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El uso de ketamina intravenosa en el manejo de dolor
El uso de la ketamina intravenosa
en dolor crónico
Escrito por: Christopher A. Bonilla, MD Traducción: Jaileen Mulero Marrero Mentor: Marimie Rodríguez Campos, MD Especialista en manejo del dolor
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que la incapacidad afecta el 15% de la población1 . El dolor crónico y depresión no solo son causas principales de incapacidad, también son un objetivo terapéutico importante, ya que al tratar una usualmente la otra mejora2. El tratamiento de manejo de dolor utiliza primordialmente un enfoque basado en evidencia. Se incluye en el manejo conservador de la medicina integrada, tanto en procedimiento invasivo como manejo intervencional. Este enfoque multifacético permite que el tratamiento se adapte al paciente para maximizar el alivio de dolor.
Una búsqueda rápida en Google muestra aproximadamente 16 grupos médicos practicando manejo de dolor en Puerto Rico. Sin embargo, una herramienta que aún falta por implementar en Puerto Rico son infusiones intravenosas de ketamina (en el mejor entendimiento del autor). En este artículo vamos a explorar la historia de la ketamina, su mecanismo de acción y potenciales aplicaciones clínicas.
Historia y mecanismo de acción:
Ketamina también conocida como compuesto de interés-581 (CI-581) fue sintetizada como una alternativa al anestésico Phencyclidine (CI-395).
Descubierta en el 1956, Phencyclidine mostró ser segura y proveer una buena analgesia en pruebas con animales. Sin embargo, después de ser administrada en humanos sometidos a cirugías, los efectos adversos de delirio severo prolongado y psicosis durante la etapa de recuperación previno posteriormente su uso.
En 1962, la ketamina intravenosa (IV) se proveyó experimentalmente a tres voluntarios por el Dr. Guenter Coressen MD, anestesiólogo de la Universidad de Alabama en Birmingham2. Su data mostró que el efecto de la ketamina es dosis dependiente, resultando en un espectro de síntomas de “no efecto” a “consciente pero desorientado” y finalmente “anestesia general”, todo mientras hubo un mínimo de delirio. Los sujetos reportaron efectos disociativos como sensación de estar flotando y falta de sensación en los brazos y piernas2 . Estudios clínicos adicionales llevaron a la aprobación del FDA para ketamina en el 1970. Durante la guerra de Vietnam aumentó el apoyo en el uso de la ketamina ya que fue el agente anestésico de preferencia.
La ketamina actúa en el receptor N-methyl-D-aspartate (NDMA) dentro del sistema nervioso central (SNC) en la corteza prefrontal y el hipocampo. Es un antagonista no competitivo que disminuye la frecuencia y duración en la apertura de los canales y la duración en el tiempo de los estados activos y abiertos. Los receptores de activación de NDMA están enlazados a la actividad del SNC incluyendo cognición, dolor crónico, regulación del estado de ánimo y señales periféricas nociceptivas de sensibilización central. Los receptores de NDMA son canales ligando que operan a través de un neurotransmisor de glutamato que provee señales excitatorias dentro del SNC.
Según se mencionó anteriormente, la ketamina es dosis dependiente, lo cual significa que un efecto analgésico periférico se produce a través de varios mecanismos. En altas dosis: 1. Ocurre activación de los receptores de opioides (Mu>Kappa>Sigma), lo cual no es reversible con naloxone; 2. Antagonismo nicótico y colinérgico muscarínico vía bloqueo de sodio/potasio; 3. Activación de receptores de dopamina (D2); 4. Activación de los canales voltaje dependiente de calcio tipo L y la facilitación de ácido gama-aminobutírico (GABA-A) entre otros.
Los mecanismos antidepresivos incluyen:
1. Antagonismo de los receptores de NDMA excitatorios, extra e interneuronal.
2. Desinhibición de células piramidales secundario a un aumento en glutamato. 3. Activación de AMPA prosinaptogénica (alphaamino-3-hydroxy-5-methyl-4-is receptores de ácido isoxazolprpiónico).
4. Activación de la señal intracelular somatogénica incluyendo selección de mamífera del complejo rapamycion 1 y rutas de factor neurotrópico derivadas del cerebro.
5. Aumento en los niveles de GABA-B e inhibición de síntesis de kinase 3 (GSK-3B) de glicógeno en el cerebro.
Las rutas de administración de ketamina incluyen intravenoso (IV), intramuscular, intranasal, inhalación, oral, tópico y rectal. Es además soluble en agua y lípidos, lo que permite una rápida distribución dentro de la barrera hematoencefálica. La ketamina es metabolizada por los hepatocitos, a través de enzimas cito crómales, particularmente CYP3A4, CYP2B6 y CYP2C9, en Norketamina. La Norketamina es convertida en 4-,5- and 6-hydroxynorketmamine por CYP2A6 y CYP2B6 lo cual es eliminado por los riñones y la bilis. La vida media es de aproximadamente 2.3 + 0.5 horas.
Debido a estos mecanismos de acción (MoA), la ketamina tiene potencial terapéutico como tratamiento para dolor y cambios en el humor.
Aplicaciones clínicas / casos clínicos
La clasificación de dolor se caracteriza en diferentes tipos; nociceptivo, neuropático, periferal, central, y etiologías mixtas. El enfoque del tratamiento varia y depende de la cronicidad. Algunos expertos entienden que el dolor existe en un continuo en vez de en diferentes categorías2 .
Dolor crónico neuropático:
Estímulo persistente en una lesión aguda del nervio (sensibilización periferal) lleva a una remodelación del sistema somatosensorial, causando y amplificando repuestas espontáneas de dolor de ambos estímulos nocivos e innocuos. (sensibilización central)3. Esta percepción aferente por el individuo incluye: alodinia, hiperalgesia, sumación temporal aumentada y dolor espontáneo. La fisiopatología del dolor neuropático incluye cambios moleculares en la regulación y fosforilación del receptor
N-methyl-D-aspartate (NMDAr), pérdida de inhibición en el cordón espinal y activación del sistema inmune y citoquinas proinflamatorias.
Este postulado que el mecanismo de acción único de la ketamina permite regulación e inhibición de los receptores excitatorios glutaminérgicos de NMDAr, así amortiguando señales repetitivas nociceptivas y permitiendo al sistema reiniciar.
Efectos Adversos
La evidencia de efectos adversos mayormente viene de data de uso recreacional y abuso crónico. Las publicaciones recientes y reportes de caso han aumentado el conocimiento y muestra tres enfoques mayores: SNC, sistema cardiovascular y hepáticos.
SNC
Los efectos de la ketamina son psicodélicos, dosis dependiente e influencia en la percepción de la realidad del individuo agudamente durante la administración. Se puede percibir una sensación incómoda pasajera de “drug high” en conjunto con ansiedad, euforia, mareos, nausea/vómitos, nistagmo, disfagia, sueños lucidos, y alucinaciones visuales y auditivas. A corto plazo se pudo notar amnesia, afectando la memoria de trabajo y memoria de consolidación aguda (memoria episódica). Los efectos disminuyen mediante descontinuación y se sugiere medicación profiláctica con receptores agonistas de benzodiazepinas y Alpha adrenérgicos. Actualmente no existen estudios a largo plazo. Se recomienda evaluación psiquiátrica para descartar esquizofrenia (y desordenes relacionados) y depresiones maníacas (y desordenes relacionados). Los pacientes con historial de abuso de drogas deben ser excluidos según recomendaciones.
Sistema cardíaco
La ketamina ha mostrado afectar el sistema cardiovascular a través de dos mecanismos: 1. Indirectamente estimula el sistema cardiovascular y 2. Tiene un efecto directo inotrópico negativo2. Estimulación simpática se afecta vía: liberación de catecolamina, inhibición del nervio vagal, bloqueo en norepinefrina en tejido cardíaco (no neuronal) y aumento de norepinefrina de los ganglios simpatéticos. También se asocia depresión del miocardio con altas dosis o infusiones repetidas (minutos a horas) por lo que recomienda monitoreo de cerca a pacientes con enfermedad cardiovascular existente.
Sistema hepático
La ketamina causa elevación en las enzimas hepáticas debido a un mecanismo no muy bien comprendido. Un estudio fue terminado antes de tiempo debido la elevación en las enzimas hepáticas luego de infusiones IV repetidas en tres semanas. El consenso actualmente en la literatura es que los niveles de las enzimas hepáticas se normalizan dentro de tres meses, independientemente de la dosis recibida.
Protocolos
Maher et al.4 provee análisis de literatura de evidencia clínica basada en protocolos de infusión de ketamina. Los resultados del estudio muestran una disminución en el dolor reportado por el paciente, sin embargo, una comparación directa entre estudios es difícil debido a diferentes métricas y medidas de tiempo4 . Las indicaciones clínicas varían desde el síndrome complejo regional del dolor 1 y 2, lesión traumática en el cordón espinal, neuralgia post herpética, fibromialgia, neuropatía inducida por cáncer, dolor por cáncer, crisis de células Sickle, dolor mixto neuropático y dolor neuropático luego de amputación de una extremidad por mencionar algunas.
Los parámetros para considerar son la duración de la infusión, total de la dosis de infusión, velocidad de la infusión y combinación de otros medicamentos (medicamentos coadministrados para reducción efectos secundarios).
Tabla 1. Estudios sobre uso de ketamina revisados en Maher et al.4
Indicación clínica Duración de infusión Dosis Terapia en combinación Duración de alivio de dolor
Efectos secundarios
CRPS 1 & 2 Correll et al
Continuo mientras el paciente tolera la infusión 10mg/h incrementado según tolerada - promedio máximo fue 23.4 mg/h Ninguno 1. Después de la primera infusión 9.44 meses 2. Después de la segunda infusión 25 meses 1. Sensación de embriaguez 2. Ninguno paciente tuvo sedación 3. Seis pacientes tuvieron alucinaciones
Fibromyalgia Sorensen et al
10 minutos 0.3mg/kg Ninguno 1. Reducción de dolor a 20 y 80 minutos después de infusión 1. Aumento en límite de dolor a 20 y 80 minutos
Mixed neuropathic Kang et al
Dos horas for tres sesiones cada otro dia 0.2mg/kg bolus, 0.5mg/ kg 0.1 mg/kg midazolam dosis cargando, seguido por 0.025 mg/kg midazolam Disminución de dolor comparado a base después de dos semanas de infusión 50% de pacientes en efectos secundarios durante y después de infusión incluyendo: Roncar, movimientos de músculos, disminución de latidos de corazón y presión sanguínea y aumento en presión sanguínea. Ningún evento de disforia reportado.
Conclusión
• En general la ketamina ha demostrado ser relativamente segura para administrar en pacientes, siguiendo una evaluación clínica apropiada y exclusión de criterios.
• Las aplicaciones clínicas potenciales para tratamiento cubre una variedad de síntomas crónicos de dolor incluyendo dolor neuropático, CRPS y fibromialgia.
• El MoA se piensa que “reinicia” la sensibilización del sistema nervioso central y periferal a través de varias rutas incluyendo receptores antagonistas de NDMA. • La ketamina puede proveer un método adicional de tratamiento para pacientes con dolor crónico que han agotado tratamientos de primera y segunda línea o como un método complementario.
• Más investigaciones se deben llevar a cabo para determinar la cronicidad en el alivio del dolor y efectos adversos a largo plazo.
Referencias:
1. World Health Organization. (2011). World report on disability. Geneva.
2. Cohen SP, Bhatia A, Buvanendran A, Schwenk ES,
Wasan AD, Hurley RW, Viscusi ER, Narouze S,
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3. Niesters, M., Martini, C., & Dahan, A. (2014).
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Promising Therapy in Need of Optimization. Anesth
Analg. 2017 Feb;124(2):661-674. doi: 10.1213/
ANE.0000000000001787. PMID: 28067704.
5. Elsewaisy O, Slon B, Monagle J. Analgesic effect of subanesthetic intravenous ketamine in refractory neuropathic pain: a case report. Pain Med. 2010 Jun;11(6):946-50. doi: 10.1111/j.15264637.2010.00863.x. PMID: 20624244.
6. Lodge, D., & Mercier, M. S. (2015). Ketamine and phencyclidine: the good, the bad and the unexpected.
