9789147084289

ISBN 978-91-47-08428-9 © Författarna och Liber AB förl ag sreda ktör:

Karin Sjögren Marklund

o msl ag och ty pog ra fi :

Lars E. Pettersson, Nette Lövgren

l ayou t/ori g i na l :

Typoform AB/Lennart Borglund

i l lu strati oner: fotog ra fi er:

Typoform AB/Jan Wilhelmsson Sigbritt Werner

Andra upplagan 1 repro:

Repro 8 AB, Nacka

tryck:

Korotan, Ljubljana, Slovenien 2007

kopierings förbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal, är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudmän för utbildningssamordnare, t.ex. kommuner/universitet.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman/rättsinnehavare.

Liber AB, 113 98 Stockholm Tfn 08-690 92 00 www.liber.se Kundservice tfn 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 e-post: kundservice.liber@liber.se

Författare Bo Ahrén, professor, Kliniken för diabetologi och endokrinologi, Lunds Universitetssjukhus, Lund Bo Angelin, professor, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Peter Arner, professor, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Stefan Arver, docent, Andrologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Christian Berne, professor, Sektionen för endokrinologi och diabetes, Akademiska sjukhuset, Uppsala Jan Brynhildsen, docent, Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset, Linköping Sara Ekeblad, med dr, Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala Universitet Sven Ekholm, professor, Avdelning för Diagnostisk Radiologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Mats Eriksson, docent, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Jan Gustafsson, professor, Barnkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Lars Hagenäs, docent, Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset Solna Bengt Hallengren, docent, Endokrinologiska kliniken, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Mats Hammar, professor, Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset, Linköping Pauline Harper, docent, Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Jan Holte, med dr, Carl von Linnékliniken, Glunten, Uppsala Anders Isaksson, docent, Klinisk kemi och farmakologi, Universitetssjukhuset i Lund Gudmundur Johannsson, docent, Sektionen för Endokrinologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Anders Karlsson, professor, Sektionen för endokrinologi och diabetes, Akademiska sjukhuset, Uppsala Mikael Landén, docent, Psykiatriska kliniken, S:t Görans sjukhus AB, Stockholm Östen Ljunggren, professor, Medicincentrum, Akademiska sjukhuset, Uppsala Björn Meister, professor, Institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet, Stockholm

Dan Mellström, professor, Geriatriska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Gunnar Nordin, leg läkare, Equalis AB, Uppsala Tommy Olsson, professor, Medicinkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Björn Petruson, professor, Avdelning för Öron, näs- och halssjukdomar, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Åke Pousette, professor, Andrologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Torgny Rasmuson, docent, Onkologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Thord Rosén, docent, Sektionen för endokrinologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Mikael Rydén, docent, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Maria Råstam, docent, Institutionen för Neurovetenskap och Fysiologi, Barn och ungdomspsykiatri, Göteborgs Universitet, Göteborg Stephan Rössner, professor. Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Britt Skogseid, professor, Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala Universitet Töres Theorell, professor emeritus, Karolinska Institutet, Stockholm Marja Thorén, docent, Kliniken för diabetologi och endokrinologi, Karolinska Universitetssjukhuset Solna Ove Törring, docent, Endokrinsektionen,Vo Medicin, Södersjukhuset, Stockholm Ulrika von Döbeln, docent, Centrum för medfödda metabola sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Hans Wahrenberg, docent, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Stig Valdemarsson, docent,VO: Endokrinologi–Diabetes, Universitetssjukhuset i Lund Anders Wennlund, docent, Geriatriska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Sigbritt Werner, professor, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism och Diabetes, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Olov Wiklund, professor, Kardiologkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Björn Zethelius, docent, Överviktsenheten, Akademiska sjukhuset, Uppsala

1.

Vad är klinisk endokrinologi?

11

SIGBRITT WERNER

Hormonbestämningar 12 ANDERS ISAKSSON OCH GUNNAR NORDIN

Hormoner i cirkulationen 14 Hormoners sätt att signalera in i målcellen 15 Hormoner inte bara endokrina 17 Nya hormon upptäcks kontinuerligt 18 Människan – homeostaten 18 Människan trogen sina hormonnivåer 18 Resan inom normalvärdesområdet 19 Vissa hormon är livsnödvändiga, andra till synes överflödiga 20 Diagnostik 21 2.

Hypotalamus

25

BJÖRN MEISTER

Hjärnans kontroll av det endokrina systemet 26 Anatomisk organisation 27 Magnocellulära hypotalamiska neuron 30 Sekretionsmönster och feedback-system 30 Hypotalamisk kontroll av hypofysens framlob 32 Reglering av autonoma nervsystemet 35 Hypotalamisk kontroll av biologiska rytmer och sömn–vakenhet 35 Corpus pineale (tallkottkörteln) 36 Hypotalamisk kontroll av vätskebalans 36 Hypotalamisk kontroll av födointag och kroppsvikt 37

Innehåll 3.

Hypofysen

41

S I G B R I T T W E R N E R , M A R JA T H O R É N, S V E N E K H O L M , B J Ö R N P E T RU S O N O C H TORGNY RASMUSON

Adenohypofysen 41 Hypofyssjukdomar 45 Tillväxthormon 51 MARJA THORÉN

Prolaktin 63 SIGBRITT WERNER

Radiologisk karakteristik av sellaregionen 67 SVEN EKHOLM

Hypofystumörkirurgi inklusive kraniofaryngeom 72 B J Ö R N P E T RU S O N

Strålbehandling av hypofysadenom 76 TORGNY RASMUSON

Neurohypofysen 78 SIGBRITT WERNER

4.

Natrium- och kaliumrubbningar 83

8.

GUDMUNDUR JOHANNSSON OCH SIGBRITT WERNER

B O A H R É N, S A R A E K E B L A D O C H B R I T T S KO G S E I D

Hyponatremi 83 Hypernatremi 88 Hyperkalemi 88 Hypokalemi 90 5.

Sköldkörteln – tyreoidea

Neuroendokrina tumörer i ventrikeln – ventrikelcarcinoider 185 Neuroendokrina tumörer i tunntarmen – appendixcarcinoid och midgutcarcinoid 187 Endokrina tumörer i pankreas 191 Övriga funktionella endokrina pankreastumörer 196 Icke-funktionella endokrina pankreastumörer 196

93

BENGT HALLENGREN OCH ANDERS KARLSSON

Hormonproduktion 93 Undersökningsmetodik 99 Diagnostiska problem vid icke-tyreoideasjukdomar (non-thyroidal illness, NTI) 103 Tyreotoxikos – hypertyreos 105 Hypotyreos 115 Tyreoiditer 121 Tyreoideafunktion under graviditet 125 Struma 128 Tyreoideatumörer 133 6.

Binjurarna

9.

140

Steroidhormonsyntes och metabolism 140 Primär binjurebarksvikt – morbus Addison 143 Sekundär binjurebarkinsufficiens – ACTH-brist 146 Farmakologisk behandling med glukokortikoider 146 Cushingsyndrom 148 Bilateral binjurebarkhyperplasi utan tecken på cushingsyndrom 152 10.

Hirsutism – hypertrikos 153 Kongenital adrenal hyperplasi under vuxenlivet 156 MARJA THORÉN

Kalciumhomeostasen 200 Vitamin D-omsättningen 202 Fosfatomsättningen 203 Hyperkalcemi 203 Hypokalcemi 209 Fosfatstörningar 212 Magnesiumomsättningen 215 Renal osteodystrofi 215 Osteomalaci 216 Osteoporos 219 Osteopetros 226 Osteogenesis imperfecta 227 Pagets sjukdom 228 Fibrös dysplasi (FD) 230

Gynekologisk endokrinologi

231

M AT S H A M M A R , J A N H O LT E O C H J A N B RY N H I L D S E N

Den normala menscykeln 231 M AT S H A M M A R

Primär/kongenital kortisolresistens 159 Adrenala incidentalom 159

Polycystiskt ovariesyndrom 242 J A N H O LT E

BO AHRÉN

Hormonell antikonception 253

Binjurecancer 161

Endokrin hypertoni

Kalcium och skelettmetabola sjukdomar 200 OV E T Ö R R I N G, DA N M E L L S T R Ö M O C H Ö S T E N LJUNGGREN

TO M M Y O L S S O N, B O A H R É N, M A R JA T H O R É N OCH SIGBRITT WERNER

7.

Endokrina tumörer i gastrointestinalkanalen och pankreas 183

J A N B RY N H I L D S E N

163

H A N S W A H R E N B E R G O C H S T I G VA L D E M A R S S O N

Renovaskulär hypertoni 165 Mineralkortikoid hypertoni 168 Feokromocytom 174 Primär hyperparatyreoidism 181

11.

Andrologisk endokrinologi Å K E P O U S E T T E O C H S T E F A N A RV E R

Hypotalamus–hypofys–testikelaxeln 258 Mannens genitalorgan 262 Utredning 263 Behandlingar 265 Hypogonadism 266 Kryptorkism – retentio testis 269 Potensrubbningar 271 Manlig infertilitet 274 Gynekomasti 275 SIGBRITT WERNER

258

12.

Transsexualism

277

18.

M I K A E L L A N D É N O C H S T E F A N A RV E R

Hormondopning

Anorexia nervosa 337 Bulimia nervosa 340 Ätstörning UNS 341 19.

Dopning med anabola, androgena steroider (AAS) 284 Dopning med tillväxthormon 288 Dopning med insulin 289 Dopning med IGF-I 289 Dopning med erytropoietin (EPO) 289

20.

Dyslipidemi

298

B O A N G E L I N, M AT S E R I K S S O N O C H O L OV W I K L U N D

16.

Fetma

21.

312

U L R I K A VO N D Ö B E L N O C H PAU L I N E H A R P E R

Prevalens av fetma 312 Vad är fetma? 312 Fetmans etiologi 313 Termogenesen 314 Aptitreglering 315 Genetik 316 Fetmans komplikationer 317 Behandlingsstrategier 319 Principer för läkemedelsbehandling 323

Metabola syndromet

Ärftliga metabola sjukdomar 400 Intermediärmetabola sjukdomar 401 Lysosomala sjukdomar 410 Peroxisomala sjukdomar 411 Mitokondriella sjukdomar 412

STEPHAN RÖSSNER

17.

350

Barnets tillväxt speglar hälsa och socioekonomiska förhållanden 350 Gonadpubertet 363 Body Mass Index – ett mått på ”relativ vikt” 366 Kroppslängd, genetik och STH-brist 370 Syndrom med avvikande längd, kroppsproportioner eller pubertet 374 Hypoglykemi – ett problem både hos nyfödda och äldre barn 383 Tyreoideasjukdomar 386 Binjurebarksjukdomar hos barn 388 Kalcium- och fosfatbalans – fundamentalt för det växande skelettet 394 Seneffekter av onkologisk behandling under barndomen 397

292

Plasmalipider och energitransport 298 Plasmalipoproteiner 300 Lipoproteinomsättning 301 Bedömning av dyslipidemi 304 Primär hyperlipoproteinemi 305 Sekundär hyperlipoproteinemi 309 Synpunkter på behandling 309

Pediatrisk endokrinologi

J A N G U S TA F S S O N O C H L A R S H AG E N Ä S

M I K A E L RY D É N O C H P E T E R A R N E R

15.

343

Några sjukdomsbegrepp 345 Endokrinologins roll i prevention, utredning och behandling vid stress 346

283

Fettvävens endokrinologi

Stressens endokrinologi TÖRES THEORELL

THORD ROSÉN

14.

337

M A R I A R Å S TA M

Vad är kön? 278 Etiologi 278 Att förstå en transsexuell 278 Psykiatrisk utredning 279 Behandling 279 Resultat efter könsbyte 282 Transsexualism och barnafödande 282 13.

Anorexia och bulimia nervosa

325

CHRISTIAN BERNE OCH BJÖRN ZETHELIUS

Definition 326 Metabola syndromet – epidemiologi, orsaker 326 Insulinresistens – definition och metoder 327 Metabola syndromet – samband 328 Metabola syndromet – behandling 330 Praktiska synpunkter på diagnos och behandlingsstrategi 332 Metabola syndromet – vara eller icke vara? 335

22.

Geriatrisk endokrinologi

416

ANDERS WENNLUND OCH SIGBRITT WERNER

Tyreoidea 417 Osteoporos 419 Primär hyperparatyreoidism 420 Sekundär hyperparatyreoidism 420 Förändringar i vätskebalansen 420 Glukokortikoider 421 Förkortningar 423 Register 430 Bilder i färg av endokrina sjukdomstillstånd 442

Förord

Föreliggande bok är andra upplagan av Endokrinologi. Boken, enkelt skriven och med många faktarutor, tillägnas alla dem på grund- och vidareutbildningsnivå inom det medicinska området som vill lära mer om endokrinologi, läran om kroppens inre sekretoriska och hormonreglerade system. Endokrinologin hos barn och hos äldre har särskilda kapitel.Till specialiteten endokrinologi hör också metabola sjukdomar, varför det fasta och det cirkulerande fettet, fetma, det metabola syndromet och ärftliga metabola sjukdomar fått egna kapitel. Några ytterligare tillstånd i endokrinologins gränstrakter, som endokrinologer ofta får frågor om, är också med; stressens endokrinologi, anorexia nervosa, transsexualism och hormondopning. Den vanligaste av alla endokrina sjukdomar, typ 2-diabetes och övriga former av diabetes mellitus finns inte med i denna utgåva. De har en egen bok i förlagets serie medicinska läroböcker.

Boken är skriven av kliniker, forskare och undervisare från Sveriges alla sex sjukvårdsregioner. Medicin är en fascinerande blandning av vetenskap och läkekonst. Boken speglar hur endokrinologin utövas år 2007, när ännu många behandlingar baseras mer på beprövad erfarenhet än på resultat från strikt vetenskapliga studier.

Förhoppningsvis speglar boken också författarnas stora entusiasm över sitt ämne och över hela endokrinologin, som utvecklas mycket snabbt och blir alltmer fascinerande och vacker ju mer ny kunskap som berikar den. Endokrinologin är ofta de svårfångade symtomens tyranni – trötthet, värk, torrhet, frusenhet, svettningar, törst, stelhet, ledsnad, yrsel, ångest, litenhet, viktrubbningar osv.

Det är en källa till ständig glädje att när de här symtomen har endokrina orsaker, även svårt sjuka patienter kan behandlas framgångsrikt och återfå hälsan. Ännu i dag dör människor i Sverige beroende på odiagnostiserad binjurebarkatrofi trots att patienterna anfört för sjukdomen typisk, klassisk sjukdomshistoria. Ännu år 2007 sänds en patient med alla typiska symtom, tecken och laboratoriedata på ektopiskt cushingsyndrom under feldiagnosen ACTH-producerande hypofystumör till hypofyskirurgi. Den här boken vill sprida insikten om hur lätt det är att utesluta eller stadfästa endokrina diagnoser i öppen såväl som i sluten vård.

Ett stort tack riktas till de kollegor som velat ställa sin sakkunskap och erfarenhet till förfogande för att skapa en andra upplaga av denna lärobok i klinisk endokrinologi. Ett stort tack riktas också till patienterna som har givit sitt samtycke att medverka i bild i boken.

Många uttryckte sin glädje över att få medverka till ökad kunskap i endokrinologi. Libers representant i arbetet har varit Karin Sjögren Marklund och såsom tidigare har Institutionssekreterare Åse Bergstedt varit det centrum kring vilket författarna krumbuktat.

Förslag till förbättringar av de olika avsnitten mottas mycket tacksamt.

SigbrittWerner sigbritt.werner@karolinska.se

En av hjärnans viktigaste uppgifter är att upprätthålla en konstant inre balans, homeostas, mellan olika system i kroppen. Begreppet homeostas utvecklades och introducerades av Walter Cannon 1932. Även om i stort sett hela hjärnan deltar i upprätthållandet av homeostas finns de nervceller som direkt kontrollerar den inre miljön huvudsakligen i hypotalamus (grek. hypo = under; thalamus = kammare), ett litet område som upptar mindre än 1 procent av hela hjärnvolymen och som är lokaliserat i den del av hjärnan som ligger väl skyddad nära skallbasen (bild 2.1). Högre hjärncentra, huvudsakligen i hjärnbarken, kommunicerar med hypotalamus genom det limbiska systemet (lat. limbus bård, kant). Hypotalamus och olika delar av det limbiska systemet håller den inre miljön konstant genom att • reglera sekretion från endokrina körtlar/endokrina celler • påverka autonoma nervsystemet • kontrollera känslor, motivation och drifter.

2

Hypotalamus BJÖRN MEISTER

Hypotalamus

Commissura anterior

Nervceller i hypotalamus reglerar vitala funktioner såsom hypofysens hormonsekretion, kroppstemperatur, hjärtfrekvens, blodtryck, plasmaosmolaritet, vätske-/födointag, biologiska rytmer m.fl. Genom de rika förbindelserna mellan hypotalamus och resten av hjärnan – framför allt hjärnstammen, limbiska systemet och hjärnbarken

Tredje ventrikeln

Corpus pineale

Synnervskorsningen

Corpus mammillare Hypofysen

Bild 2.1. Sagittalsnitt av hjärnan som visar hypofysens och hypotalamus relation till omgivande strukturer.

Eminentia mediana

"

I?NGRCJ

– kan hypotalamus koordinera olika somatomotoriska, autonoma och endokrina svar som ses vid olika beteenden. Hypotalamus bör betraktas som en integrativ enhet genom vilken hjärnan påverkar viktiga kroppsfunktioner.

moner till ett lokalt kärlsystem i ett område kallat eminentia mediana (lat. eminentia = utskott) (bild 2.1, 2.2 och 2.4). Portakretsloppets kärl i eminentia mediana är fenestrerade (lat. fenestra = fönster), vilket innebär att olika sekretoriska produkter med lätthet kan passera genom kärlväggen och därefter via blodflödet nå de hormonproducerande cellerna i hypofysens framlob.

Hjärnans kontroll av det endokrina systemet

Neurosekretion De endokrina körtlarna och nervsystemet reglerar tillsammans nästan alla metabola och homeostatiska aktiviteter i kroppen. Dessa två system interagerar också med varandra; nästan all sekretion påverkas direkt eller indirekt av nervsystemet och i stort sett alla hormoner kan i sin tur påverka hjärnans olika funktioner.

Hypotalamus kontrollerar det endokrina systemet, dels direkt genom sekretion av signalsubstanser till den allmänna cirkulationen från neurohypofysen, dels indirekt genom sekretion av reglerande hor-

Tredje ventrikeln

1 2 Hypotalamus 4

5

3 Övre hypofysartären

Hypofysstjälk

Eminentia mediana Långa portakärl Neurohypofys

Adenohypofys

Korta portakärl

Nedre hypofysartären

Bild 2.2. Magnocellulära neurosekretoriska neuron i supraoptikus- och paraventrikulariskärnorna producerar vasopressin eller oxytocin som frisätts till den allmänna cirkulationen i hypofysens baklob (5). Två typer av parvocellulära neuron är involverade i kontrollen av hypofysens framlob. Neurosekretoriska neuron (3,4) producerar hormon som frisätts till portakretsloppets kärl. Den andra typen av neuron (1,2) är en länk mellan hjärnan och de neurosekretoriska neuronen. De terminerar på de neurosekretoriska cellerna via axo-axonala eller axo-somatiska synapser.

h y p ota l a m u s

Endokrina celler och nervceller aktiverar sina målceller genom kemiska mediatorer som interagerar med specifika receptorer. Flera av de signalsubstanser som initialt upptäcktes i gastrointestinalkanalens endokrina celler har senare visats också förekomma i nervsystemet, och omvänt har flera mediatorer som först isolerats från nervvävnad senare också påträffats i endokrina celler. Idag omfattar området neuroendokrinologi inte bara interaktioner mellan nervsystemet och det endokrina systemet, utan också sekretion från hypotalamiska celler oavsett om sekretionsprodukterna går till blodet eller inte, exempelvis kontrollen av födointag. Att det finns en vaskulär förbindelse mellan hypotalamus och hypofysens framlob visades först av Geoffrey Harris på 1950-talet.

Cellerna i hypotalamus klassificeras som neuroendokrina eller neurosekretoriska celler. Detta innebär att de har både neuronala och endokrina karakteristika. Det äkta paret Ernst och Berta Scharrer introducerade under 1930-talet begreppet ”neurosekretion”, vilket innebär frisättning av ett hormon till cirkulationen från en nervterminal.

Funktionellt kan man säga att de neuroendokrina cellerna omvandlar neuronala signaler till hormonella signaler. De hypotalamiska neurosekretoriska cellerna kontaktas av olika nervcellers nervändslut, genom vilka högre hjärncentra påverkar hypotalamus.

Hypotalamus–hypofysenheten Hypotalamus begränsas nedåt av infundibulum, som tillsammans med den infundibulära delen av adenohypofysen utgör hypofysstjälken. Den infundibulära delen av hypotalamus, eminentia mediana, innehåller den vaskulära kommunikationen mellan hypotalamus och hypofysportakretsloppet. Hypotalamus begränsas framåt av synnervskorsningen och bakåt av de två knäkropparna (corpus mammillare) (bild 2.1). I medellinjen återfinns den tredje ventrikeln innehållande cerebrospinalvätska. Ependymceller utkläder hjärnans ventrikelsystem.

Specialiserade ependymceller som ligger i basen på tredje ventrikeln och därmed befinner sig i hypotalamus kallas tanycyter, eftersom de har långa

#

utskott (grek. tanus lång). Utskotten går genom eminentia mediana och delar av arkuatuskärnan varefter deras dilaterade ändfötter når portakretsloppets kärl. Tanycyternas funktion är fortfarande oklar, men det har föreslagits att de deltar i transport av olika ämnen mellan tredje ventrikeln och kärlsystemet samt att deras ändfötter kan påverka de neurosekretoriska nervändslutens tillgänglighet till portakretsloppets kärl. Om ändfötterna ligger mellan nervändsluten och portakärlen kommer detta att minska inflödet av hypofyseotropa hormoner till portablodet.

Anatomisk organisation I en med hjärnan längsgående riktning kan hypotalamus indelas i en främre del, en mitt och en bakre del. I det andra planet kan hypotalamus indelas i en medial och en lateral del. Den laterala delen innehåller celler som oftast ligger separerade och utspridda över stora områden och har omfattande projektionssystem, medan den mediala delen är rik på celler som ligger i välarrangerade aggregat som kallas kärnor. Den mediala delen innehåller en stor bana som omfattar både uppåtgående och nedåtgående axon, medial forebrain bundle (MFB).

Främre delen I den främre delen av hypotalamus ses två större kärnor, supraoptikus- och paraventrikulariskärnorna, som båda innehåller stora magnocellulära neuron vilka projicerar till hypofysens baklob (bild 2.3). Båda kärnorna är rikt vaskulariserade.

Man kan också finna små öar av dessa stora neuron mellan de båda kärnorna. Dessa accessoriska magnocellulära neuron representerar cellaggregat som uppstår vid cellernas vandring under fosterstadiet från området i övre hypotalamus ned mot supraoptikuskärnorna. Paraventrikulariskärnorna, en på var sida om tredje ventrikeln, innehåller även små parvocellulära neuron och har ett strategiskt läge i

$

I?NGRCJ

Commissura anterior

Paraventrikulariskärnan

Laterala hypotalamiska arean Dorsala hypotalamiska arean

Preoptikuskärnan Dorsomediala arean Främre hypotalamiska arean

Bakre hypotalamiska arean Ventromediala kärnan

Supraoptikuskärnan

Corpus mammillare Synnerven Synnervskorsningen Arkuatuskärnan Hypofysens framlob

Hypofysens baklob

Bild 2.3. De hypotalamiska kärnorna i ett tredimensionellt perspektiv sett från sidan.

hypotalamus med förbindelser till hjärnstammen och ryggmärgen samt hypofysen.

I främre hypotalamus återfinns också suprachiasmatikuskärnorna, två cirkulära kärnor som ligger mycket nära varandra i basen på hypotalamus mellan tredje ventrikeln och synnervskorsningen.

Dessa kärnor får inflöde från ögats näthinna via den retinohypotalamiska banan och är viktiga regulatorer av dygnsrytmen. Den mediala preoptiska kärnan i främre hypotalamus är ett viktigt målområde för steroidhormoner och har stor betydelse för reglering av reproduktion. De celler som ligger runt den tredje ventrikeln i främre hypotalamus tillhör den periventrikulära kärnan.

2.3 och 2.4). Dessa celler har viktiga funktioner i regleringen av födointag och sömn–vakenhet.

Bakre delen Bakre hypotalamus innehåller den posteriora hypotalamiska arean och de mammillära kärnorna som tillsammans utgör mammillarkropparna, vilka kan ses på hjärnans undre yta. De magnocellulära mammillarkärnorna har neuron som producerar histamin och dessa celler projicerar diffust över hela framhjärnan och hjärnbarken. Liksom cellerna i laterala hypotalamus har neuronen i de magnocellulära mammillarkärnorna också betydelse för regleringen av vakenhet.

Mellersta delen Den mellersta delen av hypotalamus innehåller ventromediala och dorsomediala kärnan samt arkuatuskärnan (bild 2.3 och 2.4). Samtliga tre kärnor ligger i nära anslutning till tredje ventrikeln och har viktiga funktioner i regleringen av födointaget. Många neuron i arkuatuskärnan projicerar liksom de parvocellulära neuronen i paraventrikulariskärnan till eminentia mediana, där deras terminaler ses i anslutning till portakretsloppets kärl.

Till den hypotalamiska mellersta delen hör även neuron i den laterala hypotalamiska arean (bild

Förbindelser Cellerna i hypotalamus förbinds med framhjärnan, speciellt limbiska områden, men också med hjärnstam och ryggmärg.Vissa hypotalamiska afferenta neuron går direkt till mediala hypotalamus, t.ex. monoaminerga neuron från hjärnstammen, medan en del andra kommer till mediala hypotalamus via MBF efter omkoppling i den laterala hypotalamiska arean.

Nervterminaler som innehåller monoaminer-

h y p ota l a m u s

%

Tredje ventrikeln Tractus mammillothalamicus Dorsomediala kärnan Dorsala hypotalamiska arean

Fornix Arkuatuskärnan

Laterala hypotalamiska arean

Supraoptikuskärnan

Ventromediala kärnan Laterala tuberala kärnan

Eminentia mediana

Synnerven

Amygdala

na adrenalin, noradrenalin och serotonin återfinns i många av de hypotalamiska kärnorna. Adrenalin produceras i neuron i medulla oblongata, noradrenalin i locus ceruleus och medulla oblongata samt serotonin i rafekärnorna i mesencefalon.

Descenderande input till hypotalamus som går i MFB kommer huvudsakligen från framhjärnan.

Detta inkluderar olfaktoriska områden, amygdala och neocortex (primitiva hjärnbarken). Dessa områden utgör tillsammans det limbiska systemet.

Många av de ovan beskrivna områdena terminerar i den laterala hypotalamiska arean. Den laterala hypotalamiska arean och MFB-systemet är en viktig väg genom vilken information går från mediala hypotalamus till andra delar av centrala nervsystemet, inkluderande autonoma kärnor i hjärnstammen, ryggmärg och hjärnbarken.

Stria terminalis är en annan viktig bana som förbinder amygdala i temporalloben med mediala hypotalamus. Amygdala kan påverka sekretionen av hypofysens framlob och emotionellt beteende.

En struktur som tydligt framträder i frontalsnitt av hypotalamus är fornix, som innehåller projektioner från hippocampus i temporalloben.

Strax ovan fornix finner man tractus mammillothalamicus, som innehåller efferenter från mam-

Bild 2.4. De hypotalamiska kärnorna sett i ett frontalsnitt från humanhjärna.

Eminentia mediana, som innehåller de neurosekretoriska cellernas nervterminaler och portakretsloppets kärl, är lokaliserad under den tredje ventrikeln.

millarkomplexet och går genom hypotalamus till talamus.

Stria medullaris representerar ett projektionssystem från de septala kärnorna och det mediala olfaktoriska området till habenula, som projicerar till interpedunkularkärnorna i mesencefalon, ett område med viktiga projektioner tillbaka till limbiska systemet. Habenula förknippas med belöningsmekanismer.

Utöver de nämnda större inåt- och utåtgående banorna förekommer det ett stort antal intrahypotalamiska förbindelser.

Blodförsörjning Basala hypotalamus, infundibulum, hypofysstjälken och hypofysen försörjs via karotiderna genom den övre och undre hypofysartären (bild 2.2). Den främre delen av eminentia mediana och hypofysstjälken får sitt arteriella blod från de övre hypofysartärerna. De mellersta och bakre delarna av eminentia mediana försörjs från separata kärl som kommer från circulus Willisi. Hypofysens baklob försörjs via de nedre hypofysartärerna (bild 2.2).

Huvuddelen av blodförsörjningen till adenohypo-

Kalciumhomeostasen

9

Kalcium och skelettmetabola sjukdomar OV E T Ö R R I N G , DA N M E L L S T R Ö M OCH ÖSTEN LJUNGGREN

Att bibehålla en konstant koncentration av joniserat kalcium i plasma är viktigt för organismen. Det är huvudsakligen tre områden inom vilka kalciumjonen medverkar: • Den kan överbrygga negativa laddningar i proteiner och på så sätt underlätta protein–proteininteraktioner, t.ex. i koagulationskaskaden.

• Den fungerar som en intracellulär ”second messenger” genom att det finns en cirka tiotusenfaldig gradient mellan extra- och intracellulärt kalcium. Denna gradient upprätthålls genom att celler aktivt pumpar ut kalcium, eller koncentrerar kalcium intracellulärt i endoplasmatiska retiklet och mitokondrier. När så vissa ligandeller laddningsreglerade kanaler öppnas i cellmembranet strömmar kalcium in i cytoplasman.

Detta aktiverar olika second messenger-kaskader som medverkar i ett stort antal processer, bland annat sekretion av granulainnehåll.

• Den inkorporeras i hydroxiapatit i benvävnad och ger god hållfasthet i skelettet.

Vid rubbningar av kalciumkoncentrationen är det främst från de två sista områdena som symtom kan uppkomma. Dels kan neuromuskulära störningar uppstå, dels störningar i mineralisering med risk för osteomalaci och frakturer.

Upptaget av kalcium ur födan sker dels genom passiv diffusion över tarmmukosan, dels genom ett aktivt upptag, styrt av aktivt vitamin D, vars serumkoncentration varierar med kalciumbehovet.

I serum cirkulerar kalcium antingen som • fri jon (50 %), vilken är den fysiologiskt aktiva • bundet till albumin (45 %) • bundet till andra negativa joner såsom fosfat eller citrat (5 %).

Kalciumkoncentrationen i serum är 2,2–2,6 mmol/l, i plasma 2,1–2,5 mmol/l, varav 1,1–1,3 mmol/l är i fri joniserad form.

Den joniserade kalciumfraktionen är noga reglerad i extracellulärvätska och bestäms av den kalciumreceptor som finns på paratyreoideas huvudceller. Detta är en klassisk ”seven membrane spanning”-receptor vars extracellulära del binder

k a l c i u m o c h s k e l e t t m e ta b o l a s j u k d o m a r

Sekretionshastigheten av PTH mmol/kroppsvikt/minut

Paratyroideae

Skelett

Tarm PTH

+ 200 mg Normalt serum-Ca++

500 mg

400 mg

500 mg

9 800 mg 0.75

1,0

1,25

1,5

10 000 mg

1,75

S-Ca++ mmol/l

Bild 9.1. PTH-frisättningen i relation till joniserat kalcium.

Frisättningen av PTH regleras via membranbundna kalciumreceptorer i paratyreoideacellerna. När joniserat kalcium överstiger cirka 1,23 mmol/l minskar produktion och frisättning av PTH. Under sitt medelvärde. + anger patientens ”set point”.

1,25 (OH)2D3 PTH

1,25 (OH)2D3 PTH

divalenta katjoner, främst kalcium.Associationskonstanten mellan receptorn och kalciumjonen avgör den fysiologiska kalciumkoncentrationen i plasma.

När den extracellulära koncentrationen av joniserat kalcium sjunker ökar frisättningen av PTH och vice versa (bild 9.1). Det är sedan PTH som via njure, tarm och skelett reglerar mängden kalcium som mobiliseras till extracellulärrummet (bild 9.2).

PTH består av 84 aminosyror och frisätts från PTH-lagrande granulæ i de fyra bisköldkörtlarna och genom nysyntes. PTH cirkulerar utan bärarprotein i serum med en halveringstid på cirka 15 minuter. PTH spjälkas genom proteolys i levern till olika fragment, varav det N-terminala är bioaktivt och det C-terminala är inaktivt och som utsöndras i njurarna. Det finns minst två PTH-receptorer, båda ”seven membrane spanning”, vilka signalerar intracellulärt genom främst cAMP. Den först karakteriserade receptorn förekommer i ben och proximala tubuli. Den andra är huvudsakligen lokaliserad till CNS. Dess funktion är ännu ej känd.

PTH ökar kalciumkoncentrationen i plasma genom tre mekanismer: • genom att öka återupptag av kalciumjoner från primärurinen via en direkt effekt av PTH på tubuli

återresorbtion av kalcium

Urin

1- alfa-hydroxylas

Njure

250H D3 från levern

cirka 200 mg kalcium i urin/dygn

Bild 9.2. Kalciumhomeostasen.

Kalcium tas upp från födan dels passivt, dels aktivt. 1,25 (OH)2D3, det biologiskt aktiva D-vitaminet, stimulerar det aktiva upptaget av kalcium och fosfat från tarmen. PTH minskar kalciumutsöndringen i urinen genom att stimulera återresorptionen av kalcium i njurtubuli (98 %). PTH mobiliserar även kalcium från skelettet. 40 mg kalcium = 1 mmol kalcium.

• genom att aktivera enzymet 1-α-hydroxylas i proximala tubuliceller och därmed öka produktionen av 1,25-dihydroxikolekalciferol (kalcitriol), som är den aktiva formen av vitamin D3 • genom att stimulera osteoklastaktiviten i skelettet och därmed frisättningen av kalcium från skelettet.

I benvävnaden finns PTH-receptorerna på stromaceller och osteoblaster. Vid PTH-exponering

I?NGRCJ %

M-CSF Mononukleär Proliferation osteoklast & Fusion differentiering

RANKL Osteoklaster

OPG

Preosteoklast Aktivering

Aktiverad osteoklast

RANK RANKL

OPG

Osteoblast Benmatrix

Benresorberande faktorer

1,25 (OH)2 D3, PTH, PGE2, interleukiner

Bild 9.3. Osteoblast–osteoklastinteraktionen i osteonet på benytan.

Benresorberande faktorer stimulerar osteoblaster att producera RANKL på sina ytor. På preosteoklasterna finns RANKL-receptorer. RANKL-aktiveringen startar proliferation, differentiering och fusion till mogna aktiverade multinukleära osteoklaster, samt stimulerar osteoklastaktiviteten. M-CSF (makrofagkolonistimulerande faktor) är nödvändigt för denna process. OPG (osteoprotegerin) bildas bland annat av immunkompetenta celler och fungerar som ”falska” receptorer för RANKL. OPG hämmar således osteoklastaktiveringen och benresorptionen. Östrogen stimulerar OPG-produktionen.

producerar stromacellerna ett cellyteprotein, RANK-ligand (RANKL), som binder till dess specifika receptor på preosteoklaster (bild 9.3). Detta medför ökad utmognad och aktivitet av osteoklaster. Dessa flerkärniga celler fäster ned till benytan bland annat genom integrinmolekyler och bildar ett spatium under sig mellan osteoklast och benytan. In i denna s.k. resorptionslakun secerneras protoner och lysosomala enzymer vilka digererar benvävnaden. På så sätt frigörs kalcium och fosfat till extracellulärrummet och cirkulationen. Dessutom frisätts tillväxtfaktorer såsom TGF-β, IGFI/II och IGF-bindingsproteiner, som är viktiga för bildning och resorption av ben. Degradationsprodukter från benmatrix, främst från typ 1-kollagen, frigörs också. Östrogen hämmar benresorptionen genom att öka osteoprotegerin (OPG) och hämma RANKL-produktionen. Detta i sin tur hämmar utmognaden av osteoklaster genom minskad aktivering av RANKL-receptorn.

Kalciumreceptorer finns även på C-cellerna i tyreoidea. När serumkalcium stiger frisätter C-cellerna kalcitonin, en polypeptid på 34 aminosyror. Kalcitoninreceptorer finns bland annat på osteoklaster, vars benresorption hämmas av kalcitonin, samt på tubuliceller i njurarna, vars

återresorption av kalcium minskar. Kalcitoninets fysiologiska betydelse hos människa för kalciumhomeostasen är fortfarande oklar.

Vitamin Domsättningen Via solljusets UV-B-strålning omvandlas 7-dehydrokolesterol i epidermis till provitamin D3 som vid kroppstemperatur omvandlas till vitamin D3. För syntesen krävs tillräckligt med solljus, varför den blir beroende av breddgrad, ålder och hudfärg. I Sverige är antalet solljustimmar otillräckligt för att bilda provitamin D3 från september till april.

Serumkalcidiol, 25-OH-vitamin-D, är lägst under januari–mars och högst i slutet av augusti–oktober. Syntesen är 70 % lägre hos personer över 70 år jämfört med unga vid samma solexposition och lägst hos pigmenterade personer. I levern hydroxyleras vitamin D3 i 25-position av cytokrom P450enzymet vitamin D-25-hydroxylas. Härvid bildas 25-OH-vitamin-D (kalcidiol), som är ett kliniskt

k a l c i u m o c h s k e l e t t m e ta b o l a s j u k d o m a r

användbart mått på nutritionsstatus beträffande vitamin D. Vitamin D-25-hydroxylas är inte aktivt reglerat utan enbart ökad tillförsel av vitamin D eller exponering för solljus leder till ökad S-kalcidiolkoncentration.

Syntesen av 1,25-dihydroxikolekalciferol (kalcitriol) sker i njurarnas tubuliceller från kalcidiol med hjälp av enzymet 1-α-hydroxylas. Detta enzym stimuleras av PTH och i andra hand av lågt joniserat kalcium samt lågt serumfosfat. Dessutom finns en hämmande återkoppling: kalcitriol hämmar 1-α-hydroxylasaktiviteten och därmed fortsatt kalcitriolbildning.

Kalcidiol och kalcitriol binds till specifika vitamin D-bindande proteiner i blodet och koncentrationen av kalcidiol är normalt cirka 1 000 gånger högre än kalcitriol. Dess viktigaste målceller finns i duodenum, tunntarm och skelett men intracellulära D-vitaminreceptorer finns i alla kroppens celler. I tarmens epitelceller stimulerar kalcitriol bildningen av kalbindin 28K, ett intracellulärt kalciumbindande transportprotein, och reglerar härigenom aktivt absorptionen av kalcium från tarmlumen. Dessutom hämmar kalcitriol i viss mån utsöndringen av kalcium och fosfat via njurarna, även om denna verkan är mångfaldigt svagare än PTHs. Bedömning av vitamin D-status sker i rutinfall med hjälp av bestämning av serumkalcidiol som återspeglar intaget samt solljusexponering. Bestämning av serumnivåerna av kalcitriol är inte till hjälp vid misstanke om vitamin D-brist.

I benvävnad stimulerar kalcitriol osteoidbildningen och ökar bland annat osteoblastmarkörer såsom alkaliskt fosfatas samt bildningen av bland annat matrixproteiner såsom osteokalcin, osteopontin, beta-integrin med flera. Vitamin D påverkar även balansen mellan OPG och RANKL. Kalcitriol stimulerar också differentieringen av monocytstamceller till osteoklaster. Höga koncentrationer av kalcitriol, t.ex. vid exogen tillförsel eller endogent vid sarkoidos, kan stimulera osteoklasternas benresorption så starkt att hyperkalcemi uppstår.

Fosfatomsättningen Upptaget av fosfat ur kosten sker huvudsakligen oreglerat, men kan till viss del stimuleras av kalcitriol. Det är fosfatinnehållet i kosten som avgör upptaget. Efter absorption cirkulerar fosfatjonerna fria eller komplexbundna. Fosfatjoner tas antingen upp i olika celler via natriumfosfat-ko-transportörer (NaPtr) eller inkorporeras i hydroxyapatitkristaller i benvävnad. Den intracellulära halten av fosfat är viktig, bland annat för fosforylering av signalproteiner samt för ATP-omsättningen. Serumkoncentrationen av fosfat regleras främst av PTHs effekt på njurarna. Regleringen sker i proximala tubuli genom att tubulicellerna uttrycker natriumfosfat-ko-transportörer på tubulicellernas luminala ytor. På så sätt sker en återresorption av fosfat från primärurinen.

PTH ökar utsöndringen av fosfat genom att nedreglera mängden NaPtr. Minst två proteiner spelar dessutom en viktig roll i fosfatomsättningen.

PHEX är ett peptidas, som inaktiverar FGF-23, som är ett viktigt systemiskt fosfaturiskt protein tillhörande gruppen fosfatoniner. FGF-23 bildas i osteoblaster och minskar syntesen av NaPtr i renala tubuliceller och hämmar därmed återresorptionen av fosfat. Dessutom nedreglerar FGF-23 den renala 25-hydroxivitamin D-1-α-hydroxylasaktiviteten. Könsbunden hypofosfatemisk rakit anses bero på mutation i PHEX-genen medan mutation i FGF-23-genen har konstaterats vid autosomalt dominant hypofosfatemi (se Fosfatstörningar, s.

212). Utöver FGF-23 har en rad andra fosfatoniner såsom MEPE, FRP4 och FGF-7 nyligen identifierats vid bland annat onkogen osteomalaci. Deras fysiologiska funktioner har ännu inte närmare klarlagts.

Hyperkalcemi Förhöjda nivåer av joniserat kalcium i serum ses vid ett flertal patologiska tillstånd (faktaruta 9.1).

I öppen vård är cirka 50 % av hyperkalcemierna orsakade av PHPT. Övriga 50 % är bland annat sar-

I?NGRCJ %

Faktaruta 9.1. Orsaker till hyperkalcemi Med förhöjt PTH • Primär hyperparatyreoidism – sporadisk – vid MEN-1, MEN-2A-syndrom • Tertiär hyperparatyreoidism vid njursvikt, njurtransplantation • Benign familjär hypokalciurisk hyperkalcemi (BFHH) • Litiumbehandling • PTH-producerande paratyreoideacancer • Ektopisk hyperparatyreoidism Med sänkt PTH • Maligniteter – PTHrP-producerande tumörer (HHM) – lokal osteolys vid metastaser, multipelt myelom, leukemi, lymfom • Granulomatösa sjukdomar, – sarkoidos,TBC, D-vitaminproducerande lymfom • Mjölk–alkalisyndrom • Tyreotoxikos • Immobilisering • Farmaka – D-vitamin – kalcium – total parenteral nutrition – tillväxthormon – A-vitamin Med varierande PTH • Nedsatt njurfunktion – GFR <60 ml/min • Mb Addison • Feokromocytom • VIPom • Farmaka – tiazider – litium

koidos, malignitet samt vitamin D-överdosering.

Det senare ses hos patienter med hypoparatyreoidism eller njurinsufficiens som medicinerar med vitamin D samt när kalcium + vitamin D överdoseras vid osteoporosprofylax. Sänkt njurfunktion ökar risken för iatrogen hyperkalcemi vid kalcium + D-vitaminintag. Gemensamt är att hyperkalcemiska symtom inte är direkt korrelerade till graden av hyperkalcemi utan betingas av den hastighet med vilket tillståndet utvecklas, samt hur länge hyperkalcemin har bestått.

Handläggning av en hyperkalcemi kan delas upp i en akut fas med symtomatisk behandling och i en utredningsfas där orsaken till hyperkalcemin söks.

Faktaruta 9.2. Symtom vid hyperkalcemi • Centralnervösa – trötthet – förvirring – koma – psykos • Dehydrering • Neuromuskulära – muskelsvaghet – EKG-förändringar • Gastrointestinala – obstipation – dyspepsi Kroniska – njursten – osteoporos vid PHPT – nefrokalcinos

Symtom Symtombilden är mångfacetterad (faktaruta 9.2).

Neuromuskulära symtom är främst proximal muskelsvaghet. Dehydreringen beror på av kalcium orsakad osmotisk diures och ökad natriumutsöndring. EKG kan visa kort ST-duration, AVblock. Dyspepsi och obstipation är vanligt. Njurstensbildningen anses bero på den höga kalciumutsöndringen och osteoporosutvecklingen på PTH-medierad låggradig kronisk benresorption.

Lokaliserade osteolytiska destruktioner i skelettet på grund av kraftigt ökad osteoklastaktivitet, osteoklastom/Brown-tumörer, är ett symtom på långt gången hyperparatyreoidism (bild 9.4).

Bild 9.4. Svår primär hyperparatyreoidism med uttalade resorptioner (←) före (vä) operation för primär hyperparatyreoidism. 3 år efter (hö) ses en normalisering.

k a l c i u m o c h s k e l e t t m e ta b o l a s j u k d o m a r

Akut behandling

Faktaruta 9.3. Provtagning vid hyperkalcemi

I akutskedet med kalciumnivåer >3,5 mmol/l är det viktigt att rehydrera patienten med NaCl eller t.ex. Ringeracetat. En patient kan behöva 4–6 liter vätska första dygnet. Extra loop-diuretika kan vara indicerat om patienten har hjärtsvikt. Dessutom har denna typ av diuretika en kalciumdrivande effekt i sig. Om hyperkalcemin orsakas av en ökad skelettdestruktion, främst vid metastaser, har man i regel god effekt av benresorptionshämmare, bisfosfonater och kalcitonin. Oftast ges zoledronsyra (Zometa®) eller pamidronat (Aredia®) intravenöst. Bisfosfonat har ingen kalciurisk effekt. Därför kan medel som även ökar den renala kalciumutsöndringen, som kalcitonin, användas initialt vid uttalad hyperkalcemi. Det tar i regel 3–5 dagar innan bisfosfonat ger sänkning av serumkalcium. Kalcitonin (Miacalcic®) har därför en fördel initialt eftersom effekten kommer inom några timmar men är tämligen kortvarig och avtar ofta efter några dygn. Om hyperkalcemin är orsakad av ökat upptag av kalcium från tarmen, såsom

Bild 9.5. Serumnivåer av PTH och joniserat kalcium hos njurfriska patienter med PHPT ( O ), humoral hyperkalcemi vid malignitet eller sarkoidos ( V ), vid hypoparatyreoidism och vid D-vitaminsubstituerad hypokalcemi ( O ) samt vid malabsorption och nutritionell kalcium-vitamin D-brist ( Q ). Kvadraten anger referensområdena. Hyperkalcemi med S-PTH ännu inom övre referensvärdet ses vid tidig PHPT, under litiumbehandling samt vid BFHH. S-PTH ng/l 200

150

100

50

0 1.00

1.25

!

1.50

1.75 S-Ca++ mmol/l

• Kalcium, helst joniserat, albumin, fosfat, kreatinin, PTH, ALP • Magnesium för att utesluta BFHH • dU-kalcium för att utesluta BFHH

vid sarkoidos och lymfom med ökad syntes av kalcitriol, ges glukokortikoider, exempelvis T. Prednisolon® med god effekt.

Utredning Första steget är att stadfästa hyperkalcemin och dess relation till PTH och njurfunktion (faktaruta 9.3). Minst två serum- eller plasma-kalciumbestämningar, varav minst ett joniserat kalcium, tas. Förutsatt att GFR är >60 ml/min kan man snabbt få en uppfattning om hyperkalcemins orsak (bild 9.5, se faktaruta 9.1).

Hyperkalcemi med förhöjt PTH Primär hyperparatyreoidism (PHPT) PHPT är en kronisk sjukdom som främst drabbar postmenopausala kvinnor, med en prevalens av cirka 2 %. PHPT kännetecknas av att den fysiologiska relationen mellan joniserat kalcium och PTH-sekretionen är högerförskjuten, dvs. patienten reglerar sitt kalcium på en högre nivå än normalt (se bild 9.1).Troligen är orsaken att en klon huvudceller uttrycker för få kalciumreceptorer så att dessa celler inte kan avläsa den rätta halten av joniserat kalcium. Som en följd ökar då utsöndringen av PTH från dessa celler. Klonen strävar efter att öka joniserat kalcium till ”sin egen”, numeriskt högre tröskel och cellantalet tillväxer därför. Detta leder till generell hyperplasi eller till adenombildning i en eller flera körtlar.

Tidigare var fallen allvarligare och symtomen mera uttalade. Man hade oftare njursten, nefrokalcinos samt skelettpåverkan, s.k. osteitis fibrosa cystica, som omfattar subperiostala resorptioner i fingrar (bild 9.6) och klaviklar, samt lytiska destruktioner på grund av osteoklastom (bild 9.4).

"

I?NGRCJ %

Bild 9.6. Svår primär hyperparatyreoidism med subperiostala resorptioner (←) före (vä) operation för primär hyperparatyreoidism. 3 år efter (hö) ses en normalisering.

Numera ter sig sjukdomen beskedligare, ofta asymtomatisk men ibland med njursten, osteopeni eller osteoporos. Om detta beror på tidigare diagnostik eller att sjukdomen ändrat karaktär är okänt.

Diagnos Diagnostiken baseras helt på relationen

joniserat kalcium och PTH i serum, förutsatt att njurfunktionen är normal, dvs. kreatininclearance >60 ml/min (bild 9.5). PHPT kan också säkerställas med albuminkorrigerat kalcium om joniserat kalcium inte kan erhållas. För att få säker diagnos krävs även vid PHPT ökad utsöndring av kalcium i urinen, >3–4 mmol/dygn. För preoperativ lokalisering av paratyreoideaadenom kan ultraljud och eventuellt sestamibiskintigrafi (se bild 48, s.462) vara värdefulla undersökningar.

Behandling Behandlingen av PHPT är kirurgisk.

Föreligger ett eller två adenom exstirperas dessa.

Vid hyperplasi tas oftast 3 1/2 av de 4 körtlarna bort, varefter den halva kvarvarande körteln håller kroppen normokalcemisk i de flesta fall. Man kan också exstirpera samtliga hyperplastiska körtlar och reimplantera en subjektivt lämplig mängd körtelvävnad, exempelvis på patientens underarm.

Fryst material kan sparas och vid behov reimplanteras. Det är inte fastställt vid vilka biokemiska förändringar man bör operera PHPT; WHO har föreslagit serumkalcium >2,8mmol och ett PTH inom

övre delen av eller över referensområdet såsom diagnostiskt. Organskada, såsom njurpåverkan eller osteoporos, ökar indikationerna för operation.

Behandling med bisfosfonater, exempelvis vid inoperabel PHPT, ökar BMD men är inte lika kalciumsänkande som vid malignitetsberoende hyperkalcemi. Detta beror på att vid PHPT är hyperkalcemin främst orsakad av att PTH retinerar kalcium i njurarna och inte så mycket av ökad skelettresorption. Vid svår inoperabel PHPT kan kalcimimetika användas, cinacalcet (Mimpara®).

När yngre patienter, <40 år, visar biokemiska tecken på PHPT är det viktigt att efterhöra om fler i släkten har haft PHPT eller andra endokrina tumörer. Detta kan då röra sig om syndrom som kännetecknas av neoplasier i olika endokrina organ, exempelvis MEN-1 eller MEN-2. Vid MEN-1 har 95 % av patienterna en säkerställd PHPT före 40 års ålder (se kapitel 5.)

Tertiär hyperparatyreoidism Vid svår och långvarig sekundär hyperparatyreoidism, speciellt vid kronisk njursvikt, kan den ökade stimuleringen av paratyreoideakörtlarna leda till att en klon av celler genomgår mutation som medför längre känslighet för kalciumjonen. Därför hämmas inte dessa cellers PTH frisättning vid samma serumkalcium som hos friska och så småningom kan ett adenom utvecklas. Man har då fått en bild som vid primär hyperparatyreoidism, dvs. sjukdomen sitter nu i paratyreoidea med ny tröskelnivå som först vid förhöjda nivåer av kalcium hämmar sin frisättning av PTH. När ett sådant adenom uppstår tar det över kalciumhomeostasen och en hyperkalcemi utvecklas. Tertiär hyperparatyreoidism är inte reversibel och operation bör övervägas om patienten har symtom på grund av hyperkalcemin.

Benign familjär hypokalciurisk hyperkalcemi (BFHH) BFHH är en viktig differentialdiagnos till PHPT. Biokemiskt uppvisar dessa patienter livslång hyperkalcemi och oftast lätt höjt PTH. I motsats till PHPT har dessa patienter låg utsöndring av kalcium i urinen. Orsaken är mutationer i kalciumreceptorns extracellulära kalciumbindande del. Detta medför

k a l c i u m o c h s k e l e t t m e ta b o l a s j u k d o m a r

att associationen mellan kalciumjonen och dess receptor är ändrad till högre set point (se bild 9.1).

Personer med BFHH är adapterade till sin kalciumnivå på cellulär nivå och har därför inte några symtom på sjukdom. Kalciumnivån ändras heller inte med tiden och de ska inte opereras på grund av BFHH. Diagnosen är viktig och ställs genom den låga kalciumutsöndringen, i regel under 3–4 mmol/ dygn trots hyperkalcemi. Patienter med PHPT har högre urinutsöndring. Magnesium ligger vid BFHH lätt förhöjt eller i övre referensområdet.

Fosfat i serum är lätt sänkt. Anamnes är viktig eftersom patienter med BFHH ofta har släktingar som genomgått paratyreoideaexplorationer med kvarstående hyperkalcemi postoperativt. Genetisk undersökning av de vanligaste mutationerna bakom BFHH är också möjlig. Patienterna får inte organskador i njure eller skelett. En allvarlig men sällsynt manifestation av BFHH uppstår om barnet har fått ärva två defekta alleler. Detta leder till en livshotande neonatal malign hyperparatyreoidism som endast kan botas med total paratyreoidektomi följt av livslång vitamin D-behandling.

Litium Litium medför ett högerförskjutet set point för kalcium/PTH-relationen (se bild 9.1). Hyperkalcemin anses bero på ändrad signalering mellan kalciumreceptorn och PTH-syntesen. Vid långvarig litiumbehandling kan adenom utvecklas, PHPT. Litiumbehandling kan också medföra diabetes insipidus och hypotyreos.

Paratyreoideacancer En mycket sällsynt orsak till svår hyperkalcemi är paratyreoideacancer, som ses hos 0,1 % av patienter som opereras för PHPT. Patienterna har mycket höga nivåer av cirkulerande PTH och svårbemästrad hyperkalcemi. Denna recidiverar ofta trots operation, i regel på grund av lokal tumörprogress eller metastas till lungor. En teknik där man med primäroperation med alla medel syftar till exstirpation av samtliga maligna celler är därför viktig.

Kalcimimetika kan reducera PTH och serumkalcium.

#

Ektopisk hyperparatyreoidism Dessa tillstånd är rariteter men ektopisk PTH-produktion i maligna tumörer har dokumenterats hos enstaka patienter med småcellig lungcancer, ovarialcancer, tymom, papillär tyreoideacancer och odifferentierade neuroendokrina tumörer.

Hyperkalcemi med sänkt PTH Eftersom njurarna är det viktigaste organet för aktiv kalciumeliminering leder alla tillstånd där inflödet av kalcium till blodbanan överstiger njurens förmåga att utsöndra kalcium till hyperkalcemi.

Denna kan uppstå på grund av • ökad skelettresorption/-destruktion • ökad tarmabsorption av kalcium • nedsatt utsöndring av kalcium via njurarna.

Maligniteter Flertalet maligna sjukdomar kan ge hyperkalcemi.

Det sker antingen som ett paramalignt fenomen, s.k. humoral hyperkalcemi vid malignitet (HHM), eller som en följd av massiv osteolys på grund av destruerande metastaser i skelettet. HHM orsakas av att tumörceller insöndrar paratyreoideahormonrelaterad peptid (PTHrP) till blodbanan. Denna peptid har i sin N-terminala del en uttalad likhet med PTH, vilket gör att PTHrP binder till PTH-receptorerna i njurar och skelett och stimulerar benresorption och kalciumåterresorption i njuren.

Den fysiologiska rollen för PTHrP är inte helt känd. Troligen är genen för PTH och PTHrP duplicerad under evolutionen. PTH utvecklades till ett kalciumreglerande hormon, medan PTHrP utvecklades till ett morfogen som bland annat styr tillväxtplattan i skelettet och utmognad av brosk och epitel. HHM på grund av överproduktion av PTHrP är vanlig vid bröst-, lung-, njur- och tyreoideacancer men förkommer också vid skivepitelcellskarcinom i bland annat esofagus, cervix, vulva, urinblåsa, huvud- och halstumörer. Dessa patienter har således svår hyperkalcemi utan lytiska destruktioner i skelettet samt hämmad PTHproduktion.

Vid skelettmetastaser kan svår hyperkalcemi även uppstå på grund av uttalad lokal osteolys av ske-

$

I?NGRCJ %

lettet kring tumörerna. Orsaken är att tumörcellerna lokalt utsöndrar ämnen, vanligast PTHrP, med förmåga att stimulera osteoklastisk benresorption.

Men även andra cytokiner och tillväxtfaktorer med förmåga att stimulera osteoklastaktivitet kan produceras, främst TNF, IL-I och IL-6. Osteoklasten i sin tur producerar faktorer som stimulerar tumörcellernas aktivitet och tillväxt. En circulus vitiosus är sluten med hög aktivitet och tillväxt av såväl tumörceller som osteoklaster och stark osteolys.

Mera generaliserad lokal osteolys på grund av liknande mekanismer ses bland annat vid multipelt myelom, leukemi och lymfom.

Granulomatösa sjukdomar Granulomatösa sjukdomar, som sarkoidos, TBC eller främmandekroppsgranulom, kan ge upphov till hyperkalcemi. Mekanismen bakom hyperkalcemin är att granulomcellen kan ha 1-α-hydroxylasaktivitet. Det innebär att vitamin D3 som 25hydroxylerats i levern kan aktiveras på ett ofysiologiskt, icke PTH-reglerat sätt. Patienten drabbas därmed av endogen D-hypervitaminos. Dessa hyperkalcemier kan behandlas med glukokortikoider som dels hämmar kalciumupptaget i tarmen, dels minskar vitamin D-aktiveringen i granulomen.

Hyperkalcemi vid vissa lymfom, Hodgkin och nonHodgkin, kan också bero på denna mekanism.

Mjölk–alkalisyndrom Detta syndrom karakteriseras av hyperkalcemi, metabolisk alkalos samt nedsatt njurfunktion och ses • vid intag av höga doser kalcium tillsammans med absorberbara alkaliska medel för behandling av gastrit eller ulcus • efter regelbundet intag av stora mängder ost + alkali • efter upprepade och långvariga kräkningar hos patienter som använder åtskilliga gram kalcium dagligen (t.ex. Rennie®-tabletter) mot gastrit.

Alkalos nedsätter kalciumutsöndringen och hyperkalcemi vidhåller alkalostendensen. Oftast är det patienter med lätt till klart nedsatt njurfunktion som drabbas. PTH- och kalcitriolnivåerna är

låga. Utsättning av kalciumtillförseln och riklig vätsketillförsel behövs. Nefrokalcinos ses ofta och patienten kan behöva dialys. Tillståndet är sällsynt men diagnosen missas ibland.

Tyreotoxikos Hyperkalcemi förekommer hos 16–20 % av patienter med Graves hypertyreos men mera sällan hos patienter med toxisk nodös struma eller andra orsaker till tyreotoxikos. T3 ökar benomsättningen och kalciummobiliseringen från skelettet.

Hyperkalcemin är lätt till måttlig och försvinner när tyreotoxikosen behandlas. Serumfosfat är normalt och PTH lågt. Betablockad enbart kan ibland vara tillräckligt för att normalisera kalcium. Sällan krävs behandling med vätsketillförsel. Bisfosfonatinfusioner är effektivt i svåra fall eller före tyreoidektomi.

Immobilisering Hyperkalcemi på grund av immobilisering ses oftast hos personer med redan hög benomsättning, t.ex. under pubertet, vid tyreotoxikos eller Mb Paget. Oftast drabbar hyperkalcemin unga med akut immobilisering på grund av ryggmärgsskada med para- eller tetraplegi. Kraftig ökad bennedbrytning kombinerad med nedsatt benformation på grund av inaktiviteten är vanligen orsaken. Hyperkalcemin brukar debutera efter några veckor och kan bestå upptill 1 år. Man behandlar med vätska, bisfosfonat och kalcitonin.

Farmaka Överdosering av D-vitamin som led i behandling av hypoparatyreoidism, kronisk njursvikt eller osteoporos, såväl som överdosering av kalcium + D-vitaminpreparat, är vanligt. Detta ska först uteslutas vid hyperkalcemi med sänkt PTH. Hög tillförsel av D-vitamin i samband med parenteral nutrition eller överdosering av GH är ibland orsak till patientens hyperkalcemi.

A-vitaminintoxikation är en ovanlig orsak till hyperkalcemi men kan ses vid peroral retinal-, isotretinoin- eller tretioninbehandling av akne när större doser än normalt ges, minst >10 gånger hög-

Förkortningar Förkortningar Engelsk beteckning

Svensk beteckning

5-FU 5-HIAA 5-HT

5-fluoro uracil 5-hydroxyindoleacetic acid Serotonin/5-hydroxytryptamine

5-fluorouracil 5-hydroxyindolättiksyra serotonin

amino acids Anabolic androgenic steroids ATP-binding cassette A1 Acyl-CoA- cholesterol acyl transferase Angiotensin converting enzyme Adrenocorticotropic hormone Antidiuretic hormone Agouti related peptide

aminosyror anabola androgena steroider ATP-bindande kassettprotein A1 acyl-CoA-kolesterolacyltransferas

A aa/as AAS ABCA1 ACAT ACE ACTH ADH AGRP AGS AIP AIRE AITT ALA ALAT ALD ALLHAT ALP ALS

Acute intermittent porphyria Auto immune regulatory gene Arginine insulin tolerance test 5-aminolevulinic Alanine aminotransferase Adrenoleukodystrophy Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial Alkaline phosphatase Acid labile subunit

AMN ANP APA APS 1 APS 2 ASA ASAT ATP ATP III

Adrenomyeloneuropathy Atrial natriuretic peptide Aldosterone producing adenoma Autoimmune polyglandular syndrome 1 Autoimmune polyglandular syndrome 2 Acetyl salicylic acid Aspartate aminotransferase Adenosine triphosphate Adult Treatment Panel III

adrenokortikotropt hormon antidiuretiskt hormon, vasopressin agoutirelaterad peptid adrenogenitalt syndrom akut intermittent porfyri autoimmun regulatorgen arginin/insulintoleranstest 5-aminolevulinsyra alanin-aminotransferas adrenoleukodystrofi

alkaliskt fosfatas syrakänsliga subenheten i IGF–IGFBP3- och IGF–IGFBP5-komplexen adrenomyeloneuropati atrial natriuretisk peptid aldosteronproducerande adenom autoimmunt polyglandulärt syndrom 1 autoimmunt polyglandulärt syndrom 2 acetylsalicylsyra aspartat-aminotransferas adenosintrifosfat

B BAH BAH BFHH BMD BMI BNP

Banding Bilateral adrenal hyperplasia Benign familiar hypocalciuric hypercalcemia Bone mineral density Body mass index Brain natriuretic peptide

magmunsförsnävning bilateral adrenal hyperplasi benign familjär hypokalciurisk hyperkalcemi bentäthet vikt (kg)/längd2 (meter) natriuretisk peptid i hjärnan

CA CAC CAH

Coactivator Carnitine acyl translocase Congenital adrenal hyperplasia

cAMP CART CBG CCK

Cyclic adenosine monophosphate Cocaine/amphetamine regulated transcript Corticosteroid-binding globulin Cholecystokinin

ko-aktivator karnitinacyltranslokas kongenital adrenal hyperplasi, binjurehyperplasi, adrenogenitalt syndrom cykliskt adenosinmonofosfat kokain/amfetaminreglerat transkript kortikosteroidbindande globulin, transkortin kolecystokinin

C

f ö r ko rt n i n ga r

CDT CETP CFS CG cGMP CGRP CHD CK CLIP CM CMR CMRD COMT CPAP CPEO C-peptid CPT CPT1 CPT2 CR CRH CRP CSF CSF/CSV CSWS CYP

Carbohydrate deficient transferrin Cholesterol ester transfer protein Chronic fatigue syndrome Chorionic gonadotropin Cyclic gyanylate monophosphate Calcitonin gene related peptide Coronary heart disease Creatine kinase Corticotropin-like intermediate lobe protein Chylomicron Chylomicron remnants Chylomicron retention disease Catechol-O-methyl transferase Continuous positive airway pressure Chronic progressive external ophtalmoplegia Connecting peptide Carnitine-O-palmitoyltransferase Carnitinepalmitoytransferase 1 Carnitinepalmitoytransferase 2 Co-repressor Corticotropin releasing hormone C-reactive protein Colony stimulating factor Cerebrospinal fluid Cerebral salt wasting syndrome Cytochrome P 450 enzyme

kolesterolester transferprotein kroniskt trötthetssyndrom koriongonadotropin kalcitoningenrelaterad peptid kranskärlssjukdom kreatinkinas kortikotropinlikt mellanlobsprotein kylomikron kylomikronrester katekol-O-metyltransferas kontinuerlig övertrycksandning kronisk progressiv extern oftalmoplegi C-peptid karnitin-O-palmitoyltransferas karnitinpalmitoyl transferas 1 karnitinpalmitoyl transferas 2 ko-repressor kortikotropinfrisättande hormon C-reaktivt protein kolonistimulerande faktor likvor, cerebrospinalvätska cytokrom P 450-enzym

D db DHEA DHEAS DHMA DHPG DHT DI DIT DNA DOC DT/CT DXA

Diabetes gene Dehydroepiandrosterone Dehydroepiandrosterone sulphate Dihydroxymandolic acid Dihydrotestosterone Diabetes Insipidus Diiodotyrosine Deoxyribonucleic acid Deoxycorticosterone Computed tomography Dual X-ray absorptiometry

diabetesgen dehydroepiandrosteron dehydroepiandrosteronsulfat dihydroximandelsyra dihydroxifenylglykol dihydrotestosteron diabetes insipidus dijodtyrosin deoxyribonukleinsyra deoxykortikosteron datortomografi bentäthetsmätning med DXA

E ECF ECL EGF EGIR EPO EPP ERE

Extracellular fluid Enterochromaffine-like Epidermal growth factor European group for the study of insulin resistance Erythropoietin Erythropoietic protoporphyria Estrogen response element

extracellulärvätska enterokromaffinlik epidermal tillväxtfaktor

erytropoietin erytropoetisk protoporfyri

F FA FBHH FCHL

Fatty acids fettsyror Familial benign hypocalciuric hypercalcemia familjär benign hypokalciurisk hyperkalcemi Familial combined hyperlipidemia familjär kombinerad hyperlipidemi