Universidad Autónoma de Sinaloa Facultad de Biología Licenciatura en Biomedicina
Patología Clínica Docente: M.C. Adriana Alicia Barrios “Enfermedades Metabólicas”
Presenta: Dominguez Favela Bryan Alexis Medrano Montoya Jesus Javier Rochin Martinez Maria Del Carmen Soqui Ross Rosa Nayeli Valles Garcia Wendy Lizbeth
Culiacán, Sinaloa a 3 de Diciembre de 2019.
Índice
ENFERMEDADES METABOLICAS Fenilcetonuria
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Signos y síntomas
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Etiología
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Diagnóstico
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Tratamiento
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Hemocromatosis
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Signos y síntomas
8
Etiología
10
Diagnóstico
10
Tratamiento
10
Signos y síntomas
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Etiología
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Tratamiento
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Síndrome de Cushing
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Signos y síntomas
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Diagnóstico
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-Cortisol salival
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Cortisol libre en orina (UFC)
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Tratamiento Referencias
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ENFERMEDADES METABOLICAS
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Fenilcetonuria Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva causada por más de 800 mutaciones. Se caracteriza por el acúmulo de fenilalanina (Phe) en sangre, compuesto neurotóxico, y provoca retraso mental y psicomotor. Este acúmulo puede ser debido a un defecto enzimático de la Fenilalanina hidroxilasa (PAH) o a un defecto en la regeneración del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) que se utiliza en la reacción. (Corral Riocerezo, 2016)
Signos y síntomas La fenilcetonuria presenta características clínicas comunes a otras alteraciones en el metabolismo de los aa. Tiene una clínica muy variada. Los síntomas pueden iniciarse de manera aguda como un fallo multiorgánico en la primera infancia (periodo neonatal o de lactante) o de manera progresiva en etapas más tardías, incluso en adultos. Hay una forma clínica neonatal transitoria que se produce por falta de maduración del enzima o por otras alteraciones metabólicas. También puede ser causada por una enfermedad renal, hepática o por algunos medicamentos. Uno de los rasgos fenotípicos más característicos en los niños con fenilcetonuria son la piel clara y los ojos azules causados por una síntesis insuficiente de melanina, derivado del déficit de tirosina.(Corral Riocerezo, 2016)
Manifestaciones clínicas Cabeza cuello
y Cabeza Ojos
Microcefalia Cataratas
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Piel, uñas y Piel pelo
Pelo Neurológico
Pigmentación pálida Piel seca Eccema Esclerodermia Pelo rubio
Sistema nervioso Velocidad de procesado mental reducida central Retraso mental (si no se trata) Irritabilidad infantil (si no se trata) Peculiar forma de andar (si no se trata) Postura y forma de sentarse peculiares (si no se trata) Afectación de las extremidades (si no se trata) Movimientos sin propósito (si no se trata) Reflejos tendinosos profundos aumentados (si no se trata) Convulsiones (si no se trata) Calcificación cerebral (si no se trata) Sistema nervioso Defecto en la formación de mielina (si no se trata) periférico Manifestaciones conductuales psiquiátricas
Psicosis (si no se trata) Hiperactividad (si no se trata) Características acústicas (si no se trata) Agresividad (si no se trata) Autolesiones (si no se trata) Trastorno por déficit de atención (si se deja de tratar) Sensibilidad social Desorden obsesivo-compulsivo Depresión Trastornos de ansiedad Defectos en la función ejecutiva
Etiología La fenilcetonuria es una enfermedad de origen genético, progresiva, cuyo patrón de herencia es autosómico recesivo. El modelo mendeliano de esta enfermedad explica que, cuando ambos padres son portadores del gen afectado y, por lo tanto, lo pueden transmitir al hijo se pueden presentarse las siguientes probabilidades:
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También se ha reportado que podría presentarse por una mutación de novo a nivel del cromosoma 12q23.2-24.2, en el sitio de localización del gen de la PAH. Se han identificado más de 500 mutaciones en el gen PAH. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en la fenilalanina hidroxilasa. La variabilidad genética en la PKU clásica se debe a la heterogeneidad de los alelos mutantes, generalmente de la madre. (Ministerio de Salud Pública, 2013)
Diagnóstico Cribado neonatal de la hiperfenilalaninemia El análisis de inhibición bacteriana de Guthrie era el método más utilizado. Sin embargo, actualmente se cuenta con otros métodos. El método de elección es la espectrometría de masas en tándem usado en el tamiz neonatal ampliado (TNA), este se realiza con una gota de sangre depositada en papel filtro, obteniendo simultáneamente el perfil de 11 aminoácidos (AA), incluida la fenilalanina y 33 acilcarnitinas (AC). Así que se tiene capacidad de análisis de múltiples compuestos de manera simultánea, con un alto grado de sensibilidad en muy poco tiempo. De esta manera, el diagnóstico temprano permite el inicio del manejo, evitándolas complicaciones. (García & Col., 2018) 5
Individuos sin cribado neonatal El diagnóstico bioquímico de la fenilcetonuria se realiza al encontrar concentraciones séricas de fenilalanina por encima de 120 μmol/L (2mg/dl) (66), una relación alterada fenilalanina/tirosina y niveles normales del cofactor BH4(tetrahidrobiopterina). El diagnóstico molecular se realiza mediante la secuenciación completa del gen PAH, ubicado en 12q23.2 y el hallazgo de variantes patogénicas bialélicas en dicho gen. El principal diagnóstico diferencial de la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) es la deficiencia del cofactor BH4 ya que este cofactor participa en la hidroxilación de la fenilalanina, la tirosina y el triptófano y también ocasiona elevación de la fenilalanina, pero solo en el 2% de los casos.(García & Col., 2018) Tratamiento Uno de los mayores problemas que existe con el tratamiento de la fenilcetonuria es el alto costo que representa para los sistemas de salud los suplementos dietéticos.(García & Col., 2018) Fenilcetonuria clásica En pacientes con fenilcetonuria clásica o severa la restricción dietaría de fenilalanina sigue siendo el pilar fundamental, planteamiento introducido en 1953 por Bickel y cols. Según este planteamiento, las restricciones deben realizarse de acuerdo a la edad del individuo, buscando conservar niveles de fenilalanina entre 120 μmol/L y 360 μmol/L. Este tratamiento debe iniciarse desde el periodo neonatal y podrá ser modificado a través de la vida es importante mencionar que, debido a la restricción severa de proteínas en estos pacientes, deben complementarse con sustitutos de aminoácidos esenciales; el 90% de la fenilalanina se convierte en tirosina, por lo que es fundamental suplementar a estos pacientes con tirosina. estdios en niños y adultos, demostraron que la suplementación continua mejora el rendimiento escolar en niños y disminución significativa en conductas psicosociales en adultos.(García & Col., 2018) Farmacoterapia Tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor de la fenilalanina hidroxilasa; la saproterina es una forma sintética de la BH4 que ha sido usada como opción o en conjunto con los cambios en la dieta para el tratamiento de la fenilcetonuria. Los estudios han reportado capacidad de la saproterina para disminuir los niveles de fenilalanina en sangre hasta un 30% y no se han reportado reacciones adversas importantes. El tratamiento usualmente consta de dosis diarias entre 5-20 mg/kg, siendo la dosis de 20 mg/kg la más usada para inicio y mantenimiento.
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La respuesta al tratamiento se determina obteniendo los niveles de Phe en sangre el día del inicio del tratamiento, luego a las 24 horas, a la semana, dos semanas e incluso hasta las cuatro semanas.(García & Col., 2018)
Hiperfenilalaninemia no clásica Si los niveles son mayores a 600 μmol/L se recomienda seguimiento neurológico sin restricción dietaría.(García & Col., 2018) Mujeres embarazadas con fenilcetonuria clásica o hiperfenilalaninemia no clásica Cualquier elevación de la fenilalanina durante el embarazo puede producir efectos teratogénicos. Preconcepcional mente (3 meses previos) se deben tener niveles de fenilalanina menores a 360 μmol/L; una vez embarazada se deben mantener niveles entre 120 y 360 μmol/L, con una restricción dietaría controlada.(García & Col., 2018)
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Hemocromatosis El hierro es un elemento vital para el organismo gracias a su capacidad de recibir y ceder electrones. Sin embargo, cuando se encuentra en grandes cantidades pierde esta función y genera radicales libres, causantes del daño orgánico presente en la enfermedad. (A Del Castillo, 2018) La hemocromatosis es una enfermedad hereditaria que afecta al metabolismo provocando un acúmulo excesivo e incorrecto de hierro (Fe) en los órganos y sistemas del organismo. Es caracterizada por el exceso de hemosiderina, pigmento amarillento que aparece en los órganos cuando existe exceso de presencia de hierro en los tejidos. Cuando el depósito de hierro es tal que ocasiona perjuicio a los órganos en los que se acumula (especialmente el hígado), se habla de hemocromatosis. (A Del Castillo, 2018)
Signos y síntomas Algunas personas con hemocromatosis hereditaria nunca presentan síntomas. Los signos y síntomas tempranos suelen coincidir con los de otras afecciones frecuentes relacionados con la sangre. Los síntomas frecuentes son los siguientes: (Hernandez-Guerran & Quintero, 2015) • Dolor articular • Dolor abdominal
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• Fatiga • Debilidad Los siguientes son los signos y síntomas posteriores de la enfermedad si el hierro se acumula en órganos y sistemas. Dependiendo de donde se acumule el hierro los sintomas varian. Esos son los síntomas más frecuentes cuando se trata de hemocromatosis sistémica: (Hernandez-Guerran & Quintero, 2015) • Diabetes • Pérdida del deseo sexual • Impotencia • Insuficiencia cardíaca • Insuficiencia hepática También se puede tener daños hepáticos, problemas del páncreas, problemas cardiacos, problemas reproductivos y cambios de color en la piel. (HernandezGuerran & Quintero, 2015)
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Etiología La cantidad de hierro en el organismo humano es de 4 a 5 gramos aproximadamente, distribuido éste en la hemoglobina, en el sistema retículo endotelial, en el hígado, en la mioglobina y en diversos sistemas enzimáticos. Cada día se pierde alrededor de 1 mg de hierro (cantidad superior en las mujeres por las pérdidas menstruales) y los requerimientos dietéticos diarios deben ser suficientes para compensar el hierro desechado. Este equilibrio no funcione adecuadamente en la hemocromatosis, donde la absorción intestinal de hierro es muy aumentada. (Etcheverry, 2017) Diagnóstico La hemocromatosis es difícil de diagnosticar. La causa de los síntomas tempranos, como articulaciones rígidas y fatiga, pueden ser señales de otras enfermedades y hacer un mal diagnóstico. Muchas personas que tienen esta afección no presentan signos ni síntomas aparte de niveles elevados de hierro en la sangre. La hemocromatosis se puede identificar mediante análisis de sangre normales realizados por causa de otras enfermedades o exámenes realizados a familiares. (Etcheverry, 2017) Tratamiento Los médicos pueden tratar la hemocromatosis hereditaria de forma segura y eficaz mediante una extracción periódica de sangre del cuerpo (flebotomía), tal como si donara sangre. Algunos centros de recolección de sangre de Estados Unidos obtuvieron permiso para recoger esta sangre y usarla en transfusiones. El objetivo de la flebotomía es restablecer los niveles de hierro a parámetros normales. La cantidad de hierro extraída y la frecuencia con que se extrae dependen de la edad del paciente, el estado de salud general y la gravedad de la sobrecarga de hierro. Es posible que se necesite un año o más de extracciones para restablecer los niveles normales de hierro del cuerpo. (Etcheverry, 2017)
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Hipotiroidismo El hipotiroidismo resulta de una deficiente producción de hormonas tiroideas o de un defecto en la actividad del receptor de las hormonas tiroideas. Éstas regulan el metabolismo y el consumo calórico de los diferentes órganos y sistemas del organismo. Las manifestaciones clínicas serán distintas de acuerdo con la edad. (Escobar, 2015)
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Signos y sĂntomas
(Lozano, 2016)
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Etiología La causa más frecuente de hipotiroidismo es la tiroiditis crónica autoinmune (TCA) caracterizada por la pérdida de tejido tiroideo funcionante. La histopatología muestra una infiltración lifocitaria focal o difusa y fibrosis de la glándula. Existe una forma bociosa (enfermedad de Hashimoto) y una forma atrófica (mixedema atrófico). Es más frecuente en mujeres y existe una clara predisposición genética a padecerla. Los anticuerpos antiTPO son positivos en más del 90% de los casos, mientras que los antitiroglobulina sólo en un 60%. La segunda causa más frecuente de hipotiroidismo es el secundario a radiación o ablación quirúrgica del tiroides. La radiación puede haber sido externa, por tumores de cabeza y cuello o por el tratamiento de un hipertiroidismo con radio yodo. En ambos casos, al igual que en la tiroidectomía parcial, el hipotiroidismo puede aparecer de forma tardía, después de años de haber recibido el tratamiento. Los fármacos son otra causa frecuente de hipotiroidismo, bien por interferencia en la producción de hormonas o por mecanismos autoinmunes. La amiodarona, de uso frecuente en el anciano, el litio y los antitiroideos son los más comúnmente implicados. Algunos agentes quimioterápicos o el alfa-interferón también pueden inducirlo. Otras causas raras de hipotiroidismo están relacionadas con enfermedades infiltrativas: hemocromatosis, amiloidosis, esclerodermia y otras. El hipotiroidismo central es casi excepcional en los ancianos, y se debe a una alteración anatómica o funcional de la hipófisis y/o el hipotálamo. Generalmente es consecuencia de tumores (primarios o metastásicos), radiación externa, infecciones, traumatismos o cirugía. (Cristina Muñoz Romero, 2017) Diagnóstico Suele ser sencillo, aún ante la falta de especificidad de los síntomas y signos, con gran influencia de la edad. El análisis de la tirotropina y tiroxina libre séricas son esenciales. A disminución de FT4 (Tiroxina) sérica se observa en todas las variantes de hipotiroidismo. El incremento de la TSH (Tirotropina) es un marcador sensible de hipotiroidismo primario, pero no se identifica en el hipotiroidismo secundario. La tirotropina es de gran valor diagnóstico, su ligero aumento con tiroxina libre normal constituye el hipotiroidismo subclínico, muy frecuente. En el hipotiroidismo central la tirotropina puede ser normal o baja, pero la tiroxina libre está baja. Los anticuerpos anti tiroideos (antiperoxidasa, antitiroglobulina) confirman la causa autoinmune y están aumentados en más del 50 % de los pacientes con hipotiroidismo mediado por factores auto inmunitarios. Enfermedades graves notiroideas pueden alterar la tirotropina y tiroxina libre. Un nivel de TSH normal excluye el hipotiroidismo primario (pero no el secundario). En algunos casos se incrementan las concentraciones de colesterol, aumenta la fosfocinasa de creatina y surge anemia.. (Leiva Suero Lizette Elena, 2017) 13
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Tratamiento Antes de iniciar el tratamiento, el clínico debe definir si hay o no insuficiencia suprarrenal. Esto es posible cuando el hipotiroidismo es de origen hipotalámico o hipofisario (más raramente también en el de origen tiroideo secundario a tiroiditis autoinmune). Es necesario que se tomen precauciones también en pacientes con sospecha de tener aterosclerosis coronaria (edad avanzada o con algunos de los factores de riesgo más importantes). En el primer caso, el hipocortisolismo, bien tolerado en situación de hipotiroidismo, desembocará fácilmente en una crisis suprarrenal tras la sustitución tiroidea. En estas circunstancias, el tratamiento con hidrocortisona debe preceder a la suplementación con levotiroxina. En la segunda de las situaciones, el tratamiento con hormona tiroidea debe hacerse lentamente. (Lozano, 2016) Levotiroxina: El preparado de elección para tratar el hipotiroidismo es la levotiroxina, que es un isómero óptico de la tiroxina (T4), ya que tiene mayor vida media que la T3 (L-triiodotironina) y permite una administración más cómoda. (Lozano, 2016)
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Síndrome de Cushing El síndrome de Cushing es causado por la exposición crónica a exceso de cortisol. Signos y síntomas la presentacion clinica del sindrome de Cushing tiene variaciones dependiendo del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad y la cantidad de exceso de cortisol, cuando el exceso de cortisol es muy severo los signos sintomas son caracteristicos. estos sintomas aracteristicos incluyen: debilidad muscular, desgaste de las extremidades, aumento de grasa en abdomen, torso y cara, y estrias purpuras. sin embargo la mayoria de los signos y sintomas son comunes en otras patologias o poblacion en general, y no todos los pacientes con sindrome de Cushing presentan todos los sintomas. debido a esto muchas veces los pacintes son enviados a diversos especialistas para abordar estos sntomas por separado, algunos de estos sintomas inespecificos derivados a especialistas suelen ser: En ginecologia - infertilidad, hirsurtismo y oligomenorrea. En dermtologia - acne, estrias, piel roja en rostro y mala cicatrizacion. Ortopedia - fracturas y disminucion de densidad osea. Del metabolismo - hipertension, diabetes y dislipidemia. En inmunologia - infecciones recurrentes. En cardiologia - accidente cerebrovascular, ifarto al miocardio, embolia pulmonar. En neurologia - disminucion de fuerza, dolor de cabeza y disminucion de memoria y cognicion. En psiquiatria - depresion, ansiedad y cambios de humor. Debido a todos estos sintomas la deteccion temprana de esta enfermedad suele ser dificil, el medico podría no sospechar este diagnóstico en caso leves y basado en una sola visita, por lo cual es necesaria la consideración de una historia clinica completa. Sin embargo esta patologia progresa con el tiempo por lo que se genera una acumulación de características relevantes que a menudo conducen al diagnóstico (Nieman & Col., 2015).
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Diagnóstico En el diagnóstico diferencial el médico utiliza signos clínicos y datos de laboratorio simples además de la información de experiencias pasadas para tomar un decisión sobre la probabilidad del diagnóstico (Nieman & Col., 2015). Diagnóstico bioquímico Las características bioquímicas del hipercortisolismo pueden establecer firmemente el diagnóstico, sin embargo una variedad de condiciones son asociadas con hipercortisolismo fisiológico leve en ausencia del síndrome de Cushing, se hace referencia a estos pacientes como pseudo-Cushing ya que no tienen la afección a pesar de tener hipercortisolismo leve y algunas caracteristicas compatibles. La Guía de práctica clínica de la Sociedad Endocrina para el diagnóstico del síndrome de Cushing recomienda usar dos de tres pruebas de detección para establecer el diagnóstico: UFC, cortisol salival, o prueba de supresión de dexametasona de 1 mg (Nieman & Col., 2015). -Prueba de supresión de dexametasona La prueba de supresión de dexametasona durante la noche de 1 mg interroga si la retroalimentación negativa de glucocorticoides es normal. Esta prueba implica la administración de dexametasona, 1 mg por vía oral, de 11 p.m. a media noche y la medición de cortisol en suero entre las 8 y 9 a.m. de la mañana siguiente. Los resultados son normales si el cortisol es 1.8 mg / dl. Los valores más altos están asociados con una falta de retroalimentación negativa apropiada generada en pacientes con el síndrome de Cushing. Las mujeres que toman estrógenos orales pueden tener un aumento en la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), que a su vez aumenta el cortisol total, lo que puede conducir a resultados anormales, ademas algunos medicamentos pueden acelerar o perjudicar el metabolismo de la dexametasona causando falsos positivos o negativos (Nieman & Col., 2015). -Cortisol salival El cortisol salival alcanza su punto bajo justo después de dormir, los pacientes con síndrome de Cushing pierden este punto bajo y han aumentado los valores de cortisol sérico y salival a la hora de acostarse en comparación con personas obesas o pacientes con pseudo-Cushing pacientes. El cortisol salival tiene la ventaja de permitir la recolección en el hogar usando un algodón que se gurda en un tubo de plastico esteril porque el cortisol es térmicamente estable a temperatura ambiente. Una advertencia en el uso del cortisol salival es que aumenta con la edad, la hipertensión y la diabetes, por lo que su uso en tales pacientes puede dar un falso resultado positivo. Además, los inmunoensayos pueden aumentar la tasa de falsos positivos debido a la reactividad cruzada con 17
cortisona, que las glándulas salivales convierten del cortisol a través de la 11bhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (Nieman & Col., 2015).
Cortisol libre en orina (UFC) Refleja la exposición tisular de cortisol libre por más de 24 h, por lo que proporciona una perspectiva única sobre la fisiología de los glucocorticoides que es diferente de la otra dos pruebas. La elección de la técnica de ensayo parece afectar si un paciente con síndrome de Cushing leve tendrá un UFC normal o anormal. Esto es explicado por reactividad cruzada con precursores de cortisol y metabolitos en inmunoensayos, que no están presentes en ensayos como cromatografía líquida de alto rendimiento o espectrometría de masas en tándem. Como como resultado, un paciente puede tener un resultado normal en el ensayo basado estructuralmente pero un resultado anormal en el inmunoensayo. Se pueden presentar errores por subcoleccion o colecta excesiva de orina, por ello se utiliza la medida de creatinina para evaluar la integridad de la orina además los pacientes deben ser pacientes deben ser capaces de cumplir con los procedimientos correctos de recolección. Se necesita más de una medición para evitar resultados falsos, detectar hipercortisolismo cíclico, y validar el diagnóstico (Nieman & Col., 2015). Tratamiento los objetivos del tratamiento para el síndrome de Cushing son normalizar los niveles de cortisol o la acción en sus receptores para eliminar los signos y síntomas y tratar las comorbilidades asociadas con hipercortisolismo. Gestión complementaria óptima, se recomienda proporcionar educación a los pacientes. y su familia sobre la enfermedad, tratamiento y qué esperar después de la remisión. Todos los pacientes deben recibir monitoreo y tratamiento complementario para las patologias asociadas. Opciones de primera línea, se recomienda la eliminacion de la lesion p`rimaria subyacente a el sindrome de Cushing las cuales son pñor lo general cáncer, adenoma y enfermedad bilateral de maneras ectópicas o suprarrenal, si la cirugía no es posible es poco probable que reduzca significativamente exceso de glucocorticoides. Opciones de segunda línea, para quien la cirugía no era posible, se sugiere un enfoque compartido de toma de decisiones porque hay varias terapias de segunda línea disponibles por ejemplo, repetir la cirugía transesfenoidal, radioterapia, medicina terapia y adrenalectomía bilateral). 18
Adrenalectomía bilateral como un medio para preservar la vida es un tratamiento de emergencia en pacientes muy graves que no se puede controlar rápidamente por terapia médica.
Repetir la cirugía transesfenoidal en pacientes con evidencia de resección incompleta, o una lesión hipofisaria en imágenes. Radioterapia / radiocirugía para CD, recomendamos confirmar que la terapia médica es eficaz en la normalización del cortisol antes de administrar radiación terapia (RT) / radiocirugía para este objetivo porque esto será necesario mientras se espera el efecto de la radiación. -Tratamiento médico Recomendamos inhibidores de esteroidogénesis bajo las siguientes condiciones: como tratamiento de segunda línea después TSS en pacientes con EC, con o sin RT / radiocirugía; como tratamiento primario de EAS en pacientes con EAS oculto o metastásico; y como tratamiento complementario para reducir los niveles de cortisol en el carcinoma adrenocortical (ACC). Sugerimos tratamientos médicos dirigidos a la hipófisis en pacientes con EC que no son candidatos quirúrgicos oquienes tienen enfermedad persistente después de TSS. Sugerimos administrar un antagonista de glucocorticoides en pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa que no son candidatos quirúrgicos o tienen enfermedad persistente después de TSS. Sugerimos terapias dirigidas para tratar. (Robles & Col., 2014).
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Aminoacidopatías
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congénitas:
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