Revista Flebología Nº 2 de 2014

Año 40 / Nº 2 Agosto de 2014 ISSN 0325-4666

Revista Flebología es el Órgano de Difusión Científica de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología y de la Unión Internacional de Flebología.

Fundada en abril de 1977.

Agradecimiento Dr Julio Ayguavella Autoridades de la Asociación Tucumana de Flebología y Linfología. Período 2014 -2015 Escleroterapia con espuma de canal de Alcock en várices pelvianas shunts pélvicos Dres Tessari L, Izzo M, Tessari M, Zini F Liberación de endotelina 1 luego de escleroterapia: Una nueva hipótesis para las complicaciones visuales y neurológicas Dres Alessandro Frullini, Eleonora Da Pozzo, Maria Chiara Barsotti, Silvia Burchielli, Emiliano Duranti, Francesca Felice, Claudia Martini, Tatiana Santoni, Rossella Di Stefano

FLEBOLOGÍA - AÑO 40 - Nº 2 - AGOSTO DE 2014

Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs). Fortalezas y debilidades Dres Raúl Altman, Roberto Reussi, Jorge Mercado Linfedema prepucioescrotal – Tratamiento quirúrgico Dres Gerez Sandra N, Soracco J, Ciucci J, Krapp J, Regalado O, Marcovecchio L, Amore M, Bengoa M Consideraciones prácticas sobre el uso de antibióticos en erisipela Dr Joaquín Bermejo

Año 40 / Nº 2 Agosto de 2014

Revista Flebología es el Órgano de Difusión Científica de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología y de la Unión Internacional de Flebología, entidad fundada en 1968. Personería Jurídica INJ 01211

Flebología, fue fundada en la Ciudad de Buenos Aires el 5 de abril de 1977 por los Dres Miguel Iusem, García Méndez y Félix Francisco Pace

Miembros del consejo Científico Consultivo de Honor Dres. Saul Umansky, Altmann Canestri, Osvaldo Andoniades, Aurora Avramovic, Daniel Balboni, José Ciucci, Never Rosli, César Sánchez, Armando Schapira, Victor Spano, Eduardo Tkach

Comisión Directiva de la Revista Argentina de Flebología Director Científico Dr Félix Francisco Pace Director responsable Dra Clelia Di Loreto Co Director Dr Jorge Alberto Fernández Directores Adjuntos Dr Julio Ayguavella Dr Carlos Simkin Corrector: Dr Hernán Sassi Encargado de Edición y Publicidad Establecer contacto con raulgroizard@gmail.com / Tel. 4864-8716 Pagina WEB y Redes Sociales: Jorge Fernández, Alejandro Pedrazzoli, Roberto Almeida, Gonzalo Orallo y Ricardo Babaitis

Información para los lectores La Sociedad Argentina de Flebología y Linfología realiza reuniones científicas los segundos viernes de cada mes en la Asociación Médica Argentina, Santa Fe 1171, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Horario: de 20.00 a 22:00 hs. Tel: 4811-1633 (int. 106).

El contenido total de los articulos publicados en la revista Flebología son responsabilidad exclusiva de los respectivos autores.

Ni el Comité Editorial de la publicación ni la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología tienen responsabilidad legal sobre ellos.

www.sociedadflebologia.com La lectura de la revista se puede realizar a través de su versión digital en: revista@sociedadflebologia.com

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Revista Flebología es el Órgano de Difusión Científica de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología y de la Unión Internacional de Flebología.

Comisión Directiva de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología - 2014 / 2015

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1. Presidente:

Juan Carlos Krapp

jckrapp@yahoo.com.ar

2. Vicepresidente 1º:

David Lesnik

davidlesnik@yahoo.com.ar

3. Vicepresidente 2º:

Daniel Onorati

donorati@hotmail.com

4. Secretario general:

Jorge Alberto Fernández

joralfer13@gmail.com

5. Prosecretario General:

Miguel Avramovic

drmiguelavramovic@fibertel.com

6. Secretario Científico:

Daniel García

drdanielgarcia@yahoo.com.ar

7. Prosecretario Científico:

Alejandro Pedrazzoli

dr_pedrazzoli@hotmail.com

8. Secretario de Linfología:

Diego Tropper

diegotropper@yahoo.com.ar

9. Prosecretario de Linfología:

Sergio Garbarz

sergiogarbarz@gmail.com

10. Secretario de Actas:

Carlos Simkin

cgsimkim@yahoo.com.ar

11. Prosecretario de Actas:

Gonzalo Orallo

orallog@hotmail.com

12. Tesorero:

Julio Ayguavella

fleboesteticalaser@gmail.com

13. Protesorero:

Roberto Almeida

robertoalmeida75@gmail.com

14. 1º Vocal Titular:

José Alabarse

jjalabarse@hotmail.com.ar

15. 2º Vocal Titular:

Clelia Di Loreto

cledilo@hotmail.com

16. 3º Vocal Titular:

Pablo Jorrat Tula

ale_1956@hotmail.com

17. 4º Vocal Titular:

Ricardo Babaitis

rbabaitis@gmail.com

18. 5º Vocal Titular:

Fernanda Bigliani

fernanda_bigliani@yahoo.com.ar

19. 1º Vocal Suplente:

Gustavo Morbidoni

gustavomorbidoni@yahoo.com.ar

20. 2º Vocal Suplente:

Daniel Duverges

dr.duverges@hotmail.com

21. 3º Vocal Suplente:

Miguel Radis

miguelradis@hotmail.com

22. 4º Vocal Suplente:

Ezequiel Pietravallo

flebologiapietravallo@hotmail.com

23. 5º Vocal Suplente:

Ana Santi

anacarosc@hotmail.com

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Revista Flebología es el Órgano de Difusión Científica de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología y de la Unión Internacional de Flebología.

Comisión Directiva Adjunta de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología - 2014 / 2015

Organo de Fiscalización titulares:

Osvaldo Andoniades Víctor Spano Néstor Chapero

Organo de Fiscalización suplentes:

José Luis Ciucci Aurora Avramovic Miguel Vietto

Relaciones Exteriores:

Never Rosli Armando Schapira Eduardo Tkach Daniel Balboni Roberto Simkin

Relaciones Institucionales:

Víctor Spano Daniel Balboni Fernanda Bigliani

Escuela de Flebología y Linfología: Directores:

José Luis Ciucci Daniel Onorati Roberto Mirábile Roberto Venesia

Directores adjuntos:

Luis Marcovechio Daniel Duverges

Secretarios:

Jorge Fernández Roberto Almeida Diego Tropper Miguel Avramovic

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Revista Flebología es el Órgano de Difusión Científica de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología y de la Unión Internacional de Flebología.

Comisión Directiva de la Unión Internacional de Flebología (U.I.P.)

Comisión Directiva (U.I.P.) Electa

Presidente Fundador de Honor

Vice-Presidentes

Presidente Electo

Raymond Tournay

Mehmet Kurtoglu

Nick Morrison

Nick Morrison Presidentes de Honor Claudio Allegra Hendrick Roelof Van der Molen Jean Van der Stricht André Davy

Felizitas Pannier Kurosh Parsi Armando Schapira Comité de Honor

Vice-Presidentes Eduardo Tkach Attilio Cavezzi Malay Patel Marianne de Maeseneer Mark Meissner

Georges Jantet

Claudio Allegra

Hugo Partsch

Peter Conrad

Secretario General

Shunichi Hoshino

Pier Luigi Antignani

Presidente

Georges Jantet

Angelo Scuderi

Johan Kuiper

Ex Presidente Eberhard Rabe

Hugo Partsch Michel Pevrin Albert Ramelet

Secretario General

Pauline Raymond

Ivan Staelens

Martinbeau

Secretario General Adjunto Armando Schapira Tesorero Kurosh Parsi

Never Rosli Secretario General Adjunto

Jean Van der Stricht

Pier Luigi Antignani

Dr. Saul Umansky

Tesorero

Pierre Wallois

Jean-Jérôme Guex

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Revista Flebología es el Órgano de Difusión Científica de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología y de la Unión Internacional de Flebología.

Presidentes de Honor de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología

1971

1973

1977

1978

1979

1986

1998

2002

2004

2006

1974

1990

2005

1975

1992

2008

1976

1994

2010

1971

1996

1998

2012

2014

• cñ 1971 Dr. Eduardo Ayas

1994 Dr. Never Rosli

1973 Dr. Saúl Umansky

1996 Dra. Aurora Avramovic

1974 Dr. Edgardo Altmann Canestri

1998 Dr. Víctor Spano

1975 Dr. César Sánchez

2002 Dr. José Luis Ciucci

• cñ 1976 Dr. Hans Dieter Vogt

2004 Dr. Juan De Simone

• cñ 1977 Dr. Osvaldo Leguizamón • cñ 1978 Dr. Miguel Iusem

2006 Dr. Osvaldo Andoniades • cñ 2005 Dr. Alejandro Pedrazzoli P.M.

• cñ 1979 Dr. EduardoMurga

2008 Dr. Eduardo Tkach

• cñ 1986 Dr. AníbalGarcía Méndez

2010 Dr. Armado Schapira

1990 Dr. Eugenio Brizzio

2012 Dr. Daniel Balboni

• cñ 1992 Dr. Domingo Filippin

2014 Dr. Félix Francisco Pace

El año corresponde a la nominación como Presidentes de Honor.

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Índice general

Editorial

Agradecimiento Dr Julio Ayguavella

Artículos Originales

7

Autoridades de la Asociación Tucumana de Flebología y Linfología. Período 2014 -2015

8

Escleroterapia con espuma de canal de Alcock en várices pelvianas shunts pélvicos

10

Dres Tessari L, Izzo M, Tessari M, Zini F

Liberación de endotelina 1 luego de escleroterapia: Una nueva hipótesis para las complicaciones visuales y neurológicas

16

Dres Alessandro Frullini, Eleonora Da Pozzo, Maria Chiara Barsotti, Silvia Burchielli, Emiliano Duranti, Francesca Felice, Claudia Martini, Tatiana Santoni, Rossella Di Stefano

Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs). Fortalezas y debilidades

26

Dres Raúl Altman, Roberto Reussi, Jorge Mercado

Linfedema prepucioescrotal – Tratamiento quirúrgico

40

Dres Gerez Sandra N, Soracco J, Ciucci J, Krapp J, Regalado O, Marcovecchio L, Amore M, Bengoa M

Consideraciones prácticas sobre el uso de antibióticos en erisipela

49

Dr Joaquín Bermejo

Noticias

Requisitos para pertenecer a la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología / Cuota

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Socios / Suscripción anual de la revista Flebología / Escuela Argentina de Flebología

Reglamento

6

Reglamento de publicaciones modificado

Revista FLEBOLOGÍA, Órgano Oficial de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología - Año 40 / Nº 2 / Agosto de 2014

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Editorial

Agradecimiento Dr Julio Ayguavella Codirector Adjunto de la Revista Flebología Tesorero de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.

Flebología 2014;40:7

Estimados colegas, es un placer para mí volver a colaborar con la revista Flebología de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología, con la cual nos sentimos honrados por su crecimiento permanente, mérito no solo del accionar del grupo de trabajo encabezado por el Prof Dr Félix Pace, el Dr Jorge Fernández, y la Dra Clelia Di Loreto; sino también de toda la Comisión Directiva, quienes han dedicado un importante esfuerzo en esta tarea logrando cambios importantes.

El advenimiento de los jóvenes colegas, como el Dr Roberto Almeida, colaborando con la traducción de los artículos a publicar, y el Dr Carlos Simkin, colaborando también en la traducción e indización de la revista, nos permiten una división de tareas muy útil que redundará en beneficio de la publicación en forma escrita y en la digitalizada en nuestro sitio Web. Con la llegada de una nueva Comisión Directiva con nuevas ideas, presidida por el Prof Dr Juan Carlos Krapp, se han realizado algunas modificaciones en el reglamento de publicaciones que permiten una mayor agilidad en la tarea de edición de la revista.

Queremos convocar a nuestros colegas para presentar trabajos a consideración del Comité de publicaciones que permitan conocer su tarea diaria en el ámbito de la Flebología y Linfología, y así difundir esas experiencias a los demás colegas.

Reconocemos que en estos tiempos tan urgentes en los que vivimos, no es fácil distraer horas al trabajo y a la familia para ponerse a escribir, pero seguiremos insistiendo hasta lograrlo y así enriquecernos con los aportes científicos que puedan brindarnos. Estamos recibiendo trabajos de autores extranjeros para su publicación, lo que prestigia aún más nuestra revista. Estamos abiertos a escuchar nuevas propuestas que nos posibiliten crecer y brindar un mejor servicio.

Desde ya, agradezco la oportunidad brindada por los colegas de la Comisión Directiva para poder colaborar en este período con la revista Flebología. Asimismo, extiendo un agradecimiento permanente a todos los socios y a las empresas auspiciantes que permiten posicionarnos como la publicación de mayor trayectoria no solo a nivel nacional, sino también con trascendencia internacional. Esperamos que pronto podamos llevar cabo la indización de la misma, ya que tiene 37 años de trayectoria ininterrumpida como órgano de difusión de nuestra Sociedad Argentina de Flebología.

Muchas gracias.

Correspondencia: Dr. Julio Ayguavella E-mail: fleboesteticalaser@gmail.com

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Autoridades de la Asociación Tucumana de Flebología y Linfología. Período 2014 -2015 1. Presidente: 2. Vicepresidente: 3. Secretario: 4. Prosecretario: 5. Tesorero:

Dra Silvia Susana Barrionuevo Dra Silvia Viviana Abdala Dr Enrique Kira Dr Emilio Desjardins Dr Juan José Alabarse

6. 1º Vocal Titular:

Dra Estela Del Carmen Medina

7. 2º Vocal Titular:

Dra Cecilia Padilla Sabate

8. 3º Vocal Titular:

Dr Marcelo Vecenecia

9. 1º Vocal Suplente:

Dr Pablo Esteban Jorrat

10. 2º Vocal Suplente:

Dr Carlos Medina

11. 3º Vocal Suplente:

Dr José Luis Delevaux

Comisión Revisora de Cuentas

Tribunal de Éticas

Dr Elio Caro

Dr David Lesnik

Dra Claudia Grill

Dr Raúl Beltramino

Dr Gustavo Alabarse

Dra Estela Medina

Apertura del XVI Congreso Panamericano de Flebología, Linfología y Fleboestética.

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Revista FLEBOLOGÍA, Órgano Oficial de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología - Año 40 / Nº 2 / Agosto de 2014

Para obtener los mejores resultados cada vez que realizo una cirugía…

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Artículo Original

Escleroterapia con espuma de canal de Alcock en várices pelvianas shunts pélvicos Tessari L,1 Izzo M,2 Tessari M,3 Zini F 4 Glauco Bassi Foundation, Trieste, Italy Math. Tech. Med. University of Ferrara, Italy 3 Vascular diseases Center, University of Ferrara, Italy 4 Casa di Cura Città di Parma, Italy 1 2

Flebología 2014;40:10-15

Resumen Recientemente C Franceschi y A Bahnini han dirigido sus estudios de ecodoppler hacia el síndrome de congestión pélvica, el cual desarrollan un importante número de mujeres luego de uno o varios embarazos, identificando dos principales sitios de reflujo (los sitios de reflujo no están claramente definidos por estudios previos) localizados en el periné y el canal inguinal respectivamente.

Han presentado una descripción anatomofisiológica y fisiopatológica de la red venosa pélvica con patrones de reflujo intra y extra pélvicos. Estos dos sitios de reflujo parecen ser topográficamente constantes, y por lo tanto, son fáciles de identificar y explorar a través de los escaneos dúplex. El sitio inguinal del reflujo (punto I) está situado en el anillo inguinal superficial y es alimentado por las venas ováricas y uterinas a través de la vena del ligamento redondo que se encuentra en el canal inguinal (Canal de Nuck). El sitio perineal de reflujo (punto P) perfora la fascia superficial perineal a nivel del músculo transverso perinei superficialis. Se asocia con la unión de las venas perineales y labiales que se llenan por reflujo de la vena pudenda interna (canal de Alcock). C Franceschi y A Bahnini han propuesto un abordaje quirúrgico para el tratamiento de estos dos puntos de reflujo después de un meticuloso marcaje

Correspondencia: Tessari Lorenzo Via Falcone 24/B - 37019 Peschiera del Garda (VR), Italy Tel.: +39.045.6401681 E-mail: lorenzo@tessaristudi.it

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por ecodoppler color. El autor propone un enfoque diferente para el tratamiento de estos puntos de reflujo, sobre todo en relación con el punto P, a través de la inyección de espuma con guía ecodoppler color. Material y Método. El punto P se encuentra con un examen ecodoppler color con la paciente en posición ginecológica, con la sonda en posición transversal entre el hueso isquiopubiano y la cavidad vaginal posterior. Cuando se evidencia el punto P, se mide la distancia desde la piel con el fin de establecer la longitud de la aguja necesaria, se procede con la inyección directa de la espuma preparada según el método Tessari, usando Fibrovein al 2%, y una mezcla de gases solubles y biocompatibles (CO2 70% O2 + 30%). Ochocientos cuarenta y siete pacientes mujeres consecutivas (425 multíparas), afectadas por enfermedad venosa crónica en los miembros inferiores, se sometieron tanto a la investigación clínica y de ecodoppler, demostrando en 195 mujeres (edad de 32-66 años) el reflujo venoso de la vena del canal de Alcock. Se sometieron a una sesión de ecoesclerosis con espuma, seguido en 22 casos de una segunda inyección después de 5 semanas. El seguimiento incluye evaluación clínica y ecográfica. No han surgido complicaciones menores ni mayores, y el cumplimiento de los pacientes ha sido óptimo, y esta era su primera elección en comparación con el abordaje quirúrgico. El seguimiento muestra excelentes resultados (88% de obliteración completa después de 2 años), aunque sólo después de un período de diez meses. Conclusión. Este trabajo preliminar es muy alentador con respecto a este nuevo enfoque terapéutico para el punto P e ilustra la posibilidad de resolver diversas situaciones en las ex-

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Escleroterapia con espuma de canal de Alcock en várices pelvianas shunts pélvicos

tremidades inferiores debido al reflujo de la pelvis hasta la fecha considerada complicada e incurable. Será necesaria más investigación para validar esta técnica a largo plazo.

Palabras claves. Escleroterapia con espuma, canal de Alcock, várices pélvicas, derivación pélvica.

Foam sclerotherapy Alcok channel in pelvic varicose veins and pelvic shunts Summary Recently C Franceschi and A Bahnini have directed their studies eco-color doppler in pelvic congestion syndrome which an important number of women develop after une or multi pregnancies, identifyng two mains sides of reflux ( the sides of reflux are not clearly defined by previous studies) located in the perineum and the inguinal canal respectively and they have presented an anathomophysiological and pathophysiological description of the pelvic venous network with intra-and extra pelvic reflux patterns. These two sites of reflux appear to be topographically constant and thus are easy to identify and explore by duplex scanning. The inguinal site of reflux (point I) is situated at the superficial inguinal ring and is fed by the ovarian and uterine veins via the vein of the round ligament which lies in the inguinal canal. ( Nuck canal) The perineal site of reflux (point P) pierces the perineal superficial fascia at the level of transversus perinei superficialis muscle. It is associated with the junction of the perineal and labial veins which are refluxly filled by the internal pudental vein (Alcock canal). C Franceschi and A Bahnini have proposed a surgical approach to the treatment of these two points of reflux after a meticulous eco-color doppler marking. The author proposes a different approach to the treatment of these points of reflux, above all with regard to point P, through the injection of the foam with eco-color doppler guide. Materials and Method. Point P is found with an ecocolor doppler examination with the patient in a gaenocological position, with the probe in transversal position between the ischio-pubic bone and the posterior vaginal cavity. When point P is evinced, and its distance from the skin is measured in or-

Lorenzo Tessari y col

der to establish the needle length necessary, we proceed with the direct injection of the foam prepared according the Tessari method, using Fibro Vein 2% and a mixture of the soluble and biocompatible gases ( CO2 70% + O2 30%). Eight hundred forty-seven consecutive women patients (of which 425 multiparous), affected by CVD of the lower limbs, underwent both clinical and colour duplex investigation, demonstrating in 195 women (age 32-66 years) venous reflux from the vein of the Alcock channel. They underwent one session of ultrasound guided foam sclerotherapy, followed in 22 cases, by a second stage injection after 5 weeks. Follow-up includes clinical as well as ultrasonographic evaluation. No minor nor major complications have emerged, and the patients’ compliance has been optimal, and this was their first ehoice compared to surgical approach.

The follow-up shows excellent results (88% complete obliteration after 2 years) even if after only a ten months period. Conclusion. This preliminary work is very encouraging with regard to this new therapeutic approach to point P and illustrates the possibility to resolve varicous situations in the lower limbs due to pelvic reflux to date considered complicated and incurable. Further research will be necessary in order to validate this technique in the long term.

Key words. Foam Sclerotherapy, Alcock Channel, Pelvic varicose vein, Pelvic shunt.

Introducción Estudios recientes han demostrado que sólo el 10% de las mujeres tienen válvulas en las venas hipogástricas y en el 50% de los casos tienen válvulas en las venas gonadales, también ha puesto de relieve una comunicación libre entre estas venas y las venas contralaterales a través del plexo venoso (rectal, uterino, vaginal, vesical y periuretral). Cuando un varicocele pélvico es evidente, en la mayoría de los casos existe una sola red que es profunda y refluyente en la pelvis, mientras que las venas superficiales (perineal y labial) en la región perineal pueden o no exhibir reflujo, por lo tanto, una red prevalente con reflujo pélvico es posible en muchos pacientes. Esto también ocurre en el embarazo, cuando los cambios estructurales ana-

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Escleroterapia con espuma de canal de Alcock en várices pelvianas shunts pélvicos

tómicos y hemodinámicos son normalmente visibles, aunque la persistencia de estos cambios después del parto puede originar el síndrome de congestión pélvica más várices en miembros inferiores (Figura 1).

El síndrome de congestión pélvica es un problema clínico recientemente reconocido debido a insuficiencia venosa pélvica. A veces, la propagación de reflujo venoso en las extremidades inferio-

Figura 1. Late pregnancy: external appearance of right groin varicose veins due to the interruption of the left-toright re-entry circuit.

Lorenzo Tessari y col

res produce várices y enfermedad venosa crónica (EVC). Por otra parte, C Franceschi y A Bahnini informaron que las várices en la cara medial del muslo en presencia de una unión safeno-femoral competente, en su mayoría son alimentadas por reflujo a través de la vena del canal de Alcock (Figura 2).

El sitio perineal del reflujo (llamado punto P) perfora la capa superficial perineal a nivel del músculo “transversus perinei superficialis”. Se asocia con la confluencia de las venas labiales y perineales que están llenas de reflujo de la vena pudenda interna (canal de Alcock) (Figura 3).

C Franceschi y A Bahnini han propuesto un abordaje quirúrgico para el tratamiento de estos dos puntos de reflujo después de una investigación meticulosa con ultrasonido dúplex color y un marcado preciso de la piel (Figura 4).

El presente autor propone un enfoque diferente para el tratamiento de estos puntos de reflujo, sobre todo en relación con el punto P, a través de la inyección de agentes esclerosantes con espuma con guía de ultrasonido dúplex color.

Los objetivos del presente estudio son: evaluar la factibilidad, eficacia y seguridad de la escleroterapia con espuma guiada por ultrasonido, tratar el reflujo de la/s vena/s refluyentes en el canal de Alcock, así como tratar las venas varicosas consecuentes de las extremidades inferiores.

Figura 2. Reflujo en canal de Alcock por la presencia de una unión safeno-femoral competente.

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Escleroterapia con espuma de canal de Alcock en várices pelvianas shunts pélvicos

Figura 3. Clasificación de shunts pélvicos por C. Franceschi.

Lorenzo Tessari y col

Figura 4. Operación del punto P (por C Franceschi).

Métodos El punto P es visualizado y localizado con examen de ultrasonido dúplex color, mientras que el paciente se encuentra en una posición ginecológica, con la sonda en posición transversal entre el hueso isquio-pubiano y la cavidad vaginal posterior.

Cuando el punto P está localizado, se mide su distancia de la piel con el fin de establecer la longitud necesaria de la aguja, se procede con la inyección directa de la espuma preparada de acuerdo con el método Tessari, usando tetradecil sulfato de sodio 2% y una mezcla de gases solubles y biocompatibles (CO2 70% O2 + 30%) (Figura 5).

Ochocientos cuarenta y siete pacientes mujeres (de las cuales 425 fueron multíparas), afectadas por enfermedad venosa crónica (EVC) de los miembros inferiores, se sometieron a investigación clínica y al Doppler color, lo que demostró en 195 mujeres (edad 32-66 años) reflujo venoso de la vena del canal de Alcock. Se sometieron a una sesión de escleroterapia ecoguiada con espuma, seguido en 22 casos, de una segunda inyección después de 5 semanas. El seguimiento incluye una evaluación clínica y ecográfica (Figuras 6, 7 y 8).

Figura 5. Ecografía-Colour dúplex en posición ginecológica.

Figura 6. Ecografía-Colour dúplex.

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Escleroterapia con espuma de canal de Alcock en várices pelvianas shunts pélvicos

Figura 7. Eco esclerosis con espuma.

Figura 8. Control post esclerosis con ecodoppler color.

Resultados El promedio de seguimiento fue de 24 meses. No se han reportado complicaciones menores ni mayores, y las reacciones de los pacientes al tratamiento han sido óptimas. El reflujo a través de la vena canal de Alcock, así como de las venas varicosas conectadas, desaparecieron totalmente del área tratada.

Lorenzo Tessari y col

ridos por flebólogos, y la escleroterapia con espuma es uno de ellos. Una estrategia conservadora permite respetar la hemodinámia de las venas, así como apuntar a los principales puntos de fuga.

Quince años después de su aparición, el método Tessari para la escleroterapia con espuma ha cambiado radicalmente el mundo del tratamiento de venas varicosas. Lentamente los parámetros correctos para evaluar este método están surgiendo: el volumen de espuma que se inyecta, las concentraciones utilizadas, los tipos de espuma (más o menos viscoso) para ser utilizado, así como la estrategia apropiada de tratamiento.

La guía con ultrasonido, el uso innovador de catéteres intravenosos y la mezcla de gases biocompatibles hacen de la escleroterapia con espuma un método muy práctico y fácil de usar. Del mismo modo, las venas de gran diámetro también pueden ser tratadas con este método, creando de este modo una alternativa válida a la cirugía en muchos casos. Nuestra experiencia demuestra que, en el caso de varicocele pélvico con puntos de fuga (por ejemplo, el punto P) hacia los miembros inferiores, la escleroterapia con espuma ecoguiada, puede representar un primer método de elección, gracias a su seguridad y eficacia, accesible luego de un corta curva de aprendizaje. La escleroterapia con espuma guiada por ultrasonido, en el corto plazo, parece ser a la vez eficaz y mínimamente invasiva para el tratamiento de un atípico aunque frecuente patrón de reflujo en las mujeres. Será necesaria más investigación para validar esta técnica en el largo plazo.

Este trabajo fue traducido por el Dr Roberto Almeida

Referencias

Conclusiones La evaluación morfológica y hemodinámica a través del examen de ecodoppler color se ha transformado en una práctica de vital importancia en la flebología cotidiana. Este enfoque permite una obtención de imágenes y tratamiento focalizados, con el uso de procedimientos radicales y cosméticamente factibles. Las venas varicosas se pueden tratar con diferentes métodos, aunque los procedimientos más seguros y más fáciles son los prefe-

14

1. Cavezzi A, Frullini A. The role of sclerosing foam in ultrasound guided sclerotherapy of the saphenous veins and of recurrence varicose veins: our personal experience. Australian and New Zealand J of Phlebology 1999; 3(2):49-50.

2. Cavezzi A. The use of sclerosant foam in sclerotherapy: possibilities and limits. Austral and New Zeal J of Phlebology 2000; 4(2):100-101.

3. Frullini A, Cavezzi A, Tessari L. Scleroterapia delle varici degli arti inferiori mediante schiuma sclerosante di Fibro-vein con il metodo Tessari.(esperienza preliminare). Acta Phlebologica 2000; 1;(1): 43-8.

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Escleroterapia con espuma de canal de Alcock en várices pelvianas shunts pélvicos

4. Frullini A, Cavezzi A, Tessari L. Escleroterapia de las várices de los miembros inferiores mediante espuma eslerosante Fibro-Vein con el método Tessari.

Revista Panamericana de Flebología y Linfología 2001; 41: 18-25.

5. Tessari L. Nouvelle technique d’obtention de la sclero-mousse. Phlébologie 2000; 53(1):129 6. Tessari L, Cavezzi A, Frullini A. Preliminary Experience with a New Slerosing Foam in the Treatment of Varicose Veins. Dermatol Surg 2001; 27(1):58-60.

7. Tessari L. Mousse de sclérosant et utilisation d’un cathéter endoveineux dans le traitement de l’insuffisance veineuse superficielle. Phlébologie Ann Vasc 2002; 55(4):293-297.

8. Cavezzi A, Frullini A, Tessari L. Etude pilote de la scleromousse dans la sclerotherapie majeure des varices. Journal de medicine esthetique et de chirurgie dermatologique 2001; XXVIII (110):97-101.

9. Tessari L, Cavezzi A, Frullini A. New sclerosing foam. Phlebology Digest 2001; 14 (4):18-19.

10. Cavezzi A. Schiuma “mousse” sclerosante.

L’Ambulatorio Medico 2001; 4:7-8.

11. Frullini A, Cavezzi A. Sclerosing Foam in the Treatment of Varicose Veins and Telangiectases: History and Analysis of Safety and Complications.

Dermatol Surg 2002; 28:11-15.

12. Cavezzi A, Frullini A, Ricci S, Tessari L. Treatment of Varicose Veins by Foam Sclerotherapy: Two Clinical Series. Phlebology 2002; 17:13-18.

13. Cavezzi A. Sclerotherapie a la mousse (methode de Tessari): etude multicentrique. Phlebologie (Annales Vasculaires) 2002; 2: 149-54.

14. Cavezzi A. Duplex investigation and local anaesthesia. Foam sclerotherapy. Vascular News 2002; 13:16.

15. Cavezzi A. Sclerotherapy with foam. New results, new techniques. Vasomed 2003; 1:27.

16. Cavezzi A. Cosa sta cambiando nella terapia delle varici? Ortho 2000 2003; 1: 21-3.

17. Cavezzi A, Frullini A, Ricci S, Tessari L. Tratamiento de várices con espuma esclerosante: 2 series clínicas . Anales de Cirugía Cardíaca y Vascular 2003: 9(1): 62-68.

Lorenzo Tessari y col

18. Cavezzi A, Frullini A . Experencia de 3 años con la espuma esclerosante en le escleroterapia eco-guiada de las venas safenas y de las várices recidivas.

Flebología (Atlas Anatómico); 31-34.

19. Tessari L. (Contributor book) Scleroterapia 2° edizione F. Mariani- S. Mancini “ Schiuma sclerosante “Tessari method”: storia ed applicazioni cliniche.

Pag. 65- 87 Edizioni Minerva Medica.

20. Tessari L. Abstract “Eco-Foam sclerotherapy of the point “ P “ Congres S F P “Pathologie Veineuse en Gynecologie et Obstetrique“ pag.9.

21. Cavezzi A, Tessari L, Frullini. A new sclerosing foam in the treatment of varicose veins: Tessari method.

Minerva Cardioangiologica 48; (Sup 1), 9: 24.

22. C. Franceschi, A. Bahnini. Point de fuite pelviens viscéraux et varices des membres inférieurs. Phlébologie 2004; 1:37-42.

23. Tessari L. New technical method (mixture of gas) in the production of Tessari’s sclerotherapy-foam. International Angiology Vol 2005; 24(suppl 1)3:131.

24. Cavezzi A, Tarabini C, Collura M, Sigismondi G, Barboni MG, Carigi V. Hemodynamique de la jonction sapheno-poplitee: evaluation par echo-doppler couleur. Phlébologie 2002; 55(4): 309-316.

25. Georgiev M. The femoropopliteal vein. Ultrasound anatomy, diagnosis, and office surgery. Dermatol Surg 1996; 22:57-62.

26. Pieri A, Vannuzzi A, Duranti A, Michelagnoli S, Marcelli F, Santini M, Somigli L, Ludovici M, Caillard Ph, Vin F. La valvule pré-ostiale de la veine saphène externe. Phlébologie 1997;50(3):343-350.

27. Pieri A, Vannuzzi A, Duranti A, Vin F, Caillard Ph, Benelli L, Michelagnoli S, De Saint-Pierre G. Ròle central de la valvule pré-ostiale de la veine saphène interne dans la genèse des varices tronculaires des membres inférieurs. Phlébologie 1995;48(2):227229 plus. Phlébologie 1995;48(4):V, VI. 28. Pieri A, Vannuzzi A, Moretti R, Gatti M, Caillard P, Vin F. Aspects échographiques de la jonction saphéno-fémorale et de la jonction saphéno-poplitée. Valvules et rapports avec les collatérales accessoires. Phlébologie 2002;55: 317-328.

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Artículo Original

Liberación de endotelina 1 luego de escleroterapia: Una nueva hipótesis para las complicaciones visuales y neurológicas Alessandro Frullini,1 Eleonora Da Pozzo,2 Maria Chiara Barsotti,3 Silvia Burchielli,4 Emiliano Duranti,5 Francesca Felice,3 Claudia Martini,2 Tatiana Santoni,3 Rossella Di Stefano3 1

Studio Medico Flebologico, Figline Valdarno, Florence, Italy.

2

Department of Pharmacy, University of Pisa, Italy.

3

Department of Surgical, Medical and Molecular pathology and Critic area, University of Pisa, Italy.

4

Fondazione Toscana G Monasterio, Pisa, Italy.

5

Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Italy.

Flebología 2014;40:16-24

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Resumen Antecedentes. Trastornos visuales y neurológicos han sido siempre comunicados luego de la escleroterapia líquida (EL) para insuficiencia venosa. En 1993 Cabrera introdujo la escleroterapia con espuma (EE) usando Polidocanol, pero las técnicas siguientes para la producción de espuma extemporánea llevaron a la amplia difusión de la escleroterapia con espuma. Varios autores han reportado con EE una mayor incidencia de trastornos visuales transitorios y complicaciones neurológicas menores. Esto ha sido asociado al gas o aire utilizado para generar la espuma. La frecuente asociación de un foramen oval permeable, una condición común en el 25% de la población normal, ha llevado a muchos autores a considerar los trastornos visuales y neurológicos como un embolismo gaseoso paradojal. Objetivo. Introducir una nueva hipótesis patogénica para las complicaciones de escleroterapia. La literatura médica muestra una clara relación entre el vasoespasmo retinal y cerebral, migraña e irritación intimal.

Pensamos que el agente irritante esclerosante podría estimular una liberación significativa de sustancias vasoactivas de la pared venosa, espe-

cialmente endotelina 1, el agente vasoconstrictor más poderoso. Método. Hemos estudiado los niveles sistémicos de ET-1 en ratas después de la escleroterapia con Polidocanol o tetradecil sulfato de sodio en preparados líquidos y de espuma, en 1 y 5 minutos después de la inyección. Por otra parte, en 11 sujetos humanos, se midió la ET-1 en la circulación sistémica y en una vena de drenaje después de la escleroterapia con espuma de Polidocanol. Resultados. Mientras que los niveles de ET-1 no cambiaron significativamente en el control y en el grupo de Polidocanol EL, se detectó un aumento significativo en el grupo EL con tetradecilsulfato de sodio líquido o con espuma EE al minuto y a los cinco minutos, utilizando ambos detergentes. Curiosamente, los pacientes tratados con la escleroterapia con espuma mostraron un marcado aumento en los niveles de ET-1 se correlacionan significativamente con los niveles locales de ET-1. Conclusión. Estas evidencias representan una relación verosímil que explica las alteraciones visuales neurológicas reportadas después de la escleroterapia. Debido a la actividad bronco-constrictora de ET-1, una relación con tos post-tratamiento también puede ser postulada.

Correspondencia: Alessandro Frullini Loc Viesca al borro 104, 50064 Reggello, Florence, Italy.

E-mail: info@venevaricose.it

Palabras claves. Escleroterapia con espuma, endotelina, complicaciones neurológicas y retinales, vasoespasmo.

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Liberación de endotelina 1 luego de escleroterapia

Release of Endothelin-1 after sclerotherapy: a new hypothesis for visual and neurological complications Summary Background. Visual and neurological disturbances have been always reported following liquid sclerotherapy (LS) for venous insufficiency. In 1993 Cabrera introduced foam sclerotherapy (FS) using Polidocanol but subsequent techniques for production of extemporary foam led to wide diffusion of foam sclerotherapy.Several authors have reported with FS an increased incidence of transient visual disturbances and minor neurological complications. This has been associated to gas or air used to generate the sclerosing foam. The frequent association of the presence of a patent foramen ovale, a common condition in almost 25% of normal population has led several authors to consider neurological and visual disturbances as paradoxical gas embolism.Objective. We are introducing a new pathogenetic hypothesis for sclerotherapy complications. Medical literature shows evidence of a clear relationship among cerebral and retinal vasospasm, migraine and intimal irritation. We think that the irritating sclerosant agent may stimulate a significant release of vasoactive substances from the venous wall, specificallyendothelin 1 (ET-1), the most powerful vasoconstricting agent. Methods.

We have studied the systemic ET-1 levels in rats after sclerotherapy with polidocanol or sodium tetradecyl sulfate in liquid and foam preparations, at one and five minutes after injection.Furthermore, in 11 human subjects, we measured ET-1 in systemic circulation and in a draining vein after foam sclerotherapy with polidocanol. Results. While ET-1 levels did not change significantly in control and in the polidocanolo LS group, asignificant increase was detected after LS with sodiumtetradecylsulfateor with foam FS at one and five minutes, using both the detergents. Interestingly, patients treated with foam sclerotherapy showed a marked increase in ET-1 levels correlating significantly with local ET-1 levels. Conclusion. These evidences represent a plausible relationship explaining neurologic and visual disturbances reported after sclerotherapy. Due to thebroncho-constrictor activity of ET-1, a relationship with post-treatment cough can be alsopostulated.

Alessandro Frullini y col

Key words. Foam sclerotherapy; endothelin; neurological and retinal complications; vasospasm.

Introducción La escleroterapia con espuma (EE) en el tratamiento de la insuficiencia venosa y malformaciones vasculares se introdujo por Cabrera y col. en 1993.1 El concepto de este tratamiento es llenar la vena varicosa con una espuma de micro burbujas (diámetro por lo general por debajo de 250 mm) generada con un detergente (PolidocanolPOL o tetradecil sulfato de sodio-TSS) y aire o gas fisiológico. Las burbujas están cubiertas con una capa de detergente puro.

La EE difiere de manera significativa con la escleroterapia líquida (LS) en que el agente esclerosante se diluye con la sangre inmediatamente después de la inyección. Esto significa que el verdadero efecto irritante sobre el endotelio está claramente limitado en potencia y tiempo, particularmente para las venas más grandes.2,3 La EE ha cambiado significativamente la escleroterapia para grandes vasos. En este tratamiento la espuma, cuando se inyecta, desplaza la sangre permitiendo claramente un prolongado contacto entre el agente esclerosante y el endotelio objetivo.4 Con mayor eficacia, es posible tratar la gran mayoría de los pacientes con espuma esclerosante.5,6 Se han reportado excelentes resultados a medio plazo para el tratamiento de las recidivas posquirúrgicas, várices tributarias, grandes venas safenas insuficientes con diámetro de la vena <9 mm, y venas safenas menores insuficientes.7-14 No existe consenso sobre el uso de espuma esclerosante en pequeñas várices, pero muchos autores reportan excelentes resultados.3,15 Sin embargo, la escleroterapia líquida para la insuficiencia venosa se ha complicado con trastornos neurológicos transitorios o de la retina en raras ocasiones, en particular con TSS, el detergente más potente usado en este tratamiento. Nunca se ha dado una explicación clara para estos eventos.16,17 También la espuma se asocia con un mayor riesgo de complicaciones neurológicas transitorias como se muestra en varias series clínicas.18,19 Morrison sugiere una relación entre burbujas liberadas en el torrente sanguíneo y la embolia paradójica en pacientes con un significativo foramen oval permeable (FOP). Los estudios de la

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Liberación de endotelina 1 luego de escleroterapia

circulación cerebral con Doppler trans-craneal indican la detección de microembolias aire después de EE, pero sin evidencia de que las burbujas estén relacionadas con los efectos secundarios o complicaciones específicas. Benigni encuentra una relación entre la EE, los efectos secundarios y la migraña.20 Como en la actualidad las guías de escleroterapia sugieren evitar dicho tratamiento en los pacientes con migraña.

De hecho, los eventos isquémicos transitorios cerebrales o trastornos transitorios visuales pueden seguir tanto la escleroterapia líquida como con espuma.21,22 Un reciente estudio multicéntrico sobre 12.173 sesiones de escleroterapia ha registrado cuatro alteraciones visuales (AVs) después de EL, 16 AVs después de EE y ocho Avs con espuma en asociación con migraña.23,24 La “teoría de la burbuja” sólo puede explicar las complicaciones EE, pero no es suficiente para dar una explicación razonable para los pacientes tratados con esclerosantes líquidos. Por otra parte, la inyección de aire es un procedimiento común para el diagnóstico de los defectos septales cardíacos y Doppler trans-craneal (HITS). Sólo una publicación ha informado de complicaciones.25 Tsivgoulis ha criticado cómo se ha hecho esta observación en el estudio: los síntomas se produjeron en cuatro casos durante la ecocardiografía con contraste, y en el paciente se inyectó sólo aire (no se utilizó contraste), no se demostró un FOP.26 Estamos introduciendo una nueva hipótesis patogénica de alteraciones visuales, síntomas neurológicos y la tos después de la escleroterapia de várices. La literatura médica muestra evidencia de una relación clara entre el vasoespasmo cerebral y retinal, la migraña y la irritación de la íntima.27-38 Pensamos que la irritación del agente esclerosante puede estimular una importante liberación de sustancias vasoactivas de la pared venosa, específicamente la endotelina 1 (ET-1).

La escleroterapia de las venas varicosas es principalmente la irritación química de una vena, por lo que la liberación de ET-1 podría ser postulada en respuesta a la exposición al agente esclerosante. La endotelina está presente en tres isoformas, pero sólo ET-1 tiene efectos demostrables. ET-1 se une al ET-A y los receptores de ET-B. La vasoconstricción se produce cuando ET-1 está unida con ET-A en las células del músculo liso en la media vascular. La endotelina tiene una secuencia

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Alessandro Frullini y col

similar a safarotoxina, el veneno de una serpiente egipcia que provoca la muerte por espasmo coronario. La endotelina es el vasoconstrictor más potente, 10 veces más potente que la angiotensina II, induce vasoconstricción, broncoconstricción y agregación plaquetaria.39-42 Con el fin de evaluar si la ET-1 podría estar relacionada con los efectos secundarios de la escleroterapia, hemos considerado datos de la literatura sobre el vasoespasmo de retina, vasoespasmo cerebral y migraña. Lannaccone ha demostrado que el aumento de ET-1 circulante en pacientes con oclusión de la vena retiniana (OVR) podría ser un marcador del evento oclusivo, lo que sugiere que la homeostasis de ET-1 puede ser relevante para la patogénesis de la OVR y las manifestaciones isquémicas de la retina.28 ET-1 induce la interrupción aguda, selectiva de la sangre de las arteriolas de la retina en el conejo.29 En las mismas arterias de la retina de modelos animales, la ET-1 induce la vasoconstricción mediada principalmente a través de receptores ET–A.30 Por otra parte, un estudio muestra una relación entre la oclusión de la arteria retiniana en pacientes jóvenes y el aumento de ET-1 en plasma, sin embargo, no ha sido demostrada una relación causal.29 Ziv y col. ha demostrado un aumento de plasma ET-1 en el ictus isquémico agudo y los niveles de ET -1 fueron marcadamente elevados en pacientes con manifestaciones clínicas de vasoespasmo.35 Según Shaller y col,37 existe evidencia experimental y clínica de que los mediadores vasoactivos y la ET-1 en particular son importantes contribuyentes a la patogénesis de la lesión isquémica cerebral. A pesar de este conocimiento, una relación contributiva definitiva no se ha dilucidado. La ET-1 puede ser el mediador de la fase vasoconstrictora de los ataques de migraña y Dreier y col. han demostrado que la irritación endotelial puede iniciar de alguna manera una de las vías resultantes en el aura migrañosa.32 Esto es particularmente significativo si se considera que la escleroterapia es principalmente una irritación endotelial.

Según Tzourio y col,33 una variante del gen receptor de la ET–A modula el riesgo para la migraña y un trabajo reciente de Farkkila encontró que los valores promedio de ET-1 estaban elevados en todos los pacientes de migraña por encima del rango de sujetos normales, y eran 10,6 pg / ml en los pacientes con migraña y 3,8 pg / ml en los controles.34 Su hipótesis es que la ET-1 puede constreñir los vasos cerebrales en la fase inicial de la crisis de migraña.

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Liberación de endotelina 1 luego de escleroterapia

Nuestra hipótesis es que las sustancias vasoactivas son liberadas después de la escleroterapia desde el endotelio dañado. La mayor cantidad de efecto secundario reportado con espuma es debido al efecto irritante aumentado de la EE en la capa íntima venosa. De hecho, la mayor concentración de la droga detergente (puro en la superficie de la burbuja) y el contacto están relacionados con el mayor efecto irritante. Los mismos efectos se han demostrado en cultivo de células endoteliales, donde el poder esclerosante de espuma se duplicó en comparación con un líquido con la misma concentración.43 Morrison ha demostrado una menor incidencia de efectos secundarios con espuma esclerosante de base CO2-o CO2/O2 en comparación con espuma a base de aire.17 De hecho, las espumas de CO2-o CO2/O2 son más débiles y menos estables.

Por tanto, el menor efecto irritante de esta espuma podría explicar esta condición. La actividad broncoconstrictora de la endotelina puede apoyar la incidencia de la tos. Se ha registrado que la tos se produce con grandes cantidades de espuma a base de aire en un 18%, pero sólo en el 3% si la espuma es más débil basada en CO2. La tos no puede estar relacionada con el efecto directo del fármaco esclerosante como Wright ha demostrado recientemente por cromatografía líquida acoplada con espectroscopia de masas.44 El Polidocanol no permanece en la superficie de la burbuja cuando la espuma se pone en contacto con la sangre.

El objetivo de este estudio es evaluar la producción de diferentes ET-1 después de escleroterapia con líquido y con espuma, en un modelo de rata y en pacientes, para llevar a cabo una revisión de la literatura sobre la relación entre los síntomas neurológicos y de la retina y la liberación de ET-1.

Pacientes, materiales y métodos Probamos la liberación de ET-1 en 12 ratas tratadas con Polidocanol al 1% y en 12 ratas tratadas con TSS 1% (Fibro-vena, MacPharma, Treviso, Italia); en cada grupo, seis ratas se trataron con forma líquida y seis con espuma.

Los animales se sometieron a anestesia general con pentobarbital. Después de la exposición de la vena femoral izquierda en la ingle y la canulación de la aorta infra-renal, se realizó en seis ratas de la inyección en la vena femoral de 0,2 ml de Polidocanol líquido 1% (grupo 1 L400), 0,2 ml

Alessandro Frullini y col

de TSS líquido al 1% (grupo 1 STS), Polidocanol al 1% de espuma esclerosante (grupo 2 L400) o TSS al 1% de espuma esclerosante (grupo 2 STS).

Las espumas se crean utilizando la técnica de la llave de paso de tres vías con una proporción de esclerosante en proporción 1:4, como es nuestro método habitual. Un animal se inyectó con solución salina y se usó como un caso de control.

Se realizó extracción de sangre de la aorta de 1 ml antes de la inyección esclerosante (T0), después de 1 minuto (T1), y después de 5 minutos (T5). Todas las muestras de sangre se centrifugaron, y el suero fue almacenado a 20 ° C hasta que la concentración de ET-1 se determinó utilizando un kit de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (Assay Designs, Inc, Enzo Biochem, Inc, Nueva York, NY) de acuerdo con el fabricante de protocolo. La sensibilidad del ensayo fue de 0,41 pg / ml y las variaciones intere intra-ensayo fueron <9,5 y 8,3%, respectivamente.

En la segunda parte del estudio, 11 pacientes [edad media de 52,0 ± 15,3; CEAP C1 distribución (tres pacientes) y C2 (ocho pacientes)] con venas varicosas crónicas fueron tratados con espuma y estudiados para determinar la liberación de ET-1.

Los pacientes fueron reclutados sin asignación al azar, y los criterios de exclusión fueron los indicados por el fabricante del Polidocanol. Los pacientes dieron su consentimiento informado previo a la investigación. Los pacientes no estaban usando ningún otro agente farmacéutico.

El Polidocanol (Aethoxysklerol, Chemische Fabrik Kreussler & Co. GmbH, Wiesbaden, Alemania) concentración oscila de 0,5 a 3%. El volumen medio por sesión fue de 3,86 ml. La espuma esclerosante fue producida usando dos jeringas de 5 ml (Terumo Europe, Leuven, Bélgica) y una llave de paso de tres vías técnica (Discofix, B Braun, Melsungen, Alemania) usando 4 ml de aire por cada mililitro de líquido esclerosante.14 Se realizaron diez pases completos para crear la espuma esclerosante. La inyección se realizó utilizando una aguja 27G o 20G (Penta Lance, Pentaferte, Ferrara, Italia). El tiempo de generación de espuma para la inyección fue corto, por lo general <10 segundos. Los pacientes se mantuvieron inmóviles y en posición supina durante el estudio.

Los pacientes fueron estudiados en T0 con una extracción de sangre sistémica (vena del brazo) para análisis de ET-1 y luego se sometieron a la

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escleroterapia con espuma. Se aspiró un mililitro de sangre de la vena del brazo a los 3 minutos (T1) después del tratamiento. Para comparación de niveles sistémicos de ET-1 con los niveles locales, se recogió 1 ml de sangre a partir de una vena proximal que drena la zona de destino al mismo tiempo que en T1. Esta vena se eligió por su relación directa con el área tratada usando exámenes clínicos y dúplex realizados antes del tratamiento.

A continuación, se realizó un análisis de ET-1 con el mismo kit descrito anteriormente. El comité de ética local aprobó el estudio.

Análisis estadístico Todos los resultados se expresan como medias ± desviación estándar. Las diferencias entre dos o más grupos se evaluaron usando la prueba t de Student y el análisis de la variación (ANOVA), respectivamente, seguido por el de Fisher, diferencia menos significativa protegida (PLSD), procedimiento para una prueba de comparación múltiple. Las correlaciones entre los valores sistémicos de ET-1 y los de las venas de drenaje se evaluaron mediante análisis de regresión univariantes.

Statview (SAS Institute Inc, San Francisco, CA) se utilizó para el análisis estadístico. La importancia se definió como P < 0,05.

Resultados El grupo 1 L400 (Polidocanol líquido) y la prueba de control con solución salina fracasaron en demostrar un aumento de los niveles de endotelina en los momentos 1 y 5, pero las ratas tratadas con espuma esclerosante mostraron un aumento significativo en los niveles de ET-1 (P < 0,05 y P < 0,01).

De hecho, en el control inyectado con solución salina nivel de ET-1 fue de 20 + 0,5 pg / ml en T0, 18,3 + 0,5 pg / ml en T1 y 18,5 + 0,5 pg / ml en la T5. En el grupo 1 L400 los resultados fueron 19 + 1,9 pg / mL en T0, 17,9 + 2,8 pg / mL en T1 y 17,7 + 1,7 pg / mL en la T5. Por el contrario, en el grupo 2 L400 (Polidocanol) los niveles de ET-1 se elevaron de 17,9 + 2,1 pg / mL en T0 a 21,4 + 0,6 pg / mL en T1 y 22,3 2,1 pg / mL en la T5 (T1 y T5 alcanzó significación estadística en comparación con T0, P < 0,05 y P < 0,01, respectivamente) (Figura 1).

Las ratas tratadas con TSS líquido (grupo 1 STS) mostraron niveles de ET-1 de2,13 ± 0,36 en T0, 1,11 ± 0,55 en T1 y 3,17 ± 1,50 en T5. El

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Alessandro Frullini y col

grupo 2 TSS (espuma esclerosante) mostró niveles de ET-1 de 3,32 ± 0,86 en T0; 3,21 ± 1,24 en T1; 5,71 ± 1,69 en T5 (P < 0,01). También se encontró una diferencia significativa entre T1 y T5 con STS líquido (P < 0,01) (Figura 2).

En sujetos humanos, se observó un aumento significativo en los valores sistémicos ET-1 dentro de 3 minutos después del tratamiento utilizando espuma esclerosante (T0, 4,35 ± 4,20 pg / ml; T1, 5,41 ± 4,79 pg / ml, P < 0,05) (Figura 3).

Por otra parte, los valores de ET-1 de la vena de drenaje se correlacionan con los valores sistémicos de ET-1 en la T1 (r = 0,875, P < 0,005) (Figura 4).

Un incremento de ET-1 fue particularmente impresionante en un sujeto, pasando de un valor T0 de 1,54 pg / ml a 14,08 pg / ml, 3 minutos después del tratamiento, pero este valor extremo fue excluido para mejorar la homogeneidad.

Figura 1. Niveles sistémicos de ET-1 antes (T0) y después (T1 y T5) de escleroterapia con Polidocanol. Las ratas tratadas con espuma esclerosante (grupo 2) muestran un aumento significativo en los niveles de ET-1 (P < 0,05 en comparación con T0, P < 0,01 en comparación con T0).

Figura 2. Sistémicos de ET-1 antes (T0) y después (T1 y T5) escleroterapia con TSS. Las ratas tratadas con espuma esclerosante (grupo 2) muestran un aumento significativo en los niveles de ET-1 (P < 0,05 en comparación con T0, P < 0,01 en comparación con T0).

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Liberación de endotelina 1 luego de escleroterapia

Figura 3. Endotelina-1 sistémica antes y 3 minutos después de la escleroterapia con espuma de Polidocanol en 11 pacientes.

Figura 4. Correlación significativa entre los niveles sistémicos de endotelina-1 y los niveles locales la endotelina-1 después de la escleroterapia (ver texto).

Además, nuestras conclusiones preliminares sobre la liberación de ET-1 usando un modelo in vitro que consiste en células endoteliales humanas cultivadas expuestas a una solución esclerosante, evidenciaron que la exposición de células a un agente anti-endotelina causó una reducción estadísticamente significativa en la liberación de endotelina-1. Además, las ratas alimentadas con el agente anti-endotelina mostraron una tendencia hacia la reducción de la mortalidad y una disminución significativa de la liberación de endotelina-1 después de la escleroterapia con respecto a los animales control.

Discusión La escleroterapia con espuma ha representado una verdadera revolución en el tratamiento de los trastornos venosos crónicos.2,3 La ablación quími-

Alessandro Frullini y col

ca de las venas más grandes, como la vena safena mayor es ahora fácil de realizar para diámetros < 9 mm con los primeros resultados totalmente comparables con los de la ablación térmica y la cirugía.9 Con el mayor número de pacientes tratados se elevaron en consecuencia los informes de trastornos visuales y neurológicos. A pesar de esto, la escleroterapia con espuma ha demostrado ser un procedimiento seguro, y las mismas complicaciones se han reportado con escleroterapia líquida, aunque con menor incidencia.

La explicación clásica de estos efectos adversos se basa en la embolización paradójica de burbujas, en la circulación sistémica a través de un FOP o shunt intrapulmonar. Estudios de dúplex transcraneal han demostrado la presencia de micro-burbujas en la circulación cerebral después de la escleroterapia con espuma,25 pero nunca fue posible correlacionar estos émbolos con trastornos visuales transitorios o déficits neurológicos.

Hallazgos similares son comunes después de la ecocardiografía para defectos septales cardíacos cuando se inyecta un bolo grande de aire en una vena del brazo, pero ese procedimiento nunca ha causado ninguna complicación neurológica o visual. En el único informe en el que se describieron efectos secundarios neurológicos después de la ecocardiografía con inyección de aire, no se demostró defecto septal, eliminando la probabilidad de embolia paradójica.19,26 Se podría argumentar que los conflictos de la “teoría de la burbuja” con el hallazgo frecuente de trastornos visuales transitorios o déficits neurológicos después de la escleroterapia líquida. Raymond- Martimbeau han demostrado, en un grupo de 3.259 pacientes tratados con TSS en espuma, que una complicación neurológica o visual ocurre en el 0,21%, pero el 28,6% de los pacientes con este tipo de complicaciones no tienen un FOP(45). En 2009, Gillet propuso una relación entre la ET, la embolización de las microburbujas, migraña y alteraciones visuales.21,22 En el año 2010, postulamos que la acción vasoespástica de ET-1 podría estar relacionada con alteraciones visuales, síntomas neurológicos, espasmo coronario y tos después de la escleroterapia. En un estudio en ratas, hemos sido capaces de demostrar por primera vez la producción significativa de ET-1 después de la escleroterapia con espuma.48 Gillet ha propuesto recientemente una teoría en la que los trastornos

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visuales se interpretan como episodios de migraña con aura y no como ataques isquémicos cerebrales transitorios.49 La teoría se basa en un estudio de 20 pacientes que presentaron alteraciones visuales después de la escleroterapia con espuma. Con la observación clínica y la resonancia magnética cerebral, los autores no pudieron demostrar el daño cerebral 2 semanas después de una perturbación visual. Los autores consideran, pero no han demostrado, que las alteraciones visuales se correlacionan con episodios de depresión corticalinducida por ET. Más recientemente, nuestro grupo confirmó la liberación significativa de la ET-1 después de la escleroterapia usando TSS como el agente de formación de espuma en un modelo animal y una producción sistémica significativa de la ET después de la inyección de espuma en pacientes con trastornos venosos crónicos, tan pronto como 3 minutos después del tratamiento, con valores estrechamente correlacionados con altos niveles locales de ET-1.50 Las venas varicosas han demostrado producir grandes cantidades de ET en estado basal; por lo tanto, se puede esperar niveles aún más elevados de ET-1 en venas varicosas después de la escleroterapia con espuma.46, 47, 51,52 Una clara relación se ha demostrado entre el daño endotelial y los ataques de migraña en pacientes con migraña, y el papel de la ET-1 en la primera fase de vasoespástica ha sido también dilucidado.34,53 Aunque se desconoce la relación exacta con ET-1 y la fisiopatología de los trastornos visuales y neurológicos, no parece haber una relación directa. Gillet ha interpretado este tipo de eventos como la migraña con aura, pero esta hipótesis no explica los episodios de espasmo coronario y tos después de la escleroterapia con espuma. Creemos que el vasoespasmo es la clave para entender esta compleja fisiopatología; se ha encontrado que el vasoespasmo está relacionado con la migraña, opresión en el pecho, isquemia transitoria de la retina, y la isquemia neurológica.27-41,53 El hecho de que la resonancia magnética no mostró lesiones cerebrales en pacientes con síntomas transitorios en el estudio de Gillet no significa que no pudieran ser encontradas cuando estaba presente una recuperación clínica incompleta. Por otra parte, los trastornos visuales transitorios están presentes en muchas condiciones clínicas sin la migraña.

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En resumen, podemos postular que la ET-1 se libera después de la escleroterapia de la vena tratada. Durante su tránsito en la circulación pulmonar, la ET-1 está vinculada a los receptores, y por la corta vida media, los niveles de ET son por lo general inferiores en la circulación sistémica.

Cuando un FOP está presente (o shunt similar de derecha a izquierda), la sangre rica en ET-1 se desvía a la izquierda del corazón y en la circulación sistémica, provocando efectos secundarios.

Por otra parte, las diferentes combinaciones de estas cinco variables hacen la fisiopatología más compleja: 1. Alta producción de ET-1 de la vena tratada (gran cantidad de espuma; gran área endotelial de tratamiento; mayor producción basal de ET-1 de la vena antes del tratamiento), y por lo tanto una mayor liberación después del tratamiento, incluso después de un menor volumen de espuma;

Figuras 5 y 6.

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2. Presencia de un FOP u otra derivación de derecha a izquierda (paso de sangre rica ET-1 en la circulación sistémica, tiempo más corto de tránsito, y por lo tanto, menos tiempo de inactivación de ET-1 por formación de enlace con los receptores específicos); 3. Espasmo incompleto de la vena tratada con espuma (la liberación prolongada de ET- 1 podría estar presente debido a la permeabilidad prolongada de un vaso irritado); 4. La variabilidad del paciente en los niveles de ET-1 (en algunos pacientes, los niveles basales de ET difieren de manera significativa, lo que podría deberse a una serie de condiciones, como la migraña). La ET tiene un verdadero ciclo circadiano de actividad, y esto podría ser también importante. En algunos pacientes, se ha demostrado que la expresión del receptor de ET tiene una regulación en baja, y esto podría ser la razón de un nivel basal de la ET-1 diferente.

5. La interacción con los fármacos con acción anti-ET (muchos pacientes están recibiendo tratamiento por afecciones cardiológicas con vasodilatadores o fármacos activos vasculares, y se podría esperar cierto grado de interacción entre estas sustancias y ET).

La explicación de los efectos secundarios con espuma esclerosante se pueden encontrar en la combinación de algunas, (o todas), de estas cinco condiciones, pero pueden ser consideradas otras más.

En conclusión, nuestros datos representarían un avance importante en la comprensión de la patogénesis de las complicaciones de la escleroterapia. La endotelina se ha relacionado por muchos autores a la aparición de vasoespasmo en el cerebro y en la retina; esto también podría explicar por qué perturbación neurológica y visual se ha informado con EL, particularmente con múltiples inyecciones esclerosantes.

En estos casos, la premedicación de los pacientes con medicamentos antiendotelina también podría considerarse en los pacientes con várices, después de la confirmación, con el fin de evitar que esto ocasione complicaciones graves en los pacientes al ser tratados con espuma esclerosante.

Este trabajo fue traducido por el Dr Roberto Almeida

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Referencias 1. Cabrera Garrido JR, Cabrera Garcia Olmedo JR, Garcia Olmedo D. Nuevo metodo de esclerosis en las varices tronculares. Pathol Vasc 1993;1:55–72 2. Frullini A. Foam sclerotherapy: a review. Phlebolymphology 2003;40:125–9 3. Frullini A, Cavezzi A. Sclerosing foam in the treatment of varicose veins and teleangectasies: history and analysis of safety and complications.

Dermatol Surg 2002;28:11–5 4. Morrison N. Ultrasound guided foam sclerotherapy: safety and efficacy. Phlebology 2009;24:239 5. O’Hare JL, Earnshaw JJ. The use of foam sclerotherapy for varicose veins: a survey of the members of the Vascular Society of Great Britain and Ireland.

Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;2:232–5.

6. Bradbury AW, Bate G, Pang K, et al. Ultrasoundguided foam sclerotherapy is a safe and clinically effective treatment for superficial venous reflux. J Vasc Surg 2010;4: 939–45.

7. Ouvry P, Allaert FA, Desnos P, et al. Efficacy of polidocanol foam versus liquid in sclerotherapy of the greater saphenous vein: a multicentre randomised controlled trial with a 2-years follow-up. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;3:366–70.

8. Rabe E, Otto J, Schliephake D, et al. Efficacy and safety of great saphenous vein sclerotherapy using standardised polidocanol foam (ESAF): a randomised controlled multicentre clinical trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2008;2:238–45.

9. Figueiredo M, Araujo S, Barros N, et al. Results of surgical treatment compared with ultrasound-guided foam sclerotherapy in patients with varicose veins: a prospective randomised study. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009;6:758–63.

10. Darvall KA, Bate GR, Silverman SH, et al. Mediumterm results of ultrasound-guided foam sclerotherapy for small saphenous varicose. Br J Surg 2009;11:1268–73.

11. Creton D, Uhl JF. Foam sclerotherapy combined with surgical treatment for recurrent varicose veins: short term results. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;5:619–24.

12. Ceulen RP, Bullens-Goessens YI, Van de Venne SJ, et al. Outcomes and side effects of duplex-guided sclerotherapy in the treatment of great saphenous veins with 1% versus 3% polidocanol foam: results of a randomized controlled trial with 1-year followup. Dermatol Surg 2007;3:276–81.

13. Uurto I, Hannukainen J, Aarnio P. Single-center experience with foam sclerotherapy without ultrasound guidance for treatment of varicose. Dermatol Surg 2007;11:1334–9; discussion 1339.

14. Myers KA, Jolley D, Clough A et al. Outcome of ultrasound-guided sclerotherapy for varicose veins: mediumterm results assessed by ultrasound surveillance. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;1:116–21.

Revista FLEBOLOGÍA, Órgano Oficial de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología - Año 40 / Nº 2 / Agosto de 2014

23

Liberación de endotelina 1 luego de escleroterapia

15. Breu FX, Guggenbichler S, Wollman JC. 2nd European consensus meeting of foam sclerotherapy 2006, Tegernsee Germany. Vasa 2008;37(suppl 71):1–29.

16. Morrison N. Studies on safety of foam sclerotherapy. In: Bergan J, Le Cheng V, eds. Foam Sclerotherapy: A Textbook. London: Royal Society of Medicine press, 2008: 183–92.

17. Morrison N. Foam sclerotherapy, how to improve results and reduce side effects. Phlebologie 2009;62:23–34.

18. Forlee MV, Gouden M, Moore DJ, et al. Stroke after varicose vein foam injection sclerotherapy. J Vasc Surg 2006;43:162–4.

19. Bush RG, Derrick M, Manjoney D. Major neurological events following foam sclerotherapy. Phlebology 2008;23:189–92.

20. Benigni JP. Sclerotherapie a la mousse et migraines a aura. Phlebologie 2005;4:323–4.

21. Gillet JL, Guedes JM, Guex JJ, et al. Etude Cesmous: effets secondaires et complications de la sclerotherapy a mousse de la grande et de la petite veinse saphene. Etude prospective controlee incluant 1025 patients. Phlebologie 2009;4:29–39.

22. Gillet JL. Troubles visuels et neurologiques apres injection de mousse sclerosante. Phlebologie 2009;2:26–30.

23. Guex JJ, Allaert FA, Gillet JL, et al. Incidence des complications de la sclerotherapy: analyse d’u register prospectif multicentrique realize chez 22 phlebologues pendant 12 semaines (12,173 seances).

Phlebologie 2005;2:189–95.

24. Gillet JL, Guex JJ, Allaert FA, et al. Incidence des complications de la sclerotherapy a la mousse: resultats de l’letude de la societe Francaise de Phlebologie (SFP). Phlebologie 2005;4:349–51.

25. Romero JR, Frey JL, Schwamm LH, et al. Cerebral ischemic events associated with ‘Bubble Study’ for identification of right to left shunts. Stroke 2009;40:2343–8.

26. Tsivgoulis G, Heliopoulos I, Stamboulis E. Safety of TCD ‘Bubble Study’. Stroke 2010;41:195 27. Iannaccone A, Letizia C, Pazzaglia S, et al. Plasma endothelin-1 concentrations in patients with retinal vein occlusions. Br J Ophthalmol 1998;82:498–3.

28. Ciulla TA, Pawlyk BS, Harris A, et al. Endothelin1-mediated retinal artery vasospasm and the rabbit electroretinogram. J Ocul Pharmacol Ther 2000;4:393–8.

29. Haufschild T, Prunte C, Messerli J, et al. Erhohterendothelin-1-plasmaspiegel bei retinalen Gefa ßverschlu ssen jungerer Patienten. Klin MonatsblAugenheilkd 2004;5:357–9.

24

Alessandro Frullini y col

30. Takei K, Sato T, Nonoyama T, et al. Analysis of vasocontractile responses to endothelin-1 in rabbit retinal vessels using an ET A and an ET B/A receptor antagonis receptor agonist. Life Sci 1993;6:111–5.

31. Kallela M, Farkkila M, Saijonmaa O, et al. Endothelin in migraine patients. Cephalalgia 1998;6:329–32.

32. Dreier JP, Kleeberg J, Petzold G, et al. Endothelin-1 potently induces Leao’s cortical spreading depression in vivo in the rat. Brain 2002;1:102–12.

33. Tzourio C, El Amrani M, Poirier O, et al. Association between migraine and endothelin type A receptor (ETA -231 A/G) gene polymorphism. Neurology 2001;56:1273–7.

34. Farkkila M, Palo J, Saijonmaa O, et al. Raised plasma endothelin during acute migraine attack. Cephalalgia 2005;6:383–4.

35. Ziv I, Fleminger G, Djaldetti R, et al. Increased plasma endothelin-1 in acute ischemic stroke. Stroke 1992;23:1014–6.

36. Mascia L, Fedorko L, Stewart DJ, et al. Temporal relationship between endothelin-1 concentrations and cerebral vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke 2001;32:1185–90.

37. Shaller BJ. The role of endothelin in stroke: experimental data and underlying pathophysiology. Arch Med Sci 2006;3:146–58.

38. Hasdai D, Holmes DR Jr, Garratt KN, et al. Mechanical pressure and stretch release endothelin-1 from human atherosclerotic coronary arteries in vivo. Circulation 1997;2:357–62.

39. Yanagisawa M, Kurihawa H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988;332:411–5.

40. Abraham D, Dashwood M. Endothelin – role in vascular disease. Rheumatology 2008;47:23–4.

41. Letizia C, Cerci C, Subioli S, et al. Increased plasma endothelin-1 after nicotine consumption in nonsmokers. Clin Chem 1997;43:2440–1.

42. Loghin C, Sdringola S, Gould KL. Does coronary vasodilation after adenosine override endothelin1-induced coronary vasoconstriction? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;292:496–2.

43. Di Stefano R, Frullini A, De Sanctis M, et al. An endothelial model to test sclerosing agents in vitro.

Vasomed 1999(Suppl 1):7 Q6.

44. Wright D. Polidocanol does not remain on the surface of bubbles free in the venous blood. Proceedings 2009 UIP World Meeting. Int Angiol 2009(Suppl 1):39 Q6.

45. Raymond-Martimbeau P. transient adverse events positively associated with patent foramen ovale after ultrasound-guided foam sclerotherapy. Phlebology 2009;24:114–9.

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Artículo Original

Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs).

Fortalezas y debilidades Raúl Altman,1 Roberto Reussi,2 Jorge Mercado3 Centro de Trombosis de Buenos Aires. Cátedra de Magister en Trombosis, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Tucumán, Argentina.

Vice Director del Curso de médico especialista en Medicina Interna SMIBA-AMA. 3 Secretario del Curso de médico especialista en Medicina Interna SMIBA-AMA. 1 2

Flebología 2014;40:26-38

Resumen Extensos estudios han demostrado el beneficio de los dicumarínicos en el tratamiento de las trombosis venosas profundas y la embolia de pulmon pero entre sus desventajas la necesidad de controles muy frecuentes del nivel de anticoagulación a través de RIN (Razon Internacional Normatizada), hace de esta medicación tenga poca adherencia tanto de médicos como de los pacientes. Por ello la aparición en el mercado farmacéutico de los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) fueron consecuencia de una necesidad terapéutica que se ha incrementado con el transcurso de los años y la mayor sobrevida de las personas buscando menores eventos tromboembólicos y menores eventos hemorrágicos. Para control de la anticoagulación con los dicumarínicos la implementación de la RIN fue un adelanto importante para establecer niveles adecuados en el balance prevención/seguridad. Como alternativa de la heparina y los antagonistas de la vitamina K, la investigación ha puesto en el mercado farmacéutico los NACOs para la prevención y/o tratamiento del tromboembolismo venoso. Los NACOs que están aprobadas para su uso en medicina humana afectan básicamente, a 2 niveles de la coagulación: 1ro. Inhibiendo el Factor X activado (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) o 2do. inhibiendo a la trombina (dabigatran) que se forma durante el proceso de coagulación. Queremos mostrar en este trabajo la necesidad, si bien no con la frecuencia de

Correspondencia: Dr Raúl Altman Viamonte 2008, Buenos Aires, Argentina E-mail: draltman@arnet.com.ar

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los dicumarínicos, es también necesario realizar el control del efecto anticoagulante de los NACOs; que si bien no se han encontrado sinergismos o antagonismos con los alimentos mostraremos como en la ruta metabólica de los NACO interviene el sistema de la CYP450 como también el de la glicoproteína-P (Gp-P) y que los activadores o inhibidores de las Gp-P pueden tener impacto en la interacción entre los NACO y drogas frecuentemente usadas en medicina. Finalmente, discutiremos en que situaciones debemos suspender la medicación, como realizar la suspensión y describir la existencia de antidotos específicos para cada uno de ellos, aun cuando no se encuentran disponibles en el mercado farmaceutico.

Palabras claves. Trombosis venosa profunda, embolia de pulmón, nuevos anticoagulantes, NACOs.

The New Oral Anticoagulants (NOACs). Pros and Cons Summary Extensive studies have shown the benefit of dicoumarin in the treatment of deep venous thrombosis and lung embolism among its disadvantages, but the need for very frequent monitoring of anticoagulation levels through INR (International Normalized Ratio) makes this medication have poor adhesion both physicians and patients.

Therefore, the appearance in the pharmaceutical market of the new oral anticoagulants (NOACs) resulted from a therapeutic need that has increased over the years and the longer survival of people seeking lower thromboembolic events

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Nuevos anticoagulantes orales

and minor bleeding events. To control anticoagulation with coumarin implementing the INR was an important step in establishing adequate prevention / safety balance levels advancement. As an alternative to heparin and vitamin K antagonists, the investigation has in the pharmaceutical market NOACs for the prevention and / or treatment of venous thromboembolism. Nacos was approved for use in human medicine affect two levels of coagulation, first: Inhibiting Factor Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) or second inhibiting thrombin (dabigatran) formed during the coagulation process. We show in this paper the need for control of the anticoagulant effect of NOACS. While they found no synergism or antagonism with food, show you how in the metabolic pathway of the NOAC system intervenes CYP450 as that of P-glycoprotein (P-gp) and activators or inhibitors of the Gp -P can affect the interaction between NOAC and frequently used drugs in medicine. Finally, we discuss situations in which we stop the medication, as do the suspension and describing the existence of specific antidotes for each of them, even when they are not available in the pharmaceutical market.

Key words. Deep venous thrombosis, pulmonary embolism, new oral anticoagulants, NOACs.

Introducción Las enfermedades aterotrombóticas, las tromboembolias venosas y la fibrilación auricular son todas enfermedades de alta prevalencia que acarrean una creciente morbimortalidad acompañando al envejecimiento de la población siendo un claro ejemplo de la globalización de las enfermedades. Hoy enfermamos y morimos en el mundo por las mismas causas. Hace más de 60 años la aparición de la warfarina, y posteriormente de otros dicumarínicos, permitieron el tratamiento oral prolongado del tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia de pulmón) y patologías arteriales trombo-embólicas. Los muchos años de experiencia transcurridos han demostrado el beneficio de los anticoagulantes tradicionales en la prevención y tratamiento de estas patologías tanto a nivel de prevención como de tratamiento.

Extensos estudios han demostrado que los dicumarínicos tienen el beneficio de ser una medi-

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cación oral, poseer una eficacia bien establecida, ser absorbido adecuadamente, tener un antídoto específico (administración de vitamina K), en caso de hemorragias tener la posibilidad de discontinuar la medicación y administrar complejos protrombínicos para restablecer en forma inmediata una coagulación normal, no tener efectos secundarios, adecuada relación eficacia/seguridad y un bajo costo. En sentido inverso tienen varias desventajas ya que requieren frecuente monitoreo de laboratorio para mantener el INR entre 2,0-3,5, lo cual en las mejores manos no se logra más allá del 55-60% de los pacientes y para ello es necesario contar con clínicas especializadas, se une a la albúmina plasmática, la ventana terapéutica (RIN,INR) es relativamente estrecha, posee innumerables interacciones con alimentos y medicamentos, una vida media prolongada y un lento comienzo de acción por lo cual debe emplearse generalmente la admistración de heparina para obtener una actividad anticoagulante inmediata. Además, se han descripto polimorfismos genéticos que hacen que haya pacientes que no respondan adecuadamente a la medicación o lo hagan excesivamente.1 En este aspecto la Food and Drugs Administration de los Estados Unidos (FDA) incorporó información farmacogenética para conocer la dosis inicial y de mantenimiento frente a la condición de los usuarios de warfarina en cuanto a la portación de variables genéticas en dos genes con influencia en los sitios de acción de esta droga (CYP2C9 y VKORC1). Estudios de la Mayo Clinic destacan una reducción en 1/3 de las hospitalizaciones asociadas a las dosis inapropiadas, aunque en la actualidad estas pruebas no han demostrado ser costo-efectivas en el manejo de los dicumarínicos.2 La razón internacional normatizada (RIN, INR, International Normalized Ratio) que se calcula a partir del tiempo de protrombina es de fácil realización y constituye la prueba de elección en el control de la acción terapéutica de los dicumarínicos: es lo mejor que tenemos, pero no es lo suficientemente buena.

Sin duda eran necesarias para el tratamiento oral medicaciones que tuvieran características acordes con las exigencias médicas más de avanzada. Mostramos en la Tabla 1 las características que debería poseer un anticoagulante ideal para una terapéutica prolongada.

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Por ello la aparición en el mercado farmacéutico de los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) fue y es consecuencia de una necesidad terapéutica que se ha incrementado con el transcurso de los años y produce la mayor sobrevida de las personas buscando más beneficios (menores eventos tromboembólicos) y menos perjuicios (menores eventos hemorrágicos). Es probable que algunas características de este nuevo fármaco inclinen a los colegas a su indicación en muchas condiciones clínicas y quirúrgicas. Frente a los fármacos tradicionales (Figura 1), la heparina, la heparina de bajo peso molecular, los pentasacáridos, la hirudina y sus congéneres, y especialmente frente a los dicumarínicos de tanta importancia en la terapéutica antitrombótica, se plantea el interrogante si serán reemplazados por los nuevos anticoagulantes orales.

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Trataremos en esta revisión de establecer las condiciones favorables y no tan favorables de estas nuevas medicaciones.3 Un objetivo a futuro será establecer cuál de los NACOs pueden tener un perfil prevención/seguridad mejor, objetivo a alcanzar a través de estudios comparativos de los que carecemos hasta el presente.

Para control de la anticoagulación con los dicumarínicos la implementación de la RIN fue un adelanto importante para establecer niveles adecuados en el balance prevención/seguridad en el tratamiento antitrombótico oral, pero frente a más de los 60 años de empleo de la warfarina la descripción del INR solo lleva unos 20 años de su implementación.4 Anteriormente, es decir durante los más de 40 años previos, la expresión del tiempo de protrombina y los niveles terapéuticos

Tabla 1. Algunas condiciones que debería reunir un anticoagulante oral ideal:

Figura 1. Los viejos y nuevos anticoagulantes.

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se informaban en formas diferentes (tiempo de coagulación en segundos, razón de protrombina resultante del cociente entre los valores del plasma en estudio y el valor del plasma normal, porcentaje de protrombina resultante de referir los valores hallados en segundos a una curva de dilución de plasma normal que se hacía con solución salina o con plasma adsorbido donde se extraía factores K dependientes), e hicieron que los resultados de los diversos laboratorios no fueran posible de ser comparados y determinaran anticoagulaciones excesivas con la posibilidad de accidentes hemorrágicos severos.5 Y muchas veces, como consecuencia de la interrupción de la anticoagulación por un episodio hemorrágico ponía al paciente, entonces, en riesgo trombótico. Finalmente la determinación del índice internacional de sensibilidad de las tromboplastinas que llevó a la determinación de la RIN pudo armonizar los resultados de las diferentes tromboplastinas.

Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) Algunos aspectos farmacológicos y farmacocinéticos El tratamiento anticoagulante tiene un lugar destacado en la terapéutica antitrombótica y ha sido bien establecido su beneficio a través de múltiples publicaciones utilizando tanto los derivados dicumarínicos (especialmente la acenocumarina y la warfarina), como la heparina regular, la heparina de bajo peso molecular y sus diversos congéneres. El impacto negativo de estas medicaciones es la hemorragia ante un exceso o la trombosis ante un

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nivel deficiente de tratamiento. Pero aun con niveles adecuados terapéuticos las mencionadas complicaciones pueden presentarse cuando las condiciones clínicas del paciente lo hacen propenso a una hemorragia o a la trombosis. El balance prevención/seguridad (trombosis/hemorragia) ha sido y sigue siendo la preocupación de todos aquellos que se ven involucrados en los tratamientos antitrombóticos.6 Como alternativa de la heparina y los antagonistas de la vitamina K, la investigación ha puesto en el mercado farmacéutico los llamados genéricamente “nuevos anti-coagulantes orales” (NACOs) para la prevención y/o tratamiento de las trombosis venosas profundas, la embolia de pulmón, en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico o del embolismo arterial sistémico en pacientes con fibrilación auricular.7-11 Los NACOs que están aprobadas para su uso en medicina humana afectan básicamente a 2 niveles de la coagulación: En primer término, inhibiendo el Factor X activado (rivaroxaban, apixaban, edoxaban); y en segundo término, inhibiendo a la trombina (dabigatran) que se forma durante el proceso de coagulación. En la Figura 2 mostramos un recordatorio del esquema de coagulación con sus 3 fases tradicionales: vía extrínseca, vía intrínseca y la vía final común. El punto central es la activación del Factor X que a su vez transforma la protrombina en trombina para que finalmente de la fibrina formada del fibrinógeno circulante se obtenga el tapón hemostático.

Los dicumarínicos disminuyen la actividad de los llamados factores K-dependientes pro-

Figura 2. Un esquema básico y tradicional de la coagulación plasmática con las vías de activación y sus inhibidores más importantes.

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coagulantes (Factor II, VII, IX, X) (Figura 3) como también algunos inhibidores (proteína C, S). En cambio, el rivaroxaban, el apixaban, el edoxaban y otras drogas con similar efecto, inhiben específicamente al Factor X activado tanto libre como conjugado mientras que el dabigatran neutraliza específicamente a la trombina formada por el mecanismo de coagulación, tanto libre como el unido a la fibrina (Figura 4). El Factor Xa es la enzima central en el mecanismo de coagulación de la sangre donde convergen las dos tradicionales vías de la coagulación, sistema intrínseco y extrínseco, y es el responsable de la formación de trombina.

Si suspendemos la administración de los dicumarínicos, progresivamente los pro-factores II,VII,IX y X por efecto de un proceso de carboxilación se irán trasformando en los factores activos.

En cambio, el Factor X activado que se encuentre Figura 3. Los dicumarínicos inhiben la carbonización de los llamados factores K dependientes que incluyen factores pro-coagulantes (II,VII,IX,X) e inhibidores especialmente la proteína C y la proteína S.

Figura 4. Acción de los NACOs sobre 2 puntos clave de la formación de fibrina; el Factor X activado y la trombina.

inhibido por los NACOs, cuando se pueda emplear un antídoto para la neutralización de sus efectos, permitirá la disponibilidad inmediata del Factor X y con ello normalizar el mecanismo de coagulación.

Un punto de interés en este mecanismo mencionado muy superficialmente es que una molécula de Factor X activado puede formar 1.000

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moléculas de trombina, lo que le daría soporte, en una primera visión, al uso de los inhibidores del FXa (rivaroxaban, apixaban). Pero la trombina ya fuera libre que se forma progresivamente durante el mecanismo de trombosis o la que está unida a la fibrina intentando incrementar el coágulo/trombo, solo será neutralizada por los fármacos antitrombínicos.

Uno de los primeros anticoagulantes orales no dicumarínicos que salió al mercado farmacéutico fue una pro-droga antitrombínica, el ximelagatran, que se trasformaba luego de su ingesta, en su principio activo, el melagatran. Los efectos tóxico-hepáticos y la existencia de complicaciones trombóticas coronarias hicieron que este compuesto fuera discontinuado. Una molécula del mismo grupo farmacológico es el dabigatran.

Dabigatran (Pradaxa®). El etexilato de dabigatran es la prodroga del dabigatran que inhibe en forma reversible los sitios activos de la trombina tanto libre como la unida a la fibrina. Se absorbe en el tracto gastrointestinal y necesita un ambiente ácido para su absorción ya que es pobremente soluble a un pH >4 por lo cual la administración conjunta con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol) que disminuyen el pH ácido del estómago pueden interferir con la biodisponibilidad del dabigatran. Como mencionamos el dabigatran inhibe a la trombina tanto libre como la unida a la fibrina. Ello hace una enorme diferencia con los inhibidores indirectos de la trombina como la heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso molecular que no pueden inhibir la trombina unida a la fibrina, es decir, la trombina del trombo que puede favorecer la expansión de la trombosis.12 Luego de la administración oral de la prodroga, el etexilato de dabigatran se transforma por estearasas en su forma activa, el dabigatran. Alrededor del 80% es excretada sin cambios por el riñón por lo que su administración está contraindicada en pacientes con falla renal clearance [aclaramiento] de la creatinina ≤ 30 ml/minuto) ya que su vida media aumenta a aproximadamente 27 horas13 y como se mostró que su efecto anticoagulante se correlaciona directamente con la concentración plasmática del dabigatran, puede colocar al paciente en riesgo hemorrágico.14 Debido a su baja biodisponibilidad y elevada variación inter-individual, creemos que el moni-

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Nuevos anticoagulantes orales

toreo de la acción anticoagulante del dabigatran es imprescindible en muchas circunstancias para prevenir la hemorragia o la trombosis.

Rivaroxaban (Xarelto®). El rivaroxaban es una molécula pequeña con actividad inhibidora directa del Factor X activado (F Xa). Se absorbe con rapidez y con una alta biodisponibilidad; se administra una vez al día y su concentración plasmática se correlaciona directamente con sus efectos anticoagulantes. Con la dosis más alta (20 mg) la administración con las comidas favorece la absorción de rivaroxaban. Con dosis menores (15 y 10 mg) la absorción no es influenciada por la ingesta alimentaria. Tiene una vida media bastante corta, de 5-9 hs en voluntarios sanos, pero signifi-

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cativamente mayor en los ancianos (9-13 hs), y la eliminación se produce por vía renal y hepática.

La mitad de la droga que se excreta por vía renal no sufre cambios y la otra mitad son metabolitos inactivos. La sobrevida del rivaroxaban se incrementa moderadamente en individuos con una depuración de creatinina menor de 30 ml/min.15 Como la excreción renal es menor que la del dabigatran, puede indicarse en pacientes con deterioro moderado de la función renal.

Apixaban (Eliquis®) Es un inhibidor potente y selectivo del Factor X tanto libre como unido a la fibrina con una vida media de 12 hs, biodisponibilidad del 60%, y la eliminación se realiza por múltiples vías incluida la hepática a través de

Tabla 2. Características farmacológicas y farmacodinámicas de los dicumarínicos y los NACOs.

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la metabolización por el citocromo P4503A4. El 75% es de eliminación intestinal y el 25% renal.

La excreción renal es baja por lo que su empleo no tiene una contraindicación absoluta en pacientes con insuficiencia renal.

Debido a la ausencia de datos clínicos en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/ min, o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomienda apixaban en estos pacientes. Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de apixaban aumentan en esta población de pacientes, por lo que apixaban debe utilizarse con precaución en enfermos con compromiso renal severo.

Pero como la excreción renal del apixaban es menor que con las otras medicaciones, podría usarse en pacientes con clearance creatinina ≥ 15 ml/min.

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se administra dos veces al día. No se conocen interacciones entre los alimentos y el fármaco, y es probable que haya pocas interacciones con otros fármacos. Pero tratamientos concomitantes de apixaban con inhibidores potentes de CYP3A4 estarían contraindicados. El apixaban debe reducirse a 2,5 mg 2 veces al día en pacientes mayores de 80 años o aquellos con menos de 60 kg de peso. Como ya mencionamos, las condiciones de la función renal también condicionan las dosis del apixaban.

En la Tabla 2 describimos algunas características farmacológicas y farmacocinéticas de los dicumarínicos y su comparación con los NACOs y como resumen de las características diferenciales más importantes entre los dicumarínicos y los NACOs los mostramos en la Tabla 3 que podrá, tal vez, inducir al uso de los NACOs.

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Tabla 3. Comparación de algunas características farmacológicas de dicumarínicos y los NACOs.

Indicaciones de los NACOs Las indicaciones aprobadas internacionalmente para los NACOs están mencionadas en la Tabla 4. El rivaroxaban y el dabigatran fueron también aprobados por la FDA para el tratamiento de la recurrencia de trombosis venosa profunda y la embolia de pulmón.

En la Tabla 5 indicamos las dosis de los diferentes NACOs disponibles en Argentina tanto para prevención como para tratamiento del tromboembolismo venoso y la fibrilación auricular.

Puede ser que pacientes con patología venosa se encuentren medicados con antiplaquetarios o antiinflamatorios. Es importante recordar que en estas circunstancias, la combinación con un NACO condiciona un estado con más posibilidades de hemorragias.17,18 Como puede verse en la Tabla 5, la indicación de dabigatran deberá realizarse luego de un tratamiento inicial con heparina durante 5-10 días lo cual no sería necesario para el rivaroxaban o el apixaban. ¿Frente a un TEV es esta estrategia inicial con heparina cuando se utiliza el dabigatran más adecuada que el iniciar directamente la terapéutica con rivaroxaban o apixaban con dosis más altas? Carecemos de datos clínicos comparativos como para aceptar una de estas posibilidades.

Tabla 4. Patologías para prevención y tratamiento con los NACOs.

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Tabla 5. Dosis de los NACOs para prevención y tratamiento del tromboembolismo venoso.

Neutralización del efecto anticoagulante de los NACOs Una de las condiciones que dificultarían el uso de los NACOs es la falta de antídotos que neutralicen la actividad de los NACOs. No obstante, la corta vida media de estos compuestos que indicamos en la Tabla 2 probablemente haga innecesaria en la mayoría de los casos de cirugía programada, la utilización de inhibidores específicos, pero ante las eventualidad de las urgencias indicadas, el uso de concentrados de complejo protrombínico y tal vez el Factor VII activado el efecto de los inhibidores del Factor Xa pueden ser revertidos aunque no completamente dependiendo del tiempo que ha transcurrido desde la administración del NACO.22,23 El uso de diálisis para la eliminación de la medicación, solo sería posible frente a drogas con poca afinidad por las proteínas plasmáticas como el dabigatran, pero no para las demás medicaciones con fuerte unión a las proteínas plasmáticas.

Si bien no están aun disponibles en el mercado farmacéutico, hay compuestos ya estudiados en fase 2 y aun en fase 3 que permitirán inhibir el efecto de estos compuestos en caso de hemorragias agudas o previo a cirugías o a maniobras invasivas.

Andexanet (r-Antidote,PRT064445). Es una molécula recombinante, forma truncada del Fac-

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tor X enzimáticamente inactivo (no posee la capacidad de la γ-carbonización del Factor X pero retiene su habilidad para unirse directamente a los inhibidores del Factor X activado) que de manera dosis dependiente inhibe la actividad del rivaroxaban y apixaban sobre el Factor Xa permitiendo la corrección exvivo de las pruebas de coagulación.

De esa manera el Factor X fisiológico propio del paciente estaría disponible para desarrollar su actividad normal. Probablemente sería efectivo en las hemorragias debidas a rivaroxaban, apixaban y edoxaban. Está en marcha un estudio en fase 3 para valorar la eficacia y efectos colaterales de este compuesto. Aparentemente libre de efectos protrombóticos o inmunológicos.24 Idarucizumab (BI 655075). Es un anticuerpo humanizado y reducido a un fragmento Fab generado como anticuerpo en el ratón de actividad directa contra el dabigatran. Hay estudios en fase 3 ya completado y en marcha.

Aripazine (PER977). Es una molécula sintética de bajo peso molecular que tendría una acción amplia inhibiendo a todos los NACOs (dabigatran, rivaroxaban, apixaban y edoxaban). No hay estudios en humanos y los resultados han sido determinados en modelos de ratones con hemorragias.25 ¿Debe controlarse el efecto anticoagulante de los NACOs? Cuando se desarrollaron estos nuevos fármacos, uno de los atractivos basados en algunos trabajos científicos, postulaban que los NACOs no necesitan control de su efecto anticoagulante.

Sin embargo, hay situaciones en que es universalmente aceptado que el efecto biológico de los NACOs debe ser investigado (Tabla 6). Sostenemos que toda droga que modifique la hemostasia debe ser controlada para establecer tanto la posibilidad de un exceso terapéutico y su potencial consecuencia, la hemorragia, como su defecto terapéutico y su indeseable consecuencia, la oclusión trombótico arterial o venosa, o el tromboembolismo arterial o venoso. De ahí surge lo que hemos llamado “regla de oro” en el tratamiento antitrombótico:26 Todo tratamiento anticoagulante que ofrezca mayor protección tendrá, sin duda, una mayor tendencia hemorrágica.

Las interacciones medicamentosas son un punto importante en toda terapéutica humana.

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Tabla 6. Situaciones donde es conveniente o imprescindible establecer el nivel de anticoagulación con las NACOs.

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pueden modificar los niveles plasmáticos de los NACOs, muchas de las cuales son de uso frecuente. Pero existen además, contraindicaciones específicas como el uso de quinidina con el dabigatran. La rifampicina a través de la Gp-P inhibe fuertemente la acción del rivaroxaban sobre el mecanismo de la coagulación.

Tabla 7. Medicaciones que pueden modificar la respuesta de los NACOs a través de la glicoproteína P (Gp-P).

Después del largo tiempo en el mercado farmacéutico se conoce bien que los dicumarínicos son metabolizados casi exclusivamente en el hígado y el citocromo p450 es la enzima responsable de su farmacocinética. Es por ello que tiene sinergismos y antagonismos con numerosas drogas.

En la ruta metabólica de los NACOs interviene el sistema de la CYP450 como también el de la glicoproteína-P (Gp-P). Los activadores o inhibidores de las Gp-P pueden tener impacto en la interacción entre las drogas y los NACOs. El apixaban es metabolizado mayormente por el citocromo 3A4 y es un substrato para la glicoproteína P y la Breast Cancer Resistance Protein.27,28 Se han encontrado altos niveles de expresión de Gp-P en tejidos normales de hígado, páncreas, riñón (túbulos renales), colon, yeyuno y corteza adrenal. Esto sugiere que podría tener un papel fisiológico en procesos de secreción. En tejidos tumorales se ha visto la correlación entre el incremento de expresión de Gp-P y la resistencia a múltiples drogas. La Gp-P ha sido caracterizada bioquímicamente como una glicoproteína de membrana plasmática que se extiende en la bicapa lipídica, la cual actúa como una bomba de membrana que activamente exporta drogas al exterior celular. En general, su función limita la exposición del organismo a una droga, excretándola hacia la bilis en el hígado, los túbulos renales en riñón o hacia la luz intestinal.

El uso de los NACOs con inhibidores potentes de la Gp-P, aumenta la concentración plasmática de los NACOs, y contrariamente, la administración concomitante con inductores de la Gp-P causa una disminución de las concentraciones plasmáticas por lo cual, en ambos casos, debe controlarse la actividad anticoagulante plasmática.

En la Tabla 7 se indican algunas drogas inductoras o inhibidoras de la glicoproteína P que

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Cómo controlar el efecto de los NACOs Se han propuesto diferentes pruebas de laboratorio para establecer el efecto de los NACOs sobre la coagulación,29-36,16 pero la mayoría de estos estudios se han realizado agregando in vitro diferentes concentraciones de la droga a plasmas de individuos normales. Es decir, que en estos estudios no se ha tenido en cuenta la biodisponibilidad de la droga una vez administrada al paciente. Por ello es dable suponer que el efecto de los NACOs basado en sus características farmacológicas y farmacodinamias in vitro no se cumpla plenamente cuando éstos se administran a los pacientes y el control de su efecto anticoagulante sería necesario o aun imprescindible como en las situaciones expuestas en la Tabla 1. Si bien las interacciones con alimentos son aún poco conocida, conocemos muchas de las interacciones con los medicamentos.

El resultado es que no hay aun una prueba aceptada unánimemente para el control de los pacientes con NACO como tampoco sobre los límites potenciales de seguridad y hemorragia.

De la literatura y de nuestros propios resultados,16 hemos deducido el valor de las pruebas que se realizan habitualmente en un laboratorio de coagulación y que mostramos en la Tabla 8 donde se comparan los diferentes NACOs, los dicumarínicos y la heparina regular no fraccionada.

Sostenemos que la acción de una droga que modifica los parámetros de la coagulación debe

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Tabla 8. De acuerdo a la capacidad de prolongar las pruebas de coagulación que se usan habitualmente en el laboratorio, se diferencia el efecto de las medicaciones entre “muy sensibles” a las que prolongan marcadamente las pruebas o “no sensibles” a las que no afectan las pruebas de coagulación.

ser controlada, aunque, como mencionamos no se ha aceptado hasta el momento un método sencillo y eficaz para realizar el control de los NACOs. El tiempo de protrombina modificado33 y el dosaje de anti-Factor X activado34 son las pruebas propuestas para la actividad del rivaroxaban y probablemente los otros inhibidores del Factor X activado. El tiempo de trombina diluido y el tiempo de ecarina son los propuestos para validar el efecto del dabigatran. Por nuestra parte utilizamos la prueba con un reactivo comercial, mezcla de veneno de serpiente Russel y fosfolípidos (RVVconfirm®) para establecer la actividad anticoagulante del rivaroxaban y que, probablemente, pudiera extenderse a las otras drogas con actividad anti-Factor X activado y, tal vez también en pacientes bajo el tratamiento con dabigatran.16 Nuestra propuesta se basa en la comparación que hemos realizado in vitro de diversos estudios de laboratorio de hemostasia sobre concentraciones diferentes de Factor X. El valor R (índice o razón) es el resultado entre el tiempo en segundos hallado en la muestra a dosar dividido por el valor de la misma prueba obtenida en plasma normal. El R-C se mostró como la prueba más sensible a las concentraciones decrecientes de Factor X que es el que se encuentra inhibido por el rivaroxaban y el apixaban.

Un dato que no es menor, es cómo establecer que un NACO una vez suspendido o, eventualmente administrado un anticuerpo, no tiene efecto anticoagulante residual para poder indicar sin riesgo una maniobra quirúrgica. La prueba de laboratorio debería ser rápida, fácil de realizar y suficientemente sensible sensible. Ya mostramos en la Tabla 8 sensibilidad de las pruebas más comunes y podemos deducir que la normalización de la prueba donde usamos el veneno de serpiente Russel+fosfolípido indicaría falta de actividad del rivaroxaban y, tal vez de los otros NACOs anti-FX activado.

Un tiempo de trombina que por su gran sensibilidad no es útil para cuantificar el efecto del dabigatran sería útil para indicar falta de actividad anticoagulante.36 Comportamiento frente a la cirugía programada La corta vida media de estos compuestos probablemente haga innecesaria en la mayoría de los casos la cirugía programada. La depuración renal y la vida media de los fármacos son factores determinantes para establecer el intervalo que debemos dejar entre la suspensión de la terapéutica y el acto quirúrgico. En la Tabla 9 seguimos los lineamientos de la literatura reciente y nuestros propios resultados para indicar los tiempos de suspensión de los NACOs frente a una cirugía programada. No incluimos las cirugías con baja probabilidad de hemorragias pues en esas cirugías, a igual que con los pacientes bajo tratamiento con dicumarínicos, la suspensión de la medicación no es necesaria.37-40 Ejemplos de ello son: cirugía o biopsia de piel, endoscopías sin biopsia, cirugía menor periférica, plástica, cirugía ocular de cámara anterior del ojo (cataratas), exodoncias, colocación de catéteres centrales, intubaciones.

Como resumen diremos que los nuevos anticoagulantes orales tienen características que en muchos aspectos superan la farmacocinética de los dicumarínicos. Los estudios de fase 3 muestran un perfil de prevención similar a la warfarina con tendencia a presentar menos hemorragias cerebrales, aun cuando la hemorragia digestiva pudiera ser, aunque discutida, algo más frecuente cuando se emplea el dabigatran. El tratamiento anticoagulante en los pacientes de edad avanzada siempre constituye un potencial riesgo de he-

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Tabla 9. Lineamientos generales en la suspensión de los NACOs ante una cirugía programada.

morragias. El trabajo reciente de Sardar y col basados en un meta-análisis indica que los NACOs disminuyen significativamente el riesgo de TVP y TEP y de mortalidad relacionada con el TEV comparados con la terapéutica convencional, en los pacientes mayores de 75 años, manteniendo un buen perfil de eficiencia y seguridad.41 Si bien la dosis única diaria permitiría una mejor adherencia al tratamiento, no hay seguridad de que mantenga en todos los pacientes un efecto adecuado de anticoagulación y la falta de inhibición condiciona un lapso protrombótico en las horas previas a la nueva dosis.42 El control de la actividad anticoagulante creemos que es necesario para un adecuado balance prevención/seguridad y adhesión al tratamiento, aunque aún no tenemos métodos aceptados universalmente ni los valores de corte para establecer estos parámetros.

Si bien no parecen tener interacción con los alimentos como sucede con los dicumarínicos, hay que vigilar la interacción con los medicamentos para evitar potenciación o inhibición de los efectos anticoagulantes de los NACOs y su potencial consecuencia, la hemorragia o la trombosis.

Solo en casos de hemorragias agudas o cirugías los antídotos cumplirán una función necesaria pero la disponibilidad y el costo podrán ser un límite a su empleo en muchos centros hospitalarios. En otras situaciones, la vida media corta de los NACOs permitiría cirugías programadas con solo la interrupción de la medicación. Pero nuevamente, un método de control adecuado como el que proponemos y mencionamos más arriba, permitiría asegurar una falta de efecto anticoagulante frente a una necesidad médica o quirúrgica aguda o programada.

Una pregunta que surge frente a los NACOs, que se irá incrementando a partir de la aparición

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de nuevas drogas anticoagulantes, es cuál de todas ellas utilizar.43 Sólo trabajos que lleven a la comparación directa entre ellas podría responder esta pregunta, estudios que por el momento no están en los planes de los laboratorios que invierten en el desarrollo de estos productos.

Referencias 1. Loebstein R, Dvoskin I, Halkin H, Vecsler M, Lubet-

sky A, Rechavi G, Amariglio N, Cohen Y, Ken-Dror G, Almog S, Gak E. A coding VKORC1 Asp36Tyr polymorphism predisposes to warfarin resistance.

Blood 2007;109:2477-2480.

2. Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson JL, Gage BF, Rosenberg YD, Eby CS, Madigan RA, McBane RB, Abdel-Rahman SZ, Stevens SM, Yale S, Mohler ER 3rd, Fang MC, Shah V, Horenstein RB, Limdi NA, Muldowney JA 3rd, Gujral J, Delafontaine P, Desnick RJ, Ortel TL, Billett HH, Pendleton RC, Geller NL, Halperin JL, Goldhaber SZ, Caldwell MD, Califf RM, Ellenberg JH; COAG Investigators. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med. 2013;369:2283-2293.

3. van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb haemost 2014;12:320-328.

4. International Committee for Standardization in Haematology, International Committee on Thrombosis and Haemostasis: ICSH/ICTH recommendations for reporting prothrombin time in oral anticoagulation control. Thromb Haemost 1985,53:155-156.

5. Reussi C, Schiavi JE, Altman R, Yussem EE, Rouvier J: Unusual complications in the course of anticoagulant therapy. Am J Med 1969,46:460–463.

Revista FLEBOLOGÍA, Órgano Oficial de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología - Año 40 / Nº 2 / Agosto de 2014

Nuevos anticoagulantes orales

6. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S: Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006;114:774-782.

7. Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, Burton P, Poulter R, Misselwitz F, Hricak V, Barnathan ES, Bordes P, Witkowski A, Markov V, Oppenheimer L, Gibson CM; ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. 2009;374:29-38.

8. Weitz JI, Connolly SJ, Patel I, Salazar D, Rohatagi S, Mendell J, Kastrissios H, Jin J, Kunitada S. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost.

2010;104:633-641.

9. Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.

10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators.

Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.

11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Engl J Med. 2011;365: 981-992.

12. Hankey GJ. Dabigatran Etexilate A New Oral Thrombin Inhibitor. Circulation. 2011;123:1436-1450.

13. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010, 49:259268.

14. Liesenfeld KH, Schafer HG, Troconiz IF, Tillmann C, Eriksson BI, Stangier J. Effects of the direct thrombin inhibitor dabigatran on ex vivo coagulation time in orthopaedic surgery patients: a population model analysis. Br J Clin Pharmacol 2006, 62:527-537.

15. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Halabi A, Maatouk H, Kause N, Lufft V, Wand DD, Philipp T, Bruck H. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2010, 70:703-712.

Raúl Altman y col

16. Altman R, Gonzalez CD. Simple and rapid assay for effect of the new oral anticoagulant (NOAC) Rivaroxaban: preliminary results support further tests with all NOACs. Thromb J 2014, 12:6.

17. Alexander JH1, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P, Bhatt DL, Goodman S, Verheugt FW, Flather M, Huber K, Liaw D, Husted SE, Lopez-Sendon J, De Caterina R, Jansky P, Darius H, Vinereanu D, Cornel JH, Cools F, Atar D, Leiva-Pons JL, Keltai M, Ogawa H, Pais P, Parkhomenko A, Ruzyllo W, Diaz R, White H, Ruda M, Geraldes M, Lawrence J, Harrington RA, Wallentin L; APPRAISE-2 Investigators.

Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708.

18. Davidson BL, Verheijen S, Lensing AWA, Gebel M; Brighton TA,Lyons RM, Rehm J; Prins MH. Bleeding Risk of Patients With Acute Venous Thromboembolism Taking Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs or Aspirin. JAMA Intern Med. 2014;174:947-953.

19. Eriksson BI1, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Schnee J, Büller HR; RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, noninferiority trial. Lancet 2007;370:949-956.

20. Eriksson BI1, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, Schnee JM, Friedman RJ; RE-NOVATE II Study Group. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost.

2011;105:721-729.

21. Eriksson BI1, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Kälebo P, Christiansen AV, Hantel S, Hettiarachchi R, Schnee J, Büller HR; RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-2185.

22. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573-1579.

23. Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost.

2012;108:217-224.

24. Lu G, DeGuzman FR; Hollenbach SJ; Karbarz MJ; Abe K; Lee G; Luan P; Hutchaleelaha A; Inagaki M; Conley PB; Phillips DR; Sinha U. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nature Medicine 2013:19,446-451.

Revista FLEBOLOGÍA, Órgano Oficial de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología - Año 40 / Nº 2 / Agosto de 2014

37

Nuevos anticoagulantes orales

25. Laulicht B, Bakhru S, Lee C, Baker C, Jiang X, Mathiowitz E, Costin J, Steiner S: Small molecule antidote for anticoagulants [abstract]. Circulation 2012, 126:A11395.

26. Altman R. New oral anticoagulant: Are coagulation units still required? Thromb J 2014, 12:3.

27. Ward Ch, Conner G, Donnan G, Gallus A, McRae S. Practical management of patients on apixaban: a consensus guide. Thromb J 2013,11:27 28. Xia CQ, Yang JJ. Gan LS Breast cancer resistance protein in pharmacokinetics and drug–drug interactions Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology 20051:4, 595-611.

29. Eikelboom JW, Weitz JI. Dabigatran monitoring made simple? Thromb Haemost 2013;110:393-395.

30. Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2012; 107:985-997.

31. Douxfils J, Mullier F, Loosen C, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM. Assessment of the impact of rivaroxaban on coagulation assays: laboratory recommendations for the monitoring of rivaroxaban and review of the literature. Thromb Res 2012;130:956-966.

32. Douxfils J1, Chatelain C, Chatelain B, Dogné JM, Mullier F. Impact of apixaban on routine and specific coagulation assays: a practical laboratory guide.

Thromb Haemost 2013;110:283-294.

33. Tripodi A. Results expression for tests used to measure the anticoagulant effect of new oral anticoagulants. Thromb J 2013,11:9.

34. Samama MM, Contant G, Spiro TE, Perzborn E, Le Flem L, Guinet C, Gourmelin Y; Rohde G, Martinoli JL. Laboratory assessment of rivaroxaban: a review.

Thromb J 2013, 11:11.

35. Harenberg J, Du S, Weiss C, Kr€amer R, Hoppensteadt D, Walenga J, for the working party: methods to determine apixaban of the Subcommittee on Control of Anticoagulation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. Report of

38

Raúl Altman y col

the Subcommittee on Control of Anticoagulation on the determination of the anticoagulant effects of apixaban: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2014; 12: 801-804.

36. Hapgood G. Butler J, Malan E, Chunilal S, Tran H. The effect of dabigatran on the activated partial thromboplastin time and thrombin time as determined by the Hemoclot thrombin inhibitor assay in patient plasma samples., Thromb Haemost 2013;110:308-315.

37. Hapgood G1, Butler J, Malan E, Chunilal S, Tran H, Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, SinnaeveP, Camm AJ, Kirchhof P. EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013;34:2094-2106.

38. Altman R, Casais P, Ceresetto J, Fondevila C, Korín J, Vidal O. Recomendaciones para la interrupción de la terapéutica anticoagulante en el peri-operatorio y procedimientos invasivos. Revista Argentina de Hematología 2012;16:185-192.

39. Baglin T. Clinical use of new oral anticoagulant drugs: dabigatran and rivaroxaban. Br J Haematol.

2013;163:160-167.

40. Babilonia K, Trujillo T. The role of prothrombin complex concentrates in reversal of target specific anticoagulants. Thrombosis Journal 2014,12:8 41. Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, Lip GY. New oral anticoagulants in elderly adults: evidence from a meta-analysis of randomized trials. J Am Geriatr Soc. 2014;62:857-864.

42. Mueck W, Schwers S, Stampfuss J. Rivaroxaban and other novel oral anticoagulants: pharmacokinetics in healthy subjects, specific patient populations and relevance of coagulation monitoring. Thrombs J 2013,11:10.

43. Bauer KA. Pros and cons of new oral anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013;2013:464-470.

Revista FLEBOLOGÍA, Órgano Oficial de la Sociedad Argentina de Flebología y Linfología - Año 40 / Nº 2 / Agosto de 2014

Artículo Original

Linfedema prepucioescrotal – Tratamiento quirúrgico Gerez Sandra N, Soracco J, Ciucci J, Krapp J, Regalado O, Marcovecchio L, Amore M, Bengoa M Servicio de Flebología y Linfología - Hospital Militar Central, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Flebología 2014;40:40-47

Resumen Objetivo. El propósito de este trabajo es la presentación de la técnica quirúrgica utilizada en el Servicio de Flebología y Linfología del Hospital Militar Central en el tratamiento del linfedema prepucioescrotal (PE). Material y métodos. En los últimos ocho años, nueve pacientes se intervinieron quirúrgicamente por presentar linfedema del prepucio y del escroto. Cuatro de ellos fueron linfedemas primarios de prepucio y escroto asociados a linfedema de miembros inferiores, un caso con síndrome de Noonan, un caso de linfedema de prepucio secundario a cáncer testicular, dos de prepucio y escroto secundario a reflujo quiloso y el restante secundario a linfangitis recidivante.

Las edades oscilaron entre 3 y 58 años, media de 28. El seguimiento de los pacientes se realizó a un promedio de tres años. Resultados. Todos los casos presentaron escasa morbilidad post-operatoria, restitución de los genitales al volumen normal y rápida recuperación. Se observó una buena evolución local con normalización de la función a corto y largo plazo, no registrándose infecciones ni recidivas en un plazo de tres años desde la cirugía. Los injertos que presentaron esfacelo y necrosis fueron delimitados y cicatrizaron por segunda intención. En dos de los casos se logró una mejoría en los exámenes de funcionalidad espermática. Conclusión. Los nueve pacientes

Correspondencia: Sandra Gerez E-mail: perezgerez@hotmail.com

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tratados tuvieron una significativa mejoría de la enfermedad de base, deambulación, micción, la función sexual y en dos casos del espermograma.

Todos han tenido una mejora de su calidad de vida.

Palabras claves. Linfedema prepucioescrotal, tratamiento, cirugía.

Foreskin scrotal lymphedema Surgical Treatment Summary Objective. The purpose of this paper is the presentation of the surgical technique used in the treatment of scrotal foreskin lymphedema (PE) in the Phlebology and Lymphology Service of the Central Military Hospital. Material and Methods. In the last eight years, nine patients were operated on with lymphedema of the prepuce and scrotum. Four of them were primary lymphedema foreskin and scrotum associated with lower limb lymphedema, a case of Noonan´s syndrome, a case of lymphedema of the prepuce secondary to testicular cancer, two cases of the prepuce and scrotum secondary to chylous reflux and the remaining was a secondary lymphangitis recurrent.

The ages were ranged from 3 to 58 years, average 28. The patients´ follow-up was carried out in an average of three years. Results. All cases have shown low post-operative morbidity, restitution of the genitals to their normal volume and rapid recovery. A good local evolution was observed with short-and-long- term normalization of function, without presenting infections or relapse within three years after the surgery. The grafts that have shown sloughing and necrosis

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were defined and they were healed by secondary intention. In two cases an improvement in sperm function tests was achieved. Conclusion.

The nine treated patients had a significant improvement in the underlying disease, ambulation, urination, sexual function and in two cases the spermogram. Everyone has had an improvement in their quality of life.

Key words. Foreskin scrotal lymphedema, Treatment, Surgery.

Introducción El linfedema de prepucio y escroto (PE) es un padecimiento poco común en nuestro medio.1 En la bibliografía representa estadísticamente el 2 al 3% dentro de los linfedemas en general. En los países afectados por filariasis como India y Brasil es mucho más frecuente, llegando a desarrollar un tamaño monstruoso debido a la introducción del parásito en los linfáticos. Se puede asociar con linfedemas precoces, uni o bilaterales de los miembros inferiores o en la mayoría de los casos con miembros inferiores normales. El linfedema primario tiene menor incidencia. Se asocia a algunos síndromes sistémicos como la enfermedad de Milroy, que cursa con linfedema congénito o la enfermedad de Meige asociada a linfedema precoz.

Existe también una forma de linfedema primario tardío, de inicio posterior a los 35 años. Los secundarios a disección quirúrgica con daño ganglionar, neoplasias primitivas como linfomas o metastásicas, infecciones, enfermedades granulomatosas, parasitosis, reflujo quiloso, irradiación o traumatismos.

Suele asociarse con hidrocele uni o bilateral.1-2 Esta enfermedad produce una monstruosa deformidad con trastornos funcionales y emocionales, especialmente en la población de temprana edad. El pene se encuentra escondido en el tejido escrotal, deformado, engrosado, edematoso y encorvado. El escroto se convierte en una gran masa de piel hipertrófica e indurada, a veces agrietada, con secreción de linfa y olor fétido. La funcionalidad es imposible o muy difícil y el aumento de la masa escrotal interfiere con la marcha. Debido a la dificultad para orinar son muy frecuentes las infecciones y la hipertensión urinaria con la consiguiente uronefrosis.3

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El linfedema PE es el único tipo de linfedema que tiene como indicación terapéutica el tratamiento quirúrgico. En la literatura mundial se presentan diferentes técnicas quirúrgicas: las fisiológicas derivativas con diferentes tipos de anastomosis y los colgajos que derivan el drenaje linfático hacia el abdomen y las fisiológicas reconstructivas como la técnica microquirúrgica de Becker.

La indicación de procedimientos resectivos está basada fundamentalmente en técnicas escisionales del tejido linfedematoso con reconstrucción dermoepidérmica. En casos de linfedemas inveterados y en los primarios es conveniente una técnica escisional dada la extensa fibrosis o el carácter anómalo de la red linfática subyacente. Los objetivos del tratamiento son: obtener un resultado estético aceptable sin retracción de los tejidos que posibilite la actividad sexual, que se desarrolle un ambiente adecuado para la espermatogénesis, que minimice el riesgo de recurrencias e infecciones, y que no interfiera con la deambulación.4 Objetivo El propósito de este trabajo es la presentación de una técnica quirúrgica utilizada en el Servicio de Flebología y Linfología del Hospital Militar Central en el tratamiento del linfedema prepucioescrotal (PE).

Material y métodos Se analizan 9 pacientes con linfedema prepucioescrotal, operados entre los años 2005 y 2013, con edades entre 3 y 58 años, media de 28. Del total de casos, cuatro de ellos representaron linfedemas primarios de prepucio y escroto asociados a linfedema de miembros inferiores, un síndrome de Noonan, un caso de linfedema de prepucio secundario a cáncer testicular, dos de prepucio y escroto secundario a reflujo quiloso, y el restante secundario a linfangitis recidivante. El diagnóstico es eminentemente clínico. La sistemática de diagnóstico aplicada consistió en un examen clínico general prestando especial atención en las patologías asociadas, neoplasias, infecciones, balanitis, alteraciones en la micción, incontinencia, dermopatías micóticas y/o bacterianas asociadas.

En los análisis de laboratorio se solicitó una rutina, proteinuria, evaluando la pérdida de proteínas por la materia fecal (enteropatías exudativas)

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o por la orina (quiluria). Cultivos de orina y de las lesiones de piel, y espermograma preoperatorio.2-5 En los estudios complementarios, se realizó ecografía de la bolsa escrotal para evaluar la presencia y la ubicación de los testículos y descartar hidrocele asociado. En los que fue necesario se indicó una tomografía axial computada para revelar la presencia de reflujo quiloso con vesículas linfáticas, quilotórax, ascitis quilosa, quilopericardio y adenomegalias no accesibles al examen clínico.

En todos los casos se realizó linfografía radioisotópica, evaluando el reflujo dérmico, el nivel del bloqueo al drenaje y la existencia o no de corrientes derivativas: suprapúbica o perineal.

En la linfografía contrastada con la inyección bipedia evaluamos los grupos ganglionares inguinales, ilíacos externos, primitivos y lumboaórticos; teniendo así una idea indirecta del estado del drenaje de la piel y del tejido celular subcutáneo de los genitales externos, no así de los testículos que drenan a los ilíacos internos y lumboaórticos. Ésta se realizó en un caso por punción directa de una vesícula linfática en el escroto linfedematoso, mostrando claramente el drenaje preferencial y la existencia de vesículas y lagos linfáticos en los linfáticos abdominales. Es ventajoso este método ya que por la punción directa del órgano afectado ofrece una imagen directa del nivel del bloqueo (Figura 1-2).

Se realizó tratamiento médico en el preoperatorio, con sonda vesical en aquellos que presentaron dificultad miccional, tratamiento de las infecciones urinarias, de las dermopatías asociadas, profilaxis antibiótica para las linfangitis recidivanFigura 1. Linfografía contrastada por punción directa de una vesícula linfática en el escroto linfedematoso.

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Figura 2. Linfografía contrastada muestra claramente el drenaje preferencial y la existencia de vesículas y lagos linfáticos en los linfáticos abdominales.

tes, tratamiento del dolor y régimen higiénicodietético. El apoyo psicológico es importante en todos los casos, ya que estos pacientes tienen en su mente un esquema corporal distorsionado.10 En el tratamiento específico del linfedema se indicó drogas linfoquinéticas, benzopironas en dosis tituladas; drenaje linfático manual y presoterapia cuando está asociado a lindedema de MMII. Anatomía quirúrgica Las estructuras involucradas en esta patología son: las envolturas del pene, con el prepucio, y las envolturas de los testículos (la bolsa o saco escrotal).

Las envolturas del pene son: 1. Piel, 2. Dartos o fascia de Colles formada por el músculo liso - Peripeniano de Sappey, 3. Fascia superficial celular, por la que discurren vasos y nervios, 4. Fascia profunda. Fascia Penis de Buck, fibroelástica, y 5. Túnica albugínea: capa fibrosa. Las 3 primeras configuran en su espesor un block microscópicamente difícil de distinguir en capas y que debe ser extirpado in toto respetando las últimas capas que protegen y dan contención a los cuerpos cavernosos (CC) y al cuerpo esponjoso (CE).

El prepucio es un pliegue cutáneo dispuesto en forma de manguito alrededor del glande.

Se pliega hacia adentro, y por la cara interna toma el aspecto de mucosa. Se continúa por atrás con el surco balano-prepucial. La fascia de Buck se detiene en los CC.

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Anatomía de la bolsa: 1. Piel: Escroto, 2. Dartos: músculo liso; 3. Túnica celular subcutánea, por donde transcurren vasos y nervios; 4. Túnica fibrosa superficial, fascia de Cooper, aponeurótica; 5. Túnica muscular, cremáster- músculo estriado; 6. Túnica fibrosa profunda (forma un tabique que separa el contenido) y 7. Túnica vaginal. Ellas forman también un block que debe ser extirpado en su totalidad, dejando la capa vaginal que recubre los testículos, el paquete vásculonervioso y el epidídimo.

La técnica quirúrgica utilizada en el Servicio de Flebología y Linfología del Hospital Militar Central consiste en dos pasos: • Resección total de la piel y tejido celular subcutáneo linfedematoso, de prepucio y escroto (linfangiectomía).

• Injertos libres de piel del muslo o del abdomen como zona dadora (plástica).

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Figura 3. Se incide la piel a lo largo del rafe medio del pene y prepucio resecando el tejido edematizado.

Figura 4. Incisión por el pliegue inguinal, inguinoescrotal, siguiendo la línea perineo-escrotal, reparándose los testículos y cordones espermáticos.

Técnica quirúrgica Los tiempos quirúrgicos son los siguientes: Primer tiempo. La linfangiectomía con resección total de la piel y tejido celular subcutáneo linfedematoso del pene, prepucio y/o de la bolsa escrotal.

1. Colocación de una sonda vesical que sirve como reparo uretral para la posterior disección.

2. Se incide la piel a lo largo del rafe medio del pene y prepucio resecando el tejido edematizado, dejando descubiertos los CC y CE. En el surco balano-prepucial se practica una incisión circular, conservando 4 mm de piel (Figura 3). Otras técnicas realizan la incisión coronal, eversión de la piel peneana y exéresis de los tejidos profundos a la dermis y el excedente.

Segundo tiempo. Se realiza la plástica con injertos libres dermoepidérmicos.

5. Se toman injertos libres dermoepidérmicos con dermátomo del abdomen o del muslo como zona dadora.

6. Se aplica el injerto que envuelve en forma cilíndrica el pene. Sutura circular en la base dorsal al pubis y por abajo al injerto escrotal (Figura 5).

3. Incisión por el pliegue inguinal, inguino-escrotal, siguiendo la línea perineo-escrotal, reparándose los testículos y cordones espermáticos.

7. El surco balano-prepucial se sutura a los 4 mm de piel conservada y el rafe posterior se confecciona con la sutura de los bordes libres del injerto, procurando de esa manera que sea menos visible (Figura 6).

4. Resección del tejido linfedematoso escrotal hasta el pubis, incluyendo el tejido celular subcutáneo excedente del mismo (Figura 4).

8. Resolución del eventual hidrocele mediante escisión de la albugínea y sutura continua.

Fijación de los testículos para evitar torsiones.

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9. Se crea la neobolsa escrotal con dos tomas de injertos suturados entre sí de manera que ésta sutura simule el rafe medio. Se sutura a la base posterior del pene y al piso perineal (Figura 7). Otros autores emplean colgajos escrotales de la base posterolateral para la reconstrucción que se suturan en la línea media, considerando que la base del escroto drena a través de las corrientes linfáticas para-rectales. Se puede obtener un buen resultado estético aunque es frecuente el dolor testicular ocasional cuando se emplean estos colgajos.

10. La sutura continúa hacia los pliegues inguinales por las incisiones de los mismos (Figura 8).

Figura 5. Se aplica el injerto que envuelve en forma cilíndrica el pene.

Figura 7. Se crea la neobolsa escrotal con dos tomas de injertos suturados entre sí de manera que esta sutura simule el rafe medio.

Figura 6. El surco balano-prepucial se sutura a los 4 mm de piel conservada y el rafe posterior se confecciona con la sutura de los bordes libres del injerto.

Figura 8. La sutura continúa hacia los pliegues inguinales por las incisiones de los mismos.

11. Se cubren los injertos con gasas embebidas en Furacin® (Nitrofurazona), vendaje del pene en posición vertical con respecto al abdomen, acolchando la neobolsa con vendajes livianos.5-6 Los pacientes permanecen internados un promedio de dos a tres días en el hospital, donde se realizan estas curaciones en forma diaria. A los 7 días del procedimiento, se retiran los puntos de las suturas irreabsorbibles, y se cita a control a los 15 días. Estas visitas son realizadas por los consultorios externos del servicio.

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Resultados Todos los casos, nueve pacientes, presentaron escasa morbilidad post-operatoria, restitución de los genitales al volumen normal y rápida recuperación. La estadía hospitalaria fue en promedio de 2,5 días. Se realizó control postoperatorio a los 2, 5, 7, 15 y 30 días; continuando a los 2 y seis meses.

Se logró que los tejidos tuvieran una buena evolución local, con normalización de la función sexual a corto y largo plazo (Figuras 9, 10, 11 y 12).

No se registraron infecciones ni recidivas, ya que las resecciones fueron completas. En uno de los casos (paciente de 35 años), se logró documentar la mejoría en los valores de funcionalidad

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del espermograma, estudio que cobra gran valor, ya que estos pacientes tienen un importante compromiso en la espermatogénesis, y por ello dificultades en la reproducción. Los injertos que presentaron esfacelo y necrosis fueron delimitados y cicatrizaron por segunda intención.7 El seguimiento promedio de cada paciente es a tres años.

Hasta la fecha ninguno de ellos ha presentado recidivas del linfedema. En los casos asociados a linfedema de miembros inferiores, los pacientes continúan con tratamiento médico multidisciplinario, que consiste en ejercicios miolinfokinéticos, drenaje linfático manual, presoterapia secuencial neumática y vendaje multicapa.10

Figura 9a. Paciente de 5 años de edad con linfedema C de prepucio, MI y mano izquierda.

Figura 9b. Después de la cirugía.

Figura 10a. Paciente de 12 años de edad con linfedema primario genital asociado a linfedema de MII.

Figura 10b. Después de la cirugía.

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Figura 11a. Paciente de 35 años con linfedema primario PE.

Figura 11b. Después de la cirugía.

Figura 12a. Paciente de 52 años con linfedema secundario a reflujo quiloso.

Figura 12b. Después de la cirugía.

Discusión

ternos se efectúa hacia los ganglios inguinales superficiales homo y contralaterales y de éstos hacia los ilíacos externos. Los testículos drenan a través del conducto inguinal por el cordón espermático hacia los grupos lumboaórticos. La técnica utilizada se inspira en la descripta por Servelle8 (1962, 1975, 1991), diferenciándonos de ésta, en que la reconstrucción la realizamos con injertos de piel

Basados en el drenaje linfático normal de la piel de los genitales externos y la información obtenida de los estudios linfográficos, fue posible efectuar una selección adecuada de pacientes e indicar esta técnica resectiva pura con resultados favorables. El drenaje linfático de la piel y tejido celular subcutáneo de los órganos genitales ex-

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libre. Se utilizó de preferencia como región dadora la piel del abdomen y/o muslo en la reconstrucción del prepucio y escroto. La técnica quirúrgica descripta por Cordeiro y Baracat9 (1984), asocia a la circuncisión la resección a lo largo del pene y escroto, prolongando por éste la incisión ventral del pene. No utilizamos técnicas del tipo fisiológicas, como la descripta por Cordeiro-Flores-Baracat (1979) de linfangioplastía, por no ofrecer mejores resultados.

Conclusiones Esta técnica resectiva pura está fundamentada en el drenaje linfático superficial de los genitales externos. Se logra la restitución de genitales a volumen normal. Normalización de la función a corto y largo plazo. Mínimas recidivas y mínimas infecciones ya que las resecciones son completas. Significativa mejoría del linfedema, de la deambulación con una postura fisiológica en la bipedestación, mejoría de la micción, de la función sexual, y con una adecuada reinserción a la vida socio-familiar.

Referencias 1. Guedes Neto J H. Cirugía resectiva. Linfología. En: 1º Consenso Latinoamericano para el Tratamiento del Linfedema. Buenos Aires. Argentina. 2003.

Acta de Consenso, Pág. 78 -85.

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2.

Guedes Neto J H. Linfedema peno escrotal. Actualizaciones del 1er. Consenso. En: 2º Consenso latinoamericano para el tratamiento del linfedema.

Buenos Aires. Argentina. 2006. Acta de Consenso, Pág. 75 -76.

3. Díaz Hernández O, Peña de la Moneda H, Cairos Baez J C. Variantes quirúrgicas para el tratamiento del linfedema primario de pene y escroto. Rev Cubana Cir 2000; 39 (3): 230 – 237.

4. García Tutor E.; Botella del Hierro J.; San Martín Maya A. Tratamiento quirúrgico del linfedema peneano secundario a hidrosadenitis supurativa. Actas Urol Esp 2005; 29 (5): 519 – 522.

5. Guedes Neto J H. Surgical treatment of peno - escrotal lymphedema. Lymphology 1996; 29 (3): 132-133.

6. Cluzan R V. Les Lymphoedemes des organes genitaux. Lymphologie. Colección de Medicina Vascular 1995; 3: 79 - 83.

7. Beltramino R A. Linfología: Cirugía y complicaciones. En: 1º Consenso Latinoamericano para el Tratamiento del Linfedema. Buenos Aires. Argentina 2003. Acta de Consenso. Pág. 186 - 192.

8. Servelle M. Total superficial lymphangiectomy. Surgical treatment of lymphoedema (46 year’s experience). The European Journal of Lymphology 1991; 2 (7): 96 – 99.

9. Cordeiro A K, Baracat F, Mayall R C, Linfedema da Genitalia. Lymphologie 1995; 12: 233 – 237.

10. Ciucci J L y col. “Tratamiento Interdisciplinario del Linfedema”. Método Hospital Militar Central “Cir My Dr Cosme Argerich”. Bs. As. Arg. Revista Hospital Militar Central “Cir My Dr Cosme Argerich” 2002; 6:1: 31-36.

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Artículo Original

Consideraciones prácticas sobre el uso de antibióticos en erisipela Joaquín Bermejo Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Español de Rosario.

Flebología 2014;40:49-53

Resumen La erisipela es una infección aguda de los tejidos blandos superficiales con características clínicas propias muy distintivas. Se observa con especial frecuencia en pacientes con linfedema de los miembros, en quienes puede presentarse en forma recurrente. El agente etiológico más frecuente es Streptococcus pyogenes. La penicilina o sus derivados, salvo casos de alergia, siguen siendo las drogas de elección en los casos de infección aguda. En general, el tratamiento es ambulatorio y el pronóstico bueno. La profilaxis antibiótica reduce la frecuencia de las recurrencias.

Palabras claves. Erisipela, antibióticos, tratamiento, profilaxis.

Practical considerations on the use of antibiotics inerysipela Summary Erysipelasis an acute infection of the superficial soft tissues with very distinctive clinical characteristics. It occurs with particular frequency in patients with lymphedema of the members who may experience recurrent forms. The most common causative agent is Streptococcus pyogenes.

Penicillin or its derivatives, except in cases of allergy, remain the drugs of choice in cases of acute infection. In general, treatment is ambulatory with good prognosis. Antibiotic prophylaxis reduces the frequency of recurrences.

Correspondencia: Joaquín Bermejo Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Español Sarmiento 3150, S2001SBL Rosario, Argentina E-mail: jbermejo@arnet.com.ar

Key words. Erysipela, antibiotics, treatment, prophylaxis.

Introducción La erisipela es una infección aguda que compromete la dermis y los correspondientes linfáticos. El linfedema ha sido reconocido como el principal factor de riesgo para la adquisición de erisipela de los miembros.1 Las manifestaciones sistémicas tales como náuseas, vómitos, fiebre con escalofríos y desorientación son comunes, mientras que localmente se caracteriza por una placa eritematosa, dolorosa, con bordes sobreelevados, pueden presentarse bullas, pero no hay formación de pus.2 Los estreptococos beta-hemolíticos, fundamentalmente Streptococcus pyogenes, son los principales agentes etiológicos seguidos en orden de frecuencia por Staphylococcus aureus.3 No existen formas clínicas crónicas en términos estrictos, pero sí puede observarse una tendencia a la recurrencia en algunos sujetos. Alrededor de 29% de pacientes que sufren un episodio de erisipela tendrán una recurrencia dentro de los siguientes tres años.4 Cada nuevo episodio de celulitis o erisipela produce más linfangitis con el consiguiente deterioro permanente del drenaje linfático,5 cerrando así un círculo vicioso.

Etiología Streptococcus pyogenes basa su poder patógeno en su propia presencia y en la producción de enzimas y exotoxinas, siendo estas últimas las que explican buena parte de las manifestaciones locales y sistémicas. Se trata de una bacteria uniformemente sensible a penicilina y sus derivados.

Hasta la actualidad, no se han reportado cepas resistentes a penicilina en ningún lugar del mundo. La concentración inhibitoria mínima (CIM) a

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Consideraciones prácticas sobre el uso de antibióticos en erisipela

Joaquín Bermejo

penicilina es inferior a 0,020 mgr/litro, valor ampliamente superado a dosis habituales de penicilina o derivados.6 A modo de ejemplo, 1 gramo de amoxicilina por vía oral, a las dos horas de la ingesta, alcanza una concentración plasmática de 20 mgr/litro, superando ampliamente la CIM. En cambio, las tasas de resistencia a macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina) vienen incrementándose en todo el mundo, comprometiendo la actividad de las drogas que constituyen la segunda línea de tratamiento.

Esta creciente resistencia suele mostrar una correlación directa con los consumos regionales de macrólidos.7 Una publicación de nuestro país, en población pediátrica, reveló tasas de resistencia cercanas al 10% en el año 2000.8

suficiente para que ante una mala evolución, de una erisipela típica, el médico tratante considere distintas razones de fracaso, pero no la falta de actividad del antibiótico. Existen muy pocos ensayos clínicos aleatorizados que comparan diferentes esquemas de tratamiento antibiótico en pacientes con erisipela. Uno de ellos evaluó penicilina vs roxitromicina en 69 pacientes sin hallar diferencia en favor de alguno de los esquemas.9 Otro, comparó dos formulaciones de penicilina, una de administración endovenosa y otra intramuscular, sin observar superioridad alguna en términos de tiempo a la resolución de los síntomas y cura.10 Otra interesante opción la constituye el uso de clindamicina, disponible tanto en formulación oral como parenteral. Clindamicina tiene dos interesantes propiedades a destacar, ambas vinculadas a su sitio de acción (target).11 Una de ellas es el hecho de que actúa sobre la síntesis de proteínas que son el componente constitutivo de las toxinas del Streptococcus pyogenes, por ende se puede decir que tiene una acción antitoxinas de la que carecen los betalactámicos. Por otra parte, mientras que la penicilina y sus derivados requieren una replicación bacteriana muy activa para accionar sobre la construcción de la pared bacteriana en formación (target), un fenómeno que ocurre al inicio de la infección estreptococcica, clindamicina, actúa aún en fases estacionarias de la replicación bacteriana, la etapa meseta de la evolución del proceso. Diferentes esquemas terapéuticos pueden verse en la Tabla 1.

Respecto de la vía de administración de los antibióticos, no hay estudios clínicos bien diseñados

Tratamiento de los episodios agudos Si bien no se trata de una urgencia médica, el inicio del tratamiento antibiótico en erisipela debe ser precoz. La demora retrasa el tiempo de resolución de los síntomas y favorece las secuelas. Rara vez estas infecciones pueden ser documentadas microbiológicamente y por tanto la elección de los antibióticos es empírica.5 Frente a la clásica presentación de erisipela es suficiente elegir fármacos con actividad frente a Streptococcus pyogenes, tales como penicilina o derivados semisintéticos (amoxicilina), con excepción de pacientes con historia de alergia a betalactámicos en cuyo caso los macrólidos constituirían los fármacos alternativos. La ausencia de Streptococcus pyogenes resistentes a penicilina es razón

Tabla 1. Esquemas de tratamiento antibiótico para erisipela.

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que muestren diferencias significativas en favor de una u otra. Un estudio no aleatorizado comparó la administración de penicilina por vía oral con la endovenosa.12 Luego de excluir a los pacientes más comprometidos, 73 pacientes formaron parte del estudio. Los autores no observaron diferencias en cuanto a tiempo de resolución de los síntomas y estadía hospitalaria promedio, sin revelar detalles de las tasas de recaídas. No hay ensayos clínicos aleatorizados que hayan evaluado la vía oral vs intramuscular, ni tampoco la vía intramuscular vs la intravenosa. Por tanto la elección de la vía de administración del antibiótico será decisión del médico tratante en función de la gravedad del cuadro, la tolerancia digestiva del paciente, la comodidad posológica, la valoración de riesgos y beneficios, así como la preferencia del paciente.

El tiempo total de tratamiento no ha sido establecido con exactitud, pero se pueden tomar como referencia los resultados de un estudio que comparó dos regímenes de levofloxacina en celulitis no complicada en el que 87 pacientes recibieron 5 vs 10 días de levofloxacina oral.13 Los autores observaron resolución total del cuadro agudo y el 98% de los participantes de ambas ramas estuvo libre de recurrencia a los 28 días de seguimiento.

El lugar en el que el paciente recibirá el tratamiento será definido por criterio del médico tratante. Habitualmente estas infecciones no complicadas se tratan en forma ambulatoria bajo supervisión médica. Los criterios de internación son: sospecha de complicación, evolución no satisfactoria a 72 hs de tratamiento domiciliario, intolerancia digestiva con deshidratación, alto requerimiento analgésico, necesidad de abordaje quirúrgico, o bien social.

Profilaxis antibiótica de las recurrencias Varios estudios, valorando la utilidad de la profilaxis en la prevención o reducción del número de episodios de erisipela recurrente, han arrojado resultados controvertidos.14-18 Diferencias en los criterios de selección de pacientes, dosis y posología de los antibióticos y la dificultad para monitorizar la adherencia de los mismos podrían, en parte, explicar resultados dispares.

Una dosis insuficiente o prolongados intervalos de administración de la penicilina benzatínica pueden motivar fracasos de la profilaxis. Así, uno de los estudios que no mostró efecto protector de la penicilina benzatínica, utilizó 1.200.000 de unidades cada 4 semanas y las 5 recurrencias que se observaron en el grupo tratado ocurrieron a partir del día 20 post-inyección, lo que supone ausencia de niveles protectores durante la cuarta semana para esa dosis y posología.15 Una experiencia destinada a observar el comportamiento de los niveles de penicilina benzatínica en la profilaxis de la fiebre reumática evaluó tres dosajes diferentes (1,2; 1,8 y 2,4 millones de unidades) a las 2, 3 y 4 semanas post-inyección.16 Los resultados pusieron en evidencia que los niveles protectores (0,025 mgr/litro) y su persistencia en el tiempo se logran tras incrementos de la dosis o reducción de los intervalos. A las 3 semanas de administrar 2,4 millones de unidades un 100% de los pacientes tienen niveles protectores y a las 4 semanas, 56%. Algunos esquemas de profilaxis se muestran en la Tabla 2.

A la fecha existen dos estudios clínicos aleatorizados que evalúan diferentes esquemas antibióticos en la prevención de recurrencias de erisipela. El primero de ellos comparó eritromicina

Tabla 2. Esquemas de profilaxis antibiótica para erisipela recurrente.

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Consideraciones prácticas sobre el uso de antibióticos en erisipela

Joaquín Bermejo

250 mgr cada 12 hs por 18 meses vs placebo en 32 pacientes que habían tenido dos o más episodios de erisipela en el último año.17 Las tasas de recaída fueron 0% y 50%, respectivamente (P = 0,001). El segundo estudio, incluyó 40 pacientes y comparó penicilina V o eritromicina, en dosis ajustadas según peso, vs placebo durante un período de 15 meses.18 Las tasas de recaída fueron de 40% y 10%, respectivamente, sin alcanzar diferencia estadísticamente significativa (P = 0,06).

En ocasiones el antecedente de alergia a penicilina o el rechazo por parte del paciente a recibir antibióticos por vía intramuscular restringe las opciones de profilaxis. En esas situaciones la azitromicina puede ser una interesante alternativa. La azitromicina es un antibiótico macrólido, cuyo espectro de actividad frente a Streptococcus pyogenes no difiere de eritromicina o claritromicina, sin embargo, su concentración intracelular es particularmente elevada y persistente, de modo tal que mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante más de 7 días después de la última dosis, con una pobre concentración sérica simultánea, lo que permite acortar a 3 ó 5 días la duración del tratamiento.19 Esta especial condición ha sido utilizada, en opinión de expertos, para proponer su uso como profilaxis oral con un novedoso y cómodo esquema posológico (Tabla 2).

Treinta y tres pacientes recibieron antibióticos solo (ceftriaxona 1 gr/día, durante 48 hs seguida de cefalexina 500 mgr cada 6 hs, durante 8 días) y los restantes 31, antibióticos más ibuprofeno (400 mgr cada 6 hs).22 Los resultados mostraron una recuperación de los síntomas más rápida entre los pacientes que recibieron ibuprofeno, sin efectos adversos destacables.

Por el momento no se puede hacer una recomendación de tratamientos adyuvantes sobre la base de los estudios existentes. Sin embargo, los médicos tratantes pueden considerar esta posibilidad en casos seleccionados de erisipela no complicada.

Otras medidas para reducir la frecuencia de celulitis y erisipela son: tratar la maceración interdigital (pie de atleta), hidratar la piel con emolientes para evitar el resecado y el resquebrajamiento, así como también reducir los edemas.5

Tratamientos adyuvantes En algunos pacientes puede observarse un empeoramiento de los signos inflamatorios luego del inicio de la terapia antibiótica, como producto de la liberación de enzimas tóxicas tras la súbita destrucción bacteriana inducida por el fármaco.5 En ese sentido, un grupo escandinavo realizó un estudio controlado y doble ciego en el que 108 pacientes con erisipela no complicada fueron randomizados a recibir tratamiento antibiótico solo (95% de los cuales fueron penicilina benzatínica) vs antibióticos más prednisolona (30 mg durante 8 días). Un primer análisis mostró reducción en el tiempo de los síntomas y menor tiempo de hospitalización.20 Un posterior análisis, de la misma cohorte, mostró menor tasa de recaídas al año en el grupo que recibió prednisolona, aunque esta última diferencia no fue significativa.21 Otro estudio prospectivo, en la misma línea, enroló a 64 pacientes para comparar dos ramas.

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Referencias 1. Dupuy A, Benchikhi H, Roujeau JC, Bernard P, et al. Riskfactorsforerysipelas of theleg (cellulitis): A case-control study. British Med Journal 1999; 318: 1591-1594.

2. Chiller K, Selkin BA, Murakawa GJ. Skin Microflora and BacterialInfections of the Skin. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings 2001; 6: 170-174.

3. Siljander T, Karppelin M, Vahakuopus S, Syrjanen J, et al. Acute Bacterial Nonnecrotizing Cellulitis in Finland: MicrobiologicalFindings. Clin Infect Dis 2008; 46:855–61.

4. Jorup-Ronstrom C, Britton S. Recurrent erysipelas: predisposing factors and costs of prophylaxis. Infection1987; 15: 105–106.

5. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Everett ED, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft-Tissue Infections. Clin Infect Dis 2005; 41: 1373–1406.

6. Currie B, Burt T, Kaplan EL. Penicillin Concentrations after Increased Doses of Benzathine Penicillin G for Prevention of Secondary Rheumatic Fever. Antimicrob Agent Chemother 1994; 38: 1203-1204.

7. Granizo JJ, Aguilar L, Casal J, Dal-Ré R, Baquero F. Streptococcus pyogenes resistance to erythromycin in relation to macrolide consumption in Spain (1986–1997). J Antimicrob Chemother 2000;46:959-964 8. Lopardo HA, Hernández C, Vidal P. Resistencia de Streptococcus pyogenes a los antibióticos. Experiencia de once años en un hospital pediátrico de Buenos Aires. Acta Bioquím Clín Latinoam 2004; 38: 151-157.

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Consideraciones prácticas sobre el uso de antibióticos en erisipela

Joaquín Bermejo

9. Bernard P, Plantin P, Roger H, et al. Roxithromycin versus penicillin in thetreatment of erysipelas in adults: a comparativestudy. Br J Dermatol 1992;127:155–159.

10. Zeglaoui F, Dziri C, Mokhtar I, et al. Intramuscular bipenicillin vs. intravenouspenicillin in thetreatment of erysipelas in adults: randomized controlled study.

J Eur Acad Dermatol Venereol 2004;18:426–428.

11. Calvo J, Martínez-Martínez L. Mecanismo de acción de los antimicrobianos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2009; 27:44-52.

12. Jorup-Ronstrom C, Britton A, Gavlevik K, et al. The course, costs and complications of oral versus intravenous penicillin therapy of erysipelas. Infection 1984;12:390–394.

13. Hepburn MJ, Dooley DP, Skidmore PJ, Ellis MW, et al. Comparison of Short-Course (5 Days) and Standard (10 Days). Treatmentfor Uncomplicated Cellulitis. Arch Intern Med. 2004; 164: 1669-1674.

14. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, Everett ED, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft-Tissue Infections. Clin Infect Dis 2005; 41: 1373–1406.

15. Wang JH, Liu YC, Cheng DL, Wang MY, et al. Role of Benzathine Penicillin G in Prophylaxis for Recurrent Streptococcal Cellulitis of the Lower Legs. Clin Infect Dis 1997; 25: 685–689.

16. Currie B, Burt T, Kaplan EL. Penicillin Concentrations after Increased Doses of Benzathine Penicillin G for Prevention of Secondary Rheumatic Fever. Antimicrob Agent Chemother 1994; 38: 1203-1204.

17. Kremer M, Zuckerman R, Avraham K, et al. Longterm antimicrobial therapy in the prevention of recurrent soft-tissue infections. J Infect 1991;22:37–40.

18. Sjöblom AC, Eriksson B, Jorup-Ronstrom C, et al.

Antibiotic prophylaxis in recurrent erysipelas. Infection 1993;21:390–393.

19. Cobos-Triguerosa N, Ateka O, Pitartb C y Vila J. Macrólidos y cetólidos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27:412–418.

20. Bergkvist PI, Sjobeck K. Antibiotic and prednisolone therapy of erysipelas: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Scand J Infect Dis 1997; 29:377–382.

21. Bergkvist PI, Sjobeck K. Relapse of erysipelas following treatment with prednisolone or placebo in addition to antibiotics: a 1-year follow-up. Scand J Infect Dis 1998; 30: 206–207.

22. Dall L, Peterson S, Simmons T, Dall A. Rapid resolution of cellulitis in patients managed with combination antibiotic and anti-inflammatory therapy. Cutis 2005; 75: 177–180.

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