NO_Onko-Hema_3_2020

NO / NR. 3 / 2020

COVID-19

How do we produce firm evidence for the treatment?

Side 8

Onkologi

Småcellet lungekreft – Betydelig overlevelsesgevinst av høyere stråledoser Side 16

Hematologi

Kvantitering av Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Side 29

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Slipp langvarige infusjoner DARZALEX ® SC ▼ er nå tilgjengelig!

REDUSERER ADMINISTRASJONSTIDEN TIL 3–5 MINUTTER (1)

DARZALEX® SC tilbyr en lignende sikkerhetsprofil som DARZALEX® IV, men med færre og mindre alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), samt kun 3–5 minutters injeksjonstid – uten å kompromisse på effekt.† (1,2) Viser tilsvarende effekt som DARZALEX® IV på tvers av indikasjonene. (1,2) Tilbyr en lignende sikkerhetsprofil som DARZALEX® IV, men med færre og mindre alvorlige infusjonsrelaerte reaksjoner (IRR).† (1,2) Injiseres subkutant fra første dose og krever ingen dosemodifisering. (1) † Nøytropeni er den eneste bivirkningen rapportert med ≥ 5 % høyere frekvens for DARZALEX subkutan formulering sammenlignet med intravenøs daratumumab.

DARZALEX® utvalgt sikkerhetsinformasjon:

Indikasjoner: I kombinasjon med lenalidomid og deksametason eller med bortezomib, melfalan og prednison til behandling av voksne pasienter med nydiagnostisert myelomatose, hvor autolog stamcelletransplantasjon ikke er aktuelt. I kombinasjon med bortezomib, talidomid og deksametason til behandling av voksne pasienter med nydiagnostisert myelomatose, hvor autolog stamcelletransplantasjon er aktuelt. I kombinasjon med lenalidomid og deksametason, eller bortezomib og deksametason, til behandling av voksne pasienter med myelomatose som har fått minst én tidligere behandling.Som monoterapi til behandling av voksne pasienter med residiverende og refraktær myelomatose, hvor tidligere behandling inkluderte en proteasomhemmer og et immunmodulerende middel, og som har hatt sykdomsprogresjon ved siste behandling.

Bivirkninger: De hyppigste bivirkningene uavhengig av grad (≥ 20 % av pasientene) med daratumumab (intravenøs eller subkutan formulering) gitt som monoterapi eller kombinasjonsbehandling var IRR (infusjons- og injeksjonsrelaterte reaksjoner), fatigue, kvalme, diaré, forstoppelse, feber, hoste, nøytropeni, trombocytopeni, anemi, perifert ødem, perifer sensorisk nevropati og øvre luftveisinfeksjon. Alvorlige bivirkninger var pneumoni, bronkitt, øvre luftveisinfeksjon, lungeødem, influensa, feber, dehydrering, diaré og atrieflimmer. Dosering og administrasjonsmåte: Gis som intravenøs infusjon eller subkutan injeksjon og skal administreres av helsepersonell med tilgjengelige ressurser for resuscitering. Subkutan formulering er ikke beregnet til intravenøs administrering, og skal kun gis ved subkutan injeksjon med angitt dosering. IRR: Darzalex kan forårsake kraftige og/eller alvorlige IRR. Det skal gis pre- og post-infusjonsmedisinering for å redusere risikoen for IRR, som ble rapportert i kliniske studier hos henholdsvis ca. 50 % av pasientene ved IV og 11 % ved SC. Ved enhver IRR, skal behandlingen avbrytes umiddelbart og symptomer håndteres. Interferens med indirekte antiglobulintest (indirekte Coombs test): Darzalex kan medføre positiv indirekte Coombs test. Pasienter bør typebestemmes og screenes før oppstart. Ved planlagt transfusjon skal blodtransfusjonssenteret gjøres oppmerksom på denne interferensen med indirekte antiglobulintester. Ved akutt transfusjon kan det gis ikke-kryssmatchede ABO/RhD-kompatible erytrocytter i henhold til lokal blodbankpraksis. Hepatitt B virusreaktivering er rapportert, og HBV-screening skal foretas hos alle pasienter før oppstart av behandling. Les fullstendig preparatomtale før forskrivning av DARZALEX®.

Referanser: 1. Darzalex® SPC 06/2020, kapittel 4.1, 4.2 og 4.4. 2. Mateos MV, Nahi H, Legiec W et al. Subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (COLUMBA): a multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet 2020. Published: March 23, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30070-3

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til RELIS via skjema. www.legemiddelverket.no/meldeskjema CP-166439

Se preparatomtale side 7.

2

Velkommen til et nytt BestPractice Nordic BestPractice Nordic er et uavhengig tidsskrift som utgis av BestPractice Nordic ApS Teknikerbyen 5, 2. sal 2830 Virum +45 4466 9210 info@bpno.dk www.bpno.dk Ansvarshavende redaktør Jan Andreasen Lege og journalist +45 5151 8831 jan@bpno.dk Artiklene i BestPractice Nordic er uavhengige av interesser.

Artiklene er den enkelte forfatters faglige perspektiver, og artiklenes budskap er derfor ikke nødvendigvis et uttrykk for redaksjonens synspunkter.

Tidsskriftet sendes ut til landets onkologer og hematologer.

Annonser Stine-Maria Halstrøm Customer Relations Coordinator +45 5354 6481 sha@bpno.dk Copyright© 2020 BestPractice Nordic ApS Oplag: 600 ISSN 1902-7583

I samarbeid med forfattere, redaksjoner og hele BestPractice

Nordic-teamet har vi siden januar 2020 jobbet med å utvikle en ny arena og plattform for leger, sykepleiere og annet pro-

fesjonelt helsepersonell, som bruker oss til å dele kunnskap og best practice med hverandre.

Vi er stolte av resultatet. Vi inviterer deg til å ta en titt på det nye universet av artikler, best practice-guider, videoer og podcaster i våre trykte magasiner og på nettstedet vårt.

Noen av de første visuelle inntrykkene fra den kliniske verdenen som møter nye nysgjerrige medisinstudenter er de klas­

Grafisk design Helle Rindom/Exponent AS

siske anatomi-illustrasjonene i Sobotta Atlas of Human Ana-

Trykk Strandbygaard AS

dele blir større i takt med at erfaringen og den kliniske intui-

tomy. Vi opplever at helsepersonellets iver etter å lære og sjonen bygges opp.

Et kjerneelement i vårt nye visuelle uttrykk er derfor basert på

Sobottas formspråk, kombinert med en moderne grafisk stil og klare nordiske farger. Det visuelle uttrykket formidler his-

torien om BestPractice Nordic – og historien forklares best i vår

oppdaterte misjon, som vi, sammen med alle dere som bidrar hver dag, bestreber oss på å etterleve og gjøre enda bedre:

Our mission is to share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

3

Redaksjon: Onkologi og Hematologi

Daniel Heinrich overlege, Onkologisk avdeling, Akershus universitetssykehus

Jan Oldenburg professor, ph.d., Universi­ tetet i Oslo, overlege, ­Kreft­avdelingen, Akershus universitetssykehus

Odd Terje Brustugun overlege, dr.med., Onkologisk seksjon, Drammen sykehus, Vestre Viken HF

Anders Waage overlege, Avdeling for blod­­ sykdommer, St Olavs hos­­­pital, professor II, Institut for kreftforskning og mole­kylær medisin,Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet

Åse Bratland overlege, ph.d., fagansvar­lig overlege, ikke-melanom hudkreft, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet

Erik Skaaheim Haug overlege, dr.med., Kirurgisk klinikk, Sykehuset i Vestfold HF

Jürgen Geisler professor, dr.med., dr. philos., Universitetet i Oslo, Institutt for klinisk medisin, overlege, Kreftavdelingen, Akershus universitetssykehus

4

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Innhold 3

Velkomst

4

Redaksjonen

5

Innhold

6

Leder / Jan Andreasen

TEMA

Onkologi og Hematologi The COVID-19 pandemic: How do we produce 8 firm evidence for the treatment of a novel

CheckMate 9LA – Investigating the role of 18

immuno­therapy combinations in patients

disease? / Luit Penninga, Carsten Sauer Mikkelsen, Anne Kathrine Lorentzen

12

Forskningsnytt

14

The SPARTAN study – the treatment of non­ metastatic castration-resistant prostate cancer / Eric J. Small

16 Høydosert strålebehandling ved småcellet lungekreft i begrenset stadium / Bjørn

Henning Grønberg

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

with non-small cell lung cancer / Martin Reck 20 Osimertinib for T790M-positive og -negative pasienter med EGFR-mutert ikke-småcellet

lungekreft – en klinisk studie / Inger Johanne Zwicky Eide 26

K valitetsjusterte leveår ved mammografi­screening / Per-Henrik Zahl

29 Kvantitering av Neutrophil Extracellular Traps (NETs) i blod / Magne K. Fagerhol, Geir Hetland

5

Leder

Jan Andreasen / lege, ansvarshavende redaktør, BestPractice Nordic

Velkommen til din arena BestPractice Nordic er arenaen for helsepersonell. Her kan

Vi endrer også vår redaksjonelle flyt av nytt innhold, hvor du

leger innen onkologi og hematologi. Her er det du som kan gi

på vitenskapelige, medisinskfaglige tidsskrifter. Du kan mot­

du dele din kunnskap og kliniske perspektiver med dine kol­ en faglig vurdering og dele erfaringer — både når det gjel-

fortløpende vil bli oppdatert med korte online-artikler basert

ta denne faglige oppdateringen via nyhetsbrev eller få til-

der best practice i den kliniske hverdagen og når det gjelder

gang via www.bpno.no. Vi supplerer denne digitale formid­

Practice Nordic legger til rette for denne faglige dialogen.

trykte artiklene vil formidle kompleksiteten og det høye fag­

hematologi vokser i disse årene, hvor både nye målrettede

Vår visuelle identitet tar utgangspunkt i Sobottas medi-

nye resultater og metoder innenfor helseområdet. Best-

Den behandlingsmessige utviklingen innen onkologi og behandlinger og immunterapi gir pasientene et nytt håp.

For å imøtekomme den store mengden av ny kunnskap som publiseres, og for å støtte den faglige dialogen, har vi sam-

let artikler innen onkologi og hematologi med et høyt faglig

innhold i et tidsskrift til onkologer og hematologer i Norge. Her

kan du formidle og sette din faglige vurdering i perspektiv, og dele kunnskapen din med kolleger.

lingen med artikler publisert i det tidsskriftet du leser nå. De

lige nivået som kjennetegner både hematologi og onkologi. sinsk-anatomiske formspråk, kombinert med en moderne og lese-vennlig font og klare nordiske farger. Det støtter den

fagligheten og troverdigheten som kjennetegner den kunn­ skapen som deles på BestPractice Nordics plattformer.

Det er karakteristisk for vårt DNA at kunnskap forplikter.

For deling av kunnskap, perspektiver av nye vitenskapelige

data og faglig dialog er grunnlaget for bedre pasientbe-

handling – og BestPractice Nordic er din arena der du og dine kolleger kan dele kunnskap.

6

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

▼Darzalex «Janssen» C Antineoplastisk middel, monoklonalt antistoff.

ATC-nr.: L01X C24

INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 120 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Daratumumab 1800 mg, rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20), L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, L-metionin, polysorbat 20, sorbitol, vann til injeksjonsvæsker til 15 ml. S.c. formulering.

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 20 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Daratumumab 100 mg, resp. 400 mg, eddiksyre, mannitol, polysorbat 20, natriumacetattrihydrat, natriumklorid, vann til injeksjonsvæsker til 5 ml, resp. 20 ml.

Indikasjoner: I kombinasjon med lenalidomid og deksametason eller med bortezomib, melfalan og prednison til behandling av voksne pasienter med nydiagnostisert myelomatose, hvor autolog stamcelletransplantasjon ikke er aktuelt. I kombinasjon med bortezomib, talidomid og deksametason til behandling av voksne pasienter med nydiagnostisert myelomatose, hvor autolog stamcelletransplantasjon er aktuelt. I kombinasjon med lenalidomid og deksametason, eller bortezomib og deksametason, til behandling av voksne pasienter med myelomatose som har fått minst 1 tidligere behandling. Som monoterapi til behandling av voksne med residiverende og refraktær myelomatose, hvor tidligere behandling inkluderte en proteasomhemmer og et immunmodulerende middel, og som har hatt sykdomsprogresjon ved siste behandling.

Dosering: Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. protokollføres. Skal administreres av helsepersonell, og første dose skal administreres i et miljø med tilgjengelige ressurser for gjenopplivning. S.c. formulering (injeksjonsvæske) er ikke beregnet til i.v. administrering, og skal kun gis ved s.c. injeksjon, med angitt dosering. Det er viktig å sjekke hetteglassetiketten for å sikre at riktig formulering (i.v. eller s.c. formulering) og dose gis til pasienten som foreskrevet.

Til pasienter som får daratumamab i.v. formulering (infusjonsvæske), kan oppløsning til s.c injeksjon brukes som et alternativ til i.v. daratumumabformulering med oppstart ved neste planlagte dose. Det skal gis pre- og post-infusjonsmedisinering/injeksjonsmedisinering for å redusere risikoen for infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR). For dosering og toksisitet for samtidig administrerte legemidler, se tilhørende preparatomtaler. Doseringsplan i kombinasjon lenalidomid (4-ukers syklusregime) og ved monoterapi: Anbefalt dose er 16 mg/kg kroppsvekt gitt som i.v. infusjon eller 1800 mg oppløsning til s.c. injeksjon gitt over ca. 3-5 minutter iht. doseringsplan i tabell 1: Tabell 1:

Uke

Plan

Uke 1-8

Hver uke (totalt 8 doser)

Uke 9-241

Hver 2. uke (totalt 8 doser)

F.o.m. uke 25 til sykdomsprogresjon

2

Hver 4. uke

1. dose ved dosering hver 2. uke gis i uke 9.

1. dose ved dosering hver 4. uke gis i uke 25.

For dose og doseringsplan for legemidler som gis sammen med daratumumab, se tilhørende preparatomtaler. Doseringsplan i kombinasjon med bortezomib, melfalan og prednison (VMP) (6-ukers syklusregime): Anbefalt dose er 16 mg/kg kroppsvekt gitt som en i.v. infusjon eller 1800 mg oppløsning til s.c. injeksjon gitt over ca. 3-5 minutter iht. doseringsplan i tabell 2: Tabell 2: 1

2

Uke

Plan

Uke 1-6

Hver uke (totalt 6 doser)

Uke 7-541

Hver 3. uke (totalt 16 doser)

F.o.m. uke 55 til sykdomsprogresjon2

Hver 4. uke

1 1. dose ved dosering hver 3. uke gis i uke 7.

2 1. dose ved dosering hver 4. uke gis i uke 55.

Bortezomib gis 2 ganger i uken i uke 1, 2, 4 og 5 i den første 6-ukers syklusen, etterfulgt av 1 gang i uken i uke 1, 2, 4 og 5 i ytterligere åtte 6-ukers sykluser. For informasjon om VMPdose og doseringsplan når det gis sammen med daratumumab gitt som en i.v. infusjon eller s.c. injeksjon, se SPC. Doseringsplan i kombinasjon med bortezomib, talidomid og deksametason (4-ukers syklusregime) til behandling av pasienter med nydiagnostisert myelomatose, hvor autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) er aktuelt: Anbefalte dose er 16 mg/kg kroppsvekt gitt som i.v. infusjon eller 1800 mg oppløsning til s.c. injeksjon gitt over ca. 3-5 minutter iht. doseringsplan i tabell 3.

Tabell 3:

Behandlingsfase Induksjon

Konsolidering

Uke Plan Uke 1-8 Hver uke (totalt 8 doser) Uke 9-161 Hver 2. uke (totalt 4 doser) Avbrudd for høydose kjemoterapi og ASCT Uke 1-82 Hver 2. uke (totalt 4 doser)

1. dose ved dosering hver 2. uke gis i uke 9.

1. dose ved dosering hver 2. uke gis i uke 1 etter gjenopptakelse av behandling etter ASCT. For dose og doseringsplan for legemidler som gis sammen med daratumumab gitt som en i.v. infusjon eller s.c. injeksjon, se SPC og tilhørende preparatomtaler. Doseringsplan i kombinasjon med bortezomib (3-ukers syklusregime): Anbefalt dose er 16 mg/kg kroppsvekt gitt som i.v. infusjon eller 1800 mg oppløsning til s.c. injeksjon gitt over ca. 3-5 minutter iht. doseringsplan i tabell 4: Tabell 4:

1

2

Uke

Plan

Uke 1-9

Hver uke (totalt 9 doser)

Uke 10-241

Hver 3. uke (totalt 5 doser)

F.o.m. uke 25 til sykdomsprogresjon2

Hver 4. uke

1 1. dose ved dosering hver 3. uke gis i uke 10.

2 1. dose ved dosering hver 4. uke gis i uke 25.

For informasjon om dose og doseringsplan for legemidler som gis sammen med daratumumab gitt som en i.v. infusjon eller s.c. injeksjon, se SPC og tilhørende preparatomtaler. Infusjonshastighet av daratumumabinfusjonen: Etter fortynning skal daratumumabinfusjonen gis i.v. med innledende infusjonshastighet som vist i tabell 5 nedenfor.

Gradvis økning av infusjonshastigheten skal kun overveies ved fravær av infusjonsreaksjoner.

For å forenkle administreringen kan den første dosen på 16 mg/kg i uke 1 fordeles på 2 påfølgende dager, dvs. 8 mg/kg på hhv. dag 1 og dag 2, se tabell 5: Tabell 5:

Fortynningsvolum

Uke

Innledende hastighet (1. time)

Økning av hastighet1

Maks. hastighet

50 ml/time

50 ml/time hver time

200 ml/time

50 ml/time

50 ml/time hver time 50 ml/time hver time 50 ml/time hver time 50 ml/time hver time

200 ml/time

Uke 1 Alternativ 1 (enkeltdoseinfusjon): Uke 1 dag 1 (16 mg/kg)

1000 ml

Alternativ 2 (splitdoseinfusjon): Uke 1 dag 1 (8 mg/kg)

500 ml

Uke 1 dag 2 (8 mg/kg)

500 ml

50 ml/time

Uke 2 (16 mg/kg)2

500 ml

50 ml/time

Påfølgende uker (fra og med uke 3, 16 mg/kg)3

500 ml

100 ml/time

200 ml/time 200 ml/time 200 ml/time

Gradvis økning av infusjonshastigheten bør overveies kun ved fravær av infusjonsreaksjoner.

2 Fortynningsvolum på 500 ml til dosen 16 mg/kg skal kun brukes hvis det ikke var IRR den foregående uken. Ellers brukes et fortynningsvolum på 1000 ml.

3 Modifisert innledende hastighet (100 ml/time) ved påfølgende infusjoner (dvs. fra og med uke 3) bør kun brukes hvis det ikke var IRR ved de foregående infusjonene. Fortsett ellers å bruke instruksene angitt i tabellen for infusjonshastighet i uke 2.

Håndtering av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): Pre-infusjonsmedisinering skal gis for å redusere risikoen for IRR. Ved enhver IRR, uavhengig av grad, skal daratumumabinfusjonen avbrytes umiddelbart og symptomer håndteres. Håndtering av IRR kan også kreve reduksjon av infusjonshastighet eller seponering. Grad 1-2 (mild til moderat): Straks reaksjonssymptomene opphører skal infusjonen gjenopptas med maks. 50% av hastigheten hvor IRR oppsto.

Hvis pasienten ikke får flere IRR-symptomer, kan infusjonshastigheten økes med klinisk passende økninger og intervaller, opptil maks. 200 ml/time (tabell 5). Grad 3 (alvorlig): Straks reaksjonssymptomene opphører kan gjenoppstart av infusjonen vurderes, med maks.

50% av hastigheten hvor reaksjonen oppsto. Hvis pasienten ikke får flere symptomer, kan infusjonshastigheten økes med klinisk passende økninger og intervaller (tabell 5). Prosedyren over skal gjentas ved ev. tilbakefall av grad 3-symptomer. Daratumumab skal seponeres permanent ved 3. forekomst av IRR grad ≥3. Grad 4 (livstruende): Permanent seponering.

1

Dosejustering: Ingen dosereduksjon anbefales. Doseutsettelse kan være nødvendig for normalisering av blodcelletallet ved hematologisk toksisitet (se Forsiktighetsregler). Preinfusjons/injeksjonsmedisinering: Skal gis til alle pasienter (oralt eller i.v.) 1-3 timer før hver daratumumabadministrering: -Kortikosteroid: Monoterapi: Metylprednisolon 100 mg, eller likeverdig. Etter 2. infusjon/injeksjon kan kortikosteroiddosen reduseres (metylprednisolon 60 mg). Kombinasjonsbehandling: Deksametason 20 mg (eller likeverdig) gitt før hver daratumumabadministrering. Når deksametason er det kortikosteroidspesifikke bakgrunnsregimet, vil deksametasondosen i stedet fungere som pre-medisinering på dager med daratumumabadministrering. Ytterligere kortikosteroidspesifikt bakgrunnsregime (f.eks. prednison) skal ikke tas på dager med daratumumabadministrering når pasienten har fått deksametason (eller likeverdig) som premedisinering. -Antipyretikum (paracetamol 650-1000 mg). -Antihistamin (oral eller i.v. difenhydramin 25-50 mg eller likeverdig). Postinfusjons/injeksjonsmedisinering: Skal gis for å redusere risikoen for forsinkede IRR. I tillegg skal bronkodilatatorer (med kort og lang virketid) og inhalasjonssteroider vurderes til pasienter med kols i anamnesen. Dersom pasienten ikke får vesentlige IRR etter de første 4 infusjonene eller de første 3 injeksjonene, kan legen velge å seponere inhalert post-infusjons/ injeksjonsmedisinering (unntatt ev. kortikosteroider i bakgrunnsregime). Monoterapi: Oralt kortikosteroid (metylprednisolon 20 mg eller likeverdig dose av kortikosteroid med middels eller lang virketid i samsvar med lokal standardbehandling) gis på hver av de 2 dagene etter alle infusjoner/injeksjoner (med oppstart dagen etter infusjonen). Kombinasjonsbehandling: Overvei å gi lave doser oralt metylprednisolon (≤20 mg) eller likeverdig dagen etter daratumumabinfusjonen/injeksjonen. Hvis et kortikosteroidspesifikt bakgrunnsregime (f.eks. deksametason, prednison) gis dagen etter daratumumabinfusjonen/injeksjonen, er det imidlertid mulig at det ikke er behov for ytterligere post-infusjons/injeksjonsmedisinering.

Profylakse mot herpes zoster-virusreaktivering: Antiviral profylakse skal overveies. Glemt dose: Dersom en planlagt dose ikke gis, skal dosen gis så snart som mulig og doseringsplanen justeres deretter, slik at behandlingsintervallet opprettholdes. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen formelle studier er utført. Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser er ingen dosejustering nødvendig. Nedsatt nyrefunksjon: Ikke undersøkt. Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen data. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig. Kroppsvekt (>120 kg): Begrensede data fra bruk av flat dose (1800 mg, s.c. formulering), og effekt hos disse pasientene er ikke fastslått. Ingen dosejustering basert på kroppsvekt kan foreløpig anbefales. Tilberedning/Håndtering: Konsentrat til infusjonsvæske: For instruksjoner vedrørende fortynning, se pakningsvedlegget.

Injeksjonsvæske: Bruksklar oppløsning. Se pakningsvedlegget. Administrering: Konsentrat til infusjonsvæske: Til i.v. infusjon etter fortynning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske. Injeksjonsvæske: S.c. formulering er ikke beregnet til i.v. administrering, og skal kun gis ved s.c. injeksjon, med angitt dosering. For spesielle forholdsregler før administrering, se pakningsvedlegget. For å unngå tilstopping av nålen, fest den hypoderme injeksjonsnålen eller det s.c. infusjonssettet til sprøyten umiddelbart før injeksjon. Injiser 15 ml oppløsning til s.c. injeksjon i abdomens s.c. vev ca. 7,5 cm til høyre eller venstre for navlen over ca. 3-5 minutter.

Ikke injiser oppløsning til s.c. injeksjon andre steder på kroppen, da det ikke foreligger data på dette. Injeksjonsstedet skal varieres ved påfølgende injeksjoner. Oppløsning til s.c. injeksjon skal aldri injiseres i områder hvor huden er rød, øm, hard eller har blåmerker eller arr. Ta pause eller reduser injeksjonshastigheten dersom pasienten får smerter. Dersom smerten ikke lindres ved reduksjon av injeksjonshastigheten, kan det velges et nytt injeksjonssted på motsatt side av abdomen for å gi resten av dosen. Det skal ikke administreres andre legemidler til s.c. bruk på samme sted som daratumumab.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): Preparatet kan forårsake alvorlige IRR, inkl. anafylaktiske reaksjoner. Alle pasienter skal overvåkes for IRR i hele infusjonsperioden.

Hos pasienter som opplever IRR, uavhengig av grad, skal overvåkning fortsettes etter infusjon inntil symptomene opphører. Rapportert hos ca. 50% ved i.v. infusjon og hos ca. 11% ved s.c. injeksjon. De fleste IRR oppstår ved 1. infusjon og var av grad 1-2. Median tid til IRR oppsto etter s.c injeksjon var 3,7 timer (variasjon 0,15-83 timer). De fleste IRR oppsto på behandlingsdagen.

Forsinkede IRR har forekommet hos <1% av pasientene. Pasienter skal premedisineres med antihistaminer, antipyretika og kortikosteroider før behandling for å redusere risikoen for IRR. Daratumumabinfusjonen skal avbrytes ved enhver IRR, uavhengig av alvorlighetsgrad, og medisinsk håndtering/symptomatisk behandling av IRR skal iverksettes etter behov. Hos i.v.-pasienter med IRR grad 1, 2 eller 3, skal infusjonshastigheten reduseres når infusjonen startes opp igjen. S.c.-pasienter overvåkes og informeres mht. IRR, spesielt under og etter 1. og 2. injeksjon. Hvis en anafylaktisk reaksjon eller livstruende (grad 4) IRR oppstår, skal akuttbehandling iverksettes umiddelbart. Daratumumabbehandling skal seponeres umiddelbart og permanent. For å redusere risikoen for forsinket IRR skal orale kortikosteroider gis til alle pasienter etter daratumumabinfusjoner. I tillegg skal det hos pasienter med anamnese med kronisk obstruktiv lungesykdom overveies å bruke post-infusjons/injeksjonsmedisinering (f.eks. inhalasjonssteroider, bronkodilatorer med kort og lang virketid) for å håndtere ev. luftveiskomplikasjoner. Nøytropeni/Trombocytopeni: Kan øke graden av nøytropeni og trombocytopeni indusert av bakgrunnsterapi. Komplett blodcelletelling skal foretas regelmessig under behandlingen iht. anbefalinger for bakgrunnsterapi. Pasienter med nøytropeni skal overvåkes for infeksjonstegn. Det kan være nødvendig å utsette daratumumab for normalisering av blodcelletallet. Hos pasienter med lav kroppsvekt som fikk s.c. formulering ble det sett høyere forekomst av nøytropeni, men dette var ikke forbundet med høyere forekomst av alvorlige infeksjoner. Ingen dosereduksjon av daratumumab anbefales.

Vurder støttebehandling med transfusjoner eller vekstfaktorer. Interferens med indirekte antiglobulintest (indirekte Coombs test): Daratumumab bindes til CD38 som finnes i lave nivåer på erytrocytter, noe som kan gi positiv indirekte Coombs test. Positiv indirekte Coombs test kan foreligge i inntil 6 måneder etter siste administrering av daratumumab. Vær oppmerksom på at daratumumab bundet til erytrocytter kan maskere påvisning av antistoffer mot svake antigener i pasientens serum. Bestemmelse av pasientens ABO- og Rh-blodtype påvirkes ikke. Pasienten skal typebestemmes og screenes før oppstart av daratumumabbehandling.

Fenotyping kan vurderes før oppstart, avhengig av lokal praksis. Genotyping av røde blodceller påvirkes ikke av daratumumab, og kan utføres når som helst. Ved planlagt transfusjon skal blodtransfusjonssenteret gjøres oppmerksom på interferensen med indirekte antiglobulintester. Ved behov for akutt transfusjon kan det gis ikke-kryssmatchede ABO-/RhD-kompatible erytrocytter iht. lokal blodbankpraksis. Metoder for å redusere daratumumabinterferens omfatter behandling av erytrocyttreagens med ditiotreitol (DTT) for å bryte daratumumabs binding til CD38 eller anvende andre lokalt validerte metoder. Da Kells blodgruppesystem også er følsomt for DTT-behandling, bør Kell-negative enheter brukes etter at alloantistoffer er utelukket eller identifisert vha. DTT-behandlede erytrocytter. Interferens med bestemmelse av komplett respons: Daratumumab er et humant IgG1κ monoklonalt antistoff som kan påvises ved både serumproteinelektroforese (SPE) og immunfikserings (IFE)analyse som brukes ved klinisk overvåkning av endogent M-protein. Denne interferensen kan påvirke bestemmelse av komplett respons og sykdomsprogresjon hos enkelte pasienter med IgG1κ myelomprotein. Hos pasienter med vedvarende svært god partiell respons, skal andre metoder for evaluering av responsdybde vurderes. Reaktivering av hepatitt B-virus (HBV): Er rapportert hos pasienter behandlet med daratumumab, i noen tilfeller fatal. Alle pasienter skal HBV-screenes før behandlingsoppstart. Ved tegn på positiv HBV-serologi skal pasienten overvåkes for kliniske tegn og laboratorietegn på HBV-reaktivering, under og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling med daratumumab. Pasienten skal håndteres iht. gjeldende kliniske retningslinjer. Hvis klinisk indisert skal konsultasjon av spesialist på hepatittsykdom overveies. Ved HBV-reaktivering under behandling med daratumumab, skal behandling med daratumumab avbrytes og egnet behandling iverksettes. Hvis HBV-reaktiveringen er under tilstrekkelig kontroll skal det diskuteres med spesialist i HBV-håndtering, hvorvidt behandling med daratumumab skal gjenopptas. Kroppsvekt (>120 kg): Det er fare for redusert effekt ved bruk av s.c. injeksjon ved kroppsvekt >120 kg. Hjelpestoffer: Konsentrat til infusjonsvæske: Hvert hetteglass med 5 ml og 20 ml inneholder hhv. 0,4 mmol og 1,6 mmol (9,3 mg og 37,3 mg) natrium som tilsv. hhv. 0,46% og 1,86% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak av natrium på 2 g for en voksen person. Injeksjonsvæske: Inneholder sorbitol (E 420), og bør ikke brukes ved medfødt fruktoseintoleranse. Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) i hver dose, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen/ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Fatigue er imidlertid rapportert, og skal tas hensyn til.

Bivirkninger: Hyppigst (≥20%) uavhengig av grad, formulering, monoterapi eller kombinasjonsbehandling er IRR, fatigue, kvalme, diaré, forstoppelse, feber, hoste, nøytropeni, trombocytopeni, anemi, perifert ødem, perifer sensorisk nevropati og øvre luftveisinfeksjon.

Med unntak av IRR var sikkerhetsprofilen til s.c. formulering lik den til i.v. formulering.

Nøytropeni er eneste bivirkning rapportert med ≥5% høyere frekvens for s.c. formulering sammenlignet med i.v. daratumumab (grad 3 eller 4: hhv. 13% mot 8%). Alvorlige bivirkninger er pneumoni, bronkitt, øvre luftveisinfeksjon, lungeødem, influensa, feber, dehydrering, diaré og atrieflimmer.

Frekvens

Bivirkning

Svært vanlige

Gastrointestinale

Anemi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni Diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast

Generelle

Asteni, fatigue, feber, perifert ødem

Infeksiøse

Bronkitt, pneumoni, øvre luftveisinfeksjon

Kar

Hypertensjon

Luftveier

Dyspné, hoste

Muskel-skjelettsystemet

Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter

Nevrologiske

Hodepine, perifer sensorisk nevropati

Psykiske

Insomni

Skader/komplikasjoner

Infusjonsrelatert reaksjon1

Stoffskifte/ernæring

Redusert appetitt

Blod/lymfe

Vanlige Gastrointestinale

Hjerte

Pankreatitt Erytem på injeksjonsstedet2, frysninger, reaksjon på injeksjonsstedet2 Atrieflimmer

Hud

Kløe, utslett

Infeksiøse

Influensa, urinveisinfeksjon

Luftveier

Lungeødem

Muskel-skjelettsystemet

Muskel-skjelettsmerte i bryst

Nevrologiske

Parestesi, svimmelhet

Stoffskifte/ernæring

Dehydrering, hyperglykemi, hypokalsemi

Generelle

Mindre vanlige Infeksiøse

Reaktivering av hepatitt B

Sjeldne Immunsystemet

Anafylaktisk reaksjon

IRR: Alvorlige reaksjoner inkl. bronkospasme, hypoksi, dyspné, hypertensjon, larynksødem og lungeødem. Symptomene omfatter primært nesetetthet, hoste, halsirritasjon, frysninger, oppkast og kvalme. Mindre vanlige er pipende utpust, allergisk rhinitt, feber, ubehag i brystet, pruritus og hypotensjon.

2 Gjelder s.c. formulering.

Overdosering/Forgiftning: Ingen erfaring. Doser opptil 24 mg/kg er gitt. Behandling: Pasienten overvåkes for tegn eller symptomer på bivirkninger, og egnet symptomatisk behandling skal iverksettes umiddelbart. Se Giftinformasjonens anbefalinger for monoklonale antistoffer L01X C på www.felleskatalogen.no.

Egenskaper: Virkningsmekanisme: IgG1κ humant monoklonalt antistoff (mAb) som bindes til CD38-proteinet som uttrykkes i høyt nivå på overflaten av myelomatosetumorceller, samt andre celletyper og vev i ulike nivåer. Daratumumab hemmer vekst av tumorceller som uttrykker CD38. Induserer tumorcellelyse via komplementavhengig cytotoksisitet, antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet og antistoffavhengig cellulær fagocytose. En undergruppe av myeloide suppressorceller (CD38+MDSCs), regulatoriske T-celler (CD38+Tregs) og B-celler (CD38+Bregs) reduseres av daratumumabmediert cellelyse. T-celler (CD3+, CD4+ og CD8+) uttrykker CD38 avhengig av utviklingsstadium og aktiveringsnivå. Signifikant økning i absolutt CD4+ og CD8+ T-celletall og prosentandel av lymfocytter er sett i perifert fullblod og benmarg ved daratumumabbehandling. I tillegg øker T-celleklonalitet, noe som indikerer immunmodulerende effekter som kan bidra til klinisk respons. Daratumumab induserer apoptose in vitro etter Fc-mediert kryssbinding. I tillegg modulerer daratumumab CD38-relatert enzymatisk aktivitet, noe som hemmer cyklaseenzymaktiviteten og stimulerer hydrolaseaktiviteten. Betydningen av disse in vitro-effektene ved klinisk bruk og implikasjonene for tumorvekst er ikke godt kjent. Oppløsning til s.c. injeksjon inneholder rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20), som virker lokalt og kortvarig ved å bryte ned hyaluronan i ekstracellulær matriks i subkutant vev. Halveringstid: Øker ved økende dose og ved gjentatt dosering. Gjennomsnittlig terminal t₁/2 etter 1. dose på 16 mg/kg er 9 (±4,3) dager. Anslått terminal t₁/2 etter siste dose på 16 mg/kg er økt, men dataene er utilstrekkelige.

Gjennomsnittlig t₁/2 er ca. 18 (±9) dager ved full metning av målmediert clearance og gjentatt dosering. S.c. formulering: Gjennomsnittlig t₁/2 ved lineær eliminasjon er 20,4 dager. For monoterapiregimet nås steady state etter ca. 5 måneder.

Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Konsentrat til infusjonsvæske: Uåpnet hetteglass: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Etter fortynning: Preparatet skal brukes umiddelbart, hvis ikke metode for åpning/ fortynning utelukker risiko for mikrobiell kontaminering. Dersom det ikke brukes umiddelbart er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser før bruk, som ikke skal være >24 timer ved kjøleskapsbetingelser (2-8°C) beskyttet mot lys, etterfulgt av 15 timer (inkl. infusjonstid) ved romtemperatur (15-25°C) og rombelysning. Injeksjonsvæske: Uåpnet hetteglass: Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Skal ikke fryses. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Kan oppbevares ved romtemperatur (≤30°C) i en enkeltperiode på opptil 24 timer.

Etter at legemidlet er tatt ut av kjøleskapet, skal det ikke settes tilbake. Klargjort sprøyte: Kjemisk og fysikalsk stabilitet er vist i 4 timer ved romtemperatur opptil 30°C og rombelysning.

Av mikrobiologiske hensyn skal preparatet brukes umiddelbart, hvis ikke metode for åpning utelukker risiko for mikrobiell kontaminering. Dersom det ikke brukes umiddelbart er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser før bruk.

1

Pakninger og priser: Injeksjonsvæske: 15 ml (hettegl.) 185054. Pris: 72770,6 (kr). Reseptgruppe: C Konsentrat til infusjonsvæske: Styrke 20mg/ml: 5 ml (hettegl.) 445729. Pris: 6097,40 (kr).

Reseptgruppe: C Konsentrat til infusjonsvæske: Styrke 20mg/ml: 20 ml (hettegl.) 397317. Pris 24281,00 (kr).

Reseptgruppe: C Sist endret: 28.08.2020 Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 07/2020

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse.

Ingen interaksjonsstudier har blitt utført. Lite sannsynlig at nyreutskillelse og leverenzymmediert metabolisme av intakt daratumumab er vesentlige eliminasjonsveier.

Varianter av legemiddelmetaboliserende enzymer forventes derfor ikke å påvirke eliminasjonen. Daratumumab forventes ikke å påvirke legemiddelmetaboliserende enzymer.

Kliniske farmakokinetikkstudier av daratumumab og lenalidomid, pomalidomid, talidomid, bortezomib, melfalan, prednison, karfilzomib og deksametason indikerer ingen klinisk relevante interaksjoner med daratumumab.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data mangler. IgG1-monoklonale antistoffer passerer placenta etter 1. trimester av graviditeten. Skal derfor ikke brukes under graviditet, hvis ikke fordelen for moren anses å oppveie mulig risiko for fosteret. Dersom pasienten blir gravid under bruk, skal hun informeres om mulig risiko for fosteret. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og i 3 måneder etter seponering av behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Maternalt IgG skilles ut i morsmelk, men går ikke over i sirkulasjonen hos premature og nyfødte/spedbarn i betydelige mengder, da de brytes ned i mage-tarmkanalen og ikke absorberes. Effekten på nyfødte/spedbarn er ukjent. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. Fertilitet: Ingen data.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Janssen-Cilag AS Postboks 144 NO-1325 Lysaker Tel: +47 24 12 65 00

7

Se annonse side 2.

The COVID-19 pandemic: How do we produce firm evidence for the treatment of a novel disease?

Randomized clinical trials for medications assumed to be effective for the treatment of COVID-19 are highly important. Ideally, researchers should collaborate nationally and internationally on these randomized clinical trials to ensure large, high-quality studies with a low risk of bias. The trials should have standard outcomes, which allow pooling of data and performance of meta-analyses.

LUIT PENNINGA, PhD, is a surgeon and clinical associate professor at the

Randomized clinical trials are at the highest

hagen, Denmark, with a special interest in evidence-based medicine.

quality randomized trials are designed to be

filiated to the Department of Dermato-Venereology at Aalborg Univer-

rors, and are thus clinical trials of the best pos-

ology in Brønderslev. ANNE KATHRINE LORENTZEN is a physician working

Especially when confronted with an unknown

Department of Surgery and Transplantation at Rigshospitalet, Copen-

level of the evidence hierarchy pyramid.3 High-­

CARSTEN SAUER MIKKELSEN is a specialist in Dermato-Venereology af-

unbiased and have less risk of systematic er-

sity Hospital, Denmark. He has his private practice in Dermato-Venere-

sible design as recommended by the WHO.

at the Department of Plastic Surgery at Herlev Hospital, Denmark.

and serious disease like COVID-19, and given

The COVID-19 pandemic is affecting the world in ways we have never seen before. The conse-

quences are enormous, specifically regarding health, but also socially and economically. As the

pandemic continues, we learn how the disease

cli­nicians tend to use experimental and un-

proven medications, which later may turn out

to be ineffective or even harmful. Typically, first reports on medical drug treatments appear as case reports or case series, often without a control group, which means that these reports carry

affects people around the globe. As of 12 Sep-

a high risk of bias and might produce mislead-

deaths have been reported worldwide.1

To allow for proper judgement as to whether

tember 2020, 1,228,329,790 cases and 911,877 Considering the impact of the disease, it is extremely important that we find a proper treatment for those affected. Although time is critical,

possible treatment options should be evaluated properly and only implemented once solid evi­

dence supports their use. This should allow us

to accept or reject possible treatment options based on evidence from high-quality trials.

Researchers’ moral duty During the Ebola outbreak in Western Africa in 2014, the World Health Organization (WHO) concluded that researchers have a moral duty to evaluate unproven treatment interventions in

ing results.

a drug is effective, it is necessary to perform ran-

domized controlled trials. Whenever a new drug is given to patients, it should be in the context of a randomized clinical trial, or to quote Thomas

Chalmers: “Always randomize the first patient”.4 By testing the drug without using a (proper) con-

trol group or in low-quality trials with a high risk

of bias, the generation of proper evidence on the harms and benefits of a drug is delayed.3,5

Randomized clinical trials Randomized clinical trials on medications assumed to be effective for the treatment of COVID­-19 are paramount.5,6 These trials should

clinical trials that are of the best possible de-

be well-designed high-quality trials with a low

should apply for the COVID-19 pandemic.

generation and concealment of the randomi-

sign in exceptional circumstances.2 The same

8

concerns over a high mortality rate, patients and

risk of bias. A proper design includes adequate

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

zation, and proper blinding of clinical person-

become standard treatment. If it does not work

Trials should be blinded whenever possible, as it

However, at what point can we claim to have

nel, participants and data outcome assessors.

is known that not doing so may produce biased outcomes.

High-quality protocols should be published

and freely accessible prior to the trial, which should be well performed with strict adherence

or is harmful, the drug should not be used.

enough convincing evidence? First, it requires

that we have information from well-designed and well-performed high-quality trials, so that

we can reduce or eliminate the risk of bias. Low­-

quality trials that are not adequately randomized,

to the protocol. Outcome measures should be

not adequately blinded, or lack a proper con-

possible to pool data from different trials and

the results may not be valid. Or as someone

predefined and similar across trials, making it

perform meta-analyses. Pooling data from well-­

designed and well-performed trials allows for

proper assessment of the benefits and harms of a new drug aimed at treating COVID-19.

Ideally these trials should include live data generation and accessible data publication.

When researchers across the world make data directly accessible, it is possible to analyse (and

meta-analyse) data at any desired timepoint.

All these aspects allow for early stage generation of valid data on the benefits and harms

of an interventional drug. In addition, early information can help policy makers decide whether

or not a given drug can be accepted for the

treatment of COVID-19. We should be aware that

trials with negative outcomes (i.e. those show-

trol group or comparator, are at risk of bias and once said: p<0.05 (a statistically significant result) does not take bias into account.

Second, we need to have convincing and con-

sistent statistical results establishing that the new drug is superior to the control group or com-

parator. Preferably, we would like to see the superiority of a drug confirmed in other large trials.

Robust and statistically significant results from

large trials with adequate numbers of events and participants and meta-analyses of these trials may produce convincing evidence. We can

even apply more stringent statistical methods like “sequential methods for meta-analysis” or “trial sequential analysis” to test for the robustness of our findings.8,9

Typically, patients are treated with new drugs

ing a drug is not effective for the treatment of

outside of clinical trials before convincing evi-

times remain unpublished.

lematic and potentially harmful.

COVID-19) are harder to publish, and some However, results of negative trials are equal-

dence of their efficacy exists, which is prob-

volved in the treatment of COVID-19. This means

First treatment was supportive care During the COVID-19 pandemic we have seen

investigate other more promising therapeutic

beginning of the pandemic, the only known treat-

ly important as they allow us to reject drugs in-

that the scientific community can move on to agents.

What is convincing evidence?

Sample size estimation for a trial investigating a novel pandemic disease is difficult. We often do not know the exact characteristics of the new

disease, or the frequency of events such as mor-

tality. Many small trials will be underpowered for the primary outcome, especially when data

are analysed for specific subgroups of the trial.

This also emphasizes the necessity of pooling data and performing meta-analyses.

When do we have convincing evidence and

can accept or reject a drug for the treatment of

a specific disease? This is an important question, though the answer is not simple. It is un7

ethical to continue performing randomized trials

when evidence exists that a drug either works

or is harmful. When the drug works, it should

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

how treatment information has evolved. At the

ment option was supportive care. Obviously, clin-

ical evidence on how best to supply supportive

care, respiratory care, and treat features and complications of COVID-19 (such as thrombo-

embolic events) was applied, but no real treatment option for COVID-19 was available.

From the beginning of the pandemic, the scien­ tific society made major efforts to find a proper

treatment. Quite soon after COVID-19 became an epidemic and then a pandemic, randomized clinical trials with different drugs were started.

Currently, a large number of randomized trials for treatment interventions of COVID-19 have

been registered. The early initiation of randomized clinical trials was very positive, espe-

cially compared to the SARS-1 epidemic. By the time randomized clinical trials had been estab-

lished for treatment of SARS-1, the epidemic had almost disappeared.

9

CONCLUSION: The last few months have taught us important lessons regarding the establishment of firm evidence for this novel disease. It has stressed the importance of large, welldesigned and well-performed trials – knowledge we should apply in further trials on medication for COVID-19. We should also keep in mind the importance of high-quality trials when vaccines become available and need to be tested for benefit and harm. The COVID-19 pandemic has made it clear that creating proper evidence for a novel pandemic disease should be an important part of a strategy in handling a pandemic.

Collaboration is essential National and international collaboration on trials

ing of new drugs can be done in the setting of

and would accelerate the process of estab-

the protocol and design of the trial are com-

testing medical drugs for COVID-19 is essential lishing firm evidence for COVID-19 treatment

options. The WHO tried to coordinate the plan-

an existing trial. When using an adaptive design, it is extremely important that changes to pletely clear and well documented.

to a limited extent, and many researchers ended

Drugs for the treatment of COVID-19 Different drugs are being tested for the treatment of COVID-19 in randomized trials. Unfortunately, many COVID-19 trials only include small

Consequently, the WHO designed their own

are not properly blinded, instead being either

ning of randomized trials for COVID-19, aiming at broad international collaboration among

researchers. The attempt was only successful up performing their own trials.

numbers of participants. The majority of trials

randomized trial called Solidarity, something not

open-­label or single-blinded. Some studies and

in 21 countries had been recruited to the Soli-

criticized for employing inappropriate method-

commonly done. As of 1 July 2020, 5,500 patients

darity trial. In some countries, collaboration and 10

participation on COVID-19 trials has been ex-

reports of non-randomized trials have been ology, and some studies have even been with-

drawn from publication. Results from the first

tensive, for example in the RECOVERY trial in the

randomized trials have now been published, and

The RECOVERY trial tests different interven-

ledge as to which drugs are effective for treat-

UK.10,11

tions for COVID-19 and has included a total of 12,420 patients from 176 different sites.12 The chief

of the National Health Service has strongly ad-

vised all hospitals in the UK to include all patients

who were offered drug treatment for COVID-19.

hopefully these will contribute important know­­ ment of COVID-19.

• Anti-viral medications

Drugs tested for COVID-19 include anti-viral med-

ications. The best known is remdesivir, but favi-

The RECOVERY trial has an adaptive design,

piravir, merimepodib, and lopinavir/ritonavir have

included in the trial whenever they appear.11,12

Remdesivir, which has been used for the

meaning that new treatment options can be

Using an adaptive design can speed up the pro-

cess of establishing firm evidence. Instead of

stopping trials and starting new trials, which is

both time-consuming and expensive, the test-

10

also been tested for COVID-19 treatment.

treatment of Ebola, is actually the first drug approved by the European Medicine Agency for

treatment of COVID-19, as it has been shown to

reduce the length of hospital stay (from 15 to 11

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

days) in patients with severe disease. However,

These include the interleukin-6 receptor antag-

omized trials on remdesivir for COVID-19 are

the cytokine storm which occurs in certain pa-

data on the harms and benefits from randstill lacking.

Lopinavir/ritonavir is a fixed-dose combina-

onist tocilizumab, which is supposed to reduce tients affected by COVID-19.12,15,16

tion of two protease inhibitors used as an anti­

• Other drugs

HIV/AIDS.13 Lopinavir was tested in randomized

include azithromycin, amlodipine, ivermectin,

retroviral for the treatment and prevention of trials for treatment of COVID-19, among others

the WHO Solidarity trial, but the lopinavir arm of the trial has now been stopped as lopinavir was

not effective for treatment of COVID-19.10,13 • Corticosteroids

Corticosteroids including dexamethasone, pred-

nisone, methylprednisolone and hydrocortisone have been tested for the treatment of COVID­-19.14

The anti-inflammatory effect of corticosteroids may prevent or treat lung injury and organ dysfunction from inflammation.

Preliminary results from randomized trials with

dexamethasone have shown a reduction in mor­

Other drugs tested for the treatment of COVID­-19

losartan and famotidine. However, it is not yet

known how effective these drugs may be in treat-

ing or preventing COVID-19.

Hydroxychloroquine and chloroquine are drugs

registered for treatment of malaria and rheu-

matoid arthritis.10 These drugs were authorized for emergency use by the FDA during the COV-

ID-19 pandemic. Now, the FDA has withdrawn

authorization as data from randomized trials

have shown that the drugs are unlikely to be effective, and may even cause harm.17 The WHO Solidarity trial has also stopped the hydroxychloroquine arm of the trial.10

Lately, convalescent plasma therapy for COV-

tality of about 30% for people on ventilators

ID-19 has received much attention, and this

plemental oxygen. Results from trials with other

the RECOVERY trial.12 Recent reports of this treat-

and of about 20% for people who needed sup-

corticosteroids are not yet available.

Other immunosuppressive and anti-inflamma-

tory agents are also being tested in randomized

clinical trials for the treatment of COVID­ -19.

treatment has also been tested in one arm of

ment option have been positive, though prepa-

ration of convalescent plasma is complicated and expensive.18

References: 1. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard; 2020. https://covid19.who.int/. 2. WHO. Ethical considerations for use of unregistered interventions for Ebola viral disease. Report of an advisory panel to WHO. WHO; 2014. 3. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA, editors. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. 2nd Edition. Chichester (UK): John Wiley & Sons; 2019. 4. Chalmers TC. Randomize the first patient! N Engl J Med. 1977;296(2): 107. DOI:10.1056/NEJM197701132960214. 5. Khan Z, Karataş Y, Rahman H. Anti COVID-19 Drugs: Need for More Clinical Evidence and Global Action. Adv Ther. 2020;37(6): 2575-2579. DOI:10.1007/s12325-020-01351-9. 6. Cheng MP, Lee TC, Tan DHS, Murthy S. Generating randomized trial evidence to optimize treatment in the COVID-19 pandemic. CMAJ. 2020(Apr);192(15): E405-E407; DOI:10.1503/cmaj.200438. 7. Pocock SJ, Stone GW. The primary outcome fails. What’s next? N Engl J Med. 2016; 375: 861-870. DOI:10.1056/NEJMra1510064. 8. Higgins JP, Whitehead A, Simmonds M. Sequential methods for random-effects meta-analysis. Stat Med. 2011;30(9): 903-921. DOI:10.1002/sim.4088. 9. Shah A, Smith AF. Trial sequential analysis: adding a new dimension to meta-analysis. Anaesthesia 2020;75(1): 15-20. DOI:10.1111/anae.14705. 10. WHO. 2020 ‘Solidarity’ Clinical trial for COVID-19 treatments. https://www.who.int/emergencies/diseases/en/. 11. Wilkinson E. RECOVERY trial: the UK Covid-19 study resetting expectations for clinical trials. BMJ. 2020;369: m1626. DOI:10.1136/bmj.m1626. 12. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(6): 517-525. DOI:10.1056/NEJMoa2016638. 13. Johnson RM, Vinetz JM. Dexamethasone in the management of Covid-19. BMJ. 2020;370: m2648. DOI:10.1136/bmj.m2648. 14. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jun 3;324(5): 1-11. DOI:10.1001/jama.2020.10044. [Published online ahead of print, 2020 Jun 3.] 15. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(19): 1787-1799. DOI:10.1056/NEJMoa2001282. 16. Cortegiani A, Ippolito M, Greco M, et al.

Rationale and evidence on the use of tocilizumab in COVID-19: a systematic review. Pulmonology. 2020. DOI:10.1016/j.pulmoe.2020.07.003. 17. Rilinger J, Kern WV, Duerschmied D, et al. A prospective, randomised, double blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in patients with severe COVID-19 pneumonia (TOC-COVID): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21(1): 470. DOI:10.1186/s13063-020-04447-3. 18. University of Oxford. RECOVERY: Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (recoverytrial.net); 2020.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

11

Onkologi

Forskningsnytt Kort om legemidler Aybintio

Aybintio er et biosimilar legemiddel som kan

sammenlignes med Avastin. Det aktive stoffet i

Aybintio er bevacizumab, som er et monoklo-

nalt antistoff. Det er designet til å gjenkjenne og binde seg til proteinet vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), som sirkulerer i blodet og

som er med på å danne nye blodkar. Ved å

binde seg til VEGF, stanser Aybintio dannelsen av nye blodkar, og kreftcellene kan ikke opprettholde blodforsyningen.

Aybintio kan anvendes mot:

• Kreft i tykktarmen eller i endetarmen • Ikke-småcellet lungekreft

• Nyrekreft (nyrecellekarcinom) som er fremskredet, eller som har spredt seg til andre steder

• Kreft i eggstokkene eller egglederen • Livmorhalskreft Nubeqa

Er godkjent av det europeiske legemiddelagen­

turet godkjent til behandling av Ikke-metasta-

tisk kastrasjonsresistent prostatacancer med høy risiko for å utvikle metastatisk sykdom. Da­ ro­lutamid, som er det aktive stoffet i Nubeqa, er en androgen reseptorhemmer.

Kilde: European Medicines Agency, EMA.

12

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Endringer i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1 Endringer i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1 Endringer i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1 Endringer i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1 Fra 1. april 2020 er IBRANCE listet som førstevalg til pasienter som skal behandles med CDK-4/6 hemmer.

Fra 1. april 2020 er IBRANCE listet som førstevalg til pasienter skal med CDK-4/6 hemmer.

Fra 1. aprilsom 2020 erbehandles IBRANCE listet som førstevalg til

LIS 2007d Brystkreft

pasienter skal med CDK-4/6 hemmer.

Fra 1. aprilsom 2020 erbehandles IBRANCE listet som førstevalg til Varenavn Virkestoff Rangering Område LIS 2007d Brystkreft pasienter som skal behandles med CDK-4/6 hemmer.

2007d Brystkreft Varenavn LIS Virkestoff Rangering Område IBRANCE palbocicib 1. valg CDK 4/6 2007d Brystkreft Varenavn LIS Virkestoff Rangering IBRANCE palbocicib 1.

Kisqali ribociclib 2. valg valg Varenavn Virkestoff Rangering IBRANCE palbocicib 1. valg Kisqali ribociclib 2. valg IBRANCE palbocicib 1. valg Kisqali ribociclib 2. valg ribociclib

2. valg

CDK 4/6 PP-IBR-NOR-0202 PP-IBR-NOR-0202 PP-IBR-NOR-0202 PP-IBR-NOR-0202

Kisqali

Område CDK CDK 4/6 4/6 Område CDK 4/6 CDK 4/6 CDK 4/6 CDK 4/6

IBRANCE er indisert til behandling av HR+/HER2- lokalavansert eller metastatisk brystkreft: • i kombinasjon med en aromatasehemmer • i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling IBRANCE er indisert til behandling av HR+/HER2lokalavansert eller metastatiskmed brystkreft: Hos pre- eller perimenopausale kvinner skal endokrinbehandlingen kombineres en LHRH-agonist • i kombinasjon med en aromatasehemmer Kontraindikasjoner; Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene er listet opp i SPC. Bruk av urtepreparater som inneholder • i kombinasjon medtilfulvestrant hos kvinner tidligere har fått endokrinbehandling IBRANCE erForsiktighetsregler; indisert behandling av HR+/HER2lokalavansert eller metastatisk johannesurt.

IBRANCE kansom gjøre pasientene predisponert forbrystkreft: infeksjoner. De bør derfor overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon, Hos pre- medisinsk eller perimenopausale kvinner skal endokrinbehandlingen kombineres med en LHRH-agonist • egnet i kombinasjon med en aromatasehemmer og behandling bør igangsettes.

På grunn av manglende data bør Ibrance administreres med forsiktighet hos pasienter med moderat eller •Kontraindikasjoner; i kombinasjon med kvinner som tidligere har fått Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene er listet i SPC. Bruk av urtepreparater som inneholder alvorlig nedsatt leverfunksjon eller hos nyrefunksjon.

Samtidig administrering med sterke hemmere elleropp induktorer av CYP3A4 bør unngås.

Overvåk pasienter for IBRANCE er indisert tilfulvestrant behandling av HR+/HER2lokalavansert ellerendokrinbehandling metastatisk brystkreft: Hos pre- ellerForsiktighetsregler; perimenopausale kvinner skalkan endokrinbehandlingen kombineres med en LHRH-agonist IBRANCE gjøre pasienteneinformasjon predisponert infeksjoner. bør derfor overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon, lungesymptomer som ILD/pneumonitt.

For fullstendig sefor SPC pkt 4.3 ogDe 4.4.

•johannesurt. i kombinasjon med indikerer en aromatasehemmer og iegnet medisinsk behandling bør igangsettes.

Påtidligere grunn avhar manglende bør Ibrance administreres hos pasientersom med moderat eller •Kontraindikasjoner; kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som fått endokrinbehandling Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noendata av hjelpestoffene er listet opp imed SPC.forsiktighet Bruk av urtepreparater inneholder alvorlig leverfunksjon eller nyrefunksjon.

Samtidig administrering med for sterke hemmere eller av CYP3A4 bør unngås.

Overvåk Hos pre-nedsatt ellerForsiktighetsregler; perimenopausale kvinner skalkan endokrinbehandlingen kombineres med en LHRH-agonist johannesurt.

IBRANCE gjøre pasientene predisponert infeksjoner.

De børinduktorer derfor overvåkes for tegn og symptomer påpasienter infeksjon,for lungesymptomer som indikerer ILD/pneumonitt.

Forgrunn fullstendig informasjon SPCIbrance pkt 4.3administreres og 4.4. opp imed og egnet medisinsk behandling bør overfor igangsettes.

På avoverfor manglende bør hos pasientersom med moderat eller Kontraindikasjoner; Overfølsomhet virkestoffet eller noendata av se hjelpestoffene er listet SPC.forsiktighet Bruk av urtepreparater inneholder C IBRANCE «Pfizer» alvorlig nedsatt leverfunksjon ellerIBRANCE nyrefunksjon.

Samtidig administrering med for sterke hemmere eller av CYP3A4 børved unngås. pasienter Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ml/minutt. data for å gi johannesurt.

Forsiktighetsregler; kan gjøre pasientene predisponert infeksjoner.

De børinduktorer derfor overvåkes for tegn ogClsymptomer påUtilstrekkelige infeksjon,for CR ≥15 Overvåk anbefaling om 4.4. dosejustering ved hemodialyse.

Sehos ogsåpasienter Forsiktighetsregler.

Barn og ungdom lungesymptomer som indikerer Forgrunn fullstendig informasjon SPCIbrance pkt 4.3administreres og KAPSLER, hardemedisinsk 75 mg, 100 mg og 125 mg: ILD/pneumonitt.

Hver igangsettes. kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp.

100 mg og 125se mg, og egnet behandling bør På av manglende data bør med forsiktighet med moderat eller <18 år: Ingen data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med mat, helst et måltid, for å sikre jevn laktose.

Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).

Indikasjoner: Behandling av hormonrealvorlig nedsatt hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør unngås. Overvåk pasienter for C IBRANCE «Pfizer»leverfunksjon eller nyrefunksjon. Samtidig administrering med sterke eksponering. Samtidig inntak av grapefrukt/-juice skal unngås. Skal svelges hele. Ødelagt, sprukket eller ikke septorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon med en aromatasehemAntineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved ClCR ≥15 ml/minutt. Utilstrekkelige data for å gi lungesymptomer som indikerer ILD/pneumonitt. For fullstendig informasjon se SPCNedsatt pkt 4.3 ogskal 4.4. intakt kapsel ikke inntas. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Bruk av plantebaserte mer, eller i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling. Hos pre- eller anbefaling om dosejustering ved hemodialyse. Se også Forsiktighetsregler. Barn og ungdom <18 år: Ingen KAPSLER, harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp. 100 mg og 125 mg, legemidler som inneholder johannesurt. Forsiktighetsregler: Moderat eller alvorlig nedsatt lever-/nyrefunkCperimenopausale IBRANCE «Pfizer» kvinner skal endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist. Dosering: Behandling data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med mat, helst et måltid, for å sikre jevn laktose. Fargestoff: Gultproteinkinasehemmer. og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av hormonreAntineoplastisk middel, bør startes og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose: septorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon med en aromatasehem125 mg 1 gang daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager uten behandling, som gir en komplett syklus

sjon: Gis nyrefunksjon: med forsiktighet.

Følg nøye med på toksisitetstegn. visceral sykdom: Sikkerhet og for effekt Nedsatt Ingen dosejustering nødvendig ved Cl Kritisk ≥15 ml/minutt.

Utilstrekkelige data å gier eksponering. Samtidig inntak av grapefrukt/-juice skal unngås.CRSkal svelges hele. Ødelagt, sprukket eller ikke ukjent. Interstitiell lungesykdom Alvorlig ILD og/eller pneumonitt, livstruende/fatal, anbefaling om dosejustering ved(ILD)/pneumonitt: hemodialyse. Se også Forsiktighetsregler.

Barn og inkl. ungdom <18 år: Ingener intakt kapsel skal ikke inntas. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Bruk av plantebaserte sett i kombinasjon med endokrinbehandling.

Pasienten skal overvåkes for lungesymptomer.

Ved mistanke om data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med mat, helst et måltid, for å sikre jevn laktose.

Fargestoff: Gultproteinkinasehemmer. og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av hormonrelegemidler som inneholder Forsiktighetsregler: eller alvorlig nedsatt lever-/nyrefunkAntineoplastisk middel, Nedsatt nyrefunksjon: Ingenjohannesurt. dosejustering nødvendig ved ClModerat Utilstrekkelige data for å gi perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist. Dosering: Behandling CR ≥15 ml/minutt.

ILD/pneumonitt skal behandling avbrytes umiddelbart og pasienten evalueres. alvorlig ILD/pneumonitt eksponering.

Samtidig inntak av grapefrukt/-juice skal unngås.

Skal svelges hele. Ved Ødelagt, sprukket eller ikke uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen reduseres til 100 mg og deretter septorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon med en aromatasehemsjon: Gis med forsiktighet.

Følg nøye med på toksisitetstegn.

Kritisk visceral Barn sykdom: Sikkerhet<18 og år: effekt er anbefaling om dosejustering ved hemodialyse.

Se også Forsiktighetsregler. og ungdom Ingen bør startes og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler.

Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose: KAPSLER, harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg,Dersom resp. 100 mg og 125 mg, skal behandling Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner Bruk pga. myelosuppressive intakt kapsel skalseponeres ikke inntas.permanent.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. av plantebaserte ev. til 75 mg.

Ved behov for ytterligere dosereduksjon skal tidligere behandlingen seponeres. samtidig bruk av mer, eller i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som har fått endokrinbehandling.

Hos preeller ukjent.Administrering: Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig ILD og/eller pneumonitt, livstruende/fatal, er data. til omtrent samme ved tid hver Tas med mat, helst et inkl. måltid, for sikrebrukes jevn 125 mg 1Fargestoff: gang daglig i 21og påfølgende dager(Eetterfulgt av 7 dager behandling, som gir en komplett syklus egenskaper.som Lege bør Tas kontaktes umiddelbart feber.dag.

Hjelpestoffer: Inneholder børå ikke laktose.

Gult rødt jernoksid 172), titandioksid (E uten 171). Indikasjoner: Behandling av hormonrelegemidler inneholder johannesurt.

Forsiktighetsregler: Moderat eller alvorliglaktose nedsattoglever-/nyrefunksterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med entilLHRH-agonist.

Dosering: Behandling sett i kombinasjon med endokrinbehandling.

Pasienten skal overvåkes for lungesymptomer.

Ved mistanke om eksponering.

Samtidig inntak av laktasemangel grapefrukt/-juice skalglukose-galaktosemalabsorpsjon. unngås. Skal svelges hele. Ødelagt, sprukketog eller ikke på 28 dager (doseringsskjema 3/1). Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten med har klinisk nytte eller til ved galaktoseintoleranse, eller Bilkjøring bruk av septorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon aromatasehemsjon: Gis med forsiktighet. total Følg nøye med på toksisitetstegn.

Kritisk visceral sykdom: Sikkerhet og effekt er Fullstendig kontrolleres før behandlingsstart ogVoksne ved starten aven hver syklus, dose: samt bør starteshematologisk og overvåkes status av legebør med erfaring i bruk av kreftlegemidler. inkl. eldre: Anbefalt ILD/pneumonitt skal avbrytes umiddelbart og pasienten evalueres. Ved alvorlig ILD/pneumonitt intakt kapsel skalpåvirkning ikkebehandling inntas. for innholdsstoffene.

Bruk av plantebaserte uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejusteringer: Vedsom bivirkninger dosen reduseres til 100 mg ogprederetter maskiner: Liten påKontraindikasjoner: evnen til å kjøre bil Overfølsomhet og bruke ILD maskiner, men kan gi fatigue.

Pasienten bør være mer, eller i ikombinasjon med fulvestrant hos ved kvinner tidligerekan har fått endokrinbehandling.

Hos eller ukjent.

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig og/eller pneumonitt, inkl. livstruende/fatal, er ved dedaglig første i221syklusene, ogdager ellers klinisk Forbehandling, pasienter som fårkomplett grad >1 eller 2 125 dag mg 115 gang påfølgende etterfulgt avindikasjon.

7 dager uten som ikke gir en syklus skal behandling seponeres permanent.

Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner pga. myelosuppressive legemidler som inneholder johannesurt.

Forsiktighetsregler: Moderat eller alvorlig nedsatt lever-/nyrefunkev. til 75 mg.

Ved behov for ytterligere dosereduksjon skal behandlingen seponeres.

Dersom samtidig bruk av forsiktig ved bilkjøring/bruk av maskiner. Interaksjoner: Forovervåkes utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med en status LHRH-agonist.

Dosering: Behandling sett i kombinasjon med endokrinbehandling.

Pasienten skal for lungesymptomer.

Ved mistanke om nøytropeni i de første 6 syklusene skal det tas fullstendig hematologisk hver 3.har måned førnytte oppstart på 28 dager (doseringsskjema 3/1).

Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten klinisk eller av til egenskaper.

Lege bør kontaktes umiddelbart feber. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør og ikke brukes sjon: Gis med forsiktighet. med på ved toksisitetstegn.

Kritisk visceral sykdom: Sikkerhet effekt er sterkstartes CYP3A4-hemmer er av nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: relevante interaksjoner, se Følg L01Xnøye E33 Samtidig bruk av og sterke CYP3A-hemmere kanalvorlig gi økt ILD/pneumonitt toksisitet og bør bør og overvåkes lege med erfaring i bruk Før av kreftlegemidler.

Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose: ILD/pneumonitt skal behandling avbrytes umiddelbart pasienten evalueres. Ved etterfølgende sykluser, og ellers ved klinisk indikasjon. behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen reduseres til 100 mg og deretter ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel ellerAlvorlig glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring og bruk av ukjent.

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: ILDredusert og/eller eksponering pneumonitt, inkl. livstruende/fatal, er Fullstendig status børdager kontrolleres før av behandlingsstart og ved starten aven hver syklus,syklus samt unngås.

Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer kan gi for palbociklib og risiko 125 mg 1 gang daglig i 21 påfølgende 7 dager uten behandling, som gir komplett 3 hematologisk 3etterfulgt skal behandling seponeres permanent.

Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner pga. myelosuppressive ≥1000/mm trombocyttall ≤50 000/mm . ev. til 75 mg.og Ved behov for ytterligere dosereduksjon skal behandlingen seponeres. Dersom samtidig bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men kan gi fatigue.

Pasienten bør være sett i kombinasjon med endokrinbehandling.

Pasienten skal overvåkes for lungesymptomer.

Ved mistanke om ved28 dag 15 i de første 2 syklusene, ellers ved klinisk indikasjon. pasienter somhar ikke får grad >1eller eller til 2 for manglende effekt, og bør unngås.

Palbociklib er enHjelpestoffer: svak CYP3A-hemmer, dosereduksjon sensipå dager (doseringsskjema 3/1).og Behandlingen bør fortsette såFor lenge pasienten klinisk nytte egenskaper.

Lege bør kontaktes umiddelbart ved feber.

Inneholder og laktose og bør ikkeav brukes 1 sterk(CTCAE) CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: forsiktig ved bilkjøring/bruk av maskiner.

Interaksjoner: Forpasienten utfyllendeevalueres. informasjon Legemiddelverket om Dosejustering Grad ILD/pneumonitt skal behandling avbrytes umiddelbart og Vedfra alvorlig nøytropeni første 6 syklusene skal det tas fullstendig hematologisk status hver 3. måned før oppstart av tive galaktoseintoleranse, CYP3A-substrater med smalt terapeutisk vinduglukose-galaktosemalabsorpsjon. kan være nødvendig.

Palbociklib kan ILD/pneumonitt hemme P-gpav og uakseptabeli de toksisitet oppstår.

Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen reduseres til 100 mg og deretter ved total laktasemangel eller Bilkjøring og bruk Fullstendig status bør kontrolleres før behandlingsstart og ved starten av hver syklus, samt relevante interaksjoner, se L01X E33 Samtidig bruk Kan av sterke CYP3A-hemmere kan gi øktmyelosuppressive toksisitet og bør Grad 1 eller 2hematologisk Ingen dosejustering. skal behandling seponeres permanent.

Infeksjoner: predisponere forbivirkninger. infeksjoner pga. etterfølgende sykluser, ved klinisk indikasjon.skal Førbehandlingen behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) BCRP, og P-gpog BCRP-substrater kan få økt effekt og økt risiko for Palbociklib kan hemme ev. til 75 mg. Ved behovog forellers ytterligere dosereduksjon seponeres.

Dersom samtidig bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men kan gi fatigue. Pasienten bør være ved dag 153i de første 21 syklusene, og Behandling ellers3 ved klinisk indikasjon.

For pasienter som ikke får grad >1 ellerav 2 unngås.

Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer kan gi redusert eksponering for palbociklib og risiko Grad 3 Dag av syklusen: avventes inntil bedring til grad ≤2, og gjenta kontroll egenskaper. bør kontaktes umiddelbart ved feber.

Hjelpestoffer: laktose og bør ikke humane brukes ≥1000/mm og trombocyttall ≤50 000/mm .

OCT1 ogved økeLege eksponeringen formaskiner.

OCT1-substrater.

Graviditet, amming Inneholder og fertilitet: Graviditet: Ingen sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: forsiktig bilkjøring/bruk av Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om nøytropeni i de første 6 syklusene skal det tas fullstendig hver 3.kan måned oppstart av for manglende effekt, og bør unngås.

Palbociklib en svak CYP3A-hemmer, og dosereduksjon avbruk sensifullstendig hematologisk status innen 1 hematologisk uke. Når grad status ≤2 er nådd, nestefør syklus ved total laktasemangel ellererglukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring og av 1 data.galaktoseintoleranse, Anbefales ikke under graviditet eller hos bruk fertile kvinner ikke bruker prevensjon. kvinner eller Fullstendig hematologisk status bør kontrolleres før behandlingsstart og ved starten av hver syklus, samt Dosejustering Grad (CTCAE) relevante interaksjoner, se L01X E33 Samtidig av sterkesom CYP3A-hemmere kan gi øktFertile toksisitet og bør etterfølgende sykluser, og ellersmed ved samme klinisk indikasjon.

Før behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) tive CYP3A-substrater medpåsmalt terapeutisk vindu kan være nødvendig.

Palbociklib hemmebør P-gp og påbegynnes dose. maskiner: Liten påvirkning evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men kan gi fatigue.kan Pasienten være deres mannlige bruke sikker prevensjon dobbel-barriereprevensjon) under og minst ved dag 153i2de første 2 syklusene, og ellers3 ved klinisk indikasjon. For pasienter som ikke får grad >1 eller 2 Grad 1 eller Ingen dosejustering. unngås.

Samtidigpartnere bruk av må sterke CYP3A-induktorer kan(f.eks. gi redusert eksponering for palbociklib og i risiko ≥1000/mm og trombocyttall ≤ 50 000/mm .

BCRP, og P-gpog BCRP-substrater kan få økt effekt og økt risiko for bivirkninger.

Palbociklib kan hemme Dag 15 av første 2 sykluser: Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å forsiktig ved bilkjøring/bruk av maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om 3 uker (kvinner) eller 14 avsluttet behandling.

Amming: Overgang i morsmelk av er sensiukjent. nøytropeni i de første 6 syklusene skal Behandling det tas fullstendig hematologisk status hver ≤2, 3. måned før oppstart Grad 3 Dag 1 av syklusen: avventes inntil bedring til grad og gjenta kontroll av for manglende effekt, oguker bør (menn) unngås. etter Palbociklib er en svak CYP3A-hemmer, og dosereduksjon OCT1 og øke eksponeringen for OCT1-substrater.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen humane fullføre syklusen. Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22.

Dosejustering Grad (CTCAE)1sykluser, relevante interaksjoner, se L01X E33 Samtidig bruk av sterkekan CYP3A-hemmere kan gi økt toksisitet og bør Skal CYP3A-substrater ikke brukes undermed amming.

Mannlig reduseres.Palbociklib Sædkonservering før behandlinetterfølgende og ellers ved klinisk indikasjon.

Før1 uke. behandling anbefales absolutt nøytrofiltall tive smaltFertilitet: terapeutisk vindufertilitet kan være nødvendig. kan hemme P-gp og fullstendig hematologisk status innen Når grad ≤2 er nådd, kan neste syklus (ANC) data. Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Fertile kvinner eller Hvis grad 4 på dag 22, se Grad 1 eller Ingen dosejustering. unngås.

Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer kan gi redusert eksponering for palbociklib og risiko 32 3 retningslinjer for dosejustering. Vurder dosereduksjon i tilfeller leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. gsstartog bør vurderes.

Bivirkninger: Svært (≤1/10): ≥1000/mm og trombocyttall ≤50 000/mm BCRP, P-gpog BCRP-substrater kan få vanlige økt effekt og øktAnemi, risiko for bivirkninger.

Palbociklib kan hemme påbegynnes med samme. dose. deres mannlige effekt, partnere må sikker prevensjon under og i sensiminst med (>1 uke) bedring avventes fra nøytropeni grad 3, eller tilbakevendende Grad 3 Dag langvarig 1 av syklusen: Behandling inntil bedring til grad ≤2, og gjenta nøytropeni kontroll av for manglende ogkvalme, bør bruke unngås.

Palbociklib erGenerelle: en(f.eks. svak dobbel-barriereprevensjon) CYP3A-hemmer, og dosereduksjon avtørr Gastrointestinale: Diaré, oppkast, stomatitt.

Asteni,og fatigue, feber.

Hud: Alopesi, hud, OCT1 og øke eksponeringen for OCT1-substrater.

Graviditet, amming fertilitet: Graviditet: Ingen humane Dag 15 av første 2 sykluser: Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å Dosejustering Grad (CTCAE)1 3 uker (kvinner) eller 14med ukersmalt (menn) etter avsluttet behandling.

Amming: Palbociklib Overgang ikan morsmelk erP-gp ukjent. grad 3 på dag 1 av påfølgende tive CYP3A-substrater terapeutisk vindu kan væreappetitt. nødvendig. hemme og fullstendig hematologisk statussykluser. innen 1 uke. Når grad ≤2 er nådd, kan neste syklus utslett.

Infeksiøse: Infeksjoner.

Stoffskifte/ernæring: Nedsatt Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT. data.

Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Fertile kvinner eller fullføre syklusen.

Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22.

Grad3 1ANC eller+2feber Når Ingen dosejustering.

Skal ikke brukes under amming. Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres.

Sædkonservering førkan behandlinGrad som helst:med Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2.

BCRP, og P-gpog BCRP-substrater kan få økt effekt og økt risiko for bivirkninger.

Palbociklib hemme påbegynnes samme dose. til <1/10): nøytropeni.

Epistakse, interstitiell Vanlige (≤1/100 partnere deres mannlige måBlod/lymfe: bruke sikkerFebril prevensjon (f.eks. Luftveier: dobbel-barriereprevensjon) underlungesykdom og i minst Hvis grad 4 på dag Behandling 22, se retningslinjer for dosejustering. dosereduksjon i tilfeller Grad 3 og/eller Dag 1 avderetter syklusen: avventes inntil bedring til Vurder grad ≤2, og gjenta kontroll av leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. gsstart Bivirkninger: Svært vanlige (≤1/10): Anemi, ≥38,5°C Fortsett den neste lavere OCT1 ogbør økevurderes. eksponeringen for OCT1-substrater.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen humane Dag 15 av førstemed 2 sykluser: Hvis graddosen.

3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å Nevrologiske: Dysgeusi. Øye: Tåkesyn, tørre øyne, økt lakrimasjon.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: 3 uker (kvinner) eller 14 uker (menn) etter avsluttet behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. med langvarig (>1 uke) bedring fra nøytropeni 3, eller tilbakevendende nøytropeni fullstendig hematologisk status innen 1 uke. Når grad grad ≤2 er nådd, kan neste syklus Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast, stomatitt.

Generelle: Asteni, fatigue, feber. Hud:Fertile Alopesi, tørr hud, infeksjon data.

Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. kvinner eller fullføre syklusen. Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22.

Bådeikke gastrointestinal hematologisk toksisitet kan oppstå.

Behandling: Egenskaper: VirkningsSkal brukes underog amming.

Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres.Støttende.

Sædkonservering før behandlingrad 3 på dag 1 avsamme påfølgende påbegynnes med dose.sykluser. utslett.mannlige Infeksiøse: Infeksjoner.

Stoffskifte/ernæring: Nedsatt Undersøkelser: Økt under ALAT, og økti ASAT. Grad 4 Når helst: behandlingen inntil bedring til grad ≤Vurder 2. deres partnere måreversibel bruke sikker prevensjon (f.eks. appetitt. dobbel-barriereprevensjon) minst Hvissom grad 4 påAvbryt dag 22, se retningslinjer for dosejustering. dosereduksjon i tilfeller mekanisme: Sterkt selektiv, hemmer av de syklinavhengige kinasene (CDK) 4 og 6. Syklin D1 og ≤ 1/10): Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. gsstart bør vurderes.

Bivirkninger: Svært vanlige ( Grad 3 ANC + feber Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤ 2.

Dag 15 av førstemed 2 sykluser: Hvis graddosen.

3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni.

Luftveier: Epistakse, interstitiell lungesykdom Vanlige (≤1/100 eller Fortsett deretter den neste lavere 3 uker (kvinner) 14 uker (menn) etter avsluttet behandling.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. med langvarig (>1 uke) bedring fra nøytropeni grad 3, eller tilbakevendende nøytropeni CDK4/6 er nedstrøms flere signalveier som fører Generelle: til celleproliferasjon.

Blokkerer progresjonen avtørr cellen fra Gastrointestinale: Diaré,for kvalme, oppkast, stomatitt.

Asteni, fatigue, feber.

Hud: Alopesi, hud, ≥38,5°C og/eller Fortsettsyklusen. deretter Gjenta med den neste lavere dosen. fullføre fullstendig hematologisk status på dag 22.

Nevrologiske: Dysgeusi. Øye: Tåkesyn, tørre øyne, økt lakrimasjon.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Skal ikke brukes amming.

Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres.

Sædkonservering før behandlingrad 3 påTerminology dag 1 av påfølgende sykluser.

1Gradering Common Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0. timer.

G1 inn i Infeksiøse: S-fase avunder cellesyklusen Absorpsjon: Biotilgjengelighet 46% vedUndersøkelser: dose 125 mg. TØkt max 6-12 utslett.

Infeksjoner. Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt.

ALAT, øktProteinASAT. infeksjoni samsvar medHvis grad 4 på dag 22, se retningslinjer for dosejustering. Vurder dosereduksjon i tilfeller Både gastrointestinal og hematologisk toksisitet kan(≤oppstå.

Behandling: Støttende.

Egenskaper: Virknings1/10): Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. gsstart bør vurderes.

Bivirkninger: Svært vanlige Grad 3 ANC + feber Nårtoksisitet: som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til som gradvedvarer ≤2.

Ved ikke-hematologisk Grad 1-2: Ingen dosejustering.

Grad ≥3 til tross for medisinsk binding: Ca. 85%.

Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen. ≤ 1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni.

Luftveier: Epistakse, interstitiell lungesykdom Vanlige ( Grad 4 Når som helst: Avbryt inntil bedring til grad ≤2.tilbakevendende nøytropeni med langvarig (>1 uke)behandlingen bedring fra nøytropeni grad 3, eller mekanisme: SterktDiaré, selektiv, reversibel hemmer av deGenerelle: syklinavhengige kinasenefeber.

(CDK) 4 og 6. Syklin D1hud, og Gastrointestinale: kvalme, stomatitt. fatigue, Alopesi, tørr ≥38,5°C og/eller Fortsett deretter med den neste lavere dosen. behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhets28,8 timer. state innenAsteni, 8 dager ved doseringHud: 1 gang daglig.

AkkumuHalveringstid: Dysgeusi.

Gjennomsnittlig t1/2oppkast, Nevrologiske: Øye: Tåkesyn, tørre Steady øyne, økt lakrimasjon.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Fortsett den neste lavere dosen. grad 3 påderetter dag 1 avmed påfølgende sykluser.

CDK4/6Infeksiøse: er nedstrøms for flere signalveier som fører til celleproliferasjon.

Blokkerer progresjonen cellen fra utslett.

Nedsatt appetitt. Undersøkelser: Økt ALAT,avøkt ASAT. infeksjon risiko for pasienten). Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt dose/Oppkast: Ved glemt dose leres gastrointestinal ved gjentatt Infeksjoner. dosering 1 Stoffskifte/ernæring: gang daglig.

Metabolisme: metabolisme, via Både og hematologisk toksisitet kan oppstå.Omfattende Behandling:hepatisk Støttende.

Egenskaper:primært VirkningsGrad 3 ANC + feber Når som helst: AvbrytCriteria behandlingen bedring grad ≤2.

1Gradering i samsvar med Common Terminology for Adverseinntil Events (CTCAE)til 4.0.

ProteinG1 inn i S-fase av til cellesyklusen Absorpsjon: Biotilgjengelighet 46% ved dose 125 mg.

Tmax 6-12 timer. <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni.i feces Luftveier: Epistakse, interstitiell lungesykdom Vanlige (≤1/100 Gradoppkast 4 Når ekstra som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2. pasientgrupper: Nedsatt eller skal ikke dose tas. Neste dose tas til vanlig tid.

Spesielle CYP3A og SULT2A1.

Utskillelse: Primært som metabolitter (74%), i mindre(CDK) grad i urin En liten del mekanisme: Sterkt selektiv, reversibel hemmer av de syklinavhengige kinasene 4 og(17%).

6. Syklin D1 og ≥38,5°C og/eller Fortsett deretter med neste lavere dosen.

Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad 1-2:den Ingen dosejustering.

Grad ≥3 som vedvarer til tross for medisinsk binding: Ca. 85%.

Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen.

Nevrologiske: Dysgeusi. Øye:i Tåkesyn, tørre øyne, økt Pakninger lakrimasjon. deretter den neste lavere dosen. leverfunksjon: Ingen Fortsett dosejustering vedmed lett/moderat nedsatt leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon av dosenergjenfinnes uendret feces (2%) og urin (7%). ogOverdosering/Forgiftning: priser: 75 mg:progresjonen 21stk. (blister)Symptomer: kr cellen 42499,70.

CDK4/6 nedstrøms for flere signalveier som fører til celleproliferasjon.

Blokkerer av fra infeksjon behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsHalveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer.

Steady state innen 8 dager ved dosering Egenskaper: 1 gang daglig.VirkningsAkkumuBåde gastrointestinal ogkrhematologisk kan oppstå.

Støttende.

(Child-Pugh C) er med anbefalt dose 75 mg 1 Criteria gang daglig medEvents doseringsskjema 100inn mg: 21 stk.av (blister) 42499,70.

125toksisitet mg:Biotilgjengelighet 21 stk. (blister) krBehandling: 42499,70.

1Gradering i samsvar Common Terminology for Adverse (CTCAE) 4.0. 3/1. Se også Forsiktighetsregler.

G1 i S-fase cellesyklusen Absorpsjon: 46% ved dose 125 mg. Tmax 6-12 timer. ProteinGrad Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til graddose/Oppkast: ≤2. risiko 4for pasienten).

Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt Ved glemt dose leres ved gjentatt 1 gang daglig.

Metabolisme: Omfattendekinasene hepatisk(CDK) metabolisme, primært mekanisme: Sterkt dosering selektiv, reversibel hemmer av de syklinavhengige 4 og 6. Syklin D1 via og 13.03.2020 Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad 1-2:den Ingen dosejustering.

Grad ≥3 som vedvarer til tross for medisinsk binding: Ca. 85%. Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverringSist avendret: leverfunksjonen. deretter neste lavere dosen. eller oppkast skal Fortsett ikke ekstra dose med tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt CYP3A og SULT2A1.

Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%).

En liten del Referanser: CDK4/6 er nedstrøms for flere signalveier som fører til celleproliferasjon. Blokkerer progresjonen av cellen fra Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsHalveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer. Steady state innen 8 dager ved dosering 1 gang daglig. Akkumu1.behandling: sykehusinnkjøp.no leverfunksjon: Ingen ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. av dosen gjenfinnes uendret i feces (2%) og Biotilgjengelighet urin (7%). Pakninger ogved priser: 75125 mg:mg.

21stk. (blister) kr 42499,70.

1Gradering i samsvar meddosejustering Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon 6-12 timer.

ProteinG1 inn i S-fase av cellesyklusen Absorpsjon: 46% dose T max risiko for pasienten). Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt dose/Oppkast: Ved glemt dose leres ved gjentatt dosering 1 gang daglig. Metabolisme: Omfattende hepatisk metabolisme, primært via (Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg1-2: 1 gang daglig med doseringsskjema Se også 100 mg: 21 stk.85%. (blister) kr 42499,70. 125 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70.

Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad Ingen dosejustering.

Grad ≥3 som3/1. vedvarer til Forsiktighetsregler. tross for medisinsk binding: Ca. Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen. eller oppkast skal ikke ekstra dose tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt CYP3A og SULT2A1. Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%). En liten del endret: 13.03.2020 behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsgang daglig.

AkkumuHalveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer. Steady state innen 8 dager ved dosering 1Sist leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon av dosen gjenfinnes uendret i feces (2%) og urin (7%). Pakninger og priser: 75 mg: 21stk. (blister) kr 42499,70.

Referanser: risiko for pasienten). Fortsett deretter med denPneste leres 1 gang daglig.

Metabolisme: hepatisk metabolisme, primært via 1. sykehusinnkjøp.no f i z emed rlavere N odoseringsskjema r gdosen. e A S Glemt - P odose/Oppkast: s t b Se o k sogså 3 Forsiktighetsregler.

- Ved 1 3 24glemt Ly s adose k e r - 100 B emg: sved ø k21 s gjentatt astk. d r e(blister) s s edosering : Dkrr a42499,70. mm e n s v125 e i emg: n 221 8 8stk. (blister) Omfattende (Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg 1 gang daglig 3/1. kr 42499,70. eller oppkast skal ikke ekstra dose tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt CYP3A og SULT2A1. Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%). En liten del Sist endret: 13.03.2020 Te l e f oVed n 675 2 6 1 0nedsatt 0 - leverfunksjon Te l e f a x 675 2 6av1 9dosen 2 - gjenfinnes w w w. p f iuendret z e r. n o i feces (2%) og urin (7%). Pakninger og priser: 75 mg: 21stk. leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. alvorlig (blister) kr 42499,70.

Referanser: 1. sykehusinnkjøp.no (Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg 1 gang daglig med doseringsskjema 3/1. Se også Forsiktighetsregler.

100 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70. 125 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70.

P f i z e r N o r g e A S - P o s t b o k s 3 - 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 Sist endret: 13.03.2020

KAPSLER, harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp. 100 mg og 125 mg, mer, eller i kombinasjon Cpå IBRANCE «Pfizer»med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling. Hos pre- eller 28 dager (doseringsskjema 3/1). Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til

Referanser: 1. sykehusinnkjøp.no

Te l e f o n 675 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o P f i z e r N o r g e A S - P o s t b o k s 3 - 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 Te l e f o n 675 2 6 1 0 0 - Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o P f i z e r N o r g e A S - P o s t b o k s 3 - 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 BestPractice Nordic / NO / Onkologi Te ogl e Hematologi f o n 675 2 6 1 0 0 / -NR. Te l 3e f /a x2020 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o

13

The SPARTAN study

– the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer At ASCO 2020 meeting, the new final survival results of the SPARTAN study were reported. When we look at overall survival in SPARTAN, the use of apalutamide prolongs survival from 60 months to 74 months – that is a 14-month survival advantage, with a hazard ratio of 0.78. Earlier reports have shown significant advantages in reduction of metastasis development rates and the time to symptomatic regression.

ERIC J. SMALL is MD, FASCO and Professor of Me­

multicenter study. One of the significant advan­

Scientific Officer at UCSF Helen Diller Family

to select patients appropriately. Selection was

­dicine and Urology at Deputy Director and Chief

Comprehensive Cancer Center at University of California in San Francisco.

based on the observation that the PSA doubling time is very helpful in predicting the likelihood of metastasis.

Castration-resistant prostate cancer (CRPC)

was until fairly recently not recognized as a serious disease, simply because metastasis formation could not be observed. We know now

that CRPC is a potentially very lethal disease: it is estimated that about 45% of CRPC patients

will either develop a metastasis or die within two

years. Among patients with very rapid prostate-specific antigen (PSA) doubling times, the number increases to 60% or 70%.

Currently there is increasing interest in non-­ metastatic CRPC. This is partly due to the enormous unmet need: it was only recently realized

that we should be concerned about this group

of patients. The increasing interest also reflects the natural evolution of the use of the second

generation or next generation androgen recep­

tor signaling inhibitors. We had already seen abiraterone, enzalutamide and apalutamide benefiting patients with metastatic CRPC. The question in oncology is always: if it works in pa-

tients with very extensive disease, will it work in less extensive cases?

SPARTAN study design The SPARTAN study was a phase 3, randomized, registrational, double-blind, placebo-controlled,

14

ces in the SPARTAN study design was the ability

There is an inflection point around the eight

to ten-month mark, at which the risk rises rapidly. Therefore, the SPARTAN study restricted en-

try to patients with PSA doubling times of less than 10 months. This ensured that we had a

group of high-risk patients and a relevant study design that ensured completion of the study.

The primary endpoint of the SPARTAN study

was metastasis-free survival. We have earlier reported significant advantages in reduction of metastasis development rates and the time to symptomatic regression. At this year’s ASCO, we

reported the new final survival results, including patients who crossed over to apalutamide after developing metastasis.

We were curious to find out whether we can prolong the time to chemotherapy use and,

most importantly, whether it impacts survival.

We know that androgen receptor signaling inhibitors in metastatic CRPC have tremendous efficacy, that they are FDA-approved, and that

they prolong life, but would starting treatment earlier make a difference?

The impact on survival results were promis-

ing. When we look at overall survival in SPARTAN,

the use of apalutamide prolongs survival from 60 months to 74 months – that is a 14-month

survival advantage, with a hazard ratio of 0.78.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Treatment now vs treatment later A very important component of the SPARTAN

Future of CRPC treatment There is no arbitrary cutoff between non-met-

static disease and thus were eligible to receive

this holds true for all malignancies. In prostate

study was that patients who developed meta-

approved therapy for metastatic CRPC and wished to do so were offered secondary treat-

ment. As part of the study, the patients were allowed to cross over to abiraterone. Conse-

quently, at the end of the study 84% of patients

who had received placebo had gone on to re-

astatic and metastatic disease, and in my view cancer, we have had PSA to give us that hint and

now with the help of PSMA PET we can confirm that this spectrum exists.

We know from earlier studies of abiraterone and

enzalutamide that these agents work at one end of the spectrum with very extensive disease, and

ceive an active agent that prolongs life.

now we know this class of agents works at the

results were not based on one group receiving

provided there is a risk of (occult) metastatic

control group not receiving any life-prolonging

time.

Thus, the design of the study ensured that the

active therapy such as apalutamide and the

treatment. Rather, this was a study comparing

earlier and later treatment, and we found a significant survival benefit over placebo even after crossover to the active agent was allowed.

Even though it was not designed as a “treat-

ment now vs. treatment later” study, the results show that treating early with apalutamide pro-

longs survival. In this study the placebo patients

who were treated later lived 14 months less, despite the fact that most went on to receive ac-

tive therapy for metastatic disease. This makes me feel very comfortable in treating these pa-

tients early. The data tells us that early treat-

other end of the spectrum with minimal disease,

disease as evidenced by a short PSA doubling

In my view, a very important take-home message from this study and the other studies pre-

sented at ASCO 2020 is that earlier use of agents that target the androgen receptor in situations

where metastatic disease is not yet apparent

on imaging is effective and prolongs life. It does

beg the question, what does it mean when re-

sistance to that therapy develops? Our real chal-

lenge lies ahead in defining mechanisms of re-

sistance. The very first step is understanding the biology of these patients’ cancer.

ment benefits the patient.

Hear more about the SPARTAN study and Professor Small’s

out looking at patients who crossed over once

CRPC in the series of brief MEDtalks on our website.

tastasis-free survival. In this analysis, the sur-

• MEDtalk: Key takeways in prostate cancer from ASCO20 Virtual

arm to 21 months.

• MEDtalk: What are the key clinical messages from the SPAR-

the opportunity to use that class of drugs later.

• MEDtalk: Patients with non-metastatic castration-resistant

One of the important themes we are currently

• MEDtalk: Early treatment and the sequence of the following

In addition, a sensitivity analysis was carried the study had met its primary endpoint of mevival advantage increased for the apalutamide

Starting treatment earlier obviously removes However, starting treatment earlier prolongs life.

analysis of the current and future treatment landscape for

• MEDtalk: Background and study design of the SPARTAN study TAN study?

working on is the mechanisms of resistance so

prostate cancer

treatment if the disease progresses

we can move beyond that question.

Starting treatment earlier obviously removes the opportunity to use that class of drugs later. However, starting treatment earlier prolongs life.

Reference: 1. Smith MR, Saad F, Chowdhury S, et al. Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer. Eur Urol. 2020 Sep 6. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.08.011.

[Epub ahead of print.]

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

15

Høydosert strålebehandling ved

småcellet lungekreft i begrenset stadiumt

Cytostatika og thoraxbestråling til 45 Gy har vært standard behandling for småcellet lungekreft i begrenset stadium i over 20 år. En skandinavisk studie som ble presentert muntlig på årets ASCO- og ESMO-kongresser viser en betydelig overlevelsesgevinst av å gi høyere stråledoser (60 Gy), og behandlingen ga ikke mer bivirkninger.

BJØRN HENNING GRØNBERG er professor ved Institutt for klinisk og molekylær medisin ved NTNU, Norges Teknisk-Vitenskapelige Universitet.

Han er også overlege ved Kreftklinikken ved St. Olavs hospital.

finert som 2-års overlevelse. I de fleste studier

på LS SCLC er median overlevelse kortere enn 2

år. Sekundære endepunkt var toksisitet, respons­ rater, progresjonsfri overlevelse (PFS) og helse-

Småcellet lungekreft (SCLC) utgjør kun ca. 15 % av alle lungekrefttilfeller, men på grunn av den

Alle pasienter fikk 4 kurer med cisplatin eller

carboplatin pluss etoposide, og ble randomisert

høye insidensen av lungekreft og den aggres-

til thoraxbestråling til 45 eller 60 Gy. Tho­rax­be­

ker ca. 4 % av alle kreftrelaterte dødsfall. SCLC er

kur. Alle fikk to fraksjoner per dag med mini-

sive biologien er det estimert at SCLC forårsa-

som regel meget rasktvoksende og har et mye høyere metastasepotensiale enn de fleste andre solide kreftformer.

Basisbehandlingen er cytostatika (platinum/ etoposide). Samtidig strålebehandling forlenger overlevelsen og tilbys dersom alle lesjoner

kan inkluderes i et tolerabelt strålefelt (begren­ set sykdom, limited stage, LS). Ca. 25 % blir ku-

rert. Profylaktisk strålebehandling (prophyla­c­ tic cranial irradiation, PCI) reduserer risikoen for

hjernemetastaser og forlenger overlevelsen hos

strålingen startet samtidig med2. cytostatika-­ mum 6 timer mellom hver fraksjon. Behandling ble gitt 5 dager per uke.

De som responderte ble tilbudt PCI med 2,5

Gy x 10 eller 2 Gy x 15. Dette er den første randomiserte studien som sammenligner høy-dose mot standard-dose hyperfraksjonert akselerert thoraxbestråling ved LS SCLC.

160 pasienter inngår i de primære analysene

som ble presentert på årets ASCO møte som en muntlig presentasjon (abstract 9007). De to arm­ ene var godt balansert for baseline karakteristika.

de som responderer på kjemoradioterapi.

Det var en uventet stor gevinst for det primære

om ikke-småcellet lungekreft, og det har ikke

armen, mot 75 % i høydose armen (p = 0,002).

Nesten all lungekreftforskning er konsentrert vært noen fremskritt i behandlingen av LS SCLC

siden hyperfraksjonert, akselerert thoraxbestrå­

ling med 1,5 Gy x 30 (2 fraksjoner per dag)1 og PCI ble introdusert i 1999.2

endepunktet. 51 % var i live etter to år i kontroll-­ Multivariabel-analysen viser en odds-ratio på

4,6 i favør av høydose-armen. Det var også en signifikant forlengelse av median overlevelse, 37,2 mot 24,0 måneder (p = 0,034). Hvorvidt den

Manglende lokal kontroll er en årsak til residiv

høyere dosen også øker andelen som kureres,

sen ved thoraxbestrålingen gir bedre lokal kon­

Det var også en numerisk fordel med hensyn

og død av SCLC. Det er antatt at det å øke do-

troll og overlevelse, men hittil er ikke dette vist i noen randomisert studie.

Fra 2014-2018 gjennomførte vi en skandinavisk randomisert fase II studie ved 22 sykehus i

Norge, Sverige og Danmark. Hovedmålet var å

undersøke om den høyere dosen forlenget over­

levelsen, og det primære endepunktet ble de-

16

relatert livskvalitet.

gjenstår å se. 5-års oppfølgingsdata får vi i 2023. til PFS, 18,7 mot 11,1 måneder. Dog var ikke denne

forskjellen statistisk signifikant (p = 0,22). Det

var heller ikke noen forskjell i responsrater (81,6 % vs. 82,1 %).

Det er bare gjennomført én annen studie hvor

man har sammenlignet høydosert mot standard thoraxbestråling, CONVERT-studien.3 Der

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Vår studie er derfor den første studien som viser at det å øke dosen ved thoraxbestråling forlenger overlevelsen. ble pasienter randomisert til 2 Gy x 33 (én frak-

sjon per dag) eller 1,5 Gy x 30 (to fraksjoner per dag). Både median overlevelsen (30 vs. 25 må­

moradioterapi +/- 1 års adjuvant behandling med atezolizumab).

Vi har foreløpig valgt å åpne for å gi 60 Gy som

neder) og 2-års overlevelsen (56 % vs. 51 %) var

induksjonsbehandling, og vil da få mer data på

lig negativ (den var designet for å vise at den

randomisert mht. stråledose. Så får vi vurdere

høyere i standard-armen, og studien var følge­ høye dosen var bedre).

Vår studie er derfor den første studien som viser at det å øke dosen ved thoraxbestråling

forlenger overlevelsen. Overlevelsesgevinsten er også høyere enn i noen andre randomiserte stu­

dier på thoraxbestråling ved SCLC i begrenset stadium. Studien har derfor fått en del oppmerk­

somhet. Den ble nevnt i Lung Cancer Highlights

under ASCO, og er kommentert i inn- og utland.

Populasjonsbaserte studier viser at selv om hyperfraksjonert akselerert thoraxbestråling anses som best dokumentert og anbefales i alle

retningslinjer, så får flertallet annen behandling. Årsakene er sannsynligvis frykt for bivirknin­

ger og at to fraksjoner per dag er upraktisk.

I studien som etablerte to fraksjoner per dag

effekten av 60 Gy, selv om pasientene ikke blir neste skritt når inklusjon i ACHILES er fullført.

Det er veldig hyggelig at man kan gjennomføre studier som får oppmerksomhet av et internasjonalt fagmiljø. Men det å gjennomføre kli­

niske studier er krevende. Det å finansiere strå-

lestudier er krevende, det er ingen kommer­

sielle interesser i slike studier. Det er også ulike tolk­ninger av lovverket i ulike land.

Tidligere ble kliniske studier gjennomført som

dugnad, mens nå kreves det en stadig større stab for å forhandle kontrakter og utarbeide for­

melle prosedyrer med administrative ledd. Det

oppstår dessverre problemer som forhindrer interesserte og engasjerte klinikere å være med i multisenterstudier.

Dette er problematisk fordi utviklingen går mot

så man at den hyperfraksjonerte behandlingen

studier på bedre definerte men mindre sub-

sant at den høyere dosen ikke ga mer bivirknin­

å kunne rekruttere tilstrekkelig antall pasienter

ga mer esofagitt. Det er derfor spesielt interesger i vår studie, og at andelen som fikk alvorlig

esofagitt er blant de laveste som er rapportert for denne pasientgruppen.

I prinsippet bør studien bekreftes i en Fase III-­ studie. Samtidig viser populasjonsbaserte stu-

dier at de fleste pasienter får thoraxbestråling

som verken er testet eller har vist gevinst i ran­

domiserte studier (vanligvis 1,8-2 Gy x 25-35). I det nordiske miljøet pågår ACHILES studien (kje­

grupper som krever internasjonal deltakelse for innenfor relevante tidsrom. Utviklingen går så fort at studier bør gjennomføres raskt dersom

forskningsspørsmålene ikke skal være utdatert før resultatene kan publiseres.

Når det er sagt, så vil jeg takke alle kolleger

for det store engasjementet som gjorde denne

studien mulig. Så gjenstår det å se hvor vi får publisert resultatene, og hva de endelige analysene i 2023 vil vise!

Referanser: 1. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999;340: 265-271. 2. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341: 476484. 3. Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017;18: 1116-1125.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

17

CheckMate 9LA

– Investigating the role of immuno­ therapy combinations in patients with non-small cell lung cancer CheckMate 9LA is the second trial in a row of trials investigating the role of immunotherapy combinations in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

At the preplanned interim analysis after 8.1 months, overall survival was significantly prolonged with the combination of ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) and chemo vs chemo alone as front-line therapy in unselected patients with advanced NSCLC at all PD-L1 levels.

MARTIN RECK is MD, Ph.D. and Head of the De-

partment of Thoracic Oncology at the Lung Clinic

Grosshansdorf in Germany.

chemo (4 cycles) alone (n = 358) (control arm).

The only preconditions were ECOG performance

status 0-1, and no known sensitizing EGFR/ALK

CheckMate 9LA1 is the second trial in a row of

trials investigating the role of immunotherapy

combinations in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). In this article I will pres-

ent the results of a preplanned interim analysis, including the study’s background, method, endpoints, results and challenges.

An innovative combination of chemotherapy and immunotherapy The purpose of CheckMate 9LA was to investi-

gate if the survival rate of NSCLC could be im-

alterations. The patients were stratified by PD-L1

(< 1% vs ≥ 1%), sex, and histology (squamous vs non-squamous). Patients were treated with

immunotherapy until disease progression, unacceptable toxicity, or for two years.

Endpoints The primary endpoint of CheckMate 9LA was

overall survival. Statistically, the target hazard ratio was 0.75 and the statistical power was more than 80%.

The secondary endpoints, which were tested

directly, were progression-free survival response

proved by combining a limited amount of che­

and efficacy related to PD-L1 expression status.

apy combination studied in CheckMate 227.

Results CheckMate 9LA has shown a significant improvement in overall survival – corresponding to a hazard ratio of 0.65. The efficacy related to the patient characteristics and the magnitude of survivor benefit was seen across all patient groups investigated – including PD-L1 and histology –

mo­therapy (two cycles) with the immunother2

CheckMate 227 investigated the efficacy of

the combination of ipilimumab (IPI) and nivo­lu­ mab (NIVO). This combination showed an im­prov­

ed overall survival and durability of response

compared to chemo in first-line advanced NSCLC – regardless of PD-L1 expression.

Method: NIVO + IPI + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy 790 patients with advanced untreated NSCLC were randomized 1:1 to NIVO 360 mg Q3W + IPI 1

18

mg/kg Q6W + chemo (2 cycles) (n = 361) or

squamous as well as non-squamous NSCLC.

At the preplanned interim analysis after 8.1

months, overall survival was significantly pro-

longed with NIVO + IPI + chemo vs chemo (HR 0.69,

96.71% CI: 0.55–0.87; P = 0.0006) and the Kap­

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

lan-Meier curves showed an early and consistent separation. Also, statistically significant

improvements in progression-free survival and objective response rate were seen. After a follow-up of 12.7 months, NIVO + IPI + chemo vs

chemo continued to provide longer overall survival with a median overall survival of 15.6

months vs 10.9 months; the 1-year overall sur-

vival rates were 63% vs 47%, which represents a 33% reduction in mortality risk.

However, due to the current high number of censored patients, longer follow-ups are re-

quired to see the mature survival and efficacy benefit compared to the control arm.

Challenges: An intensive treatment This combination therapy is an intensive treatment in which the patients are given four drugs

for two cycles of chemo. This could mean chal-

lenges in terms of immune- related adverse events.

Treatment-related adverse events leading to

treatment discontinuation of one of the compounds were seen during the trials.

The dose of IPI was low: one milligram per kilogram body weight every six weeks. However,

the spectrum of immunotherapy associated ad­

verse events was different from the spectrum

pared to the chemotherapy arm, and the inci-

an anti PD-L1 or PD-L1 agent alone. Gastroin-

side effects was lower in the combination arm

of immune-related adverse events seen with

testinal toxicities, skin toxicities and more con-

stitutional toxicities were seen, and it is therefore important to gain some experience with the drug and to learn about the appropriate monitoring of patients.

The rate of fatal toxicities was, however, very

low in both arms: around 2%. The treatment du­ ration was longer in the combination arm com­

dence of certain chemotherapy associated

compared to the control arm. The incidences of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia,

for example, were much lower compared to

the chemotherapy arm. Given the indication of greater efficacy, I think this is a very attractive opportunity for an efficacious first-line therapy

in NSCLC patients without treatable oncogenic alterations.

This combination therapy is an intensive treatment in which the patients are given four drugs for two cycles of chemo. This could mean challenges in terms of immunerelated adverse events.

References: 1. Reck M, Ciuleanu TE, Dols MC, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA. ASCO Meeting Library. J Clin Oncol. 2020;38: (suppl; abstr 9501). https://meetinglibrary.asco.org/record/184688/abstract. [Located 30.7.2020]. 2. Ramalingam SS, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1. ASCO Meeting Library. J Clin Oncol 2020;38: (suppl; abstr 9500). https://meetinglibrary.asco.org/record/184651/abstract.

[Located 30.7.2020].

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

19

Osimertinib for T790M-positive og -negative pasienter med EGFR­ mutert ikke-småcellet lungekreft – en klinisk studie Denne artikkelen finner at osimertinib – en 3. generasjons EGFR-TKI rettet mot EGFR­ mutasjonen T790M – er et godt alternativ til 1. og 2. generasjons tyrosinkinasehemmere som behandling for EGFR-mutert lungekreft, både i førstelinje og ved resistens.

INGER JOHANNE ZWICKY EIDE er onkolog ved

dig bedre molekylærbiologisk diagnostikk, og

forskning ved Oslo universitetssykehus. Hun er

morvev, har bidratt til denne utviklingen og ført

Avdeling for kreftgenetikk ved Institutt for kreft-

også stipendiat ved Vestre Viken HF ved Drammen sykehus.

Det har skjedd store fremskritt innen behandling av lungekreft de siste årene. Likevel er lungekreft fortsatt den kreftsykdommen som tar

til at persontilpasset behandling utgjør en stadig større del av lungekreftbehandlingen.

Mutasjon i genet for EGF-reseptor Den hyppigst forekommende drivermutasjonen med etablert behandling tilgjengelig, er muta-

sjon i genet for EGF-reseptoren (EGFR). EGFR­-mu­

flest liv. Norge har i overkant av 2000 dødsfall

tasjon påvises i 10-15 % av lungeadenokarsino-

dødsfall årlig.2

land.5,6 Pasienter med denne typen lungekreft er

årlig,1 og globalt ligger antallet på 1,8 millioner

Fortsatt diagnostiseres over halvparten av pasientene med metastatisk eller lokalavansert

mene i vestlige land, og hos 40-50 % i asiatiske

vanligvis yngre enn ved annen lungekreft, aldri-

eller lite-røykende og oftere kvinner enn menn.

stadium uten mulighet for kurasjon.3 En stor an­

Mutasjonen fører til en konstitutiv aktivering av

munterapi, enten alene eller i kombinasjon med

diert av denne. De vanligste aktiverende EGFR­-

del av disse pasientene behandles nå med im-

kjemoterapi.

Ved ikke-småcellet lungekreft, og i all hoved­

sak adenokarsinomene, er det imidlertid identifisert en rekke onkogene drivermutasjoner. En

del av disse er tilgjengelige for målrettet medikamentell behandling med kinasehemmere,

som da ofte vil være førstevalg siden immun-

terapi ser ut til å ha en effekt som relativt sett er dårligere i slike situasjoner.

4

Noen av disse kinasehemmerne har vært

etablert behandling i mange år, mens en rekke nye medikamenter er under utvikling, både for de velkjente mutasjonene og for nye mål. Sta-

20

spesielt økende tilgang på sekvensering av tu-

EGF-reseptoren og intracellulære signalveier me­ -mutasjonene er en delesjon i ekson 19 (del 19)

eller en punktmutasjon i ekson 21 (L858R). Pa­si­en­ ter med en av disse mutasjonene behandles med tyrosinkinasehemmere (EGFR-­TKI) i første linje.

De såkalte 1. og 2. generasjonshemmerne erlotinib, gefitinib, afatinib og dakomitinib har alle responsrater på rundt 70 % og median progre-

sjonsfri overlevelse (PFS) på 9 til 15 måneder.7-10

Av disse preparatene er det kun dakomitinib som

har kunnet vise økt totaloverlevelse (OS) sam-

menlignet med kjemoterapi eller annen EGFR­-

TKI i kliniske studier, noe som ofte blir forklart med høy andel cross-over i studiene.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Imidlertid vil pasientene etter hvert utvikle re-

Hjernemetastaser er hyppig forekommende ved

ste resistensmekanismen er en ny EGFR-­mu­ta­

som behandling av hjernemetastaser er av stor

sistens mot førstelinjebehandlingen. Den vanlig­

sjon, T790M, og den oppstår hos ca 50 % av pa­

sientene. Osimertinib er en 3. generasjons EGFR-­ TKI rettet mot denne resistensmutasjonen, men den er også virksom mot de aktiverende mu-

EGFR-mutert lungekreft,17 slik at effektiv og skån­ verdi. Bivirkningene av osimertinib er rapportert å være av mildere grad enn for 1. og 2. genera-

sjonshemmere, noe som kan skyldes at medi-

kamentet i mindre grad binder seg til villtype-­

tasjonene.11

reseptoren.11-13

positive pasienter, var PFS 10,1 måneder i osimer­

godkjent i førstelinje for alle EGFR-muterte og i

I en randomisert andrelinjesstudie med T790M­ tinib-armen mot 4,4 måneder i kjemoterapi-­ armen (p <0,001). I en annen fase 3-studie i 12

førstelinje hadde osimertinib median PFS 18,9 måneder versus 10,2 måneder i komparatorar-

men med 1. generasjons EGFR-TKI. Osimertinib 13

har også, i motsetning til 1. og 2. generasjons

EGFR-TKIer, bedre penetrans av blod-hjerne-

barrieren, og data fra de nevnte studiene indi-

På bakgrunn av disse studiene er osimertinib

andrelinje for pasienter med påvist T790M-

mu­tasjon. Medikamentet er avslått av Be­slut­

nings­ forum til bruk i andrelinje, og foreløpig ikke vurdert til bruk i førstelinje, og dermed ikke

tilgjengelig i det offentlige helsevesenet i Norge utenom kliniske studier (se under) per i dag (april 2020).

kerer intracerebral effekt av osimertinib.14-16

Fordelen med peroral behandling og mindre bivirkninger enn kjemoterapi, som vil være alternativet i denne situasjonen, gjør at osimertinib kan være et mulig behandlingsvalg for utvalgte pasienter som ikke får påvist T790M. BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

21

TREM-studien TREM-studien18 er en forsker-initiert enarmet fase 2-studie med osimertinib i 2. eller senere behandlingslinje. Denne multisenter-studien utgår fra Oslo universitetssykehus og har ytterligere

13 deltakende studiesentre i Norden og Litauen.

I løpet av drøyt to år, fra 2015 til 2017, ble 199 pa-

Tilsvarende var det ingen forskjell i totalover­ levelse i den T790M-positive gruppen med el-

ler uten hjernemetastaser, men hos de T790M-­ ne­gative pasientene var median overlevelse 7,5 måneder for pasienter med hjernemetastaser

og 17,0 måneder for dem uten CNS-sykdom (p = 0,002).

sienter med ikke-småcellet lungekreft med

Resultatene for de T790M-positive pasientene

Pasientene måtte ha progrediert på minst en

ledete AURA3-studien, til tross for at en stor

påvist EGFR-mutasjon inkludert.

EGFR-TKI før inklusjon i studien. Ved inklusjon ble

det tatt ny biopsi for å stadfeste mutasjonsstatus, men alle pasientene fikk behandling med osimertinib, uavhengig av om de had­de påvist

T790M-mutasjon eller ikke. Det er og­så samlet

inn vevsprøver ved progresjon på en del av pa­

sientene, samt blodprøver til biobank både før,

under og ved avsluttet behandling. Det primære endepunktet var objektiv respons­rate (ORR).

Av de 199 pasientene hadde 60 % T790M-mutasjonen, 26 % var negative for T790M og hos 14 %

var mutasjonsstatus ukjent. Over halvparten

av pasientene hadde fått to eller flere linjer behandling tidligere. 24 % hadde hjernemetastaser ved inklusjon. 15 % av pasientene var i funksjonsstatus svarende til ECOG 2, de øvrige i

ECOG 0-1. ORR for de T790M-positive var 60 % mot 28 % hos de negative (p <0,001).

Det var ikke signifikant forskjell i varighet av

respons for de T790M-positive og -negative (11,8

versus 10,7 måneder, p = 0,229). Median pro-

i TREM-studien er på linje med den industri-­ andel av TREM-pasientene hadde mottatt flere linjer behandling og var i dårligere allmenntilstand enn i AURA3.12 Osimertinib har i liten grad

vært undersøkt blant T790M-negative pasienter tidligere, og hadde som forventet noe min-

dre, men likevel klinisk signifikant, effekt i denne kohorten.

Selv om responsraten var lavere, var varigheten av respons like lang for de T790M-negative som de positive. Fordelen med peroral be-

handling og mindre bivirkninger enn kjemoterapi, som vil være alternativet i denne situasjonen, gjør at osimertinib kan være et mulig be-

handlingsvalg for utvalgte pasienter som ikke får påvist T790M. Virkningsmekanismen for den-

ne observerte effekten er ukjent, men kan i noen tilfeller antakelig skyldes falsk negativ prøve for T790M.

Nordisk samarbeid TREM-studien er et eksempel på at det gjennom

gresjonsfri overlevelse var 10,8 måneder for de

bredt nordisk samarbeid er gjennomførbart å

negative (p = 0,007), mens median overlevelse

kommende tilstand innenfor en rimelig tids-

T790M-positive og 5,1 måneder for de T790M­fra inklusjon var henholdsvis 22,5 og 13,4 måneder (p = 0,002) for de to kohortene.

For pasienter som hadde hjernemetastaser ved baseline, var det ingen statistisk signifikant forskjell i median PFS sammenlignet med pasi-

enter uten hjernemetastaser (7,3 versus 9,1 må­

neder, p = 0,165) for hele studiepopulasjonen samlet. Det samme gjaldt blant T790M-positi-

ve pasienter med eller uten hjernemetastaser.

Imidlertid var PFS betydelig kortere for T790M-­ negative pasienter med hjernemetastaser enn uten hjernemetastaser; 1,6 versus 5,6 måneder (p = 0,009).

22

gjøre kliniske studier på en relativt sjeldent fore-

ramme. Det er igangsatt omfattende translasjonsforskning i flere miljøer knyttet til denne studien. Innen samme studiegruppe pågår også

en tilsvarende studie, FIOL-studien (NCT03804580),

med osimertinib i førstelinje for EGFR-mutert lungekreft.

Det skal inkluderes 100 pasienter og inklusjonen er pågående. Det er 3 sentre i Norge som

inkluderer pasienter. I denne studien har vi et

spesielt fokus på hjernemetastaser i det pasienter med ubehandlede (det vill si ikke-ope-

rerte eller strålebehandlede) og symptomatiske hjernemetastaser kan inkluderes.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

KONKLUSJON: Osimertinib er et godt alternativ til 1. og 2. generasjons tyrosinkinasehemmere som behandling for EGFR-mutert lungekreft, både i førstelinje og ved resistens. TREM-studien bekref­ ter at osimertinib har tilsvarende effekt i en nordisk populasjon med pasienter som i større grad ligner dem vi møter i en klinisk hverdag, som i industridrevne studier med strengere seleksjon og høy andel asiatiske pasienter. Data kan tyde på at selv ut­ valgte pasienter uten T790M-mutasjo­nen kan ha nytte av osimer­­ tinib i andrelinje, som vanligvis er mindre toksisk enn kjemoterapi.

Imidlertid bør en utvise forsiktighet med osimer­-tinib til T790M-­ negative pasienter med hjernemetastaser.

Referanser: 1. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2018 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway. 2019. 2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018;68(6): 394-424. 3. Brustugun OT, Gronberg BH, Fjellbirkeland L, et al. Substantial nation-wide improvement in lung cancer relative survival in Norway from 2000 to 2016. Lung Cancer. 2018;122: 138-145.

4. Lisberg A, Cummings A, Goldman JW, et al. A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Naïve Patients With Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2018;13(8): 1138-1145. 5. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst. 2005;97(5): 339-346. 6. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. N Engl J Med. 2009;361(10): 958-967. 7. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(3): 239-246. 8. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361(10): 947-957. 9. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27): 3327-3334.

10. Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11): 1454-1466. 11. Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014;4(9): 1046-1061. 12. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7): 629-640. 13. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(2): 113-125. 14. Ballard P, Yates JW, Yang Z, et al. Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity. Clin Cancer Res. 2016;22(20): 5130-5140. 15. Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, et al. CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From a Randomized Phase III Trial (AURA3). J Clin Oncol. 2018: JCO2018779363.

16. Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2018: JCO2018783118. 17. Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer.

2015;88(1): 108-111. 18. Eide IJZ, Helland A, Ekman S, et al. Osimertinib in T790M-positive and -negative patients with EGFR-mutated advanced nonsmall cell lung cancer (the TREM-study). Lung Cancer. 2020;143: 27-35.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

23

CABOMETYX® is the only single-agent TKI to demonstrate an overall survival benefit in 2L aRCC 1 * Median OS: 21.4 vs. 17.1 months everolimus (HR=0.70, 95% CI: 0.58–0.85); p=0.0002 1 *In a Phase 3, randomised, open-label study comparing CABOMETYX® (n=330) with everolimus (n=328) in adult patients with aRCC progressing after prior anti-VEGF therapy. 1

CABOMETYX® has a manageable tolerability profile proven across clinical trials 1–4 CABOMETYX® is indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC): 2 – in treatment-naïve adults with intermediate or poor risk per IMDC criteria – in adults following prior vascular endothelial growth factor (VEGF)-targeted therapy

CBZ-NO-000014 2020-09

As the majority of adverse events may develop rapidly, the patient must be monitored closely during the first 8 weeks of treatment.

References: 1. Motzer RJ, et al. Br J Cancer. 2018; 118(9): 1176–8. 2. CABOMETYX® Summary of Product Characteristics. 3. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 917–27. 4. Choueiri TK, et al. Eur J Cancer. 2018; 94: 115–25.

24

Se preparatomtale side 25.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

25

Se annonse side 24.

CBZ-NO-000014 2020-09

Cabometyx «Ipsen» Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E26. TABLETTER, filmdrasjerte 20 mg, 40 mg og 60 mg: Hver tablett inneh.: Kabozantinib-(S)-malat tilsv. kabozantinib 20 mg, resp. 40 mg og 60 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) hos behandlingsnaive voksne med intermediær eller dårlig prognose, og/eller hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. Som monoterapi til behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) hos voksne etter tidligere sorafenibbehandling. Dosering: Behandlingen bør startes opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre ≥65 år: Anbefalt dose er 60 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår. Dosejustering: Ved mistenkte bivirkninger kan midlertidig avbrudd av behandlingen og/eller dosereduksjon være påkrevd. Ved dosereduksjon anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. Behandlingsavbrudd er anbefalt for håndtering av CTCAE-toksisitet grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose. Dosereduksjoner anbefales ved bivirkninger som kan bli alvorlige eller ikke er tolererbare dersom de vedvarer. Ettersom de fleste bivirkninger kan oppstå raskt, bør pasienten følges tett de første 8 behandlingsukene. Glemt dose: Glemt dose bør ikke tas dersom det er <12 timer til neste dose. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett nedsatt leverfunksjon. Ingen doseanbefaling kan gis ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) pga. begrensede data. Nøye overvåkning anbefales. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) pga. manglende klinisk erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet bør utvises ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Nedsatt hjertefunksjon: Begrensede data. Spesifikke doseringsanbefalinger kan ikke gis. Administrering: Det bør ikke spises noe i minst 2 timer før og 1 time etter inntak. Forsiktighet utvises ved inntak av grapefruktjuice, se Interaksjoner. Skal svelges hele. Skal ikke knuses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Effekt på lever: Leverfunksjonstester (ALAT, ASAT og bilirubin) anbefales før behandlingsstart, og nøye overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester med mulig relasjon til kabozantinib bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Hos HCC-pasienter med kompromittert lever kan ikke-hepatiske effekter (diaré, oppkast, nedsatt appetitt, elektrolyttforstyrrelser) utgjøre faktorer for utvikling av leverencefalopati. Det bør overvåkes for tegn/symptomer på dette. Perforeringer og fistler: Alvorlige gastrointestinale perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Ved inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt, divertikulitt eller appendisitt), svulstinfiltrasjon i mage-tarmkanalen eller komplikasjoner fra tidligere gastrointestinal kirurgi (spesielt assosiert med forsinket eller ufullstendig tilheling), bør pasienten vurderes nøye før oppstart av behandling, og senere overvåkes nøye for symptomer på perforeringer og fistler, inkl. abscesser og sepsis. Vedvarende eller tilbakevendende diaré under behandling kan være en risikofaktor for utvikling av analfistel. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale bivirkninger: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige bivirkninger. Rask behandling, inkl. støttebehandling med antiemetika, antidiarroika eller antacida, bør innføres for å hindre dehydrering, elektrolyttubalanse og vekttap. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsoppstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner hos pasienter med eller uten hypertensjon. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Sårkomplikasjoner: Er sett. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi. Beslutning om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på vur¬dering av tilstrekkelig sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov med standard antihypertensiver. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Råd om munnhygiene bør gis. Behandlingen bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Preparatet seponeres ved ONJ. Hånd-fot-syndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte kabozantinibbehandlingen. Kan gjenopptas med en lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Bør brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKG-overvåkning og elektrolyttmåling (serumkalsium, -kalium og -magnesium) bør vurderes. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser (inkl. hypo- og hyperkalemi, hypomagnesemi, hypokalsemi, hyponatremi) er sett. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales, og ved behov igangsetting av passende tilleggsbehandling iht. standard klinisk praksis. Tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives utviklingen av elektrolyttforstyrrelser. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Kan gi tretthet og svakhet, og forsiktighet bør derfor utvises ved bilkjøring og bruk av maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Effekt av andre legemidler på kabozantinib: CYP3A4-hemmere og -induktorer: Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan øke. Kronisk samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da plasmaeksponeringen for kabozantinib kan reduseres. Alternativt legemiddel uten eller med minimalt potensiale for å indusere/hemme CYP3A4 bør vurderes. MRP2-hemmere: Kabozantinib er et MRP2-substrat in vitro.

Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av MRP2-hemmere, da det kan gi økt plasmakonsentrasjon av kabozantinib. Midler som øker utskillelse av gallesyre: Legemidler som øker utskillelse av gallesyre, slik som kolestyramin og kolesevelam, kan påvirke absorpsjon (eller reabsorpsjon) av kabozantinib, og potensielt gi redusert eksponering. Klinisk betydning er ukjent. Effekt av kabozantinib på andre legemidler: Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til prevensjonshormoner er ikke undersøkt. Uendret svangerskapsforebyggende effekt kan ikke garanteres. Pga. høy bindingsgrad til plasmaproteiner, kan interaksjon med warfarin forekomme. INR-verdier bør derfor overvåkes. P-gp-substrater: Kabozantinib kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte P-gp-substrater. Pasienten bør advares mot å ta et P-gp-substrat under behandlingen. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Fertile kvinner må rådes til å unngå graviditet under behandling. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter må også unngå graviditet. Mannlige og kvinnelige pasienter og deres partnere må bruke sikker prevensjon under og i minst 4 måneder etter behandling. Da oral prevensjon muligens ikke kan anses som en sikker prevensjonsmetode, bør den brukes sammen med annen metode, som f.eks. barrieremetode. Ingen studier på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtale og teratogene effekter. Potensiell human risiko er ukjent.

Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Ukjent om kabozantinib og/eller metabolitter utskilles i morsmelk. Pga. potensiell risiko for spedbarnet skal mødre slutte å amme under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Ingen data. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn, kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres. Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av egg/sædceller før behandling. Bivirkninger: Svært vanlige: Blod/lymfe: Anemi, trombocytopeni. Endokrine: Hypotyreoidisme.

Gastrointestinale: Abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, øvre abdominalsmerte. Generelle: Asteni, fatigue, mukositt, perifert ødem. Hud: Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett. Kar: Blødning, hypertensjon. Luftveier: Dysfoni, dyspné, hoste.

Muskel-skjelettsystemet: Smerte i ekstremitet. Nevrologiske: Dysgeusi, hodepine, svimmelhet. Stoffskifte/ernæring: Hypoalbuminemi, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt. Undersøkelser: Redusert vekt, økt serum-ALAT, økt serum-ASAT. Vanlige: Blod/lymfe: Lymfopeni, nøytropeni.

Gastrointestinale: Dysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet.

Hud: Akneiform dermatitt, alopesi, endret hårfarge, hyperkeratose, kløe, tørr hud. Infeksiøse: Abscess. Kar: Arterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose. Lever/galle: Hepatisk encefalopati. Luftveier: Lungeemboli. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelkramper. Nevrologiske: Perifer nevropati (inkl. sensorisk). Nyre/urinveier: Proteinuri. Stoffskifte/ernæring: Dehydrering, hyperbilirubinemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi. Undersøkelser: Økt ALP i blod, økt amylase, økt kolesterol, økt kreatinin i blod, økt lipase, økt γ-GT, økte triglyserider. Øre: Tinnitus. Mindre vanlige: Gastrointestinale: Pankreatitt. Lever/galle: Kolestatisk hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Kjeveosteonekrose. Nevrologiske: Kramper. Skader/komplikasjoner: Sårkomplikasjon. Ukjent frekvens: Hjerte: Hjerteinfarkt. Kar: Aneurisme, arteriedisseksjon.

Nevrologiske: Cerebrovaskulær hendelse. Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Ikke fastslått. Behandling: Ved mistenkt overdose skal kabozantinib seponeres og støttebehandling igangsettes. Metabolske kliniske laboratorieparametre bør måles minst ukentlig eller som ansett klinisk hensiktsmessig for å vurdere mulige endringer. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Pakninger og priser: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. Pris pr. 30.06.2020 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). Reseptgruppe: C. Refusjon: H-resept: L01X E26_1 Kabozantinib. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: 216 - Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Sist endret: 30.06.2020. Basert på SPC godkjent av SLV: 30.04.2020. Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike. For fullstendig preparatomtale (SPC), se www.legemiddelverket.no.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Kvalitetsjusterte leveår ved

mammografiscreening Mammografiscreening kan redde noen fra å dø av brystkreft, men det er usikkert om kvinner lever lenger. Screening medfører også mange falske positive mammografier og overdiagnostikk, som reduserer kvinners livskvalitet. Kvalitetsjusterte leveåranalyser (QALY) er en standardmetode for å veie fordeler mot ulemper når man vurderer nytten av en medisinsk intervensjon. Tidligere QALY-analyser har bare sett på dødelighet. Vi har også inkludert totaldødelighet i analysene og brukt individdata for å beregne fordeler og ulemper mer eksakt.

PER-HENRIK ZAHL er utdannet dr.med. Han er seniorforsker ved Divisjon for psykisk og fysisk helse ved Folkehelseinstituttet i Oslo.

kvinner med overdiagnostisert brystkreft nesten aldri har spredning, får mye mindre adju­

Randomiserte mammografistudier har vist 0-30 %

reduksjon i brystkreftdødelighet, men de kvali-

vant terapi og behandles oftere med lumpektomi. Man har heller ikke har brukt validerte in-

dividdata for å studere effekten av falske posi-

tativt beste studiene viste ingen signifikant re-

tive mammografidiagnoser. Falske positive kreft­

viste reduksjon i totaldødelighet.

tiden til man får svar på en biopsi: angsten er

duksjon i dødelighet av brystkreft.1 Ingen studier 1,2

Reduksjon i brystkreftdødelighet, men ikke to­ taldødelighet, forklares med at brystkreftdød er

et usikkert og forventningsskjevt endepunkt. Det forklares også med at noen overdiagnostiserte

kvinner kan dø av overbehandling. Studiene er også fra en periode før moderne adjuvant te-

­diagnoser skaper angst som varer lenger enn målbar i minst 3 år etter diagnose.7

Data og metode Vi sammenliknet 2 hypotetiske kohorter. En kohort var på 100 000 kvinner som ble invitert til

mammografiscreening hvert andre år fra alder

rapi ble innført, og ikke nødvendigvis represen-

50 til 69 år. Den andre kohorten var 100 000

Nyere observasjonsstudier har vist at reduk-

hadde samme dødelighet som norske kvinner

tative for dagens brystkreftpasienter.

sjon i brystkreftdødelighet de siste 30 årene er

størst blant kvinner som er for unge til å bli invitert til mammografiscreening, og screening

er derfor ikke en rimelige forklaring på reduk-

kvinner som ikke ble invitert. Begge kohortene født i 1940 og ble fulgt opp til kvinnene var 85 år.

Vi antok at kvinner som ikke ble invitert til scre-

ening, hadde samme forekomst av brystkreft og brystkreftdødelighet som kvinner i 1991-1995.

sjon i dødelighet.3,4 Så godt som alle studier viser

Vi antok at kvinner som ble invitert til scree-

øker forekomst av lokal sykdom, og ikke reduse-

10 % til 30 %, og at det var mellom 20 % og 75 %

dessuten at mammografiscreening primært rer forekomst av sykdom med spredning.5,6

Et problem med mange tidligere QALY-analyser er at man ikke har brukt data på individ-

nivå for å beregne reduksjon i livskvalitet ved overdiagnostikk. Man har antatt at overdiagnos-

tiserte kvinner har samme reduksjon i livskvalitet som kvinner som fikk klinisk kreft i perioden før mammografiscreening ble vanlig.

26

Reduksjonen i livskvalitet er trolig mindre fordi

ning, reduserte sin brystkreftdødelighet med fra

overdiagnostikk (inkludert DCIS). Vi antok at 50 % av observert reduksjon brystkreftdødelighet ble

overført til en reduksjon i totaldødelighet, men inkluderte også alternativene 20 % og 80 % i våre analyser.

Overdiagnostiserte pasienter ble delt inn i 7

for­skjellige behandlingsgrupper og en kreftsyke-

pleier, en brystkreftkirurg og forfatterne vurder-

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

te tap i livskvalitet ved de forskjellige typene be-

handling og hvor lenge tapet varte. Vi beregnet reduksjon i livskvalitet både med EQ-5D og en alternativ rettferdighetsvektet versjon.

Maksimal tid med reduksjon i livskvalitet var 5

år for fysiske plager og 10 år for angst. Tapet i livs­ kvalitet hos overdiagnostiserte kvinner varierte

fra 10 % til 20 % (første 6 måneder), 5 % til 10 % (neste fire og halvt år) og 0 % til 2 % (de neste 5 åre-

ne) med rettferdighetsvektede helsemål. EQ-5D

Et problem med mange tid­ ligere QALY-analyser er at man ikke har brukt data på individnivå for å beregne reduksjon i livskvalitet ved overdiagnostikk.

gir omtrent dobbelt så store tap i livskvalitet.

Basert på en validert analyse av tap i livskvalitet etter falske positive mammografier i Danmark,

te forklares med at man sparer ikke leveår før

vektede livskvalitetsverdier og med varighet i 3 år.

lever i mange år etter en klinisk diagnose. Hvis

antok vi at tapet var 0,013 med rettferdighets-

Vi gjorde analyser både med og uten diskontering. Diskonterte analyser legger større vekt på

livskvalitetstap og dødelighetsreduksjon tidlig i

livet. Siden tap i livskvalitet kommer før man vinner

leveår, vil diskonterte analyser gi lavere QALY.

mange år etter diagnose fordi kvinner normalt

man antar 75 % overdiagnostikk, vokser tapet i livskvalitet til 875 per 100 000 kvinner.

Når man bruker verdier fra de 35-45 år gam-

le randomiserte studiene (30 % overdiagnos-

tikk og 15 % dødelighetsreduksjon), får man en

QALY-gevinst på 535 per 100 000 kvinner, mot

Resultater Figur 1 viser analyser med rettferdighetsvektede helsetilstander, uten diskontering, 50 % overdiag­ nostikk, og 10 % reduksjon i brystkreftdødelighet

Diskusjon De gamle randomiserte studiene hadde sta-

men hvor bare halvparten av reduksjonen i

brystkreftdødelighet ville medføre 2 % reduksjon

(slik som ved mammografiscreening i Norge)

brystkreftdødelighet blir overført til reduksjon i

totaldødelighet. Dette gir et QALY-tap på 437 per 100 000 kvinner i Norge.

Etter rundt 20 år ser vi at de røde kurvene flater ut fordi nesten all effekt av overdiagnostikk

og falske positive diagnoser kommer de første

årene etter diagnose. Antall sparte leveår der-

imot begynner ikke å stige før etter 6-7 år. Det-

834 i tidligere analyser.

tistisk styrke til å oppdage om 20 % reduksjon i

i totaldødelighet (all effekt overføres), men i metaanalysene fant man ingen reduksjon i totaldøde-

lighet.1,2 Derfor har vi antatt at bare halvparten av observert reduksjon i brystkreftdødelighet overføres til reduksjon i totaldødelighet.

Vi mener at moderne mammografiscreening

umulig kan gi 30 % reduksjon i brystkreftdøde-

lighet av to grunner. For det første er reduksjo-

Figur Figur 11 – – Analyser Analyser med medrettferdighetsvektede rettferdighetsvektede helsetilstander helsetilstander Blå heltrukket linje viser antall sparte leveår uten diskontering og stiplet blå linje med 4 % diskontering. Den røde linjen viser kumulativt tap i livskva­litet uten diskontering og stiplet rød linje med diskontering.

Sorte linjer er QALY-­ summen.

ʧʣʣʣ ʦʣʣʣ

QALYs ˄ʴʿˌ˦

ʥʣʣʣ ʤʣʣʣ ʣ ʠʤʣʣʣ ʠʥʣʣʣ ʠʦʣʣʣ

ʣ

ʩ

ʤʥ

ʤʫ

ʥʧ

ʦʣ

ʦʩ

Years ˌ˘˔˥˦ Blå heltrukket linje viser antall sparte leveår uten diskontering og stiplet blå linje med 4 % diskontering. Den røde linjen viser kumulativt tap i livskvalitet uten diskontering og stiplet rød linje med diskontering. Sorte linjer er QALYBestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020 summen.

27

nen i dødelighet av brystkreft større hos dem under 50 år enn hos dem over 50 år,

3,4

og der-

pen 50-69 år. Dette er omtrent likt med Danmark5 og Sverige,9 men lavere enn i USA.10 Vårt

med er det mest sannsynlig at reduksjonen i

anslag på overdiagnostikk er rundt dobbelt så

For det andre så betyr det at det nesten all

Men disse studiene underestimerte nivået på

dødelighet primært skyldes bedre behandling. observert reduksjon i brystkreftdødelighet da for­

klares med mammografiscreening og at moderne adjuvant terapi knapt har noen effekt.

Våre analyser skiller seg fra andre QALY­-ana­

lyser ved at vi har brukt rettferdighetsvektede

høyt som i de gamle randomiserte studiene. overdiagnostikk fordi man hadde screening i kontrollgruppene.11,12

I en RCT fra 2019 fant man at over halvparten

av det man oppdaget ved MR-screening var overdiagnostikk.8 Deteksjonsraten og sensitivi-

verdier for livskvalitetstap, anvendt dem på in-

teten i moderne mammografiscreening er tre-

år. Det finnes ingen data for å anta en lenger

diene, så derfor bør man ikke bruke gamle esti­

dividdata og antatt effekten varer maksimalt 10 effekt. Vi har også brukt validerte analyser av ef­ fek­ten av falske positive mammografier og fått

doblet i forhold til de gamle randomiserte stumater på overdiagnostikk.

Vi har brukt konservative estimater på livs­

større tap i livskvalitet etter falske positive prøver.

kvalitet (rettferdighetsjusterte vekter og ikke EQ-

diagnose i løpet av 20 år med screening. Både

tallene på forekomst av falske positive diag-

Rundt 1 av 5 kvinner i Norge får en falsk positiv overdiagnostiserte kvinner og kvinner som får falske positive mammografier blir engstelige for

kreft eller tilbakefall. Dette har man målt med

sykefravær etter falske positive diagnoser og uføretrygding etter behandling for brystkreft, og er undervurdert i andre QALY-analyser.

Vi har regnet overdiagnostikk som den prosentvise økning av brystkreft (inkludert DCIS) i aldersgruppen 50-69 år som ikke kan forklares

5D), ikke gjort diskontering, brukt de laveste

noser og ikke justert for fallende livskvalitet hos

eldre når vi har regnet leveår som reddes (ett

leveår vunnet ved alder 85 år har samme verdi som et leveår ved alder 50).

Hvis man så samtidig velger høyeste estimat

på dødelighetsreduksjon og laveste estimat på overdiagnostikk, blir kombinasjonen av alle an­ tagelser statistisk helt usannsynlige og medisinsk urimelige.

med tidlig diagnostikk. Dette er enten svulster

Våre analyser er validerte ved at de gir samme

årsaker før svulsten blir klinisk, eller små svul-

me antakelsene.

liknes med andre definisjoner av overdiagnos-

Våre tall på overdiagnostikk må ikke sammen­

Konklusjon Vi har gjort konservative analyser og finner at

eller 50-99 år – og da får man mye lavere tall

terer i at QALY blir negativ. Resultatene er gyldige

som vokser så sakte at kvinner dør av andre ster som går i spontan regresjon.8

tikk. Noen ser på økningen i aldersgruppen 50-79

verdier som andre studier når vi gjør de sam-

moderne mammografiscreening i Norge resul-

fordi nevneren er større.

både for det svenske og danske screeningpro-

nostikk i Norge ligger i området 50-75 % – rundt

ske positive diagnoser som UK og USA, vil QALY

Vårt mest sannsynlig scenario er at overdiag­ 100-150 per 100 000 kvinner per år i aldersgrup-

grammet. I land med høyere forekomst av falbli enda mer negativ.

Referanser: 1. Gøtzsche PC, Jørgensen KJ. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013;6: CD001877. 2. Marmot MG, Altman DG, Cameron DA, Dewar JA, Thompson SG, Wilcox M Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet. 2012;380: 1778-1786. 3. Kalager M, Zelen M, Langmark F, Adami HO. Effect of screening mammography on breast-cancer mortality in Norway. N Engl J Med. 2010;363: 1203-1210. 4. Bosetti C, Bertuccio P, Levi F, Chatenoud L, Negri E, la Vechchia C. The decline in breast cancer mortality in Europe: An update (to 2009). The Breast. 2011;21: 77-82. 5. Jørgensen KJ, Gøtzsche PC, Kalager M, Zahl P-H. Breast Cancer Screening in Denmark: A Cohort Study of Tumor Size and Overdiagnosis. Ann Intern Med. 2017;166: 313-323. 6. Lousdal ML, Kristiansen IS, Møller B, Støvring H. Effect of organised mammography screening on stage-specific incidence in Norway: population study. Br J Cancer.

2016;114: 590-596. 7. Brodersen J, Siersma VD. Long-Term Psychosocial Consequences of False-Positive Screening Mammography. Annals Fam Med 2013;11:106-115. 8. Welch HG, Zahl P-H. Cancer Dynamics in the DENSE Trial. N Engl J Med. 2020; 382: 1283-1284. 9. Zahl P-H, Strand BH, Mæhlen J. Breast cancer incidence in Norway and Sweden during introduction of nation-wide screening: prospective cohort study. BMJ. 2004;328: 921-924. 10. Welch HG, Prorok PC, O’Malley AJ, Kramer BS. Breast-cancer Tumor Size, Overdiagnosis and Mammography Screening Effectiveness. N Engl J Med. 2016;375: 1438-1447. 11. Miller AB, Wall C, Baines CJ, Sun P, To T, Narod SA. Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial. BMJ. 2014;348: g366. 12. Andersson I, Aspegren K, Janzon L, Landberg T, Lindholm K, et al.

Mammography screening and mortality form breast cancer: the Malmö trial. BMJ. 1988;297: 943-948.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

28

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Kvantitering av

Neutrophil Extracellular Traps i blod

Med to nye hybride ELISA-metoder kan forhøyede Neutrophil Extracellular Traps (NETs)-verdier påvises hos RA-pasienter. Disse testene kan blant annet brukes til å kartlegge variasjoner i NETs og degradasjonsprodukter. Videre studier er nødvendig for å utrede mulig diagnostisk betydning.

MAGNE K. FAGERHOL er professor emeritus ved Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin

ved Oslo universitetssykehus. GEIR HETLAND er professor ved Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin ved Oslo universitetssykehus.

Nøytrofile granulocytter er nødvendige for å

stituttet i Berlin en ny antibakteriell mekanis-

serte Brink­mann og medarbeidere ved Ar-

anchi og medarbeidere2 en mikrobe fanget i

be­skytte oss mot infeksjoner. I 2004 publi1

turo Zychlinskys gruppe ved Max Plancks in-

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

me: dannelse av NETs. I 2011 visualiserte Biet slikt NET:

29

Alle dyrkbare celler, både normale og maligne, drepes ved tilsetning av calprotectin i konsentrasjoner som finnes i plasma hos friske.

De viste også at calprotectin er nødvendig for

matin, det vil si DNA og histoner som er tett be-

antimikrobiell funksjon. Steinbakk et al.3 viste at

satt av lytiske enzymer og cytotoksiske substan-

spormetall som er nødvending for normal en-

og det beslektede proteinet S100A12.

proteinet er antimikrobielt ved å binde zink, et zymaktivitet i de fleste levende organismer. Cal­

protectinet kan faktisk skade og drepe celler ved

binding av zink og mangan, slik at det er et tve4

egget sverd i vår kropp.

Alle dyrkbare celler, både normale og malig-

ser fra granulocyttene, deriblant calprotectin

Til påvisning og kvantitering av NETs har man målt konsentrasjonen av cellefritt DNA eller ela­

stase plasma/serum. Vi har utviklet to hybride ELISA-metoder6 der NETs eller deler av slike kan

binde seg til anti-Histon3 eller anti-S100A12 i mi-

ne, drepes ved tilsetning av calprotectin i kon-

krotiterbrønner, etterfulgt av binding av enzym-

enn 200 publikasjoner beskriver at NETs kan bi-

Resultater kan avleses etter 70-120 minutter.

sentrasjoner som finnes i plasma hos friske. Mer dra til patogenesen ved sykdommer som LE, RA, psoriasisartritt, urinsyregikt, trombose, kreft

og etablering av metastaser, samt lungesykdommer av ulike slag.

NETs finnes både i vev og kroppsvæsker, og

DNase synes å bidra til deres degradasjon/inaktivering. Dette er sammenfattet av Mitsios et

al.5 Trådene i NETs-nettverket består av kro-

konjugert anti-calprotectin.

På hver mikrotiterplate kan man teste 80 prøver. Vi har funnet klart forhøyede NETs verdier

hos RA-pasienter med begge metoder, som

dermed kan brukes til forskjellige formål, for eksempel til å kartlegge variasjoner i NETs og degradasjonsprodukter.

Videre studier er nødvendig for å utrede mulig diagnostisk betydning.

Referanser: 1. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, et al. Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria. Science. 2004;303: 1532-1552. 2. Bianchi M, Niemiec MJ, Siler U, Urban CF, Reichenbach J. Restoration of anti-Aspergillus defense by Neutrophil Extracellular Traps in human chronic granulomatous Disease After gene therapy is calprotectin-dependent. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(5): 1243-1252. 3. Steinbakk M, Naess-Andresen CF, Lingaas E, Dale I, Brandtzaeg P, Fagerhol MK. Antimicrobial actions of calcium binding leucocyte L1 protein, calprotectin. Lancet. 1990;336(8718): 763765. 4. Yui S, Nakatai Y, Mikami M. Calprotectin (S100A8/S100A9), and inflammatory protein complex from neutrophils with a broad apoptosis-inducing activity. Biol Pharm Bull. 2003;26(6): 753-760. 5. Mitsios A, Arampatzioglu A, Arelaki S, Mitroulis I, Ritis K. NETopathies? Unraveling the dark side of old diseases through neutrophils. Frontiers in Immunology. 2017;7: 1-13. 6. Fagerhol MK, Johnson E, Tangen JM, Hollan I, Mirlashari MR, Hetland G, et al. NETs analysed by novel calprotectin-based assays in blood donors and patients with multiple myeloma or rheumatoid arthritis: A pilot study. Scand J Immunol. 2020;00: e12870. https://doi.org/10.1111/sji.12870.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

30

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 3 / 2020

Ny identitet

HØSTEN 2020

Nye farger, samme faglige innhold

NR. 1 / 2020 BPNO – NO I

Neurologi

NR. 1 / 2020

NO / NR. 3 / 2020

Fra 1. april 2020 er IBRANCE listet som førstevalg til pasienter som skal behandles med CDK-4/6 hemmer.

Fra 1. april 2020 er IBRANCE listet som førstevalg til pasienter skal med CDK-4/6 hemmer.

Fra 1. aprilsom 2020 erbehandles IBRANCE listet som førstevalg til

LIS 2007d Brystkreft

pasienter skal med CDK-4/6 hemmer.

Fra 1. aprilsom 2020 erbehandles IBRANCE listet som førstevalg til

Varenavn Virkestoff Rangering Områdehemmer.

Tarmmikrobiomet kan LIS 2007d Brystkreft pasienter som skal behandles med CDK-4/6

Lungemedisin

2007d Brystkreft Varenavn Virkestoff Rangering Område palbocicib 1. valg CDK 4/6 påvirke forløbet afIBRANCE MS LIS 2007d Brystkreft Viktigheten av influensavaksinasjon Varenavn LIS Virkestoff Rangering Område

Side 26

Psykiatri

IBRANCE Kisqali Varenavn IBRANCE Kisqali IBRANCE Kisqali

palbocicib 1. valg valg CDK 4/6 4/6 ribociclib 2.

CDK Virkestoff Rangering Område palbocicib 1. valg CDK 4/6 ribociclib 2. valg CDK 4/6 palbocicib 1. valg CDK 4/6 Side CDK 18 4/6 ribociclib 2. valg

Kisqali

ved diabetes type 2

ribociclib

Autisme 2020

2. valg

COVID-19

How do we produce firm evidence

CDK 4/6

Diabetes

PP-IBR-NOR-0202 PP-IBR-NOR-0202 PP-IBR-NOR-0202 PP-IBR-NOR-0202

Respiratory

Endringer i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1 EndringerCovid-19 i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1 EndringerCOVID-19-immunresponset i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1 EndringerSide i anbudsresultatene for CDK-4/6 hemmere1 8

IBRANCE er indisert til behandling av HR+/HER2- lokalavansert eller metastatisk brystkreft: • i kombinasjon med en aromatasehemmer • i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling IBRANCE er perimenopausale indisert til behandling av HR+/HER2lokalavansert eller metastatisk brystkreft: Hos pre- eller kvinner skal endokrinbehandlingen kombineres med en LHRH-agonist • i kombinasjon med en aromatasehemmer Kontraindikasjoner; Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene er listet opp i SPC. Bruk av urtepreparater som inneholder • i kombinasjon medtilfulvestrant hos kvinner tidligere har fått IBRANCE erForsiktighetsregler; indisert behandling av HR+/HER2lokalavansert ellerendokrinbehandling metastatisk brystkreft: De bør derfor overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon, johannesurt.

IBRANCE kan som gjøre pasientene predisponert for infeksjoner. pre-medisinsk eller perimenopausale kvinner skal endokrinbehandlingen kombineres med en LHRH-agonist • egnet i kombinasjon med en aromatasehemmer ogHos behandling bør igangsettes.

På grunn av manglende data bør Ibrance administreres med forsiktighet hos pasienter med moderat eller •Kontraindikasjoner; i kombinasjon med hos kvinner som tidligere har fått Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene er listet opp i SPC. av Bruk av urtepreparater inneholder alvorlig nedsatt leverfunksjon eller nyrefunksjon.

Samtidig administrering med sterke hemmere eller induktorer CYP3A4 bør unngås.som Overvåk pasienter for IBRANCE er indisert tilfulvestrant behandling av HR+/HER2lokalavansert ellerendokrinbehandling metastatisk brystkreft: Hos pre- ellerForsiktighetsregler; perimenopausale kvinner skalkan endokrinbehandlingen kombineres med en4.3 LHRH-agonist IBRANCE gjøre pasientene predisponert for infeksjoner. lungesymptomer som ILD/pneumonitt.

For fullstendig informasjon se SPC pkt og De 4.4.bør derfor overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon, •johannesurt. i kombinasjon medindikerer en aromatasehemmer og iegnet medisinsk behandling bør igangsettes.

Påtidligere grunn avhar manglende bør Ibrance administreres hos pasientersom med moderat eller •Kontraindikasjoner; kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som fått endokrinbehandling Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noendata av hjelpestoffene er listet opp imed SPC.forsiktighet Bruk av urtepreparater inneholder alvorlig leverfunksjon eller nyrefunksjon.

Samtidig administrering med for sterke hemmere eller av CYP3A4 bør unngås.

Overvåk Hos pre-nedsatt ellerForsiktighetsregler; perimenopausale kvinner skalkan endokrinbehandlingen kombineres med en LHRH-agonist johannesurt.

IBRANCE gjøre pasientene predisponert infeksjoner.

De børinduktorer derfor overvåkes for tegn og symptomer påpasienter infeksjon,for lungesymptomer som indikerer ILD/pneumonitt.

Forgrunn fullstendig informasjon SPCIbrance pkt 4.3administreres og 4.4. opp imed og egnet medisinsk behandling bør overfor igangsettes.

På avoverfor manglende bør hos pasientersom med moderat eller Kontraindikasjoner; Overfølsomhet virkestoffet eller noendata av se hjelpestoffene er listet SPC.forsiktighet Bruk av urtepreparater inneholder C IBRANCE «Pfizer» alvorlig nedsatt leverfunksjon ellerIBRANCE nyrefunksjon.

Samtidig administrering med for sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør Overvåk pasienter Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

Nedsatt nyrefunksjon: dosejustering nødvendig vedunngås.

ClCRsymptomer ≥15 ml/minutt.

Utilstrekkelige data for å gi johannesurt.

Forsiktighetsregler; kan gjøre pasientene predisponert infeksjoner.

De børIngen derfor overvåkes for tegn og på infeksjon,for anbefaling om ved hemodialyse.

Se også Forsiktighetsregler.

Barn og ungdom lungesymptomer som indikerer ILD/pneumonitt.

Forgrunn fullstendig informasjon sebør SPC pkt 4.3administreres ogdosejustering 4.4.

KAPSLER, harde medisinsk 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver inneh.: Palbociklib 75 mg, 100 mg og data 125 mg, og egnet behandling børkapsel igangsettes.

På avresp. manglende Ibrance med forsiktighet hos pasienter med moderat eller <18 år: Ingen data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med mat, helst et måltid, for å sikre jevn Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (Eeller 172), titandioksid (E 171).Samtidig Indikasjoner: Behandling av hormonrealvorlig nedsatt leverfunksjon nyrefunksjon. administrering med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 bør unngås.

Overvåk pasienter for Claktose.

IBRANCE «Pfizer» eksponering. Samtidig inntak av grapefrukt/-juice skal unngås. Skal svelges hele. Ødelagt, sprukket eller ikke septorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon med en aromatasehemAntineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved ClCR ≥15 ml/minutt. Utilstrekkelige data for å gi lungesymptomer som indikerer ILD/pneumonitt. For fullstendig informasjon se SPC pktkapsel 4.3 og intakt skal4.4. ikke inntas. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Bruk av plantebaserte mer, eller i kombinasjon med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling. Hos pre- eller anbefaling om dosejustering ved hemodialyse. Se også Forsiktighetsregler. Barn og ungdom <18 år: Ingen KAPSLER, harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp. 100 mg og 125 mg, legemidler som inneholder johannesurt. Forsiktighetsregler: Moderat eller alvorlig nedsatt lever-/nyrefunkCperimenopausale IBRANCE «Pfizer» kvinner skal endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist. Dosering: Behandling data. Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag. Tas med mat, helst et måltid, for å sikre jevn

– historie og prognose

WE ARE INSPIRED TO HELP PEOPLE BREATHE Side 33

Side 24

Dermatologi

Novartis arbeider for å bedre livskvaliteten Lægemiddelkoncentration for pasienter med astma gjennom utvikling – mulig årsag til svigt af av nye medikamenter. laktose. Fargestoff: Gultproteinkinasehemmer. og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av hormonreAntineoplastisk middel, bør startes og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose: septorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon med en aromatasehem125 mg 1 gang daglig i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 dager uten behandling, som gir en komplett syklus

Hjerte- og karsykdommer

behandling ved psoriasis

Vil du vite mer om allergisk astma, skann QR koden.

Side 60

Side 8

Onkologi

Småcellet lungekreft – Betydelig

overlevelsesgevinst av høyere stråledoser Vekteendring og risiko for hjerneslag

sjon: Gis med forsiktighet.

Følg nøye med pånødvendig toksisitetstegn. sykdom: Sikkerhetdata og effekt Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved ClKritisk ≥15 visceral ml/minutt.

Utilstrekkelige for å er gi eksponering. Samtidig inntak av grapefrukt/-juice skal unngås.CRSkal svelges hele. Ødelagt, sprukket eller ikke ukjent.

Interstitiell lungesykdomved (ILD)/pneumonitt: ILD og/eller pneumonitt, inkl. livstruende/fatal, er anbefaling om dosejustering hemodialyse. SeAlvorlig også Forsiktighetsregler.

Barn og ungdom <18 år: Ingen intakt kapsel skal ikke inntas. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Bruk av plantebaserte sett i kombinasjon med endokrinbehandling.

Pasienten overvåkes lungesymptomer. om data.

Administrering: Tas til omtrent samme tid hverskal dag.

Tas medfor mat, helst et måltid,Ved formistanke å sikre jevn laktose. Fargestoff: Gultproteinkinasehemmer. og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Behandling av hormonrelegemidler som inneholder Forsiktighetsregler: eller alvorlig nedsatt lever-/nyrefunkAntineoplastisk middel, Nedsatt nyrefunksjon: Ingenjohannesurt. dosejustering nødvendig og ved ClModerat ml/minutt.

Utilstrekkelige data for å gi perimenopausale kvinner skal endokrin behandling kombineres med en LHRH-agonist. Dosering: Behandling ILD/pneumonitt CR ≥15 evalueres. skal behandling umiddelbart pasienten Ved alvorlig ILD/pneumonitt eksponering. Samtidig inntak av avbrytes grapefrukt/-juice skal unngås.

Skal svelges hele. Ødelagt, sprukket eller ikke uakseptabel toksisitet oppstår. lokalavansert Dosejusteringer: bivirkninger kan dosen reduseresmed til 100 og deretter septorpositiv, HER2-negativ ellerVed metastatisk brystkreft i kombinasjon enmg aromatasehemsjon: Gis med Følg nøye med på toksisitetstegn.

Kritisk visceral Barn sykdom: Sikkerhet<18 og år: effekt er anbefaling omforsiktighet. dosejustering ved hemodialyse.

Se Kan ogsåpredisponere Forsiktighetsregler. ogpga. ungdom Ingen bør startesharde og overvåkes av lege med i bruk av kreftlegemidler.

Voksne inkl. eldre: Anbefalt 75 mg, 100 mg og 125erfaring mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp.

100 mg ogbruk 125dose: mg, skal behandling seponeres permanent.

Infeksjoner: for infeksjoner intakt kapsel skal ikke inntas.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Brukmyelosuppressive av plantebaserte ev.KAPSLER, til 75eller mg.i Ved behov formed ytterligere dosereduksjon seponeres.

Dersom samtidig av mer, kombinasjon fulvestrant hos kvinnerskal sombehandlingen tidligere har fått endokrinbehandling.

Hos preeller ukjent.Administrering: Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig og/eller pneumonitt, livstruende/fatal, er data.

Tas til omtrent sammeved tidfeber. hver dag.ILD Tas med mat, helst laktose et inkl. måltid, for åikke sikre jevn 125 mg 1Fargestoff: gang daglig i 21og påfølgende dager(Eetterfulgt av 7 dager behandling, som gir en komplett syklus egenskaper.

Legeinneholder bør kontaktes umiddelbart Hjelpestoffer: og lever-/nyrefunkbør brukes laktose.

Gult rødt jernoksid 172), titandioksid (E uten 171). til Indikasjoner: av toksisitet: hormonrelegemidler som johannesurt.

Forsiktighetsregler: ModeratInneholder eller alvorlig nedsatt sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skalbehandling palbociklibdosen reduseres 75 mg. Ved Behandling hematologisk perimenopausale kvinner skal endokrin kombineres med en LHRH-agonist.

Dosering: Behandling sett i kombinasjon med endokrinbehandling.

Pasienten skal overvåkes for lungesymptomer.

Ved mistanke om eksponering.

Samtidig inntak avlaktasemangel grapefrukt/-juice unngås. Skal svelges hele. Ødelagt, sprukket på 28 dager (doseringsskjema 3/1). Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten med har klinisk nytte eller til ved galaktoseintoleranse, ellerskal glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring ogeller brukikke av septorpositiv, HER2-negativ lokalavansert eller metastatisk brystkreft i kombinasjon en aromatasehemsjon: Gis med forsiktighet.total Følg nøye med på toksisitetstegn.

Kritisk visceral sykdom: Sikkerhet og effekt er Fullstendig hematologisk status børmed kontrolleres behandlingsstart og ved starten hver syklus, samt bør startes og overvåkes av lege erfaring ifør bruk av kreftlegemidler.

Voksne inkl.av eldre: Anbefalt dose: ILD/pneumonitt skal avbrytes umiddelbart og pasienten evalueres. Ved alvorlig ILD/pneumonitt intakt kapsel ikkebehandling inntas.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for men innholdsstoffene.

Bruk av plantebaserte uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen reduseres til 100 mg ogprederetter maskiner: Litenskal påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, kan gi fatigue. bør være mer, eller ii de kombinasjon med fulvestrant hos kvinner tidligereFor har pasienter fått endokrinbehandling.

Hos eller ukjent. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig ILD og/eller pneumonitt, inkl. Pasienten livstruende/fatal, er ved dag og dager ellers ved klinisksom indikasjon. som ikke grad >1 eller 2 125 mg15 1 gangførste daglig2i syklusene, 21 påfølgende etterfulgt av 7 dager uten behandling, som gir får en komplett syklus skal behandling seponeres permanent.

Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner pga. myelosuppressive legemidler inneholder johannesurt.

Forsiktighetsregler: Moderatinformasjon eller alvorligfra nedsatt lever-/nyrefunkev. til 75 mg. Ved behov for ytterligere dosereduksjon skal behandlingen seponeres. Dersom samtidig bruk av forsiktig vedsom bilkjøring/bruk av maskiner. Interaksjoner: For overvåkes utfyllende Legemiddelverket perimenopausale kvinner skal endokrin kombineres med enstatus LHRH-agonist.

Dosering: Behandling sett i kombinasjon med endokrinbehandling.

Pasienten skal for lungesymptomer.

Ved mistanke om om nøytropeni i de (doseringsskjema første 6 syklusene skal Behandlingen detbehandling tas fullstendig hematologisk hver 3. måned før oppstart på 28 dager 3/1). bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte elleravtil egenskaper. bør kontaktes umiddelbart feber. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør og ikke brukes sjon: Gis interaksjoner, medLege forsiktighet.

Følg E33 nøye med på ved toksisitetstegn.

Kritisk visceral sykdom: effekt er sterkstartes CYP3A4-hemmer er av nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: se L01X Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere kan alvorlig giSikkerhet økt toksisitet og bør bør og overvåkes med erfaring i brukFør av behandling kreftlegemidler.

Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose: relevante ILD/pneumonitt skal behandling avbrytes umiddelbart og pasienten evalueres. Ved ILD/pneumonitt etterfølgende ellerslege ved klinisk indikasjon. absolutt (ANC) uakseptabelsykluser, toksisitetog oppstår.

Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan anbefales dosen reduseres tilnøytrofiltall 100 mg og deretter ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel ellerAlvorlig glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring og bruk av ukjent.

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: og/eller pneumonitt,for inkl. livstruende/fatal, er Fullstendig hematologisk status børdager kontrolleres før av behandlingsstart og ved starten aven hver syklus,syklus samt unngås.

Samtidigseponeres bruk av sterke CYP3A-induktorer kanpredisponere giILD redusert eksponering palbociklib og risiko 125 mg 1 3gang daglig i 21 påfølgende 7 dager uten behandling, som gir komplett 3 etterfulgt skal behandling permanent.

Infeksjoner: Kan for infeksjoner pga. myelosuppressive ≥1000/mm og Ved trombocyttall ≤50 000/mm . ev. til 75 mg. behov for ytterligere dosereduksjon skal behandlingen seponeres. Dersom samtidig bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men kan gi fatigue. Pasienten bør være sett i kombinasjon med endokrinbehandling.

Pasienten overvåkes for lungesymptomer.

Ved mistanke om ved28 dag 15 i de første 2 syklusene, ellers ved klinisk indikasjon. pasienter somhar ikke får grad >1eller eller til 2 for manglende effekt, bør unngås.

Palbociklib er enskal svak CYP3A-hemmer, oglaktose dosereduksjon av brukes sensipå dager (doseringsskjema 3/1).og Behandlingen bør fortsette såFor lenge pasienten klinisk nytte egenskaper.

Lege bør og kontaktes umiddelbart ved feber.

Hjelpestoffer: Inneholder og bør ikke 1 sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: forsiktig ved bilkjøring/bruk av maskiner.

Interaksjoner: Forpasienten utfyllendeevalueres. informasjon Legemiddelverket om Dosejustering Grad (CTCAE) ILD/pneumonitt skal behandling avbrytes umiddelbart Vedfra alvorlig ILD/pneumonitt nøytropeni i de første 6 syklusene skal det tas fullstendig hematologisk status hver 3. måned før oppstart av tive medtotal smalt terapeutisk vindu kanogvære nødvendig. Palbociklib kan hemme uakseptabel toksisitet oppstår.

Dosejusteringer: Ved bivirkninger kan dosen reduseres til 100 mg og deretter vedCYP3A-substrater galaktoseintoleranse, laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring og P-gp bruk og av Fullstendig hematologisk status bør kontrolleres før behandlingsstart og ved starten av hver syklus, samt relevante interaksjoner, se L01X E33 Samtidig bruk Kan av sterke CYP3A-hemmere kan gi øktmyelosuppressive toksisitet og bør Grad 1 eller 2 Ingen dosejustering. skal behandling seponeres permanent.

Infeksjoner: for infeksjoner pga. etterfølgende sykluser, ved klinisk indikasjon.skal Førbehandlingen behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) og P-gpBCRP-substrater kan få øktbil effekt ogpredisponere økt risiko for bivirkninger.

Palbociklib kanbør hemme ev. til 75 mg. Ved behovog forellers ytterligere dosereduksjon seponeres.

Dersom samtidig bruk av BCRP, maskiner: Liten og påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner, men kan gi fatigue.

Pasienten være ved3dag 153i de første syklusene, og ellers3 ved klinisk indikasjon.

For pasienter ikke får grad >1 eller unngås. Samtidig brukkontaktes av sterkeumiddelbart CYP3A-induktorer kanHjelpestoffer: gi redusert Inneholder eksponering for palbociklib ogbrukes risiko Grad Dag 12av syklusen: Behandling avventes inntil bedring til grad som ≤2, og gjenta kontroll av 2 egenskaper.

Lege bør vedGraviditet, feber. og bør ikke ≥1000/mm og trombocyttall ≤50 000/mm . og øke eksponeringen for OCT1-substrater. amming og fertilitet:laktose Graviditet: Ingen humane sterk CYP3A4-hemmer er nødvendig, skal palbociklibdosen reduseres til 75 mg. Ved hematologisk toksisitet: OCT1 forsiktig ved bilkjøring/bruk av maskiner.

Interaksjoner: For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om nøytropeni i de første 6 syklusene skal det status tas fullstendig hematologisk status hverkan 3. måned før oppstart av for manglende effekt, og bør Palbociklib en svak CYP3A-hemmer, og dosereduksjon sensifullstendig hematologisk innen 1 uke.

Når grad ≤2 er nådd, neste syklus ved galaktoseintoleranse, totalunngås. laktasemangel ellererglukose-galaktosemalabsorpsjon.

Bilkjøring ogavbruk av 1 Anbefales ikke under hos fertile som ikke bruker prevensjon.

Fertile kvinner Fullstendig hematologisk status bør kontrolleres før behandlingsstart og ved starten av hver syklus, samt data.

Dosejustering Grad (CTCAE) relevante interaksjoner, se graviditet L01X E33 eller Samtidig bruk kvinner av sterke CYP3A-hemmere kan gi økt toksisitet ogeller bør etterfølgende sykluser, og ellers vedsamme klinisk dose. indikasjon. Før behandling anbefales absolutt nøytrofiltall (ANC) tive CYP3A-substrater medpåsmalt terapeutisk vindu kan være nødvendig.

Palbociklib hemme P-gp og påbegynnes med maskiner: Liten partnere påvirkning evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men kan gi fatigue.kan Pasienten være mannlige måsterke bruke sikker prevensjon (f.eks. dobbel-barriereprevensjon) under ogbør ved 153i2de første 2 syklusene, og ellers3 ved klinisk indikasjon. For pasienter som ikke får grad >1 eller 2 deres Graddag 1 eller Ingen dosejustering. unngås.

Samtidig bruk av CYP3A-induktorer kan gi redusert eksponering for palbociklib ogi minst risiko ≥1000/mm og trombocyttall ≤50 000/mm . Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å BCRP, ogved P-gpog BCRP-substrater kan Interaksjoner: få økt effekt og risiko forinformasjon bivirkninger. kan hemme Dag 15 av første 2 sykluser: forsiktig bilkjøring/bruk av maskiner.

Forøkt utfyllende fraPalbociklib Legemiddelverket om uker (kvinner) eller 14og uker avslutteterbehandling.

Amming: Overgang i morsmelk er nøytropeni i de første 6 syklusene skal Behandling det tas fullstendig hematologisk status hver ≤2, 3. måned før oppstart Grad 3 Dag 1 av syklusen: avventes inntil bedring til grad og gjenta kontroll av 3for manglende effekt, bør(menn) unngås.etter Palbociklib en svak CYP3A-hemmer, og dosereduksjon avukjent. sensiOCT1 og øke eksponeringen for OCT1-substrater.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen humane fullføre syklusen. Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22.

Grad (CTCAE)1sykluser, Dosejustering relevante interaksjoner, se L01X E33 Samtidig bruk av sterke kan gi økt toksisitet og bør brukes under amming.

Fertilitet: Mannlig fertilitet kanCYP3A-hemmere reduseres. Sædkonservering før behandlinetterfølgende og ellers ved klinisk indikasjon.

Før1 uke. behandling anbefales absolutt nøytrofiltall tive ikke CYP3A-substrater med smalt terapeutisk vindu kan være nødvendig.

Palbociklib kan hemme P-gp og fullstendig hematologisk status innen Når grad ≤2 er nådd, kan neste syklus (ANC) Skal data. Anbefales ikke under eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Fertile kvinner eller Hvis grad 4 på dag 22, se 3retningslinjer for dosejustering. Vurder dosereduksjon i tilfeller Grad 1 eller32og trombocyttall Ingen dosejustering. unngås.

Samtidig bruk av graviditet sterke CYP3A-induktorer kan giAnemi, redusert eksponering for palbociklib og risiko nøytropeni, trombocytopeni. gsstart bør vurderes.

Bivirkninger: Svært (≤1/10): ≥1000/mm ≤50 000/mm BCRP, og P-gpog BCRP-substrater kan fåvanlige økt effekt og økt risikoleukopeni, for bivirkninger.

Palbociklib kan hemme påbegynnes med samme. dose. deres mannlige effekt, partnere må sikker prevensjon under og minst med (>1 uke) bedring fra nøytropeni 3, eller tilbakevendende Grad 3 Daglangvarig 1 av syklusen: Behandling avventes inntilgrad bedring til grad ≤2, og gjentanøytropeni kontroll av for manglende bør bruke unngås.

Palbociklib er en(f.eks. svak dobbel-barriereprevensjon) CYP3A-hemmer, og dosereduksjon avi sensiDiaré, og kvalme, stomatitt.

Generelle: Asteni, fatigue, feber.

Hud: Alopesi, hud, OCT1 og øke eksponeringen for oppkast, OCT1-substrater.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingentørr humane Dag 15 av første 2 sykluser: Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å Gastrointestinale: Dosejustering Grad (CTCAE)1 grad 3 uker (kvinner) eller 14med ukersmalt (menn) etter avsluttet behandling.

Amming: Palbociklib Overgang ikan morsmelk erP-gp ukjent.

3 på daghematologisk 1 av påfølgende sykluser. tive CYP3A-substrater terapeutisk vinduNedsatt kan være nødvendig. hemme og fullstendig status innen 1 uke. Når grad ≤2 er nådd, kan neste syklus utslett.

Infeksiøse: Infeksjoner.

Stoffskifte/ernæring: appetitt.

Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT. data.

Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Fertile kvinner eller fullføre syklusen.

Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22.

Grad 1 eller 2 Ingen Skal ikke brukes under amming. Fertilitet: fertilitet kan reduseres.

Sædkonservering førkan behandlinGrad 3 ANC + feber Når somdosejustering. helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2.

BCRP, og P-gp- til og BCRP-substrater kanFebril fåMannlig øktnøytropeni. effekt og økt risiko for Epistakse, bivirkninger.

Palbociklib hemme påbegynnes med samme dose. <1/10): Blod/lymfe: interstitiell lungesykdom Vanlige (≤1/100 deres mannlige partnere må bruke sikker prevensjon (f.eks.Luftveier: dobbel-barriereprevensjon) under og i minst Hvis grad 4 på dag Behandling 22, se retningslinjer for dosejustering. dosereduksjon i tilfeller Grad 3og/eller Dag 1 av syklusen: avventes inntil bedring til Vurder grad ≤2, og gjenta kontroll av leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. gsstart Bivirkninger: Svært vanlige (≤1/10): Anemi, ≥38,5°C Fortsett med den neste lavere dosen.

OCT1 ogbør økevurderes. eksponeringen for OCT1-substrater. amming og fertilitet: Graviditet: Ingen humane Dag 15deretter av første 2 sykluser: Hvis grad 3 på dag 15, fortsett med gjeldende dose for å Nevrologiske: Dysgeusi. tørre avsluttet øyne,Graviditet, øktbehandling. lakrimasjon.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: 3 uker (kvinner) eller 14Øye: ukerTåkesyn, (menn) etter Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. med langvarig (>1 uke) bedring fra nøytropeni 3, eller tilbakevendende nøytropeni fullstendig hematologisk status innen 1 uke. Når grad grad ≤2 er nådd, kan neste syklus Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast, stomatitt.

Generelle: Asteni, fatigue, feber. Hud:Fertile Alopesi, tørr hud, infeksjon data.

Anbefales ikke under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. kvinner eller fullføre syklusen. Gjenta fullstendig hematologisk status på dag 22.

Både og amming. hematologisk toksisitet kanfertilitet oppstå.

Behandling: Støttende.

Egenskaper: VirkningsSkal gastrointestinal ikke brukes under Fertilitet: Mannlig kan reduseres.

Sædkonservering før behandlingrad 3 på dag 1 avsamme påfølgende påbegynnes med dose.sykluser. utslett.mannlige Infeksiøse: Infeksjoner.

Stoffskifte/ernæring: Nedsatt Undersøkelser: Økt under ALAT, og økt ASAT. Grad 4 Når som helst: Avbryt behandlingen inntil for bedring til grad ≤2. deres partnere må bruke sikker prevensjon (f.eks. appetitt. dobbel-barriereprevensjon) minst Hvis grad 4 på dag 22, se retningslinjer dosejustering.

Vurder dosereduksjon i tilfeller mekanisme: selektiv, reversibel hemmer av de(≤1/10): syklinavhengige kinasenenøytropeni, (CDK) 4 ogtrombocytopeni.

6. Syklini D1 og Anemi, leukopeni, gsstart bør Sterkt vurderes.

Bivirkninger: Svært vanlige Grad 3 ANC + feber Dag Når som helst: Avbryt behandlingen inntil til grad ≤2. med gjeldende dose for å 15deretter av første 2 sykluser: Hvis grad 3 bedring på dag 15, fortsett Vanlige (≤1/100 eller til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni.

Luftveier: Epistakse, interstitiell lungesykdom Fortsett med denbedring neste lavere dosen.

3 uker (kvinner) 14 flere uker (menn) etter avsluttet behandling.

Amming: Overgang i morsmelk ukjent. med langvarig (>1 uke) fra nøytropeni grad 3, eller tilbakevendende nøytropeni CDK4/6 er nedstrøms for signalveier fører tilGenerelle: celleproliferasjon.

Blokkerer progresjonen av er cellen fra Gastrointestinale: Diaré, kvalme, oppkast,som stomatitt.

Asteni, fatigue, feber.

Hud: Alopesi, tørr hud, ≥38,5°C og/eller Fortsettsyklusen. deretter Gjenta med den neste lavere dosen. fullføre fullstendig hematologisk status på dag 22.

Nevrologiske: Dysgeusi. Øye: Tåkesyn, tørre øyne, økt lakrimasjon.

Overdosering/Forgiftning: Skal brukes under amming.

Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres.

Sædkonservering førSymptomer: behandlin3 på dag 1 av påfølgende sykluser.

1Gradering i samsvar med grad Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0.

6-12 timer.

ProteinG1 inn ikke i S-fase av cellesyklusen Biotilgjengelighet ved dose 125 mg. Tmax utslett.

Infeksiøse: Infeksjoner.Absorpsjon: Stoffskifte/ernæring: Nedsatt 46% appetitt.

Undersøkelser: Økt ALAT, økt ASAT. infeksjon Hvis grad 4 på dag 22, se retningslinjer for dosejustering. Vurder dosereduksjon i tilfeller Både gastrointestinal og hematologisk toksisitet kan(≤1/10): oppstå.Anemi, Behandling: Støttende.

Egenskaper: Virkningsleukopeni, nøytropeni, trombocytopeni. gsstart bør vurderes.

Bivirkninger: Svært vanlige Grad 3 ANC + feber Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤2.

Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad 1-2: Ingen dosejustering.

Grad ≥3 som vedvarer til tross for medisinsk binding: Ca. 85%.

Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen.

Vanlige (≤1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Luftveier: Epistakse, interstitiell lungesykdom Grad 4 Når som helst: Avbryt inntil bedring til grad ≤2.tilbakevendende nøytropeni med langvarig (>1 uke)behandlingen bedring fra nøytropeni grad 3, eller mekanisme: SterktDiaré, selektiv, reversibel hemmer av deGenerelle: syklinavhengige kinasenefeber.

(CDK) 4 og 6. Syklin og Gastrointestinale: kvalme, oppkast, stomatitt. fatigue, tørrD1hud, ≥38,5°C og/eller Fortsett deretter den til neste dosen. behandling: Avbryt behandlingen inntilmed bedring gradlavere ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsinnen 8Asteni, dager ved dosering 1Hud: gangAlopesi, daglig.

AkkumuHalveringstid: 1/2 28,8 timer.

Nevrologiske:Gjennomsnittlig Dysgeusi. Øye: tTåkesyn, tørreSteady øyne, state økt lakrimasjon.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Fortsett den neste lavere dosen. grad 3 påderetter dag 1 avmed påfølgende sykluser.

CDK4/6Infeksiøse: er nedstrøms for flere signalveier som fører til celleproliferasjon.

Blokkerer progresjonen avøkt cellen fra utslett.

Infeksjoner.

Stoffskifte/ernæring: Nedsatt appetitt.

Undersøkelser: Økt ALAT, ASAT. infeksjon risiko for pasienten). Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt dose/Oppkast: Ved glemt dose leres gjentatt dosering 1 gang daglig.

Metabolisme: Omfattende hepatisk metabolisme, primært via Bådeved gastrointestinal og hematologisk toksisitet kan oppstå.

Behandling: Støttende.

Egenskaper: VirkningsGrad 3 ANC + feber Når som helst: AvbrytCriteria behandlingen bedring grad ≤2.

1Gradering med Common Terminology for Adverseinntil Events (CTCAE)til 4.0.

ProteinG1 inn i S-fase av til cellesyklusen Absorpsjon: Biotilgjengelighet 46% ved dose 125 mg.

Tmax 6-12 timer.

Vanlige <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni.

Luftveier: interstitiell lungesykdom Grad 4 i samsvar Når som helst: behandlingen bedring grad ≤2. pasientgrupper: Nedsatt eller oppkast skal ikke ekstra doseAvbryt tas. Neste dose tas inntil til vanlig tid.tilSpesielle CYP3A og(≤1/100 SULT2A1.

Utskillelse: Primærthemmer som metabolitter i feces (74%), kinasene iEpistakse, mindre grad i urin (17%).

En liten mekanisme: Sterkt selektiv, reversibel av de syklinavhengige (CDK) 4 og 6. Syklin D1 del og ≥38,5°C og/eller Fortsett deretter med den neste lavere dosen.

Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad 1-2: Ingen dosejustering.

Grad ≥3 som vedvarer til tross for medisinsk binding: Ca. 85%.

Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen.

Nevrologiske: Dysgeusi. Øye: Tåkesyn, øyne, økt lakrimasjon.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: NO2003054988 Fortsett deretter med den neste lavere dosen. leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon.

Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon av dosen gjenfinnes uendret i feces (2%)tørre ogsom urin (7%). og priser: 75 mg: 21stk. (blister) kr CDK4/6 er nedstrøms for flere signalveier fører tilPakninger celleproliferasjon.

Blokkerer progresjonen av42499,70. cellen fra infeksjon behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsSteady state innen 8 dager ved dosering Egenskaper: 1 gang daglig.VirkningsAkkumuHalveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer.

Både gastrointestinal og hematologisk toksisitet oppstå.

Behandling: Støttende.

(Child-Pugh C) er anbefalt doseTerminology 75 mg 1 gang daglig med Events doseringsskjema 100 mg: stk. (blister) kr 42499,70.

125 mg: 21 stk.kan (blister) kr 42499,70.

1Gradering i samsvar med Common Criteria for Adverse (CTCAE) 4.0. 3/1. Se også Forsiktighetsregler.

G1 inn i 21 S-fase av cellesyklusen Absorpsjon: Biotilgjengelighet 46% ved dose 125 mg. Tmax 6-12 timer. ProteinGrad 4for pasienten).

Når som helst: Avbryt behandlingen inntil bedring til graddose/Oppkast: ≤2. risiko Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt Ved glemt dose leres ved gjentatt 1 gang daglig.

Metabolisme: Omfattendekinasene hepatisk(CDK) metabolisme, primært mekanisme: Sterkt dosering selektiv, reversibel hemmer av de syklinavhengige og 6. Syklin D1 via og Sist4av endret: 13.03.2020 Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad 1-2:den Ingen dosejustering.

Grad ≥3 som vedvarer til tross for medisinsk binding: Ca. 85%. Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring leverfunksjonen. deretter neste lavere dosen. eller oppkast skal Fortsett ikke ekstra dose med tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt CYP3A og SULT2A1.

Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i Blokkerer mindre grad i urin (17%).av Encellen liten del Referanser: CDK4/6 er nedstrøms for flere signalveier som fører til celleproliferasjon. progresjonen fra behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsHalveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer. Steady state innen 8 dager ved dosering 1 gang daglig. Akkumu1. sykehusinnkjøp.no leverfunksjon: Ingen ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. av gjenfinnes uendret i feces (2%) og Biotilgjengelighet urin (7%). Pakninger ogved priser: 75125 mg:mg.

21stk. kr 42499,70.

1Gradering i samsvar meddosejustering Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon 6-12 timer.

ProteinG1 dosen inn i S-fase av cellesyklusen Absorpsjon: 46% dose Tmax(blister) risiko for pasienten). Fortsett deretter med den neste lavere dosen. Glemt dose/Oppkast: Ved glemt dose leres ved gjentatt dosering 1 gang daglig. Metabolisme: Omfattende hepatisk metabolisme, primært via (Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg1-2: 1 gang daglig med doseringsskjema Se også 100 mg: 21 stk.85%. (blister) kr 42499,70. 125 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70.

Ved ikke-hematologisk toksisitet: Grad Ingen dosejustering.

Grad ≥3 som3/1. vedvarer til Forsiktighetsregler. tross for medisinsk binding: Ca. Gjennomsnittlig ubundet fraksjon øker gradvis med forverring av leverfunksjonen. eller oppkast skal ikke ekstra dose tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt CYP3A og SULT2A1. Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%). En liten del endret: 13.03.2020 behandling: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1 eller ≤2 (hvis det ikke vurderes som en sikkerhetsgang daglig.

AkkumuHalveringstid: Gjennomsnittlig t1/2 28,8 timer. Steady state innen 8 dager ved dosering 1Sist leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon av dosen gjenfinnes uendret i feces (2%) og urin (7%). Pakninger og priser: 75 mg: 21stk. (blister) kr 42499,70.

Referanser: risiko for pasienten). Fortsett deretter med den leres daglig.

Metabolisme: hepatisk metabolisme, primært via 1. sykehusinnkjøp.no fneste i z e rmed Nlavere o rdoseringsskjema g edosen.

A S -Glemt P o sdose/Oppkast: t b oSe k s også 3 - Forsiktighetsregler.

1 3Ved 24 glemt Ly s a dose k e r - 100 B e smg: øved k s21a gjentatt dstk. r e s(blister) s e :dosering D rkr a m42499,70. m1egang n s v e125 i e nmg: 2 821 8 stk. (blister) Omfattende (Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg 1 gang Pdaglig 3/1. kr 42499,70. eller oppkast skal ikke ekstra dose tas. Neste dose tas til vanlig tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt CYP3A og SULT2A1. Utskillelse: Primært som metabolitter i feces (74%), i mindre grad i urin (17%). En liten del Sist endret: 13.03.2020 DeFarver DeFarver Te l e f o nVed 675 2 6 1 0nedsatt 0 - Televerfunksjon l e f a x 675 2 6 1av9 2dosen - wgjenfinnes w w. p f i zuendret e r. n o i feces (2%) og urin (7%). Pakninger og priser: 75 mg: 21stk. (blister) kr 42499,70. leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett/moderat nedsatt leverfunksjon. alvorlig Referanser: 1. sykehusinnkjøp.no (Child-Pugh C) er anbefalt dose 75 mg 1 gang daglig med doseringsskjema 3/1. Se også Forsiktighetsregler.

100 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70. 125 mg: 21 stk. (blister) kr 42499,70.

P f i z e r N o r g e A S - P o s t b o k s 3 - 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 Sist endret: 13.03.2020

KAPSLER, harde 75 mg, 100 mg og 125 mg: Hver kapsel inneh.: Palbociklib 75 mg, resp. 100 mg og 125 mg, mer, eller i kombinasjon CpåIBRANCE «Pfizer»med fulvestrant hos kvinner som tidligere har fått endokrinbehandling. Hos pre- eller 28 dager (doseringsskjema 3/1). Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte eller til

for the treatment?

Smerte ved langvarig diabetes type 1

Side 38

Fastleger

Side 16

Hematologi

av Neutrophil Smerte ved langvarig diabetes type Kvantitering 1 Extracellular Traps (NETs) Side 40 Side 30

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

NR. 1 – 2020

Referanser: 1. sykehusinnkjøp.no

Te l e f o n 675 2 6 1 0 0 Pfizer Norge AS - Postboks 3 Te l e f o n 675 2 6 1 0 0 Pfizer Norge AS - Postboks 3 Te l e f o n 675 2 6 1 0 0

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

- Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 - Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o 1 3 24 Ly s a k e r - B e s ø k s a d r e s s e : D r a m m e n s v e i e n 2 8 8 - Te l e f a x 675 2 6 1 9 2 - w w w. p f i z e r. n o

3

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Les mer på vår hjemmeside

bpno.no

® INLYTA ® (aksitinib) til behandling ® (aksitinib) til behandling INLYTA INLYTA (aksitinib) til behandling for dine mRCC-pasienter for mRCC-pasienter for ®dine dine mRCC-pasienter INLYTA (aksitinib) til behandling for dine mRCC-pasienter

Viktig utdrag fra sikkerhetsinformasjon1:

-Viktig 1 Tegn utdrag eller symptomer på hjertesvikt bør overvåkes regelmessig under hele behandlingen med aksitinib. fra sikkerhetsinformasjon : 1 -Viktig Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart med under aksitinib. bør overvåkes med hensyn til hypertensjon, og om nødvendig fra sikkerhetsinformasjon : - Tegn utdrag eller symptomer på hjertesvikt bør overvåkes regelmessig helePasienter behandlingen med aksitinib. gis standard antihypertensiv behandling.

-- Tegn eller symptomer på hjertesvikt bør overvåkes regelmessig under hele behandlingen med aksitinib.

Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart med aksitinib. Pasienter bør overvåkes med hensyn til hypertensjon, og om nødvendig Skjoldbruskkjertelfunksjonen bør overvåkes før oppstart ogmed regelmessig hele bør behandlingen med hensyn aksitinib.

-- Blodtrykket være godt kontrollert før behandlingsstart aksitinib.under Pasienter overvåkes med til hypertensjon, og om nødvendig gis standardbør antihypertensiv behandling.

Viktig utdragantihypertensiv fra sikkerhetsinformasjon :behandling De standard vanligste bivirkningene som ble sett etter1før med aksitinib varunder diaré,hele hypertensjon, fatigue behandling.

-- gis Skjoldbruskkjertelfunksjonen bør overvåkes oppstart og regelmessig behandlingen med(utmattelse), aksitinib. redusert appetitt, kvalme, - Tegn vektreduksjon, dysfoni, på palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot-syndrom), blødning, hypotyreoidisme, brekninger, proteinuri, hoste og forstoppelse. eller symptomer hjertesvikt bør overvåkes regelmessig under hele behandlingen med fatigue aksitinib. bør overvåkes før oppstart og regelmessig under hele behandlingen med aksitinib.

- Skjoldbruskkjertelfunksjonen De vanligste bivirkningene som ble sett etter behandling med aksitinib var diaré, hypertensjon, (utmattelse), redusert appetitt, kvalme, -- Blodtrykket Hemoglobin eller hematokrit skal måles før oppstart og regelmessig under hele behandlingen med aksitinib. bør være godt kontrollert før behandlingsstart med aksitinib.

Pasienter bør overvåkes med hensyn til hypertensjon, og forstoppelse. om nødvendig De vanligste bivirkningene som ble sett etter behandling med aksitinib var diaré, hypertensjon, fatigue (utmattelse), redusert appetitt, kvalme, vektreduksjon, dysfoni, palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot-syndrom), blødning, hypotyreoidisme, brekninger, proteinuri, hoste og standard antihypertensiv behandling.

-- gis Leverfunksjonen skal overvåkes før behandlingsstart og regelmessig under hele aksitinib-behandlingen. vektreduksjon, dysfoni, palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot-syndrom), blødning, hypotyreoidisme, brekninger, proteinuri, hoste og forstoppelse.

Hemoglobin eller hematokrit skal måles før oppstart og regelmessig under hele behandlingen med aksitinib.

-- Skjoldbruskkjertelfunksjonen bør overvåkes før oppstart og regelmessig under behandlingen aksitinib.

Hemoglobin ellerskal hematokrit skal måles før oppstart og regelmessig regelmessig under helehele behandlingen medmed aksitinib.

- Leverfunksjonen overvåkes før behandlingsstart og under hele aksitinib-behandlingen.

- Leverfunksjonen De vanligste bivirkningene som ble sett etter behandling med aksitinib var diaré, hypertensjon, fatigue (utmattelse), redusert appetitt, kvalme, skal overvåkes før behandlingsstart og regelmessig under hele aksitinib-behandlingen. vektreduksjon, dysfoni, palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot-syndrom), blødning, hypotyreoidisme, brekninger, proteinuri, hoste og forstoppelse.

- Hemoglobin eller hematokrit skal måles før oppstart og regelmessig under hele behandlingen med aksitinib.

- Leverfunksjonen skal overvåkes før behandlingsstart og regelmessig under hele aksitinib-behandlingen.

Inlyta® er indisert til behandling av voksne pasienter med avansert ® nyrecellekarcinom etter av at voksne tidligere behandling Inlyta er indisert til (RCC) behandling pasienter med med avansert 1 ® sunitinib eller et cytokin har sviktet Inlyta er indisert til behandling av voksne pasienter med med avansert nyrecellekarcinom (RCC) etter at tidligere behandling 1 nyrecellekarcinom (RCC) etter at tidligere behandling med sunitinib eller et cytokin har sviktet Behandling med Inlyta ga signifikant bedre progresjonsfri 1 sunitinib eller et på cytokin har sviktet overlevelse (PFS) 6,8 måneder (CI: 6,4-8,3) vs 4,7 med (CI: 4,6-6,3) ® Behandling med Inlyta ga signifikant bedre progresjonsfri Inlyta er indisert til behandling av voksne pasienter avansert 1 med sorafenib hos mRCC pasienter i 2. linje (p<0.0001) Behandling med Inlyta ga signifikant bedre progresjonsfri overlevelse (PFS) på 6,8 måneder (CI: 6,4-8,3) vs 4,7 (CI: 4,6-6,3) nyrecellekarcinom (RCC) etter at tidligere behandling med 1 overlevelse (PFS) på 6,8 måneder (CI:1 26,4-8,3) 4,7 (CI: 4,6-6,3) ® med mRCC pasienter i 2. linjevs(p<0.0001) Inlytasorafenib har håndterbare bivirkninger sunitinib eller ethos cytokin har sviktet 1 med sorafenib hos mRCC pasienter i 2. linje (p<0.0001) ® ® har håndterbare bivirkninger2 Inlyta anbefales dosejustert basert på individuell sikkerhet Behandling med Inlyta ga signifikant bedre progresjonsfri ® 2 Inlyta har håndterbare bivirkninger ® og tolerabilitet overlevelse (PFS)1 på 6,8 måneder (CI: 6,4-8,3) vs 4,7 (CI: 4,6-6,3) Inlyta anbefales dosejustert basert på individuell sikkerhet 1 ® 1hos med sorafenib mRCC pasienter i 2. linje (p<0.0001) Inlyta anbefales dosejustert basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet 1 C Inlyta og tolerabilitet ® «Pfizer» Inlyta har håndterbare bivirkninger2 Proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E17 3 mg, 5 mg og 7 mg: Hver tablett inneh.: Aksitinib 1 mg, resp. 3 mg, 5 mg og 7 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt jernoksid (E 172), C TABLETTER, Inlyta filmdrasjerte «Pfizer» ® 1 mg, Til titandioksid (E 171). Indikasjoner: behandling av voksnedosejustert pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) etter atpå tidligere individuell behandling med sunitinib eller etsikkerhet cytokin har sviktet.

Inlyta anbefales basert Proteinkinasehemmer.

Behandling bør utføres av lege med erfaring i kreftbehandling.Voksne: Anbefalt dose er 5 mg 2 ganger daglig. Behandling bør fortsetteATC-nr.: så lenge manL01X ser kliniskE17 nytte, C Dosering: Inlyta «Pfizer»

og tolerabilitet

TABLETTER, filmdrasjerte 1 mg,toksisitet 3 mg, 5som mg ikke og 71 mg:behandles Hver tablett inneh.: Aksitinib 1 mg, resp. 3 mg,Doseøkning 5 mg og 7 mg, hjelpestoffer.

Rødt jernoksid (E 172), eller til det oppstår uakseptabel kan med legemidler eller dosejustering. ellerlaktose, -reduksjon anbefales Fargestoff: basert på individuell sikkerhet og Proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E17 titandioksid (E 171). Indikasjoner: Tilstartdosen behandlingpåav5 voksne pasienter meduten avansert nyrecellekarsinom (RCC) at tidligere behandling med sunitinib eller etCriteria cytokin harAdverse sviktet. tolerabilitet.

Pasienter som tolererer mg 2 ganger daglig bivirkninger >grad 2, dvs. utenetter alvorlige bivirkninger iht. Common Terminology for TABLETTER, filmdrasjerte 1 mg, av 3uker, mg, 5med mg og mg: Hver>150/90 tablett inneh.: Aksitinib 1 mg, resp. mg og 7daglig. mg,kan laktose, hjelpestoffer.

Rødt 172), Dosering: Behandling bør utføres legeog i kreftbehandling.Voksne: Anbefalt dose er 35 mg, mg 25 ganger Behandling bør så lenge manjernoksid ser Events (CTCAE), i 2 etterfølgende ikkeerfaring har7blodtrykk mm Hg eller behandles med antihypertensiver, øke dosen til 7fortsette mgFargestoff: 2 ganger daglig.

Vedklinisk bruk(Enytte, av de titandioksid (E 171).kan Indikasjoner: Til tolererer behandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom (RCC) etter atdaglig. tidligere behandling med sunitinib eller etkan cytokin har sviktet. eller til det oppstår uakseptabel toksisitet somdosen ikke kan med legemidler eller dosejustering.

Doseøkning eller -reduksjon anbefales basert på individuell sikkerhet og samme kriteriene, pasienter som på 7behandles mgpasienter 2 ganger daglig, øke dosen til maks. 10 mg 2 ganger Behandling av enkelte bivirkninger nødvendiggjøre Dosering: bør utføres avstartdosen legeog/eller med erfaring Anbefalt dose er mguten 2 ganger Behandling fortsette så daglig, lenge man ser klinisk tolerabilitet.Behandling Pasienter som tolererer pådosereduksjon, 5 mgi 2kreftbehandling.Voksne: gangersedaglig uten bivirkninger >grad 2, 5dvs. alvorlige bivirkninger iht.

Common Terminology Criteria fortilAdverse midlertidig eller permanent seponering, Interaksjoner.

Ved behov for dosereduksjon kandaglig. dosen reduseres til bør 3 mg 2 ganger og videre 2nytte, mg 2 eller til (CTCAE), det oppstår toksisitet kan behandles med legemidler dosejustering.

Doseøkning ellerkan -reduksjon basert på ved individuell Events i 2 uakseptabel etterfølgende uker, ogsom ikkeikke harbakgrunn blodtrykk mm Hgkjønn ellereller behandles med antihypertensiver, øke til 7tasmg 2 ganger daglig.

Vedsikkerhet bruk av og de ganger daglig.

Dosejustering er ikke nødvendig på av>150/90 alder, etnisitet, eller kroppsvekt.

Glemt dose/Oppkast: Detdosen skalanbefales ikke ekstra dose oppkast eller glemt tolerabilitet.

Pasienter som startdosen påSpesielle 5 mg ganger daglig utenNedsatt bivirkninger alvorlige bivirkninger iht.

Common Terminology Criteria for Adverse samme kriteriene, kan pasienter tolererer dosen på 72mg 2 ganger daglig, øke dosen til>grad maks.2,10dvs. mguten 2dosejustering ganger daglig.

Behandling av enkelte bivirkninger kan nødvendiggjøre dose. Neste ordinære dosetolererer skal som tas til vanlig tid. pasientgrupper: leverfunksjon: Ingen nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A).

Events (CTCAE), i 2 etterfølgende uker,nedsatt og ikkeleverfunksjon har blodtrykk(Child-Pugh >150/90 mm Hg eller med antihypertensiver, kanreduseres øke dosen 7 mg 2 ganger daglig.

Ved bruk de2 midlertidig elleranbefales permanent seponering, og/eller dosereduksjon, se Interaksjoner.

Ved behov for dosereduksjon til 32tilmg 2 ganger daglig, og L01X videre til E17 2 av mg Proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: Dosereduksjon ved moderat B), f.eks. børbehandles startdosen reduseres fra 5kan mgdosen 2 ganger daglig daglig.

Bør ikke brukes ved samme kriteriene, kan pasienter som tolererer dosen 7 mg 2 tablett ganger daglig, øke dosen til maks. mg 25ganger Behandling av enkelte bivirkninger kan nødvendiggjøre ganger daglig.

Dosejustering er ikke på bakgrunn av alder, etnisitet, kjønn eller kroppsvekt.

Glemt dose/Oppkast: Det skaldata ikke tasbehandling ekstra doseved ved oppkast alvorlig nedsatt leverfunksjon Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering foreligger som ingen fra ClCR <15 eller ml/minutt.

TABLETTER, filmdrasjerte 1 (Child-Pugh mg, 3 nødvendig mg, 5C).mg og 7 på mg: Hver inneh.: Aksitinib 1nødvendig. mg, resp.10 3Det mg, mg ogsådaglig.

7 godt mg, laktose, hjelpestoffer.

Fargestoff: Rødt jernoksid (Eglemt 172), midlertidig eller permanent seponering, og/eller dosereduksjon, Interaksjoner.

Ved behov forår): dosereduksjon kanatdosen reduseres til 3lett mg 2 sunitinib ganger daglig, videre til 2sviktet. mg dose.og Neste dose skal tasTil tilbehandling vanlig Spesielle Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A).2 Barn ungdom <18Indikasjoner: år: Sikkerhet og effekt ertid. ikke Ingensetilgjengelige data.

Eldre (≥65 Ingen dosejustering nødvendig.

Administrering: Skal tas et 2 og ganger daglig med titandioksid (Eordinære 171). avfastslått. voksnepasientgrupper: pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) etter tidligere behandling med eller cytokin har ganger daglig.

Dosejustering er ikke nødvendig på bakgrunn av alder, etnisitet, kjønn eller kroppsvekt.

Glemt dose/Oppkast: Det skal ikke tas ekstra dose ved oppkast eller glemt Dosereduksjon anbefales ved moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B), f.eks. bør startdosen reduseres fra 5 mg 2 ganger daglig til 2 mg 2 ganger daglig.

Bør ikke brukes ved ca.

12 timer mellom dosene.

Tas med eller uten mat.

Svelges hele med et glass vann.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Spesifikke Dosering: Behandling bør utføres av lege med erfaring i kreftbehandling.Voksne: Anbefalt dose er 5 mg 2 ganger daglig. Behandling bør fortsette så lenge man ser klinisk nytte, dose. ordinære dosefør skal tas til vanlig tid.ikke pasientgrupper: Nedsatteller leverfunksjon: Ingen dosejustering lett leverfunksjon A). alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C).

Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig.

Det foreligger så godt som ingenved data franedsatt behandling ClCR (Child-Pugh <15 ml/minutt. bivirkninger bør overvåkes behandlingsstart ogSpesielle regelmessig under behandlingen.

Hjertesvikt: Hjertesvikt (inkl. kongestiv hjertesvikt, hjerteogbasert lungesvikt, dysfunksjon i venstre eller tilNeste det oppstår uakseptabel toksisitet som kan behandles med legemidler dosejustering.

Doseøkning ellernødvendig -reduksjon anbefales påved individuell sikkerhet og Dosereduksjon anbefales ved moderat nedsatt (Child-Pugh B), f.eks. bør startdosen fraalvorlige 5overvåkes mg 2 ganger dagligiht. til Common 2under mg 2hele ganger daglig. ikke brukes ved Barn og ungdom <18ejeksjonsfraksjon år: Sikkerhet ogstartdosen effekt er ikke Ingen tilgjengelige data.

Eldre (≥65symptomer år):reduseres dosejustering nødvendig.

Administrering: Skal tas 2 Bør ganger daglig med ventrikkel, redusert og svikt ileverfunksjon høyre kan forekomme.

Tegn eller bør regelmessig behandlingen.

Behandling av tolerabilitet.

Pasienter som tolererer på 5fastslått. mgventrikkel) 2 ganger daglig uten bivirkninger >grad 2,Ingen dvs. uten bivirkninger Terminology Criteria for Adverse alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C).uten Nedsatt nyrefunksjon: Ingen nødvendig.

Det foreligger så godt som ingen data behandling ved ClCRVed <15bruk ml/minutt. ca. 12 timer mellom dosene.

Tas med mat.blodtrykk Svelges hele medmm etdosejustering glass vann.behandles Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Spesifikke hjertesvikt kan kreve midlertidig ellereller permanent seponering og/eller dosejustering av aksitinib.

Hypertensjon: Kan oppstå innen måned etter behandlingsstart, Events (CTCAE), i 2 etterfølgende uker, og ikke har >150/90 Hg eller med antihypertensiver, kan øke dosen til fra 71.mg 2Forsiktighetsregler: ganger daglig. av og de Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått.

Ingen tilgjengelige data.

Eldre (≥65 år): Ingen dosejustering nødvendig.

Administrering: Skal tas 2 ganger daglig med bivirkninger bør overvåkes før behandlingsstart og regelmessig under behandlingen.

Hjertesvikt: Hjertesvikt (inkl. kongestiv hjertesvikt, hjerteog lungesvikt, dysfunksjon i venstre blodtrykksøkning er sett så tidlig som 4 dager etter oppstart.

Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart.

Pasienten bør overvåkes mht. hypertensjon, og om samme kriteriene, kan pasienter som tolererer dosen på 7 mg 2 ganger daglig, øke dosen til maks. 10 mg 2 ganger daglig. Behandling av enkelte bivirkninger kan nødvendiggjøre ca.

12 timer mellom dosene.

Tas med eller uten mat.

Svelges hele med et glass vann.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Spesifikke ventrikkel, redusert ejeksjonsfraksjon og svikt i høyre ventrikkel) kan forekomme.

Tegn eller symptomer bør overvåkes regelmessig under hele behandlingen.

Behandling nødvendig gis antihypertensiv Ved vedvarende hypertensjon, tross for bør aksitinibdosen reduseres.

Ved og utvikling midlertidig ellerstandard permanent seponering, behandling. og/eller dosereduksjon, se Interaksjoner.

Vedtil behov forantihypertensiv dosereduksjon behandling, kan dosen reduseres til 3 mg 2 ganger daglig, videreav til alvorlig 2 mgav2 bivirkninger bør overvåkes førerbehandlingsstart og behandlingen.

Hjertesvikt: (inkl. kongestiv hjerteog lungesvikt, dysfunksjon i venstre hjertesvikt kan kreve midlertidig eller permanent seponering og/eller dosejustering av aksitinib.

Hypertensjon: Kan hjertesvikt, oppstå innen 1. måned etterved behandlingsstart, og hypertensjon, bør behandlingen midlertidig seponeres og gjenopptas med lavere først nårHjertesvikt pasienten er normotensiv.

Dersom behandlingen avbrytes, må pasienter som ganger daglig.

Dosejustering ikke nødvendig på regelmessig bakgrunn av under alder, etnisitet, kjønndose eller kroppsvekt.

Glemt dose/Oppkast: Det skal ikke tas ekstra dose oppkast eller glemt ventrikkel, og svikttid.i for høyre ventrikkel) kan Tegn eller symptomer bør overvåkesnødvendig regelmessig heletyder behandlingen.

Behandling av blodtrykksøkning er ejeksjonsfraksjon sett så skal tidligtassom 4 dager etter oppstart.

Blodtrykket bør være godt kontrollert før dosejustering behandlingsstart. bør mht. og om behandles med antihypertensiver hypotensjon.

Vedforekomme. kraftig eller vedvarende arteriell hypertensjon ogPasienten symptomer som på hypertensjon, posterior reversibelt dose.

Nesteredusert ordinære dose tilovervåkes vanlig Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen vedunder lett overvåkes nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A). hjertesvikt kreve midlertidig permanent seponering og/eller avfor aksitinib.

Hypertensjon: Kan oppstå innen 1. 2hypertyreoidisme, måned etter behandlingsstart, og nødvendig kan gis standard antihypertensiv behandling.

Ved vedvarende til startdosen tross antihypertensiv børdaglig aksitinibdosen reduseres.

Ved utvikling av alvorlig encefalopatisyndrom, bør MRmoderat av eller hjernen vurderes.

Forstyrrelser ihypertensjon, skjoldkjertelfunksjonen: Hypotyreoidisme, i noe mindre kan Dosereduksjon anbefales ved nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B),dosejustering f.eks. bør reduseres fra 5behandling, mgog 2 ganger til grad 2 mg ganger daglig.

Bør ikkeforekomme. brukes ved blodtrykksøkning er sett så tidlig som 4 dager etter oppstart.

Blodtrykket bør være godt kontrollert før behandlingsstart.

Pasienten bør overvåkes mht. hypertensjon, og om hypertensjon, bør behandlingen midlertidig seponeres og gjenopptas med lavere dose først når pasienten er normotensiv.

Dersom behandlingen avbrytes, må pasienter som Skjoldkjertelfunksjonen bør overvåkes før oppstart og regelmessig under hele behandlingen.

Hypoeller hypertyreoidisme skal behandles iht. standard medisinsk praksis.

Arterielle alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Det foreligger så godt som ingen data fra behandling ved ClCR <15 ml/minutt. nødvendig gis standard antihypertensiv behandling.

Ved vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling, bør aksitinibdosen reduseres.

Ved utvikling av alvorlig behandles med antihypertensiver for fastslått. hypotensjon.

Ved kraftig eller Eldre vedvarende arteriell hypertensjon ogretinal symptomer som tyder reversibelt emboliske og trombotiske hendelser: Arterielle emboliske og trombotiske hendelser (inkl.

TIA, år): hjerteinfarkt, hjerneinfarkt og arterieokklusjon) kanpå forekomme.

Bør brukes Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet ogovervåkes effekt er ikke Ingen tilgjengelige data. (≥65 Ingen dosejustering nødvendig.

Administrering: Skal tas 2posterior ganger daglig med hypertensjon, børved behandlingen midlertidig seponeres og gjenopptas med lavere dose først når pasienten ertrombotisk normotensiv. behandlingen avbrytes, encefalopatisyndrom, bør for, MR av hjernen vurderes.

Forstyrrelser i skjoldkjertelfunksjonen: Hypotyreoidisme, og i noe mindre grad kanpasienter forekomme. med risiko eller historie slike Svelges hendelser.

Pasienter har hatt arteriell embolisk ellerOverfølsomhet hendelse i løpet av hypertyreoidisme, de foregående 12 må månedene er som ikke ca.

12forsiktighet timer mellom dosene.

Tas med eller med, uten mat. hele med etsom glass vann.

Kontraindikasjoner: forDersom innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Spesifikke behandles med antihypertensiver overvåkes forog hypotensjon.

Vedbehandlingen. kraftig eller Hjertesvikt: vedvarende arteriell hypertensjon og symptomer tydermedisinsk på posterior Skjoldkjertelfunksjonen børfør overvåkes før oppstart regelmessig under heleog behandlingen.

Hypoeller hypertyreoidisme behandles iht.som standard praksis.reversibelt Arterielle undersøkt.

Venøse emboliske og trombotiske hendelser: Venøseunder emboliske trombotiske hendelser (inkl. lungeemboli, dyp venetrombose og veneokklusjon/trombose) bivirkninger bør overvåkes behandlingsstart og regelmessig Hjertesvikt (inkl. kongestivskal hjertesvikt, hjerteog retinal lungesvikt, dysfunksjon i venstre encefalopatisyndrom, bør MR av hjernen vurderes.

Forstyrrelser i skjoldkjertelfunksjonen: Hypotyreoidisme, og i noe mindre grad hypertyreoidisme, kan forekomme. emboliske og trombotiske hendelser: Arterielle emboliske og trombotiske hendelser (inkl.

TIA, hjerteinfarkt, hjerneinfarkt og retinal arterieokklusjon) kan forekomme.

Bør brukes kan forekomme.

Bør brukes med forsiktighet ved risiko for, eller historie med, slike hendelser.

Pasienter som har hatt venøs embolisk eller trombotisk hendelse i løpet av ventrikkel, redusert ejeksjonsfraksjon og svikt i høyre ventrikkel) kan forekomme. Tegn eller symptomer bør overvåkes regelmessig under hele behandlingen. Behandling de av Skjoldkjertelfunksjonen bør overvåkes før oppstart og regelmessig under hele behandlingen.

Hypoeller hypertyreoidisme skal behandles iht. standard medisinsk praksis.

Arterielle med forsiktighet ved risiko for, eller historie med, slike hendelser.

Pasienter som har hatt arteriell embolisk eller trombotisk hendelse i løpet av de foregående 12 månedene er ikke foregående 6 månedene er ikke undersøkt.

Hemoglobineller hematokritøkning: Økning iav hemoglobin eller hematokritKan kan oppstå. i røde blodceller som hjertesvikt kan kreve midlertidig eller permanent seponering og/eller dosejustering aksitinib. Hypertensjon: oppstå Dette innen reflekterer 1. månedøkning etter behandlingsstart, og emboliske og trombotiske emboliske og trombotiske hendelser TIA, hjerteinfarkt, hjerneinfarkt og retinal arterieokklusjon) kan forekomme.

Bør og brukes undersøkt.

Venøse og hendelser: Venøse emboliske og trombotiske hendelser (inkl. lungeemboli, dypPasienten venetrombose og retinal veneokklusjon/trombose) kan øke risikoen foreremboliske emboliske og trombotiske Hemoglobin eller hematokrit skal måles før oppstart og regelmessig under hele behandlingen. Økning i hemoglobin eller blodtrykksøkning sett såhendelser: tidlig somArterielle 4 dagerhendelser. etter oppstart.

Blodtrykket bør være (inkl. godt kontrollert før behandlingsstart. bør overvåkes mht. hypertensjon, om med forsiktighet ved risiko for, eller historie med, hendelser.

Pasienter som har hatt arteriell embolisk hendelse i løpeteller av detrombotisk foregående 12utvikling månedene eravikke kan forekomme.

Bør brukes med forsiktighet vedslike for, eller historie med, slike Pasientereller som har venøs hendelse i løpet de hematokrit utover normalt nivå, skal behandles iht.risiko standard medisinsk praksis.

Blødning: Er antihypertensiv rapportert.

Børtrombotisk ikkehatt brukes vedembolisk ubehandlede hjernemetastaser eller nyli nødvendig gis standard antihypertensiv behandling.

Ved vedvarende hypertensjon, tilhendelser. tross for behandling, bør aksitinibdosen reduseres.

Ved av alvorlig undersøkt.

Venøse emboliske ogundersøkt. trombotiske hendelser:og Venøse emboliske trombotiske hendelser (inkl. lungeemboli, venetrombose og retinal veneokklusjon/trombose) foregående 6 månedene er ikke Hemoglobineller hematokritøkning: Økning hemoglobin eller hematokrit kandyp oppstå.

Dette reflekterer økning i røde som hypertensjon, bør behandlingen midlertidig seponeres gjenopptas medog lavere dose iførst når pasienten er normotensiv.

Dersom behandlingen avbrytes, må blodceller pasienter som kan forekomme.

Bør brukes med forsiktighet ved for, eller historie med, slike hendelser. som hatt venøs embolisk eller trombotisk i løpet aveller de øke risikoen emboliske og trombotiske Hemoglobin hematokrit skal måles Pasienter førarteriell oppstart og har regelmessig hele behandlingen. i hemoglobin behandles medfor antihypertensiver overvåkeshendelser. for risiko hypotensjon.

Vedeller kraftig eller vedvarende hypertensjon ogunder symptomer som tyder Økning påhendelse posterior reversibelt foregående 6 månedene ikke undersøkt.

Hemoglobineller hematokritøkning: i hemoglobin eller Bør hematokrit oppstå.

Dette reflekterer økning i røde blodceller som hematokrit utover normalt skalhjernen behandles iht. standard medisinsk praksis.Økning Blødning: Er rapportert. ikkeogbrukes ved ubehandlede hjernemetastaser eller nylig aktiv encefalopatisyndrom, bører nivå, MR av vurderes.

Forstyrrelser i skjoldkjertelfunksjonen: Hypotyreoidisme, ikan noe mindre grad hypertyreoidisme, kan forekomme. kan øke risikoen blødning, for emboliske ogmanglende trombotiske hendelser.

Hemoglobin eller hematokrit skal måles føreller oppstart og ved regelmessig behandlingen. Økning i praksis. hemoglobin eller gastrointestinal dokumentasjon.

Aksitinibbehandlingen skal avbrytes midlertidig blødning somhele medfører behov medisinsk for medisinsk behandling.

Skjoldkjertelfunksjonen børpga. overvåkes før oppstart og regelmessig under hele behandlingen.

Hypohypertyreoidisme skalunder behandles iht. standard Arterielle hematokrit utover normalt hendelser: nivå,Bruk skal av behandles iht. standard medisinsk praksis.

Erog rapportert.

Bør ikke brukes ubehandlede ellermå nylig aktiv Aneurisme og arteriedisseksjon: VEGF-hemmere kan dannelsen avBlødning: aneurismer arteriedisseksjoner hos pasienter med og utenhjernemetastaser hypertensjon.

Risiko vurderes emboliske og trombotiske Arterielle emboliske ogfremme trombotiske hendelser (inkl. TIA, hjerteinfarkt, hjerneinfarkt ogved retinal arterieokklusjon) kan forekomme.

Bør brukes gastrointestinal blødning, pga. manglende dokumentasjon.

Aksitinibbehandlingen avbrytes midlertidig vedperforasjon blødning som medfører for medisinsk behandling. nøye før behandlingsstart vedeller risikofaktorer somslike hypertensjon eller preeksisterende aneurismer.

Gastrointestinal og i fisteldannelse: Er rapportert.

Symptomer på med forsiktighet ved risiko for, historie med, hendelser.

Pasienter som har hattskal arteriell embolisk eller trombotisk hendelse løpet av debehov foregående 12 månedene er ikke Aneurisme og arteriedisseksjon: av VEGF-hemmere kan fremme dannelsen av aneurismer og arteriedisseksjoner hos pasienter med og uten må vurderes gastrointestinal perforasjon fisteldannelse bør overvåkes regelmessig.

Komplikasjoner ved sårtilheling Behandlingen seponeres minst 24 timer førRisiko planlagt kirurgisk M undersøkt.

Venøse emboliskeeller ogBruk trombotiske hendelser: Venøse emboliske og trombotiske hendelser (inkl. lungeemboli, dypbør venetrombose oghypertensjon. retinal veneokklusjon/trombose) nøye før Avgjørelsen behandlingsstart ved risikofaktorer som preeksisterende aneurismer. perforasjon og fisteldannelse: Erencefalopatisyndrom rapportert. på inngrep. å gjenoppta behandlingen etterfor, kirurgi bør baseres på klinisk vurdering Pasienter avGastrointestinal tilfredsstillende Posterior reversibelt kan forekomme.

Bør om brukes med forsiktighet ved hypertensjon risiko ellereller historie med, slike hendelser. som har sårtilheling. hatt venøs embolisk eller trombotisk hendelseSymptomer i løpet(PRES): av de gastrointestinal perforasjon ellerundersøkt. fisteldannelse bør letargi, overvåkes regelmessig. vedog sårtilheling Behandlingen bør minst 24økning timerkan planlagt kirurgisk Nevrologisk 6lidelse med hodepine, kramper/anfall, forvirring, blindhetKomplikasjoner ogØkning andre visuelle nevrologiske forstyrrelser.

Lettseponeres tilDette alvorlig hypertensjon også forekomme. foregående månedene er ikke Hemoglobineller hematokritøkning: i hemoglobin eller hematokrit kan oppstå. reflekterer ifør røde blodceller som inngrep.

Avgjørelsen om å gjenoppta behandlingen kirurgi bør baseres påaksitinibbehandlingen kliniskskal vurdering av oppstart tilfredsstillende sårtilheling.

Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): MRIøke er nødvendig å bekrefte Vedetter symptomer på PRES midlertidig avbrytes ellerunder seponeres permanent.

Sikkerhet reintroduksjon kan risikoen forforemboliske ogPRES-diagnosen. trombotiske hendelser.

Hemoglobin ellerskal hematokrit måles før og regelmessig hele behandlingen. Økning ved i hemoglobin eller Nevrologisk lidelse med hodepine, kramper/anfall, letargi, forvirring, blindhet og andre visuelle og nevrologiske forstyrrelser.

Lett til alvorlig hypertensjon kan også forekomme. av aksitinib til pasienter som tidligere har hatt PRES er ukjent.

Proteinuri: Er sett, også grad 3 og 4.

Undersøkelse mht. proteinuri før og regelmessig under hele behandlingen hematokrit utover normalt nivå, skal behandles iht. standard medisinsk praksis. Blødning: Er rapportert. Bør ikke brukes ved ubehandlede hjernemetastaser eller nylig aktiv MRI er nødvendig for å bekrefte PRES-diagnosen.

Ved symptomer påreduseres, PRES skal eller aksitinibbehandlingen midlertidig avbrytes ellerVed seponeres permanent. ved anbefales.

Ved utvikling av pga. moderat til alvorligdokumentasjon. proteinuri bør dosen behandlingen seponeresved midlertidig. utvikling av nefrotisk syndrom må reintroduksjon behandlingen gastrointestinal blødning, manglende Aksitinibbehandlingen skal avbrytesbørmidlertidig blødning som medfører behovSikkerhet for medisinsk behandling. av aksitinibLeverrelaterte til pasienter som tidligere har hatt PRES er De ukjent.

Proteinuri: Er sett, grad ogarteriedisseksjoner 4. Undersøkelse mht. proteinuri før og hele avsluttes. bivirkninger: Kan forekomme. inkl. økt ALAT, ASAT og3og bilirubin.

Leverfunksjonen skal overvåkes førregelmessig oppstart ogunder regelmessig under hele Aneurisme og arteriedisseksjon: Bruk av VEGF-hemmere kanvanligste fremme dannelsen avogså aneurismer hos pasienter med og uten hypertensjon.

Risikobehandlingen må vurderes anbefales.

Ved utvikling moderat til alvorlig proteinuri bør dosen reduseres, eller behandlingen bør seponeres midlertidig.

Vedog utvikling av nefrotisk syndrom måSymptomer behandlingen behandlingen.

Laktose: av Skal brukes vedsom galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon pga. innhold av laktose.

Bilkjøring og bruk på av nøye før behandlingsstart vedikke risikofaktorer hypertensjon eller preeksisterende aneurismer.

Gastrointestinal perforasjon fisteldannelse: Er rapportert. avsluttes.

Leverrelaterte bivirkninger: Kan forekomme.

De vanligste inkl. økt ALAT, ASAT og bilirubin.

Leverfunksjonen skal overvåkes før oppstart og regelmessig under hele maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Pasienten bør informeres om muligheten for svimmelhet og/eller utmattelse under behandlingen. gastrointestinal perforasjon eller fisteldannelse bør overvåkes regelmessig. Komplikasjoner ved sårtilheling Behandlingen bør seponeres minst 24 timer før planlagt kirurgisk behandlingen.

Laktose: Skal ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon pga. innhold av laktose.

Bilkjøring og bruk av Interaksjoner: Ved samtidig bruk av andre legemidler anbefales det å velge legemidler uten eller med minimalt potensiale for CYP3A4-/CYP3A5-hemming eller -induksjon. inngrep. Avgjørelsen om å gjenoppta behandlingen etter kirurgi bør baseres på klinisk vurdering av tilfredsstillende sårtilheling. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): maskiner: Liten på evnen til å kjøre billetargi, og maskiner.

Pasienten bør informeres om muligheten forøke svimmelhet og/eller utmattelse under behandlingen.

Samtidig bruk avpåvirkning sterke kanbruke øke plasmakonsentrasjonen avvisuelle aksitinib. kanforstyrrelser. også plasmakonsentrasjonen av aksitinib.

Dersom sterke M Nevrologisk lidelse med CYP3A4-/CYP3A5-hemmere hodepine, kramper/anfall, forvirring, blindhet og andre ogGrapefrukt nevrologiske Lett til alvorlig hypertensjon kan også forekomme.

Interaksjoner: Vedforsamtidig bruk av andre legemidler anbefales å velge legemidler uten ellerbør med minimalt potensiale for CYP3A4-/CYP3A5-hemming eller -induksjon.

CYP3A4-/CYP3A5-hemmere må brukes samtidig, anbefales ca. 50% reduksjon aksitinibdosen (f.eks. startdosen reduseres 5 mg til 2permanent. mg 2 ganger daglig).ved Dersom samtidig MRI er nødvendig å bekrefte PRES-diagnosen.

Ved symptomer pådet PRES skal iaksitinibbehandlingen midlertidig avbrytes eller fra seponeres Sikkerhet reintroduksjon Samtidig bruk av sterke som CYP3A4-/CYP3A5-hemmere økevurderes plasmakonsentrasjonen avgrad aksitinib. kan også øke plasmakonsentrasjonen aksitinib. sterke bruk av sterke avsluttes, det å gåEr tilbake opprinnelig aksitinibdose.

Samtidig av sterke kan redusere av aksitinib til CYP3A4-/CYP3A5-hemmere pasienter tidligere har hatt PRES bør erkan ukjent.

Proteinuri: sett, til også 3 og 4.Grapefrukt Undersøkelse mht.bruk proteinuri før CYP3A4-/CYP3A5-induktorer og regelmessigavunder heleDersom behandlingen CYP3A4-/CYP3A5-hemmere må brukes samtidig, anbefales ca.

50% reduseres, reduksjon ieller aksitinibdosen (f.eks. startdosen reduseres fra 5utvikling mg til 2 av mginduksjon 2 gangersyndrom daglig).

Dersom samtidig aksitinibkonsentrasjonen. økning av aksitinibdosen dersom sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer må brukes samtidig.

Maks. med høye doser av sterke anbefales. Ved utvikling avGradvis moderat til alvorlig proteinuri børanbefales dosen behandlingen børbør seponeres midlertidig.

Ved nefrotisk må behandlingen bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-hemmere avsluttes, børDe detvanligste vurderesmed å gåinduktoren. tilbake til opprinnelig aksitinibdose.

Samtidig bruk sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer kan redusere CYP3A4-/CYP3A5-induktorer, inntrefferKan innen 1 uke etter behandling Dersom økes, bør pasienten overvåkes mht.og toksisitet.

Dersom samtidig avsluttes.

Leverrelaterte bivirkninger: forekomme. inkl. økt ALAT, ASAT og aksitinibdosen bilirubin.

Leverfunksjonen skal av overvåkes før nøye oppstart regelmessig under hele aksitinibkonsentrasjonen.

Gradvis avved aksitinibdosen anbefales total dersom sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer må brukes samtidig. induksjon med høye doser sterke bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer avsluttes, skal aksitinibdosen som ble gitt før eller oppstart av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer, gjenopptas umiddelbart.

CYP1A2 og behandlingen.

Laktose: Skal ikke økning brukesmm galaktoseintoleranse, laktasemangel glukose-galaktosemalabsorpsjon pga. Maks. innhold av laktose.

Bilkjøring ogavbruk av CYP3A4-/CYP3A5-induktorer, 1 uke med(<10%), induktoren.

Dersom aksitinibdosen pasienten overvåkes nøyeutmattelse mht. toksisitet.

Dersom samtidig CYP2C19 utgjør mindre viktige mekanismer for aksitinibmetabolisering og farmakokinetisk effekt av økes, sterkebør CYP1A2-/CYP2C19-hemmere er ikke undersøkt.

Forsiktighet maskiner: Liten påvirkning påinntreffer evnen tilinnen å kjøre biletter og behandling bruke maskiner.

Pasienten bør informeres om muligheten for svimmelhet og/eller under behandlingen. bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer avsluttes, skal aksitinibdosen som ble gitt før oppstart av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer, gjenopptas umiddelbart.

CYP1A2 og bør likevel utvises, pga. risiko for økt aksitinibkonsentrasjon.

Aksitinib har CYP1A2-hemmende potensiale, og samtidig bruk av CYP1A2-substrat kan gi økt plasmakonsentrasjon av Interaksjoner: Ved samtidig bruk av andre legemidler anbefales det å velge legemidler uten eller med minimalt potensiale for CYP3A4-/CYP3A5-hemming eller -induksjon.

CYP2C19 utgjør mindre viktige mekanismer for aksitinibmetabolisering (<10%), og farmakokinetisk effekt av sterke CYP1A2-/CYP2C19-hemmere er ikke undersøkt.

Forsiktighet substratet (f.eks. teofyllin).

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Data fra bruk hos gravide finnes ikke.

Basert på farmakologiske egenskaper kan aksitinib gi fosterskade.

Samtidig bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-hemmere kan øke plasmakonsentrasjonen av aksitinib. Grapefrukt kan også øke plasmakonsentrasjonen av aksitinib. Dersom sterke bør likevel utvises, pga. risikomå for brukes økt aksitinibkonsentrasjon.

Aksitinib har CYP1A2-hemmende potensiale, og samtidig brukgjør av behandling CYP1A2-substrat gi øktdaglig). plasmakonsentrasjon av Dyrestudier viser reproduksjonstoksisitet, inkl. misdannelser.

Bør50% ikkereduksjon brukes under graviditet, med klinisk tilstand Fertile kvinnerDersom må bruke sikker CYP3A4-/CYP3A5-hemmere samtidig, anbefales ca. i aksitinibdosen (f.eks.mindre bør startdosen reduseres fra 5 mg til 2påkrevd. mg 2kan ganger samtidig substratet (f.eks. teofyllin). og fertilitet: Graviditet: Data bruk hosergravide finnes Basert påammes farmakologiske egenskaperBør kanikke aksitinib fosterskade. antikonsepsjon under, og iGraviditet, inntil 1 uke amming etteravsluttes, behandling.

Amming: Overgang ifra morsmelk ukjent.

Risikoikke. for barn som ikke utelukkes. brukesgived amming. bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-hemmere bør det vurderes å gå tilbake til opprinnelig aksitinibdose.

Samtidig bruk av kan sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer kan redusere Dyrestudier reproduksjonstoksisitet, inkl.aksitinibdosen misdannelser.

Bør ikke brukes med mindre klinisk tilstand gjørsamtidig. behandling påkrevd.

Fertile kvinner bruke sikker Fertilitet: Kanviser potensielt svekke reproduksjonsfunksjon og fertilitet. aksitinibkonsentrasjonen.

Gradvis økning av anbefales dersomunder sterkegraviditet, CYP3A4-/CYP3A5-induktorer må brukes Maks. induksjon med høyemå doser av sterke antikonsepsjon under, og i inntil 1 uke etter Amming: Overgang i morsmelk er ukjent.

Risiko forøkes, barn bør sompasienten ammes kan ikke utelukkes.

Børtoksisitet. ikke brukes ved amming.

CYP3A4-/CYP3A5-induktorer, inntreffer innenbehandling.

1 uke etter behandling med induktoren.

Dersom aksitinibdosen overvåkes nøye mht.

Dersom samtidig Fertilitet: Kan potensielt svekke reproduksjonsfunksjon og fertilitet.

Referanser: bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer avsluttes, skal aksitinibdosen som ble gitt før oppstart av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer, gjenopptas umiddelbart. CYP1A2 og

C Inlyta «Pfizer»

MÅNEDER MÅNEDER MÅNEDER MÅNEDER MEDIAN PFS VS. 4.7 MÅNEDER FOR SORAFENIB1 MEDIAN PFS VS. 4.7 MÅNEDER FOR SORAFENIB1 MEDIAN PFS VS. 4.7 MÅNEDER FOR SORAFENIB1

Bivirkninger:

Organklasse Bivirkning Lever/galle Organklasse Bivirkning Vanlige Hyperbilirubinemi, kolecystitt (inkl. akutt kolecystitt og kolecystitt Lever/galle forårsaket av infeksjon) 1 Vanlige Hyperbilirubinemi, kolecystitt (inkl. akutt kolecystitt og kolecystitt Luftveier M 1 forårsaket av infeksjon) Svært vanlige Dysfoni, dyspné , hoste Luftveier Vanlige Orofaryngeal smerte Svært vanlige Dysfoni, dyspné1, hoste Muskel-skjelettsystemet Vanlige Orofaryngeal smerte Svært vanlige Artralgi, i ekstremitet Organklasse Bivirkningsmerte Muskel-skjelettsystemet Vanlige Myalgi Lever/galle Svært Artralgi, smerte i ekstremitet Nevrologiske Vanligevanlige Hyperbilirubinemi, kolecystitt (inkl. akutt kolecystitt og kolecystitt Vanlige Myalgi Svært vanlige Dysgeusi, hodepine forårsaket av infeksjon) Mindre vanlige Vanlige Nevrologiske Vanlige Svimmelhet Generelle Luftveier Endokrine Svært Dysgeusi, hodepine Mindre vanlige Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (inkl. leukoencefalopati) Svært vanlige vanlige 1 Svært vanlige vanlige Dysfoni, dyspné Svært , hoste Vanlige Svimmelhet smerte Generelle Nyre/urinveier Hjerte Vanlige Hypertyreoidisme Vanlige Orofaryngeal 1,3 Mindre vanlige Posterior Svært vanlige Asteni1, fatigue, mukositt Svært vanlige Proteinurireversibelt encefalopatisyndrom (inkl. leukoencefalopati) Vanlige Hjerte-lungesvikt , hjertesvikt1,3, høyre ventrikkelsvikt1,3, kongestiv Gastrointestinale Muskel-skjelettsystemet 1,3 1,3 1,3 Nyre/urinveier Hjerte Vanlige Nyresvikt (inkl. akutt nyresvikt) hjertesvikt , redusert ejeksjonsfraksjon , venstre ventrikkeldysfunksjon Svært vanlige Abdominalsmerte, brekning, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, Svært vanlige Artralgi, smerte i ekstremitet 1,3 Vanlige Hjerte-lungesvikt , hjertesvikt1,3, høyre ventrikkelsvikt1,3, kongestiv Svært vanlige Proteinuri Stoffskifte/ernæring Hud stomatitt 1,3 Vanlige Myalgi 1,3 1,3 hjertesvikt Vanligevanlige Nyresvikt appetitt (inkl. akutt nyresvikt) ,gastrointestinal redusert ejeksjonsfraksjon , venstre ventrikkeldysfunksjon Svært Redusert Svært vanlige Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørrog hud, utslett 2 Vanlige Flatulens, perforasjon fistler Nevrologiske , glossodyni, Stoffskifte/ernæring Hud Vanlige Dehydrering, hyperkalemi, hyperkalsemi Vanlige Alopesi, erytem, Svært vanlige Dysgeusi, hodepine hemoroider, øvrekløe abdominalsmerte Svært vanlige Redusert appetitt Svært vanlige Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett Undersøkelser Kar Vanlige Svimmelhet Generelle 1 Vanligevanlige Dehydrering, hyperkalemi, hyperkalsemi (inkl. leukoencefalopati) Vanlige Alopesi, erytem, kløe (inkl. akselerert hypertensjon og Svært Redusert vekt Svært Blødning , hypertensjon Mindre vanlige Posterior reversibelt encefalopatisyndrom Svært vanlige vanlige Asteni1, fatigue, mukositt Undersøkelser Kar Vanlige Økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt TSH i blod, økt amylase, økt hypertensiv krise) Nyre/urinveier Hjerte 1,5 Svært vanlige vanlige Redusert ivekt Svært Blødning , hypertensjon (inkl. 1,3akselerert hypertensjon kreatinin blod, økt lipase Vanligevanlige Arterielle1emboliske hendelser , venøse 1,3 og trombotiske 1,3og Svært Vanlige Hjerte-lungesvikt , hjertesvikt , høyre ventrikkelsvikt , kongestiv Proteinuri 1,4 Vanlige Økt ALAT,(inkl. økt ALP, ASAT, økt TSH i blod, økt amylase, økt hypertensiv Øre emboliske trombotiske hendelser1,3 1,3og hjertesvikt Vanlige Nyresvikt akuttøkt nyresvikt) , krise) redusert ejeksjonsfraksjon , venstre ventrikkeldysfunksjon1,3 kreatinin i blod, økt lipase Vanligefrekvens Arterielle emboliske og trombotiske hendelser1,5, venøse Vanlige Tinnitus Ukjent Aneurisme og arteriedisseksjon Stoffskifte/ernæring Hud Øre vanlige emboliske og trombotiske hendelser1,4 1Svært vanlige Svært Redusert appetitt Inkl. fatale tilfeller. Palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud, utslett Vanlige Tinnitus Aneurisme og arteriedisseksjon 2Ukjent frekvens Inkl. abdominal- og analabscess, analog øsofagobronkial fistel, gastrointestinal anastomotisk lekkasje, Vanlige peritonitt og tykktarmsperforasjon.

Dehydrering, hyperkalemi, hyperkalsemi Vanlige Alopesi, erytem, kløe

Organklasse Bivirkninger: Blod/lymfe Organklasse Vanlige Blod/lymfe Mindre vanlige Vanlige Endokrine Mindre vanlige Svært vanlige Endokrine Vanlige Svært vanlige Bivirkninger: Gastrointestinale Vanlige Svært vanlige Organklasse Gastrointestinale Blod/lymfe Svært Vanligevanlige Vanlige

Bivirkning

Bivirkning Anemi, polycytemi, trombocytopeni Leukopeni, nøytropeni Anemi, polycytemi, trombocytopeni Leukopeni, nøytropeni Hypotyreoidisme Hypertyreoidisme Hypotyreoidisme Hypertyreoidisme Abdominalsmerte, brekning, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, Bivirkning stomatitt Abdominalsmerte, brekning, diaré, dyspepsi, kvalme, Flatulens, gastrointestinal perforasjon og forstoppelse, fistler2, glossodyni, Anemi, polycytemi, trombocytopeni stomatitt hemoroider,nøytropeni øvre abdominalsmerte Leukopeni, Flatulens, gastrointestinal perforasjon og fistler2, glossodyni, 1 hemoroider, øvremukositt abdominalsmerte Asteni , fatigue, Hypotyreoidisme

MEDIAN PFS VS. 4.7 MÅNEDER FOR SORAFENIB

kongestiv hjertesvikt, hjerte-lungesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkeldysfunksjon ogUndersøkelser høyre ventrikkelsvikt.

Inkl. fatale tilfeller.

Kar Budd-Chiari-syndrom, dyp1,venetrombose, lungeemboli, retinal veneokklusjon og venetrombose, i og bekkenvene, halsvene,vekt kragebensvene og vene i ekstremitet.

Inkl. abdominalanal- og øsofagobronkial fistel, gastrointestinal lekkasje,trombose peritonitt tykktarmsperforasjon.

Svært vanlige Redusert Svært vanlige og analabscess, Blødning hypertensjon (inkl. akselerert hypertensjon oganastomotisk Inkl. kongestiv hjertesvikt, hjerte-lungesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre attakk. ventrikkeldysfunksjon ogVanlige høyre ventrikkelsvikt.Økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt TSH i blod, økt amylase, økt akutt hjerteinfarkt, emboli, retinal og transitorisk iskemisk hypertensiv krise)arterieokklusjon Inkl. Budd-Chiari-syndrom, dyp emboliske venetrombose, lungeemboli, retinal veneokklusjon 1,5 venetrombose, trombose i bekkenvene, halsvene, kragebensvene og vene i ekstremitet.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: på 20 mg 2 ganger ga svimmelhet (grad 1). Startdoser medi blod, 10 mgøkt eller 20 mg 2 ganger daglig i dosefinnende studie kreatinin lipase Vanlige Arterielle ogDose trombotiske hendelser , daglig venøsei 4ogdager 5 Inkl. akutt hjerteinfarkt, emboli, retinal arterieokklusjon og transitorisk 1,4 attakk. Øre og trombotiske hendelser ga bivirkninger somemboliske inkl. hypertensjon, kramper/anfall assosiertiskemisk med hypertensjon og dødelig hemoptyse. Behandling: Ingen spesifikk. Ved mistenkt overdose bør behandlingen M Overdosering/Forgiftning: Symptomer: Dose Egenskaper: på 20 mg 2 ganger daglig i 4Proteinkinasehemmer. dager ga svimmelhet (grad 1).og Startdoser med 10 mg eller 20 mgendoteliale 2 ganger daglig i dosefinnende studie Vanlige Tinnitus Ukjent frekvens Aneurisme og arteriedisseksjon stoppes og støttende behandling igangsettes.

Klassifisering: Potent selektiv hemmer av vaskulære vekstfaktorreseptorer. hypertensjon, kramper/anfall assosiert med som hypertensjon og dødelig hemoptyse.

Behandling: Ingen spesifikk.

Ved mistenkt overdose bør behandlingen 1ga Virkningsmekanisme: Hemmer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3, er involvert i patologisk angiogenese, tumorvekst og metastaseprogresjon ved kreft.

Absorpsjon: Inkl.bivirkninger fatale tilfeller.som inkl.

2stoppes og støttende behandling Egenskaper: Klassifisering: Proteinkinasehemmer.

Potent og selektiv av vaskulære vekstfaktorreseptorer. innen 4 timer. Median Tmax 2,5-4,1 timer.

Administrering etterhemmer måltid med moderatendoteliale og høyt fettinnhold, gir hhv. 10% og Gjennomsnittlig biotilgjengelighet 58%.

Cmaxfistel, Inkl. abdominalogabsolutt analabscess, anal-igangsettes. og øsofagobronkial gastrointestinal anastomotisk lekkasje, peritonitt og tykktarmsperforasjon.

3Virkningsmekanisme: VEGFR-1, VEGFR-2 og natten.

VEGFR-3, som er involvert patologisk angiogenese, og 5-10 metastaseprogresjon kreft.

Absorpsjon: 19% lavere eksponering sammenlignet med fasting over Gjennomsnittlig Cmaxi og AUC øker proporsjonalt tumorvekst i dosespekteret mg. Ved doseringved 5 mg 2 ganger daglig Inkl. kongestiv hjertesvikt, hjerte-lungesvikt, redusert ejeksjonsfraksjon, venstre ventrikkeldysfunksjon og høyre ventrikkelsvikt.

MHemmer 4Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet 58%. C innen 4 timer.

Median T 2,5-4,1 timer.

Administrering etter måltid med moderat og høyt fettinnhold, gir hhv.

10% og Inkl. matinntak Budd-Chiari-syndrom, dyp venetrombose, lungeemboli, retinal veneokklusjon og venetrombose, trombose i bekkenvene, halsvene, kragebensvene og vene i ekstremitet. hhv.

27,8 ng/ml og 265 ng/time/ml ved avansert RCC. Gjennomsnittlig geometrisk oral clearance 38 liter/time. ved er gjennomsnittlig geometrisk Cmax og max AUC max 24 timer 519% lavere eksponering sammenlignet med fasting over natten. Gjennomsnittlig Cmax og AUC øker proporsjonalt i dosespekteret 5-10 mg. Ved dosering 5 mg 2 ganger daglig Inkl. akutt hjerteinfarkt, retinal arterieokklusjon transitorisk iskemisk attakk.

Proteinbinding: >99%,emboli, fortrinnsvis til albumin og og moderat binding til α1-syreglykoprotein.

Fordeling: Vd: 160 liter. Halveringstid: 2,5-6,1 timer. Steady state forventes innen 2-3 ogmg AUC 27,8 og ng/time/ml ved avansert RCC. geometrisk oral clearance liter/time. ved matinntak er gjennomsnittlig geometrisk Cpå dager etter 1. dose.

Metabolisme: PrimærtDose i lever CYP3A4/CYP3A5, i mindre via CYP1A2, CYP2C19 og UGT1A1.

Sulfoksidhar38 hhv. ca.

400 maxvia 24 timer hhv.

Overdosering/Forgiftning: Symptomer: 20 2 ganger daglig i 4ng/ml dagergrad ga 265 svimmelhet (grad 1). Startdoser medGjennomsnittlig 10 mg ellerog 20N-glukoronidmetabolitter mg 2 ganger daglig i dosefinnende studie Proteinbinding: >99%, fortrinnsvis til albumin og moderat binding α1-syreglykoprotein.

Fordeling: Vd: 160 liter. Halveringstid: 2,5-6,1 Steady state forventes innen 2-3 og 8000 gangersom lavere in vitro.

Utskillelse: 30-60% gjenfinnes i feces og 23% urinen. ga bivirkninger inkl.aktivitet hypertensjon, kramper/anfall assosiert medtilhypertensjon ogidødelig hemoptyse.

Behandling: Ingen spesifikk.

Vedtimer. mistenkt overdose bør behandlingen dager etter dose. Metabolisme: Primært i lever via CYP3A4/CYP3A5, i mindre grad via CYP1A2,Potent CYP2C19 og UGT1A1.

Sulfoksidog N-glukoronidmetabolitter hhv. ca. 400 Sist endret: Basert på SPC vekstfaktorreseptorer. godkjent avhar SLV: 11.11.2019 stoppes og 1. støttende behandling igangsettes.

Egenskaper: Klassifisering: Proteinkinasehemmer. og selektiv hemmer av21.01.2020 vaskulære endoteliale og 8000 ganger lavere aktivitet in vitro.

Utskillelse: 30-60% gjenfinnes i feces og 23% i urinen.

Virkningsmekanisme: Hemmer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3, som er involvert i patologisk angiogenese, tumorvekst og metastaseprogresjon ved kreft. Absorpsjon: Inlyta, TABLETTER, filmdrasjerte: Sistmåltid endret:med 21.01.2020 Basert på SPC godkjent avgirSLV: moderat og høyt fettinnhold, hhv.11.11.2019 10% og Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet 58%. Cmax innen 4 timer. Median Tmax 2,5-4,1 timer. Administrering etter Styrke Pakningsammenlignet med Varenr Refusjon Byttegruppe 19% lavere eksponering fasting over natten. Gjennomsnittlig Cmax og AUC øker proporsjonalt i dosespekteretPris 5-10(kr) mg. Ved dosering 5 mg R.gr 2 ganger daglig Inlyta, TABLETTER, filmdrasjerte: 27,8 ng/ml og 265 ng/time/ml geometrisk oral clearance ved gjennomsnittlig Cmax og AUC24 timer hhv.H-resept 1 mgmatinntak er 56 stk. (blister) geometrisk103854 - ved avansert RCC. Gjennomsnittlig 8 418,00 C 38 liter/time.

Styrke Pakning Varenr Refusjon Byttegruppe Pris (kr) R.gr Proteinbinding: >99%, og moderat binding til α1-syreglykoprotein. Fordeling: 2,5-6,1 timer. Steady state forventes innen 2-3 3 mg 56 stk.fortrinnsvis (blister) til albumin039471 H-resept - Vd: 160 liter. Halveringstid:27 894,30 C 15 mg 56 (blister) H-resept -418,00 Char hhv. ca. 400 dager Metabolisme: lever via CYP3A4/CYP3A5, i mindre grad via CYP1A2, CYP2C19 og UGT1A1. SulfoksidN-glukoronidmetabolitterC mg etter 1. dose.

56 stk. stk. (blister) Primært i 103854 599010 H-resept 418og 914,60 og 8000 ganger lavere aktivitet in vitro. Utskillelse: 30-60% gjenfinnes i feces og 23% i urinen.

37 mg 56 039471 H-resept -27 C mg 56 stk. stk. (blister) (blister) 147794 H-resept 59 894,30 208,10 C Sist endret: 21.01.2020 Basert på SPC godkjent av SLV: 11.11.2019 5 mg 56 stk. (blister) 599010 H-resept 41 914,60 C 7 mg 56 stk. (blister) 147794 H-resept 59 208,10 C Inlyta, TABLETTER, filmdrasjerte: Styrke Pakning Varenr Refusjon Byttegruppe Pris (kr) R.gr 13 24 35 4

1 mg 3 mg

56 stk. (blister) 56 stk. (blister)

103854 039471

H-resept H-resept

® mindre viktige mekanismer for aksitinibmetabolisering (<10%), og farmakokinetisk effekt av sterke CYP1A2-/CYP2C19-hemmere er ikke undersøkt. Forsiktighet CYP2C19 utgjør 1.

Inlyta Preparatomtale 11 nov 2019, kap 4.1-4.8 og 5.1.

5 mg 56 stk. (blister) 599010 H-resept bør likevel utvises, pga. risiko for økt aksitinibkonsentrasjon. Aksitinib har CYP1A2-hemmende potensiale, og samtidig bruk av CYP1A2-substrat kan gi økt plasmakonsentrasjon av 7 mg 56phase stk. (blister) 147794 2011; 378:1931-1939.

H-resept Referanser: 2. Rini (f.eks.

B. et al. Comparative of Data axitinib in advanced renal cellkan carcinoma (AXIS); a randomised 3 trial. Lancet substratet teofyllin).

Graviditet, ammingeffectiveness og fertilitet: Graviditet: fra bruk versus hos gravidesorafenib finnes ikke. Basert på farmakologiske egenskaper aksitinib gi fosterskade. ® Dyrestudier reproduksjonstoksisitet, inkl.

Bør ikke under graviditet, med mindre klinisk tilstand gjør behandling påkrevd. Fertile kvinner må bruke sikker 1.

InlytaviserPreparatomtale 11misdannelser. nov 2019, kapbrukes 4.1-4.8 og 5.1.

Referanser: antikonsepsjon under, og i inntil 1 uke etter behandling. Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes ved amming.

2. Inlyta RiniKan B.®potensielt et al. svekke Comparative axitinibog versus Fertilitet: reproduksjonsfunksjon og fertilitet.

1.

Preparatomtale 11 effectiveness nov 2019, kapof4.1-4.8 5.1. sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS); a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378:1931-1939.

-

N B mm www 2. Rini B. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS); aDrandomised phase 3 trial. Lancet +2011; 378:1931-1939.

8 418,00 27 894,30 41 914,60 59 208,10

C C C C

PP-INL-NOR-0030

Pfizer Norge AS - Postboks 3 - 1324 Lysaker - Besøksadresse: Drammensveien 288 - Telefon +47 67 52 61 00 - www.pfizer.no

PP-INL-NOR-0030

Pfizer Norge 1. Inlyta® Preparatomtale 11 nov 2019, kap 4.1-4.8 ogAS 5.1.- Postboks 3 - 1324 Lysaker - Besøksadresse: Drammensveien 288 - Telefon +47 67 52 61 00 - www.pfizer.no 2. Rini B. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS); a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378:1931-1939.

PP-INL-NOR-0030

Pfizer Norge AS - Postboks 3 - 1324 Lysaker - Besøksadresse: Drammensveien 288 - Telefon +47 67 52 61 00 - www.pfizer.no

PP-INL-NOR-0030

Referanser: