Edition 1: Utrecht Students journal

Page 1

Utrecht students journal 1e editie I 2019

For The Young (Bio)Medical Scientist


Agenda

Agenda WKZ prijs

• Wat: voor scriptie, verslag van onderzoek of publicatie over ziekten, behandeling of achtergronden van ziekten op de kinderleeftijd. • Voor wie: student geneeskunde/ BMW/KGW • Prijs: geldbedrag 500 euro • Deadline: 15 april

Talma Eykman prijs • Wat: excellent onderzoeksverslag, literatuur review of scriptie beoordeeld met minimaal een 8. • Voor wie: masterstudenten geneeskunde, BMW, of KGW • Prijs: geldbedrag van 1000 euro • Deadline: 15 april

Studentbeurs dr. E Dekkerprogramma van de hartstichting • Wat: minimaal 4 maanden onderzoek in binnen-of buitenland op gebied van cardiovasculaire aandoeningen. Na toekenning beurs binnen 9 maanden beginnen met stage en binnen 2 maanden na afronding stage eindverslag inleveren. • Voor wie: masterstudenten geneeskunde/ BMW • Prijs: beurs 3000 euro • Deadline: 30 september

Contactpersoon voor aanvragen: L.P.Hofstra@umcutrecht.nl

Auteur: Avin Ghedri functie 6e jaars geneeskundestudent Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Nijbakker-Morra stichting aanmoedigingsprijs

• Wat: fundamenteel of toegepast kankeronderzoek • Voor wie: studenten geneeskunde/ BMW • Prijs: reisbeurs van 1500 euro voor bijwonen van wetenschappelijk congres op gebied van kankeronderzoek in het buitenland • Deadline: 1 november

Stichting van Wijck-Stam-Casperfonds • Wat: beurs voor cardiovasculair onderzoek in het buitenland tijdens de studie • Voor wie: studenten geneeskunde/ BMW • Prijs: jaarlijks 2 beurzen van 2000 euro • Deadline: 1 maart en 1 oktober

Professor Frits de Waard penning • Wat: origineel epidemiologisch onderzoek in de geneeskunde of biomedische wetenschappen • Voor wie: studenten geneeskunde, studenten master Epidemiologie, PhD epidemiologie • Prijs: penning en geldbedrag van 500 euro • Deadline: 15 mei

Suzanne Hovinga award • Wat: scriptie van uitzonderlijke kwaliteit tijdens bachelor beoordeeld met 8 of hoger • Voor wie: bachelorstudenten BMW • Prijs: geldbedrag van 500 euro • Deadline: 15 april

Promoties Lijkt het je leuk om eens een promotieplechtigheid bij te wonen van een promovendus in Utrecht? Kijk dan op de agenda van het UMC Utrecht via: http://www.umcutrecht.nl/nl/Over-Ons/Agenda of scan de QR-code!

Aanvragen voor prijzen en beurzen Alle prijzen zijn jaarlijks aan te vragen, en worden jaarlijs in juni uitgereikt tijdens de thesis awards! Dit jaar zal dit zijn op 24 juni, 2019. Voor meer informatie, zie: http:// www.umcutrecht.nl/nl/ Opleidingen/Onderwijsfaciliteiten/ Faciliteiten-student/Prijzenbeurzen of scan de onderstaande QR-code!


Inhoud

Utrecht students journal

Inhoud 07

De wetenschapper en de journalist

24

Van casus naar thesis Vallen en opstaan

Toekomst in de wetenschap: Prof & PhD

32

Verder in dit nummer: 08

Original articles: predatory journal en review

30

Ethische kwesties

20

Wetenschapsles

34

Onderzoek in eigen huis; Brain, Regenerative Medicine, Child Health

22

Wetenschap in context

44

Vroeger en nu

24

Van casus naar thesis

46

Patiënt aan het woord

28

Critical review

52

Zoek de overeenkomsten

3

48


Colofon Uitgave Augustus 2019

Uitgever: Dit journal is een uitgave van studenten van de faculteit Geneeskunde en Biomedische Wetenschappen Redactie: Marin Bont, Avin Ghedri, Dominique de Jel, Mirna Klaassen, Niels Kramer, Catharina Li, Anna Vera Verschuur, Nick Weaver. Hoofdredactie: Avin Ghedri, Dominique de Jel, Anna Vera Verschuur Eindredactie: Nadine Oosterhof Ontwerp: Barbara Hagoort, marketing & communicatie, UMC Utrecht Teksten: Linda ter Beek, Arthur Boog, Bas ter Brugge, Marin Bont, Avin Ghedri, Marcel van der Heijden, Alexander Hulsbergen Désirée Hairwassers, Dominique de Jel, Rosalie Neijzen, Trude Slinger, Anna Vera Verschuur, Nick Weaver. Fotografie: Erika Derksen, Thomas Dobber, Ivar Pel, Thinkstockphotos.com, Unsplash.com Contactgegevens: redactie.utrechtstudentsjournal@umcutrecht.nl www.utrechtstudentsjournal.nl of vind ons op Facebook en Instagram. Met speciale dank aan: Dionne Dubelaar, Renee van de Wetering, Joni Remmits, Jan Willem van Wijnbergen, Djuno van Lent, Martina Mocking, Mick van Eijs, Jaber Asaksak, Berent Prakken, Tineke Westerveld, Harold van Rijen, Frank Miedema, Rinze Benedictus, Dries Hettinga, Timon van Haeften, Mirjam Gerrits, Wim Dictus, Marcel van der Heijden, Niels Bovenschen, Harry Heijerman, Pieter van Eijsden, Yolanda van der Graaf, Bart Lutters, Bastiaan van der Klis, Thijs Bekkers, José Puijk, Ralph van Disseldorp, Henriëtte Dobbelaar, Jelle Westerhof, Marc Bonten, Elsken van der Wall, Ester Friesche, Rick Grobbee, Kors van der Ent, Anneke van de Brug, Marianne Verhaar, Ria Matthijssen, Geert Ramakers, Mariken de Krom, Joyce Browne, Hans van Delden, MSFU Sams, collega journals uit Amsterdam (AMSj), Rotterdam (Erasmus Journal of Medicine) en Nijmegen (Radboud Annals of Medicine).

Met medewerking van:

Utrechts Universiteitsfonds

4


Na bijna anderhalf jaar is de eerste editie van het Utrecht Students Journal een feit! Wat begon in het Micaffe met wat ideeën op een velletje papier, is na alle brainstorms, vergaderingen, afspraken en presentaties uitgegroeid tot een uiteindelijke journal. Dit hebben we niet alleen gedaan. Tijdens dit avontuur hebben we talloze mensen gesproken, advies gekregen, en samengewerkt met studenten van onze faculteit. We zijn dan ook enorm trots dat dit journal een waar product is van interprofessionele samenwerking tussen studenten BMW en Geneeskunde, tussen bachelor en masterstudenten, tussen studenten en promovendi en professoren. Een journal voor en door studenten. Een journal waar iedere student op deze faculteit kan plaatsnemen in de redactie, en waar iedere student iets naartoe kan insturen. Dit journal richt zich met de bijbehorende rubrieken op drie pijlers: wetenschap, onderwijs, en translationeel onderzoek. Dit allemaal in een interprofessionele setting met aanzetten tot kritisch nadenken over de huidige status quo binnen de wetenschap. Van het dichten van een kennislacune met een onderzoeksvoorstel vanuit de praktijk, tot interviews, patiënten aan het woord, kritische medisch-ethische papers en beschouwingen over wetenschappelijke paradigma’s: wij hopen dat jullie ervan genieten en er net zoveel plezier uithalen als wijzelf hebben gehad met het maken van deze editie. Eerste keren zijn spannend. Zo ook voor ons met dit journal. Wij hopen daarom van jullie te mogen horen wat jullie graag in dit journal willen teruglezen, en misschien zelfs jullie in ons team te verwelkomen voor de volgende editie! Kijk daarom snel op de vacaturepagina of er iets tussen zit voor jou. Veel leesplezier, Hoofdredactie Utrecht Students Journal Anna Vera Verschuur, Avin Ghedri, Dominique de Jel

5


De wetenschapper, de journalist

en het ei

Auteur Alexander van Hulsbergen, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Hou je van eieren? Als je CNN mag geloven, heb je dan dikke pech. Onlangs kopte de nieuwszender op internet: “Three or more eggs a week increase your risk of heart disease and early death, study says”.

Het nieuwsstukje ging over een artikel dat kort daarvoor was gepubliceerd in JAMA (the Journal of the American Medical Association – een van de meest toonaangevende medischwetenschappelijke tijdschriften). In deze studie voerden onderzoekers van Northwestern University in Chicago een retrospectieve analyse uit van het effect van de consumptie van cholesterol (mg/dag) dan wel eieren (aantal/dag) op cardiovasculaire ziekte (coronairlijden, hartfalen, beroerte, en overige) en vervroegde dood in het algemeen (zgn. all-cause mortality) in 29.615 patiënten. De conclusie: hogere inname van cholesterol of eieren is geassocieerd met een hogere kans op de voorgenoemde uitkomsten, ook na correctie voor een aantal belangrijke confounders zoals leeftijd, opleidingsniveau en roken. Cruciaal is hierbij het woord geassocieerd: een causaal verband, zoals in de CNN-kop wordt gesuggereerd, kan niet met dit type onderzoek worden aangetoond. Dat claimen de onderzoekers ook niet. Toch is een studie als deze vaak een snoepje voor nieuwsbureaus. Het levert immers veel clicks op als je aan het internet kunt ‘onthullen’ of een

6


De wetenschapper en de journalist

De beperkingen van een onderzoek zoals de eierstudie worden vaak door de auteurs wel besproken, maar vind je zelden terug in persberichten. Een paar voorbeelden. In deze studie verdween het effect van eierconsumptie na correctie voor totale cholesterolinname, en het effect van cholesterolinname verdween na correctie voor eierconsumptie. Dit suggereert dat de variabelen met elkaar te maken hebben: eieren zijn een belangrijke bron van cholesterol, maar je moet het effect ervan bekijken in het totaalplaatje van hoeveel cholesterol je eet. Bij voedingsstudies speelt vrijwel altijd residual confounding een rol: belangrijke factoren die invloed hebben op de uitkomst maar die niet mee konden worden genomen, hoe uitgebreid je multivariabele model ook is. Door patiënten zelf ingevulde vragenlijsten zijn niet een heel precieze of bias-vrije manier om iemands eetpatroon en lichamelijke activiteit over diens hele leven in kaart te brengen. Tot slot zijn retrospectieve (voedings)studies gevoelig voor publicatiebias, zeker bij grote cohorten van patiënten die uitgebreide vragenlijsten hebben ingevuld. Als je maar genoeg data verzamelt kun je altijd wel een correlatie vinden volgens de formule ‘stof X is een risicofactor voor uitkomst Y in patiëntengroep Z’. Misschien kwamen eieren in andere grote cohorten niet uit de bus als ‘boosdoeners’, maar was die negatieve bevinding niet interessant genoeg om te publiceren. Publicatiebias kun je statistisch inschatten, maar daarvoor heb je een meta-analyse nodig.

bepaald voedingsmiddel ‘goed’ of ‘slecht’ voor je is. Een greep uit de koppen, de een met meer nuance dan de ander: “Eggs linked to increased cholesterol, risk of heart disease in new study” (Fox News); “Are eggs bad for you? Maybe” (The New York Times); “Heart-breaking news for egg lovers” (HealthDay.com); “Bad news for egg lovers: Higher egg and cholesterol consumption hikes heart disease and death risk” (Het persbureau van Northwestern University zelf).Maar hoe ‘slecht’ zijn die eieren dan precies? Opmerkelijk genoeg geven verschillende nieuwsbronnen sterk uiteenlopende cijfers. Volgens CNN is elk extra half ei per dag in je dieet geassocieerd met een 1,1% hoger risico op hart- en vaatziekten. De New York Times spreekt daarentegen van een 6% verhoogd risico – een bijna zesvoudig verschil! Dat CNN het absolute risico geeft en de New York Times het relatieve risico, wordt niet vermeld – daar kom je pas achter als je een kwartier, en $30 als je geen universiteitstoegang hebt, uittrekt om het artikel op te zoeken, de volledige tekst door te nemen, en in figuur 4a uiteindelijk de relevante cijfers te vinden. Het blijft niet bij verlies van nuance – helaas trekken nieuwssites ook vaak ronduit foute conclusies. Een voorbeeld uit het CNN-artikel: “A potential reason for inconsistent results in the past was the fact that other studies did not take into account that egg consumption may be related to other unhealthy behaviors, such as low physical activity, smoking and an unhealthy diet.” Hiermee lijkt te worden gesuggereerd dat dit de eerste studie is die een multivariabele analyse doet op dit gebied. Dit is totale flauwekul. Vrijwel iedere eerdere studie hierover heeft gecorrigeerd voor roken en andere factoren. Nog een voorbeeld: het Fox News-artikel kopt “Eggs linked to increased cholesterol”. Dit suggereert dat deze studie ‘ontdekt’ heeft dat eieren het serumcholesterol verhogen. Dat is twee keer fout: niet alleen is daar al lang geleden onderzoek naar gedaan, maar ook is de link tussen eieren en serumcholesterol totaal niet de onderzoeksvraag van de studie. Dat verband is dan ook nergens in het artikel terug te vinden. Zelfs een kwaliteitskrant als de New York Times trekt conclusies die op z’n best twijfelachtig zijn: “But no matter how heart-healthy the rest of a person’s diet, the more eggs consumed, the greater the risk for cardiovascular events, coronary heart disease, stroke, heart failure and premature death.” Maar nadat in de studie wordt gecorrigeerd voor consumptie van andere voedingsstoffen (zout, vet, dierlijke eiwitten enz.) is de hoeveelheid eieren niet meer significant gecorreleerd met coronairlijden of hartfalen: alleen voor beroerte houdt de associatie in stand. Deze uitkomst-specifieke analyse staat niet in de krant en niet eens in de tekst van het artikel zelf: pas als je de appendix (een PDF van 38 pagina’s) doorspit kom je erachter. Opmerkelijk genoeg vernoemen de auteurs het niet in de discussie van hun resultaten.

Als je al deze factoren in acht neemt en bedenkt dat de meeste Amerikanen hun nieuws via CNN, Fox News of de New York Times binnenkrijgen, is het moeilijk om niet droevig te worden. Hoewel dit voorbeeld vooral in de VS aandacht kreeg, zijn ook Nederlandse media niet immuun. De nuance van wetenschappelijk onderzoek is nu eenmaal lastig over te brengen binnen 500 woorden. Zelfs in dit stukje heb ik nuance voor beknoptheid moeten inruilen. Wat kun je hier als student dan mee? Fox News ga je waarschijnlijk niet overtuigen om betere wetenschapsjournalisten aan te nemen. De beste aanpak ligt waarschijnlijk op persoonlijk niveau: denk altijd drie keer na over wat je leest. Train dit, want écht kritisch informatie kunnen verwerken is een van de belangrijkste kwaliteiten van een arts. Bedenk: is deze bewering geloofwaardig? Is er nuance die ik mis? Welke gegevens ontbreken? Klik door naar het abstract; lees het volledige artikel; trek je eigen conclusies. Eitje toch?

Referenties Zhong VW, Van Horn L, Cornelis MC, et al. Associations of Dietary Cholesterol or Egg Consumption With Incident Cardiovascular Disease and Mortality. Jama. 2019;321(11):1081-1095.

7


Pas op voor

rooftijdschriften! Auteur Anna Vera Verschuur, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Geen wetenschappelijk tijdschrift zonder wetenschappelijke publicaties. In de volgende edities van dit tijdschrift zal je op deze plaats gereviewde publicaties van mede studenten vinden. Waarom zou je in dit tijdschrift publiceren? Want een grote impact factor zal dit lokale tijdschrift niet krijgen. Een goed tijdschrift onderscheid zich van een rooftijdschrift (ook wel bekend als predatory journals), naast de impact factors, door hun streven naar kwaliteit. Kwaliteit wordt verkregen door peerreviews van artikelen. De editors van een tijdschrift spelen hierbij een belangrijke rol; zij bepalen of een artikel gereviewed wordt, door wie en of het uiteindelijk gepubliceerd wordt, al dan niet met revisies, of wordt afgewezen. Wij leggen je uit wat predatory journals zijn, hoe ze te herkennen en nemen je mee in het review proces van een willekeurig artikel uit een willekeurig predatory journal. Het review proces waar ook alle toekomstige artikelen van dit tijdschrift aan onderhevig zullen zijn. Oordeel daarna zelf. Wordt bij ons publiceren jouw leerzame opstap naar een publicatie een vooraanstaand tijdschrift?

Niet alle wetenschappelijke tijdschriften streven kwaliteit na

8


Original articles

De roofzuchtige tijdschriften

landen. Niet gek, want de journals doen er alles aan om er professioneel uit te zien en werven legitiem ogende redacties om vertrouwen en professionaliteit uit te stralen. Let op, niet alle open-acces zijn roofzuchtige tijdschriften. In het kader vind je tips van Universiteit Utrecht om de predatory publishers te herkennen.

Niet alle wetenschappelijke tijdschriften streven kwaliteit na. Er zijn tijdschriften waarbij kwaliteit is ondergeschikt aan de inkomsten, dit zijn de zogenaamde rooftijdschriften. Zij worden roofzuchtig genoemd omdat zij misbruik maken van het Open-Acces systeem. Het vragen van publicatiekosten (Article Processing Charges – APC) is niet ongebruikelijk in het Open-Acces systeem. Er is immers geld nodig om de publicatie en archief sevices te dekken. Bij Niet-Open-Acess tijdschriften komen de inkomsten uit abonnementen, bij vrij toegankelijke tijdschriften moet dat ergens anders vandaan komen. Bij predatory journals worden auteurs wel publicatiekosten (Article Processing Charges -APC) in rekening gebracht, maar de redactionele diensten en kwaliteitstoetsing laten te wensen over. De peer-reviews zijn matig of worden zelfs niet gedaan. Je kunt je voorstellen dat jonge onderzoekers die matige begeleiding krijgen, risico lopen om in deze rooftijdschriften te publiceren. Veel publicaties in deze journals komen van jonge onderzoekers uit derde wereld

Hoe werk het review-proces? Op de volgende pagina’s vind je een review van een het artikel “Patients with Normal Coronary Arteries Via Angiography: The Relationship Between Slow Coronary Flow and Serglycin” uit Cardiology and Cardiovascular Medicine. Bij het reviewen van een artikel is het de bedoeling om uit te zoomen van de tekst, begrijp je wat er staat en lijkt het valide? Onze reacties hierop vind je aan het einde van het artikel. Ook hebben we gekeken naar de tekst zelf. Links leggen we uit wat er in welke alinea hoort te staan, rechts onze reacties op wat er beter kan.

Hoe vermijd je tijdschriften van predatory publishers? 1. Check of het open access tijdschrift is opgenomen in de Directory of Open Access Journals (DOAJ). Dat is een streng gecontroleerde lijst. Zo ja, dan is het aannemelijk dat het tijdschrift betrouwbaar is. Zo niet: 2. Check of de uitgever lid is van COPE of OASPA. Zo ja, dan zit u goed. Zo niet: 3. Check dan of u iemand uit de redactie van het tijdschrift kent. Neem met hem/haar contact op en vraag of zij inderdaad editor zijn en of het tijdschrift goede peer reviews heeft. Kent u niemand uit de redactie: 4. Kijk dan of u een van de auteurs van recente artikelen kent. Neem daar contact mee op en vraag naar ervaringen en peer reviews. 5. Heeft u nog twijfels, neem dan contact op met de bibliotheek of overweeg publicatie in een ander tijdschrift.

Meer informatie Meer informatie over het kiezen van het juiste tijdschrift voor uw publicatie vindt u op de website http://thinkchecksubmit.org/.

Op de pagina Kwaliteit en open access vindt u nog meer informatie over het beoordelen van de kwaliteit van een open access tijdschrift.

Twijfelt u over een tijdschrift of heeft andere vragen over open access publiceren neem dan contact op met de bibliotheek via library@uu.nl.

9


- review -

De titel en het abstract moeten pakkend genoeg zijn; kort en krachtig en inhoud dekkend. Het abstract moet op zichzelf staan en de essentie van het artikel weergeven. Goede keywords zijn essentieel voor de vindbaarheid van het artikel; vergeet niet om hier ook veelgebruikte synoniemen te noemen.

Patients with Normal Coronary Arteries Via Angiography: The Relationship Between Slow Coronary Flow and Serglycin Author Hasan Ata Bolayir, Department Cardiology, Sivas Numune Hospital; Sivas-Turkey Received: 08 May 2018; Accepted: 30 May 2018; Published: 08 June 2018

Abstract Background: Slow coronary flow (SCF) is an angiographic finding characterized with delayed opacification of epicardial coronary arteries without obstructive coronary disease. Several mechanisms have been proposed for SCF phenomenon, including inflammation. Serglycin has an important role in the inflammatory status. In this study, we aimed to investigate the relationship between serglycin and SCF phenomenon in patients with angiographically normal coronary arteries.

In de methode sectie is een heldere onderzoeksopzet, passend bij de onderzoeksvraag van essentieel belang.

Het is belangrijk om resultaten sectie te beginnen met het beantwoorden van de onderzoeksvraag gevolgd door de resultaten.

Method: A total of 174 individuals [n=92 with SCF and n=82 with NCF (normal coronary flow)] who underwent coronary angiography with suspicion of coronary artery disease and had angiographically normal coronary arteries of varying coronary flow rates without any atherosclerotic lesion were enrolled. SCF was defined according to TIMI frame count (TFC) method. Results: Baseline demographic properties were similar in both groups. Those with SCF had significantly increased average serum high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), vascular cell adhesion protein-1 (VCAM-1) and serglycin values than those of NCF (hsCRP: 2.4 ± 0.4vs.1.1 ± 0.2mg/dL,p=0.006, TNF-α:5.95 ± 0.9 vs. 3.17 ± 0.6 pg/mL, p<0.001, IL-6: 22.97 ± 1.9vs.14.23 ± 1.1pg/mL, p=0.002,VCAM-1:21.32 ± 3.9vs.10.1 ± 2.2pg/mL,p<0.001, serglycin:21.1 ± 2.9 vs. 12.3 ± 3.1 ng/mL, p<0.001, respectively).The ROC curve analysis showed a moderate diagnostic value of plasma serglycin levels for identifying patients with SCF from those with NCF (AUC = 0.804, 95% CI: 0.735–0.872, P < 0.001), it was better than that of plasma hsCRP levels (AUC = 0.617, 95% CI: 0.533–0.702, P = 0.010) and similar with that of plasma TNF-α levels (AUC = 0.785, 95% CI: 0.718–0.853, P < 0.001).

Conclusion: This study revealed significantly increased serum serglycin levels in patients with SCF. Although we cannot conclude the underlying pathological process of SCF, we believe that these findings may be pivotal for further studies searching the specific roles of serglycin on SCF phenomenon in coronary vasculature. Keywords: Slow coronary flow; Coronary arteries; Coronary vasculature; Pericardium

10

Wat er is gedaan is niet geheel duidelijk. Het is heel summier; er is geen range van jaartallen waarin inclusie plaats vond, welke lab waarden zijn gebruikt en wat de afkapwaarde voor SCF was. Het aantal geincludeerde patienten hoort pas bij de resultaten te worden vermeld.

Het benoemen van p-waardes met de betrouwbaarheidsintervallen is heel goed. Het is echter onduidelijk of het telkens om alle patienten gaat bij de labwaarden. Als dit verschilt, moet dit per labwaarde worden vermeld.


- review -

Original articles

1. Introduction Introductie: De vragen ‘wat is bekend?’ en ‘waarom is onderzoek nodig?’ moeten hier centraal staan. Je beschrijft wat bekend is, de kennislacune (het probleem) en wat dit onderzoek inhoudt.

De slot alinea bevat een helder geformuleerde onderzoeksvraag bestaande uit: determinant (= blootstelling, test), uitkomstmaat (beroerte, kwaliteit van leven), domein (theoretische groep mensen waarop deze realtie van invloed is).

Slow coronary flow (SCF) is an angiographic phenomenon that is defined by the slowed opacification of the coronary arteries located in the inner layer of the pericardium in the absence of coronary obstructive disease.1 SCF is a somewhat prevalent angiographic result, as it is found in approximately 1% of patients who undergo coronary angiography for suspected coronary artery disease (CAD). 2 It was first described in 19721; since then, there have only been a small number of publications regarding SCF, and because of this, the clinical implications and exact pathophysiological processes of this phenomenon have not yet been completely elucidated. However, there have been many proposed mechanisms, not limited to endothelial dysfunction, small vessel disease, diffuse atherosclerosis, microvascular vasomotor dysfunction, and inflammation. 3-6 It has also been suggested that a type of acute atherosclerosis, occlusive disease of the small coronary arteries, may also lead to the development of SCF.7 Indeed, SCF patients with normal coronary arteries who also have angina may be at increased risk for transient myocardial hypoperfusion; further, this population has a poorer prognosis and a greater risk of significant coronary artery disease.8 Serglycin is a protein that is typically associated with intracellular proteoglycan and hematopoietic cells; however, previous studies have reported that some nonhematopoietic cell types also synthesize serglycin. Serglycin is synthesized by inflammatory cells, which store the protein in granules until it is necessary to react with mediators, including cytokines, chemokines, growth factors, and proteases.9,10 Serglycin is known to participate in the mechanism of atheromatous change and atherosclerosis. It has been shown that serglycin levels can be increased by several different factors, including by macrophage-related lipopolysaccharides, endothelial cell-related tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), and smooth muscle cell-related interleukin 1-beta (IL-1ß).11 These findings indicate that serglycin plays an important role in inflammation as well as in the progression of vascular diseases; therefore, we hypothesize that serglycin might play a role in the development of SCF. To our knowledge, the current study is the first of its kind to be published in the literature.

De relevantie van het onderzoek is onduidelijk: het gaan om een hele kleine, “niet zieke” patiëntengroep en de onderliggende pathofysiologie wordt slechts gedeeltelijk toegelicht. Hierdoor blijft de toegevoegde waarde van het onderzoek onduidelijk. De opbouw is wel helder.

De onderzoeksvraag ontbreekt. Ze beschrijven hier enkel hun “unique sellingpoint”, wat wel de aandacht van de lezers trekt.

2. Methods

2.1 Design of the study De methode moet bestaan uit 6 onderdelen: studieopzet, bestudeerde onderwerpen (patiënten, controlegroepen en interventie), indien van toepassing goedkeuring van METC, uitkomstmaten (bijv sterfte, ernst symptomen, kwaliteit van leven, complicaties), de wijze van datacollectie en de statische analyse.

The current study was of an observational and cross-sectional nature.

2.1.1 Patient population: The current study included a total of 174 participants [n=92 SCF and n=82 controls (NCF, normal coronary flow)]. All of the included individuals had undergone outpatient coronary angiography due to suspected CAD (5/2015-3/2017) at our facilities. All of the study participants had normal coronary arteries (via angiography) with differing coronary flow rates, and none of them had atherosclerotic lesions. Every patient had experienced chest pain or symptoms indicative of angina via a study of his/her myocardial perfusion or a treadmill test. We confirmed that all of the participants conformed to the requirements of having cardiac syndrome-X, which were as follows: (1) having experiences of angına resulting almost solely on effort, and adequately normal to be indicative of CAD; (2) in instances of randomly occurring or elicited angina, having results indicative of anomalies in coronary blood flow or having myocardial ischemia; (3) having angiographically normal coronary arteries; (4) not showing signs of any other definitive cardiac diseases. In one visit to our clinic, every patient underwent a physical examination by a cardiology physician, his/her medical history was recorded, and he/ she underwent cardiac catheterization. These data were collected and filed in our hospital’s coronary angiography laboratory. Exclusion criteria for this study included having pre-existing diseases (i.e., peripheral vascular or coronary),

11

Matige opbouw van de methode (beginnen met resultaten), zijn summier in basale informatie (o.a. setting, “facilities” gebruikte software en apparatuur) en geven geen inzicht in patiënt werving en selectie.

De eerste zin van 2.1.1. hoort bij resultaten sectie.


- review coronary arteries that were ectatic, having dilated cardiomyopathy that was not ischemic, dysfunctions in the renal or hepatic systems, having signs of continuing inflammation or infection, having dysfunctions in the hematological system, and having any malignancies. In addition, it should be noted that none of the individuals included in this study were taking any sort of vasoactive prescription drugs. This study was conducted within the Declaration of Helsinki guidelines. Before the study began, all participants provided informed agreement.

2.1.2 Evaluating biochemical parameters: Blood was collected from each patient following a fasting period of 12 hours. Serum was separated via centrifugation at 4000 × g for 10 minutes, then it was frozen (-80°C) until further use. Blood collected from each patient at admission was analyzed for complete blood count and differentials. An automatized analyzer was used to measure high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), total cholesterol, triglycerides, creatinine, low density lipoprotein (LDL) cholesterol and high density lipoprotein (HDL) cholesterol. Serglycin, TNF-α, vascular cell adhesion protein-1 (VCAM-1) and interleukin-6 (IL-6) levels in plasma were evaluated via ELISA.8 2.1.3 Angiographic evaluation of the coronary arteries and SCF diagnosis: The Judkins method was followed when performing coronary angiography, which was accomplished via the femoral approach. All the study participants were given iopromide (Ultravist 370, Schering AG, Berlin, Germany) as the contrast medium. All participants underwent assessment for SCF via coronary angiography; the TFC was used to quantitate each patient’s coronary flow rate.12 To be sure that the coronary flow was objectively quantitated, two separate clinicians, blinded for the patient’s clinical information determined the coronary flow via TFC. With TFC, the operator must note the quantity of cine frames (taken at thirty frames per second) required so that the contrast is at the level of the normal distal coronary landmarks at the following arteries: left circumflex (LCX), left anterior descending (LAD), and right coronary arteries (RCA). Predefined distal landmarks are the distal bifurcation for the LAD, commonly referred to as the ‘pitchfork’or ‘whale’s tail’, the distal bifurcation of the segment with the longest total distance for the LCX, and the first branch of the posterolateral artery for the RCA. The accepted averages for normal coronary arteries are 22.2 ± 4.1 frames for LCX, 36.2 ± 2.6 frames for LAD, and 20.4 ± 3 frames for RCA. The TFC for the LAD is often the highest of the coronary arteries because it is the longest; because of this, the TFC for the LAD must be corrected by dividing by 1.7. Following correction, the corrected TFC (cTFC) for the LAD is 21.1 ± 1.5 frames. For the current study, we considered the participants to be diagnosed with SCF if they had a cTFC that was more than 2 standard deviations from the reported range for each vessel. The average TFC for each study participant was determined by adding together the TFCs for the LCX, LAD, and RCA, and then dividing this number by three. Vessel lengths and ostial diameters of the three coronary arteries were measured using quantitative coronary angiography (QCA).

2.1.4 Statistics: All data were evaluated using SPSS software (version 20.0 for Windows, Inc., Chicago, Illinois, United States of America). Variables that were continuous are presented as means and standard deviations, while variables that were categorical are presented as percentages, and were analyzed via a Chi-square test. A Kolmogorov-Smirnov test was used to determine whether data were normally distributed. Variables that were continuous, numerical, and normally distributed underwent a univariate analysis with two sample T test,

12

een beschrijving van de controlegroep en de toestemming van METC comissie ontbreken.

Op enkele logische parameters na die ook in de introductie genoemd worden (CRP, serglycine, TNF-a), ontbreekt een beschrijving van waarom waarden zoals VCAM-1 en IL-5 worden bepaald.


- review -

Original articles

while those that were not normally distributed were analyzed with a MannWhitney U test. Logistic regression analysis was used to determine the independent risk factors for SCF. All significance tests were two-tailed, and values of p<0.05 were considered to be significant.

3. Results In de resultaten worden de bevindingen zo exact en neutraal mogelijk opgeschreven. Dit bevat: recruitment/response, karakteristieken van de onderzochte groep, bevindingen van primaire en secundaire analyses en aanvullende bevindingen.

3.1 Clinical characteristics All the study participants’ important clinical parameters are listed in Table 1. There were no significant differences between the SCF and control group regarding gender, age, presence of hypertension, history of smoking, and presence of diabetes (p>0.05). In addition, there was no difference in the lipid parameters or glucose values (following fasting) of the two groups (p>0.05). Variables

SCF (n=92)

NCF (n=82)

*p

Age, years

54±12

53±11

0.82

Male gender, n

50 (%54)

44 (%53)

0.86

BMI, kg/m2

31±8

29±9

0.74

Hypertension, n

31 (%33)

27 (%32)

0.88

Diabetes mellitus, n

37 (%40)

32 (%39)

0.84

Hyperlipidemia, n

22 (%24)

18 (%22)

0.64

Cigarette smoking, n

28 (%30)

24 (%29)

0.84

Family history of CAD, n

17 (%18)

15 (%17)

0.88

Fasting glucose, mg/dL

112±46

100±23

0.62

Total cholesterol, mg/dL

189±36

190±26

0.82

Triglycerides, mg/dL

148±94

125±62

0.44

HDL cholesterol, mg/dL

42±11

44±10

0.84

LDL cholesterol, mg/dL

117±31

120±25

0.78

hsCRP, mg/dL

2.4±0.4

1.1±0.2

0.006

TNF-α, pg/mL

5.95±0.9

3.17±0.6

<0.001

IL-6, pg/mL

22.97±1.9

14.23±1.1

0.002

VCAM-1, pg/mL

21.32±3.9

10.1±2.2

<0.001

Serglycin,ng/mL

21.1±2.9

12.3±3.1

<0.001

LAD

60±28

29±7

<0.001

LAD(corrected)

35±17

17±4

<0.001

LCx

29±11

20±3

<0.001

RCA

41±23

19±5

<0.001

Mean

35±12

19±3

<0.001

TIMI frame count measurements

13


- review The length of epicardial coronary arteries

LAD,mm

170±20

170±19

0.88

LCx,mm

127±30

124±29

0.72

RCA,mm

183±39

166±32

0.56

LAD,mm

3.96±0.66

3.60±0.53

0.026

LCx,mm

3.66±0.65

3.29±0.74

0.044

RCA,mm

3.71±0.81

3.10±0.68

0.003

LAD,mm/s

102.8±47.0

186.6±57.0

<0.001

LCx,mm/s

148.7±59.6

203.7±61.5

0.001

RCA,mm/s

165.9±73.9

280.1±76.8

<0.001

Diameters of coronary arteries

Coronary flow velocities

Data are presented as mean±SD, median (inter quartile range) and as number (percentage).*Student’st-test, Mann-Whitney U test and Chi-square test; BMI- body mass index, HDL-high density lipoprotein, LAD-left anterior descending artery, LCx-left circumflex artery, LDL-low-density lipoprotein, NCF-normal coronary flow, NS-not significant, RCA-right coronary artery, SCF-slow coronary flow, hsCRP: high sensitivity C-reactive protein, TNF-α: tumor necrosis factor-alpha, IL-6: interleukin-6, VCAM-1: vascular cell adhesion protein-1.

Table 1: Demographic and clinical characteristics of study participants. De belangrijkste data wordt in de tekst en tabellen genoemd. Verder moet de tekst ondersteunend zijn en dus geen tekstuele versie van tabellen en figuren.

3.2 TFC Not surprisingly, SCF patients had significantly increased TFC in all three of the major coronary arteries over those of the controls (p<0.05). While there were no differences in the lengths of the vessels amongst the SCF and control groups; the SCF patients had coronary arteries that were significantly greater in size than those of the control group, while the control group had significantly increased coronary flow rates over those of the SCF group (p<0.05). We did find that serglycin had a significant and positive correlation with average TFC [for all participants: r = 0.522, p < 0.001; for SCF patients: r = 0.568, p < 0.001; for normal controls: r = -0.292, p > 0.05] (Figure 1). In addition, hsCRP also had a significant and positive relationship with average TFC [for all participants: r = 0.511, p < 0.001; for SCF patients: r = 0.571, p < 0.001; for normal controls: r = -0.157, p >0.05].

14

Dit is geen feitelijke weergave van resultaten.


- review -

Original articles

De tabel is niet scherp genoeg, slecht leesbaar, kleuren zijn amper te onderscheiden en er is geen regressielijn gebruikt. Alle tabellen en figuren moeten begrijpbaar, helder vormgegeven en van toegevoegde waarde zijn met een duidelijke toelichting danwel legenda. Gebruik bij voorkeur symbolen met duidelijk verschillende kleuren en vormen.

Figure 1: The correlation of serglcine levels with TIMI frame count in patients with SCF.

3.3 Correlations between serglycin and the other inflammatory markers with SCF Those with SCF had significantly increased average serum hsCRP, TNF-α, IL-6, VCAM-1 and serglycin values than those of the controls (hsCRP: 2.4 ± 0.4vs.1.1 ± 0.2mg/dL, p=0.006, TNF-α:5.95 ± 0.9 vs. 3.17 ± 0.6 pg/mL, p<0.001, IL-6: 22.97 ± 1.9vs.14.23 ± 1.1 pg/mL, p=0.002,VCAM-1:21.32 ± 3.9vs.10.1 ± 2.2 pg/ mL, p<0.001, serglycin:21.1 ± 2.9 vs. 12.3 ± 3.1 ng/mL, p<0.001, respectively). We found that average coronary diameter solidly estimated SCF (OR: 7.358, 95% CI: 1.990-27.20, p=0.003), while serglycin weakly estimated SCF (OR: 1.044, 95% CI: 1.006-1.084, p=0.023) via logistic regression analysis (Table 2). On the other hand, there was an independent relationship between the other inflammatory markers with SCF (Table 3). We used a receiver operating characteristic (ROC) curve to determine the sensitivity and specificity of serglycin, TNF-α and hsCRP for the detection of SCF in those included in the study. Results (Figure 2) indicate that plasma serglycin levels had a significant predictive value for the identification of individuals with SCF versus those with NCF (AUC = 0.804, 95% CI: 0.735–0.872, P < 0.001), which was more determinative than that of plasma hsCRP (AUC = 0.617, 95% CI: 0.533–0.702, P = 0.010). Further, our data suggest that 16.95 ng/mL is an appropriate cutoff value for plasma serglycin that could be used to separate those having SCF from those with NCF; this had a specificity of 70.2% and a sensitivity of 91.3%.

Variables

Slow coronary flow (Dependent variable) OR ( 95%CI)

*p

Serglycin, ng/mL

1.044 (1.006-1.084)

0.023

Mean coronary diameter

7.358 (1.990-27.20)

0.003

Table 2: The independent relationship of Serglycin with slow coronary flow phenomenon.

15

Dit gedeelte hoort bij methode.


- review Inflammatory marker

OR (95% CI)

p

Hs-CRP

1.55 (1.00–2.39)

0.038

TNF-α

2.78 (1.04–7.45)

0.028

IL-6

1.73 (1.01–3.34)

0.042

VCAM-1 2.13 (1.47–11.20) 0.030 hsCRP: high sensitivity C-reactive protein, TNF-α: tumor necrosis factor-alpha, IL-6: interleukin-6, VCAM-1: vascular cell adhesion protein-1. Table 3: The independent relationship of the other inflammatory markers with slow coronary flow phenomenon.

Figure 2: ROC curve analyses of the predictive power of plasma serglycin, TNF-α and hs-CRP levels.

4. Discussion In de discussie worden de resultaten tegen het licht van de bestaande kennis gehouden. De opbouw hiervan is als volgt: • Beknopte beschrijving van resultaten • Opvallende resultaten • Sterke en zwakke punten van het onderzoek • Gevolgen voor de gezondheidszorg • Concrete suggesties voor toekomstig onderzoek. Hier mag geen nieuwe informatie of anderzijds resultaat genoemd worden. Het is geen uitgebreide versie van de conclusie.

Herein, we show that SCF patients have significantly elevated serglycin values compared to those with NCF. Levels of inflammatory markers (TNF-α, VCAM-1, IL-6 and hs-CRP) were higher in subjects with SCF than those with NCF. We showed that there was a strong relation between systemic inflammation and SCF. As far as we know, the current study is the only study to show a correlation between SCF and serglycin. SCF is an atherosclerotic condition that is mediated by inflammation. Several cells that are inflammatory and other types of mediators are known to heighten and maintain signals that are proinflammatory, which can lead to the onset and progression of SCF. It is known that many heart conditions are influenced by inflammation; in addition, inflammation is associated with many various clinical conditions of CAD. There has been a recent increase in the realization that inflammation that is chronic may play an important role in diseases of the cardiovascular system.13, 14 In addition, there is an evidence that the activation of endothelial cells as well as inflammation may also imitate and sustain atherosclerotic diseases.15-17 Recently, it has been proposed that inflammation plays a role in SCF. One study18 found that serum VCAM-1, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), and E-selectin were significantly elevated in patients with SCF over those with coronary flow that was normal. Another study19 revealed that SCF patients had heightened levels of inflammatory markers such as IL6 and hsCRP. Two other studies showed that serum uric acid levels and red cell

16

Er ontbreekt een korte feitelijke samenvatting van de resultaten (p-waarden, aantallen etc) en de relevantie van het onderzoek blijft onduidelijk. Verder wordt er veel herhaald of achtergrondinformatie gegeven wat dus in de introductie thuishoort.

Gehele eerste stuk van tweede alinea hoort bij de introductie.

De gemarkeerde zin mist referentie.


- review distribution width also had a relationship with SCF. 20, 21 Serglycin is an important proteoglycan that is secreted within immune cells; in these cells, serglycin interacts with several inflammatory-mediating molecules, including growth factors, proteases, cytokines, and chemokines.9, 10 It has also been reported that circulating serglycin may play a role in the processes of atheromatous change and systemic vascular insult. 22, 23 Serglycin biosynthesis increases the amount of lipopolysaccharide in macrophages22, 23, IL-1ß in smooth muscle cells, and TNF-α in endothelial cells.11 Recently, it was reported that serglycin is one of the proteins with the highest expression levels in the epicardial adipose tissue of CAD patients. That paper also revealed that serglycin secretion in adipocytes is induced by TNF-α, suggesting that the interaction between TNF-α and serglycin may cause the onset and advancement of CAD via adipocyte/macrophage cross-talk. 24 They also presented that serglycin expression in epicardial adipose tissue (EAT) is higher than that in subcutaneus adipose tissue, and that serglycin is expressed in adipocytes. EAT has been demonstrated to be an abundant source of pro-inflammatory cytokines, such as TNF-α and IL-6. 25 Substantial inflammatory cell infiltrates, predominantly represented by macrophages, have been observed in EAT obtained during cardiac surgery of subjects with severe CAD. 26 Considering that TNF-α is primarily produced by macrophages and monocytes27, inflammatory cells in EAT are likely to be the predominant source of TNF-α. In macrophages, serglycin has been shown to regulate secretion of TNF-α. 28 Tsubakimoto et al. 24 demonstrated that TNF-α induces expression and secretion of serglycin in adipocytes. Therefore, serglycin and TNF-α probably regulate each other’s expression and secretion and mediate paracrine cross-talk between macrophages and adipocytes in EAT, which creates a vicious cycle of inflammatory changes. Furthermore, TNF-α exerts potent pro-inflammatory effects in atherosclerosis. 27 TNF-α also functions as a determinant of adipocytokine dysregulation in adipocytes of obese subjects. 29 Adipocytokines from EAT have been suggested to promote atheromatous plaque formation in the intima layer by passing into the myocardium via the vasa vasorum.30 These observations suggest that serglycin and TNF-α in EAT likely contribute to the development and progression of CAD through crosstalk between macrophages and adipocytes. Although it remains unclear what tissue and cell type account for circulating serglycin, it is possible that circulating serglycin, in cooperation with pro-inflammatory proteins secreted from adipose tissue-derived macrophages, might be systemically involved in inflammation in adipose tissues. TNF-α and IL-6 are important mediators of inflammation and could provide a potential link between visceral fat and systemic inflammation.31 They are both known to promote lipolysis and the secretion of free fatty acids, which contribute to an increase in hepatic glucose output and insulin resistance, impair adipocyte differentiation, and promote inflammation. Both factors are released from the vessel wall during an inflammatory response and in turn stimulate the release of acute phase reactant hsCRP, which induces the expression of VCAM-1.32 VCAM-1 is believed to best reflect a proatherogenic state.33 In addition, serum levels of both VCAM-1, TNF-α and IL-6 are raised in patients with CAD.34 Serglycin, TNF-α, VCAM-1 and IL-6 levels were higher in subjects with SCF than those with NCF in our study population. On the other hand, in the current study, we found that TFC was correlated with hsCRP; this may be because hsCRP is a marker of inflammation for the development of atherosclerosis and the associated patterns of coronary flow].35 The role of CRP in microvessels that are

17

Original articles


- review angiogenic from tissues with disease has been elucidated and published.36 It has been hypothesized that SCF is due to these abnormalities in the microvasculature37; in addition, IL-6 and CRP values were upregulated in patients with SCF. On the other hand, another study35 reported that CRP and TFC were not significantly related to SCF. This contrasts with the results of the current study, in which we found that hsCRP was significantly correlated to SCF. Based on all of the above studies, including the current study, we believe that dysregulations in inflammation may indicate dysfunction in the endothelial cells, which may lead to SCF. Because of this, we hypothesized that increases in SCF patient serglycin levels may be due to the fact that those with the disease suffer from ongoing inflammation. Our hypothesis was confirmed, as we found a significant and positive relationship amongst plasma serglycin and other inflammatory markers. An extensive analysis of the ROC curve also indicated that serglycin levels can independently estimate SCF. Further, we show that hsCRP, TNF-α and serglycin have comparable diagnostic values for SCF.

Dit is herhaling samenvatting resultaten; hoort aan het begin van discussie sectie.

However, it should be noted that serglycin and TNF-α were stronger indicators of SCF than was hsCRP. Since atherosclerosis has been recognized as a chronic inflammatory disease of the arterial wall38-40, circulating serglycin and mediators of inflammation might also participate in the mechanisms of systemic vascular insult and atheromatous change. Further, another study41 reported that serglycin levels in coronary artery ectasia (CAE) patients were significantly increased over those of controls. CAE is considered to be a large positive remodeling of the atherosclerotic coronary artery.42 The most emphasized mechanisms of this remodeling are the enzymatic degradation of the extracellular matrix and the thinning of the tunica media layer of the vessel due to severe chronic inflammation.43 According to Kundi et al.41 serglycin level is significantly and independently higher in patients with CAE. Their findings are supporting that inflammation may in part have a role for the development of CAE. Similarly, we found that there was a strong correlation between SCF and mean coronary diamater in our study population. In conclusion, the current study revealed that SCF patients have significantly increased plasma serglycin levels than those with NCF. In addition, we also found that plasma serglycin is an independent risk factor of SCF.

5. Limitations of this Study

Gebruik je een afkorting? Schrijf dit de eerste keer volledig uit met afkorting erachter en en gebruik de afkorting in het vervolg.

While this study brings valuable insight to the field, it does have some limitations. One limitation is that we enrolled a small number of participants. If we had enrolled a larger number of participants, we would have had more statistical power. Next, which may be the most important limitation, is that this study was observational. Therefore, we were unable to determine a clear method to explain the correlation among SCF and the upregulation of serglycin. In addition, our study participants were not subjected to IVUS for the detection of atherosclerotic variations in their coronary arteries. Because of this, we could not exactly be sure whether patients with ‘isolated’ SCF also had non-obstructive CAD. However, patients with SCF are not typically subjected to IVUS; they often receive a diagnosis of SCF via angiographic methods. Finally, the participants used as controls were not totally normal. While they had coronary arteries that were normal via angiography, all of them had some risk factors for cardiac disease or had cardiac syndrome-X. Because of this, we may have missed some significant differences between the two groups. However, it is important to note that despite of the limitations, this study led to many significant findings regarding serglycin and SCF. References www.utrechtstudentsjournal.nl

18

In de beschouwing mist de implicatie voor de gezondheidszorg en suggesties voor toekomstig onderzoek.

Wat is ‘not totally normal’?


- review -

Original articles

Artikel review Auteur Dominique de Jel, basisarts, alumnus Universiteit Utrecht, UMC Utrecht, Anna Vera Verschuur, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht Adriaan Kraaijeveld namens het speerpunt Circulatory Health

De auteurs beschrijven de relatie tussen serglycine en het fenomeen ‘slow coronary flow’ (SCF) bij patiënten met normale coronairen bij angiografie. De auteurs hebben gekeken naar verschillende inflammatoire markers bij patiënten met en zonder SCF en angina pectoris klachten. De auteurs maken de volgende 3 claims: 1) Serglycine speelt een belangrijke rol bij inflammatie en progressie van vasculaire ziektes. Dit blijkt volgens de auteur uit het feit dat: Serglycine wordt geproduceerd door inflammatoire cellen (1), Serglycine een rol speelt bij atheromateuze veranderingen en atherosclerose (2) en Serglycine levels stijgen door verschillende ontste kingsmediatoren (3). 2) Patiënten met SCF hebben een significant verhoogde plasmaspiegels van inflammatoire markers (hsCRP, TNF-a, IL-6, VCAM-1 en serglycin), waaronder verhoogde plasma Serglycine spiegels. 3) Verhoogde Serglycine spiegels zijn een onafhankelijke risicofactor voor SCF.

De volgende punten blijven echter onderbelicht, waardoor er onvoldoende bewijs wordt verschaft op met de gedachtegang van de auteurs mee te gaan: • Waarom wordt er ook gekeken naar hsCRP, TNF-a, VCAM-1 en IL-6 maar concentreren ze zich op Serglycine (pathofysiologie en rol van de serologische bepalingen t.a.v. inflammatie en SCF)? • Wat is de toegevoegde waarde van het ophelderen van dit verband voor de gezondheidszorg en hoe kunnen we de resultaten vertalen naar de praktijk (wat is translatio nele aspect)?

Specifieke opmerkingen: • De opbouw is matig. Door een betere afbakening tussen verschillende onderdelen van artikel (geen resultaten in methode sectie, achtergrondinformatie niet in discus sie), is de gedachtegang (claim 1) beter te volgen. Nu is de link tussen Serglycine en SCF (claim 1) onduidelijk; een relatie tussen Sergylcine en atherosclerose wordt beschreven maar de geïncludeerde patiënten hebben

geen overte atherosclerose. • De auteur meet behalve Serglycine ook andere inflam matoire markers. Er wordt onvoldoende uitgelegd waarom deze markers getest worden (claim 2). • De inleiding adresseert onvoldoende de klinische noodzaak (translationele aspect) voor het vinden van een verklaring voor de radiologische bevinding. Verder worden de radiologische bevindingen niet gekoppeld aan klinische parameters (claim 3). • Er wordt nauwelijks onderbouwd waarom Serglycine een onafhankelijke risicofactor is voor SCF (claim 3). • Het is onduidelijk of de auteur zoekt naar een pathologi sche verklaring of een diagnostisch middel. o Als het gaat om een pathologische verklaring vind ik het vergezocht; patiënten hebben klachten en ondergaan daarom angiografie, daarbij worden geen afwijkingen gevonden behoudens SCF. Klachten worden daarom gewijd aan deze bevinding, maar de vraag is of dat juist is. Waarschijnlijk wil de auteur aantonen dat er een inflammatoir proces meespeelt. De patiënten met SCF zouden at risk kunnen zijn voor hypoperfusie van het myocard, wat op zijn beurt een slechte prognose heeft. De relatie hiertussen is ook onbekend. o Als het gaat om een diagnostisch middel is mij de noodzaak ervan onduidelijk en bovendien onduidelijk waarom juist Serglycine een belangrij ke inflammatoire marker is. • De figuren zijn niet helder en daardoor weinig bijdra gend; zorg dat de verschillende factoren duidelijk te onderscheiden zijn. • Er ontbreken enkele basale gegevens in de methode sectie (setting, patiëntwerving, METC/nWMO). • De resultatensectie ietwat subjectief, dit kan men objectiever beschrijven.

19


Wetenschapsles:

De journal impact factor Auteur Nick Weaver, PhD-student UMC Utrecht

“We gaan dit artikel opsturen naar een ‘high impact factor journal’.” Of “Probeer eerst dit tijdschrift maar; lager inzetten kan altijd nog.” Misschien heb je zulke uitspraken voorbij horen komen tijdens een wetenschappelijke stage of ander project. Als je een artikel wilt publiceren, hangt de keuze van het tijdschrift waar je het gaat indienen af van zogenoemde metrics: cijfers die uitdrukken hoe goed of slecht een tijdschrift ergens op scoort. Een bekend voorbeeld hiervan is de ‘Journal Impact Factor’, of kortweg de ‘impact factor’. Kijk je op de website van een wetenschappelijk tijdschrift, zal de impact factor hoogstwaarschijnlijk op de startpagina tentoongesteld staan. Kennelijk is een hoge impact factor belangrijk, maar wat zegt deze score nu precies? In deze wetenschapsles bespreken we de definitie, toepassing en valkuilen.

Definitie en toepassing De impact factor werd in 1955 geïntroduceerd door Eugene Garfield en was destijds bedoeld om uitgevers en bibliothecarissen te helpen bij het kiezen van abonnementen op wetenschappelijke tijdschriften. Tegenwoordig wordt het voornamelijk gebruikt om de kwaliteit en populariteit van tijdschriften te meten en vergelijken. De impact factor staat voor het gemiddelde aantal keer dat alle artikelen, die in een periode van twee jaar in een wetenschappelijk tijdschrift zijn gepubliceerd, in het daaropvolgende jaar zijn geciteerd. Ter illustratie: het toptijdschrift ‘Nature’ had in 2017 een impact factor van 41.577, wat betekent dat ieder artikel dat in 2015 en 2016 in ‘Nature’ werd gepubliceerd in 2017 gemiddeld bijna 42 keer is geciteerd. De impact factor van geregistreerde tijdschriften wordt sinds 1975 jaarlijks berekend door het bedrijf Clarivate Analytics (voorheen Thomson Reuters) en gepubliceerd in de ‘Journal Citation Reports’. Kort samengevat zegt de impact factor dus iets over hoe vaak een tijdschrift in een bepaalde tijdsperiode wordt geciteerd. Het is dan ook bedoeld om tijdschriften binnen een vakgebied te vergelijken: des te hoger de impact factor, des te belangrijker of populairder het tijdschrift. Echter wordt de impact factor ook, ten onrechte, toegepast om individuele artikelen en auteurs te beoordelen op hun waarde. De gevolgen hiervan op de wetenschappelijke wereld worden verder besproken in de rubriek ‘Science Revisited’.

20


Wetenschapsles

Valkuilen De impact factor wordt vaak verkeerd toegepast en geïnterpreteerd, en kan door verschillende oorzaken worden vertekend. We zetten hier enkele belangrijke valkuilen op een rij. • De impact factor kijkt niet alleen naar wetenschappelijke artikelen en reviews. Ook redactionele artikelen, brieven aan de editor, nieuwsberichten en zelfs overlijdensberichten tellen doorgaans mee als citeerbare items. Dit leidt tot inflatie van het aantal citaties en daarmee een hogere impact factor. • De tijdsspanne is eigenlijk te kort om een representatief beeld van citaties te krijgen. De impact factor telt de citaties binnen een periode van 2 of 5 jaar. Het gemiddelde biomedische artikel bereikt echter pas 8 jaar na publicatie 50% van het totale aantal citaties, met de grootste piek na ongeveer 2 jaar. Het kost immers tijd om nieuwe studies uit te voeren. Binnen de psychologie en sociale wetenschappen is dit nog later: pas na ongeveer 13 jaar. Dit betekent dat eigenlijk in alle disciplines slechts een beperkt deel van de citaties wordt meegerekend in de impact factor. • De impact factor is niet vertaalbaar naar individuele artikelen. De impact factor is gebaseerd op het gemiddelde aantal citaties van artikelen in het tijdschrift. Er zit echter vaak een grote spreiding in het aantal citaties, met een sterk scheve verdeling. Dit houdt in dat het gros van de artikelen relatief weinig citaties heeft en slechts een paar populaire artikelen vaak geciteerd wordt. Omdat het gemiddelde van het aantal citaties wordt gebruikt voor de ‘impact factor’-berekening, kan deze sterk worden beïnvloed worden door een paar populaire papers. Om rekening te houden met deze scheve verdeling laten tijdschriften tegenwoordig vaak de mediaan van het aantal citaties in 2 jaar tijd zien naast de impact factor. Zo heeft ‘Nature’ een 2-jaar-mediaan van 25, wat een stuk lager ligt dan het gemiddelde.

• De impact factor verschilt sterk per vakgebied. De gemiddelde en maximale waarde voor de impact factor wisselt sterk per discipline. Zo heeft ‘Physical Review Letters’, een van de belangrijkste tijdschriften binnen de natuurkunde, een impact factor van 9, terwijl ‘Nature’ en ‘Science’ steevast boven de 30 zitten. Ook binnen disciplines kan dit sterk uiteenlopen, mede door verschil in populariteit van een onderwerp of vakgebied. Zeldzame ziektebeelden worden bijvoorbeeld vaak slechts door enkele specialistische centra wereldwijd onderzocht; derhalve zullen nieuwe artikelen over zulke ziektebeelden minder frequent worden gepubliceerd. Dit beperkt het aantal citaties, zeker in de korte tijdsspan van twee jaar, en daarmee de impact factor van tijdschriften over zulke onderwerpen.

Conclusie De impact factor geeft een weergave van het aantal citaties van een tijdschrift in een bepaalde periode en is daarmee bruikbaar om de populariteit van (de inhoud van) een tijdschrift te meten. Deze score is echter onderhevig aan belangrijke factoren die de score kunnen beïnvloeden. Bovendien zegt de impact factor niets over de kwaliteit van de individuele studies die worden gepubliceerd, terwijl dit in de praktijk wel, ten onrechte, zo wordt geïnterpreteerd. De gevolgen van de, juiste of onjuiste, toepassing van de impact factor in de wetenschappelijke wereld worden in de rubriek ‘Science Revisited’ op de volgende pagina besproken.

21

Referenties • Larivière V, Sugimoto CR. The Journal Impact Factor: A brief history, critique, and discussion of adverse effects. arXiv preprint arXiv:1801.08992. 2018 Jan 26. • https://clarivate.com/essays/impact-factor/ • Seglen PO. Why the impact factor of journals should not be used for evaluating research. Bmj. 1997 Feb 15;314(7079):497. • Garfield E. The history and meaning of the journal impact factor. Jama. 2006 Jan 4;295(1):90-3.


Science Revisited:

De impact van de impact factor Auteur Nick Weaver, PhD-student UMC Utrecht

De impact factor heeft enorme invloed op de gang van zaken in de wetenschappelijke wereld. Uitgevers, universiteiten, onderzoekers: iedereen is ermee bezig. Wat voor impact heeft de impact factor?

Impact op uitgevers Wetenschappelijke tijdschriften weten dat ze met een hogere impact factor meer indrukwekkende studies zullen aantrekken. Zij zullen daarom streven naar een zo hoog mogelijke impact factor. Vaak gebruiken ze dit zelfs als promotioneel middel (zie afbeelding 1 ter illustratie). Uitgevers kunnen zelf hun publicatiebeleid aanpassen om de impact factor te verhogen. Zo kunnen ze extreem selectief worden om het totale aantal publicaties zo klein mogelijk te houden. Dit komt gunstig uit voor de rekensom voor de impact factor, omdat het aantal citaties daarin wordt gedeeld door het totale aantal publicaties. Een andere tactiek is om het grootste deel van de artikelen vroeg in het kalenderjaar te publiceren, zodat er meer tijd is om citaties te verzamelen. Daarnaast leveren reviews doorgaans meer citaties op dan nieuwe studies, dus wordt de impact factor door meer reviews te publiceren ook hoger. Ook hanteren sommige tijdschriften een ‘by invitation only’-beleid voor het indienen van artikelen. Vervolgens nodigen ze seniore, vaak toonaangevende, onderzoekers uit om te publiceren en wijzen studies van

jonge, vaak onbekende, onderzoekers af. Dit slaat soms door in bizarre praktijken. In 2009 heeft een groep editors van Braziliaanse tijdschriften samengespannen om elkaars tijdschriften honderden keren te citeren om zo de impact factor van deze tijdschriften te verhogen; dit wordt ‘citation stacking’ genoemd. Het patroon werd ontdekt door het bedrijf dat de impact factor berekent, het toenmalige Thomson Reuters. Zij bestraften de tijdschriften met een jaarverbod op deelname aan de ‘impact factor’-berekening (Van Noorden 2013). Sindsdien hebben ze een algoritme ingebouwd om zulke praktijken tijdig te herkennen.

Impact op universiteiten Universiteiten worden beoordeeld volgens verschillende internationale ranglijsten, bijvoorbeeld de 'QS World University Rankings'. De positie op de lijst wordt gebaseerd op diverse factoren, waaronder het aantal citaties per faculteit. Dit berust dus op vergelijkbare prestaties als de impact factor: universiteiten scoren hoger als hun publicaties vaker geciteerd worden. Oftewel: het streven moet zijn om in ‘high impact factor journals’ te publiceren om de reputatie van de universiteit hoog te houden of te

22

verbeteren. Het specifieke beleid wisselt per afdeling en instelling. Doorgaans worden onderzoekers gestimuleerd om alleen in goed aangeschreven tijdschriften te publiceren, bijvoorbeeld het hoogste kwartiel binnen een vakgebied. Bij het toekennen van beurzen of subsidies wordt er – in meer of mindere mate – gelet op publicaties in hooggeplaatste tijdschriften. In sommige landen neemt dit extremere vormen aan, bijvoorbeeld middels een beloningssysteem per publicatie. Zo bieden Chinese universiteiten enorme hoeveelheden geld aan onderzoekers die artikelen in internationaal geïndexeerde tijdschriften publiceren. Het bedrag dat ze krijgen hangt daarbij af van de ranking van het tijdschrift.

Impact op onderzoekers Onderzoekers zullen bij het indienen van een artikel voor publicatie bij voorkeur kiezen voor een tijdschrift met een zo hoog mogelijke impact factor, omdat dit invloed heeft op hun reputatie en toekomst als onderzoeker. Een publicatie in Nature, Science, of The Lancet valt immers meteen op in je CV, biedt daarmee hogere kansen op een volgende baan of beurs en kan dus je wetenschappelijke carrière


Wetenschap in context

maken of breken. Onderzoekers richten zich daarom bij voorkeur op ‘hot research topics’, die sneller een publicatie in een tijdschrift met hoge impact factor zullen opleveren. Risicovolle nieuwe onderwerpen lopen een grotere kans op negatieve resultaten of zijn niet interessant genoeg voor uitgevers omdat ze te weinig citaties opleveren. De drang om nieuwe, prikkelende uitkomsten te vinden heeft belangrijke gevolgen voor de kwaliteit en integriteit binnen de wetenschap. Zo blijken high impact factor tijdschriften vaker blootgesteld te worden aan gefalsificeerde resultaten. Ook correleert het aantal retracties vanwege fraude met de impact factor van een tijdschrift. Dit suggereert dat wetenschappers zelfs bereid zijn om valse resultaten te publiceren, als het daardoor in een hooggeplaatst tijdschrift terecht komt.

Impact op de toekomst De laatste jaren is er verandering op komst. In 2012 werd de ‘San Francisco Declaration On Research Assessment gepresenteerd’, waarin een oproep

werd gedaan om de aandacht te verschuiven van publicatie-‘metrics’ naar wetenschappelijke inhoud en maatschappelijke impact. Dit heeft wereldwijd een beweging in gang gezet om de gang van zaken binnen de wetenschap te evalueren. Hier in Utrecht is in 2013 het ‘Science in Transition’-initiatief opgezet, mede door oud-decaan Frank Miedema, en is deze visie geïmplementeerd in het beleidsplan van het UMC Utrecht (zie onder andere voor meer informatie: www.scienceintransition.nl). Bewustwording van de tekortkomingen van de impact factor begint te groeien. Het is niet zozeer dat de score zelf slecht of verkeerd is, maar de rol en waarde ervan binnen de wetenschappelijke wereld is aan het veranderen. Aan jullie, als onderzoekers van de toekomst, is dan ook de belangrijkste boodschap: weet wat de impact factor wel en niet zegt en zorg dat het niet leidend wordt in je handelen binnen of interpretatie van wetenschap.

Referenties • Larivière V, Sugimoto CR. The Journal Impact Factor: A brief history, critique, and discussion of adverse effects. arXiv preprint arXiv:1801.08992. 2018 Jan 26. • Moustafa K. The disaster of the impact factor. Science and engineering ethics. 2015 Feb 1;21(1):139-42. • Quan W, Chen B, Shu F. Publish or impoverish: An investigation of the monetary reward system of science in China (1999-2016). Aslib Journal of Information Management. 2017 Sep 18;69(5):486-502. • www.scienceintransition.nl • Van Noorden R. Brazilian citation scheme outed. Nature News. 2013 Aug 29;500(7464):510.

Afbeelding 1 Advertentie in Nature, waarin de impact factor als promotiemiddel wordt gebruikt om nieuwe abonnees te werven.

23


From case to thesis Author Linda S. ter Beek, 3th year medical student, Utrecht University, UMC Utrecht

In this rubric, a clinical case encountered during a clerkship is presented. Based on the knowledge gap in this case, a research proposal to cover this gap is done in the section "research proposal". Translational medicine, or in this case, from bedside to bench.

24


Van casus naar thesis

CASE REPORT

Thoracoscopic repair of esophageal atresia with distal tracheoesophageal fistula and treatment of anastomotic stenosis Author Linda S. Ter Beek 1, Johannes W. Verweij2, Maud Lindeboom³, Stefaan Tytgat³ 1 Medical Student – Utrecht University, The Netherlands 2 Fellow in Paediatric Surgery - Department of Paediatric Surgery, University Medical Center Utrecht, The Netherlands 3 Paediatric surgeon – Department of Paediatric Surgery, University Medical Center Utrecht, The Netherlands

Summary

Esophageal atresia is a rare condition in the paediatric population. We present a case of a 3-day-old infant born with esophageal atresia with a distal tracheoesophageal fistula who underwent thoracoscopic primary repair of esophageal atresia. Background Esophageal atresia (EA) is a congenital condition in which the esophagus does not develop correctly, causing a lack of continuity between the esophagus and the stomach. EA is a rare condition in the paediatric population. With a prevalence of 1 in every 4,000 newborns, it is estimated that 40-45 new cases of EA are encountered in the Netherlands each year. To date, the underlying etiology is still unknown. However, scientific research has shown that in children with EA about one-quarter (24%) is associated with a genetic syndrome.1 According to Gross classification there are six types of EA in which type C is the most common type (85%). In type C, the infant has a blind proximal esophageal pouch and a fistula between the trachea and the lower esophageal pouch (tracheoesophageal fistula; TEF). 2,3

drinking, excessive saliva, and/or blowing bubbles in newborns are the classic red flags. In these children, passing a nasogastric tube and performing a thoracic and abdominal X-ray is advised to detect EA. 2,3,4 This case is being reported to highlight successful thoracoscopic primary repair of type C EA with distal TEF and to demonstrate the management of the most common complication.

Case presentation The patient was a three-day-old infant, male, 3060 grams, presented to the Wilhelmina Children’s Hospital in Utrecht, The Netherlands, with a history of producing excessive saliva and blowing bubbles. He was born in another hospital at 42 weeks’ gestation with dextroposition of the heart, radial aplasia, rib and vertebral anomalies and esophageal atresia. Three days later he was transferred to the Wilhelmina Children’s Hospital which provides specialized care in esophageal atresia.

Investigations Inability to pass the nasogastric tube into the stomach was confirmed by thoracic and abdominal X-ray (figure 1). Figure 1 Plain X-ray of the chest and abdomen showing the nasogastric tube in the blind esophageal pouch at the T4 vertebral level. Air in the stomach indicates the presence of a distal tracheoesophageal fistula.

EA is not always identified with prenatal ultrasound. Polyhydramnios, regurgitation of amniotic fluid or the absence of gastric contents may be prenatal signs of EA. It is important to note that late detection after birth can have serious consequences such as severe dehydration and aspiration pneumonia. Having difficulties

>>

25


>>

Treatment During induction of anesthesia, direct laryngo-tracheo-bronchoscopy revealed a distal TEF without any sign of tracheomalacia. On the second day the patient underwent a thoracoscopic end-to-end primary anastomosis of EA and ligation of the distal TEF.

"EA is a rare congenital malformation which requires surgery for survival"

Figure 2 Plain X-ray of the chest and abdomen after surgical correction of esophageal atresia showing the passage of the nasogastric tube in the stomach.

Outcome and follow up Postoperative thoracic and abdominal X-ray confirmed normal passage of the nasogastric tube (figure 2). The patient was initially fed with parenteral nutrition and gradually shifted to enteral feeds. However, the patient continued to experience discomfort and mucus stasis which required respiratory support with low-dose oxygen therapy. Three weeks after surgical repair of EA an esophageal stenosis was confirmed by contrast X-ray, which was treated with endoscopic dilatation. After dilatation there were no more feeding difficulties and a significant decrease in mucus stasis was seen. Due to continuous need for respiratory support a CT scan of the chest was made. Compression of the trachea by the aorta caused a severe tracheomalacia, which was treated with an open aortopexy. Due to suboptimal dietary intake and aphonia, an ENT specialist was consulted. A left laryngeal paralysis was diagnosed, no other abnormalities were found. Follow-up showed full recovery of the paralysis. The parents agreed to consult a

dietician at home to achieve optimal dietary intake. The patient was discharged from the hospital on postoperative day 74.

Discussion EA is a rare congenital malformation which requires surgery for survival. There is a general consensus among paediatric surgeons to preserve the native esophagus whenever possible. Since the last decade many academic centers, including the Wilhelmina Children’s Hospital, have preferred minimally invasive surgery (thoracoscopic repair) over thoracotomy. 2,5,6 Improvements have been made in the treatment of EA and recent studies have shown a survival rate of >90%. However, postoperative complications still occur frequently.3,7 Complications of surgical repair of EA include anastomotic leakage, stenosis of the anastomosis, gastro-esophageal reflux (GER), and respiratory disorders which can have a major effect on the patients’ lives, morbidity, and mortality. Anastomotic strictures are the most common postoperative complication with an incidence between 30-58%. 2,3,5,8 Refractory strictures are found in 7%, defined as an anastomotic stricture requiring ≥ 5 dilatations.8 Several risk factors have been identified for these strictures such as anastomotic tension, postoperative leak, and GER.8 However, data on risk factors for anastomotic strictures is scarce.3,7 This case report shows primary repair of Gross type C followed by one postoperative stenosis which was successfully treated with balloon dilatation. Further studies on risk factors for anastomotic stenosis are required to gain a better understanding of the risk factors and hopefully develop strategies that could reduce the amount of these strictures.

<<

References 1. Pedersen RN, Calzolari E, Husby S, Garne E, EUROCAT Working group. Oesophageal atresia: prevalence, prenatal diagnosis and associated anomalies in 23 European regions. Archives of Disease in Childhood. 2012; 97(3): 227-32. 2. van der Zee DC, van Herwaarden MYA, Hulsker CCC, Witvliet MJ, Tytgat SHA. Esophageal Atresia and Upper Airway Pathology. Clinics in Perinatology. 2017; 44(4): 753-762. 3. Pinheiro PF, Simões e Silva AC, Pereira RM. Current knowledge on esophageal atresia. World Journal of Gastroenterology. 2012; 18(28): 3662-72. 4. Zwaan E, Meij-de Vries A, van Deutekom AW, van der Steeg AF, Sleeboom C, Heij HA. The bubble blowing neonate: a red flag for oesophageal atresia. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 2013; 157(3): A5633. 5. Wessel LM, Fuchs J, Rolle U. The surgical correction of congenial deformities - the treatment of diaphragmatic hernia, esophageal atresia and small bowel atresia. Deutsches Ärzteblatt International. 2015; 112: 357-64. 6. Borruto FA, Impellizzeri P, Montalto AS, Antoniccio P, Santacaterina E, Scalfari G, et al. Thoracoscopy versus thoracotomy for esophageal atresia and tracheoesophageal fistula repair: review of the literature and meta-analysis. European Journal of pediatric surgery. 2012; 22. 7. Mousa H, Krishnan U, Hassan M, Dall’Oglio L, Rosen R, Gottrand F, et al. How to care for patients with EA-TEF: the known and the unknown. Current Gastroenterology Reports. 2017; 19(12): 65. 8. van der Zee DC, Vieirra-Travassos D, de Jong JR, Tytgat SH. A novel technique for risk calculation of anastomotic leakage after thoracoscopic repair for esophageal atresia with distal fistula. World Journal of Surgery. 2008; 32(7): 1396-9.

26


Van casus naar thesis

RESEARCH PROPOSAL

Risk factors for anastomotic stricture after primary repair of esophageal atresia Author Linda S. ter Beek, 3th year medical student, Utrecht University, UMC Utrecht

Background Despite the improvements in surgical techniques for treating infants with esophageal atresia (EA), postoperative complications still occur frequently. More than one-third of the patients develop anastomotic stricture after surgical repair of EA, making this the most common postoperative complication. However, data on risk factors for developing anastomotic stricture is scarce.1,2,3 Since 2000, the Wilhelmina Children’s Hospital in Utrecht, the Netherlands has been operating thoracoscopically on infants with EA. Esophageal strictures are dilated with balloon catheters at the Wilhelmina Children’s Hospital.4

Objectives The purpose of this study is to identify the risk factors for the development of anastomotic strictures after primary repair of type C EA. This research questions is looking to find risk factors playing a role in the development of anastomotic stricture; meaning it is an etiological question. The domain which will be studied is patients with type C EA treated thoracoscopically at the Wilhelmina’s Children’s Hospital. The determinants/risk factors will be demographic factors (sex, race, gestational age, birth weight), surgeon’s expertise (number of operations per year), anastomotic tension evaluated by the surgeon, postoperative complications (gastro-esophageal reflux, anastomotic leak, anastomotic stenosis), and the number of balloon dilatations needed. Outcome studied is anastomotic stricture. Based on the results of this study, recommendations can be made to further enhance the current protocol for type C EA and hopefully reduce the frequency of anastomotic strictures.

Method The best way to study risk factors in this case is via a prospective study design, which will monitor and enlist above-mentioned possible risk factors. All cases of type C EA treated thoracoscopically at the Wilhelmina Children’s Hospital will be prospectively reviewed for the duration of 10 years. Other types of EA according to the Gross classification will be excluded from this study. Anastomotic stricture is defined as those requiring one or more esophageal dilatations. Data on patient demographics (sex, race, gestational age, birth weight), surgeon’s expertise (number of operations per year), anastomotic tension evaluated by the surgeon, postoperative complications (gastroesophageal reflux, anastomotic leak, anastomotic stenosis) and the number of balloon dilatations needed are collected using a retrospective chart review of patients diagnosed with type C EA. T tests will be used for statistical analysis to test for significant differences between the two groups (stricture group and non-stricture group). Statistical significance is determined at an alpha level of 0.05. Only factors with significant clinical relevance (p < 0.05) will be involved in logistic regression analysis to determine the risk factors.

References 1. Pinheiro PF, Simões e Silva AC, Pereira RM. Current knowledge on esophageal atresia. World Journal of Gastroenterology. 2012; 18(28): 3662-72. 2. Wessel LM, Fuchs J, Rolle U. The surgical correction of congenial deformities - the treatment of diaphragmatic hernia, esophageal atresia and small bowel atresia. Deutsches Ärzteblatt International. 2015; 112: 357-64. 3. Nice T, Diaz BT, Shroyer M, Rogers D, Chen M, Martin C, et al. Risk factors for stricture formation after esophageal atresia repair. Journal of laparoendoscopic and advanced surgical techniques. 2016; 26(5): 393-8. 4. van der Zee DC, van Herwaarden MYA, Hulsker CCC, Witvliet MJ, Tytgat SHA. Esophageal Atresia and Upper Airway Pathology. Clinics in Perinatology. 2017; 44(4): 753-762.

27


Critical Review

E-cigarettes: smoking cessation or replacement? Author: Arthur T.J. van der Boog, 6th year medical student Utrecht University, UMC Utrecht.

In the competitive world of science where researchers must "publish or perish", there has been a tremendous increase in papers over the past decades. These articles are graded by the impact factor of the journals they are published in. However, do these numbers truly reflect the paper's importance? In this section we explore a high-impact paper and critically review its contribution to the scientific field and the patients in question. Introduction The new age of smoking has come: goodbye cigars and cigarettes, hello electronic cigarettes! Smoking is a globally common addictive habit that is accompanied with health hazards including pulmonary disease, cardiovascular morbidity and a reduced life expectancy. Almost a quarter (23.1%) of the Dutch adults smoked in 2017, of which 35.7% made at least one serious attempt to quit.1 Quitting however, is easier said than done. Traditionally, nicotine-replacement therapy such as adhesive patches, chewing gum or lozenges, are utilised in attempts to stop smoking. However, electronic cigarettes (e-cigarettes) are being used for this purpose as well.

What did they study?

Photo by Michael Schiffer on Unsplash

Recently published in the New England Journal of Medicine, Hajek and colleagues conducted a study comparing the effectiveness of these groups of products in a multicentre, randomised trial. 2 Smokers were randomly provided with either nicotine-replacements products of choice for up to three months or an e-cigarette starter pack. Both groups received additional behavioural therapy for up to four weeks. Looking at the results, rates of abstinence for cigarettes after one year was significantly higher in the e-cigarette group (18%) than in the nicotine-replacement group (9.9%). The short-term risks of the e-cigarettes are reassuring as well, with a greater decline in coughing and phlegm production than nicotine-replacement products, despite a small increase in throat or mouth irritation. These results are similar to previous findings summarised in a Cochrane review of 2016 and suggest a superiority of e-cigarettes in cessation of smoking habits. 3 However, some limitations to this study must be noted. The nature of the investigated products does not only prohibit blinding of the study subjects, but the behavioural therapists as well. This introduces performance bias in particular, in which participants of one group might erroneously and unintentionally receive a different level of therapy. Blinding of the therapists could, however, prove difficult in order to provide subject-tailored therapy.

What does it mean for the daily practice and the patient? These results may tell you that e-cigarettes are far better than nicotine-replacement therapy. But do not be fooled. An interesting finding of this study is that far more subjects who were assigned to the e-cigarette group (80%) than the nicotine-replacement therapy group (9%) still used the concerning cessation products at 1-year abstinence. The risks of long-term e-cigarette use are not fully elucidated, but animal studies show that it might be harmful. For example, exposure to e-cigarette liquid has shown to induce pulmonary changes in mice.4 Furthermore, the prolonged use of e-cigarettes in this study raises an alarming signal that smoking cessation attempt could lead to a dependency on these products instead. Finally, the different flavours of the e-cigarettes might lead to experimentation and eventually addiction in adolescents in particular, supported by the increasing rates of vaping in teenagers.5

So, are E-cigarettes the future? In conclusion, this study shows that e-cigarettes appear to be more effective than traditional nicotine-replacement therapy in attempts to stop smoking without evident short-term risks. However, safety of long-term use of these products needs to be investigated before they should be used in common practice. References 1. Bommelé J, Springvloet L, Willemsen M, Van Laar M, Netherlands Expertise Centre for Tobacco control. Smoking in the Netherlands: Key Statistics 2017. 2. Statistics on smoking and smoking cessation in the Netherlands. Utrecht: Trimbos Institute; 2018. 3. Hajek P, Phillips-Waller A, Przulj D, Pesola F, Myers Smith K, Bisal N, et al. A Randomized Trial of E-Cigarettes versus Nicotine-Replacement Therapy. N Engl J Med. 2019 Feb;380(7):629–37. 3. Hartmann-Boyce J, McRobbie H, Bullen C, Begh R, Stead LF, Hajek P. Electronic cigarettes for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2016;(9). 4. Garcia-Arcos I, Geraghty P, Baumlin N, et al. Chronic electronic cigarette exposure in mice induces features of COPD in a nicotine-dependent manner. Thorax 2016;71:1119-1129. Drazen Jeffrey M., Morrissey Stephen, Campion Edward W.. (2019) The Dangerous Flavors of E-Cigarettes. N Engl J Med 380:7, 679-680. 5. Drazen Jeffrey M., Morrissey Stephen, Campion Edward W.. (2019) The Dangerous Flavors of E-Cigarettes. N Engl J Med 380:7, 679-680.

28


Vacatures

Utrecht Students Journal zoekt nieuwe collega’s! Vacature (hoofd)redactie (BMW/GNK)

Vacature bestuur (BMW/GNK)

Interesse in schrijven en affiniteit met onderzoek? Dan zoeken wij jou! Voor het volgende edities van het Utrecht Students Journal zoeken we enthousiaste BMW en GNK studenten voor de (hoofd)redactie.

Heb je affiniteit met onderzoek en interesse in een bijzonderde bestuursfunctie? Dan zoeken wij jou! Binnen ons vierledig bestuur zijn we opzoek naar nieuwe enthousiastelingen die de graag de wonderlijke wereld van de wetenschap inzichtelijk willen maken voor onze medestudenten. We hebben een heel dynamisch team door de jonge organisatie met veel samenwerkingsverbanden maar ook vrijheid voor nieuwe input en nevenprojecten. Het afgelopen jaar is het USJ is op alle vlakken uitgegroeid tot een mooi eindproduct wat we graag willen voortzetten. Wij naderen echter het eind van onze opleiding dus willen we het stokje overdragen. Hiervoor hebben we een goede overdracht met dakpanconstructie, korte lijntjes met o.a. het Onderwijscentrum en de Speerpunten en een uitgebreid draaiboek.

Hoofdredactie Wat doet de hoofdredactie zoal? Als hoofdredactie coördineer je het reviewproces en ben je verantwoordelijk voor de inhoud van het tijdschrift. Samen met de rest van de redactie vorm je dus de inhoud voor de toekomstige edities. Hierin is veel ruimte voor variatie, uitbreiding en creatieve ideeën. Je moet dus niet vies zijn van brainstormsessies!

Redactie Wil je je juist bezig houden met het reviewproces? Dan is een rol als redactielid passender bij jou. Als redactielid ben je verantwoordelijk voor het reviewen van wetenschappelijke artikelen, samen met een staflid van het betreffende speerpunt. Ook zul je samen met de speerpunten belangrijke publicaties samenvatten. Verder hebben we een groot palet aan verschillende rubrieken waar je aan bij kan dragen.

Functie eisen • Enthousiasme voor onderzoek • Organisatorische en communicatieve skills (er zijn allerlei partijen betrokken!) • Passie voor brainstormen • Een gezonde dosis lef en flexibiliteit

Functie eisen

Beschikbare functies

• Enthousiasme voor onderzoek • Coordinatie of review skills • Interesse in reviewproces en redactionele taken

• Voorzitter • Hoofd acquisitie & financiën • Hoofd PR & vormgeving

Wil je ons team komen versterken of meer informatie? Schroom niet om ons te mailen: (redactie.utrechtstudentsjournal@umcutrecht.nl), of aan te schieten voor een kop koffie.

(advertentie)

29


Physicians in the Time of Evidence Based Medicine:

Healers or Scientists?

Author Rosalie Neijzen, 3th year medical student, Utrecht University, UMC Utrecht

Should physicians keep track of the latest developments in medical research? Surely, one would expect medical school to train physicians in recommending adequate treatments for as long as they practice medicine. Unfortunately, this is usually not the case. Despite their demanding training, physicians’ knowledge eventually ceases to be up to date. Therefore, physicians need to follow medical research in order to provide optimal care for their patients. However, with about 1.29 peer reviewed medical research papers being published every minute it is practically impossible for individual physicians to keep up. To make matters worse, several studies indicate that physicians often struggle to interpret results from primary literature. Let’s examine the value of physicians informing themselves about the latest developments in medical research as well as the obstacles which they face while trying to do so.

30


Ethische kwesties

The value of medical research in medical practice

How well do physicians understand medical research?

The field of medicine changes very rapidly with new treatments being developed and old treatments being abandoned. If physicians are to prescribe optimal treatments, they need to incorporate these changes. Unfortunately, patients commonly undergo treatments which are ineffective, and even harmful. The main reason behind this tendency to mistreat or, more specifically, overtreat is that physicians are often unaware of the evidence or do not understand it. Another reason for overtreatment is that certain procedures are often demanded by patients, and subsequently granted by physicians who are unaware of the risks and benefits of those procedures or fail to communicate them to their patients. Finally, a common reason for overtreatment is ‘bio-plausibility’. This refers to the fact that some treatments are biologically sensible, but counterintuitively do not work. An example of a bio-plausible treatment is the use of beta blocker atenolol to treat hypertension in order to prevent heart disease. A study from 2004 published in The Lancet concluded that patients on atenolol did not suffer fewer heart attacks or die later than patients who were not treated; the patients on atenolol only had lower blood pressure which caused physicians to expect the therapy was effective for preventing heart disease. Medical research can contradict common practices in medicine, and once it does, the patients’ well-being demands physicians to be aware of it as soon as possible. Unfortunately, research has shown that once a treatment, such as atenolol for hypertension, is common practice, it can take more than a decade for the medical community to fully disregard it when contraindicated by evidence. Thus, in order to prevent overtreatment, one could argue that current day physicians should strive to be more active science readers at least when it comes to their own specialty, but will this be enough?

Physicians encounter two main barriers when it comes to getting acquainted with medical research: the overwhelming amount of research that physicians have to keep-up-with, and physicians’ lack of skills to adequately interpret the results of medical research. To illustrate, about 1.29 peer reviewed papers are published in the medical literature every minute. Clearly, we cannot expect physicians to read all of this research in detail by themselves; however, we do want physicians to be able to provide their patients with optimal treatments. Thus, physicians need to become informed about the scientific literature in more efficient ways, such as attending a medical conference and going through relevant medical journals related to their specialty for research that could possibly be relevant. Evidence-based clinical guidelines can also aid physicians in keeping up with developments in medical research, but they are not a substitute for the critical thinking which is required to weigh the risks and benefits of treatments for individual patients. Thus, physicians need to be able to read and interpret results from primary literature. Unfortunately, physicians often do not actually understand medical research. In 1978, a study was published about physicians’ and medical students’ ability to properly understand diagnostic test results. Less than one in five participants, all from elite Harvard teaching hospitals, were able to do this. One could argue that this study was performed a long time ago, and surely medical schools have since adapted the curricula they offer. Nevertheless, a study from 2014 reported that participants performed no better than participants in the previous study. The present state of affairs is that most physicians do not understand concepts that are crucial in medical research, and that changes in medical school curricula have not made much of a difference.

31

Commonly used terms such as 5-year survival rates, prevalence, sensitivity and specificity, false positives, and relative risk are all examples of concepts from health statistics which physicians do not understand adequately. For example, studies have shown that physicians often overestimate the benefits of a certain treatment if the results are expressed in relative risk reductions, a statistical term which is very often used to express results from medical research. As a solution to the problem of statistical illiteracy among physicians, Gerd Gigerenzer, a clinical psychiatrist who has conducted a substantial amount of research on physicians’ understanding of medical research, mentions ‘framing techniques’. These techniques are aimed at teaching physicians the skills to quickly translate unclear probability information such as relative risk reduction into natural frequencies such as absolute risk. However, as long as physicians do not fully understand the importance of accurately understanding medical research, I doubt that only these new techniques will solve the problem. To conclude, it is crucial that physicians commit to reading medical research in order to provide their patients with optimal treatments and thus live up to their promise: ‘Primum non nocere’ - first do no harm. Unfortunately, the overwhelming amount of research being published prevents physicians from reading it, and physicians’ inability to understand this research causes them to misinterpret it. However, are physicians the only ones to blame for not being fully and correctly informed? Medical research itself is imperfect: issues such as poorly designed trials, publication bias, biased funding and biased reporting also prevent physicians from knowing what is best for their patients. Physicians definitely have a responsibility when it comes to being aware of new developments in the field of medicine, but they face a challenging task.


Vallen en opstaan met Tristan van Doormaal – neurochirurg en onderzoeker In deze eerste editie van “Vallen en opstaan” kijken we samen met Tristan van Doormaal terug op zijn carrière tot nu toe. Van welke “lessons learned” kunnen anderen ook wat leren? In het MiCaffe vertelt Tristan Doormaal ons bevlogen over zijn grootste uitdagingen, het ontwikkelen van innovaties en deze naar de praktijk brengen, maar ook weer terughalen. Dit geeft een mooie inkijk in de samenwerking tussen academie en bedrijven, een die niet voor de hand ligt en uiterst uitdagend is! Auteur Anna Vera Verschuur, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht, Dominique de Jel, basisarts, alumnus Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Wie is Tristan van Doormaal? Tristan van Doormaal is neurochirurg, gepromoveerd en doet veel onderzoek maar is geen professor. Hij was tijdens zijn studie geneeskunde in België erg geïnteresseerd in de bloedvaten van de hersenen en via een connectie tussen een anatoom in België en een neurochirurg in Utrecht, begon hij een promotieonderzoek over een nieuwe manier om bloedvaten te vervangen. Voor zijn promotieonderzoek heeft hij een medical device ontwikkeld en daardoor verstand gekregen van wat er nodig is om een goed idee van de tekentafel bij een patiënt te krijgen. Tijdens zijn specialisatie is hij bij het onderzoek betrokken gebleven en wilde hij iets doen wat de zorg voor neurochirurgische patiënten in bredere zin beter maakt; niet een paar

patiënten per jaar maar in elke operatie. Hersenvochtlekkages bleek een van de grootste problemen die zich in de kliniek voordeden. Hij is daarom een “device” gaan ontwikkelen om deze hersenvocht lekkage tegen te gaan. Daarnaast heeft Tristan zijn onderzoekstak naar bloedvaten uitgebreid met onderzoek naar het modelleren van intracraniële bloeddoorstroming met behulp van “Augmented Reality”. Naar eigen zeggen is dit onderzoek uit de hand gelopen: “Het spreekt mensen aan, publiceert makkelijk en er zit ook heel veel kennis en kunde in andere vakgebieden. Hier maken ze nu dan ook een spin-off bedrijf van.” Ondertussen heeft Tristan van Doormaal vier onderzoekstakken lopen, allemaal uitgebouwd vanuit de

32


Vallen en opstaan

kerncompetentie die hij tijdens zijn promotie ontwikkelde; hoe krijg je een device van de werkbank naar de patiënt. “Dan kan je op elk gebied aan de slag, het maakt vooral uit in welk gebied je vragen hebt.”

Wat zijn de grootste uitdagingen in jouw vak? “Geld en mensen” zegt Tristan resoluut. Geld is volgens hem de allergrootste uitdaging. “Geld heeft goede consequenties: Als het geld voor iedereen die een goed idee denkt te hebben op straat ligt, dan dunnen we het geld zo uit dat er niets meer voor elkaar komt. Nadeel is dat het een soort perverse prikkel vormt voor de subsidieverstrekkers. Men geeft liever een subsidie aan iemand die in het verleden rendement hebben behaald in plaats van iemand met een gloednieuw briljant idee. De voorkeur gaat dus uit naar een bestaande tak met drie Nature publicaties of naar een project met de naam van een gerenommeerde onderzoeker op de subsidie aanvraag. Geld is dus vooral in het begin, echt lastig. Je moet dus ongelooflijk creatief zijn en het is vaak enorm kruidenieren”.

Je hebt dus veel doorzettingsvermogen nodig! “Je wordt vaak teleurgesteld. Je wordt vaker teleurgesteld dan dat je een eureka moment hebt. Dat staat weleens tegen. Maar als het lukt en we subsidie krijgen, schieten we champagnekurken in het plafond in het lab en omcirkelen die met de datum erbij.”

En de tweede uitdaging? “De tweede uitdaging is mensen”, vervolgt Tristan, “dat heb ik ook door schade en schande geleerd”. Hij vertelt ons over het belang van de juiste mensen selecteren. “Helaas zijn er veel mensen die dingen doen omdat ze iets anders willen bereiken, een andere agenda hebben of uiteindelijk minder talentvol zijn in het onderzoek zelf. Zo heb ik meegemaakt dat promovendi zich onder druk gezet voelden door deadlines waardoor ze gekke dingen gingen doen. Laat ik het bij mezelf houden: Je hebt in het begin geen idee wat voor druk je op mensen kunt uit oefenen. Als ik bijvoorbeeld met een promovendus bespreek dat iets over twee maanden af moet zijn, zeg ik dat in de veronderstelling dat de promovendus dat aangeeft als dat niet lukt. Ondertussen werkt hij zich helemaal over de kling, krijgt het niet af, wordt depressief en stopt ermee. Dat zag ik helemaal niet aankomen. Van deze situatie heb ik geleerd dat je niet straffeloos kunt zeggen: “Lever het over twee maanden in” maar moet vragen of er een plan is en of dat gaat lukken. Je moet dus heel sensitief zijn en goed door hebben dat mensen niet altijd alles tegen jou als baas zeggen. Wat ik hier ook van heb geleerd is dat ik graag samenwerk met eerlijke mensen, die nee durven zeggen en weten waar hun competenties liggen. Wat je niet nodig hebt zijn mensen die alleen maar sociaal wenselijke antwoorden geven.” Tristan van Doormaal legt ons uit hoe hij zijn manier van begeleiden heeft veranderd: “Veel persoonlijker.” Hij drukt zijn promovendi in het eerste jaar op het hart om te werken onder een normale werkdruk. Aan de hand van dat tempo worden verdere afspraken gemaakt. “Op deze manier kan ik

mensen veel beter inschatten. De een kun je enorm vrijlaten, en de ander moet je tegen zichzelf in bescherming nemen. Anderzijds, geven subsidiestromen vaak best een tijdsdruk maar dat heb ik leren loslaten. Dat deel is namelijk mijn verantwoordelijkheid als hoofdonderzoeker en moet je een middenweg in vinden.

Waar heb je in jouw onderzoekscarrière het meest van geleerd? “Ik ben gepromoveerd op een techniek die uiteindelijk in de kliniek gefaald heeft.” De techniek die Tristan van Doormaal ontwikkeld bleek in alle preklinische onderzoeken erg goed in staat om twee vaten aan elkaar te maken. Maar eenmaal geïmplementeerd in patiënten bleek het niet goed genoeg geschikt te zijn voor zieke vaten. De geïmplementeerde techniek veroorzaakte een aneurysma bij een patiënt en die is daaraan overleden. Deze casus heeft hij gepubliceerd [1]” “Van dit hele traject heb ik ontzettend veel geleerd, vooral ook van het weer terug halen uit de kliniek omdat het niet werkte.” “Ook heb ik veel geleerd van de brug slaan tussen wat er academisch en bedrijfstechnisch nodig om een techniek in een patiënt te krijgen,” vervolgt Tristan. Dat is volgens hem een andere tak van sport. “Wij hebben in de academie de neiging om een beetje af te geven op het bedrijfsleven en andersom, maar je wint alleen als je de twee verenigt. Er moet aan beide kanten wat te winnen zijn. Voor de academie is dat kennis en valorisatie (er moet ook geld terugvloeien) en voor bedrijven de harde getallen van de grootte van de markt maar ook de toegevoegde waarde. Als wetenschapper en als specialist heb je daar een hele belangrijke functie te vervullen. Je moet mensen uitleggen waarom het belangrijk is dat deze techniek ontwikkeld wordt en dat heeft te maken met marktquota maar ook het verschil wat ze kunnen maken. Ik ben heel positief verrast door de mensen die ik in het bedrijfsleven tegen ben gekomen die niet alleen geld willen verdienen maar trots zijn op wie ze zijn en de zorg beter willen maken.

Wat zou je studenten mee willen geven? “Het is wel belangrijk dat je nadenkt wat voor persoon en dokter je bent voor dat je je aanmeldt om onderzoek te doen. Zie je jezelf kruidenieren in een academie op zoek naar geld? De waarheid is mooier dan de romantiek: ik doe weinig proeven zelf en laat alles door o.a. mijn promovendi doen. Mijn hoofdtaken zijn geld werven en onderzoek regelen en ideeën maken. De ideeën maak ik tijdens een rondje wielrennen, vervolgens ben ik een half jaar geld aan het regelen, ideeën aan het uitwerken en word ik vaak teleurgesteld. Dat ene eureka momentje staat in verhouding tot al die maanden door ploeteren. Als mensen bij mij komen voor onderzoek vraag ik altijd naar hun doel. De meeste mensen durven niet te zeggen dat het enkel is om neurochirurg te worden. De mensen die daarin eerlijk zijn en hun motieven helder hebben, hebben bij mij een streepje voor. Denk dus goed na als je aanmeldt voor een PhD want het is geen exploratieve fase. Nog een tip: praten

33


Onderzoek in eigen huis

Speerpunten in het UMC Utrecht: kracht door focus Auteur Avin Ghedri, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

In deze rubriek gaan we in gesprek met de speerpunten van het UMC Utrecht. Daarnaast bespreken we een artikel dat vanuit het speerpunt recent gepubliceerd is.

Wie onderzoek doet in het UMC Utrecht, ontkomt niet aan de speerpunten. De speerpunten Brain, Regenerative Medicine & Stem cells, Cancer, Child Health, Infection & Immunity en Circulatory Health zijn officieel in 2010 gestart als onderdeel van de UMC Utrecht 3.0 strategie. De speerpunten zijn voortgekomen uit discussies tussen de RvB en de divisies in het kader van het opstellen van de UMC strategie voor de jaren 2010-2015. Hieruit zijn 6 onderzoeks-focusgebieden naar voren gekomen, de zogeheten speerpunten.

van het onderzoek dat gedaan wordt naar de maatschappij en hoe de toekomstige onderzoekers worden opgeleid in master en PhD programma’s. Oorspronkelijk hadden de speerpunten als doel om onderzoek te bundelen in 6 verschillende thema’s en samenwerkingen te bewerkstelligen. Echter, de laatste jaren zijn ook zorg en onderwijs belangrijke onderdelen geworden binnen het speerpunt. Daarnaast geldt ook dat alleen onderzoek wordt gedaan op die gebieden waar ook primaire zorg in het ziekenhuis wordt geleverd en vice versa.

Ieder universitair medisch centrum wordt eens in de 6 jaar gevisiteerd door een internationale commissie op basis van een evaluatie protocol opgesteld door de Koninklijke Nederlandse Academie voor Wetenschap (KNAW). Binnen het UMC Utrecht is er voor gekozen om deze evaluatie te laten lopen via de speerpunt lijnen. De speerpunten zijn voor het eerst in 2013 op deze manier geëvalueerd en eind 2019 zal dit wederom gebeuren. De SEP (Standaard Evaluatie Protocol) bevat richtlijnen voor het evalueren van onderzoek en onderzoeksbeleid, waarbij gekeken wordt naar de categorieën research quality, relevance to society en viability. Hierbij wordt er gekeken naar de kwaliteit van het onderzoek van de speerpunten, de rol van de speerpunten in maatschappelijke discussies, verantwoording

Hoe verhoudt het speerpunt zich precies ten opzichte van de divisiestructuur? Binnen het UMC Utrecht is de zorg verdeeld over 10 divisies:Biomedische Genetica, BeeldCancer, Hart & Longen, Heelkundige specialismen, Hersenen, Interne geneeskunde en Dermatologie, Julius centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Kinderen, Laboratoria en Apotheek, Vitale Functies en Vrouw & Baby. Elk speerpunt overkoepelt een aantal divisies die qua thematiek vergelijkbaar zijn. Dit betekent dat een speerpunt ziekenhuis breed is en dus meerdere divisies en afdelingen kan bevatten. Daarnaast is het ook mogelijk dat een divisie bij meerdere speerpunten betrokken is.

34


Onderzoek in eigen huis In gesprek met ..

Speerpunt Brain: een kruisbestuiving van onderzoekers Auteur Avin Ghedri, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Op de vierde verdieping van het Stratenum ontmoet ik op vrijdagochtend Mariken de Krom en Marjolein Sneeboer; de huidige aanspreekpunten van het speerpunt Brain. Het UMC Utrecht Brain Center, vroeger ook wel bekend als het Rudolf Magnus Institute, is een van de zes speerpunten van het UMC Utrecht. Binnen het speerpunt is het onderzoek geconcentreerd in een soort matrix. Het speerpunt is momenteel opgebouwd uit vijf verschillende aandachtsgebieden: precisie psychiatrie (voorheen psychose), ontwikkelingsstoornissen, neuromusculaire aandoeningen, epilepsie en beroerte. Een zesde aandachtspunt is in ontwikkeling, waarbij de gebieden oncologie en neurologie samengevoegd zullen worden. Elk van deze aandachtspunten wordt benaderd vanuit verschillende research hoeken: genetische risico’s, structuren en connecties, translationeel onderzoek (fundamenteel: dierexperimenteel, celbiologisch) en het aspect “from bench to bedside”; oftewel “van onderzoek naar patiëntenzorg”.

Ik kan me voorstellen dat jullie erg trots zijn op het speerpunt. Wat is nu iets waar je het meest trots op bent? Mariken: “Ik ben er trots op dat dit speerpunt onderzoekers vanuit verschillende divisies samen weet te brengen. Het is hier als het ware een kruisbestuiving van onderzoekers en dat komt de kwaliteit alleen maar ten goede.” Het samenbrengen van zoveel onderzoekers en het dagelijkse reilen en zeilen van het speerpunt kost natuurlijk veel tijd. Hoe doe jij dit als speerpuntmanager? Mariken: “Ik heb onder andere om de week een vergadering met Jeroen Pasterkamp (speerpuntvoorzitter, red.) en met de communicatiemanager en subsidieadviseur. Daarnaast heb ik maandelijks overleg met het kernteam; dit zijn mensen die de divisies vertegenwoordigen binnen het speerpunt. “

En wat staat er op de planning voor het speerpunt Brain de komende jaren? “De komende jaren komt er een neuro-oncologie aandachtsgebied binnen het speerpunt. “

Mariken: “Erg leerzaam zijn ook de cross-talks die iedere maand worden georganiseerd. Hierbij worden alle onderzoekers van het speerpunt uitgenodigd. Er zijn verschillende sprekers en sinds dit jaar ook masterclasses. Na afloop hebben de onderzoekers van de verschillende aandachtsgebieden de tijd met elkaar informatie en ideeën uit te wisselen.” De cross-talks dienen hierbij als platform om nieuwe samenwerkingen tussen onderzoekers te faciliteren. Naast het onderzoek houdt het speerpunt zich bezig met zorg en onderwijs. De multidisciplinaire master Neuroscience and Cognition valt bijvoorbeeld onder de Graduate School of Life Sciences, maar is wel gelieerd aan het speerpunt Brain. Hierbij is er een nauw verband tussen de mastercoördinator en de programmamanager van het speerpunt, onder andere over de onderwerpen die in de master worden behandeld en de stageplekken die beschikbaar gesteld kunnen worden. Van alle speerpunten is het speerpunt Brain een van de grotere; in aantal promoties, publicaties en subsidiegelden.

Hebben jullie nog tips voor studenten die onderzoek willen doen?

En dus ook het succesvolst?

Naam: Marjolein Sneeboer (30 jaar) Functie: programmamanager speerpunt Brain Achtergrond: bachelor Psychologie in Leiden, master Neuroscience VU, PhD in Utrecht.

Ze lachen beiden. “ Tja, wat betekent succesvol nou. Ik zou dat niet zo snel zeggen. Elk speerpunt is succesvol op zijn eigen manier.”, antwoordt Mariken. Marjolein vult haar aan: “Een maatschappelijke bijdrage leveren en niet puur focussen op publicaties, is ook erg belangrijk.” Binnen het speerpunt Brain is dit een belangrijk punt. Zo is er de ALS Ice Bucket Challenge geweest, vindt er jaarlijks een ALS cityswim plaats en werkt het speerpunt samen met organisaties als Spieren voor Spieren de hersenstichting.

Marjolein: “Mijn grote tip zou zijn: praat met veel mensen, benader ze. Mensen vinden het altijd leuk om over hun onderzoek of werk te praten. Doe veel stages in verschillende onderwerpen om te weten wat je precies leuk vindt; onderzoek kan je ook in bedrijfsleven doen. Ik heb tijdens mijn PhD vaak studenten gehad die dagje meelopen, of waarmee ik een kopje koffie heb gedronken. Dat vond ik erg leuk en voor hen een zeer leerzame ervaring!” Mariken vult aan: “Ik wil graag nog meegeven: denk niet bij het eerste onderzoek wat je leuk vindt, dat je dit gelijk moet doen. Blijf een brede blik houden, en alsjeblieft: niet promoveren om het promoveren.” Naam: Mariken de Krom (42 jaar) Functie: voormalig programmamanager speerpunt Brain Achtergrond: medische biologie in Amsterdam UvA, PhD in Rotterdam, postdoc Utrecht waarna stafonderzoeker/ docent.

Onderzoek doen bij speerpunt Brain? • Mail naar: M.deKrom-3@umcutrecht.nl • Vermeld hierbij welk onderzoeksgebied je interessant lijkt, en wat voor type onderzoek je graag wilt. Hoe meer informatie je geeft, hoe beter je gekoppeld kan worden aan een onderzoeker die bij jou past! • Voor meer informatie: zie de website van het UMC Utrecht, speerpunt Brain.

35


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Brain:

Can we use neuroimaging data to differentiate between subgroups of children with ADHD symptoms: A proof of concept study using latent class analysis of brain activity Auteur Avin Ghedri, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

ADHD als compensatiemechanisme? ADHD wordt gediagnosticeerd volgens de DSM-V criteria en wordt traditioneel onderverdeeld in subgroepen op basis van het gedrag en de overheersende symptomen. Voor onderzoek binnen de psychiatrie, wordt vanuit deze kliniek terug geredeneerd en onderzocht naar hoe het dan zit op neurobiologisch niveau, via bijvoorbeeld neuroimaging technieken.

Wat was de onderzoeksvraag? In deze innovatieve “proof of concept” studie hebben de onderzoekers het als het ware omgekeerd: eerst kijken naar de hersenactiviteit via neuroimaging, en dan pas bekijken welke kliniek daarbij hoort. Hierbij hebben ze vooral gekeken naar hersengebieden voor beloningsgevoeligheid, en verwachting van timing. Het onderzoek was ‘data driven’, wat betekent dat ze geen vooraf opgestelde hypothesen hadden maar direct aan de slag gingen met de data, waarop een statistische methode werd losgelaten ( latent class analysis: LCA).

Hun onderzoeksvraag was daarbij drieledig: 1) Is het mogelijk om homogene subgroepen van kinderen met symptomen van ADHD te identificeren op basis van patronen van hun hersenactiviteit via LCA? 2) Wat zien we als we het (klinische) gedrag van deze geïdentificeerde subgroepen vergelijken met elkaar? 3) Wat zien we als we de neurobiologische en

neuropsychologische uitkomsten van deze subgroepen met die van gezonde controles vergelijken?

Waarom is het belangrijk? Met het motto “the brain does not read DSM”, is binnen de psychiatrie een paradigmaverschuiving bezig waarbij aangeraden wordt om op een andere manier onderzoek te doen. Onderzoek de hersenen op basis van juist die eigenschappen waarvan wij vermoeden dat zij dichter bij de biologie staan, en niet op basis van classificaties en criteria die zijn bedacht door ons. Zo hopen we ziektebeelden zoals we die nu kennen, beter te kunnen definiëren in de toekomst.

Wat hebben ze gedaan? De onderzoekers hebben functionele MRI (fMRI) data en vragenlijsten gebruikt van twee eerdere studies waarin beloningsgevoeligheid en verwachting van beloning werden getest via verschillende opdrachten. Deze data was afkomstig van 87 rechtshandige jongens met de leeftijd van 8-12 jaar; 56 jongens met symptomen van ADHD en 31 kinderen zonder deze symptomen als controlegroep. Met behulp van LCA is gekeken welke subgroepen op basis van de data gemaakt konden worden.

Wat zijn de uitkomsten? Zoals de vragen, is ook het antwoord drieledig: 1) Neuroimaging data kunnen inderdaad gebruikt worden

36


Onderzoek in eigen huis Artikelsamenvatting

kunnen hier vooralsnog niks mee.

voor het identificeren van subgroepen binnen een groep kinderen met symptomen van ADHD, maar de generaliseerbaarheid was beperkt door de kleine onderzoeksgroep. Er konden twee ADHD-subgroepen worden geïndentificeerd op basis van de neuroimaging data.

Wat zijn de volgende stappen?

2) De interessantste bevinding van dit onderzoek is dat de ADHD sub-groep 1 lagere hersenactiviteit vertoonde dan subgroep 2, terwijl subgroep 2 juist meer ADHD gerelateerde symptomen hadden in de kliniek. Een verklaring van de auteurs is dat ADHD gezien kan worden als compensatiemechanisme; kinderen in subgroep 2 zijn meer op zoek naar externe stimuli om te compenseren voor verminderde hersenactiviteit. Dit uit zich in het gedrag. 3) Een bevestiging van de uitkomsten van de eerdere studies; waarin de klinische symptomen van kinderen met ADHD-symptomen werden vergeleken met gezonde controles, werd hier gezien. Er waren minder symptomen in de gezonde controles.

Een logische volgende stap zou zijn om dit onderzoek in een grotere groep te herhalen. Door een andere focus van de hoofdonderzoekers, is dit onderzoek er echter niet gekomen. Wel wordt wereldwijd in mondjesmaat onderzoek gedaan naar “ADHD als compensatiemechanisme”. De onderzoekers van dit onderzoek zijn verder gegaan met ene meer maatschappelijk-filosofische insteek: de aard van diagnostische labels zoals bijvoorbeeld ADHD. En zo zien we maar weer: onderzoek brengt je van het een naar het ander en het is nooit te voorspellen wat de volgende stap wordt. Origineel manuscript citatie in PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=Can+we+use+neuroimaging+data+to+differentiate+between+subgroups+of+children+with+ADHD+symptoms%3A+A+proof+of+concept+study+using+latent+class+analysis+of+brain+activity

Wat betekent dit voor de kliniek en de wetenschap? Voor de wetenschap betekenen deze resultaten dat het zeker de moeite waard is om grotere longitudinale studies hiernaar op te zetten. Helaas zijn de resultaten van dit onderzoek niet generaliseerbaar door de kleine onderzoekspopulatie De kliniek, en dus ook de patiënten,

Naam en functie: Branko M. van Hulst Opleiding: 4e jaars AIOS psychiatrie met differentiatie Kinder-en Jeugdpsychiatrie. Achtergrond: Geneeskunde VUmc Amsterdam, promotietraject UMC Utrecht Brain Centre.

37


Onderzoek in eigen huis In gesprek met ..

Speerpunt Regeneratice Medicine:

Mininierbuisjes gekweekt uit weefsel van volwassen nieren en urine, te gebruiken bij gepersonaliseerde therapie.

Speerpunt Regenerative Medicine: Auteur Anna Vera Verschuur, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Bij het speerpunt Regenerative Medicine (RM), houden ze zich bezig met het repareren van het lichaam wanneer het niet meer staat is om dat zelf te doen. Dat doen ze het liefst niet met behulp van hulpmiddelen en protheses maar door het lichaam aan te zetten het zelf op te lossen. Hun droom: niet meer afhankelijk zijn van donororganen. Ze willen toewerken van care naar cure.

Auteur Anna Vera Verschuur, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Auteurs Schutgens F, Rookmaaker MB, Margaritis T, Rios A, Ammerlaan C, Jansen J, Gijzen L, Vormann M, Vonk A, Viveen M, Yengej FY, Derakhshan S, de Winter-de Groot KM, Artegiani B, van Boxtel R, Cuppen E, Hendrickx APA, van den Heuvel-Eibrink MM, Heitzer E, Lanz H, Beekman J, Murk JL, Masereeuw R, Holstege F, Drost J, Verhaar MC and Clevers H.

Wat was de onderzoeksvraag? In dit onderzoek is er onderzocht hoe tubuloïden (kleine stukjes weefsel van de nierbuis) gekweekt kunnen worden uit urine.

Op de vierde en vijfde verdieping van het Hubrecht Instituut, werken onderzoekers uit vijf verschillende divisies van het UMC Utrecht en onderzoekers van de diergeneeskunde om deze droom te realiseren. Ze bestuderen er stamcellen, ontwikkelen innovatieve technologieën en zetten dit om naar therapieen voor patiënten. Er wordt gewerkt aan multidisciplinaire zorgconcepten zoals de Mobility Clinic. Er wordt samengewerkt met veel partner zoals o.a. de Nierstichting ten behoeve van valoriseren van kennis. Tevens ontwikkelen ze hun eigen trainingsprogramma’s zoals Summer schools en masteropleidingen. Een voorbeeld hiervan is de in samenwerking met de technologische universiteit Eindhoven ontwikkelde masterprogramma SUMMA-‘tech’ . Samen met Australië en Duitsland hebben bieden zij een internationaal master programma aan.

Waarom is het belangrijk? Nu wordt er via een biopt nierweefsel verkregen voor het onderzoeken van de aanwezigheid van verschillende aandoeningen. Dit is een chirurgische ingreep en erg belastend, met name voor kinderen. Om ziekte op een minder invasieve wijze te bestuderen kunnen organoïds van zieke organen gebruikt worden, zoals mininierbuisjes, verkregen uit urine. Organoïden kunnen ook gebruikt worden om de effectiviteit van medicijnen te testen. Hierdoor zijn er minder proefdieronderzoeken nodig en kan er per patiënt getest worden deze gevoelig is voor een bepaald medicijn. Deze laatste twee toepassingen zijn echter nog toekomstmuziek. Al eerder zijn wetenschappers erin geslaagd om mininiertjes te kweken door pluripotente stamcellen (stamcellen die nog alles kunnen worden) te differentiëren tot nierweefsel. Dit kost echter veel tijd en is ook mede hierom klinisch niet toepasbaar bij bijvoorbeeld kankerpatiënten. Het kweken van mini-orgaantjes uit volwassen stamcellen gaat een stuk sneller. In het Hubrecht wordt deze techniek al gebruikt voor o.a. het kweken van mini darmen, mini levers en mini prostaten voor het bestuderen van oncologische en infectiologische ziektes.

Onderzoek doen bij speerpunt Regenerative Medicine? • Kijk op de website: https://rmutrecht.org/ • Voor meer informatie: zie de website van het UMC Utrecht, speerpunt Regenerative Medicine.

Wat is er gedaan? Het protocol voor het kweken van minidarmpjes werd aangepast en mini-nierbuisjes werden gekweekt uit

38


Onderzoek in eigen huis Artikelsamenvatting

volwassen nierbuisstamcellen. Met verschillende testen werd er gekeken of de DNA-structuur stabiel bleef, welk deel van het nefron er in de tubuloïden gekweekt was en werd de functionaliteit van de miniorgaantjes getest. Vervolgens werden met behulp van tubuloïden verschillende ziektes bestudeerd, waaronder infectiologische, oncologische en genetische ziekten. Zo werden de tubuloïden geïnfecteerd met het BK-virus en werd gekeken of het virus zich had verspreid in het tubuloïd, of deze nieuwe virusdeeltjes infectieus zijn en of het virus gevoelig bleek voor antivirale middelen. Er werden ‘tumoroïden’ gemaakt uit nierweefsel van patiënten met nefroblastoom. Om aan te tonen dat deze minitumoren dezelfde eigenschappen hebben als het nefroblastoom werden de histologische kenmerken, DNA-kenmerken en tumorspecifieke eigenschappen vergeleken met organoïden van gezond nierweefsel van dezelfde patiënt en origineel nefroblastoomweefsel. Daarna werden nierweefselcellen uit urine geïsoleerd en werden vervolgens hier tubuloïden van gekweekt. Ook werden er tubuloïden gekweekt uit de urine van een cystic fibrosis (CF) patiënt. Er werd gekeken of in deze tubuloïden effectief CF-behandelingen getest kon worden. Tenslotte werd er gekeken of cellen uit tubuloïden geschikt waren voor groei op een chip (‘organ-on-a-chip’, zodat makkelijk gepersonaliseerde geneesmiddelen tests gedaan kunnen worden.

Wat zijn de uitkomsten? Na het uitvoeren van bovenstaande tests werden miniweefsels gekweekt die hoofdzakelijk bestaan uit goed functionerende proximale tubuluscellen en in mindere mate uit distale tubuluscellen en cellen uit de lis van Henle. Het infecteren van tubuloïden met het BK-virus bleek succesvol en de viruspartikels geproduceerd in de kweek bleken na wassen nog infectieus. Na behandeling met Cidofovir nam het aantal virusdeeltjes af. De tumoroïden bleken dezelfde drie histologische kenmerken, dezelfde mutaties en tumorkenmerken te hebben als het nefroblastoom, in tegenstelling tot het gezonde weefsel. De tubuloïden verkregen uit urine bleken dezelfde

kenmerken te hebben als nierweefsel. De tubuloïden verkregen uit urine van de CF-patiënt toonde dezelfde morfologische kenmerken als bekend is bij darmorganoiden van CF-patiënten. Behandeling met CF-therapie toonde overeenkomstige effectiviteit als in minidarmpjes. Tot slot bleken cellen van tubuloïden geschikt voor ‘organ-on-a-chip’-groei.

Wat zou dit onderzoek kunnen betekend voor de kliniek? In deze studie is aangetoond dat er mininierbuisjes gekweekt kunnen worden uit urine en dat er verschillende ziektes toegevoegd kunnen worden om deze vervolgens te bestuderen en medicijnen op te testen. Het BK-virus zorgt voor verlies van 5-10% van de donornieren, maar er is weinig over bekend. Met behulp van deze geïnfecteerde tubuloïden kan er op een minder invasieve wijze makkelijker onderzoek gedaan worden. Ook in onderzoek naar nefroblastoom, zouden de tumoroïden als beter onderzoeksmateriaal kunnen fungeren dan de minder geschikte cellijnen die nu gebruikt worden. Voor CF-patiënten zou deze techniek kunnen betekenen dat er geen invasieve rectumbiopten meer nodig zijn om de effectiviteit van de therapie te testen.

Wat zijn de volgende stappen? Het nadeel is echter dat niet alle nierziektes met deze tubuloïden onderzocht kunnen worden, omdat er nu nog geen cellen van de glomeruli gekweekt kunnen worden. Ook bestaan deze tubuloïden alleen uit epitheelcellen en niet uit interstitiële en vasculaire cellen, welke zich ook in de nier bevinden. In volgende stappen zouden groeifactoren ontwikkeld kunnen worden die het mogelijk maken om ook cellen uit andere delen van het nefron op te kweken. Origineel manuscript citatie in PubMed Schutgens F, Rookmaaker MB, Margaritis T, Rios A, Ammerlaan C, Jansen J et al. Tubuloids derived from human adult kidney and urine for personalized disease modeling. Nature Biotechnology; 2019 March; 37(3); p303-13

Marianne Verhaar Ria Matthijssen Naam: Ria Matthijssen Functie: Programmamanager speerpunt Regenerative Medicine Achtergrond: Beleidsmedewerker Heelkundige specialismen en research manager Orthopedie.

Naam: Prof. Dr. Marianne Verhaar Functie: Voorzitter speerpunt Regenerative Medicine Achtergrond: Artsexamen in Rotterdam, opleiding interne geneeskunde en promotieonderzoek aan UMC Utrecht, Nu medisch afdselingshoofd Nefrologie en hoogleraar Experimentele Nefrologie aan de Universiteit Utrecht.

39


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Child Health: Winst aan het begin is Auteur Marin Bont, 3e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

winst voor het hele leven

Het speerpunt Child Health wordt sinds 3 jaar voorgezeten door Prof. Kors van der Ent. Het Kernteam vormt het dagelijks bestuur van het speerpunt. Dit kernteam bestaat uit professoren uit de verschillende divisies die betrokken zijn bij het speerpunt. Binnen het speerpunt zijn 30 principal investigators (PI’s) werkzaam, die leiding geven aan een heleboel PhD studenten. Anneke: ’Het doel van het speerpunt is om onderzoekers bij elkaar te brengen om zo samen het onderzoek te verbeteren.’ Op deze manier kan wetenschappelijk onderzoek worden verbonden aan de klinische praktijk. Het speerpunt heeft drie strategische thema’s die goed weergeven wat het speerpunt wilt bereiken. Zo vertelde Anneke dat ze bij een aantal thema’s al heel ver zijn, maar dat er zeker ook nog wel verbeterpunten zijn. Het eerste thema is Levensloop, dit gaat om het vervolgen van patiënten, ook nadat ze worden overgedragen van het Wilhelmina kinderziekenhuis (WKZ) aan het Academische ziekenhuis Utrecht (AZU). Voorbeelden hiervan zijn taaislijmziekte, reuma-, cardiale- en nierpatiënten. Het tweede thema is Interdisciplinaire samenwerking, dit is dan ook iets waar het speerpunt erg trots op is. Het gaat om samenwerking tussen allerlei disciplines zoals artsen, basale onderzoekers, fysiotherapeuten, psychologen en patiëntvertegenwoordigers. Het gaat hierbij ook om samenwerking tussen het WKZ, Prinses Máxima Centrum, AZU en andere instituten. Anneke: ‘’Het is belangrijk dat onderzoekers, clinici en patiënten goed samenwerken om het overkoepelende probleem op te lossen’’. Het laatste thema is de interactie tussen fysiek en mentaal welzijn van kinderen. “We willen kinderen niet alleen afhelpen van hun lichamelijke klachten, maar gelukkiger maken en beter laten functioneren in de maatschappij“, vertelt ze. Een mooie quote uit Child magazine van Anneke: ‘Soms wordt een kind niet lichamelijk beter, maar kunnen we de kinderen en de ouders toch helpen om gelukkig te worden’.

Het speerpunt Child Health is opgebouwd in vier onderzoeksthema’s. Ieder thema bevat weer eigen subthema’s: • Ante- en perinatale schade: er wordt onderzoek gedaan om de kennis te vergroten. Hierdoor kunnen nieuwe preventieve en therapeutische interventies worden ontwikkeld, die uiteindelijk de ziektelasten wegnemen van ouders en kinderen. • Congenitale en erfelijke aandoeningen: wordt onderverdeeld in onderzoek naar hart, lever en nieren. Het belangrijkste doel van het onderzoek is het identificeren van nieuwe ziekteverwekkende genen, het volledig in beeld brengen van nieuwe genetische ziekten en het

Anneke van der Brug Naam: Drs. Anneke van der Brug Functie: programmamanager speerpunt Child Health Achtergrond: Verpleegkunde aan Hogeschool Leiden, vervolgopleiding tot kinderverpleegkundige, Gezondheidswetenschappen aan de Universiteit Utrecht.

Kors van der Ent Naam: Prof. Dr. Kors van der Ent Functie: speerpuntmanager speerpunt Child Health Achtergrond: Geneeskunde aan Universiteit Rotterdam, PhD aan Universiteit Utrecht, fellowship Kinderlonggeneeskunde in Utrecht.

ontwikkelen van nieuwe interventies. • Ernstige ontstekingsaandoeningen: worden onderverdeeld in onderzoek naar jeugdreuma, taaislijmziekte en luchtweginfecties. Er wordt onderzoek gedaan om te kijken naar de interactie tussen de omgevingsfactoren en genetische factoren met betrekking tot de immunologische- en metabole reactie van het lichaam. Dit kan hulp bieden om therapeutische interventies te ontwikkelen. • Post-oncologie is een samenwerking tussen het WKZ en het nieuwe Prinses Máxima Centrum. Dit onderzoeksthema richt zich vooral op het strategische thema Levensloop, er wordt onderzoek gedaan naar de lange termijn effecten van kankerbehandelingen. Er wordt zowel gekeken naar fysieke als psychosociale consequenties in het latere leven. Om te zorgen voor een goede kennisuitwisseling wordt er 6x per jaar een middag met alle onderzoekers die een actieve rol hebben binnen het speerpunt Child Health georganiseerd. Deze middagen zien er verschillend uit, er worden bijvoorbeeld inhoudelijke presentaties gegeven, kennis omtrent onderzoek gedeeld, nieuwe samenwerkingen gestart en mediatrainingen gegeven. Om de kennis ook te verspreiden binnen de samenleving organiseert het speerpunt Child Health met verschillende instanties bijeenkomsten. Een voorbeeld hiervan is Slimme Gasten, wat wordt georganiseerd in samenwerking met de wetenschapscommissie en het Wetenschapsknoppunt van de UU. Er gaan onderzoekers langs bij basisscholen (groep 7 en 8) om kinderen te vertellen over onderzoeken die gedaan worden met betrekking tot Child Health. Er worden ook vier summerschools georganiseerd vanuit het speerpunt, hier komen deelnemers vanuit verschillende landen naar toe. Daarnaast is er vorig jaar een symposium georganiseerd vanuit het WKZ in samenwerking met de Universiteit Utrecht, de gemeente Utrecht en het

40


Onderzoek in eigen huis In gesprek met ..

Trimbos-instituut. Dit symposium was bedoeld voor kinder- en jeugdartsen, verpleegkundigen, onderzoekers en alle andere geïnteresseerde professionals. Daarnaast is er een grote samenwerking met de stichting Vrienden WKZ. Deze stichting financiert projecten die kunnen zorgen voor nieuwe behandelingen en innovaties, of het welzijn van de patiënt.

Onderzoek doen bij speerpunt Child Health? • Mail naar: A.W.vanderBrug@umcutrecht.nl • Vermeld hierbij welk onderzoeksgebied je interessant lijkt, en wat voor type onderzoek je graag wilt. Hoe meer informatie je geeft, hoe beter je gekoppeld kan worden aan een onderzoeker die bij jou past! • Voor meer informatie: zie de website van het UMC Utrecht, speerpunt Child Health.

Soms wordt een kind niet lichamelijk beter, maar kunnen we de kinderen en de ouders toch helpen om gelukkig te worden

41


Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Child Health:

Oval stenting in left pulmonary artery stenosis: a novel double balloon technique to prevent airway compression in single ventricle. Auteur Marin Bont, 3e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Achtergrond Ongeveer 10% van alle kinderen met een congenitale hartafwijking hebben last van een onderontwikkelde (hypoplastische) hartkamer. Het gaat hierbij meestal om een hypoplastische linker ventrikel (HLV, als gevolg van een niet goed aangelegde mitralisklep) of rechter ventrikel (HRV, als gevolg van een niet goed aangelegde tricuspidalisklep). De kinderhartchirurg kan in deze gevallen vaak nog wel een anatomische situatie maken die overleving mogelijk maakt. Bij deze kinderen zijn 3 operaties nodig (rond 1 week na de geboorte, op 6-9 maanden en rond 2-jarige leeftijd) die uiteindelijk leiden tot een monoventriculaire circulatie. De goed aangelegde hartkamer pompt het bloed de systeemcirculatie in en het veneuze bloed stroomt direct terug naar de longslagaders. De hypoplastische hartkamer hoeft dan geen bloed rond te pompen. Deze uiteindelijke bloedsomloop wordt een Fontan circulatie genoemd. Een veel voorkomende complicatie bij deze ingrepen is een vernauwing (stenose) van de arteria pulmonalis sinistra (LPA). Deze vernauwing wordt vaak door een kinder-interventiecardioloog verholpen tijdens een hartkatheterisatie door plaatsing van een stent via de lies. Direct achter de LPA ligt de linker hoofd bronchus (LHB). Een complicatie die kan optreden na het plaatsen van een stent

Waarom is het belangrijk? In dit onderzoek is gebruik gemaakt van een nieuwe techniek om de stent in de LPA te plaatsen. Het gaat om 3D-rotatie angiografie (3DRA)-geleide stentplaatsing. Een stent is gebruikelijk bolvormig met een gelijke diameter, maar met de nieuwe stent techniek wordt er gebruik gemaakt van twee kleinere ballonnen boven op elkaar. (zie afbeelding ter illustratie) Door de ballonnetjes precies boven elkaar te plaatsen ontstaat er een ovale stent. Het idee is, dat er op deze manier een kleinere voor-achterwaartse diameter ontstaat en dat daardoor de kans op compressie van de linker hoofdbronchus verkleint.

Methode - 3DRA geleide stent procedure Voordat de interventiecardioloog een stent plaatst, wordt een 3DRA gemaakt met contrast in hart en vaten. Hierbij krijg je een beeld van de anatomie en het probleem zelf. Hiervan wordt een 3D reconstructie gemaakt waarop de vaten, vernauwing en luchtweg zichtbaar zijn. Deze kan in de patiënt geprojecteerd worden om het plaatsen van de stent te sturen. Het 3D beeld helpt ook bij het inschatten van de lengte, diameter en vorm van de stent; je kunt de stent op maat maken, dit zou je kunnen beschouwen als personalised medicine. Soms wordt een lege 3DRA gemaakt, dit is een 3DRA zonder contrast met één

42


Onderzoek in eigen huis Artikelsamenvatting

opgeblazen ballon in de LPA met de juiste diameter om het risico op compressie van de LHB in te schatten. Indien de luchtweg wordt dichtgedrukt is dit een reden om een ovale stent te plaatsen.

Wat hebben ze gedaan en wat zijn de uitkomsten? In een totale populatie van 204 patiënten met één ventrikel hadden 51 een stent nodig. Er zijn 11 patiënten geselecteerd waarbij ze een 3DRA geleide ovale stent techniek met een dubbele ballon hebben gebruikt. Er waren twee patiënt groepen: • 8 patiënten hadden al een stent, waarbij er sprake was van compressie van de linker hoofd bronchus of een risico daarop als de stent op een normale ronde manier werd opgerekt; deze is ovaal gemaakt. • 3 patiënten hadden nog geen stent, op de lege 3DRA is gezien dat er compressie van de linker hoofdbronchus zou ontstaan bij het plaatsen van de gebruikelijke (ronde) stent. In deze patiënt is hij direct ovaal gemaakt. Via angiografie is aangetoond dat de vernauwing van de LPA is verdwenen na stentplaatsing. De luchtweg was goed doorgankelijk in 9 patiënten, dit werd onderzocht met een 3DRA (met/zonder contrast).

Conclusie Dit artikel laat zien dat 3DRA-geleide ovale stentplaatsing succesvol is voor het oplossen van een vernauwing in de LPA en het risico op compressie van de LHB verkleint bij kinderen met een monoventriculaire circulatie.

Wat betekent dit voor de zorg voor kinderen met een hartafwijking? Door tijdens een hartkatheterisatie de anatomie in 3D in beeld te brengen en de relatie met de omliggende structuren (o.a. luchtweg en slokdarm) te begrijpen, worden problemen (o.a. stenoses) beter begrepen en kunnen interventies en stents op maat gemaakt worden.

Wat zijn de volgende stappen? Naam: Drs. Femke van der Stelt Opleiding: promotietraject UMC Utrecht Child Health, kindercardiologie. Achtergrond: bachelor BMW UMC Utrecht, SUMMA UMC Utrecht.

Er moet gekeken worden naar de stenttechniek in een grotere groep, aangezien het hier ging om slechts 11 kinderen. Er kan gekeken worden of het ook toepasbaar is bij andere congenitale hartziekten waarbij een stent nodig is in de LPA of een ander bloedvat. Daarnaast moet nog worden aangetoond of deze techniek er ook voor zorgt dat de LHB langdurig openblijft. Origineel manuscript citatie in PubMed https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30834894 Oval stenting in left pulmonary artery stenosis: a novel double balloon technique to prevent airway compression in single ventricle.

43


Vaccinatieweerzin: collega, wat moeten we eraan doen? Als aankomend arts of onderzoeker heb jij een rol in het maatschappelijk debat over de inrichting van onze gezondheidszorg. Vrienden en familie vragen jou ongetwijfeld soms naar je mening. In deze rubriek onderzoeken we de historische achtergrond van actuele problemen, zodat je goed beslagen ten ijs komt. We trappen af met de dalende vaccinatiegraad in Nederland. Auteur Bas ter Brugge, basisarts, alumnus Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

Een toenemend aantal ouders laat hun kinderen niet vaccineren en de politiek maakt zich zorgen over de dalende vaccinatiegraad. In de media vallen politieke partijen namelijk over elkaar heen met voorstellen om de vaccinatiegraad te verhogen. De VVD laat een proefballonnetje op: het verplicht vaccineren van alle kinderen.1 De ChristenUnie legt de verantwoordelijkheid bij de artsen en wil dat wij bezorgde ouders gaan overtuigen van het nut van vaccineren.1 Velen denken dat de antivaccinatiebeweging een fenomeen is van de afgelopen tientallen jaren. De oorzaak hiervoor ligt mogelijk in de beruchte publicatie van Wakefield et al. in de Lancet in 1998 over de causale relatie tussen vaccinaties en autisme. 2 Dit was olie op het vuur van de antivaccinatiebeweging. In 2010 is dit artikel echter door de Lancet ingetrokken. Na zorgvuldig onderzoek van de Britse ‘General Medical Council’ (GMC) bleek er namelijk geen sprake te zijn van onderzoek in een opeenvolgende serie van twaalf kinderen. In tegenstelling tot wat Wakefield beweerde, waren de kinderen zorgvuldig geselecteerd. Daarnaast is een deel van het onderzoek

gefinancierd door advocaten die betrokken waren bij rechtszaken tegen vaccinproducenten. Sterker nog, de ouders van vier patiëntjes uit de studie werden bijgestaan door deze advocaten. Het spreekt voor zich dat Wakefield werd geroyeerd door de GMC. Tot slot zijn de dubieuze onderzoeksresultaten in geen enkele grote studie herhaald.3,4 In historisch perspectief is de weerzin tegen vaccinaties al vanaf de invoering van vaccinaties halverwege de 19e eeuw duidelijk zichtbaar in Engeland.5 Het lijkt er daarnaast op dat de antivaccinatiebewegingen in 1880 en 2000 en hun argumenten veel gelijkenissen vertonen. Enkele jaren na de publicatie van Wakefield et al. is een medischhistorische studie verschenen naar de antivaccinatiebeweging. Het blijkt dat het type mensen dat deelneemt aan de antivaccinatiebeweging veel op elkaar lijkt: effectiviteitstwijfelaars, mensen die geloven dat naasten schade hebben geleden door vaccins, mensenrechtenactivisten en aanhangers van alternatieve geneeskunde. Ook de argumenten die zij gebruiken tonen een treffende gelijkenis: vaccins veroorzaken idiopathische ziektes (zoals

44


Vroeger en nu

autisme!), zijn chemische rommel, niet effectief en het vaccineren is een zwendel van de overheid en het bedrijfsleven.6 Uit een andere studie blijken de gevolgen van een succesvolle antivaccinatiebeweging. Door een angst voor vaccins zijn vorige eeuw in Europa verschillende kinkhoestepidemieën opgetreden. Tienduizenden kinderen hebben nodeloos geleden aan pneumonie, encefalopathie en insulten met in sommige gevallen zelfs fatale gevolgen.7 Over de effectiviteit van maatregelen die in het verleden genomen zijn om de vaccinatiegraad te verhogen, zoals verplicht vaccineren, voorlichting en het aanpassen van vaccins, is helaas weinig bekend.6,7 Recent is echter aangetoond dat het beter is om te benadrukken wat de negatieve consequenties zijn van niet vaccineren dan de voordelen van wel vaccineren.8 Helaas kan de medische geschiedenis dus geen pasklaar antwoord geven wanneer het gaat om maatregelen tegen de groeiende vaccinatieweerzin. Je zult, met de bovenstaande kennis, zelf moeten beslissen wat de beste keuze is. Dus, collega, zeg het maar: praten of prikken?

45

Referenties 1 NOS. Kamer: doe meer om ouders te overtuigen van belang vaccineren. Beschikbaar via: https://nos.nl/ artikel/2271878-kamer-doe-meer-omouders-te-overtuigen-van-belangvaccineren.html. Geraadpleegd 16-02-2019. 2 Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998; 351 (9103): 637-41. 3 Kievits F. Lancet trekt artikel over BMR en autisme terug. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:C476 4 Eggertson L. Lancet retracts 12-year-old article linking autism to MMR vaccines. Canadian Medical Association Journal 2010; 182 (4):199-200 5 Fitzpatrick M. The Anti-Vaccination Movement in England, 1853-1907. Journal of the Royal Society of Medicine 2005; 98 (8): 384-85 6 Wolfe RM, Sharp LK. Anti-vaccinationists past and present. British Medical Journal 2002; 32(7361): 430-32 7 Gangarosa EJ, Galazka AM, Wolfe CR et al. Impact of anti-vaccine movements on pertussis control: the untold story. Lancet 1998; 351 (9099): 356-61 8 Horne Z, Powell D, Hummel JE et al. Countering antivaccination attitudes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2015; 112 (33): 10321-24


Wie durft? Auteur Desiree Hairwassers, Gezondheidswetenschapper, actief als patiëntenbelangenbehartiger voor borstkanker, erfelijke aanleg voor borst- en eierstokkanker

Ooit zat ik bij een vergadering met onderzoekers, artsen en zogenoemde patiëntvertegenwoordigers. We zaten daar om te bepalen waar het ingezamelde geld het komende jaar aan besteed moest worden, wat de doelbesteding moest worden. Er hing een ijzige sfeer. De onderzoekers dachten aan hun specialisme, aan de vragen die rolden uit onderzoek dat ze al gedaan hadden en aan de plannen die ze nog hadden. Wij als patient advocates (belangenbehartigers van patiënten, red.) dachten aan onze lotgenootjes, aan hen die overleden waren, aan hen die wisten dat ze niet lang meer zouden leven en aan hen die met schade door behandelingen verder moesten. Eén onderzoeker zei bijvoorbeeld dat we niet weten of patiënten die blijven roken een slechtere prognose hebben dan patiënten die niet roken. Ik vroeg wat ze met die kennis zou doen, als ze zou ontdekken dat dat wel zo is. Ze gaf aan dat ze dit dan in een folder konden zetten. Lichtelijk geïrriteerd riep ik uit: “Een folder, hoe gaat dat helpen?

Elke euro besteed aan onderzoek, waarvan bij voorbaat al vaststaat dat de resultaten het leven van geen enkele patiënt zullen verbeteren, is weggegooid geld.

Désirée Hairwassers

Op een pakje sigaretten staat ‘ROKEN IS DODELIJK’, daar is geen woord Chinees bij. Patiënten stoppen niet door regels in folders of op pakjes; ze stoppen door goede hulp, door een hoge aankoopprijs of een verbod.” Ze keek me verbijsterd aan. Ze bedoelde het niet verkeerd, zo had ze er echter nog nooit naar gekeken.

verbeteren? Elke euro besteed aan onderzoek, waarvan bij voorbaat al vaststaat dat de resultaten het leven van geen enkele patiënt zullen verbeteren, is weggegooid geld. Ik heb heel veel onderzoeksvoorstellen gelezen en veel voorstellen vanuit patiëntperspectief beoordeeld. Ik heb sommige verketterd en andere juist gesteund. Ik heb ontzettend vaak gezien dat onderzoekers mogelijke oplossingen wilden onderzoeken, terwijl ze geen goede probleemanalyse hadden gemaakt. Zo is de oplossingsrichting voor een kennisachterstand bij patiënten steevast iets met apps, websites en folders. Niemand vraagt zich af waarom patiënten een kennisachterstand hebben en of zij op apps, websites en folders zitten te wachten, als ze net een rotdiagnose hebben gehad en vol zorgen, angsten en vragen zitten. Het levert op deze manier hoogopgeleidenoplossingen op voor hoogopgeleiden, die waarschijnlijk a priori al minder problemen hadden met het vergaren van kennis. Het vermindert de problemen niet van die mensen over wie je je de meeste zorgen mag maken. Waarom doen we dit dan?

Als je mij vraagt naar de discrepantie tussen doelen van onderzoekers en van patiënten, gaat het in wezen altijd hierover. Zijn de onderzoeksvragen ‘need to know’ of ‘nice to know’? Hoeveel euro’s zijn er te besteden en op welke manier denken we met de resultaten het leven van patiënten te

Iain Chalmers en Paul Glasziou beschrijven in hun artikel ‘Avoidable waste in the production and reporting of research evidence’1 hoeveel geld en energie er verloren gaat doordat de verkeerde onderzoeksvragen gesteld worden, er sprake is van vermijdbare bias, resultaten niet gepubliceerd worden of gepubliceerde onderzoeken geen correcte weergave van het studie-design zijn. Niet alle verspilling is vermijdbaar, maar een groot deel wel. Wat ik tegen onderzoekers zou willen zeggen is het volgende: organiseer je eigen tegenkracht, mensen die lastige vragen stellen, die je aannames op de proef stellen en

46


Patiënt aan het woord

Questions relevant to clinicians & patients? Low priority questions addressed Important outcomes not assessed Clinicians and patients not involved in setting research agendas

Appropriate design and methods?

Over 50% studies designed without reference to systematic reviews of existing evidence

Accessible full publication?

Unbiased and usable report?

Over 50% of studies never published in full Blased under-reporting of studies with disappointing results

Over 50% of studies fail to take adequate steps to reduce biases e.g. unconceated treatment allocation

Over 30% of trial inverventions not sufficiently described Over 50% of planned study outcomes not reported Most new research not interpreted in the context of systematic assessment of other relevant evidence

85% research wast = over $85 billion / year Figuur 11 overzicht van de belangrijkste missers in het onderzoeksproces. Samen zorgt dit ervoor dat 85% van de onderzoeken verspilling is geweest en bij elkaar meer dan 85 miljoen euro per jaar hieraan wordt uitgegeven.

vragen welk doel het onderzoek eigenlijk dient. Dit kun je doen door bijvoorbeeld patiëntvertegenwoordigers bij je onderzoek te betrekken. Formuleer samen de grootste ‘need to know’-vragen. Welk probleem zouden patiëntvertegenwoordigers het allerliefst opgelost zien? Waar liggen ze wakker van? Maak samen een onderzoeksopzet en stel daarbij de vraag of patiënten eigenlijk wel zin hebben om deel te nemen aan een dergelijk onderzoek: wat brengt het hun? Wanneer onderzoekers en patiëntvertegenwoordigers samenwerken en samen een goed onderzoeksvoorstel maken, kunnen de patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria gemakkelijker bereikt worden via die vertegenwoordigers. Als ze enthousiast zijn over het onderzoek, zullen ze anderen gemakkelijker kunnen enthousiasmeren. We weten dat voor sommige onderzoeken geen patiënt te interesseren is en dat ze voor andere onderzoeken juist in de rij staan.

labelde het als arrogantie, alsof wij patiënten nooit zoveel kennis konden hebben als zij. Ik vond dat vreemd. Ik ben opgeleid als gezondheidswetenschapper. Het is niet zo, dat toen ik kanker kreeg, mijn kennisniveau of IQ kelderde. Sterker nog, ik kreeg er kennis en ervaringen bij. Patiënten bestaan in alle soorten en maten en ook hun kennisniveau is er in alle soorten en maten. Maak er gebruik van.

Ik heb veel koudwatervrees gezien bij onderzoekers als het gaat om het betrekken van patiënten bij onderzoek. Ik

@caseofdees desireehairwassers@hotmail.com

Samen kunnen we met onderzoek echt meer bijdragen aan een betere wereld en mooiere toekomst! Wie durft?

Désirée Hairwassers

opgeleid tot gezondheidswetenschapper, actief als patiëntbelangenbehartiger voor borstkanker en erfelijke aanleg voor borst- en eierstokkanker

Referenties 1. Chalmers L, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet 2009; 374: 86–89.

47


Promoveren

doe je voor jezelf Auteur Avin Ghedri, 6e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, UMC Utrecht

In het gloednieuwe Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie ontmoet ik op een regenachtige middag promovendus Axel Rosendahl Huber (25) en zijn copromotor Ruben van Boxtel (39). We gaan naar de kamer van Axel, naast het laboratorium, “Want het merendeel van mijn tijd breng ik daar door”, vertelt Axel. Na zijn bachelor Biomedische Wetenschappen in Utrecht, heeft hij een research master in Cancer, Stem Cells and Developmental Biology gedaan en is hij nu promovendus binnen de Cancer Etiology in het Prinses Máxima Centrum. Kort leg ik uit wat het Utrecht Students Journal is. “Wat is de impact factor daarvan?” grapt Ruben gelijk. Waar gaat je onderzoek over? Axel: “Wij genezen 75% van de kinderen met kanker, onder andere door intensievere chemotherapie. Dit werkt goed maar heeft tegelijkertijd nadelige effecten op normale cellen. Wij kijken naar dat laatste: het effect van chemotherapie op het ontstaan kanker, de grootste veroorzaker van mortaliteit op de lange termijn, en naar welke mutaties kunnen ontstaan na chemotherapie.” Ruben vult aan: “Onze verantwoordelijkheid houdt niet op na genezing. Het kind heeft nog een heel leven hierna, en allerlei problemen zoals fertiliteit, hartproblemen en tweede kankers kunnen zich voordoen na behandeling.”

Je staat dus veel in het lab, als ik het goed begrijp? Axel: “Het gaat om bio-informatica dus vooral analyseren. Ik kom dan ook niet met patiënten in aanraking. Ik kweek cellen op, we sequencen alles en kijken naar de mutatiegeschiedenis van de cel. Aan de hand van de mutaties proberen we te herleiden welke processen hieraan ten grondslag hebben gelegen.”

Jullie onderzoeksgroep bestaat dus vooral uit mensen met een biomedische achtergrond? Ruben: “We zijn een preklinische onderzoeksgroep, wat inhoudt dat we ons vooral bezighouden met fundamenteel onderzoek. Onze onderzoeksgroep is wel gevarieerd. Zo zit er ook een een arts in opleiding tot kinderoncoloog in onze groep. Zij wil bepaalde technieken van ons gebruiken om te kijken naar het effect van een beenmergtransplantatie op het bloed. Daarnaast hebben we een immunoloog, stamcelbiologen, bio-informatici en een plantgeneticus.

Een plantgeneticus? Wat heeft dat met kinderoncologie te maken? Ruben lacht. “DNA is DNA. Ik heb deze persoon aangenomen vanwege de expertise en als computationeel expert.

Van student naar PhD Axel’s wetenschappelijke carrière begon al tijdens zijn master. Tijdens een van zijn wetenschappelijke stages was hij medeauteur van een artikel wat werd gepubliceerd in Nature: een autoriteit op het gebied van onderzoek.

Hoe heb je dat dan precies gedaan, Axel? “Ik had voor mijn wetenschappelijke stage een hoofdproject, maar deed ook wat experimenten ernaast. Die experimenten zijn uiteindelijk onderdeel geworden van het artikel en daardoor werd ik als vierde auteur vermeld. Daar was ik natuurlijk ontzettend blij mee”, glimlacht hij. “Ik ben hierna met veel mensen gaan praten. Toen heb ik o.a. met Elly Holthuizen gesproken, destijds de coördinator van vakken bij BMW. Zij vertelde mij dat een van de gastdocenten, Ruben van Boxtel, een Vidi-grant had gekregen voor een interessant onderzoek over DNA-sequencing bij jonge kinderen met kanker.” Axel en Ruben ontmoetten elkaar daarna voor een kopje koffie, waarna Ruben hem uitnodigde voor een officieel sollicitatiegesprek. Axel: “In de tussentijd heb ik ook nagedacht: wat voor type onderzoek is het en is dit wat ik wil?” Axel heeft bij meerdere onderzoeksgroepen gesolliciteerd, maar hij hoefde niet lang na te denken. “Ik heb vooral naar mijn gevoel geluisterd”.

En Ruben, wat bepaalt nu of een student voor een PhD plek wordt aangenomen? Ruben:“Het belangrijkste dat er moet zijn, is een klik. Je moet jezelf zijn; want het is vier jaar lang erg intensief werken. Ik zeg altijd: promoveren doe je niet voor mij, promoveren doe je voor jezelf.” Het gaat bij Ruben in stapjes. Eerst kijkt hij of er sprake is van een specifieke taakomschrijvingen; een onderzoek gefinancierd met een beurs waar iemand met bepaalde kwaliteiten en talenten voor nodig is bijvoorbeeld, of is er iemand langsgekomen

48


Toekomst in de wetenschap: Prof & PhD

met talent die creatief is? Zodra dat achterhaald is, houdt hij altijd een informeel gesprek met een kopje koffie om te kijken of er een klik is en dan volgt de formele sollicitatie. “Dan laat ik ze een presentatie over zichzelf geven voor de hele onderzoeksgroep: waar kom je vandaan en waar wil je naartoe? Ik wil zien hoe creatief ze zijn, hoe ze data presenteren, een verhaal opbouwen en vragen beantwoorden”. Daarna volgt nog een persoonlijk gesprek. “Ik laat de kandidaat ook altijd met de huidige onderzoekers uit de groep praten: zo weet je bij wie je terecht komt. Vraag altijd goed naar hoe de begeleiding is”.

Gaat het dan allemaal zo ‘onofficieel’ of komen er ook PhD studenten via vacatures binnen? “De meeste promovendi die ik ken, zijn niet via vacatures binnen gekomen maar via-via” vertelt Ruben. Je moet dus zelf echt actief aan de slag gaan met het zoeken naar een promotieplek: mailen, op gesprek gaan bij verschillende groepen en kijken of er plek is. “Ik krijg minimaal eenmaal per twee weken een mail van een student, promovendus of postdoc. Stuur dan altijd een motivatiebrief en je CV mét referenties. Ik bel altijd de referenties na om te kijken hoe iemand is.”

PhD student, en nu? Er zijn vaak verhalen dat een promotietraject al vaststaat en dat er louter een promovendus als “werkpaard’ nodig is om het onderzoek uit te voeren (red.).

Hoeveel vrijheid heb jij binnen jouw onderzoek om zelf de richting te bepalen? Axel: “Het hoofdthema van een onderzoek wordt vaak vanuit een beurs bepaald, maar je kan zelf de focus bepalen en er je eigen invulling aan geven”. Ruben vult aan: “Het kader wat ik onderzoek is waarom kinderen kanker krijgen, en wat de effecten van chemotherapie zijn. Binnen dat kader mogen promovendi onderzoeken wat ze willen.”

En hoe werkt die wisselwerking tussen de hoogleraar, copromotor, en PhD dan? Axel en Ruben zitten in een platte organisatie. Er is geen hiërarchie of hoogleraar waar inhoudelijk verantwoording aan afgelegd dient te worden. Elke ‘Principal Investigator’ (PI) zorgt voor zijn eigen onderzoeksgroep en kijkt naar inhoudelijk zaken. De promotor kijkt er in dit geval puur naar of het promotietraject gaat zoals het hoort te gaan: gaat deze jongen over vier jaar promoveren? Is de output genoeg? Gaat hij naar genoeg conferenties?

Net grapten we een beetje over een impact factor. In welke mate speelt het publiceren in bladen met een hoge impact factor mee in de

onderzoekswereld? “Voor ons als PhD studenten is het belangrijk dat je wel output genereert om überhaupt te promoveren. Voor bijvoorbeeld het bekleden van een hogere positie, van junior- naar senior-PI maakt het wel uit in wat voor soort bladen je hebt gepubliceerd”, vertelt Axel. Ruben: “Ja, het is ontzettend belangrijk!”

Wat vinden jullie ervan dat een impact factor bepaalt hoe de wetenschappelijke wereld werkt? Ruben: “Het gaat uiteindelijk wel om het werk, dus een impact factor bepaalt niet per se de wetenschap. Je bereikt wel een breder wetenschappelijk publiek als je in een blad met een hoge impactfactor hebt gepubliceerd: je wordt vaker geciteerd, uitgenodigd op internationale congressen en kan makkelijker bepaalde beurzen aanvragen. Bij beursaanvragen wordt o.a. gevraagd hoe vaak je artikelen zijn geciteerd, of wat de maatschappelijke impact is.”

Vinden jullie dat de impact factor moet verdwijnen? Ruben: “En dan? Hoe ga je dan beoordelen wat de kwaliteit is van een onderzoeker? Output moet wel meetbaar zijn. We weten allemaal dat het niet een juist systeem is zoals het nu is, maar wat moet het alternatief dan zijn? Door mijn publicatie in Nature heeft mijn carrière een vogelvlucht gemaakt: ik werd uitgenodigd op internationale plekken waar ik eerst niet uitgenodigd werd.” Axel is het daarmee eens: “Vaak is die impact factor ook een maat om te laten zien dat een onderzoeker de peer-reviewers heeft kunnen overtuigen. Een peer review is natuurlijk ook niet perfect maar het is wel een soort kwaliteitsstempel. Het is wat Churchill zei over de democratie: het is het minst slechte systeem wat we hebben.”

En hoe denk je over auteursschap voor studenten? “Een eerste auteursplek krijg je niet zomaar. Vaak moet je een zeer groot deel van het artikel dan bedacht en geschreven hebben. Als je als student wel substantieel veel werk hebt verricht maar je wordt gepasseerd voor een auteursplek, neem dan contact op met de laatste auteur om dit te bespreken.”, vertelt Ruben. Axel heeft het een keer zien gebeuren, maar vindt dat dit echt niet kan. Ruben vult aan: “Als promovendus moet je pas nadenken over de plek als auteur, maar als je als student überhaupt een auteursplek hebt, is dat ontzettend knap.”

Hebben jullie nog tips voor studenten? Ruben: “Het peer review proces en dialoog met de editors kan je nergens anders leren en is een vak apart. Zorg dat je daar iets van meepakt, dat is heel leerzaam!” Axel: “Als student moet je niet een stage beginnen met het idee te publiceren. Stel het leerproces tijdens je stage voorop. Niet publiceren betekent niet dat je een minder goede student bent en wees dan dus ook niet teleurgesteld”. Ruben: “Ik zou een student niet afwijzen op basis van het feit of diegene wel of geen publicatie heeft”.

49


Van PhD naar postdoc en principal investigator (PI)

Praktische tips: Ga actief op zoek

Ruben begeleidt momenteel drie promovendi, drie postdocs, één analist en drie studenten. De weg naar zijn postdoc en het worden van een junior-PI was “een bittere strijd”. “Je moet goed publiceren en net als bij een PhD, zelf actief op zoek gaan. Na het worden van een junior-PI moet je vijf jaar lang jezelf bewijzen en uiteindelijk jezelf voor een internationale commissie presenteren. Zo’n 50 procent van de junior-PI’s wordt dan “getenured” binnen de instelling: je bekleedt dan een senior-PI positie en krijgt voor het eerst in je wetenschappelijke carrière een vast contract. Je hebt dan de kans om aangesteld te worden als hoogleraar” aldus Ruben.

• stuur altijd een motivatie brief en je CV mét referenties op én vraag aan iedereen waar je mee hebt gewerkt of je ze mag opgeven als referent.

En dan… een hoogleraar Ruben, hoe werkt dat dan precies om hoogleraar te worden?

Merk je verschil tussen promovendi met een biomedische en medische achtergrond?

“Ik heb geen idee hoe dat werkt eerlijk gezegd”, vertelt Ruben . “Of ik hoogleraar word of niet interesseert me eigenlijk niet. Mijn ultieme doel is om iets te ontdekken in het fundamentele onderzoek waarmee we kinderen kunnen helpen.‘’

“Een van mijn vrienden deed geneeskunde, vond zijn wetenschappelijke stage maar niks, maar moest nog ‘even promoveren’ voor de vervolgopleiding die hij wilde doen. Toen had ik het idee dat het soms een beetje een moetje is. Soms is het ook zo dat een promotietraject 2.5 jaar duurt, dat is wel echt kort”, vertelt Axel. Ruben drukt hierbij de studenten op het hart: “Ga altijd na wat je doel is en ga dus alleen promoveren als je het onderzoek doen leuk vindt. Arts-onderzoekers zijn juist hele belangrijke schakels, want die kunnen de brug maken tussen het onderzoek en de kliniek.. Axel beaamt dit ook: “In het Prinses Máxima Centrum is het uniek dat alle (pre)klinische groepen samen zitten: fundamentele onderzoekers zitten vaak bij patiëntbesprekingen. ” Ruben: ”Dat vind ik geweldig. Ik heb nog nooit zo’n leuk onderzoek gedaan. We vullen elkaar echt aan.”

Wat zouden jullie graag willen meegeven aan studenten? Ruben: “Doe onderzoek alleen als het je passie is en anders niet. Het is afzien, kan enorm frustrerend zijn, maar de beloning is er ook. Als je het wilt doen, is het namelijk het mooiste vak wat er is. Wees niet bang om jezelf erin te verliezen!” Axel: “Ga ergens voor waar je enthousiast van wordt, en als dat onderzoek is, geef het een kans tijdens je stage”.

Axel Rosendahl Huber Naam: Axel Rosendahl Huber Functie: PhD student

Ruben van Boxtel Naam: Ruben van Boxtel Functie: Principal Investigator (PI) in Prinses Máxima Centrum Achtergrond: • 1999-2005: doctorandus Biologie Nijmegen • Promotietraject Hubrecht Developmental Biology and Stem cells: 2006-2010 • Postdoc 2013-2017: Hubrecht, Wilhelmina Kinderziekenhuis, UMC Utrecht. • 2017-heden: Principal investigator Prinses Máxima Centrum

50

Achtergrond: • 2011-2015: Bachelor BMW Universiteit Utrecht • 2015-2017: Master Cancer, Stem cells and Developmental Biology Nijmegen • 2017- heden: promovendus Prinses Máxima Centrum; nu in 2e jaar van promotietraject met 1 gepubliceerd artikel


Axel Rosendahl Huber

Ruben van Boxtel

51


Zoek

de overeenkomsten Auteur Marcel A.G. van der Heyden, afdeling Medische Fysiologie, UMC Utrecht

Als je goed kijkt, kom je ze overal tegen: series van afbeeldingen met ‘copy-paste’ elementen, maar die de illusie willen wekken dat ze elk uniek zijn. Panorama Nederland van het College van Rijksadviseurs, onder aanvoering van rijksbouwmeester Floris Alkemade, beschrijft hun toekomstperspectief op de inrichting van Nederland. In een publicatie uit december 2018 is zeer gedetailleerd aangegeven hoe Nederland er in het jaar 2100 uit zou kunnen zien en dit zogenoemde panorama is deze visie in een aantal panelen weergegeven. Wie goed kijkt, ziet echter dat een aantal wolkenluchten en bomen telkens hetzelfde is, al dan niet gespiegeld. Jammer, want wolken en planten zijn toch bij uitstek veranderlijke elementen in onze omgeving. In afbeelding 1 heb ik een paar van de overeenkomsten middels gekleurde rechthoeken uitgelicht. We kunnen dit klunzig noemen, maar verder onschadelijk. Anders wordt het, wanneer we dit type fictie tegenkomen in wetenschappelijke publicaties. Voor wetenschappers is het publiceren van hun werk erg belangrijk. Hoe meer, hoe beter en hoe hoger de impact, hoe belangrijker, zo lijkt het wel. Wetenschappelijke fraude kent vele varianten. Daarvan behoren fabricatie (het verzinnen van onderzoeksgegevens), falsificatie (het naar believen aanpassen van onderzoeksgegevens en onderzoeksmethoden) en plagiaat (kopiëren van teksten of ideeën zonder bronvermelding) tot de drie hoofdzonden. De gevolgen van deze fraude zijn aanzienlijk, zowel binnen de wetenschap, alsook voor de maatschappij. Wetenschappelijke fictie kan leiden tot ongefundeerd vervolgonderzoek. Ontdekking zal leiden tot maatschappelijke scepsis ten opzichte van de wetenschap en hun beoefenaars. Niet in de laatste plaats kan wetenschappelijke fraude leiden tot gecorrumpeerde medische richtlijnen, met alle schadelijke gevolgen voor de patiënten.

verdenkingen daarvan; het komt namelijk veel vaker voor dan je voor mogelijk houdt. Met een beetje oefening en een scherpe blik kan iedereen het ontdekken, dus dat gaan we oefenen. De hieronder staande afbeelding 2 komt uit een artikel1 in het Journal of Cellular and Molecular Medicine. Dit peer review tijdschrift heeft een impact factor van 4.302. De onderzoekers gebruikten menselijke epitheliale longcellen om de rol van TGF-β1 in longfibrose te onderzoeken. Zij beweren dat deze groeifactor een zogenoemde epitheel-mesenchym transitie van de cellen induceert, die vervolgens meer extracellulaire matrix gaan produceren. In de hier getoonde afbeelding, figuur 2D in het artikel, laten de auteurs de cellen zien die zijn behandeld met oplopende concentraties TGF-β1. Vervolgens zijn middels immunofluorescentie labeling E-Cadherine, Vimentine en α-smooth muscle actin zichtbaar gemaakt in de cellen. De blauwe kleur komt van de DNA-kleuring. Zoek de overeenkomsten.

In deze rubriek zal ik verslag doen van deze typen wetenschappelijke fraude of

Tips voor deze rubriek m.a.g.vanderheyden@umcutrecht.nl

52


Zoek de overeenskomsten

Afbeelding 1 Twee panelen uit “Panorama Nederland” met overeenkomsten in wolkenluchten en bomen met gekleurde rechthoeken omkadert. Gereproduceerd en aangepast met toestemming van het College van Rijksadviseurs.

Afbeelding 22 Twaalf foto’s uit Figuur 2 van het artikel van Shi et al. (gepubliceerd onder een Creative Commons Attribution License), waarin E-Cadherine, Vimentin of β-SMA in de cellen is aangekleurd, na controle behandeling (0ηg TGF-β1) of oplopende hoeveelheden TGF-β1 gedurende 48 uur.

Zie de volgende uitgave voor de oplossing

Referenties 1. Alkemade F, Strootman B, Zandbelt D. Panorama Nederland. College van Rijksadviseurs. December 2018. p1. Geraadpleegd op 24 maart 2019 via: https://www.collegevanrijksadviseurs. nl/adviezen-publicaties/publicatie/2018/12/06/panorama-nl 2. Shi L, Dong N, Fang X, Wang X. Regulatory mechanisms of TGF-β1-induced fibrogenesis of human alveolar epithelial cells. J Cell. Mol. Med. 2016; 20:2183-2193

53


(advertentie)

Staat in de volgende uitgave:

Jou adverentie hier? Neem contact met ons op voor meer informatie: redactie.utrechtstudentsjournal@umcutrecht.nl www.utrechtstudentsjournal.nl of vind ons op Facebook en Instagram.

54

(advertentie)


Evaluatie pagina USJ

Laat het weten!


Subsidies voor studenten en studentenorganisaties

Ook voor jou! Maak jouw studietijd nog leuker en word Studentvriend van het Utrechts Universiteitsfonds voor maar €10,- per jaar.

www.uu.nl/studentvriend