Toxicocinética y toxicodinamia

UNIVERSIDAD TÉCNICA DE AMBATO CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO

Toxicocinética y Toxicodinamia Revisado por: Bqf. Víctor Guangasig MSc. 2017

TOXICOCINÉTICA

Es el recorrido que hace el tóxico dentro del organismo y estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, por lo que es un proceso dinámico y consta de cuatro fases: •Absorción •Distribución •Biotransformación •Excreción

Importancia de la Toxicocinética •Permite entender parte de las fases de intoxicación con un agente tóxico.

•Permite una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre •Facilita la selección de la intervención terapéutica.

•Anticipa el principio y duración de los efectos tóxico.

Vías de exposición Exposición INGRESO DE LOS TÓXICOS AL ORGANISMO: requiere de exponerse al tóxico a través de las vías de exposición, lo que permitirá la absorción del tóxico.

•Inhalación •Ingestión •Cutánea •otras

•Propiedades fisicoquímicas del tóxico Grado de ionización Coeficiente de partición pKa

Absorción: depende de propiedades fisicoquímicas del tóxico y los mecanismos de transporte a través de las membranas del organismo

Tamaño Lipofilicidad Solubilidad

•Mecanismos de transporte

Pasivo

Endocitocis

Activo Filtración

Cómo nos exponemos?

Viás de exposición •Ingestión • Inhalatoria •Contacto cutáneo, • Las vías de ingreso clínicas • la intravenosa • intraperitoneal • intramuscular •subcutánea

Exposión es la manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos.

A mayor exposición y tiempo de exposición aumenta el riesgo.

El Riesgo: Es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposición a una sustancia química

GASTRO INTESTINAL (Oral)

PIEL Y MUCOSAS (dermica)

INHALATORIA (Respiratoria)

Parenterales

VÍAS DE ABSORCIÓN

ABSORCIÓN PROCESO EN EL CUAL LOS TÓXICOS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS Y LLEGAN A LA SANGRE.

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana

MECANISMOS DE ABSORCIÓN •Transporte Pasivo •Difusión simple •Difusión facilitada •Filtración a través de poros de la membrana (acuosa) •Transporte Activo •Endocitosis

Difusión simple

Es el mecanismo más importante en la absorción de los tóxicos

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA • Estado de la piel (intacta o dañada) • Hidratación • Propiedades fisicoquímicas del compuesto: solubilidad, peso molecular • Tiempo de contacto • Irrigación sanguínea • Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio.

ABSORCIÓN POR LA PIEL VARIACIÓN EN LA EXPOSICIÓN DÉRMICA

Área Velocidad* Velocidad Cabeza 4.2 Brazos 1.0 Abdomen 2.1 Palmas manos 1.3 Escroto 11.8 Pies 1.8 *Velocidad de absorción comparada con el brazo, la cual es 1.0 mjweaver,1997

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL  Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.  El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.  Esta ruta conduce al tóxico por la vena que va al hígado, donde puede ocurrir modificación de la molécula del tóxico.

Factores que influyen en la absorción: Vaciamiento gástrico La condición de ayuno Administración de soluciones Alcalinizantes, presencia de grasas.

ABSORCIÓN INHALATORIA Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.

El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio.

DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos y este proceso de movimiento del tóxico es reversible.

CIRCULACIÓN TÓXICO libre

ÓRGANO BLANCO

TÓXICO unido a proteínas plasmáticas

DEPÓSITO

BIOTRANSFORMACIÓN La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.

EXCRECIÓN

La fracción libre es la que se distribuye y es la activa porque va al órgano blanco

FIJACIÓN

Tóxicos y sus tejidos de fijación Barrera hematoencefálica •Organofosforados y •Organoclorados •Monoxido de carbono •Mercurio •Arsénico

Placenta DDT Plomo Alcohol

Los tóxicos se fijan reversiblemente y menos frecuente irreversiblemente a diferentes tejidos del cuerpo.

Tejido adiposo Insecticidas organoclorados

Pulmón: Paraquat asbesto

Uñas y Pelo Arsénico

Huesos y dientes plomo, fluoruros Tetraciclina

BIOTRANSFORMACIÓN: Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un metabolito

Se produce principalmente en Hígado Otros sitios: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

Reducir la toxicidad del agente químico

Funciones de la biotransformación

Transformar el producto original en compuestos más activos o menos activos

Favorece la eliminación por formación de compuestos más polares (hidrosolubles).

LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS TÓXICOS

ALGUNOS COMPUESTOS ENTRAN DIRECTAMENTE A LA FASE II

OXIDACIÓN

FÁRMACO

FASE I

El compuesto resultante es: • • • •

+ Hidrosoluble + Ionizado Se une menos a proteínas plasmáticas Se almacena con dificultad en grasas

REDUCCIÓN

FASE II

PRODUCTOS CONJUGADOS

HIDRÓLISIS

PUEDE SER ACTIVADO O INACTIVADO (LO MÁS FRECUENTE)

USUALMENTE SON INACTIVOS

TOMADO DE FARMACOLOGÍA. LIPPINCOTT’S, 2000.

Productos de la Biotransformación del tóxico

INACTIVOS

Acetaminofén (dosis terapéuticas)

BIOINACTIVACIÓN

MÁS ACTIVOS

ACTIVACIÓN PROTÓXICOS

Organofosforados Pararation- Paraxon

Metanol Ácido fórmico

BIOACTIVACIÓN

TÓXICOS

Acetaminofén (dosis altas)

Reacciones de fase I Exponen o inducen un grupo funcional –OH, -NH, -SH o Hidrólisis -COOH. El producto puede ser una molécula más pequeňa Regularmente solo originan un aumento pequeňo de la hidrofilicidad.

Oxidación

Peña y col. 2001

Reacciones de fase II •

Son reacciones de conjugación.

•

La molécula resultante es más grande que el compuesto padre.

•

Incluye glucuronidación, sulfación, acetilación, metilación, conjugación con glutatión y conjugación con aminoácidos.

Peña y col.

2001

Importancia de la Biotransformaciรณn

Se observa que la biotransformaciรณn permite eliminar mรกs rรกpidamente

VÍAS DE EXCRECIÓN

 Pulmones: gases y líquidos volátiles.  Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromáticas.  Leche materna: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT, plomo y bifenilos polibromados.

RESPIRATORIA

FECAL

 Orina, sudor, lágrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.  Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc).

RENAL

Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos: •filtración glomerular •flujo plasmático renal •pH de la orina •pKa del agente químico •reabsorción tubular

Toxicodinámica Toxicodinámica Estudio de la manera en que los agentes químicos ejercen sus efectos en los organismos vivos y permite:

•Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico.

•Aplicar pruebas diagnósticas.

•Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.

•Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto 23

SITIO DE EXPOSICIÓN TÓXICO

ABSORCIÓN

ELIMINACIÓN PRESISTÉMICA

DISTRIBUCIÓN AL ÓRGANO BLANCO

DISTRIBUCIÓN FUERA DEL ÓRGANO BLANCO

REABSORCIÓN

EXCRECIÓN

BIOACTIVACIÓN

BIOINACTIIVACIÓN

TÓXICO

MOLÉCULA BLANCO ÓRGANO BLANCO 24

Los procesos de acción tóxica Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica): •Destrucción celular total: Castigación, necrosis.

•Alteración de la membrana •Alteración de los órganos •Subcelulares.

Alteración de la función celular (Acción específica).

•Modificación de la actividad enzimática •Interacción con receptores endógenos •Reducción de complejos protectores •Desacoplamiento de proteínas • transportadoras •Trastornos de los procesos regulatorios • de membrana •Modificaciones de la reproducción • celular 25

Inhibición enzimática IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolinesterasa en organofosforados o inespecífica como en los metales: plomo, arsénico, mercurio.

REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicación por carbamatos.

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Inhibición enzimática su utilidad

Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica.

Ej. Intoxicación por plomo

Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos.

Ej. Intoxicación por organofosforados

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Interacciรณn del tรณxico con receptores endรณgenos Tร XICO

Ej. Morfina (opioides) Benzodiacepinas (GABAa) Nicotina (N) Estricnina (glicina)

RECEPTOR

EFECTO

REDUCCIÓN DE COMPLEJOS PROTECTORES TÓXICO ANTAGONISTA

ANTAGONISTA

RECEPTOR Ej. Naloxona Flumacenil

EFECTO

EFECTO AGUDO

Aquel de rรกpida apariciรณn y curso (generalmente en las primeras 24 horas), producidos por una sola dosis o por corta exposiciรณn a una sustancia.

Blood or Tissue Conc ent rat ion

Threshold Concentration

SYMPTOMS

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TIME: Minut es or Hours

Threshold concent rat ion Blood or Tissue Conc ent rat ion

SYMPTOMS x x x x x x x x

TIME: Weeks, mont hs, years EFECTOS CRÓNICOS

Se observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones, generalmente a cantidades pequeñas de la sustancia, repetidas por un tiempo prolongado (a menudo, pero no siempre, irreversibles). el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, o los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulación del agente

EJEMPLOS DE EFECTOS AGUDOS

Irritación de piel y mucosas

Efectos respiratorios: depresión respiratoria, taquipnea,

Efectos en el sistema nervioso central y periférico: coma, excitación, sedación.

Efectos gastrointestinales (ej. náuseas, vómitos, diarreas, etc.)

Efectos cardiovasculares: Bradicardia, taquicardia, hipertensión arterial K id n e y

K id n e y

U re t e r s

Efectos renales:: oliguria, anuria.

B lad d e r

U re t h r a

U R IN A R Y

SY S TE M

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ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO TRASTORNOS REPRODUCTIVOS EFECTOS

EXPOSICIÓN A

Esterilidad en el hombre

Dibromocloropropano (DBCP)

Disminución del índice de fertilidad

Captán, agente naranja Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27

ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO

NEUROLÓGICOS Neurotoxicidad retardada Cambios de conducta

EFECTOS CUTÁNEOS Dermatitis de contacto Reacción alérgica

Paraquat Malatión

ALGUNOS EFECTOS A LARGO PLAZO EFECTOS

EXPOSICIÓN A

OFTALMOLÓGICOS Atrofia del nervio óptico

Formación de cataratas

LESIONES HEPÁTICAS

Diquat

Bromuro de metilo DDT, Mirex Pentaclorofenol Compuestos arsenicales

Fuente: Henao S., Finkelman J., Albert L. Y de Koning H. Plaguicidas y Salud en las Américas, Washington: OPS. 1993: 25-27

EFECTOS A LARGO PLAZO

CÁNCER

Asbesto, compuestos arsenicales MUTAGÉNICOS

Dibromuro de etileno TERATOGÉNICOS

Talidomina, Carbaryl,Pentacloronitrobenceno, Maneb,

Factores que determinan el efecto tóxico: •Propriedades fisicoquímicas de la sustancia Condiciones de exposición via dosis frecuencia

•Factores biológicos • absorción, distribución, biotransformación edad, sexo, peso, diferencia genética, estado de salud •Condiciones metabólicas (reposo, trabajo) exposición a otras sustancias quimicas •Ambiente: temperatura, humedad, hora del dia, estres