9789144050362

22 mm

Bertil B. Fredholm

Bertil B. Fredholm är senior professor i farmakologi vid Karolinska Institutet. Hans vetenskapliga huvudintresse är adenosinreceptorer och effekterna av koffein där han publicerat ungefär 700 artiklar. Bertil Fredholm har under en följd av år varit medlem i Nobelkommittén för fysiologi eller medicin, bl.a. som dess ordförande.

Del I ger en kort historik och definitioner av grundbegrepp.

Del II beskriver läkemedels absorption, distribution, metabolism och utsöndring, liksom farmakokinetik.

Del III är den mest omfattande delen och går systematiskt igenom olika mole­ kylära måltavlor och läkemedel som angriper dessa.

Del IV behandlar mer integrativa aspekter på farmakologi som medel mot olika mikroorganismer; läkemedel som påverkar regleringen av hjärta, kärl, njurar och av vår ämnesomsättning; läkemedel som påverkar åldrande, död och tumörväxt. Det sista kapitlet handlar om läkemedelsutveckling och läke­­medels­kontroll.

Basal farmakologi är i första hand tänkt för den prekliniska delen av läkar­­ut­bildningen men den kan också vara lämplig i biomedicinar-, tandläkaroch apotekarutbildningarna. Förhoppningsvis kan den också användas av den ­kliniskt verksamme som repetition av farmakologins grunder.

farmakologi

Denna lärobok presenterar de grundläggande principerna inom farmakologin, snarare än den praktiska tillämpningen. Vissa fakta och resonemang som av tradition ingår i farmakologiläroböcker har avsiktligt utelämnats. Med ett fokus på mekanismer och med en kompakt text får boken ett omfång som bättre motsvarar den tid för farmakologistudier som studenten har till sitt förfogande.

Boken är organiserad i fyra delar:

| basal

basal farmakologi

BASAL FARMAKOLOGI

Art.nr 33093

BERTIL B. FREDHOLM www.studentlitteratur.se

978-91-44-05036-2_01_cover.indd 1

2014-01-23 11:06

Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares begränsade rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt Bonus Presskopias skolkopieringsavtal, är förbjuden.

För information om avtalet hänvisas till utbildningsanordnarens huvudman eller Bonus Presskopia.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman eller rättsinnehavare.

Denna trycksak är miljöanpassad, både när det gäller papper och tryckprocess.

Art.nr 33093 ISBN 978-91-44-05036-2 Upplaga 1:1 © Författaren och Studentlitteratur 2014 www.studentlitteratur.se Studentlitteratur AB, Lund Illustrationer, om inte annat anges: Jeanette Engqvist/illumedic Formgivning: Werner Schmidt Omslagslayout: Werner Schmidt Omslagsbild: Brian Kobilka Printed by MediapoolPrint Syd AB, Sweden 2014

978-91-44-05036-2_01_book.indd 2

2014-01-23 11:02

3

INNEHÅLL

Förord 7 Organisation av texten 9 Litteratur 10 DEL I INTRODUK TION K apitel 1 Vad är farmakologi? 13

Farmakologins vetenskapliga grund.

Förhållandet till alternativ medicin 13 Naturläkemedel och växtbaserade läkemedel 14 Underavdelningar av farmakologin 15 Angränsande discipliner 15

Absorption av läkemedel 36 Absorption av läkemedel.

Administrationssätt 36 Intravenös tillförsel 38 Intramuskulär och subkutan tillförsel 38 Sublingual, buckal och rektal administration 39 Peroral tillförsel 39 L ÄK EMEDEL SFORMER 42

Litteratur 43 K apitel 4 Fördelning och utsöndring av

läkemedel 45

K apitel 2 Kort historik 19

Fördelning av läkemedel 45 Fördelning i blodbanan 46 Distribuering från blod till vävnad 46 Utsöndring 48 Renal utsöndring 48 Andra utsöndringsvägar 50

MITR IDAT – TER IAK 20

K apitel 5 Läkemedelsmetabolism 51

L ÄK EM EDEL SNAMN 16

Litteratur 17

Den vetenskapliga farmakologin 21 H OM EO PATI 22

Nobelprisbelönade upptäckter av betydelse för farmakologin 24 Litteratur 27

Två faser i läkemedels biotransformation 51 Fas 1-reaktioner och cytokrom P450 – CYP 52 Läkemedelsinteraktioner 55 Genetisk variation 55 Litteratur 58

DEL II LÄKEMEDELS ÖDE I ORGANISMEN

K apitel 6 Farmakokinetik 59

K apitel 3 Passage genom cellmembraner.

Plasmakoncentrationen efter intravenös injektion 59

Absorption av läkemedel 31 Passage över cellmembraner 31 Diffusion genom cellmembranet 32 pH-beroende transport över cellmembraner 32 Carrier-medierad transport 33 Passage genom epitel och endotel 35

E XEMPEL PÅ DOSBEROENDE K INE TIK 61

Clearance 62 Fördelningsvolym 62 Biologisk tillgänglighet 63 Steady state 63

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 3

2014-01-23 11:02

4

Innehåll

DEL III MOLEK YLÄRA MÅLTAVLOR FÖR LÄKEMEDEL K apitel 7 Receptorfarmakologi. Typer av

receptorer. Signalering 67

Nervcellens struktur och principiella funktion 113 Impulsfortledning 114 Transmittorfrisättning 114 Kotransmission 115 Glutamat 117 Glutamattransport plus metabolism 117 Glutamatreceptorer 117 Metabotropa glutamatreceptorer 118

Definition och kort historik 67 Receptorer som måltavlor för läkemedel 67 Fyra olika typer av receptorer 68 Kärnreceptorer 69 Enzymkopplade receptorer 70 Ligandstyrda jonkanaler 72 G-proteinkopplade receptorer – 7TM-receptorer 76 Naturliga ligander binder till en aktiv form av receptorn 79 Aktivering av G-protein 79 G-proteiner kan aktivera flera signalvägar 81 Desensitisering och multipla signalvägar 83 Litteratur 86

GABA-receptorer 122 Bensodiazepiner 123 Anestesimedel 125 Inhalationsanestetika 125 Epilepsi 127 Litteratur 128

K apitel 8 Receptorfarmakologi. Kvantitativ

K apitel 11 Acetylkolin 129

beskrivning 87 Receptorbindning 87 Dos–effekt-samband 89 Receptorligander som antagonister 93 Allostera ligander 98 Litteratur 98 K apitel 9 Jontransport. Pumpar och

kanaler 99 Jonpumpar och jontransportörer 99 Jonkanaler 102 Natriumkanaler 104 Kaliumkanaler 106 Kalciumkanaler 107 Litteratur 109 K apitel 10 Neurotransmission,

aminosyror 111 Grundläggande anatomi 111 Nervsystemets celler 112 Gliaceller 112

NEURODEG ENER ATION – AL ZHEIMERS S JUK DOM 120

GABA 121 GABA-transport 121 BAR BITUR ATER 122

Syntes, upplagring och frisättning av acetylkolin 129 Acetylkolinesteras 131 ANVÄNDNINGSOM R ÅDEN FÖR KOLINESTER ASHÄMMAR E 131

Acetylkolinreceptorer 132 Nikotinreceptorer 132 Nikotinreceptoragonister 133 Nikotinreceptorantagonister 134 Muskarinreceptorer 135 Muskarinreceptoragonister 135 Muskarinreceptorantagonister 135 NIKOTIN OCH K ROPPSVIK T 135

Litteratur 136 K apitel 12 Dopamin 137

Biosyntes och metabolism 137 Upplagring och frisättning 137 Metabolism 139 Distribution 139 PAR K INSONS S JUK DOM 140

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 4

2014-01-23 11:02

Innehåll

Receptorer 140 Dopaminreceptoragonister 141 Dopaminreceptorantagonister 141 BEROENDE 143

Litteratur 144 SCHIZOFR ENI 145

K apitel 13 Noradrenalin och adrenalin 147

Förekomst 147 Syntes, upplagring och metabolism 147 Frisättning 148 Upptag 150 Receptorer 151 Agonister 151 Antagonister 152 Litteratur 153 K apitel 14 Serotonin 155

Biosyntes och nedbrytning 155 Serotonintransport 155 Förekomst av 5-HT 157 5-HT-receptorer 157 Receptoragonister 158 Antagonister 159

K apitel 16 Nukleotider och nukleosider 175

Receptorer för puriner och pyrimidiner 175 Receptorer för nukleotider och nukleotidsocker 175 Receptorer för nukleosider 177 KOFFEIN OCH ANDR A X ANTINER 178

Reglering av extracellulära nukleotid- och nukleosidnivåer 179 Litteratur 179 NUK LEOTIDER OCH NUK LEOSIDER I R EG LER ING AV BLODPL ÄT TAR 180

K apitel 17 Gasformiga mediatorsubstanser

och läkemedel 183 Kvävemonoxid – NO 183 Bildning och transport av NO 183 Effekter av NO 185 NITROG LYCER IN 186

Läkemedel 186 Litteratur 188 K apitel 18 Immunsystemet och

inflammation 191

ERGOTALK ALO IDER 160

Medfödd och förvärvad immunitet 191 Medfödd immunitet 191

DEPR ESSION OCH ANTIDEPR ESSIVA L ÄK EM EDEL 162

OLIK A FÖRSVARSSTR ATEG IER 192

Litteratur 163 K apitel 15 Neuropeptider och lipider 165

Neuropeptider 165 Endogena opioida peptider 165 Vasopressin och oxytocin 169 Takykininer 169 Somatostatin 170 Andra neuropeptider 170 Lipidmediatorer 170 Cannabis och cannabinoider 171 Smärta 172 Litteratur 174

5

Aktivering av mediatorer från plasma 193 Det förvärvade immunsystemet 193 Immunsystemets celler 195 T-lymfocyter 195 B-lymfocyter 196 Polymorfonukleära celler 196 Mastceller 196 Monocyter, makrofager och mikrogliaceller 196 Dendritiska celler 197 Mediatorsubstanser 197 Histamin 197 Bradykinin 198 PAF – platelet activating factor 198 MAGSAF TSEK R E TION 199 ASTMA 200

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 5

2014-01-23 11:02

6

Innehåll

Eikosanoider – prostaglandiner och leukotriener 201 Cytokiner 206 Antiinflammatoriska läkemedel 207 Salicylater och andra NSAID 207 Sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) 211 Immunsuppressiva läkemedel 212 Litteratur 214

Kärldilaterande 236 Övriga mekanismer 236 Njurar 236 Hjärta 239 Rytmrubbningar 239 Angina pectoris och hjärtinfarkt 241 Hjärtinsufficiens 241 Litteratur 242 K apitel 21 Ämnesomsättning 243

DEL IV INTEGRATIV FARMAKOLOGI K apitel 19 Mikroorganismer 217

Skillnader mellan mikrober och människor som utgångspunkt för farmakoterapi 217 Folsyrametabolism, purin och pyrimidinmetabolism 217 Cellväggssyntes 218 Proteinsyntes 218 Nukleinsyrasyntes 218 Antibakteriella läkemedel 220 Ämnen som påverkar folsyraomsättningen 220 β-laktamantibiotika 220 Antibakteriella medel som påverkar proteinsyntes 222 Medel som påverkar topoisomeraser 222 Diverse övriga antimikrobiella medel med olika verkningsmekanismer 222 Medel mot mykobakterier 223 Antibiotikaresistens 223 VÅR T MIK ROBIOM 226

Virusinfektioner 227 MAL AR IA 228

Protozoer och maskar 228 Litteratur 229 K apitel 20 Hjärta, kärl och njurar 231

Ateroskleros 231 Kolesterol 231 Läkemedel 231 Blodtryck 234 Hämning av angiotensin 234 Blockad av adrenerga receptorer 235

Diabetes 243 Typ 1-diabetes 244 Typ 2-diabetes 245 Fettomsättning 248 Litteratur 250 K apitel 22 Åldrande, celldöd, tillväxtfaktorer

och cancer 251 Åldrande 251 Telomerer 252 Fria radikaler och antioxidanter 253 Läkemedelsbehandling till äldre 254 Tillväxtfaktorer 255 DNA-reparationsmekanismer 256 Celldöd 257 Cancer 259 Läkemedel 261 Litteratur 267 K apitel 23 Läkemedelsutveckling och

läkemedelsprövning 269 De olika stegen i läkemedelsutveckling 269 De ekonomiska förutsättningarna 270 PR EK LINISK L ÄK EM EDEL SUT VECK LING 27 2

Läkemedelsutveckling och ”personalized medicine” 274 Klinisk prövning 276 Naturprodukter 278 Traditionell asiatisk medicin 278 Generika och biosimilars 279 Litteratur 279 Sakregister 281

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 6

2014-01-23 11:02

7

FÖRORD

Denna lärobok i farmakologi är avsedd att användas i grundutbildning. Primärt är den skriven för den prekliniska delen av läkarutbildningen, men det är möjligt att den också kan komma till användning i biomedicinar-, tandläkar- och apotekarutbildningarna. Ett skäl till att den skrivits är att det finns en obalans mellan omfattningen av tillgänglig kurslitteratur och mängden tid för farmakologistudier som studenten har till sitt förfogande. Det gäller inte minst några av de utomordentliga läroböcker på engelska som i dag rekommenderas, men som helt enkelt innehåller mycket mer än vad man som student kan hinna med under kurstiden. De kan emellertid varmt rekommenderas till dem som vill ha en bredare bakgrund och inte bara det nödvändigaste skelettet. Några av de läroböckerna finns i litteraturförteckningen på sidan 10.

För att kunna korta ner innehållet i den här boken har många fakta och resonemang som av tradition funnits i farmakologiläroböcker avsiktligt uteslutits. Jag har valt att presentera bakomliggande principer snarare än praktisk tillämpning av läkemedelsanvändning.

Medan läroböcker i farmakologi traditionellt grupperar läkemedel efter indikationer har jag i stället valt att organisera läkemedlen efter hur de verkar. Detta är ett principiellt viktigt ställningstagande eftersom en förståelse av att läkemedlen verkar på proteiner som förekommer på många olika ställen i kroppen gör det lättare att inse att verkningar och biverk-

ningar är intimt förknippade med varandra. Även detta fokus på mekanismer snarare än på praktisk tillämpning har haft betydelse för att minska bokens omfång. Den praktiska hanteringen av läkemedlen innebär ju att en lång rad olika fakta och faktorer måste beaktas, eller som det formulerades på 1500-talet: … Läkaren måste känna sjukdomens orsaker, symtom, effekter, kritiska dagar; läkemedlets vikt, styrka, ursprungsland, form, ålder och sättet att ge det; och alla dessa egenskaper måste han utmäta i rätta proportioner och väga mot varandra för att skapa perfekt symmetri.

Michel de Montaine. Essäer. Kapitel 37. Översättning Jan Stolpe. Atlantis förlag.

En följd av detta fokus är att många fakta om enskilda läkemedel, och speciellt hur de ska användas praktiskt, måste inhämtas på annat sätt. FASS på nätet är en bra källa till sådana uppgifter. Framför allt bör fakta om handhavandet inläras i det kliniska sammanhanget snarare än under en kort grundkurs i farmakologi.

Förhoppningen är emellertid att boken inte bara ska användas i grundutbildning utan också som ett repetitorium under kliniska studier och klinisk verksamhet. Källor som FASS är ofta kortfattade vad gäller mekanismer och principer, vilket återspeglar det faktum att en genomgång av ett läkemedels verkningsmekanismer inte spelar någon viktig roll i samband

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 7

2014-01-23 11:02

8

med registreringen av nya läkemedel. Här har sannolikt denna bok en funktion att fylla som komplement.

Det är min förhoppning att det material som presenteras, och därmed de kunskaper som inhämtas, ska ha giltighet under längre tid än bara under den korta perioden mellan kursens början och ”tentan”. Därför har jag även lyft fram områden där det i skrivande stund inte fanns läkemedel ute på marknaden, men både en distinkt möjlighet att utveckla läkemedel och en faktiskt pågående utveckling.

För att underlätta snabb tillgång till fakta är bokens text koncentrerad. Jag har lagt in en del referenser till information som är mer historiskt och kulturhistoriskt intressant än relevant för dagens läkemedelsanvändning – ett litet försök att integrera naturen med kulturen.

I dag spelar vacciner och antikroppar en ökande roll och används delvis på samma sätt som läkemedel. Trots det har jag valt att inte inkludera dem i den här boken. Skälet är att användningen sällan styrs av farmakologiska överväganden.

Boken är ett enmansarbete vilket kan ge en fördel i ett enhetligt synsätt och uttryckssätt, men innebär stora risker. Jag är därför ytterst tacksam mot vänner och kollegor som bistått med mycket värdefulla synpunkter och förhindrat en hel del felaktigheter. Speciellt vill jag tacka Ernst Brodin, Birgitta Henriques-Normark, Paul Hjemdahl, Inger Johansson, Malin Jonson-Fagerlund, Anna Krook, Lillemor Liljeros, Jon Lundberg, Rickard Malmström, Bo Rydqvist, Per Svenningsson, Camilla Svensson och Sigurd Vitols.

Min förläggare Barbro Strömberg och hennes medarbetare har lämnat ovärderliga bidrag.

Flertalet bilder har ritats av Jeanette Enqvist och jag vill tacka för fint samarbete. De fel och språkliga kantigheter som kvarstår är jag ensam skyldig till.

Stockholm i januari 2014 Bertil Fredholm Senior professor i farmakologi

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 8

2014-01-23 11:02

9

ORGANISATION AV TEX TEN

Eftersom bokens innehåll organiserats på ett inte helt traditionellt sätt, framför allt genom att läkemedlen ordnats efter mekanismer snarare än efter indikationsområden, följer här en kort beskrivning av upplägget.

Del I, kapitel 1–2, ger en allmän introduktion med en kort historik och definition av några grundbegrepp. Bland annat försöker jag klargöra skillnaden mellan vetenskaplig (ibland kallad traditionell) farmakologi och alternativ medicin.

Del II, kapitel 3–6, beskriver det man brukar benämna läkemedlens öde i organismen.

Kapitel 3–5 berör absorption, distribution, metabolism och utsöndring. Det sjätte kapitlet ger en kort introduktion till farmakokinetik, det vill säga hur läkemedlets mängd i kroppen förändras med tid.

Del III, kapitel 7–18, är bokens tyngsta del och beskriver olika molekylära måltavlor för läkemedel. De inledande kapitlen 7 och 8 berör det som brukar benämnas receptorfarmakologi. Först beskrivs de olika receptortyperna och vilken typ av signaler de förmedlar och därefter redogörs för sambandet mellan dosen av ett läkemedel och storleken på den effekt som erhålls. Kapitel 9 avhandlar pumpar och kanaler som läkemedelsmåltavlor. Läkemedel som primärt påverkar neurotransmission beskrivs i kapitlen 10–15, varav det första innehåller allmänna aspekter på neurotransmission och de två viktigaste transmissionssystemen: det glutamaterga och det GABAerga. Kapitlen

11–15 lyfter i tur och ordning fram ämnen som påverkar kolinerg, dopaminerg, noradrenerg, serotoninerg och peptiderg neurotransmission. Kapitel 16–18, tar upp ämnen som påverkar olika former av parakrin transmission, medierad via gaser som NO och CO2, purinerg transmission (ATP, UTP, ADP och adenosin) samt transmission mellan celler i immunsystemet, till exempel informationsöverföring med hjälp av prostaglandiner och andra metaboliter av arakidonsyra.

Del IV, kapitel 19–23, berör integrativ farmakologi. Kapitel 19 handlar om medel mot olika mikroorganismer, kapitel 20 och 21 om läkemedel som påverkar regleringen av hjärta, kärl, njurar och av vår ämnesomsättning.

Verkningsmekanismerna här är ofta mycket komplexa. Kapitel 22 tar upp läkemedel som påverkar åldrande, död och tumörväxt.

Kapitel 23, slutligen, presenterar allmänna synpunkter på läkemedelsutveckling och läkemedelskontroll.

Denna disposition har inte bara fördelar utan även den uppenbara nackdelen att läkemedel som till exempel används i behandling av smärta avhandlas i kapitel 9, 10, 15 och 18 medan läkemedel vid hjärt- och kärlsjukdomar beskrivs i kapitel 9, 13, 16, 17 och 20.

Exemplen på sådan splittring är många. (Det bör dock påpekas att det alternativa sättet att organisera en lärobok också innebär att ett och samma läkemedel kommer att behandlas på flera olika ställen då läkemedel med en viss

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 9

2014-01-23 11:02

10

Organisation av texten

verkningsmekanism kan användas i flera olika indikationer.)

I bokens faktarutor finns information som mest är av historiskt intresse, men också mer kliniskt intressant material. Andra avsnitt är mycket specialiserade och behöver inte läsas för att man ska få en allmän förståelse. Dessa fördjupningsavsnitt har markerats med en ljusbrun bakgrund.

Litteratur Brunton, L.L., Chabner, B.A. & Knollman, B.C. (Red.). (2010). Goodman and Gilman’s The Pharmacological basis of therapeutics. (12:e uppl.). McGraw-Hill. 1808 sidor. Denna lärobok (första upplagan 1941) har välförtjänt klassikerstatus. Samtliga kapitel är skrivna av världsledande experter och även om den egentligen är alltför omfångsrik att använda som lärobok är den ett lysande bra uppslagsverk.

Golan, D.E., Tashijan, A.H.Jr, Armstrong E.J. & Armstrong A.W. (Red.). (2011). Principles

of Pharmacology. The pathophysiological basis of drug therapy. (3. uppl.). Lippincott.

976 sidor. Liksom den föregående är detta en amerikansk lärobok med experter som författare av varje kapitel. Boken har tydligt mekanistiskt fokus och är sakkunnig och väl illustrerad.

Rang, H.P. m.fl. (2011). Rang and Dale’s Pharmacology (7. uppl.). Churchill Livingstone. 792 sidor. Denna lärobok som skrivits av engelska farmakologer har på senare tid varit huvudrekommendation på svenska farmakologikurser för läkarstuderande då den är auktoritativ och välskriven.

Den sammanfattar huvudpoängerna i varje kapitel i ett antal faktarutor och har användbara tabellariska jämförelser mellan läkemedel.

WHO. (2011). Model List of Essential Medicines. http://whqlibdoc.who.int/hq/2011/ a95053_eng.pdf En auktoritativ lista över de viktigaste läkemedlen.

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 10

2014-01-23 11:02

Detta kapitel beskriver hur läkemedel kan passera biologiska membraner och hur det spelar stor roll för läkemedels upptag i kroppen. Här ges också bakgrunden till hur läkemedel kan tillföras och de olika administrationssätten beskrivs.

För att ett läkemedel ska ha någon verkan måste det tas upp i kroppen och ta sig till det eller de organ där det utövar sin effekt. För att sedan elimineras ur kroppen måste det nyttja någon av kroppens utsöndringsvägar, och det förutsätter ofta att läkemedlet metaboliseras. Dessa processer kräver i allmänhet att läkemedlet passerar genom flera av de olika membraner som begränsar fri transport av molekyler i kroppen. Det är därför lämpligt att först kort beskriva hur små molekyler passerar genom cellulära barriärer, det vill säga cellmembraner eller barriärer som skapats av grupper av celler.

Figur 3.1 Uppbyggnad av cellmembranet.

Membranspännande proteiner (i gult) är inbäddade i fosfolipidbilagret. Membran­ associerade proteolipider (violett) och polysackarider (blått) bidrar också till membranernas komplexitet.

K AP I T E L 3

Passage genom cellmembraner.

Absorption av läkemedel Passage över cellmembraner Alla celler är omgivna av ett membran som avskiljer en intracellulärvätska från ett omgivande medium – extracellulärvätskan. Cellmembranet består av ett lipidskikt uppbyggt av i huvudsak fosfolipider och kolesterol.

Fosfolipidernas fettsyrasvansar är vända mot membranets inre, medan de vattenlösliga och fosfatinnehållande delarna är vända mot membranets utsida. Dessa vattenlösliga delar är vanligen glycerolfosfat, kolin eller en mer eller mindre kraftigt fosforylerad inositolmolekyl (figur 3.1). Uppbyggnaden gör att fettlösliga föreningar kan passera membranet utan problem. Däremot kan vattenmolekyler endast med största svårighet passera cellmembranet, och laddade molekyler, exempelvis joner, som ju är omgivna av ett hölje av vattenmolekyler kan inte alls passera membranet utan hjälp.

I cellmembranet finns olika proteiner inbäddade (figur 3.1).

Fosfolipider

Cytosol

Fig 3.1 © F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 31

2014-01-23 11:02

32

Del II Läkemedels öde i organismen

För att små molekyler, till exempel läkemedel, ska passera krävs endera av följande: 1 diffusion genom cellmembranet (fungerar inte för laddade och andra föga fettlösliga föreningar) 2 passage genom porer 3 transport med hjälp av en bärarmolekyl, också kallad carriermolekyl, det vill säga ett protein med uppgift att underlätta membrantransport för en klass av strukturlika molekyler 4 vesikulär transport (endocytos, exocytos).

Diffusion genom cellmembranet All diffusion bygger på att det finns en koncentrationsskillnad. Diffusionsbaserad transport in i cellen förutsätter därför att koncentrationen av den substans som ska transporteras är högre utanför än inuti cellen. Den andra förutsättningen är att molekylen ska kunna lösa sig i det lipidmedium som utgör cellmembranets inre, en förmåga som beskrivs av den så kal�lade fördelningskoefficienten mellan olja och vatten. Om koefficienten är nära 1 är medlet både fett och vattenlösligt. Om den är mycket mindre än 1 är substansen betydligt mer löslig i vatten än i olja, vilket biogena aminer som serotonin och efedrin är exempel på. Olika slutprodukter av metabolism (till exempel urea) har oftast en mycket låg fördelningskoefficient. Ämnen med en fördelningskoefficient mycket över 1 har låg vattenlöslighet (hög fettlöslighet) och i den gruppen hittar man exempelvis många läkemedel som påverkar hjärnan. (Slutligen påverkas den hastighet med vilken passagen genom cellmembranet sker av diffusionskoefficienten, men den skiljer sig knappt mellan olika läkemedel och vi kan därför bortse från den i detta sammanhang.)

Läkemedlets fettlöslighet är således speciellt viktig för att förutsäga hur ett läkemedel passerar genom cellmembraner och för att beskriva både dess fördelning mellan organ och dess verkningsduration.

pH-beroende transport över cellmembraner Många läkemedel har inte en entydigt definierad fettlöslighet därför att de är svaga syror eller baser och därför kan förekomma i två olika former med olika fett- och vattenlöslighet. Vi påminner oss att en syra är en molekyl som i ett självdissocierande lösningsmedel (som vatten) kan avge en proton, och att en bas omvänt är en förening som kan ta upp en proton.

För en svag bas gäller:

Ka +

BH B + H+

Odissocierad Dissocierad 1 Vattenlöslig Fettlöslig 1

Passer ar ej1 Passerar1 Och för en svag syra:

Ka

AH

Odissocierad Fettlöslig 1 Passerar1

A– + H+ Dissocierad Vattenlöslig 1 Passerar ej1

1 Notera att beteckningarna ”fettlöslig, vattenlöslig, passerar, passerar ej” är relativa, ej absoluta.

Man ser att den relativa mängden av de två formerna beror på två faktorer: dissociationskonstanten Ka och mängden vätejoner.

Ju färre vätejoner desto mer av läkemedlet övergår i den form som saknar en väteatom – en oladdad form för ett basiskt läkemedel, © F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 32

2014-01-23 11:02

KAPITEL 3 Passage genom cellmembraner. Absorption av läkemedel

TABELL 3.1

pKa-värden för några läkemedel.

Sura läkemedel

Basiska läkemedel

Penicillin V

2.7

Diazepam

3.3

Acetylsalicylsyra

3.5

Koffein

3.6

Fenobarbital

7.4

Teofyllin

5.2

Fenytoin

8.1

Morfin

7.9

Klortiazid

9.5

Erytromycin

8.8

AZT (Retrovir)

9.7

Amfetamin

9.8

en laddad form för en syra. Vi brukar ange koncentrationen av vätejoner med pH (där p står för – logaritmen). En vätejonkoncentration av 1 nM = 10–9 M motsvarar således pH 9. På motsvarande sätt brukar man använda ett pKa-värde för att ange styrkan som syra eller bas. En dissociationskonstant på 10–5 M (till exempel warfarin) anges således som pKa = 5. Man inser lätt att när pKa = pH så finns lika mycket av läkemedel i dissocierad och i odissocierad form. Om man vill bestämma kvoten mellan koncentrationen av laddad och oladdad form (det vill säga kvoten mellan oladdad och laddad form för en syra och kvoten mellan laddad och oladdad form för en bas) så använder man formeln: Koncentration laddad/ koncentration oladdad = 10 (pKa – pH) Med hjälp av dessa formler och data från tabell 3.1 ser vi att acetylsalicylsyra i huvudsak befinner sig i laddad form vid fysiologiskt pH, medan koffein i huvudsak är i oladdad form, AZT är oladdat och amfetamin i huvudsak laddat.

Eftersom pH kan variera mellan olika ställen i kroppen får de sura och basiska läkemedlen olika egenskaper beroende på var de befinner sig. Som framgår av figurerna 3.2 och 3.3 varierar den relativa andelen av oladdad och

33

laddad molekyl mellan magsaft, plasma och basisk urin. Detta kan påverka jämviktsfördelningen av läkemedel liksom hastigheten med vilken ett läkemedel passerar via ett membran åt ena eller andra hållet.

Carrier-medierad transport Flertalet celler har en eller flera membranmolekyler vars funktion är att underlätta transporten över cellmembranet för molekyler vars spontana transport är långsam på grund av låg fettlöslighet. Många joner kräver sådana transportmolekyler (se kapitel 9). Aminosyror, sockermolekyler, nukleosider och biogena aminer är exempel på kroppsegna substanser som nyttjar sådana transportmolekyler, men vi förstår i dag att nästan alla molekyler kan transporteras via en eller flera transportörer.

Många av de transportprocesser som vi traditionellt beskrivit som diffusion verkar i stället använda transportmolekyler. Sådan transport med hjälp av bärarmolekyler, i det följande kallad carrier-medierad transport, uppvisar typiska mättnadsfenomen och den kan alltså inte nå mer än en viss maximal hastighet oavsett hur stor koncentrationsgradienten över cellmembranet är.

Det finns två principiellt skilda sorters transportörer – sådana som endast transporterar molekylen med en koncentrationsgradient (det vill säga från den sida av membranet där koncentrationen är hög till den sida där koncentrationen är låg) och sådana som transporterar mot en koncentrationsgradient. Den första modellen kallas faciliterad diffusion, den andra aktiv transport.

Aktiv transport mot en koncentrationsgradient kräver att energi tillförs för att transporten ska kunna ske. Tillförseln av energi kan vara direkt eller indirekt. Direkt energitill-

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 33

2014-01-23 11:02

34

Del II Läkemedels öde i organismen

Cellmembran(et) Magsaft pH 2.4

Cellmembran(et) Plasma pH 7.4

Urin pH 8.4

1

HA

HA

1

HA

1

0,1

+ A +H

+ A +H

10,000

+ A +H

100,000

1.1

Totalt

Totalt

10,001

Totalt

100,001

Acetylsalicyra pKa3.4 Figur 3.2 pH-beroende fördelning av en svag syra (salicylsyra) mellan ett surt medium (magsaft), ett neutralt medium (plasma) och ett basiskt medium (urin).*

Fig 3.2 Cellmembran(et) Magsaft pH 2.5

+

2,000,000

HB

1

B+H

2,000,001

Totalt

+

Cellmembran(et) Plasma pH 7.5

HB

+

B+H

+

Totalt

Urin pH 8.5

+

200

HB

1

B+H

1

201

Totalt

21

+

20

Amfetamin pKa–9.8 Figur 3.3 pH-beroende fördelning av en svag bas mellan medier av olika surhetsgrad.*

3.3 att pH i magsaft, plasma och urin har åsatts något olika värden i figurerna 3.2 och 3.3. *Fig Observera Anledningen är helt enkelt att man då får ”trevligare” siffror att arbeta med. © F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 34

2014-01-23 11:02

KAPITEL 3 Passage genom cellmembraner. Absorption av läkemedel

försel innebär hos människor och andra djur att transportproteinet använder energin i ATP, oftast genom att transportproteinet är ett ATP-nedbrytande enzym (ett ATPas). Hos bakterier och växter finns också transport som stimuleras av att energin i ljusets fotoner absorberas. Indirekt energitillförsel bygger på att transporten är kopplad till transport av en annan löslig substans vars koncentration uppvisar en koncentrationsskillnad. Transporten av de två substanserna kan gå åt samma håll, så kallad symport, eller de två transporterade molekylerna går åt olika håll, en antiport.

Tarmepitelet innehåller exempelvis på lumensidan ett antal transportmolekyler för glukos och aminosyror som är symporter. Den låga koncentrationen av intracellulärt natrium används för att påskynda upptaget av nyttiga näringsämnen. Andra exempel på en symport är de transportmolekyler som medierar upptag av transmittorer i nerver (se kapitel 12–14).

I regleringen av intracellulärt pH spelar en Na+,H+-antiport en viktig roll.

Bland transport-ATPaserna spelar Na+–K+pumpen (se kapitel 9) en speciell roll. Det är ett exempel på ett ATPas av P-typ. Mitokondriernas ATP-syntes bygger på ett ATPas av F-typ som arbetar baklänges; i stället för att pumpa vätejoner med hjälp av ATP-hydrolys används en pH-gradient för att syntetisera ATP. Olika organeller som lysosomer och synaptiska vesiklar nyttjar ATPaser av V-typ för att tillse att vesiklarnas pH är mycket lägre än 7.

En speciell typ av ATPaser, så kallade ABC-transportproteiner, har en speciell betydelse i farmakologin. Denna typ av proteiner ger multidrogresistens (multidrug resistance, MDR) och pumpar ut hydrofoba läkemedel ur cellen. Proteinerna bidrar till att cancerceller och mikroorganismer blir resistenta mot cytostatika och antibiotika. En variant av dessa

35

Carrier-proteiner (solute carrier, SLC) består av mer än 300 transportörer som har grupperats i 51 olika familjer. Gennamnet består av SLC, familjenummer, bokstav som anger underfamilj samt individuellt nummer. Här följer några exempel: SLC1A(1–7) högaffinitetstransportörer för amino­ syror SLC2A(1–14) transportörer för faciliterad transport av glutamat SLC4A(1–11) bikarbonattransportörer SLC5A(1–12) natrium-glukostransportörer SLC6A(1–20) natriumberoende transmittor­ transportörer SLC21(sex olika underfamiljer) organiska anjon­ transportörer SLC22A(1–31) transportörer för organiska anjoner, katjoner och zwitterjoner SLS25A(1–25) mitokondrietransportörer SLC27A(1–6) fettsyratransportörer

proteiner finns hos sådana malariaparasiter som är resistenta mot många antimalariamedel. Ytterligare viktiga varianter av dessa proteiner transporterar ut metaboliserade läkemedel ur cellen.

Celler har en stor uppsättning transportörer för näringsämnen som aminosyror, nukleosider och sockerarter. Många gånger finns mer än en transportör för samma substans – en med hög affinitet och en med lägre.

Mängden av högaffinitetstransportörer kan ökas vid relativ näringsbrist.

Passage genom epitel och endotel Vår inre miljö skiljs från omvärlden via olika typer av epitel. Hudens skivepitel består av ett mer eller mindre tjockt lager av levande och döda celler som tillsammans bildar en svårgenomtränglig barriär för till exempel mikroorganismer. I munhåla, andningsvägar, mag–tarmkanal och ändtarm består epitelet av ett tunnare lager celler som dessutom är

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 35

2014-01-23 11:02

36

Del II Läkemedels öde i organismen

speciellt anpassade till att underlätta passage för vissa molekyler och försvåra den för andra.

Epitelcellerna är förbundna med varandra så att endast minimala springor mellan cellerna förekommer. Det betyder att läkemedel i princip inte kan passera mellan epitelcellerna, utan måste gå igenom dem.

Endotelet ligger närmast blodbanan i alla blodkärl och i de allra minsta, kapillärerna, består kärlet nästan helt av ett lager endotelceller. Det finns vissa skillnader från vävnad till vävnad, men i princip har alla endotelcellslager små springor varigenom små molekyler kan passera. Springorna underlättar vätskefiltration från blod till vävnad i den arteriella delen av kapillärträdet och i den andra riktningen på vensidan. Små vattenlösliga molekyler kan följa med, men inte större.

Begränsningen i passage genom kapillärmembranet med ökande storlek framgår av tabell 3.2. Man ser att när molekylmassan kommer upp mot några tusen u (ibland används enheten Dalton) reduceras passagen drastiskt och för molekyler stora som albumin är passagen i princip noll. För att stora molekyler ska kunna

TABELL 3.2

Passage av molekyler genom kapillärer.

Relativ Molvikt Radie Relativ (Å) diffusion passage i vatten genom kapillär­ endotel

Vatten

18

1

1

Glukos

180

3,6

0,28

0,17

Sukros

342

4,4

0,23

0,095

Raffinos

594

5,6

0,18

0,065

5,500

15,2

0,065

0,010

Inulin Myoglobin

17,000

19

0,05

0,001

Hemoglobin

68,000

31

0,03

0,0003

Albumin

69,000

0,027

< 0,0002

passera krävs aktiva processer (vesikelbildning eller endotelcellrörelser). Fettlösliga molekyler kan passera rakt igenom endotelcellen och dessutom har endotelceller ett stort antal transportmolekyler, carriers. Det har på senare år blivit allt mer uppenbart att sådana carriers spelar den kanske viktigaste rollen för att förklara den snabba transporten av olika små molekyler genom olika typer av epitel och endotel.

Absorption av läkemedel Efter denna allmänna inledning följer här en redogörelse för de processer som beskriver läkemedlets öde i organismen. Redogörelsen delas upp i följande avsnitt: • Absorption av läkemedel (detta kapitel) • Fördelning av läkemedel (kapitel 4) • Utsöndring av läkemedel (kapitel 4) • Metabolism av läkemedel (kapitel 5) Inom industrin och läkemedelskontrollen använder man ofta termen ADME (absorption, distribution, metabolism, eliminering eller exkretion) som ett samlingsnamn för dessa processer. Vi ska här se hur de tillsammans bestämmer koncentrationen av läkemedel i olika organ och (i kapitel 6) hur koncentrationen ändras med tiden.

Absorption av läkemedel.

Administrationssätt Absorption kan definieras som passagen av läkemedlet från utsidan av kroppen till plasma (figur 3.4). Hela absorptionen kan givetvis åstadkommas genom att ett blodkärl penetreras med en sprutspets och substansen injiceras direkt in i blodbanan. För alla andra administrationssätt är processen betydligt © F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 36

2014-01-23 11:02

KAPITEL 3 Passage genom cellmembraner. Absorption av läkemedel

37

INTRAVASALT Intravenöst Intraarteriellt

I EXTRACELLULÄRVÄTSKA Subkutant Intramuskulärt

Endotel

Extracellulär vätska

Plasma

UTANFÖR EPITEL Oralt Rektalt Inhalation Perkutant

Epitel

Figur 3.4 Mycket schematisk illustration av administrationssätt baserat på den ökande komplexiteten i vägen till blodbanan.

Fig 3.4

mer komplicerad. Vanligen skiljs mellan följande tre typer av administrationssätt: • Parenteral injektion. Intravenös

bolusinjektion eller infusion; intramuskulär och subkutan injektion är de vanligaste. I speciella sammanhang kan intraarteriell administrering användas men det är förbehållet mycket speciella indikationer. Intratekal administrering i ryggmärgen kan användas för smärtlindring, men kräver också speciella färdigheter.

• Enteral administrering. All admini­ strering längs med mag–tarmkanalen, från munhåla till ändtarm, faller inom denna grupp. Oral tillförsel är den särklassigt viktigaste av alla admini­ strationssätt.

• Annan administrering. I denna

grupp finns applikation på huden och administrering via näsa och genom inhalation. Lokal administrering i ögat är inte heller ovanligt.

Tabell 3.3 sammanfattar några viktiga karakteristika hos dessa administrationssätt, men en kort beskrivning av de väsentligaste adminstrationsvägarna krävs också. Vi lyfter även fram begreppet biologisk tillgänglighet, vilket avser den andel av det tillförda läkemedlet som kommit ut i systemkretsloppet i oförändrad form för senare fördelning till olika organ. Det är uppenbarligen av betydelse att den biologiska tillgängligheten är så hög som möjligt, och framför allt maximalt konstant från tillfälle till tillfälle och från patient till patient. Om den biologiska tillgängligheten är variabel blir det svårt att bestämma dosen som

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 37

2014-01-23 11:02

38

Del II Läkemedels öde i organismen

patienten ska ta för att få adekvat effekt med minimala biverkningar.

Intravenös tillförsel Intravenös administrering är måhända tekniskt krävande, men är teoretiskt problemfri.

Det ger en snabb tillförsel av hela dosen. Vid en bolusinjektion får man en lokalt mycket hög koncentration som först passerar högerhjärtat, sedan lungorna och via vänsterhjärtat till resten av kroppen och först efter ett par omlopp har koncentrationen i blodbanan jämnats ut. Ju snabbare injektionen går desto högre koncentrationstopp. En intravenös injektion ger en väl kontrollerad koncentration av läkemedlet och möjliggör också tillförsel av stora mängder. Många antibiotika ges intravenöst, liksom bedövningsmedel som propofol och många proteiner inklusive monoklonala antikroppar.

Intramuskulär och subkutan tillförsel Dessa administrationssätt behandlas tillsammans eftersom båda är tekniskt enkla och i båda sätten måste läkemedlet klara av olika hinder innan det når blodbanan och absorptionen har åstadkommits. Hindren är följande: • Läkemedlet måste lösa sig i extracellulärvätskan. Om läkemedlet admini­streras i vattenlösning är detta problemfritt. Absorptionen är då i allmänhet snabb. Man kan emellertid tillföra det verksamma ämnet som ett svårlösligt salt (exempelvis insulin med zink och/eller protamin) eller esterifierat i olja (medroxyprogesteronacetat, testosteron-acetat, flufenazinpropionat) och då uppnår man effekter

som sitter i under mycket lång tid.

Steroidhormoner kan också ges som pellets, där långsam upplösning av medlet sker från ytan följt av absorption. Det ger också en långsam absorption – en så kallad depåeffekt.

• Läkemedlet måste transporteras genom vävnaden till närmaste öppna kapillär. Det kan påskyndas genom att gnugga injektionsstället och därmed öka vätskerörelserna, vilket ger en mycket effektivare transport av läkemedlet än genom enbart diffusion.

Man har också använt hyaluronidas, som bryter ned extracellulära matrix, men då framför allt för att möjliggöra tillförsel av stora mängder vätska med begränsad smärta. Transporten kan också påskyndas genom att öppna fler kapillärer och på så sätt minska avståndet till närmaste öppna kapillär. I muskel görs detta genom muskelarbete, i underhuden genom uppvärmning. Omvänt kan man genom att kyla vävnaden eller ge vasokonstriktorer förlångsamma passagen.

• Läkemedlet måste passera kapillärendotelet. Begränsningen här är att substansen inte får ha för hög molekylmassa.

• Läkemedlet måste transporteras bort med blodbanan. Ett adekvat blodflöde krävs.

Dessa olika processer kan påverkas och därmed också hur snabbt och effektivt läkemedlet absorberas. Det är ofta av intresse att fördröja absorptionen. Skälen kan vara a) att minska behovet av alltför täta injektioner, till exempel av insulin; b) att det finns en depå av till exem© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 38

2014-01-23 11:02

KAPITEL 3 Passage genom cellmembraner. Absorption av läkemedel

VILA Arteriol

Kapillär

39

VÄRME FYSISK ARBETE

KYLA VASOKONSTRIKTION

Läkemedelsabsorption

Läkemedelsabsorption

Venul

Läkemedelsabsorption

Figur 3.5 Schematisk illustration av hur antalet öppna kapillärer i underhud eller muskel kan Fig förändras 3.5 med temperatur, arbete eller läkemedelstillförsel. Ju fler öppna kapillärer (fet linje) desto snabbare kan läkemedel i extracellulärvätskan nå till blodbanan och desto snabbare blir därför absorptionen. Den smala linjen betecknar stängda kapillärer genom vilka inget blod flödar. Punktlinjen representerar en kapillär genom vilken blod flödar intermittent.

pel ett hormon eller neuroleptikum så att en injektion får effekt under mycket lång tid; c) att man önskar en lokal effekt. Det senare är fallet vid lokalanestesi och då kombineras ofta bedövningsmedlet med en vasokonstriktor, adrenalin eller octapressin. Man brukar ofta förklara effekten av dessa medel framför allt med minskat blodflöde, men minskningen i antalet öppna kapillärer är minst lika viktig (se figur 3.5).

Sublingual, buckal och rektal administration Dessa administrationssätt bygger på läkemedelspassage via slemhinnor vars primära funktion inte är passage av små molekyler.

Absorption förutsätter precis som i föregående fall att läkemedlet är löst i vätskan som finns kring mun- eller ändtarmsslemhinnan. Det krävs då att den läkemedelsform som används klarar av detta, och givetvis att medlet inte

sväljs eller försvinner på annat sätt. Snabbast absorption har man från lösning som administreras i ändtarmen.

Endast väl fettlösliga substanser kan administreras på detta sätt. Ett typexempel är diazepam som är en så svag bas att vid pH i mun och ändtarm är den nästan helt i oladdad form. Dessa administrationssätt används framför allt när man av olika skäl ej vill använda peroral administrering: alltför hög presystemisk metabolisering av läkemedlet i levern (exempelvis nitroglycerin) (se kapitel 17), för långsam absorption efter peroral tillförsel (diazepam) eller när patienten har svårt att svälja läkemedel.

Peroral tillförsel Peroral tillförsel är förstås det i särklass viktigaste administrationssättet därför att det är så enkelt för patienten. Men det är samtidigt det mest komplicerade sättet eftersom det på-

© F ö r fat ta r en o c h S t u d en t li t t e r at u r

978-91-44-05036-2_01_book.indd 39

2014-01-23 11:02

22 mm

Bertil B. Fredholm

Bertil B. Fredholm är senior professor i farmakologi vid Karolinska Institutet. Hans vetenskapliga huvudintresse är adenosinreceptorer och effekterna av koffein där han publicerat ungefär 700 artiklar. Bertil Fredholm har under en följd av år varit medlem i Nobelkommittén för fysiologi eller medicin, bl.a. som dess ordförande.

Del I ger en kort historik och definitioner av grundbegrepp.

Del II beskriver läkemedels absorption, distribution, metabolism och utsöndring, liksom farmakokinetik.

Del III är den mest omfattande delen och går systematiskt igenom olika mole­ kylära måltavlor och läkemedel som angriper dessa.

Del IV behandlar mer integrativa aspekter på farmakologi som medel mot olika mikroorganismer; läkemedel som påverkar regleringen av hjärta, kärl, njurar och av vår ämnesomsättning; läkemedel som påverkar åldrande, död och tumörväxt. Det sista kapitlet handlar om läkemedelsutveckling och läke­­medels­kontroll.

Basal farmakologi är i första hand tänkt för den prekliniska delen av läkar­­ut­bildningen men den kan också vara lämplig i biomedicinar-, tandläkaroch apotekarutbildningarna. Förhoppningsvis kan den också användas av den ­kliniskt verksamme som repetition av farmakologins grunder.

farmakologi

Denna lärobok presenterar de grundläggande principerna inom farmakologin, snarare än den praktiska tillämpningen. Vissa fakta och resonemang som av tradition ingår i farmakologiläroböcker har avsiktligt utelämnats. Med ett fokus på mekanismer och med en kompakt text får boken ett omfång som bättre motsvarar den tid för farmakologistudier som studenten har till sitt förfogande.

Boken är organiserad i fyra delar:

| basal

basal farmakologi

BASAL FARMAKOLOGI

Art.nr 33093

BERTIL B. FREDHOLM www.studentlitteratur.se

978-91-44-05036-2_01_cover.indd 1

2014-01-23 11:06