Icodec – et basal insulin til administration én gang ugentligt

AF PROFESSOR, OVERLÆGE, DR.MED. STEN MADSBAD ENDOKRINOLOGISK AFDELING, HVIDOVRE HOSPITAL De basale insuliner, vi benytter i dag, skal administreres 1-2 gange dagligt (detemir (Levemir®), glargin (Lantus®, Semglee®)), og har en varighed på 18-24 timer, kortest for Levemir®. Eller én gang i døgnet (glargin 300 enhed/ml (Toujeo®) eller degludec 100 enheder/ml eller 200 enheder/ml (Tresiba®)), der har en varighed på henholdsvis omkring 30 timer og 42 timer. Hvilket for de to sidstnævnte insuliner medfører, at det normalt anbefales, at der skal gå 2-3 dage efter dosisændring før en ny ligevægt i den glukosesænkende effekt er opnået. Det er baggrunden for, at der kun bør ændres på dosis af Toujeo® eller på Tresiba® med f.eks. 3-6 dages interval.

Type 1 patienter, der f.eks. har vekslende fysisk aktivitet fra dag til dag, er ofte glade for Levemir® 2 gange i døgnet, hvor der kan ændres på insulindosis fra dag til dag, f.eks ved at tage en mindre dosis levemir om morgenen på dage med øget fysisk aktivet.

Type 2 diabetespatienten har en mere stabil glukoseregulation end type 1 diabetespatienten, og det er sjældent, at der ændres væsentligt på insulindosis, når den glykæmiske kontrol er indstillet. For type 2 diabetespatienten er Toujeo® eller Tresiba® et ideelt insulin, da de reducerer risikoen for hypoglykæmi sammenlignet med glargin (Lantus®), bl.a. på grund af den flade insulinprofil, og den lille variabilitet fra dag til dag i den glukosesænkende effekt.

Det er sjældent, at type 2 diabetespatienten er begejstret for at initiere insulinbehandling. Risikoen ved behandlingen er hypoglykæmi, vægtstigning, og regimet er mere kompleks end blot at skulle tage tabletter dagligt eller en GLP-1 receptor agonist én gang om ugen. Kompliance til insulinbehandlingen er ikke sjælden dårlig, hvor injektioner glemmes, hvilket fører til dårlig glykæmisk kontrol. Ovennævnte medfører, at type 2 diabetespatienten ofte kommer sent i gang med insulinbehandling (klinisk inerti) og har været dysreguleret i længere tid.

Vi ved fra behandlingen med GLP-1 receptor agonister, at kompliance og tilfredsheden med behandlingen er bedre for agonister, der doseres én gang ugentligt end med de agonister, der doseres dagligt.

Insulin Icodec

Gennem de senere år har Novo Nordisk gennemført et fase 3 udviklingsprogram omkring insulin Icodec, der skal administreres én gang om ugen, således, at patienterne kan nøjes med 52 injektioner om

Figur 1 viser at den glukosesænkende effekt er i ligevægt ca. 3-4 uger efter opstart af insulin eller dosisændring mens ligevægten er opnået 2-3 dage efter initiering af glargin.

Figur 2 viser hvordan insulin Icodec opstartes hos patienter, der ikke er i insulinbehandling, og hvordan der kan skiftes fra et dagligt basal insulin til Icodec hos patienter, der allerede er i insulinbehandling.

Figur 3 viser et forslag til justering af insulin Icodec ved hjælp af måling af fasteblodglukose de sidste tre dage før injektion af Icodec én gang om ugen. Til sammenligning er vist de samhørende dosisændringer af degludec (Tresiba®).

året i modsætning til dag, hvor patienten skal tage som minimum 356 injektioner årligt.

Insulin Icodec har en halveringstid på 196 timer, og er derfor velegnet til dosering én gang om ugen. Icodec er en insulin analog, hvor der er påsat en fedtkæde på det modificerede insulinmolekyle, hvilket medfører, at insulin bindes til albumin, hvorfra det efterfølgende frisættes til blodet og vævene, og derved opnås den lange halveringstid. Insulin Icodec er koncentreret i opløsningen, således er der 700 enheder insulin/ml, mod de sædvanlige 100 enheder/ml (dog 300 enheder/ml for Toujeo®, og 200 enheder/ml for Tresiba® 200).

Insulin Icodec har både fordele og ulemper, som diskuteret nedenfor. Patienten og sundhedspersonalet skal lære at dosere insulin på en ny måde, hvilket kræver undervisning.

Når Icodec initieres eller der justeres på dosis, varer det 3-4 uger, før der opnås ligevægt i den glukosesænkende effekt. Se figur 1, hvor der er foretaget en matematisk modellering af den glukosesænkende effekt af både Lantus® hvor ligevægten er opnået efter 2-3 dage, men først efter 3-4 uger med Icodec. Den lange halveringstid kan være et problem f.eks. i situationer, hvor personen spiser mindre, hvor det vil tage 1-2 uger før den glukosesænkende effekt er signifikant reduceret, når Icodec pauseres.

På grund af den lange halveringstid er den glukosesænkende profil fladere end for de aktuelle insuliner, men der ses dog nogen peak effekt 2-4 dage efter injektionen, hvor risikoen for hypoglykæmi formentligt vil være størst.

Hvordan initieres og justeres på insulin Icodec?

Figur 2 viser den strategi for initiering af insulin Icodec, der blev benyttet i ONWARDS fase 3 programmet. Strategien blev udviklet via fase 2 programmet, hvor flere doseringsstrategier blev afprøvet.

Hos den ikke insulinbehandlede patient fortsættes behandlingen med perorale antidiabetika og GLP-1 receptor agonist, dog anbefales ikke at fortsætte med sulfonylurinstof pga. risikoen for svær hypoglykæmi. SGLT2 inhibitor og GLP-1 receptor agonist behandling seponeres som anført ikke pga. af deres organbeskyttende (hjerte og nyrer) effekt. Metformin reducerer insulindosis, og har en mindre vægttabseffekt.

Mod normalt at starte med f.eks. 10 enheder af basal insulin dagligt, startes med 70 enheder Icodec, dog gives der 140 enheder som første dosis (figur 2).

For patienten, der allerede er i behandling med basal insulin, f.eks. 20 enheder dagligt, initieres med (20 enheder x 7) 140 enheder + 50 % ekstra svarende til første dosis (hos type 1 patienten + 100 %).

Justering af dosis af insulin Icodec

Der justeres på Icodec én gang om ugen. Der måles fasteblodglukose de sidste tre dage før injektion af Icodec, og der justeres ved et gennemsnitsblodglukose over 7.2 mmol/l med en øgning på 20 enheder af dosis (figur 3). Er én af de 3 fasteblodglukoser under 4.4 mmol/l reduceres dosis med 20 enheder. Ved et gennemsnitsblodglukose på mellem 7.2 -4.4 fortsættes med aktuelle dosis. Til sammenligning er også i figur 3 vist hvordan insulin degludec eller glargin blev justeret i ONWARDS programmet.

Resultaterne fra ONWARDS fase 3 programmet

I alt 6 studier indgik i fase 3 programmet, hvoraf de 5 blev udført i type 2 diabetespatienter og et studie i patienter med type 1 diabetes. I type 2 patienterne blev insulinbehandling initieret i 3 studier, mens i 2 af studierne var patienterne allerede i insulinbehandling, hvor der blev skiftet til Icodec (figur 4).

Resultaterne i type 2 diabetespatienterne viste samme eller lidt større reduktion i HbA1c med Icodec, mens risikoen for hypoglykæmi ikke var forskellig fra den, der sås ved sammenligningen med degludec og glargin. Der synes dog numerisk at være en større risiko for hypoglykæmi med Icodec, men HbA1c tenderede også til at være lavere i denne gruppe.

I et enkelt studie (ONWARDS 4) blev Icodec sammenlignet med degludec i patienter med type 2 diabetes behandlet med basal-bolus terapi i form af hurtigtvirkende insulin før måltider og basal insulin éngang i døgnet. Reduktionen i Hba1c og

Figur 4 viser resultaterne fra ONWARDS fase 3 programmet. I ONWARDS 4, der er ikke vist i figur 4 blev Icodec sammenlignet med insulin degludec hos type 2 diabetespatienter behandlet med basal-bolus terapi, fandtes ingen forskel i reduktionen i HbA1c og risikoen for hypoglykæmi mellem de to insuliner.

risikoen for hypoglykæmi var ikke forskellig i de to grupper.

I ONWARDS 6 blev type 1 diabetespatienter behandlet basal-bolus terapi Icodec sammenlignet med degludec. Reduktionen i HbA1c var ikke forskellig i de to grupper men risikoen for hypoglykæmi var signifikant større i Icodec gruppen.

Kommentar

Insulin Icodec er et interessant nyt insulin koncept, hvor den store fordel er de få injektioner (52 vs. 356 om året) sammenlignet med de aktuelle basale insuliner. Håbet er, at det kan lette initieringen af insulinbehandling ved specielt type 2 diabetes, samtidig med at kompliance og livskvaliteten forbedres. Der var i ONWARDS studierne ikke nogen klinisk relevant forbedring af HbA1c sammenlignet med degludec og glargin, hvilket heller ikke kunne forventes med det design, der er benyttet, hvor der titreres til samme fasteblodglukose i grupperne. Det er i overensstemmelse med retningslinjer fra FDA (Food and Drug Administration) omkring registreringsstudier for basal insulin. FDA foreslår at basale insuliner skal evalueres ved samme HbA1c med henblik på at kunne evaluere risikoen for hypoglykæmi.

I de fleste ONWARDS studier var der ingen klinisk relevant forskel på risikoen for hypoglykæmi, om end der var en tendens til numerisk flere med Icodec. Icodec har en meget flad virkningsprofil og færre hypoglykæmier skulle forventes. Forklaringen er måske, at insulinet blev optitreret én gang om ugen inden den glykosesænkende effekt var i ligevægt (se figur 1).

Ulempen ved insulinet er, at det kræver oplæring af personalet, der behandler diabetes. Der er risiko for fejl på grund af doseringsalgoritmen, der er væsentlig forskellig fra den, der normalt anbefales, hvor det basale insulin justeres med 2-7 dages interval, og hvor helt andre daglige doser benyttes.

Et andet problem er ved sygdom med nedsat fødeindtagelse, hvor justering af den glukosesænkende effekt ikke kan opnås fra dag til dag, og først vil ses efter 1-2uger ved pause med Icodec injektioner.

Den ideelle patient til behandling med Insulin Icodec synes at være type 2 diabetespatienten med en stabil glukosekontrol uden de store variationer i blodglukose fra dag til dag og hvor dosis er relativ konstant. Den fysisk aktive person med type 1 diabetes, vil ofte foretrække et korttidsvirkende basal insulin, der administreres 1-2 gange i døgnet, og hvor en dosisændring derved også ændrer den glukosesænkende effekt samme dag.

Insulin Icodec vil formentligt blive indsendt til regulatorisk godkendelse i EU i 2023.

Det skal nævnes, at E Lilly aktuelt er ved at udvikle et langtidsvirkende basal insulin med en T½ på 17 dage.

Referencer

Aktuelt er ingen af ONWARDS 3 studierne publiceres i peer reviewed tidsskrifter, og aktuelle artikel bygger på ”press releases” fra Novo Nordisk den 2. april 2022, 3. juni 2022, 29. juli 2022, 3. oktober 2022 (kan findes på NN hjemmeside) og præsentationer ved møder og kongresser. Referencer

1. Heinrich NS, Kriegbaum M, Grand MK, Lind

BS, Andersen CL, Persson F: Biochemical profiling, pharmacological management and clinical outcomes in type 2 diabetes in Danish primary care from 2001 to 2015. Prim Care Diabetes 2022, 16(6):818823. 2. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B,

Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack

C, Schloemer P, Joseph A et al: Effect of

Finerenone on Chronic Kidney Disease

Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J

Med 2020, 383(23):2219-2229. 3. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD,

Bakris GL, Rossing P, Joseph A, Kolkhof P,

Nowack C, Schloemer P et al: Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney

Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J

Med 2021, 385(24):2252-2263. 4. Rossing P, Filippatos G, Agarwal R, Anker

SD, Pitt B, Ruilope LM, Chan JCN, Kooy A,

McCafferty K, Schernthaner G et al: Finerenone in Predominantly Advanced CKD and Type 2 Diabetes With or Without

Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor Therapy. Kidney Int Rep 2022, 7(1):3645. 5. Rossing P, Agarwal R, Anker SD, Filippatos G,

Pitt B, Ruilope LM, Fonseca V, Umpierrez GE,

Caramori ML, Joseph A et al: Finerenone in patients across the spectrum of chronic kidney disease and type 2 diabetes by glucagon-like peptide-1 receptor agonist use. Diabetes Obes Metab 2022.

Besøg

Ferieboliger i Provence

www.cotedor.dk

SMARTE INSULINPENNE Nu viser data vej

… til mere nøjagtig behandling

De smarte flergangspenne, NovoPen® 6 og NovoPen Echo® Plus, gemmer nemlig alle data om patienternes insulininjektioner, så de let kan deles digitalt med patientapps og kliniksystemer. Det giver et mere nøjagtigt billede af, hvordan patienternes injektionsadfærd påvirker blodsukkeret. Og det baner vejen for en mere individuel behandling, hvor du kan træffe beslutninger på basis af præcise injektionsdata.

Bliv klogere på den forskel vores flergangspenne kan gøre for dine patienter og dig. Scan QR-koden med din mobil eller læs mere på pro.novonordisk.dk/smartpen

Novo Nordisk Denmark A/S

Ørestads Boulevard 108, 6. sal 2300 København S www.novonordisk.dk Kundeservice tlf.: 80 200 240