Vasodilaterende betablokkere i hypertensionsbehandlingen

Vasodilaterende betablokkere i hypertensionsbehandlingen

AF PROFESSOR EM. DR.MED. HANS IBSEN Betareceptorer blev initialt defineret af Ahlquist i 1948 som en del af det adrenerge sympatiske system (1). Dette førte til et væld af publikationer og opdeling i beta-1, specielt i hjertet og beta-2 receptorer i perifere kar og lunger.

Den første klinisk anvendelige betablokker, propranolol, blev udviklet af Sir James W. Black i 1960 (1, 2) med påvisning af effekt på angina pectoris samt antihypertensiv virkning. Black blev tildelt nobelprisen i 1988 (3) for denne opdagelse – og ikke at forglemme, også for hans klarlæggelse af cimetidin – to banebrydende kliniske farmakologiske fund af een og samme person.

Propranolols anvendelse blev overhalet af den beta-1 selektive betablokker metoprolol (2) med en meget solid dokumentation ved iskæmiske hjertesygdomme og hjertesvigt. Her har metoprolol bevaret sin vigtige position.

Helt til 2002 mente man at alle antihypertensiva var ligeværdige med hensyn til effekt på kardio-vaskulære sygdomme. Men LIFE-studiet (4), hvor hypertensionspatienter var randomiseret til behandling med angiotensin-antagonisten (AIIA) losartan versus den beta-1 selektiv betablokker atenolol viste, at for samme blodtryksniveau var gevinsten større på losartan sammenlignet med atenolol. Dette rokkede ved grundprincippet – var forklaringen, at losartan beskytter bedre mod hjerte-karsygdomme end andre antihypertensiva – eller at atenolol var dårligere end andre medikamenter? – og mindre effektivt end metoprolol? En af forklaringerne kunne være, at losartan har en gunstig virkning på nedsættelse af det centrale aorta blodtryk og karsitvhed, hvilket er modsat for atenolols vedkommende. Det er også vist, at metoprolol har en ugunstig virkning på centrale arterier blodtryk, sammenlignet med medikamenter der hæmmer renin-angiotensin systemet. Det er overbevisende dokumenteret, at det centrale blodtryk og karstivhed er tættere relateret til hjerte-kar komplikationer, sammenlignet med traditionelt målt blodtryk på overarmen, samt at medikamenter der effektivt reducerer centrale blodtryk giver en større gevinst på hjerte-kar komplikationer.

Flere solide metaanalyser (2, 3, 4) fra omkring 2005 dokumenterer ligeledes at blodtryksbehandling med metoprolol og specielt med atenolol giver mindre gevinst på hjerte-kar komplikationer, sammenlignet med andre antihypertensiva for samme blodtryks reduktion. De har derfor i de fleste nyere guidelines mistet deres position som førstevalgs præparater ved blodtryksbehandling (5) .

Tredje generations beta-blokkeren nebivolol, som er beta-1 selektiv har en specifik kardilaterende virkning ved en positiv effekt på endotelfunktion, og dermed på centrale blodtryk, sammenlignet med metoprolol og atenolol (2). Der har derfor været mange overvejelser om nebivolols effekt på hjerte-kar komplikationer skulle være større sammenlignet med metoprolol og atenolol. Der er desværre aldrig gennemført omfattende randomiserede undersøgelser til belysning heraf.

Der findes to andre kardilaterende beta-blokkere på det danske marked, labetalol og carvedilol, hvor effekten er via alfareceptorerne og som kun bruges meget lidt ved hypertension.

I Journal of Hypertension april 2022 (2) er der publiceret et omfattende arbejde som belyser forskelle i effekt på kardiale komplikationer for behandling med nebivolol versus metoprolol og atenolol. Der er tale om en retrospektiv analyse fra Colorado University af et stort materiale af hypertensive patienter uden tidligere kardio-vaskulære hændelser. Databasen blev screened for patienter der mellem 2010 til 2021 var sat i behandling med nebivolol versus metoprolol eller atenolol. Godt 1.100 på nebivolol blev sammenlignet med godt 2.000 på henholdsvis metoprolol og atenolol. Hovedparten, 79 % var hvide og 54 % kvinder, median alder 58 år. Mediane folow-up var 3,8 år. Det primære endepunkt bestod af apopleksi, AMI, revaskularisering, angina pectoris og hjertesvigt.

Behandling med nebivolol var ledsaget af 17 % reduktion i det primære endepunkt sammenlignet med de 2 non-

FIGURE 3 Unadjustedcumulativeincidenceandhazardratiosforprimaryandsecondaryoutcomes,forthecomparisonofnebivololandnonvasoactivebetablockers. Figur 1. Kumulativ incidence og hazard ratio af primære og sekundære hændelser for nebivolol versus metoprolol og atenolol (efter reference 3). �P valuedeterminedbytheWaldchi-squaretestforthehazardratiofortheoutcomebetweenbetablockers. yPrimaryoutcomeconstitutesincidentcardiovascularhospitalizationordiagnosisofcardiovasculareventincludingmyocardialinfarction,stroke,acuteheartfailure,anginapectoris,andsurgicalorpercutaneousrevascularization. zSecondaryoutcomesadjudicated(forties)inhierarchicalorderaslistedinthetable.

vasodilaterende beta-blokkere, hazardratio 0,83 (konfidensinterval 0,74-0,94). Sammenlignet med metropolol var reduktionen 24 %, hazard-ratio 0,76 (0,66-0,87). Forskellen mellem nebivolol og atenolol var, noget overraskende, ikke signifikant. Det positive udkomme til fordel for nebivolol er specielt båret af en stor gevinst vedrørende Apopleksi, 4,6% versus 7,4%, hazard ratio 0,67 (0,50-0,90), figur 1.

I en retrospektiv kohorte opgørelse kan der være mange confounders på spil, som man vanskeligt kan justere for. Forfatterne har gjort sig store anstrengelser for at tage sådanne forhold i betragtning. De kunne ikke finde forklarende faktorer for de fundne forskelle udover medikamenterne. Man vurderede sociale forhold, behandlere, dosering og en lang række andre forhold, såsom comorbiditet, andre medikamenter eller en grundlæggende forskel i sundhedsforhold hos dem, hvor der valgtes at give nebivolol versus metropolol/atenolol.

Selvom der er tale om et urandomiseret, retrospektivt design er der god overensstemmelse mellem de her fundne forskelle og basale eksperimentelle og kliniske undersøgelser der dokumenter en positiv virkning af nebivolol, specielt på centralt blodtryk og perifere kar, forklaret ved en positiv effekt på nitrogen oxid medieret vasodilation og hæmning af endothelin -1- medieret vasokonstriktion, positive effekter som metoprolol og atenolol ikke besidder.

Som konklusion må man sige, at atenolol har udspillet sin rolle i hypertensionsbehandling, specielt som førstevalgspræparat. Metoprolol kan være velvalgt, hvis der er ledsagende iskæmiske hjertesygdomme – og selvfølgelig også som førstevalg ved iskæmiske hjertesygdomme/hjertesvigt uden hypertension.

Nebivolol vil være et meget velegnet valg til supplerende antihypertensiv behandling – og sandsynligvis også som førstevalgspræparat. Nebivolol har også en positiv dokumentation i randomiseret undersøgelse for behandling af ældre med mildere former for hjertesvigt.

En randomiseret hypertensionsundersøgelse får vi næppe. Referencer 1. Black J. Ahlquist and the development of beta-adrenoceptor antagonists. Postgrauate medical journal 1976;52 Suppl 4:11-13

2. https://www.nobelprize.org/prizes/medipublicandprivateinsurance,andmatched/adjustedfora 3. cine/1988/black/facts/ Huck DM, Rosenberg MA, Stauffer BL. widevarietyofconfoundersincludingothermedications, Nebivolol and incident cardiovascular socioeconomic, and behavioral risk factors, and type of events in hypertensive patients compared insurancewhilesystematicallyexcludingpatientswithpre- with nonvasodilatory beta blockers. J. hypertension 2022,40:1019-1029.existing cardiovascular and cerebrovascular disease. As 4 Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius betablockermonotherapyisnotafirst-linerecommenda- S, Beevers G, Lindholm L,,,Ibsen, H et al tion in hypertension guidelines in the United States, the Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint currentstudyreflectsmorerealisticpotentialuseofthebeta reduction in hypertension study (LIFE): a blockernebivololasanadjuncttofirstlinetherapies(88% randomised trial against atenolol. Lancet. weretakingotherantihypertensivesalongwithnebivolol, 2002 Mar 23;359(9311):995-1003. seeFig.4)ratherthanoldergenerationbetablockers,such 5. Bojer AS, Oxlund C, Christensen KL et al Arteriel Hypertension https://nbv.cardio.asatenololandmetoprolol. dk/hypertension 2022

Importantly,theprimaryfindingofthisstudyisbiologi- 6. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. cally plausible based on prior human trials of nebivolol Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? showing beneficial vascular effects. Nebivolol induces A meta-analysis. Lancet. 2005 Oct 29-Nov vasodilationthroughnitricoxidestimulationandinhibition 4;366(9496):1545-53 of endothelin-1-mediated vasoconstriction [11–13] and should theoretically be superior for SBP control. In the currentstudy,therewasnosignificantdifferenceinmedian brachialSBPorchangeinbloodpressureafterinitiationfor nebivololversusnonvasoactivebetablockers.Thismaybe because of the retrospective design of the study, with infrequentbloodpressureassessmentswithoutsystematic assessment prior to initiation of each beta blocker and frequentconcomitantuseofotherantihypertensives.However,aprevioustrialofnebivololversusmetoprololalso foundnodifferenceinbrachialbloodpressuresorheart rate but abeneficial effect of nebivolol on central aortic blood pressure and left ventricular wall thickness [23]. Centralaorticbloodpressureandcentralarterialstiffness havebeenfoundtobesuperiorpredictorsofcardiovascular eventscomparedwithbrachialbloodpressure[23,24].

Additionallyinanalysisofsecondarycardiovascularoutcomesinthecurrentstudy,wefoundthatnebivololhadthe strongestassociationwithstrokereduction;theremaybe uniquebenefitsofb-3agonismonthecentralandcerebral vasculatureforstrokereduction[25].InaCochranereview of beta blockers for hypertension, older generation beta blockerswereinferiortorenin-angiotensinsysteminhibitorsandcalcium-channelblockersforstrokereduction[6]; theuniquevasodilatorypropertiesofnebivololmayreverse thisinferiority.Nebivololmayhavebeneficialcardiovascular effects on central blood pressure control and arterial stiffnessindependentofbrachialSBPcontrol,whichcould beexploredinaprospectivetrialdesignassessingcentral bloodpressure,centralarterialstiffness,andleftventricular echocardiographic parameters and their relationship to cardiovascularoutcomes. Nebivololhasalsobeenpositedtohavebeneficialantioxidativeeffectsandimproveglucoseandlipidmetabolism comparedwithotherbetablockers[11].Beneficialeffectsof nebivololfortotalcholesterolandLDLwereshownina priorrandomizedtrialcomparingnebivololtometoprolol [13].Thecurrentstudywasonlyabletopartiallyexplore theseeffects.TherewaslimiteddataonhemoglobinA1c andlipidprofilesavailableforpatientsinthecurrentstudy, andtherewerenosignificantdifferencesinmedianvalues oftheseparametersoverthestudybetweenbetablocker groups(Table4).Comparisonsbetweencholesterollevels andhemoglobinA1catinitiationofthebetablockerandat theendofthestudywerenotfeasiblebecauseofmissing data because of the retrospective design of the study.Læs tidligereFurther exploration of these potential effects and their relationshiptoincidenceofadversecardiovasculareventsudgivelser på inaprospectivetrialdesignwouldbebeneficial. Thestudyhasseverallimitations.Thecurrentstudywasawww.laegemagasinet.dk retrospectiveandnonrandomizeddesignthatishypothesisgenerating. It could not fully explore potential causative factorsunderlyingthebeneficialassociationofnebivololwith reducedcardiovascularevents,suchasimprovedperipheral

LÆGE MAGASINET Magasin for praktiserende læger og speciallæger www.laegemagasinet.dk

Nr. 1 februar 2022 36. årgang ISSN Nr. 0902-1787 Plejehjemslæger i faste rammer skal få ordningen helt i mål AF VIDENSKABSJOURNALIST GORDON VAHLE

Finerenon (Kerendia®) AF PROFESSOR, OVERLÆGE, DR.MED. STEN MADSBAD Døgnurin – udskillelse af natrium og kalium og kardio-vaskulær risiko AF PROFESSOR EM. DR.MED. HANS IBSEN Klinik og Neurobiologi ved posttraumatisk stresssyndrom (PTSD) AF PROFESSOR, OVERLÆGE, DR.MED. POUL VIDEBECH 1026292 LM1_2022.indd 1

17.02.2022 08.40

LÆGE MAGASINET Magasin for praktiserende læger og speciallæger www.laegemagasinet.dk

Nr. 2 maj 2022 36. årgang ISSN Nr. 0902-1787 Ny national behandlings vejledning for udredning og behandling af type 2 diabetes AF PROFESSOR, OVERLÆGE, DR.MED. STEN MADSBAD Udfordringer i årskontrollen efter indlæggelse med akut koronart syndrom AF PROFESSOR EM., DR.MED. MOGENS LYTKEN LARSEN Behandling af mild hypertension i graviditeten AF PROFESSOR EM. DR.MED. HANS IBSEN 1030839 LM2_2022.indd 1 Da Costa Syndromet og Funktionelle hjertelidelser AF PROFESSOR DR. MED. GORM BOJE JENSEN 09.05.2022 12.33

PRESSENYT

De fleste børn med ADHD har vekslende sygdomsforløb

Modsat den udbredte opfattelse af at symptomerne på ADHD hos cirka halvdelen af alle patienter gradvist aftager hen mod voksenalderen, kan symptomerne forsvinde helt og vende tilbage flere gange under sygdomsforløbet hos de fleste patienter. Kun cirka 10% opnår stabil remission ved voksenalderen.

Konklusionerne er fra en artikel publiceret i American Journal of Psychiatry.

Det er normalt antaget at ADHD typisk diagnosticeres tidligt i barndommen og vedvarer indtil voksenalderen i cirka 50% af tilfældene.

Men ifølge førsteforfatteren Margaret Sibley, fra University of Washington i Seattle, USA, forholder den videnskabelige litteratur sig til, hvorvidt børn med ADHD fortsat opfylder kriterierne for diagnosen eller ej. ”De fleste opfølgningsstudier definerer blot remission som ’opfylder ikke kriterierne’ for diagnosen”, skriver forfatteren. ”Der er ikke forsket meget i, hvorvidt der er tale om remission, tilbagefald eller recovery”. Hun påpeger, at man kan have symptomer på ADHD, selvom det ikke er i et omfang, der er nok til at stille diagnosen.

Der findes også tidligere forskningsresultater, som vurderede, at en patient var i remission, selvom vedkommende fortsat var i aktiv medikamentel behandling mod ADHD.

I nuværende studie fulgte forskerne 558 børn i op til 16 år. Symptomerne blev vurderet ved hjælp af spørgeskemaer til deltagerne, deres forældre og deres lærere, cirka hvert andet år.

Omkring 30% af børnene oplevede fuld remission (symptomremission, ingen funktionspåvirkning og ingen behandling i mindst en måned) ved mindst en af opfølgningerne. Men de fleste af disse (60%) oplevede tilbagefald efter den første remissionsperiode.

Kun 9,1% af deltagerne oplevede vedvarende remission under studiets forløb, og kun 11% havde et kronisk forløb med vedvarende symptomer. ”De fleste deltagere havde fluktuerende symptomer fra barndommen til voksenalderen”, konkluderer forfatterne.

Kilde: ADHD-foreningen/ Region Hovedstadens Psykiatri

Læs den videnskabelige artikel her: https://ajp.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.ajp.2021.21010032#