Edition 4: Utrecht Student Journal by utrechtstudentjournaleditions

Utrechtstudent journal 4e editie I September 2021 For The Young (Bio)Medical Scientist Wetenschapsles: de persconferentiecoronauitgelegd Vallen en opstaan JaninterviewmetKimpen Original article: implementation of the "my health"positivetool

Redactie: Marin Bont, Jasmijn van Es, Demi de Jong, Ilva Stellingwerf, Kim Meewisse, Eveline Ilcken Hoofdredactie: Ilva Stellingwerf, Kim Meewisse Eindredactie: Jasmijn van Es, Ilva Stellingwerf, Kim Meewisse Vormgeving: Eveline Ilcken, Sabine Ridders, Anna Vera Verschuur Teksten: Eveline Ilcken, Anne Borst, Ilva Noa Stellingwerf, Martijn van der Meer, Marin Bont, Lisa Pelssers, Kim Meewisse, Ingrid Weerts, Jasmijn van Es, Anna Vera Verschuur, Marcel van der Heyden, Sam van Oort Fotografie: iStock.com, pexels.com, Jurriaan du Perron, Lara Harmans, ntvg.nl/C4502 Contactgegevens www.utrechtstudentsjournal.nlusj@umcutrecht.nl: of vind ons op Instagram @utrechtstudentjournal. Met speciale dank aan: Michael Lensink, Coen Feron, Anouk de Wit, Tijs Stehmann, Jeffrey Beekman, Jan Kimpen, Michael Lensink, Eefje van der Heijden, Daan de Muinck Keizer, Wouter Sluis, Sabine Fuchs, Lieke van de Haar, Anne Borst, Martijn van der Meer, Lisa Pelssers, Ingrid Weerts, Marcel van der Heyden, Sam van Oort, Ria Matthijssen, Marjolein Sneeboer, Erna Ria Matthijssen, Anneke van der Brug, Heleen Romeijn, Jovanka Bestebroer, Vormgeving UMC Utrecht, het Onderwijscentrum en het U-Fonds Utrechts Universiteitsfonds Met medewerking van:

Uitgave September 2021 Uitgever: Dit journal is een uitgave van studenten van de faculteit Geneeskunde, Biomedische wetenschap pen en Klinische Gezondheidswetenschappen

Erdtsieck-Ernste,

Colofon

InhoudVerderinditnummer: Inhoud 8 42 38 Original article: implementation of the "myhealth"positivetool Wetenschapsles: De uitgelegdpersconferentiecorona Toekomst in de wetenschap met Jeffrey Beekman Vallenopstaanen met Jan Kimpen Utrechtstudent journal 30 0610141620 Science Revisited: De waarde van het DereproductiegetalPCRtest:wat gebeurt hier precies? Vroeger en InterviewTuberculosevreesnu:metDokter Media 2426283334 Ethische GevangenKwesties:voelenin je eigen leven Onderzoek in eigen huis: Speerpunt OnderzoekCancerineigen huis: Speerpunt Circulatory Health OnderzoekCommentaarin eigen huis: Speerpunt Child Health 22 Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Infection & Immunity 36 Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Brain Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Regenerative Medicine 41 Zoek de overeenkomsten 12 Patiënt aan het woord: Interview met Coen Feron 3

Mail metWilusj@umcutrecht.nl!naarjemeehelpenhetmakenvandevolgendeeditievanhetUtrechtStudentJournal? 4

Lieve lezer, Editie vier alweer! Wij, het bestuur, hebben het afgelopen half jaar zeker niet stil gezeten. Het is de eerste keer dat het ons is gelukt om twee edities in een jaar klaar te spelen, waar we erg trots op zijn. Ook installeerden we Google Analytics op onze website. Hiermee kunnen we zien welke artikelen jullie het meest bekijken. Zo kunnen wij onze volgende edities van het Utrecht Student Journal nog interessanter maken voor jullie. In de vorige twee edities kwam de coronapandemie natuurlijk nadrukkelijk naar voren. Daarom proberen we onze blik nu wat meer te verbreden, bijvoorbeeld door te kijken naar de historische respons op een andere besmettelijke ziekte: tuberculose.

Voorlopig blijft corona nog een impact hebben op ons leven. Daarom blijven we er aandacht aan besteden. Hoe is het bijvoorbeeld om een arts te zijn die zelf op de intensive care belandt met corona? Coen Feron overkwam het. In een interview deelt hij zijn schokkende ervaringen met ons. In de Wetenschapsles is er speciale aandacht voor het Verderreproductiegetal.heeftmasterstudent

EvelineStellingwerfIlcken

Redactie Utrecht Student Journal

geneeskunde Sam van Oort voor ons een original article – dat niet eerder is gepubliceerd – geschreven over de ‘My health app’. Deze app helpt jongeren met een chronische ziekte om zich beter voor te kunnen bereiden op hun toekomst. Daarnaast geven we een kijkje in het onderzoek dat wordt uitgevoerd in het UMC Utrecht. We hebben zes artikelen op een begrijpelijke manier speciaal voor jou is samengevat. Sommige van deze artikelen zijn makkelijker dan anderen: we introduceren daarom een niveausysteem. Niveau 1 is voor studenten aan het begin van hun opleiding, niveau 2 is voor de gevorderde bachelorstudent, terwijl niveau 3 voornamelijk voor masterstudenten is. Mocht deze editie je geïnspireerd hebben om zelf bij te dragen aan het USJ, neem dan vooral contact met ons op via usj@umcutrecht.nl. Het bestuur is enorm dynamisch en we zijn altijd op zoek naar gezellige, gemotiveerde studenten om mee samen te werken! Veel leesplezier, en tot de volgende keer!

Sabine Ridders Demi de Jong 5

KimMarinMeewisseBont van Es Ilva Noa

Jasmijn

Responsible use of organoids in the need for

Eerste auteur: A.

active participant involvement Speerpunt Regenerative Medicine Onderzoek in eigen huis

Michael

Ten derde wordt de grens tussen biomedisch onderzoek en de kliniek vervaagd door precisiegeneeskunde met organoïden. Artsen moeten handelen naar het belang van de patiënt, maar onderzoekers hebben deze plicht niet. Wanneer veel klinisch relevante data kan worden gegenereerd uit onderzoek zouden patiënten mogelijk meer betrokken moeten worden, aangezien zij kunnen aangeven wat zij klinisch relevant vinden. Daarbij zouden onderzoekers meer plichten moeten hebben als het rekening houden met Auteur Eveline Ilcken, 2e jaars Cancer, Stem Cells and Developmental Biology student, Universiteit Utrecht

precision medicine:

Lensink Functie: PhD-candidate Medical Humanities, UMC Utrecht Achtergrond: Philosophy of Bioethics and Health, Vrije Universiteit, Amsterdam 6

Achtergrond De populariteit van precisiegeneeskunde is de laatste jaren enorm gestegen. Organoïden zijn veelbelovend voor onderzoek naar precisie behandelingen. Op vrij basaal niveau worden op dit moment organoïden gemaakt door stamcellen van patiëntenweefsel te isoleren en te vermaken tot driedimensionale multicellulaire modellen van organen. Het patiëntenweefsel wordt opgeslagen in zogenaamde “biobanken”. Zo heeft het UMC Utrecht ook een centrale biobank, waar lichaamsmateriaal en bijbehorende data worden bewaard van patiënten die behandeld zijn in het UMC Utrecht en toestemming hebben gegeven voor opslag en gebruik van hun materiaal. Wat is het probleem? Als patiënten niet volledig geanonimiseerd kunnen worden, gaat deze toestemming via ‘broad consent’. Dit betekent dat niet exact is vastgesteld voor welke onderzoeksdoeleinden het weefsel wordt gebruikt. ‘Broad consent’ komt onderzoek ten goede, omdat hierdoor niet per onderzoek apart toestemming hoeft te worden gevraagd bij de patiënt. Er zijn echter ook nadelen. Het is een uitdaging hierbij de privacy van patiënten te waarborgen, omdat er geen algemene regeling is die de privacy beschermt bij data- en steekproefgebaseerd onderzoek. Ook maakt de komst van nieuw genomisch en datagerelateerd onderzoek anonimiteit lastig, vooral van patiënten met zeldzame ziektes. Daarbij worden resultaten en diagnostiek niet teruggekoppeld aan de patiënten, waardoor zij geen controle over het eigen materiaal of de data hebben en zij hier dus ook geen voordelen uit kunnen halen (denk aan mogelijke behandelingen).

Wat was de onderzoeksvraag? In dit artikel wordt aangekaart dat actieve vormen van betrokkenheid van patiënten die weefsel verstrekken ethisch wenselijk is bij de toepassing van organoïden voor precisiegeneeskunde. Hier worden verschillende oplossingen voor besproken. Waarom is het belangrijk? Meer betrokkenheid van patiënten bij biobankgerelateerd onderzoek met organoïden kan voordelig zijn om een aantal redenen. Ten eerste kan de morele status die patiënten hechten aan het weefsel verschillend zijn afhankelijk van de entiteit en toepassing van het weefsel en onderzoek, maar dit wordt niet meegenomen bij het opzetten van onderzoek. De karakteristieken van toekomstig onderzoek zijn namelijk onbekend wanneer toestemming wordt gevraagd. Nieuwe technologieën als gebruik van brein organoïden, embryonale stamcellen en genetische modificatie hebben de afgelopen tijd geleid tot ethische discussies in de samenleving. Door patiënten bij onderzoek te betrekken kunnen zij beter volgen wat er met hun organoïden gebeurt en kunnen hun waarden en principes eventueel meegenomen worden in beslissingen over het onderzoek. Ten tweede moet de winst van biobank onderzoek eerlijk onder belanghebbenden worden verdeeld. Commerciële partijen zullen eerder onderzoek uitgevoerd willen hebben dat winst behaalt. Dit is inderdaad cruciaal om investeringen vanuit de industrie te werven en een economisch levensvatbaar klimaat in stand te houden. Wat voor meer winst zorgt zal echter niet altijd in het directe belang zijn van de patiënt. Het is ethisch dubieus om winsten te behalen zonder het belang van patiënten in acht te nemen, omdat patiënten afhankelijk zijn van precisiegeneeskunde voor hun behandeling. Daarom is het van belang om voordelen voor alle partijen goed af te wegen bij het kiezen van de onderzoeken en daarvoor is betrokkenheid van weefselverstrekkers essentieel.

manuscript: Onderzoek in eigen huis Speerpunt Regenerative Medicine 7

Uiteindelijk zal dit biobanken dus juist duurzamer kunnen maken.

Gepersonaliseerde geneeskunde wordt al een belangrijk aspect van Europees beleid, dus dit ligt in de lijn der verwachtingen. Op de lange termijn zal meer patiënten participatie juist zorgen voor een vermindering van de kosten. Ook leidt betrokkenheid van patiënten tot verantwoorder biobank onderzoek en meer vertrouwen.

Dit kan zorgen voor meer inclusie bij het maken van beslissingen en tot verzameling van meer weefsel. Daarbij kan patiënten betrokkenheid leiden tot betere kwaliteit en betere uitwerking van translatie van het lab naar de kliniek.

privacybescherming en het delen van data. Patiënten zouden daarbij deels inspraak moeten hebben, aangezien alleen zij kunnen aangeven welke data zij willen beschermen. Mogelijke oplossingen Het ‘consent for governance’ model is één model om dit te bereiken. Dit model richt zich op de continue relatie tussen de biobank, weefselgebruikers, en deelnemers. Hierbij zijn overeenkomsten ethisch verantwoord en vastgelegd in een (governance) raamwerk, makkelijk te begrijpen en worden voortdurend teruggekoppeld naar de patiënt. Een ander model is het ‘dynamic consent’ model. Door middel van een digitaal platform kunnen patiënten worden betrokken bij activiteiten van de biobank en voorkeuren aangeven voor toegankelijkheid van de data, delen van resultaten met de patiënt en prioriteren van bepaalde onderzoeken. Ook simplificeert een digitaal platform het rekruteren en behouden van patiënten en het verzamelen en managen van toestemming. Daarbij is de data bruikbaarder tussen landen en organisaties en kunnen veranderingen in wetgeving makkelijker worden gecommuniceerd. Patiënten zouden geen absolute autoriteit moeten krijgen, maar systematisch geïncludeerd moeten worden in het beraadslagende proces. Op deze manier is er meer ruimte voor transparantie, openheid, solidariteit en wisselwerking tussen belanghebbenden. Hoe dit precies gebeurt, ligt aan de specifieke biobank en onderzoekcontext. En nadelen De grootste bezwaren hiertegen zijn de mogelijke hoge kosten en verminderde professionele vrijheid van onderzoekers. Er zal moeten worden geïnvesteerd in het opzetten en behouden van een digitale infrastructuur en het opzetten van samenwerkingen tussen onderzoekers en ethische commissies. De kosten op korte termijn zullen niet alleen gedragen moeten worden door de biobanken en onderzoekers, maar ook door instituten of de maatschappij.

Conclusie In de toekomst zou gekeken moeten worden welke van bovenstaande oplossingen het meest geschikt is. Hierbij is het belangrijk alle belanghebbenden in beeld te brengen en er zo ook rekening mee te houden dat het moreel gezien beter is naar de patiënt toe om de barrière naar het vinden van medicijnen te verlagen. Aan de andere kant kan men niet enkel rekening houden met de patiënt, omdat de oplossingen wel praktisch haalbaar moeten zijn. Het is dus van belang om een balans te vinden waarin alle belangen zoveel mogelijk worden gerespecteerd. Betere betrekking van patiënten is daarom belangrijk en zal ervoor zorgen dat complexe weefsel biobanking een hogere levensduur levert en duurzamer is.

Origineel

2. Als het reproductiegetal exact 1 is, dan blijft het aantal besmette mensen gelijk en dus ook de virusuitbraak.

In feite zijn er drie uitkomsten van een infectieziekte mogelijk, afhankelijk van de waarde van het reproductiegetal:1.Alshetreproductiegetal onder de 1 ligt, dan dooft het virus uiteindelijk uit. Eén geïnfecteerd persoon besmet gemiddeld minder dan één ander persoon. Er worden dus steeds minder mensen besmet.

Eerst duiken we even de geschiedenis in. Het reproductiegetal (R) is bedacht door verschillende wetenschappers. Het werd eerder gebruikt in de demografie om de reproductie van mensen te meten en daarmee te schatten of een populatie groeit of niet. Sinds 1952 wordt het reproductiegetal gebruikt in de epidemiologie. George Macdonald gebruikte het getal om de verspreiding van malaria te bestuderen. Tegenwoordig wordt het reproductiegetal berekend voor vele infectieziekten om te kijken naar de verspreiding van die ziekte binnen een populatie. De R voor ebola ligt bijvoorbeeld tussen de 1,2 en 4,8, die van de seizoensgebonden groep tussen 0,9 en 2,1, en die van het huidige coronavirus tussen 2 en 2,5.

3. Als het reproductiegetal boven de 1 ligt, dan verspreidt het virus zich. Stel het reproductiegetal is 2, dan kan één besmettelijk persoon twee anderen besmetten, die vervolgens alle twee ook weer twee nieuwe mensen kunnen besmetten. Er is sprake van een exponentiële groei.

De oplettende lezer onder ons is het wellicht opgevallen dat er meerdere varianten van R te zien zijn in de figuren. In figuur 1 is er sprake van alleen R, terwijl in figuur 2 R0 wordt genoemd. Wat is nou het verschil? R0 is het basale Zoals Mark Rutte ons opnieuw vertelde tijdens de laatste persconferentie: versoepelingen zijn alleen mogelijk wanneer we met zijn allen het aantal besmettingen, en dan dus de vertaling daarvan in die reproductiefactor, in dat R-getal, onder controle houden’. Inmiddels verlangt iedereen naar versoepelingen van de corona maatregelen en een einde aan de lockdown. Of dit kan, hangt niet alleen af van het aantal besmettingen, maar ook van het zogenaamde reproductiegetal. Wat houdt dit getal eigenlijk in en hoe wordt het berekend? Wanneer is dit getal ‘onder controle’? In deze wetenschapsles word je bijgepraat over alles omtrent het reproductiegetal.

Maar wat zegt dit getal nu eigenlijk? R geeft het gemiddeld aantal mensen aan dat besmet wordt door één besmettelijk persoon. Als de R van corona dus 2 zou zijn, dan wil dat zeggen dat elke besmettelijke persoon twee anderen kan aansteken.

Auteur Anne Borst, Infection & Immunity student, Universiteit Utrecht

De corona persconferentie hetuitgelegd:reproductiegetal

Wetenschapsles:

Bronnen:R0 = β x N x D Re = R0 x S/N Figuur1 Figuur2

Wetenschapsles

reproductiegetal, wat bepaald kan worden aan het begin van een epidemie. R0 gaat er namelijk van uit dat iedereen in een populatie besmet zou kunnen worden. Echter, na verloop van tijd is dit niet meer het geval omdat sommige mensen de infectieziekte al gehad hebben of bijvoorbeeld al gevaccineerd zijn. Dit zorgt ervoor dat deze mensen immuun zijn voor de ziekte. Daarom wordt er vaak gesproken over het effectieve reproductiegetal, Re, of kortweg R. De waarde van het basale reproductiegetal kan berekend worden met een wiskundige formule. De R0 wordt beïnvloed door drie factoren: 1. De kans dat iemand een ander besmet bij contact ( β) 2. De hoeveelheid contacten per tijdseenheid (N) 3. De duur van besmettelijkheid (D) Met deze waardes kun je R0 berekenen: Het effectieve reproductiegetal ligt lager, omdat je rekening houdt met het gedeelte van de populatie dat al immuun is. Re kan worden berekend met de volgende formule: S is in deze formule het aantal mensen dat vatbaar is voor de infectieziekte. De drie factoren, β, N en D, kun je op verschillende manieren beïnvloeden en aanpassen, wat zorgt voor een hogere of lagere R waarde. De corona maatregelen zorgen ervoor dat de drie factoren worden verlaagd, waardoor ook de R lager wordt. β wordt bijvoorbeeld verlaagd doordat we onze handen vaker wassen en door afstand te houden. N wordt verlaagd door thuis te werken, niet naar evenementen te gaan en de horeca te sluiten. Als laatste kan D verlaagd worden door besmette personen snel op te sporen en te Alsisoleren.aldeze maatregelen genoeg effect hebben kan de R onder één komen, waardoor het aantal besmettingen afneemt en de pandemie de kop in wordt gedrukt. Dát is dus waar Mark Rutte op doelt als hij spreekt over het ‘onder controle’ houden van het reproductiegetal.

Het effectieve reproductiegetal kan pas achteraf worden bepaald. Het aantal besmettingen en doden kan worden gebruikt om het totale aantal infecties te achterhalen, maar dit kan meestal pas goed bepaald worden na ongeveer één tot twee weken. Daarom is het lastig om de R te gebruiken voor beslissingen op een specifiek moment. Er wordt wel gebruik gemaakt van modellen om te voorspellen hoe hoog het aantal infecties is over een tijdsspanne van bijvoorbeeld twee weken, waardoor ook de R geschat kan worden. Alleen brengt een schatting ook altijd een bepaalde onzekerheid met zich mee en geeft het niet altijd precies weer hoe de pandemie er daadwerkelijk voor staat.

De waarde van reproductiegetalhetScienceRevisited:

Auteur Anne Borst, Infection & Immunity student, Universiteit Utrecht

Zoals hierboven genoemd, wordt de R bepaald aan de hand van het aantal infecties. Maar wat is de invloed van het testgedrag van mensen, en daarmee het aantal gedetecteerde infecties? Uit onderzoek in Amerika blijkt dat het mogelijk is dat, wanneer mensen zich meer of juist minder laten testen, de R daardoor respectievelijk over- of onderschat wordt. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) zegt dat het aantal mensen dat zich laat testen weinig invloed heeft op de R in Nederland. Dit komt omdat de R een verhouding is tussen het aantal besmettingen op twee momenten. Als de verandering in het testgedrag op die twee momenten ongeveer gelijk is, dan verandert de R hier niet door. Daarnaast wordt de R gecontroleerd door een berekening te maken op basis van de ziekenhuisopnames en de IC-opnames. Bij dat laatste kan ook een kanttekening geplaatst worden. Als de R wordt berekend aan de hand van de ziekenhuisopnames, wordt er aangenomen dat deze groep mensen een afspiegeling zijn van de Nederlandse bevolking. Alleen zullen sommige mensen niet in het ziekenhuis terecht komen, zoals ouderen die niet meer naar het ziekenhuis gaan of willen en jongeren die minder snel in het ziekenhuis terecht komen. De R gebaseerd op de ziekenhuisopnames zegt dus alleen iets over het deel van Nederland dat in het ziekenhuis terecht komt. De daadwerkelijke R kan daarom hoger liggen dan

Zoals in de wetenschapsles duidelijk is geworden, is de R een belangrijk getal waar beslissingen over het corona beleid op worden gebaseerd. Dit is begrijpelijk, want dit getal zegt veel over de verspreiding van het virus en het verloop van de pandemie. Maar volgens verschillende experts bestaat er een risico dat er te veel nadruk wordt gelegd op deze R. Voor de pandemie had bijna niemand gehoord van het reproductiegetal en werd het alleen gebruikt in de epidemiologie door de experts in het veld. Momenteel wordt dit getal bijna wekelijks genoemd in het nieuws en gebruiken politici het voor het bepalen van de strategie in het corona beleid. Er zijn verschillende redenen om soms ietswat voorzichtig om te gaan met het gebruiken en interpreteren van het reproductiegetal.

Wetenschap in context die die gebaseerd is op de ziekenhuisopnames. Het RIVM vergelijkt dus de R op basis van het aantal positief geteste mensen met de R gebaseerd op de ziekenhuisopnames en IC-opnames. Als de R in beide gevallen verandert, dan betekent dit dat het virus zich meer of minder verspreid. Daarnaast is de R een gemiddelde, wat problemen kan opleveren. Een voorbeeld is dat sommige mensen niemand besmetten, terwijl andere mensen super verspreiders zijn. Er is berekend dat ongeveer 10-30% van de geïnfecteerde mensen wel 80% van de nieuwe corona gevallen veroorzaakt. En dit heeft gevolgen voor het R getal. Stel twintig mensen besmetten niemand, terwijl één persoon veertien anderen besmet, dan ligt de R onder de 1. En dat terwijl zo’n super verspreider wel een uitbraak kan veroorzaken. De R geeft dan een vertekend beeld, omdat het een gemiddelde is. Verder is de R een gemiddelde van een hele populatie. Dat betekent dat het getal lokaal kan verschillen. Een lokale uitbraak kan bijvoorbeeld de R van de hele populatie verhogen, zonder dat overal in de populatie hoge besmetting aantallen zijn. Een oplossing zou kunnen zijn dat de R gebaseerd wordt op populaties in regio’s. In dat geval zouden corona maatregelen kunnen worden versoepeld of juist verzwaard in een regio met respectievelijk een laag of een hoog reproductiegetal. Er is echter ook een nadeel van een lokale R, namelijk dat de schatting van R minder precies wordt wanneer deze gebaseerd is op een kleinere Hetpopulatie.isdus belangrijk om al deze aspecten van het reproductiegetal in acht te nemen en kritisch te kijken naar wat politici en krantenkoppen vertellen over de R. Een voorbeeld: ‘Reproductiegetal voor het eerst sinds februari onder de 1’ uit de Telegraaf. Het gevaar van deze krantenkop is optimisme over de huidige staat van de pandemie, terwijl het aantal sterfgevallen, het aantal besmettelijke mensen en het aantal ziekenhuisopnames nog onverminderd hoog kunnen zijn. We moeten dus in ons achterhoofd houden dat de R een belangrijk getal is, wat veel zegt over de staat van de pandemie, zonder daarbij de andere maten van de pandemie uit het oog te verliezen. Bronnen: 11

“Ik heb altijd al arts willen worden, maar heb eerst de bachelor biomedische wetenschappen gedaan in Maastricht. Daarna heb ik voor de Arts-Klinisch Onderzoeker master gekozen. Dit is eigenlijk de SUMMAopleiding van Maastricht”, aldus Coen. Hij doet nu een 5-jarige specialistische opleiding tot anesthesioloog. “Dat vind ik leuk omdat het in de buurt komt van biomedische wetenschappen: het is breed, gericht op veel orgaansystemen en heeft ook een moleculair aspect door de farmaceutische kant.”

Recent kreeg je zelf COVID-19 en belandde je hierdoor op de Intensive Care. Hoe is dat precies gebeurd?

“Dat klopt. In maart 2020 behandelden wij meerdere patiënten met corona, maar op dat moment was er nog weinig over het virus bekend. Je moet je voorstellen dat het op de IC altijd erg druk is; maar in die periode werd het werk steeds intensiever. Wanneer je hoort dat het niet goed gaat met een patiënt, wil je helpen. Zeker in het begin moest dan extra worden gelet op de beschermingsmaatregelen, en voelde het heel tegennatuurlijk om eerst aan jezelf te moeten denken alvorens je een kamer in liep bij een instabiele patiënt. Je bent bezig om jezelf te beschermen, maar wilt ook zo snel mogelijk helpen”, zegt Coen. “Ongeveer zeven dagen na het intuberen van een COVID-19 patiënt werd ik zelf ziek. Ik voelde mij tijdens een nachtdienst plots ontzettend slecht en had hoge koorts.”

Arts wordt patiënt op eigen IC

Kun je iets vertellen over je loopbaan tot arts?

Stel je voor: je behandelt als arts in opleiding tot medisch specialist coronapatienten op de Intensive Care, totdat je zelf COVID-19 krijgt. Het overkwam Coen Feron, een 29-jarige arts in opleiding tot anesthesioloog in het Maastricht UMC. In maart 2020 belandde hij op zijn eigen IC en werd hij behandeld door zijn collega’s. Wat is er precies gebeurd en welk advies heeft hij voor (toekomstig) artsen? Naar aanleiding van een meeslepend Volkskrant artikel nam ik in april 2021 contact met hem op. Hij stemde meteen in met een interview. Auteur Eveline Ilcken, 2e jaars Cancer, Stem Cells and Developmental Biology student, Universiteit Utrecht

Patiënt

Interview met Coen Feron aan het woord

"Als arts wist ik wat ik moest doen om daar weg te komen" Hoe ging het toen je eenmaal in het ziekenhuis aankwam? “Toen ik aankwam zag ik mijn collega’s van de IC al staan. Ik dacht dat zij mij op kwamen zoeken, maar ik moest in slaap worden gebracht en aan de beademing. Dit was in maart 2020; van het journaal die avond wist ik dat er nog maar weinig mensen met COVID-19 levend de IC hadden verlaten. Ik wilde dus niet, omdat ik bang was niet meer wakker te worden.” Na anderhalf uur discussiëren met zijn collega’s gaf hij toe, maar hij bleef onrustig. Coen: “Ik heb in die slaap zelfs uiteindelijk mijn beademingsbuis eruit getrokken. Zelf weet ik hier niks meer van, dat hoor je achteraf. Ik heb drie à vier dagen aan de beademing gelegen en na een week ben ik naar de ‘ebola-kamer’ gebracht.” Hij was de eerste patiënt die levend van de IC van Maastricht kwam, dus er was nog weinig ervaring met de ziekenhuiszorg voor een COVID-19 patiënt ná de ICperiode. De ‘ebola-kamer’ is een grijze kamer met een klein raampje en weinig menselijk contact. Deze is ooit zo ingericht ten tijde van de ebola-pandemie, om de buitenwereld te beschermen tegen het virus. “Als je net van de IC komt is dit natuurlijk het laatste wat je nodig hebt. Ik had een ontzettende drang om daar weg te komen, omdat ik me zo eenzaam voelde. Als arts wist ik dat ik zonder extra zuurstof moest kunnen ademen om naar de revalidatiekliniek te kunnen. Om tien uur ’s ochtends kwamen ze elke dag mijn vitale parameters opnemen, dus ik heb iets voor tien mijn zuurstofbrilletje weggehangen om te bewijzen dat ik zelfstandig kon ademen met het verhaal dat dit al de hele nacht zo was. Ik werd toen inderdaad uit het ziekenhuis ontslagen, maar bij de revalidatie bleek dat ik toch extra zuurstof nodig had”, aldus Coen. Dat klinkt ontzettend heftig, bijna traumatisch.. “Dat was het ook. Ik krijg nu nog therapie om deze periode te verwerken. Ik was ook constant erg onrustig, in het ziekenhuis al.” Als patiënten onrustig zijn geven artsen vaak een medicijn waar ze rustiger van ogen, omdat niet iedere patiënt optimaal gekalmeerd kan worden helaas. Ditzelfde medicijn kreeg Coen ook: “Dit was de eerste keer dat ik merkte wat het met de patiënt doet. Je bent doodsbang, en door het medicijn vertoon je geen angst meer, maar je voelt het wel. Mijn hoofd sloeg op hol, maar ik had geen energie om dit te uiten.”

Hij benoemt dat de zwaarste momenten pas beginnen als de patiënt door de klapdeuren de IC af wordt gereden. Mensen beseffen niet dat er zo’n lang natraject is. “Ik ben nu meer dan een jaar aan het revalideren. Ik heb net een kindje gekregen en vind het nog lastig om met mijn matige conditie alle huishoudtaken te onderhouden. Ik realiseer mij nu dus veel meer wat de impact is van die nabehandeling”, aldus Coen. Hij wil dit voortaan eerder en beter met de patiënt en familie bespreken.

Patiënt aan het woord Coen’s collega die ‘schaduwdienst’ had woonde verder weg, dus wilde hij hem liever niet oproepen. Coen zat zijn dienst uit. “Eenmaal thuis heb ik zelf gedokterd en mijn astmamedicatie opgehoogd. Achteraf niet handig. In de nacht van maandag 23 maart belandde ik met ademnood via de huisartsenpost in het Maastricht UMC.”

"Het is goed om je eigen grenzen aan te geven" Het lijkt alsof je door deze periode als arts veel hebt geleerd. Is er iets wat je (toekomstig) artsen mee wil geven? “Ten eerste dus niet zelf dokteren; ook niet bij familie of bekenden. Als arts vragen mensen je hier toch vaak naar, maar dit kun je beter aan een collega overlaten. Ten tweede is het goed om je eigen grenzen aan te geven. Als ik college geef aan verpleegkundestudenten in Arnhem vraag ik: “Stel je bent verpleegkundige en hebt een eigen gezin en familie.

Op deze manier heb je meegemaakt wat jouw patiënten ook doormaken. Hoe voelde dat voor jou? “Het is logisch dat mensen met angst naar het ziekenhuis komen. Ik besefte mij alleen niet hoe doodsbang je kunt zijn. Dit maakt dat ik voortaan toch een kwartier extra tijd zou nemen om mensen zo veel mogelijk op hun gemak te stellen. Daarbij denk ik dat het erg belangrijk is om een realistisch beeld scheppen van de nabehandeling na de IC.”

Als er een nieuwe viruspandemie uitbreekt; hoe ver ga je dan? Waar ligt jouw grens?” Hij zegt dat het niet erg is om bang te zijn. Je wilt een goed zorgverlener zijn maar tegelijkertijd ook een goede partner/kind/vader, en niets mee naar huis nemen waar je anderen mee kunt besmetten. Hij ziet ook dat geneeskundestudenten tijdens de COVID-19 pandemie op veel plekken worden ingezet als ondersteunend personeel: “En dat is logisch; zij staan aan het begin van hun carrière en willen ervaring op doen, ze willen helpen. Als jij je daar competent bij voelt is dat prima. Maar blijf je realiseren dat dit níet de dagelijkse realiteit is voor een arts. Dit is een pandemie van ongekende proporties die maar eens in de honderd jaar voorkomt. Blijf bij jezelf en blijf ook vooral praten over de dingen die je meemaakt. Voor menig door de wol geverfde zorgverlener is dit al een situatie die impact heeft, ik kan me voorstellen dat dat nog vele malen harder binnenkomt bij collega’s in de dop. Je mag best op een gegeven moment zeggen: en hier is het voor mij genoeg geweest, ik stop met dit bijbaantje. Ik zie het als een sterke eigenschap als je dat nu al zo vroeg in je carrière kunt zeggen tegen jezelf.”

De PCR test: Wat gebeurt hier precies?

Een PCR test heeft een heel simpel doel. Over het alge meen is dit kijken of een bepaald stuk DNA aanwezig is in jouw sample of niet. Bij sommige versies van de test kan je de hoeveelheid van je target DNA bepalen. Dit kan handig zijn als je een gen tot uiting wil laten komen in een model organisme. Het zou veel tijd en geld kosten om het hele ge noom in kaart te brengen. In plaats daarvan kun je met be hulp van zogenaamde ‘primers’ in de PCR precies jouw target DNA stukje vermenigvuldigen. Hierna kun je zien of je gewenste DNA in het genoom terecht is gekomen, ofte wel hoe efficiënt je transfectie is geweest (hoeveel procent van je modelorganismen het gen uitten).

Auteur: Ilva Noa Stellingwerf, 2e jaars Molecular Techniques in Life Sciences student, UU alumnus De PCR test of polymerasekettingreactie.

Je hebt heel weinig materiaal nodig voor een PCR test. Ten eerste het DNA dat je wil vermeerderen. Je kan hele kleine hoeveelheden DNA gebruiken, vanaf zo’n 5 nanogram ge netisch materiaal. Vaak wordt er aangeraden om te begin nen met ongeveer 25 nanogram DNA. Het target DNA moet tussen de 100 en 10.000 baseparen zijn. Daarnaast is het belangrijk dat je een mastermix hebt. Deze mix bestaat over het algemeen uit DNA polymerase, nucleotiden (dNTPs), MgCl2 (een cofactor) en een hoeveelheid buffers. De mas termix zorgt dus voor nucleotiden om het DNA te bouwen

Wat voor PCR testen zijn er allemaal?

Wat is het doel van een PCR test?

Allereerst is het belangrijk om te weten dat er niet één PCR test is. Er zijn meerdere soorten, die allemaal voor andere doeleinden worden gebruikt. De belangrijksten hiervan zijn de qPCR en de standaard PCR test. Bij de qPCR kun je in real time de voortgang van je test bijhouden en dus de hoe veelheid target DNA uitrekenen. Bij de standaard PCR test wordt er alleen gekeken naar de aanwezigheid van een specifiek stuk DNA.

Als je hem in het afgelopen jaar niet zelf hebt moeten ondergaan om te testen of je Covid hebt, heb je hem vast zelf in het lab uitgevoerd. In 1983 werd de PCR test voor het eerst gedaan. Tegenwoordig is het een van de bekendste en meest gebruikte diagnostische testen, maar wat gebeurt er nou eigenlijk precies bij zo’n PCR test? En als je zelf een PCR test hebt afgenomen, hoe analyseer je je resultaat dan? 14

Wat heb je allemaal nodig voor het doen van een PCR test?

Waar wordt een PCR test voor gebruikt?

Het bekendste voorbeeld is tegenwoordig de Covid-test, maar PCR testen worden ook gebruikt in forensische analy se om een dader te identificeren. Hier worden microsatel lieten gebruikt: korte stukken DNA die vaak herhaald wor den (bijvoorbeeld CACACACACA) [1]. Het verschilt per persoon hoe vaak de herhaling plaatsvindt in het DNA plaatsvindt. PCR wordt ook veel gebruikt om oud DNA te bestuderen, zoals dat van mammoeten [2]. Dit is belangrijk

Bronnenlijst: 15

Vrije Rubriek om de kleine, vaak enorm fragiele hoeveelheid DNA te ver meerderen voordat het DNA verder wordt onderzocht. PCR is daarnaast handig om te kijken naar de aanwezigheid van oncogenen en kan gebruikt worden in ‘tissue typing’, een belangrijk aspect van orgaantransplantatie. Ook kan PCR worden gebruikt in ouderschapstesten, hier wordt opnieuw gebruik gemaakt van microsatellieten. Wat zijn beperkingen aan de PCR test? Een groot nadeel is dat het stuk DNA dat vermeerderd wordt, al bekend moet zijn. Anders kunnen er geen primers worden ontworpen. Verder is het makkelijk om artefacten of fouten net zo snel te amplificeren als het correcte DNA. Artefacten kunnen ontstaan door ver vuiling van je DNA monster, waardoor het bijvoorbeeld lijkt alsof jouw target DNA aanwezig is, terwijl dit niet zo is. Ook kan het zijn dat je primer niet goed ontworpen is en dus onbedoeld aan stukken DNA hecht, waardoor er een vals positieve uitslag ontstaat. Gelukkig zijn de meeste PCR testen en primers erg betrouwbaar!

en DNA polymerase en MgCl2 om de nucleotiden aan el kaar te verbinden. Het laatste onderdeel voor een PCR test is natuurlijk de primer. De primers, die hechten aan de sen se en de anti-sense DNA streng, worden ontworpen om precies te matchen met het target DNA. Wat gebeurt er tijdens een PCR test?

Tijdens elk soort PCR test wordt er een kleine hoeveelheid DNA gebruikt. Het kan gaan om bijvoorbeeld DNA uit het wangslijmvlies. Dit DNA wordt tijdens drie verschillende fa sen vermeerderd; 1. Denaturatie, 2. Hybridisatie en 3. Elongatie. Tijdens de eerste fase worden de twee strengen van het DNA van elkaar losgehaald door de temperatuur te verhogen tot 90-96 °C. Hierna hechten de primers, speci fiek voor het target DNA, aan het DNA. Deze binding, de hybridisatie, gebeurt bij 45-65 °C. De laatste fase is de elongatie en vindt plaats bij 72 °C. Hier worden de korte primers ‘uitgebouwd’ tot strengen die een stuk langer zijn en precies matchen met het stuk DNA waaraan de primers gehecht zijn. Tijdens elke ronde wordt de hoeveelheid DNA verdubbeld; het bereiken van een detecteerbare hoeveel heid DNA gaat dus snel. PCR duurt meestal 25 tot 35 ron den. Een ronde, bestaande uit alle drie de fasen, duurt on geveer een tot anderhalf minuut. Hoe analyseer je de output van een PCR test?

Als je je PCR test hebt gerund, krijg je een output. Het resul taat en de voortgang van een qPCR kan je tijdens het pro ces zelf volgen door middel van het toevoegen van een ‘kleurstof’, zoals SYBRgreen. Hiermee zie je precies hoeveel je DNA vermeerderd is tijdens de verschillende ronden en kan je dus ook de hoeveelheid DNA van interesse die je aan het begin in je monster hebt, afleiden. Een qPCR test stopt op het moment dat de hoeveelheid DNA detecteerbaar is geworden. Het aantal rondes dat hiervoor nodig was is de CT-waarde. Hoe hoger de CT-waarde, hoe minder DNA er aanwezig was in je sample. Voor een standaard PCR geldt dat je deze meestal over een gel laat lopen. Agarose gel elektroforese zorgt ervoor dat het DNA dat je vermeerderd hebt, gesplitst wordt op lengte. Aan een van de kanten van de gel maak je een DNA ladder: hier liggen stukken DNA van bekende lengte gesorteerd van klein naar groot. Daarna laat je je eigen monster in een andere baan van de gel lopen. Het monster zal donkere banden vertonen op de plekken waar DNA voorkomt. Gebaseerd op de lengte van je DNA, kan je de aanwezig heid van het target DNA bevestigen.

Hoe medisch hervormers laveerden tussen cultuurpessimisme en maakbaarheid in het Nederlandse interbellum Tuberculosevrees

Auteur Martijn van der Meer, co-founder en projectleider Journal of Trial and Error en beleidsadviseur onderzoeksethiek, data-management en academische integriteit, Tilburg Universiteit Je zou kunnen zeggen dat de uitbraak van het coronavirus zowel een vloek als een zegen is voor het vertrouwen in de biomedische wetenschappen. Aan de ene kant wordt duidelijk hoe snel we in staat zijn om een besmettelijke ziekte te begrijpen, haar verspreiding inzichtelijk te maken, en zelfs in een gigantisch tempo een vaccin kunnen ontwikkelen. Tegelijkertijd staat het biomedisch perspectief behoorlijk ter discussie: opeens begonnen opiniepeilers zich te bemoeien met het debat over de (multifactoriële) transmissie van het coronavirus, en werden medisch experts geconfronteerd met fanatiekelingen die zich—niet geheel zonder gevoel voor ironie—Virus Waarheid noemden. Ik zal niet ontkennen dat het me als wetenschapshistoricus mateloos gefascineerd heeft om te zien hoe medici worstelden met het feit dat ze de corona-uitbraak zo precies konden conceptualiseren, maar dat hun verklaringen en voorgestelde oplossingen16

Cruciaal is daarbij dat medici evengoed onderdeel zijn van die maatschappelijke reactie als de subversieve figuren van Virus Waarheid. Wat mij betreft zouden hedendaagse medici er goed aan doen te reflecteren op de manier waarop ze corona als probleem begrijpen en erover communiceren, en hoe dit samenhangt met hun maatschappelijke idealen. Om te ontsnappen aan de waan van de dag, wil ik laten zien hoe dit werkt met een historisch voorbeeld: de omgang van tuberculosebestrijders met tuberculose in het Nederlandse interbellum.

niet zo goed ontvangen, en keurig opgevolgd werden als in de spreekkamer.

Om deze tegenstrijdigheid goed te begrijpen, zo zou ik willen voorstellen, is het van belang om in te zien dat besmettelijke ziekten bij uitstek een maatschappelijk probleem zijn waarop de samenleving reageert.

In de negentiende-, en eerste helft van de twintigste eeuw stond tuberculose bekend als een van ‘de ruiters van de Apocalyps’. Naast geslachtsziekten en alcoholisme leende tuberculose zich erg goed voor een zeker cultuurpessimisme waarbij ervan uitgegaan werd dat morele achteruitgang zowel de oorzaak als het gevolg was van biologische ‘degeneratie’. Niet alleen doordat veel mensen geloofden dat deze familieziektes erfelijk overdraagbaar waren, maar ook dat geslachtsziekten, tuberculose en alcoholisme elkaar konden veroorzaken. Alcoholmisbruik en overspel, bijvoorbeeld, gaf daardoor niet alleen blijk van morele minderwaardigheid, het kon ook nog eens tuberculose veroorzaken (afb. 1). De verspreiding van erfelijke aandoeningen kon eventueel gestopt worden door in te grijpen in de voortplanting van zwakke individuen. Maar omdat daar in Nederland weinig enthousiasme voor was, nam het grote publiek aan dat tegen erfelijke ziektes weinig te doen was. Dit pessimisme en de daarmee samenhangende ‘tuberculosevrees’ werd een stuk intensiever na de Eerste Wereldoorlog. Dat is niet los te zien van de kortstondige toename van het aantal ziektegevallen: hoewel het aantal sterk had afgenomen sinds de 19e eeuw, was er een sterke toename tijdens de Eerste Wereldoorlog (afb. 2). Het is nu bijna niet voor te stellen dat de nationale overheid in Nederland tot de Tweede Wereldoorlog het nadrukkelijk niet als haar verantwoordelijkheid zag om de volksgezondheid te beschermen of te bevorderen. Dat had twee samenhangende redenen. Enerzijds moest er volgens liberaal-confessionelede

kabinetten uit de eerste helft van de twintigste eeuw zo veel mogelijk beleidsruimte zijn op het niveau van de gemeente. Anderzijds werd actie ten behoeve van de volksgezondheid voornamelijk georganiseerd en geïnitieerd door het (sterk verzuilde) ‘particuliere initiatief’—de katholieke of protestantse kerk, of de arbeidersbeweging. Dit gedecentraliseerde karakter van de Nederlandse volksgezondheidszorg tijdens het interbellum had zijn oorsprong in een egalitaire politieke cultuur: gezondheid was een individuele aangelegenheid en eventuele problemen moesten in de eigen kring worden opgelost. Geen wonder dat de bonte verzameling organisaties die zich gezamenlijk de ‘tuberculosebestrijders’ noemden, vooral bestond uit het burgerlijke, particuliere initiatief.

Vroeger en nu voor elkaar in het interbellum. Tegen de achtergrond van cultuurpessimisme en het uitblijven van centraal georganiseerde collectieve actie tegen tuberculose roeiden de Nederlandse tuberculosebestrijders in het interbellum tegen de stroming in. Gelukkig had de Duitse Robert Koch (18431910) aan het einde van de 19e eeuw een peddel aangereikt door te laten zien dat de ziekte niet kan ontstaan zonder de aanwezigheid van het mycobacterium tuberculosis. Die ontdekking was van belang voor het bevestigen van de kiemtheorie van het ontstaan van ziekte, waaraan de Fransman Louis Pasteur (1822-1895) een paar jaar eerder naam en faam mee maakte. Tuberculose kon door middel van de kiemtheorie als een besmettelijke ziekte gezien worden die horizontaal verspreid werd door menselijk contact en goed gedijde in slechte hygiënische omstandigheden. Dat klinkt op zichzelf natuurlijk niet heel opbeurend—dat onzichtbare beestjes ziektes konden veroorzaken was (en is!) zonder meer angstaanjagend. Toch zorgde Koch’s ontdekking ook voor optimisme: doordat het ontstaan en de overdracht van tuberculosebacillen samenhing met slechte hygiëne, zo beargumenteerden tuberculosebestrijders, werd de ziekte eigenlijk ‘indirect’ veroorzaakt door slechte sociaaleconomische omstandigheden. En die waren te verbeteren door goede woning en voeding en het bestrijden van armoede, zo stelden de hygiënisten— gevoed door het sociaalliberale idee dat de samenleving maakbaar is. Op het eerste gezicht is het misschien verrassend dat de interpretatie van tuberculose als erfelijke ziekte stand hield tot aan de Tweede Maakbaarheid en cultuurpessimisme

Afbeelding 1 17

En ondanks het gebrek aan centrale regie vanuit de Nederlandse overheid, ontmoetten betrokken artsen en andere hygiënische hervormers elkaar in de nog steeds bestaande, in 1901 opgerichte Nederlandse Centrale Vereniging ter Bestrijding van de Tuberculose (NCV). Veel concreets kreeg die club overigens niet

Afbeelding 2 18

Wereldoorlog: dit kwam mede doordat individuen anders op de besmetting met mycobacterium tuberculosis reageerden. En was die individueel verschillende vatbaarheid niet erfelijk? Met een beetje overdrijving zou je dus kunnen zeggen dat er in de eerste helft van de twintigste eeuw een maatschappelijk debat bestond tussen, aan de ene kant, cultuurpessimisten die tuberculose als een erfelijke ziekte zagen die veroorzaakt werd door de morele en biologische degeneratie van de samenleving. Aan de andere kant stonden optimistische hervormers, de sociaal geneeskundigen of ‘hygiënisten’, die tuberculose als een besmettelijke ziekte zagen waar iets tegen te doen was door het verbeteren van sociaaleconomische omstandigheden. Maar ingrijpen in en het hervormen van het maatschappelijke leven, zoals de tuberculosebestrijders voor ogen hadden, gaat niet over een nacht ijs: daar is brede steun onder de bevolking voor nodig. Tegen de tuberculose Zo bezien stonden de tuberculosebestrijders voor een vergelijkbare uitdaging als (sommige) hedendaagse biomedici ervaren in de context van COVID-19: op zich was er genoeg theorie voor handen die bevestigt dat de ‘Corona’ besmettelijk is en hoe het overgedragen wordt, en er is op zich een helder idee over de maatregelen die zouden kunnen werken. Toch luistert momenteel niet iedereen zomaar naar artsen—hoe wit de jas die ze dragen ook is. De hervormingsgezinde (en sociaalliberale!) tuberculosebestrijders uit het interbellum waren ook druk in de weer met hoe ze de maatschappij konden overtuigden van hun optimistische geluid, en sleutelden na de Eerste Wereldoorlog actief aan de manier waarop ze ‘het tuberculoseprobleem’ definieerden. Daarbij moesten ze laveren tussen enerzijds de ernst van tuberculose als maatschappelijk probleem, maar tegelijkertijd moest ook helder zijn dat dit urgente probleem wel degelijk oplosbaar was. We kunnen deze worsteling mooi volgen op de kaft van het overkoepelende tijdschrift van de tuberculosebestrijders, dat uitgegeven werd (en wordt!) door de NCV: Tegen Tuberculose. Ik schreef eerder al dat de tuberculosebestrijding na de Eerste Wereldoorlog intensiveerde. Dat vertaalde zich ook in de vorm en inhoud van het tijdschrift. In 1920 stelde de pas aangestelde hoofdredacteur Johan Putto (1899-1965) dat de belangrijkste taak van het tijdschrift was om ‘tuberculose uit te roeien middels volksvoorlichting.’ In dat kader werd het formaat flink vergroot, de artikelen verkort, en werden er meer foto’s en illustraties gebruikt om zo het tijdschrift te laten lijken op een toegankelijk dagblad. Om de hervormingsgedachte extra kracht bij te zetten veranderde Johan Putto de titel van Tuberculose in Tegen de Tuberculose! Het titelblad veranderde in een afbeelding waarop te zien was hoe de duisternis van de dood wordt verjaagd door licht, voeding, en lucht, de omgevingsfactoren die gegarandeerd worden door sociaaleconomische hervorming en zo moeder en kind beschermen tegen de besmettelijke dreiging van Vantuberculose.hetnieuwe voorblad kregen ze al gauw spijt. Angst en optimisme bleken bij nader inzien toch niet goed samen te gaan. Tuberculosevrees werd steeds vaker geassocieerd met de erfelijke en pessimistische interpretatie van de ziekte, en dat kwam de bestrijders slecht uit. Men moest immer overtuigd worden van de besmettelijkheid van tuberculose en de daarin besloten liggende optimistische boodschap dat sociaaleconomische hervorming uitkomst bood. Mede daarom werd in 1922 de cover veranderd, al was dat in eerste instantie vrij subtiel. In afbeelding 3 zie je hoe de beeltenis van tuberculose als een donker

Referenties: Afbeelding 3 19

Een besmettelijke ziekte als maatschappelijk probleem

Ik heb met dit korte verhaal de manier waarop artsen een besmettelijke ziekte begrijpen, en in hoeverre zich dat verhoudt tot de maatschappelijke omgang met en het begrip van haar oorzaak in historisch perspectief willen plaatsen. In het geval van de tuberculosebestrijders in het interbellum is te zien hoe moeizaam dit bleek.Ze moesten immers het probleem zo definiëren dat het aansloot bij de maatschappelijke context en tegelijkertijd sceptici ervan overtuigen dat tuberculose een besmettelijke ziekte was. Tuberculosebestrijders probeerden de samenleving er zo van te overtuigen dat optimisme over de mogelijkheden van liberale sociaaleconomische hervormingen—zoals armoedebestrijding, sociale woningbouw, en goede salarissen—geheel op z’n plaats waren. Dit laatste laat mooi zien hoe de boodschap van de hygiënisten uit het interbellum zowel van medische als politieke aard was. Het progressief-liberale ideaal van een maakbare samenleving viel prachtig samen met het doel om tuberculose als besmettelijke ziekte volledig uit te Voorroeien.(bio)medici

heb ik in dit verband een tweeledige boodschap. Enerzijds zou het goed zijn om de verontwaardiging dat niet iedereen ‘het’ biomedische perspectief op COVID-19 zomaar overneemt wat meer los te laten; dat concurreert namelijk met levensbeschouwelijke perspectieven op ziekte en gezondheid in het algemeen, en overdraagbare ziektes in het bijzonder. Anderzijds zou het goed zijn om na te gaan in hoeverre het begrip van het coronavirus en de diverse voorgestelde oplossingen van biomedische professionals samenhangt met politieke opvattingen en idealen. Het debat tussen biomedisch professionals over besmettelijke ziekten vindt altijd plaats in interactie met zijn maatschappelijke context.

Verantwoording Dit artikel is grotendeels gebaseerd op het onderzoek voor mijn masterscriptie, die hier te vinden. Verder zijn alle uitgaven van tijdschrift Tegen de Tuberculose terug te vinden in het depot van de universiteitsbibliotheek van de UU. Ze vormden de bronnen voor dit stuk. Verder kan ik de volgende publicaties aanbevelen die ik gebruikt heb voor dit artikel.

Vroeger en nu monster nu slechts een schaduw was, en vervangen werd door de schreeuwerige titel van het tijdschrift. In 1925 ging de redactie nog een stap verder in het laveren tussen angst en optimisme door de kaft helemaal te vervangen. ‘Bij den aanvang van den nieuwen jaargang verschijnt “Tegen de tuberculose!” in een nieuw gewaad,’ aldus de redactie. ‘Moge het vernieuwde uiterlijk het oog van den lezer streelen en het innerlijk zijn hart tot mildheid stemmen en tot medeleven in de belangrijke taak van de Ned. Centr. Vereeniging, om de bestrijding der tuberculose ingang te doen vinden bij onze geheele bevolking.’ Het steriele kruis van Lorraine stond weer centraal (afb. 4), evenals licht en lucht als pilaren tegen besmetting. Zo slaagden de hygiënisten erin om het tuberculose als besmettelijke ziekte te definiëren en te illustreren als een urgent probleem dat op te lossen was door sociaaleconomische verbetering zonder te vervallen in het tussenoorlogse cultuurpessimisme en degeneratiedenken.

Tijs: “Dit zijn inderdaad voorbeelden die wij vaak tegenkomen. Mede daarom hebben we vijf jaar geleden Dokter Media opgericht.”

Foto door Jurriaan du Perron. Op foto van links naar rechts: Tijs Stehmann, Donica Lodder, Lester du Perron en Anouk de Wit

Waarom is Dokter Media een belangrijk platform? “Veel mensen lezen alleen de koppen van nieuwsberichten en uit onderzoek blijkt dat patiënten soms zelf gaan handelen naar aanleiding van medische nieuwsberichten.

Auteur Eveline Ilcken, 2e jaars Cancer, Stem Cells and Developmental Biology student, Universiteit Utrecht

“De pil maakt meiden

Wie zijn jullie en wat doet Dokter Media precies? Dokter Media staat voor duiding en nuancering van medisch nieuws. De redactie controleert medische informatie van populaire nieuwsmedia en schrijft nieuwsberichten met de juiste informatie. Tijs is kinderarts in opleiding en – samen met arts Lester du Perron –oprichter van Dokter Media. Anouk de Wit, ook arts en promovendus, is sinds een aantal jaar redactielid van

‘Zeelucht is goed tegen kanker’ en ‘chocolade helpt tegen hoesten’. De redactie van Dokter Media ziet de gekste medische nieuwsberichten voorbijkomen. Ik sprak Tijs en Anouk, beiden arts en werkend bij Dokter Media: een platform dat medisch nieuws duidt en depressief"nuanceert.En andere ongenuanceerde krantenkoppen 20

Dokter Media. Anouk vertelt: “Ik had een wetenschappelijk artikel gepubliceerd over het verband tussen het gebruik van de anticonceptiepil en depressieve klachten van vrouwen. Hier vonden wij dat meiden van 16 jaar die de pil gebruikten 20% meer depressieve klachten hadden. Helaas werd door media en lezers van krantenberichten soms geconcludeerd dat de pil depressief maakt. Zo’n oorzaakgevolgrelatie was echter met ons onderzoek niet vast te stellen. Daarom nam ik contact op met Tijs en Lester, in een poging juiste en genuanceerde informatie te verspreiden.”

Medische Media Hoe kunnen wij jullie bereiken?

Het nieuws suggereert regelmatig dat er sprake is van ‘een doorbraak’ of ‘revolutie’, terwijl er eigenlijk niets nieuws te melden is. Presenteren alsof dit wel zo is, geeft valse hoop aan Lesterpatiënten.enikmerkten

Lastig, het gaat echt om de balans tussen nuance en aandacht vragen Anouk: “Ja, het blijft altijd moeilijk. Je wilt aandacht voor jouw onderzoek, maar wel op een genuanceerde manier. Ik, als onderzoeker en als arts, wil niet dat vrouwen stoppen met het pilgebruik na het lezen over mijn onderzoek in de media, omdat ze bang zijn voor het krijgen van een depressie. Genuanceerd over je onderzoek vertellen is leuk, maar ook lastig. Als je te genuanceerd of gedetailleerd bent, kunnen mensen je niet volgen. Op een begrijpelijke manier wetenschappelijk onderzoek uitleggen is dan ook een vak, wat je leert door veel te doen.” Gelukkig gaat het ook goed.

dit een aantal jaren geleden op en wilden hier iets aan doen. Als arts kunnen wij in de spreekkamer alleen één op één patiënten informeren, maar met Dokter Media kunnen wij een bredere groep patiënten de juiste informatie bieden.” Hoe ontstaat ongenuanceerd medisch nieuws? “Het is vaak niet de bedoeling van journalisten om informatie te verdraaien. In mijn ervaring vinden journalisten het juist heel erg vervelend als dat gebeurt en reviseren zij het nieuwsbericht meteen” zegt Anouk. Ze benoemt dat het volgens haar misgaat bij de communicatie tussen de verschillende belanghebbenden. Anouk: “Een onderzoeker heeft baat bij media-aandacht, mits hierin de juiste nuance wordt gegeven over het onderzoek. De journalist wil dat ook, maar ervaart ook tijdsdruk en heeft soms geen wetenschappelijke achtergrond. De combinatie van deze laatste twee factoren kunnen het schrijven een genuanceerd nieuwsitem bemoeilijken. Daarbij moet ook niet vergeten worden dat de journalist de informatie van de onderzoeker moet vertalen naar een begrijpelijke taal voor een breed publiek. De persvoorlichter van de universiteit speelt hierbij een belangrijke rol. Deze persvoorlichter schrijft namelijk een persbericht waarin al een vertaalslag is gemaakt. Journalisten gebruiken de persberichten als bron voor hun nieuwsberichten. Daarom is het belangrijk dat onderzoekers deze persberichten controleren op onjuistheden voordat deze worden gepubliceerd. Echter kan het ook dan nog mis gaan, bijvoorbeeld doordat de eindredacteur een ongenuanceerde kop plakt boven een genuanceerd nieuwsbericht” Tijs: “mensen beseffen niet dat de eindredactie meestal die koppen maakt. De journalist kan vaak hoogstens een suggestie doen.”

Wat is de rol van iedere partij hierin? Hoe kunnen wetenschappers, de media en artsen dit voorkomen?

Denk hierbij aan het stoppen van medicatie, zonder te overleggen met hun behandelend arts” zegt Tijs. “Wij zijn koppen tegengekomen als ‘Zeelucht is goed tegen kanker’, wat suggereert dat zeelucht kan helpen bij kankerpatiënten. Wie vervolgens verder kijkt naar het onderzoek waar het nieuwsbericht op is gebaseerd, ziet dat er helemaal geen kankerpatiënten deelgenomen hadden, maar dat het onderzoek alleen in een laboratoriumsetting had plaatsgevonden.” Daarbij kunnen nieuwsberichten valse hoop geven. Tijs: “Wij zoeken altijd naar de aanleiding van een nieuwsbericht. Vaak is dit de publicatie van een wetenschappelijk artikel. Ook kan het zijn dat er bijvoorbeeld aandacht wordt gevraagd voor een collecteweek voor onderzoek naar een bepaalde ziekte.

Dokter Media vindt het altijd leuk als iemand over zijn of haar eigen onderzoek wil schrijven en staat open voor inbreng. Stuur een mailtje via de website doktermedia.nl of volg Dokter Media op Instagram, Facebook, Twitter. Hun boek ‘Dokter, Ik las in de krant dat…’ is bij elke boek winkel verkrijgbaar.

Dokter Media heeft daarom een prijs in het leven geroepen: de NuanceRing. Dit is een prijs voor de journalist, persvoorlichter, eindredacteur of onderzoeker die wél heel genuanceerd een wetenschappelijk artikel onder de aandacht brengt van het brede publiek. Onderzoek helpt de medische wereld vooruit, maar daarvoor moet er een goede balans zijn tussen nuance van de onderzoeksresultaten en aantrekkelijkheid voor de lezer.

“Als arts is het belangrijk om te beseffen dat jouw patiënt aan medische informatie komt door onder andere de krant te lezen. Als wetenschapper heb je verantwoordelijkheid voor de informatie die vanuit jouw onderzoek in de media wordt verspreid. Je moet het persbericht goed controleren, want daar kun je de informatie voor het eerst naar de buitenwereld sturen in plaats van achteraf damage control te moeten doen”, aldus Tijs. Anouk: “Daarom geeft Dokter Media ook graag steeds meer het podium aan de wetenschapper zelf.” En verder, waar kunnen wetenschappers of journalisten op letten? Dokter Media factcheckt nu niet alleen zelf, maar wil ook dat alle belanghebbenden hier een rol in spelen en zelf kritisch zijn naar de informatie die zij uitbrengen. Zo geven zij ook onderwijs aan studenten geneeskunde en biomedische wetenschappen en sinds vorig jaar voor het eerst ook aan journalisten. Tijs: “Wat wij doen is nieuwsberichten uit de reguliere nieuwsmedia vinden en deze factchecken met vier dezelfde vragen. Wat suggereert de kop? Waar komt het nieuws vandaan? Is het echt iets nieuws? Wat kan de patiënt hier nu concreet mee? Deze vragen – door ons inmiddels omgedoopt tot de Dokter Media Methode – zijn voor ons ‘de kapstok’ voor het factchecken van medisch nieuws.”

Achtergrond Het primaire syndroom van Sjögren is een chronische autoimmuunziekte. De ziekte wordt gekarakteriseerd door droge ogen en een droge mond, doordat exocriene klieren niet werken zoals het hoort. De immunopathologie achter de ziekte is nog niet geheel bekend, maar een belangrijk onderdeel is de infiltratie van mononucleaire cellen (onder andere T-cellen, B-cellen en macrofagen). De samenwerking tussen deze cellen leidt tot overactieve B-cellen en daarmee gepaard gaand verhoogde IgG levels in het serum, de productie van auto-antilichamen en de formatie van immuuncomplexen. Na vele jaren onderzoek bestaat er bestaat nog steeds geen goede behandeling voor het syndroom van Sjögren. Wat werd er onderzocht? Deze studie probeerde een succesvolle behandeling van Sjögren’s syndroom te vinden door het combineren van hydroxychloroquine en leflunomide. Beide medicaties zijn zogenaamde DMARDs; disease-modifying antirheumatic drugs. Leflunomide remt de synthese van pyrimidines, wat de activatie van CD4+ T-cellen en B-cellen remt. Hydroxychloroquine verhoogt de endosomale pH, waarmee het invloed heeft op signalering van Toll-like receptoren, die voornamelijk worden gezien op dendritische en B-cellen. Hydroxychloroquine reduceert hiermee activatie van de desbetreffende celtypen. Individueel leiden de behandelingen niet tot voldoende klinisch effect, vandaar dat er onderzocht werd of combinatie van de therapieën wel een significant klinisch effect teweeg kon brengen.

Hoe is het onderzoek uitgevoerd/opgezet?

Eerste auteur: Eefje van der Heijden Functie: Internist in het Jeroen Bosch ziekenhuis, 's Hertogenbosch Achtergrond: MsC Geneeskunde aan de Radboud universiteit, PhD Infection & Immunity in het UMC 22

Speerpunt Infection & Immunity

Hoe is het onderzoek uitgevoerd/opgezet?

Resultaten Zestien weken na aanvang van de studie scoorden de behandelde patiënten significant (P < 0.05) beter op de ESSPRI en ESSPRI vermoeidheidsscore. Ook hadden deze patiënten minder pijn (een betere ESSPRI pijn score) en was er een betere speekselvloei dan in de placebogroep.

De studie werd gesponsord door ZonMW; de sponsor had echter geen invloed op het ontwerp van de studie, verzameling van data, interpretatie van deze data of het schrijven van het manuscript.

Er is gekozen voor een dubbelblind placebo-gecontroleerde studie. De studie duurde in totaal 24 weken. 29 patiënten tussen de 18 en 75 met een vergelijkbaar actief ziektebeeld deden mee, waarvan er 21 willekeurig in de behandelingsgroep werden ingedeeld en 8 tot de placebogroep behoorden. Exclusiecriteria waren onder andere het gebruik van hydroxychloroquine binnen 6 maanden van de studie en het gebruik van orale corticosteroïden. De patiënten in de behandelingsgroep kregen dagelijks 20 mg leflunomide en 400 mg hydroxychloroquine. Uiteindelijk werd er gekeken naar de verschillen tussen de placebo- en behandelde groep; pijn, vermoeidheid, spiegels van serum IgG en de kwaliteit van leven van de patiënt (met behulp van de Multidimensional Fatigue Inventory) op drie tijdstippen in het traject werden Aanbestudeerd.dehand van klinische metingen, zoals van serum IgG, complementfactoren C3 en C4 en speekselvloed en metingen met ESSPRI (European League Against Rheumatism Sjögren’s syndrome patient reported index) en ESSDAI (EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index), werd bepaald of het significant beter ging met de behandelde patiënten. De ESSDAI was het primaire eindpunt, terwijl de ESSPRI gebruikt werd als secundair eindpunt om de verschillen tussen de controle- en behandelde groep te meten.

Daarnaast was de hoeveelheid IgG in het serum significant lager in de behandelde groep. In de placebogroep stopten drie patiënten vroegtijdig vanwege bijwerkingen, in de behandelde groep was dit één patiënt. In de leflunomidehydroxychloroquine groep waren de meest voorkomende bijwerkingen onder andere problemen met de maag en Auteur Ilva Noa Stellingwerf, 2e jaars Molecular Techniques in Life Sciences student, UU alumnus Leflunomide–hydroxychloroquine combination therapy in patients with primary Sjögren's syndrome (RepurpSS-I): a placebo-controlled, double-blinded, randomised clinical trial

Onderzoek in eigen huis

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Infection & Immunity darmen, diarree en tijdelijke stijgingen in alanine aminotransferase. In de placebogroep hadden een aantal patiënten last van de maag en darmen, alsmede langer last van de parotis (oorspeeksel) klierbiopsie (hierover later Nameer).24 weken werd er een enquête uitgevoerd om te kijken naar het sociale functioneren en mentale gezondheid. De leflunomide-hydroxychloroquine groep scoorde hier significant beter dan de placebogroep. Ook was er een significante verlaging in serum IgG en reumatoïde factor voor de behandelde groep na 24 weken. Naast de ESSPRI en het testen van serumwaarden, werd er gebruik gemaakt van de ESSDAI. De ESSDAI scores binnen de behandelde groep waren significant lager dan de ‘baseline’ scores; het beginpunt van de studie (p < 0.0001). Van de 21 behandelde patiënten waren er 11 ‘klinische responders’; hun ESSDAI score was 3 of meer punten lager tijdens week 24 dan op het beginpunt. Verder scoorde patiënten in de behandelde groep lager (en dus beter) op 7 van de categorieën van ESSDAI, terwijl patiënten in de placebogroep beter scoorde op maar 3 van de ESSDAI categorieën. De efficiëntie van de behandeling werd ook getest door een stukje weefsel (biopt) van de oorspeekselklier te nemen voor aanvang van de behandeling en na 24 weken. De stukken weefsel van de behandelde groep zagen er na behandeling beter uit; de hoeveelheid ontstekingscellen was zichtbaar afgenomen, wat niet het geval was bij de placebogroep. Aan de hand van de verschillen tussen responders en non-responders in de behandelde groep, bestudeerden de onderzoekers biomarkers. De spiegels van 368 ontstekingsmediatoren/ eiwitten in het serum voor aanvang van de behandeling werden hiervoor bestudeerd. 42 hiervan verschilden tussen de 11 klinische responders en de non-responders. Om te kijken of de eiwitexpressie gebruikt zou kunnen worden om de response op de behandeling te voorspellen, werd een machine learning model ontwikkeld. Hiervoor werden de 10 meest significant verschillende eiwitten gebruikt (onder andere TNF-β en CXCL11). Conclusie Helaas kan er niets worden gezegd over het voordeel van het combineren van de therapieën; leflunomide en hydroxychloroquine zijn in het verleden los van elkaar getest en zijn niet klinisch effectief, waardoor het niet ethisch verantwoord was deze opnieuw te testen in de patiënten naast de combinatie therapie. De met de combi behandelde groep scoorde positiever dan de placebogroep op veel verschillende metingen en toonde ook verbetering ten opzichte van de aanvang van de studie. De leflunomidehydroxychloroquine behandeling lijkt dus effectief en veilig voor patiënten met een actieve versie van het primaire syndroom van Sjögren. Vervolgonderzoek De resultaten die hier behaald zijn moeten gerepliceerd worden, het liefst in een grotere, onafhankelijke klinische trial. Ook zou het goed zijn als de resultaten van de studie op langere termijn getest zouden worden; de huidige studie was maar 24 weken. Het beter begrijpen van de mechanismen van de ziekte en hoe leflunomide en hydroxychloroquine hier precies invloed op hebben is belangrijk, dit omvat ook het niet reageren van patiënten en om te begrijpen waarom sommige van de secondaire eindpunten vrijwel niet zijn beïnvloed door de behandeling. Originele Publicatie: 23

Achtergrond MRI-gestuurde radiotherapie geeft een aanzienlijk verbeterd contrast van de weke delen ten opzichte van radiotherapie op basis van röntgenstraling. Daarnaast kun je continue beeldvorming laten plaatsvinden zonder dat de patiënt schade ondervindt. Deze kenmerken van MRIgestuurde radiotherapie kunnen worden gebruikt om de intrafractie beweging (dus beweging van het doel wat bestraald moet worden tijdens de fractie/behandeling) te monitoren. Door gebruik te maken van snelle 3D MRIafbeeldingen is het mogelijk om de volledige bewegingstrajecten van tumoren, of organen zoals de prostaat te volgen. Daarnaast geeft het gebruik van deze MRI afbeeldingen inzicht in de ligging van de omliggende organen welke kans hebben op schade door bestraling. Met deze informatie over de prostaat en omliggende anatomie is het vervolgens mogelijk een nauwkeurige dosis berekening te kunnen maken voor het doelgebied.

Deze studie laat de resultaten zien van een onderzoek waarbij de beweging van de prostaat tijdens de gehele dagelijkse behandeling wordt bijgehouden. Dit betekent dat gedurende de periode dat de patiënt op tafel lag, namelijk ~ 45 minuten, de beweging van de prostaat in kaart is gebracht. Dit is gedaan met behulp van een MRLinac (combinatie van radiotherapie versneller met een diagnostische MRI). In dit onderzoek wordt er gekeken naar de eerste vijf prostaatkankerpatiënten die behandeld zijn in het Universitair Medisch Centrum in Utrecht (UMCU). Alle patiënten zijn behandeld met een 1.5T MRLinac (Elekta Unity) waarbij ze dagelijks een van 20 fracties van 3.1 Gy kregen tussen Februari (2019) en Juni (2019). Tijdens iedere fractie wordt een 3D MRI afbeelding gemaakt, de zogenoemde pre-treatment of pre-scan. Deze wordt vergeleken met een MRI scan die is gemaakt voor de start van de behandelingen. Vervolgens worden de intekeningen van de bestralingsgebieden aangepast, zodat ze weer exact kloppen met de dagelijkse anatomie. Hierdoor kan een optimaal dagelijks bestralingsplan worden gemaakt, zodat zo min mogelijk omliggende weke delen worden bestraald. Het aanpassen van deze intekeningen wordt gedaan door een arts en het maken van deze aanpassingen duurde gemiddeld iets meer dan 11 minuten. Vervolgens werd het bestralingsplan opnieuw doorgerekend in de planningsoftware, wat ongeveer 5.5 minuten kostte. Als laatste check wordt er een positieverificatie scan gemaakt. Deze scan is bedoeld om te controleren of er geen grote beweging van de prostaat heeft plaatsgevonden tijdens de voorbereidende stappen.

auteur: Daan de Muinck Keizer Functie: Data Scientist bij DATANEXT group

Wat is het doel van dit onderzoek? Het doel is om inzichten te krijgen in en ervaring met MRgestuurde prostaatradiotherapie, zodat er over kan worden gegaan op extreme hypofractionering voor prostaat radiotherapie. Door het aantal fracties te verlagen van 30-35 naar 5, 2 of zelfs één MR-gestuurde behandeling, bespaar je niet alleen geld en tijd, maar verhoog je daarnaast het comfort van de patiënt. Ook heb je geen geïmplanteerde goud marker meer nodig om een hoge precisie te bereiken van het bestralingsgebied. De implantatie van deze goud markers kan een pijnlijke ervaring zijn en gaat niet gepaard zonder risico’s voor de patiënt.

Wanneer de prostaat/bestralingsdoel nog steeds binnen de gestelde marge van 5 mm viel, kon er worden gestart met de bestraling. Na de bestraling werd er nog een postbehandeling scan gemaakt. Zowel de pre-scan, PV-scan en de post-behandeling scan duren 2 minuten.

De kern van het onderzoek lag op het maken van snelle 3D MRI afbeeldingen (zogenoemde cine-MR) tijdens de Auteur Marin Bont, 4e jaars Geneeskunde student, Universiteit Utrecht

Prostate intrafraction motion during

the preparation and delivery of MR-guided radiotherapy sessions on a 1.5T MR-Linac Speerpunt Cancer Onderzoek in eigen huis

Eerste

Achtergrond:

Van de prostaatkankercellen is bekend dat zij extra gevoelig zijn voor het verhogen van de dosis per bestraling ten opzichte van de omliggende weefsels.

MSc Biomedical Engineering en PhD Department of Radiotherapy, UMC Utrecht 24

Door heel nauwkeurig te bepalen hoe de prostaat ligt t.o.v. de andere weke delen kun je een hogere dosis geven aan de tumor in de prostaat zonder omliggende weefsels te beschadigen.

Opzet van het onderzoek

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Cancer 25

Origineel manuscript:

Voor elke behandeling is er een hele reeks cine-MR afbeeldingen opgenomen. Op de eerste afbeelding van elke reeks is er een intekening gemaakt van de positie van de prostaat. Hierdoor weten we de originele locatie van de prostaat. Vervolgens zijn alle volgende cine-MR afbeeldingen met behulp van “registratie” uitgelijnd met de eerste afbeelding. In dit proces worden de verschillen tussen het contrast van de prostaat in de originele, eerste afbeelding, en de prostaat in de volgende afbeelding, zo klein mogelijk gemaakt. Dit wordt gedaan door de opvolgende afbeelding te verplaatsen (translaties) en te roteren (rotaties). Hier volgt een transformatie uit welke de intrafractie beweging van de prostaat tussen twee afbeeldingen beschrijft. Doe je dit vervolgens voor alle cine-MR afbeeldingen, dan weet je de beweging van de prostaat tijdens de behandeling. Om zeker te weten dat de registratie waardes die we vonden ook juist en nauwkeurig waren, is er een experiment met een programmeerbaar en beweegbaar fantoom uitgevoerd. Hier volgde uit dat we een gemiddelde fout vonden van -0.07 mm met een standaard deviatie van 0.22 mm. Dit is heel klein en voldoende nauwkeurig om te gebruiken. De gemiddelde behandeltijd, lopend van het maken van de dagelijkse scan voor start behandeling tot de scan na afloop behandeling, was 33,1 ± 4,7 min. De tijdsperiode tussen de start van de scan voor start behandeling en het begin van de bestraling was gemiddeld 27,0± 4,8 min. In totaal zijn er 2227 cine-MR afbeeldingen geanalyseerd tijdens de in totaal 100 fracties die zijn gegeven aan 5 patiënten met de methode om intrafractie beweging te bepalen. In dit onderzoek hebben ze de beweging van de prostaat met behulp van MRI kunnen volgen tijdens de gehele behandeling (van 45 minuten) zonder dat er sprake was van fouten in het bepalen van de prostaat beweging. Met een 95% betrouwbaarheidsinterval was er aangetoond dat de gebruikte marges van 5mm voldoende waren om de beweging van het doel dat bestraald moest worden op te vangen. Deze studie heeft laten zien dat je tijdens de radiotherapie met behulp van 3D cine-MR afbeeldingen de prostaat beweging kan monitoren. In de toekomst kan hiermee het bestralingsgebied aan worden aangepast. Ondanks een lange on-couch tijd (de periode van de gehele behandeling) bleek dat de gebruikte marges voldoende waren, waardoor het mogelijk was om de vervolgstap naar hypofractionering in te zetten. De huidige patiënten worden op basis van de resultaten van deze studie bestraald met maar 5 fracties in plaats van 20 fracties. Wat zijn de volgende stappen? In het vervolg willen de onderzoekers de gebruikte 5 mm marges reduceren door gebruik van methodes waarbij het plan tijdens de behandeling kan worden aangepast.

Methode om beweging te bepalen

bestralingen. Deze afbeeldingen werden voor de eerste patiënten opgenomen met een tijdsresolutie van 16.9 seconden. Later was dit versneld naar 8.9 seconden.

in je Auteur Lisa Pelssers, 1e jaars Biomedische Wetenschappen student Universiteit Utrecht Gevangen voelen eigen leven een les over de keuze tot levensbeëindiging Ethische kwesties 26

voor ouderen vaak heel lastig om optimaal te genieten van hun leven zoals ze dat vroeger konden. Er is geen hoop op verbetering voor hen, ze worden er immers niet jonger op. Vanaf het moment dat een oudere heeft besloten dat hun leven voltooid is, zal de toekomst niets toevoegen aan hun ervaring van het leven. Ze brengen elke dag en nacht uitzichtloos door, wat mentaal zeer schadelijk kan zijn en zelfs voor gezondheidsproblemen kan zorgen.

Mensen hebben juist een morele wet, iets wat ons van dieren scheidt. Met het aanbieden van medicatie aan ouderen die hun leven hiermee willen beëindigen gaat men compleet tegen deze morele wet in. Men zet zichzelf zo weer terug op het niveau van dieren.

kwesties

De handeling is echter wel met een goede intentie, het geluk van het individu wordt intact gehouden. De waardigheid van de mens ligt in de morele wet, omdat we ons zelf die wet kunnen opleggen. Ouderen met een voltooid leven willen nog steeds hun autonomie behouden en hun eigen morele wet bepalen en opleggen. Men kan hun wensen niet zomaar wegwuiven, alleen maar omdat de handeling zelf als afschrikkend gezien kan worden. De handeling is in dit geval zelfs geen directe moord. Een professional, namelijk een arts, schrijft naar aanleiding van de wens van de patiënt en na een zorgvuldige overweging een medicijn of behandeling voor, waar de patiënt dan zelf gebruik van kan maken. Bovendien zijn er heel veel positieve gevolgen van de handeling en juist negatieve gevolgen als de handeling niet wordt uitgevoerd. De gevolgen tellen hier zwaarder dan de handeling. Het uitzichtloos lijden verslechtert de levenservaring voor ouderen met de dag. Daarnaast zijn we moreel verplicht om het goede te doen voor deze mensen, en hebben ouderen ook recht op autonomie. Schade dient daarentegen vermeden te worden en hulp bieden bij zelfdoding kan als schade of zelfs als moord gezien worden. Echter heeft deze hulp wel een goede intentie, waarbij de waardigheid van het individu behouden wordt. In dit geval tellen de gevolgen zwaarder dan de handeling zelf. Niemands roze bril hoeft te breken, ongeacht hun leeftijd.

Ouderen die hun leven voltooid vinden maar toch elke dag moeten doormaken zijn aan het lijden Er moet gezorgd worden voor verbetering, het is onze plicht als mens om wel te doen. Deze ouderen zien hun levenservaring alleen nog maar achteruit gaan en als medemens moeten we alles doen om dit lijden in te perken.

Daarentegen kan een belangrijke waarde aangehaald worden: Schade vermijden. Als ouderen een medicijn of behandeling aangeboden kunnen krijgen wat hun leven zal beëindigen, dan kan dat gezien worden als een vorm van hulp bij zelfdoding of zelfs als moord. De aard van deze handeling zelf kan als onacceptabel gezien worden.

Ook hebben ouderen, zoals ieder ander, recht op autonomie. Wanneer ouderen zeggen dat ze niet meer verder willen leven, omdat ze hun leven als voltooid zien en deze mogelijkheid wordt tegengehouden door anderen, neemt men dit recht van hun af. Iedereen heeft natuurlijk recht op leven, maar ook recht op sterven. Het principe van Gebroken roze bril Je denkt terug aan je jongere jaren, tot hoeveel je in staat was, hoe gelukkig en zelfstandig je was en hoe je omgeven was met je vrienden en familie. Alsof je het leven door een roze bril zag. Je realiseert je dat dit allemaal verleden tijd is. Je hebt last van ouderdomsklachten, je bent afhankelijk van anderen, je verliest de mogelijkheid om je eigen leven in te richten en al je familie en vrienden zijn overleden of hebben geen contact onderhouden. Je ziet geen zin meer in het leven, je roze bril is kapot. autonomie dient gerespecteerd te worden. Een individu moet zelf een keuze kunnen maken over hun leven en bij het leven hoort ook de dood. Een mens is compleet vrij om te doen en te laten wat diegene zelf wil, behalve als er schade aan anderen wordt gedaan. Er wordt in dit geval helemaal geen schade aan anderen gedaan wanneer een oudere een eind aan hun leven kan maken met behulp van een door een arts voorgeschreven medicijn of behandeling.

Zoals filosoof en hoogleraar bio-ethiek Peter Singer vanuit een utilitair oogpunt zegt: ‘’If it is in our power to prevent something bad from happening, without thereby sacrificing anything of comparable moral, we ought morally, to do it.’’

Hoewel dit voor jou slechts een korte inleiding is, is dit voor veel ouderen de realiteit. Ze zitten als het ware gevangen in hun eigen leven, zonder uitvlucht in zicht. Deze mensen verdienen, zoals elk ander mens, een keuze over hun eigen leven en dus dienen ouderen met behulp van een (door de arts voorgeschreven) medicijn of behandeling een einde aan hun leven te mogen maken, als zij dat leven voltooid Hetvinden.is

Ethische

Daarnaast is het zo dat wi, als mensen, het goede dienen te doen. Er moet gezorgd worden voor verbetering, het is onze plicht als mens om wel te doen. Deze ouderen zien hun levenservaring alleen nog maar achteruit gaan en als medemens moeten we alles doen om dit lijden in te perken.

Er is hier een kans om lijden te voorkomen en we behoren die kans aan te grijpen.

Wat was de onderzoeksvraag?

Waarom is dit onderzoek belangrijk?

Auteur Kim Meewisse, 3e jaars Biomedische Wetenschappen student, Universiteit Utrecht

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Circulatory Health 28

Wat is de relatie tussen COVID-19 en acute ischemische infarcten in gehospitaliseerde COVID-19 patiënten tijdens de eerste golf van de COVID-19 pandemie verspreid over 16 ziekenhuizen in Nederland?

De uitkomst van dit onderzoek is van belang om de pathofysiologie van trombose geassocieerd met COVID-19 te kunnen begrijpen. Ook onderstrepen de bevindingen van dit onderzoek de noodzaak van het toepassen van passende antitrombotische middelen bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19, aangezien 71,1% van de patiënten met een ischemisch infarct komt te overlijden in het ziekenhuis. Wat waren de resultaten?

2147 patiënten met een positieve laboratoriumuitslag voor COVID-19 die in het ziekenhuis waren opgenomen werden geïncludeerd voor deze studie tussen 1 maart en 1 augustus 2020 in 16 ziekenhuizen in Nederland. Dit wordt een multicenter cohort studie genoemd, omdat de cohort werd verzameld in meerdere ziekenhuizen. Van de geïncludeerde patiënten werden er 586 (27,3%) opgenomen op de intensive care (IC). Van de 586 patiënten op de IC kreeg 2,7% een ischemisch infarct, terwijl dit slechts bij 1,4% van de patiënten op de reguliere afdeling gebeurde. In de totale groep patiënten trad bij 1,8% een acuut ischemisch infarct op. Longembolieën kwamen vaker voor bij patiënten met een ischemisch infarct (21,1%) dan bij patiënten zonder een ischemisch infarct (7,6%). 71,1% van de patiënten met een ischemisch infarct overleed in het ziekenhuis. De kans om te overlijden aan COVID-19 in het ziekenhuis was groter bij patiënten met een ischemisch infarct, dan bij patiënten die dit niet hadden.

Risk, clinical course and outcome of ischemic stroke in patients hospitalized with COVID-19: a multicenter cohort study Achtergrond COVID-19 wordt gekarakteriseerd door respiratoire symptomen, zoals hoesten en benauwdheid. Echter hebben patiënten met COVID-19 hebben ook een verhoogd risico op arteriële en veneuze trombose. Daarbij komen longembolieën het vaakst voor, maar worden andere cardiovasculaire complicaties, zoals een ischemisch infarct, ook vaak gezien. Er is sprake van een longembolie wanneer de arteria pulmonalis (longslagader) wordt afgesloten door een trombus (een bloedprop). Hierdoor kan een deel van het bloed niet van zuurstof worden voorzien. Een ischemisch infarct wordt veroorzaakt door een trombus in de hersenen. Wanneer de hersenen niet meer van zuurstof worden voorzien, kan er ernstige hersenschade optreden. In de literatuur bestaat er echter onduidelijkheid over de relatie tussen COVID-19, acute ischemische infarcten en andere cardiovasculaire complicaties, deels omdat er nog geen grote cohort studies hebben plaatsgevonden om dit te onderzoeken. In de kleine studies die wel gedaan zijn, wordt een verhoogd risico variërend van 0,01% tot 6,9% voor het optreden van ischemische infarcten gevonden bij COVID-19 patiënten.

Discussie/Limieten van deze studie In deze studie kreeg 1,8% van de onderzochte groep patiënten een ischemisch infarct. Dit past netjes tussen de eerder gevonden resultaten van 0,01% en 6,9%. Toch zijn de verschillen groot - hoe is dit te verklaren? In de studie met de zeer lage incidentie van ischemische infarcten (0,01%) werd er gekeken naar zowel gehospitaliseerde als nietgehospitaliseerde COVID-19 patiënten. Er werd juist alleen naar COVID-19 patiënten op de IC gekeken in de studie die een zeer hoge incidentie van ischemische infarcten (6,9%)

De percentages die hierboven worden genoemd zijn middels een statistische berekening gecorrigeerd voor leeftijd, gender en behandeling op de IC. Dit houdt in dat de gevonden verschillen niet meer afhankelijk zijn van leeftijd, gender en behandeling op de IC, waardoor ze beter met elkaar vergeleken kunnen worden. Een voorbeeld: de patiënten op de IC waren in deze studie gemiddeld jonger dan de patiënten op de reguliere afdelingen. Jonge mensen hebben ook een lager risico op ischemische infarcten. Dit maakt het lastig om trombose-incidenten in deze groepen te vergelijken, omdat je nu niet kan bepalen in hoeverre de leeftijd van de patiënten een rol speelt. De statistische berekening heeft echter gecorrigeerd voor de leeftijd, waardoor de percentages voor ischemische infarcten van deze groepen wel vergeleken kunnen worden met elkaar.

Dit roept ook een volgende vraag op, want welke van deze studies is nou het beste? Dat ligt aan je onderzoeksvraag. In dit onderzoek willen de auteurs het belang van de juiste antitrombotische middelen voor gehospitaliseerde COVID-19 patiënten benadrukken. Het is daarom logisch dat ze ook alleen gekeken hebben naar een gehospitaliseerde groep patiënten. Echter moet je niet vergeten dat er ook COVID-19 patiënten zijn die thuis wellicht aan de gevolgen van cardiovasculaire complicaties overlijden.

Origineel manuscript: M. Sluis Resident (AIOS) & PhD candidate, Department of Neurology and Neurosurgery, UMC Utrecht Brain Center Geneeskunde aan de Universiteit Utrecht in eigen huis

Onderzoek

Dit is tekenend voor hoe moeilijk het kan zijn om de resultaten van twee studies met elkaar te vergelijken. In dit geval waren de onderzochte groepen van de verschillende studies nauwelijks vergelijkbaar, wat laat zien hoe voorzichtig je moet zijn met het vergelijken ervan.

Speerpunt Circulatory Health 29

Wouter

Toekomst in de wetenschap

Vervolg carrière Er deed zich de mogelijkheid voor om aan Cystic Fibrosis, ook wel taaislijmziekte, te gaan werken. Het sprak Beekman aan dat de grootste kliniek voor taaislijmziekte in Utrecht zat, een plek dichtbij huis. Omdat er nog maar weinig moleculair onderzoek was gedaan binnen dit onderwerp, zag Beekman mogelijkheden om grote stappen te zetten.

Met zijn onderzoek richtte hij zich met name op het verbeteren van de diagnostiek en behandeling. Toentertijd was er geen behandeling die de oorzaak van de ziekte aan kon pakken. De behandeling bestond enkel uit symptoombestrijding, met onder andere antibiotica, mucolytica (slijmoplossende medicijnen), antiinflammatoire inhalatiemedicatie, B2-adrenerge medicijnen en medicijnen voor de darmen. De werking van deze medicijnen werd wel beter over de jaren heen, waardoor de prognose van CF ook verbeterde. Toch hadden patiënten, ondanks deze ontwikkelingen, uiteindelijk vaak een longtransplantatie nodig. Beschikbare longen voor transplantatie zijn schaars, waardoor patiënten regelmatig overleden terwijl zij op de wachtlijst stonden.

Auteur Marin Bont, 4e jaars Geneeskunde student, Universiteit Utrech met Jeffrey Beekman

Een tweetal ontwikkelingen zorgden ervoor dat Beekman’s onderzoek een stijgende lijn aannam. Allereerst kwamen er nieuwe technieken om van individuen stamcellen te kweken. Collega-onderzoeker Hans Clevers vond een techniek waardoor het mogelijk werd om vanuit een weefselfragment uit de darm de stamcellen te groeien als kleine mini-darmpjes of zogenaamde intestinale organoïden. Beekman ontwikkelde in zijn lab vervolgens een techniek om het basale defect van CF na te bootsen in

‘’Ik had niet zo veel met het bestuderen van plantjes, maar wel met biologie” vertelt Jeffrey Beekman. Daarom is hij na zijn VWO-opleiding Medische Biologie aan de Universiteit Utrecht gaan studeren. Destijds overlapte deze studie voor 70% met Geneeskunde. De Geneeskunde opleiding focuste zich meer op de kliniek en Medische Biologie meer op het lab. De brug slaan tussen deze twee pijlers is uiteindelijk de hoofdlijn geworden in Beekman’s carrière. Hoewel Beekman zich tijdens zijn promotieonderzoek verdiept heeft in fundamenteel onderzoek, zocht hij na afronding daarvan weer de interactie met de kliniek: “om echt te zien waar je het voor doet.’’ 30

‘’Soms loop ik over de afdeling en dan zie ik een jonge patiënt van 8 jaar hijgen en puffen, terwijl ik zelf ook een kind heb van deze leeftijd. De wereld is zoveel groter dan alleen het lab. Uiteindelijk draait het om wat voor impact mijn werk in het lab heeft op de patiënten. “Dit is een zienswijze die verschillend is tussen fundamenteel onderzoekers en toegepaste onderzoekers: een fundamentele onderzoeker heeft een ontdekking in het lab (zoals de ontdekking van de mini-orgaantjes) als voornaamste drijfveer.” Jeffrey legt ons uit dat voor hem

Toekomst in de wetenschap deze organoïden. Er was dus een nieuwe techniek ontstaan waarbij er organoïden gemaakt konden worden met de cellen van een patiënt. ‘’Op deze manier kun je iemand met CF in het lab krijgen,’’ legt Beekman uit. “CF is een monogenetische aandoening die in het epitheel zit, dus perfect te onderzoeken met deze nieuwe techniek.” Florijn Dekkers, een promovenda in het lab van Beekman, ontwikkelde deze nieuwe organoid techniek waardoor de functie van het aangedane CFTR eiwit heel goed kan worden gemeten. Parallel aan deze ontwikkeling kwam er nieuwe medicatie op de markt welke zorgden dat het CFTR eiwit weer functioneel werd, de zogenoemde CFTRmodulatoren. Aangezien deze behandeling ontzettend duur was en niet bij iedereen aansloeg ontstond er een nieuw vraagstuk: welk individu reageert op het medicijn? Door middel van deze intestinale organoiden kon de effectiviteit van de medicijnen goed getest worden. Hiermee kregen de intestinale organoiden een klinische toepassing.

het aantonen van de klinische waarde van deze techniek juist het belangrijkste is. Samenwerking met de kliniek Aangezien het lab-gedeelte van Beekman’s onderzoek goed klinisch toepasbaar is, vindt Beekman de samenwerking met de kliniek en de patiëntvereniging ontzettend belangrijk. “Dit is een plek waar je de relevante vraagstukken kunt halen,” legt Beekman uit. “Vervolgens kan je met dit vraagstuk in het lab aan de gang om een oplossing te zoeken. Wanneer er een oplossing gevonden is, kun je terug naar de kliniek om de oplossing te testen.” De snelheid waarmee de CFTR-modulatoren voor CFpatiënten zijn ontwikkeld en het succes ervan, verklaart Beekman aan de nauwe samenwerking met de kliniek.‘’ Door deze prachtige ontwikkeling gingen er patiënten van de transplantatielijst af, dat was echt fantastisch!’’ vertelt Beekman enthousiast. Er was nieuwe kennis die gelijk kon worden toegepast. Deze diagnostiek moest verder op poten worden gezet. De clinicus en patiëntvereniging hebben toen heel duidelijk aangegeven dat de echte impact pas komt als er veranderingen komen in het protocol in de kliniek (ook op Europees niveau). Om een goede samenwerking tussen wetenschap en kliniek te laten ontstaan moet iedereen zijn plek kennen binnen de keten, zodat de specialiteit op een zo goed mogelijke manier kan worden ingezet” legt Beekman uit. ‘’Ik ben bijvoorbeeld een translationeel onderzoeker, wat dichter bij een clinicus ligt, dus ik kan het schakelblok zijn tussen een clinicus en een fundamenteel onderzoeker. Op deze manier ontstaat er een goede samenwerkingsketen en kunnen alle kwaliteiten gebundeld worden, waarmee het gezamenlijke einddoel bereikt kan worden.” ‘Maar uiteindelijk blijven fundamentele innovaties ook nodig om de keten te voeden. Ik werk nog steeds heel nauw samen Uiteindelijk draait het om wat voor impact mijn werk in het lab heeft op de patiënten 31

Drijfveer

“Voor biomedisch studenten is het handig om met moleculair of cellulair basaal onderzoek te starten, met die achtergrond is het makkelijker een brug te slaan naar de kliniek. Het lab is een de plek waar de kennis van morgen wordt ontwikkeld, maar vooral moleculair en cellulair werken is wel heel specialistisch. Als je echt iets wilt leren op het lab, moet je daar wel 6 tot 12 maanden voor uittrekken,” vindt Beekman. ‘’Er zijn maar weinig mensen die met een been in de kliniek en een ander in het lab kunnen staan, dus als je arts bent en ook ervaring in het lab hebt, dan ben je meteen uniek!’’

met Hans Clevers bijvoorbeeld’. Hoe ziet Beekman zijn rol binnen de zorg? Beekman: ‘’Voor mij is mijn meest geciteerde paper niet mijn grootste prestatie. Het is een prachtig paper, maar ik zie er nog niet zo snel iemand van beter worden. Mijn rol is tussen een fundamenteel onderzoeker zoals Hans Clevers en de kliniek in.’’ Wekelijks heeft Beekman een overleg met Kors van der Ent (hoofd afdeling kinder-longziekte in WKZ) om metingen die in het lab worden gedaan door te communiceren naar de artsen. Binnen het team van Beekman zijn er basale onderzoekers (zoals medisch biologen) die nieuwe technieken ontwikkelen, welke vervolgens getest worden in de kliniek door artsonderzoekers. Zo kan er worden gekeken wat de relevantie is van de nieuwe techniek binnen de kliniek. Beekman’s rol hierin is om dit hele proces van techniek ontwikkeling tot het uitvoeren in de kliniek te begeleiden. Hoe ziet de toekomst eruit? Een grote wens van Beekman is om nieuwe CF medicijnen te maken en deze ook zo goedkoop mogelijk beschikbaar te maken. Beekman: ‘’Ik zou graag op het door ons ontwikkelde CF-organoïde-model medicijnen willen testen, zodat we die goedkoper naar de markt zouden kunnen brengen. Beekman geeft aan dat hij naast CF ook verder wilt gaan kijken naar andere zeldzame ziektes. Het zou mooi zijn als we, zoals we een CF organoïde model hebben dat we gebruiken om medicijnen te testen, ook modellen kunnen maken van andere zeldzame ziektes. Op die manier kun je patiëntgerichte trials uitvoeren.’’ Wat Beekman ook aantrekt aan onderzoek naar zeldzame ziektes zijn de goed georganiseerde patiëntorganisaties, en de centrale rol van de impact voor de patiënt in de onderzoeksgemeenschap.

Toekomst in de wetenschap 32

Tips voor jonge (bio)medisch studenten

We moeten praten over de manier waarop we medisch onderzoek doen. Het is niet voor niets dat we symptomen van een hartinfarct bij vrouwen minder snel herkennen: medisch onderzoek laat vrouwen namelijk vaak structureel buiten beschouwing. Wanneer hormonen een rol spelen in een medisch onderzoek, is het moeilijk om mensen met een baarmoeder mee te nemen en toch een uniforme studie te doen. Zij hebben immers een menstruatiecyclus, waardoor hun hormoonbalans geregeld verschuift. Bovendien is men angstig dat medicijnonderzoek vrouwelijke vruchtbaarheid zou kunnen schaden, ondanks dat vrouwen zonder kinderwens prima als deelnemer zouden kunnen kwalificeren. Tenslotte bestaan er een hoop misvattingen over hart- en vaatziekten in vrouwen en het mogelijke effect dat onderzoek daar op kan hebben. Vrouwelijke labdieren worden daarom bijvoorbeeld uitgesloten van deelname in onderzoeken. Het gevolg? Gemiste diagnoses en significant meer bijwerkingen van medicatie onder vrouwen. Weet jij waar je op moet letten bij patiënten van

Referenties:

Commentaar

verschillende genders? Bekijk je een vrouw die denkt ADHD te hebben door dezelfde ogen als een man? En een man die denkt depressief te zijn door dezelfde ogen als een vrouw? Schrijf je dezelfde medicatie voor? En hoe bereidt een studie geneeskunde eigenlijk voor op dat soort vragen? Het wordt tijd om stellingen als “deze aandoeningen uit zich bij mannen hetzelfde als bij vrouwen” met gezonde scepsis te bekijken. In modern medisch onderzoek worden de eerste stappen richting inclusie van vrouwen inmiddels gelukkig gezet. Reeds bestaand onderzoek, blijft echter vaak op de plank liggen. Kortom: er is een hoop werk aan de winkel in het medisch onderzoek, júíst bij aandoeningen waarvan symptomen al decennia vaststaan. Auteur Ingrid Weerts, alumna Universiteit Utrecht

“Een vrouw met een hartinfarct herken ik wel” en meer van dat soort leugens

Het is 2035. Je studentenleven heb je al lang en breed achter je gelaten. Inmiddels ben je werkzaam als arts. Een vrouw, eind veertig, goedgekleed, komt op consult. Ze vertelt je last te hebben van nek- en schouderpijn, kortademigheid, vermoeidheid en een onrustig gevoel. Dat zal wel stress zijn, denk je bij jezelf. Overspannen, op het randje van een burnout, dat zie je wel vaker bij vrouwen met een drukke baan en een familie. Zou jij vermoeden dat deze vrouw last heeft van een hartaanval? Nee? Toch zijn dit veelvoorkomende symptomen van vrouwen met een hartinfarct. En die symptomen zijn zo onbekend dat veertig procent van de vrouwen ze wegwuift alsof het niets is.

Laatste auteur: Sabine A. Fuchs

Prime editing is een veelbelovende methode om verschillende genetische defecten te corrigeren. Het is toegepast in menselijke cellijnen, plantencellen en embryonale cellen van muizen, maar nog niet eerder in humane ziektemodellen.

Volwassen stamcel-afgeleide organoïden vertonen belangrijke functionele eigenschappen van organen en van de patiënt van herkomst, waardoor modellering van monogenetische ziekten in een patiënt-specifieke setting mogelijk is.

Onderzoek in eigen huis

Achtergrond Een van de belangrijkste doelen van CRISPR/Cas9-onderzoek is het behandelbaar maken van monogenetische ziekten. CRISPR staat voor Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. Dit zijn korte segmenten van herhaalde codes DNA in bacteriën. In combinatie met Cas-eiwitten (CRISPR associated sequences) geven ze immunologische bescherming tegen virussen. Het Cas9 eiwit is een endonuclease die DNA-strengen kan knippen. Cas9gemedieerde homologie-gerichte reparatie (HDR), waarbij een homoloog stukje DNA wordt gebruikt als reparatiesjabloon, kan alle gewenste base substituties, inserties en deleties creëren. Bij deze techniek worden echter dubbelstrengs DNA-breuken gemaakt. Deze breuken worden slechts zelden gerepareerd door HDR. Veel vaker treedt “non homologous end joining” (NHEJ) op, waarbij frequent kleine stukjes DNA worden geïntroduceerd of verwijderd (insertions en deletions, oftwel indels). Hierdoor is HDR inefficiënt en foutgevoelig. Base editing maakt gebruik van Cas9 eiwitten, die zo zijn veranderd dat ze alleen enkelstrengs DNA-breuken maken (Cas9-nickases). Deze Cas9-nickases zijn gefuseerd met DNA-modificerende enzymen die nucleotiden kunnen veranderen. Deze techniek is efficiënter en nauwkeuriger dan HDR, maar kan slechts vier van de twaalf nucleotideveranderingen corrigeren en geen kleine inserties en Eendeleties.nieuwe genoombewerkingstherapie uit 2019, prime editing, lijkt een oplossing voor deze problemen te bieden. Prime editing combineert een Cas9 nickase (dus geen dubbelstrengs DNA-breuken) met een reverse transcriptase eiwit (PE2) en een prime editing guide RNA (pegRNA) dat de gewenste bewerking bevat. De pegRNA-spacer brengt de Cas9-nickase naar de juiste plek in het DNA om een knip in de DNA-streng te creëren. De pegRNA-extensie bindt aan deze geknipte streng met de primer binding site (PBS) en instrueert de reverse transcriptase (RT) om het reverse transcriptase template (RTT) te vertalen naar het gewenste DNA. Deze nieuwe DNA-flap wordt vervolgens geïntegreerd door DNAreparatiemechanismen, die kunnen worden versterkt door gelijktijdig knippen van de onbewerkte streng (PE3), zie ook het bijgevoegde figuur (Supplementary figure 1).

Achtergrond: MSc farmacie, geneeskunde, PhD in metabole ziekten en specialisatie kind, gevolgd door een fellowship metabole ziekten 34

Wat is er gedaan en wat zijn de uitkomsten?

Speerpunt Child Health

Waarom is dit onderzoek belangrijk?

Functie: kinderarts metabole ziekten en universitair docent, UMC Utrecht

Prime editing for functional repair in patient-derived disease models

In dit paper is prime editing ontwikkeld voor primaire orgaanspecifieke (volwassen) stamcellen die zijn gekweekt tot organoïden. Dit is gedaan door eerst nauwkeurige in-frame deleties te genereren in het gen dat codeert voor β-catenine (CTNNB1). Cellen waarin β-catenine is uitgeschakeld kunnen groeien zonder dat hiervoor Wnt-stimuli nodig zijn. Door Wnt-stimuli uit het kweekmedium te halen, kunnen de genetisch veranderde cellen snel worden opgespoord, dit zijn de enige cellen zijn die blijven groeien. Hiermee wordt het mechanisme van de ontwikkeling van leverkanker nagebootst. Bovendien zijn in dit onderzoek de ziekteverwekkende mutaties in intestinale organoïden van patiënten met een DGAT1-deficiëntie en leverorganoïden van een patiënt met de ziekte van Wilson (ATP7B mutatie) hersteld met prime editing. Dit is zowel genetisch als functioneel Auteur Jasmijn van Es, 5e jaars Geneeskunde student, Universiteit Utrecht

Veelzijdige, efficiënte en veilige genbewerking in primaire cellen biedt enorme kansen voor zowel in vitro modellering van monogenetische ziekten als voor gen-corrigerende behandelingen van patiënten. In dit onderzoek wordt een protocol geboden voor prime editing in humane volwassen stamcellen. Met behulp van dit protocol is getoond dat prime editing inserties, deleties en puntmutaties kan genereren en functionele ziektefenotypes in stamcellen van patiënten kan corrigeren. Editing efficiëntie was hoog en bijproductvorming laag in zowel 3D-gekweekte volwassen stamcelorganoïden als 2D-gekweekte kankercellijnen. Belangrijk is dat prime editing dus resulteert in een hogere editing efficiëntie, terwijl indel-vorming drastisch verlaagd is in vergelijking met Cas9gemedieerde HDR. Voor de subset van mutaties die van toepassing zijn op base editing, zijn prime editors momenteel minder robuust dan de nieuwste generatie base editors.

gecontroleerd door de aangedane darmen leverfuncties te testen. Ook is bekeken wat de off-target effecten zijn die ontstaan na prime editing; dit was nog niet eerder gedaan.

Prime editing blijkt net zo efficiënt te zijn in 3D-gekweekte organoïden als in 2D-gekweekte cellijnen en biedt een grotere precisie dan HDR. Base editing blijft voor sommige mutaties efficiënter dan prime editing, maar is beperkt tot een subgroep van pathogene mutaties.

De gegevens in primaire volwassen stamcellen bevestigen bevindingen in kankercellijnen en corticale neuronen van muizen, waarin prime editing doorgaans een grotere precisie biedt dan Cas9-gemedieerde HDR. Ook geeft prime editing in deze modellen een lagere on-target-efficiëntie dan base editing, wanneer het doelnucleotide op een geschikte plaats is gelokaliseerd. Base editing is echter al langer en frequenter geoptimaliseerd, terwijl prime editing nog in de kinderschoenen staat. De efficiëntie van prime editing in zoogdier- en plantencellen is sterk geassocieerd met pegRNA-ontwerp. Op dit moment zijn de optimale PBS- en RT-sjabloonparameters nog ongrijpbaar en afhankelijk van de aan te brengen verandering en DNA-omgeving rondom die verandering. Ook in dit onderzoek bleek het pegRNAontwerp grote effecten op de efficiëntie te hebben, waarbij PBS-lengtes van 10-12 nucleotiden beter presteerden dan langere ontwerpen. De onderzoekers verwachten dat het pegRNA-ontwerp en het fusie-eiwit van de prime editor verder kunnen worden geoptimaliseerd om de efficiëntie van het bewerken in de toekomst te verbeteren.

Wat is de relevantie van dit artikel en wat zijn vervolgstappen?

De Whole Genome Sequencing- analyse vormt de meest uitgebreide genoombrede evaluatie van de betrouwbaarheid van prime editing tot nu toe. Er zijn geen off-target effecten gevonden op locaties die lijken op de doelsite. Er werd ook geen mutatiesignatuur van de prime editor-enzymen gevonden. Ondanks de kleine steekproefomvang, is deze afwezigheid van genoombrede off-target effecten geruststellend voor verdere therapeutische ontwikkeling. Bij latere toepassing van prime editing in de kliniek is het natuurlijk gunstig om zo min mogelijk ongewenste bijwerkingen te induceren. Concluderend bevestigt deze studie het potentieel van prime editing om menselijke monogenetische ziekten te modelleren en veilig te herstellen, en vertegenwoordigt het een belangrijke stap naar toekomstige klinische toepassingen.

Origineel manuscript:

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Child Health 35

Achtergrond Elke cel komt in contact met signalen die leiden tot een actie, zoals celdeling of -migratie. Meestal komen veel van deze signalen tegelijkertijd binnen. Hoe de cel precies omgaat met deze signalen en hoe ze leiden tot de uiteindelijke acties, is veelal onbekend. Dit onderzoek betreft een specifieke receptor, Neogenin (NEO1), en twee van haar liganden. NEO1 is een receptor uit de Immunoglobuline superfamilie. De receptor heeft belangrijke functies, onder andere in celmobiliteit en -hechting. De liganden Repulsive Guidance Molecule (RGM) en Netrin-1 (NET1) zijn twee belangrijke moleculen die invloed hebben op NEO1 en dus de cel beïnvloeden. Beide liganden zijn betrokken bij neuronale migratie, axonbegeleiding en ontsteking. RGM en NET1 binden dezelfde NEO1 domeinen, maar hebben een tegengestelde werking op NEO1.

Hoe is het onderzoek uitgevoerd?

Onderzoek in eigen SpeerpunthuisBrain 36

Hoe verwerkt NEO1, die onder andere betrokken is bij infecties, multiple sclerose en een aantal kankersoorten, de simultaan binnenkomende signalen van de twee liganden?

Auteur Ilva Noa Stellingwerf, 2ejaars student Molecular Techniques in Life Sciences, UU alumnus

NET1 and RGM blocks extracellular NEO1 signaling

Het onderzoek is complex en bevatte meerdere experimentele elementen. Allereerst werden de verschillende eiwitten geuit in zoogdierlijke cellijnen (om genetische modificatie en dus meerdere mutanten mogelijk te maken). De eiwitten werden daarna gepurifieerd in verschillende stappen. Door de liganden en de receptor samen te brengen, ontstonden er ternaire complexen die daaropvolgend werden gekristalliseerd. Voor het bepalen van de exacte structuur van het ternaire complex is gebruik gemaakt van Cryo-EM. De functie van het supercomplex werd onder andere bevestigd door middel van gerichte knock-out van NEO1. Ook het (digitaal) modeleren van de mogelijke interacties speelde een belangrijke rol in het bepalen van de functie en structuur van het supercomplex.

Simultaneous binding of Guidance Cues

binden aan celoppervlaktereceptor NEO1. Met behulp van een ‘proximity ligation assay’ (hiermee worden zelfs zwakke eiwitinteracties op kleine schaal bestudeerd), werd er aangetoond dat RGM en NET1 niet concurreren voor binding aan NEO1; ze vormen een ternair complex. NET1 lijkt essentieel om een brug te vormen tussen RGMB (een van de RGM liganden) en NEO1. Het ternaire complex dat daardoor ontstaat kan in cis of trans voorkomen. Daarna werd de exacte structuur van het NEO1-NET1-RGMBcomplex bepaald; het gaat hier om een trimeer van trimeren. Het bestaat dus uit drie protomeren van NEO1NET1-RGMB, die samen een soort cirkel vormen. RGMA en RGMC, andere liganden uit de RGM groep, vormen eenzelfde ternaire structuur met NEO1 en NET1. De ‘ruggengraat’ van de cirkel bestaat uit interacties tussen NEO1 en NET1. Elk NET1-molecuul maakt contact met de twee dichtstbijzijnde NEO1-moleculen. Verder onderzoek wijst uit dat NEO1 en NET1 ook de voornaamste drijfveren zijn in de formatie van het complex.

Resultaten Verschillende soorten RGM en NET1 kunnen tegelijkertijd

Wat werd er onderzocht?

En wat is de reactie van NEO1 op deze binnenkomende signalen? Dit onderzoek ontdekt de structuur van een ternair complex bestaande uit NEO1, NET1 en RGM en de functies die deze structuur heeft.

Speerpunt Brain Onderzoek in eigen huis

Simultane binding van structureel diverse liganden met tegenovergestelde cellulaire functies kan dus leiden tot een complex dat downstream signalering verhindert. Deze informatie is belangrijk in de behandeling van bijvoorbeeld Multiple Sclerose en beschadiging van het ruggenmerg.

Vervolgonderzoek

Er is meer onderzoek nodig om te bepalen of de vastgestelde supercomplexen ook een ‘silencing’ supercomplex kunnen vormen. Daarnaast is het nog niet helemaal duidelijk hoe het NEO1-NET1-RGM complex wordt beïnvloed door het celmembraan. Wordt het in stand gehouden door bepaalde concentraties NET1 en RGM? En hoe wordt het complex uit elkaar gehaald om de signalering naar NEO1 te stoppen? Ook is er aanvullend onderzoek nodig naar andere liganden of receptoren die nodig zouden kunnen zijn bij het vormen van het supercomplex. Er zijn liganden en celoppervlaktereceptoren, zoals BMP liganden, die nodig zouden kunnen zijn voor het vormen en in stand houden van het supercomplex.

Conclusie Het ternaire complex remt growth cone collapse en de migratie van RGMA- en NET1-NEO1 cel migratie, in vivo en in vitro. De ternaire structuur blijkt een ‘silencing’ complex waarin de functies van RGM en NET1 onderdrukt worden.

In verschillende breinregio’s van de muis, inclusief de thalamus en de cortex, werd een overlap gezien in de aanwezigheid van RGMs, NET1 en NEO1. Ook in het ontwikkelende brein in embryo’s werd er overlappende uiting gezien van RGMB, NET1 en NEO1. Immunoprecipitatie werd gebruikt om de interacties tussen RGMB, NEO1 en NET1 te bestuderen; zoals voorspeld door de voorgaande experimenten, precipiteerden de drie samen. Dit suggereert dat RGMS, NET1 en NEO1 zich bevinden in multimere eiwitcomplexen op neurale cellen. In de embryonale cortex handelt RGMA als een tegenwerkende kracht op migrerende corticale neuronen. NET1 promoot juist de migratie van verschillende neuronen, maar is in lage concentraties aanwezig in de cortex. Corticale neuronen brengen NEO1 tot expressie. De toevoeging van RGMA in de omgeving leidde tot growth cone collapse. Een growth cone, of groeikegel, is een lange extensie van een neuriet, op zoek naar een synaptisch doelwit. Als NET1 tegelijkertijd aanwezig was, werd het effect van RGMA verminderd. Met een NET1-mutant erbij was dit niet het geval; deze kon de ternaire binding niet maken. NET1 lijkt dus RGMA’s effect op growth cone collapse te kunnen verhinderen door het vormen van de ternaire structuur met RGMA en NEO1. De formatie van het NEO1-NET1-RGM-supercomplex schijnt de drijvende kracht te zijn achter NEO1-RGM inhibitie, door de directe binding van NEO1 en RGM te verhinderen. NET1, in tegenstelling tot RGM, bevorderde migratie van neuronen. Hoe meer RGMA er aanwezig was, hoe minder effect NET1 had. RGMA had alleen effect op de migratie van neuronen. RGMB had eenzelfde soort effect, waaruit lijkt dat het geldt voor alle RGM liganden. Alle resultaten uit deze studie, samen met resultaten uit voorgaande experimenten en papers duiden erop dat simultane binding van NET1 en RGM leidt tot blokkade van de NEO1 receptor signalering.

Origineel manuscript: Eerste auteur: Lieke van de Haar Functie: PhD kandidaat Translational Neuroscience Achtergrond: Bsc Biomedische Wetenschappen & Msc Neuroscience and Cognition aan de Universiteit Utrecht 37

Daarnaast creëert het mogelijkheden voor het aanpassen van de verhouding van celoppervlaktereceptoren (afhankelijk van de ratio van receptoren en liganden) in behandelingen.

Auteur Marin Bont, 4e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht en Anna Vera Verschuur, ANIOS chirurgie Universiteit Utrecht

metenVallenopstaanJanKimpen

en alumnus

Waarom bent u weggegaan uit het ziekenhuis? Kimpen: ‘’Toen ik wegging uit het UMCU wilde ik eigenlijk niet voor een ander ziekenhuis gaan werken, dat zou weer meer van hetzelfde zijn. Ik wilde wel binnen een organisatie gaan werken met een duidelijk maatschappelijk doel en waar een verhaal achter zit. De CEO van Philips vertelde over de ‘purpose’ om de gezondheid van mensen te verbeteren en het bereiken van betere zorgresultaten binnen het gehele

zijn baan als bestuursvoorzitter op zonder zekerheid te hebben voor een nieuwe baan. Al vrij snel na zijn ingediende ontslag is hij in contact gekomen met Philips, waarbij hij in uitgebreide selectieprocedure terecht kwam. “Dit was een spannende tijd waarbij ik me realiseerde dat ik een groot risico had genomen. Gelukkig kwam het allemaal goed en kon ik in 2016 als Chief Medical Officer bij Philips beginnen. Waarom bent u het management ingegaan? ‘’Ik ben ambitieus en als ik iets doe dan wil ik graag de mogelijkheid hebben om daar echt goed in te worden.’’ Toen Kimpen in de kindergeneeskunde werkte, zag hij dat hij met name goed was in leiding geven. ‘’Ik was geen slechte onderzoeker, maar ik was geen Hans Clevers. Ik was een goede kinderarts, maar ik was geen Joost Frenkel. Terwijl ik op het gebied van management wel tot de top behoorde. Toen heb ik voor het management gekozen, waardoor ik uit de kindergeneeskunde ben gestapt. Management is dus niet altijd een ambitie geweest, maar ik heb altijd de verantwoordelijkheid gevoeld om een groep mee te nemen, dit begon al bij de scouting.’’

"Ik heb altijd de verantwoordelijkheid gevoeld om een groep mee te nemen, dit begon al bij de scouting."

In deze vierde editie van “Vallen en opstaan” kijken we samen met Jan Kimpen terug op zijn carrière tot nu toe. 39

Jan Kimpen is voor velen uit het UMC Utrecht een bekende naam. Hij is ooit gestart als hoogleraar en divisiemanager van het WKZ en is later benoemd tot voorzitter van de Raad van Bestuur van het UMCU. Vanuit het Utrecht Student Journal waren wij vooral benieuwd hoe de overstap van clinicus naar manager is: hoe komt dit tot stand? Was dit altijd al de ambitie? En wat kunnen jonge medische studenten daarvan leren?

Naast het klinische werk zette Kimpen zijn onderzoek naar RSV voort. De subsidieaanvragen voor het uitbreiden van zijn onderzoek hadden succes en hij ontving onder andere een beurs van het astmafonds. Nog meer succes kwam op zijn pad, hij werd benoemd tot hoogleraar kindergeneeskunde en hoofd van de afdeling Kindergeneeskunde in het UMC Utrecht (1997).

Vallen en opstaan

"’Ik ben ambitieus en als ik iets doe dan wil ik graag de mogelijkheid hebben om daar echt goed in te worden."

‘’Mijn ambitie was altijd om arts te worden, al sinds ik kon denken.’’ Om van deze droom werkelijkheid te maken startte Jan Kimpen in 1976 de opleiding geneeskunde in België. Na het behalen van zijn bul ging hij in opleiding tot kinderarts. Kimpen vertrok daarna naar Buffalo, Verenigde Staten, om daar een promotieonderzoek te doen naar het respiratoir syncytieel virus (RSV); een luchtweginfectie. In het UMC Groningen rondde hij het schrijfwerk af en mocht daar ook aan de slag als kinderarts (1991).

Daar richtte hij zich vervolgens meer op supervisie, promotietrajecten begeleiden en onderwijs geven. Daar is het niet bij gebleven. Tijdens zijn baan als hoogleraar in de kindergeneeskunde is Kimpen dan ook extra projecten gaan doen binnen het UMC Utrecht. Hij is onder andere ad interim afdelingshoofd geweest van de afdeling hematologie, hoofd van het onderwijscentrum en werd in 2007 benoemd tot decaan van de medisch faculteit en lid werd van de Raad van Bestuur van het UMC Utrecht. Een jaar later is hij benoemd tot voorzitter van de Raad van Bestuur. Deze functie heeft Kimpen 7 jaar met veel passie en toewijding gedaan tot hij begon te merken dat hij aan iets nieuws toe was. Kimpen: ‘’Ik heb vaak na 6-7 jaar een verandering nodig in mijn baan, dan wordt de passie en energie wat minder. Op het moment dat iets routine wordt, dan wil ik een nieuwe uitdaging Kimpenaangaan.’’zegde

Wie is Jan kimpen?

gezondheidscontinuüm, van gezond leven en preventie tot diagnostiek, behandeling en thuiszorg.’’ Dit sprak Kimpen heel erg aan, en daar wilde hij graag zijn bijdrage aan leveren. Philips heeft zich de afgelopen jaren steeds verder gericht op gezondheidstechnologie en is op dit gebied wereldwijd een toonaangevende aanbieder. Philips zocht daarom iemand die naast managementkwaliteiten ook diepgaande medische kennis had. Kimpen en zijn groeiende team spelen een belangrijke rol in deze transitie door Philips te voorzien van de benodigde medische expertise. Hoe ziet uw werkdag er nu uit? Kimpen: ‘’Eén van mijn taken is het bouwen van een wereldwijde medische community, inmiddels zijn er wel 40 artsen die werken binnen Philips. Mijn verantwoordelijkheid is om samen met deze medische community richting te geven aan de strategie van Philips. Ik ben verantwoordelijk voor het netwerk van ‘key opinion leaders’, dit zijn dokters uit de hele wereld die onze oplossingen gebruiken en waar wij van leren wat zij willen voor de toekomst. Daarnaast ben ik verantwoordelijk voor alle klinische trials, kennis van businessmodellen in de zorg zodat we daarop in kunnen spelen, de interne medische educatie en ik treed op als ambassadeur van ons merk.’ Kimpen geeft veel lezingen, meer dan 100 per jaar, waarvan veel in het buitenland. Bij Philips was reizen onderdeel van zijn werk, maar sinds de lockdown is er van reizen geen sprake meer, sinds februari vorig jaar heeft Kimpen niet meer gevlogen. Op dit moment kan hij al zijn werk wel doen, maar mist hij het contact. ‘’Ik geef mijn lezingen achter het scherm, nadat ik de lezing heb gegeven weet ik niet of de lezing goed is geweest, ik weet niet hoeveel mensen in de zaal zaten, en of de mensen in de zaal op hun computer keken of naar mij luisterden. Dus je krijgt veel minder feedback. Daarnaast vind ik het jammer dat ik niet meer in ziekenhuizen kom waar ik met dokters in gesprek kan gaan..’’

Wat is het hoogtepunt uit uw carriere?

"Ik ben altijd dokter gebleven en dus staat het belang van de patiënt voor mij voorop.’’

Kimpen: ‘’Het is goed om eerst te kijken wat je drijfveer is. Ik ben altijd dokter gebleven, het belang van de patiënt staat voor mij voorop. Daarom kom ik ook nog graag in ziekenhuizen, want dat is waar het allemaal gebeurt, dat is waarvoor ik het doe. Ik heb al mijn beslissing genomen door te kijken naar wat op dat moment het beste is voor de patiënt. Dit doe ik nog steeds iedere dag in mijn baan bij Philips.’’ Wat is uw advies voor de jonge medische student die een managementfunctie ambieert?

Waar heeft u van geleerd in uw loopbaan?

Kimpen: ‘’Ik zou jonge mensen aanraden om een Master of Business Administration (MBA)-opleiding te doen. Buiten de ziekenhuiswereld is deze opleiding van grote toegevoegde waarde. Ik heb dit zelf niet gedaan, maar ik heb het kunnen compenseren met al mijn ervaringen die ik al had opgedaan.’’

Vallen en opstaan 40

Kimpen: ‘’Er zijn zoveel hoogtepunten, maar waar ik toch met heel veel plezier aan terugdenk zijn drie dingen. Ik kijk met name naar dingen die legacy hebben achtergelaten. Allereerst de RSV onderzoeksgroep, die al voor 20 jaar in de wereldtop zit. Daarnaast mijn samenwerking met Wietse Kuis, waarmee ik samen leiding heb gegeven aan het WKZ.’’ Hier wordt Kimpen echt enthousiast, dit is duidelijke een belangrijk onderdeel geweest in zijn carrière. ‘’En mijn derde hoogtepunt was de kwaliteitsaccreditatie van het UMCU, hier komen ziekenhuizen bijna nooit de eerste keer doorheen, maar dat is ons wel gelukt.’’

Paper mills. Je leest er de laatste tijd steeds meer over. Paper mills zijn bedrijven die fake wetenschap verkopen. Met gebruik van niet bestaande, gefalsificeerde en/of gerecyclede resultaten maken zij wetenschappelijke manuscripten. Als aspirant auteur kun je een manuscript kopen, en wanneer je voor het premium pakket betaalt, verzorgt het bedrijf ook het submissie- en revisie proces. Zij richten zich vaak op modieuze onderwerpen, bijvoorbeeld nanomedicine. Het resultaat is een enorme vervuiling van de wetenschappelijke literatuur met frauduleuze artikelen. Aspirant auteurs nemen waarschijnlijk hun toevlucht tot deze bedrijven omdat hun carrière afhankelijk is van het aantal gepubliceerde artikelen. En wat moet je als er wel van je verwacht wordt dat je publiceert terwijl je er geen tijd en middelen voor krijgt? Dat zijn de perverse prikkels in het wetenschappelijk bedrijf waar paper mills handig op inspringen. Deze bedrijven zijn in een aantal landen gevonden, zoals China, Rusland en Iran. Voor mij reden om eens een aantal Iraanse artikelen nader te bekijken. En inderdaad, soms is er iets niet in de haak. Ik vond een artikel van Mombeini et al. uit Ahvaz, dat in zuidwest Iran ligt (Mombeine et al. Medicina 2018;54,1; doi:10.3390/ medicina54010001). De afbeelding laat vier panels zien van een zogenaamd clonogenic assay. Er wordt hier gekeken of menselijke dikke darm kankercellen (HT-29) kolonies (paarse structuren) kunnen vormen (E), en of dat af te remmen is met silymarin wanneer dat in nanostructuren is verpakt (H). Silymarin zit in de melkdistel, en je kunt de extracten als capsules kopen, ook in de Nederlandse drogisterijen. Zoek de Zieovereenkomsten.onzeinstagram

voor de oplossing:

Auteur Marcel A.G. van der Heyden, afdeling Medische Fysiologie, UMC Utrecht HT-29 kolonies. (E) controle, (F) lege nanostructu ren, (G) Silymarin, (H) Silymarin nanostructuren.in Afbeelding 1

deZoekovereenkomsten

Zoek de overeenkomsten 41

@Utrechtstudentjournal

Gothenburg Young Persons Empowerment Scale MPH My Positive Health PMS Pearlin Mastery Scale SMI Self-management WKZInterventions WilhelminaKinderziekenhuis,WilhelminaChildren’sHospital

CONCLUSION The first implementation-cycle shows positive preliminary results regarding the first experience in application of the MPH dialogue tool for children in clinical practice. However, no strong evidence regarding its effectiveness can be presented as no quantitative data was collected during this cycle. Future implementation cycles will collect both qualitative and quantitative data.

LIST OF ABBREVIATIONS

RESULTS Three children diagnosed with chronic fatigue were included to apply the MPH dialogue tool in clinical practice. Preliminary qualitative results show a “fun and coherent” tool and some indication towards patient activation.

Implementation of the “My Positive Health” dialogue tool for children: First experiences

BACKGROUNDABSTRACT

Introduction In 1948, the definition of health was defined as “a state of complete physical, mental and social well-being and not merely the absence of disease or infirmity.” (1), which was groundbreaking at the time (2). Nonetheless, it is still the current definition as used by the World Health Organization (1). Criticism increased (3–5), emphasizing the need to replace this 70-year definition to better fit the current healthcare system (2). A new definition was proposed which encompasses a more dynamic concept of health. This to include human resilience and flexibility, and represent our ability to live a fulfilled life with a sense of wellbeing, despite battling a chronic illness: “Health as the ability to adapt and to self-manage in the face of social, physical, and emotional challenges.” Self-management(2) can be defined as: “the individual’s ability to manage the symptoms, treatment, physical and psychosocial consequences and lifestyle changes inherent in living with a chronic condition.” (6). Development of selfmanagement is an active process and is the result of a collaboration between patient, healthcare providers (HCPs), and family (7) by promoting proactive healthcare behavior (8), education, self-efficacy (9,10), and empowerment (11). It includes disease-specific knowledge, active participation and self-advocacy in personal health(care) (6). Supporting patients’ development of self-management is a crucial task for HCPs, as it helps people to independently deal with disease-associated challenges in daily life. Support from a HCP is even more important for chronically

HCP Healthcare Professional GYPES

Auteurs Sam Van Oort, S. Witjes (arts-onderzoeker), E.M. Van de Putte (hoofdbegeleider)

OBJECTIVE To explore the first experience of MPH dialogue tool for children during the first implementation-cycle.

METHODS This intervention study has a cross-sectional design. Qualitative data was obtained through semistructured interviews, after the application of the MPH dialogue tool.

Original article 42

High self-management and empowerment are associated with various health-related benefits, however, interventions aiming to increase empowerment and self-management in chronically ill children show conflicting evidence regarding their effectiveness. The “My Positive Health” (MPH) dialogue tool for children provides a theoretically sound intervention to initiate activation, empowerment, and self-management development. The MPH dialogue tool for children will be implemented in clinical practice in six Dutch hospitals during a 12-month implementation-project.

Methods Study Design

However, many adolescents are insufficiently prepared for transition (20,21) because they lack self-management skills (22,23), report not having enough time to prepare for transition (24,25), and have a hard time adjusting to the new, unexpected level of autonomy (26,27).

However, self-management in pediatric care is a challenge.

In order to increase self-management, participation, responsibility, and the capability to eventually manage their own transition, focus might need to shift towards increasing empowerment in chronically ill children (28–30).

Empowerment is a multidimensional construct, defined as “an enabling process or outcome that arises from communication with the healthcare professional and a mutual sharing of resources over information relating to illness, which enhances the patient’s feelings of control, self-efficacy, coping abilities and ability to achieve change over time” (31), although many different definitions have been published (32–36). It describes the process of taking responsibility in personal healthcare (37,38), feeling competent and motivated (38), establishing control over your own life (39) (e.g., a sense of mastery (40)), setting goals for the future (38), and becoming an active partner in their personal care (33,41,42).

The MPH dialogue tool for children consists of 39 questions, designed to assist chronically ill children in answering the question “What does health or being healthy mean to me?”.

Instead of self-managing their disease, most children rely on their parents and other family members for disease management and making health-related decisions (14). As children age, this management should gradually be entrusted to them (14), to ensure a smooth transition from specialized pediatric care to specialized adult care (15,16).

Empowerment was introduced in healthcare in order to increase participation in patients, though the concept originally stems from an educator, who composed a threestage methodology, determined as the foundation of educational empowerment interventions: 1) listening to determine and understand the issues, 2) participatory dialogue to discuss the issues, 3) action or the positive changes people envision during the dialogue (43).

Currently, the dialogue tool is being implemented in pediatric healthcare in six Dutch hospitals, including one academic hospital (WKZ), as part of an implementationresearch project sponsored by ZonMw (reference number: 742009001). It is designed to determine the contributing and inhibiting factors associated with the implementation process, divided into three implementation-cycles.

By answering these questions prior to their appointment with their HCP, children are stimulated to actively review their thoughts about health and their views towards personal future care. As interpretations of “health” differ between individuals and between adults and children (50), it might differ between children and HCPs. Therefore, preparation will result in children being able to address and discuss the items that they consider most important regarding their personal health(care) during their Therefore,appointment.the MPH dialogue tool for children aims to initiate the development of activation, participation, empowerment, and ultimately self-management.

Parallel to the implementation-research, studies will be conducted to assess the effectiveness of the MPH dialogue tool, on increasing empowerment and self-management in chronically ill children, using a mixed-methods approach.

ill children, as they face both disease-associated challenges and challenges associated with their physical, personal, and emotional development (12,13).

To(6,12,37,46,48,49).combinetheneed for effective interventions in pediatric care and the newly proposed definition of health, the Institute for Positive Health developed a new dialogue tool. In 2017, the My Positive Health (MPH) dialogue tool for Original article children aged 8-16 was developed in collaboration with the Wilhelmina Children's Hospital (Wilhelmina Kinderziekenhuis, WKZ), the University Medical Centre Utrecht, and others. In addition, the Institute for Positive Health developed a similar dialogue tool for children aged 16-25, the My Positive Health dialogue tool for adolescents and young adults. To operationalize the new definition of health, in combination with dialogue tools, the concept was named “Positive Health.”

This research was carried out as part of a larger effectiveness-implementation study of the MPH dialogue tool for children in pediatric clinical practice. The larger study was designed as a “Hybrid study design type III” (53), which emphasizes on assessing if certain implementation strategies improve application of the intervention, while simultaneously collecting data regarding its impact on 43

Various interventions aiming to increase self-management (44–46) and empowerment (47) have been developed, though results regarding their effectiveness are inconsistent

This article shows the preliminary qualitative results, collected during the first implementation-cycle, of the first experiences in use of the MPH dialogue tool for children, and provides a methodological overview of the following implementation-cycles.

As modern healthcare advances, the number of children with chronic health conditions transitioning into adulthood increases (17–19). Over 90% of chronically ill children make the transition to adult care (15,16), normalizing living with a chronic disease, instead of merely surviving it.

Qualitative data will be collected through semi-structured interviews, and quantitative data will be collected using the Gothenburg Young Persons Empowerment Scale (GYPES) (51) and Pearlin Mastery Scale (PMS) (52).

Patients were included through scheduled appointments with their treating HCP. In the WKZ, one HCP was trained in use of the MPH dialogue tool for children in clinical practice and the concept of “Positive Health”. Eligible patients were contacted by phone by their HCP two weeks prior to the scheduled appointment and asked to consider participation. Upon agreement, their contact information was shared with the clinical researcher, who provided additional information regarding the study process, obtained informed consent, and collected demographic data regarding sex, age, (time since) diagnosis, education, and frequency of hospital visits. Participants were sent an email containing a hyperlink toFigure 1 The My Positive Health (MPH) dialogue tool

patients’ health. In addition to collecting data regarding implementation, parallel studies will be conducted, focusing on patients’ experiences and feelings of empowerment related to health(care), using qualitative research methods (i.e., semi-structured interviews and focus groups), and quantitative research methods (i.e., validated questionnaires). The effectiveness-implementation study consists of three implementation-cycles. The first cycle was a small implementation-pilot to explore the first experiences with the MPH dialogue tool for children. The second and third implementation cycles will include more participants. The first implementation-cycle of the dialogue tool was carried out in one hospital in The Netherlands (WKZ, pediatric centered). The second cycle will be carried out at the WKZ and the Tergooi Hospital (general hospital). The third and final cycle will be carried out in four additional general hospitals in the Netherlands (Meander Medical Centre, Amphia Hospital, Isala Hospital, Jeroen Bosch Hospital). Each cycle contains evaluation and analysis of the previous cycle, whereafter suitable adjustments can be made to improve implementation during the next cycle. This article shows the first experiences in the use of the MPH dialogue tool for children in pediatric clinical practice during the first implementation-cycle, using qualitative data. In addition, this article provides an overview of the data collection methods during the following

Ethicalimplementation-cycles.considerationsTheMedicalResearch

The intervention

Patient Patientsselectionwereconsidered eligible if they were aged between 8 and 18 years old, were diagnosed with a chronic disease, and had reached stable disease. Furthermore, participants were required to have a good understanding and reading ability of the Dutch language. Participants were ineligible if they were younger than 8 or older than 18, or had not reached stable disease (as assessed by their treating HCP).

Ethics Committee classified this study as exempt according to the Medical Research Involving Human Subjects Act (20-790/C).

The MPH dialogue tool for children (available in Dutch from kind.MijnPositieveGezondheid.nl) was developed based on semi-structured interviews with 65 children (54), both with and without a chronic disease, aged 8-18 years and (one of) their parents. Children were asked about the most important aspects of their lives regarding health. The discussed topics were converted into 39 questions, divided into six domains: ‘My body’, ‘My feelings and thoughts’, ‘Now and in the future’, ‘Feeling good about yourself’, ’Participation’ and ‘Daily life’. These domains cover a variety of aspects of the question “What does health or being healthy mean to me?”. Children answer each question on a five-point Likert-type scale, ranging from ‘strongly disagree’ to ‘strongly agree’. The results of the tool are summarized in a spider web chart. Trained HCPs can address and discuss the important topics as depicted and based on the children’s Appointmentschoice. are scheduled in the hospital during regular time slots. Implementation requires no extra or longer appointments; however, HCPs require training to apply the dialogue tool into clinical practice.

Original article 44

Personal experience This theme describes the overall experience of the first application of the dialogue tool. It was posed as an open question, with the follow-up questions: “Would you want to use it again?”, and “Would you recommend it to your friends?”. One of the participants described the dialogue tool as “Fun and coherent” and would recommend it to her friends. Another participant would use it again, but would not recommend it to his friends. The third participant would not want to use the dialogue tool again, because it contained “too many questions”.

Two participants mentioned that it did not take a lot of time to complete the questionnaire, about 15 minutes. One said: “During the conversation with the doctor I did not really notice that we were using the dialogue tool. The doctor already asked a lot of good questions.”

Parents of two participants mentioned that the consultation was “much more pleasant than previous consultations” (with different doctors who did not use the MPH dialogue tool for children). Therefore, one parent hoped this tool would be widely implemented in clinical practice. The participant who thought the dialogue tool contained too many questions, did find them easy to answer. According to his accompanying parent it took him 20 minutes to complete, about which she said: "I liked that he could do it on his own with an online tool instead of a normal questionnaire. It makes it more fun and easier."

The themes identified were ‘Personal experience’, ‘Application’, and ‘Result’. Names were not included to protect participant confidentiality. Cited quotes from participants were translated from Dutch to English.

EffectivenessTwoparticipants mentioned that the doctor asked more questions than previous doctors who did not use the dialogue tool. One said: The third participant thought the questionnaire was too extensive, but he mentioned that after completing the dialogue tool, he could reflect what kind of subjects are important to his health.

ApplicationThistheme describes the ease of use during the appointment with the HCP and the difficulty of completing the MPH dialogue tool for children as preparation.

Discussion This study aimed to explore the first experiences with the MPH dialogue tool for children in pediatric clinical practice. The dialogue tool was developed to enable patients to 45

Data collection To explore the first experiences with the MPH dialogue tool for children using qualitative data, participants were contacted to schedule an online video meeting (due to the current social restrictions regarding the COVID-19 pandemic) with the clinical researcher for a semi-structured interview regarding participants’ personal experiences with the dialogue tool. This interview took place after the appointment with the HCP, preferably on the same day. It included open questions to evaluate the implementation process (analysis and results will be published elsewhere as part of the larger implementation-research), as well as open questions to evaluate children’s experience in using the dialogue tool. Basic structure of the semi-structured interviews is available in Dutch in Appendix A, containing topics to be discussed.

Qualitative results

Data Qualitativeanalysisdata (i.e., meetings recorded using Cisco Webex Meetings) was transcribed verbatim. Transcripts were read individually by two researchers (SO and SW) to identify the most important themes. These themes were discussed with a third senior researcher (EP), who had also read all the transcripts, to ensure no important themes had been missed. Results Characteristics study population Between 01-10-2020 and 31-12-2020, four participants applied the MPH dialogue tool for children during an appointment with their HCP. Three participants were available for the semi-structured interview (75%), one participant (25%) was unavailable for follow-up due to nonresponding to recurrent emails. All three participants were referred to the hospital due to chronic fatigue. Two were male, one was female. The youngest participant was 8 years old; the oldest participant was 16 years old.

Original article the dialogue tool to be completed and printed out before the appointment. Participants aged 16-18 could choose to receive the MPH dialogue tool for adolescents and young adults. To increase readability, only the MPH dialogue tool for children will be mentioned hereafter. During the appointment, participants and HCPs discussed the results of the dialogue tool and the children’s personal agenda, to provide the children with more insight in their personal health(care) and a more extensive understanding of health in Participantsgeneral.couldwithdraw from the study at any time. The clinical researcher or HCP could exclude participants from the study at any time, based on medical urgency.

This is a single center study, carried out in a pediatric centered hospital. This study collected qualitative data through semi-structured interviews, to objectively evaluate the first experiences. In this study, inclusion criteria were not limited to children diagnosed with a specific chronic disease. However, as only one HCP was trained before the first cycle, all children had the same diagnosis. Consequently, future results may be applicable to a large group of chronically ill children. Furthermore, the intervention was offered during stable disease and will therefore not interfere with the uncertainties of the initial diagnostic phase. In addition, the inclusion of young children, starting at 8 years old, can be considered a strength.

Our preliminary findings suggest the dialogue tool to be “fun and coherent” and easy to complete, although one participant thought it contained too many questions.

Due to the social restrictions during the COVID-19 pandemic, standard clinical practice in the WKZ was adjusted, limiting face-to-face interactions between patients and HCPs, resulting in fewer inclusions and postponed interviews during this implementation-pilot. These limitations resulted in only three inclusions and no discuss, together with their HCP, what aspects of their health they find the most important. This may be a first step towards patient empowerment and self-management in children (with or without a chronic condition). Considering this description, the MPH dialogue tool for children might be classified as an intervention.

Another participant formulated his own question to ask the doctor, exemplifying activation exactly as intended by the dialogue tool. As the number of inclusions was limited to three, no unexpected results were found.

“By completing the dialogue tool, I came up with one good question to ask the doctor and that question was answered. But I think I would have come up with that question even without using the dialogue tool.”

To present strong evidence regarding the effectiveness of the MPH dialogue tool for children, it is necessary to collect quantitative data. Therefore, the following implementationcycles will use a mixed-methods model, combining qualitative and quantitative data.

Original article 46

Educational SMI aimed at children diagnosed with various illnesses (CF, asthma and diabetes) show increased selfmanagement behaviors and disease-specific knowledge (57–59). Children diagnosed with physical impairments (arthritis and spina bifida) also show improved health behavior and knowledge after SMI (48).

As no quantitative results are available at this point in the study, no decisive conclusions can be presented and compared regarding the effectiveness of the MPH dialogue tool for children in increasing empowerment and selfmanagement (measured as a sense of mastery). In addition, no assumptions can be made regarding its effectiveness, but most participants and parents mentioned a noticeable difference, as compared to previous consultations.

sense of purpose (65), and better relationships with adults (66). Results of a recent study suggest that patient empowerment is associated with increased communication skills and transition readiness, however, no significant association was found between quality of life, healthcare behaviors, and patient reported health (38).

The development of self-management and empowerment in children is an important aspect of becoming a selfsufficient adult (8,37,41,55,56), and various interventions aiming to increase these aspects, comparable to the MPH dialogue tool for children, have been developed to assist in this development (44–47). Effective interventions in pediatric care are needed, however, previous studies assessing self-management interventions (SMI) in chronically ill children show moderate effectiveness (48).

Studies assessing empowerment interventions show improvements in proactive healthcare behavior, skills (psychosocial (34,63,64) and disease-related (37)), awareness of the need to continue to follow-up (34,63), motivation (37), better well-being, quality of life (47), pain and stress management (34,63), and improved diseasespecific knowledge (37,63). In addition, empowerment has been associated with higher self-awareness, self-efficacy, a

Strengths, limitations, and other considerations

Effectiveness of the dialogue tool will be measured using the Pearlin Mastery Scale (PMS) and the Gothenburg Young Persons Empowerment Scale (GYPES), to measure the experienced degree of mastery over one’s own life, and feelings of empowerment in relation to healthcare respectively. In addition, the research-team developed three specific questions, to evaluate the initial process of self-management and empowerment development after application of the dialogue tool. Results of this study will be published elsewhere.

SMI in children diagnosed with asthma report fewer emergency visits, increased self-efficacy, improved lung function, reduced school absenteeism, and limited evidence to support increase of health-related quality of life (60–62). Another systematic review reports SMI to increase adherence and disease knowledge in chronic conditions, but the quality of the evidence was moderate to very low (46). In addition, they report no solid evidence of an influence of SMI on dealing with the chronic condition in daily life, school absenteeism, and quality of life.

Another limitation of the study is its cross-sectional design. To evaluate the full potential of the dialogue tool and the future mixed-methods design, a longitudinal study design is needed, with repeated interventions and measurements at predetermined intervals. Currently, a funding application is submitted to launch a randomized controlled trial to evaluate the effectiveness of the MPH dialogue tool for Anotherchildren.

Also, parental outcomes in terms of empowerment, quality of life, and self-management might provide new insights to improve future pediatric care, as parents’ influence in their children’s life is usually significant and their views tend to differ from their children’s (50).

Clinical implications

Lastly, empowerment has been described as a multidimensional construct and is closely related to various other terms (e.g., activation, participation, self-efficacy). Therefore, another study (37) used questionnaires assessing self-efficacy (67), patient activation (8), and transition competence (68) as possible empowerment measurements, indicating the need for an unambiguous definition and measurement of empowerment.

The author reports no conflict of interest.

Additionaltool.research to demonstrate the effectiveness of the MPH dialogue tool for children is needed. Preferably designed as a longitudinal study with baseline characteristics for mastery and empowerment, and repeated interventions and measurements at predetermined intervals.

Aspects described as related to the empowerment-process are: person centered interventions by trained HCP (69), motivational interviewing (70), shared decision-making designs (71), counselling and health coaching (47). In addition, to further improve empowerment, a paradigm shift might be needed in which the patient regulates the care process instead of the HCP, who should strive for a supportive role, to educate and share information when necessary, and develop as a partner (38).

References & appendix Conclusion High self-management and empowerment are associated with various health-related benefits, however, interventions aiming to increase empowerment and selfmanagement in chronically ill children show conflicting evidence regarding their effectiveness. The MPH dialogue tool for children provides a theoretically sound intervention. This implementation-pilot shows positive preliminary results regarding its use in pediatric clinical Communicationpractice.

and the development of a reliable patient-HCP relationship seem to be some of the most important aspects to develop empowerment. The first experiences with the MPH dialogue tool for children seem to indicate that it may indeed contribute to the development of these aspects. Future implementationcycles are scheduled to include more participants and collect both qualitative and quantitative data, to further evaluate the experience and effectiveness of this new dialogue

Acknowledgements

Special thanks are due to E.M. Van de Putte and S. Witjes for providing me with the opportunity to start and finish this project, weekly evaluations, fruitful discussions on thoughts and ideas, and continuous positive support.

We state that the MPH dialogue tool for children, when implemented and applied as described in our methods, meets these requirements.

suggestion for future research includes a longitudinal study design to assess the influence of the dialogue tool as an intervention in young children on transition readiness at 18 years old, as both empowerment (37,41), and self-management (8,55,56) have been mentioned to influence this process. Other variables to assess might be disease-specific knowledge, healthcare behavior, patient reported health, treatment adherence, and quality of life, as these outcomes have been mentioned in associating with higher empowerment and self-management (37,48,58,59,63).

Original article saturation was reached. Therefore, no definite conclusions could be made regarding the implementation of the MPH dialogue tool for children. Other limitations might have introduced bias. The HCP selected participants based on applicability, which might cause selection bias. The semi-structured interviews were conducted with the parent(s) present, which might have resulted in socially desirable answers.

These preliminary qualitative results of a pilot study report the first experiences of a theoretically sound dialogue tool.

The implementation of the MPH dialogue tool for children in clinical practice might be of additional value in pediatric healthcare. Conflict of interest