DK_Reumatologi_46_august_2019

R E U M AT O L O G I

BESTPRACTICE

NR. 46

l

AUGUST 2019 12. ÅRGANG

Få BestPractice på din hjemadresse

Registrer dig på www.bpno.dk

KRONISKE SMERTER Klassifikation i ICD-11

NEUROLOGISKE BIVIRKNINGER Ved TNF-hæmning

ÆLDRE MED ARTRIT OG ARTROSE Underrepræsenteret i kliniske studier

R E U M AT O L O G I I DANMA RK

F A G L I G

D I A L O G

M E L L E M

S P E C I A L I S T E R

Cosentyx® (secukinumab) hæmmer IL-17A 1-14

Hurtig og vedvarende effekt på både AS og PsA*15-17 *Målt på hhv ASAS 2016 og ACR 2017 i kliniske studier med Cosentyx i op til 4 år. Loading dosis i studierne reference 16 og 17 er intravenøs, mod den godkendte subkutane. For Cosentyx fulde indikationer se pligtekst på s 3.

Novartis Healthcare A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 3. sal, 2300 København S Tlf. +45 39 16 84 00, skriv.til@novartis.com, www.novartis.dk

DK1903979298 Mar2019 COS 3866

Hvad betyder det for patienten?

Forkortet produktinformation for COSENTYX® (SECUKINUMAB) 150 MG INJEKTIONSVÆSKE, OPLØSNING (FYLDT PEN) Indikation: Plaque psoriasis: Cosentyx er indiceret til behandling af moderat til svær plaque psoriasis hos voksne, som er kandidater til systemisk behandling. Psoriasisartrit: Cosentyx er alene eller i kombination med methotrexat (MTX) indiceret til behandling af aktiv psoriasisartrit hos voksne patienter, når responset på tidligere behandling med sygdomsmodificerende antireumatika (DMARD) har været utilstrækkeligt. Ankyloserende spondylitis: Cosentyx er indiceret til behandling af aktiv ankyloserende spondylitis hos voksne, når responset på konventionel terapi har været utilstrækkeligt. Dosering: Beregnet til anvendelse under vejledning og tilsyn af en læge med erfaring med diagnosering og behandling af tilstande, hvortil Cosentyx er indiceret. Plaque psoriasis: 300 mg s.c. med indledende dosering i ugerne 0, 1, 2 og 3, fulgt af månedlig vedligeholdelsesdosering, der indledes i uge 4. Psoriasisartrit: Til patienter med samtidig moderat til svær plaque psoriasis, eller som responderede utilstrækkeligt på anti‑TNFα, er den anbefalede dosis 300 mg s.c. med initial dosering uge 0, 1, 2 og 3 efterfulgt af månedlig vedligeholdelsesdosering begyndende ved uge 4. Hver 300 mg dosis gives som to subkutane injektioner på 150 mg. Til andre patienter er den anbefalede dosis 150 mg s.c. med initial dosering uge 0, 1, 2 og 3 efterfulgt af månedlig vedligeholdelsesdosering begyndende ved uge 4. Dosis kan øges til 300 mg, baseret på klinisk respons. Ankyloserende spondylitis: Den anbefalede dosis er 150 mg s.c. med initial dosering uge 0, 1, 2 og 3 efterfulgt af månedlig vedligeholdelsesdosering begyndende ved uge 4. Overdosering: Doser på op til 30 mg/kg (ca. 2.000 til 3.000 mg) er administreret intravenøst i kliniske studier uden dosisbegrænsende toksicitet. I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten monitoreres for tegn eller symptomer på bivirkninger, og at passende symptomatisk behandling omgående iværksættes. Kontraindikationer: Alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Klinisk vigtig, aktiv infektion (fx aktiv tuberkulose). Bivirkninger: Meget almindelig: Øvre luftvejsinfektioner. Almindelig: Oral herpes, rinoré, diarré. Ikke almindelig: Oral candidiasis, tinea pedis, otitis externa, neutropeni, konjunktivitis, urticaria. Interaktioner: Der blev ikke observeret nogen interaktion med midazolam (CYP3A4‑substrat), methotrexat og/eller kortikosteroider. Levende vacciner bør ikke gives sideløbende med Cosentyx.

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen: Infektioner: Cosentyx kan potentielt øge risikoen for infektioner. Der bør udvises forsigtighed, når det overvejes at anvende Cosentyx til patienter med en kronisk infektion eller en anamnese med gentagne infektioner. Hvis patienten udvikler en alvorlig infektion, skal patienten monitoreres tæt, og Cosentyx må ikke administreres, før infektionen er ophørt. Behandling mod tuberkulose skal overvejes inden start af Cosentyx hos patienter med latent tuberkulose. Inflammatorisk tarmsygdom: Der bør udvises forsigtighed hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom, herunder Crohns sygdom og ulcerativ colitis. Patienter skal monitoreres tæt. Overfølsomhedsreaktioner: Der er i kliniske studier observeret sjældne tilfælde af anafylaktisk reaktion. Hvis der opstår en anafylaktisk eller andre alvorlige allergiske reaktioner, skal administration af Cosentyx stoppes straks og relevant behandling påbegyndes. Personer med overfølsomhed over for latex: Den aftagelige kanylehætte på Cosentyx fyldt injektionssprøjte/pen indeholder et derivat af naturgummilatex. Intet naturgummilatex er hidtil blevet påvist i kanylehætten. Anvendelsen af Cosentyx fyldt injektionssprøjte/pen hos personer med overfølsomhed over for latex ikke blevet undersøgt, og der er derfor en potentiel risiko for overfølsomhedsreaktioner, som ikke helt kan udelukkes. Vaccinationer: Levende vacciner bør ikke gives sideløbende med Cosentyx. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner: Cosentyx påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Fertilitet, graviditet og amning: Fertile kvinder: Kvinder i den fertile alder bør anvende en effektiv kontraception under behandling og i mindst 20 uger efter behandling. Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Cosentyx hos gravide kvinder. For en sikkerheds skyld bør Cosentyx undgås under graviditet. Amning: Det er ukendt, om Cosentyx udskilles i human mælk. På grund af de potentielle bivirkninger hos det diende barn, skal det besluttes, om amning skal ophøre under behandling og op til 20 uger efter behandling eller om behandling med Cosentyx skal seponeres.

Udleveringsgruppe: BEGR. Ikke tilskudsberettiget.

Pakninger: 150 mg injektionsvæske, opløsning (fyldt pen): Vnr. 55 51 96, 2 stk. Dagsaktuel pris kan findes på www.medicinpriser.dk.

Produktinformationen er forkortet i forhold til det godkendte produktresumé dateret 23. oktober 2018. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novartis Europharm Ltd. For yderligere information kan hele produktresuméet vederlagsfrit rekvireres hos Novartis Healthcare A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, tlf. 39168400.

Dato for materialet: 03/2019 Se annonce side 2

Novartis Healthcare A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 3. sal, 2300 København S Tlf. +45 39 16 84 00, skriv.til@novartis.com, www.novartis.dk

DK1903979298 Mar2019 COS 3866

Referencer 1.Lynde CW, et al. J Am Acad dermatol 2014; 71: 141‑150; 2. Cua DJ, et al. Nat Rev Immunol 2010; 10: 479‑89; 3. Miossec P, Kolls JK. Nat Rev Drug Discov 2012; 11: 763–76; 4. Lubberts E, et al. Nat Rev Rheumatol 2015; 11: 415–29; 5. Lories RJ, McInnes IB. Nat Med 2012; 18: 1018–9; 6. Smith JA, Colbert RA. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 231–41; 7. Kehl AS, et al. Arthritis & Rheum 2016; 68: 312–22; 8. MeasePJ, et al. Arthritis Care Res 2017; 69: 1692‑ 1699; 9. Masi AT, et al. Arthritis 2011; 2011: 205904; 10. Appel H, et al. Arthritis Res Ther 2011; 13: R95; 11. McGonagle D, et al. Arthritis Rheum 2007; 56: 2482–91; 12. Baeten D, et al. N Engl J Med 2015; 373: 2534–48; 13. Mease PJ, et al. N Engl J Med 2015; 373: 1329–39; 14. McInnes IB, et al. Lancet 2015; 386: 1137–46; 15.Cosentyx produktresumé oktober 2018; 16. Braun J. et al, Rheumatology 2018 Dec 19. doi: 10.1093/rheumatology/key375. [Epub ahead of print]; 17.Mease, Pj et al, RMD Open. 2018; 4(2): e000723. doi: 10.1136/rmdopen‑2018‑000723. eCollection 2018.

BESTPRACTICE Redaktionen

Henrik Nielsen

Berit Schiøttz-Christensen

ledende reumatolog, dr.med., speciallæge i reumatologi og intern medicin, Hospitalet Danmark

professor, Rygcenter Syddanmark

Følg os på facebook og bliv opdateret på…

• de seneste artikler • nyeste MEDtalks • faglige quizzer m.m. www.facebook.com/bestprac

FAGLIG DIALOG MELLEM SPECIALISTER BestPractice udsendes vederlagsfrit til landets reumatologer.

Ansvarshavende redaktør Jan Andreasen, læge og journalist, jan@bpno.dk

Annoncer Helle Smith telefon 3173 1405 hsm@bpno.dk BestPractice Tempovej 27, 2750 Ballerup, telefon 4466 9210

info@bpno.dk www.bpno.dk Copyright 2019 BestPractice ApS Oplag 500 ISSN 1903-6590

Indhold

n JAK-hæmmere

n Anti-inflammatorisk behandling

– en ny æra i reumatologien på vej. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

og risikoen for depression ved apoplexia cerebri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Jan Andreasen

Ida Kim Wium-Andersen Marie Kim Wium-Andersen

n Klassifikation af kroniske

smerter i ICD-11. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

n Ultralydsundersøgelse

Nanna Brix Finnerup

hos patienter med artritis urica. . . . . 18

n ”Real-World Evidence”

Sara Nysom Christiansen Lene Terslev

– i leddegigt- og artrose-studier er kvinder tilstrækkeligt repræsenteret, men ældre er underrepræsenteret . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Sabrina Mai Nielsen Robin Christensen

n Lavt mitokondrie DNA-indhold

i perifere blodleukocytter – en ny RA-risikofaktor?. . . . . . . . . . . . . . . 22 Jonas Mengel-From Anders Svendsen

n Behandling med TNF-inhibitorer

og neurologiske bivirkninger blandt patienter med artrit. . . . . . . . . . . 14 Lene Dreyer Tine Iskov Kopp

BestPractice udgives af en uafhængig lægefaglig redaktion. Den enkelte forfatters vurdering er ikke nødvendigvis dækkende for redaktionens synspunkter, men udelukkende udtryk for skribentens egne holdninger.

BESTPRACTICE Leder

JAK-hæmmere – en ny æra i reumatologien på vej På årets EULAR-kongres i Madrid blev der præsenteret flere nye data om behandling med JAK-hæmmere. Der er i dag to godkendte JAK-inhibitorer i brug i klinikken: baricitinib og tofacitinib, og to nye er på vej - henholdsvis filgotinib og upadacitinib.

På de senere års EULAR- og ACR-kongresser er de første resultater af behandling med JAK-hæmmere fremlagt både som monoterapi, kombinationsterapi med methotrexat, og i head to head studier med TNF-alfa hæmmere. De studier viser, at forventningerne til de nye behandlinger har grund til at være høje. Som Tore K. Kvien, professor, avdelingssjef på Universitetet i Oslo, Diakonhjemmet Sykehus, udtaler i dette tidsskrift »Ja, JAK-hemmere er det hotte nå.« Jeg deltog i EULAR kongressen i Berlin i 2012 og diskuterede dengang med nogle danske reumatologer, om deres forventninger til TNF-alfa hæmmere og de bekymringer nogle af dem dengang havde i forhold til risikoen ved behandlingen. Årene efter har vist, at TNF-alfa hæmmere blev en revolution i behandlingen af reumatologiske patienter.

For de reumatologer, der har været med gennem alle årene - fra før indførelsen af biologisk behandling, må det være både stort og overraskende, at vi allerede nu kan have en faglig diskussion om en ny mode of action, der kan blive et nyt gennembrud i behandlingen af reumatologiske lidelser. Der er selvfølgelig endnu meget at lære om de nye behandlinger, deres effekt og bivirkninger, om de har en klinisk betydning, og hvor selektiv den enkelte JAK-hæmmer er i sin hæmning? Selvom vi ikke har alle svarene, lover resultaterne godt for fremtiden.

BestPractice deltog i EULAR-kongressen i Madrid i sommer og mødte her foruden Tore K. Kvien også Hilde Berner Hammer, til en samtale om fatigue hos RA-patienter, hvilket du kan læse mere om i denne udgave. Vi fik også en snak med Mark Genovese og Gerd Burmester om de nye JAK-hemmere. Alt dette og meget mere kan du læse i denne udgave af BestPractice.

God fornøjelse

Jan Andreasen

6 • BestPractice august 2019

Klassifikation af kroniske smerter i ICD-11 Af Nanna Brix Finnerup, professor, dr.med., Dansk Smerteforskningscenter, Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet og Neurologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital

Kroniske smerter er hyppige ved reumatologiske lidelser. Smerter kan have stor indflydelse på patientens livskvalitet og kan i sig selv give anledning til funktionsnedsættelse. Selvom kroniske smerter er årsag til næsten 20% af alle besøg hos lægen, har de været dårligt og usystematisk repræsenteret i sygdomsklassifikationen ICD (the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems).

ICD-klassifikationen af sygdomme er ikke bare vigtig for morbiditets- og mortalitetsstatistikker, men også for den kliniske hverdag, forskning og ressourceallokering. Derfor har den manglende klassifikation af smerter været et problem, som har besværliggjort gennemførsel og sammenligning af epidemiologiske studier. I Danmark anvendes aktuelt ICD-10. WHO har siden 2007 arbejdet på ICD-11, der blev frigivet i juni 2018, og som skal vedtages på møde i maj 2019.

Smerteklassifikationen i ICD-11 Den Internationale smerteorganisation IASP (the International Association for the Study of Pain) nedsatte i 2013 en ekspertgruppe, som i samarbejde med WHO har udviklet en systematisk og pragmatisk klassifikation af kroniske smerter. Klassifikationen er i 2016 afprøvet af praktiserende læger og smerteklinikker i en række feltstudier i fire lande.

Denne smerteklassifikation er nu inkorporeret i den nye ICD-11, som er den første version, der inkluderer en systematisk klassifikation af kroniske smerter.

IASP’s arbejdsgruppe arbejder stadig med detaljer i klassifikationen, herunder aktuelt med et kodesystem, således at brugeren får et forslag til diagnoser, der kan forekomme sammen med den diagnose, som brugeren lige har fået. Hvis man for eksempel koder type 1-diabetes, vises der en liste med mulige manifestationer, herunder diabetisk polyneuropati, diabetisk retinopati og så videre.

MG30 Kroniske smerter En serie på ti artikler er i januar 2019 publiceret i tidsskriftet PAIN. Disse artikler giver et overblik over klassifikationen af kroniske smerter. Kroniske smerter defineres som smerter, der varer mere end tre måneder, og klassifikationen er organiseret i syv hovedkategorier (figur 1).

• Kroniske sekundære muskuloskeletale smerter er den kategori, som de fleste smerter, der ses i de reumatologiske klinikker, klassificeres under. De er defineret som kroniske smerter, der skyldes nociception i led, knogler, muskler, sener og relateret blødt væv.

à BestPractice august 2019 • 7

Figur 1 Gruppen er organiseret i smerter, der skyldes: - Persisterende inflammation.

- Strukturelle ændringer.

- Neurologiske sygdomme, for eksempel spasmer ved rygmarvsskade.

Muskuloskeletale smerter associeret med inflammation er yderligere opdelt i smerter på grund af inflammation, krystalaflejringer samt autoimmune og autoinflammatoriske sygdomme. Muskuloskeletale smerter associeret med strukturelle ændringer er inddelt i osteoartrose, spondylose og traumer.

• Kroniske primære smerter er defineret ved, at smerterne: - Har varet mindst tre måneder.

- Indvirker på dagligdags aktiviteter eller personens sociale funktion - eller er ledsaget af angst, depression eller frustration.

- Ikke kan forklares ved en anden diagnose end kroniske smerter.

Kroniske primære smerter inddeles yderligere i fem kategorier: kroniske udbredte (widespread) smerter (herunder fibromyalgi), komplekst regionalt smertesyndrom, primær hovedpine og orofaciale smerter (for eksempel migræne, spændingshovedpine og kronisk temporomandibulær syndrom), kroniske primære viscerale smerter (for eksempel irritabel tyktarm) og kroniske primære muskuloskeletale smerter.

• Kroniske cancerrelaterede smerter defineres som smerter, der skyldes cancer eller cancerbehandling, for eksempel postoperative smerter, smerter på grund af antiøstrogen behandling og smertefuld polyneuropati på grund af kemoterapi.

• Kroniske postoperative og posttraumatiske smerter er kroniske smerter efter operation og traumer, for eksempel fantomsmerter, postmastektomismerter og smerter ved brandsår.

8 • BestPractice august 2019

• Kroniske neuropatiske smerter er smerter, der skyldes en læsion eller sygdom i det perifere eller centrale nervesystem. De primære diagnoser er trigeminus neuralgi, postherpetisk neuralgi, smertefuld polyneuropati og radikulopati, smerter efter perifere nerveskader og centrale smerter ved for eksempel rygmarvsskade, apopleksi og multipel sklerose.

• Kronisk sekundær hovedpine og orofaciale smerter inkluderer blandt andet posttraumatisk hovedpine og kroniske smerter på grund af tandsygdomme.

• Kroniske sekundære viscerale smerter er inddelt efter de underliggende mekanismer i smerter, der skyldes mekaniske faktorer, vaskulære mekanismer eller persisterende inflammation.

Udover de diagnostiske koder er der mulighed for at udfylde tillægskoder. For smerter kan man specificere for eksempel smerteintensitet, indflydelse på dagligdagen, temporale aspekter og psykosociale faktorer.

ICD-11 er et online system og har en ny flad og mere klinisk intuitiv struktur, hvilket muliggør princippet ”multiple parenting”. Det betyder, at de samme smerter kan klassificeres flere steder, for eksempel kan postmastektomi smerter klassificeres under både postoperative smerter, cancerrelaterede smerter og neuropatiske smerter.

KONKLUSION IASP håber, at inklusionen af kroniske smertetilstande i ICD-11 vil bidrage til en erkendelse af kroniske smerter som en sygdom og medvirke til øget adgang til relevant smertebehandling for patienter med kroniske smerter i hele verden. Indtil videre er det dog ICD-10, der bruges i Danmark.

Sundhedsstyrelsen og Sundhedsdatastyrelsen har endnu ikke meldt ud, hvornår ICD-11 forventes implementeret i Danmark.

Interessekonflikter NBF er en del af IASP’s ICD-11-arbejdsgruppe. Ellers ingen interessekonflikter i relation til artiklen. NBF har modtaget honorar for bestyrelsesarbejde fra Grünenthal, TEVA, Novartis, Astellas, Mitsubishi Tanabe, Mundipharma og Merck.

Referencer 1. Treede RD, Rief W, Barke A, Aziz Q, Bennett MI, Benoliel R, Cohen M, Evers S, Finnerup NB, First MB, Giamberardino MA, Kaasa S, Korwisi B, Kosek E, Lavandʼhomme P, Nicholas M, Perrot S, Scholz J, Schug S, Smith BH, Svensson P, Vlaeyen JWS, Wang SJ. Chronic pain as a symptom or a disease: the IASP Classification of Chronic Pain for the International Classification of Diseases (ICD-11). Pain 2019;160(1):19-27. 2. Perrot S, Cohen M, Barke A, Korwisi B, Rief W, Treede RD. IASP Taskforce for the Classification of Chronic Pain. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic secondary musculoskeletal pain. Pain 2019;160(1):77-82.

BestPractice august 2019 • 9

”Real-World Evidence”

– i leddegigt- og artrose-studier er kvinder tilstrækkeligt repræsenteret, men ældre er underrepræsenteret Af Sabrina Mai Nielsen, cand.scient., ph.d.-studerende, MSU, Parker Instituttet, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital, Forskningsenheden for Reumatologi, Klinisk Institut, Syddansk Universitet, Odense Universitetshospital

Robin Christensen, professor i biostatistik og klinisk epidemiologi, cand.scient., ph.d., MSU, Parker Instituttet, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital, Forskningsenheden for Reumatologi, Klinisk Institut, Syddansk Universitet, Odense Universitetshospital

Randomiserede kontrollerede studier (RCT’er; også kaldet “lodtrækningsstudier”) anses generelt for at være “the gold standard” indenfor klinisk forskning, men resultaterne kan ikke nødvendigvis generaliseres til de patienter, der findes i klinisk praksis.

onsevne.8,9 Alle disse aspekter kan potentielt være afgørende for, om der opnås en effektiv behandling, samt for risikoen for om der opstår bivirkninger. Ligeledes er kvinder generelt også underrepræsenteret.4,6,7,10

Generaliserbarheden (nogle gange omtalt som overførbarhed eller ekstern validitet) handler om, hvorvidt evidensen fra et studie direkte kan overføres til den population, som studiet var tiltænkt at undersøge,1 og den afhænger af, om studiepopulationen er tilstrækkeligt repræsentativ for den pågældende population. Studiepopulationen kan adskille sig på mange forskellige variable, såsom køn, alder og komorbiditeter.

På trods af, at der bliver flere og flere ældre (typisk defineret som ≥65 år) over hele verden,2 så er denne gruppe generelt underrepræsenteret i kliniske studier indenfor mange forskellige medicinske områder.3-7 Ældre patienter adskiller sig fra yngre på mange områder såsom farmakodynamik, farmakinetik, komorbiditeter, polyfarmaci samt på deres fysiske funkti-

10 • BestPractice august 2019

I denne artikel opsummeres de vigtigste fund fra et nyligt publiceret systematisk review og meta-analyse af en international forfattergruppe,11 hvori det blev undersøgt, om kvinder og ældre er tilstrækkeligt repræsenteret i leddegigt- og artrose-studier.

Formålet med undersøgelsen - der udspringer af et EU (Horizon2020)-projekt12 - var at undersøge, om ældre og kvinder er underrepræsenteret indenfor reumatologiske RCT’er. Leddegigt og artrose er de mest almindelige kroniske gigtsygdomme og er på globalt plan en af hovedårsagerne til funktionsnedsættelse.13 Begge disse sygdomme rammer typisk ældre - især kvinder.13 Det systematiske review I vores systematiske review ønskede vi at undersøge, om leddegigt og artrose RCT’er afspejler patienterne i den virkelige verden (det vil sige, når der sammen-

Figur 1

lignes med populationsbaserede studier (PBS) og registre) set i forhold til andelen af ældre, gennemsnitsalder, aldersvariation (målt som standardafvigelsen) og set i forhold til andelen af kvinder. Desuden ville vi undersøge, om andelen af ældre i de enkelte RCT’er er associeret med industri-finansiering eller typen af behandling, der undersøges.

Vi gennemgik alle leddegigt og artrose RCT’er og PBS’er indekseret i databasen MEDLINE (via PubMed), som var publiceret i perioden 1. januar 2016 - 31. december 2017 og i perioden 1. januar 2013 - 31. december 2017, henholdsvis for de to studietyper (vores præspecificerede protokol kan ses på PROSPERO www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/ med ID-nummeret CRD42018085409).

Vores søgning gav 3065 referencer, hvoraf 265 RCT’er og 53 PBS’er opfyldte vores inklusionskriterier.

RCT’erne inkluderede samlet set 30.410 leddegigt-patienter og 20.830 artrose-patienter, og PBS’erne inkluderede 449.329 leddegigt-patienter og 74.301 artrose-patienter. Begge studietyper var primært udført i Europa og Asien. Hos leddegigt-patienter undersøgte RCT’erne hyppigst farmakologiske behandlinger, hvorimod det hos artrose-patienter hyppigst var fysiske/fysioterapeutiske behandlinger, som blev undersøgt.

Kvinder er tilstrækkeligt repræsenteret i RCT’er Vores meta-analyser viste, at andelen af kvinder i RCT’er ikke var statistisk signifikant forskelligt fra andelen af kvinder i PBS’er (se figur 1). Det vil sige, at kvinder ser ud til at være tilstrækkeligt repræsenteret i RCT’er, med omkring 80% kvinder blandt leddegigt-patienter og knap 70% kvinder blandt artrose-patienter. Dette kan således, hvad angår kønsfordeling, udtrykkes som værende et eksempel på ”Real-World Evidence”.

BestPractice august 2019 • 11

à

Ældre er underrepræsenteret i RCT’er Både for leddegigt-patienter og artrose-patienter inkluderede RCT’erne statistisk signifikant færre ældre i forhold til PBS’erne. PBS’erne inkluderede henholdsvis 34% og 65% ældre blandt leddegigt-patienter og artrose-patienter, hvorimod RCT’erne kun inkluderede henholdsvis 16% og 45%. Ligeledes var patienternes gennemsnitsalder lavere i RCT’erne i forhold til PBS’erne, og aldersvariationen var lavere.

Så for begge gigtsygdomme er ældre altså tydeligt underrepræsenteret.

Der var generelt høj heterogenitet i vores meta-analyser (med I2 mellem 95% og 100%) - det vil sige andelen af ældre (samt de andre variable vi undersøgte) varierede meget på tværs af studierne. Vores videre analyser viste, at industri- versus ikke-industri-finansiering ikke kunne forklare dette.

Til gengæld forklarede typen af behandling en del af heterogeniteten for leddegigt-patienter; i RCT’er som undersøgte psykologiske behandlinger var andelen af ældre på 29%, så det tyder på, at underrepræsentation er mindre udtalt i denne type studier.

12 • BestPractice august 2019

Hvorfor udelades ældre?

Det er uklart, hvorfor ældre aktivt ekskluderes fra deltagelse i RCT’er. I vores meta-studie havde ingen af RCT’erne begrundet deres øvre aldersgrænser til trods for, at det indenfor medicinsk forskning ofte understreges, at eksklusionskriterier altid bør begrundes.14 I RCT’er stræber forskere typisk efter en homogen studiepopulation og frygter muligvis en højere risiko for (alvorlige) bivirkninger og frafald blandt ældre patienter.

Andre årsager til at ældre kun i ringe grad inkluderes i RCT’erne kan være strenge eksklusionskriterier relateret til alder, såsom komorbiditeter, organfunktion og funktionsstatus.15 Ikke desto mindre giver dette endnu større grund til, at ældre inkluderes i de kliniske studier, før behandlingerne tilbydes den bredere population af (primært ældre) gigtpatienter i klinisk praksis.

Er alder vigtig for behandlingseffekten?

Det er flere gange forsøgt undersøgt, om alder er afgørende for behandlingseffekten, men studierne har vist meget forskellige resultater. For eksempel tyder det på, at biologisk medicin har en dårligere

effekt hos ældre leddegigt-patienter.16 I vores studie havde kun fem RCT’er undersøgt, om alder påvirker behandlingseffekten. Heraf viste to af studierne, at behandlingen havde en ringere effekt hos de ældre, hvorimod et studie viste, at behandlingen havde en mere udtalt effekt.

Kontekstuelle faktorer i reumatologi er “det nye sort” i reumatologien.17 Der er en stigende interesse for, at forskere ser på, hvorvidt kontekstuelle faktorer fungerer som “effekt-modifikatorer” - og i så fald hvilke.18 I fremtidige studier bør det således rutinemæssigt undersøges, om køn og alder er afgørende for effekten (og risikoen for bivirkninger) af forskellige behandlinger, relativt til placebo/kontrol-gruppen.

Dette kan dog kun gøres ordentligt, hvis der er et tilstrækkeligt antal af hver kategori (det vil sige ældre versus yngre, kvinder versus mænd) med i studiet, hvilket gør det vanskeligt på nuværende tidspunkt, at undersøge køn indenfor leddegigt og artrose, idet disse sygdomme primært rammer kvinder.

KONKLUSION Vores studie viser, at ældre er signifikant underrepræsenteret i leddegigt- og artrose-RCT’er. Vores studie viser dog også, at kønsfordelingen, der inkluderes i RCT’er, er sammenlignelig med ”real-world evidence”. Det forhold, at for få ældre bliver inkluderet i RCT’er, giver grund til bekymring om, hvorvidt resultaterne for disse studier kan generaliseres til patienterne i klinisk praksis (det vil sige, hvorvidt der mangler ekstern validitet).

Der bør i langt højre grad være fokus på at inkludere ældre i kliniske studier, og fremadrettet bør det rutinemæssigt undersøges, om køn og alder er afgørende for effekten (og risikoen for bivirkninger) af forskellige behandlinger.

Interessekonflikter: Ingen af forfatterne har økonomiske interessekonflikter, som er relateret til dette studie.

Referencer 1. Rothwell PM. Treating individuals 1 - external validity of randomised controlled trials: ”To whom do the results of this trial apply?”’. Lancet (London, England) 2005 Jan 1;365(9453):82-93. 2. World_Health_Organization. World report on ageing and health. https://www.who.int/ageing/events/world-report-2015-launch/en/ 2015. 3. Cruz-Jentoft AJ, Carpena-Ruiz M, Montero-Errasquin B, et al. Exclusion of older adults from ongoing clinical trials about type 2 diabetes mellitus. Journal of the American Geriatrics Society 2013 May;61(5):734-738. 4. Gurwitz JH, Col NF, Avorn J. The exclusion of the elderly and women from clinical-trials in acute myocardial-infarction. Jama-Journal of the American Medical Association 1992 Sep 16;268(11):1417-1422.

5. Schiphorst AHW, Pronk A, Rinkes IHMB, et al. Representation of the elderly in trials of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Colorectal Disease 2014 Dec;16(12):976-983. 6. Lee PY, Alexander KP, Hammill BG, et al. Representation of elderly persons and women in published randomized trials of acute coronary syndromes. Jama-Journal of the American Medical Association 2001 Aug 8;286(6):708-713. 7. Sardar MR, Badri M, Prince CT, et al.

Underrepresentation of women, elderly patients, and racial minorities in the randomized trials used for cardiovascular guidelines. Jama Internal Medicine 2014 Nov;174(11):1868-1870. 8. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, et al. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older americans. New England Journal of Medicine 2011 Nov 24;365(21):2002-2012. 9. Sera LC, McPherson ML. Pharmacokinetics and pharmacodynamic changes associated with aging and implications for drug therapy. Clinics in Geriatric Medicine 2012 May;28(2):273-286. 10. Liu KA, Mager NAD. Women’s involvement in clinical trials: Historical perspective and future implications. Pharmacy Practice 2016;14(1):708-708. 11. Palmowski A, Buttgereit T, Palmowski Y, et al.

Applicability of trials in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis of trial populations showing adequate proportion of women, but underrepresentation of elderly people. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2018 Nov 2 . 12. Hartman L, Rasch LA, Klausch T, et al.

Harm, benefit and costs associated with low-dose glucocorticoids added to the treatment strategies for rheumatoid arthritis in elderly patients (gloria trial): Study protocol for a randomised controlled trial. Trials 2018 Jan 25;19(1):67. 13. Woolf AD, Pfleger B. Burden of major musculoskeletal conditions.

Bulletin of the World Health Organization 2003;81(9):646-656. 14. Bayer A, Tadd W. Unjustified exclusion of elderly people from studies submitted to research ethics committee for approval: Descriptive study. British Medical Journal 2000 Oct;321(7267):992-993. 15. Denson AC, Mahipal A. Participation of the elderly population in clinical trials: Barriers and solutions. Cancer Control 2014 Jul;21(3):209-214. 16. Dalal DS, Duran J, Brar T, et al. Efficacy and safety of biological agents in the older rheumatoid arthritis patients compared to young: A systematic review and meta-analysis. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2019 Apr;48(5):799-807. 17. Finger ME, Boonen A, Woodworth TG, et al. An omeract initiative toward consensus to identify and characterize candidate contextual factors: Report from the contextual factors working group. The Journal of Rheumatology 2017 Nov;44(11):1734-1739.

18. Nielsen SM, Tugwell P, de Wit MPT, et al. Identifying provisional generic contextual factor domains for clinical trials in rheumatology: Results from an omeract initiative. The Journal of Rheumatology 2019 Jan 15 .

BestPractice august 2019 • 13

Behandling med TNF-inhibitorer og neurologiske bivirkninger blandt patienter med artrit Af Lene Dreyer, specialeansvarlig overlæge, klinisk professor, Aalborg Universitetshospital, Aalborg Universitet

TNF-inhibitorer (TNFi) er siden 1998 med stor succes anvendt som behandling mod autoimmune sygdomme, heriblandt reumatoid artritis (RA), psoriasis artritis (PsA) og ankyloserende spondylitis (AS). Dog er der i de senere år beskrevet flere tilfælde af neurologiske bivirkninger efter brug af TNFi, heriblandt multipel sklerose (MS), inflammatorisk neuropati, demyeliniserende sygdomme og optisk neuritis.1-4 Forsøg på behandling af MS med TNFi har desuden vist at kunne forværre sygdommen,5-6 hvilket tyder på en vigtig rolle for TNFi i MS-patogenesen. Da disse neurologiske bivirkninger er sjældne, er det nødvendigt med store observationelle studier for at undersøge, om bivirkningerne blot er tilfældige eller associeret med brug af TNFi. Formål og metode Vi indhentede data prospektivt på alle patienter registreret med enten RA, PsA eller AS i de danske og svenske reumatologiske registre, DANBIO7-8 og ARTIS,9 samt i det svenske Landspatientregister. Patienterne fulgtes fra første registrering i DANBIO eller ARTIS indtil førstkommende af følgende events: død, emigrering, neurologisk diagnose eller dato for dataindsamling.

De respektive landspatientregistre blev brugt til at identificere relevante neurologiske diagnoser (demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet inklusive MS, opticus neuritis, retrobulbær neuritis ved sygdom klassificeret andetsteds, inflammatoriske polyneuropatier og anden encephalitis, myelitis eller encephalomyelitis UNS).

14 • BestPractice august 2019

Tine Iskov Kopp, cand.scient., ph.d., Dansk Multipel Sclerose Center, Neurologisk Klinik, Det Danske Scleroseregister, Rigshospitalet Glostrup Vi opdelte vores to populationer i henholdsvis RA og PsA/AS og yderligere i eksponering og ikke-eksponering for TNFi. Vi sammenlignede herefter rater for neurologiske events blandt TNFi-behandlede patienter (eksponerede) og patienter, der ikke blev behandlet med TNFi (ikke-eksponerede) ved hjælp af en cox proportional hazard regression. Eksponering med TNFi blev behandlet som en tidsafhængig variabel i analyserne.

Resultater • Baseline karakteristika I alt 175.653 patienter blev identificeret, hvoraf 43.939 havde været eksponeret for TNFi. Generelt var TNFi-eksponerede patienter yngre ved indgang i studiet og ved tidspunkt for artritisdiagnosen sammenlignet med ikke-eksponerede patienter; de havde endvidere længere sygdomsvarighed ved studieindgang, og de havde højere sygdomsaktivitet end ikke-eksponerede patienter.

• Reumatoid artrit Tabel 1 viser incidensrater og hazard ratio over sammenhængen mellem TNFi-eksponering og neurologiske events blandt patienter med RA i henholdsvis ARTIS og DANBIO. Vi fandt intet belæg for, at der skulle være en association mellem TNFi-behandling og neurologiske events blandt patienter med RA. Yderligere justering for rygning eller DAS28-CRP ændrede ikke på resultaterne.

• Psoriasis artritis og ankolyserende spondylit Tabel 2 viser incidensrater og hazard ratio over sammenhængen mellem TNFi-eksponering og neurologiske tilfælde blandt patienter med PsA og AS i henholdsvis ARTIS og DANBIO. Blandt patienter, som

Tabel 1 Risiko for neurologisk event for TNFi-eksponerede versus ikke-eksponerede patienter med reumatoid artrit ARTIS

DANBIO

Person-år, TNFi-eksponerede

145.501

53.370

Person-år, TNFi ikke-eksponerede

560.320

108.980

Antal tilfælde, TNFi-eksponerede

54

23

Antal tilfælde, TNFi ikke-eksponerede

216

42

Incidensrater, TNFi-eksponerede pr. 1000 person-år

0,37

0,43

Incidensrater, TNFi ikke-eksponerede pr. 1000 person-år

0,39

0,39

TNFi eksponering versus ikke-eksponering, hazard ratio yderligere justeret for køn og kalenderår (95% konfidensinterval)

0,97 (0,72-1,33)

1,09 (0,60-1,99)

Tabel 2 Risiko for neurologisk event for TNFi-eksponerede versus ikke-eksponerede patienter med psoriasis artritis og ankolyserende spondylit ARTIS

DANBIO

Person-år, TNFi-eksponerede

82.878

29.922

Person-år, TNFi ikke-eksponerede

364.715

31.031

Antal tilfælde, TNFi-eksponerede

49

27

Antal tilfælde, TNFi ikke-eksponerede

147

10

Incidensrater, TNFi-eksponerede pr. 1000 person-år

0,59

0,90

Incidensrater, TNFi ikke-eksponerede pr. 1000 person-år

0,40

0,32

TNFi eksponering versus ikke-eksponering, hazard ratio yderligere justeret for køn og kalenderår (95% konfidensinterval)

1,50 (1,07-2,11)

2,49 (1,11-5,61)

er eksponeret for TNFi, ses 50% øget risiko for et neurologisk event sammenlignet med ikke-eksponerede patienter i ARTIS, mens risikoen er mere end fordoblet i DANBIO. Yderligere justering for rygning ændrede ikke på resultaterne. Vi fandt ikke nogen tydelige køns- eller aldersforskelle i risiko.

Interessekonflikter Tine Iskov Kopp: Ingen.

Lene Dreyer: Har modtaget honorarer for foredrag fra UCB, MSD, Eli-Lilly og Janssen Pharmaceuticals udenfor det aktuelle studie.

KONKLUSION Vores studie tyder på, at behandling med TNFi blandt patienter med PsA og AS, men ikke med RA, øger risikoen for udvikling af neurologiske sygdomme som en sjælden bivirkning. Vi planlægger yderligere studier med andre kontrolgrupper og med data fra flere nordiske lande for at belyse det nærmere. Vi anbefaler, at behandlende reumatologer er særligt opmærksomme på neurologiske symptomer under behandling med TNFi - især blandt PsA- og AS-patienter.

Referencer 1. Theibich A, Dreyer L, Magyari M, Locht H. Demyelinizing neurological disease after treatment with tumor necrosis factor alpha-inhibiting agents in a rheumatological outpatient clinic: Description of six cases. Clinical Rheumatology 2014;719-723. 2. Matsumoto T, Nakamura I, Miura A, Momoyama G, Ito K. New-onset multiple sclerosis associated with adalimumab treatment in rheumatoid arthritis: a case report and literature review. Clin Rheumatol 2013;32(2):271-275. 3. Solomon AJ, Spain RI, Kruer MC, Bourdette D. Inflammatory neurological disease in patients treated with tumor necrosis factor alpha inhibitors. Mult Scler J 2011;17(12):1472-1487. 4. Tristano AG. Neurological adverse events associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment.

J Neurol 2010;257(9):1421-1431. 5. Van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, Boringa JB, Bertelsmann FW, Von Blomberg BME, et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 1996;47(6):1531-1534.

6. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1999;53(3):457-465. 7. Ibfelt EH, Jensen DV, Hetland ML. The Danish nationwide clinical register for patients with rheumatoid arthritis: DANBIO. Vol. 8, Clinical Epidemiology 2016;737-742. 8. DANBIO. 2017. Available from: https://danbio-online.dk/formidling/copy2_of_DANBIOrsrapport_2017.pdf 9. Eriksson JK, Askling J, Arkema EV. The Swedish Rheumatology Quality Register: Optimisation of rheumatic disease assessments using register-enriched data. Clin Exp Rheumatol 2014;32:147-149.

BestPractice august 2019 • 15

Anti-inflammatorisk behandling og risikoen for depression ved apoplexia cerebri Af Ida Kim Wium-Andersen, læge, ph.d.-studerende, Psykiatrisk Center København

Apoplexia cerebri er en fællesbetegnelse, der dækker over infarkt (85% af alle tilfælde) og hæmoragi (15% af tilfældene). I 2012 var incidencen 15.000 nye tilfælde pr. år, og prævalensen var over 93.000.1 Depression er en meget hyppig komplikation, som forekommer med otte gange øget incidens de første måneder efter en apopleksi i forhold til baggrundsbefolkningen.2 Årsagen til dette er endnu uvis, men en forklaring kan være, at depression udløses af et forhøjet inflammationsniveau i hjernen efter en apopleksi.3 Det er derfor nærliggende at tænke sig, at antiinflammatorisk behandling som eksempelvis acetylsalicylsyre (ASA), non-steroide antiinflammatoriske drugs (NSAIDs) og statin brugt i tiden omkring en apopleksi vil kunne forebygge efterfølgende depression. Formålet med vores studie4 var at undersøge, om antiinflammatorisk behandling (ASA, NSAIDs eller statin) nedsatte risikoen for efterfølgende depression hos patienter efter en apopleksi. Vores hypotese var, at antiinflammatorisk behandling ville nedsætte risikoen for udvikling af depression tidligt efter apopleksien, da inflammationsniveauet er højst i denne periode.

Metode Via de danske registre fik vi udtrukket alle patienter, der i perioden 2001-2011 fik deres første apopleksi.

Ligeledes fik vi udtrukket en sammenlignelig referencepopulation matchet på alder, køn og bopæl på tidspunktet for apopleksien. For begge populationer fik vi tillige information om medicinforbrug og øvrige sygdomme registreret i perioden 1995-2014. Brug af antiinflammatorisk behandling definerede vi som ind-

16 • BestPractice august 2019

Marie Kim Wium-Andersen, læge, ph.d., Forskningscenter for Klinisk Forskning og Forebyggelse, Frederiksberg Hospital

løsning af en recept på enten ASA, NSAID eller statin fra fem år før apopleksien til enten slutningen af den første måned efter apopleksien (eller inklusionsdatoen for referencepopulationen) eller slutningen af det første år efter apopleksien.

Depression, som var vores endpoint, inddelte vi i to typer: • Tidlig depression, defineret som depressionsdiagnose eller brug af antidepressiv medicin registreret fra en måned til et år efter apopleksi/inklusionsdato.

• Sen depression, defineret som depressionsdiagnose eller brug af antidepressiv medicin et år eller mere efter apopleksi/inklusionsdato.

Statistisk metode Ved brug af Stata version 13.1 (StataCorp) analyserede vi først, om indløsning af en recept på ASA, NSAID eller statin op til en måned efter apopleksien var associeret med tidlig depression ved hjælp af Cox proportional hazards regressions model. Alle analyserne blev justeret for covariable i form af alder, køn, uddannelse, ægteskabelig status, somatisk og psykiatrisk comorbiditet, tidligere depression og brug af anden hjerte-kar-medicin. Derefter testede vi på samme måde, om indløsning af en recept på ASA, NSAID eller statin op til et år efter apopleksien var associeret med sen depression. Som det tredje testede vi, om risikoen for depression ændrede sig afhængig af, om man havde infarkt eller hæmoragi. Til sidst testede vi, om sværhedsgraden af apopleksien havde betydning for sammenhængen mellem antiinflammatorisk

behandling og depression. Sværhedsgraden blev defineret som en score på mere eller mindre end 49 på Scandinavian Stroke Scale.

Resultater I alt inkluderede vi 147.487 patienter med apopleksi og 160.235 referencepersoner. I første analyse fandt vi, at brug af ASA, NSAID eller statin op til den første måned efter apopleksi nedsatte risikoen for tidlig depression (inden for det første år efter apopleksi).

For referencepopulationen var resultatet dog omvendt, det vil sige, at brug af ASA, NSAID eller statin var forbundet med en lille øget risiko for depression efter inklusion. I anden analyse fandt vi, at brug af ASA, NSAID eller statin op til et år efter apopleksien var forbundet med en øget risiko for sen depression (mere end et år efter apopleksien), mens brug af statin nedsatte risikoen for depression både blandt patienter med slagtilfælde og i referencepopulationen.

I den tredje analyse fandt vi, at brug af ASA, NSAID eller statin især nedsatte risikoen for tidlig depression hos personer med infarkt, men dog også for patienter med hæmoragi og mindst udtalt hos patienter med transitorisk cerebral iskæmi. Endelig fandt vi, at brug af ASA, NSAID og statin især var associeret med lavere risiko for depression hos patienter med mere alvorlig apopleksi.

Diskussion Samlet viste vores studie, at indløsning af en recept på ASA, NSAID eller statin op til en måned efter en apopleksi nedsatte risikoen for depression i det første år efter apopleksien. Omvendt var indløsning af en recept på ASA, NSAID eller statin i op til et år efter apopleksien forbundet med en øget risiko for depression, der opstår senere end et år efter apopleksien.

Antiinflammatorisk behandling synes således at forebygge den tidlige depression (depression i løbet af det første år), men øger risikoen for den sene (depression mere end et år efter). Dette kan skyldes, at tidlig og sen depression har forskellig ætiologi. Den tidlige kan være udløst af det forhøjede inflammationsniveau, der opstår i forbindelse med og efter en apopleksi, og antiinflammatorisk behandling givet på dette tidspunkt vil derfor muligvis kunne forebygge denne type depression. Den sene depression er derimod ikke udløst af det forhøjede inflammationsniveau, og vil derfor ikke kunne påvirkes på samme måde af antiinflammatorisk behandling. Årsagen til, at brug af ASA og NSAID endda øger risikoen for sen depression kan måske skyldes confounding: De patienter, der tog ASA

og NSAID har måske netop taget disse præparater, fordi de var mere syge, hvilket gjorde disse personer mere disponeret for depression. Dette forhold gjorde sig særligt gældende i referencepopulationen, hvor vi fandt, at comorbid sygdom var stærkt associeret til brug af anti-inflammatorisk medicin. Særligt interessant er det, at statin ikke øger risikoen for sen depression i forhold til NSAID og ASA. Dette kan skyldes, at ASA og NSAID i modsætning til statin virker via COX hæmning, som også er blevet associeret med et øget oxidativt stress, hvilket øger risikoen for depression.

Andre studier har tidligere vist, at især hjerneinfarkt er forbundet med højere inflammationsniveau i hjernen sammenlignet med hæmoragi og transitorisk cerebral iskæmi.5 Også sværere slagtilfælde vil i teorien være forbundet med et øget inflammatorisk respons på grund af den mere omfattende vævsskade. Dette stemmer godt overens med vores resultater, hvor vi finder, at antiinflammatorisk behandling især forebyggede depression hos patienter med hjerteinfarkt og hos patienter med alvorligere slagtilfælde.

KONKLUSION Anti-inflammatorisk medicin syntes at være forbundet med en nedsat risiko for depression det første år efter en apopleksi, men med en mulig højere risiko for depression efter det første år.

Dette kan skyldes, at tidlig og sen depression ætiologisk er forskellig, hvor den tidlige depression er drevet af et forhøjet inflammationsniveau i hjernen, mens den sene har en anden ætiologi.

Studiet er støttet af Trygfonden [Idn106450] og Hjerteforeningen (Bnr:14-R97-A5003-22834).

Interessekonflikter: Ingen af forfatterne har interessekonflikter.

Referencer 1. Sygdomsbyrden i Danmark. Sundhedsstyrelsen. Statens Institut for Folkesundhed, Syddansk Universitet. Oktober 2015. 2. Jørgensen TS, Wium-Andersen IK, Wium-Andersen MK, Jørgensen MB, Prescott E, Maartensson S, et al. Incidence of Depression After Stroke, and Associated Risk Factors and Mortality Outcomes, in a Large Cohort of Danish Patients. JAMA Psychiatry 2016;73(10):1032-1040. 3. Li W, Ling S, Yang Y, Hu Z, Davies H, Fang M. Systematic hypothesis for post-stroke depression caused inflammation and neurotransmission and resultant on possible treatments. Neuro Endocrinol Lett 2014;35(2):104-109. 4. Wium-Andersen IK, Wium-Anderesn MK, Jørgensen MB, Osler M. Anti-in flammatory treatment and risk for depression after first-time stroke in a cohort of 147 487 Danish patients. J Psychiatry Neurosci 2017 Sep;42(5):320-330. 5.

Zhou Y, Han W, Gong D, Man C, Fan Y. Hs-CRP in stroke: A meta-analysis.

Clin Chim Acta 2016;453:21-27.

BestPractice august 2019 • 17

Ultralydsundersøgelse hos patienter med artritis urica Af Sara Nysom Christiansen, læge, ph.d.-studerende, Videncenter for Reumatologi og Rygsygdomme (VRR), Rigshospitalet, Glostrup, Københavns Center for Artrit-­ forskning (COPECARE)

Artritis urica er den hyppigste inflammatoriske gigtsygdom i vestlige lande. Prævalensen har her været stigende i en længere årrække,1 og nogle opgørelser tyder på, at måske helt op til 3-4% af alle mænd lider af tilstanden.2 Symptomerne ved artritis urica skyldes et inflammatorisk respons på aflejrede uratkrystaller, som kan opstå, når niveauet af urinsyre overstiger mætningskoncentrationen på 0,40 mmol/l. Symptomerne er i begyndelsen typisk anfaldsvise, men kan med tiden antage mere kronisk karakter, og ved langvarig sygdom kan artritis urica udvikle sig til polyartritis, der kan minde om andre typer af polyartritis og derved frembyde differentialdiagnostiske udfordringer.

Hvis artritis urica behandles korrekt, kan patienterne opnå symptomfrihed, erosioner i forbindelse med tophusformation kan minimeres, yderligere krystalformation kan forhindres og eksisterende krystaller kan opløses.3 Hvis artritis urica ikke behandles korrekt, kan sygdommen imidlertid øge risikoen for nyresvigt, kardiovaskulære sygdomme, medføre øget morbiditet og mortalitet samt lede til dårligere livskvalitet for patienterne.4,5 Derfor er rettidig diagnose og sufficient behandling af artritis urica helt essentiel.

18 • BestPractice august 2019

Lene Terslev, overlæge, ph.d., Videncenter for Reumatologi og Rygsygdomme (VRR), Rigshospitalet, Glostrup, Københavns Center for Artrit-­ forskning (COPECARE)

Diagnostik Diagnosen artritis urica bliver typisk stillet på baggrund af en kombination af klassisk klinik, forhøjet p-urat samt optimalt set en led- eller tophuspunktur med efterfølgende mikroskopi for påvisning af uratkrystaller. Sidstnævnte gennemføres dog langtfra altid i praksis6-8 på trods af, at internationale guidelines angiver metoden som ”gold standard” for diagnosen.9 Alt for ofte bliver patienter diagnosticeret med års forsinkelse, og selv da bliver en stor del suboptimalt behandlet, og til tider gøres ingen behandlingsmæssige tiltag trods erkendt diagnose.6-8 Patienterne udsættes derfor for mange års unødvendig lidelse og funktionshæmning, mens sygdommen gradvist udvikler sig i mere kronisk retning.

Ultralydsundersøgelse Ultralydsundersøgelse anvendes med tiltagende hyppighed til påvisning af inflammatoriske ledsygdomme og er en let tilgængelig billedmodalitet i daglig klinisk praksis.

De ultralydsmæssige forandringer, der kan ses hos patienter med artritis urica, kan inddeles i inflammatoriske og strukturelle forandringer. De inflammatoriske forandringer svarer til de forandringer, man kan se ved øvrige artritsygdomme, og de inkluderer synovit, entesit, tenosynovit samt subkutant ødem. De

Figur 1 Udviklingen i ultrasoniske forandringer hos patienter med artritis urica under uratsænkende terapi

strukturelle forandringer ved artritis urica er gennem tiden blevet beskrevet på forskellige måder.

Senest har OMERACT-ultralydsgruppen udviklet konsensusdefinitioner på de mest karakteristiske forandringer.10 Disse inkluderer dobbelt konturtegnet (DC) (figur 1A), tophus (figur 1C), aggregater og erosioner. Her repræsenterer DC aflejring af uratkrystaller på overfladen af ledbrusk, mens tophus repræsenterer en større ansamling af uratkrystaller indlemmet i inflammatorisk væv. Aggregater repræsenterer små punktformede ansamlinger af uratkrystaller (mikrotophi) mens erosioner, som ved andre artrittilstande, repræsenterer kortikale defekter.10

Da DC, tophi og aggregater således repræsenterer aflejrede uratkrystaller, er forandringerne i princippet unikke for urica-patienter, men meget tyder på, at aggregat-lignende fund kan gøres ved andre tilstande, og aggregater er derfor ikke anvendelige i diagnostikken.11 De ultrasoniske forandringer ved artritis urica har vist sig at være tilstede i både symptomatiske og asymptomatiske led hos patienter med påvist sygdom,12 og de er desuden tilstede hos en del asymptomatiske personer med forhøjet p-urat,13,14 hvilket tyder på, at ultralyd kan detektere forstadier af sygdommen.

à BestPractice august 2019 • 19

Diagnosticeringsmæssige egenskaber ved ultralydsundersøgelse Den diagnostiske anvendelse af ultralyd ved artritis urica har to funktioner. For det første kan ultralyd bruges som guide til udvælgelse af ledområde for ledpunktur. Dette er muligt, da ultralyd kan visualisere både mindre effusioner i led og områder suspekte for urataflejring, og ved at targetere disse ledområder kan succesraten for udtagelse af materiale til mikroskopi optimeres.15 For det andet kan ultralyd ved fravær af mikroskopiverificeret artritis urica bidrage til detektion af de for artritis urica klassiske forandringer.

Studier har vist, at DC og tophi er meget specifikke for artritis urica (specificitet >0,90).16-18 På baggrund af den høje specificitet har ultralydsundersøgelse vundet indpas i de seneste ACR/EULAR klassifikationskriterier, hvor påvisning af tilstedeværelse af DC kan bidrage med 4 point, hvor 8 point klassificerer en patient som havende artritis urica.19 Omend DC er meget specifik for artritis urica, forekommer forandringen ikke hos alle patienter med sygdommen. Fravær af ultrasoniske tegn på artritis urica udelukker således ikke diagnosen, og studier har vist meget varierende sensitivitet af både DC (0,22-0,92) og tophi (0,49-0,74).16-18 Til sammenligning er sensitiviteten af ledvæskemikroskopi for uratkrystaller dog også blot i niveauet 75-90%, hvorfor denne undersøgelse også overser en del syge.20 Ydermere viser DC vekslende inter-reader reliabilitet gående fra moderat overensstemmelse (kappa 0,47) i et multicenter studie10 til god overensstemmelse (kappa 0,68-0,74) i single center studier.21,22 Dette tyder på, at oplæring og træning i scoring af ultralyds-læsionerne før applikation i klinikken er vigtig.

20 • BestPractice august 2019

Monitoreringsmæssige egenskaber ved ultralydsundersøgelse Foruden at kunne fungere som hjælperedskab i diagnostikken viser ultralyd også tegn til at kunne monitorere forbedringer i urat-loadet i led hos patienter under uratsænkende terapi. Ganske små studier har vist, at DC kan svinde ved normalisering af p-urat,23-25 og endvidere at tophus-størrelsen synes at mindskes som respons på uratsænkende terapi.25,26 I et endnu ikke afsluttet projekt på Rigshospitalet, Glostrup, undersøges ”sensitivity to change” for de fire strukturelle ultrasoniske fund defineret af OMERACT gruppen.10 I projektet undersøges 79 patienter med mikroskopiverificeret artritis urica med gentag­ ende ultralydsundersøgelser (28 led og 26 sener) ved baseline samt efter tre, seks og 12 måneders uratsænkende behandling. De foreløbige seksmåneders data på de første 50 patienter viser, at særligt DC og tophi responderer hurtigt på behandling.27 Data viser, at den gennemsnitlige DC og tophus sumscore for patienterne allerede faldt signifikant efter blot tre måneders uratsænkende terapi, på trods af at forandringerne i studiet blev scoret binært (tilstede/ikke tilstede). Doppleraktiviteten faldt ligeledes signifikant efter tre måneders behandling, ligesom man så signifikant bedring i flere kliniske parametre (hævede og ømme led, antal af ledanfald samt smerte VAS).

Resultaterne viser, at urica-patienterne føler klinisk bedring kort tid efter påbegyndt uratsænkende behandling (foretaget under colchicindække), og ultralydsfundene bekræfter, at uratbyrden i led og sener hurtigt mindskes ved behandling.

Monitorering af patienter med artritis urica bliver i klinisk praksis som regel primært bygget på notering af anfaldshyppigheden og måling af p-urat med henblik på optitrering af den uratsænkende behandling. Der foreligger imidlertid massiv dokumentation på, at artritis urica ofte underbehandles fra lægelig

side, og at patienterne desuden generelt har ringe compliance.6-8 Sidstnævnte skyldes muligvis manglende sygdomsforståelse hos patienterne. I denne sammenhæng kan ultralydsundersøgelse som monitoreringsredskab fungere som et glimrende motiveringsinstrument. Ultralyds evne til at visualisere reducerede, men trods alt persisterende urataflejringer i led trods længerevarende uratsænkende terapi og fravær af gigtsymptomer kan bedre: • Lægens motivation for sufficient optitrering af uratsænkende terapi.

• Patientens motivation for vedblivende medicinindtag.

Begge aspekter ville kunne bedre patienternes prog­ nose på sigt.

KONKLUSION Ultralydsundersøgelse til diagnosticering og monitorering af patienter med artritis urica er et meget lovende redskab. I diagnostikken kan ultralyd hjælpe til at forbedre succesraten ved ledpunkturerne, og ved fravær af ledvæskeprøve kan ultralyd visualisere de klassiske forandringer ved artritis urica og derved være et hjælperedskab til mere sikker diagnostik. Monitoreringsmæssigt er ultralydsundersøgelse i stand til at vise reduktion i både inflammatoriske og strukturelle forandring­er under behandling og derved give både patient og læge en bedre forståelse af patientens sygdomsload.

Interessekonflikter: Ingen.

Referencer 1. Zobbe K, Prieto-Alhambra D, Cordtz R, et al. Secular trends in the incidence and prevalence of gout in Denmark from 1995 to 2015: a nationwide register-based study. Rheumatology (Oxford) 2018 Dec 19;doi:10.1093. 2. Mikuls TR, Farrar JT, Bilker WB, et al. Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990-1999. Ann Rheum Dis 2005;64(2):267-272. 3. Dalbeth N, Merriman TR, Stamp LK: Gout. Lancet (London) 2016;388:2039-2052. 4. Singh JA, Strand V. Gout is associated with more comorbidities, poorer health-related quality of life and higher healthcare utilization in us veterans. Ann Rheum Dis 2008;67:1310-1316. 5. Krishnan E, Svendsen K, Neaton JD, et al. Long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout. Arch Intern Med 2008;168:1104-1110. 6. Doherty M, Jansen TL, Nuki G, et al. Gout: why is this curable disease so seldom cured? Ann Rheum Dis 2012;71(11):1765-1770. 7. Kuo CF, Grainge MJ, Mallen, et al. Rising burden of gout in the UK but continuing suboptimal management: a nationwide population study. Ann Rheum Dis 2015;74:661-667. 8. Mikuls TR, Farrar Bilker WB, et al. Suboptimal physician adherence to quality indicators for the management of gout and asymptomatic hyperuricaemia: results from the UK General Practice Research Database (GPRD).

Rheumatology (Oxford) 2005;44:1038-1042. 9. Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2018 updated European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the diagnosis of gout. Ann Rheum Dis 2019 Jun 5;doi:10.1136. 10. Gutierrez M, Schmidt WA, Thiele RG, et al. OMERACT Ultrasound Gout Task Force group. International Consensus for ultrasound lesions in gout: results of Delphi process and web-reliability exercise.

Rheumatology (Oxford) 2015;54(10):1797-1805. 11. Terslev L, Gutierrez M, Christensen R, et al. Assessing Elementary Lesions in Gout by Ultrasound: Results of an OMERACT Patient-based Agreement and Reliability Exercise. J Rheumatol 2015;42:2149-2154. 12. Wright SA, Filippucci E, Mcveigh C, et al. High-resolution ultrasonography of the first metatarsal phalangeal joint in gout: A controlled study. Ann Rheum Dis 2007;66:859-864. 13. Pineda C, Amezcua-guerra LM, Solano C, et al. Joint and tendon subclinical involvement suggestive of gouty arthritis in asymptomatic hyperuricemia: An ultrasound controlled study. Arthritis Res Ther 2011;13:4. 14. Puig JG, De Miguel E, Castillo MC, et al. Asymptomatic hyperuricemia: impact of ultrasonography.

Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2008;27(6):592-595. 15. Slot O, Terslev L. Ultrasound-guided dry-needle synovial tissue aspiration for diagnostic microscopy in gout patients presenting without synovial effusion or clinically detectable tophi. J Clin Rheumatol 2015 Apr;21(3):167-168. 16. Ottaviani S, Richette P, Allard A, Ora J, Bardin T. Ultrasonography in gout: A case-control study. Clinical and Experimental Rheumatology 2012;30:499-504. 17.

Wright SA, Filippucci E, Mcveigh C, et al. High-resolution ultrasonography of the first metatarsal phalangeal joint in gout: A controlled study. Ann Rheum Dis 2007;66:859-864. 18. Thiele RG, Schlesinger N. Diagnosis of gout by ultrasound. Rheumatology (Oxford, England) 2007;46:1116-1121. 19. Neogi T, Jansen TL, Dalbeth N, et al. 2015 gout classification criteria: An american college of rheumatology/european league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2015;74:1789-1798. 20. Swan A, Amer H, Dieppe P. The value of synovial fluid assays in the diagnosis of joint disease: A literature survey. Ann Rheum Dis 2002;61:493-498. 21. Filippucci E, Riveros MG, Georgescu D, Salaffi F, Grassi W. Hyaline cartilage involvement in patients with gout and calcium pyrophosphate deposition disease. An ultrasound study. Osteoarthritis Cartilage 2009;17:178-181. 22. Naredo E, Uson J, Jimenez-Palop M, et al. Ultrasound-detected musculoskeletal urate crystal deposition: Which joints and what findings should be assessed for diagnosing gout? Ann Rheum Dis 2014;73:1522-1528. 23. Thiele RG, Schlesinger N. Ultrasonography shows disappearance of monosodium urate crystal deposition on hyaline cartilage after sustained normouricemia is achieved. Rheumatol Int 2010;30:495-503. 24. Ottaviani S, Gill G, Aubrun A, et al. Ultrasound in gout: A useful tool for following urate-lowering therapy. Joint, Bone, Spine 2015;82:42-44. 25. Peiteado D, Villalba A, Martin-mola E, Balsa A, De Miguel E. Ultrasound sensitivity to changes in gout: a longitudinal study after two years of treatment. Clin Exp Rheum 2017;35:746-751. 26. Perez-Ruiz F, Martin I, Canteli B. Ultrasonographic measurement of tophi as an outcome measure for chronic gout. J Rheumatol 2007;34:1888-1893. 27. Christiansen SN, Østergaard M, Slot O, Bruyn GAW, Keen H, D’Agostino MA, Terslev L – on behalf of the OMERACT ultrasound working group: Assessing the sensitivity to change of the OMERACT ultrasound structural gout lesions during urate-lowering therapy. Send to publisher.

BestPractice august 2019 • 21

Lavt mitokondrie DNA-indhold i perifere blodleukocytter – en ny RA-risikofaktor?

Af Jonas Mengel-From, lektor, IST - EBB/Epidemiologi, Biostatistik og Biodemografi, Syddansk Universitet

Mitokondrier genererer energi via oxidativ fosfor­ ylering som forudsætning for cellens homeostatiske og adaptive funktioner. Derudover spiller mitokondrierne en rolle i eksempelvis celledifferentiering, apoptose og syntese af hormoner, herunder glukokortikoider, østrogen og androgener. Et særligt højt antal findes i energikrævende væv som hjerte- og tværstribet muskulatur.

Mitokondrierne er således essentielle for cellernes funktion og måling af antallet af mtDNA-kopier (mtDNA CN) er indirekte et mål for cellens tilstand. Antallet af mtDNA CN falder med stigende alder1 og har en lav heritabilitet.2 Ændringer i mtDNA CN er påvist ved en række sygdomme, heriblandt dissemineret sklerose, NIDDM, cardiomyopati og kræftsygdomme.

Lavere niveau ved RA Antallet af mtDNA CN har ikke tidligere været målt hos patienter med rheumatoid artrit (RA). Vi har målt mtDNA CN i kerneholdige celler fra perifert blod hos 149 tvillinger fra den danske tvilling-kohorte,3-5 hvor mindst én tvilling fra hvert par har RA samt fra 1321 tvillinger fra par, hvor der ikke forekommer RA (tabel

22 • BestPractice august 2019

Anders Svendsen, overlæge, Reumatologisk Afsnit, Medicinsk Afdeling, OUH, Svendborg, ekstern klinisk lektor, IST - EBB/Epidemiologi, Biostatistik og Biodemografi, Syddansk Universitet

1). Vi fandt, at tvillinger fra raske par havde betydelig højere mtDNA CN end tvillinger fra par med RA (Δ 22,1 og p <0,001) (tabel 1).

Vi foretog efterfølgende en regressionsanalyse, hvor den RA-ramte tvilling og den raske medtvilling indgik som kategoriske prædiktorer med tvillinger fra raske par som reference. Således opererede vi med tre kategorier af tvillinger: Tvillinger med RA, deres medtvillinger med iboende anlæg for RA samt tvillinger fra par, hvor ingen havde RA. Vi fandt, at mtDNA CN var betydeligt lavere sammenlignet med raske. Dette gjorde sig gældende både hos tvillinger med RA og hos deres raske med­ tvillinger, selv efter justering for køn, alder og differentialtælling.

Forskellen var større hos dizygote (DZ) par end hos monozygote (MZ) par (tabel 2, model 2). Når vi justerede for inflammation (CRP) og differentialtælling blev forskellen mellem RA-tvillinger og raske co-twins reduceret for DZ-par og næsten elimineret blandt MZ-tvillinger.

Table 1 Demographic and para-clinical data of participating twins

N MZ, (%) DZ SS, (%) DZ OS, (%) Complete twin pairs, N Complete MZ pairs, N Complete DZ SS pairs, N Complete DZ OS pairs, N Age, y (SD) [range] Female, (%) Discordance RA time, y Neutrophils (%) Lymphocytes (%) Monocytes (%) Eosinosphils (%) Basophils (%) Leukocytes (109/l) CRP “mg/l” CCP “1”,(%) SE carriers, (%) PTPN22(T) carriers, (%) [N heterozygotes /N homozygotes ] mtDNA CN, (SD)

Twin with RA and co-twins

Twin pair controls

149 42 (28) 61 (41) 46 (31) 73 21 30 22 61,0 (10,5) [33-78] 98 (66) 20,4 (10,4) 65,7 26,6 5,8 2,0 0,3 755,1 4,9 (10,9) 69 (46) 105, (70) 33, (22) [31/2]# 69,6 (21,1)

1,321 553 (42) 363 (27) 404 (31) 513 255 123 135 66,8 (6,2) [55-80] 633 (48) 61,8 29,3 6,5 2,2 0,3 701,3 241, (21) [227/14] 91,7 (31,3)

p-value

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,002 0,24 0,21 0,10 0,78 0,78* <0,001

*Genetic additive model, ss:same sex, os:opposite sex # RA-twins [N heterozygotes/Nhomozygotes]:[17/1], co-twins [N heterozygotes/Nhomozygotes]: [14/1]

Mulig patogenetisk faktor Herefter foretog vi en parvis analyse med justering for køn, alder og fælles miljøpåvirkning tidligt i livet hos RA-diskordante DZ-par, med henblik på også at belyse effekten af de to stærkest genetiske risikomarkører for RA, shared epitope (SE) og PTPN22(T) (protein tyrosin phosphatase N22) polymorfien.

Vi fandt i den fulde model med inddragelse af alle prædiktorer, at hverken RA-status, SE- eller anti-CCP antistoffer (ACPA) havde nogen effekt (tabel 3, kolonne 1), men kun de i tabel 3 (kolonne 2) nævnte variabler, heriblandt havde PTPN22(T) effekt.

Imidlertid havde PTPN22(T) kun effekt (Δ -16,28) hos tvillinger med RA. PTNP22(T) havde ligeledes ingen effekt på mtDNA CN hos 1321 tvillinger fra raske par (-1,65, p >0,80). Studiet viser, at mtDNA CN er betydelig nedsat hos personer med RA samt hos personer med en stærk disposition til RA, idet deres raske

medtvillinger har en relativ risiko på 17,3 til 35,4 for udvikling af RA, størst hos MZ medtvillinger.4 Dette fund tyder på, at variationer i mtDNA CN kan spille en rolle i patogenesen til RA. I en tidligere undersøgelse er det vist, at der er en reduktion af mtDNA CN på 12,7 for hver aldersde-

Faktaboks • • • •

à BestPractice august 2019 • 23

Table 2 Multiple linear regression analysis of mtDNA CN difference between RA and controls and RA co-twins and controls respectively

Model 1 age and sex adjusted reg, coef, p-value

Model 2 age, sex and cell comp, adjusted reg, coef, p-value

Ref -23,1, <0,001 -28,7, <0,001

Ref -20,1, <0,001 -23,1, <0,001

MZ twins: (N = 595) Control twins Co-twins - controls RA twins - controls

Ref -22,7, <0,001 -27,3, <0,001

Ref -22,8, <0,001 -23,0, <0,001

DZ twins: (N = 875) Control twins Co-twins - controls RA twins - controls

Ref -23,8, <0,001 -30,0, <0,001

Ref -19,1, <0,001 -24,2, <0,001

mtDNA CN All twins: (N = 1470) Control twins Co-twins - controls RA twins - controls

kade.1 Dermed viser vores resultater at RA-patienter har, hvad der svarer til ca. 20 års aldersbetinget reduktion i mtDNA CN, hvilket er den største sygdoms-associerede difference fundet til dato.

Det er tidligere påvist, at mtDNA CN er nedsat ved kardiovaskulær sygdom,6 der er en væsentlig risikofaktor for præmatur død hos RA-patienter. Hvorvidt mtDNA CN er involveret i en fælles patogenestisk pathway ved disse to sygdomme er ikke afklaret.

Betydning af genetisk faktor Den større variation i mtDNA CN mellem tvillinger fra DZ-par end MZ-par med RA indikerer, at genvariation bidrager til denne variation. Således bidrager den genetiske markør PTPN22(T) til en yderligere reduktion hos personer, der allerede har udviklet RA men ikke hos personer, der er prædisponerede. Der er således en interaktion mellem RA-status, PTPN22(T) og mtDNA CN.

24 • BestPractice august 2019

Et nyligt in vitro forsøg har i overensstemmelse hermed påvist, at stigningen i reactive oxygen species (ROS), der er en stærk stimulator af mtDNA CN, efter TNF-alfa stimulation, er betydeligt mindre i neutrofile leukocytter fra RA-patienter med PTPN22(T)-varianten sammenlignet med patienter uden genvarianten.7 Årsagen til det lavere niveau af mtDNA CN hos RA-patienter er ukendt. Det er dog bemærkelsesværdigt, at flere af de gener, der koder for mtDNA replikations-faktorerne, er differentielt metylerede i blod fra ACPA-positive RA-patienter sammenlignet med raske personer.8,9

Interessekonflikter: Forfatterne har ingen interessekonflikter.

Table 3 RA discordant twin paired analysis (N twin pairs = 48)

mtDNA CN RA/intercept Median age1 Sex Discordance RA time, y1 Neutrophilocytes Lymphocytes Monocytes Eosinosphilocytes Basophilocytes se ptnp22 CCP

Full model Twins with RA Reg, coef, p-value -0,52, 0,92 8,21, 0,57 -0,21, 0,97 0,02, 0,95 6,13, 0,13 7,02, 0,09 3,43, 0,38 6,60, 0,10 4,82, 0,49 1,96, 0,77 -15,60, 0,03 -0,06, 0,99

KONKLUSION Sammenfattende viser dette studie, at mtDNA CN-indholdet i perifere blodceller er betydelig nedsat hos RA-patienter og hos personer, der er stærkt disponerede for at få sygdommen. Yderligere har vi vist, at RA-risikomarkøren PTPN22(T) er associeret til et lavere mitokondrie-indhold i leukocytter fra RA-patienter, men ikke hos raske eller RA-prædisponerede personer. Disse fund tyder på, at ændringer i mitokondrie-funktionen kan være involveret i RA-patogenesen.

Reprinted from Journal of Autoimmunity 96:142-146. Svendsen AJ, Tan Q, Jakobsen MA, Thyagarajan B, Nygaard M, Christiansen L, Mengel-From J. Title: White blood cell mitochondrial DNA copy number is decreased in rheumatoid arthritis and linked with risk factors. A twin study. 2018, with permission from Elsevier.

Optimized model Twins with RA Reg, coef, p-value 2,40, 0,01 3,30, 0,003 3,21, 0,04 -16,28, 0,01 -

Referencer 1. Mengel-From J, Thinggaard M, Dalgard C, Kyvik KO, Christensen K, Christiansen L. Mitochondrial DNA copy number in peripheral blood cells declines with age and is associated with general health among elderly.

Hum Genet 2014;133:1149-1159. 2. Mengel-From J, Svane AM, Pertoldi C, Kristensen TN, Loeschcke V, Skytthe A, et al. Advanced parental age at conception and sex affects mitochondrial DNA copy number in human and fruit flies. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2019. 3. Svendsen AJ, Holm NV, Kyvik K, Petersen PH, Junker P. Relative importance of genetic effects in rheumatoid arthritis: Historical cohort study of danish nationwide twin population. BMJ 2002;324:264-266. 4. Svendsen AJ, Kyvik KO, Houen G, Junker P, Christensen K, Christiansen L, et al. On the origin of rheumatoid arthritis: The impact of environment and genes—a population based twin study. PLoS One 2013;8:e57304. 5. Svendsen AJ, Tan Q, Jakobsen MA, Thyagarajan B, Nygaard M, Christiansen L, et al. White blood cell mitochondrial DNA copy number is decreased in rheumatoid arthritis and linked with risk factors. A twin study. J Autoimmun 2019;96:142-146.

6. Yue P, Jing S, Liu L, Ma F, Zhang Y, Wang C, et al. Association between mitochondrial DNA copy number and cardiovascular disease: Current evidence based on a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2018;13:e0206003. 7. Bayley R, Kite KA, McGettrick HM, Smith JP, Kitas GD, Buckley CD, et al. The autoimmune-associated genetic variant ptpn22 r620w enhances neutrophil activation and function in patients with rheumatoid arthritis and healthy individuals. Ann Rheum Dis 2015;74:15881595. 8. Svendsen AJ, Gervin K, Lyle R, Christiansen L, Kyvik K, Junker P, et al. Differentially methylated DNA regions in monozygotic twin pairs discordant for rheumatoid arthritis: An epigenome-wide study. Frontiers in Immunology 2016;7. 9. Liu Y, Aryee MJ, Padyukov L, Fallin MD, Hesselberg E, Runarsson A, et al. Epigenome-wide association data implicate DNA methylation as an intermediary of genetic risk in rheumatoid arthritis. Nat Biotech 2013;31:142-147.

BestPractice august 2019 • 25

Læger uden Grænser Sådan arbejder vi

Neutralitet og uafhængighed er en afgørende del af vores arbejde, og hvem vi er. Det er humanitære principper, som giver os mulighed for at rykke hurtigt ud og redde liv, hvor kun få andre kan.

Foto: MSF/Luca Sola

Støt Læger uden Grænser på msf.dk