Pagine elettroniche In questo numero:

Gennaio - Febbraio 2019 / Vol. 26 n.1 Newsletter pediatrica pag. n.4

La precocità dell’orchidopessi riduce il rischio di tumore al testicolo e di infertilità. Uno studio di popolazione Documenti pag. d.1

Adolescenti ed alcol in Europa nel periodo 2002-2014, report dell’OMS Ambiente & Salute pag. a&s.1

Ambienti naturali e salute mentale L’articolo del mese pag. am.1

Il difetto selettivo di IgA: evoluzione clinico-laboratoristica nei bambini sintomatici Narrare l’immagine pag. ni.1

Oskar Kokoschka, La sposa del vento, 1914

Oskar Kokoschka, La sposa del vento, 1914 (particolare)

www.quaderniacp.it

ISSN 2039-1382

Pagine elettroniche di Quaderni acp

Newsletter pediatrica ACP

n.1 Previsione di malattia infiammatoria intestinale in bambini con diarrea e dolore addominale persistenti: confronto tra dosaggio fecale di Calgranulina C e Calprotectina n.2 Lo screening della scoliosi negli adolescenti è utile? Una revisione sistematica non chiarisce il dubbio n.3 M-CHAT negativa a 18 mesi e successiva diagnosi di autismo: quali sintomi sono sfuggiti? Uno studio di coorte n.4 La precocità dell’orchidopessi riduce il rischio di tumore al testicolo e di infertilità. Uno studio di popolazione n.5 Cochrane Database of Systematic Review: revisioni nuove o aggiornate gennaio-febbraio 2019

Documenti

d.1 Adolescenti ed alcol in Europa nel periodo 2002-2014, report dell’OMS Commento a cura di Franco Mazzini

d.2 Documento di consenso e raccomandazioni per la prevenzione cardiovascolare in Italia - 2018 Commento a cura di Claudio Maffeis

d.3 Le nuove linee guida SIP sulla gestione dell’attacco acuto d’asma in età pediatrica

Commento a cura di Maria Elisa Di Cicco e Diego Peroni

Ambiente & Salute

a&s.1 Ambienti naturali e salute mentale

L’ Articolo del Mese

Gennaio - Febbraio 2019 / Vol. 26 n.1

Direttore Michele Gangemi

Presidente acp Federica Zanetto

Coordinatore Costantino Panza

Progetto grafico ed editing Programmazione web Gianni Piras

Comitato editoriale Laura Brusadin Claudia Mandato Maddalena Marchesi Costantino Panza Patrizia Rogari Giacomo Toffol Collaboratori Gruppo PuMP ACP Gruppi di lettura della Newsletter Pediatrica Redazione di Quaderni acp

Internet La rivista aderisce agli obiettivi di diffusione gratuita della letteratura medica ed è disponibile integralmente all’ indirizzo: www.acp.it/pagine-elettroni che Redazione redazione@quaderniacp.it

Electronic pages Quaderni ACP index (number 1, 2019) ACP Paediatric Newsletter

n.1 Prediction of inflammatory bowel disease in children with diarrhea and persistent abdominal pain: comparison between fecal dosage of Calgranulin C and Calprotectin n.2 Is scoliosis screening in adolescents useful? A systematic review does not clarify the doubt n.3 Negative M-CHAT at 18 months and subsequent autism diagnosis: what symptoms have you missed? A cohort study n.4 The precociousness of orchidopexy reduces the risk of testicular cancer and infertility. A population study n.5 Cochrane Database of Systematic Review: new and updated revisions January-February 2019

am.1 Il difetto selettivo di IgA: evoluzione clinico-laborato- Documents d.1 Adolescents and alcohol in Europe in the period 2002-2014, a ni.1 ristica nei bambini sintomatici WHO report ni.1 Commento a cura di Enrico Valletta Comment by Franco Mazzini

Narrare l’immagine ni.1 ni.1 ni.1

Oskar Kokoschka, La sposa del vento, 1914

Descrizione a cura di Cristina Casoli Impressioni di F. Matera e A. Lavagetto

d.2 Consensus document and recommendations for cardiovascular prevention in Italy - 2018 Comment by Claudio Maffeis d.3 The new SIP guidelines on the management of acute asthma in children Comment by Maria Elisa Di Cicco and Diego Peroni

Environment & Health

a&s.1 Natural environments and mental health

Article of the month

am.1 Selective IgA deficiency: clinical and laboratoristic follow up ni.1 in symptomatic children

Telling the image ni.1 ni.1 ni.1

Oskar Kokoschka, La sposa del vento, 1914 Description by Cristina Casoli Impression of F. Matera and A. Lavagetto

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Previsione di malattia infiammatoria intestinale in bambini con diarrea e dolore addominale persistenti: confronto tra dosaggio fecale di calgranulina C e calprotectina Heida A, Van de Vijver E, van Ravenzwaaij D et al. Predicting inflammatory bowel disease in children with abdominal pain and diarrhoea: calgranulin-C versus calprotectin stool tests Arch Dis Child 2018;103:565–571

Il dosaggio della calprotectina fecale è utilizzato in età pediatrica come test non invasivo nel sospetto di malattia infiammatoria cronica intestinale. Sotto il valore soglia di 50 μg/g consente di escludere con sufficiente sicurezza la malattia, tuttavia valori superiori sono poco specifici, esponendo i bambini a inutili procedure invasive. Questo studio multicentrico di tipo trasversale a disegno parallelo su bambini e adolescenti con diarrea persistente da almeno 4 settimane e dolore addominale cronico o ricorrente si è posto l’obiettivo di valutare quale test, tra calgranulina-C (S100A12A) e calprotectina, fosse maggiormente predittivo di Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale. Utilizzando i valori soglia predefiniti (calgranulina-C: 0.75 μg/g, calprotectina: 50 μg/g ) calgranulina-C aveva una miglior specificità rispetto a calprotectina (97% vs 71%), mentre quando sono stati usati i valori soglia basati sulle curve ROC, costruite considerando tutti i possibili valori del test, (calgranulina-C: 0.75 μg/g, calprotectina: 400 μg/g), entrambi i test hanno mostrato una buona specificità (97% vs 98%). Gli autori sottolineano l’importanza di utilizzare per calprotectina una strategia a doppia soglia, con il valore < 50 μg/g per escludere una malattia infiammatoria cronica intestinale e >400 μg/g per procedere a endoscopia. I risultati si riferiscono a centri di II e III livello e non sono trasferibili nell’ambito delle cure primarie. Prediction of inflammatory bowel disease in children with diarrhea and persistent abdominal pain: comparison between fecal dosage of Calgranulin C and Calprotectin The dosage of fecal calprotectin is used in children as a non-invasive test in the suspicion of chronic inflammatory bowel disease. The threshold value of 50 μg / g allows the disease to be excluded with sufficient safety, however higher values are not very specific, exposing children to unnecessary invasive procedures. The objective of this multicenter study of a transversal type with parallel design on children and adolescents with persistent diarrhea for at least 4 weeks and chronic or recurrent abdominal pain was to evaluate which test, between calgranulin-C (S100A12A) and calprotectin, would be more predictive of Chronic Intestinal Inflammatory Disease. Using the predefined threshold values (calgranulin-C: 0.75 μg / g, calprotectin: 50 μg / g) calgranulin-C had better specificity than calprotectin (97% vs 71%). Whereas when threshold values based on ROC curves were used, constructed by considering all possible test values (calgranulin-C: 0.75 μg / g, calprotectin: 400 μg / g), both tests showed good specificity (97% vs 98%). The authors

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underline the importance of using a double-threshold strategy for calprotectin, with a value <50 μg / g to exclude a chronic intestinal inflammatory disease and > 400 μg / g for endoscopy. The results refer to II and III level clinical centers and not to be transferable in primary care

Metodo

Obiettivo (con tipo studio)

Studio multicentrico di tipo trasversale ritardato a disegno parallelo su bambini e adolescenti con diarrea persistente da almeno 4 settimane e dolore addominale cronico o ricorrente per valutare quale test, tra calgranulina-C (S100A12A) e calprotectina, sia maggiormente predittivo di Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale (IBD).

Popolazione

Bambini di 6-17 anni senza diagnosi precedente visitati in 16 ospedali pediatrici di II e III livello in Olanda ed in Belgio per dolore addominale e diarrea in presenza di un criterio maggiore o due minori di malattia infiammatoria cronica intestinale. Criteri maggiori: diarrea persistente da almeno 4 settimane, dolore addominale ricorrente con diarrea, almeno 2 episodi negli ultimi 6 mesi, sanguinamento rettale, patologia perianale (fistola, fistola profonda, ascesso). Criteri minori: perdita di peso non volontaria, familiare di primo grado con patologia infiammatoria intestinale, anemia (Hb<2DS per età e sesso), aumentati indici di infiammazione (VES > 20 mm/h o PCR > 10 mg/l), sintomi extraintestinali (eritema nodoso, artrite, uveite, tromboembolismo, ulcere aftose). Alla 1° visita sono stati eseguiti accertamenti ematochimici (Emocromo, Ves e PCR) ed analizzati i campioni di feci (dosaggio di calgranulina-C, di calprotectina fecale, coprocolutura per E.Coli-Salmonella-Shighella-Campylobacter e Giardia). I 339 pazienti studiati sono stati stratificati in base al rischio (basso o alto rischio) di IBD valutando la presenza di sintomi, esami di laboratorio e calprotectina fecale.

Test diagnostico in studio

Test fecali di calgranulina-C e calprotectina con valori soglia rispettivamente di 0.75microgr/gr e di 50 microgr/gr. di cui si

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voleva valutare la specificità. Obiettivo secondario dello studio era misurare l’ accuratezza del test fecale secondo valori soglia ottimali calcolati in base ai risultati dell’analisi ROC.

Gold standard (test di riferimento per conferma della diagno-

si) I selezionati con sintomi maggiori e ad alto rischio (142) sono stati inviati direttamente all’ indagine endoscopica addominale completa in anestesia + biopsia e analisi istopatologica (reference test preferenziale), mentre il gruppo con sintomi minori (197) e a basso rischio di IBD è stato monitorato per 6 mesi come IBD latente (reference test alternativo).

Tempo

Reclutamento da Settembre 2014 a Settembre 2016. Follow-up 6 mesi.

Risultati principali Tutti i 337 pazienti (sia ad alto che a basso rischio - 2 persi al follow-up) sono stati inclusi nell’analisi finale. I pazienti ad alto rischio si caratterizzavano per un’età maggiore, un maggior numero di red flags e per valori di calprotectina più elevati rispetto al gruppo a basso rischio di IBD. 161 pazienti (48%) sono stati sottoposti ad endoscopia (142 del gruppo ad alto rischio e 19 del gruppo a basso rischio inviati all’endoscopia nel corso del follow-up per peggioramento del quadro clinico nonostante le cure): di questi, 93 hanno confermato la diagnosi di IBD (90 del gruppo ad alto rischio e 3 del gruppo a basso rischio). In base ai valori soglia predefiniti di calgranulina-C 0.75microgr/ gr e calprotectina 50 mcgr/g, la calgranulina-C rispetto alla calprotectina ha dimostrato una miglior specificità nella diagnosi di IBD del 97.3% (IC 95% 94.1%, 99.4% ) vs 71.3% (IC 95% 63.3%, 79%) e un valore predittivo positivo migliore 92.7% (IC 95% 84.6%, 98.4%) vs 63.8% (IC 95% 63.8%, 81%). Attraverso un approfondimento di analisi statistica (ROC-based) il valore soglia di calprotectina ottimale è risultato 400 microgr/gr mentre quello della calgranulina-C è risultato uguale a quello predefinito di 0.75microgr/gr. Se consideriamo i valori soglia ottimali le differenze in specificità e valore predittivo positivo scompaiono. La concordanza diagnostica tra calprotectina (> 400microgr/gr) e valgranulina-C (0.75 microgr/gr) è risultata del 91% (306 coppie su 337) Delle 31 coppie discordanti 13 hanno ricevuto una una diagnosi di IBD (2 casi per la calprotectina e 11 casi per la calgranulina-C).

Conclusioni La misurazione sia della calprotectina che della calgranulina-C si dimostra un test eccellente utile come metodo di triage per identificare tra i pazienti pediatrici affetti da diarrea e dolore addominale ricorrente quelli da sottoporre ad indagini invasive endoscopiche per la diagnosi di malattia intestinale infiammatoria cronica.

Altri studi sull’argomento Nel 2007 è stato dimostrato per la prima volta che la concentrazione fecale di calgranulina-C è significativamente più alta nei

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pazienti con IBD, poco elevata nelle infezioni batteriche e non alterata in quelle virali [1]. Uno studio condotto in Australia e pubblicato nel 2008 ha messo a confronto alcuni marker diagnostici di infiammazione intestinale cronica tra cui la calprotectina fecale, la calgranulina-C fecale ed ematica (S100A12) e gli indici di flogosi ematica (ESR, CRP, conta piastrinica e albumina) in 61 bambini con sintomi gastrointestinali. La sensibilità e la specificità della calgranulina-C fecale (cutoff 10mg/kg) per diagnosticare IBD è risultata > 97%, mentre la calprotectina fecale (cutoff 50mg/kg) aveva una specificità del 67% e una sensibilità del 100%. Gli autori segnalano l’ eccezionale specificità della calgranulina fecale anche rispetto alla calprotectina tale da poterla ritenere un valido test di laboratorio per una diagnosi non invasiva di malattia intestinale cronica [2]. Un altro studio ha valutato calgranulina-C nella diagnosi di IBD confermando una sensibilità simile alla calprotectina, e una specificità superiore, con migliore capacità discriminativa nell’escludere la patologia, tale da prevedere in futuro un ruolo nella diagnosi e trattamento dei pazienti con IBD [3].

Che cosa aggiunge questo studio Lo studio conferma l’utilità e l’affidabilità di due metodi di analisi per differenziare, attraverso il dosaggio di calprotectina e calgranulina C, tra i soggetti affetti da dolore addominale ricorrente e/o diarrea persistente quelli da inviare al gastroenterologo per indagine endoscopica e quelli da monitorare.

Commento Validità interna Disegno dello studio: lavoro metodologicamente ben eseguito. E’ stato utilizzato un algoritmo automatico per la stratificazione del rischio con indicazione al pediatra sull’indicazione all’endoscopia, con possibilità di deviare per documentate ragioni cliniche. La mancanza di cecità per il valore di calprotectina ha indotto i pediatri coinvolti nella presa in carico dei casi a deviare nel 25% dei casi rispetto alla stratificazione automatica del rischio (i tecnici di laboratorio non conoscevano i casi clinici mentre i pediatri, gli endoscopisti e gli immunopatologi non conoscevano i valori di calgranulina-C e i risultati della PCR per i virus). L’inclusione anche di pazienti non necessariamente eligibili per il test definitivo evita un eventuale rischio di verification bias e spectrum bias. Poiché sono state utilizzate come referenza standard sia l’endoscopia che il follow-up clinico, quest’ultimo meno accurato, gli autori hanno corretto il verification bias differenziale con un metodo di correzione baesyana che ha tenuto conto anche dei bias legati all’ imperfezione del follow-up clinico, specificando gli standard di entrambi i riferimenti. Hanno assunto per l’endoscopia una sensibiltà 95%–100% e specificità 95%–100% per la diagnosi di IBD, e per il follow-up clinico una sensibilità 80%–100% e specificità 60%–80%. La specificità dei test è risultata significativamente migliore in questo studio rispetto ai dati precedentemente pubblicati. Esiti: l’ esito è rilevante in particolare per la valutazione dei soggetti a basso rischio. La specificità dei test è risultata significativamente migliore in questo studio rispetto ai dati precedentemente pubblicati. Una opportuna definizione della soglia v

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Il nuovo test diagnostico (index) è stato valutato su uno spettro appropriato di pazienti (quelli su cui sarebbe stato utilizzato nella pratica clinica; ad esempio: selezione casuale di pazienti consecutivi (senza esclusioni ingiustificate) sospettati di avere la condizione indagata)?

SI

NO

NA

Se NO alla precedente: Il test diagnostico è stato valutato in un gruppo di pazienti con malattia/condizione confermata o severa e confrontato con soggetti senza malattia/condizione in studio (approccio caso-controllo)?

SI

NO

NA

Il gold standard era validato e appropriato (adatto a classificare correttamente la condizione indagata e costruito in modo indipendente dal test index)?

SI

NO

NA

Il confronto con il gold standard era realizzato in maniera indipendente (in cieco → chi applica/valuta il gold standard non è a conoscenza del risultato del test index e viceversa)?

SI

NO

NA

Il gold standard è stato applicato a tutti i pazienti, indipendentemente dal risultato del test diagnostico in studio (il risultato del test diagnostico in studio può avere influenzato la decisione di applicare il gold standard?)?

SI

NO

NA

ottimale ROC-based (calprotectina 400 mcrgr/gr e calgranulina-C 0.75mcrgr/gr) rende entrambi i test egualmente performanti sia in strutture ospedaliere di 2° che di 3° livello. Conflitto di interesse: due autori collaborano con BÜHLMANN Laboratories AG, un’ azienda che commercializza test di analisi tra cui è presente la calprotectina. Trasferibilità Popolazione studiata: popolazione afferente a strutture sanitarie di secondo o terzo livello. Tipo di intervento: intervento ben utilizzabile non ancora disponibile nella nostra realtà. L’ esame di riferimento per la nostra realtà rimane il dosaggio della calprotectina (data la scarsa disponibilità dei laboratori al dosaggio della calgranulina-C) che va interpretato considerando un valore soglia di 400 micrgr/gr per ottenere un valore predittivo positivo e una specificità affidabili per il triage di IBD. Segnaliamo inoltre che il dosaggio della calprotectina fecale se eseguito in un setting di cure primarie presenta una bassa sensitività, e quindi un basso valore predittivo, che preclude il suo utilizzo da parte del medico delle cure primarie [4-5].

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1. Kaiser T, Langhorst J, Wittkowski H et al. Faecal S100A12 as a non-invasive marker distinguishing inflammatory bowel disease from irritable bowel syndrome. Gut 2007;56:1706–13 2. Sidler MA, Leach ST, Day AS. Fecal S100A12 and fecal calprotectin as noninvasive markers for inflammatory bowel disease in children. Inflamm Bowel Dis. 2008;14(3):359-66 3. Whitehead SJ, Ford C, Gama RM et al. Effect of faecal calprotectin assay variability on the management of inflammatory bowel disease and potential role of faecal S100A12. J Clin Pathol. 2017;70:1049–56 4. Holtman GA, Lisman-van Leeuwen Y, Kollen BJ, et al. Diagnostic Accuracy of Fecal Calprotectin for Pediatric Inflammatory Bowel Disease in Primary Care: A Prospective Cohort Study. Ann Fam Med. 2016;14(5):437-45 5. Freeman K, Willis BH, Fraser H, et al. Faecal calprotectin to detect inflammatory bowel disease: a systematic review and exploratory meta-analysis of test accuracy. BMJ Open. 2019;9(3):e027428

Scheda redatta dal gruppo di lettura di Verona: Chiara Bertoldi, Paolo Brutti, Federica Carraro, Claudio Chiamenti, Paolo Fortunati, Donatella Merlin, Franco Raimo, Mara Tommasi, Silvia Zanini.

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Lo screening della scoliosi negli adolescenti è utile? Una revisione sistematica non chiarisce il dubbio

Dunn J, Henrikson NB, Morrison CC, et al. Screening for Adolescent Idiopathic Scoliosis: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force JAMA. 2018;319(2):173-187

Nel 2004 la U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) sconsigliava l’esecuzione routinaria dello screening della scoliosi idiopatica nei ragazzi, in quanto il trattamento della scoliosi idiopatica durante l’adolescenza portava a benefici per la salute solo in una piccola percentuale di persone ed inoltre vi erano prove evidenti che il trattamento dei casi individuati attraverso lo screening poteva portare a danni moderati, incluso l’uso di trattamenti inutili. Tali raccomandazioni sono state riviste dalla USPSTF attraverso una nuova revisione sistematica; lo screening si conferma efficace nell’identificare la scoliosi. Il trattamento con busto ed esercizi fisici può interrompere o rallentare la progressione della curvatura nell’ adolescenza. Tuttavia, vi sono poche o nessuna evidenza sui risultati a lungo termine delle scoliosi trattate nell’ adolescenza, sull’ associazione tra l’ entità della curvatura al raggiungimento della maturità scheletrica e gli esiti di salute negli adulti, sui danni correlati all’effettuazione dello screening o al trattamento della scoliosi e sull’ effetto complessivo dello screening sulla salute degli adulti. Is scoliosis screening in adolescents useful? A systematic review does not clarify the doubt The US Preventive Services Task Force (USPSTF) advised in 2004 against the routine execution of idiopathic scoliosis screening in boys, because the treatment of idiopathic scoliosis during adolescence brought a health benefit alone in a small percentage of people and there was clear evidence that the treatment of cases identified through screening could lead to moderate damage, including the use of unnecessary treatments. These raccomandation have been reviewed by the USPSTF through a new systematic review. Screening is confirmed to be effective in identifying scoliosis. The treatment with back brace and physical exercises can riduce the progression of the curvature in adolescence. However, there is little or no evidence on the long-term results of treated scoliosis in adolescence, on the association between the seriousness of the curvature in adult age and health outcomes, on damage related to screening or scoliosis treatment and the overall effect of screening on adult health.

Metodo

Obiettivo (con tipo studio)

Revisione sistematica (RS) della United States Preventive Services Task Force (USPSTF), aggiornamento di una precedente RS del 2004, sullo screening e il trattamento della scoliosi idiopatica

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adolescenziale (AIS) [1]. Nel 2004 lo screening di routine degli adolescenti asintomatici non era stato raccomandato (raccomandazione D). Lo scopo di questa revisione sistematica è quello di aggiornare sia la precedente revisione sia la raccomandazione della USPSTF.

Popolazione

La ricerca è stata effettuata da 2 investigatori indipendenti, sulle seguenti banche dati: Cochrane, Ovid, MEDLINE, ERIC, PubMed, CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature), e altre revisioni sistematiche rilevanti. Sono stati inclusi 14 studi (448.276 pazienti) descritti in 26 articoli, di buona e media qualità, condotti in diversi paesi (Canada, USA, Italia, Grecia, Irlanda, Svezia, Hong Kong, Singapore). L’età dei pazienti variava fra i 5 e i 18 anni. Sono stati considerati: RCT randomizzati e non, studi di coorte, studi osservazionali basati su registri. Criteri di inclusione: studi condotti in contesti scolastici o in strutture di cure primarie riguardanti bambini-adolescenti di età 10-18 anni, affetti da AIS con angolo di Cobb compreso tra 10° e 50°, individuati tramite test obiettivi (in genere forward bend test), asintomatici. Criteri di esclusione: studi di bassa qualità per importante rischio di bias.

Esposizione

Screening per la scoliosi.

Outcome / Esiti

Gli esiti considerati sono i seguenti: 1. Lo screening per l’ AIS migliora gli outcome di salute degli adolescenti o degli adulti? 2. Qual è l’accuratezza dello screening? 3. Il trattamento della AIS migliora gli outocome di salute e l’angolo di Cobb degli adolescenti o degli adulti? 4. Qual è l’associazione tra gravità della curvatura del rachide in adolescenza e outcome di salute nell’adulto? 5. Quali sono i danni dello screening? 6. Quali sono i danni del trattamento?

Tempo

Articoli pubblicati tra Gennaio 1966 e Ottobre 2016 e ulteriore sorveglianza fino a luglio 2017.

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Risultati principali Outcome 1: non ci sono studi che valutino questo punto. Outcome 2: con il programma di screening che utilizza Forward Bending Test, Scoliometria e screening topografico Moiré (306.082 pazienti) si ha il maggior valore di accuratezza (sensibilità 93.8%, specificità 99.2%, valore predittivo 81%, falsi positivi 0.8%, falsi negativi 6.2%). Con il programma di screening che utilizza Forward Bending Test e Scoliometria (1 studio con 2.244 pazienti) l’accuratezza era più bassa (sensibilità 71.1, specificità 97.1%, falsi positivi 2.9%, falsi negativi 28.9%). Outcome 3: 4 studi controllati (587 pazienti) evidenziano un beneficio con l’uso del busto sulla progressione della curva oltre i 50° Cobb, rispetto ai controlli (NNT=3, e riduzione del rischio relativo del 56%, IC 95% 26%, 82%). La fisioterapia specifica rileva una riduzione dell’angolo di Cobb (tra 0.67° e 4.9°) rispetto al gruppo di controllo (fisiochinesiterapia generica) dove si rileva un incremento dell’ angolo di Cobb (tra 1.38° e 2.8°). Le differenze sono statisticamente significative. Non ci sono studi sul trattamento chirurgico. Outcome 4: due studi di coorte (339 pazienti) riportano esperienze negative conseguenti all’ uso del busto e alterazione dell’immagine corporea rispetto a quelli trattati chirurgicamente o ai non trattati, le differenze non sono significative. Outcome 5: non ci sono studi sui danni conseguenti allo screening. Outcome 6: uno studio RCT (242 pazienti) riporta problemi cutanei e dolore persistente alla schiena in chi aveva usato il busto. Nello studio BRAIST uno dei partecipanti trattati ha riportato un evento avverso grave (ansia e depressione con ricovero in ospedale).

Conclusioni Gli autori concludono che lo screening è efficace nell’identificare la scoliosi. L’utilizzo del busto e probabilmente la ginnastica possono interrompere o rallentare la progressione della curvatura nell’adolescenza. Tuttavia, vi sono poche o nessuna evidenza sui risultati a lungo termine delle scoliosi trattate nell’ adolescenza, sull’ associazione tra l’ entità della curvatura al raggiungimento della maturità scheletrica e gli esiti di salute negli adulti, sui danni correlati all’effettuazione dello screening o al trattamento della scoliosi e sull’ effetto complessivo dello screening sulla salute degli adulti.

Altri studi sull’argomento Non esistono Linee Guida sull’argomento ma a partire dal 1984, l’American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) e la Scoliosis Research Society (SRS) hanno formalmente approvato la diagnosi precoce della scoliosi nei bambini le cui deformità potrebbero passare inosservate. Nel 2007 e poi nel 2015 la SRS, AAOS, la Società pediatrica ortopedica del Nord America (POSNA) e l’American Academy of Pediatrics (AAP) hanno prodotto un Position Statement in cui si raccomanda una valutazione delle ragazze a 10 e a 12 anni e dei ragazzi una volta a 13 o 14 anni, e che il personale ben addestrato possa utilizzare sia il bending test che lo scoliometro per identificare correttamente e indirizzare in modo appropriato le persone con AIS per ulteriori indagini [2]. La SOSORT, società scientifica internazionale sul

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trattamento ortopedico e riabilitativo della scoliosi, ogni 2 anni produce un documento conosciuto come SOSORT Guidelines ma che gli autori della RS prodotta dall’USPSTF considerano una dichiarazione di consenso ottenuta attraverso il metodo Delphi (Consensus Statement). In effetti il documento è prodotto da un gruppo di lavoro specialistico in cui manca la multidisciplinarietà; inoltre la ricerca sistematica della letteratura è parziale e avviene da parte di un singolo autore. L’ultima edizione del 2016 raccomanda lo screening scolastico con il bending test e lo scoliometro, l’ invio allo specialista se il grado di rotazione supera i 5°-7° [3]. Inoltre raccomanda che gli adolescenti dagli 8 ai 15 anni vengano valutati in ogni occasione dai pediatri, dai medici di medicina generale e dai medici sportivi. Questa raccomandazione di grado B non ha però alcun riferimento bibliografico. Una revisione pubblicata nel 2015 non riesce a chiarire il dubbio sull’utilità dello screening in quanto, essendo la scoliosi una condizione con una storia naturale imprevedibile non è possibile conoscere quali pazienti avranno bisogno di un trattamento conservativo o chirurgico. Dai dati di questa revisione risulta che il test di screening (Forward Bending Test) ha un valore predittivo positivo del 2.6% e una sensibilità del 56% (IC 95% 23%, 88%) per identificare i casi che necessiteranno di un trattamento e pertanto non risulta abbastanza valido per l’uso in un programma di screening [4].

Che cosa aggiunge questo studio La conclusione della RS di Dunn e colleghi si differenzia dalle posizioni delle principali società scientifiche che si occupano di scoliosi, confermando i limiti dei test di screening comunemente utilizzati nei nostri ambulatori e gli interventi in bambini e adolescenti asintomatici. Tuttavia, alla luce delle nuove evidenze sugli effetti del trattamento con corsetto e con esercizi specifici, l’USPSTF ha rivisto la precedente raccomandazione, non escludendo l’eventuale esecuzione di uno screening nei bambini e negli adolescenti asintomatici.

Commento Validità interna Disegno dello studio: revisione esaustiva e riproducibile. Gli autori utilizzano strumenti standardizzati per la valutazione qualitativa degli studi randomizzati e non randomizzati. Applicando AMSTAR 2, uno strumento di valutazione del disegno e conduzione per revisioni sistematiche, la fiducia complessiva sulla qualità dei risultati ottenuti è alta (Box) [5]. Esiti: importanti per frequenza e possibili conseguenze sia fisiche che estetiche della patologia. Conflitto di interesse: gli autori dichiarano di non aver alcun conflitto di interesse. Non hanno riferito delle fonti di finanziamento degli studi inclusi. Trasferibilità Popolazione studiata: sovrapponibile a quella che afferisce nei nostri studi. Tipo di intervento: in Italia manca un programma di screening scolastico e la maggior parte degli studi inclusi in questa RS sono stati svolti in setting scolastici. In generale i pediatri, durante l’esecuzione dei bilanci di salute, sottopongono i propri pazienti,

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anche se asintomatici, al bending test; inoltre alcuni misurano l’angolo di rotazione con lo scoliometro. Praticamente sconosciuta la topografia di Moirè. 1. US Preventive Services Task Force. Screening for Idiopathic Scoliosis in Adolescents: Recommendation Statement. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. 2004 2. Hresko MT, Talwalkar VR, Schwend RM. Position Statement-Screening for the Early Detection for Idiopathic Scoliosis in Adolescents SRS/ POSNA/AAOS/AAP Position Statement. 2015 3. Negrini S, Donzelli S, Aulisa AG, et al. 2016 SOSORT guidelines: orthopaedic and rehabilitation treatment of idiopathic scoliosis during growth. Scoliosis Spinal Disord. 2018;13:3 4. Deurloo JA, Verkerk PH. To screen or not to screen for adolescent idiopathic scoliosis? A review of the literature. Public Health. 2015;129(9):1267-72 5. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, et al. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;358:j4008 Scheda redatta dai gruppi di lettura di: Asolo: Giacomo Toffol, Miriana Callegari, Patrizia Bonin, Laura Todesco, Carla Teresa Carasi, Paolo Patelli, Giuseppe Matteoli, Maria Luisa Zuccolo. Ferrara: Davide Bardella, Marcello Bergamini, Mario Berveglieri, Carla Cafaro, Luigi De Carlo, Nunzia Indino, Laura Malagutti, Monica Malventano, Alberto Neri.

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Box Valutazione della fiducia complessiva nei risultati della revisione secondo AMSTAR 2 ALTA (‘high’): nessun o massimo un item non critico di debolezza: la revisione sistematica fornisce un sommario comprensivo e accurato dei risultati degli studi disponibili che indirizza alle domande di interesse. MODERATA (‘moderate’): più di un item non-critico di debolezza (*). La revisione sistematica ha più di una debolezza ma non difetti critici. Potrebbe fornire un sommario accurato dei risultati degli studi disponibili che sono inclusi nella revisione. BASSA (‘low’): presenza di un item critico con o senza debolezze in item non critici. La revisione ha un punto critico e non fornisce un sommario accurato e comprensivo degli studi disponibili che indirizzi verso le questioni di interesse CRITICAMENTE BASSA (‘critically low’): più di un item critico con o senza item non critici di debolezza. La revisione ha più di un item critico e non dovrebbe essere utilizzata per ottenere un riepilogo accurato e completo degli studi disponibili. * Multiple debolezze in item non critici può diminuire la confidenza nella revisione e ridurre il giudizio complessivo verso il basso da qualità moderata a bassa.

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M-CHAT negativa a 18 mesi e successiva diagnosi di autismo: quali sintomi sono sfuggiti? Uno studio di coorte

Øien RA, Schjølberg S, Volkmar FR, et al. Clinical Features of Children With Autism Who Passed 18-Month Screening Pediatrics. 2018;141(6). pii: e20173596

Diversi strumenti sono utilizzati nelle cure primarie per identificare precocemente bambini a rischio di autismo. Tra questi il più conosciuto è il Checklist for Autism in Toddlers (CHAT), rielaborato nel 2001 (Modified Checklist for Au-tism in Toddlers - M-CHAT) e recentemente revisionato in una versione con un numero minore di item (M-CHAT Revisited + follow-up - M-CHAT-R/F). Lo studio oggetto di questa scheda analizza i dati di una coorte di bambini con M-CHAT negativa a 18 mesi ma che successivamente hanno avuto diagnosi di malattia dello spettro autistico. I test eseguiti dai bambini (Ages and Stages Questionnaire, Emotional Activity Sociability Temperament Survey) eseguiti contemporaneamente al M-CHAT evidenziano una riduzione dello sviluppo non rilevata dalla M-CHAT. Gli autori sottolineano la necessità di uno strumento di rilevamento del rischio di autismo più sensibile; tuttavia all’epoca in cui si è svolto il Norwegian Mother and Child Cohort Study non era ancora disponibile la M-CHAT R/F disegnata appunto per ridurre i falsi negativi. Negative M-CHAT at 18 months and subsequent autism diagnosis: what symptoms have you missed? A cohort studyt Several tools are used in primary care to early identify children at risk of autism. Among these, the best known is the Checklist for Autism in Toddlers (CHAT), revised both in 2001 (Modified Checklist for Autism in Toddlers - M-CHAT) and also recently in a version with a smaller number of items (M-CHAT Revisited + follow-up - M-CHAT-R / F). The study analyzes the data of a cohort of children with negative M-CHAT at 18 months who have subsequently been diagnosed with autism spectrum disease. The tests performed (Ages and Stages Questionnaire, Emotional Activity Sociabil-ity Temperament Survey) simultaneously with the M-CHAT show a slow down in development not detected by the M-CHAT. The authors stress the need for a more sensitive autism risk detection tool; however, at the time when the Norwegian Mother and Child Cohort Study took place the M-CHAT R / F designed to reduce false negatives was not yet available.

Popolazione

Bambini di 18 mesi registrati nello studio prospettico di coorte Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa) negativi allo screening per la M-CHAT. Sono stati esclusi i registrati nel MoBa che non hanno ricevuto o non hanno risposto al questionario, o che hanno risposto parzialmente, o che sono risultati positivi allo screening.

Esposizione

Somministrazione dei seguenti test all’ età di 18 mesi del bambino: M-CHAT (6 dei 23 items considerati critici per la diagnosi di Autismo); Ages and Stages Questionnaire (ASQ): questionario sulle abilità dello sviluppo compilato dai genitori (subset di 13 domande su 4 domini); Emotional Activity Sociability Temperament Survey (EAS): questionario che misura emotività, attività, socievolezza e timidezza compilato dai genitori (subset di 11 domande su 4 domini).

Outcome / Esiti

Outcome primario: la differenza dei risultati dei tests ASQ ed EAS tra i bambini con successiva diagnosi di autismo (falsi negativi) e bambini senza DSA al follow-up a ≥40 mesi.

Tempo

Anno solare 2015.

Risultati principali

Obiettivo (con tipo studio)

Da un totale di 114.500 bambini arruolati nel MoBa, non rispondono o rispondono solo parzialmente ai questionari 44.832 famiglie che pertanto sono state escluse dall’analisi. A 18 mesi l’ M-CHAT è risultato negativo in 68.197 bambini; i bambini successivamente diagnosticati con ASD sono stati 228 (casi falsi negativi; 192 maschi, 36 femmine) e quindi i casi veri negativi sono stati 67.969. Relativamente ai bambini falsi negativi e diagnosticati successivamente come autistici i risultati dell’ analisi dei punteggi raggiunti nel ASQ hanno evidenziato una significativa differenza rispetto ai veri negativi (p<0.001) senza discordanze di genere; in particolare: significativa minore capacità di socializzare, soprattutto nelle femmine; significativa minore capacità di comunicare, soprattutto nelle femmine; significativa minore capacità di motricità fine; significativa minore capacità motoria grosso-motoria, soprattutto nelle femmine. Nel EAS: significativa minore capacità di socializzazione; significativa maggiore timidezza nei bambini maschi falsi negativi rispetto ai maschi veri

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Metodo Studio osservazionale con l’ obiettivo di comparare i profili di sviluppo comportamentale, motorio e caratteriale stratificati per sesso di bambini negativi allo screening M-CHAT a 18 mesi e che successivamente hanno ricevuto diagnosi di disturbo dello spettro autistico (DSA, gruppo falso negativo) rispetto a quelli dei bambini senza diagnosi di DSA (vero negativo).

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negativi; non variazioni significative nell’emotività; significativa riduzione della motricità nelle femmine.

Conclusioni Nonostante la negatività del risultato della M-CHAT a 18 mesi, i bambini successivamente diagnosticati come autistici presentano un ritardo nelle aree di socializzazione e di comunicazione nonché dei ritardi nelle competenze motorie all’ età dello screening secondo la valutazione dei genitori in test standardizzati. Queste differenze sono maggiori nelle femmine.

Altri studi sull’argomento Non esistono, a detta degli autori altri studi specifici sull’ argomento. Nel 2014 è stato pubblicata la validazione della Modified Checklist for Autism in Toddlers, Revised with Follow-up (M-CHAT R/F) una versione semplificata della M-CHAT (da 23 a 20 item) che tuttavia prevede un follow-up nei casi dubbi per migliorare sensibilità e specificità del test [1]. In caso di M-CHAT con item positivi, 47 pediatri in USA hanno eseguito una intervista di follow-up (M-CHAT/F) che ha permesso di migliorare il valore predittivo positivo del test e di poter permettere un confronto tra pediatra e genitori sul comportamento del bambino [2]. Uno studio su quasi 20.000 bambini valutati con l’M-CHAT all’età di 15-36 mesi ha rilevato come il valore predittivo positivo di questo test sia basso per l’ASD, specialmente per le coorti più giovani mentre la sensibilità è più elevata nei bambini >21 mesi di età [3]. Lo screening con il solo metodo M-CHAT associato nei casi positivi a un secondo test, lo Screening Tool for Autism in Toddlers and Young Children, ha ridotto i casi falsi positivi inviati al neuropsichiatria infantile per la diagnosi, migliorando quindi sensibilità e valore predittivo positivo [4].

Che cosa aggiunge questo studio E’ il primo studio che valuta gli aspetti clinici dei bambini autistici che hanno superato lo screening M-CHAT del 18° mese. Sottolinea la necessità di migliorare la comprensione dei marcatori precoci di DSA, nonché i fattori che influenzano le risposte dei genitori alle domande sui ritardi precoci dello sviluppo.

Commento Validità interna Disegno dello studio: lo studio è stato disegnato correttamente. Si evidenzia il rischio di bias legato alla comprensione delle domande dell’M-CHAT da parte dei genitori. Il rischio di recall bias è praticamente assente in quanto le domande vertono sullo sviluppo attuale del bambino. I questionari ASQ e EAS somministrati non sono completi ma sono proposte solo alcune domande. Oltre il 40% dei genitori arruolati nella coorte non risponde o risponde solo parzialmente ai questionari, rendendo possibile un bias di selezione. Esiti: lo studio dimostra che l’M-CHAT non è sufficiente per la diagnosi, e che il numero di falsi negativi potrebbe ridursi con l’utilizzo di più test diagnostici o con un questionario che elevi la sensibilità e pertanto riduca la possibilità di falsi negativi. Conflitto di interesse: esplicitata l’assenza di conflitti di interesse.

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Trasferibilità Popolazione studiata: è quella afferibile anche ai nostri ambulatori delle cure primarie. Tipo di intervento: lo scopo di questo studio osservazionale è il riconoscimento di eventuali nuovi marker comportamentali che possano essere di aiuto nel case finding dell’ A SD all’età di 18 mesi. Tuttavia, l’assenza di precise indicazioni sui disturbi di comportamento sociale ed emotivo o della motricità e del carattere del bambino, e la mancanza di un’indagine sui rischi di un possibile aumento di falsi positivi (scarsa specificità) non permette di trasportare le analisi questo studio in una immediata operatività clinica. Inoltre, attualmente l’ M-CHAT è stata revisionata nella più recente M-CHAT R/F (Modified Checklist for Autism in Toddlers Revised With Follow-up) che presenta nuovi cut-off e un particolare follow-up da applicare nei casi dubbi. In Italia è presente una estrema disomogeneità di modelli organizzativi e clinico-operativi della rete pediatria-neuropsichiatria infantile nelle differenti regioni. L’ “Osservatorio nazionale per il monitoraggio dei disturbi dello spettro autistico” promosso e finanziato dal Ministero della Salute e coordinato dall’ Istituto Superiore di Sanità ha l’obiettivo di costituire su tutto il territorio nazionale una rete pediatria-neuropsichiatria infantile per la diagnosi precoce dei disturbi del neurosviluppo [5]. 1. Robins DL, Casagrande K, Barton M, et al. Validation of the modified checklist for Autism in toddlers, revised with follow-up (M-CHATR/F). Pediatrics. 2014;133(1):37-45 2. Sturner R, Howard B, Bergmann P, et al. Autism Screening With Online Decision Support by Primary Care Pediatricians Aided by M-CHAT/F. Pediatrics. 2016 Sep;138(3). pii: e20153036 3. Toh TH, Tan VW, Lau PS, et al. Accuracy of Modified Checklist for Autism in Toddlers (M-CHAT) in Detecting Autism and Other Developmental Disorders in Community Clinics. J Autism Dev Disord. 2018;48(1):28-35 4. Khowaja M, Robins DL, Adamson LB. Utilizing two-tiered screening for early detection of autism spectrum disorder. Autism. 2018;22(7):881890 5. Scattoni ML. Bilanci di salute e costituzione della rete pediatria-neuropsichiatria infantile per la diagnosi precoce dei disturbi del neurosviluppo. Quaderni ACP 2018;25(1):2 Scheda redatta dal gruppo di lettura di Venezia: Andrea Passarella, Franco Balliana, Patrizia Barbieri, Monica Cavedagni, Sandra Cozzani, Silvia Girotto, Donatella Moggia, Giovanni Montesanto, Paolo Moretti, Maria Carla Ricci, Maria Scalzone. Vi segnaliamo alcuni articoli comparsi su Quaderni ACP rivolti alla diagnosi dell’autismo con un particolare riguardo allo strumento CHAT. In particolare, sulle Pagine elettroniche di Quaderni ACP è presente la versione italiana della M-CHAT con follow-up (M-CHAT R/F). :: Spataro A. La diagnosi precoce di autismo: il ruolo del pediatra. Quaderni acp 2011; 18(4):149 :: Caldognetto M, Ailliaud I, Sala O, et al. L’utilizzo della CHAT (Checklist for Autism in Toddlers): un’esperienza di integrazione tra Neuropsichiatria Infantile e Pediatri di Libera Scelta. Quaderni acp 2012;19(2): 74-76 :: Spataro A. CHAT o M-CHAT per l’individuazione dei bambini a rischio di autismo? Quaderni acp 2013;20(5): 219-220 :: Newsletter Pediatrica ACP. Una nuova versione della CHAT per l’autismo. Newsletter pediatrica 2014;11(3):17-63

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La precocità dell’orchidopessi riduce il rischio di tumore al testicolo e di infertilità. Uno studio di popolazione

Schneuer FJ, Milne E, Sarra E, et al. Association between male genital anomalies and adult male reproductive disorders: a population-based data linkage study spanning more than 40 years Lancet Child Adolesc Health. 2018;2(10):736-743

La correlazione tra criptorchidismo e tumore testicolare è un tema molto studiato e l’importanza del timing della chirurgia del testicolo è diventato di grande interesse negli ultimi anni. Questo è il primo studio di di popolazione che valuta l’associazione fra le anomalie congenite dei genitali maschili e i disordini riproduttivi dell’ adulto ed in particolare l’effetto che il timing dell’orchidopessi ha su questi esiti. I risultati forniscono nuove prove a sostengono delle linee guida che propongono l’orchidopessi prima dei 18 mesi di età per ridurre il rischio di cancro al testicolo e dell’infertilità maschile. The precociousness of orchidopexy reduces the risk of testicular cancer and infertility. A population study The correlation between cryptorchidism and testicular cancer is a highly studied topic and the importance of testicle surgery timing has become of great interest in recent years. This is the first population study that evaluates the association between congenital anomalies of male genitalia and reproductive disorders in adults, in particular the effect that orchidopexy timing has on these outcomes. The results provide new evidence supporting the guidelines that propose orchidpexy before 18 months of age to reduce the risk of testicular cancer and male infertility.

Metodo

Obiettivo (con tipo studio)

Studio di popolazione record linkage (Box) che valuta l’associazione fra anomalie congenite dei genitali maschili e i disordini riproduttivi dell’adulto e l’effetto del timing dell’orchidopessi sugli outcome dell’adulto.

Popolazione

350.835 maschi nati in Australia Occidentale (Western Australia) dal 1970 al 1999 individuati dal registro delle nascite di questa regione e da altri registri (Hospital Morbidity Data Collection - HMDC, Western Australia Register of Developmental Anomalies - WARDA) tutti i soggetti con diagnosi di criptorchidismo (trattati con orchidopessi) o ipospadia non presenti in questo registro. Criteri di esclusione: decesso prima dell’ età di 15 anni; maschi operati per criptorchidismo o ipospadia dopo i 20 anni di età; bambini con criptorchidismo e diagnosi di tumore testicolare effettuata prima dell’ anno di età; neonati con criptorchidismo operato prima del mese di vita per complicanze. I dati di vari registri sono stati incrociati attraverso nome, data di nascita, sesso,

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codice postale per individuare esposizione ed esiti.

Esposizione

Ipospadia e criptorchidismo trattato con orchidopessi (ricavati dai registri HMDC e WARDA).

Outcome / Esiti

Cancro del testicolo, paternità e uso di tecniche di riproduzione assistita (ART) per infertilità maschile (ricavati dai registri Western Australia Cancer Registry - WACR, Western Australia Family Connections Project, Reproductive Technology Register e Death Registrations).

Tempo

Indagine condotta sui nati 1970-1999 seguiti fino al 31.12.2016.

Risultati principali 2.484 (0.7%) dei 350.835 ragazzi presentavano una ipospadia e 7.499 (2.1%) un criptorchidismo. Ci sono stati 505 (0.1%) casi di cancro ai testicoli; 109.471 (31.2%) degli uomini hanno generato dei figli, 2.682 (0.8%) si sono sottoposti a un trattamento di fertilità con ART. Il criptorchidismo è risultato associato a un aumento più che doppio del rischio di cancro ai testicoli (HR 2.43, IC 95% 1.65, 3.58) e l’ ipospadia a un aumento di quasi il 40% (HR 1.37, IC 95% 0.51, 3.67), anche se non statisticamente significativo. Sia l’ ipospadia che il criptorchidismo sono stati associati a una riduzione del 21% della probabilità di paternità per ipospadia (HR aggiustato 0.79, IC 95% 0.71, 0.89) e per criptorchidismo HR 0.79, IC 95% 0.74, 0.85). Il criptorchidismo è risultato associato a un aumento di due volte dell’uso di ART (RR aggiustato 2.26, IC 95% 1.58, 3.25). Per ogni 6 mesi di ritardo nell’ esecuzione dell’ orchidopessi si è osservato un aumento del 6% del rischio di cancro ai testicoli (HR 1.06, IC 95% 1.03, 1.08), un aumento del 5% del rischio di uso futuro di ART (1.05, IC 95% 1.03, 1.08) e una riduzione dell’ 1% della probabilità di paternità (RR 0.99, IC 95% 0 .98, 0.99).

Conclusioni Gli autori concludono che il criptorchidismo è associato a un aumentato rischio di cancro ai testicoli e infertilità maschile, e a una diminuzione della possibilità di generare figli. I risultati forniscono nuovi dati a sostengono delle linee guida a cui gli autori fanno riferimento e che propongono l’orchidopessi prima dei 18 Pagine elettroniche di Quaderni acp

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mesi di età per ridurre il rischio di cancro al testicolo e infertilità [1].

ma l’ importanza dell’ orchidopessi in età precoce evidenziando una correlazione fra criptorchidismo e infertilità.

Altri studi sull’argomento

Commento

La correlazione tra criptorchidismo e tumore testicolare è un tema molto studiato e l’ importanza del timing della chirurgia del testicolo è diventato molto importante negli ultimi anni. Nel 2007 è stata pubblicata su Acta Pediatrica una consensus nella quale si confermava l’importanza della precocità dell’intervento di orchidopessi (non prima dei 6 mesi ed entro i 12 mesi) per evitare il rischio di esiti correlati al criptorchidismo [2]. Tali linee guida sono state tradotte in italiano e pubblicate su Medico e Bambino [3]. Uno studio di coorte svedese su 16.983 uomini ha evidenziato un aumento quasi triplo del rischio di tumore testicolare negli uomini con criptorchidismo (rapporto di incidenza [IR] 2.75, IC 95% 2.08, 3.57), e uno studio danese su 2.159.883 uomini ha riportato un rischio aumentato di quasi quattro volte (RR 3.71, IC 95% 3.29, 4.19) [4-5]. Più recentemente uno studio caso-coorte su 408 casi di cancro testicolare identificati dal registro danese e un campione random di 4.819 controlli con follow-up dal 2 aprile 1968 al 31 dicembre 2003 ha confermato il peso importante del criptorchidismo nella genesi del tumore testicolare (HR 3.60, IC 95% 2.79, 4.65) [6].

Validità interna

Che cosa aggiunge questo studio Le conoscenze rispetto la fertilità futura dei bambini con anomalie genitali, prima di questo lavoro si basavano su studi effettuati o al momento dell’orchidopessi, (misurando parametri di fertilità ottenuti per esempio mediante biopsia o ecografia), oppure attraverso piccoli studi retrospettivi volti ad ottenere informazioni riguardo la paternità o l’ infertilità da adulti. Questo è il primo studio di coorte di popolazione che valuta il rischio di cancro e la fertilità adulta dopo orchidopessi eseguita nell’infanzia e confer-

Disegno dello studio: il quesito e la popolazione sono ben definiti. I dati di esposizione sono stati ricavati dal registro WARDA per i nati dal 1980, dai dati ospedalieri per i nati negli anni precedenti, con possibile differente classificazione. E’ riportata la cecità nella valutazione degli outcome. Nei criteri di esclusione non sono stati evidenziati i sindromici o gli affetti da altre anomalie congenite, la cui presenza potrebbe avere influenzato gli esiti. Il più breve follow-up dei bambini reclutati nelle ultime decadi potrebbe comportare una sottostima del rischio di tumore o di ricorso all’ART. Manca l’informazione dei persi al follow-up, difficile peraltro da ottenere poiché mancano i dati legati alle emigrazioni. Il tipo di studio porta inoltre con sé un elevato rischio di bias, legato a vari fattori (Glossario). Esiti: rilevanti e ben descritti. Conflitto di interesse: gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse. Trasferibilità Popolazione studiata: simile a quella che afferisce ai nostri ambulatori. Tipo di intervento: attraverso i bilanci di salute eseguiti nelle cure pediatriche primarie la diagnosi precoce dovrebbe essere possibile e di conseguenza l’intervento correttivo effettuato entro i termini raccomandati dalle linee guida. Uno studio di coorte italiano riguardante 177 nati nel 2004 e 2005 evidenziava tuttavia che, in base al consensus del 2007 [2], solo il 14% dei bambini con criptorchidismo veniva operato entro l’anno di vita [7-8].

Glossario Studio di popolazione, record-linkage Studi di popolazione o di coorte che si basano su dati relativi a una singola persona ricavati incrociando database diversi. Una procedura di record linkage é una tecnica algoritmica il cui scopo è identificare quali coppie di record di due basi di dati corrispondono a una stessa unità; in particolare, il record-linkage tra i sistemi informativi sanitari permette la ricostruzione del percorso assistenziale e della storia clinica del paziente, strumenti essenziali per una corretta valutazione comparativa dell’ efficacia, appropriatezza ed equità delle cure erogate e delle prestazioni fornite. Questi studi che si basano sul collegamento di dati longitudinali originariamente raccolti per altri scopi sono strumenti utili per valutare lo stato di salute di una popolazione. In questa ricerca i dati collegati provenivano da vari registri creati per fini sanitari, epidemiologici o amministrativi (Western Australia Birth Register, the Hospital Morbidity Data Collection (HMDC), the Western Australia Register of Developmental Anomalies (WARDA), the Western Australia Cancer Registry (WACR), the Western Australia Family Connections Project, the Reproductive Technology Register, and Death Registrations). Tali studi presentano un elevato rischio di bias, legato a vari fattori; per ragioni di sicurezza e di privacy dei dati per esempio il collegamento viene spesso eseguito da persone estranee allo studio, rendendo difficile per i ricercatori valutare la qualità del set di dati. Inoltre a causa della natura di molte fonti di dati, in genere raccolti per scopi finanziari o di gestione clinica, non è sempre possibile avere dei codici identificativi unici e i collegamenti sono spesso basati su una serie di identificatori non sempre correttamente sovrapponibili [9]. Secondo una revisione narrativa pubblicata nel 2010 su BMC Health Services Research, in questi studi un numero rilevante di pazienti può essere associato a un collegamento incompleto dei dati, il che determina un bias sistematico nei risultati clinici riportati [10]. Ciò dovrebbe essere tenuto in considerazione nell’interpretazione dei risultati riportati da questi studi. Come rilevato inoltre dagli stessi autori risulta impossibile con questo studio valutare gli eventuali persi al follow-up a causa di emigrazione.

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1. Radmayr C, Dogan HS, Hoebeke P. Management of undescended testes: European Association of Urology/European Society for Paediatric Urology Guidelines. J Pediatr Urol. 2016;12(6):335-343 2. Ritzén EM, Bergh A, Bjerknes R, et al. Nordic consensus on treatment of undescended testes. Acta Paediatr. 2007, 96: 638-643 3. Conte E, Chiarelli F. Il trattamento del testicolo ritenuto. Medico e Bambino 2007; 26: 573-579 4. Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med 2007;356:1835–41 5. Schnack TH, Poulsen G, Myrup C, et al. Familial coaggregation of cryptorchidism, hypospadias, and testicular germ cell cancer: a nationwide cohort study. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 187–92 6. Piltoft JS, Larsen SB, Dalton SO, et al. Early life risk factors for testicular cancer: a case-cohort study based on the Copenhagen School Health Records Register. Acta Oncol. 2017;56(2):220-224 7. Marchetti F, Ronfani L, Bua J, et al. La gestione del bambino con testicolo ritenuto. Medico e Bambino. 2010;29:250-8 8. Toffol G, Riccipetitoni G, Brunelli A, et al. Il ritardo dell’intervento per il testicolo ritenuto e le possibili gravi conseguenze. Quaderni acp 2011;18(1):26 9. Harron KL, Doidge JC, Knight HE, et al. A guide to evaluating linkage quality for the analysis of linked data. Int J Epidemiol. 2017;46(5):16991710 10. Bohensky MA, Jolley D, Sundararajan V, et al. Data linkage: a powerful research tool with potential problems. BMC Health Serv Res. 2010;10(1):346 Scheda redatta dal gruppo di lettura di Asolo: Giacomo Toffol, Miriana Callegari, Patrizia Bonin, Laura Todesco, Carla Teresa Carasi, Paolo Patelli, Giuseppe Matteoli, Maria Luisa Zuccolo.

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Cochrane Database of Systematic Review (CDSR) (gennaio – febbraio 2019) Il CDSR è il database della Cochrane Library che contiene le revisioni sistematiche (RS) originali prodotte dalla Cochrane Collaboration. L’accesso a questa banca dati è a pagamento per il full text, gratuito per gli abstracts (con motore di ricerca). L’ elenco completo delle nuove RS e di quelle aggiornate è disponibile su internet. Di seguito è riportato l’ elenco delle nuove revisioni di area pediatrica da gennaio a febbraio 2019. La selezione è stata realizzata dalla redazione della newsletter pediatrica. Cliccando sul titolo si viene indirizzati all’ abstract completo disponibile in MEDLINE, la banca dati governativa americana, o presso la Cochrane Library. Di alcune revisioni vi offriamo la traduzione italiana delle conclusioni degli autori.

Nuove revisioni sistematiche di area pediatrica gennaio-febbraio 2019 (Issue 1- 2, 2019) 1. C‐reactive protein for diagnosing late‐onset infection in newborn infants 2. Continuous positive airway pressure (CPAP) for acute bronchiolitis in children 3. Intermittent iron supplementation for reducing anaemia and its associated impairments in adolescent and adult menstruating women 4. Phosphodiesterase 5 inhibitors for pulmonary hypertension 5. School‐based self‐management interventions for asthma in children and adolescents: a mixed methods systematic review 6. Topiramate for juvenile myoclonic epilepsy 7. Oral H1 antihistamines as ‘add‐on’ therapy to topical treatment for eczema 8. Inpatient versus outpatient care, partial hospitalisation and waiting list for people with eating disorders 9. Interventions for emergency contraception 10. Postoperative epidural analgesia versus systemic analgesia for thoraco‐lumbar spine surgery in children 11. Potentiators (specific therapies for class III and IV mutations) for cystic fibrosis 12. Chest physiotherapy for pneumonia in children 13. Education of family members to support weaning to solids and nutrition in infants born preterm 14. Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease 15. Interventions for primary vesicoureteric reflux 16. Effectiveness of provision of animal‐source foods for supporting optimal growth and development in children 6 to 59 months of age 17. Antibiotic treatment for newborns with congenital syphilis 18. Late erythropoiesis‐stimulating agents to prevent red blood cell transfusion in preterm or low birth weight infants 19. Active versus expectant management for women in the third stage of labour 20. Dietary interventions for induction and maintenance of remission in inflammatory bowel disease 21. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents 22. Antibiotics for induction and maintenance of remission in

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Crohn’s disease 23. Interventions for treating traumatised permanent front teeth: avulsed (knocked out) and replanted 24. Needle aspiration versus intercostal tube drainage for pneumothorax in the newborn

Trattamento del reflusso vescico-ureterale primario (RVU) Williams G, et al. Interventions for primary vesicoureteric reflux The Cochrane Library, 2019 Questa revisione ha valutato 34 RCT (4.001 bambini) sul trattamento del RVU. I trattamenti considerati, da soli o combinati, sono stati: profilassi antibiotica, reimpianto chirurgico di ureteri, trattamento endoscopico iniettivo, probiotici, prodotti a base di mirtillo rosso, circoncisione e ossibutinina. Molti studi omettono le informazioni metodologiche cruciali utilizzabili per valutare il rischio di bias e solo 4 sono stati considerati a basso rischio di bias in tutti i campi valutati. La profilassi antibiotica rispetto a nessun trattamento / placebo risulta essere di poca o nessuna differenza rispetto al rischio di IVU sintomatica ripetuta (9 studi, 1.667 bambini: RR 0.77, IC 95% 0.54, 1.09, evidenza di bassa qualità) e di IVU febbrile (RR 0.83, IC 95% 0.56, 1.21, evidenza di bassa qualità). A 1-3 anni, la profilassi antibiotica determina poca o nessuna differenza nel rischio di danno renale nuovo o progressivo alla scansione DMSA (8 studi, 1503 bambini: RR 0.73, IC 95% 0.33, 1.61, evidenza di bassa qualità). Non ci sono differenze tra gli eventi avversi nei 4 studi che li hanno riportati, ma la profilassi antibiotica aumenta di 3 volte la probabilità di resistenza ai farmaci antibatterici (187 UTI, RR 2.97, IC 95% 1.54, 5.74, evidenza di qualità moderata). Sette studi hanno confrontato la sola profilassi antibiotica a lungo termine con il reimpianto chirurgico degli ureteri associati agli antibiotici, ma solo 2 hanno riportato l’esito IVU febbrile (429 bambini). L’associazione chirurgia con la profilassi antibiotica riduce il rischio di IVU febbrile ripetuta del 57% (RR 0.43, IC 95% 0.27, 0.70, evidenza di qualità moderata), tuttavia il campione di questi studi non è rappresentativo di tutti gli affetti da RVU, quindi questo dato non è generalizzabile. Quattro studi hanno confrontato il trattamento endoscopico verso la sola profilassi antibiotica e tre hanno riportato l’ esito IVU febbrile. Questa analisi ha mostrato una differenza minima o nulla nel rischio di IVU febbrile del trattamento endoscopico rispetto alla profilassi antibiotica (RR 0.74, IC 95% 0.31, 1.78, evidenza di qualità bassa). Due studi hanno confrontato i probiotici con la profilassi antibiotica e hanno mostrato una differenza minima o nulla di rischio di UTI sintomatica ripetuta (RR 0.82, IC 95% 0.56, 1.21, evidenza di qualità bassa). Non è possibile trarre conclusioni definitive dai singoli studi che hanno confrontato la circoncisione con gli antibiotici, i prodotti a base di mirtillo verso nessun trattamento, l’ossibutinina con il placebo, due diverse tecniche chirurgiche e l’iniezione endoscopica verso nessun trattamento.

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Newsletter Pediatrica

Ventilazione meccanica a pressione positiva continua (CPAP) per la bronchiolite acuta nei bambini Jat KR, et al. Continuous positive airway pressure (CPAP) for acute bronchiolitis in children The Cochrane Library, 2019 Questa revisione include 3 studi (122 bambini, fino a 12 mesi d’ età). La CPAP sembra migliorare il respiro dei bambini con bronchiolite riducendone la frequenza respiratoria, anche se la qualità delle evidenze è bassa e occorrono nuovi studi di potenza più adeguata per trarre conclusioni di certezza. L’ effetto della CPAP nei bambini con bronchiolite acuta è incerta per altri outcome (durata del ricovero, saturazione O2 arterioso, pCO2 arteriosa, pneumotorace, osservazione breve intensiva, morte).

Interventi di autogestione scolastica per l’asma nei bambini e negli adolescenti: una revisione sistematica di diversi metodi Harris K, et al. School‐based self‐management interventions for asthma in children and adolescents: a mixed methods systematic review The Cochrane Library, 2019 Questa revisione ha valutato studi sulla gestione dell’asma attraverso interventi a scuola. Sono stati considerati interventi con l’obiettivo di aiutare i bambini a migliorare la gestione della loro asma, aumentando la conoscenza, migliorando le abilità o modificando il proprio comportamento. Sono stati inclusi 55 studi; 33 di questi (14.174 bambini) hanno migliorato la comprensione sul modo più efficace per fornire un intervento di autogestione dell’asma. 33 studi (12.623 bambini) hanno chiarito se questi interventi hanno successo nel migliorare la salute e il benessere dei bambini; 11 studi hanno contribuito ad entrambi. Molti studi erano condotti in Nord America in fasce della popolazione socialmente svantaggiata. Le prove di efficacia indicano che gli interventi di autogestione scolastica possono aiutare i bambini con asma e ridurre i ricoveri ospedalieri e le visite al pronto soccorso. Possono anche ridurre il numero di giorni in cui i bambini presentano sintomi di asma e probabilmente portano a piccoli miglioramenti nella qualità della vita correlata all’asma. Gli interventi che hanno avuto un quadro teorico di riferimento chiaro e che hanno coinvolto i genitori sono stati associati a maggior successo.

randomizzati). Diciassette studi hanno incluso 1.344 adulti e otto studi hanno incluso 1.941 bambini. La maggior parte degli studi non ha riportato la gravità di base dell’eczema, ma gli studi sono stati condotti soprattutto in contesti di assistenza secondaria, quindi è probabile che siano stati reclutati pazienti con forme più gravi. La durata del trattamento era molto variabile (da 3 giorni a 18 mesi). I ricercatori hanno studiato 13 diversi trattamenti anti-H1. Non è stato possibile effettuare la metanalisi a causa dell’alta eterogeneità in termini di durata e dose di intervento, terapia topica concomitante e valutazione dei risultati. Il rischio di bias non era generalmente chiaro, ma cinque studi avevano un alto rischio di bias in un dominio. Solo uno studio misurava la qualità della vita. Gli antistaminici anti-H1 non sono efficaci come terapia aggiuntiva per l’eczema (evidenza di qualità bassa e moderata). Tuttavia, la fexofenadina porta a un piccolo miglioramento nel prurito valutato dal paziente, mentre non previene le riacutizzazioni dell’eczema. La cetirizina non è migliore del placebo in termini di segni clinici valutati dal medico né di sintomi valutati dal paziente, e la loratadina non è più efficace del placebo. Tutti gli interventi sono sicuri.

Etosuccimide, Valproato o Lamotrigina per crisi di assenza in bambini e adolescenti Brigo F, et al. Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents The Cochrane Library, 2019 La revisione sistematica raccoglie solo 8 RCT, 6 dei quali di bassa qualità metodologica e 7 che hanno arruolato un numero inferiore a 50 pazienti. Per quanto riguarda sia l’efficacia che la tollerabilità, l’etosuccimide rappresenta la monoterapia empirica iniziale ottimale per bambini e adolescenti con crisi di assenza. Tuttavia, se coesistono assenza e convulsioni tonico-cloniche generalizzate, il valproato dovrebbe essere preferito, poiché l’ etosuccimide è probabilmente inefficace nelle crisi tonico-cloniche.

Uso degli antistaminici anti-H1 come terapia aggiuntiva nell’eczema Matterne U, et al. Oral H1 antihistamines as ‘add‐on’ therapy to topical treatment for eczema The Cochrane Library, 2019 In questa revisione sono stati inclusi 25 studi (3.285 partecipanti

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Questa rubrica propone Documenti sanitari, linee guida, linee di indirizzo o di intenti di interesse pediatrico commentati a cura dell’Associazione Culturale Pediatri.

Adolescenti ed alcol in Europa nel periodo 2002-2014, report dell’OMS Commento a cura di Franco Mazzini Pediatra di famiglia e di comunità, Cesena

Il report presentato di recente dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità sul consumo di alcol negli adolescenti europei nel periodo 2002-2014 mostra una sostanziale riduzione dell’utilizzo quotidiano, in modo particolare nei paesi anglosassoni dove notoriamente la prevalenza è più alta. Tuttavia gli adolescenti anglosassoni e quello dell’ Europa centro-orientale, rispetto ai coetanei abitanti nell’area mediterranea, mantengono maggiore probabilità di sviluppare episodi di ubriachezza o di binge drinking, suggerendo una differenza culturale nel modo in cui l’ alcol è integrato negli stili di vita. Anche se nella maggior parte delle regioni europee è diminuito il consumo regolare di alcolici risulta meno contenuto e talvolta aumentato l’ inizio precoce del bere, soprattutto in alcune aree europee e nelle ragazze (es. Grecia, Ungheria, Slovenia). L’ uso di alcol appare più elevato tra i ragazzi rispetto alle coetanee: ciò è tipico dei paesi europei dell’ area mediterranea mentre risulta meno vero per regioni come l’ Irlanda, la Gran Bretagna e i paesi nordici. Invece non sembrano esserci grandi differenze rispetto al modello socioeconomico, anzi, a differenza di altri comportamenti a rischio, risulta che gli adolescenti di famiglia con più alto reddito hanno maggiore probabilità di consumare alcolici. I cambiamenti importanti nella prevalenza del bere (regolare o occasionale) sono stati ottenuti, particolarmente nell’area dell’Europa settentrionale, attraverso azioni quali la limitazione dell’accesso agli alcolici, il rispetto dei controlli sull’età e l’impedimento degli sconti sugli acquisti all’ingrosso. La letteratura in materia di educazione sanitaria scolastica mostra che progetti basati su un approccio globale di influenza sociale hanno riportato transitori effetti positivi per l’abuso di alcol e per l’uso di cannabis, ma non per il fumo di sigaretta [1]. In particolare il Programma ‘GOOD Life’ recentemente attuato in scuole danesi (dove l’abuso di alcol è molto più alto rispetto agli altri paesi scandinavi) ha mostrato che ricevere questo intervento centrato sulle corrette norme sociali ha avuto un effetto positivo sulle percezioni delle regole e sui danni legati all’alcol, ma l’effetto finale sulle abitudini è stato influenzato dalle consuetudini iniziali all’uso di alcol [2]. La recente pubblicazione dell’ISTAT sul consumo di alcol nel nostro paese conferma il dato europeo rispetto alla riduzione dell’uso regolare di alcoolici: si registra infatti un calo sensibile dal 2007 al 2017, passando dal 29% al 21.4%, trend peraltro condiviso con la popolazione adulta. Appare condivisa con i coetanei europei l’abitudine ad un uso occasionale di alcool (dal 38.9% del 2007 al 44% del 2017), particolarmente nel fuori pasto. In modo particolare il binge drinking interessa la popolazione tra i 18 ed i 24 anni con una prevalenza del 17% (21.8% maschi e 11.7% delle femmine) [3]. Il consumo di alcool dei genitori sembra influenzare il comportamento dei

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figli adolescenti. Il 30.5% dei soggetti di età compresa tra gli 11 ed i 24 anni che vivono in famiglie dove almeno un genitore ha un consumo eccessivo di alcol ha abitudini alcoliche non moderate. La quota scende al 16.2% tra i giovani con genitori che non bevono o bevono in modo moderato. A tal proposito un recente studio di coorte australiano ha confermato che non c’ è alcuna evidenza che l’ offerta di bevande alcoliche mediata dall’ uso familiare protegga dagli esiti negativi dell’alcol, anzi potrebbe aumentarne i rischi progressivi [4]. Tra i tipi di bevande alcoliche consumate dagli adolescenti europei ed italiani emergono ultimamente gli alcolpop, promossi dal marketing a partire dalla fine degli anni 90. Si tratta di bibite gassate al gusto di frutta e a bassa gradazione alcolica, che possono contenere vino, alcol distillato o derivati del malto. È stato calcolato che nel 2002, anno del loro ingresso sul mercato italiano, siano state vendute circa 39 milioni di confezioni e che, tra queste, quasi 10 milioni di bottiglie siano state consumate da giovani di età inferiore ai 18 anni, aggirando quanto stabilito dalla legge che vieta la vendita ed il consumo di bevande alcoliche ai minori (legge 18512/13 ed integrazione con legge n. 125/2001). Quelli più diffusi in Italia sono a base di vodka o rum, mentre negli Stati Uniti sono molto utilizzate le birre aromatizzate o dolcificate. L’ intento è quello di sostituire bevande tradizionali, come birra e vino, non molto apprezzate tra i giovanissimi, o i superalcolici, considerati “troppo pesanti” dai produttori, con gli alcopop. In realtà, gli alcopop rappresentano un pericolo per i giovani, in quanto possono essere iniziatori al consumo di alcol sempre più precocemente, a causa della bassa gradazione alcolica, andando così ad aumentare il rischio di dipendenza da alcol nell’età adulta. 1. Faggiano F, Vigna-Taglianti F, Burkhart G, et al. The effectiveness of a school-based substance abuse prevention program: 18-month follow-up of the EU-Dap cluster randomized controlled trial. Drug Alcohol Depend. 2010;108(1-2):56-64 2. Stock C, Vallentin-Holbech L, Rasmussen BM. The GOOD life: Study protocol for a social norms intervention to reduce alcohol and other drug use among Danish adolescents. BMC Public Health. 2016;15:704 3. ISTAT, Istituto nazionale di statistica. Il consumo di alcol in Italia. Report 2016. 4. Mattick RP, Clare PJ, Aiken A, et al. Association of parental supply of alcohol with adolescent drinking, alcohol-related harms, and alcohol use disorder symptoms: a prospective cohort study. Lancet Public Health. 2018;3(2):e64-e71

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Questa rubrica propone Documenti sanitari, linee guida, linee di indirizzo o di intenti di interesse pediatrico commentati a cura dell’Associazione Culturale Pediatri.

Documento di consenso e raccomandazioni per la prevenzione cardiovascolare in Italia - 2018 Commento a cura di Claudio Maffeis Pediatria Indirizzo Diabetologico e Malattie del Metabolismo Ospedale della Donna e del Bambino - Università e Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata,Verona

Il documento di consenso e raccomandazioni per la prevenzione cardiovascolare redatto nel 2018 dalla Società Italiana per la Prevenzione Cardiovascolare, con la collaborazione di molte società scientifiche dell’adulto, è un ottimo contributo messo a disposizione del medico italiano. I vari capitoli del testo declinano in modo argomentato tre aspetti centrali, che costituiscono un forte stimolo al lavoro presente e futuro del pediatra: - l’evidenza che la prevenzione è efficace nel ridurre morbilità e mortalità; - l’indifferibilità della prevenzione per garantire una sostenibilità del Sistema Sanitario; - l’esigenza di una maggiore personalizzazione della prevenzione, diretta ad una prevenzione di “precisione”. Il documento di SIPREC offre un’analisi da un’ottica propria del medico che segue il soggetto adulto, dove la morbilità è perlopiù già espressa e limita molto la trattazione in ambito materno infantile che, al contrario, gioca un ruolo di grande rilievo nella prevenzione primaria. Infatti, la disponibilità di consistenti evidenze fa ritenere che la prevenzione debba cominciare sin da prima del concepimento. La genesi di gran parte delle malattie croniche consegue all’azione di fattori patogenetici che agiscono sulle cellule germinali con effetti tran-generazionali oltre che sulle cellule somatiche [1]. L’ epigenetica ha radicalmente cambiato l’impostazione culturale sul rapporto tra genetica e malattia, legando il rischio di quest’ultima al convergere di molteplici componenti di natura famigliare, ambientale, sociale e offrendo al contempo nuove possibilità di intervento. Il pediatra, insieme all’ ostetrico, è quindi l’ operatore sanitario più direttamente coinvolto nel promuovere un’azione preventiva. Questo perché, oltre alla fase di vita intrauterina, su cui il pediatra ha ben limitate possibilità di intervento, la plasticità propria dell’organismo nelle primissime età offre opportunità uniche di modulazione utile alla promozione della salute a lungo termine. In particolare nei primi due anni di vita i siti di regolazione delle funzioni metaboliche del sistema neuroendocrino completano la loro maturazione anatomica e funzionale con effetti a lungo termine. Ecco quindi che l’insieme di azioni che i genitori esercitano nei confronti del loro bimbo, particolarmente in questa fase della sua vita, hanno un impatto determinante sul suo futuro biologico oltre che psicologico. Come evidenziato nel documento, i dati epidemiologici dimostrano che un’ efficace prevenzione di obesità, ipertensione arteriosa e diabete sarebbe in grado di ridurre grandemente morbilità e mortalità cardiovascolare. Anche limitando la sola obesità, il cui trend è in costante aumento nel mondo, cui spesso

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ipertensione e diabete conseguono, il risultato ottenibile sarebbe estremamente importante [2]. Purtroppo l’Italia ha il primato europeo di obesità nell’età evolutiva, che già nel bambino e nell’adolescente si associa a morbilità metabolica e non [3-4]. In base alla forte tendenza alla persistenza dell’obesità dall’infanzia/adolescenza alle età successive e alla difficoltà di cura, la prevenzione dell’obesità pediatrica è un obiettivo prioritario per la sanità italiana e per la pediatria, come recentemente ribadito nella Consensus su Diagnosi, Trattamento e Prevenzione dell’Obesità del Bambino e dell’Adolescente, redatta con il coordinamento di SIEDP e SIP e realizzata con il contributo di ACP, FIMP, SICuP, SIGENP, SIMA, SINUPE, SIPPS [5]. A tal proposito, vari sono gli obiettivi dell’azione preventiva che il pediatra può perseguire. Il principale è senza dubbio quello di fornire ai genitori una corretta educazione sull’ alimentazione delle prime età ma anche delle età successive [6]. L’impatto dell’alimentazione sull’imprinting metabolico, intesa come apporti di energia e nutrienti in termini di quantità, tempi e modalità di assunzione, è determinante e un’ adeguata educazione nutrizionale va con pazienza offerta alla famiglia e costantemente verificata. Altro fondamentale intervento è dato dall’attento monitoraggio delle curve di crescita [5]. La difformità della velocità di crescita ponderale rispetto alla velocità di crescita in lunghezza oltre che della elevata velocità di crescita complessiva rispetto alla mediana di popolazione è un campanello di allarme da considerare con attenzione e che non va sottovalutato. Il grande privilegio che ha il bambino italiano è quello di poter contare su di un pediatra dedicato alle sue cure e che può realmente mettere in pratica quella prevenzione personalizzata indirizzata al piccolo e alla sua famiglia, che è parte integrante della moderna medicina “personalizzata”, consolidato obiettivo dell’immediato futuro. In conclusione, il documento di consenso e raccomandazioni per la prevenzione cardiovascolare redatto dalla Società Italiana per la Prevenzione Cardiovascolare costituisce di per sé un invito a che la comunità pediatrica si dedichi con ulteriore rinnovato impegno alla prevenzione della malattia cardiovascolare, ancor oggi la più importante causa di morbilità e mortalità nella popolazione italiana.

1. Miska EA, Ferguson-Smith AC. Transgenerational inheritance: Models and mechanisms of non-DNA sequence-based inheritance. Science. 2016;354(6308):59-63 2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. Lancet 2017;390:262742

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3. World Health Organization, Regional Office for Europe. Childhood Obesity Surveillance Initiative HIGHLIGHTS 2015-17 4. Morandi A, Maffeis C. Predictors of metabolic risk in childhood obesity. Horm Res Paediatr. 2014;82(1):3-11. 5. Valerio G, Maffeis C, Saggese G, et al. Diagnosis, treatment and prevention of pediatric obesity: consensus position statement of the Italian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetology and the Italian Society of Pediatrics. Ital J Pediatr. 2018;44(1):88. 6. World Health Organization. Report of the Commission on Ending Childhood Obesity. Implemetation plan: Executive Summary. 2017. WHO | Report of the Commission on Ending Childhood Obesity: implementation plan: executive summary

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Le nuove linee guida SIP sulla gestione dell’attacco acuto d’asma in età pediatrica Commento a cura di Maria Elisa Di Cicco e Diego Peroni U.O. Pediatria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP), Pisa

Le malattie respiratorie sono le patologie pediatriche più comuni e l’asma bronchiale è la condizione cronica più frequente, interessando circa un bambino su dieci nei Paesi occidentali. Inoltre, l’attacco acuto d’asma causa un numero elevato di visite presso gli ambulatori pediatrici e di accessi in pronto soccorso nonché di numerosi ricoveri in ospedale mettendo, talora, a rischio la vita del paziente. Nonostante la disponibilità di numerose linee guida per il trattamento di mantenimento e dell’acuzie di questa frequentissima patologia, nel nostro paese si registra quotidianamente una disomogeneità di comportamenti sia sul territorio che in ospedale, soprattutto per quanto riguarda l’attacco acuto. Ecco perché le nuove linee guida della Società Italiana di Pediatria (SIP) sulla “Gestione dell’attacco acuto di asma in età pediatrica”, pubblicate sull’Italian Journal of Pediatrics e disponibili in italiano sul sito della Società (www.sip.it), sono da considerare una lettura di approfondimento fondamentale per il pediatra e un’utilissima occasione per aggiornarsi e per rivedere gli algoritmi terapeutici. Il documento, che rappresenta un aggiornamento delle precedenti linee guida del 2008, è stato realizzato da una commissione della SIP coordinata dalla Prof.ssa Luciana Indinnimeo dell’Università “Sapienza” di Roma e composta da esperti di pediatria generale, di metodologia della ricerca, di pneumologia, di allergologia, di medicina di emergenza-urgenza, di epidemiologia e di farmacologia, con il supporto della Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili (SIMRI), della Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Pediatrica (SIAIP), della Società Italiana di Medicina Emergenza-Urgenza Pediatrica (SIMEUP). Alla stesura del documento hanno collaborato anche le associazioni di infermieri, l’associazione FederASMA e Allergie Onlus, nonché la Federazione Italiana Medici Pediatri (FIMP). Le linee guida sono relative alla gestione dell’ attacco acuto in pronto soccorso e a domicilio in bambini di età superiore ai 2 anni, esclusi i bambini affetti da immunodeficienza congenita o acquisita o da importanti cardiopatie o pneumopatie croniche. A differenza del documento precedente, le raccomandazioni sono state prodotte adottando la metodologia GRADE e, sebbene non siano state apportate sostanziali modifiche al protocollo gestionale, il documento presenta aggiornamenti rispetto ai farmaci (molecole e dosaggi) e ai presidi disponibili. Per quanto riguarda il primo approccio all’ accesso d’ asma, nel documento viene ribadito che il salbutamolo è il farmaco di prima scelta, che nelle crisi lievi-moderate deve essere somministrato nella formulazione in spray con il distanziatore. Nel caso di un attacco moderato e grave, invece, alla terapia con salbutamolo per via inalatoria deve essere associato l’ipratropium bromuro, da somministrare per via inalatoria contestualmente al salbutamolo, quindi ogni 20-30 minuti nelle prime due ore, e successivamente ogni 4-6 ore secondo quanto necessario. La somministrazione

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del salbutamolo per via endovenosa è invece riservata, in ambiente ospedaliero, agli attacchi gravi che non rispondano alla terapia standard: in questo caso il paziente deve essere ricoverato in terapia intensiva e deve essere sottoposto a monitoraggio elettrocardiografico continuo e al dosaggio degli elettroliti e del lattato due volte al giorno. Nell’attacco moderato-grave, allo scopo di ridurre la frequenza dei ricoveri e di prevenire le ricadute dopo la presentazione iniziale, viene raccomandato di associare precocemente nella terapia inalatoria la terapia steroidea sistemica. Considerando la pari efficacia e la minor invasività rispetto alla via generale, laddove possibile il trattamento deve essere somministrato per via orale e può essere continuato per 3-5 giorni, sospendendolo senza necessità di scalare il farmaco (pratica invece molto diffusa nel nostro Paese). Per quanto riguarda la possibilità di associare uno steroide per via inalatoria, le evidenze disponibili, relative alla somministrazione ad alto dosaggio, portano a sconsigliarne il ricorso in alternativa o in aggiunta agli steroidi sistemici. Tuttavia, il trattamento steroideo di fondo per via inalatoria deve essere continuato, pur senza aumentarne il dosaggio. Per quanto riguarda l’aminofillina, esclusivamente negli attacchi gravi refrattari alla terapia standard si può scegliere se ricorrere alla somministrazione endovenosa di tale molecola al posto del salbutamolo, sulla base della valutazione del rischio degli effetti collaterali e della disponibilità di ricovero in un reparto di terapia intensiva. Analogamente, il magnesio solfato può essere preso in considerazione esclusivamente nell’attacco grave che non risponda al trattamento iniziale o con FEV1 < 60% dopo un’ora di terapia e mai per via inalatoria. L’ adrenalina, invece, non dovrebbe essere utilizzata per il peggior rapporto costo/ beneficio rispetto ai beta-2-agonisti. Infine, è stata inserita una raccomandazione rispetto agli antileucotrienici, che non devono essere utilizzati nell’accesso acuto in aggiunta al trattamento standard, per la scarsità di evidenze di efficacia. Nella versione completa del documento vengono fornite tabelle e algoritmi aggiornati per la valutazione del grado di severità dell’attacco e il relativo trattamento, così come per i farmaci disponibili (formulazioni e dosaggi), oltre a una tabella destinata ai genitori per la gestione domiciliare dell’attacco. Infine, il panel di esperti sottolinea più volte l’importanza e la necessità di consegnare sempre un piano d’azione scritto ai caregivers, pratica ancora troppo poco seguita nel nostro Paese. In conclusione, è auspicabile che le nuove linee guida SIP, molto dettagliate e allo stesso tempo di facile consultazione, vengano diffuse il più possibile tra gli operatori sanitari allo scopo di migliorare e uniformare i comportamenti clinico-assistenziali sul territorio nazionale.

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Ambiente e Salute

Ambienti naturali e salute mentale Elena Uga, Giacomo Toffol

Gruppo ACP Pediatri per Un Mondo Possibile

Una scarsa frequentazione di spazi verdi e ambienti naturali è stata ipotizzata come possibile fattore di rischio per disturbi dello sviluppo mentale e delle capacità adattative dei bambini. L’ ipotesi eziologica più probabile è che gli ambienti naturali possano migliorare la salute mentale attraverso la riduzione dello stress, l’aumento dell’attività fisica, la riduzione dell’esposizione a inquinanti. Queste ipotesi sono sostenute dalle conclusioni di un recente studio danese che ha analizzato la correlazione fra presenza di aree verdi vicine all’indirizzo di residenza (dalla nascita ai 10 anni di età) e il rischio di sviluppare patologia psichiatrica in adolescenza e in età adulta. Natural environments and mental health A poor attendance of green spaces and natural environments has been hypothesized as a possible risk factor for mental development disorders and adaptive abilities in children. The most probable etiological hypothesis is that natural environments can improve mental health through stress reduction, increased physical activity, reduced exposure to pollutants. These hypotheses are supported by the conclusions of a recent Danish study that analyzes the correlation between the presence of green areas near children’s residence (from birth to 10 years of age) and the risk of developing psychiatric pathology in adolescence and adulthood.

Introduzione Il numero di persone che vive in contesti urbani è in continuo incremento e, globalmente, si stima che oltre il 50% della popolazione mondiale viva in città [1]. A fronte di una serie di vantaggi socioeconomici la vita in città (in particolare la mancanza di contatto con il verde e gli ambienti naturali) viene sempre più spesso associata a possibili danni alla salute, come l’aumento di sintomatologia allergica e respiratoria, ma anche a problematiche pre e perinatali come il basso peso alla nascita e a disturbi mentali e disagio psichico [2-3]. Il concetto di salute mentale dei bambini è molto ampio, includendo il loro benessere emotivo, psicologico e sociale e la loro capacità di raggiungere traguardi evolutivi, di apprendere in modo sano le abilità sociali, di sviluppare solide relazioni familiari e tra pari ed un senso di identità e di autostima positiva, di imparare la resilienza e di affrontare le situazioni stressanti. Benché la maggioranza degli studi su questi temi si sia concentrata sui fattori individuali di tipo biologico e socioeconomico, recentemente i ricercatori stanno tenendo sempre più in considerazione anche l’importanza delle influenze esterne, come le caratteristiche delle abitazioni, scuole e ambienti del quartiere di residenza.

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Ambiente e disordini psichiatrici Una scarsa frequentazione di spazi verdi e ambienti naturali è stata ipotizzata come possibile fattore di rischio per disturbi dello sviluppo mentale e delle capacità adattative dei bambini che possono dare esito a patologie psichiatriche quali la depressione, la schizofrenia, i deficit di sviluppo cognitivo e a una riduzione dell’attività neuronale associata a disordini psichiatrici [4]. La frequentazione di ambienti naturali può influire sulla salute mentale attraverso meccanismi sia fisiologici che psicologici. L’ ambiente naturale può favorire la salute mentale attraverso la riduzione dello stress, l’ aumento dell’attività fisica, la riduzione dell’esposizione a inquinanti che possono alterare lo sviluppo cerebrale, le funzioni immunitarie e lo sviluppo cognitivo [5-6]. Già in un precedente articolo pubblicato su questa rivista abbiamo sintetizzato i risultati di due revisioni sistematiche su questi temi, che hanno messo in luce come la frequentazione di aree verdi sia associata a un miglioramento del benessere mentale, della salute generale e dello sviluppo cognitivo dei bambini [7-8]. Ulteriori studi pubblicati nel 2018 hanno rafforzato queste osservazioni. Una recente revisione sistematica si è posta l’obiettivo di valutare come i diversi ambienti naturali possano influenzare la salute mentale globale dei bambini e degli adolescenti [8]. Sono stati ricercati in 10 database (PubMed, Scopus, PsycINFO, Geobase, ProQuest, SPORTDiscus, Sociological Abstracts, Leisure and Tourism Database, Physical Education Index and EMBASE.) tutti gli articoli pubblicati tra il 1990 ed il 2017 che riguardavano bambini e adolescenti (0-18 anni). Gli outcomes di salute dei 35 articoli analizzati erano molto vari e sono stati divisi dai revisori in 8 gruppi: benessere emozionale, ADHD, salute mentale generale, stress, autostima, resilienza, depressione, qualità di vita correlata alla salute. Gli studi presentavano una estrema eterogeneità di situazioni ambientali. Nonostante l’ eterogeneità, un esame più attento dei metodi di studio ha permesso agli autori di raggruppare tutte le situazioni descritte in tre grandi categorie che essi hanno definito come “accessibilità”, “esposizione” e “impegno” (dove per accessibilità si intende la disponibilità di natura, indipendentemente dal fatto che poi venga usufruita o meno; con esposizione si intende il contatto reale con la natura; con impegno si intende un coinvolgimento in attività svolte nella natura, con modalità quindi più sostenute rispetto alle precedenti due.) Complessivamente circa la metà degli articoli analizzati ha evidenziato relazioni positive statisticamente significative tra gli ambienti naturali e gli esiti di salute mentale, mentre negli altri non erano presenti evidenze significativamente positive. Analizzando i soli studi che misuravano l’“esposizione” agli ambienti naturali, ovvero la loro reale frequentazione da parte di bambini e adolescenti, questa percentuale aumenta notevolmente. Dimostrano infatti effetti positivi sulla salute mentale 16 studi su 25. Pur con la difficoltà di misurare in maniera efficace l’esposizione

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Ambiente e Salute

all’ambiente naturale questa revisione, difficoltosa data la varietà di ambienti naturali e di esiti considerati, ha evidenziato come l’interazione con l’ambiente naturale abbia genericamente un impatto positivo sulla salute mentale. In attesa di ottenere risultati più importanti da altre auspicabili revisioni, segnaliamo quindi un importante studio di coorte che ha seguito una popolazione molto numerosa. Si tratta di uno studio epidemiologico danese su larga scala (che ha coinvolto circa un milione di persone) che ha analizzato la correlazione fra presenza di aree verdi vicine all’ indirizzo di residenza (dalla nascita ai 10 anni di età) e il rischio di sviluppare patologia psichiatrica in adolescenza e in età adulta [9]. Sono state incluse tutte le persone nate in Danimarca fra il 1985 e il 2003 con valutazioni longitudinali sulla salute mentale, sullo stato socioeconomico e sulla residenza. La presenza di aree verdi nella zona di residenza è stata valutata attraverso il NDVI (Normalized difference vegetation index), un indice che utilizza mappe costruite da satellite derivate da luce visibile e infrarossi che quantificano in 0 la mancanza di vegetazione e in 1 la più alta presenza possibile di vegetazione. I risultati evidenziano come la maggior presenza di aree verdi nella zona di residenza sia associata con un minor rischio di sviluppo di disturbi psichiatrici in adolescenza e in età adulta. Secondo i dati di questo lavoro vivere nelle zone con meno verde rispetto a vivere nelle zone con più verde comporta un aumento del rischio di sviluppo di patologia psichiatrica dal 15 al 55%, fatta eccezione per i deficit intellettivi e la schizofrenia. Vi era inoltre una correlazione dose-risposta evidente in tutti i livelli di urbanizzazione considerati. Questo ci fa riflettere su come una maggior attenzione alla predisposizione di spazi verdi nelle aree urbanizzate possa contrastare alcuni degli effetti sulla salute mentale attribuibili, almeno in parte, a stress e ritmi di vita. Pur tenendo in considerazione alcune limitazioni dello studio e in particolare il fatto che non era possibile stimare la quantità di frequentazione reale delle aree verdi, l’ elevata numerosità del campione e l’inconfutabilità del risultato devono far riflettere sui possibili risvolti che alcune scelte urbanistiche potrebbero avere sulla salute pubblica. A nostra conoscenza pochi sono gli studi che hanno valutato l’effettivo utilizzo degli spazi verdi da parte dei bambini e degli adolescenti, e questi pochi sono stati effettuati in contesti che potrebbero differire da quello italiano [10-11]. I dati noti tuttavia evidenziano come la frequentazione da parte degli adolescenti non sia massiva e soprattutto sia limitata a poche occasioni settimanali. Ciò farebbe supporre che anche solo la presenza degli spazi verdi, indipen-

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dentemente dalla loro frequentazione costante, sia in grado di migliorare gli esiti di salute mentale, probabilmente anche per il loro effetto sull’ inquinamento atmosferico e acustico degli ambienti di vita dei bambini e degli adolescenti.

1. Nations U. World urbanization prospects: The 2014 revision, highlights. Department of economic and social affairs. Population Division, United Nations. 2014;32 2. World Health Organization. Don’t pollute my future! The impact of the environment on children’s health: World Health Organization; 2017 3. Rao M, Prasad S, Adshead F, et al. The built environment and health. Lancet. 2007;370:1111–3 4. Maas J, Verheij RA, de Vries S, et al. Morbidity is related to a green living environment. J Epidemiol Community Health 2009;63:967–973 5. Twohig-Bennett C, Jones A. The health benefits of the great outdoors: A systematic review and meta-analysis of greenspace exposure and health outcomes. Environ Res 2018;166:628–637 6. Engemann K, Pedersen CB, Arge L, et al.Residential green space in childhood is associated with lower risk of psychiatric disorders from adolescence into adulthood. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Feb 25. pii: 201807504 7. McCormick, R. Does Access to Green Space Impact the Mental Wellbeing of Children: A Systematic Review. J Pediatr Nurs. 2017;37:3-7 8. Kabisch, N. van den Bosch, M. Lafortezza, R. The health benefits of nature-based solutions to urbanization challenges for children and the elderly. A systematic review. Environ Res. 2017;159:362-373 9. Tillmann S, Tobin D, Avison W, et al. Mental health benefits of interactions with nature in children and teenagers: a systematic review. J Epidemiol Community Health. 2018;72(10):958-966 10. Babey, SH, Tan D, Wolstein J, et al. Neighborhood, family and individual characteristics related to adolescent park-based physical activity. Prev Med 2015;76:31-36 11. Bloemsma LD, Gehring U, Klompmaker JO et al. Green space visits among adolescents: frequency and predictors in the PIAMA birth cohort study. Environ Health Perspect. 2018;126: 047016

Pediatri per Un Mondo Possibile

Gruppo di studio sulle patologie correlate all’inquinamento ambientale dell’Associazione Culturale Pediatri (ACP) mail: pump@acp.it

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L’articolodelmese

Il difetto selettivo di IgA: evoluzione clinico-laboratoristica nei bambini sintomatici Moschese V, Chini L, Graziani S, et al. Follow-up and outcome of symptomatic partial or absolute IgA deficiency in children Eur J Pediatr 2019;178:51–60

Rubrica L’articolodelmese a cura di Enrico Valletta

Il difetto selettivo di IgA è l’immunodeficit primitivo più frequente nell’infanzia e può predisporre allo sviluppo di patologie infettive, allergiche e autoimmuni. Uno studio multicentrico osservazionale ha descritto le modificazioni cliniche e laboratoristiche in un gruppo di 80 bambini sintomatici seguiti per un periodo medio di 5 anni. Selective IgA deficiency: clinical and laboratoristic follow up in symptomatic children Selective IgA deficiency is the most common primary immunodeficiency disease in infancy which can predispose to infectious, allergic and autoimmune complications. An observational, multicentric study described clinical and laboratoristic modifications in a group of 80 symptomatic children followed up for a mean period of 5 yearse. Background Il difetto selettivo di IgA (DSIGA) è il più frequente (1:300-700) disturbo primitivo dell’immunità e si definisce “totale” se il livello delle IgA sieriche è < 7 mg/dl in bambini di età ≥ 4 anni e “parziale” se il livello delle IgA è <2DS per l’età [1]. Il 10-35% dei bambini con DSIGA mostra un’aumentata frequenza di infezioni (respiratorie, urinarie e gastrointestinali), malattie allergiche e patologie autoimmuni. Nel corso degli anni è stata segnalata la possibile insorgenza di patologie neoplastiche come il carcinoma gastrico e sindromi linfoproliferative. La maggior parte dei bambini con DSIGA ha una prognosi favorevole e talora i livelli di IgA possono normalizzarsi. Nel 5% dei casi il DSIGA può evolvere verso una forma più impegnativa di immunodeficienza comune variabile. Scopi Valutare il follow-up e gli outcome clinici nei pazienti con DSIGA parziale o totale afferenti a tre centri italiani di immunologia pediatrica. Metodi Sono stati valutati 103 bambini con DSIGA dei quali 53 avevano un difetto totale (DSIGAt) e 50 un difetto parziale (DSIGAp) di IgA. Ogni 6-12 mesi sono stati raccolti i dati clinici ed immunologi per un tempo di follow-up medio di 5 anni. In 56 pazienti è stata ricercata la mutazione del gene TNFRSF13B già segnalata, oltre che nel DSIGA, anche nell’immunodeficienza comune variabile e nella ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia.

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Risultati I bambini con DSIGA avevano nel 19% dei casi una storia familiare di immunodeficit primitivo (un DSIGA nel 90% dei casi), nel 46% una familiarità per allergia e nel 30% per malattie autoimmuni (per lo più tiroidite e celiachia). Eventi infettivi interessavano l’83% dei bambini (infezioni respiratorie nel 95% dei casi, gastrointestinali nel 19% con particolare riguardo alla Giardia lamblia); il 38% era allergico e il 13% aveva malattie autoimmuni. Tutto questo senza alcuna differenza significativa tra chi aveva un difetto totale o parziale. Una mutazione del gene TNFRSF13B è stata identificata nel 13% dei soggetti con DSIGAt e nel 29% di quelli con DSIGAp. Ottanta bambini hanno avuto un follow-up (media = 5 anni) clinico e laboratoristico. Il 25% dei bambini con DSIGAt è diventato progressivamente DSIGAp e il 9% ha raggiunto spontaneamente livelli normali di IgA. Nel gruppo dei DSIGAp, il 19% è gradualmente evoluto verso un difetto totale e il 33% ha raggiunto la normalizzazione dei livelli di IgA. I DSIGAp hanno una maggiore probabilità di raggiungere la normalità delle IgA rispetto ai DSIGAt (33% vs 9%, p=0.01) all’ età media di 9 anni. Complessivamente, i livelli di normalità delle IgA sono stati raggiunti nel 20% dei bambini (Figura). Le infezioni respiratorie e gastrointestinali erano analogamente presenti in oltre la metà dei soggetti con DSIGAt (53%) e DSIGAp (64%) e la normalizzazione dei livelli di IgA ha determinato una significativa riduzione del rischio infettivo. I due gruppi di bambini hanno mostrato una comparabile frequenza di patologie allergiche e autoimmuni. Conclusioni I dati di questo studio segnalano l’ opportunità di un follow-up prolungato non solo per i bambini con difetto totale di IgA, ma anche per quelli con un deficit parziale. I due gruppi di bambini, infatti, sembrano non differire significativamente non solo per la ricorrenza di manifestazioni infettive, ma anche per la concomitante presenza di malattie allergiche o autoimmuni la cui frequenza appare crescere negli adulti con DSIGA. In circa un quinto dei bambini osservati i livelli di IgA si sono normalizzati nel corso degli anni, ma altrettanti bambini sono evoluti da una condizione di difetto parziale ad una situazione di difetto totale di IgA.

Commento Questo lavoro, pur nella semplicità osservazionale del disegno e in una certa indeterminatezza quali-quantitativa degli outcome clinici, ha il pregio didattico di riproporre all’attenzione uno Pagine elettroniche di Quaderni acp

L’articolodelmese

Figura. Evoluzione del difetto di IgA nel corso del follow-up

dei difetti immunologici più frequenti nel bambino, in grado di favorire una più elevata ricorrenza di patologie infettive, allergiche e immunomediate, con un andamento nel tempo variabile e non sempre prevedibile. La sensazione di fondo - tutto sommato corretta e confermata negli anni - di una sostanziale benignità di questo immunodeficit, non deve farci dimenticare l’ opportunità di un follow-up, non necessariamente serrato, ma comunque attento ai possibili aspetti evolutivi. La memoria è andata subito ad un analogo (e per me “storico”) articolo del gruppo di immunologi pediatri di Pavia e Brescia che oltre 30 anni fa avevano descritto l’evoluzione clinica e sierologica del difetto di IgA in un gruppo di 80 bambini (40 DSIGAt e 40 DSIGAp) [2]. Nella loro esperienza, il 50% dei bambini con DSIGAp normalizzava i livelli di IgA all’età media di 14 anni, mentre nessuno dei pazienti con difetto totale raggiungeva i livelli di normalità dopo un follow-up medio di 4 anni (range 1.5-9 anni). Anche la frequenza delle infezioni respiratorie e gastrointestinali non sembrava diversa nei due gruppi, tranne che per le polmoniti che erano più frequenti nei bambini con DSIGAt (30% vs 10%). Interessante il dato dell’ assenza di IgA salivari in tutti i soggetti con difetto sierologico totale, mentre in quelli con difetto parziale le IgA salivari erano sempre rinvenibili seppure in concentrazioni variabili. Rispetto a questo studio del 1986, il lavoro di Moschese e coll. fa intravvedere una maggiore variabilità nel tempo dei livelli delle IgA sieriche. In un terzo dei casi il difetto totale può evolvere verso un difetto parziale o addirittura normalizzare il livello delle IgA, mentre i DSIGAp possono rimanere tali (46%), normalizzare (33%), ma anche evolvere verso un difetto totale (19%). Ancora parziali e in attesa di ulteriore approfondimento sono le informazioni sugli aspetti genetici sottostanti il DSIGA. Nel box che segue sono raccolti alcuni dei principali aspetti clinici che caratterizzano il difetto selettivo di IgA [3-4]. 1. Yel L. Selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2010;30:10–16 2. Plebani A, Ugazio AG, Monafo V, et al. Clinical heterogeneity and reversibility of selective immunoglobulin A deficiency in 80 children. Lancet 1986;327;829-31 3. Yazdani R, Azizi G, Abolhassani H, et al. Selective IgA Deficiency: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management. Scand J Immunol 2017;85:3-12 4. Carlier FM, Sibille Y, Pilette C. The epithelial barrier and immunoglobulin A system in allergy. Clin Exp Allergy 2016;46:1372-88

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Box Le IgA sono prevalentemente presenti nel siero come sottoclasse IgA1 e nelle secrezioni come sottoclasse IgA2. Il DSIGA si definisce totale (t) se il livello delle IgA sieriche è <7 mg/ dl all’età di 4 anni, parziale (p) se il livello è <2DS per l’età, in presenza di normali livelli di IgM e IgG, normale risposta IgG alle vaccinazioni in assenza di altre cause di ipogammaglobulinemia o anomalie dei linfociti T. I soggetti con DSIGA possono essere del tutto asintomatici o presentare una maggiore ricorrenza di infezioni respiratorie e gastrointestinali, allergie, autoimmunità e possono essere a rischio di evoluzione verso un’immunodeficienza comune variabile. La frequenza del difetto è differente nelle diverse etnie e stimabile da 1:150 nella penisola Araba a 1:1000 in Brasile. Molti casi asintomatici restano verosimilmente non diagnosticati. La patogenesi non è del tutto nota e molto probabilmente eterogenea e legata ad un difetto intrinseco nella maturazione dei linfociti B, ad anomalie della linea T o del complesso delle citochine. Il substrato genetico può essere monogenico in associazione a svariate mutazioni in geni regolatori della risposta immune, ma si ritrova anche in sindromi cromosomiche legate ai cromosomi 4, 8, 10, 17, 18, 21 e 22. Clinicamente, le infezioni respiratorie (finanche allo sviluppo di bronchiectasie) sono la prima manifestazione nel 40-90% dei pazienti sintomatici, sostenute da batteri extracellulari capsulati (Haemophilus, Streptococcus) soprattutto se il difetto di IgA si associa ad un deficit di sottoclassi IgG (prevalentemente IgG2 e IgG3). In questi pazienti l’incremento compensatorio dei linfociti B – IgM positivi a livello delle mucose non è in grado di sopperire efficacemente al difetto di IgA. In alcuni pazienti con DSIGA è possibile siano presenti residui livelli di IgA secretorie sufficienti a conferire protezione nei confronti delle comuni infezioni. Sempre a livello delle secrezioni, le IgA hanno anche il compito di proteggere dal contatto con gli allergeni e la loro mancanza potrebbe essere responsabile di un’aumentata frequenza di patologie allergiche osservata da diversi autori. Il 5-30% dei pazienti sviluppa una patologia autoimmune, tra cui la celiachia, la tiroidite, il LES, l’artrite reumatoide, il diabete tipo 1. Nei soggetti con DSIGA, la possibile presenza di anticorpi anti-IgA consiglia molta prudenza nel caso si trasfondano emocomponenti che contengono tracce di IgA. A livello gastrointestinale è riportato un incremento di 10-15 volte del rischio di celiachia e una particolare suscettibilità all’infestazione da Giardia lamblia. Non c’è uno specifico trattamento per il DSIGA, se non la prevenzione e il trattamento delle forme infettive e immuno-allergiche associate e delle loro complicanze. In alcuni casi, come abbiamo visto, il difetto può risolversi spontaneamente o evolvere sfavorevolmente verso un immunodeficit più complesso. L’incremento del rischio di neoplasie, se pure esiste, non sembra essere elevato.

Per corrispondenza

enrico.valletta@auslromagna.it

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Narrare l’immagine

Descrive l’immagine Cristina Casoli, Storico dell’arte Impressioni di Fausta Matera e Antonella Lavagetto

Oskar Kokoschka, La sposa del vento, 1914, olio su tela, 220 x 181 cm, Basilea, Kunstmuseum “L’ esperienza è ciò che da membri di un gregge ci fa veramente uomini. Altrettanto priva è l’ esistenza dell’esteta chiuso nella propria torre d’ avorio. La sua è un’esistenza inutile e antisociale”. (Oskar Kokoschka) Protagonista di spicco dell’ Espressionismo austriaco, Oskar Kokoschka nacque a Pöchlarn, una cittadina periferica della Bassa Austria, il 1° marzo del 1886. Si formò nel colto e raffinato ambiente della Secessione viennese, dominato dalla personalità di Gustav Klimt e influenzato dagli studi di Sigmund Freud sull’inconscio e sull’interiorità umana. Determinante per la sua

carriera fu l’ incontro con l’ architetto austriaco Adolf Loos attento e colto committente, soprattutto di ritratti, che lo imposero rapidamente all’attenzione della borghesia viennese. Entrato in contatto con gli artisti espressionisti della Die Brucke, Kokoschka partecipò a diverse mostre del gruppo, collaborando nel 1910 con il periodico berlinese d’avanguardia “Der Sturm”. Dopo un soggiorno a Berlino fece ritorno a Vienna, intrecciando una tormentata relazione con la bellissima e affascinante Alma Mahler, moglie del celebre musicista, durata circa due anni, dal 1912 al 1914. La sofferenza causata all’ artista da questo travagliato rapporto esercitò un influsso profondo sulla sua pittura come conferma anche il celebre dipinto presentato, La sposa del vento, conservato al Kuntsmuseum di Basilea. Significativamente noto anche come La Tempesta, il quadro raffigura un uomo e una donna abbracciati: due persone che forse s’ amano, forse s’ odiano o probabilmente entrambe le cose, difficile dirlo. L’ anno di esecuzione è di quelli che non si dimenticano: il 1914, la guerra sta per scoppiare sulle loro teste e non favorisce certamente pensieri sereni, ma qui si va oltre. Nonostante i riferimenti biografici il soggetto assume un valore più generale e il colore svolge senza dubbio una funzione determinante nel dipinto, proiettando i sentimenti dei due protagonisti nel paesaggio notturno, fatto di nubi, montagne, luna e vento, con i suoi toni cupi e il marcato linearismo delle pennellate. Allo scoppio della guerra Kokoschka si arruola come volontario; al suo ritorno riprende a dipingere sviluppando una ricerca autonoma, sempre più lontana dall’Espressionismo. Ormai celebre nel 1937 gli viene dedicata a Vienna una grande mostra monografica, ma i suoi quadri erano già condannati alla censura e bollati come arte “degenerata” dai nazisti. Oskar Kokoschka muore nel 1980 all’età di novantaquattro anni.

Cristina Casoli ccasol@tin.it

Cosa ho visto, cosa ho sentito L’impatto visivo è a dir poco straniante. Il mio sguardo viene invaso dalle numerose pennellate di colore, che mi appaiono poste, con passione selvaggia, sulla tela. Il dipinto descrive un paesaggio notturno, con le figure nude di due amanti distesi e abbracciati che sembrano andare alla deriva verso una fine incombente e minacciosa. L’ abbraccio di un uomo e una donna, con la sua profonda carica emotiva, è protagonista. La natura non solo fa da sfondo alla coppia, ma sembra partecipare del dramma di una relazione tormentata e difficile. In tutto il dipinto, un intreccio di larghe, graffianti pennellate, in un turbinio di colori cupi e attenuati solo da note di bianco, quasi a sottolineare l’ ambiente lunare. L’ uomo è in uno stato di veglia, teso, inquieto, sembra fissare nel vuoto, come percepisco dai colori che si incupiscono sul volto e dalle mani nodose intrecciate in una posizione rigida e contratta. A contenere i sentimenti di angoscia, due rappresentazioni dissonanti: i due amanti distesi, forse, in una fragile imbarcazione o avvolti da una culla di foglie, che li protegge dalla tempesta che c’ è fuori, e la donna, che si tiene stretta a lui, dormendo serenamente, ignara del tumulto convulso che li circonda. L’immagine mi evoca risonanze e emozioni intense. In un primo momento vorrei distogliere lo sguardo per un forte e indefinito turbamento. Tuttavia, ne sono inspiegabilmente e fortemente attratta. Avverto una sorta di funesto presagio, la premonizione di un dramma, la paura della perdita. Ho davanti una scena universale: l’ attrazione tra i due sessi che si esprime con tutte le sue contraddizioni, in una intensità devastante. Viene rappresentata la differenza tra l’ uomo e la donna e l’ ambivalenza dei sentimenti e delle passioni al di là degli stereotipi. È una condizione strana e destabilizzante. L’ abbiamo, forse, provata tutti, nelle relazioni significative, ma non solo. Genera incertezza, ma aiuta a comprendere la realtà e a vedere possibili alternative. Chi non è mai stato colpito, da un turbinio di sentimenti per l’ amato/a? Odi et amo, scrive il poeta latino Catullo nel primo secolo a.C. In questo scenario di tragedia, sento anche il coraggio di un uomo, l’ autore, che mostra tutta la sua prorompente interiorità nel dipinto, senza veli, sfidando l’establishment politico e culturale del suo tempo.

Vedo un uomo. Stanco, sfinito. Il volto teso, lo sguardo assorto e le mani intrecciate. Turbato da pensieri angoscianti. Chi è non so. Un soldato, un minatore, un migrante, un emarginato. Forse un vecchio o un malato. Disteso, il suo corpo si confonde nei colori cupi e freddi dell’ambiente che lo circonda: forse un lembo di terra circondato da mare in burrasca che si fonde senza contorno con la sua miseria, la sua solitudine e disperazione. Accanto a lui una figura di donna, magari un angelo o un sogno. Lei splende di luce calda ed è serena nel suo abbraccio consolatore. I tratti dell’uomo si definiscono in quell’ abbraccio. Ritorna prepotente la sua umanità fatta di sentimenti e di speranze che si contrappongono al gelido grigiore dello sfondo. Una luce calda. Una magica alchimia che ridona dignità alla vita. Riposa serena, addormentata sulla spalla dell’ uomo, sicura, incurante della tempesta. Sento molto del nostro oggi in questo dipinto. I presagi foschi, l’insicurezza del domani, i venti malsani che si stanno agitando su questa briciola di storia che ci è data in sorte da vivere. Questa sorta di crepuscolo della stessa esistenza dell’uomo ma soprattutto della sua Umanità, dove i valori quali rispetto, fraternità, carità e i buoni sentimenti sono stati declassati e tutto sembra spingerci in un vissuto fatto di conflitto, violenza ed egoismo. Esiste ancora la possibilità di tornare indietro? Di ritornare ad almeno immaginare una società diversa, dove la giustizia venga amministrata con regole sane e le persone si riscoprano nel segno dell’unione, dell’integrazione, dell’aiuto reciproco, e della solidarietà? Forse. Ripartendo dalla semplicità di un abbraccio. Dalla forza di un amore disinteressato. Dalla luce che rischiara il buio che abbiamo coltivato in noi stessi. Dal ricominciare ad amare e a lasciarci amare. Ogni giorno. Con dedizione e sicurezza. Incuranti delle nuvole nere. Come la donna abbracciata serena nel sonno. Antonella Lavagetto aelle62@gmail.com

Fausta Matera matera.fausta@tiscali.it

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FaD 2019 www.acp.it

ACP ü Le leishmaniosi: diagnosi e terapia F. M. Rosanio, M. Sarno, C. Mandato, P. Siani ü La dismenorrea in età adolescenziale: clinica e terapia G. Tridenti, C. Vezzani ü Le cefalee in età pediatrica G. Tricomi ü Celiachia: tre, due, una, nessuna biopsia? P. Fernicola, M. Fornaro, E. Valletta ü Asma grave: quando ricorrere ai farmaci biologici G. Piacentini, L. Tenero ü Il Follow-UP del neonato pretermine: a piccoli passi verso il

futuro A. Coscia, P. Di Nicola, C. Pella

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