FENILCETONÚRIA

Descri O Da Doen A

A fenilcetonúria (PKU - do inglês, phenilketonuria [OMIM: 261600]) é uma entre as 300 doenças hereditárias causadas pela desordem dos processos bioquímicos celulares É considerada um dos erros inatos do metabolismo, onde o defeito metabólico gerado geralmente da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH) leva a não conversão do aminoácido fenilalanina (Phe) em tirosina (Tyr), importante na produção de neurotransmissores Com isso, provoca o acúmulo de fenilalanina no sangue e excreção urinária de ácido fenilpirúvico, que atribui odor desagradável característico.

É uma enfermidade caracterizada por padrão de herança autossômica recessiva, como exemplificado na Figura 1, sendo que os indivíduos afetados são homozigotos recessivos (genótipo aa), filhos de pais portadores obrigatórios do genótipo heterozigoto (Aa) Por se tratar de uma doença com alteração em cromossomos autossômicos, pode afetar ambos os sexos de maneira semelhante 97% dos casos de PKU são resultantes de mutações no gene PAH, sendo que os outros 3% são deficiências do cofator, a tetraidrobiopterina (BH4)

Etiologia

REFERÊNCIA: HTTPS://RETINABRASIL ORG BR/OS-TRESPRINCIPAIS-PADROES-DE-HERANCA/

A fenilcetonúria é causada por mais de 1 180 mutações diferentes no gene (figura 2) que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase, presente no braço longo (q) do cromossomo autossômico 12 (12q22–24 1)

Esse gene é composto por 13 exons e codifica um polipeptídeo que contém 452 aminoácidos

Epidemiologia

Mundialmente, estima-se que 0 45 milhões de indivíduos possuam fenilcetonúria, com prevalência global de um afetado a cada 23 930 nascidos vivos Essa prevalência varia entre diferentes regiões e etnias

No continente europeu é encontrada uma maior prevalência, com representantes como Itália (1 caso a cada 4.000 nascidos vivos) e Irlanda (1 caso a cada 4.545 nascidos vivos). Em seguida, a região do Oriente Médio, onde encontram-se Irã e Jordânia (1:5000) As Américas do Norte e do Sul apresentam taxas menores: Canadá (1:15 000), Estados Unidos (1:25 000) e México (1:27 778), Argentina (1:15,715), Chile (1:19,231) e Brasil (1:25,000)

As menores taxas registradas são encontradas em países asiáticos, Tailândia (1:227,273), Japão (1:125,000), Filipinas (1:116,006) e Singapura (1:83,333) A figura 3 apresenta as taxas de prevalência no contexto mundial

REFERÊNCIA: THE GENETIC LANDSCAPE AND EPIDEMIOLOGY OF PHENYLKETONURIA AM J HUM GENET 2020 DISPONÍVEL EM: HTTPS://PUBMED NCBI NLM NIH GOV/32668217/

Sintomas

Na fenilcetonúria, o excesso de fenilalanina é desviado para uma via metabólica alternativa, na qual são produzidos compostos secundários, como os ácidos fenilpirúvico, feniláctico e fenilacético, que são considerados neurotóxicos, ou seja, provocam danos ao sistema nervoso A fenilalanina e seus metabólitos tóxicos são acumulados, principalmente, no sistema nervoso central, levando a PKU clássica, leve ou HPA não PKU (também chamada de HPA benigna), como demonstrado na Figura 4.

FIGURA 4: EFEITOS DO ACÚMULO DE FENILALANINA A IMAGEM DESCREVE POTENCIAIS MECANISMOS RESPONSÁVEIS PELA DEFICIÊNCIA NEUROCOGNITIVA OBSERVADAS NOS PORTADORES DE PKU (BBB) BARREIRA HEMATO ENCEFÁLICA (LAT1) TRANSPORTADOR DE AMINOÁCIDOS L DO TIPO I (LNAA) AMINOÁCIDOS NEUTROS DE MAIOR MASSA MOLECULAR

REFERÊNCIA: GOMES K ET AL NOVAS ABORDAGENS PARA O TRATAMENTO DA FENILCETONÚRIA: AVALIAÇÃO EM MODELOS CELULARES DE FORMULAÇÕES DA FENILCETONÚRIA HIDROXILASE HUMANA 2016 DISPONÍVEL EM HTTPS://REPOSITORIO UL PT/BITSTREAM/10451/26534/1/ULFC120723 TM K%C3%A1TIA GOMES PDF

Esse acúmulo de substâncias tóxicas prejudiciais ao SNC provoca sintomas como deficiência intelectual severa, epilepsia, problemas psicomotores (ataxia: dificuldade na função motora) e de conduta (irritabilidade, distúrbios de atenção e aprendizagem, hiperatividade), microcefalia (figura 5) Ainda, a fenilcetonúria pode provocar hipopigmentação de pele e cabelo (figura 6), eczema, odor desagradável na urina

FIGURA 5: MICROCEFALIA

DIMINUIÇÃO DO TAMANHO NORMAL DO CRÂNIO DEVIDO AO DESENVOLVIMENTO ANORMAL DO CÉREBRO

FIGURA 6: INDIVÍDUO COM FENILCETONÚRIA APRESENTANDO HIPOPGMENTAÇÃO DA PELE E CABELOS

REFERÊNCIA: HTTPS://DOUTORNUBERTO COM BR/MICROCEFALIA/

REFERÊNCIA: FENILCETONÚRIA - PKU | SAÚDE E A QUÍMICA DA CÉLULA HUMANA (SAUDECELULAHUMANA BLOGSPOT COM)

M Todos De Diagn Stico

Para evitar sequelas irreversíveis, o diagnóstico da fenilcetonúria deve ser precoce, idealmente através de programas de Triagem Neonatal. A triagem é realizada através da dosagem quantitativa da Fenilalanina no sangue, obtida de amostras colhidas em papel filtro Para que o aumento desse aminoácido possa ser detectado, é fundamental que a criança tenha ingerido proteínas, portanto é recomendado que a coleta seja feita após 48 horas do nascimento Nesse momento, mesmo crianças de risco, que ainda não tiveram contato com leite materno, podem colher material desde que estejam sob dieta rica em aminoácidos essenciais

Os métodos laboratoriais utilizados para avaliar o nível de fenilalanina são: espectrometria de massa em tandem, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia gasosa e fluorimetria

Espectrometria de massa em Tandem (figura 7): as moléculas existentes na amostra biológica são convertidas em íons em fase gasosa, e posteriormente estes íons são separados no espectrômetro de massas de acordo com sua razão massa (m) sobre a carga (z), m/z, permitindo a identificação e quantificação do metabólito analisado, nesse caso, a fenilalanina

REFERÊNCIA: HTTPS://TESTEDABOCHECHINHA COM BR/TESTEDA-BOCHECHINHA-ESPECTROMETRIA-DE-MASSAS-EM-TANDEMMS/ Cromatografias (líquida de alto desempenho e gasosa): A cromatografia é uma técnica utilizada para a análise, identificação e separação dos componentes de uma mistura É definida pela separação dos componentes na interação desses com a fase estacionária e com a fase móvel; líquido-líquido (alto desempenho; figura 8) e gás-líquido (gasosa; figura 9)

Fluorimetria (figura 10): técnica de análise que determina a quantidade ou concentração de uma determinada substância na amostra medindo a intensidade da luz emitida por um fluoróforo em um aparelho chamado espectrofotômetro

É possível também diagnosticar por meio análise molecular, onde o gene PAH é sequenciado para detecção da origem da mutação, e essa genotipagem pode favorecer a correlação entre a gravidade clínica e a instituição do melhor tratamento à cada caso.

Tratamento

Não existe uma cura para a fenilcetonúria, mas quando iniciado após diagnóstico precoce, o tratamento, quando iniciado até os primeiros três meses de vida, pode garantir a ausência de sequelas mais graves e consequentemente, melhor qualidade de vida para o indivíduo É realizado em duas etapas: dieta e uso de fórmulas metabólicas A dieta deve conter baixo teor de fenilalanina, pois a Phe é um aminoácido essencial ao corpo humano, logo deve estar presente nem que seja em pequenas quantidades, com o consumo de alimentos pobres em proteínas (como vegetais e frutas) e uso de fórmula metabólica rica em aminoácidos.

O tratamento é multidisciplinar: necessita de supervisão por nutricionistas especializados e pediatras, com avaliações clínicas, bioquímicas, estado nutricional, mudanças fisiológicas e fisiopatológico que podem indicar o aumento ou redução da fenilalanina no sangue

Saiba

REFERÊNCIA:HTTPS://CORDEIROPOLIS CORDEROVIRT UAL COM BR/NOTICIAS/14404/SAUDE/NO-DIANACIONAL-DO-TESTE-DO-PEZINHO-APAE-LIMEIRAALERTA-PARA-EXAME

107,2 (2020): 234-250 doi:101016/jajhg202006006

Refer Ncias

1. HILLERT A. et al. The Genetic Landscape and Epidemiology of Phenylketonuria. American journal of human genetics v 107, p 234-250 2020

2 SANTOS, M ; HAACK, A Fenilcetonúria: diagnóstico e tratamento Com Ciências Saúde, v 23, n 4, p 263270, 2012

3. PAVIA, D. L.; LAMPMAN, G. M.; KRIZ, G. S.; ENGEL, R. G. Química orgânica experimental: técnicas de escala pequena 2 ed Porto Alegre: Bookman, 2009

4 VAN SPRONSEN, F et al Phenylketonuria. Nature reviews Disease primers v 71, p 36 2021

5 DE MARQUI, Alessandra Bernadete Trovó Fenilcetonúria: aspectos genéticos, diagnóstico e tratamento. Revista da Sociedade Brasileira de Clínica Médica, v 15, n 4, p 282-288, 2017

6 GOMES, Kátia Cristina Morais Soares et al Novas abordagens para o tratamento da fenilcetonúria: avaliação em modelos celulares de formulações da fenilcetonúria hidroxilase humana. 2016. Tese de Doutorado

7 MONTEIRO, Lenice Teresinha Bussolotto; CÂNDIDO, Lys Mary Bileski Fenilcetonúria no Brasil: evolução e casos. Revista de Nutrição, v 19, p 381- 387, 2006

8 COSTA, Roseli Divino, et al IDENTIFICATION OF MUTATIONS IN THE PAH GENE IN PKU PATIENTS IN THE STATE OF MATO GROSSO. Revista Paulista de Pediatria, v 38, 2020

9. RAMALHO, Antônio R. O; AGUIAR-OLIVEIRA, Manuel H. Avaliação da eficiência e desfecho da triagem e manejo da PKU no Estado de Sergipe, Brasil. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, v 58 2014

10 Programa Nacional de Triagem Neonatal, Ministério da Saúde 2021 Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/sangue/programa-nacional-da-triagemneonatal/fenilcetonuria-pku

11 COSTA, Roseli Divino, et al IDENTIFICATION OF MUTATIONS IN THE PAH GENE IN PKU PATIENTS IN THE STATE OF MATO GROSSO Revista Paulista de Pediatria, v 38, 2020 Disponível em: https://www scielo br/j/rpp/a/xMFgpLvfzcmB7P6nzbN4zRK/?lang=en Acesso em: 18 set 2022

12 RAMALHO, Antônio R O; AGUIAR-OLIVEIRA, Manuel H Avaliação da eficiência e desfecho da triagem e manejo da PKU no Estado de Sergipe, Brasil Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, v 58 2014 Disponível em: https://www.scielo.br/j/abem/a/7QPczgDYR87QhJnsfZSz6xj/?lang=en. Acesso em: 18 set. 2022.

Contribui O

Bruno Vieira de Oliveira,

Carla Rebeca Coelho Vieira,

Morgana Alves Maia,

Rafaela Nayara Souza Silva, Sarah Pales de Pádua Pradino, Vinícius Augustus Liberato Gomes Pedrosa.