9789147093939

ISBN 978-91-47-09393-9 © 2009 Författarna och Liber AB REDAKTÖR Margareta Widegren PROJEKTLEDARE Karin Sjögren Marklund OMSLAG Nette Lövgren GRAFISK FORM Love Lagercrantz/AB Typoform ILLUSTRATIONER Jakob Robertsson/AB Typoform SÄTTNING OCH LAYOUT Lennart Borglund/AB Typoform REPRO Repro 8 AB, Nacka TRYCK Kina 2009

Första upplagan 2004 Andra upplagan 2009 1 KOPIERINGSFÖRBUD Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering utöver lärares rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt bonus-avtal, är förbjuden. Bonus-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner/universitet.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig erlägga ersättning till upphovsman/rättsinnehavare.

Liber AB, 113 98 Stockholm Tfn 08-690 90 00 Kundservice: tfn 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 E-post: kundservice.liber@liber.se www.liber.se

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 2

09-04-09 13.01.31

Farmakologi Per Norlén & Erik Lindström (red.)

Liber

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 3

09-04-09 13.01.31

Förord till första utgåvan L

äkemedelsbehandling spelar en central roll i modern sjukvård. Allt fler använder läkemedel, och fler läkemedel används av den enskilde patienten. Antalet nya läkemedel har också ökat dramatiskt samtidigt som läkemedelsreklam, riktad både till allmänheten och till förskrivarna, påverkar våra läkemedelsval.

Det är därför en självklarhet att ämnet farmakologi bör inta en framträdande plats i både läkarens och sjuksköterskans utbildning, och i utbildningen av biomedicinska analytiker, läkemedelskonsulenter, produktspecialister m.fl.

Två olika inriktningar av farmakologi är av betydelse: basal farmakologi och klinisk farmakologi. Inom basal farmakologi beskrivs olika läkemedels egenskaper med fokus på att förklara hur de utövar sina effekter. Klinisk farmakologi är en disciplin som kombinerar basal farmakologi och praktisk medicin och syftar till att optimera användningen av läkemedel. För att kunna tillämpa klinisk farmakologi är det därmed ett måste att man har förstått den basala farmakologin.

Det har länge funnits ett behov av en svensk lärobok som fokuserar på basal farmakologi. Boken fyller detta tomrum. Mycken möda är lagd på att använda ett allmänt språk och att göra boken aptitlig för studenter både inom och utanför vårdsektorn.

Basal farmakologi inleds med Allmän farmakologi som innefattar generella principer för läkemedel. Därefter följer ett kapitel som ligger en bit utanför området basal farmakologi, nämligen Praktisk läkemedelsanvändning. Här redogörs för olika definitioner av läkemedel, läkemedelsberedningar osv., och kapitlet vänder sig i första hand till läkaroch sjuksköterskestudenter.

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 4

De resterande kapitlen utgår från en helt grundläggande nivå med förklaringar av organens funktioner i kroppen. I många fall har vi även beskrivit bakgrunden till de sjukdomar eller symtom som man avser att behandla med läkemedlet. Syftet är att underlätta förståelsen av hur läkemedel utövar sina effekter. Därför beskrivs vissa organ eller sjukdomar utförligt medan andra inte kommenteras närmare, samtidigt som vissa läkemedel kommenteras i flera olika kapitel då de kan ha olika effekter i olika organsystem eller vid olika sjukdomar. Dessutom innehåller avsnitten kortfattade sammanfattningar för att understödja inläsningen, och i många fall även faktarutor med fördjupningar inom vissa områden. I boken används genomgående substansernas generiska namn. Till hjälp för de läsare som arbetar med registrerade läkemedel, t.ex. vårdpersonal, avslutas varje kapitel med en produkttabell där både det generiska namnet och exempel på försäljningsnamn anges.

Vi vill rikta ett tack till professor Rolf Håkanson som stött oss under hela processen med att skapa denna bok.Vi vill även tacka alla kollegor som bidragit till att öka kvaliteten genom att lämna värdefulla synpunkter under arbetets gång. Slutligen är vi tacksamma för synpunkter från våra läsare som en hjälp att ytterligare förbättra innehållet.

Per Norlén Erik Lindström Rebecca Gagnemo Persson

09-04-09 13.01.32

Förord till andra utgåvan D

enna andra utgåva har bytt namn från Basal farmakologi till Farmakologi. Den ursprungliga titeln valdes för att tydligt markera att bokens inriktning är preklinisk, basal, farmakologi, snarare än klinisk farmakologi. Men boken har nu utökats med ytterligare avsnitt av klinisk farmakologisk art – som läkemedel vid graviditet och amning, läkemedel vid nedsatt njur- och leverfunktion samt läkemedelsutveckling, och dessutom har kapitlen utökats med korta avsnitt om aktuella behandlingsstrategier vid olika sjukdomar. Därför stämmer det inte riktigt längre med begreppet basal.

Boken har även genomgått en omfattande omarbetning för att anpassas till de många nya läkemedel som tillkommit under de senaste åren. Bland annat har andelen biologiska läkemedel ökat markant. Dessa nya preparat beskrivs mer utförligt i kapitlet Inre och yttre fiender.

Även i denna nya utgåva innehåller varje kapitel en grundläggande beskrivning av normal fysiologi och den patofysiologi som orsakar de olika sjukdomarna, liksom kortfattade sammanfattningar av viktiga punkter i de olika avsnitten.

Vidare har den nya utgåvan färgsatts för att öka läsupplevelsen. Bilderna har också blivit fler, omarbetats och fått färg och ett enhetligt utseende med nya symboler för olika typer av läkemedel och angreppspunkter. I sin nya utökade form täcker Farmakologi hela det prekliniska ämnesområdet och tar upp vissa avgörande kliniska delar, från detaljerade beskrivningar av läkemedlens verkningsmekanismer till övergripande förståelse av deras plats i dagens sjukvård.

Per Norlén Erik Lindström

Rekommenderad fördjupningslitteratur Brunton LL (2008) Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics.

11th Ed. McGraw-Hill. Mycket omfattande verk som har blivit en klassiker.

Läkemedelsboken 2009/2010 (2009) Apoteket AB God översikt över sjukdomar med grundläggande beskrivningar av farmakologiska mekanismer och behandlingsstrategier.

FASS (2009) www.fass.se Alla läkemedel som är godkända i Sverige samt intressanta specialkapitel.

Rang, H, Dale, M, Ritter J & Flower R (2007) Rang & Dale’s Pharmacology. 6th Ed. Churchill Livingstone.Välskriven farmakologibok med god fysiologisk bakgrund. Har inspirerat till upplägget i Farmakologi.

Kenakin T (2009) A Pharmacology Primer: Theory, Application and Methods Njutningsfull läsning för den som vill fördjupa sig i farmakodynamik.

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 5

Werner S (red.) (2007) Endokrinologi. 2:a uppl.

Liber. Heltäckande lärobok i endokrinologi.

09-04-09 13.01.32

Innehåll 01 Allmän farmakologi Farmakokinetik Administrationsvägar Absorption Distribution Elimination Farmakokinetiska modeller Farmakodynamik Dos–responssamband Agonister Antagonister Signaltransduktion Neurotransmittorer och hormoner Receptorer Läkemedelsinteraktioner Farmakokinetiska interaktioner Farmakodynamiska interaktioner

13 13 14 18 20 23 27 28 32 33 36 36 39 45 45 49

02 Praktisk läkemedelsanvändning Läkemedel 52 Vad är ett läkemedel?

52 Receptfria, receptbelagda och särskilda läkemedel 52 Nomenklatur för läkemedel 52 Generiska och parallellimporterade läkemedel 53 Licensläkemedel 54 Extemporeläkemedel 54 Naturläkemedel 54 Homeopatika 55 Läkemedelsförpackningen 55 Indelning av läkemedel enligt ATC 55 Beredningsformer av läkemedel 56

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 6

Hållbarhet Tillsatser av läkemedel till infusionsvätskor Krossa eller dela läkemedel Läkemedelstillförsel via sond Läkemedelshantering Läkemedelsrelaterade problem Interaktioner Patienters följsamhet till sin läkemedelsbehandling – compliance Biverkningar Läkemedelsinformationscentraler Läkemedel vid nedsatt njur- eller leverfunktion Nedsatt njurfunktion Nedsatt leverfunktion

61 63 64 64 64 66 66 68 69 71

72 72 72

Läkemedel under graviditet och amning 73 Läkemedel under graviditet 73 Fosterskadande effekter av läkemedel 74 Läkemedel under amningsperioden 75 Läkemedel och äldre

76

Läkemedelsutveckling Preklinisk fas Klinisk fas

78 78 80

03 Perifera nervsystemet Autonoma nervsystemet Somatiska nervsystemet

85

Kolinerg signalöverföring Läkemedel som påverkar muskarinreceptorer Läkemedel som påverkar nikotinreceptorer

88

87

89 90

09-04-09 13.01.32

Läkemedel som påverkar frisättningen av acetylkolin Läkemedel som hämmar nedbrytningen av acetylkolin Adrenerg signalöverföring Läkemedel som kan påverka den adrenerga signalöverföringen

92 93 95 96

Läkemedel vid bipolär sjukdom Läkemedel vid alkoholberoende

139

Smärta Aktivering och fortledning av smärtsignaler Analgetika Migrän Neuropatisk smärta

142

140

143 146 152 154

04 Centrala nervsystemet Anestesi Olika former av anestesi Generell anestesi Anestetika Regional och lokal anestesi Muskelrelaxantia

102 103 103 103 110 112

Nervdegenerativa sjukdomar 115 Möjliga orsaker 115 Parkinsons sjukdom 117 Läkemedel vid Parkinsons sjukdom 118 Huntingtons sjukdom 121 Amyotrofisk lateralskleros, ALS 121 Alzheimers sjukdom 121 Epilepsi Olika former av epilepsi Läkemedel vid epilepsi

123 123 124

Psykisk sjukdom 127 Signalsubstanser av speciell betydelse 127 Nervsystemets bildning och utveckling 130 Läkemedel mot sömnstörning och tillfällig ångest 130 Antipsykotika (neuroleptika) 134 Antidepressiva läkemedel 136 Behandlingsstrategi vid depression 139

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 7

05 Hjärt–kärlsystemet Rytmrubbningar Retledningssystemet Kontroll av hjärtfrekvens Olika former av rytmrubbningar Antiarytmika Hjärtsvikt Blodets väg genom hjärtat Kopplingen mellan elektrisk impuls och mekanisk kontraktion Hjärtcykeln och viktiga definitioner Hjärtats belastning Kontroll av slagvolym Kompensatoriska mekanismer vid hjärtsvikt Läkemedel vid kronisk hjärtsvikt Läkemedel vid akut hjärtsvikt Övriga kärlvidgande medel Kärlkramp Hjärtats blodförsörjning Faktorer som kan utlösa kärlkramp Läkemedel vid kärlkramp Högt blodtryck Kärlsystemet

136 136 139 140 141 145 145 146 147 148 148 149 149 153 154 155 155 155 155 160 160

09-04-09 13.01.33

Tryckvariationer i kärlsystemet 160 Faktorer som påverkar det arteriella blodtrycket 161 Vasokonstriktion och vasodilatation 161 Reglering av glatt muskulatur: kontraktion/relaxation 162 Vad är hypertoni?

164 Läkemedel vid högt blodtryck 164 Njuren Njurens fysiologi Filtration Reabsorption Aktiv utsöndring Diuretika Blodet Försvar vid kärlskada Blodets patologi och farmakologi Läkemedel mot trombos Blodfetter Lipider Lipidsänkande läkemedel

169 169 169 170 173 173 178 178

Obstruktiva lungsjukdomar Astma Kroniskt obstruktiv lungsjukdom Läkemedel vid astma

183 190 190 193

199 200 200 201 201 202 202

Rinit Läkemedel vid rinit

209

Hosta Läkemedel vid hosta

210

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 8

Historik

213

Saltsyrautsöndring Reglering av saltsyrautsöndring

215

Peptiska sår Slemhinneskadande faktorer Läkemedel vid peptiska sår Läkemedel vid refluxsjukdom Diarré och förstoppning Läkemedel vid förstoppning Läkemedel vid diarré Illamående och kräkningar Läkemedel vid rörelseinducerat illamående Läkemedel vid kemiskt illamående

214

217 217 218 223 226 226 226 227 228 228

181

06 Luftvägarna Lungornas fysiologi Andningens reglering Luftvägarnas innervering

07 Mag–tarmkanalen

209

210

08 Urogenitalorganen Urinvägarnas fysiologi Miktionsstörningar Läkemedel vid trängningsinkontinens Läkemedel vid stressinkontinens Prostatabesvär Prostatacancer Erektil dysfunktion

233 234 235 237 238 239 240

09 Hormonella system Hypotalamus och hypofysen Hypotalamushormoner och relaterade läkemedel Hypofysens hormoner och relaterade läkemedel Binjurebarken Binjurebarkens steroidhormoner

268 269 271 274 274

09-04-09 13.01.33

Läkemedel relaterade till binjurebarkens steroidhormoner Sköldkörteln Sköldkörtelns hormoner Struma Läkemedel vid hypertyreos Läkemedel vid hypotyreos Bukspottkörteln Insulin Diabetes mellitus IDDM, typ 1-diabetes Läkemedel vid typ 1-diabetes NIDDM, typ 2-diabetes Läkemedel vid typ 2-diabetes Reproduktionsorganen Menstruationscykeln Östrogener Antiöstrogener Progestagen/gestagen GnRH och gonadotropiner Androgener Antiandrogener Benvävnad Skelettets struktur och sammansättning Benremodellering Skelettsjukdomar Läkemedel vid osteoporos Övervikt Gradering av övervikt Övervikt och hälsa Orsaker till övervikt Viktnedgång – olika metoder Läkemedel vid övervikt

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 9

10 Yttre och inre fiender 274 278 279 281 281 282 283 283 285 286 286 288 289 293 293 296 297 298 299 300 301 303 303 303 307 307 310 310

Bakteriella infektioner Selektiv effekt och toxicitet Resistensutveckling Antibiotika

316 317 317 318

Virusinfektioner Antivirala läkemedel

329

Svampinfektioner Läkemedel mot svampinfektion

333

Protozo- och maskinfektioner Malaria Läkemedel vid malaria Läkemedel vid maskinfektioner Tumörer Celler och DNA Cellcykeln Cancerceller Principer bakom cytostatikabehandling Cytostatika Tumörselektiva läkemedel Angiogeneshämmare Inflammation Inflammatoriska mediatorer Antiinflammatoriska läkemedel Immunologiska reaktioner Det ospecifika immunförsvaret Det specifika immunförsvaret Immunsupprimerande läkemedel

327

333

335 335 336 337 338 338 339 341 342 343 348 350 353 353 354 361 361 362 363

310 310

Register

370

311 311

09-04-14 08.53.49

4096_FARMAKOLOGI 1-10 rom.indd 10

09-04-09 13.01.34

01 Allmän farmakologi Farmakokinetik Administrationsvägar

13

Absorption

14

Distribution

18

Elimination

20

Farmakokinetiska modeller

23

Farmakodynamik Dos–responssamband

27

Agonister

32

Antagonister

33

Signaltransduktion Neurotransmittorer och hormoner

36

Receptorer

39

Läkemedelsinteraktioner Farmakokinetiska interaktioner

45

Farmakodynamiska interaktioner

49

13

28

36

45

| 11

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 11

09-04-09 13.04.05

F

armakologi är läran om hur levande organismer påverkas av läkemedel. Ordet är bildat av grekiskans pharmakon, som betyder läkemedel, och logia, som betyder vetenskap. Men vad är ett läkemedel?

Svaret på frågan kan tyckas uppenbart, men det är inte så enkelt att beskriva med ord. En vanlig definition av läkemedel är ”kemiska substanser som används för att bota, lindra eller förebygga sjukdomstillstånd”. Men även substanser som används för att påvisa eller diagnostisera sjukdom, t.ex. röntgenkontrast, betraktas som läkemedel. Definitionen är alltså vid. En begränsning är dock att ämnet måste vara en framrenad kemisk substans.

Mindre upparbetade medel, t.ex. fiskolja, betraktas därför inte som läkemedel utan benämns naturläkemedel.

Olika djur- och växtdelar har använts i lindrande syfte i tusentals år, men de har alltså inte varit läkemedel enligt vår definition, eftersom de utgjorts av mer eller mindre obearbetade extrakt. Mystiken har istället intagit en central roll, och vikten har lagts mer vid läkeväxtens utseende och växtplats än vid vilka ämnen den kan ha innehållit. Alrunan, vars rot till utseendet påminner om en människokropp (bild 1.1), är ett exempel på en gammal klassisk läkeväxt. Den ansågs vara en kraftfull trolldomsört som bland annat befrämjade fruktbarhet och skänkte lycka. För att alrunan skulle vara verksam var det nödvändigt att den drogs upp ur marken av en svart hund, helst nattetid. Vidare skulle den ha växt på en galgbacke, och hunden som dragit upp den skulle avlivas efteråt, som en offergåva till gudarna. Ur farmakologisk synvinkel är det intressantare att alrunan innehåller verksamma antikolinerga substanser som atropin. I papyrusrullar från Egypten, nedtecknade för mer än 3 500 år sedan, finns ett knappt tusental olika läkande beredningar beskrivna. De allra flesta var säkert verk-

BILD 1.1. Alrunan, med det latinska namnet Mandragora officinarum, tillhör familjen potatisväxter och innehåller bland annat atropin och skopolamin.

Pythagoras kallade alrunan för anthropomorphon, vilket betyder den människoliknande örten.

ningslösa eller direkt skadliga, men egyptierna hade också tillgång till substanser som är i bruk än idag. Bland annat användes just atropin mot astma och morfininnehållande opiumextrakt för smärtlindring. Men man skulle kunna säga att morfin blev ett läkemedel först år 1805. Det var då den 21-årige tyske apotekarlärlingen Friedrich Sertürner (1783–1841) lyckades utvinna morfin som första rena växtbaserade substans.

Under 1500-talets första hälft började man studera kroppen och dess sjukdomar på ett sätt som vi idag betecknar som vetenskapligt.

Den schweiziske läkaren och naturfilosofen Paracelsus (1493–1541) var en av förgrundsgestalterna i den här omsvängningen. Han skrev bland annat att ”det är kemisternas uppgift att skapa läkemedel … eftersom livet är kemiskt till sin natur …”. Så var det också framsteg inom kemin och fysiologin under 1600- och 1700-talen som möjliggjorde farmakologins utveckling under det följande

12 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 12

09-04-09 13.04.09

århundrandet. Den franske medicinprofessorn François Magendie (1783–1855), ibland kallad den förste farmakologen, beskrev detta med följande ord: ”Att göra en distinktion mellan mänskligt liv och den övriga naturen är att begå ett stort misstag …”

När man talar om farmakologi är det alltså just interaktioner mellan människokroppen och kemiska substanser som avses.

I korthet är det två frågor som farmakologin syftar till att besvara: 1. Hur hittar läkemedelsmolekylen till den plats där den ska verka?

Farmakokinetiken besvarar detta genom att beskriva vad kroppen gör med drogen.

2. Hur utövar läkemedelsmolekylen sin verkan?

Farmakodynamiken besvarar detta och beskriver vad drogen gör med kroppen.

Farmakokinetik PER NORLÉN

H

ur hittar läkemedelsmolekylen till den plats där den ska verka? Farmakokinetiken beskriver läkemedlens rörelser genom kroppen: hur läkemedlet tar sig in i kroppen (absorption), hur läkemedlet fördelas i kroppen och når sitt mål (distribution), och hur kroppen gör sig av med läkemedlet (elimination). Men innan man kan diskutera detta måste man ha klart för sig hur läkemedlet kommer till kroppen, dvs. hur det administreras.

Administrationsvägar För att kunna utöva någon effekt måste läkemedlet transporteras till sitt verkningsställe, som kallas biofas. Läkemedel som ska verka på huden, i ögonen, näsan eller lungorna kan appliceras direkt i sin biofas genom lokalbehandling. De flesta substanser måste dock först tas upp i blodbanan – systemisk behandling – för att därifrån transporteras vidare.

Olika former av systemisk behandling

SAMMANFATTNING Farmakokinetiken beskriver läkemedlets rörelser i kroppen, eller med andra ord vad kroppen gör med drogen.

Farmakodynamiken beskriver hur läkemedlet verkar, eller vad drogen gör med kroppen.

Vanligast är att läkemedlet administreras via munnen. Det kallas peroral administration eller att medlet ges per os. Läkemedel kan även ges under tungan, sublingualt, eller som stolpiller i ändtarmen, rektalt. När läkemedel ges i någon del av mag–tarmkanalen, vilket innefattar peroral, sublingual och rektal administration, kallas det med ett gemensamt ord för enteral behandling, bildat av grekiskans enteron som betyder tarm.

Läkemedlet kan även ges direkt i blodomfarmakokinetik | 13

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 13

09-04-09 13.04.09

loppet – intravaskulärt; antingen i venerna (intravenöst), eller i artärerna (intraarteriellt).

Andra läkemedel ges som injektion i muskulatur (intramuskulärt), i fettväv (subkutant), eller direkt på huden (kutant). Detta kallas med ett gemensamt namn för parenteral administration, vilket innefattar all systemisk administration utanför mag–tarmkanalen.

Olika beredningsformer beskrivs utförligare i kapitel 2, Praktisk läkemedelsanvändning.

Absorption Transport genom biologiska membran Bortsett från de tillfällen då läkemedel administreras direkt i blodbanan måste läkemedelsmolekylen ta sig förbi de skyddsbarriärer som kroppen har byggt upp mot omvärlden, för att utöva någon effekt i kroppen. Huden är en barriär liksom slemhinnan i munhålan, matstrupen och resten av mag–tarmkanalen, och det tunna cellskiktet i lungorna. Dessa barriärer utgörs av tätt sammanfogade celler, s.k. epitelceller, som likt tegelstenar har sammanfogats till en skyddande mur.

BILD 1.2. Slemhinnebarriären i exempelvis mag–

tarmkanalen utgörs av ett enkelt lager av epitelceller, tätt sammanfogade av s.k. tight junctions.

Celler är små funktionella enheter, som innesluts av ett tätt cellmembran. Skillnaden mellan de celler som utgör byggstenar i kroppens inre organ och de celler som har en barriärfunktion är att de senare är sammanfogade med ett murbruk bestående av speciella proteiner som bildar täta fogar, tight junctions. Normalt sett är närliggande cellers membran åtskilda av ett mellanrum på minst 10 nanometer, vilket möjliggör passage av många substanser. De flesta proteiner är dock för stora för att kunna passera genom dessa mellanrum. Vid tight junctions är det extra trångt mellan cellerna, omkring 0,1 nanometer, och det är osäkert om ens vattenmolekyler kan passera mellan dessa celler (bild 1.2).

Cellmembranet fungerar som en barriär även för den enskilda cellen genom att endast vissa substanser tillåts att passera över membranet. Vad som släpps igenom eller stängs ute beror helt på cellmembranets uppbyggnad. Även om denna skiljer sig mellan olika celler och till och med mellan olika områden av den enskilda cellen så är grundstrukturen densamma. Cellmembranet är ett fettskikt bestående av till största delen fosfolipider.

Dessa molekyler består av en fettlöslig del BILD 1.3. Cellmembranet (utlyft) är uppbyggt av ett dubbelt skikt av motställda fosfolipider. De vattenavvisande utskotten är riktade mot membranets mitt.

slemhinnebarriär utsida

insida celler med cellkärna

= fosfolipid

tight junction celler med cellkärna

14 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 14

09-04-09 13.04.09

och en vattenlöslig del. När flera fosfolipider stöter på varandra kommer de alltid att binda till varandra så att den fettlösliga delen riktas mot den fettlösliga delen på en annan fosfolipid, medan den vattenlösliga delen riktas ut mot den omgivande kroppsvätskan. Det bildas på det sättet kontinuerliga membran bestående av två skikt av motstående fosfolipider (bild 1.3).

Passiv diffusion, faciliterad diffusion och aktiv transport Läkemedelsmolekyler som är små och fettlösliga har god förmåga att penetrera cellens membranbarriär. Denna diffusionsprocess benämns passiv diffusion (bild 1.4).

Cellen har dock ett behov av att kunna tillgodogöra sig ett flertal molekyler som varken är fettlösliga eller små, t.ex. aminosyror och glukos. Eftersom dessa substanser har svårt att diffundera över cellmembranet har cellen tillverkat specialanpassade slussar.

Slussarna är uppbyggda av proteinstrukturer, transportproteiner, som sträcker sig igenom hela cellmembranet och likt portvakter släpper igenom de molekyler de känner igen (bild 1.5). Transportproteinerna kan grovt indelas beroende på om de transporterar sitt substrat med eller mot en koncentrationsgradient. Då substratet transporteras i koncen-

BILD 1.4. Passiv diffusion är det huvudsakliga

transportsättet för små fettlösliga läkemedel.

trationsgradientens riktning, alltså till ett rum med lägre koncentration av ämnet, går ingen energi åt. Processen benämns faciliterad, dvs. underlättad, diffusion. Om substratet förflyttas mot en koncentrationsgradient går det däremot åt energi. Det kallas aktiv transport.

Gemensamt för både faciliterad diffusion och aktiv transport är att transportproteinet ofta bara godkänner ett eller ett fåtal substrat och att processen kan mättas. Det senare beror på att antalet transportproteiner är begränsat. Transporten över membranet ökar med ökande koncentration av substratet tills samtliga transportproteiner är fullt upptagna med sin transportprocess. När processen är mättad kommer ytterligare ökningar av mängden substrat inte att leda till att fler molekyler transporteras per tidsenhet. Faciliterad diffusion skiljer sig alltså från passiv diffusion både genom att vara specifik och mättnadsbar.

Aktiv transport skiljer sig ytterligare genom att den kan bygga upp koncentrationsskillnader. Passiv diffusion kan däremot inte mättas, är ospecifik och sker i koncentrationsgradientens riktning.

De flesta läkemedel tar sig in i kroppen genom passiv diffusion. Som nämnts ovan ska en läkemedelsmolekyl helst vara både liten och fettlöslig för att enkelt kunna diffundera igenom ett biologiskt membran. När

BILD 1.5. I cellmembranet finns transportproteiner som hjälper vissa substanser att ta sig igenom.

transportprotein

farmakokinetik | 15

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 15

09-04-09 13.04.10

nya läkemedel framställs är det en fördel om molekylen kan tas upp genom tarmslemhinnan, eftersom man då kan ge läkemedlet i tablettform. Det gäller alltså inte bara att hitta en molekyl med rätt funktion utan även med rätt farmakokinetiska egenskaper.

Syra–basfällor/jonfällor De flesta läkemedel är antingen syror eller baser, vilket påverkar deras förmåga att passivt diffundera över ett biologiskt membran.

Syror och baser kan nämligen laddas genom att ta upp eller avge vätejoner beroende på omgivningens pH. En enkel regel är att baser är laddade i en sur omgivning och oladdade i en basisk omgivning, medan det omvända gäller för syror. Om ett basiskt läkemedel diffunderar in i en del av kroppen med sur miljö, exempelvis i en böld, kommer det att binda vätejoner och bli positivt laddat. Eftersom en laddad molekyl inte kan diffundera över biologiska membran kan man säga att molekylen har fångats i bölden. Den kommer in, men inte ut. Det har fångats i en syra–basfälla.

Exempel på syra–basfälla. En syra, HA, är

en substans som kan avge en vätejon, H+, till sin omgivning så att substansen blir negativt laddad, A-. Den andel av syramolekylerna som avger en vätejon står i jämvikt med den andel som behåller sin vätejon, HA, enligt följande formel: HA ⇌ A- + H+ Om reaktionen går åt höger, så att fler molekyler avger sin vätejon, eller åt vänster, så att fler molekyler behåller vätejonen, beror helt enkelt på hur många vätejoner det finns i molekylens omgivning, dvs. på omgivningens pH. Om det redan finns väldigt många vätejoner i omgivningen kommer det att vara svårare för syran att avge sin egen väte-

jon, och jämvikten ovan drivs åt vänster, dvs. mer HA och mindre A-. I analogi med detta är en bas, B, en substans som kan ta upp en vätejon och i och med detta bli positivt laddad, BH+ (B + H+ ⇌ BH+). Om det finns gott om vätejoner i molekylens omgivning är det lättare för den att binda en sådan. Hur stor andel av en syra som har avgett en vätejon går att bestämma exakt med hjälp av Henderson–Hasselbalchs ekvation: pH = pKa + log [A-]/[HA] där pH är omgivningens vätejonkoncentration och pKa syrans jämviktskonstant. pKa förstår man lättast som det pH vid vilket lika stor andel av molekylerna har avgett en vätejon som den andel som behållit sin vätejon.

Acetylsalicylsyra, ASA, lämpar sig väl för att exemplifiera detta samband. ASA är en svag syra med ett pKa på omkring 3,5. I magsäcken är pH ungefär 1,5, vilket avspeglar den höga koncentrationen av vätejoner. Syran kommer att ha svårt att avge sin vätejon och förblir oladdad. Genom att sätta in detta pHvärde i ekvationen ovan får man 1,5 = 3,5 + log [A-]/[HA], vilket förutsätter att log [A-]/ [HA] = -2. Eftersom log 10-2 = -2 ska [A-]/ [HA] vara 10-2 (0,01/1). Vad ekvationen säger är alltså att när pH är 1,5 har endast var hundrade (0,01/1) ASA-molekyl, HA, avgett sin vätejon och blivit negativt laddad, A-.

HA ⇌ A- + H+ (1 ⇌ 0,01 + 0,01) Den oladdade syran, HA, kan diffundera över magsäcksslemhinnans cellmembran och befinner sig då plötsligt i en neutral omgivning där pH är ungefär 7,5. Om detta pH-värde sätts in i ekvationen får man istället 7,5 = 3,5 + log [A-]/[HA] vilket förutsätter att log [A-]/[HA] = 4. [A-]/

16 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 16

09-04-09 13.04.10

[HA] är i detta fall 10 000/1 (104), vilket betyder att i stort sett alla ASA-molekyler har avgett sin vätejon och blivit laddade.

HA ⇌ A- + H+ (1 ⇌ 10 000 + 10 000) Då en laddad molekyl, A-, inte kan diffundera genom ett biologiskt membran kommer ASA att fångas inne i magslemhinnans celler.

Det här fenomenet har gett upphov till namnet syra–basfälla och är en av förklaringarna till att ASA är särskilt irriterande för magslemhinnan.

Biologisk tillgänglighet Begreppet ”biologisk tillgänglighet” har införts för att beskriva hur stor andel av administrerat läkemedel som når blodbanan i oförändrad form. Kroppen är så konstruerad att nästan allt blodflöde från mag–tarmkanalen passerar levern innan det sprids i resten av kroppen. I levern finns enzymer som är ämBILD 1.6. Förstapassageeffekten innefattar den en-

zymatiska nedbrytning av läkemedel som sker från det att läkemedelsmolekylen absorberas till dess att den passerat levern. Nedbrytningen sker främst i levern men även i exempelvis tarmslemhinnan.

hjärta

lever förstapassageeffekten

absorption magsäck

enzymatisk nedbrytning

icke absorberat läkemedel

nade att oskadliggöra främmande substanser, däribland läkemedel, så att de inte kan ta sig vidare in i kroppen. Ur kroppens synvinkel är det en fördel att allt blod från mag–tarmkanalen passerar igenom denna kontrollstation. Önskade substanser släpps igenom medan oönskade bryts ned. Dessutom finns det enzymer i tarmslemhinnan som tjänar samma syfte som leverns enzymer, dvs. att hindra oönskade gäster att komma in. När man talar om biologisk tillgänglighet menar man därför den andel av ett givet läkemedel som återfinns i blodbanan efter den första passagen genom levern. Vid peroral administration är den biologiska tillgängligheten beroende av både absorptionsgraden i tarmen och av den s.k. förstapassageeffekten, vilket är den andel av absorberat läkemedel som bryts ned under den första passagen genom levern (bild 1.6).

Vid intravaskulär administration är den biologiska tillgängligheten alltid 100 %. Den orala biologiska tillgängligheten för ett läkemedel kan bestämmas genom att man ger en dos läkemedel peroralt och sedan analyserar läkemedelskoncentrationen i blodplasma.

Detta jämförs med plasmakoncentrationen när samma dos har getts intravenöst. God absorption och liten förstapassageeffekt medför hög biologisk tillgänglighet. En alltför stor förstapassageeffekt är en negativ egenskap för ett läkemedel, då det innebär att nästan inga läkemedelsmolekyler tar sig in i systemkretsloppet efter peroral administration. Sådana läkemedel kan ofta inte ges peroralt utan är beroende av parenteral administration. Det senare innebär att läkemedlet kanske måste ges som injektion eller infusion, något som i princip kräver hjälp av sjukvårdspersonal och som kraftigt begränsar läkemedlets användningsområde. Ett annat alternativ kan vara att administrera läkemedlet rektalt, eftersom blod från ändtarmen endast delvis passerar levern. farmakokinetik | 17

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 17

09-04-09 13.04.11

SAMMANFATTNING ABSORPTION

blodkärl

Passage över ett biologiskt membran sker antingen genom passiv diffusion, faciliterad diffusion eller aktiv transport.

Passiv diffusion är effektiv då molekylen är liten, fettlöslig samt oladdad. Kan inte mättas.

Ingen energi går åt.

Faciliterad diffusion innebär icke-energikrävande transport som sker med hjälp av transportproteiner. Går i koncentrationsgradientens riktning. Kan mättas.

Aktiv transport innebär energikrävande transport som sker med hjälp av transportproteiner. Kan gå mot koncentrationsgradientens riktning. Kan mättas.

Biologisk tillgänglighet beskriver hur stor andel av administrerat läkemedel som når blodbanan i oförändrad form.

Vid peroral administration är den biologiska tillgängligheten beroende av absorptionsgraden i tarmen och av förstapassageeffekten i levern.

Distribution Proteinbindning De läkemedelsmolekyler som har nått systemkretsloppet kommer att befinna sig i blodplasma. Som plasma räknas allt blod som inte är celler, dvs. vätskan runt blodkropparna. I plasman finns förutom vatten och elektrolyter även stora mängder proteiner, varav albumin utgör den största komponenten. Albuminmolekylen har en stor tendens att binda till andra molekyler i plasma, t.ex. till läkemedelsmolekyler. I själva verket kommer i stort sett alla läkemedel att i någon grad binda till albumin när de når blodbanan (bild 1.7). Bindningen till albumin, eller andra plasmaproteiner, är en reversibel pro-

fritt läkemedel

proteinbundet läkemedel

BILD 1.7. I blodbanan kommer de flesta läkemedel att binda till plasmaproteiner i större eller mindre utsträckning. Fria läkemedelsmolekyler kan vanligen passera ut ur kärlen mellan endotelcellerna, medan proteinbundna läkemedelsmolekyler hålls kvar i blodbanan.

cess. Jämvikten kan beskrivas enligt följande formel: L + P ⇌ LP fritt läkemedel + plasmaprotein ⇌ läkemedel–plasmaproteinkomplex Ett läkemedels proteinbindningsgrad har betydelse för dess spridning i kroppen, eftersom plasmaproteiner är så stora att de har svårt att ta sig ut ur blodbanan. Bundet läkemedel kommer även att vara inaktivt, eftersom det vanligtvis inte samtidigt kan binda till sitt målprotein. Dessutom kommer det att elimineras långsammare (se nedan).

Fördelningsrum Bundet läkemedel utgör ett stort komplex som inte kan passera genom cellmembran och inte heller genom de mellanrum som skiljer endotelcellerna åt i blodkärlens väggar (bild 1.7). Bundet läkemedel kan därför inte diffundera ut från blodbanan. Den fria fraktionen av läkemedlet kan däremot vanligen ta sig ut genom mellanrummen i blodkärlens väggar och hamnar då i det interstitiella vätskerummet, alltså i den vätska som finns mellan cellerna i de olika vävnaderna. Även i interstitiell vätska kan läkemedelsmolekylerna

18 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 18

09-04-09 13.04.11

fördelningsrum plasma

extracellulärvätska

intracellulärvätska

B

B

B

F

F

F

F B fettdepåer BILD 1.8. Den fria fraktionen av ett läkemedel, F,

kan spridas från blodbanan till extracellulärvätskan.

Många läkemedelsmolekyler kan dessutom ta sig in i cellerna och i vissa fall även distribueras ut i fettvävnad. Proteinbundna läkemedelsmolekyler, B, kan inte förflytta sig mellan kroppens olika fördelningsrum.

bindas till protein och åstadkomma en motsvarande jämvikt. Läkemedel som kan passera över biologiska membran kan även diffundera in i de olika vävnadernas celler. De är alltså inte begränsade till blodplasma och det interstitiella vätskerummet utan sprids också till det intracellulära rummet (bild 1.8).

Av ovanstående framgår att olika läkemedel kommer att spridas olika ”långt ut i kroppen”.

Begreppet fördelningsrum, kompartment, brukar användas för att beskriva fenomenet.

Blodplasman är ett sådant fördelningsrum, med en ungefärlig volym på 4 liter hos en normalstor person. Till blodet distribueras alla läkemedel oavsett egenskaper. Alla läkemedel som inte är proteinbundna till 100 % i blodbanan, eller som själva är så stora att de inte kan passera ut mellan blodkärlens celler, kommer dessutom att spridas i det interstitiella rummet, som har en volym på omkring 12 liter. Ett sådant läkemedels distributionsvolym,Vd, skulle därför kunna vara omkring 16 liter (4 + 12 liter). Om läkemedlet även når det intracellulära rummet, med en volym på ungefär 24 liter, blir Vd närmare 40 liter

(4 + 12 + 24 liter). Kroppsfettet är ett annat viktigt fördelningsrum (bild 1.8). Dess volym skiljer sig avsevärt mellan olika individer.

Skenbar distributionsvolym För att beskriva ett enskilt läkemedels spridning i kroppen används alltså begreppet distributionsvolym, vilket definieras som mängd läkemedel delat med den erhållna plasmakoncentrationen. Detta kan även uttryckas som ”den volym, med samma koncentration av läkemedlet som i plasma, som behövs för att rymma allt läkemedel i kroppen”. Då denna definition är svår att förstå vid en första genomläsning följer här en mer ingående förklaring.

Distributionsvolymen motsvarar en verklig volym endast om läkemedlets medelkoncentration i alla fördelningsrum är densamma som i blodplasma. Om 1,5 g läkemedel har getts intravenöst och plasmakoncentrationen sedan uppmäts till 0,1 g/liter, behövs det alltså 15 liter plasma (1,5 g delat med 0,1 g/liter) för att rymma allt läkemedel. Då plasmavolymen är cirka 4 liter är det troligt att läkemedlet även har spridit sig till det interstitiella rummet – men förmodligen inte intracellulärt i någon större omfattning. Eftersom den koncentration som läkemedlet uppnår intracellulärt eller i fettvävnaden är relaterad till dess fettlöslighet, kommer koncentrationen där att variera stort mellan olika läkemedel. Om en liter fettväv innehåller läkemedel i 100 gånger högre koncentration än i plasma, kommer varje liter kroppsfett att rymma lika mycket läkemedel som finns i 100 liter plasma. Då vissa substanser som en följd av detta kan komma upp i Vd-värden på över 1 000 liter är det uppenbart att Vd inte behöver motsvaras av en verklig volym. Vd kallas därför för den skenbara distributionsvolymen. Även om Vd alltså inte motsvaras av en verklig volym är begreppet användbart. farmakokinetik | 19

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 19

09-04-09 13.04.12

En Vd på flera hundra liter innebär i princip att läkemedlet är ansamlat i höga koncentrationer i någon vävnad, vanligen fettvävnad.

Ett sådant fettlösligt läkemedel riskerar att ackumuleras i fettvävnad vid upprepad tillförsel. En Vd på ungefär 50 liter talar för att läkemedlet är så pass fettlösligt att det kan penetrera intracellulärt, men utan att upplagras i fettvävnad i någon större omfattning.

Det innebär även att läkemedlet kan förväntas tränga igenom blod–hjärnbarriären och blod–placentabarriären,1 vilket kan ge effekter på centrala nervsystemet, CNS, och eventuell fosterutveckling. Ett läkemedel med Vd på bara 5–15 liter är sannolikt inte särskilt fettlösligt och kommer varken att penetrera intracellulärt eller tränga igenom exempelvis blod–hjärnbarriären i någon större utsträckning.

Displacement Proteinbindningsgraden för ett enskilt läkemedel påverkas av mängden protein i blodplasma, vilken kan minska vid exempelvis svält samt lever- eller njursjukdom. Proteinbindningsgraden för ett läkemedel kan även minska vid samtidig tillförsel av ett annat läkemedel. Orsaken är att läkemedel kan konkurrera med varandra om att binda till plasmaproteiner. Displacement innebär alltså att ett läkemedel trängs bort från sina bindningsställen på exempelvis albumin av ett annat läkemedel. Detta är en läkemedelsinteraktion och beskrivs närmare nedan.

1. Blod–hjärnbarriären och blod–placentabarri-

ären syftar på att både hjärnan och moderkakan, placentan, skyddas mot skadliga ämnen i blodet genom att blodkärlen i dessa vävnader saknar fenestreringar. Det finns alltså inga mellanrum mellan endotelcellerna. Därför måste alla substanser diffundera över endotelcellernas membran för att komma in i och kunna påverka dessa vävnader.

SAMMANFATTNING DISTRIBUTION Kroppens fördelningsrum utgörs av blodplasma, extracellulärvätska och intracellulärvätska samt fettdepåer.

Skenbar distributionsvolym är ett begrepp som avspeglar till vilka fördelningsrum läkemedlet kan ta sig.

Elimination Så snart ett läkemedel har nått systemkretsloppet påbörjas eliminationen. Det sker antingen genom metabol omvandling, nedbrytning, bland annat i tarmslemhinnan och i levern, eller genom utsöndring via njurarna. Lipofila läkemedel, dvs. fettlösliga läkemedel, elimineras oftast via levermetabolism.

Hydrofila läkemedel, dvs. läkemedel med låg fettlöslighet, elimineras oftast via njurfiltration.

Leverelimination Det viktigaste organet för elimination av läkemedel genom metabolism är levern. Läkemedel löst i blodet transporteras via portavenen in i levern, och därefter kan den fria fraktionen ofta passera över levercellernas membran och metaboliseras (bild 1.9).

Fas 1-reaktioner Levermetabolismen kan delas in i två faser: fas 1 och fas 2.

Fas 1 innefattar kemiska reaktioner som oxidation, reduktion eller hydrolys, vilka katalyseras av enzymer inom framför allt cytokrom p450-enzymsystemet, enklare kallat cypenzym. Cypenzymerna delas in i familjer och subfamiljer beroende på deras aminosyrahomologi, dvs. efter hur lika deras uppbyggnad är. De olika familjerna benämns helt enkelt cyp 1, 2 eller 3 och subfamiljerna

20 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 20

09-04-09 13.04.12

inom exempelvis familj 1 som cyp 1A, B eller C. Det kan finnas flera olika enzymer inom en subfamilj. De numreras i den ordning de upptäcks. Enzymer som är speciellt viktiga för läkemedelselimination är exempelvis cyp1A2, cyp2D6 och cyp3A4. Dessa enzymer förekommer i många olika vävnader men framför allt i levern.

Leverenzymernas aktivitet kan påverkas av olika faktorer som rökning, matvanor eller läkemedel. I princip finns två möjligheter.

Antingen hämmas vissa cypenzymers aktivitet, s.k. enzymhämning, eller också ökar enzymbildningen, vilket kallas enzyminduktion (se Läkemedelsinteraktioner s. 45).

I huvudsak syftar fas 1-reaktionerna till att bilda mer reaktiva substanser, vilka sedan kan tas om hand i fas 2.

Fas 2-reaktioner Fas 2-reaktioner, eller konjugeringsreaktioner, leder till att reaktiva substanser som bildas vid fas 1-omvandlingen inaktiveras och görs mer vattenlösliga. Det sker t.ex. om en

BILD 1.9. Levereliminationen sker i stor utsträck-

ning genom enzymatisk omvandling katalyserad av s.k. cypenzymer (fas 1). Metaboliten konjugeras ofta (fas 2), och den blir då inaktiv och vattenlöslig. Därefter förpassas konjugatet (med hjälp av transportproteiner) antingen till blodbanan eller ut i gallan. blodkärl läkemedel

metabolit

stor vattenlöslig molekyl som glukuronsyra eller en sulfatgrupp sätts fast på den reaktiva läkemedelsmetaboliten. Konjugatet som bildas kan sedan utsöndras via njurarna eller med gallan.

Prodrugs och antedrugs De flesta läkemedel som elimineras via levern är efter den kemiska omvandlingen inaktiva och vattenlösliga, så att metaboliten kan skiljas ut med urinen (se nedan). Det finns dock gott om exempel på att metaboliten i stort sett har samma effekt som läkemedlet – eller till och med får en helt annan effekt i samband med eliminationen.

Prodrugs är läkemedel där läkemedelsmolekylen är inaktiv medan metaboliten har den eftersträvade effekten. En anledning till att tillverka en prodrug istället för den aktiva substansen kan vara att den aktiva substansen absorberas dåligt eller är utsatt för omfattande förstapassagemetabolism. Genom att ett förstadium till denna substans framställs kan resultatet bli en prodrug med god absorption samt med egenskapen att i samband med förstapassagemetabolismen bli omvandlad till den aktiva substansen.

En antedrug är motsatsen, ett läkemedel som är aktivt när det kommer in i kroppen, men som omedelbart inaktiveras när det absorberas. Detta kan tyckas vara en usel egenskap för ett läkemedel men kan vara en fördel om man önskar lokal effekt vid administrationsstället och vill minska risken för systemiska biverkningar.

Njurelimination transportprotein

cyp-enzym levercell

Njuren utsöndrar urin. Denna bildas genom filtration av blodet i njurglomeruli och drivs av blodtrycket. Eliminationen via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion och passiv reabsorption. farmakokinetik | 21

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 21

09-04-09 13.04.12

Glomerulär filtration Totalt filtreras nästan 150 milliliter varje minut i hundratusentals glomeruli i njurarna (bild 1.10). Detta filtrat är i princip blod där blodkroppar och proteiner saknas, och kallas primärurin. Eftersom kapillärnystanen i glomeruli inte släpper igenom så stora molekyler som proteiner, kommer inte den proteinbundna fraktionen av ett läkemedel att filtreras. Läkemedelskoncentrationen i primärurinen kommer alltså att vara lika hög som koncentrationen av den fria fraktionen läkemedel i blodplasma. Primärurinen koncentreras sedan genom att mycket av vätskan sugs tillbaka in i kroppen.

Aktiv sekretion I njurtubuli finns transportproteiner som pumpar bland annat syror och baser från blodet till primärurinen. Dessa transportproteiner är energikrävande, eftersom de kan transportera substanser mot deras koncentrationsgradient. Många läkemedel elimineras genom denna aktiva uttransport.

BILD 1.10. Njurens filtration sker i glomerulus (1).

Filtratet flödar sedan vidare genom njurtubuli. Som komplement till filtrationen förekommer även aktiv transport av läkemedelsmolekyler från blodbanan till njurtubuli (2). Detta motverkas av att fettlösliga läkemedel kan diffundera tillbaka till blodbanan, passiv reabsorption (3).

Passiv reabsorption Omkring 99 % av vätskan i primärurinen återabsorberas innan urinen är färdigkoncentrerad. Det innebär att koncentrationen av läkemedel i urinen ökar med en faktor 100.

Då koncentrationen i urinen är högre än i plasma finns en tendens att läkemedel passivt diffunderar tillbaka in i blodbanan. Fettlösliga substanser i primärurinen kommer därför att följa med den vätska som sugs tillbaka när urinen koncentreras. Detta illustrerar vikten av att levern gör kemiska substanser vattenlösliga genom konjugering. Ett vattenlösligt läkemedel har svårare för att diffundera genom epitelcellernas membran i njurtubuli och stannar därför kvar i urinen (bild 1.10).

För fettlösliga syror och baser gäller som tumregel att den oladdade formen reabsorberas medan den laddade stannar kvar i urinen (se syra–basfälla ovan). Fenomenet kan användas vid förgiftningar. Syror utsöndras effektivare i basisk urin, eftersom de är laddade i högre utsträckning i basisk omgivning.Vid överdosering med acetylsalicylsyra kan patienten få basiska substanser som höjer urinens pH. En större fraktion acetylsalicylsyra blir därmed laddad, och substansen koncentreras effektivare och elimineras fortare. Motsatt resonemang gäller för basiska läkemedel.

SAMMANFATTNING ELIMINATION Levermetabolismen kan delas in i två faser: Fas 1 innefattar kemiska reaktioner som katalyseras av cypenzymer, medan fas 2-reaktioner leder till att reaktiva substanser som bildas vid fas 1-omvandlingen inaktiveras och görs mer vattenlösliga genom konjugering.

Leverenzymernas aktivitet kan påverkas: enzymhämning eller enzyminduktion.

Eliminationen via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion och passiv reabsorption.

22 | allmän farmakolog i 01

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 22

09-04-09 13.04.13

Farmakokinetiska modeller Att matematiskt beskriva vad som händer med ett läkemedel i kroppen är komplicerat, för att inte säga omöjligt. Eftersom det ändå är av stort värde att kunna göra förutsägelser om plasmakoncentration, verkningstid och liknande finns förenklade modeller.

En-kompartmentmodellen Den enklaste modellen föreställer sig kroppen som ett enda rum, i vilket läkemedlet fördelar sig jämnt och snabbt efter administration (bild 1.11). Vid tidpunkten noll har alltså en bestämd mängd läkemedel, en dos, spridits i en bestämd volym, Vd. Koncentrationen vid denna tidpunkt får man genom att dividera dosen med Vd. Eliminationen påbörjas omedelbart, och plasmakoncentrationen kommer därför sedan successivt att minska.

BILD 1.11. Med en-kompartmentmodellen jämställer man kroppen med ett stort fördelningsrum där läkemedlet sprider sig momentant.

en-kompartmentmodellen

administration

elimination

BILD 1.12. Med två-kompartmentmodellen tar man hänsyn till att det ibland tar lång tid för läkemedlet att sprida sig i kroppen. Man tänker sig att det först sprider sig momentant i ett kompartment, eller fördelningsrum. Därefter sprider det sig mer långsamt till ett andra fördelningsrum.

Två-kompartmentmodellen Ofta fördelar sig ett läkemedel relativt snabbt i blodet och extracellulärt men långsammare i exempelvis fettväv, där blodförsörjningen är sparsam. För läkemedel som har hög fettlöslighet, och som därför kan lagras upp i fett i höga koncentrationer, krävs två fördelningsrum för att förändringar i läkemedlets koncentration ska kunna beskrivas (bild 1.12). Även i detta fall påbörjas eliminationen omedelbart och plasmakoncentrationen sjunker. Skillnaden är att koncentrationen sjunker i två faser i två-kompartmentmodellen, först snabbt och sedan långsamt (bild 1.13). Den snabba fasen kallas alfafas medan den långsammare kallas för betafas. Förklaringen till fenomenet är att alfafasen inte bara beror på elimination utan även på pågående distribution. Att distributionen pågår innebär att läkemedelsmolekyler lämnar blodbanan BILD 1.13. Bilden visar hur plasmakoncentra-

tionen av ett läkemedel förändras över tiden.

Initialt sjunker koncentrationen snabbt, s.k. alfa (α)-fas, beroende på att läkemedelsmolekylerna lämnar blodbanan både till följd av elimination och till följd av fördelning ut i exempelvis fettvävnad. När jämvikt uppnås mellan de olika fördelningsrummen avstannar distributionsfasen, och läkemedelskoncentrationen i blodet sjunker därför långsammare och enbart som en följd av elimination (β-fas). två-kompartmentmodellen

konc. α

β

två-kompartmentmodellen α administration

elimination β

tid

farmakokinetik | 23

4096_FARMAKOLOGI 11-50.indd 23

09-04-09 13.04.13