9789147114313

3

TREDJE UPPLAGAN

T R E DJ E U P P L AGA N

hormonanalyser och molekylärbiologiska metoder, mer specifika läkemedel och en alltmer förfinad bilddiagnostik. Här kommer bokens tredje upplaga som är omarbetad och uppdaterad på alla dessa områden.

Boken handlar om sjukdomar som ofta leder till de svårfångade symtomens tyranni – trötthet, torrhet, frusenhet, svettningar, törst, värk, stelhet, ledsnad, viktrubbningar osv. Här beskrivs endokrinologin i hypotalamus, hypofys, bisköldkörtlar, sköldkörtel, bukspottkörtel, tarm, binjurar, testiklar och äggstockar. Kvinnans, mannens, barnets och den äldres endokrinologi har egna kapitel, liksom det fasta och det cirkulerande fettet, fetma, det metabola syndromet, endokrin hypertoni och ärftliga metabola sjukdomar.

I egna kapitel beskrivs även stressens endokrinologi, anorexia och buli-

Endokrinologi

Endokrinologi – läran om kroppens inresekretoriska, hormonreglerande system – utvecklas mycket snabbt, med fler och bättre

Endokrinologi U N D E R R E DA K T I O N AV S I G B R I T T W E R N E R

mia nervosa, transsexualism och hormondopning.

Endokrinologi kan användas som introduktion till ämnet men också som snabb hjälp vid specifika patientfrågor i både öppen och sluten vård.

Här finns ett stort antal faktarutor och pedagogiska bilder att tillgå, och sist i boken finns färgbilder av patienter med endokrina sjukdomstillstånd.

regioner. Huvudredaktör är Sigbritt Werner, professor i endokrinologi vid Karolinska Institutet och överläkare på Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge.

T R E DJ E U P P L AGA N

Boken är skriven av kliniker och forskare från Sveriges alla sjukvårds-

Best.nr 47-11431-3 Tryck.nr 47-11431-3

4711431ot.indd 1

2014-11-03 13:27

Endokrinologi

Endokrinologi Under redaktion av Sigbritt Werner Liber

ISBN 978-91-47-11431-3 © 2015 Författarna och Liber AB Redaktörer: Karin Sjögren Marklund och Margareta Widegren Förläggare: Bengt Fundin Omslag och och grafisk form: Lars E Pettersson, Nette Lövgren Layout/original: ord & form, Gudbrand Klæstad Illustrationer: AB Typoform Fotografier: Färgbilder i slutet av boken: Sigbritt Werner Övriga fotografier är respektive författares om inget annat anges

Tredje upplagan 2015 1 Repro: Repro 8 AB, Stockholm Tryck: People Printing, Kina, 2015

KOPIERINGSFÖRBUD Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och elevers begränsade rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner och universitet. Intrång i upphovsmannens rättigheter enligt upphovsrättslagen kan medföra straff (böter eller fängelse), skadestånd och beslag/förstöring av olovligt framställt material. Såväl analog som digital kopiering regleras i BONUS-avtalet. Läs mer på www.bonuscopyright.se.

Liber AB, 113 98 Stockholm. tel 08-690 92 00 www.liber.se kundservice tel 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 e-post kundservice.liber@liber.se

Författare

Bo Angelin, professor, Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

Gudmundur Johannsson, professor, överläkare,

Stefan Arver, docent, Centrum för andrologi och sexualmedicin, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

Anders Karlsson, professor, överläkare, Institutionen för medicinska vetenskaper, Akademiska sjukhuset Uppsala

Christian Berne, professor, överläkare, Institutionen för

Mikael Landén, professor, Sektionen för psykiatri och neurokemi, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg

medicinska vetenskaper, Akademiska sjukhuset Uppsala Jan Brynhildsen, docent, Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset Linköping Pia Burman, docent, överläkare, Endokrinologiska kliniken,

Skånes universitetssjukhus Malmö Anders Cervin, professor, överläkare, University of

Sektionen för endokrinologi, diabetologi och metabolism, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg

Kerstin Landin-Wilhelmsen, professor, överläkare, Sektionen för endokrinologi, diabetologi och metabolism, Institutionen för medicin, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg Bodo Lippitz, överläkare, Neurokirurgiska kliniken,

Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

Queensland, School of Medicine, Department of Otolaryngology, Head & Neck Surgery, Royal Brisbane and Women’s Hospital, Brisbane, Australia

Sara Ljungdahl, leg. läk., Närhälsan Oden vårdcentral,

Cecilia Dhejne, överläkare, Centrum för andrologi och

Östen Ljunggren, professor, Institutionen för medicinska

Falköping

sexualmedicin, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

vetenskaper, Uppsala universitet

Britt Edén Engström, docent, överläkare, Sektionen för

Björn Meister, professor, Institutionen för neurovetenskap,

endokrinologi och diabetes, Akademiska sjukhuset Uppsala

Karolinska institutet, Stockholm

Sven Ekholm, professor, Avdelningen för diagnostisk

Gunnar Nordin, leg. läk., VD Equalis, Uppsala

radiologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg

Tommy Olsson, professor, Medicincentrum,

Mats Eriksson, professor, Kliniken för endokrinologi,

Norrlands universitetssjukhus, Umeå

metabolism och diabetes, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

Åke Pousette, professor, Karolinska institutet, Stockholm

Henrik Falhammar, docent, överläkare,

Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm Aleksander Giwercman, professor, överläkare, Molekylär reproduktionsforskning, Institutionen för kliniska vetenskaper Malmö, Lunds universitet Jan Gustafsson, professor, Institutionen för kvinnors och

barns hälsa, Akademiska barnsjukhuset Uppsala Lars Hagenäs, docent, Barnendokrinologiska kliniken,

Astrid Lindgrens barnsjukhus Stockholm Bengt Hallengren, docent, överläkare,

Verksamhetsområde endokrinologi och reproduktionsmedicin, Skånes universitetssjukhus Malmö Mats Hammar, professor, överläkare, Kvinnokliniken,

Universitetssjukhuset Linköping Jan Holte, med. dr, Carl von Linnékliniken,

Oskar Ragnarsson, med. dr, överläkare, Sektionen för endokrinologi, diabetologi och metabolism, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg Thord Rosén, docent, överläkare, Sektionen för endokrinologi, diabetologi och metabolism, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg Mikael Rydén, professor, Kliniken för endokrinologi,

metabolism och diabetes, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm Maria Råstam, professor, överläkare, Institutionen för

kliniska vetenskaper, Barn- och ungdomspsykiatri, Lunds universitet Stephan Rössner, professor, Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm Eliane Sardh, bitr. överläkare, Centrum för medfödda

Uppsala science park, Uppsala

metabola sjukdomar, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

Anders Isaksson, docent, Avdelningen för klinisk kemi, Labmedicin, Region Skåne

Peter Siesjö, docent, överläkare, Neurokirurgiska kliniken, Skånes universitetssjukhus Lund

Britt Skogseid, professor, Institutionen för medicinska

vetenskaper, Endokrin tumörbiologi, Akademiska sjukhuset Uppsala Töres Theorell, professor, Karolinska institutet, Stockholm Marja Thorén, docent, Institutionen för molekylär medicin,

Endokrina enheten, Karolinska institutet, Stockholm Ove Törring, universitetslektor, Karolinska institutet,

Stockholm; överläkare, Endokrinsektionen, Internmedicin, Södersjukhuset Stockholm Hans Wahrenberg, docent, Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm Stig Valdemarsson, docent, överläkare, Skånes onkologiska klinik, Skånes universitetssjukhus Lund Anders Wennlund, docent, Geriatriska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm

Elisabet Wentz, docent, överläkare, Enheten för barnneuropsykiatri, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg Sigbritt Werner, professor, Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm Olov Wiklund, professor, Avdelningen för molekylär och

klinisk medicin, Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet Ulrika von Döbeln, docent, överläkare,

Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska universitetssjukhuset Stockholm Bo Wängberg, professor, överläkare, Kirurgiska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg Bertil Öhlin, överläkare, Verksamhetsområde internmedicin, Skånes universitetssjukvård Lund

Innehåll

Förord

3. Hypofysen

11

1. Vad är klinisk endokrinologi?

13

Sigbritt Werner

Hormonbestämningar 14 Hormoner i cirkulationen 16 Hormoners sätt att signalera in i målcellen 17 Hormoner inte bara endokrina 19 Nya hormoner upptäcks kontinuerligt 20 Människan – homeostaten 20 Människan trogen sina hormonnivåer 21 Resan inom normalvärdesområdet 21 Hormoninterfererande kemikalier/ miljögifter 22 Vissa hormoner är livsnödvändiga, andra till synes överflödiga 22 Diagnostik 23

43

Sigbritt Werner, Marja Thorén, Pia Burman, Sven Ekholm, Peter Siesjö, Anders Cervin, Bodo Lippitz, Britt Edén Engström och gudmundur johannsson

Adenohypofysen/framloben 43 Hypofyssjukdomar 47 Tillväxthormon 54 GH-producerande hypofysadenom, gigantism, akromegali 63 Prolaktin 70 Radiologisk karakteristik av sellaregionen 76 Kirurgisk behandling av hypofysadenom och kraniofaryngiom 82 Strålbehandling av hypofysadenom 89 Neurohypofysen 94 4. Natrium- och kaliumrubbningar

2. Hypotalamus

27

Björn Meister

Hjärnans kontroll av det endokrina systemet 27 Anatomisk organisation 29 Magnocellulära hypotalamiska neuron 32 Sekretionsmönster och feedbacksystem 32 Hypotalamisk kontroll av hypofysens framlob 34 Reglering av autonoma nervsystemet 36 Hypotalamisk kontroll av biologiska rytmer och sömn–vakenhet 37 Corpus pineale (tallkottkörteln) 37 Hypotalamisk kontroll av vätskebalans 38 Hypotalamisk kontroll av födointag och kroppsvikt 39 Hypotalamus och sexuell dimorfism 40

99

Gudmundur Johannsson, Bertil Öhlin och Sigbritt Werner

Hyponatremi 99 Hypernatremi 104 Hyperkalemi 105 Hypokalemi 106 5. Sköldkörteln – tyreoidea

110

Bengt Hallengren och Anders Karlsson

Hormonproduktion 110 Undersökningsmetodik 117 Diagnostiska problem vid icketyreoideasjukdomar (non-thyroidal illness, NTI) 121 Tyreotoxikos–hypertyreos 122 Hypotyreos 132 Tyreoiditer 138 Tyreoideafunktion under graviditet Struma 146 Tyreoideatumörer 150

142

6. Binjurarna

9. Kalcium och skelettmetabola sjukdomar 232

157

Tommy Olsson, Henrik Falhammar, marja Thorén, Oskar Ragnarsson, gudmundur johannsson, Britt Skogseid, Bo Wängberg, hans wahrenberg och Sigbritt Werner

Ove Törring, Kerstin Landin-Wilhelmsen och Östen Ljunggren

Steroidhormonsyntes och metabolism 157 Primär binjurebarksvikt – Addisons sjukdom 160 Sekundär binjurebarksvikt 165 Farmakologisk behandling med glukokortikoider 165 Cushingsyndrom 167 Bilateral binjurehyperplasi utan tecken på cushingsyndrom 172 Hirsutism 173 Kongenital adrenal hyperplasi under vuxenlivet 177 Generaliserad glukokortikoidresistens 181 Adrenala incidentalom 183 Binjurebarkcancer 187

Kalciumhomeostasen 233 Vitamin D-omsättningen 235 Fosfatomsättningen 236 Hyperkalcemi 236 Hypokalcemi 242 Fosfatstörningar 246 Magnesiumomsättningen 248 Renal osteodystrofi 249 Vitamin D-brist och osteomalaci Osteoporos 253 Osteopetros 262 Osteogenesis imperfecta 263 Pagets sjukdom 264 Fibrös dysplasi (FD) 266 10. Gynekologisk endokrinologi

250

267

Mats Hammar, Jan Holte och Jan Brynhildsen

7. Endokrin hypertoni

Den normala menscykeln 267 Polycystiskt ovariesyndrom 279 Hormonell antikonception 289

192

Hans Wahrenberg och Stig Valdemarsson

Renovaskulär hypertoni 194 Mineralkortikoid hypertoni 197 Feokromocytom 205 Akromegali 212 Primär hyperparatyreoidism 213 Hypotyreos 213 Hypertyreos 213 Hypertoni under graviditet 213 Hypertoni under p-pillermedicinering 8. Endokrina tumörer i gastrointestinalkanalen och pankreas

11. Andrologisk endokrinologi

294

Stefan Arver, Åke Pousette, aleksander givercman och sigbritt werner

213

215

Britt Skogseid och Bo Wängberg

Neuroendokrina tumörer i ventrikeln – ventrikel-NET 217 Neuroendokrina tumörer i tunntarmen – tunntarms-NET 219 Appendix-NET 222 Kolon-NET 222 Rektum-NET 223 Neuroendokrina tumörer i pankreas (P-NET och P-NEC) 223

Fysiologisk bakgrund 295 Hypotalamus–hypofys–testikelaxeln Hypogonadism 301 Sexuella dysfunktioner 306 Gynekomasti 308 12. Transsexualism och könsdysfori

296

311

Cecilia Dhejne, Mikael Landén och Stefan Arver

Diagnostik 312 Vad är kön? 312 Etiologi 312 Att förstå en person med könsdysfori 313 Hormonbehandling 314 Kirurgisk behandling 317 Resultat efter könskorrigering 317 Transsexualism och barnafödande 318

13. Hormondopning

Termogenesen 355 Aptitreglering 355 Genetik 356 Fetmans komplikationer 358 Behandlingsstrategier 360 Principer för läkemedelsbehandling

319

Thord Rosén och Sara Ljungdahl

Dopning med anabola androgena steroider (AAS) 319 Dopning med tillväxthormon 327 Dopning med insulin 328 Dopning med IGF-1 328 Dopning med erytropoietin (EPO) Sammanfattning 329 14. Fettvävens endokrinologi

328

17. Metabola syndromet

365

366

Christian Berne

330

Mikael Rydén

Leptin 331 Tumörnekrosfaktor-alfa 332 Adiponektin 333 Acylstimulerande protein 333 Plasminogenaktivatorinhibitor-1 och andra vaskulära faktorer 333 Renin–angiotensinsystemet (RAS) 334 Resistin 334 Interleukiner och kemokiner 334 Prostaglandiner 334 Övriga secernerade produkter 334 Obesitas – ett inflammatoriskt tillstånd med endokrina konsekvenser? 335 Regionala aspekter 336 Fettcellers storlek, antal och omsättning samt effekter av viktnedgång 336 Konklusion 337

Definition 367 Metabola syndromet – epidemiologi och orsaker 368 Insulinresistens – definition och metoder 369 Metabola syndromet – samband 370 Metabola syndromet – behandling 372 Praktiska synpunkter på diagnos och behandlingsstrategi 374 Metabola syndromet – vara eller inte vara? 378 18. Anorexia och bulimia nervosa

380

Maria Råstam och Elisabet Wentz

Anorexia nervosa 381 Bulimia nervosa 386 Andra ätstörningar 387 Hetsätningsstörning 387 19. Stressens endokrinologi

389

Töres Theorell

15. Dyslipidemi

338

Bo Angelin, Mats Eriksson och Olov Wiklund

Plasmalipider och energitransport Plasmalipoproteiner 340 Lipoproteinomsättning 341 Bedömning av dyslipidemi 344 Primär hyperlipoproteinemi 345 Sekundär hyperlipoproteinemi 349 Synpunkter på behandling 350 Slutsatser 351 16. Fetma

352

Stephan Rössner

Prevalens av fetma 352 Vad är fetma? 353 Fetmans etiologi 354

338

Några sjukdomsbegrepp 391 Endokrinologins roll i prevention, utredning och behandling vid stress 20. Pediatrisk endokrinologi

393

396

Jan Gustafsson och Lars Hagenäs

Barnets tillväxt speglar hälsa och socioekonomiska förhållanden 396 Gonadpubertet 411 Body mass index – ett mått på ”relativ vikt” 420 Kroppslängd, genetik och STH-brist 424 Neurogen och nefrogen diabetes insipidus hos barn 431 Syndrom med avvikande längd, kroppsproportioner eller pubertet 433

Hypoglykemi – ett problem både hos nyfödda och äldre barn 444 Tyreoideasjukdomar 447 Binjurebarksjukdomar hos barn 450 Kalcium- och fosfatbalans – fundamentalt för det växande skelettet 457 Sena effekter av onkologisk behandling under barndomen 460 21. Ärftliga metabola sjukdomar

465

482

Anders Wennlund och Sigbritt Werner

Tyreoidea 482 Osteoporos 485 Primär hyperparatyreoidism 486 Sekundär hyperparatyreoidism 486 Förändringar i vätskebalansen 486 Glukokortikoider 487 Förkortningar

464

Ulrika von Döbeln och Eliane Sardh

Internmediärmetabola sjukdomar Lysosomala sjukdomar 476 Peroxisomala sjukdomar 477 Mitokondriella sjukdomar 478 Nyföddhetsscreening 480 Kliniska presentationer 480

22. Geriatrisk endokrinologi

Register

489

496

Bilder i färg av endokrina sjukdomstillstånd 508

Förord

Tolv kvinnor och trettiosju män från Sveriges alla sjukvårdsregioner har skrivit denna tredje upplaga av boken Endokrinologi, som enkelt och med många bilder och faktarutor vill sprida läran om kroppens olika inre sekretoriska och hormonreglerade system. Den vanligaste av alla endokrina sjukdomar, typ 2-diabetes, och övriga former av diabetes mellitus beskrivs inte i denna utgåva. De har en egen bok i förlagets serie med medicinska läroböcker.

Endokrinologin är ofta de svårfångade symtomens tyranni – trötthet, värk, torrhet, frusenhet, svettningar, törst, stelhet, ledsnad, yrsel, ångest, litenhet, viktrubbningar, magsmärtor osv. Det är ständigt en källa till glädje när de här symtomen har endokrina orsaker, när även svårt sjuka patienter kan behandlas framgångsrikt och återfå hälsan. Och endokrinologin har utvecklats spektakulärt. Hormonanalyserna blir allt fler och allt bättre, snabbare och precisare. Molekylärbiologiska metoder används alltmer i diagnostiken. Bättre läkemedel med högre specificitet ger mindre biverkningar. Behandlingar förbättras tack vare ny kunskap via kontrollerade kliniska studier och sammanställningar av registerdata. Bilddiagnostiken, magnetresonanstomografi, datortomografi, positronemissionstomografi och ultraljud, har förfinats så att de flesta utredningar fram till diagnos och behandling kan ske i öppen vård och mycket snabbare än tidigare.

Boken har 22 kapitel. Kvinnans, mannens, barnets och den äldres endokrinologi har fått egna kapitel. Till specialiteten endokrinologi hör också metabola sjukdomar, och därför finns kapitel även om det fasta och det cirkulerande fettet, fetma, det metabola syndromet och ärftliga metabola sjukdomar.

Några ytterligare tillstånd i endokrinologins gränstrakter, som endokrinologer ofta får frågor om, är också med: stressens endokrinologi, anorexia och bulimia nervosa, transsexualism och hormondopning.

Ett stort tack riktas till kollegorna som velat ställa sin sakkunskap och erfarenhet till förfogande för denna lärobok i klinisk endokrinologi. Ett stort tack också till de patienter som har samtyckt till att medverka på bild i boken. Många uttryckte sin glädje över att få bidra till ökad kunskap i endokrinologi.

Libers förläggare av boken har varit Bengt Fundin och redaktörerna Margareta Widegren och Karin Sjögren Marklund. Institutionssekreterare Lena Emtestam, Institutionen för Medicin, Karolinska Institutet, har varit centrum för bokens tillkomst.

Förslag till förbättringar av de olika avsnitten mottas mycket tacksamt.

Sigbritt Werner sigbritt.werner@ki.se

1

Vad är klinisk endokrinologi?

Få utanför det medicinska fältet vet vad endokrinologi är, läran om det inresekretoriska systemet (grek. logos = lära, endo = inre, krinein = insöndra), men nära nog alla känner till hormoner och har en mestadels lustfylld relation till dem.

I endokrinologins barndom var studierna koncentrerade på de stora hormonproducerande körtlarna – sköldkörteln, testiklarna, äggstockarna, binjurarna, de hormonproducerande öarna i bukspottkörteln och hypofysen. Så sent som 1880 beskrevs bisköldkörtlarnas anatomi och histologi hos människa av patologen Ivar Sandström i Uppsala.

Under senare delen av 1900-talet började man förstå att alla kärnförande celler i kroppen har förmåga att producera, lagra och frisätta hormon samt att svara på utifrån kommande hormonsignaler.

Idag omfattar endokrinologin alla de joner, gaser, övriga molekyler och mekanismer som reglerar subcellulära strukturer, och cellernas, organens och hela människans liv. Hormon/er (grek. hormao = uppmana, säga till) är substanser som hämmar eller stimulerar cellernas olika arbeten. De kan vara av olika natur [FAKTARUTA 1.1]. Alla cellers liv modifieras därutöver av tryck, temperatur, ljus, ljud, viskositet, pH, nutrition, kön, ålder, kroppsmassa, genetiska

Sigbritt Werner FAKTARUTA 1.1.

Exempel på olika signalsubstansers ursprung • Peptider – TRH (3aa), ACTH, interleukin-1–6, ADH, PTH, GH (191aa) – glukoproteinerna LH, FSH, TSH, HCG • Aminosyraanaloger – aminer – T3, rT3, T4, Da, Na, A • Kolesterol – steroiderna kortisol, aldosteron, DHEA, testosteron, östradiol m.fl.

– vitamin D • Fettsyror – retinolsyra – prostaglandiner, prostacykliner, leukotriener, tromboxaner • Joner – kalcium, magnesium, natrium, kalium, selen, järn m.fl.

• Gaser – NO, CO2, CO

13

1 Vad är klinisk endokrinologi?

program m.m. Dessutom tillkommer cellens/individens samlade erfarenheter/minnen via sinnena och via korttids- och långtidsreaktioner på omgivningsfaktorer på såväl makro- som mikronivå.

Den kroppsliga människan består av ofattbart många celler, cirka 108, 100 miljoner celler, per gram.

En tesked human lunga, lever, bukspottkörtel eller hjärna innehåller sålunda cirka 500 miljoner celler, som kommunicerar med varandra på ett multifaktoriellt, icke-linjärt sätt.

Vissa hormoner förekommer i plasma i multipla molekylära former, vilka inte behöver ha samma grad av biologisk aktivitet. Olika immunkemiska metoder kan ha varierande selektivitet i mätningen av dessa. Ett inte ovanligt exempel på detta är makroprolaktin, en högmolekylär form av prolaktin som i regel utgörs av ett komplex mellan prolaktin och IgG. Makroprolaktin saknar biologisk aktivitet in vivo och patienten har inga kliniska tecken eller symtom på hyperprolaktinemi.

Hormonbestämningar

Kromatografiska metoder

Anders Isaksson och Gunnar Nordin

Bestämning av hormonkoncentrationer sker företrädesvis med immunkemiska metoder eller kromatografiska metoder med olika typer av detektorer, t.ex. fotometer eller masspektrometer.

Dessa metoder har allt mer börjat användas för i första hand steroidhormoner, t.ex. kortisol, samt katekolaminer och dess metaboliter. Kortisol i urin kan med sådan teknik mätas utan risk för medbestämning av kortisolmetaboliter eller andra strukturellt närbesläktade substanser.

Fri fraktion av hormon Immunkemiska metoder Dessa baseras på antikroppar, oftast monoklonala, med specificitet för det hormon man vill mäta. Detta innebär att man i komplext sammansatta kroppsvätskor som blodplasma (P), likvor eller urin selektivt kan bestämma koncentrationen av en specifik komponent. Immunkemiska mätmetoder har hög känslighet, korta svarstider, i regel god mätprecision och är möjliga att automatisera. De kan ibland störas av korsreaktivitet, dvs. de mäter även något annat än de är avsedda att göra. Så kan t.ex. mätmetoder för kortisol bestämma även kortisolmetaboliter eller syntetiska glukokortikoider.

Det finns också en liten risk för analytisk interferens. Denna orsakas i regel av substanser i patientens blod som stör antigen–antikroppsreaktionen.

Analytisk interferens medför oftast att man får ett falskt för högt mätvärde, t.ex. falskt högt TSH. I fall av oväntade mätresultat och där analytisk interferens kan misstänkas bör laboratoriet kontaktas.

Ett enkelt sätt att initialt utreda misstanke om analytisk interferens eller korsreaktivitet är att skicka provet till ett laboratorium som använder en annan mätmetod.

14

Många hormoner transporteras i blodet bundna till plasmaproteiner. I blodplasma finns då både en fri fraktion, oftast mycket liten, och en proteinbunden fraktion. Vanligen avser mätningen den totala koncentrationen av hormonet i fråga. När mätningen syftar till att endast mäta den fria, obundna fraktionen ska detta framgå av analysbeteckningen, t.ex.

P-T4 fritt eller P-T3 fritt.

Måttenheter Koncentrationen av hormoner, t.ex. steroidhormoner, kan uttryckas antingen som massan (dvs. vikten) av hormonet per liter, masskoncentration, eller som antalet hormonmolekyler per liter, substanskoncentration. Måttenheten inom SI (Système International d’Unités) för masskoncentration är kg/l.

Eftersom koncentrationen av hormoner i blodet är låg används istället g (gram) med prefix framför enheten, t.ex. mikro- (10-6, μg/l), nano- (10-9, ng/l) eller piko- (10-12, pg/l). SI-enheten för substanskoncentration är mol/l. På grund av hormonernas låga koncentration i blod används också i detta fall prefix framför enheten (nmol eller pmol/l). För hormoner

Hormonbestämningar

som är välkarakteriserade, dvs. har en definierad struktur eller aminosyrasekvens, är substanskoncentration att föredra framför masskoncentration.

Hormoner med mer komplex struktur eller som finns i olika molekylära former, såsom glykoproteinhormonerna TSH, LH, FSH och hCG, är svåra att definiera eller renframställa. I dessa fall har man definierat mängden hormon med utgångspunkt från en viss preparation som gjorts så ren som möjligt.

Denna har man därefter gett ett värde som angetts i arbiträra enheter (arbitrary units). När WHO eller någon annan internationell organisation har angivit värdet får enheten internationell status, och kon-

centrationen uttrycks som IE/l (internationella enheter/l) eller på engelska IU/l (international units/l). Ibland används även här prefix, t.ex. milli(mIE/l resp. mIU/l).

Olika måttenheter har i många fall använts vid rapporteringen av koncentrationen för ett flertal hormoner. Att olika enheter används vid rapporteringen av ett och samma hormon kan utgöra en patientsäkerhetsrisk om siffervärdet bedöms utan att enheten i vilken resultatet är uttryckt beaktas. För att minska risken för detta har en harmonisering av enheter vid rapportering av resultat för hormonbestämningar rekommenderats [FAKTARUTA 1.2].

FAKTARUTA 1.2.

Omräkningsfaktorer för omvandling från substanskoncentration och arbiträr substanskoncentration till masskoncentration Hormon

Enhet

Faktor för omvandling till masskoncentration

Enhet masskoncentration

P–25-OH vitamin D (kalcidiol)

nmol/l

× 0,40

µg/l

P–ACTH (kortikotropin)

pmol/l

× 4,54

ng/l

P–Aldosteron

pmol/l

× 0,360

ng/l

P–FSH (follitropin)

IE/l

saknas

P–GH (somatotropin) 1

mIE/l

× 0,333

µg/l

P-Insulin2

mIE/l ng/l

P–Kalcitonin

pmol/l

× 3,42

P–Koriongonadotropin (hCG)

IE/l

saknas

P–Kortisol

nmol/l

× 0,362

P–LH (lutropin)

IE/l

saknas

µg/l

P–Progesteron

nmol/l

× 0,314

µg/l

P–Prolaktin

mIE/l

× 0,026–0,0473

µg/l

P–PTH (parathormon)

pmol/l

× 9,43–9,59

ng/l

P–Renin

mIE/l

× ca 0,62

ng/l

P–Testosteron

nmol/l

× 0,288

µg/l

P–Trijodtyronin, fritt

pmol/l

× 0,651

ng/l

P–TSH (tyrotropin)

mIE/l

saknas

P–Tyroxin, fritt

pmol/l

× 0,777

ng/l

P–Östradiol

pmol/l

× 0,272

ng/l

1 Rekommenderad enhet för GH är µg/l.

2 För insulin innehåller referenspreparation inte en exakt substansmängd av hormonet utan en godtyckligt definierad arbiträr mängd. Därför används enheten mIE/l. Om resultaten ska räknas om till substanskoncentration rekommenderas omräkning med formeln: 1,0 mIE/l = 6,0 pmol/l.

3 Uppgift kan man få från vederbörande laboratorium.

15

1 Vad är klinisk endokrinologi?

Equalis Equalis (Extern kvalitetssäkring av laboratoriemedicin i Sverige) är en organisation som kontinuerligt utvärderar hur väl laboratorieresultat stämmer överens mellan olika laboratorier inom och utanför Sverige. Till verksamheten finns knutet expertgrupper för olika områden inom laboratoriemedicin, bland annat en för endokrinologi.

Hormoner i cirkulationen Inom kliniken kan hormonerna mätas i blod, urin, lymfa, likvor och saliv. De fem rummen speglar alla kroppscellers aktiviteter på ett likvärdigt sätt men med olika koncentrationsgradienter jämfört med plasma och serum och därför med olika referensområden för normalitet.

Hormonerna frisätts från sina celler via sekretoriska granulæ eller genom diffusion. De flesta cirkulerande hormoner, joner eller gaser finns i fri, biologiskt aktiv form och samtidigt i proteinbunden, biologiskt inaktiv form. Dessa bindar-/bärarproteiner (BP) cirkulerar lång tid i blodet, dvs. har lång halveringstid. Hormoner bundna till dessa BP utgör ett rörligt skafferi i kroppen och hormonet kan vid behov lämna sitt BP och bli fritt och biologiskt aktivt.

Den fria fraktionen av hormoner är oftast en mycket liten del, någon procent eller någon promille, av den totala mängden i cirkulationen. BP kan vara speciella för hormonet i fråga, exempelvis könshormonbindande globulin (SHBG) för könshormonerna, transkortin (CBG) för kortisol och progesteron, neurofysin 1 och 2 för oxytocin respektive vasopressin och insulin-like growth factor binding protein-1–6 (IGFBP-1–6) för insulinlik tillväxtfaktor 1 (IGF-1). Prolaktin (PRL) och tillväxthormon (GH) cirkulerar dels fritt, dels bundna till BP som i deras fall utgör de extracellulära delarna av PRLoch GH-receptorerna (se kapitel 3). Tyreoideahormonerna är bundna till tyroxinbindande globulin (TGB), transtyretin samt albumin (se kapitel 5).

Mera ospecifika BP såsom albumin och alfa-2makroglobulin kan binda många hormoner och skydda dem för nedbrytning. För många peptidhor16

moner har man inte kunnat påvisa specifika bärarproteiner – exempelvis tyrotropinfrisättande hormon (TRH), adrenokortikotropt hormon (ACTH), parathormon (PTH), gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) och GH-frisättande hormon (GHRH).

Proopiomelanokortin (POMC) exemplifierar ett annat sätt att hushålla med hormon: en stor modermolekyl på 131 aminosyror spjälkas till små peptider, var och en med specifika effekter [FAKTARUTA 1.3].

Hyperpigmenteringen vid förhöjd ACTH-sekretion, exempelvis vid Addisons sjukdom, beror troligen på att ACTH binder till MSH (melanocytstimulerande hormon)-receptorer. Alfa-MSH och beta-MSH cirkulerar inte som separata hormoner hos människan.

Beta-LPH och betaendorfin, med ännu inte klarlagd fysiologi, secerneras däremot dygnsrytmiskt liksom ACTH och kortisol.

Produktion och elimination av hormon och bärarprotein De flesta BP produceras i levern. Av okända skäl sjunker BP-koncentrationerna i serum med ökande BMI. Halveringstiden för hormoner i cirkulationen beror bl.a. på individens förmåga att eliminera endogena (av kroppen producerade) och exogena (utifrån kommande) molekyler. Förmågan varierar

FAKTARUTA 1.3.

Proopiomelanokortin, POMC, bestående av 131 aminosyror, 1–131, och dess spjälkning till mindre fragment med specifika biologiska effekter.

POMC (1–131) β-LPH

ACTH (1–39) α-MSH

(1–13)

CLIP (18–39)

(1–91) γ-LPH (1–58)

β-endorfin

(61–91)

γ-MSH met-enkefalin (41–58) (61–65)

Hormoners sätt att signalera in i målcellen

med kön, ålder, etnicitet, pågående sjukdom, medicineringar m.m.

Sex av leverns CYP-enzymer eliminerar cirka 95 % av tillförda läkemedel och drygt ett dussintal CYP-enzymer, främst i lever, njurar, tarm och lungor, eliminerar kroppens endogena molekyler. Ett exempel är CYP3A4-enzymet, som kan eliminera samtliga kroppens steroider inklusive D-vitamin samt alla exogena steroider och många läkemedel.

En frisk persons hormonkoncentration i plasma/ serum är således nettot av många variabler – produktion och elimination av hormonet, påverkan av BP, ålder, nutrition, läkemedel, naturläkemedel, sjukdom, mätfel m.m.

Överbelastning av elimineringssystem En pågående medicinering kan starkt belasta ett CYP-enzym och försämra elimineringen av ett hormon eller andra molekyler som elimineras av samma CYP-enzym.

Effektivisering/uppreglering av elimineringssystem Antiepileptika samt rifampicin (medel mot tuberkulos), troglitazon (medel mot typ 2-diabetes), och johannesört kan stimulera enzymet CYP3A4:s aktivitet, vilket innebär att bland annat endogena och exogena steroider elimineras snabbare ur cirkulationen. Fenomenet kallas enzyminduktion. Patienter med kortisolbrist kan då behöva höja sin dagliga dos av kortisol/kortison flerfaldigt. Ett dexametasonhämningstest kan utfalla falskt patologiskt om patienten tar något av medlen; 1 mg dexametazon per os kl 23 hämmar inte S-kortisol 9 timmar senare till <50 nmol/l.

är analyserna av TSH, ACTH och PTH tillförlitliga och därför kommer det att vara intressant att i framtiden utvärdera exempelvis T3/TSH, kortisol/ACTH och kalcium/PTH.

Hormoners sätt att signalera in i målcellen De fria, icke-proteinbundna hormonerna och jonerna binder till specifika receptorer på eller i cellerna. Det finns fyra klasser plasmamembranbundna receptorer [BILD 1.1]. Den femte typen av signalering sker via cytoplasmatiska/nukleära receptorer, som fungerar som ligandreglerade transkriptionsfaktorer och binder till DNA och reglerar genens uttryck. Steroidhormonerna, sköldkörtelhormon (T3) och D-vitamin använder denna väg [FAKTARUTA 1.4, se även BILD 5.5].

Människans genom innehåller gener för 48 nukleära receptorer, och liganden/hormonet till cirka hälften av dem är kända. De övriga är ännu s.k. orphanreceptorer. De nukleära receptorerna kan förekomma i olika undertyper från olika gener och med olika effektprofil i olika organ, exempelvis östrogenreceptorerna alfa och beta, T3-receptorerna alfa och beta samt retinolsyrareceptorerna alfa, beta och gamma. Dessutom kan ytterligare varianter av varje receptortyp förekomma, orsakade av olika splicing av generna efter translationsstart, exempelvis PPAR, RAR och RXR, som vardera finns i 3 modifikationer, alfa, beta/delta och gamma [FAKTARUTA 1.4]. Steroider utövar också s.k. non-genomiska effekter via cellmembranbundna receptorer, varav GABA-receptorer utgör en grupp. Tre exempel på non-genomiska effekter av steroider är • Kortisols hämning av ACTH-frisättningen • D-vitaminets reglering av cellulära kalciumkanaler • Progesteronets effekt på oocytutmognad.

Kvoter/relationer Ett sätt att förfina bedömningen av en hormon- eller glukosnivå i blod är att sätta den i relation till sin reglerare. Inom endokrinologin används endast ett fåtal kvoter/relationer – glukos/insulin, aldosteron/ renin, testosteron/SHBG och östradiol/SHBG. Idag

Somatostatin – en hämmare De flesta hormoner kan vara både hämmare och stimulerare i olika cellsystem. Somatostatin, som förekommer i minst två varianter, 28K och 14K, är där17

1 Vad är klinisk endokrinologi?

A Receptorkinaser

Klass

Insulin IGF-1 IGF-2 EGF FGF CSF1

Exempel på hormon

B Receptorkopplade kinaser Tillväxthormon Prolaktin Erytropoietin Interleukiner NGF T-cellreceptor

Struktur i cellmembranen

C

D

G-proteinkopplade receptorer

Jonkanaler

Katekolaminer ACTH, ADH TRH, PTH GnRH, PTHrP Acetylkolinreceptor (muskarin) Oxytocin TSH, FSH Prostaglandiner

R

Protein-, tyrosin- eller serinkinas

Receptorassocierat tyrosinkinas

G

Neurotransmittorer Aminosyror GABA Acetylkolinreceptor (nikotin)

E

Second messenger (cykliskt AMP, IP3, jon)

Jon

BILD 1.1. Hormoners sätt att signalera in till cellen via membranreceptorer.

Fyra klasser av receptorer har identifierats. Klass A binds till ytreceptorer som fungerar som tyrosinkinaser vilka stimulerar fosforyleringen av aminosyran tyrosin i olika proteiner. Klass B verkar via receptorer kopplade till cytoplasmatiska tyrosinkinaser. Klass C binder till receptorer (R) som är kopplade till en effektormolekyl E via ett G-protein (G). Effektorn kan vara enzymer som producerar s.k. second messengers som i sin tur kan aktivera olika proteinkinaser, oftast serin- och trioninkinaser. I klass D är receptorerna jonkanaler.

FAKTARUTA 1.4.

Familjen nukleära receptorer NH2

COOH

DNA-bindande del Ligand/hormonbindande del • Steroidreceptorer – kortisol och andra glukokortikoider – progesteron – androgener – aldosteron och andra mineralkortikoider – östrogener • Vitamin/hormonreceptorer Exempel på effekter – vitamin D – kalciumhomeostas – trijodtyronin (T3) – ämnesomsättning – LXR – kolesterolhomeostas – PPAR – differentiering av fettceller och makrofager, fettomsättning, glukosomsättning, insulinkänslighet – FXR – gallsyraomsättning – SXR – bindare av syntetiska steroider och andra läkemedel (inducerar CYP3A4 som metaboliserar och eliminerar dessa) – RAR – differentieringsprocesser – RXR – partner i dimeriseringar av denna grupps övriga receptorer, se [BILD 5.5] • Orphanreceptorer – naturliga endogena hormonet/liganden okänd

18

Hormoner inte bara endokrina

FAKTARUTA 1.5.

Somatostatinerna hämmar celler via 5 receptorer, SR1–SR5 Några effekter GH-hämning TSH-hämning PRL-hämning Gastrin-, glukagonhämning Cytokin-, histaminhämning Saltsyrasekretion hämmas Mag–tarmmotorik hämmas Cellcykeln stoppas Apoptos initieras Angiogenes hämmas

SR1

SR2

+

+ +

SR3

SR4

SR5 + + +

+ + + + +

+ + +

emot generell hämmare av cellaktiviteterna i många av kroppens celler – hud, tarm, körtlar m.m. [FAKTARUTA 1.5].

Hormoner inte bara endokrina Hormonerna verkar på olika sätt inuti människan och från individ till individ [FAKTARUTA 1.6]. Generna kan vara uppreglerade/aktiverade eller nedreglerade/hämmade på ett fysiologiskt/normalt sätt eller på ett patologiskt/sjukligt sätt. Beroende på inom vilka forskningsområden signalsubstanserna/hormonerna ursprungligen karakteriserats – endokrinologin, immunologin, hematologin, onkologin osv.

– har de fått mer eller mindre informativa, spekulativa namn såsom cytokiner, lymfokiner, interleukiner (grek. kinein = sätta i rörelse), interferoner, inhibiner, somatostatiner, bradykininer osv.

Alla kärnförande kroppsceller har alla gener för samtliga proteiner/hormoner/signalsubstanser.

Enda undantaget är röda blodkroppar, som saknar kärna. Alla kärnförande kroppsceller har således möjlighet att producera hormoner, vilket också sker generellt längs hela tarmkanalen, över hela huden, i hjärnan osv. Immunsystemets celler, t.ex. leukocyter och lymfocyter, kan producera klassiska hypofyshormoner såsom GH och prolaktin i små mängder.

Dessa två hormoner tillhör storfamiljen cytokiner,

+

+

+

till vilken bland annat interleukin-6 hör. De signalerar in till cellerna på likartat sätt [BILD 1.1, klass B].

Mutationer kan leda till tumörer som producerar hormon ektopiskt (grek. ek = utanför, topos = [sedvanlig] plats), exempelvis ACTH-producerande lung- och ändtarmscancer och GHRH-producerande pankreascancer.

FAKTARUTA 1.6.

Hormoners olika sätt att verka från cell till cell, individ till individ 1. Autokrin: – Hormonet verkar hela tiden inom sin cell – Hormonet lämnar sin cell och binder till sin receptor på samma cells yta 2. Parakrin: – Hormonet verkar på en intilliggande cell och går inte ut i cirkulationen 3. Juxtakrin: – Hormonet sitter kvar i sin egen cellvägg och interagerar direkt med receptorn i närliggande cell 4. Endokrin: – En cells hormon går via blod eller lymfa till sin målcell 5. Exokrin: – Ett hormon frisätts ut till tarmlumen, ut på huden eller ut via amningsmjölken 6. Feromoner, burna via luften, signalerar mellan individer.

19

1 Vad är klinisk endokrinologi?

Feromoner bärs av luften Feromoner (grek. ferein = bära) är volatila/flyktiga substanser som frisätts via svett, talg och urin ut till omgivningen. Där kan de hos en individ av samma art framkalla både fysiologiska och beteendemässiga förändringar. Hos de flesta däggdjur överförs feromoner i det vomeronasala organet i näskaviteten till signaler som via minst två vägar når specifika områden i hypotalamus. Feromoner påverkar också hos människa hypotalamus, beteende och reproduktionsfunktioner på ett könsspecifikt sätt; androgenlika steroidferomoner aktiverar specifika områden i kvinnlig hypotalamus men inte i manlig, och östrogenlika steroidferomoner aktiverar specifika områden i manlig men inte i kvinnlig hypotalamus. Hypotalamussvaret på dessa feromoner varierar också beroende på individens homo- eller heterosexualitet.

Nya hormoner upptäcks kontinuerligt Till många redan kända receptorer, de s.k. orphanreceptorerna (eng. orphan = föräldralös), är det endogena hormonet/liganden fortfarande okänt. Ju fler ligander/hormoner till dessa orphanreceptorer som upptäcks, desto mer ökar sannolikheten att upptäcka andra endokrina reglersystem. Detta kan exemplifieras av lever-x-receptor (LXR) och farnesoid-x-receptor (FXR), som tidigare var orphanreceptorer men som nu visats binda oxysteroler respektive gallsyror och vara centrala i regleringen av kolesterolhomeostasen [se FAKTARUTA 1.4].

Motsatsen finns också: Hormonet är känt, exempelvis steroiden DHEA, men ännu inte dess specifika receptor.

Människan – homeostaten Det är märkvärdigt att en enda analys av ett hormon eller en elektrolyt i serum eller plasma så väl kan belysa en individs hormonella situation. Det illustrerar vilka starka homeostatiska mekanismer som råder trots varierande plasma-/serumkoncentratio20

ner minut för minut, över dygnet, över månader, år och decennier; först av tillväxt och anabolism (proteinuppbyggnad) och under de senare åren av genetiskt programmerat vissnande (katabolism) och död. De flesta normalområdesreferenser är därför baserade på morgonprov tagna mellan kl. 08 och kl.

10 efter en natts fasta och vid behov baserade på kön, ålder och BMI. Urinutsöndringen under ett dygn av ett hormon speglar högsignifikant kroppens totala produktion av hormonet i fråga per tid. Intressant nog används urinanalyser av hormon inom endokrinologin endast för att diagnostisera eller kontrollera rubbningar i binjurarnas märg (katekolaminerna dopamin, noradrenalin och adrenalin) och bark (ett flertal steroider) [FAKTARUTA 1.7]. Analys av peptidhormoner i urin har studerats intensivt, exempelvis för GH, insulin och PTH, men urinanalyser för peptidhormon har ännu inte blivit kliniskt etablerade. Fördelen med hormonanalyser i saliv är att saliven nära nog saknar BP. Fritt hormon kan analyseras direkt utan

FAKTARUTA 1.7.

Vissa binjuresjukdomar och sjukdomar som orsakar sekundär binjurehyperplasi kan diagnostiseras via analys av 24 timmars urin Feokromocytom

dU-katekolaminer eller metoxikatekolaminer i urin eller plasma

Primär aldosteronism

dU-aldosteron och aldosteron/reninkvot

Endogena cushingsyndrom

dU-kortisol och dexametasontest

Primär kortisolresistens

dU-kortisol och dexametasontest

Adrenogenitalsyndrom beroende på 21-hydroxylasdefekt

dU-pregnantriol

Andra ovanliga syntesdefekter

dU-steroidprofil

Maligna binjuretumörers dU-steroidprofil eventuella produktion av ”patologiska” steroider, att användas postoperativt som markör för tumörrecidiv

Människan trogen sina hormonnivåer

interfererande BP. Patienten kan själv samla prov i hemmet utan stress under hela dygnet. Salivanalyser används i kliniken för kortisolbestämningar.

Människan trogen sina hormonnivåer En anledning till att det går att använda en analys av ett enstaka blodprov taget på morgonen är att en frisk person är ”trogen” sin hormonkoncentration i cirkulationen. Har man sin homeostat inställd på numeriskt höga koncentrationer i blodet, och kanske kopplad till låga receptorkoncentrationer för hormonet i fråga hos cellerna, bibehåller man den nivån under standardbetingelserna. En annan frisk person har sin homeostat inställd på numeriskt låga koncentrationer av hormonet i fråga men kan istället ha ett stort antal receptorer i cellerna som mer effektivt kan binda de cirkulerande hormonerna.

Dessa interindividuella normalvariationer är en av anledningarna till att normal-/referensområdena i cirkulationen för vissa hormon är vida; 90 % av endogena cushingsyndrom har en kortisolnivå på morgonen inom +2 SD, ”normalvärde”, men avslöjas genom sina högre nivåer under resten av dygnet och också via en dU-kortisol [se BILD 6.3].

Resan inom normalvärdesområdet Det finns en resa inom ett referensområde för ett hormon, för natrium, kalium, alkaliskt fosfatas, en kalciumjon osv. hos en person som utvecklar en endokrin sjukdom. En frisk person med homeostaten inställd på numeriskt höga koncentrationer, exempelvis av PTH, visar relativt tidigt i utvecklingen av en primär hyperparatyreoidism (PHPT) ett förhöjt PTH, medan idag de flesta med PHPT vid diagnostillfället har kronisk hyperkalcemi men ett PTH som fortfarande ligger inom normalvärdesområdet.

En person som drabbas av binjurebarkatrofi, Addisons sjukdom, och har en homeostat satt på numeriskt höga kortisolkoncentrationer i blod, har en

lång resa ned till <–2 SD av referensområdet, dvs. när hormonnivåerna betraktas som patologiskt låga [se BILD 6.3]. Denna persons resa in i uttalad Addisons sjukdom syns också genom månader och år på en ökande relativ hyponatremi och en relativ hyperkalemi inom normalvärdesområdena.

Ett tredje exempel: Majoriteten (90 %) av dem som ärvt genen för MEN-1 och därmed risken att utveckla bland annat PHPT, hypofys- och pankreastumör, har redan vid 40 års ålder en diagnostiserad PHPT. Men redan från tidiga tonåren kan man se den relativa hypofosfatemin och den relativa hyperkalcemin utvecklas successivt, först inom och sedan ut ur normalvärdesområdena. Därför är det viktigt att människor har en allmänläkare som över tid kan följa makro- och mikroskopiska förändringar i form av vikt, längd, midjemått, blodtryck, Hb, PSA, CRP, TSH, glukos, HbA1c och liknande, och som vid behov kan diskutera med en endokrinolog.

Förhöjda nivåer av hormon i cirkulationen Vanligaste orsaken till förhöjda nivåer är sekundär uppreglering av ett hormon när dess målorgan atrofierar eller mister funktionsförmåga av annan orsak, exempelvis LH-, FSH-förhöjning vid menopaus eller testisatrofi och TSH-förhöjning vid primär hypotyreos [FAKTARUTA 1.8].

Nivåerna kan också vara förhöjda på grund av autonom, dvs. inte normalt reglerbar, överproduktion av hormon från tumörer och hyperplasier eller hormonstimulerande antikroppar såsom vid Graves sjukdom.

FAKTARUTA 1.8.

Orsaker till förhöjda hormonnivåer i blod • Minskad negativ återkoppling från ett hormons målorgan • Autonom överproduktion från tumörer och hyperplasier • Hormonstimulerande antikroppar • Hormonresistenser • Försämrad elimination av hormon • Falskt förhöjda

21

1 Vad är klinisk endokrinologi?

Höga nivåer ses även vid sekundär uppreglering av hormonproduktionen för att rå på perifera cellers okänslighet för hormonet i fråga – såsom primär PTH-, T3-, TSH-, kortisol-, testosteron-, östradiol-, GH-, IGF-1-, ADH- och D-vitaminresistens. Dessa primära, kongenitala okänsligheter är ovanliga tillstånd. De beror bland annat på mutationer och andra anomalier i själva receptorn och till den kopplade proteiner eller anomalier på vägen efter receptorn in till cellen. Cellers och hela organs okänslighet för insulin med därav följande sekundär hyperinsulinemi är däremot mycket vanlig och orsakar endokrinologins vanligaste sjukdomsgrupp, typ 2-diabetes.

Försämrad eliminationsförmåga på grund av levereller njurskada är en annan orsak till höga nivåer.

En sjätte orsak är falskt förhöjda hormonnivåer.

Närvaron av heterofila antikroppar, exempelvis riktade mot kanin som patienten haft i hemmet, kan ge falskt högt TSH. Dimerisering (molekyler av samma sort slår sig samman) av PRL eller ALP ger också falskt förhöjda nivåer, vilka alla kan avslöjas metodologiskt via ytterligare separering av dessa proteiner före analys.

Normala hormonnivåer och ändå sjuk Ett intressant fenomen i klinisk vardag är att en individ kan börja lida av symtom på primär hypotyreos, såsom trötthet, torrhet, frusenhet, och söker läkare när T3 och T4 fortfarande ligger normalt i serum och endast TSH är förhöjt, s.k. subklinisk hypotyreos. Mekanismerna bakom detta är ännu inte kända (se kapitel 5).

Hormonstörande kemikalier/ miljögifter Miljögifter som interfererar med endokrina system in vivo utgör ett ökande hälsoproblem. En kemikalie kan ha många målmolekyler. Många kemikalier kan ha samma målmolekyl. Den första, DDT, uppmärksammades 1953. Etinylöstradiol, bisfenol A, alkylfenoler och ortopara-DDT har dosberoende östrogena effekter och kan störa östrogenberoende processer såsom gonaddifferentiering med åtföljan22

de ökade incidenser av intersex, försämring av spermier, äggmognad och fertilitet, samt kvinnodominerad könsratio i flera djurslag som fisk, groddjur, fåglar och däggdjur. Nyligen har också levonorgestrel, ett syntetiskt progesteron, använt av kvinnor som preventivmedel och som hormonsubstitution, visats vara ett androgent verkande miljögift som dosberoende aktiverar androgenreceptorn och stör reproduktionen hos grodor och fisk. För närvarande klarläggs bisfenolers (BPA) effekter. BPA finns bland annat i plastprodukter (nappflaskor), återanvänt papper och konserver. Tributyltenn (TBT) användes fram till 1989 i båtbottenfärger för att förhindra påväxt av havstulpaner. Biverkan var att nätsnäckans könsmognad stördes och orsakade infertilitet. Än idag är TBT-halten hög vid hamnar där gamla båtar bottenskrapas. De binder till östrogen-, androgen-, kortisol- och progesteronreceptorer och medför stimulerande såväl som hämmande effekter.

Persisterande miljögifter ansamlas företrädesvis i fett. Andra bryts snabbt ned och utsöndras. Miljögifter tros exempelvis ligga bakom Danmarks mycket höga incidens av testikelcancer. Nu ökar incidensen snabbt också i Norge, Sverige och Finland. Man tror att miljögiftet, som ännu inte är känt, hämmar spermatogoniens differentieringsförmåga redan i tidigt fosterstadium, och att utveckling till cancer in situ och senare synlig cancer tar de 15–20 åren tills patienten statistiskt får sin diagnos.

Vissa hormoner är livsnödvändiga, andra till synes överflödiga Utan kortisol, T3, IGF-1 och PTH dör individen.

Andra hormon kan saknas utan att individen visar tecken eller symtom på sjukdom, exempelvis kalcitonin (borttaget efter tyreoidektomi), prolaktin (vid panhypopituitarism) eller binjuremärghormonerna (efter bilateral adrenalektomi).

Likartad till synes överflödig anläggning föreligger också organmässigt: män föds och lever ett helt liv med fullt utvecklade mamiller och förmåga att utveckla körtelvävnad och mjölkproduktion.

Diagnostik

Hormoner kan också vikariera för varandra: när en patient saknar peptiden PTH (när körtlarna exempelvis förstörts i samband med total tyreoidektomi) och riskerar att dö i hypokalcemisk kris inom några dygn kan PTH-bristen ersättas och kalciumhomeostasen normaliseras genom tillförsel av steroiden D-vitamin i tablettform. Patienten själv har inte förmåga att uppreglera sitt eget D-vitamin för att kompensera denna PTH-brist.

Hormoner kan spela på varandras receptorer Ett mycket vanligt fenomen inom endokrinologin är att hormoner kan binda till andra hormoners receptorer. Denna s.k. hormonreceptorpromiskuitet är ytterligare en orsak till polysymtomatologi vid endokrin sjukdom. Så kan exempelvis IGF-1 och IGF-2 utöva insulineffekter via insulinreceptorn.

Progesteron kan aktivera PRL- och GH-axeln och via dem utöva exempelvis vätskeretentionseffekt.

Kortisol utövar regelmässigt aldosteroneffekter via mineralkortikoid-/aldosteronreceptorer när glukokortikoidkoncentrationerna blir tillräckligt höga, t.ex. vid farmakologisk behandling med glukokortikoider (Prednisolon) eller vid endogena cushingsyndrom av olika typer (se kapitel 6 och 7).

Likartade hormonnivåer hos båda könen genom åren Kortisol, aldosteron, PTH, T3 och kalcitonin hör till den grupp hormoner som finns i likartade koncentrationer i serum hos båda könen oavsett ålder. Det finns subtila skillnader i produktionshastigheter.

Men dessa är så små att de inte medför olika referensområden beroende på kön eller ålder.

dem hos män. Det har tolkats som en östrogenorsakad okänslighet för GH i fertil ålder hos kvinnor (se kapitel 3).

Friska män producerar testosteron, kallat manligt könshormon, till nivåer i intervallet 10–40 nmol/l, och friska kvinnor till nivåerna 0,5–3 nmol/l. Könens intellektuella, känslomässiga och sociala kapaciteter, aggressivitet, flit, uthållighet, förmåga att glädjas, livslängd, somatiska prestanda vid likartad träning etc. är ganska likartade trots denna tiofaldiga skillnad i testosteronkoncentrationer. Man kan ställa frågan huruvida mannen, som har en liten, genfattig Y-kromosom i alla kärnförande kroppsceller istället för två exemplar av den stora, genrika X-kromosomen, har en primär okänslighet för testosteron eller om kvinnan har en stor känslighet för det könlösa hormonet testosteron; genen för testosteron-/androgenreceptorn sitter på X-kromosomen.

Friska män producerar östradiol, kallat kvinnligt könshormon, i likartade mängder under hela livet till nivåerna 50–150 pmol/l, vilket motsvarar de lägsta normalnivåerna i menscykelns tidiga follikelfas. Efter menopaus ligger kvinnans östradiolnivåer väsentligt lägre än hos män. Båda könen fordrar adekvat östrogenpåverkan för exempelvis normal utveckling av benmatrix och förkalkning av skelettet.

Epiteten manligt och kvinnligt på dessa två anabolt verkande hormoner har försnävat och försenat forskningen kring dem utanför själva det sexuella reproduktionsområdet. Först 2007 började man använda testosteronplåster för att substituera kvinnors testosteronbrist. Ännu är det inte möjligt att identifiera och karakterisera östrogenbrist hos män, utöver den som ses vid rariteten primär östrogenresistens, än mindre behandla östrogenbristen adekvat.

Diagnostik Ålders- och könsskillnader i hormonnivåer Båda könen producerar mest GH, IGF-1 och testosteron i 20-årsåldern, och därefter sjunker produktionen successivt under resten av livet. Kvinnor i fertil ålder tillverkar cirka 3 gånger mer GH per tid än män i samma ålder för att nå IGF-1-nivåer lika

Diagnostiken av de endokrina sjukdomarna har successivt förbättrats, så att samtliga diagnoser kan ställas polikliniskt. I oklara fall av polyuri behöver patienter ännu ibland läggas in för törstprov, och vid oklara hypoglykemitillstånd för tre dygns fasta. För att karakterisera hypofystumörers hormonprofiler behövs endast några timmars provtagning på poli23

1 Vad är klinisk endokrinologi?

klinik – dagvård. Den fortsatta karakteristiken av en endokrin diagnos, som kan ha flera orsaker, kan kräva inläggning med exempelvis Florineftest vid primär aldosteronism eller ACTH-kortisol-dygnsrytm vid cushingsyndrom.

De endokrina kristillstånden är idag sällsynta, frånsett hypoglykemi vid insulinbehandlad diabetes och missbruket av anabola steroider [FAKTARUTA 1.9].

Kristillstånden behandlas inom respektive kapitel.

Hälsoprodukter i Sverige eller utomlands, vätskedrivande eller laxerande medel, lakrits, glukokortikoider i injektioner, tabletter, inhalerare, sprayer, salvor, krämer och liniment, dopingmedel samt östrogener och progestagener i tabletter, sprutor och spiraler är vanliga förledare på vägen till endokrin diagnos.

Anamnes Som inom alla kliniska specialiteter är en skickligt tagen anamnes basen för att kunna negera eller bejaka en endokrin rubbning. Polysymtomatologi hos en patient leder ofta sjukvårdarens tankar till en psykasteni, neuroticism, sekundärvinstsökning eller

FAKTARUTA 1.9.

De endokrina kristillstånden • Diabetes – ketoacidos – hyperosmolärt icke-ketotiskt koma • Endogena hypoglykemitillstånd • Myxödemkoma • Tyreotoxisk kris • Tyreotoxisk periodisk paralys • Kortisolbrist • Hypofysinfarkt/apoplexi • Hyper- och hypokalcemi • Hyper- och hyponatremi • Hyper- och hypokalemi • Lung-, hjärt- och tarmkomplikationer vid karcinoidsyndrom • Ventrikelblödning vid gastrinom • Dehydrering, hypokalemi vid VIPom • Factitiatillstånden, missbruk av – insulin – D-vitamin – GH – anabola steroider – högpotenta glukokortikoider

24

ohåga att arbeta. Men polysymtomatologi är typiskt för endokrin sjukdom med för hög eller för låg produktion av hormoner, vilka har receptorer i eller på i stort sett alla celler – sköldkörtelhormon, kortisol, GH, PRL, testosteron och östrogen m.fl.

Varje individ illustrerar den endokrina rubbningen på sitt sätt beroende på vilket organ som just i hennes fall först signalerar sjukdomen – skelettet, psyket, huden, muskulaturen, kärlbädden etc. Den endokrina rubbningen har funnits länge när väl en endokrin sjukdom så förändrat kroppen att diagnosen kan ställas makroskopiskt, exempelvis vid långt gången akromegali [se kapitel 3, BILD 3.9] och långt gånget cushingsyndrom [se FÄRGBILAGA, BILD 17].

Numera ska diagnosen GH-adenom/akromegali/gigantism negeras via poliklinisk analys av IGF-1 i serum redan vid nattliga varmsvettningar, svullna styva händer eller vätskeretentionstendens.

Ett endogent eller exogent cushingsyndrom ska kunna misstänkas och negeras via anamnes, dUkortisol och dexametasonhämningstest vid endast subtil ansiktsrundning, fjunig kindbehåring, central fettansättningstendens eller vätskeretentionstendens.

Den senare kan dessvärre beskrivas på ett mycket skiftande sätt – spänd i hela kroppen, svullen i händer, fötter, armar och ben, finmotoriken är borta, midjan är borta, tryck över bröstet, oförklarlig oro etc.

Diagnosen PHPT bör kunna ställas via S-kalcium vid allmän okarakteristisk sjukdomskänsla.

Gonadfunktionen störs tidigt vid snabba viktförändringar, hårdträning och vid många endokrina rubbningar, främst i tyreoidea, hypofys, binjurar, ovarier och testiklar. Genom att regelmässigt fråga patienterna om libido, potens, menstruationsrubbningar och liknande kan man fånga hypofystumörer tidigt i utvecklingen. Numera är majoriteten av nydiagnostiserade prolaktinom ännu osynliga på MR, bland annat beroende på att både män och kvinnor söker tidigt för bortfall av exempelvis libido, orgasm, potens eller menstruationer.

Somatiskt status Redan en påklädd person visar via ansiktet, händer, tal, tystnad, motorik och BMI tecken på anabolism, katabolism, pletora, mjukdelssvullnad, hirsutism,

Diagnostik

färg- och pigmenteringsanomalier etc. När patienter diskuteras/bedöms anges alltid kön och ålder men mera sällan vikt och längd eller kvoten av dem, BMI, trots att symtom är starkt beroende av BMI. Svettningar och hypertoni, exempelvis, är förväntade hos den överviktige men starkt sjukdomsladdade hos den magre. Genom att mera regelmässigt mäta patienternas vikt och längd skulle kontrollen av många endokrina sjukdomar och behandlingar kunna förbättras. Vuxenendokrinologer har där mycket att lära av pediatrikerna. När vårdpersonal så småningom införlivar mått på kroppsmassan vid statustagandet, ger det snabbt och enkelt en av de starkaste markörerna för insulinresistens och tidig vaskulär sjukdom och därmed grund för att motivera till livsstilsförändringar. I de följande kapitlen diskuteras utförligt de somatiska förändringar som ses vid de olika endokrina rubbningarna.

Provtagning vid misstänkt endokrin sjukdom Initiala provtagningsrutiner [FAKTARUTA 1.10] varierar ännu internationellt, nationellt och individuellt, men allt fler konsensusdokument kommer.

De enkla rutinproven är också till stor hjälp vid endokrinopatier: • Anemi ses vid kortisolbrist, hypogonadism, hypopituitarism och hypotyreos.

• Natrium- och kaliumrubbningar ses vid habituella kräkningar, självvald natriumkarens, hypotalamussjukdomar, kortisolbrist och SIADH m.m.

• Hypokalemisk alkalos ses nära nog regelmässigt vid ektopiskt cushingsyndrom.

• Förhöjt ALP visar osteomalaci.

• Förhöjt LD kan antyda maligniteter och ektopiskt cushingsyndrom.

• Förhöjt TSH kan ses vid kortisolbrist, främst vid Addisons sjukdom; normalt utövar kortisol en dämpande effekt på TSH-produktionen. När patienten substitueras med kortisol försvinner TSH-förhöjningen förutsatt att den inte istället beror på primär hypotyreos. Vid hyperkortisolism är TSH på motsvarande sätt lågt men oftast inom referensområdet.

• Förhöjt kolesterol ses vid hypotyreos.

FAKTARUTA 1.10.

Screening av endokrina sjukdomar Hypotyreos

TSH, fT4

Hypertyreos

TSH, fT3

Primär hyperparatyreoidism

1:a provtagningen: Ca, Alb, P, krea. Om hyperkalcemi, omtagning + PTH

Hyperkortisolism = cushingsyndrom

dU-kortisol och dexametasontest

Kortisolbrist

Kortisol. Om kortisol >400 nmol/l kl. 08–09 är kortisolbrist osannolik.

Vid fortsatt misstanke på kortisolbrist ACTH-test.

Feokromocytom

Metoxikatekolaminer i urin eller plasma, eller dUkatekolaminer

Primär aldosteronism

Aldosteron/renin-kvot i plasma

Tillväxthormonöverskott

IGF-1 + GH

Tillväxthormonbrist

IGF-1 + GH

Hypogonadism

PRL, LH, FSH, östradiol, SHBG hos kvinnor PRL, LH, FSH, testosteron, SHBG, albumin hos män

Prolaktinom

PRL, krea, leverprov, TSH.

Hirsutism

Testosteron/SHBG-kvot, DHEAS, LH, FSH dU-pregnantriol vid misstänkt binjuresyntesdefekt eller 17-hydroxiprogesteron, basalt eller under ACTH-test

Insulinom

Analys av glukos vid besvär, gärna självtest

Övriga endokrina pankreastumörer

Kromogranin-A. Därutöver riktad analys av gastrin, PP, glukagon, VIP

Karcinoider

Kromogranin-A, dU-5-HIAA

Hyperlipidemi

Kolesterol, triglycerider, HDL-kolesterol

Malabsorption

HB, serumjärn, folsyra, B12, Ca, Mg, PTH, ALP, P, 250H-Dvitamin AK mot transglutaminas, peroral laktosbelastning

Osteoporos

Ca, Alb, krea, ALP, Hb, SR, leverprov, urinstatus samt på män testosteron (nationell rekommendation)

25

1 Vad är klinisk endokrinologi?

FAKTARUTA 1.11.

Test inom endokrinologin och, inom parenteser, indikationerna för dem Stimuleringstest • Insulintoleranstest, ITT (kortisol- och GH-brist) • ACTH-test (kortisolbrist) • Törstprov (diabetes insipidus) • CRH (cushingsyndrom) • TRH (tyreoidearubbningar) • Pentagastrin (pankreastumörer) • Laktosbelastning (malabsorption) • Sekretintest (gastrinom) • Kalciuminfusionstest (endokrina buktumörer) • Progesterontest (amenorré) • PTH-infusionstest (kan ibland behöva utföras då diagnosen pseudohypoparatyreoidism uppfattas som tveksam) Hämningstest • Dexametason (cushingsyndrom) • 3 dygns fasta (insulinom) • Florinef (hyperaldosteronism) • Klonidin (feokromocytom)

Test/belastningar innebär att man med upprepade provtagningar följer en patients sätt att svara på hämmande eller stimulerande signaler. Ett tiotal test används regelmässigt i diagnostiken och beskrivs i respektive kapitel [FAKTARUTA 1.11]. Vissa test används i enstaka regioner, exempelvis metopirontest vid misstänkt CRH-, ACTH- eller kortisolbrist, flera dagars ACTH-stimuleringstest, flera dagars dexametasonhämningstest, klonidin som GH-stimulationstest och glukos som GH-hämningstest för att utvärdera GH-nivåerna efter operation av ett GHproducerande hypofysadenom.

26

FAKTARUTA 1.12.

Alkoholism simulerar endokrina diagnoser • Cushingsyndrom – blåmärken, ansiktspletora (blodöverfyllnad), akrocyanos, rödsprängd ansiktshud, katabolism, bukfetma • Tyreotoxikos – nervositet, oro, viktminskning, ögonglans, – svettningar, takykardi, affektinkontinens • Feokromocytom – takykardi, svettningar, oro, affektinkontinens • Hypogonadism – bristande libido, impotens, gynekomasti, lipomasti • Akromegali – svettningar, mjukdelssvullnad, snarkningar • Hyperkalcemi – på grund av alkoholinducerad hämning av n. supraopticus, en relativ vasopressinbrist och därmed intorkning • Hypomagnesemi • Hypoparatyreoidism – hypokalcemi på grund av lågt S-albumin vid avancerad leverskada eller den mycket uttalade hypokalcemin av okänd orsak vid pankreatit • Osteoporos – frakturer

Differentialdiagnoser inom endokrinologin Hos vuxna är alkoholism endokrinologins vanligaste differentialdiagnos [FAKTARUTA 1.12 ]. Övriga differentialdiagnoser beskrivs i respektive kapitel.

En person som drabbas av en endokrin åkomma löper ökad risk att få ytterligare endokrina rubbningar.

REFERENSER

Brattsand G, Nordin G, Isaksson A, Bjellerup P, Stridsberg M, Hård L m.fl. Equalis/SFKK rekommenderar harmonisering av enheter vid hormonbestämningar för säkrare vård.

Läkartidningen ;(−):.

Staten MA, Miller WG, Bowsher RR, Steffes MW. Insulin assay standardization: Leading to measures of insulin sensitivity and secretion for practical clinical care. Diabetes Care ;():e.

2

Hypotalamus Björn Meister

En av hjärnans viktigaste uppgifter är att upprätthålla en konstant inre balans, homeostas, mellan olika system i kroppen. Begreppet homeostas utvecklades och introducerades av Walter Cannon 1932. Även om i stort sett hela hjärnan deltar i upprätthållandet av homeostas finns de nervceller som direkt kontrollerar den inre miljön huvudsakligen i hypotalamus (grek. hypo = under; thalamus = kammare), ett litet område som upptar mindre än en procent av hela hjärnvolymen och som är lokaliserat i den del av hjärnan som ligger väl skyddad nära skallbasen [BILD 2.1]. Högre hjärncentra, huvudsakligen i hjärnbarken, kommunicerar med hypotalamus genom det limbiska systemet (lat. limbus = bård, kant).

Hypotalamus och olika delar av det limbiska systemet håller den inre miljön konstant genom att • reglera sekretion från endokrina körtlar/endokrina celler • påverka autonoma nervsystemet • kontrollera känslor, motivation och drifter.

Nervceller i hypotalamus reglerar vitala funktioner såsom hypofysens hormonsekretion, kroppstemperatur, hjärtfrekvens, blodtryck, plasmaosmolaritet, vätske-/födointag, biologiska rytmer m.fl. Genom de rika förbindelserna mellan hypotalamus och resten av hjärnan – framför allt hjärnstammen, limbiska systemet och hjärnbarken – kan hypotalamus koordinera olika somatomotoriska, autonoma och endokrina svar som ses vid olika beteenden. Hypotalamus bör betraktas som en integrativ enhet genom vilken hjärnan påverkar viktiga kroppsfunktioner.

Hjärnans kontroll av det endokrina systemet Hypotalamus kontrollerar det endokrina systemet, dels direkt genom sekretion av signalsubstanser till den allmänna cirkulationen från neurohypofysen, dels indirekt genom sekretion av reglerande hormoner till ett lokalt kärlsystem i ett område kallat eminentia mediana (lat. eminentia = utskott) [BILD 2.1, 2.2 och BILD 2.4]. Portakretsloppets kärl i eminentia mediana är fenestrerade (lat. fenestra = fönster), vil27

2 Hypotalamus

Tredje ventrikeln

Hypotalamus

Commissura anterior

Corpus pineale

Synnervskorsningen

Corpus mammillare Hypofysen

Eminentia mediana

BILD 2.1. Sagittalsnitt av hjärnan som visar hypofysens och hypotalamus relation till omgivande strukturer.

Tredje ventrikeln

2

1

Hypotalamus 4

5

3 Övre hypofysartären

Hypofysstjälk

Eminentia mediana Långa portakärl Neurohypofys

Adenohypofys

Korta portakärl

28

Nedre hypofysartären

BILD 2.2. Magnocellulära neurosekretoriska neuron i supraopticus- och paraventriculariskärnorna producerar vasopressin eller oxytocin som frisätts till den allmänna cirkulationen i hypofysens baklob (5). Två typer av parvocellulära neuron är involverade i kontrollen av hypofysens framlob. Neurosekretoriska neuron (3, 4) producerar hormon som frisätts till portakretsloppets kärl. Den andra typen av neuron (1, 2) är en länk mellan hjärnan och de neurosekretoriska neuronen.

De terminerar på de neurosekretoriska cellerna via axoaxonala eller axosomatiska synapser.

Anatomisk organisation

ket innebär att olika sekretoriska produkter med lätthet kan passera genom kärlväggen och därefter via blodflödet nå de hormonproducerande cellerna i hypofysens framlob.

Neurosekretion De endokrina körtlarna och nervsystemet reglerar tillsammans nästan alla metabola och homeostatiska aktiviteter i kroppen. Dessa två system interagerar också med varandra; nästan all sekretion påverkas direkt eller indirekt av nervsystemet och i stort sett alla hormoner kan i sin tur påverka hjärnans olika funktioner.

Endokrina celler och nervceller aktiverar sina målceller genom kemiska mediatorer som interagerar med specifika receptorer. Flera av de signalsubstanser som initialt upptäcktes i gastrointestinalkanalens endokrina celler har senare visats också förekomma i nervsystemet, och omvänt har flera mediatorer som först isolerats från nervvävnad senare också påträffats i endokrina celler. Idag omfattar området neuroendokrinologi inte bara interaktioner mellan nervsystemet och det endokrina systemet, utan också sekretion från hypotalamiska celler oavsett om sekretionsprodukterna går till blodet eller inte, exempelvis kontrollen av födointag. Att det finns en vaskulär förbindelse mellan hypotalamus och hypofysens framlob visades först av Geoffrey Harris på 1950-talet.

Cellerna i hypotalamus klassificeras som neuroendokrina eller neurosekretoriska celler. Detta innebär att de har både neuronala och endokrina karakteristika. Det äkta paret Ernst och Berta Scharrer introducerade under 1930-talet begreppet ”neurosekretion”, vilket innebär frisättning av ett hormon till cirkulationen från en nervterminal. Funktionellt kan man säga att de neuroendokrina cellerna omvandlar neuronala signaler till hormonella signaler.

De hypotalamiska neurosekretoriska cellerna kontaktas av olika nervcellers nervändslut, genom vilka högre hjärncentra påverkar hypotalamus.

Hypotalamus–hypofysenheten Hypotalamus begränsas nedåt av infundibulum, som tillsammans med den infundibulära delen av

adenohypofysen utgör hypofysstjälken. Den infundibulära delen av hypotalamus, eminentia mediana, innehåller den vaskulära kommunikationen mellan hypotalamus och hypofysportakretsloppet. Hypotalamus begränsas framåt av synnervskorsningen och bakåt av de två knäkropparna (corpus mammillare) [se BILD 2.1]. I medellinjen återfinns den tredje ventrikeln innehållande cerebrospinalvätska. Ependymceller utkläder hjärnans ventrikelsystem.

Specialiserade ependymceller som ligger i basen på tredje ventrikeln och därmed befinner sig i hypotalamus kallas tanycyter, eftersom de har långa utskott (grek. tanus = lång). Utskotten går genom eminentia mediana och delar av arkuatuskärnan och därefter når deras dilaterade ändfötter portakretsloppets kärl. Tanycyternas funktion är fortfarande oklar, men det har föreslagits att de deltar i transport av olika ämnen mellan tredje ventrikeln och kärlsystemet samt att deras ändfötter kan påverka de neurosekretoriska nervändslutens tillgänglighet till portakretsloppets kärl. Om ändfötterna ligger mellan nervändsluten och portakärlen kommer detta att minska inflödet av hypofyseotropa hormoner till portablodet.

Anatomisk organisation I en med hjärnan längsgående riktning kan hypotalamus indelas i en främre del, en mitt och en bakre del. I det andra planet kan hypotalamus indelas i en medial och en lateral del. Den laterala delen innehåller celler som oftast ligger separerade och utspridda över stora områden och har omfattande projektionssystem, medan den mediala delen är rik på celler som ligger i välarrangerade aggregat som kallas kärnor. Den mediala delen innehåller en stor bana som omfattar både uppåtgående och nedåtgående axon, medial forebrain bundle (MFB).

Främre delen I den främre delen av hypotalamus ses två större kärnor, supraoptikus- och paraventrikulariskärnorna, som båda innehåller stora magnocellulära neuron vilka projicerar till hypofysens baklob [BILD 2.3].

Båda kärnorna är rikt vaskulariserade. Man kan 29

2 Hypotalamus

också finna små öar av dessa stora neuron mellan de båda kärnorna. Dessa accessoriska magnocellulära neuron representerar cellaggregat som uppstår vid cellernas vandring under fosterstadiet från området i övre hypotalamus ned mot supraoptikuskärnorna.

Paraventrikulariskärnorna, en på var sida om tredje ventrikeln, innehåller även små parvocellulära neuron och har ett strategiskt läge i hypotalamus med förbindelser till hjärnstammen och ryggmärgen samt hypofysen.

I främre hypotalamus återfinns också suprachiasmatikuskärnorna, två cirkulära kärnor som ligger mycket nära varandra i basen på hypotalamus mellan tredje ventrikeln och synnervskorsningen.

Dessa kärnor får inflöde från ögats näthinna via den retinohypotalamiska banan och är viktiga regulatorer av dygnsrytmen. Den mediala preoptiska kärnan i främre hypotalamus är ett viktigt målområde för steroidhormoner och har stor betydelse för reglering av reproduktion. De celler som ligger runt den tredje ventrikeln i främre hypotalamus tillhör den periventrikulära kärnan.

tiga funktioner i regleringen av födointaget. Många neuron i arkuatuskärnan projicerar liksom de parvocellulära neuronen i paraventrikulariskärnan till eminentia mediana, där deras terminaler ses i anslutning till portakretsloppets kärl. Till den hypotalamiska mellersta delen hör även neuron i den laterala hypotalamiska arean [BILD 2.3 och 2.4]. Dessa celler har viktiga funktioner i regleringen av födointag och sömn–vakenhet.

Mellersta delen Den mellersta delen av hypotalamus innehåller ventromediala och dorsomediala kärnan samt arkuatuskärnan[BILD 2.3 och 2.4]. Samtliga tre kärnor ligger i nära anslutning till tredje ventrikeln och har vik-

Förbindelser

Commissura anterior

Paraventrikulariskärnan

Bakre delen Bakre hypotalamus innehåller den posteriora hypotalamiska arean och de mammillära kärnorna som tillsammans utgör mammillarkropparna, vilka kan ses på hjärnans undre yta. De magnocellulära mammillarkärnorna har neuron som producerar histamin och dessa celler projicerar diffust över hela framhjärnan och hjärnbarken. Liksom cellerna i laterala hypotalamus har neuronen i de magnocellulära mammillarkärnorna också betydelse för regleringen av vakenhet.

Cellerna i hypotalamus förbinds med framhjärnan, speciellt limbiska områden, men också med hjärnstam och ryggmärg. Vissa hypotalamiska afferenta neuron går direkt till mediala hypotalamus, t.ex. mo-

Laterala hypotalamiska arean Dorsala hypotalamiska arean

Preoptikuskärnan Dorsomediala arean Främre hypotalamiska arean

Bakre hypotalamiska arean Ventromediala kärnan

Supraoptikuskärnan

Corpus mammillare

Synnerven Synnervskorsningen

Arkuatuskärnan Hypofysens framlob

Hypofysens baklob

BILD 2.3. De hypotalamiska kärnorna i ett tredimensionellt perspektiv sett från sidan.

30

Anatomisk organisation

noaminerga neuron från hjärnstammen, medan en del andra kommer till mediala hypotalamus via MFB efter omkoppling i den laterala hypotalamiska arean.

Nervterminaler som innehåller monoaminerna adrenalin, noradrenalin och serotonin återfinns i många av de hypotalamiska kärnorna. Adrenalin produceras i neuron i medulla oblongata, noradrenalin i locus ceruleus och medulla oblongata samt serotonin i rafekärnorna i mesencefalon.

Descenderande input till hypotalamus som går i MFB kommer huvudsakligen från framhjärnan.

Detta inkluderar olfaktoriska områden, amygdala och neokortex (primitiva hjärnbarken). Dessa områden utgör tillsammans det limbiska systemet.

Många av de ovan beskrivna områdena terminerar i den laterala hypotalamiska arean. Den laterala hypotalamiska arean och MFB-systemet är en viktig väg genom vilken information går från mediala hypotalamus till andra delar av centrala nervsystemet, inkluderande autonoma kärnor i hjärnstammen, ryggmärg och hjärnbarken.

Stria terminalis är en annan viktig bana som förbinder amygdala i temporalloben med mediala hypotalamus. Amygdala kan påverka sekretionen från hypofysens framlob och emotionellt beteende. En struktur som tydligt framträder i frontalsnitt av hy-

Tredje ventrikeln

potalamus är fornix, som innehåller projektioner från hippocampus i temporalloben.

Strax ovan fornix finner man tractus mammillothalamicus, som innehåller efferenter från mammillarkomplexet och går genom hypotalamus till talamus.

Stria medullaris representerar ett projektionssystem från de septala kärnorna och det mediala olfaktoriska området till habenula, som projicerar till interpedunkularkärnorna i mesencefalon, ett område med viktiga projektioner tillbaka till limbiska systemet. Habenula förknippas med belöningsmekanismer.

Utöver de nämnda större inåt- och utåtgående banorna förekommer det ett stort antal intrahypotalamiska förbindelser.

Blodförsörjning Basala hypotalamus, infundibulum, hypofysstjälken och hypofysen försörjs via karotiderna genom den övre och undre hypofysartären [se BILD 2.2]. Den främre delen av eminentia mediana och hypofysstjälken får sitt arteriella blod från de övre hypofysartärerna. De mellersta och bakre delarna av eminentia mediana försörjs från separata kärl som kommer från circulus Willisi. Hypofysens baklob för-

Tractus mammillothalamicus

Dorsomediala kärnan Dorsala hypotalamiska arean

Fornix Arkuatuskärnan

Laterala hypotalamiska arean

Supraoptikuskärnan

Ventromediala kärnan Laterala tuberala kärnan

Eminentia mediana

Synnerven

Amygdala

BILD 2.4. De hypotalamiska kärnorna sett i ett frontalsnitt från humanhjärna.

Eminentia mediana, som innehåller de neurosekretoriska cellernas nervterminaler och portakretsloppets kärl, är lokaliserad under den tredje ventrikeln.

31

2 Hypotalamus

sörjs via de nedre hypofysartärerna [BILD 2.3 och BILD 2.4]. Huvuddelen av blodförsörjningen till adenohypofysen kommer direkt från hypofysartärerna, men också indirekt via portakretsloppet som har sitt ursprung i eminentia mediana.

FAKTARUTA 2.1.

Hormoner som produceras i magnocellulära neuron i supraoptikus- och paraventrikulariskärnorna och lagras i hypofysens baklob Vasopressin

Portakretsloppet Portakretsloppet består både av långa och korta kärl [se BILD 2.2]. De långa kärlen utgår från eminentia mediana och sammanbinds med de korta kärlen i hypofysens framlob. Portakretsloppets kärl skiljer sig från andra kärl i hjärnan genom att de är fenestrerade, vilket innebär att de saknar så kallade ”tight junctions”, som normalt skapar täta fogar mellan cellerna. De fenestrerade kärlen har små öppningar i kärlväggen som underlättar passagen av olika signalsubstanser till den allmänna cirkulationen.

Förutom i eminentia mediana ses fenestrerade kärl också i hypofysens baklob och i andra hjärnområden som saknar blod–hjärnbarriär. Utan denna barriär är cellerna fritt tillgängliga för alla cirkulerande ämnen i blodet.

Magnocellulära hypotalamiska neuron De neurosekretoriska neuronen indelas i stora (magnocellulära) och små (parvocellulära). Magnocellulära neuroendokrina neuron är lokaliserade i supraoptikus- och paraventrikulariskärnorna, som skickar långa axon till hypofysens baklob där sekretionsprodukterna frisätts i anslutning till fenestrerade kapillärer [se BILD 2.2].

De magnocellulära neuronen producerar och frisätter peptiderna oxytocin och vasopressin, båda nio aminosyror långa och identiska så när som på två aminosyror. De karakteriserades av V. du Vigneaud under mitten av 1950-talet [FAKTARUTA 2.1].

Parvocellulära hypotalamiska neuron De parvocellulära neuronen är lokaliserade i flera olika hypotalamiska kärnor: de preoptiska, periventrikulära och paraventrikulära kärnorna samt arkuatuskärnan. Parvocellulära neuron frisätter sina 32

Oxytocin

H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-ArgGly-NH2 H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-ProLeu-Gly-NH2

sekretionsprodukter, främst hämmande och stimulerande peptider, från nervterminaler som ligger i tät anslutning till portakretsloppets kärl i eminentia mediana [BILD 2.2, FAKTARUTA 2.2].

R. Guillemin och A. Schally belönades med Nobelpriset i medicin år 1977 för karakteriseringen av flera hypofyseotropa faktorer. Många år av arbete under 1960- och 1970-talen, innebärande extraktion av de hypotalamiska peptiderna från ett mycket stort antal fårhjärnor, ledde till upptäckten av strukturen för thyrotropin-releasing hormone (TRH), luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) och somatostatin. Under 1980-talet har corticotropin-releasing hormone (CRH) och growth hormone-releasing hormone (GHRH) karakteriserats av W. Vale och R. Guillemin.

Sekretionsmönster och feedbacksystem De hypotalamiska neurosekretoriska neuronen insöndrar sina stimulerande och hämmande substanser i ett pulsatilt mönster under cirka 1–2 timmar. Dessa fortleds till hypofysen och därefter till hormonkoncentrationerna i blod. Kontinuerlig infusion av exogent hypotalamiskt hormon resulterar i en initial aktivering av ett hypofyshormons sekretion, men därefter kommer hypofyscellen att bli refraktär och minska sin frisättning. Om en receptor kontinuerligt exponeras för sitt hormon kommer den att nedregleras, vilket inte sker under episodisk exponering.

Utöver den pulsatila sekretionen förekommer cirkadianska variationer under dygnet som drivs av den hypotalamiska suprachiasmatikuskärnan (se

Sekretionsmönster och feedbacksystem

FAKTARUTA 2.2.

De viktigaste regulatorerna av hypofysens framlob Hypotalamisk substans

Hypotalamisk syntesplats

Hypofyshormon

Thyrotropin-releasing hormone (TRH) (3 as)

Paraventrikulariskärnan (parvocellulär del)

TSH, PRL

Corticotropin-releasing hormone (CRH) (41 as)

Paraventrikulariskärnan (parvocellulär del)

POMC, ACTH

Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH, GnRH) (10 as)

Mediala preoptiska arean + organum vasculosum lamina terminalis (OVLT)

LH, FSH

Growth hormone-releasing hormone (GHRH) (44 as)

Arkuatuskärnan

GH

Dopamin

Arkuatuskärnan

PRL

Somatostatin (14 eller 28 as)

Periventrikulariskärnan

GH, PRL, TSH

STIMULERANDE

HÄMMANDE

avsnittet Hypotalamisk kontroll av biologiska rytmer och sömn–vakenhet).

Neuron i hypotalamus och limbiska systemet har receptorer för ett stort antal hormoner. Dessa receptorer deltar i långa återkopplingssystem från perifera endokrina körtlar, oftast via steroidhormoner som lätt passerar blod–hjärnbarriären. Hypofysen via portablodet påverkar hjärnan genom korta återkopplingssystem. Genom ultrakorta återkopplingssystem hämmar hypofysen sin egen hormonsekretion autokrint.

Cirkumventrikulära organ saknar blod–hjärnbarriär Om ett färgämne injiceras intravenöst i ett experimentdjur kommer några små områden av hjärnan att bli färgade medan den resterande delen av hjärnan kommer att sakna infärgning. Dessa färgade områden är [BILD 2.5]: • hypofysens baklob med den nedre delen av eminentia mediana • area postrema • organum vasculosum lamina terminalis (OVLT) • subfornikala organet (SFO) • subkommissurala organet (SCO).

Dessa områden, som saknar blod–hjärnbarriär, betecknas som cirkumventrikulära organ (CVO). Hy-

pofysen och corpus pineale, som båda har fenestrerade kapillärer, ska betraktas som endokrina körtlar, inte tillhörande hjärnan, och är därför definitionsmässigt inte cirkumventrikulära organ.

Area postrema i medulla oblongata [BILD 2.5] innehåller kemoreceptorer. Därifrån initieras kräkreflexen. Olika substanser kan nå area postrema och på så sätt signalera till hjärnan utan att passera blod–hjärnbarriären.

OVLT ligger i medellinjen i lamina terminalis, mellan commissura anterior och synnervskorsningen [BILD 2.5]. Området har sin egen arteriella och venösa blodförsörjning som är oberoende av de andra cirkumventrikulära organen. Det finns rikligt med östrogenreceptorer i detta område. Elektrisk stimulation av OVLT leder till ägglossning genom aktivering av neuron som projicerar sig till eminentia mediana och reglerar hypofysens sekretion av gonadotropa hormoner.

Subfornikala organet innehåller neurosekretoriska neuron och modifierade ependymceller och är lokaliserat mellan lamina terminalis och taket på tredje ventrikeln [BILD 2.5]. Neuronen i SFO får kolinerg innervation och innehåller bland annat angiotensin II och dess prekursor angiotensinogen.

Endotelet i SFO innehåller angiotensin converting enzyme (ACE) som konverterar angiotensin I till angiotensin II.

33

2 Hypotalamus

BILD 2.5. Sagittalsnitt av humanhjärna som visar de cirkumventrikulära organen (svarta). AP = area postrema, EM = eminentia mediana, NH = neurohypofys, OVLT = organum vasculosum lamina terminalis, PC = plexus choroideus, PI = corpus pineale, SFO = subfornikala organet, SCO = subkommissurala organet.

Corpus callosum

pc

Massa intermedia

SCO SFO Commissura anterior

PI

EM OVLT NH

pc

Hjärnstam AP

Blod–hjärnbarriären Blod–hjärnbarriären utgörs av fyra strukturella enheter genom vilka molekyler måste passera för att nå in i hjärnan: endotelceller, basalmembranet, pericyter samt astrocyters perivaskulära ändfötter.

Endotelcellerna är sammanfogade med s.k. tight junctions i områden med blod–hjärnbarriär. Denna bidrar till att bibehålla en inre miljö och skydda nervcellerna mot olika ämnen. Nervcellerna är mycket känsliga och är beroende av den rätta kompositionen av olika joner. Mindre förändringar i extracellulärvätskan kan ha ödesdigra konsekvenser för enskilda nervceller. Det finns emellertid neuron som behöver information från resten av kroppen.

Celler i arkuatuskärnan, som ligger nära eminentia mediana och därmed utanför blod–hjärnbarriären, får information rörande metabolt status bland annat genom hormonerna leptin, som produceras av fettceller, och ghrelin, som produceras i magsäcken.

Genom att påverka arkuatusneuronen regleras sedan individens födointag och energiförbrukning och därmed kroppsvikten.

För att uppnå maximal effekt med läkemedel är det viktigt att känna till vilka som passerar blod– hjärnbarriären. Strålning, infektioner eller tumörväxt kan bryta ned blod–hjärnbarriären.

34

Lillhjärnan (cerebellum)

Hypotalamisk kontroll av hypofysens framlob Sekretionen av varje hormon som produceras i hypofysens framlob kontrolleras av en eller flera hypotalamiska neurosekretoriska celler som insöndrar hormoner/neurotransmittorer till portakärlen i eminentia mediana.

LHRH Dekapeptiden (tio aminosyror) LHRH syntetiseras som en del av ett större prohormon och stimulerar LH- och FSH-sekretionen, och kallas därför även gonadotropin-releasing hormone (GnRH). Effekten av LHRH på hypofysens gonadotropiner initieras av bindning till LHRH-receptorer, ökning av intracellulärt fritt kalcium och hydrolys av inositolfosfater och fosforylering av proteinkinas C. Förekomsten av LHRH-receptorer är starkt beroende av halten av könshormoner.

I hjärnan syntetiseras LHRH huvudsakligen i hypotalamus men också i det limbiska systemet, inkluderande hippocampus, hjärnbark och luktbulb, samt i placenta. LHRH-neuronen är inte samlade till en specifik hypotalamisk kärna, utan ligger utsprid-

Hypotalamisk kontroll av hypofysens framlob

da i ett antal olika områden väl separerade från varandra, men främst i den preoptiska arean, OVLT och i ventrolaterala hypotalamus nära eminentia mediana [se BILD 2.3 och FAKTARUTA 2.2]. Det totala antalet LHRH-neuron är förhållandevis litet. Ungefär 70 % av alla LHRH-neuron projicerar till eminentia mediana och i stort sett alla neuron projicerar till något av de cirkumventrikulära organen.

Utvecklingen av LHRH-neuronen är mycket intressant, säregen och kliniskt relevant. Under fosterstadiet anläggs LHRH-neuronen i olfaktoriska områden, speciellt i nervus terminalis, som tillsammans med det vomeronasala komplexet har sitt ursprung från de olfaktoriska plakoderna, som migrerar centralt till framhjärnan. Härifrån fortsätter nervus terminalis längs med luktbulben till preoptiska arean. Samtliga LHRH-neuron har ett nasalt ursprung och följer en cellulär migrationsväg in i framhjärnan och vidare till hypotalamus. LHRHneuronen är cilieförsedda, vilket förklarar deras möjlighet till förflyttning samt deras likhet med luktepitelets celler. Vid Kallmanns syndrom, som karakteriseras av hypogonadotrop hypogonadism och anosmi, sker ingen migration av LHRH-celler eller normal utveckling av olfaktoriska neuron.

GHRH och somatostatin Sekretionen av GH stimuleras av GHRH och ghrelin, den senare peptiden upptäckt och karakteriserad 1999. Strukturen för GHRH blev känd 1982, efter att två forskargrupper under ledning av R. Guillemin respektive W. Vale ungefär samtidigt kunde isolera GHRH från två patienter med symtom på överproduktion av GH och som hade tumörer i pankreas med ektopisk GHRH-sekretion, en mycket ovanlig orsak till akromegali. Dessa tumörer gav tillräckligt med material för att klargöra sekvensen av GHRH. Cellkropparna som producerar GHRH finns i ett mycket begränsat område i hjärnan, huvudsakligen i arkuatuskärnan [se BILD 2.3 och BILD 2.4, TABELL 2.1]. Ett mycket tätt nätverk av GHRH-innehållande nervfibrer ses i det yttre lagret av eminentia mediana, där GHRH-terminaler ligger i tät anslutning till portakretsloppets kärl. Till skillnad från de andra

hypotalamiska faktorerna hittar man i stort sett inte GHRH i någon annan del av hjärnan.

Den inhibitoriska regulatorn av GH-sekretionen, somatostatin, upptäcktes av L. Krulich 1968 under hans försök att finna GHRH. Ungefär samtidigt isolerades en faktor från pankreasextrakt som hämmade insulinsekretionen, vilken också visades vara somatostatin.

Peptiden förekommer i två former. Somatostatin-14 dominerar i hjärnan, medan somatostatin-28 huvudsakligen påträffas i mag–tarmkanalen, men också i hud och andra cellsystem. Hypotalamus insöndrar somatostatin-14 och somatostatin-28 i ungefär lika stora proportioner. I tarmen och pankreas har somatostatin huvudsakligen en parakrin effekt på de närliggande cellerna. Effekten på den endokrina eller exokrina sekretionen i pankreas, tarm och gallblåsa är genomgående inhibitorisk.

Somatostatin hämmar också TSH-, PRL- och ACTH-sekretion. Den inhibitoriska effekten av somatostatin på endokrin sekretion utnyttjas terapeutiskt genom somatostatinanaloger som används vid behandling av endokrina tumörer, som insulinom, glukagonom, VIPom och karcinoidtumörer (se kapitlet Endokrina tumörer), i mag–tarmkanalen.

Somatostatininnehållande neuron har en mycket vid distribution i hjärnan. De celler som hämmar GH-sekretionen är lokaliserade i den periventrikulära kärnan i främre hypotalamus [se FAKTARUTA 2.2].

TRH Tripeptiden TRH kallas också tyroliberin och var den första ”releasing factor” som blev karakteriserad.

TRH stimulerar både TSH- och PRL-sekretionen. TRH, som erhålls via enzymatisk klyvning av ett större prohormon, proTRH, syntetiseras i nervceller i flera hjärnområden, inkluderande hypotalamus, hjärnbarken, hjärnstammen och ryggmärgen.

I de flesta neuronala system verkar TRH som en stimulerande neuromodulator. TRH produceras också i pankreas och tarmen.

De hypotalamiska neuron som reglerar TSHsekretionen från hypofysen är lokaliserade i parvo35

2 Hypotalamus

cellulära och mediala delen av paraventrikulariskärnan [se BILD 2.3 och FAKTARUTA 2.2], som projicerar till det externa lagret i eminentia mediana där de TRH-innehållande nervterminalerna ligger tätt kring portakretsloppets kärl [se BILD 2.2].

CRH Att hjärnan reglerar ACTH-frisättningen kunde visas redan på 1940-talet, men det dröjde till början av 1980-talet innan man kemiskt kunde karakterisera den faktor som stimulerar ACTH-sekretionen.

Detta skedde genom isolering av en peptid från ett extrakt erhållet från 490 000 får. Anledningen till att det tog så många år att isolera CRH var att hypotalamus också innehåller ACTH, vasopressin och noradrenalin, de två sistnämnda med ACTH-stimulerande effekt, och att CRH finns i relativt små mängder i hypotalamus.

CRH syntetiseras som en del i ett längre prohormon. Via det långa feedbacksystemet ger höga kortisolnivåer en kraftig reduktion av CRH-effekten på hypofysen. På de kortikotropa cellerna i hypofysen sitter specifika CRH-receptorer som efter aktivering stimulerar produktionen av cykliskt AMP (cAMP). CRH:s stimulerande effekt på cAMP-produktionen hämmas av glukokortikoider.

De hypotalamiska neuron som producerar CRH finns främst i den mediala parvocellulära delen av paraventrikulariskärnan [se BILD 2.3 och FAKTARUTA 2.2 ]. CRH-neuronen ligger nära TRH-neuronen, men de representerar två separata neuronpopulationer. CRH-neuronen projicerar sig, liksom TRHneuronen, till det yttre lagret av eminentia mediana.

Vissa av CRH-neuronen i paraventrikulariskärnan projicerar ned till hjärnstammen och ryggmärgen.

Vid adrenalektomi induceras produktionen av vasopressin i de parvocellulära CRH-neuronen, som också stimulerar ACTH-sekretionen. Vid exempelvis dehydrering produceras CRH även i oxytocininnehållande neuron i den magnocellulära delen av paraventrikulariskärnan och i supraoptikuskärnan.

De parvocellulära CRH-neuronen aktiveras av stress, vilket i sin tur stimulerar ACTH och resulterar i ökad kortisolinsöndring från binjuren. Vid stressreaktioner spelar de över hypotalamus över36

ordnade centra, huvudsakligen i hjärnbarken, en avgörande roll. Celler i dessa centra har receptorer för glukokortikoider.

CRH-neuron ses på ett stort antal platser i hjärnan, bland annat i hjärnbarken, limbiska systemet, lillhjärnan och ryggmärgen. Den vida distributionen av CRH-neuron kan förklara den mängd av effekter som CRH har på nervsystemet. CRH finns också i perifera organ såsom lunga, lever och gastrointestinalkanalen. Vid sidan om hypotalamus har placenta den högsta koncentrationen av CRH.

PIF Prolaktinsekretionen från de laktotropa cellerna i hypofysen regleras negativt av en prolaktininhiberande faktor, PIF, som huvudsakligen utgörs av dopamin, en katekolamin. Dopamin hämmar prolaktinsekretionen via specifika dopaminreceptorer på PRL-cellen och påverkar både syntes, frisättning, celldelning och DNA-syntes i de laktotropa cellerna.

Ett antal substanser, huvudsakligen av peptidnatur, exempelvis VIP och PHI, har rapporterats som PRL-frisättande faktorer. Dessa faktorers betydelse för den fysiologiska kontrollen av PRL-sekretionen hos människa är ännu oklar.

Dopaminneuron som kontrollerar PRL ligger i dorsala delen av arkuatuskärnan [se BILD 2.3, BILD 2.4 och FAKTARUTA 2.2]. I dessa neuron finns de två enzymer som behövs för syntes av dopamin: tyrosinhydroxylas och dopadekarboxylas. De dopaminerga fibrerna som har sitt ursprung från arkuatusneuronen terminerar i det yttre lagret av eminentia mediana.

Reglering av autonoma nervsystemet Hypotalamus har ett starkt inflytande på det autonoma nervsystemet. W. Hess, som tilldelades Nobelpriset 1949, visade att elektrisk stimulation av laterala hypotalamus hos katt resulterade i ett beteende som karakteriseras av vrede, med förhöjt blodtryck, hårresning, sammandragna pupiller, rygg- och svansresning. Omvänt ger skador i laterala hypota-

Hypotalamisk kontroll av biologiska rytmer och sömn–vakenhet

lamus ett beteende karakteriserat av lugn. Dessa experiment visade att hypotalamus inte bara är en motorkärna för det autonoma nervsystemet utan att hypotalamus är en koordinerande enhet som integrerar med en rad olika inkommande impulser så att ett välorganiserat och välanpassat autonomt och motoriskt svar erhålls på olika stimuli.

Vid sidan om laterala hypotalamus framträder paraventrikulariskärnan som viktig regulator av det autonoma nervsystemet. Härifrån skickas nervfibrer ned till hjärnstammen och ryggmärgen. Genom dessa bansystem kan hypotalamus reglera både den sympatiska och den parasympatiska delen av autonoma nervsystemet.

Hypotalamisk kontroll av biologiska rytmer och sömn–vakenhet Suprachiasmatikuskärnorna är två små rundade strukturer i mediala främre hypotalamus med cirka 8 000 neuron i varje kärna. De ligger mycket nära varandra och är lokaliserade precis under den tredje ventrikeln och strax ovan synnervskorsningen.

Dessa två kärnor, innehållande genstyrda klockor, är centrum för kontrollen av den cirkadianska dygnsrytmen, som är självgående och pågående även i komplett mörker under nästan exakt 24 timmar.

Det finns biologiska klockor för alla homeostatiska funktioner. Skador i de hypotalamiska suprachiasmatikuskärnorna resulterar i bortfall av 24 timmarsrytmiciteten i sömn–vakenhet, temperatur, kortisolsekretion, födointag, drickande, lokomotorisk aktivitet och flera andra funktioner. Om man isolerar suprachiasmatikuskärnan fortsätter neuronen att avfyra impulser i ett rytmiskt mönster.

Neuronen i suprachiasmatikuskärnan får direkta projektioner från näthinnan via retinohypotalamiska banan, som utgår från gangliecellerna i retina.

Suprachiasmatikuskärnan är den viktigaste endogena oscillatorn i kroppen och neuronen från denna kärna skickar axon till många områden i hjärnan. Det finns flera feedbackmekanismer varigenom

flera hormoner kan påverka suprachiasmatikuskärnan och åstadkomma förskjutningar i den cirkadianska rytmen.

Stora skador i bakre hypotalamus leder till förlängd sömn, medan lesioner i preoptiska arean, främre hypotalamus hämmar sömn och leder till insomnia. Omvänt ses ökad sömn om man stimulerar främre hypotalamus. I den tuberomammillära kärnan i bakre hypotalamus finns histaminproducerande nervceller som minskar sin aktivitet under sömnfasen. De histaminerga tuberomammillära neuronen projicerar sig till talamus och hjärnbarken.

Celler i laterala hypotalamus som innehåller excitatoriska orexinpeptider (kallas även hypokretin) spelar också en avgörande roll i regleringen av sömn–vakenhetscykeln. Patienter som lider av narkolepsi, ett tillstånd som karakteriseras av utdragen sömn, oförmåga att vara vaken under dagen samt kataplexi (förlust av muskeltonus vid starka, ofta positiva, känslor) saknar eller har ovanligt låga nivåer av orexin/hypokretin.

Corpus pineale (tallkottkörteln) Ett hormon som påverkar suprachiasmatikuskärnans pacemakerfunktion är melatonin, som produceras i tallkottkörteln [se BILD 2.1]. Denna är väl kärlförsörjd, saknar blod–hjärnbarriär och får riklig sympatisk innervation från de båda ganglion cervicale superior i halsregionen.

Namnet melatonin beror på att melatonin hos groda påverkar melaninpigmentering samt att dess struktur påminner om serotonin. Syntesen utgår från aminosyran tryptofan, som konverteras till 5-hydroxitryptofan, serotonin och N-acetylserotonin och slutligen till melatonin.

Sekretionen av melatonin sker nästan uteslutande under natten och är beroende av mörker. Starkt ljus hämmar insöndringen. Vid normala ljus–mörker-cykler visar melatonininsöndringen en periodicitet på 24 timmar, med en topp under mitten av natten.

Suprachiasmatikuskärnan styr det cirkadianska mönstret i melatoninsekretionen. Impulsen från 37

2 Hypotalamus

gangliecellerna i retina når suprachiasmatikuskärnan via den retinohypotalamiska banan. Från suprachiasmatikuskärnan kopplas signalerna vidare till paraventrikulariskärnan för att sedan skickas till intermediolateralkolumnen i ryggmärgen, som utgör ursprunget för de noradrenerga fibrerna i det sympatiska nervsystemet. Därifrån går impulserna till ganglion cervicale superior, där de omkopplas. De postganglionära noradrenerga sympatiska fibrerna innerverar i sin tur corpus pineale. Noradrenalin binds till adrenerga receptorer och aktiverar cAMP, som ger ökad enzymatisk aktivitet hos N-acetyltransferas vilket ökar melaninsyntesen under natten.

Det finns melatoninreceptorer i suprachiasmatikuskärnan och melatonin påverkar neuron i suprachiasmatikuskärnan genom att minska deras avfyrningsfrekvens och därmed den cirkadianska rytmen. Melatoninreceptorer finns även på en rad andra hypotalamiska celler. Melatonin spelar en viktig roll under årstidsvariationer. Hos djur, inkluderande människa, varierar melatoninsyntes och sekretion med längden på natten under vinter och sommar.

Hos vissa däggdjur fungerar denna förändring i durationen av melatoninsekretionen som en biologisk signal för årstidsvaration i brunstighet, reproduktion, beteende, pälsväxt och kamoflage. Melatonin används vid behandling av kroniska sömnbesvär och till exempelvis blinda som inte kan reglera dygnsrytmen med hjälp av dagsljus.

Hypotalamisk kontroll av vätskebalans Hypotalamus kontrollerar den extracellulära vätskans volym och natriumkoncentration via vasopressin (ADH), som ökar njurens reabsorption av vatten. Vasopressin, producerat i de magnocellulära neuronen i paraventrikularis- och supraoptikuskärnorna [se BILD 2.3], paketeras tillsammans med neurofysin i sekretoriska granulæ, som transporteras i axonen till bakloben där de lagras. Efter stimuli som når cellkropparna i paraventrikularis- och supraoptikuskärnorna ses depolarisering, vilket leder till exocytos och frisättning av vasopressin och medföl38

jande neurofysin till cirkulationen. Stimuli för vasopressinfrisättningen är bland annat ökat osmotiskt tryck i plasma, reduktion i blodtryck och blodvolym, illamående och stress av alla slag. Stressorer som medför frisättning av exempelvis kortisol frisätter också regelmässigt vasopressin.

Frisättningen av vasopressin är extremt känslig för förändringar i plasmaosmolalitet. Så små förändringar som 1–2 % i plasmaosmolalitet stimulerar vasopressinfrisättning. Eftersom skador i den främre väggen av den tredje ventrikeln förstör den osmotiska kontrollen av vasopressinfrisättningen talar detta för att osmoreceptorna finns lokaliserade i detta område utanför blod–hjärnbarriären. Man har visat att skador i OVLT och SFO, områden som också saknar blod–hjärnbarriär, påverkar vasopressinfrisättningen [BILD2.5]. Ett annat område som verkar vara essentiellt i integrationen av information från osmoreceptorerna till de magnocellulära vasopressinneuronen är den mediala preoptiska kärnan. Det finns direkta projektioner från OVLT och SFO till mediala preoptiska kärnan och sedan vidare från denna kärna till supraoptikus- och paraventrikulariskärnorna.

Diabetes insipidus Diabetes insipidus är ett tillstånd som ses vid kraftigt reducerad förekomst av eller vid total avsaknad av vasopressin. De gamla grekerna myntade begreppet för att skilja den smaklösa (insipid) urinen vid diabetes insipidus från den söta urinen vid diabetes mellitus. Vid avsaknad av vasopressin kan njurarna inte maximalt koncentrera urinen, vilket leder till utsöndring av stora mängder mycket utspädd urin.

Patienter med svår diabetes insipidus, där förmågan att insöndra vasopressin är helt förlorad, kan utsöndra upp till 25 liter om dygnet. Urinering pågår i stort sett varje timme, vilket avsevärt försvårar sömnen. Om inte patienterna, som typiskt är mycket törstiga, tillförs dryck kontinuerligt, kommer de snabbt att dehydreras.

Tillståndet uppkommer när tumörer eller andra infiltrativa processer i hypotalamus förstör de magnocellulära neuronen som producerar vasopressin, vid genetiskt defekt vasopressinproduktion eller vid avsaknad av vasopressin V2-receptorer i njuren. Be-

Hypotalamisk kontroll av födointag och kroppsvikt

handlingen består av tillförsel av vasopressin eller långverkande vasopressinanaloger.

Hypotalamisk kontroll av födointag och kroppsvikt Kroppen har olika mekanismer som bidrar till att hålla kroppsvikten relativt konstant under en livscykel för att på så sätt upprätthålla homeostas. Hypotalamus spelar en mycket viktig roll i regleringen av födointag och kroppsvikt.

Redan under tidigt 1900-tal fanns det kliniska observationer i vilka patienter med tumörer i mediobasala hypotalamus utvecklade grav obesitas.

Dessa fynd inspirerade forskare att hitta de olika hjärnområden som specifikt reglerar födointag och kroppsvikt. I början av 1940-talet kunde A. Heatherington och S. Ranson visa att om man åstadkom skador i ventromediala hypotalamus, inkluderande dorsomediala kärnan, ventromediala kärnan och arkuatuskärnan, resulterade detta i ett ökat födointag (hyperfagi) med obesitas som följd. Ungefär ett decennium senare visade B. Anand och J. Brobeck att om man utförde bilaterala skador i laterala hypotalamus hos råttor resulterade detta i ett anorektiskt tillstånd, i vilket djuren dog om de inte blev tvångsmatade. Omvänt kunde man visa att elektrisk stimulation av ventromediala hypotalamus resulterade i ett minskat födointag (hypofagi) och att stimulation av laterala hypotalamus gav hyperfagi. Dessa resultat tillsammans har bidragit till den allmänt accep-

terade bilden med ett medialt lokaliserat mättnadscentrum och ett lateralt lokaliserat hungercentrum.

Leptin Ett stort antal peptider påverkar födointaget [FAKTARUTA 2.3 ]. En milstolpe var J. Friedmans upptäckt 1994 av leptin, ett cytokin som produceras i fettceller av obesitas(ob)-genen och som signalerar till hjärnan att minska födointaget och öka energiomsättningen. Avsaknad av leptin hos ob/ob-möss, som har en spontanmutation i ob-genen, leder till obesitas, diabetes och infertilitet, vilket visar betydelsen av leptin i kontrollen av flera olika system.

Leptin binds till specifika receptorer av vilka det finns fem kända isoformer. En av isoformerna har en lång intracellulär del, vilken behövs för att erhålla signalöverföring via JAK–STAT-vägen. De fyra korta varianterna av leptinreceptorer kan inte förmedla JAK–STAT-signalering. Hos db/db-möss, som har en spontanmutation i diabetes(db)-genen, saknas den långa receptorformen, vilket leder till samma fenotypiska defekter som ses hos ob/obmöss. Till skillnad från ob/ob-möss har db/db-möss förhöjda leptinnivåer i plasma. Såväl brist på leptin som brist på fungerande leptinreceptorer leder således till extrem obesitas.

Ghrelin Ghrelin är ett peptidhormon som främst produceras och frisätts från magsäckens fundusdel. Namnet ghrelin härstammar från det ursprungligen indoeuropeiska ordet ”ghre”, varifrån engelskans ”grow” an-

FAKTARUTA 2.3.

Peptider som produceras i hypotalamus och som har stimulerande, orexigen, eller hämmande, anorexigen, effekt på födointag Orexigen Neuropeptid Y (NPY) Agouti-relaterad peptid (AGRP) Melanin-concentrating hormone (MCH) Orexin

Anorexigen Corticotropin-releasing hormone (CRH) Alfa-elanocytstimulerande hormon (α-MSH) Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) Kolecystokinin (CCK)

39

2 Hypotalamus

ses ha utvecklats. Namnet antyder också att peptiden ökar insöndringen av GH: ghre = ”growth hormone-releasing effect”. Insöndringen av GH kan, förutom via GHRH, också stimuleras med syntetiska preparat via en egen receptor i hypofysen. Organismens egen ligand för dessa receptorer är ghrelin. Peptiden ghrelin ger, förutom en kraftig ökning i sekretionen av GH, ökad aptit via en verkan på neuropeptidinnehållande orexigena celler i den hypotalamiska arkuatuskärnan. När det behövs påfyllning av energiförråden signalerar hungerpeptiden ghrelin till hjärnan att aptiten ska stimuleras [BILD 2.6].

Neuron med betydelse för regleringen av födointag Neuron som har betydelse för regleringen av födointag finns i arkuatus-, paraventrikularis-, dorsomediala och ventromediala kärnorna samt laterala hypotalamus.

Arkuatuskärnans roll i regleringen av homeostas klargjordes genom studier med natriumglutamat (MSG). Behandling med MSG subkutant under den första levnadsveckan leder till kemiskt inducerade skador i arkuatuskärnan och bestående obesitas hos vuxna experimentdjur. MSG är ett vanligt smakförhöjande tillsättningsmedel i asiatisk mat. Om MSG ges till möss och råttor, elimineras 80–90 % av cellerna i arkuatuskärnan, vilket resulterar i kortvuxenhet, massiv obesitas samt vissa beteendestörningar.

Kortvuxenheten kan hänföras till ett i det närmaste totalt bortfall av GHRH-producerande neuron i arkuatuskärnan.

I den ventromediala delen av arkuatuskärnan produceras neuropeptid Y (NPY) och agouti-relaterad peptid (AGRP). Båda har en orexigen, aptitstimulerande effekt och förekommer i samma cellpopulation [BILD 2.6].

I den ventrolaterala delen av arkuatuskärnan produceras proopiomelanokortin (POMC) och cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) [BILD 2.6]. POMC-prekursorn ger upphov till flera peptider, varav alfa-melanocytstimulerande hormon (MSH), som verkar via melanokortinreceptorer, hämmar födointaget. CART är en annan anorektisk peptid. AGRP producerat i den ventrome40

diala arkuatuskärnan verkar som en endogen antagonist på melanokortinreceptorer och är därigenom en orexigen peptid. Mutationer i melanokortinreceptor 4 (MC4R) är den vanligaste genetiska orsaken till svår obesitas (cirka 5 %).

Leptin verkar genom att hämma NPY/AGRPoch stimulera POMC/CART-neuronen, vilket tillsammans minskar födointaget [BILD 2.6]. Hos ob/obmöss leder avsaknaden av fungerande leptin till en utebliven hämning av NPY/AGRP-neuronen och utebliven stimulation av POMC/CART-cellerna, vilket till stor del förklarar förekomsten av den massiva obesitas som ses hos dessa genetiskt defekta djur.

I laterala hypotalamus, ett annat område som tidigt visades ha betydelse för reglering av födointag, finns neuronpopulationer som producerar peptiderna melanin-concentrating hormone (MCH) och orexin, vilka båda stimulerar födointaget. Cellerna projicerar till många områden i hjärnan. Utöver en funktion i kontroll av födointag har orexinpeptiderna också en viktig roll i regleringen av vakenhet.

Avsaknad av orexin eller orexinreceptorer leder till narkolepsi, ett tillstånd med okontrollerbar tendens att somna. Patienter med narkolepsi har lägre nivåer av orexin i cerebrospinalvätska och ett reducerat antal orexinceller i laterala hypotalamus.

Serotonin, med ursprung i hjärnstammens rafekärnor, påverkar en rad neuroendokrina funktioner, inklusive födointag. De serotonininnehållande fibrerna når hypotalamus från både den dorsala och den mediana rafekärnan.

Hypotalamus och sexuell dimorfism Vissa hypotalamiska kärnor karakteriseras av sexuell dimorfism, dvs. kärnorna uppvisar tydliga skillnader i både struktur och funktion hos kvinnor jämfört med män. Denna skillnad är mest tydlig i den sexuellt dimorfiska kärnan i den preoptiska hypotalamiska arean. Kärnans volym är ungefär dubbelt så stor hos män jämfört med kvinnor, beroende på ett högre antal celler och större cellstorlek. Kärnans volym påverkas av hormoner, huvudsakligen testosteron. Att den sexuellt dimorfiska kärnan är större hos

Hypotalamus och sexuell dimorfism

Hypotalamus

Arkuatuskärnan

NTS

Tredje ventrikeln

Födointag

Födointag AgRP/ NPY

Arkuatuskärnan

Ghrelin

Ryggmärgsnerv

Vagusnerv CCK

POMC/ CART

Afferenter från mag–tarmkanalen och lever

Leptin

BILD 2.6. Hjärnan styr födointag och kroppsvikt. I arkuatuskärnan finns två typer av nervceller som har motsatta effekter på födointaget. Aktivering av AGRP/NPY-neuronen ökar födointaget, medan aktivering av POMC/CART-neuronen minskar födointaget. Leptin, som huvudsakligen produceras av fettceller, hämmar de orexigena AGRP/NPY-neuronen samt stimulerar de anorexigena POMC/CART-neuronen. Ghrelin, som har sitt ursprung i magsäcken, stimulerar aptit. Arkuatusneuronen kontaktar andra neuron i olika hjärncentra, exempelvis hjärnstammens nucleus tractus solitarius (NTS). Hjärnstammen får även signaler från mag–tarmkanalen och levern via afferenta nerver som går i ryggmärgen och via vagusnerven samt hormonellt via kolecystokinin (CCK).

män är korrelerad till de högre halterna av testosteron hos pojkar under fostertiden. Om man skadar den sexuellt dimorfiska kärnan i hypotalamus hos handjur elimineras den sexuella preferensen för honor. En koppling mellan storleken på den sexuellt dimorfiska kärnan samt dess homologer i olika species och sexuell preferens har påvisats.

Vid sidan av den sexuellt dimorfiska kärnan uppvisar den ventromediala hypotalamiska kärnan mor-

fologiska skillnader mellan könen. Kärnan har betydelse för sexuellt beteende. Nervcellernas cellkroppar, synapser och dendriter i den ventromediala hypotalamiska kärnan påverkas av östrogen. Cellkropparnas volym förändras under menstruationscykeln och skillnader ses mellan han- och honråttor.

Sekretionsmönstret för GH uppvisar också sexuell dimorfism, där kvinnor och däggdjurshonor generellt har högre GH-sekretion jämfört med män.

41

2 Hypotalamus

REFERENSER

Block GD, Kerbeshian M, Herzog ED. Chronobiology. I: Conn PM, Freeman ME. Neuroendocrinology in physiology and medicine. Totowa, NJ: Humana Press; . Kap. , s. – .

Everitt BJ, Meister B, Hökfelt T. The organization of monoaminergic neurons in the hypothalamus in relation to neuroendocrine integration. I: Nemeroff CB (red.). Neuroendocrinology. Boca Raton, FL: CRC Press; . Kap. , s. –.

Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature ;:–.

Gore AC, Roberts JL. Neuroendocrine Systems. I: Squire LR, Bloom FE, McConnell SK, Roberts JL, Spitzer NC, Zigmond MJ (red.). Fundamental Neuroscience.  uppl. Academic Press; . Kap. , s. –.

Meister B, Hökfelt T. The somatostatin and growth hormonereleasing factor systems. I: Nemeroff CB (red.). Neuroendocrinology. Boca Raton, FL: CRC Press; . Kap. , s. –.

42

Meister B. Neurotransmitters in key neurons of the hypothalamus that regulate feeding behavior and body weight. Physiol Behav ;:–.

Reichlin S. Hypothalamus and pituitary. I: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (red.). Williams Textbook of endocrinology.  uppl. Philadelphia: W.B. Saunders; .

Kap. , s. –.

Stricker EM, Verbalis JG. Water intake and body fluids. I: Squire LR, Bloom FE, McConnell SK, Roberts JL, Spitzer NC, Zigmond MJ (red.). Fundamental Neuroscience.  uppl.

Academic Press; . Kap. , s. –.

Woods SC, Stricker EM. Food intake and metabolism. I: Squire LR, Bloom FE, McConnell SK, Roberts JL, Spitzer NC, Zigmond MJ (red.). Fundamental Neuroscience.  uppl.

Academic Press; . Kap. , s. –.

Adenohypofysen/framloben

3

Hypofysen Sigbritt Werner, Marja Thorén, Pia Burman, Sven Ekholm, Peter Siesjö, Anders Cervin, Bodo Lippitz, BRITT EDÉN ENGSTRÖM OCH Gudmundur Johannsson

Hypofysen, cirka 15 × 10 × 6 mm, 500–900 mg, cirka 0,5 cm3, är en perifer körtel utanför blod–hjärnbarriären. Dess framlob är en ektodermal utbuktning av Rathkes ficka från orofarynx som vandrat upp till neurohypofysen, bakloben. Rester av Rathkes ficka bildar den hos människan rudimentära mellanloben, som dock kan producera peptider såsom POMC och ACTH. Mellanloben kan cystvandlas och utgöra ett differentialdiagnostiskt problem vid hypofysutredningar. Cellrester från hypofysens utvandring från tarmen kan finnas kvar på sträckan farynx–sinus sphenoidalis, en s.k. faryngisk hypofys som kan adenomvandlas – en raritet.

Två tredjedelar av hypofysens volym utgörs av framloben, en tredjedel av bakloben. Framloben dubbleras under graviditet och kan även förstoras vid tillstånd där hypofyshormonerna kroniskt är uppreglerade – exempelvis vid hypergonadotrop hypogonadism och primär hypotyreos. Hyperplasin försvinner när patienten substitueras med könshormon respektive tyroxin.

Hypofysen är extremt väl genomblödd (se kapitel 2). De sex kliniskt viktiga framlobshormonerna med sina respektive celler, identifierade med immunhistokemi (IH), förekommer i varierande mängd [FAKTARUTA 3.1].

Ett portakärlsystem för hypotalamusprodukter till hypofysen, vars egna produkter kan återföras via portasystemet upp till hypotalamus. Det utgör det korta återkopplingssystemet, hypotalamus–hypo-

FAKTARUTA 3.1.

Ungefärlig fördelning av hormonproducerande celler i framloben GH PRL GH + PRL ACTH LH, FSH TSH Celler med granulæ utan känt hormon, s.k. null-cell

40 % 25 % 5 % 15 % 10 % 5 % 1 %

43

3 Hypofysen

Ghrelin från magsäcken Hypotalamus:

CRH

TRH

GnRH

Hypofysens framlob:

ACTH

TSH

LH/FSH

Målkörtlar:

Binjurar

Sköldkörtel

Somatostatin

Äggstockar och testiklar ägg

GHRH

Tillväxthormon

Lever

Dopamin TRH

Prolaktin

Bröst

spermier IGF-1

och några av deras hormoner:

Kortisol Testosteron Östradiol

Trijodtyronin

Testosteron Östradiol Inhibiner

1013

Kroppens alla celler

Hämning Stimulering BILD 3.1. Några viktiga hypotalamus–hypofysberoende hormonproduktioner. 75 % av IGF-1 i serum kommer från levern som svar på GH-stimulering. Ungefär 25 % kommer från de övriga cirka 1013 kroppscellerna hos vuxna. TRH:s roll vid fysiologisk PRL-reglering är oviss. Ghrelins roll vid endogen GH-stimulering är ännu inte fullt klarlagd.

fys–hypotalamus. Hormoner som hypofysens målorgan producerar – binjure- och gonadsteroider, gonadinhibiner, sköldkörtelhormon, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) – står för det långa negativa återkopplingssystemet mot hypofys och mot hypotalamus. Det är okänt om de PRL-producerande cellerna regleras fysiologiskt av något negativt återkopplingssystem utöver PRL per se och dopamin [BILD 3.1].

Hormonell karakterisering av framloben Samtliga hypofysaxlars hypotalamiska och hypofysära hormoner insöndras rytmiskt med olika insöndringsprofiler över dygnet. Metoder att analysera hypotalamushormonerna i plasma finns numera. Efter det att en kortisolbrist har fastställts via ett ACTH- eller insulintoleranstest kan CRH, ACTH 44

och kortisol analyseras samtidigt. Man kan då se från vilken nivå kortisolbristen härstammar – från hypotalamisk CRH-brist, hypofysär ACTH-brist eller från atrofi av de kortisolproducerande binjurebarkcellerna. Hypotalamushormonerna CRH, GHRH och TRH används även intravenöst i bolus i testsituationer; CRH för att skilja ACTH-producerande hypofysadenom från ektopiskt cushingsyndrom, GHRH för att mäta GH-reserven i kroppen och TRH i sällsynta, svårbedömda fall av hypertyreos.

Analys av hypofyshormoner i serum är däremot ofta förekommande i öppen vård, främst TSH vid misstänkt hypotyreos och LH, FSH, PRL vid misstänkt hypogonadism. Tre hypofyshormoners normala dygnsrytm [se BILD 3.2] visar de påtagliga koncentrationsvariationerna i serum, men provtagningsarsenalen kan ändå göras enkel förutsatt att proven tas på förmiddagen kl. 8–10 [FAKTARUTA 3.2].

Adenohypofysen/framloben

Kortisol, nmol/l 450

GH, PRL, μg/l 50

400

45 Kortisol PRL GH

40 35

350 300

30

250

25

200

20 150

15

100

10

50

5 2

0 08

10

12

14

16

18

20

22

24

02

04

06

08

BILD 3.2. Serumprofiler av GH, PRL och kortisol hos en 30-årig frisk, normalviktig, dagarbetande, nattsovande man. Lägg märke till att de flesta GH-analyserna visar icke-detekterbara värden, <0,01 μg/l, dagtid. En kvinna i motsvarande ålder skulle ha haft en PRL-profil 10–15 μg/l högre samt en GH-profil med något fler toppar och med fler detekterbara GH-koncentrationer under dygnet. Detta är särskilt tydligt i morgonprov. Hennes totala GH-yta under kurvan skulle ha varit cirka tre gånger större än mannens.

ACTH-kortisolproduktionen är subtilt uppreglerad i seniet men inom referensområdet, som är lika för båda könen och under livet. TSH-T3-pro-

FAKTARUTA 3.2.

Provtagningar för diagnostik i öppen vård av hypofyssjukdomar Frågeställning: • Hypogonadism

Kvinnor: LH, FSH, SHBG Östradiol, PRL Män: LH, FSH, SHBG Testosteron, PRL S-kortisol kl. 08–09.

• Kortisolbrist Om <400 nmol/l och hållpunkter för kortisolsvikt utförs ACTH-test • Kortisolöverskott Dygnsutsöndring av kortisol.

Dexametasonhämningstest • Hypo- och TSH, T4, T3 hypertyreos • Tillväxthormon, GH, IGF-1 brist eller överskott • Androgenbrist Testosteron, DHEA, SHBG, hos kvinnor albumin

duktionen är också likartad hos båda könen och likartad under hela livet. GH-produktionen, cirka 3 gånger större per dygn hos kvinnor i fertil ålder än hos män, sjunker däremot linjärt från 20-årsåldern till livets slut. IGF-1-koncentrationen i serum, till 75 % härrörande från leverproducerat IGF-1 och till 25 % från övriga kroppscellers produktion av IGF-1, korrelerar positivt med GH-sekretionen över dygnet hos individer som nutrierar sig adekvat. IGF-1 i serum är hela tiden mätbart och har endast en svag dygnsrytmicitet. Eftersom GH insöndras i så påtagligt varierande pulsar [se BILD 3.2] och dessutom nedregleras fysiologiskt vid ökande kroppsvikt är analys av IGF-1 i serum förstahandsvalet i öppen vård vid misstänkt GH-brist eller GH-överskott. Referensnivåerna för IGF-1 i serum är i likhet med GH åldersberoende men för kliniskt bruk inte olika hos könen (läs mer i avsnittet Tillväxthormon). År 1999 utökades GH-stimulatorerna med ghrelin, ett hormon vars receptor på hypofyscellen varit känd sedan 1996. Redan 1984 syntetiserade Bowers GH-sekretagoger (GHS), små molekyler av ickepeptid natur mot denna receptor. Ghrelin är en betydligt starkare stimulator av GH-frisättningen än 45

3 Hypofysen

FAKTARUTA 3.3.

Ghrelin, en hjärn–tarmpeptid • • • • • • • • • •

Är vida spridd i vävnader, mest i ventrikel Stimulerar GH, ACTH och PRL Stimulerar aptit Ökar NPY, AGRP i arkuatuskärnan Sänker kroppstemperaturen Ökar kardiellt slagvolymsindex Hämmar exokrin pankreassekretion Stimulerar saltsyrasekretion via vagus Har dygnsrytm med maxnivåer nattetid Har därutöver stora insöndringstoppar inför måltid • Höga nivåer under fasta • Låga nivåer vid obesitas • Höga nivåer vid Prader–Willi-syndrom oavsett BMI

GHRH. Dess fysiologiska roll för hypofys, mag– tarmkanal m.fl. organ är under utvärdering [FAKTARUTA 3.3], se kapitel 2).

Neurooftalmologisk karakterisering av hypofysen Avståndet mellan hypofysen och ovanförliggande chiasma opticum varierar allt ifrån ett par millimeter till ett par centimeter, varför synfältspåverkan kan vara såväl ett tidigt som ett sent tecken på hypofyssjukdom. Vid extrasellärt expanderande processer i området ska därför alltid ögonstatus ingå med frågeställningarna synfältsdefekter, visusnedsättning och optikusatrofi. Den senare uppträder när optikus länge (månader–år) påverkats och syns som en blekhet och atrofi av nervskidorna, ett irreversibelt tillstånd. Vid tecken på chiasmakompression med opåverkat visus finns tid att adekvat planera interventionen och inte operera akut inom timmar. Av kvalitetssäkringsskäl ska neurooftalmologiskt status ingå preoperativt även vid intrasellära processer. Vid graviditet ökar hypofysvolymen, och hos cirka 10 % av friska gravida ses subtila, oftast asymtomatiska synfältsdefekter under sengraviditet.

Se avsnittet Radiologisk karakteristik av sellaregionen.

46

Tumörlokalisering via sinus petrosusprovtagning I ungefär hälften av fallen är ACTH-producerande tumörer så små att de inte säkert kan lokaliseras via MRT. Man tar då via katetrar blod från de två sinus petrosus omedelbart till höger och till vänster under hypofysen. Analys av ACTH före och 1, 3 och 5 minuter efter en bolusinjektion av 100 μg CRH samtidigt i höger och vänster sinus petrosus samt i perifer ven kan visa adenomets läge, till höger eller vänster i sella, och även skilja mellan ektopisk och hypofysär produktion av ACTH. Vid ACTH-producerande hypofystumör är ACTH-svaret på CRH minst två gånger större från den hypofyssida där adenomet ligger. Vid ektopiskt cushingsyndrom föreligger ingen sidoskillnad på ACTH-svaret och ingen skillnad mellan perifer ven och sinuskoncentrationerna.

Sjukdomar i detta område är numera lätta att diagnostisera i öppen vård. Svårigheten ligger i att i tid misstänka dem, eftersom symtomatologin är subtil och har utvecklats sakta under lång tid, från månader och år till decennier. Dessutom är sjukdomarna ovanliga. Incidensen av nydiagnostiserade hypofystumörer är uppskattningsvis 40 fall per miljon och år. Mörkertalet är stort eftersom främst prolaktinom både diagnostiseras och behandlas medicinskt i öppen vård och inte alltid noteras i nationella register.

Fyra vägar till diagnos av hypofyssjukdomar . Lokala tecken och symtom • Patienten kommer till akuten med huvudvärk, yrsel, misstänkt TIA eller stroke och genomgår DT som visar tumören.

• Optiker och ögonläkare finner syn- och synfältspåverkan.

• Patienten får grav synpåverkan och kommer till sjukhus efter trauma i trafiken eller i hemmet. . Hormonell överproduktion från hypofystumören som ger ett brett spektrum av tecken och symtom • Samtliga hormonproducerande framlobsceller kan tumöromvandlas. Prevalensen av de fem tu-

Hypofyssjukdomar

mörtyperna [FAKTARUTA 3.4] är starkt varierande, men är likartad över världen. Blandtumörer kan producera ett eller flera hormoner samtidigt, exempelvis GH+PRL (vanligast), TSH+PRL, PRL+FSH/LH eller ACTH+PRL. hCG-producerande germinalcellstumörer, som medför en överstimulerad gonadaxel med förhöjt testosteron respektive östradiol, är en ovanlig form av hypofystumör som har hög malignitetspotential.

Ett 30-tal rubbningar/sjukdomar kan uppträda i hypotalamus- och hypofysområdet. Alla kan medföra hypopituitarism [FAKTARUTA 3.5].

FAKTARUTA 3.4.

Sellaregionens tumörer och deras inbördes fördelning hos vuxna Prolaktinproducerande adenom Endokrint inaktiva adenom GH-producerande adenom ACTH-producerande adenom TSH-producerande adenom LH/FSH-producerande adenom Kraniofaryngiom hCG-producerande germinalcellstumörer Kolesteatom, hamartom, meningiom, granulom, metastaser, gliom, pinealom, rabdomyosarkom

. Hypofysär underfunktion/hypopituitarism • Feber och diarrésjukdom blir ytterligt dramatiska hos patienter med ACTH-kortisolbrist.

• Hög feber hos svårt sjuk patient behöver inte bero på en infektion utan kan vara kortisolbrist.

• En bihåleundersökning kan visa förstorad eller destruerad sella som leder till diagnos av en hypofyssjukdom.

• Standarddosering av ett läkemedel kan bli toxisk hos patienter med kortisol- eller T3-brist.

• Förhöjt kolesterol kan vara tecken på hypotyreos och inte på primär lipidrubbning.

>30 % 30 % 20 % 10 % 2 % 1 % 5 % 1 %

1 %

. Slumpmässigt upptäckt hypofyssjukdom • Hypofystumörer med överproduktion av GH, ACTH eller TSH kan, ibland av en ren tillfällighet, diagnostiseras hos patienten makroskopiskt via akromegali, cushingsyndrom eller hypertyreos.

Hypofyssjukdomar Hypofystumörer

FAKTARUTA 3.5.

Rubbningar/sjukdomar i hypotalamus–hypofysområdet ordnade efter trolig frekvens. Alla kan ge hypopituitarism • Tumörer • Iatrogen hypopituitarism efter operation, strålning • Metastaser, sarkoidos, tuberkulos, Wegeners granulomatos • Infarkt/hypofysapoplexi • Hypofysär nekros i samband med partus – Sheehans syndrom • Kongenitala anomalier – ektopisk baklob – mutationer, t.ex. Pit-1, Prop-1 – idiopatisk hypoplasi • Lymfocytär hypofysit • Inlagringssjukdomar, histiocytos, amyloidos • Arteriella aneurysm

Hypofystumörer är den vanligaste orsaken till hypopituitarism [se FAKTARUTA 3.5]. Hos barn är kraniofaryngiom den vanligaste hypotalamus–hypofystumören. De flesta tumörer hos vuxna diagnostiseras när patienten är i 30–60-årsåldern. Könsfördelningen är likartad men fler kvinnor än män drabbas av PRL- och ACTH-producerande hypofysadenom.

Tumörernas storlek vid diagnos varierar från att vara små välavgränsade intrasellära, på MRT synliga eller icke-synliga mikroadenom, diameter <1 cm, till lokalt mycket invasivt växande tumörer som förstör hypofysens benbegränsning, sella turcica, och växer in i omgivande mjukdelar, påverkar nervus opticus och växer ut över skallbasen och i sällsynta fall ned i spinalkanalen. Trots förfinade röntgentekniker är de flesta hypofystumörer makroadenom vid diagnostillfället. Metastasering är extremt ovanlig, endast ett hundratal publicerade fall finns.

47

3 Hypofysen

Patologisk-anatomisk diagnos (PAD) av hypofyspreparat omfattar dels sedvanlig bedömning av invasivitet, kärnanomalier, mitosfrekvens, adenom vs hyperplasi, dels immunohistokemisk (IH-) färgning av tumörcellerna för att fastställa deras hormonproduktion. Vid denna metod används antikroppar riktade specifikt mot vart och ett av framlobens hormoner.

Tumörpatogenes Tumörpatogeneserna är till största delen ännu okända. En punktmutation i alfakedjan hos det GTP-bindande proteinet Gs har sedan flera år påvisats hos 30–40 % av GH-producerande tumörer.

Mutationen leder till konstant aktiverat adenylcyklassystem och hög GH-produktion. Andra har överuttryckt PTTG, en faktor som stimulerar FGF, som är en aktiverare av angiogenes och mitogenes.

Immunhistokemisk färgning av framlobens tumörceller Tumörcellerna, i likhet med normala celler, lagrar sitt hormon i granulæ som också kan göras synliga med färgämnen. Sura (eosinofila) hormongranulæ (GH, PRL) tar bland annat upp eosin. Basofila granulæ (TSH, ACTH, LH, FSH) färgas av PAS (periodic acid Schiff ). Hypofystumörer som inte tar upp dessa ämnen kallades tidigare kromofoba (färgskyende). Kromofobi eller negativ IH med avseende på något av framlobshormonerna kan vara tecken på att tumörcellerna verkligen inte är hormonproducerande, eller att tumören har så hög produktion och snabb frisättning av hormonet att det inte hinner lagras i granulæ som ger positiv IH och färgning enligt ovan.

Motsatsen förekommer också, men mera sällan, nämligen att tumören har en hormonproduktion men att frisättningsmekanismen inte fungerar. Ett exempel är en patient med makroadenom utan hållpunkt för Cushings sjukdom eller hyperkortisolism som opereras för sin tumör. Den har ett mycket stort innehåll av ACTH enligt IH. Patienten följs postoperativt i många år såsom ett klassiskt endokrint inaktivt adenom. Ytterligare mutation sker i tumören, vilket återskapar frisättningsmekanismen och patienten utvecklar ett fulminant ACTH-beroende 48

cushingsyndrom beroende på hypofystumören som också tillväxt. Samma fenomen har även dokumenterats hos GH-producerande hypofystumörer.

Prolaktinom Se avsnittet Prolaktin.

Endokrint inaktiva tumörer/adenom Tumörerna diagnostiseras oftast mycket sent och är vid upptäckten väl synliga på MRT och växer ofta extrasellärt. Patienten har sökt sjukvården antingen för lokala symtom från tumören – huvudvärk, synförsämring eller synfältspåverkan – eller för varierande grad av hypopituitarism. De endokrint inaktiva tumörerna kan producera varierande mängder av såväl gonadotropinerna LH och FSH som av den alfa-polypeptidkedja som är identisk i LH, FSH och hCG. Omkring en tredjedel av patienter med endokrint inaktiva tumörer har förhöjda koncentrationer av alfa-peptiden i serum vid diagnostillfället.

Bestämning av denna alfa-subenhet kan användas som markör för tumörtillväxt.

GH/STH-producerande adenom/akromegali/ gigantism Se avsnittet GH-producerande hypofysadenom, gigantism, akromegali.

ACTH-producerande hypofysadenom Det kroniska kortisolöverskottet beroende på tumören medför cushingsyndrom, katabolismens och mineralkortikoidöverskottets syndrom i alla kroppens cellsystem. Varje individ illustrerar detta på sitt sätt.

De tidigaste tecknen på syndromet är ansiktsrundningen med den höga ansiktsfärgen (pletoran) och den fjuniga behåringen i ansiktet, den allmänna plufsigheten beroende på vätskeretentionstendens i kombination med central fettansättning. 80 % av alla endogena cushingsyndrom beror på ACTH-producerande hypofystumörer [FAKTARUTA 3.6]. Denna form av cushingsyndrom kallas Cushings sjukdom.

Incidensen i Sverige är två individer per miljon invånare och år (Svenska Hypofysregistret 1991–2011).

Patienter med ACTH-producerande hypofysadenom som inte opereras hypofysärt, utan hyperkortisolismen tas bort genom bilateral adrenalektomi,

Hypofyssjukdomar

kan i cirka 10 % av fallen utveckla progress av tumören med ökad produktion av POMC och MSH med intensiv hyperpigmentering i huden, s.k. Nelsons syndrom, beskrivet av honom 1958 [se FÄRGBILAGA, BILD 10 B ].

Cushingsyndrom och hyperkortisolism konstateras genom påvisad förhöjd utsöndring av kortisol i urinen och genom ett patologiskt dexametasonhämningstest. Den fortsatta diagnostiseringen, behandlingen och uppföljningen av de fyra endogena cushingsyndromen [FAKTARUTA 3.6] hör till endokrinologins svåraste uppgifter, se kapitel 6.

TSH-producerande hypofystumörer Dessa tumörer är rariteter; endast någon patient/år diagnostiseras i Sverige. Kliniken är hypertyreos (förhöjda T4, T3) associerat med ett icke-supprimerat TSH, dvs. inadekvat förhöjt i relation till de förhöjda T4, T3. Det senare förbises ofta, och de flesta patienter har tyvärr redan genomgått medicinsk behandling, operation eller radiojodbehandling för sin förmodade från tyreoidea utgående hypertyreos när rätt diagnos, TSH-producerande

FAKTARUTA 3.6.

De endogena cushingsyndromen Vuxna

Barn

1. ACTH-producerande hypofystumör

80 %

40 %

2. Ektopisk ACTH/CRH-produktion utanför hypofysområdet

5 %

ACTH-beroende

ACTH-oberoende 3. Kortisolproducerande binjure- 15 % barktumörer 4. Primär bilateral binjurebark- <1 % sjukdom • Pigmenterad, mikronodulär form – hit hör periodisk hyperkortisolism • Massivt makronodulär form – hit hör födointagsberoende hyperkortisolism

60 %

hypofystumör, ställs. Under åren 1990–2010 diagnostiserades 28 patienter med TSH-producerande adenom i Sverige, vilket innebar en incidens på 0,2 patienter per miljon invånare och år. 61 % var kvinnor. Medianåldern vid diagnos var 56 år (16–81 år).

8 av 28 patienter var initialt feldiagnostiserade och hade behandlats för primär hypertyreos. Samproduktion av PRL och/eller GH ses i 20–46 % av fallen.

Notera att vid hypertyreos beroende på TRAK (Graves sjukdom) eller toxiskt adenom är TSH i cirkulationen icke-detekterbart.

FSH- och/eller LH-producerande tumörer Dessa tumörer visar stark immunhistokemisk färgning av gonadotropinerna. De är rariteter, ofta mycket stora vid diagnostillfället. Hypogonadism brukar vara tecknet som leder fram till diagnosen.

Primärbehandlingen är operation. LH- och FSHproducerande celler är också glest spridda i endokrint inaktiva tumörer.

Kraniofaryngiom Kraniofaryngiom härrör embryonalt från epitelcellerna i Rathkes ficka och är den vanligaste tumören i hypotalamus–hypofysområdet hos barn och ungdom. Hälften diagnostiseras före 15 års ålder.

Kraniofaryngiom ligger vanligen ovanför sella turcica men kan vara intrasellära. De är ofta cystiska och 70 % visar förkalkningar. Vid diagnos är bakstödet ofta borteroderat. Cystorna innehåller en oljig vätska med kolesterolutfällningar. Debutsymtomen är huvudvärk, synfältsdefekter, diabetes insipidus och, beroende på GH-brist, tillväxtrubbningar hos barn.

Små tumörer lämpar sig väl för transsfenoidal mikrokirurgi. Vid de stora tumörerna kan strävan efter radikalitet äventyra hypotalamusfunktionerna, med svåra törst- och hungerrubbningar som följd.

Man väljer då att partiellt resekera tumören och postoperativt stråla området. Kraniofaryngiom är regelmässigt strålkänsliga. Monocystiska kraniofaryngiom kan behandlas med instillation av isotop, exempelvis yttrium-90, i cystan. Patienter med kraniofaryngiom utvecklar ofta panhypopituitarism, och många av patienterna utvecklar dessutom svårbehandlad fetma.

49

3 Hypofysen

Iatrogen hypopituitarism Denna ses efter hypofysoperation eller strålbehandling av hypofysadenom. Patienter som genomgått helkroppsbestrålning, hjärnparenkymbestrålning eller cytostatikabehandling av onkologiska skäl eller inför transplantation utvecklar ofta en GH-brist och ibland ytterligare svikter. Effekten av strålning pågår under många år, och svikterna kan därmed bli diagnostiserbara först lång tid efter behandlingen (se avsnittet Tillväxthormon och kapitel 20).

Sarkoidos, tuberkulos eller metastaser Metastaser, främst från cancer i bröst, njure och prostata, kan också drabba hypotalamus–hypofysområdet. Vanligen är de lätta att påvisa med MRT, som ger bilder karakteristiska för metastaser och granulom.

Infarcering av hypofysen En typisk sjukhistoria vid hypofysinfarkt (hypofysapoplexi) är att patienten akut drabbas av mycket svår huvudvärk, dimsyn, uttalad oro och allmänpåverkan och förs till sjukhus. Oftalmologiskt status visar okarakteristisk optikuspåverkan och DT/MRT visar ökad hypofysvolym. Om infarkten är associerad med en expansiv process kan utöver n. opticus också n. III, IV och VI drabbas, liksom carotis interna och dess grenar, med pareser och sensoriska bortfall som följd. Ju mer av hypotalamus som påverkas, desto mer av omtöckning, feber och påverkad vätskebalans.

Om högdossteroider medför att patienten mår bra och att visus och synfält normaliseras kan expansiviteten i sellaregionen följas radiologiskt och diagnosen, infarkt i tumör eller i normalhypofys, ställas i lugnare skede. Om infarkten skett i ett prolaktinom ska patienten omedelbart behandlas med dopaminagonist. Andra hypofystumörer exstirperas om de ger lokalsymtom. Vissa centra föredrar att operera patienten i akut skede, med eller utan farmakologiska steroiddoser.

50

Sheehans syndrom Sheehans syndrom kallas den hypofysnekros/-infarcering som uppstår i samband med förlossning som komplicerats av stora uterusblödningar och långvarig hypotoni. Vid exempelvis heparinbehandling under graviditet ökar risken för Sheehans syndrom.

Den typiska patienten får inte i gång amningen, får inte tillbaka menstruationerna inom förväntad tid och är extremt orkeslös och deprimerad. Successivt visar hon tecknen på panhypopituitarism – bristande hyperpigmenteringsförmåga/blekhet (ACTH/ MSH-brist), utglesad behåring på pubes, i axiller, i ögonbryn (androgenbrist), tunn krackelerad ansiktshud (GH-brist), frusenhet, torrhet, långsamhet (TSH-brist). Akut, total infarcering av hypofysen är ovanlig; incidensen är cirka två patienter per miljon och år.

Kongenitala anomalier Pituitary stalk interruption syndrome (PSIS) Barn kan under fostertiden drabbas av anläggningsanomalin att bakloben inte vandrar ned adekvat till sin plats i bakre sella turcica. MRT kan numera ange läget av denna ektopiska baklob alltifrån övre delen av stjälken, längs hypofysstjälken eller bredvid det adekvata baklobsläget. Patienterna drabbas av varierande hypofyssvikter, vanligast GH, LH, FSH och ACTH (se kapitel 20).

Mutationer i gener för transkriptionsfaktorer Mutationer, bland annat i Prop-1 och Pit-1, medför att hypofyscellerna inte färdigdifferentieras och olika former av hypopituitarism uppstår (se kapitel 20). Den livshotande ACTH-kortisolsvikten kan uppträda sent i livet hos dessa patienter.

Lymfocytär hypofysit Detta är ett ovanligt tillstånd som kan leda till varierande hypofyshormonsvikter. MRT kan visa tumörlikt förstorad, normalstor eller atrofierad hypofys och/eller förtjockad hypofysstjälk.

Hypofysiter ses främst hos kvinnor under eller efter graviditet. De förekommer tillsammans med

Hypofyssjukdomar

andra endokrina autoimmuna manifestationer såsom tyreoidit eller diabetes mellitus. Man brukar följa förändringen med glesa MRT. Oftast erhålls diagnosen efter att patienten opererats för ett misstänkt hypofysadenom. Höga steroidoser har prövats mot hypofysit men inga rapporter finns som visar mer effekt än exspektans eller placebo. Om förändringen tillväxer och hotar exempelvis chiasma utförs hypofysoperation.

Immunmodulerande cancerterapi med antikroppar som inverkar på aktivering av T-celler (CTLA-4) har nyligen visat sig medföra hypofysit hos 0–17 %.

Symtomen, som både kan vara lokala (huvudvärk, synpåverkan) eller uttryck för hypofysinsufficiens, har uppkommit efter en mediantid på 11 veckor. Vid denna typ av terapi bör hypofysfunktionen följas regelbundet.

FAKTARUTA 3.7.

Behandlingar vid hypotalamus–hypofystumörer Medicinsk • Dopaminagonist vid prolaktinom • Somatostatinanalog vid GH-, TSH-, PRL-tumör • GH-receptorantagonist vid GH-tumör • Temozolomid vid maligna hypofystumörer Kirurgisk • Exstirpation eller resektion • Cysttömning eller yttrium-90-instillation vid kraniofaryngiom Strålbehandling • Konventionell, daglig dos 1,8–2 Gy, till totaldos 40–50 Gy via 3 strålfält under 5 v • Stereotaktisk strålterapi via 3–6 strålfält, totaldos 40–50 Gy • Stereotaktisk radiokirurgi/gammakniv 20–60 Gy via upp till 200 strålfält i 1–3 lesioner samma dag • Protonstrålning

Långvarig kritisk sjukdom Intensivvårdspatienter, svårt sjuka patienter med HIV, traumata och liknande kan efter en akut fas av uppreglerade hypotalamus–hypofyshormonkoncentrationer hamna i en hypopituitarism som man idag tror är hypotalamiskt betingad, dvs. nettoeffekten av svår sjukdom, feber och ovanlig nutrition som ger en nedreglering av GnRH, TRH, CRH m.fl. hormoner.

Traumatisk hjärnskada Endokrina sekvele vid traumatisk hjärnskada har de senaste åren fått mycket uppmärksamhet. Neurointensivvårdsavdelningarna i Sverige har bildat samarbetsgrupper där endokrinologerna kommer in i ett tidigt skede och kan följa de akuta och de senare kroniska hormonella rubbningarna. De flesta visar sig vara övergående de första 3–4 månaderna efter skadan. 12 månader efter skadan ses inga nytillkomna svikter som kan hänföras till den traumatiska hjärnskadan. De senaste uppföljningarna av dessa patienter talar för att hypofysära insufficienser är ovanligare än man först befarade.

Behandling av hypofystumörer Primärbehandlingen vid prolaktinom är peroralt tillförda dopaminagonister. Vid övriga hypofystumörer är primärbehandlingen vanligen kirurgi [FAKTARUTA 3.7], se också avsnittet Hypofystumörkirurgi). 95 % av alla tumörer kan tas bort transsfenoidalt. De övriga opereras transkraniellt beroende på tumörernas komplicerade växtsätt runt synnerverna och in i parasellära strukturer. Ibland krävs båda operationsvägarna för att åstadkomma en total exstirpation av tumören utan att skada övriga hormonella axlar och andra funktioner såsom syn-, törst- och aptitcentra.

Några procent av de opererade patienterna genomgår också extern strålning beroende på bristande radikalitet vid operation (se avsnittet Strålbehandling). Ritualerna varierar inom landet vad gäller strålningstyp, behandlingsindikationer, maximal dagsdos och totaldos. Samtliga strålbehandlingstyper kan ge hypofyssvikter, vars incidenser beror på stråldos och observationstid – ju större doser och längre observationstider, desto mer utvecklas hypofyssvikter. Strålterapi utförs numera sällan jämfört med på 1900-talet.

51

3 Hypofysen

Hypopituitarism/hypofyssvikt Symtom och tecken Orsakerna till hypofyssvikt är många [se FAKTARUTA 3.5]. Symtomfloran vid hypofyssvikt är de lågviktiga, icke-karakteristiska symtomens tyranni. De hypofysceller som först brukar svikta vid sjukliga processer i hypotalamus–hypofysområdet är de GH- och gonadotropinproducerande cellerna. Betydligt senare i förloppet sviktar cellerna som producerar ACTH och TSH. Allra sist sviktar PRL- och ADHproduktionen. Då föreligger panhypopituitarism [se FÄRGBILAGA, BILDER 1–6].

Tillväxthormonbrist. Trots att tillväxthormonbristen

kommer tidigt i hypofysära sjukdomsförlopp är den ofta en dålig hjälp till tidig diagnostik av hypopituitarism. Detta beror på att GH-bristen är svår att notera både för patienten och för läkaren – ökad fettansättning, minskad muskelmassa, tunn krackelerad hud, okarakteristiskt nedsatt livskvalitet med trötthet, uttröttbarhet, dålig sömn såväl som dålig vakenhetsperiod (se avsnittet Tillväxthormon och kapitel 20).

Hypogonadism som beror på LH-/FSH-brist. För att

hitta hypofyssjukdomar tidigt ska man förhöra sig om patientens eventuella hypogonadismsymtom – utebliven/försenad pubertet, förlångsammad eller förlängd tillväxt, dålig libido, impotens, försämrad skäggväxt, oligo-/amenorré, barnlöshet, allmänt dålig vitalitet. Det är viktigt att en icke-gravid kvinna som i fertil ålder inte har regelbundna menstruationer med blödningar var 25:e–35:e dag utreds med avseende på hypogonadism. Män med hypofysär hypogonadism saknar ett starkt kliniskt tecken på hypogonadism. Man måste många gånger själv hämta fram anamnesen hos män som söker för de lågviktiga devitaliseringssymtom som föreligger vid hypogonadism och annan hypopituitarism (se kapitel 10 och 11).

Kortisolbrist som beror på ACTH-brist. Patienten

blir trött, uttröttbar, får värk generellt i kroppen men allra mest i händer, underarmar och underben.

Många patienter med odiagnostiserad kortisolbrist har gått omvägen över reumatologiska utredningar 52

på grund av sin led-/muskelvärksklinik. Trots aptitlöshet och allmän sjukdomskänsla minskar patienterna inte särskilt i vikt. ACTH-/MSH-bristen medför oförmåga att hyperpigmenteras i solsken. Patienten börjar undvika solen, som bara ger rodnad och besvär. Två symtom som är typiska för Addisons sjukdom, där det primära felet sitter i binjurebarken, saknas sålunda vid hypotalamus–hypofysberoende kortisolbrist – hyperpigmentering och viktminskning >4–10 kg.

Diagnos. Om S-kortisol överstiger 400 nmol/l, vilket

är medelvärdet för morgontid (se kapitel 6, [BILD 6.3]) kl. 8–10 hos båda könen oavsett ålder, har patienten troligen inte kortisolsvikt. Vid nivåer understigande 400 nmol/l rekommenderas ACTH-testet, som saknar biverkningar och kan utföras när som helst under dygnet. Vid det hittills mest använda testet ges 250 μg Synacthen intravenöst eller intramuskulärt i bolus. Efter 30 minuter ska S-kortisol normalt överstiga 500–550 nmol/l. Man kan också ge Synacthen i lågdos, 1 μg intravenöst med samma kriterier för normalitet. Testet används också för att upptäcka den kortisolbrist som beror på binjurebarksjukdom (Addisons sjukdom) samt framför allt vid den allra vanligaste formen av kortisolbrist, den iatrogena efter perioder av steroidbehandling.

ACTH-testet ger sålunda hållpunkt för kortisolbrist oavsett orsak. Ytterligare utredning krävs för att lokalisera orsaken till kortisolbristen, dvs. fel i hypotalamus, hypofys eller i själva binjuren.

Insulintoleranstest för att diagnostisera GH- och kortisolbrist Insulintoleranstest (ITT) är sedan decennier den gyllene standarden, den enda med global konsensus, för att mäta en individs förmåga att frisätta GH och ACTH/kortisol. Via insulin intravenöst, 0,05– 0,2 IE/kg, tas plasmaglukos ned till <2,4 mmol/l.

Glukos, GH och kortisol mäts var 15:e minut från minus 15 minuter till 120 minuter. Binjureaxeln anses normal om S-kortisol någon gång under testet överstiger 500–550 nmol/l. Uttalad GH-brist anses föreligga om GH inte någon gång överstiger 3 μg/l.

En GH-stegring vid ITT är åldersberoende; störst GH-stegring ses hos friska i 20-årsåldern, och där-

Hypofyssjukdomar

efter minskar stegringen successivt under resten av livet. Numeriska kriterier för normalt GH-svar vid ITT i olika åldrar saknas. ITT medför risk för svår hypoglykemi, och patienten måste därför följas noga. Vissa centra utför EKG och analyser av kortisol och T4 före testet och använder det endast på patienter under 60 år. ITT används alltmer sällan.

Stimuleringstest med GHRH + arginin eller enbart arginin för att konstatera GH-brist Arginin, 0,5 g/kg med maxdos 35 g, infunderas under 30 minuter och GH-analyseras från minus 30 minuter till 180 minuter ett tiotal gånger. Uttalad GH-brist anses föreligga om GH inte någon gång under testet överstiger 3 μg/l. GH-svaret vid arginintest är inte åldersberoende som vid ITT, men numeriska kriterier för normal GH-axel för könen under olika åldersperioder saknas. I sällsynta fall kan patienten må illa under testet, som inte bör utföras på patienter med leverskada, njursvikt eller acidos.

GH-svaret vid arginintillförsel är positivt korrelerat till kvinnans östrogennivåer. För information om GHRH + arginintestet, se avsnitt om GH hos vuxna och om GH-test för barn i kapitel 20.

Behandling Kortisolsvikten substitueras ofta med något mindre doser än dem vid Addisons sjukdom (se kapitel 6).

Men ACTH-bristpatienterna behöver inte mineralkortikoider, eftersom deras renin–aldosteronsystem är intakt. Om GH-substitution tillkommer kan kortisoldosen behöva ökas.

Androgenbrist beroende på ACTH-brist. Hos män

kan denna brist substitueras via det testosteron som ges för mannens hypogonadism. Hos kvinnor kan androgenbristen behandlas med DHEA [FAKTARUTA 3.8]. Vetenskapligt adekvata studier dokumenterande signifikanta anabola effekter av DHEA på kvinnor är ännu fåtaliga. Kvinnors testosteronbrist kan i vissa fall också substitueras med testosteronplåster eller testosterongel.

FAKTARUTA 3.8.

Utredning och behandling av androgenbrist hos kvinnor med ACTH-brist • Fastställ diagnosen – DHEA, androstendion, testosteron, SHBG. • Ge peroralt DHEA, 12,5–25 mg/dag eller varannan dag i extemporeberedning, T. Prasterone à 25 mg. DHEA omvandlas till bland annat testosteron.

• Dosera Prasterone till endast låga normalvärden av DHEA eller testosteron tagna 24 timmar efter senaste tablettintag. Se åldersberoende referensområdena för DHEA och testosteron.

• Normalisering av DHEA och/eller testosteron medför ofta klinisk överdosering med besvärande biverkningar.

• Informera vid insättandet av Prasterone om biverkningar beroende på hyperandrogenism – hirsutism, illaluktande svett, akne.

• Kontrollera Hb, hematokrit, kolesterol och triglycerider. Effekter på uterusslemhinna och mammarepitel bör följas.

dom i själva sköldkörteln, men är ofta mycket mindre uttalade – trötthet, frusenhet, tröghet i tanke och rörelser, torr hud. Ingen ytterligare provtagning behövs för diagnosen än de initiala [se FAKTARUTA 3.2].

Hypotyreosen substitueras på samma sätt som den hypotyreos som beror på fel i själva sköldkörteln.

Om GH-substitution tillkommer kan tyroxindosen behöva minskas (se kapitel 5).

Prolaktinbrist. Det enda kliniska tecknet på prolak-

tinbrist är oförmåga att få i gång och fortsätta amning. Hos övriga kommer bristen mycket sent under utvecklingen av en panhypopituitarism. Den kan inte behandlas, eftersom PRL inte framställs som läkemedel. Hos en nyförlöst kvinna som veckan efter partus inte får i gång amningen måste således Sheehans syndrom uteslutas.

Hypotyreos beroende på TSH-brist. Symtomen lik-

nar dem vid primär hypotyreos som beror på sjuk53

3

TREDJE UPPLAGAN

T R E DJ E U P P L AGA N

hormonanalyser och molekylärbiologiska metoder, mer specifika läkemedel och en alltmer förfinad bilddiagnostik. Här kommer bokens tredje upplaga som är omarbetad och uppdaterad på alla dessa områden.

Boken handlar om sjukdomar som ofta leder till de svårfångade symtomens tyranni – trötthet, torrhet, frusenhet, svettningar, törst, värk, stelhet, ledsnad, viktrubbningar osv. Här beskrivs endokrinologin i hypotalamus, hypofys, bisköldkörtlar, sköldkörtel, bukspottkörtel, tarm, binjurar, testiklar och äggstockar. Kvinnans, mannens, barnets och den äldres endokrinologi har egna kapitel, liksom det fasta och det cirkulerande fettet, fetma, det metabola syndromet, endokrin hypertoni och ärftliga metabola sjukdomar.

I egna kapitel beskrivs även stressens endokrinologi, anorexia och buli-

Endokrinologi

Endokrinologi – läran om kroppens inresekretoriska, hormonreglerande system – utvecklas mycket snabbt, med fler och bättre

Endokrinologi U N D E R R E DA K T I O N AV S I G B R I T T W E R N E R

mia nervosa, transsexualism och hormondopning.

Endokrinologi kan användas som introduktion till ämnet men också som snabb hjälp vid specifika patientfrågor i både öppen och sluten vård.

Här finns ett stort antal faktarutor och pedagogiska bilder att tillgå, och sist i boken finns färgbilder av patienter med endokrina sjukdomstillstånd.

regioner. Huvudredaktör är Sigbritt Werner, professor i endokrinologi vid Karolinska Institutet och överläkare på Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge.

T R E DJ E U P P L AGA N

Boken är skriven av kliniker och forskare från Sveriges alla sjukvårds-

Best.nr 47-11431-3 Tryck.nr 47-11431-3

4711431ot.indd 1

2014-11-03 13:27