Accudimento nell’infanzia ed effetto sulla sostanza bianca cerebrale a 8 anni: un RCT su bambini ist

L’articolodelmese

maggio 2015

Accudimento nell’infanzia ed effetto sulla sostanza bianca cerebrale a 8 anni: un RCT su bambini istituzionalizzati e adottati Bick J, Zhu T, Stamoulis C, Fox NA, Zeanah C, Nelson CA. Effect of early institutionalization and foster care on long-term white matter development: a randomized clinical trial JAMA Pediatr. 2015;169:211-9

Rubrica L’articolodelmese a cura di Costantino Panza

Background Gli effetti sullo sviluppo di un grave trascuratezza

nelle cure di un lattante sono noti, anche se non sono ancora completamente conosciute le modificazioni anatomico funzionali del sistema nervoso alla base del danno da trascuratezza o, all’opposto, dopo un intervento di sostegno.

Scopi Esaminare l’associazione tra un accudimento trascurante nei primi mesi di vita, un intervento precoce di sostegno e la integrità microstrutturale della sostanza bianca durante il periodo prepuberale.

Metodi Trial clinico randomizzato (The Bucharest Early Intervention Project) su tre gruppi di bambini; i primi due gruppi erano formati da bambini accuditi inizialmente in sei istituti statali rumeni per bambini abbandonati. Nel 2001, verso la fine del secondo anno di vita, 136 bambini sono stati arruolati e randomizzati a essere allevati in famiglie con elevati livelli di cure oppure a rimanere in istituto. Un terzo gruppo di 100 bambini, con funzione di controllo, è stato cresciuto presso il proprio domicilio a Bucarest dai genitori biologici. All’età di 8-11 anni, in un sottogruppo randomizzato di bambini (26 istituzionalizzati, 23 adottati, 20 di controllo) è stata eseguita una risonanza magnetica con tensore di diffusione (Diffusion Tensor Imaging, DTI), una metodica che permette una precisa visualizzazione della localizzazione, orientamento e direzione delle fibre della sostanza bianca.

Risultati I bambini cresciuti in istituto hanno presentato alterazioni significative in diverse aree della sostanza bianca. L’esperienza di neglect ha coinvolto in maggior misura la struttura centrale del corpo calloso, il cingolo, l’area anteriore del fornice, la corona radiata superiore, la capsula esterna, la capsula interna retrolenticolare e il lemnisco mediale (tabella 1). Il gruppo dei bambini adottati non differiva dal gruppo allevato dai genitori biologici nella misurazione di questi tratti della sostanza bianca all’infuori del corpo calloso e della porzione superiore della corona radiata.

Conclusione Una severa trascuratezza nell’infanzia colpisce

l’integrità strutturale a lungo termine in specifici tratti del circuito limbico, dell’area frontostriata e delle vie sensoriali. Questi risultati hanno importanti implicazioni per la salute pubblica,

Tabella 1. Risultati della Diffusion Tensor Imaging Associazione tra neglect nei primi anni di vita e integrità microstrutturale sostanza bianca Struttura del corpo calloso

FA p=0.01, RD p=0.005, MD p=0.02

Circuito limbico

AD p=0.046

Cingolo

RD p=0.02, MD p=0.049

Circuito frontostriato anteriore

AD p=0.02

Circuito frontostriato posteriore

AD p=0.02 MD p=0.03

Corona radiata e capsula FA (dx e sx) p=0.03, RD sx p=0.01 esterna MD sx p=0.03 Cemnisco mediale

AD p=0.045, MD p=0.04

Capsula interna retrolenticolare

FA p=0.01, RD p=0.003, MD p=0.04

Legenda: FA: anisotropia, MD: diffusività media, RD diffusività radiale media, AD: diffusività assiale media

riconoscendo che un precoce intervento e prevenzione sono essenziali in bambini allevati in precarie condizioni di accudimento o di grave trascuratezza. Comprendere i legami tra le modificazioni della sostanza bianca, il funzionamento cognitivo e i disturbi psicopatologici è un obiettivo importante per comprendere i meccanismi alla base del rischio psicopatologico e i fattori di resilienza.

Commento La Diffusion Tensor Imaging (vedi anche Medi-

co e Bambino 2012;31(5):325-326) è una particolare tecnica di risonanza magnetica cerebrale che permette di visualizzare in modo tridimensionale il fine tessuto di cui è composta la sostanza bianca discriminando alcune qualità microstrutturali tra cui la mielinizzazione e la direzione delle fibre (figura 1).

Lo studio, condotto da ricercatori della Harvard Medical School, indica che i bambini istituzionalizzati, di cui si conosce lo scarso quoziente di sviluppo e di intelligenza, presentano un deficit microstrutturale nel corpo calloso, la cui funzione è di integrare i segnali tra i due emisferi nelle aree sensoriali, motorie e cognitive, nel circuito frontostriato impegnato soprattutto nelle L’articolo del mese

L’articolodelmese

maggio 2015

Figura 1. Diffusion Tensor Imaging in un bambino

Il fascicolo longitudinale inferiore è visibile in giallo e rosso, il cingolo appare in porpora e blu, e la corona anteriore radiata in turchese. La ricerca a cui si riferisce questa immagine, effettuata su bambini di 9-14 aa di età, ha comparato lo sviluppo della sostanza bianca tra bambini istituzionalizzati per un periodo di 3-64 mesi (Bulgaria, Cina, Romania, Russia) e un gruppo di controllo. L’analisi tramite DTI ha evidenziato una ridotta anisotropia frazionale, descrittore delle proprietà microstrutturali come la densità delle fibre, il diametro assonale e la mielinizzazione, nella corteccia prefronale e una bassa organizzazione direzionale nella materia bianca di connessione tra il lobo temporale e la corteccia prefrontale nel gruppo di bambini istituzionalizzati e successivamente adottati rispetto al gruppo di controllo.

Fonte: Child Dev. 2013;84:1566-781 - NIH Public Access, author manuscript; available in PMC 2014 September 01

funzioni esecutive e nella elaborazione delle emozioni e, infine, nelle aree sensoriali deputate all’elaborazione e integrazione dei segnali che arrivano dall’ambiente. Valutato in questa dimensione, la misurazione della sostanza bianca sembra sia un indicatore attendibile, più della sostanza grigia, nel rilevare anatomicamente i deficit di sviluppo e il quoziente intellettivo di un bambino.

Una conferma del valore funzionale della sostanza bianca nello sviluppo pediatrico viene dagli USA e segnalata da una recente scheda della Newsletter Pediatrica. Uno studio longitudinale su bambini dell’aera di St Louis (Missouri, USA) di basso ceto socioeconomico e in condizione di rischio per depressione ha trovato una riduzione del volume dell’ippocampo, sostanza grigia corticale, amigdala e sostanza bianca; la relazione tra rischio sociale ed esito cerebrale in questi bambini è mediata dallo stile educativo, dall’istruzione dei genitori ed eventi traumatici famigliari. Un comportamento aspro materno, ostile, burbero nei modi, con modi verbali duri e disattenzione nella relazione con il figlio è associato ad una riduzione del 10% del volume dell’ippocampo. All’opposto, un genitore che offre sostegno, con risposte contingenti alle richieste di aiuto e conforto ha bambini con migliori funzioni esecutive, controllo dello stress, contenimento delle frustrazioni e una riduzione del comportamento impulsivo che si rispecchia in una assenza di danni anatomici volumetrici o microstrutturali all’analisi tramite imaging2.

Uno studio randomizzato controllato Abbiamo già parlato dei bambini provenienti dagli istituti per orfani in Romania nell’articolo del mese del febbraio 2013, riportando i risultati del English and Romanian Study Team che aveva evidenziato, attraverso uno studio osservazionale, una marcata L’articolo del mese

riduzione di volume encefalico nei bambini che rimanevano in istituto almeno nei primi sei mesi di vita, indicando in questo modo un periodo critico, ossia un tempo in cui l’assenza di adeguate stimolazioni era associato a conseguenze rilevanti e non più recuperabili3. Similarmente a questi risultati, il Bucharest Early Intervention Project ha provato che i bambini inseriti in famiglie, presentavano migliori punteggi nelle competenze sociali se abbandonavano l’orfanotrofio entro i venti mesi di vita4.

Una differenza sostanziale tra questi due studi non è tra gli esiti valutati nei bambini, ma dal progetto dello studio: mentre il English and Romanian Study è uno studio di osservazione, senza intervento da parte dei ricercatori con la conseguenza che i risultati ottenuti possono indicare solo una associazione tra trascuratezza e danno allo sviluppo, il Bucharest Early Intervention Project si presenta come un rigoroso studio randomizzato controllato, i cui risultati possono inferire una chiara relazione causa-effetto.

Una questione etica Infatti, quest’ultimo è un RCT che ha arruolato 136 bambini di 6-31 mesi di età, abbandonati in orafanotrofi rumeni, quindi arruolati e randomizzati a rimanere in istituto (68 bambini care us usual, ossia a continuare il normale accudimento) oppure ad essere allevati in famiglie adottive (68 bambini foster family homes) che venivano sostenute e supportate da specialisti americani con follow-up all’età di 30, 42, 54 mesi, 8 e 12 anni. Un problema etico di straordinaria rilevanza e che ha fatto discutere la comunità scientifica. Il care us usual, le normali cure in istituto rumeno, ben conosciute e documentate, sono un eufemismo per descrivere un accudimento fortemente trascurante. Alle varie contestazioni tra cui quella per cui è evidente il vantaggio di crescere in una fami-

L’articolodelmese

maggio 2015

Tabella 2. Quattro problemi di bioetica internazionale

Problema

Questione chiave

Risposta

Le cure standard

L’intervento deve essere sempre testato verso il tratta- Eccezioni se necessario dal punto di vista scientifico, mento disponibile nei paesi industrializzati? nessun danno, e l’obiettivo della ricerca è verso un beneficio della comunità.

Il consenso informato

Le persone di basso ceto sociale in paesi in via di svi- Se i dati a disposizione non mostrano un chiaro consenluppo possono dare un valido consenso informato alla so informato, questo non è valido. ricerca

Le cure accessorie

Quale trattamento dovrebbe essere previsto dai ricerca- Dipende dagli aspetti della salute tori durante l’esecuzione del trial oltre quello necessario che i partecipanti affidano ai ricercatori. per la sicurezza o la validità scientifica della ricerca?

I benefit oltre il trial

Cosa dovrebbe essere fornito ai partecipanti alla ricerca Due approcci principali: ragionevoli disponibilità due alla comunità ospitante dopo la fine del trial? rante l’intervento e chiari benefici riconosciuti dalla comunità.

Fonte: Science 007;318:1874-756

glia adottiva rispetto ad un istituto, i ricercatori hanno segnalato che nel contesto rumeno l’affidamento alle famiglie era estremamente improbabile considerata la situazione economico-sociale e che non erano presenti dati scientifici di valore per affermare la preferenza dell’adozione nello sviluppo del bambino, in quanto presenti solo dati osservazionali e non prodotti da uno studio randomizzato5. Il dibattito su questo tema molto critico si presta a importanti riflessioni, e di cui offriamo un breve spunto nella tabella 2, sviluppatesi in occasione dell’inizio di questo studio6.

Una questione etica, infine, che non si rivolge solo alle ricerche sui bambini abbandonati in quanto, attualmente, una gran parte dei trial di intervento di tipo farmacologico vengono effettuati più facilmente nei paesi sottosviluppati o in via di sviluppo a causa dei più bassi costi e delle leggi statali più permissive.

Oggi più di 200 milioni di bambini nei paesi in via di sviluppo non raggiungono il loro potenziale di crescita e di sviluppo neuropsicologico all’età di 5 anni7. Sappiamo che la deprivazione, la trascuratezza, la violenza domestica, l’accesso non adeguato alle cure può produrre uno stress tossico al bambino. Sappiamo anche che la neuroplasticità inizia a ridursi dopo i primi anni di vita per cui l’intervento di sostegno al bambino deve essere precoce, sfruttando questo favorevole periodo, il periodo sensibile, evitando il rischio che si tramuti in un periodo critico. Un intervento di sostegno deve iniziare dalla salute materna e dalle cure prenatali, continuando poi nell’opera fondamentale di supporto alla funzione genitoriale e al caregiving.

Lo sviluppo sociale e cognitivo del bambino è indissolubilmen-

te legato a questa opera: le evidenze scientifiche lo esprimono con chiarezza. Se aspiriamo a una società forte, proiettata verso un cammino di progresso, la scienza continua a offrirci prove su dove dobbiamo progettare i nostri interventi.

1. Hanson JL, Adluru N, Chung MK, et al. Early neglect is associated with alterations in white matter integrity and cognitive functioning.

Child Dev. 2013;84:1566-78 2. Luby J, Belden A, Botteron K, et al. The effects of poverty on childhood brain development: the mediating effect of caregiving and stressful life events. JAMA Pediatr. 2013;167:1135-42 3. Rutter M, Kumsta R, Schlotz W, et al. Longitudinal studies using a “natural experiment” design: the case of adoptees from Romanian institutions. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012;51:762-70 4. Almas AN, Degnan KA, Radulescu A, et al. Effects of early intervention and the moderating effects of brain activity on institutionalized children’s social skills at age 8. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109 Suppl 2:17228-31 5. Zeanah CH, Fox NA, Nelson CA. The Bucharest Early Intervention Project: case study in the ethics of mental health research. J Nerv Ment Dis. 2012;200:243-7 6. Millum J, Emanuel EJ. Ethics. The ethics of international research with abandoned children. Science. 2007;318:1874-5 7. Grantham-McGregor S, Cheung YB, Cueto S, et al. International Child Development Steering Group. Developmental potential in the first 5 years for children in developing countries. Lancet. 2007;369:60-70

Per corrispondenza costpan@tin.it

L’articolo del mese