Organizadores Alberto Krayyem Arbex Professor Coordenador da Pós-graduação Lato Sensu em Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Ipemed de Ciências Médicas/AFYA, Belo Horizonte, MG. Mestre em Clínica Médica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Doutor em Saúde Pública/Obesidade pela Escola Nacional de Saúde Pública (ENSP)/ Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), RJ.
Visiting Scholar da Harvard T.H. Chan School of Public Health, Harvard University, Boston, EUA. Médico Convidado do Malteser Krankenhaus St. Franziskus-Hospital, Flensburg, Alemanha. Daniela da Maia Fernandes Professora da Pós-graduação Lato Sensu em Endocrinologia da Faculdade Ipemed de Ciências Médicas/AFYA, Unidade Rio de Janeiro.
Residência Médica em Clínica Médica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Endocrinologista pelo Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (Iede), RJ. Larissa Bianca Paiva Cunha de Sá Professora da Pós-graduação Lato Sensu em Endocrinologia da Faculdade Ipemed de Ciências Médicas/AFYA, Unidade São Paulo.
Preceptora da Residência Médica de Endocrinologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo (HSPE).
Mestre em Endocrinologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Mirella Hansen de Almeida Endocrinologista pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Mestre em Clínica Médica (Nutrologia) pela UFRJ.
Médica Visitante do Joslin Diabetes Center da Harvard Medical School de Boston. Preceptora da Residência Médica de Endocrinologia e Metabologia do Hospital Central da Aeronáutica (HCA). Renata Maksoud Bussuan Professora da Pós-graduação Lato Sensu em Endocrinologia da Faculdade Ipemed de Ciências Médicas/AFYA, Unidade Rio de Janeiro. Especialista em Endocrinologia e Metabologia.
Endocrinologia Feminina Copyright © 2021 Editora Rubio Ltda. ISBN 978-65-88340-08-0 Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a reprodução desta obra, no todo ou em parte, sem autorização por escrito da Editora. Produção Equipe Rubio Capa Bruno Sales Imagens de capa ©iStock.com/SciePro/Nerthuz Editoração Eletrônica IO Design CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ E46 Endocrinologia feminina/organização Alberto Krayyem Arbex ... [et al.]. – 1. ed. - Rio de Janeiro: Rubio, 2021. 168 p. ;23cm Inclui bibliografia e índice ISBN 978-65-88340-08-0 1. Endocrinologia ginecológica. 2. Terapia hormonal. I. Arbex, Alberto Krayyem. II. Fernandes, Daniela da Maia. III. Cunha de Sá, Larissa Bianca Paiva. IV. Almeida, Mirela Hansen de. V. Bussuan, Renata Maksoud 21-70473 CDD: 618.1 CDU: 612.43-055.2
Editora Rubio Ltda. Av. Franklin Roosevelt, 194 s/l. 204 – Castelo 20021-120 – Rio de Janeiro – RJ Telefone: 55(21) 2262-3779 E-mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil
Colaboradores
Betina Quintanilha Magalhães
Biomédica pelo Centro Universitário Anhanguera.
Mestre em Ciências e Biotecnologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF). Doutoranda em Ciências Biomédicas (Fisiologia) na UFF.
Daniel Luis Schueftan Gilban
Médico, endocrinologista pediátrico, com formação na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e Instituto Fernandes Figueira. Mestre em Endocrinologia pela UFRJ.
Médico da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e do Hospital Federal de Bonsucesso. Professor-assistente da Universidade do Grande Rio (Unigranrio).
Fernanda Pereira André Mestre em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Especialista em Pediatria pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) com Certificado de Atuação na Área de Endocrinologia Pediátrica pela SBP e pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Pós-graduada Lato Sensu em Endocrinologia Pediátrica pelo Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira (IPPMG) do Centro de Ciências da Saúde (CCS) da UFRJ.
Flávia Regina Pinho Barbosa
Mestre e Doutora em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Professora na UFRJ.
Coordenadora da Residência Médica em Endocrinologia e da Pós-graduação de Ginecologia Endócrina na Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio).
Graziella Nogueira Mendonça Monteiro de Barros
Mestre em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Médica Endocrinologista e coordenadora do ambulatório de Endocrinologia Feminina do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (Iede), RJ. Professora da Escola Médica da Pós-graduação em Endocrinologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio).
Jessika Geisebel de Oliveira Neto
Biotecnóloga pela Fundação Centro Universitário Estadual da Zona Oeste (Uezo), RJ.
Mestre e Doutora em Ciências Biomédicas (Fisiologia) pela Universidade Federal Fluminense (UFF).
Pós-doutoranda no Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho (IBCCF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
Karen de Jesus Oliveira
Biomédica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Doutora em Ciências (Fisiologia) pela UFRJ.
Professora Associada do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal Fluminense (UFF).
Lucas Ferreira de Paula Filho
Graduação em Medicina pela Faculdade Vale do Rio Verde.
Pós-graduação em Endocrinologia e Metabologia pela Faculdade Ipemed de Ciências Médicas/AFYA. Doutorando em Ciências da Saúde pelo Instituto de Educação Superior Latinoamericano (Iesla).
Luciana Pinto Brito
Médica Endocrinologista Assistente do Laboratório de Hormônios e Genética Molecular (LIM-42) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Título em Endocrinologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Doutora em Ciências – área Endocrinologia – pela FMUSP.
Silvia Regina Correa da Silva
Professora da Pós-graduação Lato Sensu em Endocrinologia da Faculdade Ipemed de Ciências Médicas/AFYA, Unidade São Paulo. Doutora em Endocrinologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Dedicatória Este quarto livro da Equipe de Ensino e Pesquisa em Endocrinologia da Faculdade Ipemed de Ciências Médicas/AFYA é dedicado a todos os profissionais que compreendem a necessidade de constante atualização em sua área de trabalho. Não há profissional pronto e completo. A excelência é um caminho, não um ponto de chegada. A cada aluno e aluna, a cada colega da área da saúde que traz uma nova pergunta: este livro é para ser utilizado no dia a dia de quem lida com a Endocrinologia Feminina na clínica diária. Trata-se de uma área a cada dia mais complexa e dinâmica. O conhecimento não pertence a ninguém. Ele só tem valor quando é dividido e repassado. Os Organizadores
Agradecimentos Agradecemos a todos os colegas da área da saúde, que sempre acreditaram neste projeto de ensino e repasse do conhecimento e que acreditam no ensino médico de qualidade, focado no aprendizado clínico e no crescimento profissional. Um agradecimento especial aos nossos familiares, que compreendem a necessidade de dedicação ampla ao estudo da Medicina. A todos os que nos apoiam neste projeto de ensino e de crescimento profissional, muito obrigado! Seguimos buscando a excelência profissional, sempre. Os Organizadores
Apresentação O Livro Endocrinologia Feminina aborda as questões mais atuais pertinentes à dinâmica hormonal feminina, área em constante atualização. Temas como ovários policísticos, menopausa, transtornos pré-menstruais, desejo sexual hipoativo, puberdade precoce e tardia, osteoporose, reposição em transgêneros e síndrome de Turner são abordados no dia a dia do tratamento médico, simplificando a tomada de decisão clínica. Trata-se de uma obra de grande amplitude, multidisciplinar e que envolve diversos aspectos de avaliação, diagnóstico e terapêutica hormonal feminina. Os autores são especialistas na área, em atuação clínica contínua, trazendo a este texto a prática do dia a dia da especialidade. As decisões clínicas têm, desta forma, um embasamento atual e consistente, em consonância com a literatura médica mundial. Assim, abordam-se os pontos mais relevantes desta ampla área que é a Endocrinologia Feminina, com temas de aplicação clínica clara e objetiva. Os Organizadores
PREFÁCIO Escrever um livro é plantar a semente de uma árvore frutífera em solo fértil. Essa árvore cresce e começa a dar bons frutos. Os frutos são o conhecimento que será espalhado ao longo de várias gerações. E assim, com muito orgulho, apresento esta obra. Resultado do esforço de grandes pesquisadores e médicos, aos quais tenho o privilégio de poder chamar de “meus professores”. Aqueles que, desde meu início na endocrinologia, me estimularam, ensinaram e trouxeram o entusiasmo por essa especialidade fascinante. A endocrinologia feminina é indiscutivelmente um tema instigante, e por vezes até um desafio, dentro de nossa especialidade. Disponibilizar um manual de práticas clínicas, atualizado, abrangente e de fácil manuseio mostra-se de grande valia no dia a dia do endocrinologista. Este conteúdo completo e dinâmico contemplará todos aqueles que têm interesse no assunto. Na elaboração deste livro, os autores tiveram o cuidado de não torná-lo um manual inflexível, com fluxogramas e regras de condutas imutáveis. Pelo contrário, são fornecidas aqui informações e conhecimento suficientes para embasar sua prática clínica, contribuindo, enfim, em sua terapêutica. Luiz Henrique Corrêa Portari
Especialista em Endocrinologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Mestre em Endocrinologia Clínica pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Professor de Endocrinologia da Faculdade Ipemed/Afya.
Aluno da primeira turma de Pós-graduação em Endocrinologia da Ipemed/Afya, São Paulo.
Lista de Siglas e Abreviaturas mQTC – microtomografia computadorizada quantitativa bhCG – gonadotrofina coriônica humana 17OHP – 17 hidroxiprogesterona
ABRASSO – Associação Brasileira de Avaliação Óssea e Osteometabolismo ACOG – Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas
ACTH – hormônio adrenocorticotrófico (do inglês, adrenocorticotropic hormone) aGnRH - análogos de hormônio liberador de gonadotrofina APA – Associação Americana de Psiquiatria AVE – acidente vascular encefálico BP – (método de) Bayley-Pinneau
BPES I – síndrome de blefarofimose-ptose-epicanto inverso (do inglês, blepharophimosisptosis-epicanthus inversus syndrome) BZA – bazedoxifeno
CBG – globulina ligadora de cortisol (do inglês, corticosteroid-binding globulin) CE – estrógenos conjugados
CID – Código Internacional de Doenças CTX – telopeptídio C-terminal DAG – diacilglicerol
DDT – diclorodifeniltricloroetano
DEXA – absorciometria de raios X de dupla energia (do inglês, dual-energy X-ray absorptiometry) DHEA – deidroepiandrosterona (do inglês, dehydroepiandrosterone) DHT – di-hidrotestosterona
DIU – dispositivo intrauterino DM – diabetes melito
DM1 – diabetes melito tipo 1 DM2 – diabetes melito tipo 2
DMO – densidade mineral óssea DO – densitometria óssea
DSD – distúrbios do desenvolvimento sexual (do inglês, disorders of sex development) DSDS – desejo sexual diminuído síndrome
DSM – Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (do inglês, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) ELITE – Early versus Late Intervention Study with Estradiol eNOS – óxido nítrico sintase endotelial
ERE – elementos responsivos ao estrógeno
ERa – isoforma alfa (do receptor do estradiol)
FOP – insuficiência ovariana prematura
FRAX – modelo de avaliação do risco de fratura (do inglês, fracture risk assessment model) FSH – hormônio foliculoestimulante (do inglês, follicle-stimulating hormone) FSHR – receptor específico do FSH
GDF – fator de diferenciação do crescimento (do inglês, growth differentiation factor) GH – hormônio do crescimento (do inglês, growth hormone)
GnRH – hormônio liberador de gonadotrofina humana (do inglês, gonadotropin-releasing hormone) GPER 1 – estrógeno acoplado à proteína G (do inglês, G protein-coupled estrogen receptor)
GSM – síndrome geniturinária da menopausa (do inglês, genitourinary syndrome of menopause) HAC – hiperplasia adrenal congênita
hCG – gonadotrofina coriônica humana (do inglês, human chorionic gonadotropin) HH – hipogonadismo hipogonadotrófico
HSDD – síndrome de desejo sexual hipoativo (do inglês, female sexual arousal disorder) ICMA – imunoquimioluminescência IFMA – imunofluorimetria
IGF-1 – fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (do inglês, insulin-growth factor type 1) IL-1 – interleucina 1 IL-6 – interleucina 6
IMC – índice de massa corporal
IOF – International Osteoporosis Foundation
IRSN – inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina IRSS – inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISCD – International Society for Clinical Densitometry
ISSWSH – Sociedade Internacional para o Estudo da Saúde Sexual das Mulheres (do inglês, International Society for the Study of Women's Sexual Health) KEEPS – Kronos Early Estrogen Prevention Study LES – lúpus eritematoso sistêmico
LH – hormônio luteinizante (do inglês luteinizing hormone)
LHR – receptor para hormônio luteinizante (do inglês, luteinizing hormone receptor) MEV – mudança no estilo de vida
MPA – acetato de medroxiprogesterona OMS – Organização Mundial da Saúde
P1NP – propeptídio do colágeno tipo 1 PA – pressão arterial
PGRMC1 – componente 1 do receptor de membrana para progesterona PKA – proteína cinase A PKC – proteína cinase C PLC – fosfolipase C
PPC – puberdade precoce central
PPDG – puberdade precoce dependente de gonadotrofinas
PPIG – puberdade precoce independente de gonadotrofinas PPP – puberdade precoce periférica
pQTC – microtomografia computadorizada quantitativa periférica
PR – receptor para progesterona (do inglês, progesterone receptor) PRE – elementos responsivos à progesterona QI – coeficiente de inteligência RCV – risco cardiovascular
RDGP – registro diário da gravidade dos problemas SAPOS – São Paulo Osteoporosis Study
SDHEA – sulfato de deidroepiandrosterona
SERM – modulador seletivo do receptor de estrógeno (do inglês, selective estrogen receptor modulator) SHBG – globulina ligadora dos hormônios sexuais (do inglês, sex hormone-binding globulin) SIAD – distúrbio de interesse ou excitação sexual SNC – sistema nervoso central
SOP – síndrome do ovário policístico SPM – síndrome pré-menstrual ST – síndrome de Turner
StAR – proteína reguladora aguda da esteroidogênese T4L – tiroxina livre
TBS – escore de osso trabecular (do inglês, trabecular bone score) TC – tomografia computadorizada
TCC – terapia cognitivo-comportamental
TDPM – transtorno disfórico pré-menstrual
TDSH – transtorno de desejo sexual hipoativo TEV – tromboembolia venosa
THM – terapia hormonal da menopausa
TOTG – teste oral de tolerância à glicose TPM – transtornos pré-menstruais
TRH – terapia de reposição hormonal
TSH – hormônio tireoestimulante (do inglês, thyroid-stimulating hormone) US – ultrassonografia
VEGF – fator de crescimento endotelial vascular (do inglês, vascular endothelial growth factor) VFA – avaliação de fraturas vertebrais (do inglês, vertebral fracture assessment)
VIGITEL – Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico WHI – (estudo) Women's Health Initiative
Sumário Capítulo 1
Diferenciação Sexual Feminina e Embriologia, 1 Betina Quintanilha Magalhães | Karen de Jesus Oliveira
Capítulo 2
Fisiologia Hormonal Feminina, 17 Jessika Geisebel de Oliveira Neto | Karen de Jesus Oliveira
Capítulo 3
Puberdade Precoce, 33 Fernanda Pereira André
Capítulo 4
Puberdade Atrasada Feminina, 49 Daniel Luis Schueftan Gilban
Capítulo 5
Síndrome de Turner, 55 Silvia Regina Correa da Silva
Capítulo 6
Síndrome dos Ovários Policísticos, 67 Larissa Bianca Paiva Cunha de Sá
Capítulo 7
Transtornos Pré-menstruais, 79 Daniela da Maia Fernandes
Capítulo 8
Síndrome do Desejo Sexual Hipoativo, 91 Flávia Regina Pinho Barbosa | Graziella Nogueira Mendonça Monteiro de Barros
Capítulo 9
Menopausa, 101 Luciana Pinto Brito
Capítulo 10
Osteoporose Pós-menopausa, 115 Mirella Hansen de Almeida
Capítulo 11
Terapia Hormonal na Transgênero Adulta Feminina, 131 Renata Maksoud Bussuan | Alberto K. Arbex | Lucas Ferreira de Paula Filho
Índice, 143
1 Diferenciação Sexual Feminina e Embriologia n
Betina Quintanilha Magalhães
n
Karen de Jesus Oliveira
Sistema genital indiferenciado O sexo cromossômico de um embrião é determinado, ainda na fecundação, pela composição dos cromossomos sexuais de duas maneiras: diretamente, por meio de diferenças genéticas inatas entre as células XX e XY; e indiretamente, pelo estabelecimento de identidade gonadal e subsequente ambiente hormonal específico para o sexo.1,2 Inicialmente, os sistemas reprodutivos nos dois sexos são similares e as características morfológicas femininas ou masculinas não se desenvolvem até a sétima semana intrauterina, quando o feto sexualmente indiferente começa a desenvolver um fenótipo masculino ou feminino, durante a determinação do sexo. Os fatores determinantes da determinação do sexo gonadal são as células somáticas da gônada fetal. Essas células especializadas orquestram a cascata morfogenética que leva à formação de testículo ou ovário e seus distintos tipos de células endócrinas. Por isso, o período inicial do desenvolvimento genital é chamado de estágio indiferenciado do desenvolvimento sexual.2,3 As gônadas – testículos em indivíduos do sexo masculino e ovários em indivíduos do sexo feminino – são os órgãos que produzem as células sexuais. Seus tecidos são derivados de três fontes: mesotélio, constituído de epitélio mesodérmico, que reveste a parede abdominal posterior; mesênquima subjacente, que é o tecido conjuntivo embrionário; e as células germinativas primordiais, que são as primeiras células sexuais indiferenciadas.4 Na quinta semana intrauterina iniciam-se os primeiros estágios do desenvolvimento gonadal, quando o mesotélio e o mesênquima subjacente proliferam, produzindo uma saliência medial, as cristas gonadais. Logo, os cordões epiteliais digitiformes – os cordões gonadais – crescem para dentro do mesênquima subjacente, tornando as gônadas indiferenciadas órgãos primordiais, com um córtex externo e uma medula interna.3,4 Nessa fase, a estrutura da gônada é
2
Endocrinologia Feminina
idêntica entre machos e fêmeas e é composta, principalmente, de células somáticas com células germinativas migrando dos tecidos circundantes.5 As células somáticas contribuirão para as linhagens celulares de suporte, intersticiais e produtoras de esteroides, enquanto as células germinativas formarão os gametas.5 Em embriões com os cromossomos sexuais XX, o córtex da gônada indiferenciada se diferencia em ovários e a medula regride. Já nos embriões com os cromossomos XY, a medula se diferencia em testículos e o córtex regride.3,4 O controle molecular da disposição das células germinativas é um dos aspectos essenciais da diferenciação gonadal e resulta de modificações da lâmina basal, proteínas da matriz extracelular e componentes da membrana celular que influem nas interações de célula com célula.3 As células germinativas primordiais são células sexuais grandes e esféricas, que se formam cerca de 24 dias após a fecundação. À medida que ocorre o dobramento do embrião, as células germinativas primordiais migram ao longo do mesentério dorsal para as cristas gonadais, onde conseguem penetrar no mesênquima subjacente e ser incorporadas aos cordões gonadais na sexta semana intrauterina.6,7 Após a formação da gônada sexualmente indiferenciada, fatores moleculares iniciarão sua progressão em direção a um dos dois destinos de desenvolvimento separados: testículo ou ovário. Em embriões com cromossomos XX, a gônada em desenvolvimento utilizará estradiol produzido pelos ovários maternos e pela placenta, além dos fatores de crescimento necessários para facilitar o desenvolvimento coordenado dos sistemas ductais associados e o desenvolvimento da genitália externa apropriada e outras características sexuais secundárias.5
Determinação do sexo A determinação do sexo genético depende dos cromossomos presentes na fecundação. O tipo de complexo cromossômico presente na fecundação do oócito determina o tipo de gônada que irá se formar e, em consequência, o tipo de gônada determina o tipo de diferenciação sexual que irá ocorrer nos ductos genitais e na formação da genitália externa.5,8 Além disso, a determinação do sexo genético induzirá a diferenciação das células precursoras somáticas que se diferenciam em células de Sertoli ou da granulosa, com base na presença ou ausência do cromossomo Y e do gene determinante do sexo SRY.9 A diferenciação de dois conjuntos de ductos, os ductos de Wolff e os ductos de Müller, os quais estão presentes precocemente em ambos os sexos, é um dos fatores-chave para o desenvolvimento específico da genitália. Em indivíduos do sexo feminino, os ductos de Müller irão originar as tubas uterinas, o útero e a parte superior da vagina, enquanto os ductos de Wolff persistem na forma vestigial.4,10 Em indivíduos do sexo masculino, os ductos de Wolff irão dar origem ao epidídimo, aos vasos deferentes, à vesícula seminal e ao ducto ejaculatório, ocorrendo regressão
Diferenciação Sexual Feminina e Embriologia
dos ductos de Müller. O desenvolvimento de ambos os ductos depende do controle hormonal presente no feto em que a testosterona leva à diferenciação dos ductos de Wolff e o estradiol leva à diferenciação dos ductos de Müller.4,10 O desenvolvimento do fenótipo feminino requer dois cromossomos X, onde diversos genes e regiões têm papéis na determinação do sexo. O desenvolvimento ovariano começa por volta da 12a semana intrauterina, não depende de hormônios estrógenos e ocorrerá mesmo na ausência dos ovários.4,8 O fator de transcrição SOX9 é inicialmente expresso na gônada indiferente dos fetos XX e XY. Nos machos, é rapidamente regulado e translocado para o núcleo, enquanto nas fêmeas, na ausência de transcrição do cromossomo Y e do SRY, SOX9 não é regulado, a proteína permanece citoplasmática e a gônada prossegue em direção a um destino de desenvolvimento ovariano.5
Sistema genital feminino O desenvolvimento da gônada feminina ocorre lentamente a partir da 10a semana intrauterina. O cromossomo X possui genes que contribuem para o desenvolvimento ovariano; entretanto, genes autossômicos também desempenham papéis na organogênese ovariana. Em dois cromossomos X, a diferenciação e o desenvolvimento da gônada feminina dependem de diversos genes necessários para a formação folicular, incluindo os dois genes do fator de transcrição FIGA e FOXL2, enquanto WNT4 e folistatina são necessários durante o desenvolvimento inicial da gônada para reprimir aspectos da diferenciação testicular nas gônadas XX. Outros genes importantes nesses processos codificam as proteínas RSPO1 e DAX1.4,8,11 O trato genital feminino é derivado principalmente do mesoderma primitivo, enquanto as células germinativas são de origem endodérmica, e a vulva e o revestimento epitelial da vagina são de origem ectodérmica.12 Pouca organização histológica surge durante o desenvolvimento ovariano inicial, até a 10a semana de gestação, pois os cordões gonadais não são proeminentes no ovário em desenvolvimento, mas se estendem adentro da medula e formam um ovário rudimentar; além disso, as células germinativas permanecem misturadas com células somáticas até a formação dos folículos, onde um único oócito é cercado por células da granulosa e células da teca.12,13 Com a modificação do córtex a partir da 10a semana, a rede ovariana passa a ser uma estrutura rudimentar transitória, em razão da ausência de hormônios sexuais masculinos.14 A partir do mesênquima, formam-se os vasos, o tecido conjuntivo dos ovários e as células esteroidogênicas.15 Após o nascimento, o epitélio de superfície do ovário se achata, formando uma camada única de células contínuas com o mesotélio do peritônio, no hilo do ovário, onde os vasos e nervos entram ou saem; além disso, os folículos no córtex e o epitélio da superfície dos ovários tornam-se
3
3 PUBERDADE PRECOCE n
Fernanda Pereira André
Puberdade normal A puberdade é uma fase de transição em que o crescimento somático e o desenvolvimento sexual se completam e ocorre a aquisição da capacidade reprodutiva. Em situações fisiológicas, as meninas entram na puberdade a partir dos 8 anos de idade, e os meninos, a partir dos 9 anos de idade. Dois processos fisiológicos acontecem nesse período: a gonadarca e a adrenarca.1
Gonadarca Durante a infância, o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH; do inglês, gonadotropin-releasing hormone), secretado pelo hipotálamo, encontra-se bastante suprimido. A puberdade ocorre quando a secreção de GnRH aumenta de modo a elevar também a secreção pulsátil de hormônio luteinizante (LH; do inglês, luteinizing hormone), produzindo esteroides sexuais que resultarão no desenvolvimento sexual secundário (Figura 3.1). Nas meninas, a gonadarca acarreta aceleração da velocidade de crescimento e da maturação óssea, aparecimento da telarca (a partir dos 8 anos de idade), distribuição de gordura feminina, aumento do volume e do formato uterino, aumento do volume ovariano e redução do pH vaginal. A menarca ocorre, em média, 2 a 2,5 anos após a telarca, em torno de 13 anos de idade óssea e ao longo do estágio puberal M4 de Tanner. No sexo masculino, a gonadarca ocasiona aumento do volume dos testículos (a partir de 4mL) com início aos 9 anos de idade, elevação da massa muscular, aumento de pelos corporais em áreas dependentes de andrógenos (p. ex., face, buço e tórax), aceleração da maturação óssea, aumento da próstata e aceleração da velocidade de crescimento por volta do estágio G3 de Tanner.1-3
Adrenarca Caracteriza-se por elevação da produção de andrógenos de origem adrenal, ocasionando aparecimento de pelos pubianos (pubarca), pelos axilares (axilarca), acne
34
Endocrinologia Feminina
e odor axilar. Contribui para discreta aceleração da maturação óssea. A adrenarca ocorre com a gonadarca ou um pouco antes. Isolada, não caracteriza puberdade (Figura 3.1).3 Logo após o nascimento até 2 a 3 anos de idade, há um período em que ocorre uma resposta hipofisária à queda brusca dos níveis de esteroides sexuais, decorrente do corte do cordão umbilical. Esse período é chamado minipuberdade.3 No sexo masculino, o LH estimula as células de Leydig a produzirem testosterona. O hormônio foliculoestimulante (FSH; do inglês, follicle-stimulating hormone) se liga a receptores das células de Sertoli aumentando a espermatogênese. A inibina B produzida pelas células de Sertoli tem o efeito de feedback negativo sobre a secreção de FSH. Níveis de globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG; do inglês, sex hormone-binding globulin) caem, aumentando os andrógenos livres.1,3 Nas meninas, o LH estimula a proliferação de células foliculares e tecais. Na fase folicular do ciclo menstrual, o LH induz a secreção de andrógeno pelas células da Regulação do início e da progressão da puberdade normal HHG
HHA
SNC
SNC ±
±
Hipotálamo
Hipotálamo
CRH+
GnRH+ Hipófise
Hipófise
ACTH+
LH/FSH+ Córtex adrenal
Gônada
Andrógeno +
Desenvolvimento de: Pênis n Pelos pubianos n Testículos n
Estrógeno +
Desenvolvimento de: n Mamas n Ovários n Útero
Androstenediona+ DHEA+
Desenvolvimento de: n Pelos pubianos n Pelos auxiliares n Acne
Figura 3.1 Representação esquemática das vias formadas por hipotálamo-hipófise-gônada(HHG) e hipotálamo-hipófise-adrenal(HHA) ACTH: hormônio adrenocorticotrófico; CRH: hormônio liberador de corticotrofina; DHEA: desidroepiandrosterona; FSH: hormônio foliculoestimulante; GnRH: hormônio liberador de gonadotrofina; HHA: eixo hipotálamo-hipófise-adrenal; HHG: hipotálamo-hipófise-gônada; LH: hormônio luteinizante; SNC: sistema nervoso central. Fonte: adaptada de Meirelles, 2019.4
PUBERDADE PRECOCE
teca. Já o FSH atua nas células granulosas aumentando a produção de estradiol e de progesterona.1,3 A inibina impede a secreção de FSH e seleciona o folículo dominante. Tanto no sexo feminino quanto no masculino, a secreção de hormônio do crescimento e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1 ; do inglês, insulin-like growth factor type 1) aumenta, assim como a secreção de insulina, resultando em resistência fisiológica à insulina.1,3
Características clínicas da puberdade normal Estagiamento puberal Faz-se uma avaliação das mamas nas meninas (M), do desenvolvimento genital nos meninos (G) e dos pelos pubianos (P) em ambos os sexos (Tabelas 3.1 a 3.4 e Figura 3.2).5-8 Tabela 3.1 Critérios de Tanner para desenvolvimento mamário M1 a M5 Estagiamento mamário M1: pré-puberal M2: broto mamário. Pequeno desenvolvimento glandular subareolar. Ocorre também uma saliência, decorrente da elevação da aréola e da papila. O diâmetro da aréola aumenta e há modificação na textura M3: desenvolvimento do montículo mamário (em meninas obesas é difícil diferenciar entre M1 e M3). A glândula mamária extrapola os limites da aréola. Há maior aumento da mama e da aréola, sem separação dos seus contornos M4: a aréola forma uma segunda saliência acima do contorno da mama (duplo contorno). Há maior crescimento da mama e da aréola M5: configuração adulta da mama
Tabela 3.2 Critérios de Tanner para desenvolvimento genital G1 a G5 Estagiamento genital G1: testículos, escroto e pênis de tamanho e proporções infantis pré-puberais G2: testículo ≥4mL (entre 2,5 e 3,2cm no maior diâmetro) sem aumento do tamanho do pênis. Pele do escroto muda de textura e torna-se avermelhada, fina e pregueada G3: alongamento do pênis com posterior aumento dos testículos (3,3 a 4cm; 8 a 12mL) e do escroto G4: alongamento e engrossamento do pênis. Os testículos crescem mais (4,1 a 4,9cm de comprimento longitudinal; 12 a 18mL) e a pele do escroto fica mais enrugada e pigmentada G5: genitália adulta. Testículo com potencial para 16 a 25mL
Tabela 3.3 Critérios de Tanner para desenvolvimento da pilificação pubiana P1 a P5 Estagiamento da pilificação pubiana P1: ausência de pelos pubianos P2: aparecimento de pelos longos e finos, levemente pigmentados, lisos ou pouco encaracolados, ao longo dos grandes lábios ou na base do pênis P3: pilificação grossa, crespa e mais escura, confinada ao púbis P4: extensão da pilificação para padrão próximo ao do adulto, mas sem atingir a face interna das coxas P5: pilificação adulta atingindo a face interna da coxa Observação: quando ocorre extensão dos pelos pela linha alba, acima da região pubiana, constitui-se estágio P6.
35
5 Síndrome de Turner n
Silvia Regina Correa da Silva
Introdução Síndrome de Turner (ST) é uma condição que apresenta como principais características clínicas insuficiência ovariana primária e baixa estatura. Acomete 25 a 50 entre 100.000 mulheres e é a causa mais comum de amenorreia primária. Pode atingir vários sistemas do organismo além do sistema reprodutor e é necessária uma equipe multidisciplinar para fazer o acompanhamento.1 Caracteriza-se por apresentar um único cromossomo X normal, sendo o outro deletado de forma total ou parcial. O fenótipo é heterogêneo, variando de casos com hipogonadismo hipergonadotrófico e malformações associadas a síndrome (maioria) a casos raros com apresentação clínica muito leve, podendo a mulher menstruar e/ou engravidar espontaneamente.2,3
Quadro clínico Além do quadro clássico de retardo puberal, amenorreia primária e baixa estatura, podem fazer parte da ST os seguintes sinais e sintomas: ■■ Alterações faciais típicas (micrognatia, pregas epicânticas, estrabismo, ptose ■■ ■■ ■■ ■■ ■■ ■■
palpebral). Implantação baixa dos cabelos. Pescoço alado. Linfedema de extremidades. Perda auditiva neurossensorial. Anomalias cardiovasculares, esqueléticas e renais congênitas. Alterações variáveis do desenvolvimento neuropsicomotor, entre outras.1
Na Tabela 5.1 encontram-se as principais características clínicas da ST e suas respectivas frequências aproximadas.
56
Endocrinologia Feminina
Tabela 5.1 Apresentações clínicas e laboratoriais e suas frequências na síndrome de Turner Sistema
Frequência alta (>60%)
Frequência baixa (<30%)
Frequência média (30% a 60%)
Hormonal e metabólico
▪▪ Baixa estatura (95% a 100%) ▪▪ Hipogonadismo hipergonadotrófico (90% a 95%)
▪▪ Intolerância à glicose (15% a 50%) ▪▪ Hipotireoidismo primário (15% a 30%)
▪▪ Diabetes melito tipo 2 (10%)
Esquelético
▪▪ Atraso na idade óssea (85%) ▪▪ Baixa massa óssea (50% a 80%)
▪▪ Cúbito valgo (50%) ▪▪ 4o metacarpo curto (35%) ▪▪ Genuvalgo (35%)
▪▪ Luxação congênita de quadril (20%) ▪▪ Escoliose (10%) ▪▪ Deformidade de Madelung (5%)
Auditivo
▪▪ Infecções do ouvido médio (60%) ▪▪ Surdez (30%)
Cardiocirculatório
–
▪▪ Coarctação de aorta ▪▪ Hipertensão arterial (50%) (10% a 15%) ▪▪ Dilatação ou aneurisma de aorta (5% a 40%) ▪▪ Valva aórtica bicúspide (15% a 35%)
Renal
–
–
▪▪ Rim em ferradura (10%) ▪▪ Alterações de pelve, rim ou ureter (15%) ▪▪ Aplasia renal (3%)
–
▪▪ Doença celíaca (8%) ▪▪ Doença inflamatória intestinal (2% a 3%)
Digestivo e fígado ▪▪ Aumento de enzimas hepáticas (50% a 80%) Face, pescoço e tórax
▪▪ Micrognatia (60%)
▪▪ ▪▪ ▪▪ ▪▪
Neurológico/ Psicológico
–
▪▪ Imaturidade emocional (40%) ▪▪ Distúrbio de aprendizado (40%) ▪▪ Alterações de comportamento (25%)
Implantação baixa dos cabelos (40%) Pescoço alado (40%) Palato arqueado (35%) Cavidade torácica larga (30%)
▪▪ Deformidades do ouvido externo (15%)
▪▪ Epicanto e hipertelorismo (20%) ▪▪ Estrabismo (15%) ▪▪ Ptose (10%) ▪▪ Mamilos invertidos (5%) –
Quadro laboratorial A avaliação hormonal evidencia níveis baixos de estradiol e aumento das gonadotrofinas, o hormônio luteinizante (LH; do inglês, luteinizing hormone) e o hormônio foliculoestimulante (FSH; do inglês, follicle-stimulating hormone), caracterizando hipogonadismo hipergonadotrófico.1 Elevação do hormônio tireoestimulante (TSH; do inglês, thyroid-stimulating hormone) acompanhada de diminuição do T4 livre e de aumento dos anticorpos antitireoidianos, caracterizando hipotireoidismo primário autoimune, pode ocorrer em até 30% dos casos.3 Em 50% a 80% das pacientes pode ocorrer elevação das transaminases hepáticas, provavelmente em razão de esteatose hepática.4 Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia podem estar presentes em 35% a 50% das mulheres com ST. Essa frequência é maior que a da população feminina geral5 e que a de mulheres com outras causas de falência ovariana prematura (FOP).6
6 Síndrome DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS n
Larissa Bianca Paiva Cunha de Sá
Introdução A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um importante problema de saúde pública que pode resultar em alterações metabólicas, reprodutivas e psicológicas.1 Trata-se de uma das patologias mais comuns em mulheres em idade reprodutiva; acomete 8% a 13% delas,2-4 e até 70% das mulheres acometidas permanecem sem diagnóstico.3 Caracteriza-se a SOP por irregularidade menstrual e disfunção ovulatória, hiperandrogenismo clínico e/ou laboratorial e ovários micropolicísticos à ultrassonografia (US).5 Uma Diretriz Internacional1 baseada em evidências foi publicada em 2018 para avaliação e tratamento da SOP, com participação de várias Sociedades Médicas Internacionais, como a Sociedade Americana para Medicina Reprodutiva (American Society for Reproductive Medicine), a Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (European Society of Human Reproduction and Embryology), as Sociedades Americana e Europeia de Endocrinologia (Endocrine Society e European Society of Endocrinology) e a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (International Federation of Gynaecology and Obstetrics), de grande importância para a comunidade médica, para a população e para os gestores de saúde.
Diagnóstico A Diretriz Internacional endossa os critérios diagnósticos de Rotterdam para SOP (Tabela 6.1).5 A presença de dois dos três critérios estabelece o diagnóstico em adultos.
68
Endocrinologia Feminina
Tabela 6.1 Critérios diagnósticos de síndrome dos ovários policísticos – Rotterdam Presença de dois dos três critérios ▪▪ Hiperandrogenismo ou hiperandrogenemia ▪▪ Disfunção menstrual ▪▪ Ovário policístico Fonte: adaptada de Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2003.5
Quando houver ciclos menstruais irregulares, assim como hiperandrogenismo, não há necessidade de US para o diagnóstico.1 Nos oito primeiros anos após a menarca, tanto hiperandrogenismo quanto disfunção ovulatória são necessários para o diagnóstico; a US não é recomendada para diagnóstico, em decorrência da alta incidência de ovário multifolicular nessa fase da vida.1 É importante lembrar que a SOP é um diagnóstico de exclusão e patologias que cursam com apresentação clínica semelhante devem ser excluídas, como síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal congênita na forma não clássica, tumores secretores de andrógenos, hiperprolactinemia, doenças da tireoide, acromegalia e hiperandrogenismo por uso de medicamentos (Tabela 6.2).6-9
Fisiopatologia A patogênese da SOP ainda não está totalmente elucidada, mas quatro aspectos parecem contribuir em diferentes graus para a síndrome:10 1. Secreção de andrógenos ovarianos e adrenais aumentada. 2. Formação dos folículos prejudicada. 3. Resistência à insulina. 4. Disfunção do eixo neuroendócrino. Vários genes têm sido estudados para elucidar a etiologia da SOP, porém os estudos atuais têm explicado menos que 10% dos casos de herança genética.9,10 Tabela 6.2 Diagnósticos diferenciais de síndrome dos ovários policísticos Síndrome de Cushing ▪▪ ▪▪ ▪▪ ▪▪ ▪▪ ▪▪
Hiperplasia adrenal congênita, forma não clássica Tumores secretores de andrógenos Hiperprolactinemia Doenças da tireoide Acromegalia hiperandrogenismo por uso de medicamentos
8 Síndrome do Desejo Sexual Hipoativo n
Flávia Regina Pinho Barbosa
n
Graziella Nogueira Mendonça Monteiro de Barros
Introdução A síndrome do desejo sexual hipoativo (HSDD; do inglês, female sexual arousal disorder), é a condição sexual mais comum das apresentações clínicas relativas a questões sexuais e acomete aproximadamente 10% das mulheres adultas.1 As pacientes apresentam deficiência ou ausência persistente ou recorrente de fantasias sexuais e de desejo por atividade sexual, que causa sofrimento ou dificuldade interpessoal que, de outra forma, não seriam explicados por uma condição clínica ou psiquiátrica geral. Esse conjunto de fatores que denunciam falta de libido define o que se denomina HSDD. A HSDD pode ser primária ou secundária, estar presente ao longo de toda a vida ou ser adquirida, generalizada ou situacional.1,2 Esse diagnóstico de HSDD existe há aproximadamente 30 anos e tem sido historicamente orientado pelos critérios estabelecidos no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM; do inglês, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), o sistema de classificação diagnóstica da Associação Americana de Psiquiatria.3 A definição evoluiu com as versões revisadas em texto do DSM-IV e do DSM-V. Recentemente, o DSM-V introduziu critérios mais amplos para o diagnóstico de disfunção do desejo sexual e fundiu desejo e excitação em uma única categoria, atribuindo a essa condição a entidade de diagnóstico “distúrbio de interesse ou excitação sexual feminina” (SIAD).1,4 Além disso, critérios de duração e gravidade foram introduzidos no distúrbio de interesse ou excitação sexual feminina (SIAD; do inglês, female sexual interest/arousal disorder) no DSM-V, e um diagnóstico é estabelecido quando a mulher experimenta três dos seguintes sintomas por um período de pelo menos seis meses: ■■ Desejo sexual reduzido ou ausente. ■■ Pensamentos ou fantasias sexuais reduzidos ou ausentes.
92
Endocrinologia Feminina
■■ ■■ ■■ ■■
Iniciação e receptividade reduzida ou ausente de atividade sexual. Atividade sexual reduzida ou ausência de prazer. Desejo reduzido desencadeado por estímulos sexuais. Sensações genitais ou não genitais reduzidas ou ausentes.
Além da persistência desses sintomas, a mulher deve experimentar sofrimento clinicamente significativo e os sintomas não devem ser atribuídos a estresse grave no relacionamento, estresse significativo, efeitos de uma substância ingerida, medicamento, outra condição clínica ou outro distúrbio mental não sexual (Tabela 8.1).5
Fisiologia Embora as causas biológicas subjacentes da HSDD permaneçam desconhecidas, a HSDD generalizada provavelmente envolve uma predisposição para processos inibitórios ou neuroadaptações que resultam em diminuição da excitação, aumento da inibição ou uma mistura dos dois. Alterações na função e na estrutura do cérebro podem adicionalmente ser moduladas ou reforçadas por experiências e comportamentos, propagando ainda mais a condição.6 Tabela 8.1 Critérios para o diagnóstico de disfunção do desejo sexual, incluindo gravidade e duração Transtorno de interesse ou excitação sexual feminina Critérios diagnósticos: 302.72 (CID F52.22) ▪▪ Ausência ou redução significativa do interesse ou da excitação sexual, manifestadas por, no mínimo, três dos seguintes sintomas: • Ausência ou redução do interesse pela atividade sexual • Ausência ou redução dos pensamentos ou fantasias sexuais ou eróticas • Nenhuma iniciativa ou iniciativa reduzida de atividade sexual e, geralmente, ausência de receptividade às tentativas de iniciativa feitas pelo parceiro • Ausência ou redução na excitação ou no prazer sexual durante a atividade sexual em quase todos ou em todos (aproximadamente 75% a 100%) os encontros sexuais (em contextos situacionais) identificados ou, se generalizado, em todos os contextos • Ausência ou redução do interesse ou excitação sexual em resposta a quaisquer indicações sexuais ou eróticas, internas ou externas (p. ex., escritas, verbais, visuais) • Ausência ou redução de sensações genitais ou não genitais durante atividade sexual ou decorrentes de uma perturbação grave do relacionamento (p. ex., violência do parceiro) ou outros estressores importantes e não atribuíveis aos efeitos de alguma substância ou medicamento ou a outra condição clínica Como determinar o subtipo ▪▪ ▪▪ ▪▪ ▪▪
Ao longo da vida: a perturbação esteve presente desde que a mulher se tornou sexualmente ativa Adquirido: a perturbação teve início depois de um período de função sexual relativamente normal Generalizado: não se limita a determinados tipos de estimulação, situações ou parceiros Situacional: ocorre somente com determinados tipos de estimulação, situação ou parceiro Como especificar a gravidade atual
▪▪ Leve: evidência de sofrimento leve em relação aos sintomas do critério mencionado ▪▪ Moderada: evidência de sofrimento moderado em relação aos sintomas do critério mencionado ▪▪ Grave: evidência de sofrimento grave ou extremo em relação aos sintomas do critério mencionado
9 Menopausa n
Luciana Pinto Brito
Introdução A menopausa espontânea refere-se à última menstruação (retrospectivamente diagnosticada após 12 meses de amenorreia) resultante de depleção fisiológica dos folículos ovarianos e reflexo de completa perda da função ovariana após os 40 anos de idade.1,2 No Brasil, a menopausa espontânea ocorre, em média, aos 51 anos, sendo considerada prematura ou “precoce” quando se dá entre 40 e 45 anos de idade.2,3 Na Tabela 9.1 são definidos outros termos comumente utilizados e que se relacionam à menopausa.1,2
Quadro clínico Na perimenopausa, além das alterações nos ciclos menstruais, inicialmente associadas a insuficiência lútea (deficiência de progesterona), ocorrem um progressivo declínio da capacidade reprodutiva e o aparecimento dos sintomas vasomotores; esta fase pode durar 1 a 3 anos. Com a maior progressão da insuficiência ovariana, os sintomas e manifestações do declínio da produção de estrógeno pelo ovário se acentuam, podendo ocorrer diversos tipos de manifestação:2-4 Tabela 9.1 Definições de termos relacionados à menopausa Transição menopausal
Período que antecede a menopausa e caracteriza-se por aumento da variabilidade do intervalo dos ciclos menstruais (inicialmente encurtamentos e, posteriormente, diferença persistente em ciclos consecutivos por >7 dias) e elevação do hormônio foliculoestimulante (FSH) na fase folicular precoce (2o ao 5o dia), evoluindo com períodos de amenorreia superiores a 60 dias e maior elevação do FSH
Perimenopausa
Período que engloba o período de transição menopausal e termina 12 meses após a última menstruação
Pós-menopausa
Período que tem início com a última menstruação
Climatério FOP
Período de transição entre as fases reprodutiva e não reprodutiva da mulher, engloba a perimenopausa e se estende ao período da pós-menopausa Perda da função ovariana antes dos 40 anos
FOP: falência ovariana prematura. Fonte: adaptada de Harlow et al., 2012;1 Stuenkel et al., 2015.2
102
Endocrinologia Feminina
■■ Sintomas vasomotores: ondas de calor, rubor, sudorese profusa, palpitações,
sudorese noturna.
■■ Síndrome geniturinária da menopausa (GSM; do inglês, genitourinary syn-
■■ ■■ ■■ ■■ ■■ ■■
drome of menopause): inclui manifestações como falta de lubrificação vaginal, dispareunia, atrofia vulvovaginal, dor e prurido vulvar, distúrbios miccionais (bexiga hiperativa, urgência urinária, infecção urinária recorrente). Alterações de humor: irritabilidade, humor deprimido, ansiedade. Aumento de reabsorção óssea (maior risco de fraturas). Artralgia, fadiga. Perda de colágeno: ressecamento e flacidez da pele. Progressão da aterosclerose e aumento do risco cardiovascular (RCV) e da incidência de síndrome metabólica. Prejuízo cognitivo, de memória, distúrbios do sono.
Diagnóstico O diagnóstico de menopausa fisiológica, em mulheres com útero intacto, pode basear-se apenas em critérios clínicos, com história de amenorreia superior a 12 meses em mulheres acima de 40 anos. Em algumas situações, como em pacientes histerectomizadas, pode ser necessária a utilização de parâmetros laboratoriais (elevadas concentrações de hormônio foliculoestimulante – FSH; do inglês, folliclestimulating hormone e baixas concentrações de estradiol).2
Terapia não farmacológica na menopausa Todas as mulheres na transição menopausal devem ser orientadas a reduzir os fatores de risco cardiovascular, de câncer e de perda óssea, com estímulo à adoção de hábitos alimentares saudáveis, ingesta adequada de cálcio (1.000 a 1.200mg de cálcio elementar ao dia), controle do peso, cessação do tabagismo, combate ao sedentarismo, controle da hipertensão, da dislipidemia e do diabetes. Evitar alimentos apimentados, limitar o consumo de álcool e perder peso podem ser fatores adjuvantes no controle dos sintomas vasomotores.1,2,4
Terapia hormonal da menopausa Um grande marco na história da terapia hormonal da menopausa (THM) em mulheres na pós-menopausa foi a publicação, em 2002, do estudo Women's Health Initiative (WHI). Neste estudo, foram recrutadas mais de 27.000 mulheres com idade entre 50 e 79 anos, que utilizaram placebo ou estrógenos conjugados (EC) de forma isolada (mulheres sem útero) ou em combinação com medroxiprogesterona (mulheres com útero). Nas mulheres que usaram a associação, por um período médio de 5,6 anos,
Menopausa
Progestágenos A utilização de progestágeno na transição menopáusica de forma isolada, e, posteriormente, em associação a estrógeno é necessária em mulheres com útero, pelo efeito de inibir a atividade proliferativa do estrógeno no endométrio, e, assim, reduzir o risco de hiperplasia e carcinoma endometrial; esta é a maior proteção evidenciada para o uso de progesterona de forma contínua, em vez de cíclica.2,5,6 Quando estiverem utilizando o esquema cíclico, as mulheres com útero precisam receber a combinação de progestágeno pelo tempo mínimo de 12 dias no mês.2,6 A administração de progesterona pode se dar por via oral, via vaginal, adesivo transdérmico ou por administração intrauterina (Tabela 9.5). A progesterona micronizada é considerada a opção mais segura, e a didrogesterona também não parece elevar o risco de câncer de mama. Foi observado aumento significativo de eventos tromboembólicos e de câncer de mama com a utilização de alguns tipos de progesterona, em especial de acetato de medroxiprogesterona (MPA), noretisterona; também com o dispositivo intrauterino (DIU) de levonorgestrel houve aumento do risco de câncer de mama.2,5
Tibolona Tibolona é um esteroide sintético cujos metabólitos têm atividade estrogênica em alguns tecidos como ossos e epitélio vaginal, e atividade progestagênica (endométrio) e androgênica (fígado) em outros tecidos. Tem o efeito de reduzir os sintomas vasomotores e aumentar a libido e a lubrificação vaginal.2,9 A tibolona não parece estar associada a aumento do risco de TVE ou de carcinoma endometrial, e tem efeitos de aumentar a densidade mineral óssea, além de comprovadamente reduzir o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. No estudo LIFT com uso de tibolona (1,25mg por cerca de 3 anos), houve redução do câncer de mama invasivo e de cólon, mas aumento do risco de AVE. No entanto, o uso de tibolona em mulheres com histórico de câncer de mama aumentou a recorrência.2,9 A dose usual de tibolona é de 1,25 (Libiam®, Reduclim®, Livolon®) a 2,5mg (Libiam®, Reduclim®, Livolon®, Tibial®, Livial®) por via oral, 1 vez ao dia. Deve-se ingerir os comprimidos, preferencialmente, no mesmo horário do dia, sem mastigar e com um pouco de líquido.
Reposição androgênica Recentemente, diversas organizações ou sociedades (americanas, europeias, latino-americana e australiana) se reuniram para elaboração de um posicionamento global único com as evidências disponíveis em terapia de reposição de testosterona em mulheres.10
109
110
Endocrinologia Feminina
Tabela 9.5 Tipos de progestágenos disponíveis para terapia hormonal da menopausa (isolados e combinados com estrógeno) Tipo
Dose
Modo de uso
Nomes comerciais
100mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, uso contínuo. Ingerir com 1 copo de água, longe das refeições, de preferência à noite antes de dormir ▪▪ Vaginal: 1 comprimido ao dia, uso contínuo. Intravaginal profundo
200mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, por 12 a 14 dias do mês ▪▪ Vaginal: 1 comprimido ao dia, por 12 a 14 dias do mês
5mg ou 10mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, contínuo*
Femoston® Conti, Climaston® (E2 – 1mg e didrogesterona – 5mg; 28 comprimidos); Femoston® (E2 – 1mg e didrogesterona – 10mg; 28 comprimidos)
10mg
▪▪ Oral: 1 comp ao dia, por 14 dias do mês (se E2 contínuo) ou nos últimos 12 a 14 dias do ciclo (se E2 cíclico) *
Duphaston® (10mg – 14 ou 28 comprimidos)
10mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, por 10 a 14 dias do ciclo*
Farlutal® (10mg – 10 ou 14 comprimidos)
0,025mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, contínuo, conforme sequência impressa na embalagem*
Avaden® (E2 – 1mg e E2 – 1mg + gestodeno – 0,025mg; 28 comprimidos)
Norgestimato
90μg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, contínuo, conforme sequência impressa na embalagem*
Prefest® (E2 – 1mg e E2 – 1mg + norgestimato – 90µg; 30 comprimidos)
Nomegestrol
5mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, por 10 dias do mês*
Lutenil® (5mg – 10 ou 14 comprimidos)
Ciproterona
1mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia por 21 dias, conforme sequência impressa na bula.* Pausa de 7 dias
Climene® (E2 – 2mg e E2 – 2mg + ciproterona 1mg; 21 drágeas)
Drospirenona
2mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, contínuo*
Angeliq® (E2 – 1mg/drospirenona 2mg; 28 comprimidos)
Trimegestona
0,125mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, contínuo*
Totelle® (E2 – 1mg/trimegestona 0,125mg; 28 drágeas)
0,25mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, contínuo, conforme sequência impressa na embalagem*
Totelle® ciclo (E2 – 1mg e E2 – 1mg + trimegestona 0,25mg; 28 drágeas)
0,5mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, contínuo*
Suprelle® Natifa Pro® (E2 – 1mg/norestiterona – 0,5mg; 28 comprimidos)
1mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia, contínuo*
Cliane®, Suprema® (E2 – 2mg/norestiterona – 1mg; 28 comprimido)
140μg
▪▪ Adesivo: 1 adesivo a cada 3 a 4 dias**
Estalis® (E2 – 50µg/norestiterona – 140µg; 8 adesivos)
170μg
▪▪ Adesivo: 1 adesivo a cada 3 a 4 dias**
Systen® Conti (E2 – 50µg/norestiterona – 170µg; 8 adesivos)
0,25mg
▪▪ Oral: 1 comprimido ao dia por 21 dias, conforme sequência impressa na embalagem.* Pausa de 7 dias
Cicloprimogyna® (E2 – 2mg e E2 – 2mg + levonorgestrel 0,25mg; 21 drágeas)
52mg
▪▪ Intrauterino: sistema intrauterino libera 20µg de levonorgestrel ao dia. Troca a cada 5 anos
Mirena® (endoceptivo – 52mg levonorgestrel)
Progesterona micronizada
Didrogesterona
MPA Gestodeno
Norestiterona
Levonorgestrel
Utrogestan® (100mg – 30 comprimidos; 200mg – 14 ou 42 comprimidos); Evocanil® (100mg – 30 ou 60 comprimidos; 200mg – 20 comprimidos)
Ingerir o comprimido ou drágea com um pouco de água, sem mastigar. Aplicar o adesivo na nádegas ou no abdome (abaixo da cintura), pressionando firmemente por 10s, trocar o adesivo a cada 3 a 4 dias e não aplicar na mesma área da última aplicação. Cp: cápsula; E2: estradiol; MPA: acetato de medroxiprogesterona. *
**