Edition 3: Utrecht Student Journal

Page 1

Utrecht student journal 3e editie I Februari 2021

For The Young (Bio)Medical Scientist

Vallen en opstaan: Ons feilbare denken

Orignal article: Vallen en opstaan

Wetenschapsles:

- over diversiteit in

met

wat je moet weten

de gezondheidszorg

Cees Cornelisse

over de P-waarde


Inhoud

Colofon

Utrecht student journal

Inhoud

Uitgave Februari 2021

Uitgever: Dit journal is een uitgave van studenten van de faculteit Geneeskunde, Biomedische wetenschappen en Klinische Gezondheidswetenschappen Redactie: Marin Bont, Jasmijn van Es, Demi de Jong, Mirna Klaassen, Anna Vera Verschuur, Ilva Stellingwerf, Kim Meeuwisse

Ons feilbare denken 16 over diversiteit in de gezondheidszorg

Hoofdredactie: Ilva Stellingwerf, Kim Meewisse Eindredactie: Jasmijn van Es, Ilva Stellingwerf, Kim Meewisse

Vallen en opstaan met Cees Cornelisse

Vormgeving: Anna Vera Verschuur, Eveline Ilcken

Arts & Businessvrouw Heleen Lameijer

Teksten: Alexander Hulsbergen, Jasmijn van Es, Ilva Stellingwerf, Koen Zwart, Anna Vera Verschuur, Avin Ghedri, Gönül Dilvaer, Marin Bont, Bas ter Brugge, Mirna Klaassen, Aernoud Fiolet en Marcel van der Heyden Fotografie: Thomas Dobber, Babet HogervorstKramer, Ivar Pel, iStock.com, Unsplash.com, Wikimedia Commons, Bibliotheek Universiteit Leiden Contactgegevens: usj@umcutrecht.nl www.utrechtstudentsjournal.nl of vind ons op Instagram @utrechtstudentjournal. Met speciale dank aan: Victor Peperzak, Jovanka Bestebroer, Marc Bonten, Ana Pereira Daoud, Annneke van der Brug, Kors van der Ent, Frederieke van der Baan, Sandro Crnko, Heleen Romeijn, Marco Houterman, Marjolein Sneeboer, Jeroen Pasterkamp, Vereniging Kinderkanker Nederland, Mildred Klarenbeek, Heleen Lameijer, Cees Corneslisse, Jurgen Kuball, Erna Erdtsieck-Ernste, Elsken van der Wall, Ria Matthijssen, Marianne Verhaar, Belinda van't Land, Vormgeving UMC Utrecht, Barbara Haagoort, Hellen Metz, het Onderwijscentrum, José Puijk van den Berg, Thijs Bekkers en het U-fonds.

34

32

Toekomst in de wetenschap: Belinda van 't Land

Verder in dit nummer: 06

De wetenschapper en de journalist: Klikbetenschap

22

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Circulatory Health

08

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Infection & Immunity

24

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Regenerative Medicine

10

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Child Health

26

Patient aan het woord: Het verhaal achter het Prinses Maxima Centrum

12

Wetenschapsles: Een significant interessant artikel: de P-waarde

28

Ethische Kwesties: Spijt van spoed in de wetenschap?

14

Science Revisited: Kritische interpretatie van de P-waarde

31

Zoek de overeenkomsten

18

Van Casus naar Thesis

36

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Cancer

20

Vroeger en nu: De dokter als dictator

38

Onderzoek in eigen huis: Speerpunt Brain

Met medewerking van:

Utrechts Universiteitsfonds

3

40


Lieve lezer, Zojuist heb je alweer de derde editie van het Utrecht Student Journal opengeslagen. Of wellicht lees je ‘m deze keer online, dan ben je zojuist naar beneden gescrold. We hebben weer hard gewerkt aan deze editie, en zijn er trots op dat het ons is gelukt om een half jaar na de vorige editie weer een nieuwe te kunnen publiceren.

Jouw artikel in de volgende editie van het Utrecht Student Journal? Mail je abstract naar usj@umcutrecht.nl!

In de vorige editie lieten we zien hoe corona de wetenschap op zijn kop heeft gezet, en in deze editie borduren we daarop voort. Aernoud Fiolet laat ons zien hoe de disbalans tussen validiteit en urgentie ervoor kon zorgen dat er feitelijk onjuiste artikelen over de bijwerkingen van (hydroxy)chloroquine als medicijn voor Covid-19 werden gepubliceerd. Het feit dat een gewantrouwde president als Trump het middel had aangeraden, droeg waarschijnlijk bij aan de hoge urgentie voor de publicatie van deze artikelen. Maar niet alleen de politiek oefent zijn invloed uit op de geneeskunde. Andersom proberen ook artsen het beleid over de volksgezondheid te beïnvloeden. Bas ter Brugge legt ons de voor- en nadelen uit van de zogenaamde ‘medicinocratie’ aan de hand van de geschiedenis en vertaalt dit naar de vraag of de coronavaccinatie moet worden verplicht. Nu de pandemie zich voortzet, vergaren we steeds meer kennis over het ziektebeeld van Covid-19 en zijn tal van onderzoekers bezig met de vraag hoe ze deze uiteenlopende symptomen kunnen verklaren. Marin praat ons bij over het Kawasakiachtige beeld dat bij Covid-19 kan ontstaan.

Kim Meewisse

Jasmijn van Es

Marin Bont

Nu ben je misschien, net als wij, inmiddels ontzettend corona-moe. Gelukkig blijven er in dat geval tal van interessante artikelen over om te lezen. Naar aanleiding van het debat over diversiteit en racisme vroegen wij Gönül Dilaver naar het diversiteitsbeleid in het UMCU. Daarnaast houden we je op de hoogte van de nieuwste ontwikkelingen binnen het onderzoek in het UMCU. In deze serie artikelen over onderzoek in eigen huis hebben wij getracht ingewikkeld onderzoek op een begrijpelijke doch diepgaande manier uit te leggen. Heb je een goed idee voor onze volgende editie? Wil je zelf graag een keer een artikel voor ons schrijven? Of lijkt het je leuk om artikelen van anderen te reviewen via onze reviewmethode? Schroom dan niet om te mailen naar usj@umcutrecht.nl. Ons journal is immers niet alleen voor studenten geschreven, maar ook door studenten gemaakt.

Mirna Klaassen

Anna Vera Verschuur

Veel leesplezier! Redactie Utrecht Student Journal

4

Ilva Noa Stellingwerf

5


De wetenschapper en de journalist

Klikbetenschap Auteur Alexander Hulsbergen, basisarts, alumnus Universiteit Utrecht

Negentig procent van alle wetenschappelijke publicaties zijn voor nietwetenschappers best saai. Vooruitgang gaat nu eenmaal met kleine stappen, en niet elke bevinding haalt de krant. Heel af en toe wint een onderzoeker de jackpot: een ontdekking die én de wetenschap een sprong vooruit helpt én het goed doet in de media. Denk bijvoorbeeld aan de eerste foto van een zwart gat of de ontwikkeling van een coronavaccin. Daarnaast is er nog een derde categorie: onderzoeken die niet per sé wetenschappelijk heel baanbrekend zijn, maar het wel goed doen in de media. Mooi voor de onderzoekers, maar niet zonder risico: op internet wemelt het van de quasi-journalistieke websites die maar al te graag van serieuze wetenschap clickbait-artikelen maken: klikbetenschap.

6

Een aantal limitaties van de studie zijn wel belangrijk voor de interpretatie. De auteurs erkennen zelf: intelligentie verklaart maar een heel klein deel van de variatie in uitslaapgedrag: zo'n 2 - 8%. Tot zover de claim dat alle intelligente mensen laat opblijven. Daarnaast is er wel gecorrigeerd voor het student-zijn en het aantal werkuren, maar niet voor het niveau van onderwijs of het type werk dat deelnemers van het onderzoek hadden. Je kunt je voorstellen dat universitair onderwijs over het algemeen minder schools is dan lager onderwijs en dat hoger opgeleide mensen misschien vaker banen met flexibele werktijden hebben. Beide leiden ertoe dat zij zich vaker kunnen veroorloven uit te slapen. Daarnaast is het mogelijk zo dat intelligentere mensen minder gedisciplineerd hoeven te zijn om (in het onderwijs) dezelfde resultaten te behalen en zich daarom kunnen veroorloven vaker uit te slapen, inclusief in het weekend. Het artikel kan dan ook niet aantonen waarom uitslapers een hoger IQ hebben, maar kan louter constateren dat het fenomeen bestaat: de rest is speculatie.

Een voorbeeld dat ik op internet heel vaak tegenkom, is dat uit onderzoek zou zijn gebleken dat mensen die 's avonds later naar bed gaan en 's ochtends langer in bed blijven liggen intelligenter zijn. Een greep uit online koppen: "Dit is waarom mensen die laat gaan slapen het succesvolst zijn in het leven" (Beautify.nl), "Intelligente mensen hebben één ding gemeenschappelijk: ze blijven allemaal laat op" (nl. metrotime.be), "Onderzoek wijst uit: nachtbrakers zijn slimmer!" (manify.nl), "Weg met de wekker: uitslapers zijn intelligenter" (blog.smulderstextiel.nl, een winkel voor dekbedovertrekken en hoeslakens), "Het hoge woord is eruit: mensen die langer in bed blijven liggen zijn intelligenter" (lifestylewebsite pureluxe.nl; onderaan het artikel wordt een matrassenadvertentie getoond).

"Vooruitgang gaat nu eenmaal met kleine stappen, en niet elke bevinding haalt de krant."

"Op internet wemelt het van de quasi-journalistieke websites die maar al te graag van serieuze wetenschap clickbait-artikelen maken: klikbetenschap."

Voor uitslaapfanaten - inclusief ondergetekende - is het een droombericht: eindelijk bevestiging dat wanneer we niet ons bed uit kunnen komen dit niet een teken is van luiheid, maar van intelligentie, succes en allerhande andere morele superioriteit die de egostrelende artikelen ons graag aanpraten. Met de anekdote erbovenop dat Sir Winston Churchill altijd tot in de middag in z'n bed bleef liggen is de zaak definitief besloten - toch?

Helaas is nuance niet zo sensationeel en schrijven websites maar al te graag over het slaapverhaal. Het feit dat er nieuwere meta-analyses zijn gepubliceerd die aantonen dat uitslapen ook correleert met verminderde academische prestaties (Preckel F. et al., British Journal of Educational Psychology, 2013), wordt niet vermeld. Tot slot sluipt de causale interpretatie naar binnen: sommige artikelen impliceren dat je van uitslapen slimmer wordt. Alleen nog een smeuïge titel erbij, en wetenschap is verworden tot klikbetenschap.

Het is altijd leuk om de achterliggende studie op te zoeken. Alle artikelen wijzen terug naar een stuk in het psychologische tijdschrift Personality and Individual Differences met als provocerende titel: "Why night owls are more intelligent" (Kanazawa S et al., 2009). Kort samengevat: de onderzoekers bespreken een hypothese uit de evolutiepsychologie die stelt dat mensen met een hoger IQ zich makkelijker kunnen aanpassen aan nieuwe omstandigheden; daarom zouden ze eerder geneigd zijn om af te wijken van evolutionair traditioneel gedrag. Vervolgens constateren de auteurs op basis van literatuuronderzoek dat traditionele culturen (zoals jager-verzamelaars uit de Amazone of Donker Afrika) vrijwel al hun activiteiten overdag uitvoeren en dat nachtbraken dus evolutionair ontraditioneel is. Daaruit volgt dat mensen met een hoger IQ vaker zouden nachtbraken. Om dat te testen keken de onderzoekers naar gegevens van rond de 15,000 adolescenten (18 - 28 jaar) die zeven jaar eerder een test voor verbale intelligentie hadden gemaakt. De deelnemers werden gevraagd aan te geven hoe laat ze doordeweeks en in het weekend opstonden en naar bed gingen en deze gegevens werden uitgezet tegen hun intelligentie. De analyses werden gecorrigeerd voor een aantal factoren waaronder leeftijd, geslacht, het hebben van kinderen, het zijn van een student en het aantal werkuren per week. En wat bleek: intelligentere mensen gingen inderdaad later naar bed en stonden eerder op, zowel doordeweeks als in het weekend.

Is dat erg? Op het eerste gezicht is het vooral ergerlijk en lijkt me het uitslaapverhaal betrekkelijk onschuldig. Maar je kunt je afvragen of de clickbaitisering over het algemeen goed of slecht is voor het maatschappelijk vertrouwen in de wetenschap, dat toch lijkt af te nemen. Je kunt je ook afvragen in hoeverre instanties met politieke of commerciële doeleinden weg moeten kunnen komen met een misleidende weergave van onderzoek. Natuurlijk is het niet mogelijk om één 'correcte' interpretatie van onderzoek te bepalen, maar het zou interessant zijn een discussie te voeren of "wij als wetenschappers (in spé)" een proactiever geluid kunnen laten horen vóór het behoud van integriteit in de wetenschapsjournalistiek. Daarbij is er denk ik een gedeelde verantwoordelijkheid tussen wetenschappers en journalisten. De ideale oplossing heb ik niet, maar aan wie dat wel heeft: je mag me er 's nachts voor uit mijn bed halen.

7


Onderzoek in eigen huis

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Infection&Immunity

Speerpunt Infection & Immunity

Multiple myeloma with 1q21 amplification is highly sensitive to MCL-1 targeting Auteur Jasmijn van Es, 5e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht

Achtergrond

Laatste auteur: Victor Peperzak Functie: Associate professor UMC Utrecht Achtergrond: Biotechnology/Medical Biology Universiteit van Amsterdam, PhD Immunologie/ Kanker bij het Nederlands Kanker instituut

Bij multipel myeloom (MM), ook wel de ziekte van Kahler, ontstaat een woekering van klonale plasmacellen in het beenmerg. Deze ziekte wordt jaarlijks bij 1100 tot 1200 mensen gediagnosticeerd1. Ondanks recente vernieuwingen in de behandeling wordt MM gezien als een ongeneeslijke aandoening waarbij veel patiënten een relapse krijgen en uiteindelijk niet meer reageren op behandeling. De behandeling bestaat over het algemeen uit een combinatie van drie medicijnen: een proteasoomremmer, dexamethason en een immunomodulerend of chemotherapeutisch middel met of zonder autologe stamceltransplantatie. Bij een relapse ontvangen patiënten nieuwe generatie proteasoomremmers en immunomodulerende middelen en sinds kort is ook het anti-CD38 monoklonale antilichaam daratumumab geaccepteerd voor gebruik bij een relapse of bij resistente MM.

door het gebruik van cytogenetica, gefocust op de amplificatie van 1q21. Daarbij is de relatie tussen gevoeligheid voor de MCL-1 remmer met andere diagnostische karakteristieken en de expressie van eiwitten in de BCL-2 familie onderzocht.

Waarom is het belangrijk? Het is belangrijk voor ontwikkeling van nieuwe medicijnen die nodig zijn voor het behandelen van een relapse of resistente MM met hoge MCL-1 expressie. Daarbij zou de 1q21 amplificatie, die bij ongeveer de helft van MM patiënten voorkomt en een slechte prognose heeft, gebruikt kunnen worden als een voorspellende marker voor effectiviteit van specifieke MCL-1 remmers.

Pro-survival BCL-2 familie eiwitten, zoals BCL-2, BCL-XL en MCL-1, remmen de apoptose van cellen en zijn vaak overmatig aanwezig in hematologische maligniteiten. Bij MM draagt MCL-1 expressie bij aan overleving van maligne plasmacellen en overmatige expressie is geassocieerd met een slechte prognose. Daarbij is bij MM ook een overmatige expressie van BCL-2 en/of BCL-XL eiwitten aangetoond, wat deze drie eiwitten potentiele targets maakt voor behandeling. ABT-199 (venetoclax) grijpt specifiek aan op BCL-2 en blijkt effectief te zijn bij cellen met een hoge expressie van BCL-2. De hypothese is daarom dat een MCL-1 specifiek middel effectief zou kunnen zijn bij cellen met een hoge expressie van MCL-1. MCL-1 is daarbij een van de genen die zich bevindt op de chromosomale regio 1q21, waardoor amplificatie van 1q21 mogelijk zou leiden tot een toegenomen MCL-1 expressie en een marker zou kunnen zijn voor behandeling met MCL-1 remmers.

Wat is er gedaan en wat zijn de uitkomsten? In 31 humane MM cellijnen en beenmerg aspiraten van 47 nieuw gediagnosticeerde MM patiënten is het effect van S63845, alleen of in combinatie met de BCL-2 remmer ABT-199 (Venetoclax) en/of de BCL-XL remmer A-1155463 of A-1331852 op de levensvatbaarheid van de cel gemeten. Uit eerdere studies was gebleken dat monotherapie met venetoclax effectief was bij patiënten met een relatief hoge BCL-2 genexpressie in vergelijking tot BCL-XL en MCL-1. Daarbij was venetoclax, in combinatie met bortezomib (een proteasoomremmer) en dexamethason, nog effectiever bij deze groep patiënten. Dit is in deze studie nogmaals bevestigd, wat de validiteit van de gebruikte methode ondersteunt. De meeste MM cellijnen waren relatief ongevoelig voor BCL-2 of BCL-XL remmers, in vergelijking tot de MCL-1 remmers. Dit suggereert dat een selectie van de cellijnen afhankelijk is van MCL-1 expressie voor overleving. De

In deze studie is onderzocht of de gevoeligheid van de nieuwe MCL-1 remmer S63845 kan worden voorspeld

8

Wat zijn de volgende stappen?

data laten daarbij zien dat gevoeligheid voor MCL-1 remmers wel voor een groot deel afhankelijk is van de expressie van BCL-2 en BCL-XL, waarbij hoge expressie van BCL-2 en/of BCL-XL leidt tot verminderde gevoeligheid voor MCL-1 remmers en lage expressie leidt tot een verhoogde gevoeligheid voor MCL-1 remmers. Concluderend is de remming van MCL-1, met name in combinatie met BCL-XL remmers, adequaat voor het induceren van apoptose in MM cellen. Ook was een groot deel van de MM cellijnen die ongevoelig waren voor MCL1 remming alleen, wel gevoelig voor een combinatie van de remmers. De gevoeligheid voor de MCL-1 remmer was significant beter bij 1q21 geamplificeerde MM cellen uit patiënten. Daarbij werd ook een toegenomen MCL-1 expressie gevonden in patiënten met de 1q21 amplificatie. Ook werd bij patiënten met een verhoogd serum β2m een verbeterde MCL-1 remmer sensitiviteit gevonden. Een verhoogd serum β2m is geassocieerd met een slechtere prognose van MM. De patiënten met zowel 1q21 amplificatie en een verhoogd serum β2m waren het meest gevoelig voor MCL-1 remming. Er was ook een klein deel van de patiënten zonder 1q21 amplificatie gevoelig voor MCL-1 remming.

Gezien MCL-1 is gelokaliseerd op 1q21, een regio die vaak geamplificeerd is in MM, werd aangenomen dat de aanwezigheid van deze amplificatie zou leiden tot een verhoogde MCL-1 expressie en verhoogde gevoeligheid voor MCL-1 remming. Deze hypothese is in deze studie getest en aangetoond met 47 beenmerg aspiraten van patiënten met nieuw gediagnosticeerd MM. De resultaten laten zo een subgroep patiënten zien die het meest gevoelig zijn voor MCL-1 remming. Naast S63845 worden er op dit moment meerdere specifieke MCL-1 remmers getest in fase 1 klinische studies in MM. Om mogelijke toxiciteit te verminderen en effectiviteit te vergroten kan nu worden besloten om deze studies te beperken tot MM patiënten met een 1q21 amplificatie, of deze patiëntgroep een lagere dosis toe te dienen.

Wist je dat.. Dit artikel recent de I&I Publication Award 2020 heeft gewonnen, voor beste artikel door een onderzoeker in opleiding als eerste auteur in 2019-2020.

Origineel manuscript (scannen of klikken):

Wat is de relevantie van dit artikel? De data indiceren dat amplificatie van 1q21 een MM subtype laat zien dat sensitief is voor MCL-1 remmer behandeling en kan worden gebruikt als een voorspellende marker voor het kiezen van de optimale behandeling.

9


Onderzoek in eigen huis

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Child Health

Speerpunt Child Health

Modelling human embryogenesis: embryolike structures spark ethical and policy debate Auteur Ilva Noa Stellingwerf, 2e jaars masterstudent Molecular Techniques in Life Sciences (MTLS), alumnus Universiteit Utrecht

Achtergrond Onderzoek doen naar de peri-implantatie periode in menselijke embryo’s is bijna onmogelijk vanwege de gelimiteerde hoeveelheid onderzoeksmateriaal en de moeilijke bereikbaarheid in vivo. Daarnaast zijn er veel inherent ethische en juridische kwesties die gepaard gaan met onderzoek naar peri-implantatie. Om toch onderzoek te kunnen doen naar de ontwikkeling van het embryo, blijft onderzoek naar het genereren van modellen die embryogenese in vitro kopiëren belangrijk. Hierbij is er vooral aandacht voor embryo-achtige structuren die gemaakt zijn van pluripotente stamcellen. Deze modellen vallen in een grijs gebied; het zijn geen echte, menselijke embryo’s, maar hoe ze dan wel moeten worden geclassificeerd, weten we niet. Dit zorgt voor ethische en juridische problemen: alhoewel de potentie van de modellen enorm is voor onderzoek naar de ontwikkeling tijdens de pre- en vroege post-implantatie, is de onduidelijkheid rondom classificatie een groot obstakel in het onderzoek. Het is dus noodzakelijk dat er duidelijke regels komen om het onderzoek binnen de correcte grenzen te houden, maar niet te veel te limiteren. Onderzoekers kunnen dan hun onderzoek uit blijven voeren, maar op een moreel verantwoorde manier.

Eerste auteur: Ana Pereira Daoud Functie: PhD aan Maastricht University in het departement Health, Ethics and Society Achtergrond: Bachelor Liberal Arts & Sciences in Utrecht, Master in applied Ethics wikkeling vandaan komt. In vitro structuren zijn veelbelovende modellen voor het onderzoek naar deze eerste stages van menselijke ontwikkeling. Vroeger werden dierlijke en menselijke embryo’s gebruikt om onderzoek te doen, maar hier hangen ethische bezwaren aan. In de synthetische embryologie worden er pluripotente stamcellen gebruikt om 2- en 3D modellen van de (pre)implantatie te maken, die verschillende fases in menselijke ontwikkeling voorstellen. Deze worden gebruikt voor het onderzoek naar de ontwikkeling van de epiblast, tropoblast en vruchtzak, evenals de ontwikkeling van de assen in het lichaam. Alhoewel dit een veelbelovende manier is van onderzoek doen naar de eerste stappen van menselijk leven, blijft het vanwege de onduidelijkheid omtrent de (conceptuele en morele) classificatie van embryo-achtige structuren lastig voor onderzoekers om hun onderzoekgebruik binnen bestaande kaders te borgen. Dit leidt tot 3 sub-conclusies: (i) de huidige definitie van het woord ‘embryo’ is onvoldoende robuust, (ii) morele status op basis van ‘actieve potentie’ (denk hierbij bijvoorbeeld aan stamcellen) moet heroverwogen worden, en (iii) goed gebruik van embryo-beschermende maatregelen benodigd het heroverwegen van de 14-dagen limiet om embryo’s te kweken en de morele waarde die wordt gegeven aan ‘levensvatbaarheid’. Veel conceptuele en normatieve/morele (on)gelijkheden tussen embryo’s en embryo-achtige structuren moeten dus verder uitgewerkt worden.

Waarom is het belangrijk? Embryo-achtige structuren kunnen doorslaggevende antwoorden geven op onderzoek naar de eerste fases van de menselijke ontwikkeling. Helaas leiden onduidelijkheid rondom de regels voor embryo-achtige structuren en de morele bezwaren die bij het woord ‘embryo’ komen kijken tot verwarrende gevoelens en het uitsluiten van embryo-achtige structuren in onderzoek.

Wat was de onderzoeksvraag? Wat zijn de bestaande technieken en aanpakken voor het maken van embryo-achtige structuren van muizen en menselijke pluripotente stamcellen, en wat is de toekomst van deze structuren? Daarnaast wil dit onderzoek ook de ethische problemen die hiermee verbonden zouden kunnen zijn verkennen, zodat er proactief kan worden nagedacht over hoe onderzoek met embryo-achtige structuren in goede banen geleid kan worden.

Resultaten De ontwikkeling van zoogdieren begint met de formatie van een zygoot. Tijdens de eerste paar dagen van de ontwikkeling zal deze zygoot zich regelmatig delen door mitose. Daarna zal het celklompje, inmiddels bestaande uit 16 cellen in de menselijke ontwikkeling, zich kleiner maken en vloeistof absorberen. De blastocoel holte ontstaat en het celklompje vormt een blastocyst. Over alle ontwikkelingsfases die hierna komen, is nog niet veel bekend. Er is wel onderzoek gedaan op muizenembryo’s in de latere ontwikkelingsfases; dat is ook waar onze verdere kennis over implantatie en vroege ont-

10

Vervolgonderzoek Embryo-achtige structuren kunnen zich (nog) niet verder ontwikkelen tot foetussen, maar kunnen wel belangrijke informatie bieden over verschillende aspecten van de ontwikkelingsbiologie. Daarnaast kunnen ze behulpzaam zijn in onderzoek naar onvruchtbaarheid. Verder heeft al bestaand onderzoek uitgewezen hoe veel interessante aspecten van peri-implantatie er nog ontdekt kunnen worden. Uit dit alles komt duidelijk naar voren dat er een groot nut is voor embryo-achtige structuren in het doen van onderzoek, maar de wetgeving loopt achter. Duidelijkere regels omtrent het onderzoek met embryo-achtige structuren zullen helpen om ze te kunnen blijven gebruiken binnen het onderzoek. Embryo-achtige structuren kunnen op die manier gebruikt blijven worden op een bewezen legale en morele manier.

Origineel manuscript (scannen of klikken):

11


Wetenschapsles

Wetenschapsles:

P-VALUE INTERPRETATION

0.001 0.01 0.02 0.03 0.04 0.049 0.050 0.051 0.06 0.07 0.08 0.09 0.099 >0.1

Een significant interessant artikel: de P-waarde Auteur Koen Zwart, PhD-student UMC Utrecht

Je gooit een muntje op en het komt neer op kop. De kans dat het muntje op kop zou belanden was 50%. Je gooit het muntje nog een keer op en het belandt nogmaals op kop. Waarschijnlijk zal het toeval zijn. Nadat je het muntje nog een keer opgooit en het weer op kop belandt, begin je bedenkelijk te kijken. Drie keer achter elkaar kop komt niet vaak voor. Je gooit het muntje nog een vierde en een vijfde keer op en het belandt beide keren weer op kop. Opeens begin je te twijfelen of de munt die je hebt gebruikt wel helemaal in orde is. De kans dat men 5 keer achter elkaar kop gooit is makkelijk te berekenen: 0.5 x 0.5 x 0.5 x 0.5 x 0.5 = 0.03125. Dit ligt onder de beroemde p-waarde van 0.05. Maar kan je de P-waarde op deze manier berekenen? En wat is de p-waarde nou eigenlijk precies? Waarom wordt 0.05 vaak gekozen als afkappunt voor het beoordelen van de significantie? In deze wetenschapsles gaan we daar achter komen! Berekening p-waarde De p-waarde is de kans dat het resultaat, op basis van de onderzoeksdata, gevonden wordt terwijl de nulhypothese waar is. Bij elk wetenschappelijk onderzoek zijn er vaak twee hypothesen. Deze hypothesen zijn de nulhypothese en de alternatieve hypothese. De nulhypothese is negatief geformuleerd. Stel we onderzoeken de munt van het bovenstaande voorbeeld dan zou de nulhypothese zijn: “Er is geen verschil in de kans tussen het krijgen van munt en het krijgen van kop bij het opgooien van een munt.” De alternatieve hypothese zou zijn: “Er is wel verschil in de kans tussen het krijgen van munt en het krijgen van kop bij het opgooien van een munt.”1 De p-waarde helpt vervolgens om te bepalen of de nulhypothese kan worden verworpen en de alternatieve hypothese kan worden aangenomen.

Begrippen

Definitie

P-waarde

De kans dat het resultaat op basis van de onderzoeksdata gevonden wordt terwijl de nulhypothese waar is. Negatief geformuleerde hypothese dat er geen verschil is tussen groep A en B. Positief geformuleerde hypothese dat er wel een verschil is tussen groep A en B.

Nulhypothese Alternatieve hypothese

Waar komt de naam van de p-waarde vandaan? De p-waarde staat officieel voor ‘probability’ waarde. Vertaald naar het Nederlands ook wel de ‘waarschijnlijkheidswaarde’. Aangezien bij statistiek bijna alles om waarschijnlijkheid draait, is dit waarschijnlijk één van de aller slechtst gekozen namen binnen de statistiek. Het wordt gekscherend ook wel de ‘publicatie waarde’ of ‘punchline waarde’ genoemd omdat het zo essentieel voor publicaties lijkt te zijn om een significante p-waarde te hebben. De ‘punchline waarde’ komt voort uit het feit dat conclusies van artikelen vaak één zin zijn, waarbij het belangrijkste onderdeel van die zin is of het resultaat van de studie wel of niet significant is. 2

12

Voor de berekening van de p-waarde zijn van belang: 1) De verdeling van een kans gegeven door de nulhypothese. In ons voorbeeld zou er geen verschil moeten zijn tussen het krijgen van kop of munt. De kans op het gooien van kop is dus 50%. 2) De steekproefgrootte. In ons geval het aantal keren dat men de munt opgooit. De p-waarde geeft de kans aan om de uitkomst te vinden, in het voorbeeld de keren kop en munt, terwijl de nulhypothese waar is. De nulhypothese is bij ons 50% kans op het krijgen van kop. Indien uit ons onderzoek blijkt dat we kop gooiden in precies 50% van de worpen, zal de p-waarde 1.00 zijn. Als blijkt dat je vaker kop gooit dan munt, dan zal de p-waarde kleiner worden dan 1.00. De p-waarde geeft dus de waarschijnlijkheid van je bevindingen weer. Indien een p-waarde 0.05 zou zijn dan betekent dit dat in 95 van de 100 gevallen je de nulhypothese terecht verwerpt, terwijl je in 5 van de 100 gevallen je de nulhypothese niet terecht verwerpt. In 5 van de 100 gevallen is dus je nulhypothese waar (er is 50% kans op het verkrijgen van kop), maar zeg je dat dit niet waar is.3 Als je nu het Utrechts Student Journal in de hoek van de kamer hebt gegooid en weer opgepakt hebt, kan je met een gerust hart verder: het moeilijkste gedeelte is geweest.

HIGHLY SIGNIFICANT

SIGNIFICANT OH CRAP, REDO CALCULATIONS ON THE EDGE OF SIGNIFICANCE HIGHLY SUGGESTIVE, SIGNIFICANT AT THE P>0.10 LEVEL HEY, LOOK AT THIS INTERESTING SUBGROUP ANALYSIS

onthouden dat de p-waarde uiteindelijk helpt om de nulhypothese te toetsen en mogelijk te verwerpen.

Conclusie Je weet nu wat de P-waarde is en hoe deze tot stand komt, maar je leest al tussen de zinnen door dat er ook kritiek is op de p-waarde. Hoe luidt deze kritiek precies en waarom interpreteren zoveel professionals de p-waarde op een verkeerde manier? Hoe moet men wel omgaan met de p-waarde en welke alternatieven zijn er? Op de volgende pagina zal in ‘Science revisited’ dit uitgelegd worden!

Referenties (scannen of klikken):

Er wordt vaak gesproken van een statistisch significant effect als een p-waarde kleiner is dan 0.05. Op dit afkappunt komt echter ook een deel van de kritiek vandaan (figuur 1). Voor deze wetenschapsles is het vooral belangrijk om te

13

Waar komt de afkapwaarde van een statistisch significant resultaat vandaan? De afkapwaarde van 0.05 voor een statistisch significant resultaat dateert al uit 1885 van de beroemde Ierse filosoof en econoom Francis Edgeworth. Zijn intentie met deze beschrijving was om aan te geven dat vervolgonderzoek geïndiceerd was bij zijn definitie van een statistisch significant resultaat. Het impliceerde zeker niet hoe wetenschappelijk belangrijk een bepaald resultaat zou zijn.4,5 Lees meer over kritiek op de interpretatie van de p-waarde in science revisited op de volgende pagina!


Science Revisited

Science Revisited:

Kritische interpretatie van de P-waarde Auteur Koen Zwart, PhD-student UMC Utrecht

0.05). Dit geldt ook voor de variabelen waarop je een p-waarde onderzoekt. Als je een onderzoek hebt met veel variabelen en je gaat deze allemaal statistisch vergelijken dan zal je bij 20 variabelen die geen enkel verschil laten zien, toch bij één variabele een ‘significante’ p-waarde vinden. Zie figuur één voor duidelijke visuele ondersteuning van dit kritiekpunt. Dit is de reden waarom men van te voren goed moet nadenken wat men wil onderzoeken en waarom. Er is dus geen sprake van goed wetenschappelijk onderzoek als je maar lang genoeg analyses blijft doen, dan zal je uiteindelijk altijd een ‘significant’ resultaat eruit ‘vissen’.

Stellingen van de P-waarde 1. Als er sprake is van een significante p-waarde dan weet men dat er bijna altijd sprake is van een klinisch relevant resultaat. 2. Als er sprake is van een significante p-waarde dan is er een effect/associatie bewezen. Welk van deze stellingen is waar?

Op dit moment begrijp je enigszins hoe de p-waarde tot stand komt en ben je benieuwd geworden waarom er zoveel kritiek op is. De belangrijkste punten van kritiek zullen we in dit stuk aangeven met hierbij duidelijke voorbeelden. Daarna zal er beschreven worden op welke manier wél om te gaan met de p-waarde. Om alvast maar te beginnen: beide bovenstaande stellingen zijn niet waar.1 Kritiek op p-waarden De twee belangrijkste kritiekpunten op de p-waarde zijn de volgende: 1) Zoals je nu weet wordt de p-waarde onder andere berekend op de steekproefgrootte. Dit is op zichzelf geen probleem, maar het komt er wel op neer dat hoe groter de steekproef is, hoe groter de kans wordt dat een (minimaal) verschil significant wordt. Dit wordt duidelijk weergegeven in het onderstaande voorbeeld. Belangrijk is om te realiseren dat een grotere steekproefgrootte leidt tot een grotere kans dat minimale verschillen een significant resultaat tonen. 2) ‘P-hacking of ‘fishing expedition’. Een p-waarde van 0.05 betekent dat het veronderstelde effect niet gevonden zal worden in één van de twintig steekproeven (1 / 20 =

Deze kritiekpunten leiden ertoe dat je dus altijd goed moet blijven nadenken over een resultaat dat als significant wordt weergegeven. Het belangrijkste punt wat je altijd moet onthouden hierover is: zijn de significante resultaten ook klinisch relevant en is er sprake van een associatie/effect? Stel dat er een onderzoek is waarbij gekeken wordt of een onderzoeksmiddel de bloeddruk kan verlagen. Eén groep van 15.000 patiënten krijgt het onderzoeksmiddel en een controlegroep van 15.000 patiënten krijgt een placebo. Uit het onderzoek blijkt dat patiënten met het onderzoeksmiddel een systolische bloeddruk hebben van 139 mmHg ten opzichte van een bloeddruk van 140mmHg bij de patiënten met een placebo. Door de grote groepen van patiënten ontstaat er een significant resultaat. Er wordt gevierd dat het verschil significant is. Echter, is het klinisch relevant? Het antwoord luidt uiteraard ‘nee’. Een systolische bloeddruk die 1 mmHg lager is, zal zeer waarschijnlijk geen verschil maken. Een significant resultaat is dus zeker niet altijd klinisch relevant! Daarnaast moet je ook altijd bedenken of er een logische associatie is met de interventie en de uitkomst. Daarvan is figuur 1 een mooi voorbeeld. Er is een significant resultaat gevonden tussen groene snoepjes en acne, maar is de kans groot dat dit een daadwerkelijke associatie met elkaar heeft? Zeer waarschijnlijk niet, zeker als je kijkt hoe dit resultaat is gevonden, namelijk door zoveel mogelijk kleuren

14

snoepjes te vergelijken met acne tot er een significant resultaat uitkwam. Een significant resultaat geeft dus zeker ook niet altijd een associatie of effect aan!

Onderzoek met een dobbelsteen Stel je onderzoekt of een dobbelsteen minder vaak zes gooit dan dat je zou verwachten bij het 90 keer werpen van een dobbelsteen. Nulhypothese: Je verwacht geen verschil. Je gooit één op de zes keer een zes en je verwacht daarom dat bij 90 worpen dit 15 keer zal voorkomen. Onderzoek één: Je gooit de dobbelsteen 90 keer en je komt op 10 keer gooien van een zes uit. Dit geeft een p-waarde van 0.097. Onderzoek twee: Je vergroot de steekproefgrootte, begint opnieuw en gaat 180 keer met de dobbelsteen gooien. Nu krijg je 20 keer een zes. De verhouding is precies hetzelfde (10/90 of 20/180), echter de p-waarde is nu 0.023 en dus onder de 0.05!

Aangekomen bij dit gedeelte ben je waarschijnlijk totaal moedeloos geworden over de betekenis van een significant resultaat. Hoe moet je hiermee dan wel omgaan? Helaas is er geen magisch alternatief, die het bovenstaande probleem geheel oplost. Wat belangrijk is zijn de volgende punten: 1. Accepteer dat er onzekerheid bestaat. Hoe graag we als mensen alles in hokjes willen stoppen (het is of wél of niet statistisch significant), merk je dat het leven toch gecompliceerder is dan dat. Je begrijpt ook dat het verschil tussen 0.049 en 0.051 een zeer minimaal verschil is waarbij het niet zo zou moeten zijn dat het ene getal wel publiceerbaar is en het andere niet. Het beste zou zijn om weg te blijven van de conclusie of een resultaat ‘significant’ is, maar gewoon de p-waarde noemen. De interpretatie van de p-waarde kan je vervolgens doen op basis van klinische relevantie, mogelijke associatie/effect en door het weergeven van andere waarden zoals betrouwbaarheidsintervallen. 2. Zoals bovenstaand beschreven: denk van te voren goed na welke statistische analyses je wilt uitvoeren, hiermee voorkom je dat je zoveel variabelen gaat onderzoeken dat er altijd wel een significant resultaat uitkomt. Denk bij de interpretatie van een significant resultaat altijd na over de klinische relevantie. 3. Wees open met je data, presenteer niet alleen significante uitkomsten en betrek statistici.

Conclusie Het is belangrijk dat je de kritiek van de p-waarde en op welke manier je de p-waarde moet interpreteren nu kent. Blijf dus altijd goed nadenken over de klinische relevantie, andere statistische waarden die je kan weergeven en ga niet op een ‘fishing expedition’ en dan komt het -waarschijnlijk- helemaal goed!

Belangrijk: als de verhouding hetzelfde blijft krijg je bij een grotere steekproefgrootte een lagere p-waarde!

Referenties (scannen of klikken):

15


Commentaar

Commentaar Diversiteit

Ons feilbare denken

Auteurs: Anna Vera Verschuur (basisarts en alumnus Universiteit Utrecht), Avin Ghedri (basisarts en alumnus Universiteit Utrecht), Gönül Dilaver (associate professor in Onderzoek en Innovatie Biomedische Wetenschappen UMC Utrecht)

Het mannelijk echtpaar met HIV. De Turkse vrouw met overgewicht en diabetes. Vrouwen met atypische pijn op de borst en een myocardinfarct. Een mediterrane pijnpresentatie. De veertigjarige vrouw met overgewicht en een cholecystitis. Hoe het brein werkt Een stereotype is het toebedelen van bepaalde eigenschappen aan mensen van een sociale groep, met de implicatie dat deze te generaliseren zijn op alle leden van die sociale groep. Bovenstaande of vergelijkbare stereotyperende casuïstiek zal coassistenten niet onbekend zijn. Sterker nog, in de geneeskunde opleiding worden naast acroniemen ook stereotypen ingezet om studenten te helpen de veelvoud aan informatie te ordenen en te onthouden. Denk bijvoorbeeld aan de 4 F’s (Fat Forty Female Fertile): De veertigjarige moeder met overgewicht en een cholecystitis. Kijkend naar ons brein is stereotyperend denken logisch te verklaren. Zoals psycholoog Kahneman in het boek Thinking Fast and Slow1 uitlegt, denk je op grofweg twee manieren. Enerzijds bestaat het bewust (of gecontroleerd) denken, daarnaast heb je het automatisch denken.1 Bij het gecontroleerde denken, dat Systeem 2 denken wordt genoemd, verloopt de verwerking van de werkelijkheid bewust en worden expliciete overtuigingen en redenatie gebruikt om rationele keuzes te maken. Dit bewuste denken kan omgaan met nieuwigheden en kan flexibel worden ingezet. Het vereist echter aandacht en motivatie. Systeem 2 denken heeft tijd nodig omdat het relatief langzaam seriële informatie verwerkt. Hier tegenover staat het automatisch denken, dat ook wel Systeem 1 denken wordt genoemd. Het Systeem 1 denken is snel en verloopt buiten de

aandacht. Het gebruikt associatie en metaforen om een snelle schets van de werkelijkheid te produceren. Het helpt ons de wereld cognitief overzichtelijker te maken. Helaas kan het ook foutgevoelig (‘error prone’) zijn, omdat het een automatische associatieve reactie van je brein is. We worden allemaal door de jaren heen blootgesteld aan associaties die in ons brein worden opgeslagen wat kan leiden tot stereotyperende associaties. Voorbeelden hiervan zijn: “vrouwen” en “zachtaardig”, “zwart” en “agressief” of "homoseksuele man" en "HIV". Wanneer je een bepaalde situatie of een bepaald woord tegenkomt (bijvoorbeeld een vrouw), worden relevante verwante concepten (zoals bijvoorbeeld zachtaardig en zorgzaam) automatisch geactiveerd, zodat het in plaats van bewust, gecontroleerd denken opeens automatisch denken wordt. Dit is een impliciet stereotyperende effect. Dit stereotyperende effect is ook cultuur afhankelijk. Bij integratie in een cultuur, leren leden de overtuigingen die in die cultuur bestaan met betrekking

tot verschillende sociale groepen. Voorbeelden hiervan zijn dat vrouwen geschikter zijn om voor de kinderen te zorgen of in de zorg te werken omdat ze zachtaardig en zorgzaam zijn. Mannen daarentegen zijn ambitieus en competitief, waardoor ze op verantwoordelijke posten terechtkomen. Deze stereotyperende associaties zijn dan stevig verankerd in het geheugen van de mensen van de groep. Het gevolg hiervan is dat min of meer iedereen in de cultuur, zelfs het niet-bevooroordeelde individu, impliciete stereotyperende associaties heeft die beschikbaar zijn in je brein. Bij het automatisch denken, ook wel het Systeem 1 denken, wordt het stereotype denken automatisch geactiveerd en het kan ook het gedrag van de waarnemer beïnvloeden op zowel een positieve als een negatieve manier. Het interessante is dus dat het stereotyperend denken van ons brein een manier is om informatie te structureren. Het helpt ons de wereld cognitief overzichtelijker te maken en het helpt ons om groepsgedrag makkelijker te verklaren. In de geneeskunde praktijk zijn stereotypes basis voor het patroon denken, waardoor je efficiënt en makkelijk tot sommige diagnoses kunt komen. Waar we wel alert op moeten blijven is dat het stereotype effect extreem lastig af te leren is en dat stereotypering tot sluipende nadelen kunnen leiden.

16

Hoewel sociale rechtvaardigheid al reden genoeg is om een afspiegeling van de maatschappij te zijn, is inclusie en diversiteit een noodzakelijke toegevoegde waarde voor een organisatie. Daarom wordt hier op onze faculteit hard aan gewerkt; er worden door het onderwijscentrum biastrainingen gegeven aan docenten, alsmede een ‘’diversiteitsscan’’ door het medische curriculum.

Tenslotte

Sociale rechtvaardigheid

Afbeelding 1: Op het eerste oog verschillen deze pijlen in lengte. Dat is het resultaat van systeem 1, het automatisch denken. Maar als je langer en goed kijkt (systeem 2 denken wordt aangeboord), zie je dat de pijlen even lang zijn.

gemaakt om een relevant kenmerk. Echter, wanneer er onderscheid wordt gemaakt tussen mensen op basis van een niet relevant kenmerk kan dit leiden tot discriminatie. Het principe van impliciete bias en automatisch associatief denken helpt je te begrijpen waarom wij als mens op bepaalde manieren denken. Hoe kunnen wij ons weren tegen stereotyperen? De eerste stap is je bewust te worden dat jouw brein dit onbewust doet. Dat onbewuste impliciete bias in je brein kan leiden tot onbedoelde discriminatie en daarmee inclusiviteit in de weg kan staan. En juist inclusiviteit is van onschatbare waarde voor ons allemaal. Als we inclusief zijn dan worden we ook diverser. En diversiteit van perspectieven zal een toegevoegde waarde zijn leidend tot creatievere ideeën, efficiëntere teams en minder ‘’blinde vlekken’’.

De in de inleiding beschreven stereotypes zijn voorbeelden van overgeneralisaties. Deze stereotype overgeneralisaties kunnen ertoe leiden dat een arts bij een vrouw van Turkse afkomst laagdrempeliger suiker controleert dan een Nederlandse vrouw en bij het mannelijk echtpaar laagdrempeliger onderzoek op HIV zal inzetten dan bij een heteroman. Er is op basis van impliciete associaties een attitude ontwikkeld ten opzichte van een bepaalde sociale groep, en daarmee een vooroordeel. In dit geval heeft het niet direct nadelige gevolgen omdat er onderscheid wordt

Wees je er dus van bewust dat je brein op bepaalde manier werkt, dat is evolutionair handig, maar wees je ook bewust in welke valkuilen je kan vallen.

Referenties (scannen of klikken):

17


Van casus naar thesis Auteur Marin Bont, 4e jaars Geneeskunde student, Universiteit Utrecht

Van bedside naar benchside: In deze rubriek wordt een klinische casus gepresenteerd die zich tijdens een klinische stage heeft voorgedaan. Een gebrek aan kennis over deze casus is aanleiding geweest om de casus te vertalen naar een onderzoeksvraag en onderzoeksopzet.

Van casus naar thesis

Hoe kan een afwijkende afweerreactie op COVID-19 een Kawasakilike ziektebeeld veroorzaken? Casus: Er komt een patiënt (11 jaar) binnen op de Spoed Eisende Hulp met al vier dagen last van koorts, vermoeidheid en buikpijn. Hij is drie weken geleden positief getest voor COVID-19. De patiënt is opgenomen in het kinderziekenhuis. Echter ging zijn situatie achteruit in het ziekenhuis. Hij kreeg namelijk last van diarree, zijn koorts steeg naar 40,5 graden, hij kreeg een snel verspreidende huiduitslag, pijn op de borst, zijn hartfunctie ging achteruit en er was vocht te horen in de longen. De patiënt werd doorgestuurd naar de pediatric intensive care unit (PICU), waar hij werd geïntubeerd en aan de beademing werd gelegd. Hij werd ondertussen behandeld met verschillende antibiotica, intraveneuze immunoglobulines (IVIG), medicatie voor de nieren en aspirine in hoge dosering.

de handen/voeten, gezwollen lymfeklieren in de nek, droge/rode lippen en tong.

Recent is er ontdekt dat de reactie van het afweersysteem (aanmaak van antistoffen) op een COVID-19 infectie kan verschillen tussen patiënten. Het Fc-gedeelte van een IgG-antilichaam wordt tijdens de aanmaak van een afweerreactie versuikerd (glycosylering). De suikergroep die aan het Fc-gedeelte komt te hangen is zeer variabel. De samenstelling van de suikergroep bepaalt de effectorfunctie van het IgG-antilichaam. Bepaalde immuunresponsen kunnen unieke glycosylatiepatronen hebben die gedurende ten minste 10 jaar zeer stabiel zijn.1 Galactose en fucose regelen de binding aan Fcreceptoren en de complement activering. 2 Met name fucose is extreem stabiel in IgG en is belangrijk voor het antilichaam. De laatste jaren is duidelijk geworden dat fucose bij sommige mensen afwezig is bij de aanmaak van het IgG-antilichaam in bepaalde afweerreacties. Dit kan voorkomen bij een afweerreactie op een virus met een envelop (eiwitomhulsel).3,4 Hoewel antilichamen in het algemeen een beschermende werking hebben, kan post-translationele modificatie door glycosylering een beschermende respons geven of het ziektefenotype juist versterken door een overdreven reactie van het immuunsysteem. Voor virale afweerreacties is gevonden dat antilichamen zowel in staat zijn om Antibody Dependent Enhancement (ADE) van een infectie op te wekken5 als schadelijke bijwerkingen te versterken door over-activering van de myeloïde cellen via de IgG-Fcreceptoren. Een afweerreactie waarbij er geen fucosylering is van de antistof kan leiden tot een versterkte myeloïde respons.6

Kinderen kunnen een aantal weken na een COVID-19 infectie die meestal niet ernstig of zelfs asymptomatisch verloopt, wel ziek worden en een ernstig ziektebeeld ontwikkelen, het zogenaamde Multi-systemisch Inflammatoir Syndroom in Children (MIS-C). Dit komt ook voor bij volwassenen, dan heet het MIS-Adults. MIS-C kan zich op twee verschillende manieren uiten: • Type 1, dat op de ziekte van Kawasaki lijkt, zoals eerder beschreven in de casus. • Type 2, dat op het toxische shock syndroom lijkt: hierbij staat shock op de voorgrond en stroomt het bloed door de verlaagde bloeddruk onvoldoende naar de organen, wat zal leiden tot orgaanfalen. Dit is een levensbedreigende situatie. Deze casus kan leiden tot de volgende onderzoeksvraag: Hoe ziet het antilichaam eruit bij kinderen met een MIS-C beeld in vergelijking tot kinderen met een ‘normale’ afweerreactie op COVID-19? Je zou dit kunnen onderzoeken via een prospectieve case-control studie.

Referenties (scannen of klikken):

De presentatie van deze patiënt lijkt erg op de ziekte van Kawasaki: hierbij krijgt het kind last van ontsteking van de vaten, koorts, huiduitslag, rode ogen, verdikking van

18

19


Vroeger en nu?

De dictatuur van de dokter ‘Een arts in zijn witte jas spreekt de bevolking toe. Om voor eens en altijd infectieziekten de kop in te drukken, wordt elke wereldbewoner gevaccineerd. Zonder uitzonderingen. Weigering wordt zo nodig met geweld bestraft’. Deze dystopie is de ‘medicinocratie’: de heerschappij van de dokter. Roept deze verbeelding ongemak op? Dat doet ze bij mij wel. Misschien lijkt deze verbeelding vergezocht, maar de zaden worden hier nu al voor gezaaid. Auteur Bas ter Brugge, basisarts, alumnus Universiteit Utrecht

In maart bracht de Federatie Medisch Specialisten het persbericht uit dat de scholen gesloten moesten worden om het coronavirus onder controle te krijgen.1 Dit leidde tot grote maatschappelijke onrust. Voor het eerst sinds de Tweede Wereldoorlog gingen de scholen dicht. 2 Het fundamentele recht op onderwijs werd ingeperkt met alle gevolgen van dien voor leraren, ouders en kinderen zelf. De dokters draaiden daarmee aan de knoppen van het corona-beleid. Ook in de afgelopen maanden zijn er regelmatig OMT-leden die met een afwijkend advies de media opzoeken en zo hopen het corona-beleid bij te sturen.3 Het is niet voor het eerst dat artsen de noodzaak voelen maatschappelijk beleid te sturen. Rudolf Virchow deed dit zo’n 150 jaar geleden al. Hij is in geneeskundige kringen bekend als de ontdekker van leukemie en de ‘Trias van Virchow’ (een theorie over bloedstolling).4 Maar hij had ook een activistische, politieke kant. In de Revolutie van 1848 stond hij in Berlijn gewapend op de barricade voor maatschappelijke verandering. Uit deze periode stamt zijn beroemde opmerking ‘’Geneeskunde is een sociale wetenschap, en politiek niets meer dan geneeskunde op een grotere schaal’’. Na enkele jaren verbannen te zijn geweest voor zijn activisme, keerde Virchow terug naar Berlijn en werd hij een succesvol politicus.5 De gedachten van Virchow inspireerden generaties public health lobbyisten. En dankzij hen is veel gezondheidswinst geboekt: van schoon drinkwater tot vaccinatieprogramma’s en tabaksrestricties.

ook nadelen voor het individu en de samenleving. Neem de maatregelen die door de antirooklobby worden voorgesteld. Het verbieden van roken in de publieke ruimte ontneemt mensen de grondrechtelijke vrijheid hun leven in te richten zoals zij willen. Mogelijk gaan zij nog meer achter de eigen voordeur roken? Vertrouwen ze hun eigen arts nog die zo hartstochtelijk hiervoor pleit? Of verliezen zij het vertrouwen in de politieke besluitvorming omdat hun belangen worden geschaad? Als alle Nederlanders stoppen met roken, loopt de overheid 2.5 miljard euro aan accijnsinkomsten per jaar mis.6 Ook de zorgkosten zullen stijgen omdat niet-rokers ouder worden en in die tijd meer chronische ziekten oplopen wat uiteindelijk kan leiden tot verpleeghuisopname.7 Om dit te financieren zijn stijgende zorgpremies of belastingen nodig, die ondanks het progressieve belastingstelsel relatief zwaarder drukken op de minderbedeelden in de samenleving. Wegen de voordelen van het sturen van politieke besluitvorming door artsen op tegen de nadelen? De tijd zal het leren. De COVID-19 pandemie is een ongekend sociaal experiment en biedt artsen kansen en valkuilen om de publieke gezondheid te bevorderen.

Referenties (scannen of klikken):

In de beïnvloeding van politieke besluitvorming schuilen

20

21


Onderzoek in eigen huis

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Circulatory Health

Speerpunt Circulatory Health

Prognostic biomarker soluble ST2 exhibits diurnal variation in chronic heart failure patients therapies Auteur Marin Bont, 4e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht

Achtergrond

Wat was de onderzoeksvraag?

Biomarkers worden gebruikt in de kliniek om diagnoses te stellen of om een ziekte te monitoren. Bij het diagnosticeren van hartfalen wordt er gebruik gemaakt van B-type natriuretisch peptide (BNP) en N-terminal pro-BNP (NT-proBNP). Om hartfalen te monitoren kan er onder andere gebruik gemaakt worden van de soluble suppression of tumorigenicity-2 (sST2). (1) Dit wordt nog niet toegeapst in de kliniek, maar het is een opkomende biomarker die pronostische informatie kan geven over het ziektebeloop. sST2 laat direct concentratieveranderingen bij de schommelingen van het ziekteproces. Je zou bij een verhoogd sST2 bijvoorbeeld eerder en rigoureuzer in kunnen krijgen met hartfrequentie medicatie om progressie voor te zijn. Op dit moment wordt 35 ng/mL als cut-of waarde gebruikt voor hartfalen, >35ng/mL is een slecht prognostisch teken. In iedere cel van het cardiovasculaire systeem wordt een circadiaan ritme gevonden, daarom zou dit ook een direct/indirect invloed kunnen hebben op cardiovasculair-gerelateerde biomarkers.

Wat is het 24-uur patroon van sST2 bij patiënten met hartfalen met een verlaagde ejectiefractie (<40% vastgesteld via echocardiografie)?

San Diego, CA). Daarnaast is NT-proBNP gemeten als controle biomarker. Ook is cortisol en melatonine gemeten als controle waarden voor het circadiane ritme.

Eerste auteur: Sandra Crnko Functie: Junior docent/onderzoeker bij Bachelor Research Hub, Afdeling Pathologie, UMC Utrecht Achtergrond: MSc in Biotechnology in Medicine, University of Rijeka, Croatia; PhD in Experimentele Cardiologie, Afdeling Cardiologie, UMC Utrecht

Wat zijnde resultaten? Waarom is het belangrijk dat dit onderzocht wordt? Het is nog niet bekend of het circadiane ritme invloed heeft op sST2, dit zou echter wel consequenties kunnen hebben voor het gebruik van deze biomarker als prognostisch/diagnostische waarde in de kliniek. Kennis over het dagnacht ritme zal leiden tot een beter gebruik van sST2 als prognostische biomarker. Wat was de onderzoeksopzet? Een prospectieve case-controle studie, waarbij 16 proefpersonen met hartfalen (patiënten) en 16 gezonde controles. Op zeven tijdpunten (09:00u, 13:00u, 21:00u, 01:00u, 05:00u, 09:00u) is er 5mL bloed verzameld. Via labanalyses is de hoeveelheid sST2 gemeten via een Presage® ST2 sandwich monoclonal immunoassay (Critical Diagnostics,

22

81,3% van de patiënten en 93,8% van de controles hadden een maximale sST2 concentratie gedurende de dag en een minimum concentratie van resp. 87,5% en 81,3% gedurende de nacht. NT-proBNP lieten fluctuerende waarden zien gedurende de dag, dus er is geen sprake van een circadiaan ritme, zoals verwacht. De concentratie melatonine en cortisol hadden een circadiaan ritme zoals verwacht in zowel de patiënten als controles.

negatief voorspellende waarde krijgt om de veiligheid van de patiënt te waarborgen. Daarnaast moet er meer onderzoek worden gedaan naar de cutoff van 35 waarbij er rekening wordt gehouden met de circardiane variatie van sST2.

Wat zijn de volgende stappen?

Origineel manuscript (scannen of klikken):

Een duidelijke meerderheid van de deelnemers liet de hoogste concentratie zien in de middag, en de laagste concentratie in de nacht. Door het dag-nacht ritme van sST2, zou het advies zijn om sST2 te meten tijdens de middag, wanneer ze het hoogste zijn, zodat je een maximale

23


Onderzoek in eigen huis

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Regenerative Medicine

Speerpunt Regenerative Medicine:

The impact of immune response on endochondral bone regeneration Auteur Ilva Noa Stellingwerf, 2ejaars masterstudent Molecular Techniques in Life Sciences (MTLS), alumnus universiteit Utrecht

Achtergrond

Laatste auteur: Debby Gawlitta Functie: Associate professor in maxillofaciale tissue regeneratie aan het RMCU (Regenerative Medicine Center Utrecht) Achtergrond: Opgeleid tot biomedisch ingenieur aan Eindhoven University, met oa een PhD en postdoc in haar veld

Er zijn twee processen verantwoordelijk voor het helen van botbreuken; endochondrale en intramembraneuze ossificatie (botvorming). De eerste vindt voornamelijk plaats in grotere breuken die complexer zijn door beweging tussen de twee botuiteinden die weer aan elkaar moeten groeien. Intramembraneuze botvorming wordt voornamelijk gezien in breuken waarbij de botuiteinden niet te veel bewegen, of aan de buitenkant van de breuk. Endochondrale botvorming ontstaat doordat chondrocyten (kraakbeencellen) gaan delen en groter worden (hypertrofie). Ze produceren een specifiek collageen en factoren die vaatvorming stimuleren, zoals VEGF. De genexpressie in de chondrocyten verandert langzaam richting expressie van genen die betrokken zijn bij botvorming. Samen met het veranderende uiterlijk van de chondrocyten ontstaat er zo een verbeend kraakbeen, dat later geremodelleerd wordt tot botweefsel door osteoclasten en osteoblasten. De breuk is dan weer geheeld. Maar hoe realistisch is het om dit moeilijke proces te imiteren om mensen met ernstige botbreuken te helpen herstellen?

groeien, waardoor de cellen afsterven. Een veelbelovendere methode maakt gebruik van de endochondrale route; een geïmplanteerde kraakbenige structuur zal geremodelleerd worden naar botweefsel. Doordat het (hypertrofe) kraakbeenconstruct vaten aantrekt, kunnen osteoclasten en osteoblasten erin binnendringen. Voordelen zijn dat chondrocyten kunnen overleven in voedingsarme omgevingen en dat het vasculaire netwerk vanzelf ontstaat. Helaas duurt het lang om de cellen te laten differentiëren en het kraakbeenweefsel te laten vormen. Ook verschilt het per donor of de cellen kraakbeen kunnen vormen. Daarnaast leidt het gebruik van donorcellen tot een negatieve reactie vanuit het immuunsysteem.

Waarom is dit onderzoek belangrijk?

Wat was de onderzoeksvraag?

Botbreuken zijn het meest voorkomende letsel aan de grote organen. Veel van deze breuken helen compleet, maar 10% doet dit niet. Daarnaast kunnen bepaalde ziektes, bijvoorbeeld osteosarcoom, het bot aantasten en ervoor zorgen dat het botweefsel niet meer hersteld wordt. De traditionele behandeling is dan het transplanteren van botweefsel van elders in het lichaam naar het defect, maar hier hangen nadelen aan. Er is een beperkte hoeveelheid autoloog transplantatiemateriaal beschikbaar en botweefsel van een donor kan leiden tot botvorming van mindere kwaliteit, afstoting en het overdragen van ziekten. Een alternatieve strategie is het gebruik van botconstructen, welke gemaakt zijn door osteogene cellen te zaaien in en op 3D gevormde materialen (scaffolds). Het probleem hiermee is dat bloedvaten vaak niet goed naar de getransplanteerde botconstructen

Dit literatuuronderzoek benadrukt de immunologische aspecten die betrokken zijn bij het endochondrale botherstel en -groei. Er wordt vooral gekeken naar de invloed van het immuunsysteem op het helen van kraakbenige breuken en hoe het reageert op getransplanteerde cellen en biomaterialen.

Wat is er ontdekt? Het breken van een bot leidt tot een ontstekingsreactie door schade aan het bot en de omliggende weefsels. Neutrofielen zullen als eerste immuuncellen naar de breukplaats komen, waar ze aanwezige ziekteverwekkers aanpakken en cytokinen verspreiden die andere immuuncellen aantrekken. Endogene mesenchymale stamcellen zullen ook aangetrokken worden; deze kunnen onderdeel worden van het botweefsel of van het kraakbeen rondom het bot. Behalve in het aantrekken van stamcellen spelen de

24

cytokinen ook een rol in het verwijderen van dood weefsel en het voorkomen van infecties, evenals in het regelen van bothomeostase en het remodelleren van bot. De ontstekingsreactie die ontstaat vanwege cytokinen zoals TNF-alpha, IL-6 en interferon-gamma is dus een cruciaal onderdeel van het herstellen van een botbreuk. Dit is belangrijk in tissue engineering; het balanceren van de immuunreactie en botformatie is een uitdaging. De aanwezigheid van biomaterialen of gedoneerde (allogene) cellen kan leiden tot een ontstekingsreactie die het helingsproces (negatief) kan beïnvloeden. Bij het gebruik van biomaterialen komt er vaak een respons op de implantatie, waarbij veel cellen doodgaan (necrose). Necrose leidt tot het verspreiden van ‘danger signals’, ook wel alarmins genoemd. Alarmins trekken dendritische cellen en macrofagen aan. De normale immuunrespons zal ook op gang komen, waarbij het implantaat van biomateriaal beschadigd kan worden. Het implanteren van gedoneerde cellen wekt een sterke reactie op van het adaptieve immuunsysteem; in deze reactie speelt het MHC molecuul, of de HLA moleculen in de mens, een belangrijke rol. Deze “presenteert” allogene epitopen die het lichaam herkent als indringer. De gedoneerde cellen worden dan door het lichaam aangevallen omdat ze beschouwd worden als lichaamsvreemd. Bij de laatstgenoemde (allogene) methode worden gedoneerde multipotente mesenchymale stromale cellen (MSCs; de voorlopers van bijvoorbeeld chondrocyten) gebruikt. Deze cellen worden immunomodulatoir genoemd en kunnen in ongedifferentieerde toestand de immuunrespons aanpassen: ze uiten een lage

hoeveelheid MHC klasse II, CD40 en CD80 op hun oppervlak, waardoor ze CD4+ T-cellen makkelijk kunnen ontwijken. Verder kunnen ze het fenotype van T-helpercellen aanpassen om ze minder aanvallend te maken. Helaas is er niet genoeg in vivo bewijs en zijn in vitro resultaten nog wel eens tegenstrijdig wat betreft de voorspelde immuunreactie op tot kraakbeen gedifferentieerde MSCs. Bovenstaande geldt dus vooral voor niet gedifferentieerde MSCs; het is maar de vraag in hoeverre het immuunsysteem zal reageren op gedifferentieerde allogene kraakbeenconstructen. Ook is onduidelijk wat het effect van de te verwachten reactie op de botvorming zal zijn.

Wat zijn de volgende stappen? Er moet onderzoek worden gedaan naar de reactie van immuuncellen op getransplanteerde, tot chondrocyt gedifferentieerde MSCs, om te kijken welke immuuncellen reageren, hoe ze reageren en hoe lang ze reageren. Daarnaast is het belangrijk om te kijken hoe de immuuncellen de uitkomst van het helingsproces kunnen beïnvloeden. Onderzoek hiernaar is ook nodig in grotere diermodellen, zodat hier rekening mee kan worden gehouden in het ontwerpen van kraakbenige constructen. Alleen met zulk onderzoek kan er worden besloten of tissue engineered kraakbeen een realistische behandeloptie vormt voor botdefecten.

Origineel manuscript (scannen of klikken):

25


Patiënt perspectief

De stem van de patiëntenvereniging:

Het verhaal achter het Prinses Máxima Centrum

Auteur Ilva Noa Stellingwerf, 2ejaars masterstudent Molecular Techniques in Life Sciences (MTLS), alumnus universiteit Utrecht

Het Prinses Máxima Centrum. Waarschijnlijk kent iedereen in Utrecht en omstreken dit vrolijk-uitziende, moderne gebouw aan de rand van het Utrecht Science Park. Alhoewel ik nooit in Utrecht heb gestudeerd, ken ook ik het grootste kinderkanker onderzoeks- en behandelcentrum in Europa. Maar hoe is het Prinses Máxima Centrum eigenlijk ontstaan? En wat gebeurt er nou echt? Op die vragen krijgen we antwoord vanuit een bijzonder perspectief. De Vereniging Ouders, Kinderen en Kanker (VOKK) is mede-initiatiefnemer en medeeigenaar van het centrum. Halverwege december spreek ik Mildred Klarenbeek, directeur van de VOKK. Wat is de VOKK en wat doen jullie? “De VOKK is een vereniging die zich inzet voor kinderen met kanker en hun familie. Het is een initiatief vanuit de ouders; zo’n 30 jaar geleden was de zorg erg versnipperd en er was geen goede informatievoorziening voor ouders en kinderen. In de 30 jaar sinds onze oprichting is er al veel veranderd en hebben we samen veel bereikt, zoals de oprichting van het Prinses Máxima Centrum. We steunen gezinnen op meerdere manieren, bijvoorbeeld met informatievoorziening gericht op de ouders, kinderen, broers en zussen en survivors, maar ook met de Kanjerketting waarmee kinderen hun aan de hand van kralen hun unieke verhaal kunnen rijgen. Iedere kraal staat symbool voor een

bepaalde behandeling of gebeurtenis. Daarnaast organiseren we informatiebijeenkomsten voor ouders en kampen voor de kinderen, tieners en survivors en zetten we ons in voor het verbeteren van de zorg, bijvoorbeeld door onze deelname aan taak- en werkgroepen binnen het Prinses Máxima Centrum.”

Hoe is het idee voor het Prinses Máxima Centrum ontstaan? Samen met het SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland) is de VOKK mede-initiatiefnemer en mede-eigenaar van het Prinses Máxima Centrum. “Dit betekent dat de VOKK echt met SKION aan de tekentafel is gaan zitten om het centrum te ontwerpen. Onze vorige directeur, Marianne Naafs, heeft hier een belangrijke rol in gespeeld.” Mildred: “Als patiëntenvereniging ben je normaal gesproken al veel in contact met zorgprofessionals. Toen deze zich verenigden tot SKION, is het balletje gaan rollen. Er bestond een enorme drang om de kinderoncologie samen te brengen. De stem van de VOKK speelde hier een grote rol in; de noodzaak voor gecentraliseerde kinderoncologie kwam niet alleen vanuit SKION, maar ook van ons.”

Zitten er nog knelpunten in de samenwerking tussen zorgprofessionals en een patiëntenvereniging? “Nee, dat zeker niet, maar je moet je best blijven doen om elkaar te begrijpen. Een open vizier is hierin belangrijk. Daarnaast helpt het om elkaar eraan te herinneren dat alles wat we doen voor de kinderen is. Als hun genezing centraal staat, vind je altijd een oplossing!”

Wat is het belang van het Prinses Máxima Centrum? De missie van het Prinses Máxima Centrum is ieder kind met kanker genezen, mét optimale kwaliteit van leven. “Op dit moment is de overlevingskans ongeveer 75%. Dit is al een stuk hoger dan 30 jaar geleden, maar we zijn nog niet waar we willen zijn.” In het Prinses Máxima Centrum wordt expertzorg gebundeld met onderzoek om de 600 kinderen die jaarlijks in Nederland kanker krijgen te behandelen, en tegelijkertijd op zoek te gaan naar nieuwe

26

een belangrijke stap in het bereiken van ons doel.” Naast het verhogen van de overlevingskans van kinderen met kanker, is het Prinses Máxima Centrum ook de ideale plek om de kinderen en hun familie te ondersteunen. Mildred: “Vanuit de VOKK hebben we ‘oudersteuners’ in de binnenkomsthal, ouders die zelf een kind met kanker hebben gehad en speciaal zijn opgeleid om andere ouders te begeleiden; onder andere met het verwerken van slecht nieuws of het hervinden van optimisme, kracht en eigen regie. Daarnaast zijn er ‘survivors’ die met hun eigen ervaring anderen willen steunen en kan het VOKK, indien nodig, goed doorverwijzen naar andere hulpverleners vanwege onze ervaringen.”

Wat is een mooi voorbeeld van jullie rol bij het ontwerpproces van het Prinses Máxima Centrum? “Misschien wel het beste voorbeeld zijn de ouder-kind-eenheden; twee aangrenzende kamers met sanitair erbij. De kamers zijn met elkaar verbonden, zodat de kinderen of tieners dicht bij hun ouders zijn, maar toch hun privacy behouden. Dit idee kwam voort uit het doel om het kind normaal te kunnen laten ontwikkelen; de situatie blijft op deze manier vergelijkbaar met die van thuis.” Mildred vervolgt: “De vraag die we onszelf bleven vragen tijdens het proces was: ‘Wat heb je nodig om het normale leven zo veel mogelijk door te kunnen laten gaan?’ We hebben dus geadviseerd om onder andere een school en een muziekruimte te hebben, alles om de omgeving zo normaal mogelijk te laten zijn.”

Zitten er ook nadelen aan het Prinses Máxima Centrum, vanuit jullie perspectief? “Centralisatie is een obstakel voor de ouders. Als je kind ziek is en je woont in een buitengebied, dan reis je maar al te graag een paar uur om een goede behandeling te krijgen. Dit kan wel problemen met zich meebrengen, bijvoorbeeld als je een jong gezin met meerdere kinderen hebt, of als je niet genoeg zorgverlof kan krijgen. Gelukkig zijn er shared-care ziekenhuizen. Het Prinses Máxima Centrum is de hoofdbehandelaar, maar de shared care ziekenhuizen kunnen helpen in de dag tot dag behandeling, of als een kind ineens koorts krijgt.”

om zelf de regie te kunnen blijven houden, is onze prioriteit. Daarvoor is belangenbehartiging nodig die impact heeft, binnen én buiten het Prinses Máxima Centrum. Verder willen we ervoor zorgen dat de informatie voor ouders en kinderen goed te begrijpen is en blijft. Daarnaast willen we blijven bijdragen aan de communicatie tussen artsen en de kinderen en hun familie. Ook willen we graag betrokken blijven bij de scholing van artsen, onder andere op het aspect van communicatie.”

Het klinkt inderdaad alsof de ouders ook veel te verduren krijgen. Zijn er nog andere manieren waarop de VOKK ouders kan helpen of ondersteunen?

Vanaf 15 februari 2021 gaat de VOKK verder onder een nieuwe naam: Vereniging Kinderkanker Nederland.

“Binnen de politiek pleiten we voor meer betaald zorgverlof. Daarnaast hebben we een financieel steunfonds samen met de stichting ‘Mag ik dan bij jou’, om ouders die het nodig hebben in deze situatie te helpen.”

Met de oprichting van het Prinses Máxima Centrum hebben jullie een belangrijk doel behaald. Wat willen jullie de komende 5 jaar bereiken? “Ouders, kinderen, jongeren en survivors ondersteunen

27

Voor meer informatie: www.vokk.nl of www.kanjerketting.nl. www.prinsesmaximacentrum.nl/nl


Ethische kwesties

Ethische kwesties

Je moet je haasten als je tijd over hebt, zodat je tijd over hebt als je haast hebt. Dit geldt niet alleen voor een goed clinicus, maar ook voor een goed academicus. Zorgverleners en wetenschappers balanceren altijd tussen het belang van urgentie en nauwkeurigheid. Op de spoedeisende hulp past soms het adagium “doe eerst, denk later”. In de wetenschap kan zich een analoog ethisch dilemma voordoen: soms is een antwoord zo noodzakelijk, dat er geen tijd voor langdurig onderzoek is. De plotse noodzaak tot succesvolle diagnostiek, behandeling en vaccinatie van het Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus-2 (SARS-CoV-2) is bij uitstek een voorbeeld van een spoedeisende kwestie in de wetenschap: met de duizelingwekkende infectiecijfers hadden we liever gisteren dan vandaag een antwoord.

Auteur Aernoud T.L. Fiolet, cardioloog in opleiding, alumnus Universiteit Utrecht

Spijt van spoed in de Wetenschap? een les over peer review, prudentie en publieke druk

De hoge urgentie van een medisch-wetenschappelijke kwestie kan knellen met de vertraging die gepaard gaat met het nauwkeurig ontwerpen en uitvoeren van een experiment en de beoordeling door het veld. Helaas heeft het SARS-CoV-2 ook geleid tot een van de grootste wetenschappelijke faux-pas van de afgelopen jaren. Hiermee is temeer bewezen dat ook in de wetenschap haastige spoed zelden goed is. Soms leidt dit zelfs tot grotere problemen. Vrijwel altijd is de oorzaak hiervan terug te voeren op de precaire balans tussen urgentie van een vraag, en validiteit van het antwoord.

Urgentie versus validiteit Een universeel kenmerk van een goed experiment is een Een universeel kenmerk van een goed experiment is een goede onderzoeksvraag. Die onderzoeksvraag kan op allerhande manieren tot stand komen en de relevantie verschilt per toehoorder en in de tijd. De urgentie van de onderzoeksvraag wordt groter als het in een grotere “onbeantwoorde behoefte” (de “unmet need”) voorziet. Die onbeantwoorde behoefte in de wetenschap kan allerhande vormen hebben en is context- en tijdgevoelig. Zo stelde men zich ooit de vraag “Is de aarde rond?” (Antwoord: “Ja, net als een pannenkoek”.) Echter was deze kwestie voor sommigen van groter belang dan voor anderen. Vanzelfsprekend is menig wetenschapper ervan overtuigd dat het eigen onderzoeksveld toch eigenlijk de meeste aandacht verdient. En diezelfde wetenschapper is dan ook niet bang om dat tegenover een subsidieverstrekker nog wat extra aan te dikken. In de medische wetenschap kan deze “onbeantwoorde behoefte” allerhande vormen hebben, waarin het maatschappelijk belang vaak meespeelt. Oplossingen voor kwalen

28

met grote gevolgen voor lengte en kwaliteit van leven zijn bovendien meer gewild dan oplossingen voor kwalen met wat minder verstrekkende gevolgen. Oncologisch onderzoek heeft bijvoorbeeld een groter draagvlak – en daarmee urgentie – dan onderzoek naar kaalheid, tot grote frustratie van vele mannen van middelbare leeftijd… De grote tegenhanger van urgentie is validiteit. De validiteit wordt onder meer bepaald door de nauwkeurigheid van het experiment of onderzoek. Om de nauwkeurigheid te vergoten is het belangrijk om het risico op een vertekende uitkomst te beperken en het experiment zo goed mogelijk naar de natuur te modeleren.

Validiteit beoordelen Het beoordelen van de kwaliteit van je eigen werk is niet altijd makkelijk. Waar Heel Holland Bakt meester Patissier Robèrt heeft, gebruikt de wetenschap het “peer-review” proces. Voorafgaand aan publicatie van een wetenschappelijk artikel wordt dan ook het experiment voorgelegd aan onafhankelijke wetenschappers.

"De hoge urgentie van een medisch-wetenschappelijke kwestie kan knellen met de vertraging die gepaard gaat met het nauwkeurig ontwerpen en uitvoeren van een experiment en de beoordeling door het veld." Niets menselijks is echter ook de academicus vreemd. Het komt dus wel eens voor dat de peer-reviewer zich in de beoordeling van andermans werk laat leiden door niet-inhoudelijke argumenten. Als de peer-reviewer bijvoorbeeld niet alleen vakgenoot, maar ook echtgenoot van de auteur van het te beoordelen manuscript is, kunnen slaapkamervoorkeuren zich opeens vertalen in wetenschapskwesties! Om deze problemen te overkomen wordt het document aan meerdere, vooraanstaande vakgenoten aangeboden. Hoewel dit tegenwoordig digitaal gaat, zijn hierdoor de doorlooptijden nog steeds lang. Voor grote medisch-wetenschappelijke tijdschriften is drie tot zes maanden niet ongebruikelijk. Voor wiskundige en natuurkundige tijdschriften duurt dit soms twaalf tot vierentwintig maanden.1

Oud medicijn, nieuwe kansen Begin 2020 leidt de verspreiding van het SARS-CoV-2 tot een pandemie. Enorme wetenschappelijke inspanningen volgen. Razendsnel wordt het genoom van het virus gepubliceerd. Binnen enkele weken wordt zeer uitgebreide informatie naar buiten gebracht over het klinisch beloop. 2 Door de virusinfectie ontstaan pneumonieën met ernstig hypoxisch respiratoir falen tot gevolg. Conventionele antivirale behandeling is niet bruikbaar. Een uitstekend voorbeeld van een medische “onbeantwoorde behoefte”: de zoektocht naar een effectieve therapie. Uit beperkte bewijsvoering wordt effectiviteit van het oude

29


Ethische kwesties

Zoek de overeenkomsten

anti-malaria middel (hydroxy)chloroquine gesuggereerd. Met overbelaste ziekenhuizen haalt de praktijk de wetenschap in en wordt het middel binnen korte tijd veel toegepast. Niet alleen in Nederland en Europa, maar ook in de Verenigde Staten. In het geheel niet belast met enige vorm van inhoudelijke kennis, maar des te zelfverzekerder, beveelt ook president Donald Trump het oude malariamiddel aan in zijn strijd tegen het “China Virus”. Net als overigens het intraveneus gebruik van handen-ontsmetter!

Bewijs of bedrog? In juni 2020 verschijnen in de twee meest vooraanstaande medische tijdschriften ter wereld, de Lancet en het New England Journal of Medicine, twee grote studies over chloroquine.3,4 De omvang van de studies is indrukwekkend. Van wereldwijd bijna 100.000 patiënten is retrospectief informatie verzameld. De conclusie is helder: chloroquine is geassocieerd met een hogere kans op overlijden, waarschijnlijk gemedieerd door het pro-arythmogene effect en daarmee optreden van levensbedreigende hartritmestoornissen.

"Als de peer-reviewer bijvoorbeeld niet alleen vakgenoot, maar ook echtgenoot van de auteur van het te beoordelen manuscript is, kunnen slaapkamervoorkeuren zich opeens vertalen in wetenschapskwesties!" Het wetenschappelijk veld is onder de indruk. Binnen enkele maanden zoveel datapunten verzamelen is nooit eerder vertoond. De publicatie snelheid is fenomenaal, binnen een half jaar nadat het virus zich manifesteerede is de studie opgezet, de data geanalyseerd, het manuscript geschreven en het peer-review proces doorlopen. Iets dat te mooi klinkt om waar te zijn, is helaas vaak ook niet waar. Het waren uiteindelijk Australische journalisten die ontdekten dat de gegevens niet konden kloppen.5 Als de hoofdredacteur van de Lancet aan de auteurs opheldering vraagt, blijkt dat van de vier auteurs er drie de gegevens in het geheel niet gezien hebben! Kort daarna wordt bekend dat het wetenschappelijk bureau van de auteur dat de data heeft aangeleverd, wordt bemand door een voormalig pornoster en sciencefiction schrijver.6 Het doek valt. Beide stukken worden teruggetrokken.7,8 Een felle wetenschappelijke discussie over een publicatie of een correctie na kritiek van andere wetenschappers is niet ongebruikelijk. Het terugtrekken van een publicatie gebeurt daarentegen slechts sporadisch en is altijd reden voor introspectie.9

absoluut gewenst. Enkele auteurs waren zeer gerespecteerde wetenschappers. Dit heeft ertoe heeft geleid dat de medeauteurs en redactie de gegevens klakkeloos accepteerden. Met het doel om de informatie zo snel mogelijk te publiceren verzaakten zij hun belangrijkste wetenschappelijke plicht: een kritische blik. De peer-reviewers die het ter beoordeling kregen hadden nog minder tijd dan gebruikelijk om de materie door te nemen. Ondanks verondersteld expertise op het gebied, zagen zij eenvoudige onregelmatigheden over het hoofd. Daarnaast treft ook de hoofdredactie van de tijdschriften blaam. Dit zijn buitengewoon ervaren clinici en wetenschappers, maar ook zij hebben snelle publicatie boven nauwkeurigheid laten prevaleren. Wilden ze de beste, of vooral de eerste zijn? Tot slot zou het kunnen zijn dat de redactie een extra motief had. Voelden zij de morele plicht patiënten te beschermen tegen toepassing van het medicijn? Met een snelle publicatie over de kwaadaardige gevolgen van het middel kon een tegengeluid worden geboden aan de ongenuanceerde uitspraken van de conservatieve Amerikaanse president. De progressieve wetenschappelijke gemeenschap voelde een grote urgentie om de nadelige effecten van het middel snel wereldkundig te maken, maar verloor daarbij de basis van integer wetenschappelijk handelen uit het oog.

Epicrise Het incident heeft geleid tot nog scherpere regels van de wetenschappelijke bladen als het gaat om het beschikbaar stellen van gegevens.9 Desondanks is met deze faux-pax niet alleen de autoriteit van de auteurs, vermaarde wetenschappers, ernstig geschaad, maar ook die van de wetenschap in het algemeen. De wetenschaps-kritische clinicus zag hierin bevestiging in hoe schimmig de wereld van de wetenschap kan zijn. Een breuk in de geloofwaardigheid van ons wetenschappelijk systeem draagt ook niet bij aan de maatschappelijke acceptatie van de SARS-CoV-2 vaccinatie. Deze misstap kent dus grote gevolgen, op vele niveaus. Het bovenstaande beloop benadrukt de grote verantwoordelijkheid die auteur én peer reviewer dragen. Het leert dat urgentie en validiteit ongemerkt in disbalans kunnen raken, en dat er altijd ruimte moet blijven voor een kritische geest. Ook in situaties met hoge spoed, bestaat goed doen pas bij de gratie van veilig en integer handelen. Wat geldt voor de patiënt in kritieke conditie geldt ook voor de prangende wetenschapskwestie:

Zoek

de overeenkomsten Auteur Marcel A.G. van der Heyden, afdeling Medische Fysiologie, UMC Utrecht

Ik ontkom er niet aan. Ditmaal staat het coronavirus centraal. De COVID-19 pandemie leidt tot een enorme golf van publicaties over deze virusziekte. Een flink aantal artikelen zijn inmiddels weer teruggetrokken omdat ze totaal, of gedeeltelijk niet deugden. Dat zie je vaak bij modeverschijnselen in de wetenschap. Zulke onderwerpen lijken erg gevoelig te zijn voor frauduleuze artikelen. Bijvoorbeeld in het verleden de ontwikkeling van humane embryonale en adulte stamcellen, en iets recenter de microRNA hausse. Maar hoe zit het met de dagelijkse wereld om ons heen? We zijn ons ervan bewust dat kopieer-plak gedrag, en het niet helemaal juist voorstellen van de werkelijkheid, in de reclamewereld vaak voorkomt. Maar hoe zit het nu met meer serieuze uitingen van belangrijke instituten in de medische wereld? Daarvoor ditmaal een kijkje naar twee websites.

Afbeelding 1A toont een ingekleurde scanning electronenmicroscopische opname van Middle East Respiratory Syndrome (MERS) coronavirussen (geel) op het oppervlak van Vero-E6 cellen (blauw) dat al in 2014 in diverse populair wetenschappelijke publicaties verscheen. Afbeelding 1B toont een deel van de RIVM website in april 2020, dat informatie verschafte over COVID-19. Afbeelding 1C toont een deel van de openingspagina van de website van het UMC Utrecht (1 december 2020). Zoek de overeenkomsten. Zie onze instagram voor de oplossing @Utrechtstudentjournal Tips voor deze rubriek m.a.g.vanderheyden@umcutrecht.nl

Afbeelding 1

AA

BB

GettyImages/ GettyImages/Callista CallistaImages/NIAID Images/NIAID

CC

Ook al is spoed behoefd, haast je beheerst!

Publicatiedruk & politiek Hoe kon dit gebeuren? Met sterk toenemend gebruik van het middel was inzicht in de werkzaamheid van het middel

Referenties (scannen of klikken)

30

Afbeelding11 Afbeelding

31


Vrije Rubriek

Vrije Rubriek

Arts & Businessvrouw: Heleen Lameijer Auteur Jasmijn van Es, 5e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht

voor Instagram als platform voor de cursus. Dit omdat daarmee de doelgroep het beste te bereiken is, in vergelijking met andere kanalen.

Heleen Lameijer, SEH-arts en wetenschapper in het Medisch Centrum te Leeuwarden, is met haar bedrijf ‘Make Science Work’ een fenomeen geworden op Instagram. Het doel van het bedrijf is om medische kennis begrijpelijk te maken voor iedereen. Vandaar ook de naam, ontstaan vanuit ‘making science work for you’. Onderdeel van uw bedrijf is de Insta Life Saver Cursus, een reanimatiecursus via Instagram. Hoe is deze cursus ontstaan? “Ik zag dat mensen van mijn eigen leeftijd en jonger niet goed te bereiken waren voor de standaard reanimatie cursussen. Dit terwijl zij wel juist daar aanwezig zijn waar reanimaties plaatsvinden, zoals op straat of in de sportschool. De Insta Life Saver Cursus is ontstaan nadat ik een reanimatie had geleid van een jonge man die neerviel in de kroeg. Niemand van de aanwezigen wist hoe ze moesten reanimeren, waardoor de man later pas door de ambulancemedewerkers werd gereanimeerd. Waardevolle tijd is hierdoor verloren gegaan.” Heleen vond dat dat anders moest en is begonnen met het account @instalifesavercursus op Instagram, waar je in je eigen tijd de reanimatiecursus kunt volgen. Inmiddels hebben al duizenden mensen de cursus gedaan, zowel medici als niet medici, en wordt de cursus door de zorgverzekeraar Just vergoed. Heleen had voor het starten van haar bedrijf al een groot eigen privé account en heeft specifiek gekozen

Op uw Instagram @makesciencework zijn ook veel weetjes te vinden, zoals hoe een infuus eruit ziet of hoe een wond wordt gehecht. Voor wie zijn deze weetjes bedoeld? “Deze zijn ontstaan uit vragen van patiënten en bedoeld om mensen met een niet-medische achtergrond wat extra kennis bij te brengen. Bij het infuus is het zo dat veel mensen denken dat er daadwerkelijk een naald in het lichaam steekt, terwijl er alleen een plastic buisje achterblijft. Dit is informatie die het krijgen van een infuus veel minder eng maakt, en daarom belangrijk is om te laten zien.” U bent recent ook gestart met de Make Science Work Academy, wat houdt dit precies in? “De Make Science Work academy is een collegereeks gemaakt voor zorgprofessionals die verdieping zoeken in bepaalde onderwerpen binnen de geneeskunde. De colleges zijn te volgen via een webinar: een online college platform en worden door mij zelf gegeven. De specifieke doelgroep voor de Academy omvat verpleegkundigen, Physician Assistants, verpleegkundig specialisten, coassistenten en basisartsen.” Wat zijn ambities voor de toekomst? “Ik ben bezig met het schrijven van een medisch lesboek. Ook zou ik graag een boek uitbrengen, waarvoor de eerste stappen zijn gezet. Uiteindelijk wil ik een eigen online leerplatform creëren, los van Instagram.” Benieuwd geworden naar Heleen en haar bedrijf? Volg haar op Instagram: @makesciencework

32

33


Vallen en opstaan

voor het vakgebied zorgde ervoor dat hij pas rond zijn 80ste met pensioen is gegaan. Tegenwoordig heeft hij meer tijd voor zijn andere interesses, waaronder muziek. Cornelisse zat eerst in de vooropleiding van het conservatorium, maar heeft er uiteindelijk toch voor gekozen om biologie te gaan studeren. Als jonge jongen was hij al geïnteresseerd in de fossielen die te vinden waren op het strand in Zeeland. Tijdens zijn studie is hij begonnen met onderzoek aan de Universiteit Leiden, in de richting tumorpathologie en zo is hij een promotietraject gerold. In de tijd dat Cornelisse begon met onderzoek moest je nog je eigen apparaten zelf maken om iets te kunnen bestuderen. Je moest oppassen dat je niet met je hoofd tegen een spiegeltje aanstootte, want dan was je weer een half uur bezig om dat spiegeltje op de juiste plek te krijgen. Maar wat Cornelisse bijzonder boeide was de pathologie: tijdens besprekingen werden coupes getoond van pathologische afwijkingen. ‘’Ik kon bij elk preparaat dat ik te zien kreeg wel 100 vragen stellen, maar ik heb zelf misschien maar een paar van die vragen kunnen helpen oplossen in mijn hele carrière.’’

''Het gaat om interesse en geluk hebben."

het gen via de vader ging. Dit hebben ze kunnen publiceren in een heel groot tijdschrift, namelijk Lancet. De volgende stap: om welk gen gaat het dan en op welk chromosoom ligt het gen? Inmiddels waren er ook andere onderzoeksgroepen bezig met dezelfde zoektocht. Een spannende strijd, waarin de groep van Cornelisse net een week later tot de ontdekking kwam dan de andere (Amerikaanse) onderzoeksgroep. De ontdekking heeft uiteindelijk geleid tot een Science paper, waarin Cornelisse en zijn groep niet de laatste auteurs waren, allemaal vanwege die ene week verschil. Toch ziet hij dit als zijn grootste succes: het was namelijk een van de belangrijkste ontdekkingen in zijn veld, waar ze toch aan mee hebben gewerkt. ‘’Dat je niet de laatste auteur bent, betekent niet dat je er minder aan hebt bijgedragen.’’ De grootste tegenslagen lijken hierop: als je jaren aan een project werkt, en er een andere groep vandoor gaat met de primeur. ‘’Ik heb me ook wel eens tijdens mijn carrière bezig gehouden met te onbelangrijke onderwerpen, zoals beeldanalyses, waar je het kankerprobleem niet mee ging oplossen. Achteraf gezien had ik hier sneller van af moeten stappen, dit gaat je niet de mooiste ontdekkingen geven.’’ Maar ook het tegenovergestelde is voorgekomen: dat ze te vroeg zijn gestopt met de zoektocht naar een gen, waar hij achteraf spijt van heeft gehad.

Cornelisse’s advies aan studenten? Onderwerp van interesse

Vallen en opstaan

met Cees Cornelisse Hoogleraar Moleculaire Tumorpathologie Auteurs Marin Bont, 4e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht, Ilva Noa Stellingwerf, 2ejaars masterstudent Molecular Techniques in Life Sciences (MTLS), alumnus universiteit Utrecht

In deze derde editie van “Vallen en opstaan” kijken we samen met Cees Corneslisse terug op zijn carrière tot nu toe. Van welke “lessons learned” kunnen anderen leren? Wie is Cees Cornelisse? Prof. Cees Cornelisse (1941) werd door meerdere studenten van onze eigen SUMMA-opleiding aangedragen voor deze

rubriek vanwege zijn inspirerende colleges aan de jonge studenten. Cees Cornelisse was hoogleraar aan de Universiteit van Leiden, binnen de faculteit geneeskunde. In zijn onderzoekscarrière heeft hij zich gericht op verschillende soorten kanker, met een bijzondere nadruk op cervix-, borst- en paragaglioomkanker. Naast wetenschap heeft hij ook veel les gegeven in Leiden en heeft hij daarna nog lange tijd les gegeven in zijn geboortestad Middelburg, aan het university college Roosevelt. Zijn enthousiasme

34

Een belangrijk onderzoeksgebied: de screening van cervixkanker, door een vaginaal uitstrijkje te maken en dan te kijken naar de morfologie. Maar kon dit niet geautomatiseerd worden? Bijvoorbeeld door computer technieken te gebruiken om het cellulaire leven in beeld te brengen. Cornelisse kreeg een promovendus van de TU Delft om een programma te ontwikkelen waarmee je abnormaal DNA kunt detecteren met beeldanalyse, hier is het onderzoek naar borstkanker in zijn carrière begonnen. Later ontwikkelde de flowcytometrie zich verder, een techniek die Cornelisse en zijn promovendus ook goed hadden kunnen gebruiken.

Wetenschap is een competitie ‘’Ik was altijd al geïnteresseerd in de evolutie van kankercellen.’’ Zijn proefschrift (1974) kreeg dan ook de titel: ‘’van kwaad tot erger’’. Cornelisse ging onderzoek doen naar borstkanker, met name naar de voorspelling van de prognose door het bekijken van het genetisch materiaal van een patiënt. Later kwam Cornelisse toevallig in contact met een andere onderzoeksgroep waar hij te horen kreeg over een mutatie van E-cadherine in borstkankercellen. Hij had direct door dat dit een belangrijke ontdekking was en is hier toen verder onderzoek naar gaan doen. Wat bleek? Het ging om lobulaire tumoren, dit was een belangrijke ontdekking voor het veld. Naast borstkanker had Cornelisse ook een bijzondere interesse voor para-ganglionaire tumoren, waarbij hij met zijn onderzoeksgroep wilde gaan uitzoeken hoe de overerving nou precies plaatsvond: er kwam uit dat de overerving van

“Het is vooral een kwestie van interesse, je moet geboeid zijn door het vak. Het helpt wel om over de grenzen heen te denken. Marin (interviewer): ‘’Tijdens het interview viel me op dat het soms lastig is om te weten wanneer je moet stoppen met onderzoeken: wanneer geef je een onderzoek op?” Cornelisse: “Helaas kan je dit niet altijd zelf beslissen; als je subsidie krijgt, kan je doorgaan met onderzoeken. Zo niet, dan moet je stoppen.” Toch kan het ook meevallen; een toevallig contact kan zomaar leiden tot een grote ontdekking, zo blijkt maar uit Cornelisse’s verhaal.

Hoe zou Cornelisse zijn loopbaan omschrijven? ‘’Ik zou mijn carrière omschrijven als: heel veel interesse en geluk om in de juiste omstandigheden terecht te komen, waardoor je jouw interesse kunt gaan verwerkelijken.’’ Een anekdote die dit heel goed weergeeft: een assistent in opleiding vroeg aan een onderzoeker uit de biologie of hij ook wel eens abnormale dingen zag bij de slakken. Toen antwoordde de onderzoeker: “Nee, die gooien we altijd weg.” De fysiologie werd alleen bekeken; de pathologie sloegen ze over. Dit vond Cornelisse juist het interessante gedeelte; het is dan aan jou om over muren heen te kijken en te laten zien dat jij hier mogelijkheden ziet. Cornelisse: ‘’Ik heb de overgang meegemaakt van de pathologie en morfologie die berust op kleuringen (klassiek, langzamerhand veranderde dit in immuunhistochemie (met monoclonale antistoffen) en later kwam de moleculaire analyse. Van het klassieke beeld waar er alleen naar coupes gekeken werd tot de huidige technieken om met 4D beelden cellen te bekijken.’’ En toch, ‘’We zijn er nog lang niet, er is nog zoveel te ontdekken, dat is het allermooiste!’’

35


Onderzoek in eigen huis

Onderzoek in eigen huis Speerpunt Cancer

Speerpunt Cancer

Translating gammadelta (γδ) T cells and their receptors into cancer cell therapies Auteur Anna Vera Verschuur, basisarts en alumnus Universiteit Utrecht

Achtergrond T-cellen spelen een belangrijke rol in de immuunreactie op tumoren. Er kan onderscheid worden gemaakt tussen twee verschillende soort T-cellen op basis van hun receptoren; alfabeta (γβ-T)-cellen en gammadelta (γδ-T)cellen. In de aanwezigheid van tumoren spelen αβT-cellen een rol in de immune surveillance, terwijl γδT-cellen lijken te beschermen tegen verdere groei van tumoren. De antitumor werking wordt onder andere geassocieerd met de productie van interferon γ (IFN γ) en tumornecrosefactor (TNF), en de observatie dat kankercellen vernietigd worden. In tegenstelling tot αβT-cellen zijn γδT-cellen niet HLA afhankelijk. Conceptueel zou het daarom mogelijk zijn om γδT-cellen of geïsoleerde receptoren van γδT-cellen in te zetten als anti-tumor therapie voor veel patiënten.

Wat was de onderzoeksvraag? In dit review wordt aan de hand van nieuwe inzichten in γδT-celbiologie geanalyseerd waarom het tot nu toe in de kliniek nog niet gelukt is om γδT-celbiologie in te zetten als anti-tumor therapie. Vervolgens worden nieuwe mogelijkheden voor succesvolle implementatie van immunotherapieën gebaseerd op αβT-cellen in de behandeling van kanker besproken.

Waarom is het belangrijk dat dit onderzocht wordt? Normaal gesproken kan er bij tumoren met behulp VγδTcellen hebben het vermogen om vroege veranderingen waar te nemen van cellen die tumorcellen worden. Dit plaatst γδT-cellen in de eerste lijn van het immuunsysteem tegen kanker. Ze komen in actie, als er nog maar weinig mutaties zijn, maar de eerste metabole veranderingen al hebben plaatsgevonden. In vivo γδT-cellen en hun receptoren kunnen, wanneer ze op de juiste manier worden geactiveerd, tumoren met een lage mutatiebelasting detecteren. Dit in tegenstelling tot veel andere immuuntherapieën, zoals checkpoint-inhibitors, en dus zijn ze in staat om cellen vroeg in hun transformatie aan te

Laatste auteur: Jurgen Kuball Functie: Internist-hematoloog en professor Hematologie, Medisch afdelingshoofd afdeling hematologie, divisie beeld en kanker Achtergrond: opleiding geneeskunde en specialisatie aan University van Mainz in Duitsland en Hutchinson Cancer Center in Seattle in de Verenigde Staten. vallen. Vooralsnog heeft het inzetten van γδT-cellen niet geleid tot werkzame anti-tumor middelen. Reflectie op de huidige aanpak en begrip van nieuwe inzichten kunnen helpen om deze strategie te optimaliseren.

Wat zijn de uitdagingen? Vγ9Vδ2 T-cellen zijn de γδT-cellen die in mensen voorkomen. De Vγ9Vδ2 benaming is gebaseerd op hoe de receptor is opgebouwd. Er is uitgebreid onderzoek gedaan naar het in vitro opkweken van deze Vγ9Vδ2 T-cellen om deze vervolgens over te brengen in kankerpatiënten. Deze klinische studies hebben tot nog toe niet tot succes geleid. Dit zou onder andere kunnen worden verklaard door een zeer divers Vγ9Vδ2 T-celrepertoire, met veel verschillende functionele profielen en affiniteiten van individuele receptoren.

Wat zijnde nieuwe mogelijkheden? Deze studie toont onder andere aan dat de Aan de hand van nieuwe inzichten in moleculaire mechanismen zijn inmiddels alternatieve therapeutische strategieën ontwikkeld om kankers te behandelen met γδT-cellen of geëxtraheerde receptoren uit γδT-cellen. Omdat perifere Vγ9Vδ2 T-cellen en Vγ9Vδ2 T-cellen in de tumor een ander repertoire hebben, zijn therapieën gericht op het rekruteren van juist deze pro-inflammatoir geactiveerde Vγ9Vδ2 T-cellen met reeds bestaande medicijnen zoals anti- endotheliale groeifactorreceptor (EGFR )-antilichaam, Ibrutinib (een remmer van BTK-tyrosinekinase) en check-point-inhibitors. Een andere strategie voor het induceren van anti tumor

36

activiteit zijn Delta one T (DOT)-cellen. Dit zijn γδT-celproducten ontstaan na stimulatie van T-cel receptor agonisten en cytokines, die verrijkt zijn met Vδ1 (dit is een onderdeel van de T-cel-receptor) en welke de novo expressie van natuurlijke cytotoxiciteitsreceptoren induceren. Een andere strategie om functionele γδT-cellen te verkrijgen is door genetische manipulatie van γδT-cellen om kunstmatige T-celreceptoren te produceren voor gebruik voor immunotherapie. Deze kunstmatige T-celreceptoren worden ook wel chimere antigeenreceptoren (CAR's) genoemd. Tenslotte is er het feit dat γδT-cellen bij patiënten met een vergevorderde ziekte vaak worden geëlimineerd, niet kunnen prolifereren of worden omgezet in γδT-cellen die IL-17 produceren en daardoor bijdragen aan de tolerantie van kankercellen. Om deze functionele beperking te omzeilen, zijn αβT-cellen getransduceerd met tumor-reactieve γδT-cel-receptoren (TEG’s) ontworpen. Deze techniek maakt ook nog eens de selectie van de Vγ9Vδ2 T-cel-receptor met de hoogste affiniteit mogelijk, wat leidt tot de volgende generatie van gepersonaliseerde kankerzorg.

opgenomen in klinische trials, de sleutel zijn om de kans op succes van dergelijke onderzoeken te vergroten. Bovendien moeten veiligheidskwesties, zoals kruisreactiviteit met gezonde weefsels (leidend tot bijvoorbeeld ontstekingen) grondig worden aangepakt om ongewilde bij effecten te vermijden. Om γδT-cellen en hun receptoren in te kunnen zetten voor immuuntherapieën tegen kanker, is het daarom noodzakelijk om hun receptordiversiteit en verwante liganden (een molecuul dat een ander specifiek molecuul bindt en daarbij een signaal afgeeft) en hun impact op verschillende liganden en epigenetische regulatie beter te begrijpen. Ook moet er rekening worden gehouden met homing (een soort postcode van cellen, waardoor ze bij het juiste orgaan terecht komen) of lokale stimulatiefactoren, evenals met nieuwe testmodellen voor de werkzaamheid en veiligheid, om snel te kunnen screenen op potentieel succesvolle verbindingen. Aangezien meerdere bovengenoemde γδT-celgebaseerde therapieën onlangs met succes zijn geëvalueerd op werkzaamheid en toxiciteit, zijn er al productieprocessen ontwikkeld en wordt er momenteel een nieuwe generatie clinical trials ontwikkeld om deze nieuwe concepten te testen.

Wat zijn de volgende stappen?

Origineel manuscript (scannen of klikken):

Bij het onderzoeken van deze nieuwe mogelijkheden ontstaan translationele uitdagingen. Zo is het werkingsmechanisme van de metabole beïnvloeding van tumoren vaak slecht gekarakteriseerd. Daarnaast zal het identificeren van die patiëntenpopulatie die een grote kans op klinische respons hebben voordat ze worden

37


Onderzoek in eigen huis

Onderzoek in eigen huis

Speerpunt Brain

Speerpunt Brain

Introduction of Ultra-High-Field MR Imaging in Infants: Preparations and Feasibility Auteur Mirna Klaassen, basisarts en alumnus Universiteit Utrecht

Achtergrond Het doel van het onderzoek is om de uitvoerbaarheid van beeldvorming van de hersenen met 7T MRI (de sterkte van de magneet wordt uitgedrukt in Tesla, en is in dit geval dus 7 Tesla: een sterkere magneet levert in het algemeen betere ‘plaatjes’ op) bij pasgeborenen te onderzoeken. De studie laat daarnaast de eerste beelden zien van de hersenen van pasgeborenen die met de 7T MRI zijn gemaakt en geeft informatie over noodzakelijke voorbereidingen ten aanzien van de veiligheid van het onderzoek.

Waarom is het belangrijk? Bij volwassenen lijkt beeldvorming met 7T MRI een toegevoegde diagnostische waarde te hebben ten opzichte van beeldvorming met 3T en 1.5T MRI-scans. De onderzoekers denken dat dit ook voor neonaten zou kunnen gelden. Mogelijk zou met 7T MRI-onderzoek meer gedetailleerde informatie over de cerebrale anatomie en afwijkingen daarin kunnen verschaffen. Echter, voor neonaten (<1 maand) wordt door de FDA (Food and Drug Administration) nog een limiet van 4T gesteld. Omdat het 7T MRI-onderzoek mogelijk aanvullende diagnostische en prognostische waarde kan hebben, is het belangrijk om de veiligheid van het onderzoek bij neonaten aan te tonen.

het SAR niveau, hoe meer de lichaamstemperatuur stijgt) simulatie: er werd onderzocht of het MRI protocol bij volwassenen vertaald kan worden naar een protocol voor neonaten met betrekking tot de gemeten SAR niveaus. Middels een simulatie met een virtueel model van een neonaat en volwassenen werd onderzocht wat de SAR niveaus waren bij verschillende posities in de MRI-magneet. Overschrijding van de SAR limieten zou mogelijk tot een te hoge stijging van de lichaamstemperatuur kunnen leiden en is daarom een belangrijke uitkomst met betrekking tot veiligheid van het 7T MRI-onderzoek bij kinderen. 2. Gehoorbescherming: standaard krijgen de neonaten oordoppen ter bescherming tegen het geluid dat door de MRI geproduceerd wordt. Daarnaast werd er middels een prototype kap van geluidsabsorberend schuim voor de 7T MRI gestreefd naar extra gehoorbescherming. Deze kap is door de onderzoekers ontworpen, aangezien de 3T kap niet in de 7T MRI past. De geluidsniveaus in de 7T MRI werden gemeten met en zonder deze kap en werd vergeleken met de geluidsniveaus in een 3T MRI-scan met en zonder kap ontworpen voor de 3T MRI. 3. Haalbaarheid van 7T MRI-onderzoek bij de eerder genoemde studiepopulatie.

Wat zijn de uitkomsten? Wat hebben ze gedaan? Voor deze studie werden klinisch stabiele neonaten met een leeftijd tussen 0 en 3 maanden geïncludeerd. De neonaten werden voorafgaand aan het MRI onderzoek gesedeerd en ondergingen een standaard 3T MRI-onderzoek met aansluitend een 7T-MRI onderzoek. De vitale functies werden tijdens het onderzoek gemonitord, met name de lichaamstemperatuur. Vervolgens werd er drie punten onderzocht: 1. SAR (specific absorption rate: de mate waarin de elektromagnetische energie wordt geabsorbeerd door weefsel, uitgedrukt in Watt per kilogram. Globaal geldt: hoe hoger

Er werden 12 neonaten geïncludeerd. De vitale parameters, inclusief lichaamstemperatuur, waren stabiel voor, tijdens en na de MRI en er was geen sprake van complicaties gerelateerd aan het MRI onderzoek. De MRI beelden werden beoordeeld door een radioloog gespecialiseerd in kinderneurologie. 1. SAR simulatie: globale en piek-SAR niveaus op het virtuele neonaat model werden bepaald. De SAR niveaus werden met het hoofd in centrale positie, 50 mm daarboven (+50 mm) en daaronder (-50 mm) gemeten. In de centrale en -50 mm positie waren de SAR waarden niet hoger dan de waarden gemeten in het virtuele volwassenen model. In de +50

38

mm positie waren deze waarden wel hoger (+13% globaal SAR en +12% piek SAR). 2. Gehoorbescherming: de prototype 7T MRI kap bood vergelijkbare bescherming als de 3T MRI kap (reductie van 8.5 dB en 7 dB, respectievelijk, ten opzichte van geen kap). 3. Met betrekking tot de haalbaarheid van het 7T MRIonderzoek bij kinderen benoemen de auteurs een aantal punten: Cerebrale venen en veneuze sinussen konden middels het 7T MRI-onderzoek goed in kaart gebracht worden. SWI (susceptibility weighted imaging: een MRI sequentie die gevoelig is voor stoffen die het magnetisch veld verstoren zoals bloed en calcificaties) kon onder andere goed de dieper gelegen venen in beeld brengen. Middels T2WI (T2-weighted imaging: basis sequentie voor anatomie waarmee met name bloedingen en abnormale vaatstructuren goed in beeld gebracht kunnen worden) kon goed onderscheid gemaakt worden tussen de grijze en witte stof van de hersenen. De differentiatie tussen grijze en witte stof was suboptimaal op de T1-gewogen beelden ten opzichte van de 3T MRI-beelden. De 7T MRI-scan liet meer perifere arteriën zien dan de 3T MRI. Doordat er tevens minder ruis op de beelden was, kon de dikte en het verloop van de arteriën beter beoordeeld worden op de 7T MRI beelden. MRI spectroscopie (onderzoek waarmee in een specifieke regio onderzocht wordt of in het weefsel bepaalde metabolieten aanwezig zijn en in welke concentratie deze aanwezig zijn, zoals lactaat of lipiden) was van betere kwaliteit.

Eerste auteur: Kim Annink Functie: ANIOS kindergeneeskunde St. Antonius Achtergrond: Geneeskunde Universiteit Utrecht en PhD UMCUtrecht

magneet van de MRI om overschrijding van de acceptabele SAR niveaus te voorkomen. De SAR simulaties hadden echter wel beperkingen waardoor de gesimuleerde globale en piek SAR waarden mogelijk iets hoger of lager kunnen zijn dan in dit artikel wordt beschreven. De benoemde verbeteringen in beeldkwaliteit van de 7T MRI ten opzichte van de 3T MRI kan mogelijk het voorspellen van neurologische uitkomsten bij deze baby’s verbeteren.

Klinische implicaties Mogelijk kan middels 7T MRI-onderzoek in de toekomst betere antwoorden gegeven worden met betrekking tot de diagnose en uitkomst van neonaten met (kleine) herseninfarcten of -bloedingen, metabole ziekten of onbegrepen neurologische symptomen zoals epileptische insulten.

Wat zijn de volgende stappen? Dit was een pilotstudie. Toekomstig onderzoek moet de benoemde resultaten en veiligheid van 7T MRI-onderzoek bij neonaten verder bevestigen.

Origineel manuscript (klikken of scannen): Conclusies De auteurs laten met deze pilotstudie zien dat het scannen van neonaten met de 7T MRI-scan haalbaar is en leidt tot beelden van goede kwaliteit ten opzichte van de 3T MRIscan. In het kader van de veiligheid wordt benoemd dat het belangrijk is om het hoofd centraal te positioneren in de

39


Toekomst in de wetenschap

Toekomst in de wetenschap

“Je kunt niet

alles alleen”

Auteur Anna Vera Verschuur, basisarts, alumnus Universiteit Utrecht

Afgestudeerd, en nu? In deze rubriek gaan we in gesprek met mensen met een academische achtergrond over hun carrière pad, hun drijfveren en de keuzes die zij hebben gemaakt. Dit keer interviewen wij Belinda van’t Land. Zij is naar eigen zeggen translationeel immunoloog. Wie is Belinda van ’t Land? Voor ons interview word ik ontvangen in van’t Land’s persoonlijke digitale vergaderruimte. Ik tref haar in haar werkkamer thuis met een grote koptelefoon op. Ze komt vriendelijk en goedlachs op mij over en we steken meteen van wal. Belinda werkt als senior onderzoeker bij Danone Nutricia Research waar ze deel uitmaakt van een onderzoeksgroep onder leiding van Johan Garssen. Daarnaast leidt ze haar eigen onderzoeksgroep bij het Center for Translational Immunology (CTI) in het UMC Utrecht. Garssen, tevens haar grote voorbeeld, werkt net zoals van’t Land bij Nutricia en heeft een onderzoeksgroep bij de faculteit farmacie. Samen ontwikkelen ze kennis met de academie om uiteindelijk tot een product te komen wat ze kunnen inzetten om kinderen beter te maken.

Hoe bent u translationeel onderzoeker geworden? Belinda van’t Land vertelt me dat ze groot ontzag heeft voor artsen, met name nu in corona tijd. Toch is zij nooit dokter geworden. Deze

affiniteit met de kliniek heeft ze haar verdere carrière niet uit het oog verloren. Haar belangrijkste credo: het onderzoek moet toepasbaar zijn. Na haar studie biochemie heeft van‘t Land voor haar promotie onderzoek gedaan naar de mucosale barrière disruptie en inflammatie die ontstaat door een chemotherapie behandeling en het effect dat voeding daarop heeft. Haar promotie was al een samenwerking met Nutricia en zij legden haar de uitdaging voor om een voedingsproduct te ontwerpen die mensen met een HIV zou kunnen helpen. Vanwege haar affiniteit met virologie en ervaring in het virologisch lab van Ab Osterhaus, zag ze dit project als een interessante uitdaging. ‘Ik ontdekte dat HIV invloed heeft op het mucosale immuun systeem in de darm’. Samen met veel experts in het veld van HIV en voeding hebben we een product ontwikkeld dat bij deze patiënten het intestinale immuunsysteem ondersteunt, deze zijn zelfs in klinische studies getest, en daar

40

hebben we ook laten zien dat voeding inderdaad een verschil kan maken op het immuunsysteem.’ Het daadwerkelijk op de markt zetten van het product heeft ze vervolgens aan specialisten overgelaten. Als het ondersteunen van het immuunsysteem met voeding in HIVpatiënten werkt, kan het ook helpen bij de ontwikkeling van het immuunsysteem bij kinderen, zo beredeneerde van‘t Land. Ze heeft contact gelegd met het UMC Utrecht en is samen met hen gaan kijken naar welke factoren invloed hebben op de ontwikkeling van het immuunsysteem.

Haar belangrijkste credo: onderzoek moet toepasbaar zijn. Door de ondersteuning van verschillende onderzoeksgroepen, en m.b.v. een aantal onderzoeks-grants begint er nu toch een redelijk interessante onderzoekslijn te ontstaan. Samen

met Louis Bont (Kinderarts) en Jeanette Leusen (CTI) is ze gestart om een moedermelk onderzoek op te zetten, het PRIMA-cohort. ‘We werken nu samen met meer dan 20 artsen en onderzoekers om erachter te komen welke stoffen, cellen, vessicles e.d. er in moedermelk zitten die bijdragen aan de bescherming van jonge kinderen tegen luchtweginfecties’. Het PRIMA moedermelk onderzoek zal de komende tijd zelfs worden uitgebreid met een voedings-specifieke vraagstelling. Zo hopen we meer inzicht te krijgen in de rol van de voeding van de moeder, op de compositie van de moedermelk, en uiteindelijk de gezondheid van de baby. Dit wordt mede mogelijk gemaakt

dankzij de financiering vanuit de Regio Deal Foodvalley, een hele brede samenwerking waarin ziekenhuizen, universiteiten en bedrijven uit de regio (Utrecht en Gelderland) zich inzetten voor gezonde en duurzame voeding voor iedereen. Deze onderzoeken zijn unieke combinaties met haar werk bij Nutricia en dat van de faculteit farmacie; samen maakt dit haar een translationele wetenschapper.

Samenwerken voor het goede doel Met een aanstelling bij Danone Nutricia Research en het

41


Toekomst in de wetenschap

UMC Utrecht heeft Belinda van‘t Land twee werkgevers - bedrijfsleven en de academie – die nogal eens als tegenpolen beschouwd worden. Het ‘bedrijfsleven’ is gericht op de ontwikkeling van het product, al dan niet met een winstoogmerk. De ‘academie’ heeft als doel om patiënten beter te maken en wordt minder door winst gedreven. Belinda van’t Land laat met haar werk zien dat deze tegenpolen verenigbaar zijn en elkaar juist aanvullen. ‘Gebruikelijk is het niet’, legt ze uit: ‘Als je elkaar niet vindt, maak je een product dat de ander niet kan gebruiken. De samenwerking vereist dan ook goede communicatie. ‘Makkelijk is het ook niet’, vervolgt ze: ‘beide partijen hebben verschillende belangen en interesses en je hebt maar één keer veertig uur in een week. Van beide instituten moet je de ruimte krijgen om dat goed op elkaar af te stemmen.’ Samenwerken is volgens Belinda van’t Land essentieel om deze stappen te kunnen maken. ‘Je kunt niet alles alleen.’ En vult aan:. ‘en het is overigens ook niet leuk.’

Geen voor de hand liggende baan, wat zijn je drijfveren? Wat opvalt is dat Belinda van’t Land gedurende haar carrière naast toepasbaarheid van kennis, ook het plezier in haar werk erg belangrijk vind. ‘Met idealisme zonder plezier kom je er niet, andersom ook niet’, beaamt ze. Met een groter doel als stip op de horizon heeft ze zichzelf ruimte gegeven om zijstapjes te nemen. ‘Het plannen van mijn carrière heb ik al vroeg losgelaten. Ik vond het ook belangrijk dat ik plezier had in wat ik doe.’ Vervolgens bleef ze bij elke baan kritisch kijken of er nog leuke of interessantere dingen waren om te doen. Zo is zij overgegaan naar de industrie op het moment dat zij er in de academie tegenaan liep dat het niet translationeel (genoeg) was. Vanuit die rol is zij later weer terug naar de academie gegaan. ‘Daarbij heb ik het geluk gehad dat ik een baas heb die open staat voor ideeën en mij de mogelijkheden bied om ook te doen wat ik dacht dat

belangrijk en leuk was.’ ‘Met het nemen van deze stapjes, wanneer bereik je je doel?’, vraagt ze zichzelf af, ‘Ik vertel ook altijd aan mijn studenten: “Stel je hebt een puzzel van 1000 puzzelstukjes voor je, en je kleurt een hoekje in, dan heb je al ergens aan bijgedragen, en ben je dus op weg naar je doel!”

Mentor Om trouw te blijven aan haar drijfveren heeft Belinda van‘t Land veel baat bij reflecteren en een mentor. ‘Een mentor kan iemand zijn waar je tegenop kijkt, die jou goed kent en die je vertrouwt’, legt van’t Land uit. ‘Het is iemand aan wie je kan voorleggen wat je keuzes zijn. Een mentor heeft niet direct baat bij je keuze maar overziet wel de consequenties van je keuze.

''Stel je hebt een puzzel van 1000 puzzelstukjes voor je, en je kleurt een hoekje in, dan heb je al ergens aan bijgedragen en ben je dus op weg naar je doel!" Het is iemand die de wegen kent binnen onderzoek, en je kan vertellen of een bepaalde keuze stom is of slechts een beetje stom.’ Hoe maak je dan de juiste keuze? ‘Voor mij geldt dat het een goede keuze is als ik er zin in heb en als ik er energie van krijg. Of het me helpt om mij dichter bij mijn doel te brengen, hangt ervan af of ik me aan mijn doel vasthoud of het doel bijstel.’

Onderzoekscarrière moederschap

en

Na haar promotie is van ’t Land moeder geworden van 3 kinderen. Vol trots vertelt ze over de verschillende ontwikkeling fases die elk kind doormaakt, en welke uitdagingen daarbij komen kijken. Volgens haar is moederschap goed te combineren met

een carrière/werk. Volgens van’t Land is een kind vooral gebaad bij een gezellige moeder, die duidelijk is. En ik denk dat ik thuis gezelliger ben, als ik ook een leuk verhaal kan vertellen over mijn werk. Wel is het heel belangrijk om duidelijke prioriteiten te stellen, zodat als het een wat tegen zit, je niet direct ook een probleem op het andere front krijgt. Loslaten van je kinderen is natuurlijk wel lastig, maar ze zien opgroeien als zelfstandige ondernemertjes met ieder zijn eigen interessen, is super gaaf! ‘Ik vond het dus heerlijk om een baan te hebben. Maar met name op het schoolplein werd ik soms geconfronteerd met huismoeders, die dat niet altijd even goed leken te begrijpen. Opvallend is wel dat je andere prioriteiten stelt: een vrije dag is een vrije dag, dan ga ik (meestal) geen paper meer lezen.’

Strategic Program Infection & Immunity The strategic research program I&I at UMC Utrecht aims for a national and international leading role in obtaining and disseminating knowledge and innovations in the field of inflammatory and infectious diseases and immune-mediated therapy. Our aim is to improve treatment in patients with difficult-to-manage infections, immune diseases or cancer. Our doctors and researchers closely collaborate to deliver high-quality care and cutting edge research, where possible together with patients. We ensure our knowledge and expertise by training talented people to become the future generation of experts. Our four research themes are: (1) preventing antimicrobial resistance, (2) preventing inflammation, (3) elucidating host-pathogen interactions, and (4) developing immune-mediated therapy and prevention.

If you would like to have more information or if you are interested in an internship within I&I at UMC Utrecht, please contact the I&I research group of choice: (scan or click)

Wat zou je studenten die een translationele carrière ambiëren aanraden? Hoewel er geen vacatures bestaan voor een functie zoals Belinda van’t Land deze bekleed, zijn er steeds meer mensen die meerdere affiliaties hebben. Haar advies is dan ook om tijdens bijvoorbeeld een promotietraject de ogen open te houden: ‘Rondom een promotietraject zijn er verschillende stakeholders met verschillende belangen. Het is zinnig om bij deze stakeholders ook eens een stage te lopen, daaruit volgen vanzelf samenwerkingspartners. Ook voor medici is er in alle facetten van onderzoek plek, door de unieke kijk op een gemeenschappelijk probleem te combineren, is een verassende oplossing mogelijk. Een baan zoals ik heb, moet je echt zelf ontwikkelen denk ik. Degene die je salaris betaald moet ook begrijpen dat de samenwerkingen die je aangaat meerwaarde heeft, en die ook als zodanig waarderen. Maar een baas die een project draait met meerdere stakeholders begrijpt dat.’

Heb je nog vragen aan Belinda van’t Land? Mail dan naar: B.vantLand@ umcutrecht.nl

(advertentie)

Apollo Utrecht is a student-run organization that aims to support ambitious students in developing critical thinking skills and knowledge required to implement change in the complex field of medicine. Apollo aims to achieve this by providing a professional and social network of (bio) medical master students, PhD students and young doctors. We enable a platform for closed monthly meetings about a variety of extracurricular subjects including in-depth medical problems as well as social topics and soft skills. We extend the message of translational medicine though the organization of public events, including lectures and the international summer school in collaboration with the EUREKA Institute.

Translational. Social. International. Open Meeting Apollo 26 februari 2021! Maak kennis met Apollo op de avond van 26 februari voor een zeer interessante digitale en interactieve avond met Marc Bonten, medisch microbioloog in het UMC Utrecht èn lid van het officiële Outbreak Management Team (OMT). Het is jouw kans om je vragen rondom COVID-19 direct te stellen aan één van de meest bekende OMT-leden. Meld je -kosteloos- aan via de QR-code.

(advertentie)

42

43

(scan of klik)