftir að fylgja for­dæmi okkar (mynd 4-5).

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 33

Auk þess var sett í lög bann við sölu tóbaks til einstaklinga yngri en 16 ára. Árið 1993 tók gildi bann við reykingum í Evrópuflugi og um borð í skipum, bann við reykingum í kvikmyndahúsum tók gildi 1994 og bann við reykingum í öllu millilandaflugi var lögleitt á Íslandi fyrst landa árið 1995.39 Á þessu tímabili var nánast á hverju ári herferð í skólum og fræðsla til almennings um skaðsemi reykinga. Árið 2001 var Ísland aftur í fararbroddi þegar það var fyrsta land í heimi til að lögleiða bann við sýnileika tóbaks á sölustöðum og algert bann við umfjöllun um tóbak í fjölmiðlum nema til þess að gera grein fyrir skaðsemi þess.40 Í kjölfarið fékk íslenska ríkið lögsókn á sig frá tóbaks­fyrir­tækjunum og hafði betur.41 Íslendingar héldu ótrauðir áfram í tóbaks­vörnum og voru með fyrstu þjóðum heims til að fullgilda ramma­samning WHO um tóbaks­varnir (FCTC) árið sem hann tók gildi (2005).42 Kaliforníu­ fylki Banda­ríkjanna var þó fyrst allra til að banna reykingar á lokuðum vinnu­stöðum, börum og veitinga­stöðum árið 1998 og Írland fyrst Evrópulanda árið 2004. Ísland fylgdi eftir með álíka reglu­gerð sem tók gildi árið 2007.43 Þetta voru mikilvæg skref, enda reykingar ekki lengur samfélags­lega viður­kenndar og glamúrinn horfinn. Þótt þessi reglu­gerð hafi upphaf­lega verið sett með hagsmuni starfs­fólks

Mynd 4-6 Ísland hefur löngum verið í fararbroddi hvað varðar reykingavarnir og var t.d. fyrst landa í heiminum til að banna reykingar í millilandaflugi.

34 Lungnakrabbameinsbókin

ni

Ic

N

el an or d w ay Ki n Sw gd it z o m er la U nd kr a M ine ol do v Tu a rk iy Se e rb ia te d

konur

U

%

Sw ed Fi e n nl an D en d m ar P k N or t et ug he a r la l n B e ds lg iu C ze I m ch rela Re nd pu bl i Po c la Sl nd ov en Es i a to n G er ia m an y I L i ta l y th ua Ro nia m an ia Lu E xe U2 7 m bo ur g Sp a Au i n st r ia Sl ov ak Ma R e l ta pu bl C ic ro at C ia yp ru La s ti G va re H e ce un ga r Fr y an Bu ce lg ar ia

samtals karlar

40 50

30

20

10

0

Mynd 4-7.

Hlutfall fullorðinna (eldri en 15 ára) sem reykja á Íslandi er eitt það lægsta á heimsvísu, og eitthvað sem við getum verið stolt af. Myndin sýnir reykingatíðni karla og kvenna í Evrópu, m.a. á Íslandi. Heimild: Landlæknisembættið.

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 35

veitinga­húsa í huga þá liðu ekki nema 6 mánuðir þar til í ljós kom að nýjum tilfellum krans­æða­stíflu fækkaði um 18%, bæði á meðal reykinga­manna og hinna sem reyktu ekki.44 Allar þessar mark­vissu aðgerðir hafa skilað þeim árangri, eins og sýnt er á mynd 4-7, að reykinga­tíðni á Íslandi er sú lægsta meðal landa OECD.45 Haldi þessar aðgerðir áfram má búast við að Íslendingar nái fyrst vest­rænna þjóða því marki að hlutfall reykinga­manna meðal full­ orðinna fari niður fyrir 5% innan tveggja ára, en það er mark­mið sem margar þjóðir hafa sett sér í stefnu­mótun í reykinga­vörnum (mynd 4-8). Engu að síður er brýnt að vera vakandi fyrir tíðni reykinga, því hingað til lands flytur fólk frá löndum þar sem reykinga­tíðni er há.

Eins hefur nikótín­fíkn meðal barna og ungmenna aukist með tilkomu nýrra nikótínvara.46 Til mikils er að vinna eins og að ofan er rakið. Þess vegna er mikilvægt að stemma stigu við nikótín­fíkn með öllum tilt­ækum ráðum og varast markaðs­setningu varnings sem inni­heldur nikótín, sérstak­lega gagnvart börnum og unglingum, enda þekkt að nikótín­fíkn getur verið brú (e. gateway) yfir í reykingar. Í töflu 4-1 eru sýndar aðgerðir sem sýnt hafa bestan árangur í að stemma stigum við reykingum.

36 Lungnakrabbameinsbókin

Tafla 4-1 Aðgerðir sem staðfestar hafa verið sem árangursrík forvörn í tóbaksvörnum.47

•

Stigvaxandi skattlagning á tóbaksvöru

•

Fræðsla til almennings um skaðsemi tóbaks

•

Bann við reykingum á opinberum stöðum og vinnustöðum

•

Markaðs- og auglýsingabann

•

Viðvörunarmerkingar á tóbak

•

Sýnileikabann tóbaks á sölustöðum

•

Bann við sölu til barna og unglinga undir 18 ára aldri

•

Aðgengi að faglegri reykleysismeðferð

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 37

Hlutfall (%)

30

20

10

1995

2000

2005

2010

Mynd 4-8 Hlutfall fullorðinna sem reykja hefur farið hratt lækkandi á sl. ártatugum, og er ekki hægt að þakka rafsígarettum eða munn­tóbaki.

Heimild: Landlæknisembættið.

38 Lungnakrabbameinsbókin

2015

2020

Áhrif reykinga á heilsu Í sígarettureyk finnast yfir 7000 efna­sambönd og eru þar á meðal um 70 sem stuðla að krabba­meini, aðallega með tvennum hætti.48 Annars vegar veikja þau ónæmis­kerfið, sem dregur úr getu þess til að halda aftur af krabba­meins­vexti, og hins vegar með því að valda stökk­­ breytingu á erfðaefni sem getur leitt til þess að fruma tekur upp á því að skipta sér stjórnlaust. Algengast er að þessi efni valdi krabba­meini í lungum (mynd 4-9), en með sígarettu­reykingum aukast líkurnar allt að 30-falt.49 Með beinni snertingu auka efnin í sígarettu­reyk einnig líkur á krabba­meini í barka, berkjum, munni, hálsi og barka­kýli. Skað­ legu efnin í sígarettu­reyk dreifast að auki um líkamann og auka þannig líkur á krabba­meini í vélinda, maga, brisi, lifur, gall­vegum, nýrum, ristli, endaþarmi, þvag­blöðru, eggja­stokkum, leg­hálsi og blóði (hvítblæði).15 Jafnframt eru reykingar taldar auka hættu á brjósta­krabba­meini og karlar með blöðru­háls­kirtils­­krabba­mein eru taldir hafa verri lífslíkur ef þeir reykja.15 Óbeinar reykingar hafa einnig aukna áhættu í för með sér og reyk­laust tóbak, s.s. munn­tóbak, eykur líkur á krabbameini í munni, hálsi, vélinda og brisi.15 Líf án tóbaks dregur ekki aðeins úr líkum á krabba­meini, heldur ótal annarra sjúk­dóma og heilsu­fars­vanda­mála, þar á meðal heila­bilun,50, 51 ris­truflun,52 og sjónskerðingu, svo dæmi séu tekin (mynd 4-9). Reyk­lausir eru einnig í mun minni hættu á að fá lungna­þembu sem er algengasta orsök lungna­­bilunar,53 en ekki síður hjarta- og æða­sjúkdóma sem er algeng­ asta dánar­orsök á heims­vísu.

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 39

KRABBAMEIN

Höfuð

KRÓNÍSKIR SJÚKDÓMAR

Heilablóðfall Blinda

Munnholssýkingar Háls

Lungu Hvítblæði

Ósæðarflysjun

Krans­æða­sjúk­dómur Lungna­bólga

Magi Nýru

Æða­kölkun

Bris

Lungna­teppa og astmi

Ristill

Þvagblaðra Leg­háls

Ófrjó­semi Mjaðma­brot

Mynd 4-9 Reykingar auka tíðni ýmissa krabbameina verulega, en eru einnig orsök fjölda krónískra sjúkdóma eins og æðakölkunar og lungnaþembu.

40 Lungnakrabbameinsbókin

Tóbaksreykur eykur alla þætti æðakölkunar svo sem truflun á starf­ semi æðaþelsins,54 myndun æða­kölkunar­skellu, veikingu hennar55 og sam­loðun blóðflagna,55, 56 sem leiðir síðan til krans­æða­sjúkdóms og hjarta­áfalla.57-59 Reykingar auka sömuleiðis líkurnar á heila­­blóð­­falli, hjarta­­bilun60 og hjart­sláttar­truflun­um bæði í gáttum og sleglum.61 Þannig sýndi INTERHEART rann­sóknin62 að um 90% nýrra tilfella krans­æða­ stíflu í heiminum má skýra með nokkrum vel þekktum áhættu­þáttum. Þar vega reykingar þyngst og skýra um 36% til­fella. Þar kemur einnig fram að þeir sem reykja ekki en hreyfa sig reglu­bundið hafa um 80% minni líkur á því að fá krans­æða­stíflu saman­borið við reykjandi kyrr­ setu­fólk. Á Íslandi hefur Hjartavernd fundið að 22% þeirrar lækkunar sem orðið hefur á dánartíðni vegna krans­æða­stíflu á undan­förnum áratugum má skýra með fækkun reykinga­manna.63 Athyglisvert er að hlutfall reykingamanna er mun hærra hjá þeim sem hafa eingöngu grunn­skóla­menntun að baki eða standa höllum fæti félags- eða fjárhags­lega. Síðan er tíðni reykinga margföld meðal fólks með áfengis- og vímu­efnafíkn, en sýnt hefur verið fram á að með því að draga úr nikótín­fíkn aukast batalíkur hjá fólki með fíkn­sjúkdóm.64 Þrátt fyrir vitneskju um þá hættu sem stafar af reykingum þá heldur fólk áfram að reykja. Um þrír af hverjum fjórum segjast vilja hætta en geta það ekki.65 Stór þáttur reyk­bindindis felst því í því að skoða eigin hegðun í kringum tóbaks­notkun því yfirleitt ánetjast menn upphaf­ lega nikótíni til að falla inn í hópinn en ekki til að bæta lífs­gæði sín.

Eins hefur verið sýnt að fólk sem býr við verri lífs­gæði eða hefur verið greint með geð­­sjúkdóm er líklegra til að hefja reykingar.66

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 41

Mynd 4-10 Öflug reykleysismeðferð er lykilatriði í baráttunni við reykingar.

Myndir: Þorkell Þorkelsson.

42 Lungnakrabbameinsbókin

Reykleysismeðferð Framan af voru reykingar taldar lærð hegðun en fyrir um hálfri öld kom í ljós að í sígarettum er að finna nikótín, eitt sterkasta ávana­ bind­andi fíkniefni sem til er.65 Sýnt hefur verið fram á að táningur þurfi einungis að reykja í tvígang til að vera í 70% hættu á að reykja næstu fjörutíu árin, nái hann að lifa svo lengi.65 Í dag vitum við að nikótín veldur ekki aðeins líkamlegri ávanabindingu, heldur einnig sálfélags­legri.67 Árangur reykleysismeðferðar (mynd 4-10) er því bestur þegar við­komandi sækir sálfélagslegan stuðning með áhuga­ hvetjandi samtals­tækni, samhliða lyfjameðferð við líkam­legum frá­ hvörfum nikótín­fíknar.68, 69 Það er að sjálfsögðu ávallt undir þeim sem reykir komið hvort við­ komandi vilji taka upp reyk­lausan lífsstíl. Sé löngunin til að hætta til staðar er mikilvægt að gefa sér tíma fyrir undir­búning til að árangur sé sem bestur. Það getur þurft nokkrar tilraunir en hver tilraun til að hætta er leið að betra lífi. Líkt og í öðrum fíkn­isjúkdómum er stærsta áskorunin að vinna gegn bakslagi í neyslu nikótíns. Því þarf að takast á við umhverfi og félags­legar aðstæður sem kveikja á löngun. Þá gildir að forðast aðstæður og umhverfi sem við­komandi tengir reykingar við, t.d. þegar horft er á sjónvarp, eftir kvöld­mat eða þegar áfengi er haft um hönd.

Bestur árangur af reykleysismeðferð næst þegar saman fara samtals­ meðferð og lyfja­meðferð, líkt og fyrr segir. Sýnt hefur verið fram á að eftir 6 mánaða reykleysis­meðferð sem fólst ein­göngu í stuttri ráð­­ gjöf, náðu 8,6% reykinga­fólks að hætta saman­borið við 15,2% hjá þeim sem fengu samtals­meðferð og lyfja­meðferð.70 Í annarri rann­­ sókn náðu 21,8% að hætta innan 6 mánaða með varenicline, 16,2% með bupropion, 15,7% með nikótín­plástrum saman­borið við 9,4% með lyfleysu.71 Notkun fleiri en eins lyfja­flokks sam­tímis virðist gefa betri árangur en hvert lyf fyrir sig. Klínískar leið­beiningar mæla með notkun varenicline eða sam­settrar nikótín­lyfja­meðferðar sem fyrsta val við reykleysismeðferð ásamt samtals­meðferð.72, 73

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 43

Eftir­farandi lyf eru talin örugg og áhrifa­rík til reykleysis­meðferðar74 (sjá einnig töflu 4-2).

A Lyf sem innihalda nikótín (plástrar, púst, nefúði, tyggjó) minnka fráhvarfseinkenni til langs tíma (plástrar) og eru hraðverkandi (púst, úði). Árangur nikótínlyfja er 17% saman­borið við 10% af lyf­leysu.75 B Varenicline (Champix® og Chantix®) virkar sem hlutörvi (e. partial agonist) í mið­tauga­kerfinu. Lyfið örvar nikótín-viðtaka í heila og leiðir til losunar dópamíns sem dregur úr fráhvarfs­einkennum, en kemur einnig að hluta til í veg fyrir bindingu nikótíns á við­takann og dregur með því úr vellíðan sem fylgir gjarnan reykingum. Með lyfinu ná 11-26% að hætta reykingum innan 6 mánaða.76 C Bupropion (Zyban® og Wellbutrin®) er bæði notað sem þung­ lyndis­- og reyk­leysis­meðferð. Lyfið hindrar endur­upptöku dópa­ míns í tauga­endum og dregur þannig úr fráhvarfs­einkennum.

Með lyfinu hefur verið sýnt fram á 19% árangur að hætta að reykja innan 6 mánaða saman­borið við 11% af lyfleysumeðferð.77 Þó að leiða megi líkum að því að rafsígarettur séu hættuminni en síga­rettu­reykur78 þá skortir vel gerðar slembi­raðaðar rannsóknir um gagn­­semi og skaðleysi raf­síga­retta til að hægt sé að mæla með notkun þeirra.72, 73, 79 Því er ekki mælt með raf­sígarettum sem reyk­ leysis­meðferð. Vandinn er líka sá að nánast allir sem nota raf­síga­ rettur halda áfram að reykja tóbak og kemur raf­sígarettan því sem hrein viðbót við sígarettur.78, 80, 81

44 Lungnakrabbameinsbókin

Lyfjameðferð (tafla 4-2) eykur líkur á reykleysi um 50-70%, aðallega með því að draga úr fráhvörfum.82 Sumum hentar að nota nikó­tín­ lyf en öðrum uppá­skrifuð lyf eins og bupropion eða varenicline.

Enda þótt ekki hafi verið sýnt fram á tengsl við lungna­krabba­mein þá er ekki ráðlagt að nota nikótín­púða til að hætta að reykja, enda geta þau aukið nikótín­fíkn og líkur á því að reykingar séu teknar upp að nýju.83 Fyrst þegar dregið er úr eða hætt reykingum má búast við fráhvörfum, sem eru einstaklings­bundin og geta einkennst af van­líðan, t.d. kvíða, depurð, reiði, gremju og pirringi. Önnur algeng einkenni eru svefn­truflanir, einbeitingar­leysi og svengd. Þessi ein­ kenni ná venjulega hámarki á fyrstu þremur dögunum eftir að hætt er að reykja en fara síðan minnkandi.84 Á Heilsuveru https://www.heilsuvera.is/efnisflokkar/­tobak/­viltu-haetta/ er hægt að fá reyk­leysis-ráðgjöf á net­spjalli og þar er að finna góðar ráð­leggingar sem auka líkur á að komast í gegnum fasann að hætta. Á vefsíðu embættis landlæknis má einnig finna góð ráð https:// island.is/tobaksvarnir/leidbeiningar-og-skyrslur.

Hér að neðan eru nokkur ráð sem reynst hafa gagnleg, sérstak­lega ef notuð eru nikótín­lyf samhliða. Fyrstu þrír mánuðirnir eru venjulega erfiðastir, en það tekur allt upp í ár að venja sig af reykingum.

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 45

Tafla 4-2 Ráðlögð lyfjameðferð í reykbindindi. Mælt er með að nota lyfin í 3 mánuði, og eftir það trappa þau niður í allt að 6-12 mánuði. Almennt gildir að það má hækka styrkleika ef fráhvarfs­einkenni koma fram eða löngun til að reykja er við­varandi.

NIKÓTÍNLYF

LYF

Plástur

Tyggjó

Tungurótar- tafla

Munnsogs- tafla

LYFHRIF

Nikótínplástur gefur samfelldan nikótínskammt. Nýr plástur er settur á hárlausa og heila húð að morgni. Valið er nýtt húðsvæði til að forðast ertingu.

Nikótíntyggjó dregur strax úr tóbakslöngun. Að tyggja hægt og hvíla á milli með tuggu í kinninni virkar best.

Annars fer nikótínið beint niður í maga og virkar ekki á fráhvarfseinkenni, heldur getur gefið ertingu í hálsi, brjóstsviða og magaóþægindi.

Tungurótartafla sett undir tungu þaðan sem nikótínið frásogast á um þremur mínútum.

Munnsogstafla virkar best ef hún er notuð líkt og brjóstsykur sem soginn er hægt þar til sterkt bragð kemur fram. Þá er hún geymd í kinninni. Þegar sterka bragðið dofnar er taflan sogin á ný.

RÁÐLAGÐUR SKAMMTUR

Kemur í þremur styrk­ leikum, 7, 14 og 21 mg/ dag. Ef ≤20 sígarettur/ dag, 14 mg/dag í 3-4 vikur, síðan 7 mg/dag í 3-4 vikur.

Ef >20 sígarettur/dag, 21 mg/dag í 3-4 vikur, síðan 14 mg/dag í 3-4 vikur og að lokum 7 mg/dag í 3-4 vikur.

2-4 mg. í senn eftir þörfum, allt að 24 sinnum á dag.

Forðast skal neyslu á súrum drykkjum 15 mín. fyrir notkun.

Ef ≤20 sígarettur/dag, 1 tafla/klst, 8-12 töflur/ dag. Ef dugar ekki eða >20 sígarettur/dag. 2 töflur/klst, 16-24 töflur/ dag. Notað í 3 mánuði, síðan draga smám saman úr og þegar komin/n í 1-2 töflur/dag þá hætta alveg, venjulega eftir 6 mán.

1-2 mg. í senn eftir þörfum, oft á 1-2 klst. fresti. Flestum dugar 8-12 töflur/dag, mest 30 mg á dag eða á klst. fresti. Má taka einar sér eða samhliða forðaplástrum.

46 Lungnakrabbameinsbókin

LYF ÁN NIKÓTÍNS

Nefúði

Munnholsúði

Bupropion (Wellbutrin®, Zyban®)

Vareniclinum® (Champix®)

Nefúði er sterkasta gerð nikótínlyfja á markaðnum. Það hentar vel þeim sem finna fyrir miklum fráhvarfseinkennum eða reykja mikið.

Munnholsúði 1 mg/sk er soginn á svipaðan hátt og sígaretta. Nikótín frásogast hratt um slímhúð í munni á svipaðan hátt og nikótíntyggjó, en berst ekki til lungna.

Bupropion dregur úr fráhvarfseinkennum og löngun til að reykja.

Vareniclinum verkar annars vegar til að draga úr fráhvarfs­einkennum og hins vegar löngun til að reykja.

1-2 úðar, 0,2 mg/úði í hvora nös/klst, eða eftir þörfum. Má auka í 5 úða í nös/klst, mest 80 úðar eða 40 skammtar á sólarhring og mest í 3 mánuði.

1-2 úðar eftir þörfum, mest 4 úðar á klst. og 64 úðar á sólarhring.

Lyfið er tekið í 7-9 vikur í samráði við lækni.

Dagur 1-6, 150 mg x1/dag um munn kl. 9.

Dagur 7 aukið í 150 mg x2/ dag með 8 klst millibili en ekki rétt fyrir háttatíma.

Reykingum er hætt í viku 2.

Lyfið er tekið í 12 vikur í samráði við lækni.

Dagur 1-3, 0,5 mg x1/dag.

Dagur 4-7, 0,5 mg x2/dag.

Dagur 8 til loka meðferðar 1 mg x2/dag. Reykingum er hætt í viku 2.

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 47

Áður en hætt er að reykja

48 Lungnakrabbameinsbókin

•

Ákveddu dag sem þú ætlar að hætta að reykja og gerðu jafnvel samning við sjálf(a)(an)(t) þig.

•

Íhugaðu hvers vegna þú vilt hætta. Að vega og meta kosti og galla þess að reykja hjálpar til við að taka ákvörðun, t.d. fá meira út­hald, vera til staðar fyrir fjölskylduna, spara pening.

•

Skráðu niður tóbaksnotkun þína: Hvar, hvenær og hvers vegna þú reykir. Eins hvernig reykurinn bragðast. Hefðir þú getað sleppt því að reykja?

•

Dragðu úr nikótínmagninu eins vel og þú getur, sem hjálpar þér að aðlagast reykleysinu og komast yfir fráhvarfseinkenni.

•

Breyttu reykingavenjum og prófaðu að reykja á öðrum tímum og stöðum en vanalega. Reyktu einungis þegar þú ert ekki með hugann við annað, eins og að drekka kaffi eða lesa blöðin.

•

Útbúðu áætlun um hvernig þú ætlar að bregðast við þegar tóbaks­ þörfin kallar. Mundu að hún gengur vanalega yfir á nokkrum mínút­um. Hægt er að komast yfir þörfina með ýmsu móti, t.d. að borða sítrus­ávöxt eða pipar­myntu, gera öndunar­æfingar eða drekka vatn með sítrónu. Að hreyfa sig með því að fara í stutta göngu eða skokka hjálpar mörgum.

Eftir að hætt er að reykja •

Stappaðu í þig stálinu og segðu við þig: Ég get þetta og hugsaðu um frelsið frá fíkninni.

•

Leitaðu stuðnings hjá vinum og fjölskyldu. Jafnvel hjá einhverjum sem hefur gengið í gegnum það sama.

•

Tveimur til fjórum vikum eftir að þú hættir reykingum ertu ekki lengur háður nikótíni. Verstu einkennin eru venjulega til staðar fyrstu 2-3 dagana en hverfa á 2-4 vikum. Hafðu nikótínlyf við höndina (t.d. plástur, tyggjó, töflur, úða) og fáðu ráðgjöf hjá fagaðila.

•

Farðu yfir af hverju þú vilt hætta og rifjaðu upp samninginn sem þú gerðir við sjálf(a)(an)(t) þig. Sjáðu sjálf(a)(an)(t) þig fyrir þér án tóbaks og taktu eftir jákvæðu breytingunum sem verða, t.d. aukið þol.

•

Vertu vel undirbúi(n)(nn)(ð) ef þú lendir í aðstæðum þar sem nikótín­þörfin kallar á þig, t.d. í góðra vina hópi.

•

Taktu einn dag í einu og vertu óspar á hrósið. Verðlaunaðu þig til að við­halda hvatanum og notaðu peningana sem þú sparar í eitthvað sem þig langar virkilega í.

•

Auk ávanabindingar nikótíns eru reykingar að stórum hluta lærð hegðun. Lykill að reykbindindi er því að læra að reykja ekki. Til lengri tíma þarf að huga að fíkn og bakslagi. Það tekur tíma og þolin­mæði, því eins og Mark Twain orðaði það: „Leyndarmálið við að ná árangri er að byrja.“ (“The secret of getting ahead is getting started.” -Mark Twain).

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 49

Heimildir 1.

WHO. 2022. Tobacco. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tobacco.

2.

Jha P, Ramasundarahettige C, Landsman V, Rostron B, Thun M, Anderson RN, et al. 21st-century hazards of smoking and benefits of cessation in the United States. N Engl J Med. 2013;368(4):341-350.

3.

Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. BMJ. 2004;328(7455):1519.

4.

WHO global report on trends in prevalence of tobacco use 2000-2025, fourth edition. https://www.who.int/publications/i/item/9789240039322. Updated 2021.

5.

WHO. 2022. Lung cancer. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/lung-cancer.

6.

Goodman J. Tobacco in History: The Cultures of Dependence: Routledge; 2005.

7.

HISTORY OF TOBACCO. https://www.afro.who.int/sites/default/files/2017-09/Chapter%20 32.%20The%20history%20of%20tobacco.pdf.

8.

Mishra S, Mishra MB. Tobacco: Its historical, cultural, oral, and periodontal health association. J Int Soc Prev Community Dent. 2013;3(1):12-18.

9.

James Mulholland, “James Albert Bonsack (1859ndash;1924),” Dictionary of Virginia Biography, Library of Virginia (1998– ), published 2001, rev. 2022 (http://www.lva.virginia. gov/public/dvb/bio.asp?b=Bonsack_James_Albert).

10. Thun MJ. Early landmark studies of smoking and lung cancer. Lancet Oncol.

2010;11(12):1200.

11. Smoking - The antismoking movement. https://www.britannica.com/topic/smoking-tobacco/ The-antismoking-movement.

12. Little B. When Cigarette Companies Used Doctors to Push Smoking. https://www.history. com/news/cigarette-ads-doctors-smoking-endorsement. Published 2018.

13. Smoking - The age of the cigarette. https://www.britannica.com/topic/smoking-tobacco/ The-age-of-the-cigarette.

14. Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report. Br Med J. 1950;2(4682):739-748.

15. Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2004;83:11438.

16. Hong, Yuling. “Framingham Heart Study (FHS) | National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).” Nih.gov, 2018, www.nhlbi.nih.gov/science/framingham-heart-study-fhs.

17. Roy A, Rawal I, Jabbour S, Prabhakaran D. Tobacco and Cardiovascular Disease: A Summary of Evidence. In: Prabhakaran D, Anand S, Gaziano TA, Mbanya JC, Wu Y, Nugent R, editors.

Cardiovascular, Respiratory, and Related Disorders. 3rd ed. Washington (DC)2017.

18. Smoking Cessation A Report of the Surgeon General. https://www.hhs.gov/sites/default/ files/2020-cessation-sgr-full-report.pdf.

19. Cao P, Jeon J, Tam J, Fleischer NL, Levy DT, Holford TR, et al. Smoking Disparities by Level of Educational Attainment and Birth Cohort in the U.S. Am J Prev Med. 2023;64(4 Suppl 1):S22-S31.

20. The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. Atlanta (GA)2006.

21. The Master Settlement Agreement and Attorneys General. National Association of Attorneys General, www.naag.org/our-work/naag-center-for-tobacco-and-public-health/the-master-settlement-agreement/#:~:text=In%201998%2C%2052%20state%20and.

22. Master Settlement Agreement. State of California - Department of Justice - Office of the Attorney General, 2011, oag.ca.gov/tobacco/msa.

50 Lungnakrabbameinsbókin

23. Gottlieb S. US government to sue tobacco companies. BMJ. 1999;319(7214):869.

24. WHO Framework Convention on Tobacco Control Overview. https://fctc.who.int/who-fctc/ overview.

25. Zhou S, Ricafort E, Bressler D, Devotsu RK. Litigation in tobacco control: past, present and future. Tob Control. 2022;31(2):291-295.

26. Nicotine Pouches, Tobacco Tactics, 2023. https://tobaccotactics.org/article/nicotinepouches/.

27. Our Smoke-Free Products. https://www.pmi.com/smoke-free-products. Published 2019.

28. NIDA. 2018. Recent Research Sheds New Light on Why Nicotine is So Addictive. https:// archives.nida.nih.gov/news-events/noras-blog/2018/09/recent-research-sheds-new-lightwhy-nicotine-so-addictive.

29. Big Tobacco Pushes Nicotine Pouches as Vaping Hit by Curbs. https://www.bloomberg.com/ news/articles/2023-04-15/big-tobacco-pushes-nicotine-pouches-as-vaping-hit-by-curbs.

Published 2023.

30. Berry KM, Fetterman JL, Benjamin EJ, Bhatnagar A, Barrington-Trimis JL, Leventhal AM, et al. Association of Electronic Cigarette Use With Subsequent Initiation of Tobacco Cigarettes in US Youths. JAMA Netw Open. 2019;2(2):e187794.

31. OECD Health Statistics 2023. https://www.oecd.org/health/health-data.htm.

32. Embætti landlæknis. Áfengis- og tóbaksnotkun 2022 Vöktun áhrifaþátta. Talnabrunnur Fréttabréf landlæknis um heilbrigðisupplýsingar. 2023.

33. Hutt R. These 10 Countries Are Closest to Achieving Gender Equality. https://www.weforum. org/agenda/2019/12/gender-gap-equality-women-parity-countries/. Published 2019.

34. Lög um verslun með áfengi og tóbak, nr. 63/1969. https://www.althingi.is/lagas/ nuna/1969063.html.

35. Hiilamo H, Crosbie E, Glantz SA. The evolution of health warning labels on cigarette packs: the role of precedents, and tobacco industry strategies to block diffusion. Tob Control.

2014;23(1):e2.

36. Verslun ríkisins með áfengi, tóbak og lyf, Lög nr. 59/1971. https://www.althingi.is/thingstorf/ thingmalalistar-eftir-thingum/ferill/91/109.)./?ltg=91&mnr=109.).

37. Ráðstafanir til að draga úr tóbaksreykingum, Lög nr. 27/1977. http://www.althingi.is/ thingstorf/thingmalalistar-eftirthingum/ferill/?ltg=98&mnr=233.

38. Lög um tóbaksvarnir, Lög nr. 6/2002. https://www.althingi.is/lagas/nuna/2002006.html.

39. Lög um tóbaksvarnir, Lög nr. 101/1996. https://www.althingi.is/thingstorf/thingmalalistareftir-thingum/ferill/120/313/?ltg=120&mnr=313.

40. Lög um tóbaksvarnir, Lög nr. 95/2001. https://www.althingi.is/thingstorf/thingmalalistareftir-thingum/ferill/126/345/?ltg=126&mnr=345.

41. Dómur Hæstaréttar 220/2005 6. Apríl 2006. https://www.haestirettur.is/default. aspx?pageid=347c3bb1-8926-11e5-80c6-005056bc6a40&id=465b19e4-8b46-4063-95326c4b44782903.

42. Geneva: Framework Convention Alliance; 2015. https://fctc.org/parties-ratifications-andaccessions-latest/.

43. Reglugerð um takmarkanir á tóbaksreykingum, nr. 326/2007. https://island.is/reglugerdir/ nr/0326-2007 44. Viktorsson ÞV, Andersen K, Guðnason Þ. Reykingabann á opinberum stöðum minnkar tíðni óstöðugs krans­æða­sjúkdóms og fækkar kransæðaþræðingum hjá körlum á Íslandi. XVIII Þing félags íslenskra lyf­lækna, Selfossi 6.-8. júní 2008. Læknablaðið 2008; 94: 18 (E-9): Fylgirit 57.

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 51

45. Health risks - Daily smokers - OECD Data. https://data.oecd.org/healthrisk/daily-smokers. htm#indicator-chart.

46. Sun R, Mendez D, Warner KE. Trends in Nicotine Product Use Among US Adolescents, 19992020. JAMA Netw Open. 2021;4(8):e2118788.

47. Allison Gilbert JC. Which are the most effective and cost-effective interventions for tobacco control? https://apps.who.int/iris/handle/10665/363754. Published 2003.

48. CDC - 2010 Surgeon General’s Report - Chemicals in Tobacco Smoke - Smoking & Tobacco Use. https://www.cdc.gov/tobacco/sgr/2010/consumer_booklet/chemicals_smoke/index. htm?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Ftobacco%2Fdata_statistics%2Fsgr%2F2010%2Fconsumer_booklet%2Fchemicals_smoke%2Findex.htm. Published 2022.

49. CDC. What Are the Risk Factors for Lung Cancer? https://www.cdc.gov/cancer/lung/basic_ info/risk_factors.htm#:~:text=People%20who%20smoke%20cigarettes%20are. Published 2020.

50. Choi D, Choi S, Park SM. Effect of smoking cessation on the risk of dementia: a longitudinal study. Ann Clin Transl Neurol. 2018;5(10):1192-1199.

51. WHO. Tobacco knowledge summaries: tobacco use and dementia. https://www.who.int/ publications/i/item/WHO-NMH-PND-CIC-TKS-14.1.

52. Pourmand G, Alidaee MR, Rasuli S, Maleki A, Mehrsai A. Do cigarette smokers with erectile dysfunction benefit from stopping?: a prospective study. BJU Int. 2004;94(9):1310-1313.

53. Plus M. Emphysema. https://medlineplus.gov/emphysema.html. Published 2017.

54. Barua RS, Ambrose JA, Eales-Reynolds LJ, DeVoe MC, Zervas JG, Saha DC. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endotheliumdependent vasodilatation. Circulation. 2001;104(16):1905-1910.

55. Barua RS, Sharma M, Dileepan KN. Cigarette Smoke Amplifies Inflammatory Response and Atherosclerosis Progression Through Activation of the H1R-TLR2/4-COX2 Axis. Front Immunol. 2015;6:572.

56. Barua RS, Sy F, Srikanth S, Huang G, Javed U, Buhari C, et al. Effects of cigarette smoke exposure on clot dynamics and fibrin structure: an ex vivo investigation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(1):75-79.

57. Ambrose JA, Barua RS. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update. J Am Coll Cardiol. 2004;43(10):1731-1737.

58. Barua RS, Ambrose JA. Mechanisms of coronary thrombosis in cigarette smoke exposure.

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(7):1460-1467.

59. Morris PB, Ference BA, Jahangir E, Feldman DN, Ryan JJ, Bahrami H, et al. Cardiovascular Effects of Exposure to Cigarette Smoke and Electronic Cigarettes: Clinical Perspectives From the Prevention of Cardiovascular Disease Section Leadership Council and Early Career Councils of the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2015;66(12):1378-1391.

60. Gopal DM, Kalogeropoulos AP, Georgiopoulou VV, Smith AL, Bauer DC, Newman AB, et al.

Cigarette smoking exposure and heart failure risk in older adults: the Health, Aging, and Body Composition Study. Am Heart J. 2012;164(2):236-242.

61. Goldenberg I, Moss AJ, McNitt S, Zareba W, Daubert JP, Hall WJ, et al. Cigarette smoking and the risk of supraventricular and ventricular tachyarrhythmias in high-risk cardiac patients with implantable cardioverter defibrillators. J Cardiovasc Electrophysiol.

2006;17(9):931-936.

62. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364(9438):937-952.

63. Aspelund T, Gudnason V, Magnusdottir BT, Andersen K, Sigurdsson G, Thorsson B, et al.

Analysing the large decline in coronary heart disease mortality in the Icelandic population aged 25-74 between the years 1981 and 2006. PLoS One. 2010;5(11):e13957.

64. Integrating Tobacco Use Disorder Interventions in Addiction Treatment. www.asam.org/ quality-care/clinical-recommendations/tobacco.

52 Lungnakrabbameinsbókin

65. Russell MA. Cigarette dependence. I. Nature and classification. Br Med J. 1971;2(5757):330331.

66. Goldenberg M, Danovitch I, IsHak WW. Quality of life and smoking. Am J Addict.

2014;23(6):540-562.

67. NIDA. 2021. Is nicotine addictive?. https://nida.nih.gov/publications/research-reports/ tobacco-nicotine-e-cigarettes/nicotine-addictive.

68. NIDA. 2021. What are treatments for tobacco dependence?. https://nida.nih.gov/ publications/research-reports/tobacco-nicotine-e-cigarettes/what-are-treatmentstobacco-dependence.

69. NIDA. 2021. Principles of Drug Addiction Treatment: A Research-Based Guide (Third Edition). https://nida.nih.gov/sites/default/files/675-principles-of-drug-addictiontreatment-a-research-based-guide-third-edition.pdf.

70. Rigotti NA, Kruse GR, Livingstone-Banks J, Hartmann-Boyce J. Treatment of Tobacco Smoking: A Review. JAMA. 2022;327(6):566-577.

71. Anthenelli RM, Benowitz NL, West R, St Aubin L, McRae T, Lawrence D, et al.

Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet. 2016;387(10037):2507-2520.

72. Barua RS, Rigotti NA, Benowitz NL, Cummings KM, Jazayeri MA, Morris PB, et al. 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Tobacco Cessation Treatment: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2018;72(25):3332-3365.

73. Leone FT, Zhang Y, Evers-Casey S, Evins AE, Eakin MN, Fathi J, et al. Initiating Pharmacologic Treatment in Tobacco-Dependent Adults. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(2):e5-e31.

74. Patnode CD, Henderson JT, Coppola EL, Melnikow J, Durbin S, Thomas RG. Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Persons: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2021;325(3):280-298.

75. Hartmann-Boyce J, Chepkin SC, Ye W, Bullen C, Lancaster T. Nicotine replacement therapy versus control for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5(5):CD000146.

76. Cahill K, Lindson-Hawley N, Thomas KH, Fanshawe TR, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(5):CD006103.

77. Howes S, Hartmann-Boyce J, Livingstone-Banks J, Hong B, Lindson N. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):CD000031.

78. In: Eaton DL, Kwan LY, Stratton K, editors. Public Health Consequences of E-Cigarettes.

Washington (DC)2018.

79. Smoking Cessation: A Report of the Surgeon General. Washington (DC)2020.

80. Fiore MC, Schroeder SA, Baker TB. Smoke, the chief killer--strategies for targeting combustible tobacco use. N Engl J Med. 2014;370(4):297-299.

81. Bao W, Xu G, Lu J, Snetselaar LG, Wallace RB. Changes in Electronic Cigarette Use Among Adults in the United States, 2014-2016. JAMA. 2018;319(19):2039-2041.

82. Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Hartmann-Boyce J, Cahill K, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD000146.

83. Barufaldi LA, Guerra RL, de Albuquerque RCR, Nascimento A, Chanca RD, de Souza MC, et al. Risk of smoking relapse with the use of electronic cigarettes: A systematic review with meta-analysis of longitudinal studies. Tob Prev Cessat. 2021;29:29.

84. Hughes JR. Effects of abstinence from tobacco: valid symptoms and time course. Nicotine Tob Res. 2007;9(3):315-327.

4. Kafli - Reykingar og reykingavarnir 53

5. Kafli Einkenni og teikn Sigríður Ólína Haraldsdóttir og Tómas Guðbjartsson Einkenni lungnakrabbameina eru margvísleg, en algengust eru ein­ kenni frá brjóstholi. Lungnakrabbamein getur þó einnig greinst fyrir tilviljun við mynda­töku vegna annarra sjúkdóma, t.d. hjarta- og æða­ sjúkdóma eða eftir áverka.1, 2 Algengustu einkenni lungna­krabbameins eru sýnd í töflu 5-1. Þau má rekja til frumæxlis í lunganu (verkir, blóðhósti), dreifingar innan brjósthols (fleiðruvökvi, eitla­stækkanir) og ekki síst fjarmeinvarpa (höfuð- og beinverkir). Loks eru svokölluð hjá­einkenni (paraneoplastic syndromes) ekki óalgeng, sérstak­lega hjá sjúklingum með út­breiddan sjúkdóm og eru slappleiki, þyngdar­ tap og þreyta algengust þeirra. Flestir sjúklinganna hafa fleiri en eitt einkenni samtímis, oft bæði frá öndunarvegum og almenn einkenni.

Einkenni sem tengjast staðsetningu æxlis í brjóstholi Hósti er algengasta einkenni lungnakrabbameins og kemur fyrir hjá um helmingi sjúklinga.3,4 Þar á eftir fylgja brjóstverkur, mæði og blóðhósti, sem þó er oftast vægur.5 Allt að helmingur sjúklinga kvartar um brjóstverk sem stundum er takverkur sem versnar við innöndun,2 en getur líka verið þyngslaverkur þeim megin sem æxlið situr. Mæði er algengt einkenni lungna­krabbameins og kemur fyrir hjá allt að 45% sjúklinga.6 Önghljóð heyrast í útöndun þegar æxli þrengja að megin­berkjum og soghljóð (stridor) getur heyrst við innöndun við sömu aðstæður. Hæsi stafar hins vegar yfirleitt af æxlisvexti miðlægt í vinstra lunga, en þeim megin er taug (recurrent laryngeal nerve) sem teygir sig áleiðis að lungnaporti (hilus), og ef æxlið þrengir að henni kemur fram hæsi. Holæðarheilkenni (superior vena

54 Lungnakrabbameinsbókin

Tafla 5-1

Helstu einkenni lungnakrabbameins.

Einkenni •

Hósti

•

Brjóstverkur

•

Blóðhósti

•

Andnauð

•

Öng- og soghljóð

•

Hæsi

•

Þyngdartap

•

Lystarleysi

•

Slappleiki

•

Þreyta

•

Holæðarheilkenni (superior vena cava syndrome)

•

Pancoast heilkenni

cava syndrome) sést við æxli sem þrýsta á efri holæð og kemur það fram sem þrýstings­tilfinning í höfði og andnauð. Holæðar­heilkenni sést oftast hjá sjúklingum með smá­frumu­krabbamein.2 Pancoast heilkenni kemur fram þegar lungnakrabbamein er staðsett í efsta hluta lungans og vex með ífarandi hætti í rif og nálægar taugar. Þeim fylgja taugaverkir í öxl eða baki sem stundum leiðir út í handlegg.

Horners heilkenni getur fylgt Pancoastæxlum og stafar af ífarandi vexti í taugahnoð (stellate ganglion). Sést þá sigið augnlok, þröngt sjáaldur (miosis) og minnkuð svitamyndun sömu megin í andliti (mynd 5-1).7, 8

5. Kafli - Einkenni og teikn 55

Mynd 5-1 Horners heilkenni. Sjá nánari lýsingu í texta.

Einkenni sem tengjast meinvörpum utan brjósthols Lungnakrabbamein dreifir sér oftast með meinvörpum til líffæra eins og lifrar, nýrna­hettna, beina og heila. Þriðjungur sjúklinga með lungna­­ krabba­mein greinast vegna einkenni fjarmein­varpa,2, 3 og er hlutfallið enn hærra ef um smáfrumukrabbam­ein er að ræða. Eitla­stækkanir á hálsi sjást hjá 15-30% sjúklinga við greiningu og verkir í beinum vegna bein­­mein­varpa hjá allt að fimmtungi sjúklinga.3 Mein­vörp í nýrna­­hettum eru til staðar hjá um 40% sjúklinga við greiningu, en þau gefa sjaldan einkenni,9 og meinvörp í heila greinast hjá 10% sjúklinga.3 Einkenni mein­varpa í heila fara eftir staðsetningu þeirra, en þau geta valdið höfuð­­verk, uppköstum, sjón­­sviðs­­skerðingu, lömunum, flogum og jafnvel persónu­­leika­­breytingum. Lifrar­­mein­­vörp valda sjaldan einkennum, en geta valdið verkjum, gulu og jafnvel lifrarbilun.

56 Lungnakrabbameinsbókin

Mynd 5-2 Kylfufingur (clubbing) eru eitt af fjölmörgum hjáeinkennum lungnakrabbameins.

5. Kafli - Einkenni og teikn 57

Almenn einkenni Þessi ósértæku einkenni eru algeng og má helst nefna þyngdartap, lystarleysi, slappleika og þreytu. Blóðleysi sem veldur þreytu og mæði sést oft í lungnakrabbameini, en síðan getur aukin blóðsegahneigð stuðlað að blóðtappamyndun, t.d. í fótlegg.

Hjákenni lungnakrabbameins Þetta er safnheiti yfir ýmis heilkenni sem rekja má til krabbameinsins en tengjast hvorki staðsetningu þeirra né meinvörpum. Hjákenni koma fyrir hjá allt að fimmtungi lungna­krabba­meins­sjúklinga.3 Oftast eru þau fylgi­fiskur útbreidds sjúk­dóms en geta verið fyrsta einkenni lungna­krabba­meins. Algengust eru ýmis hormóna­tengd ein­kenni, eins og hækkun á kalsíum í blóði sem oftast tengjast flögu­þekju­krabba­ meinum, en geta líka verið vegna bein­mein­varpa. Einkenni hækkaðs kalsíums í blóði eru lystar­leysi, ógleði, uppköst, hægða­tregða, slapp­ leiki, þorstlæti, tíð þvag­lát og þurrkur. Of­framleiðsla þvag­stemmu­vaka (syndrome of inappropriate ADH, SIADH) er einnig þekkt hjá­einkenni sem veldur lækkun á saltinu natríum í blóði. Getur það birst sem lystar­ leysi, ógleði, uppköst, en ef blóð­natríum­lækkun er svæsin og gerist hratt geta komið fram einkenni frá heila vegna bjúgs í honum. Cushings heil­kenni verður við of­framleiðslu á korti­sóli og veldur það ein­ kennum á við vöðva­slappleika, þyngdar­aukningu, háum blóðþrýstingi, óeðlilega miklum hárvexti og bein­þynningu, en þetta heilkenni fylgir þó sjaldan lungna­krabbameini. Sjald­gæfari hjá­einkenni er beinliðakvilli (hypertrophic osteoartropathy, HOA) sem er óeðlileg þykknun á húð og beinum fingra. Þessu fylgir sérstakt útlit fingra sem kallast kylfu­fingur, (mynd 5-2), en um þriðjungur sjúklinga með HOA fá þá.10 Loks má nefna taugaeinkenni ýmis konar sem oftast tengjast smáfrumu­ krabba­meini. Þannig greinist Eaton-Lambert heilkenni hjá 3% sjúklinga með smá­frumu­krabbamein og er tauga­boða­kvilli sem birtist sem mikill vöðva­slappleiki.11

58 Lungnakrabbameinsbókin

Heimildir 1.

Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, Rudd RM. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes. Chest. 2003;123(1 Suppl):97S-104S.

2.

Spiro SG, Gould MK, Colice GL, American College of Chest P. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl):149S-160S.

3.

Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer. The American Thoracic Society and The European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(1):320-332.

4.

Koyi H, Hillerdal G, Branden E. A prospective study of a total material of lung cancer from a county in Sweden 1997-1999: gender, symptoms, type, stage, and smoking habits. Lung Cancer. 2002;36(1):9-14.

5.

Buccheri G, Ferrigno D. Lung cancer: clinical presentation and specialist referral time. Eur Respir J. 2004;24(6):898-904.

6.

Kocher F, Hilbe W, Seeber A, Pircher A, Schmid T, Greil R, et al. Longitudinal analysis of 2293 NSCLC patients: a comprehensive study from the TYROL registry. Lung Cancer.

2015;87(2):193-200.

7.

Arcasoy SM, Jett JR. Superior pulmonary sulcus tumors and Pancoast’s syndrome. N Engl J Med. 1997;337(19):1370-1376.

8.

Fridriksson BM, Jonsson S, Oskarsdottir GN, Orrason AW, Isaksson HJ, Gudbjartsson T. [Outcome of surgical treatment for Pancoast lung carcinoma in Iceland]. Laeknabladid.

2015;101(7-8):351-355.

9.

Stenbygaard LE, Sorensen JB, Olsen JE. Metastatic pattern at autopsy in non-resectable adenocarcinoma of the lung--a study from a cohort of 259 consecutive patients treated with chemotherapy. Acta Oncol. 1997;36(3):301-306.

10. Sridhar KS, Lobo CF, Altman RD. Digital clubbing and lung cancer. Chest. 1998;114(6):15351537.

11. Elrington GM, Murray NM, Spiro SG, Newsom-Davis J. Neurological paraneoplastic syndromes in patients with small cell lung cancer. A prospective survey of 150 patients.

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(9):764-767.

5. Kafli - Einkenni og teikn 59

6. Kafli Snemmgreining og skimun Steinn Jónsson og Tómas Guðbjartsson Lengi hefur verið ljóst að árangur í meðferð lungna­krabba­meins er bestur þegar sjúk­­dómurinn greinist snemma og unnt er að beita skurð­aðgerð til lækningar. Því hefur verið áleitin spurning hvort snemm­­­greining áhættu­­­hópa með skimun gæti bætt horfur verulega. Fyrstu skimunar­­ rannsóknir með röntgen­­­myndum og frumu­­­rann­sóknum á hráka á

Mynd 6-1 Lítið lungnakrabbamein í hægra lunga (ör) sem fannst við skimun með tölvusneiðmyndum.

60 Lungnakrabbameinsbókin

áttunda áratug síðustu aldar sýndu ekki fram á lækkun á dánar­­­tíðni borið saman við venjulegt eftirlit.1 Greindum til­fellum fjölgaði reyndar í skimunar­­­hópi og fimm ára lifun batnaði en dánar­tíðni hélst óbreytt.

Með tilkomu tölvusneiðmyndatækni (TS) varð unnt að finna mun smærri hnúta í lungum en áður var mögulegt með hefðbundnum röntgenmyndum (mynd 6-1). Á síðustu áratugum hefur verið efnt til stórra framvirkra samstarfs­verkefna, bæði í Bandaríkjunum og Evrópu. Fyrstu rannsóknir á skimun með TS voru gerðar í Japan og fyrsta alþjóðlega rannsóknin benti til þess að unnt væri að finna um 80% lungna­krabba­meina á byrjunar­stigi.2, 3 Þessar rannsóknir voru hins vegar ekki slembaðar sem rýrði niðurstöðurnar. Á árunum 20052009 var stærsta rann­sóknin á TS skimun fyrir lungna­krabbameini til þessa framkvæmd á vegum bandarísku röntgen­lækna­samtakanna. Þar var 53 þúsund reyk­inga­­mönnum/konum skipt í tvo slembi­hópa þar sem annar hópurinn hlaut árlega skimun með TS og hinn með röntgen­myndum. Niður­stöður voru birtar 2011 og sýndi rannsóknin 20,4% lækkun dánartíðni vegna lungna­krabba­meins í TS hópnum (p<0.004).1 Auk þess lækkaði dánartíðni í skimunarhópnum í heild um 6,7% (p<0.02). Þetta var besti árangur sem náðst hafði með skimun og vakti vonir um að loksins væri komin aðferð til að lækka umtalsvert dánartíðni þessa snúna sjúkdóms. Skimunar­rannsóknir með TS hafa einnig farið fram í Evrópu. Stærst þeirra er hollensk-belgíska NELSON rannsóknin þar sem 15,822 þátttakendum var skipt í skimunarhóp með TS sem fylgt var eftir í 6,5, ár og viðmiðunarhóp án skimunar. Niðurstöður NELSON­rann­sóknarinnar sýndu marktæka lækkun á dánartíðni, sem er meiri hjá konum en körlum, eða 36% lækkun borið saman við 26% hjá körlum.4,5

6. Kafli - Snemmgreining og skimun 61

Ýmis vandamál geta þó tengst skimun og má þar nefna óþarfa geislun á brjóst og brjóstholslíffæri en einnig streita.1, 5, 6 Lungnakrabbamein greinist aðeins í 0,5-1% TS-rannsókna og falsk-jákvæðar rannsóknir eru algengar.1, 5 Auk þess greinast ekki öll lungnakrabbamein sem hnútar í lungum og TS er ekki sérlega næmt við greiningu æxla miðlægt í berkjum. Því er verið að þróa aðferðir við snemmgreiningu æxla í berkjum með berkjuspeglun7.

Engu að síður hefur skimun fyrir lungnakrabbameini með TS verið tekin inn í klínískar leið­beiningar í Banda­ríkjunum,8 leið­beiningar sem heilbrigðis­­­yfirvöld þar mæla með. Í Evrópu var lengi beðið eftir niður­ stöðum NELSON rannsóknar­innar en ýmis samtök, þar á meðal bresku lungna­­lækna­samtökin, hafa mælt með skimun áhættu­hópa og birt ítar­legar klínískar leið­beiningar um gagn­semi skimunar.8, 9 Fylli­lega er tímabært að tekin verði upp umræða á Íslandi um skimun fyrir lungna­krabba­meini, en áhugi er fyrir hendi á hinum Norður­ löndunum.10 Slík skimun krefst þó mann­afla og undir­búnings en ætla má að á Íslandi sé nú þegar til staðar nauðsyn­legur tækja­búnað­ur og sjúkra­hús­aðstaða. Þá gæti þekking á faralds­fræði og erfðum lungna­ krabba­meins hérlendis skapað okkur sérstöðu við skipu­lagningu skimunar fyrir lungna­krabbameini.11

62 Lungnakrabbameinsbókin

Heimildir 1.

Aberle DR, Adams AM, Berg CD, Black WC, Clapp JD, Fagerstrom RM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409.

2.

Kaneko M, Kusumoto M, Kobayashi T, Moriyama N, Naruke T, Ohmatsu H, et al. Computed tomography screening for lung carcinoma in Japan. Cancer. 2000;89(11 Suppl):2485-2488.

3.

Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, Pasmantier MW, Smith JP, Miettinen OS. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med. 2006;355(17):1763-1771.

4.

Field JK, Marcus MW, Oudkerk M. Risk assessment in relation to the detection of small pulmonary nodules. Transl Lung Cancer Res. 2017;6(1):35-41.

5.

de Koning HJ, van der Aalst CM, de Jong PA, Scholten ET, Nackaerts K, Heuvelmans MA, et al. Reduced Lung-Cancer Mortality with Volume CT Screening in a Randomized Trial. N Engl J Med. 2020;382(6):503-513.

6.

Chad-Friedman E, Coleman S, Traeger LN, Pirl WF, Goldman R, Atlas SJ, et al. Psychological distress associated with cancer screening: A systematic review. Cancer. 2017;123(20):38823894.

7.

Jonsson S, Varella-Garcia M, Miller YE, Wolf HJ, Byers T, Braudrick S, et al. Chromosomal aneusomy in bronchial high-grade lesions is associated with invasive lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(3):342-347.

8.

Katki HA, Kovalchik SA, Berg CD, Cheung LC, Chaturvedi AK. Development and Validation of Risk Models to Select Ever-Smokers for CT Lung Cancer Screening. Jama.

2016;315(21):2300-2311.

9.

Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2004;83:11438.

10. Pedersen JH, Sørensen JB, Saghir Z, Fløtten Ø, Brustugun OT, Ashraf H, et al. Implementation of lung cancer CT screening in the Nordic countries. Acta Oncol. 2017;56(10):1249-1257.

11. Jonsson S, Thorsteinsdottir U, Gudbjartsson DF, Jonsson HH, Kristjansson K, Arnason S, et al. Familial risk of lung carcinoma in the Icelandic population. Jama. 2004;292(24):29772983.

6. Kafli - Snemmgreining og skimun 63

7. Kafli Vefjafræði, vefjaflokkun og sameindameinafræði Jurate Ásmundsson, Ingibjörg Guðmundsdóttir og Bylgja Hilmarsdóttir Lungnakrabbamein eru oft æðarík og í þeim geta sést drep og blæð­ ingar. Algengast er að þau séu á á bilinu 2-5 cm að stærð, en þau geta einnig verið mun stærri og lagt undir sig stóran hluta lungans.

Oftast er lungnakrabbamein illa afmarkað frá umlykjandi lungnavef og stundum er til staðar ífarandi vöxtur í miðmæti, brjóstvegg eða þind.

Vefjaflokkun og mótefnalitanir Til að vefjagreina lungnaæxli er fengið úr því sýni, oftast í berkju­ speglun eða með ástungu í gegnum brjóstvegg. Sýnið er skoðað í smásjá og síðan gerðar á því mótefnalitanir og í völdum tilfellum sameindafræðilegar mælingar. Lungnakrabbamein eru flokkuð í tvo vefjaflokka eftir útliti í ljóssmásjá, annars vegar smá­frumukrabbamein (SCLC) sem eru um 15% æxlanna, og hins vegar lungnakrabbamein af öðrum vefjagerðum (NSCLC) (84%) (mynd 7-1).

64 Lungnakrabbameinsbókin

a) Smáfrumukrabbamein.

b) Flöguþekjukrabbamein.

c) Kirtilmyndandi krabbamein.

d) Stórfrumukrabbamein.

Mynd 7-1 Fjórar helstu vefjagerðir lungnakrabbameins. a) Smáfrumukrabbamein. Þéttar breiður smárra æxlisfrumna vaxa án mynsturs. Kjarnalitarefni er þétt, einsleitt og kjarnakorn sjást naumast eða ekki. b) Flöguþekjukrabbamein. Æxlisfrumur mynda hornefni og tengjast millifrumubrúm. c) Kirtilmyndandi krabbamein. Stórar æxlisfrumur með áberandi kjarnakorn mynda kirtilholrými. d) Stórfrumukrabbamein.

Stórar æxlisfrumur vaxa í breiðum án sérhæfingar í átt til flögu- eða kirtilþekju.

7. Kafli - Vefjafræði, vefjaflokkun og sameindameinafræði 65

Kirtilkrabba­mein (adenocarcinoma) og flögu­þekju­krabbamein (squa­­mous cell carcinoma) eru langalgengust en aðrar vefja­­gerðir eins og krabba­ líki (carcinoid) sjaldgæfari (<2%). Nánari lýsingu og ljós­­smásjár­­myndir af fjórum algengustu vefja­flokkunum má sjá á mynd 7-1. Með full­komnari mótefna­litunum er nú mögulegt að flokka æxlin betur og hefur leitt til þess að hlutfall illa þroskaðra meina, eins og stór­frumu­æxla (large cell carcinoma) og krabba­líkis, hefur fækkað.1 Í uppfærslu WHO á flokkun lungnakrabbameina frá 20111 breyttist flokkun kirtil­krabba­meina töluvert og eru þau nú flokkuð eftir ráðandi smá­sjár­mynstri (tafla 7-1). Þannig eru komin til sögunnar forstig ill­kynja breyt­inga ef stærðin er minni en þrír sentímetrar og einungis sést svo­ kallað „lepidic“ vaxtar­mynstur, en það leysir af hólmi bronchoal­veolar krabba­mein (BAC) í eldri útgáfum. Ef slím finnst í slíkum æxlum eru þau hins vegar flokkuð sem ífarandi slím­myndandi krabbamein. Á Vesturlöndum, Ísland þar með talið, hefur orðið umtalsverð breyting á innbyrðis hlutföllum æxlis­flokkanna fjögurra. Þannig hefur fjöldi kirtil­myndandi krabba­meins hér á landi aukist að því marki að það er nú algengasta vefjagerðin meðal kvenna, eða hjá 54% kvenna og 42% karla árið 2022 Hlutfall flögu­þekju­krabbameins, og þó sérstaklega smá­frumu­krabba­meins, hefur að sama skapi lækkað á þessu tímabili.2, 3 Vegna nýjunga í krabbameinslyfjameðferð kirtilkrabbameina eru nú gerðar meiri kröfur um nákvæmari vefjaflokkun, enda komin til sög­ unnar líftæknilyf sem geta bælt vaxtarþætti með því að setjast á sértæka yfirborðsviðtaka æxlisfrumanna.4 Jafnframt eru mótefnalitanir (immunhistochemistry) gerðar á æxlisvef strax við greiningu til að staðfesta uppruna þeirra í lungum.

66 Lungnakrabbameinsbókin

Tafla 7-1

Helstu flokkar lungnaæxla samkvæmt styttri útgáfu af flokkun Alþjóða heilbrigðis­stofnunarinnar frá 2004.1

Malignant epithelial tumours Squamous cell carcinoma Adenocarcinoma Bronchioalveolar carcinoma Solid adenocarcinoma with mucin production

Large cell carcinoma Large cell neuroendocrine carcinoma

Sarcomatoid carcinoma Carcinoid tumour Salivary gland tumours Preinvasive lesions Mesenchymal tumours

Benign epithelial tumours Papilloma Squamous cell papillom Adenomas

Lymphoproliferative tumours Miscellaneous tumours Metastatic tumours

7. Kafli - Vefjafræði, vefjaflokkun og sameindameinafræði 67

Frumugreining getur í völdum tilfellum komið í stað hefð­bundinnar vefja­ greiningar á æxlis­vef. Með berkju- eða óm­speglun er fín­nálar­frumu­­sýni tekið úr eitlum eða frumæxli.5 Í þessum speglunum skoðar frumu­meina­ fræðingur sýni jafn óðum á staðnum. Þannig er tryggt að full­nægjandi sýni liggi fyrir til að byggja á fljót­greiningu (rapid on-site evaluation). Loka­ greining er síðan gefin út eftir ítarlegri skoðun. Frumu­­greiningu má einnig nýta við fín­nálar­ástungu á lungna­­æxli sem gerð er með aðstoð tölvu­ sneið­mynda og hafa færri fylgi­kvilla en hefð­bundin gróf­nálar­stunga.

Röntgenlæknir staðsetur þá nál í jaðri æxli­sins og frumu­meinafræðingur tekur sýni sem strokið er á gler og er skoðað strax. Í þessum sýna­tökum er hluti sýnisins hertur í alkóhóli og úr honum útbúinn frumu­massi (cell block). Á honum má síðan gera mótefna­litanir sem í mörgum tilvikum er sam­bæri­leg þeim sem gerðar eru á hefð­bundnu vefjasýni.6 Magn illkynja fruma í slíkum frumu­massa nægir þó ekki alltaf til að hægt sé að gera sam­einda­meina­fræðilegar rann­sóknir á æxlinu.

Sameindameinafræðirannsóknir Í dag er háhraða-raðgreining (next generation sequencing-NGS) notuð til að leita að stökkbreytingum í æxlisvef, m.a. á meina­fræði­deild Land­ spítala. Í kirtil­krabbameinum í lungum er leitað að stökk­breytingum í EGFR, KRAS, BRAF og ERBB2-viðtökum, en þeir gefa til kynna hvort

68 Lungnakrabbameinsbókin

æxlið sé næmt fyrir meðferð með sér­tækum líf­tækni­lyfjum. Mikil­ vægastar eru stökk­breytingar í EGFR-við­tökum, en þær finnast hjá 10-15% sjúklinga af evrópskum upp­runa með lungna­krabba­mein af kirtil­frumu­ gerð.7 Sam­runa­gen eru einnig lyfja­mark í kirtil­frumu­æxlum og finnast í um 10% þeirra.7 Af þeim eru ALK og ROS1 sam­runa­gen algengust og eru þau nú greind með ónæmis­litunum og jákvæð svör síðan staðfest með háhrað­a r­aðgreiningu á RNA sýnum. Fleiri sam­runagen sem teljast lyfja­mörk líf­tækni­lyfja eru greind með háhraða r­aðgreiningu, svo sem RET, NTRK1/2/3 auk ákveðinna splæsi­afbrigða MET.8 Þegar notuð eru líf­tækni­lyf sem sniðin eru að ákveðnum gena­breytingum geta krabba­ meins­frumur myndað þol við lyfinu.9 Þá er fengið nýtt sýni úr æxlinu og gerð sameinda­­meinafræðileg greining sem getur nýst við að ákveða hvaða með­ferð hentar best. Í töflu 7-2 er yfirlit yfir helstu stökk­breytingar, sam­runa­gen og aðra lífmarka í lungna­krabba­meinum, en fram­farir á þessu sviði er hröð og nýjar mælingar bætast stöðugt við.

Sumir sjúklingar með útbreitt lungnakrabbamein fá ónæmismeðferð og er þá tjáning PDL-1 viðtaka notuð til að meta líkur á svörun ónæm­ ismeðferðar. Slík meðferð getur þó einnig komið til greina við lungna­ krabbamein án PDL-1 tjáningar.10

7. Kafli - Vefjafræði, vefjaflokkun og sameindameinafræði 69

Tafla 7-2 Stökkbreytingar, samrunagen, aðrir lífmarkar í kirtilfrumu­­ lungna­æxlum og sértæk krabbameinslyfjameðferð.

GEN

TEGUND GENABREYTINGAR

ÞÝÐING FYRIR LYFJAVAL

SÉRTÆK LYFJAMEÐFERÐ

EGFR

Stökkbreytingar/ úrfellingar

Algengustu breytingarnar sem miðla næmni við EGFR hindra eru í útröðum 19 og 21. Aðrar sjaldgæfari breytingar í útröðum 18 og 20 valda ýmist næmni eða ónæmi gegn EGFR hindrum.

osimertinib, erlotinib

KRAS

Stökkbreytingar

Algengustu breytingar í KRAS eru í tákna 12, en aðrar breytingar finnast einnig. Lyf við G12C eru í þriðja fasa lyfjatilrauna, en sú breyting er algengust í lungnaæxlum.

BRAF

Stökkbreytingar

Algengasta breyting BRAF er V600 og getur miðlað næmni við BRAF og MEK hindrum.

vemurafenib/ dabrafenib + mekinist

ERBB2

Stökkbreytingar

Stökkbreytingar í útröð 20 geta miðlað næmni við Her2 miðaðri meðferð, en reynsla er enn takmörkuð.

traztuzumab

ALK

Samrunagen

Mörg ALK samrunagen eru þekkt. Algengastur er samruni ALK og EML4, og miðlar næmi fyrir ALK hindrum.

alectinib, crizotinib

ROS1

Samrunagen

Ýmis gen finnast í samruna við ROS1 og miðla næmni við ROS1 hindra.

crizotinib, entrectinib

RET

Samrunagen

Ýmis gen finnast í samruna við RET og miðla næmni við RET hindrum.

cabozantinib

NTRK1/2/3

Samrunagen

Ýmis gen finnast í samruna við NTRK1/2/3 og miðla næmni við NTRK hindrum.

larotrectinib, entrectinib

MET

Magnanir/úrfellingar

Stökkbreytingar sem valda tapi á útröð 14 í MET, og mikil MET mögnun miðlar næmni við MET hindrum.

cabozantinib, crizotinib

Tjáning metin með IHC litun

Hlutfall jákvæðra frumna metið í æxlisvef sem gefur vísbendingu um næmni við ónæmismeðferð.

pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab, durvalumab

AÐRIR LÍFMARKAR PDL-1

70 Lungnakrabbameinsbókin

Heimildir 1.

Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 Classification. Journal of thoracic oncology: official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2015;10(9):12431260.

2.

Wahbah M, Boroumand N, Castro C, El-Zeky F, Eltorky M. Changing trends in the distribution of the histologic types of lung cancer: a review of 4,439 cases. Ann Diagn Pathol.

2007;11(2):89-96.

3.

Jonasson J, (ed.) TL. Krabbamein á Íslandi. Krabbameinsskrá Krabbameinsfélags Íslands 50 ára. Reykjavík: Krabbameinsfélagið; 2004.

4.

Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature. 2014;511(7511):543550.

5.

Annema JT, Versteegh MI, Veseliç M, Voigt P, Rabe KF. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in the diagnosis and staging of lung cancer and its impact on surgical staging. J Clin Oncol. 2005;23(33):8357-8361.

6.

Dong Z, Li H, Zhou J, Zhang W, Wu C. The value of cell block based on fine needle aspiration for lung cancer diagnosis. J Thorac Dis. 2017;9(8):2375-2382.

7.

Hirsch FR, Scagliotti GV, Mulshine JL, Kwon R, Curran WJ, Jr., Wu YL, et al. Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet. 2017;389(10066):299-311.

8.

Zugazagoitia J, Molina-Pinelo S, Lopez-Rios F, Paz-Ares L. Biological therapies in nonsmall cell lung cancer. Eur Respir J. 2017;49(3).

9.

Asao T, Takahashi F, Takahashi K. Resistance to molecularly targeted therapy in non-small-cell lung cancer. Respir Investig. 2019;57(1):20-26.

10. Ancevski Hunter K, Socinski MA, Villaruz LC. PD-L1 testing in guiding patient selection for PD-1/PD-L1 inhibitor therapy in lung cancer. Mol Diagn Ther. 2018;22(1):1-10.

7. Kafli - Vefjafræði, vefjaflokkun og sameindameinafræði 71

8. Kafli Greining og stigun Hrönn Harðardóttir, Pétur H. Hannesson og Tómas Guðbjartsson Þegar grunur vaknar um lungnakrabbamein eru gerðar ýmsar rann­ sóknir til að staðfesta greininguna, en jafnframt til að meta útbreiðslu meinsins og almennt ástand sjúklingsins. Reynt er að velja þær rann­ sóknir sem veita mestar upplýsingar en hafa sem minnsta áhættu fyrir sjúklinginn.1 Myndrannsóknir á lunga Tölvusneiðmyndir (TS) er helsta rannsóknin til bæði greiningar og stigunar á lungnakrabbameini, en í sumum tilvikum hafa sjúklingar áður greinst með íferð eða æxli á hefðbundinni lungnamynd (mynd 8-1). Lungnabólga sem erfiðlega gengur að meðhöndla eða íferðir sem ekki hverfa á meðferð ættu að vekja grun um lungnakrabbamein.

Hluti lungnakrabbameina (allt að 30%) greinast fyrir tilviljun við myndrannsóknir hjá einkennalausum einstaklingum2 og er þá oftast um stakan hnút að ræða. Hnútur í lungum (<3 cm) getur verið þéttur (solid) eða hélulíkur án þétts hluta (ground glass), eða þéttur að hluta (mynd 8-2).

72 Lungnakrabbameinsbókin

a

c

b

d

Mynd 8-1 Röntgenmynd af lungum sem sýnir þéttingu efst í hægra lunga (a), sem einnig sést vel á tölvusneiðmyndum (b,c), og lýsir upp í jáeindaskanna (d).

8. Kafli - Greining og stigun 73

a

b

Mynd 8-2 Tölvusneiðmyndir af lunga sem sýnir hnúta í lungum með mismiklum þéttleika sem eftir sýnatöku reyndust allir vera lungnakrabbamein; þéttur hnútur (a), hálfþéttur hnútur (b), og hélulíkur hnútur (c).

c

74 Lungnakrabbameinsbókin

Eftirlit og uppvinnsla á hnútum fer eftir stærð þeirra, útliti og áhættu­ þáttum sjúklings eins og aldri og reykingasögu. Líkur á krabbameini aukast með stærð og auknum þéttleika hnútsins. Óbreytt stærð í tvö ár er almennt talið merki um að þéttur hnútur sé ólíklega illkynja.3,4 Dreifðir hnútar í báðum lungum ættu að vekja grun um meinvörp frá illkynja æxlum utan brjósthols, en stakir hnútar geta einnig verið meinvörp.5 Alþjóðleg samtök röntgenlækna (Fleichner Society) gáfu nýlega út klínískar leiðbeiningar um eftirfylgni á hnútum í lungum og eru sýndar í töflu 8-1.14, 6 Mælt er með TS eftirliti ef hnútar eru 6-8 mm að stærð en ráðlagt er að íhuga frekari rannsóknir ef þeir eru 8 mm eða stærri, t.d. með jáeindaskönnun (JS), eða fá vefjasýni með ástungu. Annars er mælt með eftirliti innan þriggja mánaða. Hnútum undir 6 mm að stærð þarf í sumum tilfellum að fylgja eftir, sérstaklega ef áhætta á krabbameini er aukin (margir hnútar, og mikil reykingasaga).4 Á síðustu árum hefur athyglin beinst að vel afmarköðum hélubreytingum, en stór hluti þeirra reynist hægt vaxandi kirtilfrumukrabbamein eða forstig krabbameins (carcinoma in situ). Þess vegna er ráðlagt að fylgja hélubreytingum eftir lengur, eða í allt að fimm ár.4

8. Kafli - Greining og stigun 75

Tafla 8-1 Alþjóðlegar ráðleggingar Fleichner Society um eftirfylgni hnúta í lungum út frá stærð, gerð þeirra og fjölda ásamt áhættu­­þáttum. Athugið að þessar ráðleggingar eiga ekki við í skimun fyrir lungnakrabba­meini, sjúklinga á ónæmis­­bælandi meðferð eða sjúklinga með þekkt krabbamein.

A. ÞÉTTIR HNÚTAR Stærð Gerð hnúts

<6 mm (>100 mm3)

6-8 mm (100-250 mm3)

>8 mm (<250 mm3)

Athugasemdir

Lítil áhætta

Engin eftirfylgni.

TS eftir 6-12 mánuði, endurtaka eftir 18-24 mánuði.

Íhuga TS eftir þrjá mánuði, JS eða vefjagreiningu.

Hnútar undir 6 mm þurfa ekki frekari eftirfylgni.

Mikil áhætta

Endurtaka TS eftir 12 mánuði.

TS eftir 3-6 mánuði, má endurtaka eftir 18-24 mánuði.

Íhuga TS eftir þrjá mánuði, JS eða vefjagreiningu.

Ef margir áhættuþættir, má endurtaka TS eftir 12 mánuði.

Lítil áhætta

Engin eftirfylgni.

TS eftir 3-6 mánuði, má endurtaka eftir 18-24 mánuði.

TS eftir 3-6 mánuði, má endurtaka eftir 18-24 mánuði.

Fylgjast þarf með hnút sem er grunsamlegastur.

Mikil áhætta

TS eftir 12 mánuði.

TS eftir 3-6 mánuði, endurtaka eftir 18-24 mánuði.

TS eftir 3-6 mánuði, endurtaka eftir 1824 mánuði.

Fylgjast þarf með hnút sem er grunsamlegastur.

Stakur

Margir

B. GRISJÓTTIR HNÚTAR Stærð Gerð hnúts

<6 mm (>100mm )

>6 mm (>100 mm3)

Athugasemdir

Hélulíkur (ground glass)

Þarfnast ekki eftirlits.

TS eftir 6-12 mánuði og eftirfylgni á tveggja ára fresti í 5 ár.

Ef sterkir áhættuþættir og hnútur <6 mm, má endurtaka eftir tvö og 4 ár.

Þéttur að hluta

Þarfnast ekki eftirlits.

TS eftir 3-6 mánuði. Ef óbreytt og þéttir hlutar haldast <6 mm, þá gera árlega TS í 5 ár.

Hnútar sem haldast óbreyttir >6 mm eru grunsamlegir.

TS eftir 3-6 mánuði. Íhuga að endurtaka eftir 2 og 4 ár.

TS eftir 3-6 mánuði.

Eftirfylgni ræðst af grunsamlegasta hnúti.

Margir hnútar <6 mm eru yfirleitt góðkynja en má fylgja eftir ef margir áhættuþættir.

3

Stakur

Margir

76 Lungnakrabbameinsbókin

Jáeindaskanni (JS, PET/CT) er myndrannsókn sem notast við sporefni (FDG) sem sýnir brennslu sykurs í frumum og er gagnleg til að meta hvort hnútur í lungum sé ill- eða góðkynja (mynd 8-3).

JS er ekki áreiðanleg rannsókn við mat á hnútum undir 8 mm á stærð og nýtist sömuleiðis illa við mat á hélubreytingum.7 Fyrir stærri þétta hnúta er hún hins vegar áreiðanleg rannsókn og er jákvætt og neikvætt forspárgildi um 90%.7 Því er í flestum tilvikum talið óhætt að fylgja eftir hnútum sem ekki lýsa upp við JS-rannsókn.7 Staðbundnar bólgubreytingar geta gefið falskt jákvæðar niðurstöður á JS, á meðan lítil æxli eða íferðir með lítilli efnaskiptavirkni, eins og kirtilfrumukrabbamein í formi hélubreytinga, geta gefið falskt neikvætt svar.7 Yfirleitt er mælt með sýnatöku úr hnútum sem taka upp sporefni á JS til að staðfesta að um krabbamein sé að ræða.7

8. Kafli - Greining og stigun 77

Stigunarkerfi Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð er stigað samkvæmt TNM-stigunarkerfi Alþjóða heilbrigðisstofnunarinnar.8 Kallast það klínisk stigun (cTNM) þegar eingöngu er byggt á myndrannsóknum og vefjasýnatöku en meinafræðistigun (pTNM) þegar vefjaskoðun á brottnumdu æxli liggur fyrir. Lagt er mat á stærð æxlis (T), útbreiðslu þess í eitla (N) og önnur líffæri (M). Í töflu 8-2 eru fjórir stigunarflokkar TNM-kerfisins sýndir, en þessar upplýsingar eru síðan notaðar til að spá fyrir um horfur sjúklinga og ákvarða meðferð.8 Lengst af hefur stigun smáfrumukrabbameins verið frábrugðin öðrum lungna­krabbameinum og hefðbundið að skipta henni í einungis tvö stig, takmarkaðan sjúkdóm (limited disease) og útbreiddan sjúk­dóm (extensive disease).9 Í takmörkuðum sjúkdómi er krabbameinið bundið við lunga og brjósthol sömu megin og æxlið, auk miðmætiseitla og eitla ofan við viðbein; en miðað er við svæði sem getur rýmst innan eins geisla­svæðis. Útbreitt smáfrumu­krabbamein greinist í 70% tilfella en þar eru fjarmeinvörp nær alltaf til staðar, oftast í beinmerg, lifur, heila og hinu lunganu.10 Í nýlegum alþjóðlegum leiðbeiningum um stigun er þó ráðlagt að nota frekar TNM stigun fyrir smáfrumukrabbamein, líkt og gert er við önnur lungna­krabba­mein,11 og má búast við því að sú verði raunin á næstu árum.

78 Lungnakrabbameinsbókin

a

b

Mynd 8-3 Tölvusneiðmyndir sem sýna æxli í neðri hluta hægra lunga (a), sem lýsir upp á jáeindaskanna (b).

8. Kafli - Greining og stigun 79

Stigunarrannsóknir Helsta stigunarrannsóknin í lungnakrabbameini er TS af brjóst- og kviðar­holi. TS er mikilvægt við T og M hluta stigunar en hefur minna nota­­gildi við stigun miðmætiseitla þar sem næmi og sértækni er lítil, eða 55% og 81%.12 TS er yfirleitt notað við mat á ífarandi vexti krabba­ meinsins, en í völdum tilvikum getur segul­ómun verið hjálp­leg til að meta ífarandi vöxt í brjóst­vegg og miðmæti, sérstaklega ef um er að ræða krabbamein í lungnatoppi (Pancoast æxli)12, 13 (mynd 8-4).

Rannsóknir á dreifingu sjúkdómsins í miðmætiseitla eru sérlega mikil­ vægar og val á meðferð er undir niður­stöðum þeirra rann­sókna komin.

Eitil­stöðvum í miðmæti er skipt upp í svæði og þær númeraðar kerfis­ bundið.14 Á TS er oft miðað við að eitlar stærri en 10 mm í þver­mál kallist „stækkaðir“, en næmi TS í þessu tilliti er lágt.12 Þannig hafa rann­sóknir sýnt að smásæ mein­vörp geti verið til staðar í mið­mætis­eitlum sem ekki eru stækkaðir, sér­staklega þegar um mið­læg æxli er að ræða, í kirtil­ myndandi krabba­meinum >3 cm að stærð og þegar grunur leikur á mein­vörpum í eitlum í lungna­porti (hilus).15 Neikvætt forspár­gildi JS fyrir miðmætis­eitla er hátt og eru því frekari rannsóknir óþarfar ef sú rann­sókn er neikvæð.15 Jákvætt forspár­gildi JS við mið­mætis­eitla er lægra (80%) þar sem um getur verið að ræða ósér­tæka upptöku sporefnis í þeim, til dæmis vegna bólgu.7

80 Lungnakrabbameinsbókin

a

b Mynd 8-4 Segulómmynd af brjóstholi sem sýnir Pancoast æxli í lunga (a), sem lýsir upp í jáeindarskanna (b).

8. Kafli - Greining og stigun 81

Tafla 8-2

TNM stigun lungnakrabbameins (smáfrumukrabbamein undanskilin), 8. útgáfa.

TNM ÞÆTTIR T:

Frumæxli

Tx

Frumæxli finnst ekki eða krabbameinsfrumur greinast í hrákasýni eða berkjuskoli án þess að frumæxli sé sjáanlegt við myndrannsóknir eða berkjuspeglun

T0

Frumæxli finnst ekki

Tis

Forstig krabbameins (carcinoma in situ)

T1

Æxli ≤ 3 cm í mesta þvermáli umlukið lunga eða lungnafleiðru án vaxtar inn í aðalberkju

T1a(mi)

Lítið æxli (minimally invasive adenocarcinoma)

T1a

Æxli ≤1 cm í mesta þvermál

T1b

Æxli >1 en ≤2 cm í mesta þvermál

T1c

Æxli >2 en ≤3 cm í mesta þvermál

T2

Æxli >3 cm en ≤5 cm eða æxli sem: i) vex inn í aðalberkju óháð fjarlægð frá berkjukili (carina) og vex ekki inn í hann eða ii) vex inn í lungnafleiðru (pleura visceralis) eða iii) veldur samfalli á lunga eða lungnabólgu vegna lokunar berkju sem tekur yfir hluta lunga eða öllu lunganu að lungnaporti

T2a

Æxli >3 en ≤4 cm í mesta þvermál

T2b

Æxli >4 en ≤5 cm í mesta þvermál

T3

Æxli >5 en ≤7 cm í mesta þvermál eða aðskilinn hnútur/hnútar í sama lungnablaði og frumæxlið eða æxlisvöxtur í brjóstvegg, þindartaug eða gollurshúsi

T4

Æxli >7 cm í mesta þvermál eða aðskilinn hnútur/hnútar í öðru en samhliða lungnablaði og frumæxlið eða æxlisvöxtur inn í þind, miðmæti, hjarta, stórar æðar í miðmæti, barka, raddbandataug (recurrent laryngeal nerve), vélinda, hryggjarbol eða berkjukjöl

N:

Meinvörp til miðmætiseitla

Nx

Ekki er hægt að meta hvort meinvörp til miðmætiseitla séu til staðar

N0

Engin meinvörp í miðmætiseitlum

N1

Meinvörp eða beinn æxlisvöxtur í eitla í lungnaporti sömu megin og frumæxli

N2

Meinvörp í miðmætiseitlum sömu megin miðlínu og frumæxli ásamt meinvörpum í eitlum undir berkjukili (subcarinal lymph nodes)

N3

Meinvörp í miðmætiseitlum, lungnaporti og hálseitlum (scalene, supraclavicular lymph nodes) hinum megin við miðlínu miðað við frumæxli

M:

Fjarmeinvörp

M0

Engin fjarmeinvörp

M1

Fjarmeinvörp til staðar

M1a

Aðskilinn hnútur/hnútar í hinu lunganu miðað við frumæxli; æxlisvöxtur í fleiðru eða gollurshúsi eða illkynja frumur í fleiðru- eða gollurshússvökva

M1b

Stakt meinvarp utan brjóstkassa

M1c

Mörg meinvörp utan brjóstkassa í einu eða fleiri líffærum

82 Lungnakrabbameinsbókin

TNM-STIG

T

N

M

Dulið krabbamein

TX

N0

M0

0 IA1

Tis

N0

M0

T1mi

N0

M0

T1a

N0

M0

IA2

T1b

N0

M0

IA3

T1c

N0

M0

IB

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

IIB

IIIA

IIIB

IIIC IVA IVB

T1a

N1

M0

T1b

N1

M0

T1c

N1

M0

T2a

N1

M0

T2b

N1

M0

T3

N0

M0

T1a

N2

M0

T1b

N2

M0

T1c

N2

M0

T2a

N2

M0

T2b

N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0

M0

T4

N1

M0

T1a

N3

M0

T1b

N3

M0

T1c

N3

M0

T2a

N3

M0

T2b

N3

M0

T3

N2

M0

T4

N2

M0

T3

N3

M0

T4

N3

M0

Öll T stig

Öll N stig

M1a

Öll T stig

Öll N stig

M1b

Öll T stig

Öll N stig

M1c

8. Kafli - Greining og stigun 83

Stig I

Stig II

Stig III

Stig IV

Mynd 8-5 Á stigi I og II er sjúkdómurinn bundinn við lungað (stig I) og/eða eitla sem eru staðsettir innan lungans (stig II). Á stigum I og II er langoftast hægt að komast fyrir meinið með skurðaðgerð. Á stigi III hefur meinið annað hvort dreift sér til eitla í miðmæti eða vex inn að miðmæti. Skurðaðgerð kemur þá sjaldnast til greina, en í staðinn er beitt samhliða geisla- og krabbameinslyfjameðferð. Á stigi IV hefur lungnakrabbamein dreift sér til annarra líffæra, oftast til lifrar, heila, beina eða til hins lungans.

Skurðaðgerð kemur þá sjaldnast til greina, en í staðinn er beitt meðferð með krabbameinslyfjum og stundum geislameðferð.

84 Lungnakrabbameinsbókin

Eitlar í lunga (N1)

Eitlar miðlægt í lunga (N1)

Eitlar í miðmæti (N2 og N3)

Mynd 8-6 Kort af helstu eitilsvæðum í miðmæti. Byggt á Naruke en lítillega breytt.

8. Kafli - Greining og stigun 85

Leit að meinvörpum utan brjósthols er mikilvægur hluti stigunar, enda hefur meirihluti lungnakrabbameinssjúklinga dreifðan sjúkdóm við greiningu. Meinvörp í heila, beinum, lifur og nýrnahettum eru algengust.13 Hefðbundin stigunarrannsókn í þessu tilliti er TS, en einnig JS ef fyrirhuguð er læknandi meðferð. Hjá sjúklingum sem ekki eru augljóslega með dreifðan sjúkdóm, og þar sem stefnt er að læknandi meðferð, er nær alltaf mælt með JS. Sýnt hefur verið fram á að JS breyti meðferð hjá yfir 40% sjúklinga miðað við eldri stigunaraðferðir,16 og geti fækkað óþarfa skurðaðgerðum um allt að 20%.17 Auk JS er einnig mælt með TS eða segulómun af heila þar sem JS greinir illa meinvörp í heila. JS hefur gott næmi og sértækni fyrir meinvörp í nýrnahettum en nánari rannsóknir með TS eða segul­ómun geta verið hjálplegar til greiningar á góðkynja stækkun.13 Ef niðurstaða úr JS liggur fyrir þarf ekki beinaskann enda næmi og sértæki þessara rannsókna svipuð (mynd 8-7).7

86 Lungnakrabbameinsbókin

a

b

Mynd 8-7 Meinvarp í mjaðmarkambi frá lungnakrabbameini (ör) sem greinist á jáeindasneiðmynd (a) en ekki á tölvusneiðmynd (b) eða 99mTc beinaskanni (c).

c

8. Kafli - Greining og stigun 87

Sýnataka til frumu- og vefjagreiningar Sýnataka úr æxli eða meinvarpi er nauðsynleg til greiningar á lungna­ krabba­meini. Auk hefð­bundinnar vefja­greiningar er nauð­syn­legt að sýnið sé nægilega stórt þannig að hægt sé að gera á því ónæmis-, sam­einda- og stökkbreytingarannsóknir (sjá kafla 7), sérstak­lega ef fyrir­huguð er krabbameinslyfjameðferð.

Berkjuspeglun nýtist ekki aðeins til greiningar heldur einnig til stigunar (mynd 8-8). Er næmi hennar best við æxli miðlægt í lunganu,18 en þegar æxli liggur utarlega í lungnablaði og er staðsett fjarri stærri berkju­ greinum, getur verið erfitt að komast að því með hefðbundinni berkju­ speglun. Þá er oftast náð í vefjasýni með nálarstungu í gegnum brjóst­ vegg, og er ástungan nær alltaf gerð með aðstoð TS (mynd 8-8). Eftir slíka ástungu næst sýni til greiningar í 70-90% tilfella, en fyrir hnúta undir 1 cm að stærð er hlutfallið lægra.19, 20 Loft­brjóst er algengasti fylgi­ kvillinn í kjölfar ástungu og sést í allt að 39% tilfella eftir ástungu með grófnál, en 24% með fín­nálar­ástungu.21 Oftast nægir að fylgjast með loft­brjóstinu, en fimmt­ungur sjúk­linga þarf brjóst­holskera.20 Víða erlendis er farið að nota óm- (radial endobronchial ultrasound) og segulmiðun (navigational bronchoscpy) við berkju­speglun til að staðsetja betur og ná sýnum úr æxlum sem liggja utarlega í lungum.22 Sé læknandi meðferð talin möguleg hjá sjúklingi með stækkaða eða JS-jákvæða mið­mætiseitla er gerð sýnataka til að stað­festa mein­ varpið.15 Unnt er að taka sýni úr mið­mætis­eitlum með nál sem stungið er í gegnum berkju og kallast berkju­óm­speglun (endobronchial

88 Lungnakrabbameinsbókin

Mynd 8-8 Berkjuómspeglun (EBUS).

8. Kafli - Greining og stigun 89

ultra­sound, EBUS), en einnig er hægt að fara í gegnum vélinda og kallast vélindaómspeglun (eosophageal ultra­sound, EUS). Er notast við ómstýringu í báðum tilvikum (mynd 8-8). Þetta er örugg aðferð við stigun miðmætiseitla, sérstaklega þá sem liggja nálægt stærri loftvegum og eru >10 mm að stærð. Er berkju­óm­speglun því ráðlögð sem fyrsta rann­sóknar­aðferð til sýna­töku úr mið­mætis­eitlum. Ástunga í gegnum vélinda kemur síðan til greina við eitla­stækkanir í neðri hluta miðmætis, en erfitt getur verið að ná til þeirra með berkju- eða mið­mætis­speglun.23 Bæði berkju- og vélinda­óm­speglun má framkvæma í slævingu eða stuttri svæfingu og er sér­tækni beggja rannsókna há (83-92%) og tíðni fylgi­kvilla (blæðing, sýking í miðmæti, loftbrjóst) lág (<1%).24 Eftir að berkju- og vélindaómspeglun kom til sögunnar hefur mið­mætis­­ speglunum (mediastinoscopy) fækkað stórlega. Hún getur þó komið til greina fáist greining á mið­mætiseitlum ekki með öðrum hætti.15 Þá er í svæfingu gerður 2-3 cm skurður á neðan­verðum hálsi og röri með ljós­gjafa rennt eftir framan­verðum barka niður í miðmæti. Hægt er að ná sýnum úr eitlum í ofanverðu miðmæti sömu megin og æxlið (N2eitla­stöð), eða gagnstæðu megin (N3-eitlastöð) (mynd 8-9). Næmi mið­ mætis­speglunar í greiningu eitil­mein­varpa er 90% og sértæki 100%,15, 25 en með henni næst þó ekki til eitla í neðanverðu miðmæti eða eitla í vinstra lungnaporti. Mið­mætis­speglun er örugg aðgerð, og eru fylgikvillar eins og blæðing, áverki á vinstri radd­bands­taug og skurð­ sýkingar sjaldgæfar (<1%).25, 26 Loks getur brjóstholsspeglun (video assisted thoracoscopy) komið til greina þegar sterkur grunur leikur á meinvörpum í fleiðru, til dæmis ef endurtekin frumurannsókn á fleiðruvökva er neikvæð og æxli ekki sjáanleg á TS.13

90 Lungnakrabbameinsbókin

Mynd 8-9 Miðmætisspeglun.

8. Kafli - Greining og stigun 91

Heimildir 1.

NICE guidelines on Lung cancer (NG122): diagnosis and management, march 2019.

2.

Orrason AW, Sigurdsson MI, Baldvinsson K, Thorsteinsson H, Jonsson S, Gudbjartsson T. Incidental detection by computed tomography is an independent prognostic factor for survival in patients operated for nonsmall cell lung carcinoma. ERJ Open Res. 2017;3(2).

3.

Jeong YJ, Yi CA, Lee KS. Solitary pulmonary nodules: detection, characterization, and guidance for further diagnostic workup and treatment. AJR Am J Roentgenol.

2007;188(1):57-68.

4.

MacMahon H, Naidich DP, Goo JM, Lee KS, Leung ANC, Mayo JR, et al. Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017. Radiology. 2017;284(1):228-243.

5.

Wahbah M, Boroumand N, Castro C, El-Zeky F, Eltorky M. Changing trends in the distribution of the histologic types of lung cancer: a review of 4,439 cases. Ann Diagn Pathol.

2007;11(2):89-96.

6.

Gudmundsson G JH. Hnútar í lungum og eftirfylgni þeirra. Læknablaðið. 2020;106(4):214.

7.

Groheux D, Quere G, Blanc E, Lemarignier C, Vercellino L, de Margerie-Mellon C, et al.

FDG PET-CT for solitary pulmonary nodule and lung cancer: Literature review. Diagn Interv Imaging. 2016;97(10):1003-1017.

8.

Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(1):39-51.

9.

Simon GR, Turrisi A. Management of small cell lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl):324s-339s.

10. Elliott JA, Osterlind K, Hirsch FR, Hansen HH. Metastatic patterns in small-cell lung cancer: correlation of autopsy findings with clinical parameters in 537 patients. J Clin Oncol.

1987;5(2):246-254.

11. Fruh M, De Ruysscher D, Popat S, Crino L, Peters S, Felip E. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi99-105.

12. Rami-Porta R, Call S, Dooms C, Obiols C, Sánchez M, Travis WD, et al. Lung cancer staging: a concise update. Eur Respir J. 2018;51(5).

13. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, Margolis ML, Gould MK, Tanoue LT, et al. Methods for staging non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest.

2013;143(5 Suppl):e211S-e250S.

92 Lungnakrabbameinsbókin

14. Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, Nakayama H, Asamura H. Lymph node sampling in lung cancer: how should it be done? Eur J Cardiothorac Surg. 1999;16 Suppl 1:S17-24.

15. De Leyn P, Dooms C, Kuzdzal J, Lardinois D, Passlick B, Rami-Porta R, et al. Revised ESTS guidelines for preoperative mediastinal lymph node staging for non-small-cell lung cancer.

Eur J Cardiothorac Surg. 2014;45(5):787-798.

16. Gregory DL, Hicks RJ, Hogg A, Binns DS, Shum PL, Milner A, et al. Effect of PET/CT on management of patients with non-small cell lung cancer: results of a prospective study with 5-year survival data. J Nucl Med. 2012;53(7):1007-1015.

17. Verboom P, van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, van den Bergh JH, Schreurs AJ, et al.

Cost-effectiveness of FDG-PET in staging non-small cell lung cancer: the PLUS study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003;30(11):1444-1449.

18. Schreiber G, McCrory DC. Performance characteristics of different modalities for diagnosis of suspected lung cancer: summary of published evidence. Chest. 2003;123(1 Suppl):115s128s.

19. Rivera MP, Mehta AC, Wahidi MM. Establishing the diagnosis of lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e142S-e165S. 20. Li H, Boiselle PM, Shepard JO, Trotman-Dickenson B, McLoud TC. Diagnostic accuracy and safety of CT-guided percutaneous needle aspiration biopsy of the lung: comparison of small and large pulmonary nodules. AJR Am J Roentgenol. 1996;167(1):105-109.

21. Heerink WJ, de Bock GH, de Jonge GJ, Groen HJ, Vliegenthart R, Oudkerk M. Complication rates of CT-guided transthoracic lung biopsy: meta-analysis. Eur Radiol. 2017;27(1):138-148.

22. Ma L, Fang Y, Zhang T, Xue P, Bo L, Liu W, et al. Comparison in efficacy and safety of forceps biopsy for peripheral lung lesions guided by endobronchial ultrasound-guided sheath (EBUS-GS) and electromagnetic navigation bronchoscopy combined with EBUS (ENBEBUS). Am J Transl Res. 2020;12(8):4604-4611.

23. Annema JT, Versteegh MI, Veseliç M, Voigt P, Rabe KF. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in the diagnosis and staging of lung cancer and its impact on surgical staging. J Clin Oncol. 2005;23(33):8357-8361.

24. Zhang R, Ying K, Shi L, Zhang L, Zhou L. Combined endobronchial and endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for mediastinal lymph node staging of lung cancer: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2013;49(8):1860-1867.

25. Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri GA. Invasive mediastinal staging of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition).

Chest. 2007;132(3 Suppl):202s-220s.

26. Olafsdottir TS, Gudmundsson G, Bjornsson J, Gudbjartsson T. [Mediastinoscopy in Iceland: indications and surgical outcome]. Laeknabladid. 2010;96(6):399-403.

8. Kafli - Greining og stigun 93

9. Kafli Skurðmeðferð Tómas Guðbjartsson Helstu meðferðir við lungnakrabbameini eru sýndar í töflu 9-1, en þeim má skipta í skurðaðgerð, geisla- og lyfjameðferð. Skurð­aðgerð er helsta læknandi meðferðin við staðbundnu lungna­krabba­meini.1 Hérlendis fer þriðji hver sjúklingur með lungna­krabba­mein sem ekki eru smá­frumu­ krabba­mein í skurð­aðgerð þar sem lækning er markmiðið, og þykir það hátt hlutfall á heimsvísu.2 Lang­flestir þeirra eru á stigi I eða II en þegar sjúk­dómurinn hefur borist í mið­mætis­eitla sömu megin og lungna­æxlið (stig IIIA) er skurðaðgerð aðeins beitt í undan­tekningar­tilfellum,3 og næstum aldrei þegar fjarmeinvörp eru til staðar (stig IV). Sama á við þegar mið­mætis­eitla­mein­vörp eru gagnstæðu megin við frum­æxlið, þ.e. á stigi IIIB.1 Tafla 9-1 Yfirlit yfir meðferð sjúklinga með lungnakrabbmein önnur en smáfrumukrabbamein.

94 Lungnakrabbameinsbókin

TNM stig

Meðferð

I

Skurðaðgerð eingöngu Óskurðtækir: Geislameðferð

II

Skurðaðgerð + lyfjameðferð eftir aðgerð Óskurðtækir: Geislameðferð og/eða lyfjameðferð

IIIA

Lyfja- og geislameðferð samhliða, auk skurðaðgerðar í völdum tilvikum

IIIB

Lyfjameðferð +/- geislameðferð samhliða

Algengasta aðgerðin við lungnakrabbameini er blaðnám (lobectomy) (mynd 9-1a), og er henni beitt í 80-85% skurðtilfella.2, 4 Þá er lungna­ blaðið í heild sinni fjarlægt ásamt eitlum í blaðinu og í lungna­porti næst blaðinu (N1 eitlar). Einnig eru eitlar í miðmæti sömu megin og lungnaæxlið fjarlægðir, fyrst og fremst til stigunar en eitlatakan eykur óverulega tíðni fylgikvilla.5, 6 Við fleygskurð (wedge resection) og geiraskurð (segmentectomy) (mynd 9-1b) er minna fjarlægt af lunga en við blaðnám, og eru þessar aðgerðir gerðar hjá 10-15% sjúklinga, aðallega sjúklingum sem ekki eru taldir þola blaðnám vegna skertrar lungnastarfsemi.7 Aðgerðirnar eru fljótlegri og tæknilega einfaldari en blaðnám, en tíðni endurtekins lungnakrabbameins er í eldri rannsóknum allt að þrefalt hærri í kjölfar þessara aðgerða.8 Skýrist það aðallega af því að við blaðnám eru allir N1 eitlar í blaðinu fjarlægðir, en þeir geta í allt að 15% tilfella innihaldið meinvörp.1, 6 Ef æxli eru staðsett miðsvæðis í lunganu, eða teygja sig á milli blaða, getur þurft að gera lungnabrottnám (pneumonectomy), og á það við í u.þ.b. 5% tilfella.9, 10 Lungnabrottnám (mynd 9-1c) er stór aðgerð og sjúklingar lengur að jafna sig en eftir blaðnám, auk þess sem lífsgæði sjúklinga til langs tíma eru síðri.9, 10 Blaðnám, fleygskurðir og sumir geiraskurðir eru í dag oftast fram­ kvæmdir með brjóstholssjá og kallast VATS (video-assisted thoracic surgery). Á mynd 9-2a sjást skurðir við slíka aðgerð, en lungað er þá fjarlægt í gegnum 3-4 cm langan skurð (mynd 9-2b) án þess að glenna rif í sundur líkt og við hefðbundinn brjóst­hols­skurð, sem aftur minnkar verki og styttir legutíma.11 Hefðbundinn brjóstholsskurður (mynd 9-2b) á þó enn við í um 10% tilfella, til dæmis við lungnabrottnám og stærri æxli (>8 cm), eða þau sem vaxin eru inn í miðlægar æðar og/eða berkju.12

9. Kafli - Skurðmeðferð 95

a

b

Mynd 9-1 Helstu skurðaðgerðir við lungnakrabbameini: fleyg-/geiraskurður (a), fleyg-/geiraskurður (b), og lungnabrottnám (c).

c

96 Lungnakrabbameinsbókin

a

b

Mynd 9-2 Skurðir í VATS-aðgerð (a) og við hefðbundinn brjóstholsskurð (b).

9. Kafli - Skurðmeðferð 97

Óháð aðgerðartækni eru fylgikvillar tíðari eftir blaðnám en fleyg- og geiraskurð, og eru gróflega helmingi tíðari eftir lungnabrottnám en blaðnám.7, 12 Helstu fylgikvillar eru sýndir í töflu 9-1.

Tafla 9-1 Helstu fylgikvillar við lungnaskurðaðgerðir vegna lungnakrabbameins.

98 Lungnakrabbameinsbókin

•

Gáttaflökt

•

Lungnabólga/öndunarbilun

•

Blæðing (sem krefst enduraðgerðar)

•

Viðvarandi loftleki (>4 dagar)

•

Berkju-fleiðrufistill

•

Kransæðastífla/hjartabilun

•

Skurðsýkingar

•

Fleiðruholssýking (empyema)

•

Raddbandalömun

Oftast er um minniháttar fylgikvilla að ræða eins og gáttatif (6%) og yfirborðs­sýkingar (2%) en alvarlegar blæðingar (2%) og öndunar­bilun (6%) geta komið fyrir.2, 7 Alvarlegir fylgikvillar eru algengastir eftir lungna­brottnám, til dæmis fleiðru­hols­sýking (5%) sem oftast tengist leka frá berkju­stúf sem veldur berkju­fleiðrufistli.7 Annar tiltölulega sjald­gæfur fylgi­kvilli eftir lungna­brott­nám er hægri hjarta­bilun (<5%), og á líkt og berkju­fleiðru­fistill sinn þátt í að 30 daga dánar­tíðni er allt að fjórfalt hærri eftir lungna­brottnám en blaðnám (3,2-12%)7. Hér á landi hefur 30 daga dánartíðni eftir lungna­aðgerðir vegna lungna­ krabba­­meins verið lág, eða 4% eftir lungna­brottnám og <1% eftir blað­nám, sem er með því lægsta sem þekkist.7, 13 Skurðmeðferð á stigum IIIA og IV og við smáfrumukrabbameini Við miðlæg lungnakrabbamein í efra lungnablaði er stundum hægt að beita svokölluðu erma-blaðnámi (sleeve-lobectomy) í stað lungna­ brott­náms.14 Er þá auk hefðbundins blaðnáms fjarlægður bútur úr megin­berkju og berkjuendarnir saumaðir saman (mynd 9-3).

9. Kafli - Skurðmeðferð 99

Við skurðtæk Pancoast-æxli er oft gefin bæði geisla- og krabba­meins­ lyfjameðferð fyrir blaðnám, enda sannað að slíkt bæti lífshorfur þeirra.15 Lungna­krabbamein sem vaxin eru út í brjóstvegg (mynd 9-4a) má í völdum tilfellum fjarlægja með blaðnámi og samtímis brott­námi á hluta brjóstveggjar.6 Svipað getur átt við um æxli vaxin í gollurshús eða þind og er þá notast við bót úr gerviefni eins og Gore-Tex® til að þekja götin (mynd 9-4b). Er þá stundum beitt geisla- og eða lyfja­meðferð fyrir aðgerð til að minnka þau (down-staging), en það er einnig stundum reynt við T4-æxli sem vaxin eru inn í miðmæti. Þetta er þó aðeins gert ef miðmætiseitlar eru án meinvarpa og getur þá fimm ára lifun náð allt að 30%, og enn hærra við skurðtæk T4-æxli.6

100 Lungnakrabbameinsbókin

Mynd 9-3 Ermablaðnám við lungnakrabbameini í efra blaði hægra lunga.

9. Kafli - Skurðmeðferð 101

Allt að þriðjungur sjúklinga sem greinast með lungnakrabbamein eru með meinvörp í miðmætis­eitlum án fjarmeinvarpa. Þriðjungur þeirra er með eitilmeinvörp í miðmæti sömu megin og lungnaæxlið (N2-eitlar), og eru því á stigi IIIA.16 Ráðlögð meðferð hjá þessum sjúklingum er sam­tvinnuð geisla- og lyfja­meðferð, en í stöku tilfellum getur komið til greina að gera skurðaðgerð að undan­genginni krabbameins­lyfjaog geisla­meðferð (neoadjuvant therapy), aðallega við lítil og smásæ eitil­meinvörp í einni eitilstöð.6 Skurðaðgerð kemur næstum aldrei til greina hjá sjúklingum á stigi IIIB, eða þeim með fjar­mein­vörp (stigi IV).16 Á þessu eru þó til undan­ tekningar, t.d. hjá ungum og annars hraustum einstak­lingum á stigi IV með stakt mein­varp í heila eða nýrna­hettu.16, 17 Mein­varpið er þá fjar­lægt fyrst og síðan æxlið í lunganu í annarri aðgerð.

Skurðaðgerð á nær aldrei við hjá sjúk­lingum með smá­frumu­krabba­ mein, enda langflestir þeirra með út­breiddan sjúk­dóm. Einstaka sjúk­lingar (<5%) greinast þó með staðbundið skurð­tækt smá­frumu­ krabba­mein, þar sem fimm ára lifun er á bilinu 13-44%.18

102 Lungnakrabbameinsbókin

a

b Mynd 9-4 Lungnakrabbamein vaxið út í brjóstvegg (a) og Gore-Tex® bót notuð til að þekja gat á þind eftir brottnám á ífarandi lungnakrabbameini.

9. Kafli - Skurðmeðferð 103

Heimildir

104 Lungnakrabbameinsbókin

1.

Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, Margolis ML, Gould MK, Tanoue LT, et al. Methods for staging non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest.

2013;143(5 Suppl):e211S-e250S.

2.

Thorsteinsson H, Alexandersson A, Oskarsdottir GN, Skuladottir R, Isaksson HJ, Jonsson S, et al. Resection rate and outcome of pulmonary resections for non-small-cell lung cancer: a nationwide study from Iceland. J Thorac Oncol. 2012;7(7):1164-1169.

3.

Ramnath N, Dilling TJ, Harris LJ, Kim AW, Michaud GC, Balekian AA, et al. Treatment of stage III non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e314S-e340S.

4.

Oskarsdottir GN, Halldorsson H, Sigurdsson MI, Fridriksson BM, Baldvinsson K, Orrason AW, et al. Lobectomy for non-small cell lung carcinoma: a nationwide study of short- and long-term survival. Acta Oncol. 2017;56(7):936-942.

5.

Whitson BA, Groth SS, Maddaus MA. Surgical assessment and intraoperative management of mediastinal lymph nodes in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2007;84(3):10591065.

6.

Detterbeck FC, Lewis SZ, Diekemper R, Addrizzo-Harris D, Alberts WM. Executive Summary: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):7s-37s.

7.

Halldorsson H, Orrason AW, Oskarsdottir GN, Petursdottir A, Fridriksson BM, Magnusson MK, et al. Improved long-term survival following pulmonary resections for non-small cell lung cancer: results of a nationwide study from Iceland. Ann Transl Med. 2019;7(5):88.

8.

Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995;60(3):615-622; discussion 622-613.

9.

Thorsteinsson H, Jonsson S, Alfredsson H, Isaksson HJ, Gudbjartsson T. [Results of pneumonectomy for non-small cell lung cancer in Iceland]. Laeknabladid. 2009;95(12):823829.

10. Gudbjartsson T, Gyllstedt E, Pikwer A, Jönsson P. Early surgical results after pneumonectomy for non-small cell lung cancer are not affected by preoperative radiotherapy and chemotherapy. Ann Thorac Surg. 2008;86(2):376-382.

11. Hansen HJ, Petersen RH, Christensen M. Video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) lobectomy using a standardized anterior approach. Surg Endosc. 2011;25(4):1263-1269.

12. Wang Z, Pang L, Tang J, Cheng J, Chen N, Zhou J, et al. Video-assisted thoracoscopic surgery versus muscle-sparing thoracotomy for non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Surg. 2019;19(1):144.

13. Oskarsdottir GN, Bjornsson J, Jonsson S, Isaksson HJ, Gudbjartsson T. Primary adenocarcinoma of the lung--histological subtypes and outcome after surgery, using the IASLC/ ATS/ERS classification of lung adenocarcinoma. Apmis. 2016;124(5):384-392.

14. Andersson SE, Rauma VH, Sihvo EI, Räsänen JV, Ilonen IK, Salo JA. Bronchial sleeve resection or pneumonectomy for non-small cell lung cancer: a propensity-matched analysis of long-term results, survival and quality of life. J Thorac Dis. 2015;7(10):1742-1748.

15. Fridriksson BM, Jónsson S, Oskarsdottir GN, Orrason AW, Ísaksson HJ, Gudbjartsson T. [Outcome of surgical treatment for Pancoast lung carcinoma in Iceland]. Laeknabladid.

2015;101(7-8):351-355.

16. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(1):39-51.

17. Pfannschmidt J, Dienemann H. Surgical treatment of oligometastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2010;69(3):251-258.

18. Fruh M, De Ruysscher D, Popat S, Crino L, Peters S, Felip E. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi99-105.

9. Kafli - Skurðmeðferð 105

10. Kafli Undirbúningur sjúklinga fyrir skurðaðgerð Guðrún Nína Óskarsdóttir og Tómas Guðbjartsson Sjúklingar með lungnakrabbamein eru í mörgum tilvikum með aðra sjúk­ dóma sem geta aukið verulega fylgikvilla og dánar­tíðni eftir lungna­ skurðaðgerð.1 Þar ber helst að nefna aðra reykinga­­tengda sjúkdóma, en næstum 85% sjúklinga sem fá lungna­krabba­mein reykja eða hafa áður reykt. Í þessum hópi eru hjarta- og æða­sjúk­dómar, sérstaklega krans­ æða­­sjúkdómur og hjartabilun,2 en einnig aðrir reykinga­tengdir lungna­ sjúkdómar eins og langvinn lungnaþemba og berkju­bólga.3 Aldur og almennt líkamlegt ástand skipta einnig máli og eru mikilvægir þættir til að meta heilda­rmyndina fyrir aðgerð.

Til að meta hvort sjúklingur þoli aðgerð á lungunum er öndunarmæling lykilrannsókn (mynd 10-1), sérstaklega FEV1 (forced expiratory volume in 1 second) mæling og loftdreifipróf (diffusing capacity of carbon monoxide, DLCO) .

106 Lungnakrabbameinsbókin

Tafla 10-1 Helstu rannsóknir sem gerðar eru í undirbúningi fyrir skurðaðgerð vegna lungna­ krabbameins.

ALLTAF

Í VÖLDUM TILVIKUM

Öndunarmæling með loftdreifiprófi

Áreynslupróf með eða án mælingar á hámarkssúrefnisupptöku (VO2max)

Röntgenmynd af lungum

Loftflæðis- og blóðflæðisskann

Hjartalínurit

Ómskoðun af hjarta

Blóðrannsóknir

Blóðgös

10. Kafli - Undirbúningur sjúklinga fyrir skurðaðgerð 107

Mynd 10-1 Öndunarmæling með loftdreifiprófi á Landspítala.

Mynd: Þorkell Þorkelsson.

108 Lungnakrabbameinsbókin

inspiratory reserve volume (IRV)

vital capacity (VC)

tidal volume (TV)

exspiratory reserve volume (IRV) residual volume (RV)

Mynd 10-2 Eðlileg öndunarkúrfa við öndunarmælingu.

10. Kafli - Undirbúningur sjúklinga fyrir skurðaðgerð 109

FEV1 mælir rúmmálið sem sjúklingurinn andar kröftuglega út á einni sekúndu (mynd 10-2), og loftdreifipróf mælir hversu auðveldlega súrefni flyst úr lungnablöðrunum yfir í blóðið. Reynist þessar mælingar innan eðlilegra marka má gera ráð fyrir því að sjúklingur þoli blaðnám, og jafnvel lungnabrottnám, en ef til slíkrar aðgerðar gæti komið er einnig mæld hámarkssúrefnisupptaka fyrir aðgerð og gerð hjartaómun til að útiloka lungnaháþrýsting. Ekki er hægt að styðjast við ákveðin lágmarksviðmiðunargildi á öndunarmælingu til að meta hvort sjúklingur þoli aðgerð án öndunarbilunar eftir aðgerð, og er matið ávallt einstaklingsbundið. Hins vegar er öndunarbilun sjaldgæf ef FEV1-gildi er >30% af viðmiðunargildi (oft í kringum 1 L/ min) og sjúklingur með FEV1 yfir 40% af viðmiðunargildi fyrir aðgerð (oft i kringum 1,5 L/mín) á að þola blaðnám, og yfir 75-80% (oft í kringum 2 L/mín) lungnabrottnám.4,5 Ef gildi á öndunarmælingu eru verulega skert er oft gripið til nákvæmari mælinga eins og hámarkssúrefnisupptöku (VO2 max) og jafnvel loftflæðis- og blóðflæðisskanns (ventilation-perfusion (V/Q) scanning). Með þessum aðferðum er hægt að reikna út áætluð öndunargildi eftir aðgerð, og þannig reyna að spá fyrir um hversu mikil áhrif aðgerðar­innar verða á öndunarstarfsemi.4 Þannig er aðgerð talin áhættusöm ef hámarkssúrefnis­upp­taka við áreynslu (VO2max) er <10 ml/kg/mín4 en gildi >20 ml/kg/mín ættu að leyfa lungnabrottnám. Hjá sjúklingum sem eru með gildi á bilinu 10-20 ml/ kg/mín er svokallað VE/VCO2 hlutfall metið, en það má mæla um leið og VO2 max gildið.4,5

110 Lungnakrabbameinsbókin

Heimildir 1.

Leduc C, Antoni D, Charloux A, Falcoz PE, Quoix E. Comorbidities in the management of patients with lung cancer. European Respiratory Journal. 2017 Mar 1;49(3).

2.

Balata H, Blandin Knight S, Barber P, Colligan D, Crosbie EJ, Duerden R, et al. Targeted lung cancer screening selects individuals at high risk of cardiovascular disease. Lung Cancer.

2018;124.

3.

Wang W, Dou S, Dong W, Xie M, Cui L, Zheng C, et al. Impact of COPD on prognosis of lung cancer: From a perspective on disease heterogeneity. International Journal of COPD. 2018;13.

4.

Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, Senan S, Waller DA, Vansteenkiste J, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2017;28:iv1–21.

5.

NICE Guidelines. Lung cancer: diagnosis and management NICE guideline [Internet]. 2019. Available from: www.nice.org.uk/guidance/ng122

10. Kafli - Undirbúningur sjúklinga fyrir skurðaðgerð 111

11. Kafli Geislameðferð Vaka Ýr Sævarsdóttir Eins og sést í töflu 9-1 er geislameðferð við lungnakrabbameini beitt bæði í læknandi og líknandi tilgangi, gefin ein sér eða samhliða lyfjameðferð. Við læknandi meðferð er markmiðið að ná háum geislaskammti á æxli í lunganu ásamt eitlameinvörpum í miðmæti.

Um leið er reynt er að takmarka geislaskammt á nálæg líffæri, eins og mænu, vélinda, hjarta og aðra hluta lungans. Þannig er reynt að fækka fylgikvillum eins og geislalungnabólgu og vélindabólgu sem sjást í allt að 15-40% tilfella eftir geislameðferð.1 Með nýjustu geislatækjum (mynd 11-1) er hægt að hlífa heilbrigðum vef betur án þess að draga úr geislun á æxli. Vega þar þyngst sneiðmyndir þar sem hannað er þrívíddarlíkan af æxlinu og nálægum líffærum, en einnig markvissari geislaskömmtun (dosimetry) og geislameðferð gefin í þrívídd (VMAT)2 (mynd 11-2). Á síðasta áratug hefur hnitstýrð geislameðferð (stereotactic body radiotherapy, SBRT) rutt sér til rúms við læknandi geislameðferð við æxlum í lunga, meðal annars við lungnakrabbameini. Þá er geislum beint á æxlið með mun hærri skammti og færri skiptum en við hefðbundna geislameðferð, oft 22 Gy í senn í þrjú skipti. Hnitstýrð geislameðferð krefst mikillar nákvæmni í staðsetningu sjúklings, myndstýringu og myndvinnslu, ekki síst þar sem gera verður ráð fyrir áhrifum öndunarhreyfinga á staðsetningu æxlisins.3 Vonir standa til að hnitstýrð geislameðferð verði tekin upp á Landspítala á næstu misserum.

112 Lungnakrabbameinsbókin

Mynd 11-1 Geislameðferð á Landspítala.

Mynd: Þorkell Þorkelsson.

11. Kafli - Geislameðferð 113

Læknandi geislameðferð Lungnakrabbamein önnur en smáfrumukrabbamein Við óskurðtæk lungna­krabbamein á stigi III er oftast gefin hefð­bundin geisla­meðferð daglega fimm daga vikunnar, oftast 2 Gy í senn þar til að 60-66 Gy heildar­skammti hefur verið náð.4 Sam­hliða geisla­meðferðinni er gefin meðferð með krabba­meins­lyfjum.4 Með­ferðar­svæðið er æxlið sjálft ásamt þeim eitlum sem sterkur grunur er um að innihaldi meinvörp á já­einda­skanna og við berkju­óm­speglun.5 Sjúklingar með æxli á stigi I og II sem ekki er treyst í skurðaðgerð er hægt að með­höndla með læknandi hnitmiðaðri geisla­meðferð.6, 7 Ekki liggja fyrir slembaðar rannsóknir þar sem árangur er borinn saman við skurð­aðgerð, en rannsóknir hafa sýnt fram á allt að 41% fimm ára lífshorfur,7 jafnvel þótt geisla­meðferðar­hópurinn sé eldri og með fleiri langvinna sjúkdóma en þeir sem gengust undir skurð­aðgerð.8 Geisla­meðferð á undan skurðaðgerð getur komið til greina í sér­ völdum tilvikum sjúklinga með stig lllA sjúkdóm,9 en geisla­­meðferð eftir skurð­­aðgerð, eins og hjá þeim sem eru með æxli í skurð­brúnum, er ekki lengur beitt, enda er lifun verri eftir slíka meðferð.10

114 Lungnakrabbameinsbókin

Mynd 11-2 Hnitstýrð geislameðferð. Með sérhæfðum tölvubúnaði er hægt að gera með­ ferðina markvissari og hlífa þannig betur nálægum líffærum.

11. Kafli - Geislameðferð 115

Smáfrumukrabbamein Smáfrumukrabbamein sem bundið er við annan helming brjósthols er alla jafna meðhöndlað með krabbameinslyfjum og geislameðferð samhliða í læknandi skyni.11 Geisla­skammtar eru sam­bæri­legir og fyrir önnur lungnakrabbamein, en oft eru gefnar tvær með­ferðir daglega á skemmra tímabili. Ef svörun við upphafs­meðferð er góð fæst oft betri lifun með því að gefa fyrirbyggjandi geisla­með­ferð á heila­vef í kjölfarið.11 Líknandi geislameðferð Líknandi geislameðferð er beitt þegar lækningu við lungna­krabba­ meini verður ekki komið við, og þá oftast vegna einkenna frá meinvörpum eða frumæxli. Geisla­skammtur og lengd meðferðar veltur á almennu ástandi sjúklings, einkennum og staðsetningu æxlis, allt frá stakri meðferð í að allt að tíu skipti.12

116 Lungnakrabbameinsbókin

Heimildir 1.

Baker S, Fairchild A. Radiation-induced esophagitis in lung cancer. Lung Cancer (Auckl).

2016;7:119-127.

2.

Jiang X, Li T, Liu Y, Zhou L, Xu Y, Zhou X, et al. Planning analysis for locally advanced lung cancer: dosimetric and efficiency comparisons between intensity-modulated radiotherapy (IMRT), single-arc/partial-arc volumetric modulated arc therapy (SA/PA-VMAT). Radiat Oncol. 2011;6:140.

3.

Giraud P, Morvan E, Claude L, Mornex F, Le Pechoux C, Bachaud JM, et al. Respiratory gating techniques for optimization of lung cancer radiotherapy. J Thorac Oncol.

2011;6(12):2058-2068.

4.

Spira A, Ettinger DS. Multidisciplinary management of lung cancer. N Engl J Med. 2004;350(4):379-392.

5.

Emami B, Mirkovic N, Scott C, Byhardt R, Graham MV, James Andras E, et al. The impact of regional nodal radiotherapy (dose/volume) on regional progression and survival in unresectable non-small cell lung cancer: an analysis of RTOG data. Lung Cancer. 2003;41(2):207214.

6.

Detillon D, Driessen EJM, Aarts MJ, Janssen-Heijnen MLG, van Eijck CHJ, Veen EJ. Changes in treatment patterns and survival in elderly patients with stage I non-small-cell lung cancer with the introduction of stereotactic body radiotherapy and video-assisted thoracic surgery. Eur J Cancer. 2018;101:30-37.

7.

Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable): a systematic review.

Thorax. 2001;56(8):628-638.

8.

Zheng X, Schipper M, Kidwell K, Lin J, Reddy R, Ren Y, et al. Survival outcome after stereotactic body radiation therapy and surgery for stage I non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;90(3):603-611.

9.

Robinson LA, Ruckdeschel JC, Wagner H, Jr., Stevens CW. Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest.

2007;132(3 Suppl):243s-265s.

10. Bogart JA, Aronowitz JN. Localized non-small cell lung cancer: adjuvant radiotherapy in the era of effective systemic therapy. Clin Cancer Res. 2005;11(13 Pt 2):5004s-5010s.

11. Simon GR, Turrisi A. Management of small cell lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl):324s-339s.

12. Rodrigues G, Videtic GM, Sur R, Bezjak A, Bradley J, Hahn CA, et al. Palliative thoracic radiotherapy in lung cancer: An American Society for Radiation Oncology evidence-based clinical practice guideline. Pract Radiat Oncol. 2011;1(2):60-71.

11. Kafli - Geislameðferð 117

12. Kafli Lyfjameðferð Agnes Smáradóttir og Örvar Gunnarsson Þessari meðferð er oft skipt í tvennt eftir því hvort um er að ræða smá­ frumukrabbamein eða önnur lungnakrabbamein. Fyrir sjaldgæfa undir­ gerð lungna­krabba­meins, stór­frumu­krabbamein, er meðferð í stórum dráttum svipuð meðferð smáfrumukrabbameins.

LUNGNAKRABBAMEIN SEM EKKI ER AF SMÁFRUMUGERÐ Eins og sést í töflu 9-1 í kafla 9 er lyfjameðferð aðallega beitt á stigi IV, en líka stigum IIIA, IIIB og sem viðbótar­meðferð eftir skurð­aðgerð á stigum IIA og IIB. Lyfjameðferð hefur fleygt fram síðustu ár með til­ komu lyfja sem bætt hafa árangur meðferðar. Þetta á ekki síst við um sértæk lyf sem beint er gegn ákveðnum mein­valdandi stökk­breytingum og eru aðallega gefin sem töflur, ólíkt ósér­tækari lyfjum við krabba­ meini án þekktra stökk­breytinga sem gefin eru í æð. Ósértæku lyfin geta þó haft góða virkni á krabbamein með þekkta stökk­breytingu (undan­tekning hér er ónæmis­örvandi meðferð), en sértæku lyfin virka aðeins á krabba­mein með mein­valdandi stökk­breytingu.

118 Lungnakrabbameinsbókin

Sértæk lyfjameðferð Krabbamein með þekkta stökkbreytingu eru nánast alltaf af kirtil­ myndandi gerð og greinast oftar hjá konum, yngra fólki og þeim sem ekki hafa reykt.1,2 Sé stökkbreyting til staðar felst fyrsta meðferð oftast í gjöf sértæks lyfs gegn þeirri stökkbreytingu. Þessi lyf þolast almennt mjög vel en geta haft sértækar aukaverkanir eins og húð­ útbrot og hægðabreytingar, eða valdið bólgu í líffærum og þá helst í lifur eða lungum.3,4 Ósértæk lyfjameðferð Þessum lyfjum má skipta annars vegar í hefðbundin krabba­meins­ lyf og nýrri krabba­meinslyf sem örva ónæmiskerfi einstak­lingsins. Þau hefð­bundnu hefta skiptingu krabba­meins­fruma, og eru oft með fyrir­sjáan­legar aukaverkanir eins og óg­leði/lystarleysi, slapp­leika, hár­ los, niður­gang og lækkun á hvítum blóð­kornum og/eða blóð­flögum. Ónæmis­­örvandi lyfin hjálpa ónæmis­kerfinu að þekkja krabba­meins­ frumur sem framandi. Hægt er að mæla próteinið PDL1 á yfirborði lungna­krabba­meins­fruma sem getur sagt til um með­ferðar­svörun, en svörunin er almennt betri eftir því sem meira mælist af próteininu.5 Auka­verkanir ónæmis­hvetjandi lyfja eru almennt vægari en hefð­ bundinna krabba­meins­lyfja, en þau geta þó valdið bólgu í nánast hvaða líffæri sem er, auk þess sem aðrar líkams­frumur geta einnig orðið fyrir áhrifum þeirra. Af sömu ástæðu getur verið var­huga­vert að beita slíkri meðferð hjá sjúklingum með þekkta sjálfs­ofnæmis­ sjúkdóma, en það er þó gert í í völdum tilvikum.5,6

12. Kafli - Lyfjameðferð 119

Meðferð við sjúkdómi á stigi II Hjá sjúklingum sem reynast vera með sjúkdóm á stigi II eftir lungna­ skurð­aðgerð er oft mælt með krabba­meins­lyfjameðferð (adjuvant chemotherapy) til að minnka líkur á að krabba­meinið taki sig upp.7 Yfir­leitt eru gefin saman lyfin cisplatín og vinorelbín yfir 12 vikna tímabil, og eru auka­verkanir meðal annars ógleði, hárlos, heyrnar­ skerðing, skert nýrnastarfsemi og doði í fingrum og tám.7-9 Meðferð við sjúkdómi á stigi III Hjá þessum sjúklingum kemur skurðaðgerð oftast ekki til greina og er þá reynd læknandi samtvinnuð lyfja- og geisla­meðferð. Gefin er geisla­ meðferð daglega alla virka daga í sex vikur og á sama tíma viku­lega lyfja­­ meðferð með carboplatín og paclitaxel. Sömu lyf eru síðan oft gefin í stærri skömmtum tvisvar sinnum, til dæmis 3-4 vikum fyrir upphaf geisla­með­ ferðar eða í lok hennar.10 Meðferð á lungnakrabbameini með meinvörpum (á stigi IV) Meðferð þessa stóra sjúklingahóps er oftast skipt eftir vefjagerð æxl­ isins.

120 Lungnakrabbameinsbókin

Kirtilmyndandi krabbamein Krabbamein án meinvaldandi stökkbreytinga Flest kirtilmyndandi lungnakrabbamein tilheyra þessum flokki og eru með­höndluð með ósértækum krabba­meins­lyfjum eins og carboplatín, pemetrexed, paclitaxel/docetaxel, gemcitabín og vinorelbín; allt lyf sem hafa mismunandi verkunar­máta og auka­verkanir. Af óhefð­bundnu ónæmis­örvandi lyfjunum má nefna pembrolizumab, nivolum­ab, atezoli­ zumab og durvalumab, sem öll hafa svipaða verkun og aukaverkanir. Ef heilsa sjúklings leyfir er upphafs­lyfja­meðferð oftast gefin sem samsett meðferð, t.d. með hefð­bundnum krabba­meinslyfjum eins og carboplatín og pemetrexed, og jafnvel með óhefðbundnu krabba­meins­lyfi eins og pembrolizumab.11 Meðferðin er gefin í æð á þriggja vikna fresti, í allt að fjögur til sex skipti. Ef meðferðarsvörun er góð tekur við viðhaldsmeðferð með t.d. pemetrexed, pembrolizumab, eða báðum lyfjum saman.11 Ef krabbameinið svarar illa meðferð er á seinni stigum hægt að nota hefðbundnu krabbameinslyfin sem nefnd voru áður eins og carboplatín og pemetrexed.

12. Kafli - Lyfjameðferð 121

Krabbamein þar sem meinvaldandi stökkbreytingar eru til staðar Sífellt fleiri lyf í þessum flokki (tafla 7-2) eru í þróun við þekktum stökkbreytingum sem að öllum líkindum mun leiða til bættra horfa þessara sjúklinga.3,4,12-18 Ef um er að ræða EGFR stökkbreytingu, sem er algengust, er notast við svokallaða EGFR hemla eins og erlotiníb, eða osimertiníb. Við ALK stökkbreytingu er beitt alectiníb, en fleiri lyf koma til greina, og við ROS1 stökkbreytingu crizotiníb eða entrectiníb. BRAF-hemlum eins og vemurafeníb/dabrafeníb og mekinist er beitt hjá sjúklingum með BRAF stökkbreytingu og bæta þeir meðferðarsvörun.14 Við RET stökkbreytingu kemur cabozantiníb til greina, en það má einnig nota við MET stökkbreytingum ásamt crizotiníb. Við HER2 stökkbreytingu er oftast notað trastuzumab, og þá í æð ásamt ósértækum krabbameinslyfjum.16 Nýjasti me­ðferðar­ möguleikinn eru lyfin larotrectiníb og entrectiníb hjá sjúklingum með NTRK stökkbreytingu.18 Flöguþekjukrabbamein Lyfjameðferð flöguþekjukrabbameins er að flestu leyti svipuð þeirri sem gefin er við kirtil­myndandi lungna­krabbameini. Flögu­þekju­krabba­ mein mælast þó nánast aldrei með mein­valdandi stökk­breytingar sem

122 Lungnakrabbameinsbókin

hægt er að nýta fyrir sértæka lyfja­meðferð líkt og beitt er í vaxandi mæli við kirtil­frumu­krabbameini.19 Pemetrexed virkar heldur ekki við flögu­ þekju­­krabbameini, en það gera önnur ósérhæfð krabba­meinslyf líkt og fyrir kirtil­frumu­krabbamein.19 LUNGNAKRABBAMEIN SEM ER AF SMÁFRUMUGERÐ Smáfrumukrabbamein eru iðulega hratt vaxandi og hafa næstum alltaf dreift sér út fyrir lungað við greiningu. Skurðaðgerð kemur því næstum aldrei til greina (sjá áður). Smá­frumu­krabba­meinum er skipt upp í annars vegar staðbundinn sjúkdóm, þar sem sjúk­dómurinn er bundinn við brjóst­holið og fjarmein­vörp ekki sjánleg, og hins vegar dreifðan sjúkdóm þegar fjarmein­vörp eru til staðar. Við stað­bundinn sjúk­dóm er gefin samtvinnuð lyfja- og geislameðferð, og er lyfja­ meðferð hafin eins fljótt og hægt er eftir greiningu.20 Geisla­meðferð er gefin þegar mögulegt er að koma meininu fyrir á einum geisla­ meðferðarreit, og er gefin þegar nokkrar vikur eru liðnar á lyfja­með­ ferðina. Lyfin sem notuð eru í upphafi eru cisplatín og etoposíd í stað­ bundnum sjúkdómi,21 en carboplatín og etoposíd ef hann er dreifður.22 Lyfin eru gefin í æð á þriggja vikna fresti, allt að 4-6 sinnum. Ef með­ ferðar­svörun helst eftir að lyfja­meðferð er lokið kemur til greina að gefa geislameðferð á heilann til að minnka líkur á að sjúkdómurinn taki sig upp þar.

12. Kafli - Lyfjameðferð 123

Heimildir 1.

Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, Yeap BY, Shaw A, Barletta JA, et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Res. 2009;15(16):5216-5223.

2.

Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, Digumarthy SR, Costa DB, Heist RS, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol. 2009;27(26):4247-4253.

3.

Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, Cho BC, Gray JE, Ohe Y, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50.

4.

Yang JC, Ou SI, De Petris L, Gadgeel S, Gandhi L, Kim DW, et al. Pooled Systemic Efficacy and Safety Data from the Pivotal Phase II Studies (NP28673 and NP28761) of Alectinib in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017;12(10):1552-1560.

5.

Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.

6.

Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, Kowalski DM, Cho BC, Turna HZ, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10183):1819-1830.

7.

Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY, Shepherd FA, Stephens RJ, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552-3559.

8.

Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatinbased adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004;350(4):351-360.

9.

Glendenning JL, Barbachano Y, Norman AR, Dearnaley DP, Horwich A, Huddart RA. Longterm neurologic and peripheral vascular toxicity after chemotherapy treatment of testicular cancer. Cancer. 2010;116(10):2322-2331.

10. Belani CP, Choy H, Bonomi P, Scott C, Travis P, Haluschak J, et al. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-smallcell lung cancer: a randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol. 2005;23(25):5883-5891.

11. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, et al.

Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092.

124 Lungnakrabbameinsbókin

12. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, Camidge DR, Solomon BJ, Salgia R, et al. Crizotinib in ROS1rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(21):1963-1971.

13. Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, Barlesi F, Krebs MG, Shaw AT, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials.

Lancet Oncol. 2020;21(2):261-270.

14. Planchard D, Besse B, Groen HJM, Souquet PJ, Quoix E, Baik CS, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):984-993.

15. Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, Wang L, Ni A, Albano M, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016;17(12):1653-1660.

16. Mazières J, Barlesi F, Filleron T, Besse B, Monnet I, Beau-Faller M, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016;27(2):281-286.

17. Hong DS, DuBois SG, Kummar S, Farago AF, Albert CM, Rohrberg KS, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020;21(4):531-540.

18. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282.

19. Heist RS, Sequist LV, Engelman JA. Genetic changes in squamous cell lung cancer: a review.

J Thorac Oncol. 2012;7(5):924-933.

20. Sundstrøm S, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebø U, Hatlevoll R, Dahle R, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up. J Clin Oncol. 2002;20(24):4665-4672.

21. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T, Branle F, Lafitte JJ, Lemaitre F, et al. A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta-analysis. Lung Cancer. 2000;30(1):23-36.

22. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P, Rudd RM, Okamoto H, Skarlos DV, et al. Carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol. 2012;30(14):1692-1698.

12. Kafli - Lyfjameðferð 125

13. Kafli Lífshorfur og forspárþættir Sif Hansdóttir og Tómas Guðbjartsson Stigun er sterkasti forspárþáttur lífshorfa fyrir sjúklinga með lungna­ krabba­mein, bæði smá­frumu­krabba­mein og önnur lungna­krabba­mein.

Aðrir mikilvægir forspár­þættir lífshorfa eru frumugerð,1 innvöxtur í æðar og sog­æðar,2 en einnig aldur, almennt ástand sjúklings (hrum­leiki), þyngdar­tap og starfsgeta.3 Nýlega hefur þekking á sam­einda­erfða­ þáttum, eins og stökk­breytingum í EGFR, ALK, PDL1, ROS1 í æxlum sjúklinga, opnað fyrir nýja með­ferðar­möguleika hjá sjúk­lingum með dreifðan sjúk­dóm, og geta jafnvel spáð fyrir um lífshorfur.4, 5 Mikilvægasti forspárþáttur lífshorfa hjá sjúklingum með smá­frumu­ krabba­­mein er almennt líkam­legt ástand sjúklings, en þættir eins og hækkun á LDH í blóði hafa einnig áhrif.6 Einnig hafa rann­sóknir sýnt að konur svari betur meðferð en karlar og hafi því betri lífs­horfur.7

126 Lungnakrabbameinsbókin

Lifun

TNM -stig

Mánuðir

Mynd 13-1 Lífshorfur sjúklinga á mismunandi TNM stigum eftir lungna­skurð­aðgerð vegna lungna­krabba­meins á Íslandi 1991-2022.

13. Kafli - Lífshorfur og forspárþættir 127

Heimildir

128 Lungnakrabbameinsbókin

1.

Gail MH, Eagan RT, Feld R, Ginsberg R, Goodell B, Hill L, et al. Prognostic factors in patients with resected stage I non-small cell lung cancer. A report from the Lung Cancer Study Group. Cancer. 1984;54(9):1802-1813.

2.

Kwiatkowski DJ, Harpole DH, Jr., Godleski J, Herndon JE, 2nd, Shieh DB, Richards W, et al.

Molecular pathologic substaging in 244 stage I non-small-cell lung cancer patients: clinical implications. J Clin Oncol. 1998;16(7):2468-2477.

3.

Pater JL, Loeb M. Nonanatomic prognostic factors in carcinoma of the lung: a multivariate analysis. Cancer. 1982;50(2):326-331.

4.

Arbour KC, Riely GJ. Systemic Therapy for Locally Advanced and Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. Jama. 2019;322(8):764-774.

5.

Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, Meza R, Kong CY, Cronin KA, et al. The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality. N Engl J Med. 2020;383(7):640-649.

6.

Lassen U, Osterlind K, Hansen M, Dombernowsky P, Bergman B, Hansen HH. Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18+ years--an analysis of 1,714 consecutive patients. J Clin Oncol. 1995;13(5):1215-1220.

7.

Singh S, Parulekar W, Murray N, Feld R, Evans WK, Tu D, et al. Influence of sex on toxicity and treatment outcome in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005;23(4):850-856.

Hér er QR-kóði til að hlaða bókinni niður á snjallsíma eða tölvu.

Lungnakrabbameinsbókin 129

LUNGNAKRABBAMEIN Fræðslurit fyrir heilbrigðisstarfsfólk og almenning

Lungnakrabbamein er enn risastórt vandamál í íslensku heilbrigðis­kerfi líkt og annars staðar í heiminum, enda leggur það fleiri sjúklinga að velli en nokkurt annað krabba­mein. Skiptir þar miklu hversu seint sjúklingarnir greinast og því vekja nýlegar rannsóknir af ávinningi skimunar með tölvu­sneið­myndum von.

Enn þyngra vegur þó sú stað­reynd að reykingum hefur fækkað verulega hér á landi á síðustu árum, en þær valda allt að 85% lungnakrabbameins tilfella.

Auk þess hafa á síðasta áratug orðið miklar framfarir í greiningu og meðferð sjúk­­­dómsins. Þar vegur þyngst tilkoma nýrra líftækni- og krabba­­meins­­lyfja hjá sjúklingum með út­breiddan sjúkdóm. Notkun jáeinda­­skanna og óm­sjár­ speglana hérlendis hefur síðan bætt stigun mið­mætiseitla umtalsvert. Loks hafa brjóst­hols­speglunaraðgerðir gjörbreytt skurð­meðferð sjúklinga með stað­bundinn sjúk­dóm og framfarir í geisla­meðferð auðveldað með­ferð þeirra sem ekki er treyst í aðgerð.

Tómas Guðbjartsson, ritstjóri