Semaglutide (Wegovy®) og Tirzepatid (Mounjaro®

– Et paradigmeskift indenfor behandlingen af overvægt og fedme

AF PROFESSOR, OVERLÆGE, DR.MED. STEN MADSBAD ENDOKRINOLOGISK AFDELING, HVIDOVRE HOSPITAL Overvægt og fedme er kommet i fokus efter, at der er kommet nye lægemidler til behandling af disse tilstande. Behandlingen af fedme er vanskelig. Livsstilsintervention eventuel i kombination med de godkendte lægemidler til overvægtsbehandling har kun medført mindre vægttab på omkring 5- 6 % og ofte kun forbigående, specielt efter livsstilsintervention har vægttabet 1-2 år efterfølgende være minimal eller helt forsvundet, altså været en behandlingsmæssig fiasko.

Semaglutid 2.4 mg (Wegovy®)

Semaglutid 1 mg (Ozempic®) er en veletableret behandling til personer med type 2 diabetes og medfører i gennemsnit et vægttab på 5-6 kg, og en forbedring i HbA1c på i gennemsnit 18- 20 mmol/mol. Semaglutid er videreudviklet til brug af behandling af overvægt og fedme i en dosis på 2.4 mg.

Semaglutid 2.4 mg er undersøgt i et stort fase 3 program (STEP studierne af 68 til 108 ugers varighed). Det placebojusterede vægttab i studierne har været på omkring 15 % på tværs af studierne og 35 til 40 % af deltagerne tabte sig over 20 % i vægt.

Effekten af Wegovy® på risikoen for iskæmisk hjertekarsygdom er aktuelt uafklaret, men semaglutid molekylet administreret som semaglutid 1 mg (Ozempic®) eller som oral semaglutid (Rybelsus®) har i store kardiovaskulære endepunktsstudier vist at beskytte mod hjertekarsygdom og at reducere mortalitet ved type 2 diabetes. Således blev MACE (sammensat endepunkt af mortalitet pga. hjertekarsygdom, ikke dødeligt myokardieinfarkt og ikke dødeligt apopleksia cerebri) reduceret med 25 %, og Ozempic® anbefales nu som behandling til type 2 diabetes patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom, eller som har flere kardiovaskulære risikofaktorer.

Den hjertebeskyttende effekt vil formentlig blive mere udtalt med Wegovy® 2.4 mg, også pga. af det større vægttab, der vil have en gunstig effekt på de kardiovaskulære risikofaktorer. Effekten af Wegovy® på bla. hjertekarsygdom undersøges aktuelt i det store SELECT studie, hvor over 17.000 overvægtige er inkluderet. Resultaterne forventes i 2024.

Wegovy® er godkendt i Danmark til behandling af svær overvægt med BMI > 30 kg/m2, eller BMI > 27 kg/m2 og mindst en vægtrelateret komorbiditet som prædiabetes eller manifest diabetes, hypertension, dyslipidemi, obstruktiv søvnapnø eller kardiovakulær sygdom. Wegovy® har ikke fået generel klausuleret tilskud, og der skal søges om enkeltilskud, og prisen er aktuelt ukendt. Wegovy® er markedsført i USA, men endnu ikke markedsført i Danmark.

Tirzepatid (Mounjaro®)

Er en dual GLP-1/GIP receptor agonist, der aktuelt er registreret til behandling af type 2 diabetes i USA, hvor fase 3 studierne har vist store vægttab på 11-13 kg og store reduktioner i HbA1c.

I juni måned i år blev det første studie publiceret, hvor tirzepatid (Mounjaro®) blev undersøgt i relation til behandling af fedme og overvægt. I alt 2539 overvægtige personer med en gennemsnitsvægt på 105 kg (BMI 38.0 kg/m2) deltog i studiet. De blev randomiseret til behandling med tirsepatid 5 mg, 10 mg 15 mg eller placebo i 72 uger. Vægttabet var 16 % på tirzepatid 5 mg, 21.4 % på 10 mg og 22.5 % på 15 mg mod 2.4 % i placebogruppen for dem, der gennemførte behandlingen (figur 1). Omkring 56 % af deltagerne tabte mindst 20 % i vægt og omkring 36 % tabte mindst 25 % i vægt (intention-to-treat analyse inkluderende alle deltagerne) (figur 2). Tirzepatid reducerede taljemål og blodtrykket og havde en gunstig effekt på lipidprofilen og leverenzymer. I alt 93 % af deltagerne med prædiabetes før studiet fik normal glukosetolerance efter 72 uger. Bivirkningerne med tirzepatide er de velkendte fra behandling med en GLP-1 receptor agonister, og i alt 6.2 % stoppede behandling med 15 mg mod 2.6 % i placebogruppen

pga. bivirkninger fra mavetarmkanalen i form af kvalme og opkastninger. Effekten af tirzepatid på hjertekarsygdom undersøges aktuelt i et stort kardiovaskulær endepunktsstudie.

Kommentar

I det svenske ”Swedish Obesity Study” (SOS) var der efter 20 års opfølgning et gennemsnitlig vægttab på 17 % opnået vha. fedmekirurgi, hvilket var associeret med 29 % reduktion i mortalitet, apopleksia cerebri var reduceret med 34 % og myokardieinfarkt med 29 % sammenlignet med en overvægtig kontrolgruppe. Forekomsten af diabetes var også signifikant reduceret.

En post-hoc analyse af LookAHEAD studiet viste, at 10 % vægttab over en 10 årsperiode medførte 21 % reduktion i risikoen for hjertekarsygdom.

I ”Direct” studiet medførte 15 kg vægttab 80 % remission af type 2 diabetes med kortere end 6 års diabetesvarighed og som ikke var i insulinbehandling.

Hidtil har vi behandlet følgesygdommene til overvægt og fedme, da vi ikke har haft en effektiv behandling af selve overvægten. Det har vi nu og det bliver muligt at behandle årsagen til type 2 diabetes, søvnapnø, afhjælpe smerterne fra artroser, samtidig med at hypertensionen og dyslipidemien bedres ved at behandle overvægten effektivt.

Der er fortsat et spring op til de 40 kg vægttab, som ses efter fedmekirurgi, men det indsnævres med Wegovy® og Mounjaro®, og der er andre effektive fedmemidler på vej – der er således sket et paradigmeskifte i behandlingen af overvægt og fedme fra livsstilintervention med lille eller ingen langsigtede effekter eventuel kombineret med farmakologisk behandling med omkring 3- 5 kg yderligere vægttab til nu mellem 15-20 % vægttab. Med Wegovy® og Mounjaro® vil vi kunne tilbyde en sikker og effektiv behandling af fedme uden de bivirkninger, der ses efter fedmekirurgi, der har den fordel at vægttabet er stort og langvarig.

Et 5 % vægttab har hidtil været et succeskriterie for vægttab, da det var realistisk at opnå med livsstilsintervention og farmakologisk behandling. I fremtiden bliver 15 %, evt. 20 % eller mere det vægttab, der vil definere succes når en effektiv livsstilsintervention kombineres med farmakologisk behandling.

Aktuelt er omkring 18-20 % af den danske befolkning overvægtige med et BMI > 30 kg/m2, og det går den forkerte vej. Flere og flere bliver svært overvægtige, og det er nødvendigt i Danmark med en ny overordnet strategi for behandlingen af overvægt og fedme. Den aktuelle har væ-

Figur 1 viser vægttabet under 72 ugers behandling med tirzepatid (Mounjaro®) 5, 10, 15 mg og placebo for dem der gennemførte behandlingen. Tallene ude til højre viser resultaterne for alle der deltog i studiet (intention-to-treat analyse).

Figur 2 illustrerer (intention-to- treat analyse), at omkring 56 % af deltagerne tabte mindst 20 % i vægt og 36 % tabte sig mindst 25 % i vægt på Mounjaro® 15 mg. Figuren viser også vægttabene for placebo, 5 og 10 mg Mounjaro.

Figur 3. Efter 68 uger var vægttabet 17 % i gruppen behandlet med Wegovy® 2.4 mg mod 1-2 kg i placebogruppen. Figuren viser også, at når behandlingen stopper tager deltagerne hurtigt på igen og efter 1 år var mere end halvdelen af vægttabet taget på igen.

ret en behandlingsmæssig fiasko og ofte spild af penge.

Til sammenligning I USA, hvor antallet af fede og overvægtige er signifikant højere end i Danmark havde i 2018 omkring 42 % et BMI > 30 kg/m2. De sidste prognoser fra USA estimerer, at omkring 49% af befolkningen i 2030 vil have et BMI > 30 kg/m2 og omkring 24 % vil være svært overvægtige med et BMI over 35 kg/m2, hvilket medfører et dystert billede omkring de fremtidige sundhedsudgifter til behandling af følgesygdommene til fedme.

Behandling af fedme er fortsat problematisk

Fedme er for hovedparten af de overvægtige en kronisk livslang recidiverende sygdom. Det viste STEP studierne også som illustreret i figur 3. Når behandlingen med Wegovy® blev stoppet, tog patienterne på igen, og det går hurtigt. Der er ingen studier, der tyder på at kroppens vægtregulation efter flere års behandling med vægtreducerende medicin vil acceptere den nye lavere vægt. Det er derfor vigtigt at der forsøges ændringer i livsstil i form af bedre spisevaner, øget motion under den farmakologiske behandling for at begrænse vægtstigningen når denne del af behandlingen stopper. Eventuelt kan f.eks. frokosten erstattes med et lavkalorisk pulvermåltid. Alternativt kan intermitterende brug af antifedme midler være en løsning for at undgå vægtstigning.

Et andet stort problem er, at behandlingen synes at blive dyr, hvilket betyder at formentlig kun velhavende, der er i stand til selv at betale, vil få mulighed for behandlingen. Det er uheldigt, da forekomsten af fedme er skæv fordelt med en højere forekomst blandt de økonomisk dårligst stillede.

Vi mangler flere sundhedsfaglige analyser af hvilke grupper, hvor de nye behandlinger vil være mest optimale. Oplagte grupper er overvægtige personer med type 2 diabetes fra diagnosetidspunktet og de første år efter diagnosen. Normalisering af blodglukose vil spare penge pga. mindre forbrug af medicin til den antihyperglykæmiske behandling, færre ambulante kontroller og reduceret risiko for udvikling af de sendiabetiske komplikationer inklusiv kardiovaskulær sygdom. Andre grupper er personer med svære artrosegener, der vil bedres samtidig med, at de får bedre livskvalitet pga. bedre fysisk formåen. Store vægttab vil også øge muligheden for at kunne blive fastholdt på arbejdsmarkedet, som vist i det svenske SOS studie.

Det er vigtig slå fast, at overvægt koster samfundet mange penge, og i en dansk undersøgelse viste vi, at i perioden fra 2002 til 2018 kostede en normalvægtig person sundhedssystemet omkring 20.000 kr., mens overvægtig person kostede 41.000 kr. årligt, og jo mere overvægtigt desto større udgifter. Endvidere var udgiften til overførselsindkomster 31 % større end for normalvægtige. Overvægt og følgesygdommene har derfor store personlige og samfundsøkonomiske omkostninger, og det vil ofte være en rigtig god samfundsforretning at behandle fedme. Der bør snarest initieres store randomiserede studier, hvor det mest optimale samspil mellem kommuner, praktiserende læger og hospitaler vurderes, og herefter udarbejdes en national strategi for behandling af overvægt og fedme.

Besøg

Ferieboliger i Provence

www.cotedor.dk