Inflammation ISBN 978-91-47-08399-2 © 2007 Författarna och Liber AB Redaktör: Annica E-M Olsson Projektledare: Ola Karlsson Omslag: Nette Lövgren Formgivning och ombrytning: Nette Lövgren Bilder: Johan Mölne och Agnes Wold Första upplagan 1 Repro: Repro 8 AB, Nacka Tryck: Korotan, Ljubljana, Slovenien 2007
Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUSavtal, är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudmän för utbildningssamordnare, t.ex. kommuner/universitet. Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman/rättsinnehavare. Liber AB, 113 98 Stockholm Tfn 08-690 92 00 www.liber.se Kundservice tfn 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 e-post: kundservice.liber@liber.se
Innehåll
Förord 9
1
Vad är inflammation? 11 Inflammationens karakteristika och kardinalsymtom 11 Vad utlöser inflammation? 12 Inflammatoriska sjukdomar och tillstånd 13 Inflammationens tidsförlopp 15 Kärlbäddens normala struktur och reaktion vid inflammation 16 Rekrytering av inflammatoriska celler 18 Historik 21
2
Översikt över inflammatoriska mediatorer 23 Den inflammationsframkallande signalen 25 Huvudgrupper av inflammatoriska mediatorer 25
3
Vävnadsbundna inflammatoriska celler 33 Vävnadens normala struktur 33 Makrofagen 37 Den dendritiska cellen 39 Mastcellen 40 Endotelcellen 41 Glattmuskelcellen 43 Fibroblasten 44
4
Blodburna inflammatoriska celler 45 Benmärgens funktion 46 Neutrofila granulocyter 48 Eosinofila granulocyter 52 Basofila granulocyter 54 Trombocyter 55 Monocyter 57 Lymfocyter och plasmaceller 58
5
Yttre och inre larmsignaler 63 Eukaryota och prokaryota celler 64 Mikrobiella strukturer som aktiverar det inflammatoriska systemet 65 Endogena larmsignaler 77 Receptorer för yttre och inre larmsignaler 82 Sammanfattning 102
6
Det medfödda och förvärvade immunsystemet 105 Försvarets tre nivåer 105 Skillnader mellan det medfödda och förvärvade immunförsvaret 106 Varför behöver vi det specifika immunsystemet? 112 Mötet mellan antigen och lymfocyt i sekundära lymfoida organ 113 Presentation av antigen på MHC klass II-molekyler 114 Hjälpar-T-cellens stimulering av immunreaktioner 116 Hur styrs det specifika immunsvaret? 123
7
Akut inflammation 129 Den akuta inflammationsprocessen 130 Exempel på tillstånd med akut inflammation 139
8
Den snabba överkänslighetsreaktionen 147 Mastcellen – den centrala aktören i den snabba överkänslighetsreaktionen 148 IgE-förmedlad (atopisk) allergi 149 Olika allergiska manifestationer i olika organ 156 Varför bildar allergikern IgE-antikroppar? 158 Varför ökar allergierna? 160
9
Kronisk inflammation 163 Terminologi 164 CD4-positiva T-cellers aktivering av makrofager 166 Rekrytering av T-celler och monocyter 168 Nedbrytning av vävnadens normala arkitektur 170 Fibros 171 Reaktionscentra 172 Granulombildning 172 Exempel på sjukdomar med kronisk inflammation 174
10 Akutfasreaktionen och andra systemeffekter 187 Feber och frossa 188 Trötthet, aptitlöshet och ”sjukdomskänsla” 190 Produktion av kortisol 190 Akutfasreaktionen 191 Inflammationens metabola effekter 202
11
Mediatorer som bildas från membranlipider 213 Arakidonsyrametaboliter 214 Funktionen hos olika arakidonsyrametaboliter 220 Reglering av produktionen av lipidmetaboliter 223 PAF 224
12
Mediatorer med effekter på kärlbädden 227 De olika kärlavsnittens reaktion på inflammation 227 Mediatorer 230
13
Komplementsystemet 239 Klyvning av C3 – komplementsystemets centrala process 240 Lektinvägen – aktivering av komplementsystemet via igenkänning av främmande kolhydratstrukturer 242 Den alternativa vägen – ett viktigt förstärkningssteg 244 Den klassiska vägen – aktivering av komplementsystemet via antikroppar 249 Bildning av membranattackkomplexet och lys av gramnegativa bakterier 252 Faktorer som skyddar våra celler från komplementattack 254 Anafylatoxiner – komplementfragment med inflammatorisk aktivitet 257 Komplementsystemets roll för bortstädning av immunkomplex 258
14
Cytokiner 261 Terminologi 261 Produktion av cytokiner 263 Cytokiners effekter på målceller 264 Olika grupper av cytokiner 266
15
Koagulation 289 Trombocyters bindning och aktivering 289 Koagulationskaskaden och fibrinbildning 292 Inflammation, koagulation och fibrinolys 298
16
Vävnadsskadande ämnen 303 Fria radikaler 303 Bildning av radikaler i inflammatoriska celler 305 Antioxidanter 307 Proteaser 308 Antiproteaser 309 Interaktioner mellan proteaser och antiproteaser 309
17
Läkemedel mot inflammation 311 Glukokortikoider 311 NSAID-preparat 320 Paracetamol (acetominofen) 322 Leukotrienantagonister 323 Antihistaminer 323 TNF-antagonister 323 Statiner 323 Immunhämmande läkemedel 324
18
Läkning och regeneration 327 Den normala vävnaden 327 Läkning 332 Mognads- och ombyggnadfas 338 Läkning i olika vävnadstyper 338 Felreglerad läkning 339
Ordlista 342 Register 346 Cellnyckel 350
Förord
söker hjälp hos sjukvården har någon form av inflammation. Ytterligare ett antal personer får inflammation efter att ha utsatts för operationer, cellgifter, strålterapi och annan behandling. Inflammationshämmande läkemedel, exempelvis acetylsalicylsyra och kortison hör till de mest använda preparaten hemma och i sjukvården. Trots detta får blivande sjukvårdspersonal veta relativt lite om inflammationsprocesserna under sin utbildning. Förklaringen är enkel – det finns ingen bok i ämnet. Den som undervisar om inflammation måste själv med möda leta fram fakta från ett stort utbud av medicinska artiklar som dessutom behandlar ett fält som förändrar sig otroligt snabbt. Vi som skrivit denna bok har under 15 års tid undervisat inflammationslära för läkar- och apotekarstudenter i Göteborg. Vi har olika bakgrund – inom patologi, respektive mikrobiologi och immunologi. Genom att undervisa tillsammans har vi så småningom skapat vår egen bild av hur de inflammatoriska processerna hänger ihop och vad som är viktigt och mindre viktigt. Det är denna bild vi vill förmedla, inte minst genom den mängd bilder vi ritat för att åskådliggöra våra resonemang och göra komplicerade processer begripliga. Vi är förvisso inte experter på alla delar av inflammationssystemet och det går säkert att hitta områden där vi kunde vara mer uppdaterade. Vårt syfte är framför allt att förklara de stora linjerna, sätta de olika grupperna av mediatorer i ett större sammanhang och visa betydelsen av inflammation för olika sjukdomsprocesser. Boken är upplagd som följer: De första fyra kapitlen bildar en introduktion som man bör läsa om man vill förstå inflammationens grunder. Kapitel 5 redogör för de yttre och inre larmsignaler som drar igång inflammationen. Den som tycker detta är tungt kan hoppa över kapitlet utan att förlora i förståelse. Kapitel 6 ger en översikt över immunsystemets uppbyggnad och funktion och är tänkt som en hjälp NÄSTAN ALLA SOM
9
för den som behöver uppdatera sina kunskaper om immunologin. Kapitel 7–10 är också grundläggande kapitel som behandlar de olika inflammationstyperna, samt inflammationens effekter på kroppens organ och ämnesomsättning. Kapitel 11–16 behandlar olika grupper av inflammatoriska mediatorer lite mer detaljerat. De är avsedda för den som är specialintresserad, eller snabbt behöver få upplysningar om en viss mediator. Kapitel 17 behandlar läkemedel mot inflammation och kapitel 18 den läkningsreaktion som avslutar en inflammatorisk process. Vi har tänkt att man skall kunna läsa boken både ”bakifrån” och ”framifrån”, beroende på om man vill skaffa sig grundläggande eller mer specialiserade kunskaper. För att göra det enklare att hoppa fram och tillbaka, har vi längst bak i boken lagt till en ordlista och en plansch som visar de celler som är inblandade i inflammationsprocesserna. Målgruppen för boken är främst studenter på läkar-, apotekar- och biologprogram, men det är vår förhoppning att den även skall kunna hjälpa yrkesverksamma läkare, forskare och vårdpersonal att förstå hur inflammationen griper in i de biologiska processerna. Vi vill tacka dem som bidragit till att boken kommit till: Ulf Nilsson, Lillemor Skattum och Lydia Melchior som läst och kommenterat enskilda kapitel, Ulric Pedersen som hjälpt till med bildbearbetning av fotografierna och Peter Larsson som gjort en stor insats som korrekturläsare. Till sist vill vi tacka Lena och Lars som lagat god mat åt oss medan vi suttit vid våra bärbara datorer och Kjell och Lotta som lånat ut sin vackra sommarstuga till skrivarläger. Göteborg 15 september 2007 Johan Mölne
10
Agnes Wold
Vad är inflammation?
1
och svullnaden i en stukad ankel – alla dessa tillstånd är resultatet av inflammation. Inflammationen ingår i ett urgammalt system för att döda mikroorganismer, avgränsa en infektionshärd och läka skadad vävnad. Namnet inflammation kommer av det latinska verbet inflammare – tända eld på. Det syftar på den rodnad och värmeökning som är synliga och kännbara tecken på att det pågår en inflammatorisk process i vävnaden. FÖRKYLNING, HÖSNUVA, FINNAR
Inflammationens karakteristika och kardinalsymtom Inflammationsprocessen består av följande komponenter (bild 1.1): • ökad genomblödning i den lokala kärlbädden • ökad genomsläpplighet hos blodkärlen med åtföljande utflöde av vätska och plasmaproteiner till vävnaden • rekrytering av vita blodkroppar från blodbanan till vävnaden • en omställning av ämnesomsättningen, kroppsliga och själsliga funktioner (förutsatt att inflammationen är tillräckligt kraftig). Syftet med dessa reaktioner är att snabbt och effektivt skaffa fram de celler och lösliga komponenter som behövs för att oskadliggöra angripande mikroorganismer och läka vävnadsskador. De vita blodkropparna som rekryteras från blodbanan är centrala för att eliminera mikroorganismer och läka skadad vävnad. Läckaget över kärlväggen gör att plasmaproteiner får tillträde till inflammationshärden och kan delta i dessa processer. Bild 1.1 är en schematisk illustration av ett inflammationsfokus. 11
1
VAD ÄR INFLAMMATION?
Bild 1.1. Inflammationsreaktionen. Inflammationen är vanligen en lokal process som kännetecknas av vasodilatation, permeabilitetsökning i kärlbädden och utträde av inflammatoriska celler från blodkärl till vävnaden. Resultatet blir svullnad, värmeökning, rodnad och smärta – de fyra kardinalsymtomen på inflammation. Om reaktionen är tillräckligt stark, eller om inflammationen upptar ett stort område, kommer inflammatoriska mediatorer också att påverka många kroppsliga funktioner, ämnesomsättning och beteende.
De så kallade kardinalsymtomen vid inflammation är rodnad, hetta, svullnad och smärta. Rodnaden och värmeökningen orsakas av den ökade genomblödningen. Svullnaden orsakas av utflöde av vätska från blodbanan. Smärtan beror dels på svullnaden och dels på att det bildas en rad ämnen som retar smärtreceptorer i vävnaden. Den omställning av ämnesomsättning, kroppsliga funktioner och beteende som kännetecknar mycket kraftig inflammation är också avsedd att underlätta bekämpandet av mikroorganismer och andra hot. Febern ökar blodgenomströmningen och påskyndar de inflammatoriska processerna. Symtom som trötthet och aptitlöshet får antas ha som syfte att människan eller djuret ska spara sina krafter till den livsviktiga kampen mot infektionen eller skadan som inflammationsprocessen startat. Hormonet kortisol, som produceras i ökad mängd vid inflammation ökar blodsockerhalten. Detta underlättar de inflammatoriska cellernas funktion, eftersom de är starkt sockerberoende och inte kan utnyttja fettsyror som bränsle. Kortisol är också livsviktigt för att reglera inflammationens styrka.
Vad utlöser inflammation? Inflammation kan utlösas av såväl inre som yttre faktorer, till exempel olika typer av mikroorganismer, vävnadsskada och aktivering av immunsystemet (bild 1.2). Det allra mest effektiva sättet att starta en inflammatorisk reaktion är att få in mikroorganismer – bakterier, svampar eller virus – på ställen i kroppen där de normalt inte ska vara. Mikroorganismer innehåller nämligen strukturer som inte förekommer i vår egen kropp. Bakterier och svampar har cellvägg, vilket våra celler saknar. Virus-
12
Bild 1.2. Inflammationsframkallande signaler. Inflammation är ett tämligen stereotypt reaktionsmönster där celler och molekyler aktiveras av mikroorganismer, skador på våra egna celler och immunreaktioner. Det inflammatoriska systemet är särskilt inriktat på att attackera mikroorganismer och reagerar därför direkt på strukturer som finns på bakterier, virus och svampar, men inte hos oss själva. Dessa strukturer kallas ”larmsignaler”. Vid skada på våra egna celler läcker substanser ut som även de fungerar som larmsignaler och aktiverar det inflammatoriska systemet. Det specifika immunsystemet aktiverar inflammationsreaktionen för att få hjälp att avdöda mikroorganismer.
partiklar har ofta särskilda former av DNA och RNA som inte finns i våra egna celler. Celler och molekyler som tillhör det inflammatoriska försvarssystemet reagerar direkt mot dessa strukturer, som även kalllas larmsignaler (engelska: danger signals) eftersom de signalerar att kroppen hotas. Aktivering av celler och molekyler förlöper enligt ett relativt stereotypt schema som vi benämner inflammation (bild 1.2). Skador på kroppens egna celler och vävnader ger också upphov till inflammation. När celler går sönder frisätts substanser och strukturer som normalt är dolda inne i cellerna, till exempel DNA, ribosomer och mitokondrier. Sådana ”endogena larmsignaler” (endogen = inifrån kommande) aktiverar också celler och lösliga molekyler i det inflammatoriska systemet och drar därmed igång inflammationsprocessen (bild 1.2). En tredje orsak till inflammation är aktivering av det specifika immunsystemet. Alla typer av immunreaktioner, till exempel aktivering av T-celler eller bildning av komplex mellan antikroppar och antigen, drar med sig aktivering av det inflammatoriska systemet. Detta beror på att det specifika immunsystemet saknar egen kapacitet att döda mikroorganismer. Denna uppgift sköts av det inflammatoriska systemet. Samarbetet mellan det specifika immunsystemet och det inflammatoriska systemet beskrivs i kapitel 6.
Inflammatoriska sjukdomar och tillstånd Inflammation är en central komponent hos många typer av sjukdomar, till exempel infektioner, autoimmunitet, allergi och cancer. Sönderfall av kroppens vävnader, antingen genom skador eller kirurgiska ingrepp, utlöser också inflammation (bild 1.3).
13
1
VAD ÄR INFLAMMATION?
Bild 1.3. Orsaker till inflammation. Observera att flera inflammationsframkallande tillstånd kan föreligga samtidigt.
Infektion Närvaro av mikroorganismer på ställen i kroppen där de normalt inte hör hemma utlöser ett kraftigt inflammatoriskt svar. Det är just detta inflammationssvar som orsakar de typiska infektionstecknen såsom feber, snuva, trötthet och muskelvärk. Det finns mikroorganismer som bebor vår kropp utan att framkalla någon nämnvärd inflammation. Vi talar då inte om infektion utan om kolonisering, och dessa mikrober sägs tillhöra normalfloran. Gränsen mellan kolonisering och infektion är inte alltid lätt att dra, för även normalflorans bakterier orsakar en permanent, låggradig inflammation. Detta vet vi eftersom man kan föda upp försöksdjur helt utan mikrober. Dessa djur har mycket färre inflammatoriska celler i sina slemhinnor, ett mindre utvecklat immunsystem och en annan ämnesomsättning. Det faktum att det just är inflammationen som signalerar närvaron av mikroorganismer i blod och vävnader kan få allvarliga konsekvenser för patienter som står på kraftig inflammationsdämpande behandling, till exempel höga kortisondoser eller cellgifter. Dessa patienter kan ha allvarliga infektioner, till exempel bakterier i blodet, utan att detta ger några nämnvärda infektionstecken såsom hög feber.
Tumör, skada, kirurgi Kirurgiska operationer, sårskador, benbrott och tumörer orsakar inflammation. De skador som tillfogas vävnaden ger upphov till läckage av endogena larmsignaler som startar inflammatoriska processer. ”Tumörfeber” är ett sådant tillstånd och det kan vara svårt att veta om patienten reagerar på sönderfall av celler och vävnad, eller om det också tillstött en infektion.
Autoimmunitet och allergi Autoimmuna sjukdomar orsakas av att det specifika immunförsvaret angriper kroppens egna celler och vävnader och därmed drar igång de inflammatoriska processerna. Immunsystemet ska normalt vara
14
tolerant mot alla kroppsegna strukturer, men av okänd anledning fungerar denna process inte alltid. Ett tillstånd besläktat med autoimmunitet är allergi. Allergi innebär att det specifika immunsvaret aktiveras mot ofarliga ämnen i omgivningen såsom födoämnen och pollen, strukturer som icke-allergiska personer är toleranta mot. Aktiveringen av det specifika immunsvaret drar igång inflammatoriska processer och ger symtom som nästäppa, klåda och nässelutslag.
Diagnostiska svårigheter Den inflammatoriska processen kan förlöpa tämligen likartat, oavsett om den utlöses av infektion eller cellskada. En patient med hög feber och nedsatt allmäntillstånd kan således ha antingen cancer, autoimmun sjukdom eller svår infektion, eller en kombination av dessa tillstånd. Eftersom behandlingen dramatiskt skiljer sig åt mellan infektion (antibiotika), cancer (cellgifter eller operation) och autoimmunitet (läkemedel som dämpar immunsystemet) är det nödvändigt att ta reda på orsaken till den inflammatoriska reaktionen.
Inflammationens tidsförlopp När en inflammationsprocess väl startat förlöper den enligt ett visst schema och upphör inte förrän skadeorsaken eliminerats, det vill säga invaderande mikroorganismer dödats och skadade celler skaffats undan. Medan inflammationen avklingar tar läkningen vid (bild 1.4). Ett exempel på en sådan okomplicerad inflammationsprocess är en bakteriell infektion i mellanörat. Närvaron av bakterier startar inflammationen som pågår tills bakterierna dödats och brutits ned av kroppens försvarsceller, eventuellt assisterade av antibiotika.
Bild 1.4. Inflammationens tidsförlopp. I den övre bilden visas den inflammatoriska reaktion som startas av en inflammatorisk signal, till exempel närvaron av bakterier i vävnaden. Inflammationen bidrar till att bakterierna elimineras och avklingar därefter, samtidigt som läkningsfasen startar. I den nedre bilden visas förloppet om den utlösande faktorn inte kan elimineras, till exempel om inflammationen orsakas av en autoimmun sjukdom. Den ständiga närvaron av larmsignaler i form av cellskada och immunaktivering gör att inflammationen vidmakthålls. Graden av inflammatorisk aktivitet varierar dock ofta med tiden.
15
1
VAD ÄR INFLAMMATION?
I vissa fall kan orsaken till inflammationen emellertid inte elimineras. Inflammationen får ständigt nytt bränsle och kan fortsätta i månader och år, ofta med ett svängande förlopp där uppblossande attacker följs av viss förbättring, som följs av nya skov. Exempel på sådana förlopp är lungtuberkulos, där tuberkelbakterierna kan överleva i åratal inne i lungvävnaden och där upprepade, men inte helt effektiva, attacker från immunsystemet utlöser en inflammation som inte bedarrar. Vid autoimmuna sjukdomar riktas den immunologiska attacken mot kroppens egna vävnader. Eftersom de inte kan elimineras i första taget fortgår inflammationen under många år med cellskada och aktivering av immunsystemet som bränsle för inflammationen (bild 1.4). Vid ledgångsreumatism (reumatoid artrit) angrips brosket i lederna av immunsystemet. Sjukdomen förlöper i skov tills allt brosk slutligen har förstörts och den inflammatoriska processen upphör. Den läkning som följer kan leda till deformering av lederna, men smärta och övriga inflammationssymtom upphör.
Kärlbäddens normala struktur och reaktion vid inflammation Den inflammatoriska reaktionen utspelar sig framför allt i ”mikrocirkulationen”. Med detta menas de små blodkärl som försörjer ett visst vävnadsavsnitt. Mikrocirkulationens uppbyggnad visas i bild 1.5. Blodet förs från hjärtat via artärer. Dessa delar upp sig i allt mindre grenar; de minsta artärgrenarna kallas arterioler. Dessa levererar blod till kapillärbädden där syre och näringsämnen avlämnas till vävnaden och koldioxid och slaggprodukter hämtas upp. Det syrefattiga blodet samlas upp i venoler som tömmer sig i venerna som för blodet tillbaka till hjärtat. Normalt är endast en mindre del av kapillärbädden genomblödd i hud och muskler. Det beror på de så kallade ”prekapillära sfinktrarna” som reglerar tillflödet till ett visst kärlavsnitt. Prekapillära sfinktrar är
Bild 1.5. Mikrocirkulationens normala anatomi. Kärlbädden i en vävnad består av arterioler som tillför syre- och näringsrikt blod till kapillärerna där syre och näringsämnen avlämnas, samtidigt som slaggprodukter och koldioxid tas upp. Efter att ha passerat kapillärbädden samlas blodet upp i venoler, det kärlavsnitt där mycket av inflammationsprocesserna sker.
16
en sorts muskelkuddar i kärlväggen precis där arteriolerna övergår i kapillärer (bild 1.5). När de dras samman stryps flödet i kärlet, medan flödet öppnas när de slappas av. I en normal icke-inflammerad vävnad öppnas ett visst kärlavsnitt under en kort tid för att sedan stängas av enligt ett bestämt schema. Under normala, icke-inflammerade förhållanden är blodflödet i kärlen skiktat; blodplasman passerar närmast kärlväggen medan blodkropparna rusar fram i kärlets mitt utan kontakt med kärlväggen. Det är en viktig skyddsmekanism för att blodkropparna inte ska skadas av att studsa mot blodkärlens väggar.
Kärldilatation Vid en lokal inflammation öppnas alla prekapillära sfinktrar i området. Därmed ökas blodflödet till vävnaden som blir röd och känns varm – två av inflammationens mest typiska kännemärken. Glattmuskelfibrer relaxeras också i kapillärernas och venolernas väggar. Följden blir att kärlens diameter vidgas och blodet flyter långsammare (bild 1.6). Därmed bryts det skiktade flödet och blodkropparna kommer närmare endotelcellerna som bekläder kärlväggen. Detta är en viktig förutsättning för att de senare ska kunna ta sig ut i vävnaden.
Bild 1.6. Kärldilatation. Glattmuskelceller i kärlväggen relaxeras under inflammationsprocessen. Kärlets diameter vidgas vilket ger ett ökat blodflöde samtidigt som blodet flyter långsammare.
Permeabilitetsökning Vid de flesta inflammatoriska processer ser man också en mer eller mindre uttalad ökning av genomsläppligheten, permeabiliteten, i de små blodkärlen, framför allt i venolerna. Genom att endotelcellerna drar ihop sig uppstår ett litet utrymme mellan cellerna där blodplasman kan läcka ut (bild 1.7). Blodkropparna stannar däremot kvar inne i kärlen. Bild 1.7. Permeabilitetsökning. Endotelcellerna drar ihop sig och lämnar glipor mellan sig där plasmaproteiner och vätska lämnar kärlet och strömmar ut i vävnaden. De röda blodkropparna stannar däremot kvar i kärlet.
17
1
VAD ÄR INFLAMMATION?
Den proteinrika vätska som läcker ut ur kärlen vid inflammation benämns exsudat. Vid ödem orsakade av ökat tryck i kapillärbädden på grund av bristande avflöde bildas i stället en proteinfattig vätska, transsudat.
Rekrytering av inflammatoriska celler Centralt för den inflammatoriska reaktionen är att vita blodkroppar lockas till den inflammerade vävnaden för att hjälpa till med att undanröja orsaken till inflammationen. De kallas ut från blodkärlen av signaler från de vävnadsbundna cellerna, som i sin tur aktiverats av larmsignaler i vävnaden. Makrofager och mastceller i vävnaden samspelar med endotelceller och glattmuskelceller i kärlväggen för att möjliggöra cellrekryteringen (bild 1.8). Beroende på vilken sorts vita blodkroppar som rekryteras till inflammationshärden kan man särskilja tre huvudtyper av inflammation: akut inflammation, snabb överkänslighetsreaktion och kronisk inflammation. Tvärtemot vad namnet antyder behöver det inte finnas någon tidsmässig relation mellan akut och kronisk inflammation. En ”akut inflammation” kan mycket väl fortsätta oförminskad över lång tid, förutsatt att det som utlöser inflammationen inte kan elimineras. På motsvarande sätt kan en ”kronisk inflammation” ha uppkommit nyligen eller stått under lång tid. Namnen kommer av att man ursprungligen trodde att den kroniska inflammationen var en följd av den akuta inflammationen.
Bild 1.8. Rekrytering av inflammatoriska celler från blodbanan. Blodburna inflammatoriska celler cirkulerar i kroppen tills de träffar på endotelceller som signalerar närvaron av en inflammatorisk process i den underliggande vävnaden. De tar sig då ut i vävnaden till den inflammatoriska härden – vilken celltyp som framför allt rekryteras beror på vad som utlöst inflammationen. Trombocyterna stannar kvar i blodkärlet men kan fastna på förändrade endotelceller eller på frilagt basalmembran och bilda en blodpropp.
18
Bild 1.9. Akut inflammation. Vid akut inflammation domineras cellinfiltratet i vävnaden av neutrofila granulocyter som sökt sig ut från blodbanan till den inflammerade vävnaden. Permeabilitetsökningen i kärlbädden är också framträdande och orsakar ett ödem i vävnaden.
Akut inflammation Vid den akuta inflammationen ser man en ansamling av neutrofila granulocyter i vävnaden (bild 1.9). Karakteristiskt är också vasodilatation och permeabilitetsökning, vilket leder till ödem. Neutrofilerna känns igen genom sin karakteristiska flerlobiga kärna och sitt innehåll av ljusrosa granula (singularis: granulum = korn). Bakterieinfektioner såsom öroninflammation, halsfluss och blindtarmsinflammation är typiska exempel på denna inflammationstyp som beskrivs närmare i kapitel 7. Varbildning är en typisk följd av en kraftig akut inflammation. Kombinationen av exsudat från blodplasma, sönderfallande vita blodkroppar och döda bakterier ger upphov till en tjock och seg vätska – var, eller pus på latin (bild 1.10).
Bild 1.10. Varbildning. Döda neutrofila granulocyter, bakterier, exsudat från blodplasma och innehåll som läckt ut från skadade vävnadsceller bildar var (pus), som är en typisk följd av en kraftig akut inflammation.
19
1
VAD ÄR INFLAMMATION?
Bild 1.11. Snabb överkänslighetsreaktion. Vid den snabba överkänslighetsreaktionen, exempelvis IgE-förmedlad allergi, domineras cellinfiltratet av eosinofila granulocyter och lymfocyter. Mastceller som finns bundna i vävnaden aktiveras och degranuleras, vilket leder till en kraftig permeabilitetsökning och ett mycket kraftigt ödem.
Snabb överkänslighetsreaktion Den snabba överkänslighetsreaktionen kännetecknas av en mycket snabb och kraftig svullnad av vävnaden till följd av ödem. Sedan ansamlas inflammatoriska celler, framför allt eosinofila granulocyter och T-lymfocyter, men i vissa fall även neutrofila granulocyter. De eosinofila granulocyterna har typiska starkt röda granula och deras kärna har oftast två lober (bild 1.11). Det klassiska exemplet på den snabba överkänslighetsreaktionen är symtomen vid IgE-förmedlad allergi, såsom hösnuva, astma och nässelutslag. Den snabba överkänslighetsreaktionen beskrivs i kapitel 8.
Kronisk inflammation Vid så kallad kronisk inflammation ser man lymfocyter, makrofager och plasmaceller i vävnaden (bild 1.12). Då dessa celler har mer eller mindre rundade kärnor kallade man dem tidigare för ”rundceller” för att skilja dem från granulocyter, som har en loberad kärna. Makrofagerna bildas från monocyter och plasmacellerna från lymfocyter, som rekryteras från blodbanan. Man ser oftast en ökning av mängden bindväv i vävnaden efter en tids kronisk inflammation. Den kroniska inflammationen uppkommer som svar på bakterier som förmår överleva inne i makrofager, till exempel tuberkelbakterier. Den uppkommer också vid närvaro av partiklar som inte kan elimineras, exempelvis kiselpartiklar och träflisor. Dessutom ses denna inflammationsbild vid kontaktallergi mot exempelvis nickel och krom. Den kroniska inflammationen beskrivs i kapitel 9.
20
Bild 1.12. Kronisk inflammation. Vid kronisk inflammation består cellinfiltratet av makrofager, lymfocyter och plasmaceller. Makrofager mognar ut i vävnaden från monocyter som rekryterats från blodbanan. En ökad mängd bindväv (= fibros) är ofta ett framträdande drag, vilket beror på att fibroblasterna ökar sin produktion av kollagen och grundsubstans.
Historik Det inflammatoriska reaktionsmönstret beskrevs redan för cirka 5 000 år sedan av egyptiska läkare. Under antiken beskrev de grekiskromerska läkarna Cornelius Celsus och Claudius Galenos de fyra kardinalsymtomen: rodnad (rubor), värme (calor), svullnad (tumor) och smärta (dolor). Inflammation sattes tidigt i samband med varbildning, där var uppfattades som en fientlig substans i blodet som kunde avkapslas och därefter uttömmas ur kroppen. ”Humoralpatologin”, den lära som dominerade allt sedan antiken, såg hälsa och sjukdom som ett utslag av balansen mellan olika kroppsvätskor. Man hade iakttagit att blodet förändrades i samband med inflammation, vilket vi idag vet beror på en ökad bildning av fibrinogen (se kapitel 10). Åderlåtning och blodiglar användes för att få bättre balans i kroppsvätskorna, vilket naturligtvis sällan underlättade tillfrisknandet. Rudolf Virchow revolutionerade synen på sjukdomsläran genom att lansera cellularpatologin år 1856. Enligt denna är sjukdom ett uttryck för rubbad cellfunktion, som kan avslöjas genom studier av celler och vävnader i mikroskop. Detta lade grunden för beskrivningen av vävnadsreaktionerna vid inflammation. Julius Conheim kunde i slutet på 1800-talet i detalj beskriva de vita blodkropparnas utträde ur blodkärlen. Han inducerade inflammation i tungan hos levande grodor och iakttog processen direkt i mikroskop. Elia Metchnikoff beskrev att vita blodkroppar kunde fagocytera bakterier och tilldelades Nobelpriset i medicin och fysiologi 1908. Det inflammatoriska förloppet skildrades, kanske under påverkan av den tidens
21
1
VAD ÄR INFLAMMATION?
väpnade konflikter, i termer av attack och försvar. De neutrofila granulocyterna fick representera soldaterna som offrades i striden mot inkräktarna, nämligen de horder av bakterier som till varje pris måste besegras. Feber har länge betraktats som en ogynnsam reaktion. I början på 1700-talet lanserades en teori av Hermann Boerhaave i Leyden, Holland, där feber tolkades som ett resultat av en ökad friktion i blodkärlen som alstrade värme. Djurförsök visade att hundar och katter som utsattes för hög temperatur avled. Feber var alltså något som i för stora doser kunde vara dödande. Denna iakttagelse ledde till att man under en lång tid och ända fram till i dag har vårdat febriga patienter med avkylande behandlingar och febernedsättande läkemedel i tron att detta skulle vara gynnsamt för tillfrisknandet. Inga vetenskapliga belägg fanns eller finns för denna teori.
22