Ny (og mere) medicin til type 2 diabetes – hvem skal have hvad og hvem skal ikke?

AF OVERLÆGE, DR.MED., SENIORFORSKER FREDERIK PERSSON, STENO DIABETES CENTER COPENHAGEN Der er sket meget når det gælder farmakologisk behandling af type 2 diabetes over de seneste to decennier. I en undersøgelse af hvilke lægemidler personer med type 2 diabetes fulgt i praksis indløste i Københavnsområdet, fandt vi at over 50% var i behandling med SU-præparater (glimepirid, glipizid) i 2001 men i 2015 var dette tal faldet til 15%[1]. En række nye lægemidler og udvikling i guidelines har givet flere muligheder for at skabe individualiseret behandling, i de senere år også med fokus på organbeskyttelse efter at SGLT2-hæmmere og GLP-1 receptor agonister er vist at beskytte mod hjerte-og nyresygdom i højrisikopopulationer.

Men der sker fortsat ny udvikling på området. I den nærmeste tid bliver der introduktion af 3 nye slags lægemidler til behandling af type 2 diabetes, som vil indebære flere værktøjer i værktøjskassen. Det bliver samtidig endnu mere vigtigt at tilpasse behandlingen til hvert individ ud fra komorbiditet og kliniske variable.

Tirzepatid – en spændende kombination af to tarmhormoner

Det meget omtalte nye lægemiddel tirzepatid er en videreudvikling af det velkendte GLP-1 koncept. Her har man kombineret en GLP1 receptor agonist med en GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) recepter agonist, som noget overraskende har vist større effekt på HbA1c og reduktion af vægt sammenlignet med konventionelle GLP-1 receptor agonister. Især er der set store vægttab i de indledende studier, og Eli Lilly søger også en indikation til behandling af svær overvægt. Bivirkningsprofilen synes at ligne GLP-1 receptor agonisterne, muligvis med højere forekomst af kvalme. Det skal bemærkes at der endnu ikke er evidens for at tirzepatid beskytter mod udvikling af hårde kardiovaskulære endepunkter, som det f.eks. er set for liraglutid, dulaglutid og semaglutid. Det vil et igangværende randomiseret studie afgøre. Tirzepatid er godkendt af myndighederne i USA og EU til behandling af type 2 diabetes, og der har været så stor efterspørgsel efter lancering i USA at det er svært for firmaet at følge med. Tirzepatid, med handelsnavnet Mounjaro, ventes snart introduceret på markedet i Danmark til behandling af type 2 diabetes. Pris og tilskud er endnu ikke afklaret.

Insulin 1 gang om ugen

Langtidsvirkende insulin til administration 1 gang ugentligt nærmer sig også en realitet. Novo Nordisk tester for tiden icodec insulin i fase 3 studier hvor man f.eks. sammenligner med de langtidsvirkende basalinsuliner Tresiba og Toujeo. I et af studierne (ONWARDS 5) skriver Novo Nordisk i en pressemeddelelse at icodec efter 52 ugers behandling opnår bedre reduktion af HbA1c end de konventionelle langtidsvirkende basalinsuliner, uden at det giver højere frekvens af hypoglykæmi. Det er endnu ikke helt klart hvornår den nye type insulin bliver introduceret og hvem der vil have gavn af det. Man kan forestille sig at det bliver ud fra brugernes præferencer og at der kommer et kombinationspræparat med semaglutid. Det er også ganske givet at tilskud og pris vil have indflydelse på brugen i Danmark. I aktuelle temanummer diskuteres insulin Icodec mere detaljeret af Sten Madsbad

Finerenone – yderligere beskyttelse ved nyresygdom

Fra oktober 2022 er der nu klausuleret tilskud til Kerendia (finerenone) som er et nyt lægemiddel til personer med type 2 diabetes og nyresygdom. Det drejer sig om en non-steroid mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) som har en anden profil end de velkendte steroide MRAer spironolakton og eplerenon. Spironolakton er velkendt for mange som evidensbaseret behandling ved hjertesvigt, og hyppigt brugt ved levercirrose og

resistent hypertension, men der foreligger ikke randomiserede studier indenfor kronisk nyresygdom ved type 2 diabetes. Finerenone binder sig med høj affinitet til mineralocorticoid receptoren, men har mindre diuretisk effekt og lavere forekomst af hyperkaliæmi end spironolakton. Gynækomasti forekommer heller ikke ved brug af Finerenone. Der er gennemført to store randomiserede kontrollerede studier indenfor type 2 diabetes og nyresygdom (FIDELIO-DKD[2] og FIGARO-DKD[3]) som i en samlet analyse viste reduktion af kardiovaskulære hændelser inklusive indlæggelse for hjertesvigt, med 14% over 3 år, svarende til en Numbers Needed to Treat (NNT) på 46. Den sekundære analyse viste en 23% reduktion af nyresvigt (terminal nyresvigt, fordobling af kreatinin eller nyredød) med en NNT på 60.

Hyperkaliæmi forekom med højere frekvens i den behandlede gruppe end ved placebo, så der vil fortsat være grund til at monitorere dette under behandling, f.eks. ved en opfølgning 4 uger efter opstart og derefter regelmæssigt ved kliniske kontroller.

Et hyppigt spørgsmål er om finerenone behandling kan kombineres med GLP-1 receptor agonister eller SGLT2-hæmmere, som mange med type 2 diabetes og nyresygdom vil være i behandling med. I de to nævnte studier var der få procent af deltagerne der var i behandling med disse lægemidler, men efterfølgende analyser har ikke vist problemer med kombinationen, snarere end tendens til bedre effekt og færre tilfælde med hyperkaliæmi, men det er som nævnt små grupper[4, 5] .

Der er klausuleret tilskud til Kerendia med følgende betingelser: • til behandling af voksne med type 2-diabetes og diabetisk nyresygdom med eGFR ≥25 – <60 ml/min og vedvarende albuminuri (urinalbumin/kreatinin-ratio på >30mg/g) trods behandling med de for patienten maksimalt tolerable doser af ACEhæmmer/ARB og SGLT2-hæmmer. • Behandlingen skal være iværksat af eller konfereret med en speciallæge i nefrologi eller endokrinologi

Det betyder altså at man kan tilbyde behandling til personer med type 2 diabetes og vedvarende albuminuri over 30 mg/g, efter at man har optitreret ACE-hæmmer eller ARB og startet SGLT2-hæmmer. Det giver således en god mulighed for at individualisere behandlingen og tilbyde yderligere behandling til dem der fortsat er i høj risiko. Dette forudsætter kontrolmålinger af urin albumin kreatinin ratio (UACR) som nemt og billigt gøres på en spotprøve, og som i forvejen er den del af den faste diabeteskontrol. Bemærk at der skal konfereres med specialist, dette kan med fordel gøres med kort telefonopkald til nærmeste specialafdeling.

Øget behov for individualiseret behandling

Personer med type 2 diabetes undrer sig ofte over de mange ordinerede præparater til en langvarig udramatisk og ofte asymptomatisk tilstand. Med de mange behandlingstilbud bliver det vigtigt at individualisere behandling efter vurderet risiko for hjertekarsygdom, tidlige tegn på nyresygdom, forventet restlevetid og øvrig komorbiditet. De senere års guidelines har prøvet at bevæge sig væk fra et ensidigt fokus på glykæmisk kontrol for i stedet at anbefale SGLT2i og/eller GLP1 ved tilstedeværelse af manifest kardiovaskulær sygdom. Nogle guidelines har endda anbefalet at de SGLT2i/GLP1 startes før metformin ved samtidig kardiovaskulær sygdom.

En forudsætning for at individualisere behandling er en god karakteristik af personen med type 2 diabetes der skal have behandling. Udover overvejelse om alder og økonomi bør man sikre sig viden om: • Nyrefunktion (eGFR) • Albuminuri (UACR i mg/g i spoturin) • Komorbiditet: Har der været AMI, stroke, hjertesvigt?

Disse parametre kan bruges til at individualisere behandlingen, og kombination af eGFR og UACR kan bruges til at vurdere risiko for progression af nyresygdom i den s.k. KDIGO Heat Map (se figur). Således vil en ukompliceret tilstand uden tegn til nyrepåvirkning og uden kardiovaskulær komorbiditet klare sig med en simplere behandling. Derfor behøver en person med ukompliceret type 2 diabetes ikke også forebyggende antitrombotisk behandling med hjertemagnyl da gavn ikke vurderes større end mulige ulemper. Behov for magnyl kan vurderes nærmere ved at bruge appen Aspirin Guide, som på individuelle informationer vurderer NNT i forhold til NNH – Numbers Needed to Harm. På samme måde kan vi vurdere at en person med type 2 diabetes uden kendt hjertesygdom med et LDLkolesterol under 2,5 mmol/l ikke behøver forebyggende behandling med statin. Dog forholder det sig sådan at kun godt 50% af den danske type 2 diabetes population indløser recepter på statiner, hvilket næppe svarer til det reelle behov.

I fremtiden vil der formentlig være yderligere kliniske parametre og biomarkører der kan bruges til at vælge behandling til eller fra. Der arbejdes indenfor forskningen på at inddele type 2 diabetes i subgrupper der afspejler den underliggende patologi og prognose, og der er derudover meget fokus på dyberegående diagnostik ved undersøgelse af peptidmønstre i blod og urin. Det kan meget vel gøre valg af behandling mere kompleks men forhåbentlig kan det også føre til at vi undgår overbehandling og samtidig sikrer mere målrettet behandling og effekt.

Mens vi venter på fremtiden må vi bruge de muligheder vi har for individualisering af behandling bedst muligt.

Fortsættes side 19