Hipertensi贸n Pulmonar Secundaria
Tomas Pulido Zamudio Instituto Nacional de Cardiolog铆a
Clasificación Hipertensión Pulmonar Simonneau G, et al. JACC 2009; 54: S43-S54
1.
Hipertensión Arterial Pulmonar
HAP Idiopática Hereditaria
BMPR2 ALK-1 Endoglin (con o sin THH) Desconocida
Inducida por drogas y Toxinas Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo Infección por VIH Hipertensión portal Enfermedad cardiaca congénita Esquistosomiasis Anemia hemolítica crónica
HPPRN 1’. EPVO y / o Hemangiomatosis CP
2. HP debida a Enfermedad Cardiaca Izquierda
Disfunción Sistólica Disfunción Diastólica Enfermedad valvular
3. HP Debida a Enfermedad Pulmonar y/o Hipoxia
EPOC, Intersticial Otras; patrón mixto Trastornos del sueño Hipoventilación alveolar Altitud Anormalidades del desarrollo
4. HP Causada por Tromboembolia Pulmonar Crónica
5. HP por Mecanismo desconocido o multifactorial
Hematológicos Sistémicos Metabólicos Otras
Lo Importante del Concepto • Desde el punto de vista clínico y fisiopatológico, el comportamiento de la HP y de la HAP son diferentes. • Las nuevas líneas de tratamiento (prostanoides, bloqueadores de endotelina y bloqueadores de FDE-5) han sido aprobados ÚNICAMENTE para HAP. • Falta evidencia clínica para pacientes con HP y en algunos casos la evidencia ha sido negativa (FPI)
Fisiopatología de la HP Enfermedades del Sistema Respiratorio y/o Hipoxemia
Enfermedad Tromboembólica Embólica Pulmonar
HAP Idiopática Hereditaria Asociada
Afección Directa Vasos Pulmonares
Hipertensión Venocapilar Pulmonar
Destrucción Deformación Hipoxia Remodelación
Obstrucción Mecánica Central Periférica
Vasoconstricción Proliferación Trombosis in situ
Inflamación Distorsión Obstrucción Tumoral
Vasculopatía Congestiva Venas / Arterias
Incremento de la Resistencia Vascular Pulmonar Hipertensión Pulmonar Disfunción Ventricular Derecha
Fisiopatología de la HP Enfermedades del Sistema Respiratorio y/o Hipoxemia
HAP Idiopática Hereditaria Asociada
Destrucción Deformación Hipoxia Remodelación
Vasoconstricción Proliferación Trombosis in situ
Incremento de la Resistencia Vascular Pulmonar Hipertensión Pulmonar Disfunción Ventricular Derecha
HP en neumopatías • El uso de meds específicos para HAP en neumopatías (grupo 3) se ha incrementado • Estudios con medicamentos para HAP en FPI y EPOC han sido publicados recientemente • Resultados conflictivos
HP y Neumopatías IPAH
COPD
IPF
N
187
62
31
Female
110
2
8
Age (years)
36 ± 15
55 ± 8
58 ± 16
FEV1 (ml)
86 % pred*
1170 ± 390
1655 ± 650
TLC (%pred)
98*
110 ± 15
65 ± 20
PaO2 (mmHg)
60 ± 9
68 ± 12
PaCO2 (mmHg)
45 ± 6
35 ± 5
mPAP (mmHg)
60 ± 15
26 ± 6
24 ± 11
PCWP (mmHg)
8±4
8±2
7±4
CO (L/min)
2.27 ± 0.90
3.8 ± 1.1
3.4 ± 0.8
PVR (WU)
26 ± 14
4.8 ± 1.4
5.0 ± 3.1
Modified from Weitzemblum E, Chaouat A, Pulmonary hypertension due to chronic hypoxic lung disease. * 171 patiens with PPH from, Meyer FJ, et al. Thorax 2002; 57: 473.
Relaci贸n V/Q
Estudios a corto plazo en HP-FPI No deterioro en la relación V/Q: – Bosentan (Gunther AN et al. Eur Respir J 2007;29:713) 11 pac, FPI, abierto, agudo y 12-sem, no deterioro V/Q, no mejoría en C6M. – Sildenafil (Ghofrani HA, et al. Lancet 2002; 360: 895) 16 pac, aleatorizado, abierto, NO + silde o Epo. No deterioro en intercambio gaseoso – Iloprost (Olschewski H, et al. AJRCCM 1999;160:600) 8 pac, múltiples causas. No deterioro en intercambio gaseoso.
Bosentan en FPI BUILD-1 AJRCCM 2008; 177: 75
BUILD-3 AJRCCM 2011
ILD-SScl, Arthr and Rheum 2010; 62: 2101
Estudio
R, D-B, P-C
R, D-B, P-C
R, D-B, P-C
# patcientes
158 (1:1)
616 (2:1, B:P)
163 (1:1)
Edad ( prom, años, B/P)
65.3 / 65.1
63.8 / 63.2
50.4 / 54.4
Seguimiento
12 meses
Por eventos (n=202)
12 meses
Diagnóstico
FPI (heterogéneo)
FPI lev-mod (LBx)
ILD-SScl
FVC % pred (B / P)
65.9 / 69.5
74.9 / 73.1
67.6 / 71.7
DLCO % pred (B /P)
42.3 / 41.4
47.7 / 47.9
45.3 / 45.1
C6M basal (B /P)
375 / 372
Meta primaria
C6M
Tiempo hacia empeoramiento o muerte
C6M
Metas 2as.
TPDE, Muerte, BDI, TDI, QOL, PFRs
QOL, DTI
TPDE, Muerte, PFRs
Resultados
No diferencia en C6M
No diferencia
No diferencia en C6M
Tendencia a mejoría en metas 2as.
No diferencia en metas secundarias
No diferencia en metas 2as.
393 / 404
Bosentan en FPI (BUILD-3) Am J Respir Crit Care Med 2011
Estudio ARTEMIS-IPF : Ambrisentan en FPI • Comunicado de prensa Dic 23, 2010
• In Enero de 2011 el estudio ARTEMIS-PH tfue suspendido
Sildenafil en FPI Collard et al. Chest 2007;131:897
Jackson, et al. Lung 2010: 188; 115
IPF research net. NEJM 2010; 363: 620
Tipo de estudio
R?, C, OL
R, D-B, P-C
R, D-B, P-C
# pacientes
14
29 (1:1)
180(1:1)
Edad ( prom, años)
72.1
70 / 71 (S/P)
69.7 / 68.2 (S/P)
Seguimiento
12 semanas
24 semanas
12 s placebo, 12s OL
Dosis (mg)
20, 50 TID
20 (incremento?)
20 TID
FVC % pred
69.6
62.2 / 62.7 (S/P)
54.8 / 58.7 (S/P)
DLCO % pred
32.4
40.4, 43.5
25.8, 26.7
C6M basal
147 m (±141.5)
333 / 358 (S/P)
246 / 267 (S/P)
Meta primaria
C6M
C6M, ejercicio
20% mej o falta de mej en C6M
Metas 2as.
Escala de Borg
Escala de Borg
BDS, QOL, PFRs
Resultados
ΔC6M 49 mts
No diferencia en meta primaria
No diferencia en C6M
Mligera mejoría en escala de Borg
No diferencia en meta secundaria
Mejoría en QOL, BDS y PFRs en periodo1, pero no en el per. 2
IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS: Evidence Based Guidelines for Diagnosis and Management A Joint ATS/ERS/JRS/ALAT Statement Data quality
Recommendation
Strength
NAC alone
Low
No (5y/15n/3a)
Weak
P/AZA/NAC
Low
No (3y/17n/3a)
Weak
pirfenidone
Low-Moderate
No (4y/10n/17a)
Weak*
Very low
No (1y/20n/2a/8A)
Weak
P/AZA
Low
No (21n/2a/8a)
Strong
Bosentan
Low
No (10n/13a/8A)
Strong
P/CYCLO
Very low
No (21n/2a/8a)
Strong
Colchicine
Very low
No (21n/2a/8A)
Strong
Corticosteroid
Very low
No (21n/2a/8A)
Strong
Cyclosporin A
Very low
No (18n/4a/9A)
Strong
Etanercept
Low
No (18n/4a/9A)
Strong
Interferon-Îł-1a
High
No (17n/6a/8A)
Strong
Treatment
anticoagulation
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788
15
• No hay evidencia que soporte el uso de medicamentos especĂficos para HAP en pacientes con fibrosis pulmonar
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
• Tercera causa de muerte en países desarrollados (Enfermedad frecuente) • Enfermedad prevenible • Enfermedad tratable • HP (cateterismo) en EPOC es ligera a moderada • Diversos estudios han demostrado que la HP es un factor asociado a mortalidad en pacientes con EPOC
Manejo de la EPOC • Depends on severity of disease
British Thoracic Society, 2010 Update
Necesitamos tratar la HP en EPOC? • Evidencia conflictiva – Medicamentos que se han estudiado • Prostanoides • ERAs • PDE-5 inhibitors
La terapia para HAP empeora el intercambio gaseoso • Acute effects of Epoprostenol with patients with COPD and acute respiratory failure. Archer SL, et al. Chest 1996;109:750 – 16 pacientes con EPOC con SIRA y AMV, controlado, ciego, placebo – Hemodinamia e intercambio gaseoso
• Acute effects of sildenafil at rest and during exercise in patients with COPD and PH. Blanco I et al. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:270 – – – – –
20 pacientes, aleatorizado, controlado, 20/40 mg TID Hemodinámica en reposo y ejercicio Relación V/Q (técnica de gases nertes) Silde mejoró la hemodinámica y atenuó la HP en ejercicio PERO existió deterioro del intercambio gaseoso en reposo
Iloprost improves gas exchange and exercise tolerance in patients with PH and COPD • Evaluación de efectos agudos del iloprost inhalado en intercambio gaseoso • 10 pacientes con EPOC estable • Presión sistólica del VD > 35 mmHg • Evaluaciones: basal, 30 min y 2 horas post 2 dosis de 2.5 μg de iloprost – PFRs incluido DLCO – C6M con medición de la ventilación – Gasometría arterial Dernaika H et al. Respiration 2010; 79: 377
Iloprost improves gas exchange and exercise tolerance in patients with PH and COPD • Estudio no controlado • Mejoría en la capacidad para realizar ejercicio • No deterioro en el intercambio gaseoso posiblemente debido a la vía inhalada
Dernaika H et al. Respiration 2010; 79: 377
Estudios a largo plazo (3 meses), sildenafil en EPOC Rietema et al. ERJ 2008;31:759
Rao RS, et al. Ind J Chest Dis Allied Sci 2011;53:81
Tipo de estudio
Abierto, no controlado
R, D-B, P-C
# pacientes
15 (8 controles sanos)
37
GOLD
II-IV
III-IV
Seguimiento
12 semanas
12 semanas
Dosis
50 mg TID
20 mg TID
Mediciones
Cat (BL) – RMN (r=0.8), Ejercicio
C6M, ECO
mPAP (mmHg) reposo
22±9
PSAP > 40 (incl cr)
C6M (m) basal
385 ±135
268 (Sild), 363 (Plb)
Meta primaria
Cambios en VL en repso
Cambios en C6M
Metas 2as.
Cambios en VL en ejercicio, capacidad ejer, PAP
Cambio en PSAP
Resultados
No cambios en VL en repso
ΔC6M 190 m (+++)
No cambios en VL en ejercicio o en capacidad de ejercicio
Disminución significativa en PSAPS (53±12 to 41±8 mmHg) en grupo tratado, por ECO O2 sat?? BDI?? Manejo concomitante??
Estudios a largo plazo (3 meses), bosentan en EPOC Stolz D et al. ERJ 2008;32:619
Valerio G, et al. Ther Adv Resp Dis 209;3:15
Tipo de estudio
R, D-B, P-C
R, D-B, P-C
# patcientes
30
37
GOLD
III-IV
I-IV ?
Seguimiento
12 semanas
18 meses
Measurements
6MWD, EJERC, ECo
CATE (BL y 18 meses), PFRs, BDI, QOL
PSAP mmHg
> 30 mmHg (ECO incl)
mPAP 37±5 (bos), 36±5 (plb)
C6M (m) basal
339 (bos), 331 (plb)
257 (bos), 270 (Plb)
Meta primaria
Cambios en C6M
Cambio en hemodinñamica
Metas 2as.
Ejerci, ECO, QOL, PFRs
Resultados
No cambios significativos en C6M
Mejoría significativa en hemodinámica
No cambios en metas 2as. Aumento de la dif A-a (deterioro en oxigenación)
Mejoría en C6M y QOL Exacerbaciones (perimitidas, tratados con antibióticos y esteroides) VMNI(Bi-PAP 14/8 cmH2O)
C6M, QOL
Presi贸n Pulmonar durante exacerbaciones
Weitzenblum E, Heart 2003;89:225
Long-term oxygen therapy • LTOT, MRC and NOT trials – LTOT improves survival in COPD patients with severe chronic hypoxemia – LTOT stabilises, or at least attenuates, and sometimes reverses the progression of PH • In one study mPAP increased before the onset of LTOT and decreased after the initiation of LTOT NOT trial group Ann Intern Med 1980; 93: 391 MRC working party Lancet 1981; 1: 681 Weitzenblum E et al ARRD 1985; 131: 493
• Los meds. para HAP no son útiles en la mayoría de los pacientes con • La oxigenoterpia largo plazo mejora la supervivencia y hemodinamica en pacientes con • Pacientes con HP “desproporcionada”
“Out of Proportion” PH in COPD • Not frequent* (7.4%) – – – –
mPAP > 40 mmHg Severe hypoxemia and hypocapnea Low DLCO Moderate bronchial obstruction
*Chauat A, et al. AJRCCM 2005
EPOC-HP desproporcionada • Beneficio de terapia específica no claro. • Se necesitan más estudios
ESC/ERS Guidelines for PH
Eur Heart J 2009; 30: 2493
Conclusiones • El manejo de la HP asociada a neumopatías con terapa específica para HAP no está • ¿La excepción a la regla?: – HP desproporcionada en pacientes con EPOC (necesitamos más datos)
• Necesidad de estudios multicéntricos – Pacientes con HP del grupo 3 (neumopatías) deben ser manejados sólo en el contexto de estudios clínicos