Cancerforskning och nya läkemedel Klas Wiman är professor vid Karolinska Institutet, läkare och har forskat om cancer under åtskilliga år. Den här kvällen berättade han om den långa och ibland frustrerande vägen mot registreringen av ett nytt läkemedel.
D
et finns ett antal faktorer som man vet ökar risken att få cancer, t ex rökning och för mycket solande. Detta ger statistik, men varför just en enskild person drabbas vet forskarna inte idag.
Professor Klas Wiman Foto: Gunnar Ask Däremot vet de vad som skiljer en cancercell från en frisk cell och detta är grunden för cancerforskningen. Skillnaden ligger bland annat i följande. En cancercell - kan stimulera sin egen tillväxt, dvs celldelningen bryr sig inte om signaler som hämmar tillväxten - undgår de program som signalerar att det är dags för cellen att dö (normala celler har en viss livscykel som innefattar när det är dags att dö) - kan ha ett oändligt antal celldelningar, de upphör aldrig som hos friska celler - kan stimulera bildning av nya blodkärl runt sig så att det kommer näring till cellen - kan invadera omkringliggande vävnad, dvs håller sig inte som friska celler på sin förutbestämda plats Dessutom vet man idag att det finns onkogener som, om de blir överaktiverade, fungerar som en gaspedal vid celldelningen, t ex Ras. Det finns också suppressorer, vilket är faktorer som bromsar, t ex den gen som kallas p53, och som dagens föreläsning handlade om.
detta faktum har gjort att det är intressant att forska vidare. Om p53-genen har fått mutationer (förändringar) som gör att den inte kan göra sitt jobb ökar risken för att felaktiga celler inte stoppas i tid. Forskarna har undersökt ett antal olika cancerformer och mycket riktigt funnit att muterat p53 är vanligt i tumörer. Det gäller även bröstcancer där mer än 30 % av tumörna har muterat p53, men frekvensen p53-mutation varierar mellan de olika undergrupperna av bröstcancer. Trippelnegativ bröstcancer har en relativ hög frekvens p53-mutation och för denna grupp patienter kan den forskning Klas och hans kollegor driver få stor betydelse. Forskningsarbetet har först riktat in sig på att försöka hitta ämnen som kan återställa funktionen hos det felaktiga p53-proteinet, och då har man testat en mängd olika ämnen – vilka måste uppfylla en hel del krav. Det har inneburit ett idogt letande, och till slut hittades ett lovande ämne, APR-246. Det fungerar som en pro-drug. Att använda sig av en pro-drug är inte ovanligt i läkemedelssammanhang. En sådan kan liknas vid en lastbil med släp. Släpet behöver hjälp att komma in i cellen, och väl inne i cellen kopplar bilen av sin last, som i detta fall kallas MQ. Detta ämne MQ, ”sätter sig” på det felaktiga p53-proteinet som därefter kan utföra sitt jobb igen. Ämnet APR-246 visade sig så lovande att det testades på möss. Detta ger en viss uppfattning om ämnet, men bara en viss, eftersom människor och andra däggdjur reagerar olika på samma ämne. Studierna gick så bra att man vågade börja testa på patienter i en Fas 1-studie, vars syfte i första hand är att kontrollera om medlet är tillräckligt säkert och att få kunskap om hur ämnet omsätts i kroppen (dess farmakokinetik).
Om DNA-strängen blir skadad finns risk att den friska cellen utvecklas till en tumörcell. Kroppen har dock en mängd olika försvarsmekanismer. Genen p53 är en av dessa. Skador i DNA aktiverar p53 som då sätter igång celldödsprogrammet, och därmed försvinner den skadade cellen innan den hunnit utvecklas till en tumör (flera cancerceller bildar en tumör). Genen p53 reagerar också vid onkogen stress, ett begrepp som innebär att den normala cellcykeln går alldeles för snabbt.
I en Fas-1 studie under ledning av professor Sören Lehmann vid Karolinska sjukhuset och med stöd av företaget Aprea Therapeutics AB som Klas varit med och grundat, fick 22 noga utvalda cancerpatienter börja med en mycket låg dos av ämnet. Gick detta bra ökades dosen långsamt tills biverkningar uppstod. Eftersom man inte vet in i minsta detalj hur ett ämne påverkar kroppen, så får man alltid räkna med biverkningar.
Slutsatsen av ovanstående är att p53 övervakar cellerna och tar bort förändrade celler på ett tidigt stadium, och
Personerna i denna studie rapporterade trötthet, yrsel, huvudvärk och förvirring, vilket försvann när medlet inte gavs längre. En fördel var också att medlet inte påverkade
28
Amazonabladet nr 2-2018