Den første hjertesvigtsudredning ved type 2 diabetes

AF OVERLÆGE DR. MED OG FORSKNINGSLEKTOR (KU) PER LAV MADSEN, KARDIOLOGISK AFDELING, HERLEVGENTOFTE HOSPITAL Hjertesvigt (HF) ses hos mellem 10-30% af alle patienter med type 2 diabetes (T2DM), og 30-40% af alle patienter med HF har T2DM (Seferovic et al., 2018). HF er dermed ikke blot blandt de alvorligste men også blandt de hyppigste komplikationer til T2DM, og HF er ofte den første kardiovaskulære komplikation til T2DM (Birkeland et al., 2020). Prævalensen af klinisk erkendelig HF opgøres i de fleste registre til omkring 1-2%, men metaanalyser af screening-studier udført med ekkokardiografi viser en gennemsnitlig prævalens på 4,2%, hvorfor mange patienter fortsat ikke synes at blive opdaget (Groenewegen et al., 2020). I tillæg til alder, er overvægt, hypertension og nyresygdom og som nævnt DM vigtige risikofaktorer for HF (Ho et al., 2013; Simmonds et al., 2020; Groenewegen et al., 2020) og der er derfor god grund til at være særligt opmærksom på patienter med T2DM. HF er ofte relateret til den signifikant øgede risiko for coronaratheromatose som DM er forbundet med, men HF der ikke er relateret til iskæmisk hjertesygdom (”noniskæmisk cardiomyopati”) er også mange gange øget hos patienter med DM. I nyere Svenske registerstudier viste man at selv ved god kontrol af hypertension og hyperkolesterolæmi vedblev risikoen for indlæggelse med HF at være signifikant højere hos pt med T2DM end blandt aldersmatchede kontroller (hazard ratio, 1.45; 95% CI, 1.34 to 1.57; Rawshani et al., 2018). Irriterende nok kan HF hos patienter med T2DM være blandt de komplikationer, det kan være sværest at opdage i tide fordi mange HF-symptomer ofte er uspecifikke hos patienter med T2DM.

Hjertesvigtsformer blandt patienter med T2DM

På baggrund af genese og behandlingsmuligheder deles hjertesvigt i to former. HF kan ses med svigtende systolisk funktion af venstre hjertekammer (LVEF<40%; HFrEF) og hjertesvigt med bevaret eller kun let nedsat systolisk funktion af venstre hjertekammer (HFpEF (LVEF>50%) og HFmrEF (LVEF 41-49%)). HFrEF er særlig vigtig at opdage ikke mindst fordi denne tilstand er associeret med en alvorlig både kort og langtidsprognose, men også fordi hurtig opdagelse og indsættelse af behandling kraftigt bedrer en ellers alvorlig prognose. Langt de fleste patienter med T2DM, der har udviklet HFrEF har samtidigt med T2DM udviklet koronararteriesygdom med dertil relateret dårlig myokardie-gennemblødning, og ofte tidligere eller nylige myokardieinfarkter.

HF-billedet synes imidlertid at ændre sig over tid. HFpEF udgør nu omkring 50% af alle HF-patienter, og prævalensen af HFpEF er stigende (Owan et al., 2006). HFpEF bliver dermed den fremtidige mest hyppige form for HF i patienter med T2DM. Det er særligt HFrEF, der har alvorlig betydning for præmatur alvorlig sygdom og død, men et hjerte med nedsat relaxation og til sidst egentlig HFpEF er som minimum forbundet med signifikant nedsat livskvalitet inklusive indlæggelser med arytmier og hjertesvigtsymptomer, der kan være meget vanskelige at behandle når først de er manifeste. Nyere hjerte magnetisk resonans undersøgelser fortæller os, at man ved T2DM ser begyndende stivgørelse af kredsløbet med nedsat relaksation af venstre ventrikel hos en stor del af patienter med T2DM forårsaget af nedsat myokardiegennemblødning (til ofte maksimalt 3-gange mulig øgning hvor det normale er 5-gange mulig øgning) og signifikant myokardiefibrose med tidvis endog egentlige ”fibroseøer” (Figur 1, Madsen PL, 2022; Madsen PL et al., 2022).

Udredning af patienten med T2DM for HF

Vi kan alle genkende iskæmisk hjertesygdom og hjertesvigt hos en patient, der længe har haft trykken for brystet og nu må ”sidde op og sove”, men langt de fleste patienter har færre symptomer, og de almindelige symptomer som dyspnø ses hos mange patienter, der er overvægtige med T2DM. Det kan gøre det til lidt en udfordring at sidde overfor en patient med T2DM og opdage HF, og nogle få objektive håndgreb er gode at kende. At undgå HF hos patienten med T2DM, eller

Figur 1. Gadolinium-kontrast hjerte MRbilleder af fire patienter med T2DM og fibroseøer (hvide pile), der ikke kan relateres til tidligere blodpropper i hjertet da er placeret midt-myokardielt, hvor f.eks. et tidligere AMI ville være placeret sub-endocardielt (Fra Bojer AS et al., 2020).

opdage HF tidligt, vil være forbundet med stor relativ risikoreduktion ved intensiv behandling af risikofaktorer. Jeg vil i denne artikel forsøge kort at gennemgå HF hos patienter med T2DM og pege på de vigtigste anamnesepointer og fund, der hurtigt vil kunne pege på om en patient må mistænkes for HF.

De vigtigste umiddelbare tiltag er en fyldig anamnese særligt med hensyn til brystsmerter og dyspnø, samt EKG og stetoskopi. Ved tvivl vil de første tiltag være røntgenundersøgelse af thorax og para-klinik ofte kombineret med pro-BNP eller BNP (brain natriuretic peptide). Man bemærker sig kendt AMI eller signifikant dyspnø. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Endokrinologisk Selskab anbefaler at udspørge til kardiovaskulære symptomer som minimum en gang årligt samt holde opmærksomhed på fund af uregelmæssig puls i forbindelse med blodtrykskontrol. Hos alle voksne patienter med DM anbefales EKG på diagnosetidspunktet, ved kardiovaskulære symptomer og ved fund af uregelmæssig hjertefrekvens. HbA1c og blodtryk måles mindst 3-4 gange årligt.

Anamnese

Ved anamnesen spørger man ind til ”brysttrykken” ved fysisk aktivitet og kulde, men patienter med DM har oftere ukarakteristiske symptomer ved iskæmisk hjertesygdom. Hvis der er tale om uspecifik brysttrykken i hvile (f.eks. kortvarige ”nåle- eller knivstik” i brystet) med stort tidsmæssigt interval mellem anfald, vil det næppe hidrøre fra iskæmisk hjertesygdom. Klassisk angina pectoris kendes på den kun sjældent er forbundet med ”egentlig smerte”, – blot en ubehagelig trykken midt i brystet (evt. med udstråling til kæbe eller overekstremiteter), og næsten altid med samtidig dyspnø. Klassisk angina pectoris forsvinder hurtigt hvis man stopper det fysiske gøremål, eller hvis man forsøger nitroglycerin, og det vil ofte være en god ide at forsøge nitroglycerin ”diagnostisk” ved at udstyre patienten med en nitrospray og bede patienten teste om det hjælper inden næste gang man ser dem (husk at forklar det er i diagnostisk øjemed, ellers er der mange patienter, der kommer tilbage og med glæde fortæller de ikke har prøvet for ”så slemt har det jo ikke været”). Derefter spørger man ind til dyspnø og her kan det være vanskelligt hos patienter med T2DM. Mange patienter med T2DM er overvægtige med lavt motionsniveau og vil derfor ofte være svære at vurdere i forhold til om forpustethed er et tegn på HF, eller blot ”dårlig kondition”. Her er det vigtigt, om der er sket nylige signifikante ændringer, og særligt vil tegn på ortopnø (forpustethed når man ligger ned) eller bendopnø (forpusthed særligt når man bøjer sig forover) kunne være tegn på HF. Man skal også være opmærksom på nylig vægtøgning, hvor mere end 5 kg over få uger med tegn på væskeophobning vil være et faretegn.

Objektive undersøgelser

Af objektive undersøgelser er først EKG og stetoskopi vigtige. Ved stetoskopi bemærker man sig dæmpning og signifikant basal stasekrepitation; om hjertefrekvensen er regelmæssig; og om der er mislyde. Signifikante systoliske mislyde over aortasteder og i venstre axil kan være tegn på aortastenose eller mitralinsufficiens, de to hyppigste signifikante venstresidige klapsygdomme. Hjertesvigt (og især HFrEF) kan med stor sandsynlighed udelukkes ved et normalt 12-afledningers EKG. Et normal EKG havde i en nylig opgørelse en 99,3% negativ prædiktiv værdi for at udelukke HFrEF eller symptomløs LVEF <40% (Gregers et al., 2022). Det er de to former for HF, det er vigtigst at opdage, da prognosen her er dårligst og ”der er mest at vinde” ved rettidig HF-behandling. Man skal være særlig opmærksom på venstresidigt grenblok, patologisk Q-tak i flere afledninger og atrieflimren eller venstre ventrikel hypertrofi med ST-T-abnormitet. Rtg af thorax kan vise stase eller enddog pleuraeffusion, men kan sagtens være upåfaldende ved milde former af HF.

Pro-BNP og BNP

Den største udfordring er patienter, som har mindre oplagte tegn, men hvor anamnesen alligevel kunne give mistanke om HF. Tilstedeværelse af blot én af de ovenfor angivne markører give generelt indikation for henvisning til kardiologisk vurdering med transthorakal ekkokardiografi, men ved tvivl vil man ofte kunne hjælpes af måling af biomarkører for HF, hvor pro-BNP og BNP (brain natriuretic peptide) er de bedst etablerede. De natriuretiske peptider frigøres fra atrier og ventrikler i forbindelse med stress og stræk og stiger derfor ved tegn på HF. ESC og ACC/AHA/HFSA guidelines fra hhv. 2021 og 2017 taler for at risikostratificere patienter med pro-BNP eller BNP for at identificere de, der er i risiko for at udvikle HF eller har udviklet HF og under alle omstændigheder vil profitere af kardiologisk vurdering for at iværksætte tidlig medicinoptimering (McDonagh et al., 2021). Man kan på baggrund af pro-BNP eller BNP udelukke HF eller sandsynliggøre det, men det er endnu sådan at flere forhold kan påvirke biomarkørerne og man derfor ikke benytter dem som screeningsredskaber. Hazard ratio for hver 1-SD-øgning i pro-BNP for HF indenfor en 5-årig periode er 3,06 for proBNP, en sammenhæng, der ikke sikkert kan erkendes for troponin eller inflammations-markører som IL-6 eller high-sensitive CRP (Ohkuma et al., 2017). Grænseværdierne for udelukkelse af hjertesvigt ligger dog fortsat inden for normalområdet hos patienter over 50 år, så hvis man tester mange patienter, vil en stor del

have værdier over grænsen uden at have HF, så det er fortsat vigtigt at man i tillæg til måling af pro-BNP eller BNP kombinerer med ovenstående.

Værdier for pro-BNP og BNP angives i pg/mL eller pmol/l og mange studier har forsøgt at opstille sikre “cut-off points” for at definere HF. For ambulante patienter angiver Bozkurt et al. (2021) cut-off værdier for BNP og NT-proBNP på henholdsvis 35 and 125 pg/mL, men normalværdier er relateret til alder, idet 95%-percentilen for øvre normalgrænse stiger med alder (Jørgensen et al., 2022). Samlet kan man kort sige, at en værdi i normalområdet (for alder) udsiger en god prognose, og at en værdi lavt i normalområdet (for alder) med stor sikkerhed udelukker HF. Der eksisterer nogle faldgruber hos patienter med T2DM som det her er vigtigt at nævne. DM burde i sig selv ikke være et problem, men det kan hos patienter med svær overvægt være et problem, at man kan måle falsk lave værdier. Hos patienter med BMI>3035 kg/m2 skal man derfor mistænke HF selv ved værdier, der er 50% lavere end grænseværdierne hos patienter med lavere BMI. Omvendt kan man se forhøjede værdier hos patienter med e-GFR<60 ml/ min uden at det i sig selv med sikkerhed kan tilskrives HF. En patient med T2DM og åndenød og nogen grad af COPD og nærnormal vægt og normal e-GFR vil derfor kunne siges primært at have åndenød fra sin COPD ved en lav BNP eller pro-BNP. Omvendt vil en værdi >2-3 gange øvre normalgrænse for en af de to biomarkører tale kraftigt for at patienten har HF, og han/ hun foreslås under alle omstændigheder henvist til ekkokardiografi. Man vil se forhøjede værdier både ved HFrEF og også ved HF med nær-bevaret eller bevaret EF. I det store grænseområde herimellem stiger risikoen for HF, og man vil stå sig ved enten at konferere med speciallæge i kardiologi eller blot henvise direkte til ekkokardiografi ved tvivl (Jørgensen et al., 2022).

Fremtiden

Den glukose-sænkende behandling, der initialt blev indført som behandling af T2DM kunne ikke i store studier alvorligt reducere risikoen for HF, og det var primært – bl.a. med baggrund i STENO2 studierne – signifikant blodtryksreduktion og kolesterolnedsættende behandling, der bedrede prognosen. Og det har i høj grad været i form af at det hindrede atherosclerose og dermed iskæmisk HF, altså HF forårsaget af hjerteiskæmi og AMI. For patienter med DM uden kendt hjertekarsygdom og uden øvrige risikofaktorer er behandlingsmålet en LDL-kolesterol <2,6 mmol/l (og mindst 50% reduktion fra baseline), mens det for patienter med dokumenteret iskæmisk hjertesgydom eller symptomatisk perifer atherosclerose eller cerebral iskæmi (TIA)/iskæmisk apopleksi, hvor ultralyd af halskar har vist signifikant plaque) nu anbefales at søge at trykke LDL <1,4 mmol/l (og mindst 50% reduktion fra baseline) med statin (f.eks. 80 mg atorvastatin) og evt. ezetemibe. Primær profylakse med acetylsalicylsyre anbefales ikke længere til patienten med DM uden iskæmisk hjertesgydom, men man vil til patienter med iskæmisk hjertesygdom eller med meget høj risiko for dette (mikroalbuminuri/nefropati) fortsat anbefale 75 mg acetylsalicylsyre dagligt.

GLP1 receptor agonister (liraglutid, semaglutid og dulaglutid) og SGLT2hæmmere (empagliflozin, dapagliflozin og canagliflozin) har begge højt potentiale for at nedsætte den HF i diabetespopulationen, der ikke kun hidrører fra iskæmisk hjertesygdom og som nu tyder på at være og blive den mest hyppige årsag til HF blandt patienter med T2DM. Det bliver i de næste år interessant at se hvad de nyligt introducerede vigtige anti-diabetika og vægttabsmidler vil gøre for udviklingen af den diabetiske hjertesygdom blandt andet forårsaget af høje blodsukre med nedsat gennemblødning og fibrose af hjertemuskulaturen (Lav Madsen, 2022; Lav Madsen et al., 2022). Ved klinisk hjertekarsygdom er der allerede god evidens for, at behandling med SGLT-2-hæmmer eller GLP-1 receptor agonister sænker mortaliteten og den kardiovaskulære risiko. SGLT-2-hæmmere reducerer risiko for hospitalisering for HF, især ved HFrEF og HFpEF med EF<60% men også i mindre grad blot ved kendt anden kredsløbssygdom. En SGLT-2-hæmmer eller GLP-1 receptor agonist foretrækkes derfor umiddelbart efter metformin uafhængig af individualiseret HbA1c mål. Især behandling med SGLT-2 hæmmer har stor betydning for CVD-relateret risikoreduktion hos patienter med sendiabetiske nyrekomplikationer, og SGLT-2-hæmmere er nu også standard behandling ved HFrEF hos patienter uden DM. Ved HF eller risiko for dette, bør man derfor primært vælge en SGLT-2-hæmmer.

Litteratur

Birkeland KI, Bodegard J, Eriksson JW, et al. Heart failure and chronic kidney disease manifestation and mortality risk associations in type 2 diabetes: a large multinational cohort study. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1607-18. Bojer AS, Hansen KB, Egstrup K, et al. Diabetes og hjertesygdom. DCS Behandlingsvejledning, maj 2022. Bojer AS, Sørensen MH, Vejlstrup N, et al. Distinct non-ischemic myocardial late gadolinium enhancement lesions in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2020 Oct 22;19(1):184. Bozkurt B, Coats AJS, Tsutsui H, et al. Universal definition and classification of heart failure: A report of the Heart Failure society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure. J Cardiac Fail. 2021;27(4):387-413. Goetze JP, Bruneau BG, Ramos HR, et al. Cardiac natriuretic peptides. Nat Rev Cardiol; 2020;17:698-717. Gregers, M. C. T., Schou, M., Jensen, M. T. et al. Diagnostic and prognostic value of the electrocardiogram in stable outpatients with type 2 diabetes, dec. 2022, I: Scandinavian Cardiovascular Journal. 56, 1, s. 256-263 8 s., 2095435. Groenewegen A, Rutten FH, Mosterd A, Hoes AW. Epidemiology of heart failure. Eur J Heart Fail. 2020;22(8):1342-56. Ho JE, Lyass A, Lee DS, et al. Predictors of newonset heart failure: differences in preserved versus reduced ejection fraction. Circ Heart Fail. 2013;6(2):279-86. Jørgensen PG, Løgstrup BB, Pedersen CK, et al. Praktisk brug af natriuretiske peptider ved mistanke om hjertesvigt i primær- og sekundærsektorerne. Ugeskr Læger 2022;184:V04210380. Madsen PL. Biomarkers of myocardial fibrosis in diabetes, echocardiography, and magnetic resonance imaging. In Biomarkers in Diabetes. Eds. Patel VB, Preedy VR. Nature Springer Verlag 2022a. p. 821-47. Madsen PL, Bojer AS, Sørensen MH, Gaede P. MR-skanning af diabetisk kardiomyopati. Ugeskr Læger 2022b;184:V04220237. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;2:hea368. Ohkuma T, Jun M, Woodward M, et al. Cardiac stress and inflammatory markers as predictors of heart failure in patients with type 2 diabetes: The ADVANCE Trial. Diabetes Care. 2017;40(9):1203-9. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355(3):251-9. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Risk factors, mortality, and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2018;379(7):633-44. Seferović PM, Petrie MC, Filippatos GS, et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018;20(5):853-72. Simmonds SJ, Cuijpers I, Heymans S, Jones EAV. Cellular and molecular differences between HFpEF and HFrEF: a step ahead in an improved pathological understanding. Cells. 2020;9:1. Wendelboe Nielsen O, Kjær Pedersen C, Godsk Jørgensen P, et al. Brain Natriuretic Peptide (BNP) ved hjertesvigt. DCS Holdningspapir, maj 2022.