약원 44호 : Pharmacy Review_NEXT PHARMA 2019. Feb by SNU Pharm Press

Editor 최규원

꿈을 꾸고 싶었다.

약학 전공서의 좁은 세계에서 벗어나 고민하고 싶었다.

하루가 다르게 바뀌고 있는 지금

우리는 무엇을 할 수 있고 어떤 사람이 되어야만 하는지

서로의 관점을 공유하고, 과거와 미래를 연결하기 위해

많은 사람들이 노력했다.

우리가 했던 생각과 행동들이

누군가에게 어떤 의미로 남을 수 있기를 바라며

With SNOO P CONNECT

Editor 고원정

규원언니와 제가 처음 SNOOP에 대해

이야기를 나눌 때 쓴 단어입니다.

저희는 방대한 양의 지식을 보고듣는 약대 수업에서

그것이 실제로 제약 바이오 산업에 어떻게 적용되는지

그 '연결고리'에 대해 함께 나누며 변화하고 싶었습니다.

뜻이 맞는 20명의 학우들이 오손도손 모여 학술적 이야기를

나누고 그 내용을 갈무리하여 글로 써 내려갔습니다.

많은 이들의 손을 거쳐 글을 직접 편집하고 디자인하여

이렇게 첫 잡지가 나오게 되었습니다.

우리는 앞으로도 끊임없이 배워나가며

그것을 전달해드리겠습니다.

WHAT WE SEE

WHAT WE HEAR

WHAT WE LEARN.

LET’S CONNECT WITH THE WORLD

Pharmacy Review 2019

PHARMACY REVIEW 2019

NEXT PHARMA: 2018 제약 트렌드

01 EDITOR 최규원, 고원정 With SNOOP CONNECT

04 HISTORY

1953~2019 약원

05 WELCOME MESSAGE

제 25대 서울대 약학대학 학장 이봉진 약원의 부활, SNOOP 학생들이 새로운 방식으로 명맥을 이어나갈 것

06 올해의 약학 이슈 TOP 5 2018년 약학 관련

HOT TOPIC TOP 5

07 올해의 약학 이슈 TOP 5 발사르탄(Valsartan)과

사태

10 통일약학시대 북한 약대 간접탐방기

14 PHARMA 4.0

Pharma 4.0, 제약 공정 ‘Smart’ 해진다

24 MORE ABOUT PHARMA 4.0!

[INTERVIEW] 서울대 약학대학 차봉진 겸임교수 Pharma 4.0의 도약, 약학도에게 필요한 건 제약공정 지식

26 BLOCKCHAIN 블록체인이 불러올 의료계의 새로운 바람: 도입 현황과 선결 과제를

35 MORE ABOUT BLOCKCHAIN!

[INTERVIEW] Biock 이해원 대표 탈중앙화 의료 생태계, 블록체인과 헬스케어의 브릿지로 실현

38 MORE ABOUT BLOCKCHAIN! [CONFERENCE] 한국임상약학회 주관_ Biock 이해원 대표 블록체인과 임상약학

39 SMART HEALTHCARE 스마트 헬스 케어로 복약순응도 UP

42 SMART HEALTHCARE 조제배송 시스템 전문약도 우리의 민족이었어

44 MICROBIOME 마이크로바이옴- 장내 미생물: 질병 치료의 새로운 패러다임

2 Pharmacy review 2019

발암물질

중심으로

10 15 39 35

50 MORE ABOUT MICROBIOME! [INTERVIEW] 서울대 보건대학원 고광표 교수 인체 마이크로바이옴 국제 컨소시엄의 국내 대표를 만나다

52 EPIGENETICS

Epigenetics: Is the drug response congenital or acquired?

59 ALZHEIMER'S DISEASE 알츠하이머병의 새로운 원인 가설, GABA Hypothesis

60 NOCEBO EFFECT Nocebo Effect: 기대심리의 또 다른 모습

62 COMPUTATIONAL BIOLOGY Computational Biology와 신약 개발

68 MORE ABOUT COMPUTATIONAL BIOLOGY!

[INTERVIEW] 서울대 약학대학 종합약학연구소 김재현 박사 임상약학과 정보기술, 그 현위치와 향후 전망은?

70 MORE ABOUT COMPUTATIONAL BIOLOGY! [CONFERENCE] 한국임상약학회 주관_ 서울대 약학대학 종합약학연구소 김재현 박사 바이오데이터베이스를 이용한 약물-부작용 연구

71 ANTICANCER DRUGS 암과의 전쟁–항암치료의 발전과 한계

Volume 44, 2019

Official Journal of College of Pharmacy Seoul Nat'l University

81 MORE ABOUT CANCER! [CONFERENCE] Seoul National University The 10th International Conference on Heme Oxygenase 2018

82 ORGANOID Organoid, Human-on-a chip, ship to personalized therapy

89 MORE ABOUT ORGANOID! [CONFERENCE] 한국줄기세포학회 주관_ Hans Clevers

2018 Annual Meeting 인간 질병 모델링을 위한 줄기세포 오가노이드

90 끝마치며

약원 제 44호 3

약원 제 44호 52

약학대학 학보로 창간

학예부 고익배, 전완진, 정혜영, 박해옥, 김병각 등

약원 창간호 발간 - 약원 2호 - PHARMACY REVIEW

약대월간신문 발행 - 1983년까지 매년 발간

HISTORY 1953 1954 1956 1958 1983 2006 겨울 FEBRUARY

4 Pharmacy review 2019 약원 창간호

- 2006년 43호를 마지막으로 발간 중단.

발간 중단

WELCOME MESSAGE

머리말

- 재발간

약학계의 역사를 기록하는

것은 대학의 역사와

그 안의 우리를 보다

생생하게 느끼고 지금의

나를 반성하며 보다 나은

미래를 준비함에 있어 큰

의미를 갖습니다.

이어나갈 것

서울대학교 약학대학은 지난 100여년간 일제 치하와 6·25 전쟁, 민주화 투쟁 등 힘겨운 역사의 순간 속에서 대한민국 보건의료 발전에 대한 사명감을 갖고 많은 노력을 기울여 왔습니다. 일제치하의 1915년 6월 12일 민족의 보건 의료 발전에 대한 뜨거운 열망으로 ‘조선약학강습소’를 설립한 이후, 100년 동안 종로6가의 약학강습소, 을지로 캠퍼스, 연건동 캠퍼스 등을 거쳐 지금의 관악 캠퍼스에 이르기까지 민족과 사회의 발전을 위해 수많은 역경을 이겨내 왔습니다. 이는 민족 발전과 대한민국 보건의료 수호를 위한 처절한 투쟁의 과정이었습니다. 이러한 민족적 사명을 가지고 성장해 왔기에 오늘날 서울대학교 약학대학은 세계의 유수한 대학들과 경쟁하여 교수 1인당 SCI 논문 수 1위라는 쾌거를 거두었으며, 서울대학교 약학대학을 거친 많은 인재들은 정부 및 민간의 다양한 분야에서 대한민국의 역군으로서 우리 사회의 보건의료 발전에 있어 중요한 역할을 수행해 왔습니다.

저명한 역사가 카(E. H. Carr) 가 이야기 하였듯이, ‘역사란 사실에 대한 주관적 해석임과 동시에 객관적 사실의 정확성을 갖추기 위한 노력’ 즉, ‘사실과 역사가의 대화를 통해 구성된 실재적 인식’입니다. 그렇기 때문에 약학계의 역사를 기록하는 것은 대학의 역사와 그 안의 우리를 보다 생생하게 느끼고 지금의 나를 반성하며 보다 나은 미래를 준비함에 있어 큰 의미를 갖습니다. 선배님들의 미래 지향적인 선견지명 덕분에, 약학대학의 학보인 ‘약원’은 1953년 겨울, 즉 한국전쟁 휴전 직후 대부분의 인쇄시설이 파괴되거나 낙후되어 인쇄물 하나 내는 것이 쉽지 않았던 그 시절에 창간되었습니다. 이후 약원은 꾸준한 발간을 통해 약학대학의 역사를 기록해 왔으며, 우리 보건 의료계와 약학대학의 지향점과 비전을 공유하는데 기여해 왔으나, 2006년 43호를 마지막으로 발간되지 못하였습니다.

이번에 새로이 발간하는 2019년 44호 약원은 새로운 방식 그리고 새로운 목소리로 약학대학의 역사를 기록해 나갈 것이라 믿습니다. SNOOP 학생들은 제약 산업과 기술에 대한 새로운 소식을 공유하고 공부하던 소모임에서 시작하였으며, 이러한 관심사를 기록하고 학술지 형식으로 발간하며 새로운 방식으로 약원의 명맥을 이어나갈 것입니다. 여러분의 노력에 고마움을 표하며, 약학계의 다양한 분야에 대한 소식과 약대 구성원들의 관심사를 녹여낼 수 있는 훌륭한 발간물이 되기를 바랍니다.

제 25대 서울대학교 약학대학 학장 이봉진

2019

FEBRUARY 약원 제 44호 5

약원의 부활, SNOOP 학생들이 새로운 방식으로 명맥을

올해의 약학 이슈 TOP 5

2018년 약학 관련

HOT TOPIC TOP 5

2018년만큼 제약, 바이오 업계가 다사다난했던 해도 없을 것이다.

그 중에서도 사람들이 가장 주목했던

5가지 이슈는 무엇이었을까?

발사르탄과 NDMA(N-니트로소디메틸아민)

지난 7월, 중국산 고혈압 치료제 원료의약품 ‘발사르탄’에서 발암 가능 물질인 NDMA 가 검출되었다고 유럽의약품안전청(EMA)에서 발표하여 큰 파문을 일으켰다.

통일약학연구회의 창립

6월 26일, 남북화해 및 통일시대를 대비하여 약학계가 준비해야 할 일에 대하여 고민하기 위한 통일약학 심포지움이 개최되었다.

타미플루 안전성 논란 독감치료제인 타미플루를 투약한 10대 청소년 환자가 추락해 사망하자

타미플루의 부작용에 대한 위험성이 대두되었다.

의료용

대마 합법화

의료 목적으로 일부 대마 성분 의약품 수입을 허가한 ‘마약류 관리에 관한 법률’

개정안이 2019년 3월 중순부터 시행될 예정이다.

일본산 경피용 BCG 백신 비소 검출

결핵 예방을 위해 1세 미만 영아에게 접종하는 일본산 경피용 BCG 에서

기준치가 넘는 비소가 검출돼 논란이 되었다.

이 사건들 중 발사르탄 사건의 내막과 통일약학의 전망에 대해 집중적으로 조명하고자 한다.

Writer/Editor 최연진

6 Pharmacy review 2019

발사르탄(Valsartan)과 발암물질 사태

2018년 7월, “고혈압 약에 들어있는 발암물질”이 뜨거운 이슈로 떠올랐습니다. 유럽 의약품 안전청(European Medicines Agency, EMA)에 서는 고혈압 치료제로 사용되는 원료의약품 중, 중국의 ‘절강화해제약사’에서 제조한 ‘발사르탄’(Valsartan)에서 불순물로 ‘N-니트로소디메 틸아민’(N-nitrosodimethylamine, NDMA)이 확인돼 복용한 환자에 미치는 영향 등을 검토 중이며, 예방조치로 해당 제품들을 회수 중임을

발표하였습니다. 이에 따라 2018년 7월 7일, 우리나라 또한 해당 원료를 사용한 국내 제품에 대해서 잠정적인 판매 중지 및 제조·수입 중지 조치를 취하게 되었습니다.

발사르탄은 국내에서 상당히 널리 사용되고 있는 약물로, 이와 관련된 시장은 연간 2900억 원 규모이며, 보건복지부에서는 NDMA가 함유 된 고혈압 약을 처방받은 환자가 17만 8536명이라고 밝혔습니다. 따라서 많은 환자들은 그동안 발암물질이 함유된 약을 먹었다는 사실에 두려움과 불안에 떨었고, 병원 및 약국가 에는 환자의 문의와 재조제 업무가 쏟아졌 습니다. 게다가 식약처에서는 문제가 되는 약품이 최초 219개의 품목이라는 발표 이 후, 중국산 발사르탄이 함유되지 않은 것으 로 확인된 제품을 대상에서 제외하면서 또 다시 변경 발표가 이루어졌고 (‘잠정 판매

우선, ‘상품명’과 ‘성분명’, ‘오리지널’과 ‘제네릭’의 정의를 짚고 넘어갈 필요가 있 어 간략한 설명을 하겠습니다.

(1) ‘상품명’과 ‘성분명(API)’이란? 일반적으로 처방전이나 약 포장 박스에 기재되어 있는 이름은 ‘상품명’입니다. 이 때 실제로 약효를 나타내는 성분만을 따로 ‘API (Active Pharmaceutical Ingredients)’로 부르며, 이것

이 바로 ‘성분명’입니다. 즉, ‘디오반’은 상품명이고, ‘발사르탄’은 성분명이 됩니다.

(2) ‘오리지널’ 약과 ‘제네릭’ 약이란? 제네릭은 혹시 짝퉁약? 제약 회사가 새로운 API를 개발하여 신약 특허를 출원하게 되면 정해진 기간 동안 특허권 이 보장됩니다. 이는 신약 개발을 하는데 막대한 돈과 시간이 드는 것을 감안해 해당 신약을

개발한 회사가 이에 대한 충분한 금전적 보상을 회수하고 특허 보호를 통해 신약 개발이 지 속적으로 이뤄질 수 있도록 하기 위함입니다. 이처럼 최초로 API를 개발한 회사에서 생산된

약을 ‘브랜드/오리지널’ 의약품으로 부릅니다. 참고로 발사르탄의 경우 스위스의 ‘노바티스 (Novartis)’라는 거대 다국적 제약 회사에서 최초 개발한 약입니다. (상품명 Diovan, 디오반) 흔히 ‘카피(copy)약’이라고도 불리는 ‘제네릭(generic)의약품’은 특정 API에 대한 특허 만료

이후, 여러 제약 회사에서 이 동일한 API를 갖고 제조한 약을 말합니다. 발사르탄의 경우 전 세계적으로 상당히 다양한 회사에서 제네릭 의약품으로 생산 및 시판하고 있습니다. 일반인

들의 경우 제네릭 의약품에 대해 부정적인 이미지를 갖기도 하며 ‘짝퉁 약’이 아니냐는 시선

으로 바라보기도 합니다. 그러나 제네릭 의약품은 나라에서 요구하는 여러 자료를 제출해 심

사 및 허가 후 시판이 이뤄지며 효능 및 효과, 부작용 측면에서도 충분한 검토를 거치고 시판 허가를 낸 것이기 때문에 단순히 짝퉁 약으로 치부하는 것은 옳지 않은 생각입니다. 또한, 제

네릭 의약품이 없다면 오리지널 의약품 회사의 시장 독점 공급으로 인해 높은 약가를 지불할

수밖에 없게 되며, 이는 결국 환자의 경제적 부담으로 이어지게

중지 해제 대상 의약품 목록; 46개사 104품 목, 2018.7.9. 16:00 기준), 이로 인해 몇몇

제약사들은 무고함을 호소하기도 하였습

니다. 이에 대해 식약처가 너무 성급한 조

치를 해 환자, 의사, 약사, 제약사 모두에 큰 혼란을 줬다는 지적도 나오고 있습니다.

됩니다. 만성질환 약처럼 장 기 복용해야 하는 약의 경우 저렴한 가격이 큰 장점이 될 수 있습니다.

“내 고혈압약에 발암물질이 들어있다고?”

약원 제 44호 7 올해의 약학 이슈 TOP 5

올해의 약학 이슈 TOP 5

1. 발사르탄 (Varsartan)이란 무엇인가요?

발사르탄(Varsartan)은 ‘성분명’으로, 여러 상품명을 갖는 의약품(제네릭, 오리지널)에 함유되는 API의 이름입니다.

이는 ARBs(Angiotensin II receptor blockers)계열의 약

물 중 하나인데, 이의 기전을 쉽게 풀어서 설명하자면 다

음과 같습니다: 간, 신장 같은 장기에서는 여러 물질을 분

비해 혈압을 조절하는데 관여하는데, 이 때 ‘안지오텐신Ⅱ (Angiotensin II)’라는 물질은 혈압을 올리는 작용을 합니

다. 여기서 ARBs는 이 안지오텐신Ⅱ가 작용하지 못하게

막아 결과적으로 혈압을 내리는 기전을 나타내게 됩니다. 참고로 안지오텐신Ⅱ는 고혈압 등 다른 문제들에도 관여 하기 때문에, 발사르탄은 일반적으로 알려진 단순한 항고

혈압 약으로 뿐만 아니라, 심질환(심부전, 허혈성 심질환, 심근 경색 후 환자 등) 등 다양한 상황에 널리 사용되고 있 습니다.

2. 함유된 불순물로 알려진 NDMA(N-니트로소디메틸아민)은

발암물질인가요?

‘발암물질’이 나왔다고 소식이 전해져 놀

란 분들이 많을 테지만, 사실 이 물질은 음식(베이컨, 햄, 맥주, 바비큐 구이)이

나 담배 등에서 일상적으로 접할 수 있 는 물질입니다. 질산/아질산은 식품 본래

성분으로 식물에 널리 분포하는 물질인

데, 이는 체내에서 반응해 니트로스아민 (nitrosamine)을 생성할 수 있습니다. 니 트로스아민은 체내 대사에 의해 변형되

어 DNA, 단백질 등에 손상을 가해 발암

성을 나타내는 것으로 알려져 있으나 특

별히 이를 관리할 방도는 없다고 합니다.

니트로스아민은 기본 골격 구조가 있

고 서로 다른 알킬기(R¹, R²)가 연결되

어 있는데, 알킬기의 종류에 따라 주요

AT2

Angiotensinogen

Renin Aliskiren

Ang Ⅰ

Renin Chymase Endopeptidase

Ang Ⅱ

ACE inhibitor

AT1

Aldosterone

Aldosterone receptor

ACE inhibitor

Spironolactone Eplerenone

골격 NDMA (출처 wikipedia)

발암 부위가 다르게 됩니다. 여기서 R¹, R²가 메틸기(-CH3)로 이뤄진 화합물이 N-nitrosodimethylamine(NDMA)(동의 어 dimethylnitrosamine(DMN))으로, 바 로 이것이 이번 발사르탄 제조에 혼입된 불순물입니다. NDMA는 일반적으로 여

러 산업 과정에서 부산물로 생성되는 경 우가 많고, 동물실험 결과 주로 간암을 유발하는 것으로 보고되고 있습니다.

NDMA는 현재 WHO 국제 암연구소 (IARC)의 발암물질 분류에서 2A 등급에 해당하는데, 이는 유력한 인체 발암물질 (probably carcinogenic to humans)로 인체에 암을 일으킨다는 강한 증거가 있 긴 하지만 아직 과학적으로 확정되지는 않은 상태입니다. 즉, 쥐를 상대로 한 연 구에서는 발암성이 보고되어 있지만 사 람을 대상으로 적절히 실험적 연구가 진 행된 바가 없다는 의미입니다.

8 Pharmacy review 2019

3. NDMA를 함유하고 있는

발사르탄을 복용하게 되면 얼마나

위험한가요? 만약 해당 약을

처방받았다면 어떻게 대처해야 하나요?

우선, ‘발사르탄’ 그 자체가 암을 일으키는

것이 아니며, ‘특정 공장’에서 제조 중 함유

된 불순물인 ‘NDMA’가 문제가 된 것임을 헷

갈리지 않아야 합니다. 이번에 문제된 해당

중국산 발사르탄 의약품에 혼입된 NDMA

의 양이 얼마나 되는지는 명확히 알려진 바

가 없고, 앞서 언급하였듯 NDMA 또한 그 자

체로 사람을 상대로 한 발암성 연구가 충분

히 이루어진 바가 없습니다. 따라서 이번 사

태의 위험성/심각성에 대해 함부로 단정짓

기 어려우며, 다만 우리나라 식약처에서는

EMA의 조치를 보고 선제적으로 대응한 것

으로 보입니다.

발사르탄이 고혈압 및 심장 질환 등 약물을

통한 적절한 상태 조절이 중요한 상황에서

사용되는 약물인 점을 고려할 때, 오히려 약

을 갑자기 끊으면 혈압 조절이 잘 되지 않

는 등의 문제가 생길 수 있습니다. 따라서

NDMA에 의한 발암 우려보다 더 크고 즉각

적인 건강 이상 및 위험을 초래할 수 있습니

다. 즉, NDMA는 생활 속에서 흔히 접할 수

있는 물질로, 아직 NDMA의 인체 발암성이

나 발사르탄에 혼입된 함량이 얼마인지 밝

혀지지 않은 상황이며, 오히려 먹던 약을 갑

작스레 중단하게 될 경우 더 심각한 일이 발

생할 수 있습니다. 따라서 절대로 약 복용을

임의로 중단해서는 안 되며, 의사 및 약사와

상담하여 대체약으로 변경해야 합니다. 사

건 당시 약국에서 해당 제품의 처방이 나올

경우 처방의와 상의한 후 처방의약품을 변

경하거나 동일성분의 안전한 의약품으로 대

체조제를 해준 바 있습니다.

4. 의약품을 제조 과정에서 수입산 원료를 일반적으로 많이 사용하나요?

규모가 큰 상위 제약사들은 API를 자체적으로 생산하기 때문에 이번 논란에서 빗겨간

경우가 많은 것으로 보입니다. 그러나 중소 제약사의 경우 API를 수입하여 의약품을 제

조하는 경우가 많은데, 한국 의약품 수출입 협회의 ‘2017년 국가별 수입 현황’ 에 따르 면, 중국이 원료 의약품 수입량의 1위를 차지하고 있는 것을 볼 수 있습니다. 그러나 중

국 이외에도 상당히 다양한 국가로부터, 또, 원료의약품 이외에도 완제의약품 등 다른 품목들도 많이 수입하고 있는 것을 확인할 수 있습니다. 따라서 수입되는 원료 및 완제 품 등 수입 의약품 자체에 대한 전반적인 관리 및 감시 체계가 조금 더 엄격하게 이뤄질 필요성이 있다고 볼 수 있겠습니다.

(http://www.kpta.or.kr/information/import02.asp) (http://www.kpta.or.kr/information/import01.asp)

5. 이번 사태에 대한 대응에서 약학도로서 어떤 점이 아쉬웠나요?

의약품 문제는 국민의 건강과 직결되므로 보다 세심하고

철저하게 다룰 필요가 있습니다. 이러한 관점에서 볼 때, 관계 부처의 대응에 아쉬움이 남는 부분이 있습니다.

식약처는 EMA의 공식 입장이 발표되자 마자 특정 제품에서 해당 원료의약품을 사용하는 지에 대한 구체적인 확인 과정 없이 판매/제조 중지 의약품 제품 목록을 공개했고, 이후 세부 조사를 통해서 100개가 넘는 품목에 대해서는 문제가 없다고 재발표를 했습니다.

빠른 대처를 시도한 것은 좋았지만, 문제 의약품 목록의 잦은 수정으로 인해 환자들은 약 을 교체했다가 이후 번복하는 상황이 벌어졌고, 환자뿐만 아니라 제약사를 비롯해 환자, 약국, 병원 모두 큰 곤욕을 치르게 되었습니다. 또한 식약처의 발표가 최초 보도된 것은 토요일로, 약국과 병원이 모두 문을 닫은 뒤였습니다. 이로 인해 환자들은 주말 내내 불안 에 떨면서도 처방약 변경 등의 적절한 대책을 취할 수가 없었고, 자칫 환자가 임의로 약을 중단하여 심각한 건강 문제가 생길 수 있는 위험한 상황도 야기할 수 있었습니다. 즉, 문 제 자체를 전달하는 것도 중요하지만 급한 불끄기식 발표로 인해 국민들의 불안만 증폭 시킨 것은 아닌지 돌아보아야 합니다. 국민의 입장에서 이러한 정보를 신속하고 정확하 게 전달하는 방법에 대한 고민이 충분히 이루어지지 못했다는 점이 아쉽습니다. 앞으로 관계 부처에서는 관련 내용의 발표 및 대처에 있어 국민의 혼란을 최소화 하면서 신속하

게 대응할 수 있는 위기대응 매뉴얼 수립에 대해 적극 검토해보아야 할 것입니다.

Writer 윤다영 Editor 고원정, 최연진

약원 제 44호 9

북한 약대 간접탐방기

PUST 약학대학

머지않아 남북화해 통일 시대를 맞이할 것이라

예상되는 현시점, 북한의 약학대학은 어떤 모습일지 궁금하여 평양과학기술대학교(PUST, Pyongyang University of Science and Technology)의 약학대학

학장님인 Charles D. Sands 박사와 인터뷰를 진행하게 되었다.

안녕하세요 샌즈 교수님, 저희 인터뷰에 응해주셔서 감사합니다. 먼저, 교수님께서 약학대학 학장님으로 계신 PUST에 대해 간단한 소개 부탁드립니다.

PUST는 2010년에 4년제 대학으로 설립되어 현재 500여 명의 학생들이 다니고 있는 학교입니다. PUST는 교육을 통해 한반도의 평화와 화해에 기여하고, 헬스케어 분야의 미래

지도자들을 육성하는 것을 목표로 하고 있습니다.

PUST 약학대학은 어떻게 운영되고 있나요?

우선, PUST에서 약학대학은 의학 분과(Division of Medical Sciences)에 속해 있습니다. 의학 분과는 대학원 과정으로

개설된 프로그램이며, 2년 전까지만 해도 40명의 남학생들만

있었지만 최근에는 여학생들도 참여하고 있습니다. 이

분과에는 약학대학 외에도 의과대학, 치과대학, 간호대학, 공중보건대학이 있어 총 5개의 대학으로 구성되어 있습니다.

의학 분과에 대해서 자세한 설명 부탁드립니다.

의학 분과에 속하는 의과, 치과 대학 프로그램은 대학원

과정이라고 볼 수 있습니다. 김일성 대학이라든지, 북한 각지의 의과대학을 졸업한 학생들이 3년 과정의 Masters program을 수강하기 위해 PUST로 오게 됩니다. 현재 의과대학에는 2년차 학생들 8명, 1년차 5명이 있고, 치과대학에는 2년차 학생들 5 명, 1년차 5명이 있습니다. 앞으로 의과대학은 펠로우십, 특히 내과와 외과 쪽으로 다양하게 프로그램을 확장할 예정입니다. 아직 약학대학과 간호대학은 입학생을 받지 못했는데, 이는

10 Pharmacy review 2019

통일약학시대

정치적인 상황으로 인해 최근 2년 동안 대부분의 교수진들이

거의 북한을 방문할 수 없었기 때문입니다. 우리는 이런 상황이 조속히 해결되기를 기원하고 있으며 하루 빨리 상황이 잘 해결되어 약학대학에도 학생들이 입학하는 것을 보고 싶습니다.

교수님이 마지막으로 PUST에 계셨을 때의 상황에 대해 설명해주실 수 있나요?

PUST는 평양 남쪽, 대동강 남쪽에 위치해 있고, 이쪽 지역은 논밭이 많은 농경 지역이었지만, 서서히 산업화되어 가고 있었습니다. 모든 강의는 캠퍼스 내에서 이루어지며 의학 분과 5층 건물이 거의 완공된 상태였습니다. 지금은 대북제제와

여행금지 규제 때문에 평양 캠퍼스에 미국인 교수진들이

가지 못하고 있지만 몇몇 유럽인 교수진들에 의해 계속해서 PUST에서의 수업들이 이어지고 있습니다. 현재 교수진

대부분이 미국인이며, 그 중 한국계 미국인들이 활발하게

참여하고 있습니다. 그렇기 때문에 다수의 교수진들이 북한에 갈 수 없는 상황인지라 아쉬운 점이 많은 상황 속에서 최선을

다하고 있습니다.

PUST의 교수진들에 대해서 좀 더 말씀해주실 수 있나요?

PUST는 범국가적 노력의 산물로 볼 수 있습니다. 교수진들은

미국 국적을 갖고 있는 교수들뿐만 아니라, 영국 출신의 영어 선생님들과, 유럽 몇 개국 출신의 선생님들도 있습니다. 또한, 중국 출신의 중국어 교수진 등 다양한 국가에서 온 사람들이 PUST에서 일하고 있었습니다. 다국가 출신의 교수진들

덕분에 PUST의 모든 강의를 영어로 진행하며, 따라서 이곳에 입학하는 학생들은 영어를 먼저 배워야 합니다.

다시 교수님께서 PUST에 계실 때 이야기를 조금 더 듣고 싶은데요, PUST에서의 교수님의 삶은 어땠나요?

저는 PUST에서 유일한 약사였습니다. 의학 분과를 설립할 때 가르치고 있던 교수진 중 혼자만 약사였기 때문에 이렇게

약대 학장을 맡게 된 것 같습니다. (웃음) 그곳에서의 생활은

제한적이면서도 다양한 경험을 할 수 있었다고 말할 수 있겠습니다. 우선 제한적이었다고 하는 이유는 PUST가 독립적인 대학 기관이기는 하지만 각 교실마다 감시를 하는 모니터 학생 요원이 항상 한 명씩은 존재합니다. 이 요원들은 수업 진행 중 학생이나 교사가 부적절한 발언을 했는지에 대해 매일 보고서를 제출하고 있었기 때문에 발언을 할 때마다

44호 11

약원 제

통일약학시대

조심스러울 수밖에 없었습니다.

또한 특별한 이유가 없는 한 자유롭게 캠퍼스 밖으로 나갈 수

없었고, 주말에 가끔 나갈 때에도 항상 동행인이 있어야 했습니다.

이로 인해 외부인들과 사전 약속을 잡기 매우 어려웠지만

그 와중에 저는 다양한 경험들을 할 수 있었습니다. 우선

김일성대학의 약학대학 학장과 이야기를 해본 적이 있는데, 그 때 PUST 약학대학이 보완할 수 있는 부분에 대해 조언을 듣게 되었습니다. 그때 들은 이야기들을 토대로 저는 PUST 약학대학이 정상적으로 운영되기 시작하면 임상 약학과 신약 개발에 집중할 것입니다. 저의 전공에 따라 임상 약학 분야에 대한 교육을 활성화시키고, 신약 개발 분야에서는 다른 전문

교수진을 영입하여 교육 커리큘럼을 꾸려 나갈 생각입니다.

구체적으로 어떤 프로그램들을 통해 북한의 임상 약학적인 측면을 증진시키실 예정인가요?

우선, 북한 보건성과 WHO, 평수제약회사와 협력하여 비감염성 질환의 치료 프로그램을 북한에서 시행해보려고 합니다. 이는 WHO에서 진행하고 있는 프로젝트와 유사하기도 하고, 이전에 제가 미국에서 임상 약사로 일하면서 진행했던 심혈관계 질환

위험 감소 프로젝트와도 공통점이 많습니다.

평수 제약회사는 어떤 회사인가요?

북한과 스위스의 Interpacific Holdings 사가 공동으로 평수 제약공장을 설립해서 운영하고 있는 중입니다. 이 평수 제약회사는 공장에서 생산부터 체인 약국들도 가지고 있는데, 평양에도 10개의 체인 약국이 있고 이곳에서 공장에서 생산된 의약품을 직접 판매하고 있습니다. 저도 평양에 거주할 때 한 번 들를 기회가 생겼었는데, 생산되는 의약품 종류로는 항고혈압제, 당뇨병 약, 항생제 등의 제네릭 의약품 등이 있으며, 몇몇 약국에는 의사가 함께 상주하고 있습니다. 따라서 환자들은 약국에서 이런 저런 건강 조언도 받을 수 있습니다.

그럼 지금 이 프로젝트는 어떤 단계에 있나요?

저는 이 평수 제약회사의 의약품 생산과 보급이 함께 이어져 있다는 사실에 주목해서 심혈관계 위험률 감소 프로젝트를 진행하고자 WHO와 북한 보건성에 관련 자료를 송부한 상태입니다. 특히, 미국의 경우, Stroke Valley라고도 불리는 지역이 있을 정도로 몇몇 지역에서 뇌출혈 위험률이 매우 높게 나타나고 있습니다. 이들 지역에서 이런 프로젝트를 시행하여 위험률을 낮추고자 통합적인 관리를 하고 있습니다.

이 프로젝트들은 특히 약사가 주체적으로 운영하는 프로젝트로, 환자의 약물 리스트를 검토하여 혈압, 당뇨, 비만, 식단과 생활

습관을 조절하는 등의 통합적 관리가 이루어지기 때문에 임상

효과가 클 것으로 기대해볼 수 있습니다. 그러나 WHO에서는

평수 제약회사가 사기업이기 때문에 이 프로젝트에 대해

반려하는 입장입니다. 그러나 저는 현재 북한의 상황을 고려했을

때 북한의 당뇨 문제가 점점 심각해지고 있는 상황에서, 평수 제약회사가 가지고 있는 네트워크를 잘 활용하여 프로젝트를

진행할 수 있기를 바라고 있습니다.

북한의 제약 산업과 관련해서 좀 더 듣고 싶습니다.

제가 알고 있는 대부분의 정보는 평수 제약 회사와 관련된

내용이기 때문에 그에 근거해서 설명 드리겠습니다. 현재 북한의

제약 산업은 약 개발 과정과 판매 과정 모두 적절히 이루어지고

있습니다. 평수 제약 회사의 경우 정부로부터 특별 허가를 받게

되어 약국 체인을 평양 이외의 다른 지역으로 확장 중이며, 다른 기업들과 협력하여 벤처 사업을 진행할 예정이라고 합니다. 현재까지 평수 제약회사의 사업들은 매우 성공적이었고, 평양에

있는 약국 체인 10개와 더불어 남포, 원산에도 추가적으로 약국

체인을 설립할 예정입니다. 공항에도 새 약국을 가지고 있습니다.

무엇보다 놀라운 점은 평수 제약회사가 생산 조건도 나름 우수한

공장을 보유하고 있다는 것입니다. 현재 이 공장은 평양에

위치하고 있으며, WHO-GMP 기준에 맞게 설립되어 인증을

받아 매우 놀라웠습니다. 현재 지리 정치적인 이유 때문에 사업

확장과 관련해서 조금 조심스러운 위치에 있지만 이 회사의 경우 성공적으로 약학 산업에 기여하고 있습니다.

조만간 계획하시던 프로그램에 좋은 소식들이 있기를 바랍니다.

다시 교수님의 임상약학 교육과 관련된 질문을 드리고 싶은데요, 교수님 강의의 지향점은 무엇인가요?

사실 지금까지 제가 PUST에서 강의한 것은 약학대학 학생들을

대상으로 하는 것이 아니라 의과대학 학생들을 대상으로 강의해 온 것이라 조금 제한적인 면이 있었습니다. 먼저, PUST로 오는

의과대학생들의 경우, 화학과 생물학에 대한 이론적 지식은 풍부했지만, 환자에게 적용 가능한 임상 지식은 매우 부족합니다.

실제 임상 케이스를 접하기 전에, 학생들은 책에 있는 교과서

지식을 어떻게 활용하여 각 환자의 경우에 적용 가능할 지를 유추하는 과정이 필요합니다. 저는 이 과정을 ‘도약(leap)’이라고

부르는데, 이 ‘도약’이 원활하게 이루어질 수 있도록 도와줍니다.

가령 학생들에게 환자의 케이스를 제시하고, SOAP 형식으로

12 Pharmacy review 2019

이를 풀어나갈 수 있도록 합니다. 그렇지만 항상 학생들은

기상천외한 이야기들을 많이 하더군요. (웃음)

구체적으로 어떤 이야기인지 저희 약학대학 학생들도 듣고

배우고 싶습니다.

우선, PUST에 오는 북한 학생들은 정말 대단합니다. 매우

영특하고, 지적이며, 배움을 갈망하고 있는 학생들입니다.

6년 동안의 학습을 통해 교과서적인 지식들도 굉장히 잘 익힌

상태라는 점을 먼저 말씀드리고 싶습니다. 그렇지만, 이들에게

실제 상황에서의 응용, 임상 관련 지식은 부족하기 때문에 그것을

극복하는 것이 제 교육의 목표입니다.

한번은 제가 고혈압 환자에 대한 케이스를 준비해온 적이

있었습니다. 그 케이스는 환자가 고혈압으로 진단받아 고혈압

약을 처방받았으나, 제대로 복용하지 않아 혈압이 높게 나오는

아주 간단한 케이스였죠. 처음부터 복약 순응도가 좋지 않다는

점이 케이스 이곳저곳에 제시되어 있었고, 사실 임상에서의

경험이 조금만 있어도 이런 환자의 경우, 복약 순응도를 먼저

확인하는 것이 중요하다는 것을 알아낼 수 있었을 겁니다.

하지만 대다수의 학생들이 이 케이스를 접근하면서 조절되지

않는 고혈압이기에 더 많은 약제를 사용해야 한다, 아니다

응급 고혈압이기 때문에 당장 IV 약물을 사용해야 한다는 등의

이야기를 하더군요. (웃음) 물론 이런 모든 경우의 수를 배우는

것도 중요합니다. 하지만 실제 임상 케이스를 접하게 되면

교과서 뿐만 아니라 환자들로부터 배울 점이 무궁무진하며,

매일매일 약을 챙겨 먹는 것이 얼마나 어려운지도 깨닫게 될

것입니다. 저는 이런 케이스 사례들을 통해 학생들이 교과서

지식을 활용하여 그 지식들을 임상 케이스에 잘 적용할 수 있게

‘도약’하길 바라고 있습니다. 실제로 이런 도약을 하는 학생들을

볼 때마다 만화처럼 어떤 전구가 활짝 켜지는 듯한 느낌을

받으며 뿌듯하고 있습니다.

교수님의 말씀을 듣고 보니 실제 임상 약학 교육을 통해 약사가

완성되는 것 같네요. 그렇다면 어떤 곳에서 PUST 약학대학은

임상 실습을 할 계획이신가요?

병원과의 협력 부분에 있어 PUST 치과대학이 가장 모범적인

사례입니다. 임상 실습을 진행한 지는 벌써 3년이 되었고, 북한 내

최신식 치과병원이 PUST 캠퍼스에 위치하고 있습니다. 이곳은

학생들을 위한 곳이기도 하지만 실제로 병원으로서의 역할 또한

잘 수행하고 있습니다. 이외에도 평양에 위치한 치과병원 역시

임상 실습 환경으로 활용되고 있기도 합니다.

PUST 약학대학에 첫 신입생이 입학하게 된 후에는 김만유 병원 (Kim Man Yu Hospital, Pyongyang)과 협력할 예정입니다.

이 병원은 1986년 개원 당시 최고의 기술과 시설을 보유하고

있었는데, 1000개가 넘는 병상을 자랑하는 굉장히 큰 병원입니다.

그 이후로 시설 개선이 진행되지는 않았지만, PUST와 협력하며

조금만 더 시설 보수에 힘을 가한다면 최고의 임상교육 병원이 될 수 있을 것으로 생각합니다.

마지막으로 PUST와 우리가 협력할 수 있는 부분에 대해

설명해주세요.

저는 우선 기초 약학 분야에서 협력 연구를 진행하는 것이 가장

좋다는 생각이 들었습니다. 연구가 절실히 필요한 분야이기도

하며, 임상 분야에 비해 협력하기 비교적 쉬운 첫 걸음이 될

것이라 생각합니다. 또한, 이와 더불어 각국의 약학의 미래를

이끌어갈 학생들 간의 소통도 진행될 수 있길 바랍니다. 물론, 어려울 것이라고 예상됩니다.

북한 학생들은 ‘북한’이라는 용어를 정말 싫어하고, 자국을

‘조선’이라고 표현하지 않는 것에 대해 거부감을 가지고 있습니다.

그들의 이러한 문화적 배경 때문에 사고가 경직되어 있다는

어려움도 존재합니다. 그렇지만 이러한 상황 속에서도 제가 만난

북한 학생들은 굉장히 열정적이고, 여러분과 마찬가지로 좀 더

나은 세상을 꿈꾸며 공부하는 학생들이었습니다. 여러분들도

이들과 만나 건설적인 이야기를 나눌 수 있을 것이라 생각합니다.

마지막으로, 오늘 제가 했던 이야기들이 여러분이 약사로서 할

수 있는 일들에 대해 고민하는 데에도 도움이 되었길 진심으로

바랍니다. 감사합니다.

Participant 고원정, 박성원, 유선아, 정호진 Writer 유선아 Editor 고원정 Special Thanks to Sands 교수님

Charles D. Sands 박사 현직 (2016-현재) / PUST 약학대학 창립학장 및 교수 / PUST 국제관계위원회소속 의학분과 실행위원회 / PUST 의과대학 대학원 학장

약원 제 44호 13

Pharma 4.0, 제약 공정 ‘Smart’해진다

“20년 후에 당신의 직업은 안녕하십니까?”

최근 3년 간 귀가 따갑도록 들어온 단어이면서 가장 핫 한 이슈 는 ‘4차 산업혁명’이다. 인공지능(AI, Artificial Intelligence)의 개

발로 인해 전세계 500만개의 일자리가 사라질 것이라고 예고되

면서 사람들은 미래를 비관하게 바라보고 불안감에 떨게 되었

다.(WEF, 2016) 필자 또한 4차 산업혁명 시대에 발맞춰 약사가 곧

사라질 유력한 직업군 하나에 속하다는 이야기를 수없이 많이 접 하면서 미래에 대한 걱정을 수없이 하게 되었다.

4차 산업혁명에 대해 설명하기 위해서는 우선 인더스트리

4.0(Industry 4.0)을 짚고 넘어가야 한다. Industry 4.0이란 독일 에서 제안된 개념으로, 제조업 분야에 IT 기술을 접목시켜 혁신 을 이루고자 하는 패러다임을 의미한다(Kim, Lee, Kim, & Kwon, 2017). 독일 정부는 2010년 7월, 기후변화·에너지, 보건, 교통· 운송, 보안, 통신 등 5개 중점 육성 분야에 대한 첨첨단기술전략 (High-tech Strategy 2020)을 발표하였다. 그 중, Industry 4.0은 2012년 3월 ‘첨단기술전략 2020 액션 플랜(High-Tech Strategy 2020 Action Plan)’을 수립하는 과정에서 10대 미래 프로젝트로

편입되면서 등장하게 되었다. Industry 4.0의 핵심 기술들로는 센

1 이산화탄소 중립(CO2 neutral)·에너지 고효율화·온난화에 대처하는 도시

2 화석연료 대체 자원 개발

3 지능형 에너지 공급 개혁

4 맞춤형 의료 서비스를 통한 치료 방안 개선

5 식생활 개선을 통한 건강 증진

6 고령자의 자기결정이 가능한 생활

7 지속가능한 이동성

8 상업용 인터넷 서비스

9 인더스트리 4.0

10 개인정보 보호 및 보안

서네트워크, 빅데이터 관리, 인터넷 기반 통신, 로봇, 3D/4D 프린 팅, 소프트웨어 시스템 등이 있으며, 이들을 통해 정보통신, 데이 터, 하드웨어와 코어기술이 결합된 CPS(Cyber-Physical System)

이 자리잡은 공정 패러다임을 개발하는 것을 목표로 하였다. (조 호정, 2013)

그 이후 4차산업혁명이 등장한 시점은 2016년으로, World Economic Forum(WEF)의 설립자인 Klaus Schwab의 다보스

포럼 연설에서 처음 언급되면서 그 개념이 전세계적으로 널리 자 리잡게 되었다. 다보스 포럼에서 그가 정의한 산업혁명들은 아래

와 같으며 제품 생산 방식 변화에 초점을 두고 있다.

프로젝트(Kim et al., 2017)

Figure 2. 다보스 포럼에 등장한 산업혁명의 개념 (Schwab, 2016)

1차 산업혁명 – 철도, 증기기관 발명, 기계를 이용한 생산

2차 산업혁명 – 전기, 생산조립 라인 출현, 대량 생산 공정

3차 산업혁명 – 반도체, 인터넷, 자동화 생산 공정

4차 산업혁명 – CPS (Cyber-Physical System)을 도입한 생산 공정

1) 사이버물리시스템(CPS, Cyber Physical System): 스마트 공장의 생산과정을 통제해 주는 상품 제조 플랫폼을 말한다. CPS를 통해서 생산에 필요한 모든 정보가 사람뿐 아니라 사물 인터넷까지 전달 및 교환되어 최적화된 상품을 제조할 수 있도록 했다(“ 독일의 창조경제: Industry 4.0의 내용과 시사점 -,” 2013).

14 Pharmacy review 2019

Table 1. High-Tech Strategy 2020 Action Plan 10개 미래 Figure 1. 독일정부의 High-Tech Strategy 제도

PHARMA 4.0

다보스 포럼에서 4차 산업혁명 개념을 처음 소개한 Klaus Schwab2)

4차 산업혁명은 다양한 산업 분야에서 큰 변화의 바람을 불러일

으킬 것이라 기대되면서 국내 정부와 학계, 산업에서 큰 주목을

받게 되었고, 그에 대한 논의가 활발하게 이루어지고 있다. 4차 산

업 혁명이 제조업 분야에서 이뤄낼 혁신들을 살펴보면, 제품의 공

정 과정에서 사물인터넷(Internet of Things, IoT)과 센서를 적용

하여 더 많은 데이터를 수집하고 이를 통해 제품생산과 프로세스 의 통합이 기대된다. 또한, 공정이 간소화되면서 기존의 공정은

유지하되, 최종 단계에서 공정 단계를 조금씩 개선하여 소비자 개

개인의 수요에 따른 맞춤형 생산품이 만들어질 수 있다고 기대되

고 있다. 마지막으로 통신 장치와 사물 인터넷을 이용하여 정보의

흐름이 하나의 유기체처럼 쌍방형 네트워크 형태를 이루면서 본

사와 같은 공장 외부에서도 생산 과정에 관련된 데이터 접근이 용

이해질 수 있었다. 이러한 효율적인 커뮤니케이션 시스템은 공급

망 조정, 자산 추적, 생산 계획의 조직화를 통해 전체 공급 사슬이

체계적으로, 실시간으로 관리되고 운영되도록 하였다. Industry

4.0의 가장 큰 핵심은 생산 효율성을 극대화함과 동시에 효과적 으로 개인 맞춤형 제품에 대한 시장의 수요를 충족시키는 것에 있

다. (BDO, 2016)

<4차 산업혁명 시대와 제약 공정단계의 혁신>

4차 산업혁명 시대에 제약업계에도 새로 등장한 패러다임 이 있다. 바로 Pharma 4.0으로 2017년 ISPE D/A/CH 협회 (International Society for Pharmaceutical Engineering’s Germany/Austria/ Switzerland)에서 의약품 제조 공정을 고도

화하기 위해 Industry 4.0을 도입한 새로운 제조 공정 패러다임 이다. Industry 4.0이 독일에서 유래된 배경에 근거하여 ISEP 독

일지부 오스트리아지부, 스위스지부가 협력하여 “2017 ISPE Europe Pharma 4.0 Conference”에서 이 패러다임을 처음 제시 하게 되었다.

ICH Q10에 기반한 전체 제조산업 관리 전략: Pharma 4.0 로드맵

제약산업(Pharma)에 특이적으로 미칠 수 있는 영향 및 성숙도 모델 (maturity model)

설계에 의한 프로세스 매핑(Process mapping)3)과 데이터 무결성 (data integrity)4)

자동화 공정 및 지속적인 공정의 입증(verification)

플러그 앤드 플레이(Plug-and-play)5) 자동화

2) https://www.weforum.org/agenda/2016/01/9-quotes-that-sum-up-the-fourth-industrial-revolution/

3) 프로세스 매핑(Process Mapping): 조직 전반의 모든 업무 절차에 대해 그림을 그리는 방법을 말하며, 관리 개선이나 분석을 목적으로 한다.

4) 데이터 무결성(Data integrity): 데이터가 변경되거나 파괴되는 상황에 노출되지 않고 보존되는 특성을 의미한다.

5) 플러그 앤드 플레이(Plug-and-play): 하드웨어가 추가로 장착될 때 해당 하드웨어가 어떤 종류인지 스스로 인식할 수 있는 장치. 즉 주변기기의 코드를 꽂자마자(plug) 곧바로 이용할 수 있는(play) 것을 말한다.

약원 제 44호 15

Figure 3.

PHARMA

Resources

Digitalization

Workforce 4.0 Available & Qualified

Information Systems

Holistic Value Network Integration & Traceability

Culture

Communication

Decision Making

Organization & Processes

Holistic Control Strategy Lifecycle Management

Pharma 4.0을 통해 의약품 공정 소요 시간과 비용의 단축화 와 이에 따른 제약 산업의 무궁무진한 발전이 기대되고 있다.

Pharma 4.0을 도입한 스마트 공장 개발에 전세계적으로 많은 대 형 제약회사들이 힘쓰고 있으며 최근 이러한 공정 단계를 이용하 여 생산된 완제 의약품이 FDA 승인을 받았고, 머크 사에서는 합 성 의약품에서 한 단계 더 나아간 바이오 의약품에 대한 연속 공 정 플랫폼을 출시하기도 하였다. 하지만 자동차 등의 공산품과 달리 굳이 의약품의 제조업 혁신에

대해서만 Pharma 4.0으로 따로 분리하여 규정하는 이유가 무엇 일까? 이에 대해 차봉진(서울대 약학대학) 부교수는 이렇게 말한 다. “제조업 분야에서 광범위적으로 활용되는 6 시그마는 기업에 서 생산 공정부터 서비스 부문의 고객 만족도 향상에 이르기까지 불량품의 비율을 100만개 당 3.4개로 제한하는 품질 관리 기법입 니다. 제약 산업은 6시그마를 적용할 수 없습니다. 만약 100만 개 중 3-4개에 해당하는 불량 tablet을 당신이 먹는다고 생각해 보세 요. 그것을 먹고 사망에 이르거나 신체 기능에 장애가 생기게 된 다면, 그 의약품을 허가해주고 싶지 않을 겁니다.” 이처럼 여타 제 품군과 달리 의약품은 제조 공정 단계에서 엄격한 규제와 관리 기 준을 적용하므로 패러다임 변화가 점진적으로, 그리고 고차원적 으로 진행될 수밖에 없다. 따라서 Pharma 4.0은 생산 효율성과 품질을 향상시키는 목표를 지향하면서도 안전성이 전제되어야 하기 때문에 제약 의약품 공정 고도화 패러다임이 특별히 강조되 는 것이다.

우리나라 제약 업계 또한 Pharma 4.0을 도입해야 한다는 우려 의 목소리가 커지고 있다. 하지만, 그 전에 분명히 해야 할 점은

Pharma 4.0 패러다임에 대한 이해다. 물론, 현재 4차 산업 혁명 에 대한 다양한 정책들이 실시되고 있다. 하지만, 4차 산업혁명의 정의는 표준화된 연구과정을 거쳐 확립된 개념이 아닌 개인이 제

시한 패러다임이기에 그 실체는 아직 불분명하며 정책들도 모호

한 점이 많다. 가령, 4차 산업혁명 시대를 컴퓨터, 데이터, 알고리 즘 등 인공지능의 3대 핵심 기술이 동시에 비약적으로 발전한 시

대(윤상오, 2018)라고 분석하기도 하고, 물리적 세계와 사이버 세 계가 네트워크로 연결되며, 집적된 데이터의 분석·활용 및 사물의 자동제어가 가능해지면서 제품의 생산과 서비스가 자동화·지능

화되는 새로운 산업 시대(정재웅, 박현우, & 성태응, 2017)라고 한

다. 혹은, 정보통신기술의 융합 시대, 인공지능, 빅데이터 등 디지 털 기술로 촉발되는 초연결 기반의 지능화 혁명으로 정의하기도 한다. (“대통령직속 4차산업혁명위원회,” n.d.) 이렇듯 4차 산업혁 명에 대한 해석이 연구자마다 제각각이며, 이런 모호한 단어를 남 용하면서 사람들에게 기대감과 동시에 불안감만 증폭되었다. 어

떠한 기술로 우리가 기대하는 혁신들을 실현할지에 대한 구체화

가 이루어지지 않은 채 4차 산업혁명에 대응한다면 큰 봉변을 당

할 수밖에 없다.

Pharma 4.0 또한 ISEP에서 제시된 패러다임인 만큼, 이를 정의

하고 분석하는 과정을 거친 후 우리나라의 현실에 맞춰 구체적인 목표 설정을 실행해야 한다. 따라서, 이 글에서는 Pharma 4.0을 실현하기 위해 주목되고 있는 구체적인 기술들과 그에 맞춰 변화 하는 의약품 규제 기준에 대해 다루고자 한다. 또한, 우리는 국내 제약회사들이 Pharma 4.0 도입에 앞서 공정 단계 패러다임을 혁

신할 방식과 Pharma 4.0 시대에 나아가야 할 방향에 대해 논의

16 Pharmacy review 2019

4.0

Figure 4. Industry 4.0 패러다임과 Pharma 4.0의 패러다임의 융합 (“Pharma 4.0 | ISPE | International Society for Pharmaceutical Engineering,” n.d.)

하고자 한다.

<현재까지의 제약 공정 단계>

Pharma 4.0이 도입되기 이전에

는 의약품과 제약회사의 제품 생

산 공정이 불연속 공정으로 이루

어졌다. 이는 의약품의 품질을 보

증하기 위해 각 batch에서의 작

업이 완료된 이후 각 공정단계마

다 일일이 품질 관리를 시행해 왔

기 때문이다. 의약품은 합성이나

타정 등 여러 단계의 공정을 거쳐

제조되므로, 최종 제품에서 한정

된 검체와 시험만으로 품질보증

(Quality Assurance, QA)6)이 이루

어지기 어렵다. 따라서 공장의 구

조·설비를 비롯하여 원자재의 입

고부터 완제품의 출하에 이르기

까지 생산 공정 전반에 걸친 관리

가 필요하며, 이는 각 공정 단계가

완료될 때마다 품질 관리가 실시

되었다.

이러한 의약품 품질 관리 가이드

라인은 우수 의약품을 제조하기

위해 생산 공정 전반에 걸쳐 지켜

야 할 기준인 GMP(Good Manufacturing Practice)를 따르고 있 다. 그 중 미국 FDA에서 제정된 품질 관리 기준은 cGMP(current Good Manufacturing Practice)로, GMP 앞의 ‘c, current’는 최

신 과학 기술과 근거를 적용시킨 GMP를 진행하겠다는 의미를 내

Physical Manipulation

통신 기술의 결합으로 공장이 아닌, 제약회사 본사에서도 원격으로 제조 공정을 관리할 수 있을 것이다.

의해

포한다. cGMP는 문서화를 통해 의약품의 품질을 보증해 적합한 품질관리가 일관성 있게 진행되도록 관련 규칙을 규정하고 있다. 이러한 문서화를 진행하기 위해 사용되고 있는 전자문서 프로그 램에는 LIMS(Laboratory Information Management System)7)

Physical Manipulation

Formulation Make

Packing

Warehousing Distribution

6) QC(Quality Control), QA(Quality Assurance)의 차이점: QC와 QA의 차이점은, QA는 생산과정(Process)에 초점을 맞추어 품질 보증을 하고자 하는 것이며, QC는 생산된 제품(Product)에 초점을 맞추어 품질관리를 하고자 하는 것이다(Ding, 2018). PAT는 QA 및 QC를 이루기 위한 기술로 적용된다.

7) LIMS (Laboratory Information Management System), 실험실 데이터를 저장, 가공, 검색 그리고 분석하기 위한 중앙화된 데이터베이스로서 검사, 분석, 시험 업무를 수행하는 실험실을 위해 특별히 고안된 컴퓨터 시스템 또는 소프트웨어

약원 제 44호 17

Figure 5. Pharma 4.0에 IoT와

Bulk

Manufacture Exipient

Figure 6. 전체적인 의약품 공정의 단계별 모식도

Manufacture

API

Final Dosage Form

와 MES(Manufacturing Execution System)8), WMS(Warehouse Management System)9) 등이 있다. 생산자의 입장에서는 이러한

불연속 공정과정이 굉장히 비효율적으로 다가올 수밖에 없지만, 의약품의 관리 기준은 엄격하게 적용해야 하기 때문이다. FDA는

불연속 공정과정에 대해 “유연성과 민첩성, 역동성이 결여되어

있다”고 평가하며, 이러한 방식은 의약품 부족 현상과 제품 품질

저하 현상을 야기하므로 연속 공정과정의 필요성을 강조하면서 연속 공정을 위해 고도의 공정 설계 체계가 완성되어야 한다고 하 였다. (Lee et al., 2015)

<Pharma 4.0과 연속 공정 방식> Pharma 4.0에서 다루고 있는 기술 요소들은 궁극적으로 연속 공 정을 개발하고자 한다. 연속 공정은 (1) 모든 공정 단계를 통합하 고 (2) “One-in, One-out” 원칙을 따른다는 점에서, 기존의 불연 속 공정에 대해 차별점을 두고 있다. 연속 공정이 적용되면 기대

되는 장점과 그로 인해 해결해야 할 과제들은 아래와 같다.

장점

- Scale-up 문제가 해결된다.

- 공정의 자동화가 이루어져 휴먼 에러가 배제된다.

- 원하는 정량만큼 의약품을 생산할 수 있다.

- Quality Assurance(품질보증)가 확실히 보장된다.

- 생산 소요 시간이 단축된다.

- 생산 비용(노동 비용, 자본 투자, 에너지 비용, 불순물 제거 비용) 이 감축된다.

- 중간 생성물을 이동하거나 저장해야 하는 시설이 불필요해지면

서 공정이 간소화된다.

해결 과제

- 소량 생산 수요에 대해서는 아직 적절하지 않다.

- 연속 공정으로 인해 오히려 유연성이 감소된다.

- 공정 전체의 견고성을 보장해야 한다.

- Batch 단위가 명확히 정의되지 않아 혼란이 예상된다.

- 기존에 허가된 제품의 공정에도 도입해야 한다.

- 아직까지 규제가 명확하게 정의되지 않았다.

연속 생산 시스템은 생산에 필요로 하는 모든 공정들을 연결

해 생산하는 방식으로, QbD(Quality by Design) 품질 체계와

PAT(Process Analytical Technology)10) 기술을 기반으로 하고 있 다. QbD는 ICT(Information and Communication Technology)

기술을 활용해 생산 공정을 실시간으로 제어하고 관리한다. 또

한 MES(Manufacturing Execution System)와 IIoT(Industrial Internet of Things)를 탑재한 PAT 기술을 통해 제약 공정의 시간

을 대폭 단축하며, 공정 단계 기계화를 통해 human error를 완

전히 배제하여 불량률을 0%에 가까이 낮추고자 한다.(Herwig, Wölbeling, & Zimmer, 2017)

PAT 기술의 특징

시료를 파괴하지 않고 분석 가능하다.

각 공정내에서 실시간 분석을 진행한다.

분석 결과가 빠른 시간 내에 실시간으로 도출될 수 있다.

PAT 기술은 실시간으로 의약품 제조 과정을 모니터링하게 해주 는 기술이다. 이전의 불연속 의약품 제조 과정에서는 여러 가지 물질을 섞고 반응을 진행시킬 때마다 공정을 멈추고 sampling 과정을 진행했는데, 이를 실시간으로 모니터링함으로써 공정단 계가 끊기지 않고 연속적으로 진행될 수 있다. IIoT를 도입한 PAT 센서를 통해 공장의 모든 과정을 실시간으로 관리하여 온도, 압 력, 무게, 유속, pH, 산소포화도, 습도, 에너지 등의 정보를 수집 하여 문제가 발견될 시 실시간으로 공정을 중단시킬 수 있다. 가

8) MES (Manufacturing Execution System), 계획되거나 주문 받은 제품이 완제품이 될 때까지 생산활동을 최적으로 수행하도록 정보를 제공하며, 실시간 데이터로 공장활동을 정확히 지시하며 실시간으로 활동 결과를 보고하여 의사결정에 도움을 주는 컴퓨터 시스템 또는 소프트웨어

9) WMS (Warehouse Management System), 기업 전체 재고를 비쥬얼화하여 제조 업체 또는 도매 유통 업체부터 물류 창고, 소매 유통 업체, 그리고 마지막으로 매장 진열대에 이르기까지 공급망 주문 이행 업무를 관리하는 컴퓨터 시스템 또는 소프트웨어 10) Process Analytical Technology : 원료나 공정 중의 물질을 실시간으로 분석하고, 분석한 결과에 따라 공정을 조절(feed back, feed forward) 할 수 있는 시스템

18 Pharmacy review 2019

PHARMA 4.0

원료 자재 입고 칭량 및 분산 과립 유동층 건조 혼합 타정 포장 완제품

물질 식별 수분 함량 & 입자 크기 과립 크기 (end point) 수분함량 & 가루형태 혼합 균일도 (end point)

순도 분석 & 물리학적 특성 확인 레이블링 & 포장

사용되는 PAT 기술 NIR11) NIR Passive Acoustics (PA)12) NIR Thermal Effusivity (TEE)13) NIR Video Capture (VC)14) 실시간 완제품 출하 이점 원료 유입시간 99% 감소 칭량, 투여 단계 시간 10% 감소

과립화 단계 소요 시간 30% 감소

Figure

유동층 건조 과정 소요 시간 40% 감소 혼합 과정 소요 시간 70% 감소 타정 과정 포장 과정 30% 감소 출하 시간 99% 감소

공정 단계별 PAT 기술을 적용한 연속 공정 플로우 차트의 예시 및 PAT 기술을 활용하였을 때의 이점

령, 반응을 진행하면서 농도를 측정하거나 얼마나 균일하게 혼합

되었는지 Raman, NIR 센서를 통해 측정할 수 있다. 또한, 과립

을 연합(kneading)할 때 발생하는 소리나 기계의 저항을 지정하

여 품질을 관리하는 방법이 있다. 또한 차봉진 부교수는 “앞으로

맛을 보는 센서, 냄새를 맡는 센서 등 센서 기술이 다양해지면 거

의 모든 의약품 개발에 PAT를 적용하는 미래가 올 것이다”고 예

측하였다. 이렇듯 IIoT를 활용한 PAT 센서 기술은 제조 전 과정을

시각화하기에 품질 향상과 제조 cycle time 감소를 통한 생산 효

율 증대가 가능하다. (“PAT: not a purpose in itself - European Pharmaceutical Review,” n.d.)

몇 가지 예시를 살펴보면, 가장 흔하게 사용되는 PAT 기술의 센서

는 NIR (Near Infrared Radiation) 센서로 액체뿐만 아니라 고형

제제, 가루제제에 모두 적용 가능하다. NIR이 분석할 수 있는 파

장대는 750nm에서 2500nm로, 건조, 합성반응, 과립화, 혼합, 코

팅 등의 각 단계의 종점(end point)을 판정할 수 있으며 수분 함

량, 균질성, 농도, 결정 다형성, 부피밀도 등의 개별 정제의 특성

11) Near Infrared Radiation, 근적외선 센서

12) 수동 음향센서

13) 열적 특성 센서

14) 영상 캡처 센서

또한 파악할 수 있다. Raman 분광 센서는 유기, 무기 화합물의 정성, 정량 평가 모두에 이용되는데, 화학적 구조와 결정 다형성 을 파악하는 데 효과적으로 이용되며 기체, 에어로졸, 액체, 고형 제제에 모두 적용 가능한 분석 기술이다. Raman 센서는 물을 감 지하지 않기 때문에 수용액의 분석에 유용하게 활용되며 의약품 원료물질의 판별에도 활발히 사용되고 있다. 이러한 센서들을 통

해 수집된 결과들은 여러가지 컴퓨터 모델을 이용하여 분석 가능

한 형태의 결과로 얻어진다. (Schlindwein & Gibson, 2017)

실제로 이러한 기술들을 도입하여 최초로 연속 생산 시스템

을 이용하여 제조한 의약품인 얀센(Janssen)의 프레지스타정

(Prezista tablet)이 2016년 4월 FDA에 승인되었다. 얀센 사에 따

르면, 연속 생산 시스템으로 인해 자원 분배를 최적화하고 생산 시간과 cycle time 자체를 단축하여 의약품 생산 기간을 2주에서 하루로 줄일 수 있었다. (Pharmaceutical Technology, 2016) Eli Lilly는 경구용 고형제제(OSD)의 생산에 연속 제조공정(CM)을 기 본 플랫폼으로 PAT기술과 실시간 검사법, 전향적 자료 분석 등의

약원 제 44호 19

7. 경구용 고형제제의

NIR NIR NIR NIR VC PA UV UV* **

기술을 도입하였고, 연속 직접압축공정(CDC)를 발전시켜 2017년

FOYA(Faciity of the Year Awards)를 수상하기도 하였다. 앞으로

실시간 통합적 품질보증(CQAs), 연속 코팅, 연속 캡슐화, 발전된

PAT 기술이 더해지면 제약 공정의 더 큰 발전이 예상된다.

<바이오 의약품과 Pharma 4.0>

이처럼 경구 고형제제에 대해서는 연속 공정이 적용된 성과가 어 느 정도 입증되었다. 또한 연속 공정은 바이오의약품의 제조 과 정에 적용하기에 적합한 분야라는 점에서 각광받고 있다. 바이 오 의약품은 생명체에서 비롯된 물질을 원료로 사용하기에 주변 환경의 변화(온도, pH, 그리고 미생물학적 환경들)에 민감하다 는 특성을 가지며 때문에 일반적인 합성의약품과 동일하게 QbD 를 적용할 수는 없으며 중요품질특성15)(CQAs, Critical Quality Attributes)을 고려해야 한다.16) 이는 바이오의약품제제의 물리 화학적, 생물학적, 또는 미생물학적 특성으로 인해 품질에 영향

15) http://www.kobia.kr/sub01/sub01.php

을 주는 요소들을 대상으로 위험성을 평가하는 것이다. 또한, 바 이오 의약품의 생물학적인 활성으로 인해 면역학적 분석 및 생물 학적 분석들을 거쳐야만 QbD를 적용 가능하다. 바이오 의약품은

외부 환경에 의한 민감성 때문에 제품의 공정이 매우 까다롭지만, QbD 품질평가로 인해 PAT 및 연속 공정을 적용할 때 바이오 의

약품의 민감성을 더욱 잘 조절할 수 있다.

실제로 바이오 의약품 제제 개발 공정 과정에 연속 공정 과정을 적용한 플랫폼이 개발되었다. Merck사는 지난 11월 차세대 공정

개선을 위한 새로운 바이오컨티뉴엄TM 플랫폼을 출시하였다.17)

본 기술은 확장형 펠리컨(Pellicon)으로, 싱글-패스 접선으로 제

품을 여과해 치료용 단백질 의약품의 정제 기능을 더욱 강화시킨 다는 장점을 갖는다.18) 이러한 신기술로 인해 Merck사는 바이오 의약품 제제의 공정이 더욱 간편해질 것이라고 발표하였다. 펠리 컨에서 사용되는 싱글-패스란, 기존의 불연속 공정 과정에서 여러 단계별로 필요한 과정을 하나하나 거치지 않고, 일정한 조건하에

16) “바이오의약품 QbD 적용 품질자료에 대한 국제공통기술문서(CTD) 기술 안내서 by 식품의약품안전처

17) https://www.yna.co.kr/view/AKR20181106049800009?input=1195m

18) http://www.merckmillipore.com/KR/ko/20180329_155610

20 Pharmacy review 2019

PHARMA 4.0

서 여러 과정들이 한번에 진행되는 것을 의미한다. 펠리컨에서 사

용되는 싱글-패스를 ‘싱글-패스 TFF’라고 하는데, 이는 생체분자 들을 응축하기에 효율적이고, 제품의 수용력을 늘려 연속 공정에

대한 수요를 충족시킬 만큼 생산성도 높고, 대용량으로 작동할 수 있다. 또한, 싱글-패스 접선은 제품이 여러 기기를 통과하지 않아, 제품 손상 리스크를 줄여준다.

Merck사는 바이오컨티뉴엄TM 플랫폼을 통해 공정 및 공장 운 영 시스템의 단순화, 제품의 품질의 일관성 유지 등을 통해서 바 이오의약품 제조 공정을 발전시킬 수 있을 것이라고 기대하고 있 다. 펠리컨을 적극 활용하여 바이오 분자들을 효율적으로 모으고, ultrafiltration 과정으로 정제기능을 강화한 효율적인 바이오 의 약품 제제 생산이 가능해진 것이다.19)

효능(Efficacy)를 개선시키고, 의약품 제조 효율 증가 및 비용 감소를 목표로 하는 체계를 의미한다(“Quality by Design | Sensient Pharmaceutical,” n.d.).

QbD는 의약품의 설계기반 품질고도화를 의미하며, 2003년 의약 품국제조화회의(ICH)에서 논의한 제약회사와 국제 규제기관에

적용할 의약품 품질 체계다. QbD는 계획에 의해 품질관리를 진

행하는 것으로, 과학적 기반의 QbD는 기존의 방법과는 달리 각 공정의 반제품(in-process product)에 대한 실시간 모니터링이

가능하다는 점이 특징이다. 이로 인해 의약품의 허가 및 승인 절 차를 간소화할 수 있으며, 다양한 환경 변화에 따른 품질의 가변

성을 예방해 하나의 의약품의 변동성 및 결점을 감소시킬 수 있

다. 또한 QbD기반 의약품 개발 및 품질관리는 향후 글로벌 시장

의 품질보증 기준의 필수 조건이 되어가는 추세이다. 일례로 미

국 FDA는 2013년부터 제네릭 의약품 인·허가에 있어 질문기반심

사에 QbD 주요 요소(품질관리전략) 등을 포함하고, 실질적으로

QbD를 요구하고 있다. 글로벌 제약사인 Pfizer도 PUP(process understanding plan)라는 개발 프로그램으로 QbD기반 신약 개 발을 성공적으로 완수하였다.

<국내 제약 산업의 제약 공정 현 주소>

그렇다면 현재 국내 제약 산업에서 제약 공정 단계에서의 품질 관

리 기준은 어떻게 적용되고 있을까? 국내 회사들 또한 Pharma

4.0의 흐름에 맞춰 제약 업계의 스마트 공장을 구축하고자 소프

19) http://www.merckmillipore.com/KR/ko/20181016_170845?ReferrerURL=http%3A%2F%2Fwww.merckmillipore.com%2FKR%2Fko%2Fproducts%2Fbiopharmaceuticalmanufacturing%2Fdownstream-processing%2Fultrafiltration%2Fpellicon ultrafiltration%2Fge.b.qB.8mMAAAFDQC54saSR%2Cnav

20) Millipore, Single-pass tangential flow filtration application note, Merck

약원 제 44호 21

Figure 9. Single-pass TFF의 이점20) Figure 10. Quality by Design(QbD) : QbD는 설계(Design)을 기반으로 안전성(Safety)와 Figure 8. <싱글-패스 기술의 그림>

트웨어 시스템 개발과 설비 기반을 탄탄히 다지기 위해 다방면으

로 노력하고 있다. LG CNS는 공장자동화에 이어서 사물인터넷, 클라우드, 빅데이터, 모바일 기반의 스마트공장 고도화에 힘쓰고 있는 기업이다. 국내 최초로 제약공장에 적용할 수 있는 제약용

MES인 iPharmMES를 개발하였으며, 이는 제약공장 내에서 생산 을 자동화하며 추적이 가능한 관리 시스템이다. 실시간으로 생산 현장에 대한 정보를 공유하고 자원 검증 과정을 자동화로 이루어

내며 제약 GMP 가이드라인 cGMP, kGMP, FDA 21 CFR part 11, CSV(Computer System Validation) 등 여러 국제표준 및 규제

사항들을 준수하고 있다.(“제약 | 산업 | LG CNS Smart Factory,” n.d.)

최근 한미약품이 연간 최대 60억정의 의약품을 생산할 수 있

는 ICT 기술이 기반된 국내 최대규모의 스마트 공장을 개발하

고 있으며, 이 스마트 공장은 기획, 생산, 설계, 판매, 유통 등 모 든 생산과정에서 ICT기술을 활용한다고 밝혔다. 이러한 스마

트 공장 시스템의 의약품 생산 규정은 cGMP를 충족시킬 수 있 도록 건설되었으며, 생산 분야에서는 실시간 모니터링이 가능 한 PAT 기술, 이물검사 등 공정에서는 야간 무인 운전 생산 시스 템 기술 등 여러 기술들을 활용하였다. 한미약품은 스마트 공장

을 개발해 CDMO(Contract Development and Manufacturing Organization)21) 사업으로 본 기업의 사업 영역을 확장하고 있다. CDMO는 자국에서 개발을 한 제품을 다른 나라에서 생산을 위탁 받아 생산하는 것을 말하며, 그 중 한미약품은 항체 바이오 의약

품 위탁생산 사업 개발을 이루고자 한다.(“한미약품, 팔탄공단내

스마트 플랜트 공장 생산 가동 - 의학신문,” n.d.) 이외에도 대웅제

약의 오송공장, 한국유나이티드제약의 고형 스마트 공장 등이 존 재한다. 하지만 이렇게 여러 제약회사들이 공정 단계 자동화를 진

행하고 있음에도 스마트 공장의 수준은 기초 수준에 머물러 있다

고 평가받고 있다.22) (“한미약품, 팔탄공단내 스마트 플랜트 공장 생산 가동 - 의학신문,” n.d.)

또한, Pharma 4.0이 제시하는 QbD와 달리 현재 국내 제약 스마

트 공장의 공정 단계는 품질관리 수준에 있어 아직까지 GMP 기 준만 충족하고 있다. 이는 국내 제약회사들이 QbD에 대한 이해가

부족함을 암시하고 있다. 하지만 현재 미국을 포함한 여러 아세안

국가에서 QbD 자료 제출을 요구하고 있으며, 이에 따라 식약처는

QbD 체계를 확립하기 위해 여러 모델을 개발하고 관련 가이드라

인을 제시하고 있다. 현재까지는 액상 주사제, 습식 과립법으로

제조한 경질 캡슐제, 일반방출정제, 방출조절 복합 이층정제 등의

21) CDMO(Contract Development and Manufacturing Organization): 기존의 CMO(Contract Manufacturing Organization)은 고객사의 요청에 따른 단순 위탁생산만을 의미했고, 여기에 D(Development)의 개념을 추가하여 신약개발의 생산 및 개발에도 관여하는 위탁생산과정을 의미한다.

22) 스마트공장은 1)고도화 수준(IoT(사물인터넷)와 CPS(Cyber-Physical System) 기반의 유연한 제조시스템, 미래의 기술) 2)중간-2 수준(현존하는 기업 중 최고의 자동화, 스마트화 수준인 독일 지멘스의 암베르크 공장, 경쟁력 갖춘 글로벌 기업 등) 3)중간-1 수준(중간-2와 기초의 중간 단계) 4)기초수준(설비와 프로세스가 상호 연결되고 스마트폰으로 상황파악 가능) 5)비스마트 수준(수작업, 일부 CAD/CAM을 사용하지만 공정간 연결이 돼있지 않은 상태)으로 구분하고 있다.

22 Pharmacy review 2019

PHARMA 4.0

예시 모델 등이 개발되었다. 이처럼 앞으로 국내에서의 QbD 개

발 의약품 도입이 더욱 적극적으로 추진되어야 한다. (“(보도참고

자료) 식약처,‘의약품 QbD로 개발한 1개 제형 예시 모델’공개 상

세보기|보도자료 | 식품의약품안전처,” n.d.)

<국내 Pharma 4.0 실현을 위하여>

4차 산업 혁명 시대에 돌입하여 제약 공정에 Industry 4.0을 도입

한 Pharma 4.0은 기존의 batch 단계 공정 방식을 연속 생산 공

정 방식으로 전환시키면서 생산 소요시간과 비용을 단축시키고

공정 체계를 단순화한다. 이에 따라 의약품의 대규모 생산과 더불

어 맞춤형 의약품 소규모 생산이 원활하게 이루어 질 수 있으며,

생산 가능한 약의 종류 또한 더욱 다양해질 것이다. 또한 PAT 기

술을 통해 자동화된 분석 단계를 거치므로 공정 단계에 있어 휴

먼 에러가 배제되어 오염된 의약품 회수율이 훨씬 적어질 것이다.

이러한 연속 공정 패러다임을 산업에 도입하기 전에 QbD 품질

관리 체계를 먼저 도입해야 하며, 이를 위해 공정 단계별 적절한

PAT 기술을 선정해야 한다.

현재 우리나라 또한 제약 공정기술 고도화에 대한 노력이 많

이 이루어지고 있지만, 선진국에서 이미 성공적으로 자리잡힌

Pharma 4.0을 따라잡기 위해 AI와 IOT 기술을 제약 공정과 접목

시키는 것은 아직 걸음마 단계이다. 또한, 세계적으로 도입되고

있는 QbD 품질관리체계 또한 충족시키는 데에도 지속적인 노력

이 필요하다. 따라서 제약회사는 한국제약바이오협회 등의 유관

협회와 식품의약품안전처, 과학기술정보통신부 등의 정부기관과

협력 모델을 구축해야 하며, 정부가 나서서 Pharma 4.0 도입을

위해 필요한 IT 기술 개발과 QbD 품질관리체계에 대한 교육 시스 템 기반을 갖추어야 한다.

Pharma 4.0을 도입한 스마트 공장이 설립된다면, 한미약품이 이

뤄낸 CDMO 사업이 국내 제약회사의 새로운 수익창출 사업이 될

것이다. CDMO를 수행하는 업체들은 인도 등 각국에 전세계적으

로 분포하고 있는데, 제네릭 의약품의 경쟁력은 품질과 가격으로

결정되고 있다. 국내 회사들이 스마트 공장을 통해 QbD에 의거하

여 보증된 품질과 저렴한 가격의 의약품을 생산한다면 CDMO 사

업에서 우위를 선점할 것이다. 또한, 현재 우리나라는 세포 치료 제, 유전자 치료제 등의 바이오 의약품 생산을 늘려나가고 있다. 바이오 의약품 생산 공정 단계에서 연속 공정을 추후 개발한다면, 전세계 바이오 의약품 시장에서 우리나라의 활약이 기대된다.

Topic Leader 고원정 Writer 고원정, 박성원, 이윤지, 정소연 Editor 남윤아, 윤수빈, 최규원 Special Thanks to 차봉진 교수님

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기반

쟁점에 관한

약원 제 44호 23

INTERVIEW

Pharma 4.0의 도약, 약학도에게 필요한 건 제약공정 지식

서울대학교 약학대학 차봉진 겸임교수

現 진양제약 생명과학연구소장(부사장)

前 동아에스티 제품개발연구소장, 생산본부장(부사장)

Q. Pharma 4.0에 대한 교수님의 견해는?

A. 제약 공정에서 가장 중요한 것은 안전성과 효능을 충족하는

품질을 확보하는 것입니다. 의약학 분야 중 가장 중요한

분야는 regulatory science, 즉 규제과학이죠. 약은 사람의

체내로 직접 들어와 효능을 나타내기 때문에 규제를 많이

해야 하며 전자기술 분야, 자동차 산업처럼 효율성만을

추구해서는 안됩니다.

그래서 의약품 산업은 다른 산업에 비해 변화가 가장 느린 편입니다. 스마트 공장을 통해 생산의 효율성과 품질을

높이는 것도 안전성이 보장되는 범위 안에서만 이루어져야

합니다. 이러한 이유로 제약 공정에 Pharma 4.0을

적용하기에는 아직 갈 길이 멀다고 생각합니다. 안전성 등

규제 관련하여 고려해야 할 부분이 많기 때문이죠.

Q. 제약 스마트 공장도 아직은 시기상조 인가요?

A. 무인 공장은 현재의 기술로도 가능합니다. Pharma 4.0은

공장 내부에서 더 나아가 외부의 시장까지 네트워크가

연결되어 활성화된 것 입니다. 미래의 스마트 공장에서는

곳곳에 위치한 센서로 정보를 더 많이 수집하고, 사물인터넷(IoT) 기술과 클라우딩 자료로 손쉽게 다량의 자료를 축적할 수 있을 것으로 기대됩니다.

Q. 의약품 설계기반 품질고도화(QbD, Quality by Design)와 공정분석기술(PAT, Process Analytical Technology)이란?

A. QbD는 품질을 보증하기 위한 일체의 행위로, 제조 과정을

단계별로 설계할 때 품질에 영향을 주는 요소들의 규격을

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24 Pharmacy review 2019

사전에 지정하여 품질이 그 범위를 벗어나지 않게 하는

것입니다. 이전에는 QbD를 위해서 의약품 제조 과정중 여러

가지 성분을 혼합할 때 단계별로 공정을 중단 후, 샘플을

채취하여 품질 검사를 시행해야 했습니다. PAT 기술이

개발된 후로는 공정 단계를 실시간으로 모니터링하여

공정을 중단시키지 않고 오래 지속할 수 있게 되었습니다.

앞으로 맛을 보는 센서, 냄새를 맡는 센서 등 더 많은 센서

기술이 개발되면 폭넓은 범위의 의약품 제조 공정단계에

PAT를 적용할 수 있는 미래가 올 것입니다. PAT가

이상적으로 실현되어야 품질 보증과 생산 효율 증대가

가능해지며, Pharma 4.0도 발전할 수 있습니다.

Q. 바이오 의약품 분야에서 Pharma 4.0의 발전 방향은?

A. 바이오 의약품은 오염 방지를 위해 closed system으로 이루어진 단일 탱크에서 공정이 진행어 Pharma 4.0을

더 잘 적용할 수 있습니다. 특히 미생물이나 세포를 넣고

키워서 생산한 후 전부 파이프라인으로 연결하는 upstream

생산 과정에서는 Pharma 4.0이 훨씬 수월하게 이루어질

것으로 보입니다. 이와 반대로, 생산물을 분리·정제하는

과정을 downstream이라고 하는데 이 과정에는 Pharma

4.0 도입이 어려울 것으로 예상됩니다.

앞으로 제약 산업은 다품종 소규모로 생산해야 하는

개인 맞춤 의약품을 목표로 할 것이므로 세척 후 일일이

품종을 바꿔야 할 것입니다. 따라서 관련 기술의 개발이 중요해지겠죠.

Q. 왜 항상 우리나라는 QbD와 같은 의약품 규제의 도입이

다른 나라에 비해 늦는 것일까요?

A. 우리나라는 일본, 미국, 유럽에서 규제들을 들여옵니다.

이는 선진국의 시스템이 잘 되어 있어 우리나라 자체적으로

규제를 개발하기보다는, 외국의 제도를 그대로 사용해도

괜찮다고 생각하기 때문입니다. 아직 우리나라 규제 과학 연구가 더딘 것도 하나의 요인으로 볼 수 있죠.

Q. Pharma 4.0 도입에 앞서 약학 전공자들이 준비해야 할 것은?

A. 현재 제약 공정 개발은 약학 이외의 전공을 가진 사람들이 그 역할을 하는 경우가 많습니다. 하지만 다른 분야 전공자가 약학 관련 콘텐츠를 공부하는 것보다 약학 분야 전공자가

공학 공부를 할 때 배우는 속도가 훨씬 빠릅니다. 따라서

제약 공정에 관심이 있다면, 하드웨어, 공정과 함께 공업 약학(industrial pharmacy), 제약 공학(pharmaceutical engineering)에 대한 공부를 권장하고 싶습니다.

국내 약학 전공자들이 다른 분야와의 융합을 통해 학문적

다양성을 추구한다면, 세계 무대에서 차별화된 인재로

성장할 수 있을 것입니다. 물론 약학대학에서 이에 적합한

학업 환경을 조성해주는 것이 필요합니다.

Participant 고원정, 이윤지 Writer 이윤지 Editor 강희원

Industrial Revolution Mass Production Computerisation / Automation Industry 4.0 약원 제 44호 25

블록체인이 불러올 의료 변화의 바람 도입 현황과 선결 과제를 중심으로

매일 운동할 때마다 누군가 나에게 돈을 준다면 어떨까? 한 병원에서 검진 한 검사 결과를 다른 병원에 바로 보여줄 수 있다면? 내가 먹는 의약품이 위조 의약품인지 아닌 지 확인하고 싶다면? 가까운 미래에는 이와 같은 일 들이 현실이 될 것이다. 이것을 가능하게 할 것이 바로 블록체인1) (Block chain) 이다.

비트코인의 등장과 함께 널리 알려진 블록체인은 ‘공공 장부’의 개념으로 이해할 수 있다. 장부(ledger)는 쉽게 ‘모든 데이터를 저장해 둔 곳’이라고 생각하면 된다. 블록체인은 데이터를 블록이라는 형태에 담아 수많은 컴퓨 터에 복제 저장하는 기술로서 참여자 모두가 그 데이터를 공동으로 열람

및 관리할 수 있게 하는 시스템이다. 기존의 데이터 저장 방식은 서버라는 한 공간에 정보를 기록하고 확인하였기에 해킹과 위조에 취약하였다. 하지 만 블록체인 기술에서는 누구나 기록할 수 있고 열람하며 관리한다. 또한, 각각의 기록이 작성될 때마다 흔적이 남게 되어 투명성을 확보할 수 있게 되었다. 가령 한 소비자가 인터넷으로 상품을 구입한다면, 그 즉시 해당 거 래 정보들을 블록의 형태로 담아 관련 참여자들에게 전송되게 할 수 있다.

블록체인은 P2P (Peer-to-peer) 네트워크라 불리

는 방식을 사용하는데, 이것은 각 참여자의 컴퓨

터에 블록체인을 구성하는 모든 정보가 저장되

어 있는 것을 말한다. 즉, 네트워크 참여자 수가

총 n명이라면, n부의 동일한 정보가 각 참여자의

컴퓨터에 1부씩 저장되어 있는 것이다. 이 때, 정

보를 수정하거나 추가하려면 모든 참여자의 동

의를 얻어야 한다. 다시 말해서, 해커가 해킹을 하

려면 블록체인을 공유하고 있는 무수히 많은 사

용자들의 컴퓨터를 모두 해킹해야 하는 것이다.

이처럼 블록체인은 과거의 정보 처리 기술에 비

해 보안성이 훨씬 강화된 특징을 지닌다.

이런 블록체인이 의약품 시장에 도입되며 의료

분야의 획기적인 발전을 예고하고 있다. 이 글에

1) 블록체인 기술 : 관리 대상 데이터를 '블록'이라고 하는 소규모 데이터들이 P2P 방식을 기반으로 생성된 체인 형태의 연결고리 기반 분산 데이터 저장환경에 저장되어 누구라도 임의로 수정할 수 없고 누구나 변경의 결과를 열람할 수 있는 분산 컴퓨팅 기술 기반의 데이터 위변조 방지 기술이다.

26 Pharmacy review 2019

BLOCKCHAIN

Figure 2.블록체인의 개념도 Figure 1 운동시 개인의 심장박동, 칼로리 소모량 등을 측정할 때마다 토큰을 제공하는 GYM REWARDS App

서는 신약물질 스크리닝, 의약품 유통망, 임상시험, 헬스케어 4가

지 분야에 블록체인 기술이 적용될 수 있는 방식과 그로 인해 변화

될 미래를 살펴보고자 한다.

(1) 블록체인을 이용한 효율적인 신약 개발

현재 신약 개발 과정에서는 NMR, Mass Spectrometer, HPLC 등

의 분석 기기를 활용하여 다양한 데이터를 얻게 된다. 기존에는

수기로 작성되었던 연구 자료들이 전자 기록 시스템을 통해 블록

체인에 저장된다면 연구 정보에 대한 접근성과 투명성을 높일 수

있다. 분석 기기로부터 얻게 되는 데이터들은 현재 전자연구노트 (Electronic Laboratory Note, ELN)2)이라는 연구 기록을 전자기

록으로 생성하여 저장, 검색, 공유하는 시스템이나 과학데이터관

리시스템 (Scientific Data Management System, SDMS)3)에 저

장된다. 이 과정에서 블록체인을 이용하면 원자료들과 분석을 위

해 가공된 데이터들은 퍼블릭 블록체인4)에 저장될 수 있다. 또한

블록체인의 해시를 취하고 있는 타임스탬프 (Timestamp) 서버5)

에 의해 연구 결과가 생성된 날짜를 즉각 확인할 수 있으며 임의

로 블록에 저장된 정보를 조작할 수 없으므로 연구의 투명성을

보장할 수 있다.

블록체인 구조를 살펴보면, 하나의 블록은 이전 블록의 해시값을

포함하여 구성된다. 이전 블록의 해시값은 임의로 미리 생성할 수

없기 때문에, 이전 블록을 가지고 있지 않으면 새 블록을 만들 수

하나의 블록은 이전 블록의 해시값을 포함하여 구성된다. 이전 블록의 해시값은 미리 임의로 생성할 수 없어 이전 블록을 가지고 있지 않으면 새 블록을 만들 수 없다. 블록체인을 사용하면 블록을 직접 만들지 않고 전달받은 사람도 블록이 정당한지 이전 블록의 해시값들을 통해 쉽게 계산하여 검증할 수 있으며, 체인이 길어질수록 최초의 블록에 대한 신뢰도는 점점 더 높아진다.

없다. 따라서, 블록을 직접 만들지 않고 단지 전달받은 사람도 해

당 블록이 정당한지 이전 블록의 해시값들을 통해 쉽게 계산하고

검증 가능하다. 또한, 이 때문에 체인이 길어질수록 가장 먼저 생

성되었던 블록의 신뢰도는 점점 더 높아진다.

또한 블록체인 기술은 연구 결과를 더욱 원활히 공유할 수 있게

하여 신약 개발에 도움을 줄 수 있다. 최근 신약개발 R&D는 여 러 기관들이 네트워크를 이루어 더욱 많은 데이터들을 공유하게 끔 진행되고 있다. 가령 미국에서 진행된 결핵 치료제 개발 사업 (Tuberculosis Drug Accelerator, TBDA)을 살펴보면, 더욱 효율 적인 선도물질 screening을 위해 초기연구 단계에서부터 Abbott (ABT), AstrZeneca, Bayer, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Sanofi 등 총 7개의 제약회사와 미국 국립연구기관인 감염질환연 구소와 미국 국립의료원 산하 알레르기, 감염질환 국립 연구소 , 텍사스 A&M 대학, 코넬 의과대학 등의 4개의 연구기관이 협업하 고 있다. 이렇듯 최근 다양한 정부 기관과 제약회사와 학계가 협업

하는 과정에서 블록체인 플랫폼을 기반으로 제약회사들 간 서로

신약 개발 스크리닝 결과를 공유하게 된다면, 다양한 연구 결과 풀

이 존재하기 때문에 신약 개발을 위한 연구의 질이 매우 향상될 것

이다. 또한 이러한 연구 결과 공유과정에서 해싱(Hashing)에 의해

지적 재산권 위반 또한 방지되어 협업 과정에서 분쟁 발생 가능성 도 낮출 수 있다.

모습

2) 전자연구노트(ELN): 수기로 작성해 온 다양한 연구기록을 전자기록으로 생성, 저장, 검색, 공유하는 시스템으로 수기 기록정보의 전산화 및 관리를 통해 연구기록의 보안 및 자산화가 가능하며, 기록에 대한 보전 및 검색을 강화하여 업무의 효율을 향상시킨다.

3) 과학 데이터 관리 시스템(SDMS) : 실험실데이터의 규정준수 및 감사추적, 기록관리를 위한 시스템으로 기기, 연구자 및외부로부터 생성되는 다양한 데이터를 통합하여 데이터의 효용성, 가치, 가용성, 수명을 개선해준다. 4) 퍼블릭 블록체인 : 블록체인은 퍼블릭 블록체인, 프라이빗 블록체인의 두 가지로 나뉘는데, 퍼블릭 블록체인이란 비트코인과 같은 암호화폐처럼 별다른 제한 없이 네트워크에 들어올 수 있는 블록체인을 말한다. 이 때 내부의 거래를 참여자들이 공유하고 검증하는 과정을 거친다.

5) 타임스탬프 서버는 시간 순으로 기록된 블록들의 해시를 취해 해시를 널리 배포하는 역할을 한다. 타임스탬프는 해시의 형태로 취합되기 위해 해당 시간에 그 데이터가 존재했음을

증명하며 각각의 타임스탬프는 이전 타임스탬프를 해시의 형태로 포함하고 있어 결국 이전 타임스탬프를 하나씩 연장하는 형태로 체인을 형성한다.”

약원 제 44호 27

Figure 3. 전자연구노트 (Electronic Laboratory, ELN)의 (출처 : BiochemLab Solutions) Figure 4.

Block 1 Header Hash of Previous Block Header Block 1 Transactions Merkle Root Merkle Root Merkle Root Hash of Previous Block Header Block 2 Transactions Simplified Bitcoin Block Chain Hash of Previous Block Header Block 3 Transactions Block 2 Header Block 3 Header

개인 맞춤형 의료, 약료 서비스 구축의 토대가 되는 유전체 빅 데이터를 관리하는 데에도 블록체인 플랫폼이 도입되고 있다. 이미 우리나라에서도 정밀의학 생명공학기업 마크로젠(www. macrogen.com)이 빅데이터 전문기업 빅스터(www.bigster. co.kr)와 손을 잡고 ‘블록체인 기반 유전체 빅데이터 유통 플랫폼’ 구축에 나섰다. 이 플랫폼은 제한적인 네트워크 참여를 특징으로 하는 컨소시엄 블록체인(Consortium Blockchain) 기술을 이용하 여, 제약회사, 연구소, 병원, 유전체 분석기업 등이 참여할 수 있는 제한된 네트워크를 구성하고 해당 기관만 개인의 유전체 정보에

접근할 수 있도록 하여 개인 정보를 보호하면서 동시에 공유, 공동 연구가 가능하도록 하였다.6) 이와 같은 시도들은 신약 개발의 목 표 물질(target)을 선정하는 데 드는 노력을 대폭 줄임으로써 길게 는 20~30년까지도 걸리는 신약 개발 기간을 단축시켜 더 많은 약 이 환자들의 손에 닿을 수 있도록 한다.

(2) 블록체인으로 관리하는 의약품 유통망

전 세계 의약품 시장의 가장 큰 골칫거리는 위조 의약품이다. 지난 해 세계보건기구(WHO)에서 발표한 자료에 따르면 저개발국가에

서 유통되는 의약품의 10%가 품질 기준을 만족시키지 못한 위조

품이라고 한다. (WHO, 2017) 위조 의약품의 절반 이상은 말라리

아 치료제, 항생제이기 때문에 수많은 사람들이 제대로 된 치료를

받지 못해 사망하는 것으로 알려졌다. 선진국에서도 온라인 의약 품 유통이 가능해지면서부터 위조 의약품으로 인한 사고가 빈번

하게 발생하고 있으며 국내에도 밀반입을 통해 들여온 위조 의약

품들이 불법적인 경로를 통해 유통되고 있는 실정이다.

이에 따라 투명화된 의약품 유통 체계의 필요성을 느낀 국가들

은 저마다 엄격한 규제를 마련하고 있다. 미국과 EU에서는 지난

유통 플랫폼 개념도, 출처:

해부터 의약품에 일련번호가 포함된 제품 식별자를 바코드로 표

6) [보도자료] 마크로젠-빅스터, 블록체인 기반 유전체 빅데이터 유통 플랫폼 구축 (http://www.macrogen.co.kr/ko/news/press_list.php?mode=VIEW_FORM&b_no=58&p=1&b_cla ss=5)

28 Pharmacy review 2019

Figure 6. 블록체인 기반 유전체 빅데이터 Macrogen

BLOCKCHAIN

Figure 5. TBDA 협력 모델

시할 것을 의무화하였다. (문상영, 2018) 의약품의 모든 유통 경

로를 문서화하여 위조 의약품의 유입 경로를 차단하기 위함이다.

또한 의약품 변질 시 책임 소재를 명확히 하는 효과도 기대할 수

있다. 국내에서도 내년부터 의약품 일련번호 제도를 전면 도입하

여 제약 회사들이 의약품 유통 전(全) 과정마다 실시간으로 약품

관리종합정보센터에 보고하도록 할 예정이다. (KPIS 의약품관리

종합정보센터, 2015) 이 때 수집된 정보는 추후 소비자가 의약품

을 구매하는 시점에 해당 의약품의 진품 여부를 면밀히 파악하는

데에 쓰인다.

현 시점에서 블록체인 기술이 각광받는 이유가 바로 여기에 있다.

블록체인을 이용하면 의약품의 일련번호만으로 공급 사슬 내 모

든 관계자들과 소비자가 ‘거래 내역’을 실시간으로 저장 및 공유할

수 있다. 또한 이 정보는 누군가가 임의로 조작할 수 없어 안전하

게 보존된다. 의약품 유통망이 가감 없이 수면 위로 드러남으로써

위조 의약품의 유입 자체가 불가능하게 되는 것이다. 제약 업계 입

장에서도 이 기술을 활용하면 재고 및 반품 분을 신속하게 파악할

수 있어 일련번호 도입으로 소요되는 시간적 경제적 비용을 절감

할 수 있다.

블록체인의 위와 같은 가능성을 인지한 몇몇 기업들은 일찍이 의

약품 유통 시스템의 개혁을 추진 중에 있다. 대표적으로 iSolve

LCC라는 회사는 최근 여러 제약 기업들과의 협업으로 블록체인 기반의 의약품 공급관리 시스템을 구현하였다. (최한준, 2017) 이 시스템은 유통 과정을 투명하게 관리하도록 함으로써 약화 사고 를 미연에 방지하고 사고 발생 후에는 그 원인을 신속하게 규명하

는데 유용할 것으로 기대된다. 이 밖에 해외 굴지의 유통업체들, 거대 제약사인 Merck까지도 블록체인 스타트업 CryptoTec와 협

업하여 의약품 유통에 블록체인을 도입하려는 시도를 하고 있다. (Thomas 등, 2018) 국내에서도 이 기술에 대한 수요가 높기 때문

에 머지않아 관련 소식을 접할 수 있을 것으로 기대된다.

(3) 임상시험과 블록체인

과거에는 임상시험을 실시할 때 병원 관내 종이의무기록지에 혈

압, 체온 등에 관한 환자의 건강 정보를 수기로 작성하였다. 현

재는 이보다 더 진보된 형태의 전자의무기록시스템(Electronic Medical Record system)을 통해 환자의 건강 정보를 관리하고 있

다. 하지만 아직까지 임상시험 단계에서 EMR system의 데이터

를 활용하는 작업은 꽤 크나큰 번거로움을 요하고 있다. 병원에

서 EMR에 환자의 기록을 입력하면 데이터가 바로 임상시험 웹 서 비스로 전송되지 않고 제약회사 자체의 임상시험 정보관리 소프

트웨어에 따로 일일이 옮기는 과정을 거쳐야 하기 때문이다. 이 러한 과정은 한 사람이 모니터 2개를 갖다 두고 일일이 데이터를 확인하는 일련의 노동 과정이 수반되는데, 이러한 과정에서 필수

불가결하게 휴먼에러(human error)가 발생하게 된다. 그렇기 때 문에 일부 제약회사는 이러한 모니터링 과정을 CRO(Contract Research Organization, 임상시험 대행업체)에게 맡기기도 하며, 임상시험 전체 비용의 30%가 이러한 데이터 모니터링 비용에 소 모된다. 즉, 임상시험 데이터를 입력하는 단순한 비교작업에서 막 대한 비용과 시간이 소모되고 있다. 이러한 비효율성은 환자의 건 강 의료 데이터에 대한 권한이 병원에 한정적으로 있기 때문에 불 가피하게 발생하게 된다.

이용하여 위조 의약품의 유통을 차단하고자 한다. (출처 :

약원 제 44호 29

Figure 7. Merck는 Cryptotec와 협업하여 바코드 표시제도와 블록체인 기술을 CryptoTec) Figure 8. 블록체인 생태계에 의한 임상시험의 형태 변화

국내 바이오메디컬 블록체인 프로젝트 진행 중인 Biock 기업은 기존의 임상시험에서 드러나는 비효율성을 블록체인을 이용하여 해결하고자 한다. 블록체인 생태계에서는 환자가 자신의 개인의

료 데이터(PRH, Personal Record History)를 직접 소유, 관리함으

로써 기존의 중앙집권화된 의료데이터가 탈중앙화된다는 것에 있 기도 하다. 현재 제약회사에서 환자의 의료 데이터를 얻기 위해선

IRB 윤리위원회의 승인을 받아야 하는데, 이러한 의료 데이터를

제공받는 곳은 환자의 의료데이터가 모이는 병원이다. 병원 입장

에서는 환자들의 개인식별정보를 포함하여 데이터를 제약회사에

전달하게 되면, 개인정보보호법 문제 등이 민감하게 적용되기 때

문에 최대한 적은 정보량을 제공하려고 한다. 따라서 회사들은 데 이터를 개인정보보호법 문제 때문에 병원의 데이터를 얻기 힘든 실정이다.

만약 블록체인 생태계를 통해 환자가 자신의 의료 데이터 소유권 을 손에 쥐게 된다면, 환자가 직접 데이터 입력 모니터링에 관여할 수 있을 것이다. 그렇게 되면 임상시험 데이터 모니터링 과정을 따 로 거치지 않아도 되고 데이터 입력에 대해 제약회사로부터의 직 접적인 보상을 제공받을 수 있다. 환자는 가령 자신이 무슨 약을 언제 복용하였으며, 병원에 찾아온 일시, 혈액, 혈압 검사 결과 등 에 대한 간단한 정보를 임상시험 소프트웨어에 입력할 것이다. 임 상시험 대상 환자의 주체적이고 자율적인 데이터 입력 방식은 제 약회사가 CRO에 소모하는 비용을 줄이고 환자가 자신의 임상시

험 데이터를 편집, 모니터링하여 직접적인 보상을 수여하면서 제

약회사와 환자 양쪽 모두에게 경제적 이점이 작용할 것이다. 또한, 환자가 적극적으로 임상시험에 참여하게 되면, 임상시험 도중 탈

락 비율도 감소하여 임상시험 샘플 크기가 지속적으로 유지가 되

고 이로 인해 데이터 분석 결과가 통계적으로 유의미해질 것이다.

현재는 임상시험 샘플 크기 보장을 위해 500명이 통계적으로 유

의미한 결과를 나타낸다고 한다면, 중도 포기자들 때문에 임상환

자를 여유 있게 600명 정도를 모집하고 있다. 만약 도중 포기자의

비율이 낮아지게 되면 적당히 550명만 모집해도 될 것이며 이 또 한 마찬가지로 임상시험에 소모되는 비용 또한 절감시키는 효과 를 나타낸다. 마지막으로 무엇보다 임상시험에서 블록체인이 두드러진 역할을 나타낼 부분은 데이터 투명성을 보장해주는 것이다. 임상시험 데 이터는 제약회사의 편견이 배제된 채로 제일 투명하게 관리되어

야 한다. 만약 환자나 제약회사 관계자가 임의로 이전에 입력된 임

상시험 데이터를 조작하고자 한다면, 블록체인의 암호화 기술에 따라 데이터 변경 이력이 해싱 (hashing)에 의해 기록되어 조작 행위가 곧바로 추적될 수 있다.

(4) 헬스케어의 미래

블록체인은 헬스케어 분야에서도 방대한 가능성을 보여주고 있 는데, 이를 시범중인 기업들이 바로 미국과 이스라엘의 Medrec과 국내의 Medibloc이다.(I. Data, 2018) 두 기업은 모두 병원별 환자 의 진료기록을 통합하여 환자가 이 정보를 관리할 수 있는 기술을 개발 중이다. 현재에는 환자가 한 병원에서 검진한 후 다른 병원으 로 이원 시, 같은 검사를 또 받거나 환자가 이전의 병원에서 진료 기록을 수령하여 새로 가게 된 병원에 직접 제출해야만 한다. 블록

체인을 이용하면 환자의 진료 기록은 블록체인 내에 저장되기 때

문에 환자 본인의 인증 하에 다른 병원에서도 손쉽게 열람 가능하 게 된다. 환자가 자신의 개인 건강기록에 대한 소유권을 지닐 수 있고 이를 통해 건강 기록을 거래하거나 자율적으로 기부하는 방 식으로 앞에서 언급했던 임상시험이나 신약개발, 약효평가에 이 자료들이 더욱이 활발히 이용될 수 있을 것이다.

30 Pharmacy review 2019

Figure 9. Biock, Putting the “Me” in Medicine (출처 : Biock)

BLOCKCHAIN

또한, 환자의 건강 증진에도 블록체인이 도움을 줄 수 있다. HealthCoin에서는 개개인이 걸을 때마다 암호화폐를 지급하

고 이를 의료기관과 연계하여 만성질환을 예방하는 기술을 개발

하고 있다.(“블록체인 기술의 의료분야 활용 현황 및 정책제언,”

n.d.) 매일의 운동 기록을 블록체인으로 기록하고 블록체인과 연

계된 가상화폐로 이를 보상받는다면 개개인의 건강을 스스로 증

진할 수 있으며 이렇게 얻어진 개인정보 기록들은 보험 상품개발

이나 심사에도 이용할 수 있게 된다.

이에 더하여 블록체인을 활용하여 정밀의료도 더욱 발전할 것으 로 전망된다. 고려대의료원 ‘정밀의료 병원정보시스템 개발 사업

단’이 이와 같은 정밀의료에 블록체인을 활용하는 기술을 개발하

고 있다. 환자가 약물을 얼마나 잘 복용하고 있는지, 약물에 대한

부작용은 없는 지와 같은 약물 치료 순응도를 향상시키는 것부터

환자의 병원 별 통합 데이터를 활용한 조기 진단, 치료 실패에 대 한 조기 감지, 원격 진료와 같은 진보적인 일들이 가능해질 것이 다.(O. Data, 2017)

헬스케어 분야에서 블록체인을 활용하기 위해서는 블록체인 기

술의 기반은 방대한 양의 데이터를 모아 보안 시스템을 향상시 켜야 한다. 개개인의 사람들이 많이 참여할수록 블록체인 기술도 발전할 것이다. 또한, 아무리 보안 시스템을 갖추었다고 해도 점 점 발전하는 해커의 공격에서 살아남기란 쉽지 않다. 비트코인도 해킹을 당한 전례가 있듯이 환자의 의료기록과 개인정보를 다루 는 헬스케어의 블록체인도 철저한 보안 기술을 갖추어야만 할 것 이다. 또 다른 개선할 점은 모든 의료정보를 다 블록

체인화 시킬 수는 없다는 것이다. X-ray나 MRI와 같

이 용량이 크고 개인을 식별할 수 있는 의료 정보는

블록체인 정보로 변환시킬 수 없다. 이를 보완하는

방법으로 블록체인에 on-chain과 off-chain 기술을

두어 변환시킬 수 없는 정보를 기존의 데이터베이스

에 저장한 뒤 블록체인에 링크를 걸어 두는 방법이

개발되었다. 그러나 이 밖에도 블록체인을 의료 정

보에 활용하기 위해서는 의료 정보를 표준화하는 방

법에 대해서도 개발이 필요하다. (“블록체인 기술의

의료분야 활용 현황 및 정책제언,” n.d.) 헬스케어 산

업에서 블록체인 기술은 급속히 발전하고 있으며 앞

으로는 점점 더 실생활에 밀접하게 다가올 것이다.

이를 위해서는 보안이 철저한 블록체인 서버를 구축

하고 얻어진 환자의 개인 정보를

없도록

약원 제 44호 31

아무나 식별할 수 시스템이 보장되어야 한다. Figure 12. GPS를 기반으로 걷기만 해도 자동 채굴되는 헬스코인 Figure 10. Medibloc, 블록체인으로 환자가 의료 중심이 되는 시스템을 만들고자 하는 스타트업 (출처 : Medibloc) Figure 11. Medrec, Medical Data Management on the Blockchain (출처 : Medrec)

블록체인 기술이 정착되기 위한 선결 과제

블록체인은 발전 단계에 따라 1세대, 2세대, 3세대로 구분되고 있다. 1세대는 분산원장기술7)이 도입되었으며 2세대는 Smart Contract (스마트 계약) 기술이 적용된 이더리움이나 하이퍼레저

등이 속한다. 3세대는 사회 전반에 영향을 미치는 기술로 구분하

고 있으나 아직 이것이 실현된 기술은 존재하지 않는다. 현재까지

는 2세대 블록체인에서 참여자가 제한적인 프라이빗 블록체인이

널리 사용되었는데, 앞으로 블록체인 네트워크 수가 늘어나면서

네트워크 간 상호작용이 활발해지는 블록체인 생태계가 구축될

것이라 예상된다.

하지만 막무가내로 프라이빗 블록체인을 의료기관 등의 퍼블릭 블록체인에 적용시키게 되면 오히려 비용 부담에 대한 의문이 제 기된다. 우리가 가장 잘 알고 있는 ‘비트코인’의 경우 작업증명 (Proof of Work, PoW) 매커니즘을 거쳐 암호를 풀어내어 거래 데 이터의 다음 ‘블록’을 연결하는 과정에서 코인이 발행되며 이러한 과정을 ‘채굴’이라고 한다. 블록체인의 거래 정보를

검증하는 채굴 과정에서 암호를 풀기 위해 고성능의

컴퓨팅 파워와 전기에너지가 요구되면서 오히려 막

대한 전기 비용이 지출된다. 하지만 특정 기업이 과

거 기록을 수정하지 못하게 한 블록체인 기술을 기반

으로 문서 기록시스템을 구축하고 있다면 이러한 채

굴 과정이 불필요해지고 비용 문제도 해결될 수 있 다. 또한 블록체인 기술 도입에 의해 의료기관의 의

료 기록 등을 교환하고 변환시키는데 소요되는 비용

을 상당 부분 절감시키는 효과 또한 기대되므로 경제

적 손익을 철저히 계산하여 장기적으로 이익을 볼 수

있는 블록체인 생태계를 구축해 나가야 한다. 이를

위해서는 여러 기관 간의 협업이 필요하며 국가 차원

Figure

에서도 장기적이고 전략적인 접근에 의거하여 퍼블

7) 분산원장기술 : 수많은 사적 거래 정보를 개별적 데이터 블록으로 만들고, 이를 체인처럼 차례차례 연결하는 블록체인기술

32 Pharmacy review 2019

BLOCKCHAIN

13. 1세대, 2세대, 3세대 블록체인의 모식도 (출처 : BITSNOW, 암호화 화폐 전문연구소)

릿, 프라이빗 블록체인 간의 연결과 자산 교환에 대해 충분한 이해

를 기반으로 기술을 도입해 나가야 한다.

의료, 약료 분야에서 블록체인을 도입하면, 기존에 상충하던 목표

인 개인의 의료 정보 보호 및 정보 활용이라는 두 마리 토끼를 모

두 잡을 수 있을 것으로 기대된다. 이를 위해 가장 먼저 해결되어

야 하는 것은 여러 의료기관에 분산되어 있는 개개인의 의료정

보를 어떻게 저장, 수집, 공유할 것인가에 대한 문제이다. 만약 개

인정보 보호를 위해 환자의 진료 기록 중 개인을 특정할 수 있는

정보를 삭제한 뒤 이를 공통데이터모델(Common data model, CDM)8)로 변환시킨 결과값만을 모아 이용하는 방안이 있으나, 이

과정에서 많은 노력이 필요하며 변환 가능한 데이터가 제한적이

라는 단점이 있다. 또한 미래 맞춤형 약료 서비스를 위해서는 개인

별로 분산된 의료 기록을 한 곳에 모으는 것이 필수적인데, CDM

방식은 개인 식별 정보를 제거하므로 이를 불가능하게 만든다. 따

라서 동형암호 기술(Homomorphic encryption)9)이 새로운 대안

으로 떠오르고 있다. 이 기술은 개인 식별 정보가 암호화된 상태에 서도 데이터를 분석할 수 있기 때문에 개인정보 유출 위험이 근본 적으로 차단된다. 다만 그만큼 분석 시간이 오래 걸리기 때문에 퍼 블릭 블록체인보다는 기관의 프라이빗 블록체인 등에서 사용하기 더 적합한 모델이다.

그러나 병원 등이 내부적으로 프라이빗 블록체인을 구축하기 위

해서는 아직 많은 시간과 비용이 필요하다. 현재 병원들은 수많은

정보를 관리하기 위해 제각각의 서식을 이용하고 있기에, 이를 블

록체인에 연결할 수 있도록 ‘on-chain data’ 형식으로 표준화하는

작업이 선행되어야 한다. 이때 기존 데이터베이스에 있는 고용량

데이터 (off-chain data) 들은 그 접근링크를 블록체인에 on-chain

형식으로 저장함으로써 연계할 수 있다. 또한 블록체인에도 앞서

언급한 퍼블릭, 프라이빗 등 다양한 유형이 있고 그 특징이 뚜렷하

므로 기관들은 데이터 분석의 목표에 따라 최적의 유형을 선택해 야 할 것이다.

8) 공통데이터 모델을 활용하여 분산형 바이오 빅데이터 플랫폼(세계 각국의 의료기관이 보유한 각종 의료정보를 국제적으로 표준화해 연구자나 기업, 정부 기관 등이 활용할 수 있도록 하는 기술)을 구축할 수 있다.

9) 동형암호 기술은 개인정보 유출을 봉쇄하기 위한 차세대 암호기술로 기존의 공개키 암호를 사용하여 정보를 보호하던 3세대 암호방식에서 이러한 암호키를 보호하는 암호로 사람이 직접 데이터를 볼 때만 사용할 수 있도록 한 암호 방식이다. 기존의 암호 방식보다 더 복잡하고 암호를 푸는 데 소요되는 시간이 길어진다.

약원 제 44호 33

의료 분야 블록체인 기술의 원만한 정착을 위해 국가 차원에서는

다음과 같은 대비가 필요하다. 우선, 사회 전반의 분야에서 블록

체인을 유기적으로 연결하여 활용할 수 있도록 로드맵을 세워야 한다. 특히 의료 분야와 관련이 깊은 신약 개발, 유전체, 의약품 유 통, 공공의료 등의 분야들이 블록체인 생태계 안에서 어떤 방향으 로 발전해 나갈 것인지를 예측하여 이들을 가장 효율적으로 연결 시킬 모델을 발굴하여야 한다. 현재까지 국내에서는 의료 분야 블 록체인 모델들이 각각 별개의 플랫폼으로 개발되는 실정이나, 국 가에서 선제적으로 로드맵을 제시하면 방향성을 정립하기가 용이 해진다. 더불어 추후 통합된 블록체인 모델의 개발 및 운영을 위해 서는 관련 기술의 발전이 우선 될 필요가 있다. 데이터의 표준화를 용이하게 하는 새로운 방법을 고안해내고 의료 분야 데이터 공유 에 최적화된 알고리즘의 개발 등이 이에 해당될 것이다. 또한 퍼블 릭, 프라이빗, 컨소시엄 등 여러 유형의 블록체인들을 하나의 체계

속에 연결시킬 기술이 준비되어 있어야 한다. 따라서 국가에서 전 략적으로 해당 기술들의 연구에 꾸준히 투자하여 인프라를 구축 해 놓아야 한다.

블록체인의 원활한 도입을 위해 법률 제도적인 면에서도 국가가 개선해야 할 사안들이 존재한다. 가령, 현존하는 개인정보보호법

은 개인의 신상 관련 정보들을 중앙집중형으로 관리하는 것을 원

칙으로 삼고 있으며 일정한 기간이 지나면 삭제하도록 규정하고

있다. 하지만 블록체인 기술은 모든 정보를 참여자들에게 분산 복

제하여 저장하는 방식을 취하고 있고 한번 입력된 정보는 삭제가 어려워 본질적으로 개인정보보호법과 상충된다. (안지영, 2018)

이외에 의료법, 전자금융거래법, 신용정보보호법 등을 따르는 데

있어서도 여러 제약이 예상되기에 빠른 시일 내에 보완책을 마련

하여야 한다고 전문가들은 주장한다. (한현욱, 2018) 또한 이 기술

의 특징을 악용하는 경우 야기될 수 있는 사회적 문제를 사전에

인지하고 제도적 안전망을 갖추는 것도 반드시 고려되어야 한다.

지난해 우리나라를 뜨겁게 달궜던 비트코인 열풍이 가라앉으며

블록체인 기술은 다시 사람들의 관심에서 멀어진 듯 하지만, 어느 덧 블록체인 기술은 우리 사회의 각 분야에 서서히 스며들고 있다. 특히 의료 분야에 블록체인 기술이 도입되면 ‘체인’이라는 이름과

같이 신약을 개발하고 유통하며, 임상시험을 진행하고 질 높은 헬 스케어 서비스를 제공하는 이 모든 과정이 하나로 이어지는 개인 맞춤형 의료10)·약료 시대가 펼쳐진다. 개개의 환자마다 질병을 진 단, 분석하고 환자에게 적합한 약물 요법을 시행하면 약을 더 효과 적으로 사용하여 치료의 효율성을 증대할 수 있을 뿐만 아니라 약 물 부작용도 대폭 줄일 수 있다. 즉, 의료계는 당면한 미래 과제인 개인 맞춤형 서비스 모델의 구축을 위해 블록체인 기술을 시작으 로 의료 약료 서비스의 생산자, 공급자와 소비자들을 효율적으로 연결하는 생태계를 만들어 나가야 한다.

Topic Leader 최효이 Writer 강희원, 고원정, 이윤지, 최효이 Editor 윤수빈, 최규원, 최연진 Special Thanks to 오정미 교수님, Biock 이해원 대표님

10) 개인 맞춤형 의료란, 예를 들어 똑같이 당뇨병으로 진단받은 환자들 간에도 건강 상태, 생활 습관, 질병 양상 등에 따라 차별화된 치료법을 적용해야 한다는 것이다.

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34 Pharmacy review 2019

BLOCKCHAIN

ABOUT

탈중앙화 의료 생태계, 블록체인과 헬스케어의 브릿지로 실현

Biock 이해원 대표와의 인터뷰

Q. Biock를 창업하게 된 계기는 무엇인가요?

A. 바이오 기업들이 연구개발을 수행하기 위해서는 질병 관련 데이터들을 다량 확보하는 것이 중요합니다. 하지만 환자들의 의료 데이터를 얻기 위한 절차는 매우 복잡하고 까다롭습니다.

현행법 상 환자들의 의료 데이터를 관리하는 주체는 병원인데, 병원에서는 개인정보보호법 때문에 환자의 의료 정보를 함부로 회사들에게 제공할 수 없기 때문이죠. 따라서 병원이 아닌 환자에게 의료 데이터의 권한을 부여함으로써 환자 본인의 의료 데이터를 직접 소유, 관리할 수 있게 하는 시스템을 구축하는 것이 필요하다는 것을 느꼈습니다. 블록체인기술의 탈중앙화적인 성격이 이러한 차세대 의료 데이터 생태계의 취지와 부합하기 때문에 저희 Biock에서는 블록체인을 활용하여 다양한 헬스케어 모델을 구축해보자는 취지로 사업을 시작하게 되었습니다.

약원 제 44호 35

국내 의약분야 블록체인 활용 기업 바이오크(Biock) 이해원 대표 BLOCKCHAIN!

INTERVIEW

Q. Biock에서 추진하고 있는 블록체인의 의약 관련 사업이

있다면?

A. 블록체인 기술이 아직까지는 미성숙한 단계에 있어서 실현된

사례가 많지는 않습니다. 현재로서는 몇 가지 분야에서의

가능성들만 제시되고 있고, 이르면 내년(2019년)부터

Biock 뿐만 아니라 국내 다른 회사들도 현재 구상 중인 관련

사업들을 실제로 구현할 것으로 보이는데요. 저희가 구상 중인

프로젝트는 크게 2가지가 있습니다.

우선, 인체유래물 연구 분야에서의 블록체인 기술 도입이 있습니다. 인체유래물(또는 샘플)은 현재 국가 주도

하에 환자들의 혈액, DNA, 조직 샘플 등을 Biobank라는

인체유래물은행에서 보관하는 것이 일반적입니다. 하지만

단순히 이 샘플들을 보관하는 것만으로는 임상적 가치를

만들어 내기가 힘듭니다. 샘플들을 제공한 환자들과

지속적으로 연락을 취해 샘플 채취 이후 환자의 질병 예후가

어떻게 바뀌었는지를 추가적으로 알아야 비로소 임상적

가치를 끌어낼 수 있는 것이죠. 하지만 환자들과 계속 연락하는

과정이 시간적으로나 경제적으로 비용이 많이 들뿐만

아니라 개인정보를 얻는 과정인 만큼 회사 입장에서는 매우

조심스럽기 때문에 데이터를 얻는데 어려움이 많은 것이 현실입니다. 따라서 저희는 블록체인 기술을 이용해 국가나

병원이 아닌 환자가 데이터 공유에 주도적으로 참여하게끔

시스템을 바꾸는 쪽으로 사업을 추진하고 있습니다.

이 시스템 하에서 환자는 자신의 의료 데이터를 소유, 관리할

수 있고 자신의 데이터를 필요로 하는 제약회사 연구자를

쉽게 파악할 수 있게 됩니다. 자신의 데이터를 정말로 필요로

하는 곳에 대해 면밀히 알아본 후 데이터 제공 여부를 직접

결정할 수 있는 것이죠. 또한, 환자들에게 데이터를 제공해주는

대가로 코인과 같은 혜택을 제공함으로써 환자가 적극적으로

데이터를 공유하도록 유도할 예정입니다.

이 모든 과정에 탈중앙화 성격을 지닌 블록체인을 이용하게

되면 데이터의 분산이 원활히 이뤄질 수 있습니다. 또한

블록체인은 그 특성상 데이터의 위조, 변조가 불가능하여

환자가 입력한 데이터가 의료 기관으로부터 받은 정보와

그대로 일치하는지 확인하는 데에도 쓰일 수 있어 데이터

거래의 투명성도 보장할 수 있습니다.

다음으로, 데이터 관리에서 블록체인을 이용하는 방법도 구상

중입니다. 현재 병원에서는 전자의무기록시스템(EMR system,

36 Pharmacy review 2019

MORE ABOUT BLOCKCHAIN!

Electronic Medical Record System)으로 환자의 기록을

남기고 있습니다. 임상시험에 참여하는 환자의 기록들을

제약회사로 넘기기 위해서는 연구간호사(CRC)가 직접

EMR system의 기록들을 눈으로 확인해가면서 임상시험용

소프트웨어에 입력하고, 이 과정에서 발생하는 에러를 줄이기

위해 제약회사는 임상-시험수탁기관(CRO)을 섭외해 입력된

데이터들을 한번 더 모니터링하는 과정을 거칩니다.

이러한 비용 소모적인 시스템은 모든 환자의 의료 데이터가

병원에 있기 때문에 발생하는 것인데요. 만일 의료 데이터를

가질 수 있는 환자도 임상시험 데이터 관리 생태계에 참여할

수 있으면, 제약회사 입장에서는 CRO에 데이터 모니터링을

맡기는 데 들어가는 시간과 비용을 절약할 수 있을 것입니다.

물론 제약회사에서 환자들에게 제공하는 보상이 있어야겠죠.

환자가 직접 데이터를 입력하고 모니터링 함으로써 적극적으로

임상시험에 참여한다면 임상시험 중도 탈락률도 낮출 수 있을

것으로 예상하고 있습니다. 중도 포기자가 적으면 적을수록

시험자 수가 높게 유지되어 임상시험 결과의 통계적 유의성이

더욱 높아지는 효과도 기대할 수 있죠. 또한, 임상 시험자 수를

그만큼 적게 모집해도 충분히 유의미한 결과를 얻어낼 수 있어

임상시험에 소요되는 비용 또한 절감할 수 있습니다.

앞서 언급한 대로 블록체인은 데이터 거래의 투명성을

보장해주기 때문에 임상 시험에 활용되는 정보들을 안전하게

관리할 수 있도록 합니다. 임상 시험에 쓰이는 정보들이야말로

위조, 변조의 가능성이 단 1%도 존재해서는 안 되기 때문이죠.

모든 거래 내역을 투명하게 보여줄 수 있고 해킹의 위험성도

적은 블록체인의 장점이 이 분야에서 두각을 드러낼 수 있을 것으로 저희는 기대하고 있습니다.

Q. 사업을 추진하는 과정에서 어떤 어려움이 있었나요?

A. 블록체인 의료 생태계를 구축하는 데에 있어서 가장 어려운 점은 규제입니다. 데이터를 수집하기 위해 환자를 만나려면

‘광고’를 해야 하는데 의료법, 개인정보보호법 등 관련

규제가 엄격하기 때문에 저희가 원하는 환자를 모으는

것이 쉽지 않습니다. 생명윤리법도 까다롭게 규정되어

있어 환자를 대상으로 하는 설문조사도 경우에 따라서는 임상시험심사위원회(IRB, Institutional Review Board)의

승인을 받아야 하기 때문에 사업을 추진하는 데 있어

조심스러운 점이 많습니다.

Q. Biock 가 진행 중인 블록체인 사업만의 차별점이 있다면?

A. 현재 대부분의 메디컬/헬스케어 블록체인 스타트업들은

환자가 자신의 데이터를 관리하고(Personal Health Record, PHR), 이를 제약회사 등 데이터 수요자에게 제공하여 그 대가로 토큰을 얻는 거래 생태계를 구축하여 개인의료정보를 활용할 수 있는 플랫폼을 만드는 것을 주 목적으로 하고 있습니다. 그런데 각 블록체인 스타트업마다 중점적으로

다루려는 데이터의 종류는 조금씩 다릅니다. 개인의 유전체 (genomics) 데이터를 다루는 곳도 있고, 병원에서 생성되는 의무기록 자체를 다루는 곳도 있고, 스마트워치에서 측정할 수

있는 심박수 등 실생활에서 수집하는 헬스 데이터를 다루는 곳도 있습니다.

Biock는 인체유래물과 연계된 데이터를 다룬다는 점에서

다른 블록체인 기업들과는 차이가 있다고 할 수 있겠습니다.

환자가 자신의 조직 샘플에 관한 데이터를 꾸준히 축적한다면, 샘플과 데이터의 가치가 모두 증가하게 됩니다. 현재 Biock는 우선적으로 이러한 데이터의 유통이 잘 이루어지는 생태계를 구축하는 데 초점을 두고 있습니다. 조직 샘플의 데이터가 지속적으로 축적되면, 해당 조직에 관련된 질병에 대한 연구가 더 활발하게 수행될 수 있을 것입니다.

Participant 고원정, 최효이 Writer 고원정 Editor 강희원

바이오크(Biock)는 환자 중심의 바이오메디컬 데이터 생태계를 구축하는 블록체인 기반 IT 스타트업입니다. 바이오크의 궁극적인 목표는, 환자들이 평생에 걸쳐 자신의 의료기록, 유전자 검사 기록, 각종 헬스케어 관련 기록 등 바이오메디컬 데이터를 확보하고 누적하도록 돕는 것입니다. 현재 바이오크는 임상시험에 참여하는 유방암 환자의 데이터 관리를 위한 솔루션을 개발하고 있습니다. (일자_ 2018년 11월 21일)

약원 제 44호 37

CONFERENCE 한국임상약학회 주관

블록체인과 임상약학

일자: 2018년 11월 17일

한국임상약학회 제22회 총회 및 학술 대회가 ‘Think Together, Tomorrow, Today' 라는 주제로 숙명여자대학교 백 주년기념관 삼성컨벤션센터에서 개최 됐다. SessionⅡ에서 ‘4차 산업혁명과 임상약학의 미래’ 라는 주제로 ‘블록체 인과 임상약학’의 발표가 진행되었다.

국내 의약분야 블록체인 활용 기업 바이오크(Biock) 이해원 대표

임상약학은 인공지능 빅데이터 기술과 결합되어 점차 정밀의약학의 형태로 발전되어 가고 있다. 정밀의약학을 통해 환자를 카테고리 별로 분류하여 맞춤형 의약품의 처방 을 내릴 수 있게 되면 부작용을 더욱 최소화하고 효과적인 치료를 꾀할 수 있게 된다고 전문가들은 말한다. 하지만, 정밀의약학의 발전을 위해서는 무엇보다도 환자에 관한 양 질의 의료 데이터를 다방면으로 모으는 것이 필요한데, 현재 의료 데이터 생태계로는 역부족이다. 환자가 아닌 병원이 환자들의 의료 데이터 소유 권한을 차지하고 있어 병 원이 환자의 데이터를 함부로 공유하면 개인정보보호법을 위반하게 되기 때문이다. 환 자에게 의료 데이터의 소유 권한을 넘기면 이 문제를 해결할 수 있는데, Biock는 블록체 인 기술을 이용해 이를 실현시키고자 한다. 블록체인의 핵심 기능인 데이터의 분산, 기록, 암호화를 활용하면 환자의 의료 데이터를 안전하게 ‘탈중앙화’시킬 수 있다는 것이다. 이 기술을 적용하여 환자 중심의 의료 데이 터 생태계를 구축하면 임상시험 환자 모집, 의약품의 물류 tracking, 연구자의 임상 연구 데이터 확보가 용이하게 된다. 특히, 데이터를 공유하였을 때 환자에게 적절한 보상이 제공되는 시스템을 마련한다면 데이터의 공유가 더욱 활발해질 것이다. 환자가 데이터 제공에 적극적으로 참여할수록 환자, 병원, 연구자 모두에게 이익을 가져오는 의료 데이 터 생태계가 조성될 수 있다.

Participant 강희원, 고원정, 김선재, 이윤지 Writer/Editor 강희원

38 Pharmacy review 2019 MORE ABOUT BLOCKCHAIN!

스마트 헬스 케어로

복약순응도 UP↑

오늘 아침 당신이 버스에서 마주친 10명 중 6명은 만성질환으로

인해 사망할 수 있다 . 그만큼 이는 우리 주변에서 흔히 마주할 수

있는 질병이며 만성질환의 치료는 우리 사회에서 중요한 이슈이

다. 만성질환의 예방 및 관리를 위해서는 생활습관의 변화가 선

행되어야 하지만, 완치가 어려운 만성질환의 경우 증상 완화를

위해 약물 요법이 장기화될 수밖에 없다. 약물 요법 기간이 길어

질 수록 만성질환 환자는 복약지침을 잘 따라야 하며 복약지침

이행의 정도인 복약순응도의 중요성이 강조된다. 그러나 많은 만

성질환 환자들의 복약순응도는 낮다. 국내 선행연구에 따르면 고

혈압에서는 47.7%에서 57.4%, 당뇨병에서는 29.4%만이 높은

순응도로 복약을 이행하였다. (Jung & Byeon, 2016). 이와 같이

낮은 복약순응도는 질병 치료를 어렵게 할뿐만 아니라 많은 합

병증을 발생시킨다. 이처럼 임상적 효과를 높이기 위해 만성질환

환자의 복약순응도를 높여야 하며 환자들의 만성질환 관리를 위

해 새로운 제도와 장치가 필요하다.

그렇다면 복약 불순응의 원인은 무엇일까? 2008년 한국의료패

널에서 실시한 상반기조사 결과 고혈압과 당뇨병 환자의 처방의

약품 복약 불순응 이유의 80% 이상은 약 먹는 것을 잊어버렸기

때문이라고 답했다. (Compliance, n.d.) 또한, 고령자의 경우 기

억력 및 인지능력 감소로 인해 복약순응도가 저하될 수 있다.

증상이 완화되어서 (나아서) 효과가 별로 없어서 부작용이 나타나서 약 먹는 것을 잊어버려서 약을 자꾸 먹으면 몸에 나쁠까봐 기타 400 350 300 250 200 150 100 0 7.1% 3.4% 1.4% 2.1% 0.5% 2.1% 7.1% 5.5% 2.5% 4.8% 81.4% 82.2% ■고혈압 ■당뇨병 SMART HEALTHCARE

약원 제 44호 39 Smart Healthcare

노인 만성질환자의 평균 만성질환 보유 개수가 2008년 2.7개에

서 2011년 4.2개로 증가하였는데 (“고령자·만성질환자의 건강관

리를 위한 헬스케어서비스 활용과 과제,” n.d.), 이와 같이 고령 층에서는 복합만성질환자가 증가하고 있다. 여러 개의 만성질환

을 보유하고 있을수록 복용하는 약의 종류도 많아지는데, 약의

복용 주기 또한 다양해 제 시간에 맞추어 약을 복용하기 더 어려

워질 수 있다. 따라서 이러한 점을 개선한다면 만성질환자의 복

약 순응도를 향상시킬 수 있을 것이다.

최근 들어 위의 문제점들을 개선하여 만성질환 환자들의 복약순 응도 향상에 도움을 주고자 다양한 디바이스와 서비스가 고안되

고 있다. 그 중 만성질환자가 복약지침을 잊어버리지 않도록 도

와서 복약 이행도를 향상시켜주는 스마트 약통과 포인트 적립제

도를 소개하고자 한다.

AdhereTech의 Smart Wireless Pill Bottle

미국에 위치한 AdhereTech사에서 개발한 스마트 약통은 무선

CDMA 칩과 센서가 있어 약통이 열리는 시간이나 섭취한 약의

갯수 등의 데이터를 실시간으로 확인할 수 있다. 또한 얻은 데이

터를 기반으로 환자의 약 복용 시간을 파악하며 만일 약 복용 시

간을 제대로 지키지 못한 경우 환자 혹은 보호자에게 문자, 전화

등으로 알림을 전송할 수 있다. 핸드폰으로 전송된 알림 이후 약

을 복용하지 않는다면, 스마트 약통 자체에서 빛과 소음을 발생

시켜 복약 이행도를 높일 수 있다. 이외에도 별도의 어플을 다운

받을 필요가 없이 스마트폰이 아닌 2G폰과 연결할 수 있어 다 양한 연령층에서의 효과적인 사용이 가능하다. (“AdhereTech | Home,” n.d.).

그렇다면 이 스마트 약통은 실질적으로 복약 순응도를 개선해 주

고 있을까? 이를 실험하기 위해 Avella Specialty Pharmacy에 서 AdhereTech와 협력하여 2015년부터 환자들에게 Smart Pill Bottle을 사용하게 하였다. 2018년 7월을 기준으로 이 전과의 차이를 측정해본 결과, 스마트 약통을 사용한 환 자들은 약물복용 이행 지속기간(duration on therapy)

이 26%, 복용하고 있는 약물을 다시 처방 받는 확률(fillrate)은 9%, 약물 용량 순응도(dose-level adherence)는 15%가 개선되었음을 확인해볼 수 있었다. (“Avella’s Use of AdhereTech Improves Adherence and Generates One to Two Additional Fills Per Patient Per Year, Across Multiple Specialty Medications and Diseases,” n.d.). 이 는 스마트 약통 사용 전과 비교하여 유의미하다고 보기 어

려울 수도 있으나, 환자들의 스마트 약통 사용 만족도가 5

점 만점에 4.7점으로 평가된 것으로 보아 스마트 약통을 통해 복 약순응도를 더욱 향상시킬 것으로 기대해 볼 수 있겠다.

베링거 인겔하임의 RespiPoints

RespiPoints란 베링거 인겔하임과 HealthPrize Technologies

사가 협력하여 만든 웹/모바일 기반의 프로그램이다. 이는 베링

거인겔하임의 의약품 중 하나를 복용하는 사람들에게 제공되는 데, 약의 복용 여부를 매일 체크하거나 질병 관리에 대한 유용한 조언이나 교육자료를 읽는 등의 활동을 하면 포인트가 적립된다.

적립된 포인트는 아마존, 스타벅스 등에서 e-gift card로 교환 가 능한데 이처럼 포인트를 적립하는 방식으로 환자들의 높은 복약 순응도를 유도할 수 있다.

그렇다면 RespiPoints 또한 복약순응도를 실질적으로 향상시켰

을까? 2016년 COPD(만성폐쇄성폐질환) 환자들을 대상으로 9개 월간 진행한 RespiPoints의 파일럿 프로그램 진행 결과 참가자들

의 복약 순응도가 향상된 것을 확인할 수 있었다. 일반적인 건강

관리 어플은 9개월 동안 평균적으로 9%의 참여율을 보이는 반면, RespiPoints는 9개월 동안 56%의 참가자들이 활동적으로 참가했 음을 보여주었다는 점에서 유의미하다고 볼 수 있다. (“Boehringer Ingelheim and HealthPrize Expand Successful Digital Patient Support Program | boehringer-ingelheim.us,” n.d.).

그 외에도 의약품 정보사이트 ‘Drug Topics’는 2017년 FDA 승인을 받은 Abilify Mycite, HERO health의 pill dispenser,

40 Pharmacy review 2019

SMART HEALTHCARE

(“Boehringer Ingelheim and HealthPrize Expand Successful Digital Patient Support Program,” n.d.)

McKesson Pharmacy의 APS(Adherence Performance Solution) 및 Cardinal Health의 OutcomesMTM을 복약순응

도 이행에 도움을 주는 주목 받는 5대 방법으로 선정했다. Abilify 의 Mycite는 알약(tablet)에 센서를 부착하고, 수집된 데이터를

핸드폰 어플로 전송해주는 등 약 제형의 변화를 이용한 것이며, HERO health의 pill dispenser는 AdhereTech의 스마트 약통

과 유사한 기기로 볼 수 있다. McKesson Pharmacy의 APS와 Cardinal Health의 Outcomes MTM은 약사가 환자가 복약을 잘

이행했는지 확인하는데 도움을 주는 시스템이라는 점이 특징적 이다.

보다 정교화된 스마트 케어를 위하여

이와 같이 여러 헬스케어 회사, 제약회사 등에서 새로운 기기 및

약의 제형을 개발하거나 복약지도와 직접적으로 관련이 있는 약

사의 역할을 이용하여 복약 순응도를 향상시키려는 프로그램들

REFERENCE

이 생겨나고 있다. 국내에서도 복약 순응도 향상을 위해 많은 어 플 및 기기들이 개발 중에 있으며, 시중에 많은 복약 알리미 어플 이 존재한다. 그러나 어플의 경우 많은 사람들에게 많이 알려져 있지 못하고, 스마트 약통의 경우 아직 개선되어야 할 사항들이 존재해 제대로 사용되는 수준에 이르지는 못한다. 일례로 국내에

서 개발된 스마트 약통인 메디알람S의 경우 어플을 통해서만 복

약순응도 이행 확인이 가능하고, 제품 하드웨어에 센서가 부착되

어 있지 않아 약통 뚜껑의 개폐 여부를 알 수 없어 실제로 복약하

였는지를 확인하는 데에 제약이 있다.

복용을 잊어버리는 것 외에도 ‘약물 부작용에 대한 두려움’ 또한

만성질환 환자들의 복약 순응도를 낮추는 원인이다. 따라서 복약

주기를 주기적으로 알려주거나 환자들의 복약 패턴을 파악한 뒤, 관리하는 어플에 약물 부작용에 대한 정확한 지식을 알려주어 두 려움을 낮추어 주는 프로그램이 추가된다면 보다 효율적으로 복 약 순응도를 향상시킬 수 있을 것이다. 만성질환 환자들이 점차 증가하고 있는 시대적 상황을 고려했을 때 앞으로 이와 같은 기 기 및 프로그램들에 대한 수요가 증가할 것으로 예측된다. 개선

할 점을 고쳐 가장 효과적인 방안을 도출해낸다면, TV 등 여타

가전제품 못지않게 많은 필수재로 사용될 것이며, 이를 통한 효

과적인 만성질환 관리 또한 가능해질 것이다.

Writer 박성원 Editor 윤수빈, 최규원

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약원 제 44호 41

조제배송 시스템

전문약도 우리의 민족이었어

한국은 더 이상 고령화사회가 아니다. 2018년 기준 65세 이상 인구는 738만1천명으로 전체 인구 의 14.3%를 차지하였다.1) 고령인구의 증가가 가속화됨에 따라 현재 한국은 '고령사회'의 단계로

진입 하였으며, 2060년에는 전체 인구의 41%가 65세 이상의 인구일 것으로 예측된다.2) 노인인구 의 증가는 만성질환 인구의 증가로 이어지는데, 이는 노인 환자 생활에 장애를 일으키는 주요 원인 이다. 노인 삶의 질 향상을 위해서는 만성질환에 대한 효과적인 중재가 필요하며, 최근 미국 내에 서 이슈였던 조제 배송 시스템이 이에 대한 좋은 타개책이 될 것이다. 그렇다면 이제 조제 배송 시 스템에 대해 알아보자.

미국에서는 약국 조제배송시스템에 이미 아마존이 진출을 했 다. 미국 50개 주 전체에 대한 의약품 유통 면허를 가진 온라인 약국 필팩(Pillpack)을 세계 최대 전자상거래 기업 아마존이 인 수한 것이다. (18년6월28일 현지시간) 필팩의 서비스는 Figure 1과 같다.3) 환자가 필팩 홈페이지에 회원가입을 하고 평소 이 용하는 약국이나 약제를 기입해두면, 필팩에서 해당 약국에 연 락을 하여 고객의 처방전과 처방약을 양도받는다. 필팩은 처방

전의 수정이나 갱신이 필요한 경우 해당 병원 및 의사에게 대신 연락하여 처방전을 받아줄 수 있으며, 비타민이나 OTC약에 대 한 정기배송 서비스도 제공할 수 있다. 필팩은 'PharmacyOS'

라는 시스템의 도입을 통해 환자들의 의사/약국/보험과의 관계

를 대행해줌으로써 앞으로 환자의 질병관리 및 약물치료를 도

맡아주어 기존의 지역약국을 넘어선 역할을 해줄 것이라 기대 된다.

1) 전체 인구 대비 65세 이상 인구의 비율; 7%-고령화 사회, 14%-고령 사회, 20%-초고령 사회로 분류한다.

2) 통계청 <2018 고령자 통계>

3) pillpack.com

SMART HEALTHCARE

SMART HEALTHCARE 42 Pharmacy review 2019

미국에서만 100만 명 이상의 환자들에게 전문의약품 배송 서비

스를 제공하고 있으며, 주요 도시에 오프라인 약국을 세워 거점

지로 삼아 더 정확하고 신속한 처리가 가능하게 되었다. 이처럼

제약 유통 사업을 호시탐탐 노리던 아마존은 필팩을 인수하는

우회적인 방법으로 조제배송시스템 시장에 진입할 수 있게 되

었고, 이로써 조제배송 사업 경쟁 구도는 새로운 국면을 맞게 되 었다. 그러나 한국에서 이러한 조제배송 서비스는 제도적인 한

계로 인해 도입되지 못하고 있다. 현재 약사법(제 44조, 제 55조

제1항)은 약국 이외 장소에서의 의약품 판매를 금지하고 있으

며, 연장 선상에 존재하는 전문의약품 택배 배송 또한 위법으로

판결하였다. (온라인 및 약국 외 의약품 판매 적발 현황은 최근

5년간 11만 3571건이며 해마다 증가하고 있다.)4) 관련 판례로

2016년 원격화상투약기 도입과 관련하여 개정안이 입법 예고되

었는데, 약국 내에서 또는 경계면에 투약기를 설치하고 약국개

설자는 약국 의외의 장소에서도 일반의약품을 판매할 수 있게끔

하는 내용이다. 하지만 이에 대해 약사회는 환자 대면 원칙을 훼

손시켜 약물 오남용의 위험이 커질 수 있다는 이유로 강력하게

반발하고 있다. 보건복지부는 화상투약기가 약사의 관리 하에

복약지도가 이루어진다면 오남용의 위험이 적을 수 있다고 주장

하나 약사회는 시범 사례를 근거로 들며 반발하고 있다.5)

우리는 현재의 변화에 주목해야 한다. 먼저 소비자들은 원격 화

상 투약기 및 편의점 판매, 전문 의약품 배송 같이 보다 접근성

좋은 의약품 구매를 원하며, 이미 해외 직구를 통한 전문의약품

배송이 국내 바이럴로 퍼지기 시작했다. 또한, 의약분업 이후 약

사는 다방면에서 인정받기보다는 단순히 처방전의 약을 전달한

다는 위치로 인식되고 있으며 AI와 같은 기술력의 출현은 약사

의 필요성을 더욱 감소시키고 있다. 필자는 복약지도의 제공보

다 효율적인 운영이 강조되는 약국 현실을 타개하는 제도가 조 제배송 시스템이 될 것이라 믿는다. 체계적인 디지털 시스템 내 에서 실시간으로 환자의 약물 및 새로운 질병, 적응증에 관한 상 담을 제공한다면, 약사는 직능을 한층 발휘하여 4차 산업혁명

속에서 약사의 전문성과 직업의식을 강화할 수 있을 것이다.

만성질환의 경우 약제 변경이 드물고 부작용에 대한 위험성도

비교적 적어 오히려 환자가 본인의 약제가 소진해 발생하는 미

복용에 의한 복약순응도 문제가 더 크다. 6) 7) 국내 노인 사망 원

인의 2위와 3위는 각각 심장질환과 뇌혈관질환이며, 이에 대한

주요 위험 인자는 고혈압 및 당뇨와 같은 만성질환이며, 이들은 복약순응도의 개선을 필수적으로 선행해야 한다. 이처럼 고령 화가 가속되는 현실에서 필팩 같은 온라인 약국을 통한 환자 중 심 약물치료의 필요성은 더욱 강조되고 있다.

이를 위해서는 우선적으로 제도의 변화가 앞서야 할 것이다.

아마존이 미국 의약품 배송시장에 뛰어든 것으로 미루어보아

한국의 약사법은 시대에 따른 변화가 필요하며, 그 시기가 빠

르게 다가오고 있다. 환자의 약물 순응도를 높이고 소비자의

편리함을 증진시키기 위해서 이는 반드시 필요한 제도이며, 변

화하는 시대 속 약사가 살아남을 길일 것이다. 훗날 온라인 약

국이 새로운 약국의 형태로 자리잡아 기존 배달 어플리케이션

처럼 편리하고 정확하게 소비자에게 다가설 수 있는 시대가 오

길 그려본다.

4) 식품의약품안전처 제공 연도별/유형별 불법 의약품 거래 적발 현황 참조

5) 대한약사회는 원격화상투약기 도입 약사법 반대 의견서를 16년 8월 24일 보건복지부에 전달하였다.

6) 김진현 외2명, 의료패널 자료를 이용한 만성질환자의 복약 순응도 및 영향요인 분석 : 고혈압 및 당뇨, 한국의료패널: 221-245; 3; 2011

Writer 정호진 Editor 윤수빈, 최규원

7) Hsu YH, Mao CL, Wey M. "Antihypertensive medication adherence among elderly Chinese Americans". Journal of Transcultural Nursing; 21(4): 297-305; 2010

약원 제 44호 43

Figure 1. Pillpack & Pharmacy OS (pharmacyos.com)

마이크로바이옴

장내 미생물: 질병 치료의 새로운 패러다임

‘분변미생물군이식(FMT,Fecal MicrobiotaTransplantation)을 위해당사자의허가와의사의감독 하에채취된인간의대변을임상 시험용신약(IND,investigational newdrug)으로승인한다.’

마이크로바이옴이란 무엇인가?

마이크로바이옴이란인체안팎에 서식하는미생물전체혹은그 유전체를지칭하는표현으로, 체중의1~2kg를차지한다고추정될 만큼우리몸에는수많은미생물이 공존하고있다(Ursell,Metcalf, Parfrey,&Knight,2012).

이처럼 마이크로바이옴은 체내 존재하 는 미생물이 ‘어떤 종인지, 수는 얼마

나 되는지, 유전형은 어떤지’에 대한 정 보를 통틀어 말한다. 또한, 마이크로

바이옴은 전체 유전정보의 양이 방대

해 DNA에 이어 인체의 두 번째 유전체 (second genome)라고 불리기도 한다.2)

한편, 미생물 대부분이 대장을 거처로

삼고 있어 마이크로바이옴이란 용어를

대장에 사는 미생물의 유전체로 한정해

서 사용하기도 한다. 현재 전세계적으로

마이크로바이옴이 화두가 되는 이유는

체내 정상적인 미생물 조성의 불균형이

질병과 상관성을 띠고 있다는 증거가 보

고되고 있기 때문이다.3) 마이크로바이

옴의 차이에 따른 병증 발현 여부는 단

순히 학문적인 연구 성과에 그치지 않으

며, 나아가 임상 치료에 적용 가능하다.

현재, 어떤 기전을 거쳐 미생물의 유무 와 비율이 질병과 연관되는지를 밝히려 는 시도가 계속 진행되고 있다.

사람의 대변을 약으로 사용한다는 위의

충격적인 발상은 공상 과학 소설의 한

대목이 아니다. 클로스트리디움 디피실 감염(Clostridium difficile Infection, CDI) 치료만을 목적으로 적용 대상이

제한되긴 했지만, 이는 실제 2013년 7월

부터 발효된 FDA의 가이드라인에서 발 췌한 내용이다.1) 건강한 사람의 체내 미 생물 조성을 환자에게 옮겨 질환의 치 료를 도모하자는 발상에서 출발한 해당 치료법의 FDA 인준은 ‘마이크로바이옴 (microbiome)’ 산업에 대한 관심을 더 욱 불러일으켰다.

잠재가능성이저평가될수있음에 주목해야한다.

현재 포털 사이트에 ‘마이크로바이옴’

을 검색해보면 유산균 효능에 대한 논

문 몇 편을 근거로 각종 건강기능식품

을 홍보하고 있다. 현재 마이크로바이

옴을 기반으로 한 신약개발의 가능성을

밝히는 중이다. 그럼에도 단순히 소화

장애 개선을 위한 건강기능식품의 일종

으로 인식되는 모습은 상업적으로만 관

심을 끌다 사라진 과거 연구 주제들의

행태를 답습하고 있는 듯하다. 마이크

로바이옴이 체내 미생물로만 인식되지

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이 검증될 수 있도록 충분한 연구 기간

이 필요하다.

이외에도 마이크로바이옴이 나아가기

위해서는 산학계에서의 다양한 노력이

필요하다. 미래 마이크로바이옴이 충분

한 연구를 통해 상용화된 신약의 형태로

도

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약원 제 44호 49

등장하고, 더 나아가 우리 생활 속에 스며들어 맞춤 약제를 이끄는데 큰 역할 을 할 수 있길 기대한다.

모 포털 사이트 ‘마이크로바이옴’ 검색 결과 참고문헌

Figure 10.

Topic Leader 윤수빈 Writer 윤수빈, 문예찬, 이우빈, 최규원 Editor 윤다영, 최규원

인체 마이크로바이옴 국제 컨소시엄의

국내 대표를 만나다: 고광표 교수 인터뷰

마이크로바이옴 신약 개발의 현황과 전망

서울대학교 보건대학원 고광표 교수

연구 분야: 분자보건미생물, 식품 및 환경미생물, 미생물 유해평가 (사진 출처: 서울대학교 보건대학원 누리집)

Q. 교수님께서 이끄시는 환경보건미생물 연구실에서는 어떤 분

야를 다루고 있나요?

A. 우선 저희 연구실은 크게 두 가지 분야에 대해 연구하고 있습

니다. 첫째는 바이러스와 지표 미생물의 검출 및 제어이고, 둘

째는 인체 마이크로바이옴의 연구를 통한 비만, 당뇨 등의 만

성병과 인체 질환과의 연관성의 규명 및 궁극적인 치료입니다.

그중에서도 가장 중점적으로 다루는 걸 고르자면 마이크로바

이옴을 이용한 신약개발이죠. 치료제로 쓰일 수 있을 미생물

과 그 대사물질(cure biotics)을 위주로 연구합니다. 또한 마이

크로바이옴과 밀접한 관련이 있는 면역이나 대사 과정에 대

한 연구도 많이 진행되고 있습니다. 마이크로바이옴의 적용 대

상을 건강기능식품으로만 한정시키는 경우가 있는데, 식품은 신약 개발까지 가는 중간 단계에 불과한 것이고 이미 마이크

로바이옴을 활용한 신약 산업이 진행되고 있습니다. 가장 가

까운 시일 내에 마이크로바이옴을 활용한 의약품이 출시될만

한 질환군을 예상해보자면 자가 면역 질환(AID, autoimmune disease)을 들 수 있겠습니다.

Q. 마이크로바이옴 연구가 신약 산업으로 이어질 것이라 확신하 신 이유가 무엇인가요?

A. 근거에 기반해서 살펴보면 알 수 있습니다. 지금까지 임상이나 동물실험, 세포실험의 결과들을 봤을 때, 마이크로바이옴도 저

분자의약품이나 항체의약품과 같이 의약품의 한 분야가 될 것

으로 생각합니다. 관련 연구가 15~20년 정도 진행되어 오면서

많은 의학적 근거도 쌓여왔기 때문에 의약품 내에서도 중요한

분야로 자리 잡을 것으로 기대합니다.

하지만 마이크로바이옴이 신약 개발에 대한 한 분야로 발돋움

하기 위해서는 먼저 해결해야 할 문제들이 있습니다. 일단 작

용기전의 완전한 규명이 필요할 것이고, 기존의 약물과 비교

해서 효과에 우위가 있는지도 봐야 합니다. 연구 쪽에 대한 추

가적인 지원은 물론이고 식약처에서 마이크로바이옴에 대한

관리 규정을 만들어줘야 실험을 하기 위한 임상 허가를 받을 수 있습니다. 이렇듯 아직 해결해야 할 것들이 많이 남아 있습 니다.

또한 맞춤형 의학에 마이크로바이옴을 이용하려면 어떤 세균

총에 대해 효과가 극대화될 수 있는 특정 인구 집단이 있는지

도 연구해야 하죠. 저희 연구실에서는 한국인 2천 명의 장내세

균 데이터를 바탕으로 한국인 마이크로바이옴 다양성 확보 및

관리기술에 대한 연구과제를 완료했습니다. 물론 한국인 사이

에서도 편차가 있지만,우리나라 사람들은 식이, 지역, 인종을

공유하다보니 한국인과 외국인 간의 차이보다는 훨씬 적다고 할 수 있습니다.

Q. 마이크로바이옴 의약품의 종류와 그 투약 방법 등에 대해 설명 해주실 수 있나요?

A. 장에 도달하여 기능하는 프로바이오틱스1)를 활용한 제품들은

50 Pharmacy review 2019

MORE ABOUT MICROBIOME! INTERVIEW

이미 많고, 현재 임상시험을 하고 있기도 합니다. 프로바이오틱

스를 활용한 건강기능식품이 FDA의 승인을 받기도 했습니다. FDA 가이드라인에 의하면 마이크로바이옴 신약은 LBP(Live Biotherapeutic Product)의 일종으로 분류하고 있습니다.

프리바이오틱스는 유용 세균총을 잘 자라게 하는 성분을 제품

화하는 걸 말합니다. 인체에 유해한 활성을 보일 잠재적 병원균

의 생장을 촉진하는 건 프리바이오틱스라고 부르지는 않죠. 프

리바이오틱스라는 용어 자체는 특정 미생물 하나에 한정적인

정의가 아니라 보편적으로 유용 세균총의 생육을 돕는 물질을

통칭하는 것입니다.

단쇄지방산(SCFAs, Short Chain Fatty Acids) 같이 인체 내에서

건강 증진 효과를 가져오는 미생물의 대사물질을 직접 주입하

는 걸 포스트바이오틱스라고 하기도 합니다. 그런데 이 분야가

특히 각광을 받기보다는 마이크로바이옴 의약품 연구는 어차

피 명확한 분야를 나눠서 하는 것이 아닙니다. 기전을 연구할 때

‘어떤 미생물이 연관이 있다’는 결과가 나오면 그 미생물의 세포

내 구조물, 대사물질, 소낭 등 여러 요소들 중에 무엇이 핵심인

지를 찾는 것입니다.

단순히 이들 제제를 경구 투여하는 방식이 아니라 관장이나 내

시경을 통한 미생물군 이식도 대두되고 있습니다. 이쪽 방면으

1) 프로바이오틱스: 인체에 유익한 균을 살아있는 상태로 체내에 도입하는 것

로 연구하는 연구자나 회사가 굉장히 많습니다. 마이크로바이

옴 신약이 제대로 나오기 전에 중간 단계 차원에서 분변 미생

물군 이식(FMT, Fecal Microbiota Transplant)을 시행해서 효 과를 보고 있기도 하죠. 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)에 감염되어 생기는 질환인 CDI 치료에 사용합니다.

Q. 국가적 차원의 지원이 이루어지고 있기도 한 바이오의약품 열 풍에 대해 어떻게 생각하고 계시는지 궁금합니다.

A. 바이오는 유통이나 제조가 아닌 R&D 분야의 기초가 탄탄해야 합니다. 아직 바이오산업이 기초 R&D에 머물기 때문에 산업화 단계까지 가지는 않았지만, 지반이 탄탄해야 아파트도 짓고 타 워도 지을 수 있듯이 가장 중요한 시점에 놓여있다고 할 수 있습 니다. 최근에는 미국, 중국 등에서도 바이오벤처 열풍이 불고 있 습니다. 그런데 원래 산업이라는 것이 처음에는 우후죽순 생겼 다가 그중에 일부만 살아남는 게 불문율입니다. 바이오 분야는 많은 가능성이 열려있는 편이긴 하지만 좋은 과학적 사실을 바 탕으로 한다고 해서 상업화가 100% 성공하는 것은 아닙니다.

이런 상황에서도 성공 가능성을 극대화하기 위해서 다양한 기 초 자료를 준비하는 것이지만, 여전히 최종적인 성공 여부에 대 한 불확실성은 남게 됩니다.

Participant 이우빈, 최규원 Writer 이우빈 Editor 강희원, 윤수빈

약원 제 44호 51

출처 Darryl Leja, NHGRI

Epigenetics

Is the drug response congenital or acquired?

New Perspectives of Medication Presented by Epigenetics

출처: https://icanstem.ca/2018/10/13/what-is-epigenetics/

나의 경험도 자손에게 유전될 수 있을까?

후

성유전학(Epigenetics)은 1940년대 초반 등

장하여 20세기 후반까지 서서히 정립된 개념

으로, 유전학을 바라보는 근본적인 관점을 바꾸었다.

그 동안 ‘유전’이란 부모의 DNA가 생식 세포를 통해

자손에게 전달되고 DNA 염기서열 자체가 모든 형질

을 결정한다는 개념이었다. 반면 ‘후성유전’이란 DNA

를 전사 및 발현하는 과정에 변화가 생겨 표현형이

달라지는 현상을 말한다. DNA의 염기서열 자체가 아

니라 특정 유전자의 발현 스위치 ON/OFF에 의해 변

화가 일어난다는 것이다. 유전자의 스위치는 DNA, 히

스톤 단백질, 전사 인자의 화학적 변형에 의해 영향을

받을 수 있다. 이러한 변화는 부모의 환경이나 행동이

세포 내 유전 정보의 이용에 영향을 미치고, 생식세포

에도 반영되어 자손에게도 영향을 줄 수 있다. 즉, 후

성유전학은 유전정보를 해석함에 있어서 단순히 뉴 클레오타이드의 염기 서열만 따질 것이 아니라, 여러

후천적인 변화들을 고려하여 유전체를 분석하는 학 문이다.

후성유전학과 관련해 최근 여러 연구 사례가 보고되 고 있다. 우선 동물실험의 경우를 살펴보자면, 실험 쥐(G1)에게 전기 충격을 통해 특정 냄새를 기억하도

록 하고, 다음 세대(G2)의 뇌를 분석해보았다. 그 결

과 후각 신경구(olfactory bulb)1)가 팽창하는 해부학

적 변형이 일어났고, 부모 세대 실험에 사용된 냄새

에 민감한 반응을 보였다 (Brian G Dias et. al). 또한, 과일 초파리를 겔다나마이신(geldanamycin)이라는

1) 후각 정보처리에 중요한 역할을 담당하는, 전뇌(forebrain)의 종뇌에 위치해 구상으로 돌출된 구조, 2) 항생물질로(1,4-benzoquinone ansamycin antitumor antibiotic), 세포 주기 및 성장, 생존, 세포 자살, 혈관 생성, 암 생성 등을 조절하는 Hsp90의 기능을 방해하여 약효를 나타냄

EPIGENETICS 52 Pharmacy review 2019

약물에 노출시켜 비정상적인 안구의 성장을 유도하

자 DNA 서열 자체에 변형이 일어나지 않았음에도 불

구하고, 13대손까지도 비정상적인 안구 성장이 유지

되었다는 연구도 있다.

사람 대상 실험을 통해 보고된 연구 결과들도 있다.

1940년대 네덜란드에서 제2차 세계대전의 여파로

‘굶주린 겨울(Hongerwinter)’을 보낸 이들의 2세대, 3세대 자손들을 추적해본 결과, 비만과 심장병에 걸

린 비율이 다른 집단에 비해 높다는 것이 발견되었다.

열량 결핍으로부터 자신을 보호하기 위해 더 많은 지

방을 확보하는 쪽으로 생체 기전이 변경되였고, 이러

한 후생유전학적 변화가 그 자손과 이후 세대까지도

전달되었다는 것이다. 이와 유사하게, 부모가 알코올

중독인 경우 자식이 중증 우울증에 걸리거나 자살할

확률이 높다는 연구 결과도 보고되었다.

후성유전학: 중심원리(Central Dogma)의 확장

What is Epigenetics?

중

심원리(Central Dogma)에 의하면, ‘DNA → RNA → 단백질’의 직선적 방향으로 생물의

유전 정보가 전달된다. 하지만 유전자 발현에 대한 환

경의 영향을 고려한다면, 이러한 중심원리를 Figure

1과 같은 순환적 구조로 이해할 수 있다. 즉, 기존의

중심 원리에 환경이 유전자에 변화를 일으킬 수 있다

는 후성적 요인이 추가되어 흐름이 확장된다는 것이

다. 이는 ‘표현형을 빚어내는 유전자와 환경의 상호작

용’이라고 불리기도 한다.

Genes

Epigenomes

RNAs

encode that regulate to build that influence

Central Dogma

Proteins Environments

that sense

to form/regulate

Organisms

(Central Dogma) (Ref.“The Gene: An Intimate History” (S. Mukherjee))

Figure 1.

확장된 중심원리

약원 제 44호 53

약리유전자와 후성유전학

약

물에 대한 개개인의 반응도 후성적 변이에 의해 좌우될 수 있기 때문에, 환자별 개인 맞춤 약물 처방이 적절히

이루어지기 위해서는 후성유전을 고려해야 한다. 이 때 주목할

것은 약리 유전자(pharmacogene)인데, 이는 약물에 대한 반응

에 관여하는 모든 유전자들을 의미한다. 여기서 말하는 약물 반

응이란 약물이 생체 내에서 ADME3)를 거치며 나타나는 모든 약

효와 부작용을 일컫는다. 약리유전자가 암호화하는 것의 예시

로는 약물의 타겟이나 약물 대사 관련 효소, 세포막 수송체 등이 있다. (Zhang &Nebert, 2017)

하지만 약리유전자의 뉴클레오타이드 서열의 정보만으로 그 사

람의 약물에 대한 반응을 예측하는 것에서 그치지 않고, 더 나아 가 후성유전학적 변이 및 miRNA의 영향까지도 고려해야 한다

는 것이 최근 약리유전자에 대한 많은 연구들의 골자이다. 약리

유전자의 후성적인 변화에 의해 발현 양상이 달라지는 예시는 매우 많다.

EXCRETION

ABSORPTION

먼저, 광범위한 종류의 약물 수송과 관련 있는 수송체인 P-gp

를 암호화하는 유전자 ABCB14)에 대해 살펴보자. 이 유전자 프

로모터의 메틸화 양상에 따라 P-gp발현 정도가 달라질 수 있

Chromosome Chromatin

ADME

METABOLISM

DISTRIBUTION

으며, 이에 따라 약물에 대한 반응 정도(감수성이나 저항성)

가 달라질 수 있다는 연구 결과가 있다.(Kerb et al., 2009) 실제

로 유방암세포에서 ABCB1 프로모터의 메틸화를 현저하게 관 찰할 수 있으며, 이는 암세포가 항암제의 일종인 파클리탁셀 (Paclitaxel)에 대해 저항성을 갖도록 한다. (Reed, Hembruff, Sprowl, &Parissenti, 2010)

Nucleosome

또 다른 예시로, 알코올의 분해와 관련 있는 약리유전자인

ALDH25)가 있다. 비아시아계 인종의 사람들은 ALDH 프로모터

Histone Modification

DNA Methylation

의 앞부분과 뒷부분에 위치하는 조절 부위에 CpG섬6)이 더 많이 메틸화 되어 있어 프로모터 활성이 감소되어 있다. 이로 인해 알 코올에 대한 감수성이 커져서 음주 시 상부 식도암에 걸릴 위험 성이 더욱 증가하게 된다. (Pathak et al., 2017)

3) ADME: 약물이 체내에서 대사되는 과정; 흡수(Absorption), 분포(Distribution), 대사(Metabolism), 배설(Excretion)

4) P-glycoprotein(permeability glycoprotein)으로 다양한 약물들을 세포 밖으로 퍼내는 역할을 담당하며 (efflux protein), multidrug resistance protein 1(MDR1) 또는 ATP-binding cassette sub-family B member 1(ABCB1) 으로 불리기도 함

5) Aldehyde dehydrogenase: Aldehydes(알코올 대사의 중간 산물이 대표적)의 산화(분해)를 담당하는 효소. 3종류의 class가 있음

6) CpG섬(CG island): 사이토신(Cytosine; C)염기와 구아닌(Guanine; G)염기가 가운데 인산(phosphate)을 두고 5’-->3’의 순서로 나열된 구조 (5'—C—phosphate—G—3' )로, 사람에서는 전사가 시작되는 유전자 바로 앞쪽에 위치한 proximal promotor의 70%가 CpG로 구성되어 있으며 이의 메틸화를 통해 유전자의 발현이 조절됨

54 Pharmacy review 2019 EPIGENETICS

한편 다른 방식으로 miRNA7) 발현의 후성적 변화에 의해서도

약리유전자의 활성이 달라질 수 있다. 수많은 알코올류 약물들

의 대사에 관여하는 CYP8) 2E1 유전자의 경우, miR-378 이라는

miRNA에 의해 전사 후 번역되는 정도가 조절되고, 이에 따라

약물에 대한 반응이 달라질 수 있다.(Nakano et al., 2015) 이외

에도 약리유전자가 miRNA에 의해 영향을 받는 많은 예시들이

Figure 2에 나타나있다.

즉, 많은 연구들을 통해 약리유전자의 뉴클레오타이드 서열만으

로는 약물에 대한 반응을 정확하게 예측하지 못하며, 메틸화 양

상이나 miRNA의 발현 등의 후성적 변화를 함께 고려해주어야

한다는 것을 알 수 있다. 또한, 이러한 연구들은 유전자의 후성적

변화에 관여하는 여러 기전을 타겟으로 삼는 것 또한 신약 개발

의 새로운 접근법이 될 수 있음을 시사한다. 실제로 후성유전학

을 활용한 신약 개발이 활발히 진행되고 있다.

MTHFR – miR-149

TYMS – miR-1248

ABCB1 – miR-27a

SLCO15A1 – miR-92b

HIF1AL – miR-199a

PPARα – miR-27b

Other genes Transcription regulators

Transporters

Phase 1

Phase 2

UGT1A1 – miR-491-3p SULT1A1 – miR-631

CYP2B6 – miR-1275 VKORC1 – miR-133a2

Figure 2.여러 약리유전자와 miRNAs 간의 상호작용

앞 서 약리유전자의 후성 유전이 약물 반응에 관련되어있

일어나는 특정 단계를 표적으로 하여 치료법을 개발할 수 있다.

다는 사실을 살펴보았다. 이 뿐만 아니라 후성 유전학적

변화는 특정 질병의 원인이 되기도 하기 때문에 이러한 변화가

최근 몇 년 사이, 다양한 질환이 그 동안 주목해 왔던 유전적 이

상뿐만 아니라 후성유전학적 메커니즘 이상에 기인했을 가능성

을 제시하는 연구 결과들이 드러났다.

이에 따라 약학 분야에서도 후성유전학에 초점을 맞춘 치료제

개발 연구가 큰 주목을 받고 있는데, 이 치료제들은 유전체의 전

반적인 후성적 변화 양상을 조절하는 여러 효소들을 억제하거

나 활성화하는 방식으로 약효를 나타낸다. 현재, 세계적으로 신

생 생명공학 회사들과 거대 제약회사들이 이 분야에 수억 달러

를 투자하고 있는 추세이며, 향후 5년 안에는 연구의 성과로 나

온 신약들이 항암제로서 임상 시험에 들어가고, 10년 안에는 다

른 질환의 치료제들이 임상 시험에 들어갈 가능성이 높다.

7) micro RNA(micro RNA): 생물의 유전자 발현을 제어하는 역할을 하는 작은 RNA 8) Cytochromes P450(CYPs): 다양한 기질에 대한 수산화 효소로 여러 아형으로 나뉘며, 주로 간에서 다양한 약물의 대사를 담당

후성유전학 기반 질병 연구와 신약 개발

약원 제 44호 55

후성유전학적 메커니즘 이상과 연관되어 있는 질병 중 가장 많 은 연구가 진행되어 있는 분야는 바로 ‘암’이다.

암과 후성유전학의 연관성은 이미 여러 논문을 통해 근거가 제

시되어 왔다. 예를 들어 소포성 림프종9)과 같은 악성 종양의 경 우, 히스톤 메틸기 전이 효소인MLL2의 반복적인 돌연변이가 거 의 90%의 임상 사례에서 가지고 있으며, 조직학적으로 다른 12 종류의 암들에서 히스톤 탈메틸화 효소의 일종인 UTX 돌연변 이가 발견되었다.

또한 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC)나 DNA 메틸기 전이 효소 와 암의 연관성 역시 여러 논문에서 제시된 바 있다. 이러한 연구

성과들을 기반으로 현재 암의 치료제 개발 연구 중 상당수가 후 성유전 효소를 표적으로 하며, 이미 개발되어 효과가 입증된 약

물도 존재한다. 암에 있어서 현재 FDA 승인을 통과한 후성유전

학 요법은 DNMT10), HDAC11), JAK212) 치료법이 있으며, 이는 각

각 DNA 메틸기 전이 효소, 히스톤 탈아세틸화 효소, 그리고 티로

신 인산화 효소에 대한 저해제이다.

9) 소포성 림프종(follicular lymphoma): B세포에서 기원하여 성인에서 발생하는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)의 1/3 정도를 차지하는 종양 10) 2004년 셀진(Celgene)이 개발한 아자시티딘(Azacitidine): DNMT(DNA methylation) 저해제로 후성유전학 계열 최초 의약품. 골수이형성증 치료제로 미국식품의약국(FDA) 승인받음. DNMT저해제는 암 억제 유전자의 활성을 방해하는 과메틸화를 저해해 암 억제 유전자가 정상적으로 발현하게 만듦

11) 2006년 머크(Merck)가 개발한 보리노스타트(Vorinostat): HDAC(histone deacetylase) 저해제로 골수종 치료제로 FDA 승인받음 2009년 셀(Celgene)이 개발한 로미뎁신(Romidespin): 골수종 치료제로 FDA 승인받음. HDAC저해제는 암세포 생존 관련 인자의 활성을 저하시켜서 암세포 사멸을 유도함. 12) 2011년 Incyte Corporation이 개발한 룩솔리티닙(Ruxolitinib; (trade names Jakafi/Jakavi))은 JAK1/JAK2 저해제로 myelofibrosis, polycythemia vera 등의 치료제로 FDA 승인받음.

56 Pharmacy review 2019 EPIGENETICS

한편 후성유전 효소를 표적으로 하는 신약 개발이 그 동안은 대

부분 암 치료제 개발을 목적으로 이뤄졌지만, 최근 들어서는 이

러한 추세가 변하기 시작했다. 먼저 히스톤 탈아세틸화 효소 억

제제 중 일부는 유전성 신경변성질환인 ‘헌팅턴병’13)을 위한 신

약 개발에도 적용되고 있다는 점이다. 실제로 헌팅턴병에서는

히스톤 아세틸화, 메틸화, 유비퀴틴화, 인산화 그리고 DNA의 메

틸화가 정상 상태와 비교해 달라져 있다는 것이 여러 논문에서

입증되기도 하였다.

자가면역 질환들 또한 후성유전학적 변화와 연관되어 있음이

확인되었는데, 이의 경우에도 암이나 헌팅턴병과 같이 한 가지 의 후성유전학적 변화에만 기인한 것이 아니라, DNA 메틸화, miRNA, 히스톤 단백질의 화학적 변형 등 다양한 변화와 관련되 어 있었다.

최근에는 한미약품, 동아에스티, 종근당 등 많은 국내 제약회사 들도 후성유전학을 이용한 신약 개발 연구에 뛰어들었다. 예컨

후성유전학 기반 신약 개발 및 약물 처방의 현재와 미래

대 종근당의 경우에는 CKD-506, CKD-504, CKD-581가 각각 자 가면역 질환, 헌팅턴병, 다발골수증 치료제로서 임상시험 단계

진행 중에 있으며, 이 중CKD-506은 최근 임상 2상에 돌입했다.

출처: Arrowsmith et al Nat Rev Drug Disc 2012 (biogen idec)

아 직까지는 약리유전자의 후성적 변화에 대한 연구가 매

우 초기 단계이기 때문에 약리유전자의 메틸화 양상에

따른 유전자 발현량 변화 또는 miRNA에 의한 번역량 변화 정

도에만 초점이 맞추어져 있으며, 아세틸화, 인산화나 히스톤의

화학적 변화 등 다른 많은 후성적 변이에 따른 약물 반응에 대

한 연구도 진행되어야 할 것이다. 또한, 이러한 변화가 어떤 외

부적/내부적 요인에 의해 일어나며, 그 기전이 어떻게 되는지

도 아직 불분명한 부분이 많다. 가장 중요한 점은, 약리유전자의

후성적 변화에 따른 약물 반응의 변화에 대한 실제 임상 자료가

아직까지 그리 많지 않다는 것이다.

그럼에도 불구하고 많은 연구들은 약물 처방 시 약리유전자의

후성적 변화를 고려할 필요가 있음을 분명히 보여준다. 앞으로

관련 연구가 진행되고, 약리유전자와 후성 요인의 상관성이 더

많이 밝혀진다면, 이러한 정보들을 실제로 약물의 환자별 맞춤 처방에 응용할 수 있을 날이 올 것이다.

13) 헌팅턴병(Huntington's disease, HD): 헌팅틴이라 불리는 단백질을 만드는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전성 뇌질환의 하나로 대부분 성인 (대개 35세에서 44세 사이)에서

시작되어 서서히 진행하는 이상 운동증 (무도증, 보행 이상, 발음 장애, 음식물 삼키기 어려움), 성격변화와 치매를 보이는 질환. 최근까지 '헌팅톤 무도증' 이라고 부르기도 했는데 특징적인 증상이 환자가 조절할 수 없는 이상한 운동증상으로 마치 춤을 추는 듯 보이기 때문.

약원 제 44호 57

또한 후성유전을 이용한 신약 개발에도 여전히 해결해야

할 문제들이 많이 남아있다. 암 치료제로 효과를 입증 받은

HDAC 억제제의 경우로 예를 들어 설명하자면, HDAC 억

제제를 투여하면 직접적으로 히스톤을 과아세틸화 시켜서

유전자들의 발현을 조절하고, 그 결과로 약효가 나타나는

것이라고 생각되었다. 하지만 최근 연구들에 의하면 히스

톤 아세틸화는 DNA의 전사뿐 아니라 복제, 수선에까지도

영향을 준다는 것이 드러났다. 더욱이 심각한 것은 히스톤

이 아닌 다른 단백질들도 아세틸화에 의해 활성이 조절될

수 있다는 사실이다. 이러한 사실은 HDAC 억제제가 우리

가 모르는 다른 단백질들의 활성에 영향을 미칠 수 있으며,

기존에 우리가 예상했던 바와 달리 암 치료 효과만 갖는 것

이 아니라, 체내에 더 넓은 생리학적 영향을 미쳐 부작용을

가질 수 있다는 점을 시사한다.

HDAC 억제제의 예에서 볼 수 있듯이 암, 헌팅턴병, 자가면

역 질환 등 후성유전 기전과 관련된 질병들의 치료제를 개

발하고 개선하기 위해서는 발병 기전에 대한 완벽한 후성

유전학적 이해가 선행되어야 할 것이며, 이를 응용하여 암

세포에만 특이적이며 부작용이 적은 치료제 개발 연구로

이어져야 할 것이다. 또한 환자마다 질병 진단 및 진단 후

치료법 선택 시 유전자 검사뿐 아니라 후성유전 효소 관련

검사도 실시하여 맞춤형 약물 처방이 가능하게 발전된다

면 더욱 양질의 의료, 약료 서비스를 제공할 수 있을 것이

라 생각된다.

Topic Leader 윤다영 Writer 윤다영, 김선재, 남윤아 Editor 남윤아, 윤수빈, 최규원

REFERENCE

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58 Pharmacy review 2019

표준치료 용량변경 대체약물 or 용량변경 대체약물 고려 유전자 검사 후성유전 효소 관련 검사 개인맞춤형

분석

EPIGENETICS

알츠하이머병의 새로운 원인 가설, GABA Hypothesis

2017년 5월, 일라이릴리앤드컴퍼니(Eli Lilly & Co.)사에서 개발한

알츠하이머병 치료제 솔라네주맙(Solanezumab)이 임상 제3상에

서 탈락했다. 아밀로이드 베타(Aβ) 가설을 기반으로 개발한 솔라네

주맙이 알츠하이머병 치료에 유의미한 효능을 나타내지 못했기 때

문이다. Aβ 가설은 알츠하이머병 진전에 있어 가장 우세한 학설로, 독성을 가진 Aβ 분자가 신경세포 밖에서 침전되어 플라크(plaque)

를 형성하는 것이 골자다.

가장 유력한 가설의 힘이 약해지는 현시점에서, 한국과학기술연

구원 (KIST) 아교세포연구실 이창준 교수팀이 새로운 가설을 연

구했다. 뇌 내 성상교세포(astrocyte)가 지속해서 방출하는 신경

전달물질인 GABA(γ-aminobutyric acid)로 인해 알츠하이머병이

(출처: Yoon BE, Lee CJ. Front Neural Circuits. 2014; 8: 141.)

Figure 2. 셀레길린(selegiline): GABA 합성에

관여하는 효소인 MAO-B의 비가역적 저해제이며

현재 파킨슨병의 치료제로 사용된다.

발병한다는 가설이다. Aβ가 형성한 플라크(plaque) 주위에는 활

성화된 성상교세포가 많이 분포하고 GABA 농도가 높다는 결과에

서 착안했다. 새로운 학설의 등장으로 약효성(druggability)을 가

진 새로운 표적 단백질이 나타났고, 알츠하이머병 치료의 가능성

이 다시 열렸다.

2014년 Nature medicine에 수록된 논문에 따르면 이창준 교수팀

은 알츠하이머병과 GABA의 연관성을 찾고자, 인위적으로 알츠하 이머병을 유도한 APP/PS1 쥐(mice)를 사용했다. 기억의 형성과 상기에 핵심적인 치상회(dentate gyrus) 주위에 아밀로이드 플라 크(amyloid plaque)가 집중적으로 관찰되었으며, 그 주위에 활성 화된 성상교세포가 무리를 이루었다. 이에 따라, 정상 쥐와 비교해 APP/PS1 쥐의 GABA 수치가 비정상적으로 높게 나타났다. GABA 수치를 감소시키고자 APP/PS1 쥐에게 셀레길린(selegiline)을 처

리하자 플라크의 수에는 변화가 없었다. 하지만, 치상회 부위의 활

동전위가 정상 수준으로 회복하였고, 뇌의 가소성(plasticity) 또한

대조군과 동일하게 나타났다. (Jo et al., 2014)

위 결과로 보아, 셀레길린과 같이 GABA 합성 효소인 MAO-B를 저

해하는 기존 약물을 알츠하이머병 치료제로 사용할 수 있을 것

으로 전망된다. 하지만, 셀레길린은 약물 자체가 불안정하여 지

속적인 치료 효과를 내야 하는 알츠하이머병 치료제로서는 부족

한 점이 많다. 따라서, 이창준 교수와 KIST 치매DTC융합연구단의

박기덕 박사가 팀을 이루어 MAO-B 저해제 후보물질(KDS2010)

(출처: Yoon, BE., Woo, J. & Justin Lee, C. Neurochem Res (2012) 37: 2474.) Figure 1. 성상교세포(astrocyte): 신경세포에 영양을 공급하고 신호 전달 활동을 돕는 아교세포의 일종이다. 뇌에서 혈뇌장벽(BBB, Blood-Brain Barrier)을 구성하며 신경세

포에 신경전달물질, 이온, 영양분을 공급하는 역할을 수행한다. 특히, 흥분성 신경전달물 질인 글루탐산(glutamate)과 억제성 신경전달물질인 GABA의 균형을 맞춤으로써 신경

의 정상 작동을 유도한다. GABA는 여러 성상세포 중 소뇌의 성상교세포만이 생성할 수

있다. GABA가 과도하게 생성되면 우울증, 기억장애가 유발될 수 있으며 최종적으로 알

츠하이머병과도 연관되어 있다는 가설이 알려진 바 있다.

참고문헌

을 개발했다. KDS2010은 기존 MAO-B 저해제와 비교해 ADME/ Tox(absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity) 프로파일이 우수하며 체내에서 안정해 지속적인 알츠하

이머병 치료 효능을 나타낸다. 신약 KDS2010에 대해 2017년 5월 31일 (주)메가바이오숲과 기술이전 계약을 체결했으며, 올해 처음 으로 임상 시험에 돌입할 예정이다.

Topic Writer 이우빈 Editor 강희원

Chun, H., & Lee, C. J. (2018). Reactive astrocytes in Alzheimer’s disease: A double-edged sword. Neuroscience Research, 126, 44–52. https://doi.org/10.1016/j.neures.2017.11.012 Jo, S., Yarishkin, O., Hwang, Y. J., Chun, Y. E., Park, M., Woo, D. H., … Lee, C. J. (2014). GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer’s disease. Nature Medicine, 20(8), 886–896. https://doi.org/10.1038/nm.3639

약원 제 44호 59

Selegiline ALZHEIMER'S DISEASE

치료제 개발 가능성을 중심으로

NOCEBO EFFECT

Nocebo Effect

기대심리의 또 다른 모습

위약효과라고

불리는 플라시보 효과(placebo effect)는

의학적 효과가 없는 물질인 위약(placebo)이 환자의

믿음으로 인해 건강 상태에 긍정적인 효과를 주는 현상을 의

미한다 (Wolman, B. B., 1989). 이 현상을 우리는 흔하게 경

험할 수 있다. 예를 들면, 두통이 있는 경우 두통약을 먹고 시

간이 얼마 지나지 않아 약의 효과가 나타나지 않았음에도 실

제로 두통이 사라지는 현상을 들 수 있다. 이 외에도 플라시보

효과는 다양한 연구에서 확인되었다 (Po gain, I., Po gain, Z., & Degme i , D., 2014).

약학에서도 플라시보 효과는 중요하게 고려되고 있다. 대표

적인 예로는 신약 개발 과정의 임상시험이다. 임상시험에서

는 플라시보 효과를 배제한 약물의 순수한 약리적 효과를 확

인하기 위해 대조군으로서 위약을 사용한다. 긍정적인 영향

인 플라시보 효과는 상당히 연구되고 있으며, 무시할 수 없는

영향을 미친다고 여겨지고 있다. 하지만 기대심리의 긍정적

인 측면과 함께 존재하게 되는 부정적인 측면에 대해서는 쉽 게 생각하지 않는다. 이 기대심리의 부정적인 측면이 바로 노 시보 효과(Nocebo effect)이다.

노시보 효과

노시보는

Is it Beneficial or Harmful?

‘나는 상처를 입을 것이다’ 라는 의미의 라틴어

인 nocere에서 기원한 말로, 1961년 미국의 의사 월터 케네디(Walter Kennedy)에 의해 소개된 용어이다 (Planès, S., Villier, C., & Mallaret, M., 2016). 노시보 효과는 플라시보

효과와 정반대되는 개념으로, 약효를 의심하거나 부작용이

있다고 믿는 부정적인 심리가 실제로 건강을 해치는 결과로

나타나는 현상을 의미한다. 이 정의를 볼 때, 노시보 효과와 플라시보 효과는 사실상 동일한 심리학적 형태를 가지고 있 다. 기대하는 바가 어떠한 것인가에 따라 결과가 반대로 나타 날 뿐인 것이다.

비슷하지만 다른 플라시보 효과와 노시보 효과에 대해 이해 하기 위해 1957년 심리학자 브루노 클로퍼(Bruno Klopfer)

가 보고했던 가장 극적인 사례를 살펴보고자 한다.

60 Pharmacy

2019

review

악성 림프샘암에 걸린 어느 환자가 크레바이오젠(krebiozen)

이라는 약이 효과가 있다는 이야기를 듣고 의사에게 이 약을

투약해달라고 부탁했다. 약을 투여하자 커다랗던 종양이 기 적처럼 사라졌다. 얼마 후 이 환자는 크레바이오젠이 아무런

효과가 없다는 신문 기사를 접하게 되었고, 그러자 종양은 다

시 예전의 상태로 돌아갔다. 어떤 식으로든 도움을 주고자 했

던 의사는 환자에게 기사를 믿지 말라고 당부하면서 더 강력

한 크레바이오젠을 주사하겠다고 말했다. 사실 의사가 주사

한 것은 크레바이오젠이 아니라 증류수였지만, 환자의 종양 은 또 다시 사라졌다. 이후 미국의학협회에서 크레바이오젠 이 아무런 효과가 없다고 공식적으로 발표했다. 환자의 종양 은 다시 자라났고, 이틀 후 그는 사망했다 (박정호, 2017).

이 일화는 심리적 요소로 인해서 사람이 살거나 죽을 수 있음 을 보여준다. 이렇게 노시보 효과도 플라시보 효과만큼 강력

하게 영향을 미치기 때문에, 노시보 효과도 플라시보 효과와

함께 의료에 있어서 고려되어야 한다.

약사와 노시보 효과

기대심리는

어떠한 인식과 믿음을 갖냐에 따라 플라시보 효과를 일으킬 수도, 노시보 효과를 일으킬 수도 있다.

약사의 입장에서 이러한 기대심리의 영향력에 대해 생각해보 고자 한다. 약사는 약의 효과와 부작용에 있어서 환자들의 기 대심리에 영향을 줄 수 있는 위치에 있다. 따라서 약사가 효과 적인 치료를 제공하기 위해서는 환자를 대하는 과정에서 심 리적 효과의 양면성을 모두 고려해야 하며, 특히 노시보 효과 에 더 주의해야 한다. 약리적 효과와 더불어 건강에 긍정적인 영향을 줄 수 있는 플라시보 효과와는 달리, 노시보 효과는 약 물이 기존에 갖고 있던 효능도 감소시킬 수 있기 때문이다. 약사는 복약지도를 통해서 환자가 약에 대해 갖는 기대심리 에 크게 영향을 미칠 수 있다. 약사는 약사법 상 복약지도가 의무이다. 복약지도란 의약품의 명칭, 용법 용량, 효능 효과, 저장 방법, 부작용, 상호 작용이나 성상 등의 정보를 제공하는 것 또는 일반의약품을 판매할 때 진단적 판단을 하지 아니하 고 구매자가 필요한 의약품을 선택할 수 있도록 도와주는 것 이다. 즉, 약사는 환자에게 의약품의 효과뿐만 아니라 유발될 수 있는 흔한 부작용이나 중요한 부작용을 설명해야 한다. 이 는 환자에게 부작용이 일어날 것만 같은 불안감을 조장할 수 있으며, 노시보 효과를 일으킬 수 있다.

약의 전문가로서 약사는 환자에게 약물에 대해 보다 큰 기대 심리와 믿음을 줄 수 있다. 더불어 환자들이 의사보다 약사를 더 편하게 느끼는 점을 고려하면 환자와 더 친밀한 관계를 형 성할 수 있는 약사의 영향력은 더욱 커질 수 있다. 따라서, 약 사는 플라시보 효과와 노시보 효과에 대해 인지하고, 이를 적 절히 활용하여 약물의 효능과 질병의 치료에 긍정적인 영향 을 미치면서 부정적인 심리는 최소화할 수 있어야 한다.

Topic Writer 강민주 Editor 남윤아

약원 제 44호 61

Computational Biology와 신약 개발

지금 이 순간 생산되는 바이오 데이터의 양이 얼마나 될까? 오늘

날 평균적으로 한 사람이 일생 동안 생산하는 건강 관련 정보는

100만 GB 정도라고 한다. 계측 기기 성능의 빠른 발전 덕분에 저 렴한 가격으로 개인의 유전체를 스크리닝 하는 것이 가능해졌으

며, 전자 의무기록, 웨어러블 디바이스, 헬스케어 어플리케이션

등 다양한 경로로 바이오 데이터가 축적되고 있다. 이러한 양상 은 더욱 가속화되어 2020년에는 73일마다 건강관련 기록이 2배 로 증가할 것으로 예측된다. 반면 우리가 이 데이터들을 효과적 으로 이용해왔는지를 살펴보면, 이제까지는 그렇지 못한 경우가 대부분이었다. 국내의 높은 규제 장벽과 분석 역량의 미비 등, 다 양한 원인으로 인해 제대로 활용되지 못한 채 정보들이 폐기되 었다.

하지만 21세기에 접어들어 빅데이터 분석 기술의 등장과 함 께 수학적, 통계학적, 전산학적 방법론을 통해 바이오 빅데이 터를 효과적으로 처리하고 이를 생물학적 문제를 해결하는 데

에 이용하고자 하는 움직임이 확산되었는데, 이를 계산생물학

(Computational biology)이라 한다. 이미 여러 다국적 제약회사

에서

계산생물학을 이용한 신약 개발이 이루어지고 있으며, 이 러한 노력은 성과를 거두어 Imatinib, Gefitinib, Oseltamivir 등 블록버스터 신약의 개발로 이어졌다. 최근 동향을 살펴보자면 Pfizer사에서는 AI 기술을 바탕으로 IBM watsonTM을 이용한 면 역 항암제 개발을 진행하고 있고, Sanofi사는 환자의 체액과 샘 플 데이터를 미국의 Berg사의 빅데이터 플랫폼에 제공하여 보다

효과적인 인플루엔자 백신을 개발하기 위해 연구하고 있다. 이처럼 계산생물학은 천문학적으로 증가하고 있는 신약개발 비

용을 절감할 대안으로 떠오르고 있다. 미국 터프츠 대학 약품 개

발 연구센터의 발표에 따르면 2003년 10억 4000만 달러였던 신

약 개발비용은 2014년 25억 6000만 달러까지 증가하였다. 이러 한 배경에서 글로벌 제약회사들은 개발 비용을 절감하고 기간을 단축할 필요성을 느끼게 되었으며, 인공지능을 비롯한 정보 처 리 기술을 이용하여 보다 효율적인 방식으로 신약 개발을 하려 는 추세가 강해지고 있다.

“Computationalbiology,whichincludesmanyaspectsofbioinformaticsisthescience ofusingbiologicaldatatodevelopalgorithmsormodelstounderstandbiological systemsandrelationships..Itwasconsideredthescienceofanalyzinginformatics processesofvariousbiologicalsystems.”

Biomedical Information Science and Technology Initiative.

Biological Tool, Software, and Algorithm Creation

계산생물학 (Computational Biology) 바이오인포매틱스 (Bioinformatics)

Using These Tools for Biological Study

바이오인포매틱스와 관련된 다양한 칼럼에서는 특정 생물학적

문제를 어떤 알고리즘이나 모델을 통해 해결하는 것이 최선일 지를 주요 논점으로 다루고 있다. 반면 전산학보다는 생물학에

가까운 전공자의 관점으로 보자면, 특정 공학적 모델이 어떤 생

물학적 문제를 해결할 수 있는지에 초점을 맞추어 고민해야 한

다고 생각했다. 따라서 이번 글에서는 4차 산업혁명 시대에서 정

보 처리 기술을 통해 변화하고 있는 신약개발 흐름을 따라가보

며, 계산생물학의 발전을 위해 고려할 사항들을 논하고자 한다.

62 Pharmacy review 2019

COMPUTATIONAL BIOLOGY

신약 개발 과정 속 계산 생물학

약물 타겟의 규명 - 시스템 생물학(System biology)

기존의 잘 알려진 타겟을 대상으로 하는 약물이 어느 정도 개

발되고 난 뒤에는, 새로운 타겟을 규명하기 위해 유전체에 대

한 연구가 진행되었다. 하지만 초창기의 유전체 기반 분석은

단순히 개개 유전자 발현 양상이나 표현형에만 주목하였을 뿐, 병리 기전에 관여하는 세포 내에서 이루어지는 분자 사이 상

호작용은 분석하지 못했다. 이러한 상황 속에서 등장한 시스

템 생물학은 세포 내 다양한 변이 자체가 아닌 그들 간의 연결

고리에 주목하고 있어 타겟 규명 전략에 새로운 시각을 제공할 수 있을 것이다.

기존 유전체 기반 약물 타겟 규명 방식

예를 들어 생리활성물질(A)의 타겟이 되는 단백질(B)을 찾아낸다

고 가정해보자. 이 경우 과학자들은 약물의 타겟으로 추측되는 단

백질(X)의 생성을 억제하는 돌연변이(Mut X)를 일으켜, 그 세포들 로 세포 라이브러리를 구축할 것이다. 그 다음 돌연변이 세포(Mut

X)의 발현 양상과 약물 처리한 세포의 단백질(A-B)을 마이크로어

레이를 통해 비교하여 약물 타겟을 규명하고는 한다.

그러나 특정 유전자 돌연변이 세포(Mut X)와 약물을 처리한 세포 (A-B) 사이 유전자 발현 양상이 유사하다는 것만으로 약물이 직

접적으로 해당 단백질(A)에 작용한다는 결론을 내릴 수는 없다.

유사 경로를 차단한 것일 수도 있으며, 세포 내 복잡한 상호작용

에 의한 것일 수도 있기 때문이다. 게다가 세포 내 네트워크의 복

잡성으로 인해 다양한 병리 환경에 따라 약물 타겟의 역할이 변

화한다는 것 역시 문제이다. 이처럼 유전체 기반 약물 타겟 규명

방법을 이용할 경우에는 약물 타겟이 세포 내에서 하는 역할이

명확하게 규명되지 못한 채 연구개발 되는 경우가 많았다.

이러한 한계점은 신약개발의 최근 동향에서도 나타난다. 2013

년부터 2015년까지 많은 신약 후보물질이 임상적 효능의 불충

분으로 임상시험에 실패했으며, (Harrison, 2016) 이는 약물의

신약 개발 단계 신약 개발 이후 단계

약물 타겟 규명 System biology

후보 물질 선정

Hit-to-Lead

Polypharmacy

타겟과 질병 사이 관계가 명확하게 규명되지 못했기 때문이었

다. (Cook et al., 2014) 이를 극복하기 위해 약물과 타겟 간의 관

계를 넘어 세포 전체에서 일어나는 변화를 고려하는 방향으로

연구 흐름이 전환되었으며, 그 결과 시스템생물학의 역할이 커

지게 되었다.

시스템 생물학

시스템 생물학은 생체 내에서 일어나는 현상을 단편적인 분석에

서 벗어나 상호작용까지 고려하여 복합적으로 살펴보는 것을 목

적으로 한다. 시스템 생물학을 통해 대사 과정 전체를 분석하는 것은 신약 개발 시 약물이 타겟으로 삼는 단백질의 지평을 넓혀 주었다. 지금까지 항생제나 항암제처럼 세포에 독성을 나타내는 약물들은 부작용을 최소화하기 위해 정상 세포에는 없고 이상

약원 제 44호 63

Drug Repositioning QSAR Figure 1. 기존의 유전체 기반 약물 타겟의 규명 Cell Extract 정상세포 일치율 ↓ ↑ 일치율 A 처리세포의 cDNA + Mut X1 Cell cDNA A 처리세포의 cDNA + Mut X2 Cell cDNA A 처리세포 cDNA + Mut Xn Cell cDNA Xn이 drug target(B) ssDNA 마이크로어레이 상관도 플롯팅 후보 물질 선정 역전사

세포에만 특이적으로 존재하는 단백질을 타겟으로 삼아왔다. 하

지만 이러한 단백질을 찾는 것은 매우 어려울 뿐만 아니라, 치료

효과가 우수한 약물 후보 물질을 정상 세포에 있는 단백질을 타

겟으로 한다는 이유만으로 모두 배제해야 한다는 문제가 있다.

그러나 시스템 생물학의 발전 덕분에 약물 후보 물질이 정상 세

포와 이상 세포에 공통적으로 존재하는 단백질을 타겟으로 삼는

다고 해도 세포 내 대사 과정의 차이로 약물이 미치는 효과가 달

라질 수 있다는 게 밝혀졌다. 보편적으로 세포 내에 존재하는 단

선정-Molecule Designing

Hit-to-Lead

약물 타겟이 정해졌다면 타겟에 대해 약리작용을 가질 수 있는

후보물질을 선정하게 된다. 후보물질의 선정 단계에서는 생물학

적 효과를 최우선적으로 생각한 뒤 여러 요소들을 추가적으로

고려하는 방식으로 선도 물질을 개발해왔다. (Schneider, 2018)

이러한 후보물질 선택 방법을 hit-to-lead expansion라 한다. Hit-to-lead expansion는 약물 타겟과 상호 작용 가능한 물질이 붙게 되면(hit), 그 물질 중 생체 내에서의 물성, 약물 동태(ADME ), 구조적 안정성 등을 고려하여 최적화된 물질을 선도물질(lead compound)로 선정하는 방법이다.

백질도 약물의 타겟으로 활용될 길이 열린 것이다.

뿐만 아니라, 특정 약물 타겟에 대한 내성 또한 보다 정교하게

예측 할 수 있을 것이다. 하나의 예시로 약물 반응에 따라 항암

제 대사 과정이 변할 경우 항암제는 내성을 얻게 된다. 예를 들

어 ER 양성 유방암 세포에서의 타목시펜(Tamoxifen) 내성 기전

이 아직 완벽하게 연구되지 못했지만, 타목시펜 내성 유방암세

포에서는 HER2, ER등의 단백질이 과발현되어 있으며 ER/HER2

crosstalk이 활성화된 점이 보고되었다. (Shou et al., 2004)

이렇게 최적화하는 과정은 임상시험 이전 개발 비용의 70%를

사용하게 되며, 평균적으로 3.5년의 시간이 소요된다는 점에서

많은 노력이 요구된다.

이 단계에서 인공 지능을 활용한다면, 구축된 Chemical Library

를 토대로 화학적인 물성, ADMET 에 가중치를 산정하여 보다 최

적의 선도물질을 선정할 수 있으며, 실제로 합성하지 않고도 기 존의 합성법 데이터를 토대로 만들어진 알고리즘을 통해 합성 경로를 예측할 수 있다. 이는 기초 연구개발 단계의 소요시간과

개발 비용을 단축시켜줄 수 있을 것이며, 특히 초기 개발 단계에 서 기술을 이전하는 국내 제약회사에서 더욱 효과적으로 활용될 수 있을 것이다.

QSAR; Quantitative structure-activity relationship (구조-활성의 정량적 관계)

최적화된 후보물질을 찾는 단계에서는 구조적 특징과 타겟에

대한 생리학적 활성 사이의 연관관계를 규명하는 것이 중요 하다. 2000년대 초반부터 단백질과 약물 타겟의 구조적 특징

을 기반으로 약물의 활성을 디자인하는 방법이 제시되었다. 핵

자기공명장치(NMR), X선 결정학(X-ray crystallography), 초저 온 전자 현미경(Cryo-EM) 등 단백질과 화합물의 3차원 구조를

규명할 수 있는 기법들의 성능이 개선된 덕분에 많은 약물 타 겟에 대한 구조 정보가 축적 되었으며, 이에 따라 구조적 배경 을 가지고 전략적으로 약물을 디자인하는 것이 가능해졌다. 이

를 SBDD(Structure Based Drug Design)라고 하며, 이러한 전

략은 Imatinib, Gefitinib, Tamiflu 등 블록버스터 신약의 개발

로 이어졌다. 최근에 들어서는 완벽하게 3차원 구조가 규명된

약물 타겟 마저도 포화상태에 이르게 되었다. 또한 단백질 구조 를 온전하게 동정하고, 리간드 별로 시뮬레이션을 하기 위해서

는 많은 시간과 비용이 요구된다는 점 역시 단점으로 지목되었

다. 이에 따라 모든 3차원 구조를 기반으로 한 시뮬레이션이 아 니라 선도 물질의 작용기(pharmacophore)를 기존의 화합물과 비교하여 물리화학적인 성질을 유추하고, 이를 정량화하여 타 겟과의 활성을 예측하는 QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship) (Vukovic & Huggins, 2018)이 등장하였다.

QSAR의 장점은 3차원 구조를 활용하지 않고도 기존의 데이터 베이스를 토대로 상호작용의 정도를 유추할 수 있다는 점에 있 다. 특히 인공지능 기술이 발달함에 따라 다면적인 요소를 고 Spin Label A A A B

분자간 동적 시뮬레이 션(Molecular dynamic simulations)를 통해

구조 분석 시행

리간드 유도 포켓 (ligand-induced pockets) 발견

64 Pharmacy review 2019

후보물질

COMPUTATIONAL BIOLOGY

려하여 계산하는 것이 용이해졌으며, 이에 따라 다양한 모델이

개발되었다. 앞으로 QSAR이 국내 산업에서 적극적으로 이용

약물 개발 이후

다약제 복용 시의 부작용

신약 개발 이후 약물이 환자들에게 적용되는 단계에서도 생

물정보기술은 다양하게 이용되고 있다. 복합적인 증상을 나

타내는 만성질환자가 늘어남에 따라 환자에게는 여러 약물들

이 처방되는 경우도 늘고 있는데, 이러한 방식을 다약제 복용 (polypharmacy)이라 한다. 다약제 복용의 경우 약물-약물 간

상호작용에 의해 부작용이 발생할 수 있기에 사전에 부작용을

예측할 필요성이 제약 산업계에서 강조되고 있다. 하지만 약물

사이의 상호작용에 대한 정확한 정보는 매우 제한적이다. 왜냐

하면 워낙 복잡한 관계인지라 명백하게 드러나는 경우가 매우

드물고, 일반적인 규모의 임상 시험으로는 알기 힘들기 때문이

다. 그렇기에 다약제 복용의 부작용 문제는 기존의 방식으로는 매우 예측하기 힘들다고 할 수 있다.

이에 대한 해결책으로 제시된 Decagon은 다약제 복용 시 발

생 가능한 부작용을 모델링 해주는 컨볼루션 신경망(CNN, convolutional neural network) 기반 그래프 작성 도구이다.

단백질-단백질 상호작용, 약물-타겟 상호작용, 다약제 복용 시

의 부작용 등의 정보를 약물과 약물 사이의 다차원적 그래프

형식으로 표현하여 가시적인 정보를 제공한다.

단순히 약물-약물 상호작용 정도만 보던 기존의 방법과는 달

리, Decagon은 기계적 연산의 힘을 빌려 보다 정확한 부작용

을 예측하고 임상적으로 안전한 약물 조합을 제공할 수 있다.

뿐만 아니라, 환자들에게 다약제 복용 후 나타나는 여러 가지

되기 위해서는 보다 신뢰할 수 있는 데이터베이스가 구축되어 야 하며, 논리 구조의 개선이 필요할 것이라고 생각된다.

부작용들을 입력하여 자동으로 학습할 수 있는데, 앞으로 여

러 약물을 처방 받은 환자들의 데이터가 더욱 축적된다면 이러

한 예측 도구의 정확도가 향상되어 부작용의 가능성을 최소화

하면서 복합적인 약물요법을 진행 할 수 있을 것이다. (Zitnik, Agrawal & Leskovec, 2018)

Drug repositioning(약물 재창출)

질병 관련 유전자 정보와 약효, 부작용 등의 정보는 다약제 복

용으로 인한 부작용을 예측하는 것뿐 아니라 종합적으로 ‘약물

재창출(drug repositioning)’이라는 과정에 활용될 수 있다. 약

물 재창출이란 약물의 기존 의도된 용도가 아닌 새로운 치료

용도로 재개발되는 것을 말한다. 일례로 해열 진통제인 아스피

린은 저용량으로 꾸준히 복용한다면 심혈관 질환 예방 목적으 로 사용 가능하다. 이러한 기존 약물들의 재창출에도 부작용과

축적된 대용량의 약물 정보를 기반으로 한 데이터 처리 방식이

효과적으로 활용될 수 있다.

실제로 여러 질병들은 서로 질병 관련 유전자들을 공유하기도

한다. Genotator라는 생물정보학적 도구는 다양한 데이터베이

스의 정보를 통합하여 점수 알고리즘에 의해 유전자와 질병 간

의 연관성 정도를 수치화하고 순위를 제공하여 질환과 관련된

유전자 리스트를 얻게 해준다. 이를 통해 알츠하이머와 공황장

애 사이에 공통되는 질환 관련 유전자가 존재함이 알려졌는데, 이러한 패턴을 분석함으로써 한쪽 질병의 치료제로 쓰이는 약

물은 공유 유전자를 매개로 다른 쪽 질병에도 사용할 수 있다.

약원 제 44호 65

현재에 이르러서는 단순히 공유 유전자를 넘어 공유 유전자들 의 단백질-단백질 상호작용 네트워크, 약물 유사성 네트워크를

구성하여 기존 약물의 새로운 적응증에서의 사용 가능성을 예

측하고 있다. 앞으로 분자생물학 빅데이터와 약물 정보의 양이

늘어남에 따라, 이러한 약물 재창출, 즉 기존 약물의 새로운 적

응증 탐색을 위한 계산생물학의 필요성이 커질 것이다. 아직까

지는 밝혀진 희귀 난치 질환 관련 유전자 정보가 그리 많지 않 았기 때문에, 질환 관련 유전자들의 네트워크를 기반으로 한 약물-유사성 네트워크의 규모가 제한적이며 재창출 적용 사례 또한 적었다. 그렇지만 더 많은 질환 관련 유전자 정보가 축적

계산생물학의 발전을 위하여

위에서 다룬 예시처럼 정보처리 기술의 발전은 신약개발과정

에 큰 도움을 줄 수 있다. 그러나 현재까지는 처리할 수 없는 과 정이 있거나 실효성이 부족하여 활용하기 어려운 부분이 존재 한다. 따라서 이번 장에서는 데이터, 산업에서의 부족한 인력 과 보호장치의 부재로 인해 비롯되는 미흡한 플랫폼의 구성, 정보처리 기술에서 비롯되는 필연적인 불확실성 등의 측면에 서 그 한계점을 알아보고자 한다.

우선은 데이터의 부재와 비정형성으로 인한 한계점이 존재한 다. 사람과 비슷한 수준으로 의사결정을 진행하기 위해서는, AI 플랫폼을 구성하여 모델 피팅(Model fitting)시키는 과정에서

일반적으로 최소 5만 개 이상의 데이터를 필요로 한다. 그러나 국내에서는 각 기관마다 기록하고 있는 정보의 종류나 형식이 달라 데이터 클리닝을 진행하고 나서 활용할 수 있는 데이터의

양은 매우 한정되어 있으며, 그에 따라 실질적으로 사용가능한

데이터베이스는 필요량보다 현저하게 부족하게 된다. 또한 대

부분의 정보가 기록된 후 관리가 이루어지지 않아 산재되어 있 으며, 이것을 수집하고 정형화하는 과정에서 추가적인 시간과

된다면, 계산생물학적 방법을 다양한 질병에 적용해서 치료 약

물 탐색에 활용할 수 있을 것이다. (Lee, Lee, & Son, 2016)

질환 관련 유전자들의 네트워크를 통해서 공유 유전자를 매개

로 전혀 다른 질병에도 같은 약물로 치료 가능하므로, 표준적

치료 약물이 없는 질환에서 임상적으로 사용되는 허가 초과 약 물(off-label use)에 대한 안전성 확인과 유효성 검증을 가능하

게 한다. 이를 통해 안심하고 약물을 사용할 수 있으며, 적절한 치료를 통한 치료비용 절감으로 경제적인 이득을 높일 것이다.

또한 약물 개발에 대한 시간과 비용을 줄일 수 있으며 성공 가 능성을 높이는 데에 도움을 줄 것이다.

비용이 소요될 것이다. X-ray나 CT의 경우를 비롯한 영상, 도식

등의 비정형 데이터의 경우, 이것을 목적에 맞게 필요한 정보

를 뽑아낼 수 있는 새로운 기술의 개발을 필요로 한다. 임상적

인 측면에서는 데이터의 수집과 관리가 어렵기 때문에 다약제

복용이나 복약 순응도와 같이 실제 상황에서 일어날 수 있는

변수까지 고려하거나 개인의 유전체에 맞는 정밀한 처방이 가 능하기까지는 상당한 시간이 소요될 것으로 보인다. 이러한 데 이터의 부재는 정보처리 기술의 개발 속도를 느리게 하여 경쟁

적인 신약개발과정에서 국내의 산업이 도태되게 하는 결과를 낳을 수 있다.

전문가의 부재, 특히 의학, 약학 분야의 지식을 가진 전문가들

이 계산 생물학 분야로 잘 진출하지 않고 있다는 점도 큰 문 제이다. 계산 생물학을 통한 신약 개발이 단지 뜬구름을 잡는 소리가 아니라 보다 효과적으로 연구되기 위해서는 생리, 병 리학적인 지식을 갖춘 전문가가 반드시 필요하다. Harvard medical school에서는 2015년부터 생물정보학과가 설립되어 관련 인력을 배출하고 있으며, UCSF(University of California, San Fransico)에서는 Computational biology and Systems

66 Pharmacy review 2019

COMPUTATIONAL BIOLOGY

biology 트랙이 약학대학에 설치되어 있는 반면, 국내의 의대, 약대에서는 이러한 연구가 적극적으로 이루어지지 않고 있다.

학계뿐만 아니라 산업계에서도 인력의 부족은 심각한 상황인

것으로 알려져 있다. 아직까지는 미흡한 부분이 많지만, 정보

처리 기술이 약학적 발전에 있어서 큰 동력이 되어줄 것이다.

국내에서도 대통령 직속기관으로서 보건복지부, 과학기술정

보통신부 외 여러 부처로 이루어진 4차 산업위원회는 중심으

로 인공지능을 활용한 신약개발을 미래 성장 동력으로 정했으

며,(“보건복지부 혁신 신약 연구개발(R&D) 컨설팅 지원 사업

실시 공고문,” n.d.) 정부는 이에 대해 지원을 아끼지 않고 있

다. 뿐만 아니라 정보처리 기술에 인공지능을 활용한 의약계열

스타트업 기업에 대해서도 탄력적인 지원을 하려 노력하고 있

으며 22년까지 코호트를 비롯한 환자식별 정보를 제거한 보건 데이터베이스의 구축을 목표로 방대한 정보를 규격화하고 있 다. (서경화, 박지은, 이정찬, 2017)

기술의 발전 속도가 점점 빨라져 이전과는 비교도 할 수 없을

만큼 빠르고 정교하게 변화하고 있고, 그에 따른 데이터는 방

대하게 쌓여가고 있다. 많은 난관이 존재하는 것은 사실이지만

그것을 하나하나 해결하려 노력한다면, 언젠가 약학발전의

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약원 제 44호 67

날 개가 되어줄 정보처리 기술의 발전에 기대를 걸어보고자 한다.

보건복지부 혁신 신약

임상약학과 정보기술, 그 현위치와 향후 전망은?

서울대학교 약학대학 종합약학연구소 김재현 박사

Q. 임상약학에서의 정보 기술의 이용에 대한 향후 전망에 대해 어떻게 생각하시나요?

A. 제가 전망을 예상할 정도의 사람은 아니기 때문에 (웃음)

여러 레퍼런스를 찾으려고 했어요. 일단 ’2023년이 되면

당신이 일하고 있는 곳에는 어떤 변화가 있을 것 같은지?’와

더불어, ‘AI는 과연 약사가 지금 하고 있는 임상적인 업무를

25% 정도까지 감소시켜줄 수 있을지?’ 라는 질문에 대해

긍정적으로 대답한 사람이 63% 정도에 이른다는 결과가

있더라고요. 이것이 임상 약학 분야에서는 굉장히 중요한

부분이라고 생각을 해요. 예를 들어 ‘Clinical Decision Supporting System (임상 의사 지원 시스템, CPSS)’이라는

것이 있는데, 인공 지능이나 알고리즘이 돌아가서 의사가 임상 의사 결정을 할 때 data를 모아서 제안해주는 것이에요.

약사의 의사 결정을 도와주는 도구는 아직까지는 없지만, 나중에는 발전되어서 임상 약사도 도와줄 수 있게 될지 몰라요. 예를 들어서, 병원 약사의 주된 업무 중에는 약의 종류나 용량이 잘못 처방되는 등 DRP1)를 찾아내 약물을 올바르게 쓸 수 있도록 권고 하는 게 있어요. 이러한

업무를 기존에는 개인이 가진 기본 지식만으로 했다면, 나중에는 AI가 환자 정보를 분석해서 DRP 리스트를 줄 수도

있을 것이고. ‘이 환자에게는 다른 약물이 더 적절하다’, ‘가이드라인 10개를 종합해보니까 이 질환에서는 이 약이

1차 선택약으로 권고되고 있는데, 지금은 2차 선택약들을

쓰고 있다’와 같은 것들을 자동으로 제안을 해준다면, 실제

상황을 고려해 판단해서 업무에 적용할 수 있겠죠. 그러면

개인의 업무 부담도 줄여줄 수 있고, 업데이트도 빠르며, 정확도도 높을 수 있다는 거죠.

또 다른 예로 IBM Watson과 CBS health에서 만성 질환과

관련한 프로젝트를 진행했는데, 여기에서 하려고 하는 게

뭐냐면, 만일 임상적 정보, 처방 정보가 wearable device에서

실시간으로 정보가 저장되고, 이런 정보들을 합쳐서

건강이 악화될 위험에 있는 개인을 식별할 수 있다면 이를

선제적으로 찾아내서 그 사람들에게 필요한 의료 서비스, 환자 교육, 비용 효과적인 약물요법 제안 등을 할 수 있다는 거예요.

결론적으로 임상 약학 분야에서도 빅데이터를 활용하는

것은 거부할 수 없는 흐름이며 우리나라도 이러한 방향으로

갈 것이고, 실제로 가고 있다고 생각을 합니다.

68 Pharmacy review 2019

MORE ABOUT COMPUTATIONAL BIOLOGY! INTERVIEW

1) DRP: Drug Related Problems

Q. 우리나라에서 정보 기술을 효과적으로 임상 약학에 적용하고자 할 때, 가장 우선적으로 고려할 필요가 있는 부분은 무엇일까요?

A. 저는 이를 크게 3가지로 생각해볼 수 있다고 봐요.

첫 번째로, 개인정보를 어디까지 공개하고 활용할 수 있고, 규제는 어떻게 이뤄질 것인가하는 문제가 있죠. 예를

들자면, DUR2)도 환자가 자신의 정보를 더 많이 공개할수록

효과적일 수 있어요. 현재의 DUR은 의사가 처방하려는

약들 중 동일성분 중복 처방이나 임부금기, 연령 금기, 상호작용 등의 문제가 되는 경우에만 알림이 뜨도록

되어 있고, 그렇지 않은 처방에 대해서는 뜨지 않거든요.

그래서 환자 개개인의 상황에 맞게 문제를 걸러 내기에는

한계가 있을 수 있어요. 하지만 이를 위해 개인정보를

공개하고자 한다면, 이에 모두가 동의하진 않을 거라는 게

문제이죠. 누군가는 단순히 두통 때문에 진통제를 사러

약국에 갔는데, 약사가 일주일 전에 내가 다른 병원에서

어떤 진료를 받았는지 아는 것을 원치 않을 수도 있잖아요?

이렇듯 개인정보 공유의 측면에서는 법적인 문제, 윤리적

문제, 공인된 합의 등이 선행되어야 할 것 같아요.

두 번째로, 정보 기술분야의 전문 인력이 많이 양성되어야

BIG DATA

한다고 생각해요. 보건 의료 쪽에서 갑자기 데이터가 많아짐에 따라 적절한 알고리즘을 적용하는 것이 해마다 어려워지고 있는 상황이예요. 현재는 공대와 의학계 인력이 co-work을 하고 있는 형태이지만, 점점 애초에 두 분야가 통합된 새로운 학문 분야가 나오고 있어요. 어느 정도 의료, 약학계에 대한 지식이 있으면서도 또 어느 정도는 전산학, 통계에 관련된 지식이 모두 있는 전문 인력들이 많아야 이 분야가 제대로 발전할 수 있다고 생각해요. 마지막으로는, ‘공통 데이터 모델 (common data model)’을 통해 데이터의 표준을 정립하는 것이 필요하다고 생각해요. 이게 무슨 말이냐면, 현재 의무기록들은 ‘치료’를 잘하는 게 목적이지, 이를 잘 ‘작성하는’ 것은 1차적 목적이 아니기 때문에 정립된 표준 모델이 없어 어려움이 있어요. 예를 들면 약자도 많이 쓰고, 이를 사람마다 다르게 쓰기도 해요. 외국의 자료는 특히 더 적용하기가 어렵겠죠. Data가 축적될 때 약속된 규칙에 따라서 이 칸에는 어떤 내용을 쓰고, 표준 용어를 쓰는 등 기준에 맞는 데이터가 축적이 된다면, 여러 병원에서 얻은 자료들을 통해 결과물을 내기가 훨씬 수월할 거예요.

Participant 박성원, 박지원, 안준용, 최승미 Writer 남윤아 Editor 윤다영, 남윤아 Special Thanks to 김재현 박사님

2) DUR(Drug Utilization Review) 의약품 안전사용서비스. 의사와 약사가 처방 · 조제 시 함께 먹으면 안되는 약, 어린이 · 임신부가 먹으면 안되는 약 등 의약품 정보를 실시간으로 제공해 부적절한 약물 사용을 사전에 점검 · 예방하는 서비스를 말한다.

약원 제 44호 69

CONFERENCE

바이오데이터베이스를 이용한

약물-부작용 연구

서울대학교 약학대학 종합약학연구소 김재현 박사 일자: 2018년 11월 17일

신약 재창출(Drug repositioning)이란, 기존에 있는 의약품의 적응증을 새로 발견해내 는 과정을 말한다. 박사의 연구팀은 부작용이 유사한 약물들이 같은 질병에 효능을 보 일 확률이 높다는 점을 이용하여 약물-부작용 정보를 분석하는 방식으로 후보군을 물 색하고 있다. 약물-부작용 정보는 주로 SIDER(Side effect resource) 4.1, Medline의 초록, 각종 저널의 표목차(table contents) 등의 자료원으로부터 수집한다.

한국임상약학회 제22회 총회 및 학술 대회가 ‘Think Together, Tomorrow, Today' 라는 주제로 숙명여자대학교 백 주년기념관 삼성컨벤션센터에서 개최 되었다. SessionⅡ에서 ‘4차 산업혁명 과 임상약학의 미래’ 라는 주제로 ‘바이 오데이터베이스를 이용한 약물-부작용 연구’의 발표가 진행되었다.

확보된 정보에서 약물과 부작용에 관한 용어들은 각 자료마다 상이하게 나와있 어 우선적으로 용어의 통일 과정을 거친다. 이 때 MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities), UMLS(Unified Medical Language System)라는 데이터베이

스를 활용한다. 용어들이 일관성 있게 정립되고 나면 약물들은 그 구조, 적응증, 부작 용 등의 유사도의 비교를 통해 페어링(pairing)된다. 박사의 연구팀은 이 중에서 적응 증은 상이하지만 부작용은 유사한 약물 짝(pair)을 선별하여 신약 재창출 후보군으로

제안하는 연구를 진행 중이다.

MedDRA를 활용한 부작용 용어 정리 예시 UMLS를 활용한 약물 용어 통일 예시

System Organ Class

Gastrointestinal disorders

High Level group Term

Gastrointestinal signs and symptoms

High Level Term

Nausea and vomiting symptoms

Preferred Term Nausea

Alendronate

Participant 강희원, 고원정, 김선재, 이윤지 Writer/Editor 강희원

Preferred name

Synonym

Alendronic acid

Fosamax

Alendronic acid

Lowest Level Term

Feeling queasy

Alendronic acid

Alendronate

Alendronic acid

Fosamax

70 Pharmacy review 2019

Figure 2. UMLS는 약물의 상표명과 동의어들을 모두 한 가지 통일된 명칭으로 변환시킨다.

MORE ABOUT COMPUTATIONAL BIOLOGY!

Figure 1. MedDRA는 한 가지 증상을 구체적인 정도에 따라 5 단계로 정의한다. (출처: MedDRA 홈페이지))

암과의 전쟁–

항암치료의 발전과 한계

함암 치료의 역사와 앞으로의 발전방향을 중심으로

인간의 수명이 연장되고 식습관과 환경이 변화하면서 암은 인간의 삶에 점차 뿌리를 깊게 내리게 되었다. 1971년에 닉슨 대통령은 국가 암퇴치법(National Cancer Act)을 발효하며 암과의 전쟁 을 선포하기에 이르렀다. 그러나 불행히도 2019년인 현재까지 암은 정복되지 않았으며 지금도 우리는 암과의 사투를 벌이고 있는 중이다. 이 글에서는 기존의 항암치료의 역사 및 발전 과정과 현재 우리가 당면한 과제에 대해 기술하고자 한다.

1. 1세대 항암제와 암 발현 기전 연구

항암치료의 역사는 암세포 관련 인자의 발견 및 기전 연구와

그 길을 같이했다. 1910년 닭에 암을 유발하는 바이러스(Rous Sarcoma Virus)가 처음 발견된 이후, 1976년 생명체에서 최초로

원암유전자를 발견하였고, 80년대에 이르러서 강력한 암억제유

전자인 p53, pRB 등이 발견되었다. 이러한 유전자는 세포주기를

조절하는 단백질임이 추가적인 연구를 통해서 입증되었으며, 세

포주기 조절 단백질에 이상이 생길 경우 암세포가 발생한다는 사

실이 밝혀졌다. 암세포를 유발하는 유전자는 세포주기 조절에 미

치는 역할에 따라 원암유전자(protooncogene)와 종양억제유전

자(tumor suppressor gene)로 분류될 수 있다.

1) 원암유전자(Ras, Wnt, Myc, ERK 등): 원암유전자는 세포분열을

유발하고 촉진하는 단백질을 암호화하고 있으며, 이 유전자에 변

이가 과발현되면 세포분열이 무분별하게 일어나 암을 유발한다.

2) 종양억제유전자(Rb, p53, BRCA1, BRCA2, APC): 종양억제유

전자는 DNA가 손상되거나 세포분열을 위한 준비가 이루어지지

않았을 때 세포분열을 억제하는 단백질을 암호화한다. 이 유전자

에 변이가 발생되면 종양억제유전자로서의 기능을 소실하며, 세

포분열이 억제되지 않아 암을 유발한다.

이처럼 유전자의 변이로 인해 세포의 분열이 촉진되거나 분열이

억제되지 않아 무분별한 증식이 나타남을 알게 되었고, 암세포가

일반세포에 비해 세포주기가 빠르다는 것이 밝혀졌다. 빠른 세포

분열을 거쳐 만들어진 암세포는 정상적인 세포와 달리 제 기능을

하지 못하며, 암세포가 처음 발생한 조직을 뚫고(invasion), 혈관

으로 이동하여 다른 장기로 이동하는 양상(metastasis)을 보임으

로써 사망으로 이어질 수 있다.

이외에도 암세포의 다양한 특성이 연구되었으며, D. Hanahan

에 의해 다음과 같은 암세포의 10가지 특성이 정립되었

6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE

Inhibit purine ring biosynthesis

Inhibit DNA synthesis

PEMETREXED METHOTREXATE

Inhibit dihydrofolate reduction, block thymidylate and purine synthesis

CAMPTOTHECINS ETOPOSIDE TENIPOSIDE DAUNORUBICIN DOXORUBICIN Block topoisomerase function

PROTEIN TYROSINE KINASE INHIBITORS, ANTIBODIES Block activities of signaling pathways

Purine synthesis Pyrimidine synthesis

Ribonucleotides

Deoxyribonucleotides DNA

DNA (transfer, messenger, ribosomal)

Proteins

Enzymes Microtubules

Differentiation

HYDROXYUREA Inhibits ribonucleotide reductase 5-FLUOROURACIL Inhibits thymidylate synthesis

GEMCITABINE

CYTARABINE

FLUDARABINE 2-CHLORODEOXYADENOSINE

CLOFARABINE Inhibits DNA synthesis

PLATINUM ANALOGS ALKYLATING AGENTS MITOMYCIN

TEMOZOLOMIDE Form adducts with DNA

L-ASPARAGINASE

Deaminates asparagine Inhibit protein synthesis

EPOTHILONES

TAXANES

VINCA ALKALOIDS

ESTRAMUSTINE Inhibit function of microtubules

ATRA

ARSENIC TRIOXIDE

HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS Inducers of differentiation

무분별한 세포분열을 일으킨다는 점에 착안하여 세포 분열의 다양한 단계를 억제한다. 또한, 유전자로부터 단백질이 발현되는 일련의 과정을 억 제하며 암세포의 대사작용을 억제한다.

약원 제 44호 71

ANTICANCER DRUGS

Figure 1세대 항암제는 암세포의

제시한 암세포의 10가지 특성 유전적 불안정 및 돌연변이 세포사에 대한 저항성 세포 대사 이상 지속적인 세포 증식 세포 증식 억제로부터 회피 면역반응에 대한 회피 무한정의 증식 염증반응에 의한 생장촉진 침습 및 전이 자가혈관 생성

Figure 1. D. Hanahan이

다.(Hanahan & Weinberg, 2011)

이처럼 암세포만이 가진 특성을 바탕으로 암세포의 생존기전을 억제하는 다양한 항암제를 개발할 수 있었다. 가장 먼저 개발된

1세대 항암제는 암세포의 무분별한 세포분열을 저해하는 것으 로, 독소루비신(Doxorubicin), 탁솔(Taxol)계 항암제가 대표적인 예이다. 1세대 항암제는 다양한 단계에서 세포분열을 억제할 수 있으며, DNA의 합성 단계 (DNA 염기성분 합성 억제, DNA 분해, DNA 염기의 수소결합 억제) 또는 방추사의 합성/분해 과정을 억 제한다. 그러나 이런 항암제는 적과 아군을 구분하지 못한다는 문 제점이 있다. 실제로 분화속도가 빠른 모공세포, 위 점막세포, 골 수세포는 1세대 항암제의 공격을 심하게 받는다. 이 결과 탈모, 오 심, 구토, 설사 등의 위장관 장애 골수억제작용이 항암치료의 부작 용으로 빈번히 발생한다. 특히, 골수억제작용이 나타난 환자는 적 혈구의 생성이 감소하여 빈혈 증상이 나타나고, 백혈구가 감소해 감염에 취약해지며 혈소판 감소로 인하여 출혈 발생률이 높아진 다. 1세대 항암제로 인한 부작용을 예방하기 위하여 다양한 약물 요법과 치료법이 시행되고 있으나 일부 환자는 부작용으로 인해 항암요법 중 사망하기도 한다.

2. 2세대 항암제(표적항암제)의 개발과 타겟팅

1세대 항암제(비특이적 항암제)의 특성상 암세포뿐만 아니라 정

상 세포에도 영향을 미치기 때문에 다양한 부작용이 나타났다.

이에 따라, 환자의 치료효과와 삶의 질이 감소했고, 자연스럽게

암세포만을 표적으로 하는 항암요법이 집중적으로 연구되었다.

‘타겟팅(targeting)’은 투여한 약물이 다른 조직에 비해 목표하는 조직에 특이적으로 많이 도달할 수 있게 하는 전략을 말한다. 항

Passive Targeting(수동적 타겟팅)

약물을 포함한 나노약물전달체

종양 내 혈관을 이루는 내피세포

종양 내 암세포

Active Targeting(능동적 타겟팅)

리간드를 부착한 약물전달체

리간드와 특이적으로 결합하는 암세포 수용체

종양 내 혈관을 이루는 내피세포

종양 내 암세포

Figure 3. 수동적 타겟팅과 능동적 타겟팅의 차이. 수동적 타겟팅은 분자 크기에 의해 듬

성듬성한 혈관 구조를 빠져나가는 원리를 주로 이용하고 능동적 타겟팅은 분자-분자간

의 특이적인 상호 작용을 이용한다.

암제가 효과를 나타내기 위해서는 유효농도 이상의 약물이 종양 내에 도달해야 한다. 타겟팅은 약물이 암 이외의 조직으로 가는 것을 줄이고 암세포에만 효과적으로 도달하게 하여 치료효과를 높이며, 정상세포에서의 부작용을 낮출 수 있다. 암세포를 타겟 팅하기 위해서는 약물의 유지(retain), 대사 회피(evade), 표적화 (target), 방출(release)이라는 4가지의 과정이 필요하다. 이 과정

들을 고려하여 수립된 타겟팅 전략은 크게 수동적 타겟팅과 능동 적 타겟팅 전략으로 나뉠 수 있다.(Bae & Park, 2011)

1) 수동적 타겟팅(Passive Targeting) 수동적 타겟팅은 ‘EPR 효과(enhanced permeation and retention effect)’를 근간으로 한다. 종양은 빠른 세포 분열에 필 요한 영양 공급을 받기 위해 스스로 주변에 혈관을 만드는 성질 (혈관신생, angiogenesis)이 있는데, 이 때 만들어진 혈관은 정상 혈관만큼 치밀하지 못하다. 이처럼 항암제를 개발할 때 종양 주 변의 듬성듬성한 혈관 구조를 이용하면 더 많은 양의 약물을 종 양으로 보낼 수 있다. 또한, 종양 내에는 제대로 발달된 림프계가

없기 때문에 한번 혈관을 빠져 나온 입자는 다시 혈액 또는 순환 계로 돌아가지 못하고 종양 내에 집중적으로 축적된다. 일본 구

마모토 대학의 Maeda 연구팀은 이런 특징을 갖는 나노 입자인

SMANCS를 연구해 EPR 효과를 극대화하는 데에 분자량이 큰 영

향을 미치며, 고형암의 경우 나노 입자가 15,000-70,000g/mol

정도의 분자량을 가지고 있을 때 암 내부에 집중적으로 축적된다

는 사실을 밝혔다. (Maeda et al. 2000)

그러나 나노 입자를 이용한 수동적 타겟팅도 한계를 가진다. 입

자의 분자량이 증가하면 체내 전신 순환에 오래 머무르게 되어

EPR 효과를 받을 가능성이 높아지지만, 약물 상당량이 간과 비

장에 먼저 축적되므로 실제 종양 내 약물 입자의 비율은 투여

량의 1-2% 정도로 매우 제한적이다.(De Jong et al. 2007) 따

라서 나노 입자를 이용한 타겟팅 전략에서 임상적으로 유의한

결과가 나오기 위해서는 나노 입자의 안정성을 개선하고 입자

가 종양 내부까지 침투하는 비율을 높여야 한다. 또한, EPR 효 과는 종양마다 굉장히 이질적(heterogeneous)이고, 비일관적 (inconsistent)이다. 특히, 고형암은 주변 조직에 비해서 높은 간 질 유압(interstitial fluid pressure)을 갖기 때문에 단순히 EPR 효 과에만 의존한다면 높은 타겟팅 성공률을 기대하기 어렵다.

2) 능동적 타겟팅(Active Targeting)

능동적 타겟팅은 항암제나 나노 전달체 표면에 표적으로 사용할 리간드를 부착하여 특정 ‘리간드-수용체’ 상호작용을 이용함으로

써 항암제를 암 조직에 국소적으로 축적시키는 기술을 뜻한다. 암

세포에서 일어나는 여러 특이적인 생화학적 기전들이 밝혀지면

72 Pharmacy review 2019 ANTICANCER DRUGS

서, 세포의 표면과 내부에서 타겟팅의 대상이 될 수 있는 수용체들

이 많이 밝혀졌다. 이러한 수용체는 세포증식을 촉진하는 성장인

자(growth factor)와 결합하여 세포 내의 하위 신호전달을 유발하

여 세포 증식과 생존에 필수적인 단백질들을 발현시킨다. 이런 성

장인자 수용체의 대표적인 예로는 VEGFR, HER2, PDGFR, EGFR, ALK, RET, MET 등이 있다. 암세포의 해당 수용체와 하위 신호 전

달 체계에는 다음과 같은 돌연변이가 나타날 수 있다.

① 수용체의 과발현으로 하위 신호전달체계가 과활성된다.

② 수용체의 돌연변이로 인해 성장인자가 결합하지 않아도 하위 신호전달체계가 활성화된다.

③ 하위 신호전달매개체의 과활성으로 신호전달이 증가하여 세 포증식 관련 단백질이 과다 합성된다.

로 티로신 인산화 효소 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)

가 있다. 티로신 인산화효소는 암세포 신호전달에 중요한 역할

을 하는데, 이 효소가 활성화되기 위해서는 ATP의 결합이 필수적 이다. TKI는 티로신 인산화효소의 ATP 결합 부위(ATP-binding domain)와 결합하여 효소 활성을 저해하고 후속 신호전달

을 막아 암세포의 분화와 성장을 방해한다. 대표적으로 글리벡 (Gleevec; Imatinib)이 이와 같은 기전을 통해 만성골수백혈병 환 자의 5년 생존율을 약 89%까지 끌어올렸으며, 암이 다음 단계로

진행될 위험률도 2%까지 낮췄다. (Druker et al., 2006) 실제로

116명의 환자를 19개월 간 추적 관찰한 결과, 혈액학적/세포학

적 반응, 부작용 및 암의 진행가능성을 고려해 보았을 때 글리벡

이 기존의 만성골수백혈병 1차 치료제보다 임상적 가치가 높다 는 사실이 밝혀졌다(O’Brien et al., 2003).

3. 표적 항암제의 한계점과 종양 내 이질성

1) 종양 내 이질성이란?

이처럼 표적항암제는 일부 암에 효과가 매우 뛰어나 항암치료 의 주요 약물로 자리잡았다. 그러나 기대했던 바와는 달리, 표

적항암제의 높은 선택성은 암 치료에 있어 양날의 검으로 작용

하였다. 초기에는 표적항암제의 효과가 뛰어났으나, 장기간 추

적관찰 결과 암이 재발하는 사례들이 발생했고 재발 시 기존 표

Figure 4. 수용체와 하위 신호전달 체계의 돌연변이는 암을 유발할 수 있다. 위의 모식도

는 EGFR 수용체와 그 하위 신호전달 체계인 Ras/MAPK 신호체계의 돌연변이로 인해

발생하는 암의 예시를 나타내고 있다.

(출처: Roberts, Patrick J., and Channing J. Der. "Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer." Oncogene 26.22 (2007): 3291.)

특정한 암세포에서만 많이 발현되는 수용체에 단일클론항체를

특이적으로 결합시켜 성장인자 수용체 또는 그 하위 신호전달 체

계를 억제하는 기전의 항암제들은 타겟팅에 성공적으로 이용되

어 암의 진단, 치료 및 예후의 판단에 있어 획기적인 변화를 가져

왔다. 예를 들어 일부 유방암에서 과발현되는 HER2 수용체에 결

합하는 단일클론항체인 트라스투주맙(Trastuzumab)은 HER2

수용체를 가지는 유방암에 굉장히 뛰어난 효과를 보인다. 이를

활용하여 유방암 치료 전 HER2 검사를 통해 HER2 발현 여부를

확인하며, HER2 양성 환자군에서는 트라스투주맙을 사용하는

것이 가이드라인으로 확립되었다. 이외에도 상피세포 성장인자

수용체(EGFR)를 표적으로 하여 폐암 치료에 사용되는 엘로티닙

(Erlotinib)이나 T세포의 활성화에 관여하는 CD20을 표적으로 하

여 비호지킨성림프종 치료에 사용되는 리툭시맙(Rituximab)이

개발되어 항암치료에 중요한 역할을 하고 있다. (Masood, 2016)

암세포의 수용체에 특이적으로 작용하는 또 다른 표적항암제

적항암제가 듣지 않는 저항성이 나타나기 시작했다. (Marusyk, Almendro, & Polyak, 2012) 위에 언급한 상피세포 성장인자 수

용체(EGFR) 표적 항암제 엘로티닙이 바로 이러한 예이다. 이 표

적항암제는 비소세포성폐암에 대해 기존의 화학요법치료보다

뚜렷한 치료 효과를 보였지만(Mok et al., 2009; Rosell et al., 2012), 이 약물을 치료받은 대부분의 환자들은 1-2년 이내에 재

발하였으며, 추가적인 EGFR의 변이(EGFR T790M 변이)를 보이

기도 했다.(Jänne et al., 2015)

암은 특성상 다양한 돌연변이를 가지고 있어 하나의 종양 내에서

도 다양한 암세포들이 존재하여 특정 항암제와 결합하는 수용체

가 존재하지 않을 수 있다. 실제로 많은 연구들이 표적 항암치료

후 저항성 발생의 원인으로 종양 내 암세포의 이질성(intratumor heterogeneity)을 지목한다.(Pribluda, De La Cruz, & Jackson, 2015)

이질성이란, 종양 내에 증식하고 있는 암세포마다 각각의 표현

형과 유전적 형질이 다양함을 의미한다. 같은 종양 내에 있더라

도 다양한 형질의 군집(subpopulation)들이 나타나고, 약물에

대한 반응과 치료 효과 또한 군집마다 다르다. 따라서 종양 내의 특정 표적을 두고 항암제를 투여하면 그 중 일부 군집에만 효과

가 있을 뿐, 조직 내의 모든 암세포를 없애는 것은 거의 불가능에

약원 제 44호 73

Inter-tumour heterogeneity

Intra-tumour heterogeneity

포 군집에 같은 항암제를 투여하더라도 확률론적인 요소로 인해 항암제에 대한 반응이 다를 수 있음을 제시하고 있다.(Pribluda et al., 2015) 한 연구에서는 유전적으로 동일하고, 세포예정사 관

련 신호 단백질이 동일한 암세포 군집에 세포독성물질 TRAIL을 동일한 용량으로 투여해보았다. 그 결과 암세포 사이의 항암 반 응이 유도되는 시간의 편차가 컸는데, 특히 양 극단에 위치한 세 포(항암반응이 매우 빠른 세포와 매우 느린 세포)는 같은 용량의 TRAIL을 투여했음에도 불구하고 굉장히 다른 자연사 반응을 보 였다.(Spencer, Gaudet, Albeck, Burke, & Sorger, 2009) 이와 같 이 유전적으로 동일한 암세포 집단 내의 다양성은 여러 가지 종 류의 암에서 확인되었다.(Gascoigne & Taylor, 2008)

Dominance of c clone 1

Dominance of clone 2

Mixed dominance

표적을 두고 항 암제를 투여하면 일부 군집에만 효과가 있을 뿐, 종양 내 모든 암세포를 제거하는 데에 는 한계가 있다. (출처: Marusyk, Andriy, Vanessa Almendro, and KorneliaPolyak. "Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer?." Nature Reviews Cancer 12.5 (2012): 323-334.)

5. 같은 종양 내 군집 간 다양성을 나타내는 모식도.

위와 같은 유전적 측면뿐만 아니라, 후성유전학적 요소(epigenetic factor), 유전자 조절 네트워크(gene regulatory network), 종양

내 미세환경(microenvironment), 세포 간의 신호전달 네트워크 (signaling pathway)와 같은 비유전적 측면도 종양 내 이질성의

가깝다. 만약 표적항암제를 사용하여 A라는 특성을 가지는 암세 포 군집(target-positive subpopulations)을 없애더라도, 같은 종 양 내에 B라는 다른 특성을 가지는 암세포 군집(target-negative subpopulations)이 더 증식하여 해당 종양에는 더 이상 A를 표

적으로 하는 항암제는 효과적이지 않게 되는 것이다. 이는 다

윈이 제시했던 자연선택설의 논리와 비슷하다(Merlo, Pepper, Reid, & Maley, 2006). 항암제라는 환경변화에 노출된 세포 집단 중, 항암제에 감수성이 있는 세포 집단은 사라지는 반면 항암제 에 듣지 않는 세포집단이 증식하여 종양의 전체적인 유전자 풀 (genetic pool)이 변하는 양상을 보이며, 이를 ‘표현형의 가소성 (Phenotypic plasticity)’이라고 한다(Marusyk et al., 2012). 그렇

다면 종양 내 이질성의 원인이 무엇이며, 이것이 항암치료에 어 떤 영향을 미칠까?

2) 종양 내 이질성이 발생하는 원인과 항암치료에 시사하는 바 종양 내 이질성의 원인은 크게 유전적 측면, 확률론적 측면, 비유 전적 측면으로 나눌 수 있다. (Marusyk et al., 2012; Pribluda et al., 2015)

암세포는 그 자체로 유전자의 돌연변이가 나타난 상태이며, 돌연 변이에 대한 교정이 일어나지 않는다. 또한 정상세포와는 달리 세포예정사(apoptosis)가 일어나지 않고 세포분열이 지속되기

때문에 유전적으로 매우 불안정한 상태이고, 같은 종양 내에서도 계속 다른 돌연변이가 생긴다. 반면, 유전적으로 동일한 암세포라도 약물에 대한 치료반응이 다 양하게 나타날 수 있다. 몇몇 연구들은 유전적으로 동일한 암세

원인으로 작용한다. 이 중, 종양 내 미세환경은 암세포의 형질 변 화를 이해하는 새로운 관점을 제공하고 있다. 마치 밀림 내의 다양 한 환경에 적응하여 살고 있는 여러 종(species)들과 같이, 종양은

거대한 암세포 집단이어서 같은 종양이더라도 종양 내 위치에 따 라 암세포들은 서로 다른 미세환경에 노출된다. 특히 종양 내 미세 환경은 정상 세포 집단과는 달리 매우 불규칙적이고 비체계적이

기 때문에, 암세포의 형질 역시 매우 다양하며 예측 불가능하다.

단편적인 예로, 종양 주변의 혈관은 무작위적으로 분포하고 있

는데, 이는 암세포의 산소공급량을 다양하고 불규칙하게 만든다. 이러한 환경에서 암세포가 주어진 산소공급량에 적응하면서 형 질의 차이가 발생한다. 더 나아가, 항암제가 암세포에 효과를 가 지기 위해서는 항암제가 치료효과를 가지는 농도(therapeutic dose) 이상으로 암세포에 도달하는 것이 중요한데, 종양 미세환 경과 조직 주변 혈관 네트워크의 지속적인 변화로 인해 일부 종 양에서는 암세포에 도달하는 항암제의 농도가 충분하지 않아 기

저항성 발생 기작. 항암제에 감수성이 있는 세포집단은 사라지지 만 항암제에 듣지 않는 세포집단이 증식하여 종양의 전체적인 유전자 풀(genetic pool)

이 변하게 된다. 이에 따라 동일 항암제를 재투여해도 더 이상 항암제가 듣지 않게 된다. (출처: Saunders, Nicholas A., et al. "Role of intratumoural heterogeneity in cancer drug resistance: molecular and clinical perspectives." EMBO molecular medicine 4.8 (2012): 675-684.)

Figure 6. 표적항암제 Figure 종양 내 특정

74 Pharmacy review 2019 ANTICANCER DRUGS

대한 치료효과가 나타나지 않을 수 있다.

즉, 이러한 유전적 요소, 확률론적 요소, 비유전적 요소로 인해 종

양 내 이질성이 나타나 표적항암제에 저항성을 가지는 세포집단 이 형성되면 항암치료효과의 일관성이 감소하기 때문에 이를 극

복하기 위한 새로운 진단법 및 항암치료전략이 요구된다.

현재까지 우리는 수많은 연구에 의해 축적된 암세포의 특성에 대 해 알아보았다. 암세포는 무분별한 세포분열의 결과물이며, 이는

근본적으로 원암유전자와 종양억제유전자의 돌연변이로 인해 발

생한다. 초기에는 암세포의 무분별한 세포분열을 막기 위해 다양

한 단계에서 세포분열을 억제하는 1세대 항암제가 개발되었으나, 암세포와 정상세포를 구별하지 못한다는 특징 때문에 부작용이

다수 발생했다. 이에 대한 연구가 좀더 진행되어 약물을 효과적으

로 암세포에 수송하는 기술이 개발되어 1세대 항암제로부터 비롯

된 부작용을 줄이는 시도가 이루어졌다. 또한, 암을 유발하는 돌연

변이는 세포분열을 위한 수용체와 신호전달체계를 과활성시킨다

는 점이 밝혀지면서 암세포만의 독특한 과활성 신호체계와 수용

체를 억제하는 표적항암제(2세대 항암제)가 개발되었다. 그러나 2

세대 항암제도 초기에는 효과가 뛰어났지만 종양 내 모든 암세포

를 사멸시키지 못한다는 한계점을 드러내며 암이 다시 재발하는

양상을 보였고, 그 양상의 주요 원인은 종양 내 이질성이었다.

따라서, 현재 진행되고 있는 항암연구의 핵심은 암세포만을 표적

화하는 장점을 가지면서도 종양 내 이질성을 어떻게 극복할 것인

지가 될 것이다. 현재 이러한 패러다임 전환의 일환으로 면역 치

료법이 대두되고 있으며, 2018 노벨상이 이 분야에 수여되며 사

람들의 기대를 높였다. 면역관문 억제제(Immunocheckpoint inhibitor)가 무엇이며, 왜 면역치료제가 중요한 임상적 의미를 가지는지에 대해 “약대생이 읽어주는 노벨상” 파트에서 쉽게 풀 어보고자 한다.

약대생이 읽어주는 2018 노벨상

4. 3세대 항암제–새로운 전략의 항암치료

암환자가 세균에 감염된다면? 상상만 해도 끔찍할 상황일 것이 다. 암환자는 항암치료를 겪으며 이미 면역력이 떨어져 있어 감

염 질환에 취약한 상태이기 때문이다. 그러나 놀랍게도 몇몇 연

구에서 감염 질환을 겪은 후 암환자의 항암치료에 대한 예후가

좋아지는 결과가 보고되면서 암세포와 체내 면역계 간의 상호작

용에 대한 연구가 집중적으로 이루어졌다. 바로 이 점을 착안해 만든 항암제가 3세대 항암제, 면역항암제이다.

그리고 2018년 10월 1일, 노벨생리의학상은 면역 항암치료 분

야에 큰 기여를 한 제임스 앨리슨(James P. Allison)과 혼조 다

스쿠(Tasuku Honjo)에게 수여되었다. 그들은 ‘음성적 면역조절 (negative immune regulation) 억제에 의한 암 치료법’을 발견

하였는데, 이는 3세대 항암제의 등장에 중요한 영향을 미친다. 이를 이해하기 위해서는 우리 몸에서 일어나는 면역 반응을 좀 더 알아볼 필요가 있다.

1) T세포의 활성화와 면역 반응: T세포는 어떠한 과정을 거쳐 면 역세포로서의 기능을 획득하는가?

2018 노벨생리의학상 주인공인 면역치료법은 T세포1)와 밀접한

관련이 있다. T세포는 획득 면역 반응에 있어 핵심적인 역할을 수

행하는 세포이다. 적이 누군지 파악되어야 싸울 준비를 마칠 수

Figure 7. 항원을 섭식한 수지상세포는 세포 내에서 항원을 가공하여 주조직성복합체 (MHC, Major Histocompatibility Complex)와 결합된 상태로 항원을 다시 세포 바깥에 제 시한다. 이렇게 수지상세포가 항원을 드러내고 있는 특별한 형태를 MHC-항원 복합체라 고 하며, 이는 T세포의 수용체와 특이적으로 결합할 수 있다.

출처: Murat, P., & Tellam, J. (2015). Effects of messenger RNA structure and other translational control mechanisms on major histocompatibility complex‐I mediated antigen presentation. Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA, 6(2), 157-171.

제 44호

약원

있듯, T세포는 특정 항원에 노출된 후에 활성화되어 면역세포로

서의 기능을 얻게 된다. 이때 T세포에게 항원을 제시해주는 세포

를 항원제시세포(APC, Antigen Presenting Cell)라고 하며 대표

적인 항원제시세포로 수지상세포가 있다. 일반적으로 수지상세

포는 조직 내에서 미성숙 상태로 존재하고 있다가 항원을 맞닥

뜨리게 되면 항원을 섭식하고, 가공하여 주조직성복합체(MHC, Major Histocompatibility Complex)와 결합된 상태로 항원을 다

시 세포 바깥에 제시한다. 이렇게 수지상세포가 항원을 드러내고

있는 특별한 형태를 MHC-항원 복합체라고 한다.

이렇게 성숙한 수지상세포는 T세포의 활성화를 매개한다. T세포

는 다음의 3단계를 거쳐 활성화될 수 있다. (Lichtman, Binder, Tsimikas, & Witztum, 2013)

신호분자와 T세포 분자 간 상호작용. 왼쪽은 T세포

의 활성을 촉진시키는 공동촉진 신호분자들의 예시를 보여주고 있다. 오른쪽은 T세포의 활성을 억제시키는 공동억제 신호분자들의 예시를 보여주고 있다. 공동억제 신호분자 의 대표적인 예시로 CTLA4와 PD1을 확인할 수 있다.

(출처: Chen, Lieping, and Dallas B. Flies. "Molecular mechanisms of T cell costimulation and co-inhibition." Nature Reviews Immunology 13.4 (2013): 227.)

시킬 수 있는데, 역할에 따라 공동촉진 신호분자와 공동억제 신호

분자로 명명된다.2) 이러한 분자적 상호작용은 정상적인 면역체계

8. T세포의 활성은 APC와의 상호작용을 통해 매개되며, MHC와 T세포 수용체 (TCR)과의 결합, 공동촉진신호(Costimulatory molecule), 공동억제신호(Coinhibitory molecule) 등의 작용으로 인해 T세포의 활성이 조절될 수 있다.

(출처: Lichtman, Andrew H., et al. "Adaptive immunity in atherogenesis: new insights and therapeutic approaches." The Journal of clinical investigation 123.1 (2013): 27-36.)

① MHC-항원 복합체와 T세포 수용체의 결합:

T세포는 MHC-항원 복합체를 특이적으로 인식할 수 있는 수용체 (TCR, T cell Receptor)를 가지고 있다. 이때 수용체와 MHC-항원

복합체가 성공적으로 결합하면 T세포의 활성화를 위한 신호전달 과정이 진행되기 시작한다.

② 항원제시세포(Antigen Presenting Cell,APC)의 공동촉진 (Co-stimulatory)/공동억제(Co-inhibitory) 신호분자와 T세포 분자의 결합 (Chen & Flies, 2013):

T세포의 면역 반응은 MHC-항원 복합체와 수용체의 결합뿐만 아 니라, 항원제시세포와 T세포 간의 추가적인 상호작용을 필요로 한다. 항원제시세포는 T세포와의 결합으로 활성화를 촉진/억제

에서 T세포를 활성화하는 동시에 우리 몸의 세포를 인식하고 공 격하는 비정상적인 T세포를 미리 사멸시킴으로써 자가면역을 막 는 역할을 가진다. 흉선에서는 미성숙 T세포(naive T Cell)가 체

내에 존재하는 정상적인 단백질인 자가펩타이드(self-peptide)

와 반응할 경우 그 T세포를 제거하는데, 이런 과정을 중심면역 관용(central immune tolerance)라고 한다. 흉선에서 빠져 나 온 이후에도 자가면역 반응이 나타나지 않도록 한번 더 브레이크

를 걸어주는 면역 관문이 있는데, 이를 말초면역관용(peripheral immune tolerance)이라고 한다. 이 중 T세포의 활성을 억제하는

대표적인 공동억제 신호분자로 CTLA-4와 PD1이 있다.

③ APC와 T세포 간의 Cytokine 신호작용

수용체와 MHC-항원 복합체의 결합, 공동촉진신호를 통해 활성 화된 T세포와 항원제시세포는 사이토카인(cytokine)이라는 물질

을 통해 상호작용을 한다. 사이토카인의 작용을 통해 미성숙 T세 포는 비로소 효과기 세포 또는 기억세포로 활성화되어 면역세포 로서의 기능을 제대로 할 수 있으며, 사이토카인의 종류에 따라 다른 T세포로 분화된다.

1) T세포는 다시 세포독성 Tc 세포(세포독성 T, Cytotoxic T), 세포 독성 T세포의 활성화를 돕는 Th 세포 (세포도움 T, helper T) , 면역 반응을 조절하는 Treg (regulatory T)로 나눌 수 있다.

2) 공동촉진 신호분자와 공동억제 신호분자는 최종적으로 T세포에 활성을 부여하고 분열 여부를 정해 T세포의 운명을 결정짓는다. 수용체와 MHC-항원 복합체의 결합과 공동촉진 신호분자 간의 결합이 모두 정상적으로 나타나면, T세포는 효과기 세포(Effector Cell) 및 기억세포(Memory Cell)로 되어 면역기능을 획득하게 된다. 그러나 이 두 개의 결합 중 하나라도 정상적으로 나타나지 않는다면, T세포의 분열이 억제되고 세포자연사(Apoptosis) 또는 무력화(Anergy)가 발생해 T세포가 더 이상 면역기능을 수행할 수 없게 된다.

Figure Figure 9. APC의 공동촉진/공동억제

76 Pharmacy review 2019 ANTICANCER DRUGS

항원-MHC 복합체

Naïve T cell

T세포 수용체 (TCR, T Cell Receptor)

수지상세포 (Dendritic Cell)

수지상세포(Dendritic Cell)와

미성숙 T세포(Naïve T cell) 간

상호작용

T 세포 분화에 관여하는 사이토카인(Cytokine)의 종류 분화된(Differentiated) T세포의 종류

Figure 10. 수지상세포와 미성숙 T세포 간 교환한 사이토카인의 종류에 따라 활성화된

T세포의 종류가 달라진다.

2) 분화된 T세포, Th, Treg, Tc: 우리 몸을 지키는 병사들

분화한 T세포는 각각 다른 기능을 가지며, 다양한 방식으로 면역

반응을 유발하거나 억제할 수 있다.

미성숙 T세포에 IL-12(Interlukin-12)이 작용할 경우, Th1 세포로

분화되어 백혈구를 추가적으로 활성화시키고 B세포 내 항체의

생성을 돕는 방식으로 면역 반응이 나타난다. 또, IL-4가 작용할

경우 Th2 세포로 전환되어 알러지 반응을 매개하며, IL-1, IL-23, IL-6이 작용할 경우에는 Th17 세포로 전환되어 호중구 활성을 유 발하게 된다.

미성숙 T세포에 TGF-β가 작용할 경우 Treg 세포로 전환되는데, 이는 T세포의 활성 및 T세포 매개 면역을 억제한다. Treg 세포에

서는 면역억제신호인 CTLA4의 활성이 높게 나타나는데, 이는 수

지상세포의 B7 분자에 작용하여 수지상세포의 정상적인 성숙 과

정을 방해하고 T세포와의 결합을 막아 T세포 활성억제로 이어지

게 된다. T세포 매개 면역이 암세포 사멸에 중요한 역할을 수행하

는 만큼, Treg 세포에 의한 T세포 매개 면역 억제는 항암치료에

중요한 임상적 의미를 가진다.

또한, MHC1-항원 복합체를 겉으로 내보이고 있는 모든 세포와

의 상호작용으로 활성화되는 Tc 세포는 직접적으로 세포를 파

괴할 수 있는 면역세포이다. 세포막 바깥쪽에 특정 MHC1-항원

복합체를 내보이고 있는 세포는 이를 특이적으로 인식할 수 있

는 Tc 세포와 결합하게 된다. 이후 Tc 세포는 퍼포린(perforin)

을 통해 면역 세포에 결합한 세포의 막에 구멍을 뚫고 그랜자임

B(granzyme B)이라는 물질을 투입하여 세포예정사를 유발한다.

3) 면역세포와 암세포의 숨바꼭질: 어떻게 암세포는 T세포에게

들키지 않을까?

지금까지 T세포의 활성화 과정과 면역반응 유발하는 과정을 살

펴보았다. 종양에서도 위와 동일한 T세포 매개 면역반응이 나타 난다. 암세포에서는 암세포가 분비하는 물질 또는 세포막에 분포 하는 항원이 항원제시세포에 의해 섭식된 후, MHC-항원복합체 상태로 림프절로 이동한다. Th 세포는 이러한 MHC-항원복합체

를 인식하고 활성화됨으로써 그 항원에 대한 면역반응을 매개할

수 있다. 또한, Tc 세포는 MHC1-항원 복합체를 제시하고 있는 암

세포에 작용하여 암세포의 세포예정사를 유발하게 된다. 이처럼 T세포는 암세포를 파괴하는 면역반응을 매개할 수 있다.

그렇다면 우리 몸은 이처럼 강력한 면역체계를 가지고 있음에 도 불구하고 어째서 암세포를 파괴하지 못할까? 이는 암세포가

면역회피 기능을 가지고 있기 때문이다. 암세포는 크게 네 가지 방법으로 면역계로부터의 공격을 회피할 수 있다.(Vinay et al., 2015), (Beatty & Gladney, 2015)

① 항원제시의 결함(Defective Antigen Presentation)

면역상태가 정상인 상태에서도 암세포의 면역회피가 나타날 수

있다. 이 때 암세포는 자신이 적이 아닌 척을 하며 공격을 회피한

다. 일반적으로 면역세포가 활성화되기 위해서는 면역세포와 특

이적으로 결합하는 항원이 필요하다. 특히, 특정 세포가 항원에 노출될 때, 항원을 가공하여 이를 MHC1과 결합시킨 형태로 세 포 밖으로 드러낸다. 암세포는 항원을 가공하는 과정(Figure 6, MHC1 Pathway)을 억제하는데 이를 통해 항원이 세포 바깥쪽으 로 드러나지 않게 된다. 이에 따라 면역세포가 암세포를 적으로 인식하지 않게 되면 면역세포의 활성이 나타나지 않고 암세포는 면역세포의 공격을 받지 않게 된다.

② Treg 세포의 활성화(Stimulation of Treg Cells)

암세포는 Treg 세포를 과발현시켜 면역반응을 회피할 수 있다.

특히, CD4+, CD25+, FOXP3+ 같은 종양미세환경 내 물질들이

Treg 세포의 발현에 영향을 주어 암세포 내 주된 면역회피에 영

향을 미친다. 암세포에서 나온 키모카인(chemokine) 은 Treg 세

포를 암세포로 유인하는데, 이렇게 암세포에서 유도된 Treg 세포

는 정상적인 Treg 세포에 비해 T세포 억제 효과도 큰 것으로 밝

혀졌다. Treg 세포의 발현을 억제한다면 종양 생장은 억제될 수

있을 텐데, 일부 논문에서는 Anti-CD25 요법을 통해 Treg 세포를

효과적으로 억제할 수 있다는 결과를 발표했다.

③ 면역억제신호분자 분비 (Secretion: Immune Suppressive Mediators)

암세포는 그 자체와 주변 종양미세환경의 면역세포에서 면역억 제 사이토카인을 생성할 수 있다. 이와 관련된 연구에서는 암세 포에 의해 생성된 혈관내피성장인자(VEGF)가 수지상 세포의 분

Th1 Cell Th2 Cell Th17 Cell Treg Cell IL-12, IFNγ IL-2,

IL-23

IL-4 IL-6,

IL-2, TGF-β

약원 제 44호 77

화 및 성숙과정을 억제할 수 있다는 결과가 제시되었다. 이처럼

비정상적인 수지상 세포는 항원 섭취 및 제시를 제대로 수행할

수 없어 T 세포의 활성화를 방해해 면역세포로부터 공격받지 않 게 된다.

④ 공동촉진, 공동억제 신호분자 (Co-stimulatory/inhibitory Molecule and death receptor Deviation)

암세포는 공동촉진 신호분자의 발현율이 낮아 T세포의 정상적인

활성화를 억제하고 무력화를 유발할 수 있으며, 반대로 공동억제 신호분자의 발현율이 높아 면역억제 작용이 나타난다.

4) 공동억제 신호분자와 면역관문억제제

이제 대표적인 공동억제 신호분자인 CTLA-4와 PD-1이 어떤 기 전으로 면역 반응을 조절하는 지 알아보자. 두 면역 체크포인트

분자들이 T세포의 기능을 억제한다는 점은 같지만, CTLA-4는

면역 반응 초기에, PD-1은 면역 반응 후기에 작용한다는 점이 다르다.

① Anti-CTLA-4 항암요법

Figure 11. anti-PD-1, anti CTLA-4가 작용하는 위치와

(출처:

2015.)

은 CTLA-4가 Treg 세포에 항상 발현되어 있다는 점인데, CTLA-4 는 Treg 세포가 T세포를 억제하는 데에 중요한 역할을 하게 된다. 실제로 Treg 세포에 CTLA-4가 결핍된 동물 모델들에서는 세포의 면역 억제 기능이 현저하게 떨어져 사람의 자가면역질환과 유사 한 증상을 보인다는 연구도 있다. (Takahashi et al. 2000)

앨리슨은 우선 CTLA-4 경로를 억제하면 B7을 발현시킨 종양을 이식했을 때 이식 거부반응이 더 빠르게 일어날 지를 검토했다.3)

이를 확인하기 위해 비자극성 항체를 사용해서 CTLA-4 경로를 막아보았고, 그 결과 이식된 종양에 대한 이식 거부반응이 일어 나는 것이 확인되었다. 그러나 당시에 이 결과는 그렇게 유의미

CD28과 상동체(homologue)라

CTLA-4 연구 초기에는 T세포 상의 CTLA-4에 리간드가 결합하고 공동자극신호인 CD28과 B7이 결합하여 T세포의 면역 반응을 억 제한다고 생각했었다. 그러나 좀 더 연구가 진행된 결과, CTLA-4 는 T세포 상의

는 사실이 알려졌다. CTLA-4는 CD28에 비해 그 리간드인 B7에

대해 더 친화도가 높기 때문에 B7의 결합에 대해 효과적으로 경

쟁할 수 있었다. 즉, CD28과 B7의 결합을 방해해서 면역 반응이

일어나지 못하게 한다고 이해할 수 있다. CD28와 B7과의 결합이

충분히 일어나면 T세포의 분열이 증가하고 IL-2 같은 사이토카인

이 증가하는데, CTLA-4가 존재하면 이 모든 반응이 일어나지 않 게 되는 것이다.(Buchbinder & Desai, 2016)

2018 노벨생리의학상을 받은 앨리슨은 많은 암이 면역 반응에

의해 제거되지 않는 이유가 공동자극 신호분자가 충분하지 못해

T세포의 활성화가 일어나지 못하기 때문이라고 생각했다. 따라

서 CTLA-4 를 억제하게 되면 암세포에 대해서도 T세포가 충분한

면역 반응을 일으킬 수 있을 것으로 가설을 세웠다.

사실 CTLA-4는 Tc 세포 초기에는 발현되지 않은 채 세포 내에

존재하고 있다가 TCR-MHC에 의한 활성화 신호가 증가하거나

CD28-B7과 같은 보조활성신호가 증가하면서 담고 있던 소포체

의 외포 작용으로 세포 표면으로 드러나게 된다. 보다 특이한 점

하지 않았는데 B7을 발현시킨 종양만을 이식한 실험에서도 거부 반응이 상당히 빠르게 일어났기 때문이었다. 따라서 반대로 B7 을 발현시키지 않은 종양을 이식하고, CTLA-4 경로를 억제하는 실험이 필요했다. 그 결과 놀랍게도 B7을 발현시키지 않는 종양 에서도 anti-CTLA-4 항체를 투여 받은 쥐들은 거부반응을 빠르 게 일으켰다(J.P Allison et al. 1996).

Anti-CTLA-4 항암요법은 이미 확립되어 있는 종양 세포에도 효 과를 보였는데, 쥐에 다양한 암종을 이식하여 anti-CLTA-4 항체 를 투여한 결과, 종양의 크기가 감소했고 종양이 제거된 이후 재 발률도 낮았다. 종합적으로 볼 때, anti-CTLA-4 치료는 특정 암뿐 만 아니라 다양한 암에 대해서 사용할 수 있는 광범위 항암제가 될 것으로 기대되고 있다. 또한, anti-CTLA-4 항암요법은 직접적 으로 암을 표적화하지 않고 체내 면역 물질을 표적으로 삼았기 때문에 종양 내 이질성이 나타나는 환경에서도 성공적으로 모든 암세포를 공격할 수 있다는 장점을 갖는다.

처음으로 임상적 효과를 보인 anti-CTLA-4 항체는 이필리무맙 (Ipilimumab)으로, 기존에 마땅한 치료제가 없던 진행성 악성

공동자극신호인

그 결과를 보여준다.

78 Pharmacy review 2019

Raman, R., & Vaena, D. (2015). Immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: a comprehensive review. BioMed research international,

ANTICANCER DRUGS

3) 앨리슨은 이미 이전 연구를 통해 쥐에게 B7을 발현시킨 암세포를 이식하면 성공적으로 쥐의 면역 반응에 의해 암세포가 제거된다는 것을 알고 있었다.

흑색종(advanced melanoma) 에 사용될 수 있다. 단기적인 예

후를 확인해 본 결과 이필리무맙이 확실하게 효과를 나타낸다

고 보기 어려웠지만4), 장기적인 생존율이 유지됨을 확인할 수 있었다.5)

② Anti-PD-1 항암요법

CTLA-4가 면역 반응 초기를 조절하는 것과 다르게 PD-1은 면역 반응 후기에 말초 조직에서 T세포를 억제하는 것으로 알려져 있

다. PD-1은 세포예정사(apoptosis) 중 쥐에서 처음으로 분리되었

기 때문에 programmed cell death(PD)에서 그 이름을 따왔으며, 초기에는 이 분자가 세포예정사에 관여할 것으로 생각되었다.

그러나 후속 연구 결과, PD-1/PD-L1은 염증 반응으로부터 정상

세포를 보호하는 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 활성화된 모

든 T세포 표면에는 상당한 PD-1 단백질이 발현되어 있다. T세포

가 MHC 복합체에 의해 제시된 항원을 인지했을 때 염증성 사이

토카인이 만들어지고, 이 사이토카인은 정상 조직에서 PD-L1을

발현시킨다. 정상 조직의 PD-L1이 T세포의 PD-1과 결합하게 되

면 T세포는 세포 독성을 나타낼 수 없게 된다.

전임상 시험 결과, PD-1/PD-L1 신호전달 경로가 종양이 항원 특

이적 T세포 면역 반응을 회피하는 기전 중 하나로 밝혀졌고, 특히

흑색종에서 PD-L1의 과발현이 나타난다. PD-1 역시 B7/CD28과 상동체로, 결과적으로 T세포의 증식을 막고 IFN-γ, TNF-α, IL-2의

증가를 억제하는 작용을 나타낸다. 그러나 PD-1은 B7/CD28과는

달리 TCR-MHC 결합이 있다고 해도 하위 인산화 경로를 억제하

여 T세포의 증식 및 활성화를 억제하는 방법으로 일어난다.6) 또 한, PD-1은 활성화된 T세포뿐만 아니라, 항체를 생성하는 B세포 와 골수 세포에서도 발현된다는 점이 특징적이다. PD-L1, PD-L2

역시 다양한 세포에서 발현된다는 것이 다르고, 이에 의해 PD-1 또는 PD-L1 항체들에 의한 임상적 효과의 차이에 대해 설명할 수 있을 것으로 기대된다.

현재 다양한 PD-1/PD-L1을 표적하는 단일 클론 항체들

이 임상시험 진행 중이다. 첫 번째 PD-1 저해제로, 니볼루맙 (Nivolumab)과 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)이 성공적으로 개발되었다. 펨브롤리주맙은 이미 전이성 악성흑색종이나 수술 이 불가능한 경우에 대해 허가되어 있고, 니볼루맙은 2차 또는 3

4) 악성흑색종 환자들의 3년 생존률은 전체 환자의 22%이며, 이필리무맙 투여 후 생존율은 22%로 동일하다.

5) Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. Schadendorf D1

6) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5883082/

약원 제 44호 79

차 치료법으로 승인되어 있다. 또한 비소세포성폐암에서도 니볼 루맙의 사용이 허가되어 있다. 특히 악성흑색종, 비소세포성폐 암, 자궁암에서 특징적으로 PD-L1의 발현이 높다는 점이 antiPD-L1 항암제에 대한 기대를 높인다. PD-L1을 표적화 하는 것은 PD-1을 표적화하는 것에 비해 PD-1:PD-L2 의 상호작용은 보존 된다는 점에서 어느 정도의 자가관용(self-tolerance)이 허용된다 는 장점을 갖는다.

5. 면역관문 억제제가 향후 항암치료에 제시하는 방향성 2019년 현재 면역관문 억제제들은 호지킨림프종부터, 두경부 암까지 다양한 암종에 대해 허가되고 있다. 악성 흑색종의 치 료에 대해 펨브롤리주맙이 허가 된 이후부터, FDA는 9종의 암 에 대해 PD-1/PD-L1 경로를 표적으로 하는 치료제를 허가했 고, CTLA-4를 표적화하는 치료제로는 이필리무맙만이 허가되 어 있지만, 또 다른 anti-CTLA-4 단일클론 항체로 트레멜리무맙

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(tremelimumab)에 대한 임상 시험들이 진행되고 있다. 뿐만 아 니라, anti-CTLA-4와 anti-PD-1의 병합 요법에 대해서도 활발하 게 연구되며 새로운 치료 방법들이 종양 이질성 극복의 방향이 제시되고 있다. 특히, 면역항암제가 그랬듯, 암세포에 효과적으

로 도달하면서도 암세포 각각이 가지는 공통적인 형질을 억제함

으로써 종양 내 이질성을 극복하는 시도가 이루어지고 있다. (특 이성 내의 비특이성, Non-specificity within specificity)

기존의 표적 치료 방식에서 탈피하고 종양 내 이질성 극복을 통

해 새로운 항암치료 패러다임을 제시하고 있다는 점. 그것이 3세

대 항암제, 면역항암제의 발전이 촉망 받는 이유이다. 기존 항암

제의 단점을 극복하려는 노력과 새로운 아이디어가 하나하나 모

여 언젠가 암세포와의 전쟁에 새로운 지평이 열리길 기대해보며

이 글을 마친다.

Topic Leader 이준우 Writer 문예찬, 유선아, 이준우 Editor 최규원, 최효이 Special Thanks to 강민주

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80 Pharmacy review 2019 ANTICANCER DRUGS

Seoul National University(Cultural Center) 주관

The 10th International Conference on Heme Oxygenase 2018

일자: 10월 31일~11월 3일

제10회 헴 산소첨가효소 국제학회 (the 10th HMOX, The 10th International Conference on Heme Oxygenase 2018)는 지난

10월 31일부터 4일 간 서울대학교

관악캠퍼스에서 성황리에

개최되었다. 본교 약학대학 서영준

교수 외 2인의 개최로 진행된 이번

학회는 관련 석학들의 강연과

최신 연구 동향에 대한 강연으로

구성되었으며, 다양한 국적의

연구자를 위한 의견 공유의 장을

마련하였다.

헴 산화효소(Heme Oxygenase, HO)는 산화 스트레스에 의해 유도되어 세포 보호 효 과 및 항산화 효과를 나타낼 수 있다. 항상성 유지에 핵심적인 역할을 하는 이 효소는 이상이 나타날 경우 광범위한 대사질환을 유발하여 다양한 분야에 속한 연구자들의 관심을 받고 있다. 정상세포 내에서의 결핍은 DNA 손상과 암유발원으로 작용하게 되 고, 반대로 암세포에서 HO-1의 과발현은 과도한 증식과 암세포의 생존으로 이어지게 된다.

Participant 유선아, 이준우, 정호진, 최규원 Writer 최규원 Editor 강희원

inexpensive way to get to SNU Gwanak Campus from Incheon limousine bus number 6017. The bus 6017 comes directly from House) within 70 minutes. Service is available everyday Incheon International Airport with no charge for the baggage. Incheon International Airport and SNU Gwanak Campus is traffic situation. By Deluxe Taxi(Mobeom Taxi), which is 80,000 won. Station (Exit No. 3) Gwanak-gu Office. There you will find the school shuttle SNU. The campus shuttles are free of charge. The interval minutes. The bus number 5513 circulates the campus countertowards the Administration Building. University (Cultural Center), South Korea 10th International Conference on Heme Oxygenase 2018 October 31 ~ November 3, 2018 Seoul National University (Cultural Center), South Korea www.hemeoxygenase2018.co.kr of Sciences College of Low College of Music College of Kyujanggak Cultural Center Venue The 2nd Circular Biliverdin Fe2+ CO Heme Bilirubin HO-1: inducible HO-2 : constitutive antioxidant cytoprotective antioxidant vasodilatory anti-thrombotic anti-inflammatory anti-apoptotic NADPH BVR HO Ferritin 3 O2 NADPH 약원 제 44호 81

MORE ABOUT CANCER! CONFERENCE

82 Pharmacy review 2019

Figure 1. (좌) 망막 오가노이드 (우) 215일이 지난 망막 오가노이드의 모습 (우B) 간상세포(빨강), 원추세포(초록) (David Gamm, M.D., Ph.D., University of WisconsinMadison)

Organoid

Human-on-a chip, ship to personalized therapy

2018년 2월, 미국 국립보건원(NIH, National Institute of Health)은

100만 달러(한화 약 11억원) 규모의 상금이 걸린 ‘3차원 망막

오가노이드 챌린지 2020’ (3-D ROC 2020) 개최를 발표했다. 대회의

상금은 줄기세포로 인간의 망막을 모사하는 ‘3차원 미니 망막’, 즉

망막 오가노이드를 만드는 데 성공한 팀에게 돌아갈 예정이다. 이렇게

만들어진 망막 오가노이드는 인간 망막의 복잡한 기능과 구조를 흉내

내어 질병의 원인을 파악하고, 신약의 치료 효과를 검증하며, 세포

이식용 재료를 공급하기 위한 발판이 될 것이다. 비단 망막뿐만 아니라

각종 신체 장기를 모방한 오가노이드를 만들기 위해 세계 각지의

연구자들이 구슬땀을 흘리고 있다. 과연 오가노이드가 무엇이길래

이토록 많은 사람들이 관심을 가지고 연구하는 것일까? 본 글에서는

오가노이드 기술을 이해하는 과정을 통해 앞으로의 동향 및 미래

산업에서의 활용 가능성을 파악해보고자 한다.

1. 오가노이드의 정의 - Organ + oid

오가노이드(Organoid)란, ‘Organ+-oid(기관과 유사한)’라는

이름에서도 알 수 있듯 생체 외 환경에서도 존재할 수 있는 축소된

크기의 기관을 의미한다.1) 장기 유사 환경을 인공적으로 조성하는

과거의 다른 기술과 오가노이드는 분명한 차별점을 가지고 있다.

오가노이드는 특정 조건 내에서 배양하여 구조적 기능적 측면에서

신체 기관과의 유사성을 가진 줄기세포를 뜻한다. 오가노이드라 불리기

위해서는 1) 다세포성 2) 3차원 구조 3) 인체 기관과 유사한 기능 4) 자가분화라는 네 가지 조건을 만족해야 한다. (Simian & Bissell, 2017) 이러한 오가노이드의 특성은 기관에서 일어나는 다양한

생명활동을 생체 외에서 구현할 수 있어 임상 시험 없이 실제 생명체와 유사한 연구 환경을 조성할 수 있다.

2. 오가노이드 기반 모델링

2-1. 질병 오가노이드 모델링 – 분자적 기전 탐색과 유전형 맞춤 치료

사람의 질병을 치료하기 위해서는 우선 질병이 발생하는 분자적 기전을

파악하고, 신약 후보약물이나 새로운 치료법이 질병에 효과가 있는지

확인해야 한다. 이를 위해서는 사람의 질병을 모사할 수 있는 질병

모델이 필요한데, 지금까지 많은 동물실험이 진행되었으나 사람의

질병 특성을 완벽하게 반영할 수 없었다. 그러나 질병 모델링에 조직

특이적 오가노이드를 이용한다면 이 단점을 극복할 수 있다. 실제로

환자 세포로부터 배양한 오가노이드를 이용하면 환자 개개인의 유전자

특성이 반영된 약물치료가 가능해져 효과적인 질병 치료로 연결될 수

있을 것이다. (Dutta, Heo, & Clevers, 2017)

1) https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/organoid에서 정의하고 있는 Organoid의 generalized definition을 명기하였다.

ORGANOID

약원

44호 83

제

Figure 2. 오가노이드의 특징

질병의 분자적 기전을 알아내는 것은 질병에 대한 해결책을 찾기 위한 기본적인 방법이다. 특히, 감염질환에서는 병원균이 질환을

일으키는 기전을 밝힘으로써 치료의 실마리를 얻을 수 있는데, 동물

대신 오가노이드에 감염을 일으켜 사람의 감염기전을 모델링할 수

있다. 일례로, 지카바이러스는 소두증(microcephaly)을 일으킨다고

알려져 있었으나 구체적인 인과관계에 대해서는 밝혀진 바가 없었다.

이를 알아내기 위하여 인체 만능줄기세포로 만든 뇌 오가노이드에

지카바이러스를 접종한 결과, 해당 바이러스는 세포사멸을 유도하여

뇌와 신경의 생장을 억제함으로써 신경 발달에 손상을 가져온다는

것을 규명할 수 있었다. (Garcez et al., 2016) 이렇듯 실제 인간에게는

실험해볼 수 없는 감염성 질환들의 발병 기전을 오가노이드를 이용해

연구할 수 있게 되었고, 발병기전에 대한 깊은 이해는 개선된 치료

전략을 찾는 데 도움이 될 것이다.

이미 분자적 기전이 규명된 질병이더라도 그 기전에 관여하는

유전자에는 개인차가 존재할 수 있다. 오가노이드는 약물 스크리닝을

통하여 이런 차이까지 고려한 개인 맞춤형 약물 적용이 가능하게

해준다. 한 예로 낭포성섬유증(cystic fibrosis)은 소금과 물의 흡수

및 분비를 조절하는 염소 이온 채널 단백질(Cl- channel)의 유전자에

돌연변이가 발생하여 생기는 유전질환이다. 문제는 이 유전자에 2000종류 이상의 돌연변이가 존재하며 질병의 표현형 또한 굉장히 다양해 여러 약물에 대한 환자들의 반응이 제각기 다르다는 것이다.

(Cutting, 2015) 더군다나 각 환자가 어떤 돌연변이형을 가지고

있는지도 알 수 없어 개별 환자에게 적합한 치료제를 찾기가 매우 어려웠다. 이를 해결하고자 장 오가노이드로 구성된 낭포성섬유증

모델에 약물 스크리닝을 시도하였다. 오가노이드 모델에 다양한 약을 사용해본 결과, 환자마다 약물에 대한 반응이 다르게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. (Dekkers et al., 2016) 이 중 환자의 오가노이드에

가장 효과적이었던 약물을 선택해 환자를 치료할 수 있게 되었고 이는 오가노이드를 이용한 환자 맞춤형 약물 스크리닝이 가능할 것임을 시사한다.

오가노이드는 현재 질병 모델링에서 큰 부분을 차지하고 있으며, 다양한 장기에서 환자의 특성을 반영할 수 있어 앞으로도 유전자

맞춤 약물 치료에 효과적으로 응용될 것으로 보인다. 오가노이드는

감염질환과 유전질환의 모델링을 통한 치료전략 수립 외에도

줄기세포의 행동 분석, 주변 미세환경의 구성요소 분석, 병원체상피세포 상호 작용 모델링, 유전자 편집, 질병 모델링 및 동소

이식(orthotopic transplantation) 등 넓은 분야에서 사용되고 있다.

(Dedhia, Bertaux-Skeirik, Zavros, & Spence, 2016) 그 중에서도

오가노이드를 사용한 연구가 가장 활발히 진척되고 있는 분야인 암

오가노이드에 대해 알아보자.

2-2. 암 오가노이드 – 향상된 종양 순도와 재현능력, 바이오뱅크의 구축 현재 종양 연구에 널리 사용되고 있는 종양 세포주(cancer cell line) 모델은 세포주가 섬유아세포이거나 무한 증식하도록 조작된 것으로, 배양을 반복하다 보면 무작위적으로 돌연변이가 발생한다. 또한 종양 절제 시 간충직 세포(mesenchymal cell), 혈관 상피세포, 면역세포와

같은 정상세포가 섞여 들어가 암 분석의 정확성을 떨어뜨린다.

이러한 문제들을 해결하기 위해 제시된 기술이 암 오가노이드이다.

오가노이드 기술의 발전으로 종양의 성장 환경을 재현하는 암

오가노이드의 배양이 가능해졌다. (Matano et al., 2015) 암

오가노이드는 실험 목적에 따라 환자에서 유래한 암세포나 정상세포에

돌연변이를 일으켜 만든 암세포로 배양할 수 있다. 두 가지 방법의

공통점은 오가노이드의 배양이 순수하게 상피세포만으로 진행된다는

점인데, 이는 종양 순도를 높여 종양 유전체 분석의 신뢰도를 높인다. (Van De Wetering et al., 2015)

또한 암 오가노이드는 기존의 2D 세포주 배양보다 장시간 배양이 가능하고

실제 종양처럼 종양이질성(tumor heterogeneity)2)을

가진 3D 구조를 형성할 수 있어 실제에 가까워졌다. 환자 유래 암 오가노이드는 환자가 가진 암세포들의 유전적, 형태학적 이질성을 충실히 재현하며, 다양한 특성들을 잘 보존하고 있다. Van De Wetering의 연구팀에 따르면, 환자의 결장직장암(colorectal cancer)과

환자유래 암 오가노이드 유전체의 돌연변이 종류와 비율을 비교했을 때 오가노이드 배양으로 인한 오류(culture-based bias)3)가 나타나지 않았다. 또한 오가노이드 배양에서 나타난 아클론 집단(sub-clonal population)의 증가와 감소, 추가적인 돌연변이의 도입이나 삭제가 본래의 종양에서도 존재하는 것으로 분석되었다. (Van De Wetering et al., 2015) 이런 점에서 오가노이드는 원발성 종양의 유전적 특징을 잘 담은 기술이라 평가할 수 있다. 또한 암 오가노이드는 증식이 빠르고, 다양한 농도의 약물로 반복 시험할 수 있다는 점에서 약물 스크리닝 등 생체외실험(invitro experiment)에 적합하며, 본래 종양과 같이 종양이질성을 가지고 있어 병용요법으로 처방할 치료제들의 효과를 확인하고 결정할 때 중요한 기준으로 쓰일 것이다.

2) 다른 개체의 동일 암종(inter-tumor), 또는 한 종양 안(intra-tumor)에서 암세포들의 생물학적 특성이 서로 다른 것을 의미한다.

3) 암 세포를 배양하면서 새롭게 돌연변이를 얻거나 실제 종양과는 다르게 다른 종류의 아클론(subclone)들이 우세하게 증식하는 것 등을 포함하고 있다.

84 Pharmacy review 2019 ORGANOID

지금껏 암을 극복하려는 노력의 일환으로 수많은 표적치료제가

개발되었다. 그러나 암은 보통 다수의 유전자 변이가 복합적으로

작용해 발생하는 데다가 다양한 아형이 존재하고, 한 환자에게서

발생한 암종에서도 종양이질성에 의해 다양한 분자적 구성을 지니기

때문에 치료에 어려움이 따른다. 더군다나 Wilding and Bodmer의

연구에서도 언급되었듯, 적절한 치료법을 찾기 위해 수많은 세포주를

이용해 약물 스크리닝을 하는 경우에도 한 종류의 암에 대한 세포주, 나아가 암의 개별 아형에 대한 세포주는 상대적으로 부족하다. 따라서

약물의 좁은 작용 범위와 암의 다양한 분자적 특성을 고려하면 어떤

약물이 특정 암에 효과가 있을지 파악하는 것은 거의 불가능에 가깝다.

그렇다고 세포주 모델 대신 환자 유래 이종이식 모델4)을 대규모

스크리닝에 사용하자면 엄청난 시간과 자원이 투입되어야 하므로

어려움이 있다. (Wilding & Bodmer, 2014)

이에 대한 대안이 될 수 있는 것이 환자에게서 얻은 개별 종양으로

만든 암 오가노이드를 한데 모아 바이오뱅크5)를 구축하는 것이다.

오가노이드는 장기간 배양해도 환자의 질병 조직의 유전형과

표현형을 안정적으로 유지하고 냉동보존할 수 있으며 기존의 2D

배양 시스템에서 확립된 것과 유사한 기술들로 손쉽게 조작할 수 있어 바이오뱅크를 구축하기에 적합하다. (Fatehullah, Tan, & Barker, 2016)

많은 수의 환자에서 얻은 오가노이드로 암의 다양한 분자적 아형들을 모두 포함하는 바이오뱅크를 구축한다면, 오직 적은 아형 집단의

환자군만이 뚜렷한 약물 민감도를 보이더라도 효과가

있는 약물을 확인할 수 있다. (Weeber, Ooft, Dijkstra, & Voest, 2017)

또한, 값비싼 임상시험에 들어가기에 앞서 전임상

단계에서 기존의 2D 모델보다 더 정확한 대규모 약물

스크리닝을 가능케 함으로써 약물 개발에 도움을 줄

것이다. (Weeber et al., 2017) 이러한 바이오뱅크를

구축하려는 시도는 이미 현재진행형이다. 비영리

단체인 HUB(Hubrecht Organoid Technology)는 여러

기관들6)과 연계하여 ‘Living Biobank’를 구축했다. Living

Biobank는 약 1000개 정도의 환자 유래 암 오가노이드

모델과 낭포성섬유증 오가노이드를 포함하여 유방, 결장직장, 폐, 췌장, 전립선 등 다양한 암에 대한

오가노이드를 보유하고 있다. 이 오가노이드들은 유전체

시퀀싱과 발현 분석을 통해 특성이 잘 규명되어 있으며, 광범위한 항암제에 대한 약물 민감성을 분석하기 위해 스크리닝을

거친 상태이다. 뿐만 아니라, 대상이 된 환자 모두에게서 임상 자료를

수집했기에 기초연구를 지원하거나 새로운 선도물질을 찾고 치료법을

탐색하는 데 정제된 데이터로 활용될 수 있을 것이다.

2-3. 맞춤의학(Personalized medicine)과 정밀의료(Precision medicine)

환자 개개인의 특성을 고려하지 않고 동일한 질병에 대해 동일한

방법으로 치료를 해왔던 기존의 의학적 접근법은 인류의 기대수명을

연장하고 삶의 질을 높여주었으나 환자마다 특정 치료법에 의한

효과와 부작용이 크게 달라질 수 있다는 한계를 지닌다. 이에 따라

맞춤 모델을 통한 정밀의료 프로그램 모식도 (Pauli et al., 2017)

4) 환자 유래 이종이식 모델 (patient derived xenograft, PDX)은 환자의 암종에서 유래한 조직 또는 세포를 면역결핍 마우스나 인간화한 마우스에 이식한 암 모델이다.

5) 연구 목적으로 사용되는 대규모의 생물학적 조직 샘플 또는 의학적 기록의 종합적 모음을 뜻한다.

6) Human Cancer Models Initiative, The National Cancer Institute, Cancer Research UK, Wellcome Trust Sanger Institute

약원 제 44호 85

Figure 4. 진행암 환자 Figure 3. 유방암 오가노이드(HUB Biobank animation 에서 발췌)

개별 환자의 유전적, 환경적, 생활양식적 요소를 반영해 환자에게

적합한 치료법을 적용하는 맞춤의학과 정밀의료가 주목받고 있으며, 환자 유래 오가노이드를 이용한 바이오뱅크 구축은 궁극적으로

이러한 맞춤 치료를 제공하기 위한 발판이 될 것이다. Pauli의

연구팀에서 수행한 연구는 오가노이드가 실제로 맞춤의학 및

정밀의료 영역에서 어떻게 활용될 수 있을지를 보여주는 한 사례이다.

이들은 바이오뱅크를 활용해 더이상 사용할 표준치료법이 남아있지

않은 암환자들의 개인 맞춤형 치료법을 발굴할 플랫폼을 제시했다.

(Pauli et al., 2017)

연구팀은 이런 환자들이 전장엑솜시퀀싱7)(whole-exome sequencing, WES)과 같은 유전체 분석만으로는 효과가 있는 약물이나 적용 가능한 치료법을 찾지 못하는 경우가 많고, 약물의 표적이 될 수 있는 유전자 변이가 발견되었다 하더라도 치료 효과가 없는 경우도 있다는 사실을 지적했다. 그리고 그 대안으로 개별 환자로부터 얻은 오가노이드에

고속대량스크리닝(high throughput screening)을 접목시켜 이미

구축되어 있는 유전체 프로파일과 환자 유래 오가노이드로부터 얻은

약물 반응 정보를 연결하는 플랫폼을 제안했다.

우선, 환자의 전장엑솜시퀀싱을 수행하고, 동시에 환자 유래 암 오가노이드를 만들어 조직학적 비교와 시퀀싱을 통해 원발암 샘플과의 유사성을 확인한다. 다음으로, 이렇게 특성을 규명한 암 오가노이드에 후보 약물 또는 약물 조합을 처리하는 고속대량스크리닝을

반복함으로써 새로운 치료법을 찾아낸다. 또한, 마우스에 암 오가노이드를 이종이식한 생체 모델을 통해 찾아낸 치료법을 평가하고

이를 최종적으로 환자에게 적용한다. 많은

항암제의 부작용이 급성 간독성에 의한 것이므로

간 오가노이드를 이용해 환자에게 항암제를

투여하기 전 실험적 약물의 체내 간독성을

예측해본다면 (Meng, 2010) 부작용 관점에서도

새로운 치료법의 적합성을 미리 평가할 수 있다.

Pauli의 연구팀에서 제시한 플랫폼은 환자 유래

오가노이드로 구축한 바이오뱅크와 기존의 질병

유전체 데이터베이스를 조합하면 새로운 치료법의

발견과 환자 맞춤형 정밀의료의 기반이 될 것임을

시사한다. 아직까지는 대부분의 오가노이드 기반

정밀의료 연구가 암에 국한되어 있지만 향후 다른

질병들로도 논의가 확대된다면 보다 많은 환자들이

맞춤 의료의 수혜자가 될 수 있을 것이다.

3. 오가노이드의 한계

지금까지 연구진들은 오가노이드로 특정 장기조직을 구현하는

데까지 성공했다. 그러나 현재 오가노이드의 배지로 많이 사용하는

메트리젤(matrigel) 2D 배지8)(Hughes, Postovit, & Lajoie, 2010)에서는

조직을 둘러싼 주변 세포들과 분자들, 혈관 등으로 구성되는 미세 환경의 조성이 어려워 실제와 동일한 기능을 갖춘 장기를 모델링하기

어렵다는 한계가 있다. 예를 들어, 간 오가노이드에서 형성되는 알부민

단백질이나 CYP450과 같은 효소의 양은 체내의 실제 간에 비해 낮은 수치로 생성된다. (Xinaris, Brizi, & Remuzzi, 2015) 알부민과 CYP450은

체내 약물 대사에 관여하는 중요한 단백질과 효소로 이들의 양에 따라

약효와 독성이 현저히 달라질 수 있다. 따라서 간 오가노이드에서

실제보다 더 적은 양의 대사 효소가 합성된다면 오가노이드로 실제

간의 대사를 예측한 결과를 신뢰하기 어려워진다.

이제까지의 오가노이드 연구들에서 혈관을 도입하지 않았다는

점도 실제 장기의 미세환경 재현에 있어 걸림돌로 작용한다. 현재의

오가노이드에 제공되는 산소 및 영양분은 혈관이 아닌 외부 기기나

배지를 통하고 있다. 우리 몸의 장기는 혈액을 통해 필요한 물질들을

제공받기 때문에 보다 적절하게 체내 미세환경을 재현하기 위해서는 혈관을 생성하는 기술이 필요하다.

미세환경 재현의 어려움 외에도 오가노이드 연구에서 극복되어야

7) 전장엑솜시퀀싱이란 모든 엑솜(exome)의 염기서열을 분석하는 방법을 일컫는다. 여기서 엑솜은 전체 유전체 중 실제로 단백질을 암호화하는 유전자, 즉 엑손들의 집합이다.

8) 체내의 Extracellular matrix를 모방할 수 있는 물질로써 배지의 기질로 사용된다.

86 Pharmacy review 2019

ORGANOID

Figure 5. 세포 연구 활용 가능성

할 추가적인 요인들은 다음과 같다. 먼저 오가노이드를 통해 약물이

장기에 미치는 영향은 알 수 있다 해도, 이외의 장기에 미칠 부작용이나

약물의 전신적 효과까지는 현재의 기술로는 알 수 없다는 점이다.

또한, 오가노이드를 배양할 때 배지에 의도치 않은 성장 인자나 억제

인자가 섞일 경우, 원하는 결과와 다른 값이 나올 수 있으며 (Xu et al., 2018), 종류에 따라서는 오가노이드의 증식에 1~2달 정도의 긴

시간이 소요된다는 점이다. (Weeber et al., 2017) 현재는 상피세포

유래 오가노이드에 대한 연구가 주를 이루고 있는데, 육종과 같은

비상피세포성 악성종양 등을 연구하기 위해서는 비상피세포 유래

오가노이드에 대한 연구도 향후 진행되어야 할 것이다. (Xu et al., 2018)

마지막으로, 지금까지는 연구원 및 일반인들의 자발적인 제공으로

오가노이드 배양을 위한 조직 및 세포를 얻어왔다. 그러나 오가노이드

기술의 발전으로 순수한 연구 목적이 아닌 상업적 의료행위로까지 그

활용 영역이 확장된다면 새로운 윤리적인 문제에 당면할 수 있다. 가령, 장기매매와 유사하게 오가노이드 제조에 사용될 조직을 기증하는 대신

음성적으로 매매하는 행위가 이루어질 수 있다. 특히 오가노이드를

만드는 데 필요한 조직량이 많지 않으며, 조직의 채취 및 운송, 보관에

요구되는 기술과 도구가 온전한 장기에서에 비해 훨씬 간소할 것임을

생각하면 조직 제공자나 구매자 모두에게 장기매매보다 더 손쉬운

유혹으로 다가갈 가능성도 있다. 신체 일부를 매매하여 이득을 취하는

문제뿐만 아니라 뇌 오가노이드나 심장 오가노이드를 만들고 연결하여

실제 사람의 장기를 모두 구현했을 때 이를 하나의 생명체로 볼

것인지의 논의가 필요할 수 있다.

4. 미세환경과 혈관의 구현을 위한 시도 – 맞춤의료를 향하여

고무적인 사실은, 이러한 오가노이드의 한계점들을 해결하기 위한

다양한 시도가 이루어지고 있다는 것이다. 먼저, 미세환경 구현의

미비함을 보완하기 위해 거대 조직으로 발달하는 데 필요한 주위

세포들과 줄기세포를 함께 배양함으로써 체내 미세환경과 유사한

상태가 되도록 배지 조성을 바꾸는 방법이 사용되고 있다. 특히 종양의

성장에 있어서 세포 독성 림프구, 종양 침윤성 수지상 세포(tumor infiltrating dendritic cell), 조절 T 세포, 종양 주변 대식세포(tumorassociated macrophage)와 같은 주변의 세포 및 환경에 의해

암의 성장이나 치료 저항성의 차이가 생길 수 있기 때문에 이들을

줄기세포와 같이 배양하는 방식은 암 모델링의 한계를 극복하게 해줄

것이다. (Choo et al., 2018) 또한, 하이드로젤(hydrogel)을 이용한 3D

배양은 기존에 많이 사용하던 메트리젤 2D 배지의 단점을 극복하여

실제 장기와 더 유사한 오가노이드를 만들도록 도와준다. (Cruz-Acuña

et al., 2018)(Gjorevski & Lutolf, 2017)(Jiang et al., 2018)

배지가 아닌 혈관을 통해 오가노이드로 영양분 및 신호를 전달하려는

시도도 있다. 궁극적으로 완전한 형태의 오가노이드를 배양하기

위해서는 세포가 산소와 영양소를 얻고 노폐물을 배설할 수 있게

해주는 혈관 시스템이 필요한데 이를 탈세포화(decellularize)한 식물의

구조에서 따온 것이다. 현재 다른 연구들에서 혈관의 주형을 만들기

위해 사용하는 인공 합성법이나 동물/자기 유래 이식편은 가용도와

생체적합성(biocompatibility)이 떨어지며, 모세혈관으로의 분화가

어렵고 매우 정교한 기술을 요한다는 단점이 있다. (AU - Adamski et al., 2018) (Gershlak et al., 2017)

최근에는 미세유체공학(microfluidics technology)을 이용해

미세환경과 혈관계를 조성하려는 시도가 주목받고 있다. (Yin et al., 2016) 미세유체공학이란 1 mm보다 작은 미시적 규모에서 유체의

흐름을 제어하는 기술로, 소형화가 가능하면서도 유체의 흐름

패턴과 농도구배 등을 조절할 수 있어 생체의 세포 및 조직들 간의

상호작용이나 혈관계를 모방하기에 적합하다. (Bhatia & Ingber, 2014) 또한, 조직 주변의 다양한 세포들과 면역세포들, 혈관 등이

상호작용하고 있는 미세환경도 미세유체공학을 이용해 재현이

가능하다. 오가노이드 배양 챔버와 면역세포가 배양되는 챔버를 미세

채널로 연결함으로써 면역세포가 오가노이드가 있는 곳으로 이동해

결과적으로 오가노이드에서 면역 반응을 일으키는 미세환경을 구현할

수 있게 된다. (Parlato et al., 2017) 이처럼 작은 마이크로칩 안에 3D로

약원 제 44호 87

배양된 세포와 미세채널이 담겨있어 장기의 생리학적인 기능과 특성을

구현한 시스템을 organ-on-a-chip이라 부른다. (Bhatia & Ingber, 2014) 더 나아가 뇌, 폐, 심장, 간, 위장, 소장과 같은 각각의 장기를

모방하는데 그쳤던 기존의 장기 오가노이드들을 미세유체공학을

이용해 연결해준다면 실제 생체 내에서의 장기들 간의 상호작용을

모방하는 human-on-a-chip으로 발전할 수 있다. Human-on-a-

chip은 각 장기들의 개별적인 작용을 넘어서 그들 간의 상호작용까지

재현하므로 전신에서 나타나는 약물의 약력학적 특성과 독성 반응을

확인하기에 적합한 생체외실험 모델이 될 것이다. (Cirit et al., 2016)

현재 약학의 궁극적인 목표는 환자 개개인에 맞는 맞춤의료이다. 개별

환자 유래 유도만능줄기세포(iPS)를 이용한 오가노이드 배양 기술을

사용한다면 환자 맞춤형 독성실험, 신약의 개발, 치료방법의 개별화가

가능할 것이다. 여기에 organ-on-a-chip 기술(Wevers et al., 2018)을

사용하여 신체의 전반적인 지도를 그린다면 그야말로 body-on-achip, 자신의 몸에 맞는 생명공학의 열쇠를 한 손 안에 넣어 다닐 수 있다.

Topic Leader 복자현

Writer 복자현, 윤홍경, 이윤지, 정호진, 조수민, 최규원

Editor 고원정, 윤수빈, 최규원 Special Thanks to 차혁진 교수님

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- Van De Wetering, M., Francies, H. E., Francis, J. M., Bounova, G., Iorio, F., Pronk, A., … Clevers, H. (2015). Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients. Cell, 161(4), 933–945. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.03.053

- Weeber, F., Ooft, S. N., Dijkstra, K. K., & Voest, E. E. (2017). Tumor Organoids as a Preclinical Cancer Model for Drug Discovery. Cell Chemical Biology, 24(9), 1092–1100. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2017.06.012

- Wevers, N. R., Kasi, D. G., Gray, T., Wilschut, K. J., Smith, B., van Vught, R., … Obermeier, B. (2018). A perfused human blood–brain barrier on-a-chip for highthroughput assessment of barrier function and antibody transport. Fluids and Barriers of the CNS, 15(1), 23. https://doi.org/10.1186/s12987-018-0108-3

- Wilding, J. L., & Bodmer, W. F. (2014). Cancer cell lines for drug discovery and development. Cancer Research, 74(9), 2377–2384. https://doi.org/10.1158/00085472.CAN-13-2971

- Xinaris, C., Brizi, V., & Remuzzi, G. (2015). Organoid Models and Applications in Biomedical Research. Nephron, 130(3), 191–199. https://doi.org/10.1159/000433566

- Xu, H., Lyu, X., Yi, M., Zhao, W., Song, Y., & Wu, K. (2018). Organoid technology and applications in cancer research. Journal of Hematology and Oncology, 1–15. https:// doi.org/10.1186/s13045-018-0662-9

- Yin, X., Mead, B. E., Safaee, H., Langer, R., Karp, J. M., & Levy, O. (2016). Engineering Stem Cell Organoids. Cell Stem Cell, 18(1), 25–38. https://doi.org/10.1016/ j.stem.2015.12.005

88 Pharmacy review 2019

ORGANOID

CONFERENCE

한국줄기세포학회

(KSSCR, Korean Society for Stem Cell Research) 주관

2018 Annual Meeting 인간

질병 모델링을 위한

줄기세포 오가노이드

한국연구재단(NRF, National Research Foundation of Korea) 및

국립보건연구원(NIH, Korea National Institute of Health) 산하의 한국줄

기세포학회에서 주관한 2018년도

Annual meeting에서는 줄기세포 관

련 국내외 석학들이 참석해 그 동안의

연구 성과를 공유하였으며, 관련 산업

계 동향과 정부 정책에 대한 다양한 의

견을 들어볼 수 있었다.

일자: 2018년 8월 17일

1. 유전 질병 모델 구현 낭포성 섬유막 전도성 조절자 (CFTR, Cystic Fibrosis Transmembrane-conducting Regulator) 유전자의 변이로 발병하는

낭포성 섬유증과 암을 오가노이드

기술로 구현하였다.

2. 간 기능 모방 오가노이드 배양 담관 상피세포(Cholangiocyte)를 분화시켜 오가노이드를 성공적으로

형성하였다. 담도(bile canaliculi)까지

재현했으며, 알부민이 분비되기도

한다는 점에서 간의 구조적, 기능적

특징을 모방할 수 있을 것으로 기대된다.

3. 미생물 생활사 구현

크립토스포리듐(Cryptosporidium)의

생활사를 오가노이드로 구현하여

말라리아 관련 질환 치료제를 개발하는 데에 도움을 얻을 수 있을 것이다.

Hans Clevers

University of Utrecht, Netherlands

- Group leader at the Hubrecht Institute for Developmental Biology and Stem Cell Research and professor of Molecular Genetics at the University Medical Center Utrecht and Utrecht University

- Director Research of the Princess Máxima Center for Pediatric Oncology and Oncode Investigator

뱀독샘을 오가노이드를 통해 구현하여

뱀독의 대량 생산이 가능해질 것이다.

Participant 윤홍경, 이윤지, 최규원 Writer 최규원 Editor 강희원

약원 제 44호 89

4. 천연물의 대량 생산 (출처: Illostudios) (출처: Instituto Butantan)

MORE ABOUT ORGANOID!

PHARMA 4.0

소연 우선, 어려운 글을 끝까지 읽어주신 독자님들께 감사드립니다. 사실은

저도 Pharma 4.0 이라는 주제가 매우

생소했었기에, 저 역시 Pharma 4.0에 대해

공부하면서 이 글을 완성하게 되었습니다.

어쩌면 어렵고, 글로만 설명하기에는 꽤

까다로운 주제이지만, 약학산업의 미래를

고스란히 담고 있는 내용인지라 꼭 이

내용을 소개해 드리고 싶었습니다. Pharma

4.0을 쓰는 동안 함께 해준 윤지언니와

성원언니에게 너무 감사드리며 특히 우리를

이끌어준 원정언니에게 너무 감사하다는 말

드리고 싶습니다!

BLOCKCHAIN

원정 직접 발로 뛰며 인터뷰도 진행하면서

보람찬 시간을 보냈고, 다들 화이팅 넘치게

글을 써주셔서 글을 통해서도 많이 배울 수 있었습니다. 너무 고맙고 수고하셨어요!!

희원 4차 산업혁명 시대의 핫 토픽인 블록체인 기술에 대해 이번 글을 쓰면서 많이 알게 되었습니다. 학회도 다녀가며 낯선 용어들 공부해 학기 중에도 열심히 써준 우리팀 수고 많았어요!

효이 약학이 다른 과학기술과 어떤 콜라보를 이룰 수 있는지 보면서 새로운 생각들을 많이 할 수 있었어요. 좋은 기회가 되어 감사하고 고생하셨습니다~

윤지 블록체인 기술 관련해서 약학과 다른 분야에 새로운 관심을 갖고 저널 써볼 수 있어 좋았어요. 학기 중에 방학중에 바쁜 시간내어 같이 글 쓴 우리팀도 다들 고마워요~

SMART HEALTHCARE

호진 아주 작은 호기심으로 글을 쓰기 시작했습니다. 빠르게 변화하는 시대에서 약사가 나아가야 할 길은 어디일지에 대해 곰곰이 생각해보는 시간을 처음으로 가졌던 것 같습니다. 제 글이 구체적인 방향을 제시하고 있다고는 생각하지 않으나 마지막 문장까지 읽어 내려가 주신 독자들에게 작은 충격과 번뜩임을 줄 수 있기를 바랍니다. 도움 주신 모든 분들께 감사의 말씀드립니다.

성원 제 주변에는 만성질환을 가지고 계시지만 복약 순응도가 높지 못한 분들이 많았습니다. 그분들의 복약순응도를 높이는 방법을 생각하면서 글을 쓰기 시작하였습니다.

제 글을 읽고 많은 분들이 다양한 만성질환 관리 방법에 대해 생각해 볼 수 있는 계기가 되었으면 합니다. 스눕 화이팅!

MICROBIOME

규원 16학번 수빈 우빈과 같은 팀일 수 있어서 행복했어요.

우빈 스누팜프레스의 첫 그룹세션이 무사히 마무리되어 기쁩니다!

수빈 마이크로바이옴팀 감사했어요~ 누군가에게 도움이 되는 글이 되길 바랍니다. 꼭이요! >_<

예찬 처음 나오는 글인만큼 꼭 많은

사람들에게 도움될 수 있었으면 좋겠어요~

내용정리, 편집 맡아준 수빈,우빈이랑

동아리를 이끌어준 규원이 너무 고맙습니다:)

EPIGENETICS

다영 처음으로 팀단위의 글을 써보게

되어 좋은 기회가 되었고, 또 이를 통해

후성유전학이 무엇인지 잘 알아갈 수

있었습니다. 만족스러운 결과물이 나와

기쁘고, 글을 쓰느라 고생한 팀원들-선재랑

윤아-과 편집부 친구들에게 고맙다는 말을 전합니다.

선재 글을 쓰면서 막연하게 느껴지던

후성유전학과 약리유전체학에 한층 더

익숙해질 수 있었습니다. 관련 논문을

찾아보면서 이들 분야의 임상적 활용에 대한

부분까지 생각해보며 약사 직능에 대해

고민해보는 시간을 가질 수 있었습니다.

윤아 후성유전학 팀원들과 함께 자료조사를

하고 글을 쓰면서 후성유전학 연구가 어떤

방향으로 약학분야에 적용될 수 있는지에

대해 보다 구체적으로 알게 되었습니다. 제가

흥미를 느꼈던 것처럼 독자분들도 재미있게

읽을 수 있었으면 좋겠습니다. 팀원들 모두 수고 많으셨습니다.

끝마치며 90 Pharmacy review 2019

ALZHEIMER'S DISEASE

우빈 - 다양한 논문과 기사를 읽고 정리하는

과정이 너무 즐거웠습니다. 독자 여러분도 이

글을 재미있게 읽었기를 바랍니다!

NOCEBO EFFECT

민주 이 글을 쓰며, 사람들이 잘 아는

플라시보 효과와 유사하지만 반대의

효과인 노시보 효과에 대해 알아볼 수 있는

시간이었다. 약도 효과와 부작용이 있듯이

모든 것은 양면성을 가질 수 있다. 이 글을

통해 편향된 시각이 아니라 중립적 시각에서

바라보는 것에 대해 한 번 생각해보길 바란다.

COMPUTATIONAL BIOLOGY

준용 주제가 흥미로워 글을 쓰게 되었는데

자신이 우물 안 개구리라는 생각도 들고, 많은 경험을 하며 뜻깊은 시간을 보냈습니다.

팀장으로써 부족한 점도 많았지만 부족한

저를 잘 따라 노력해준 승미와 지원이, 선재한테 고맙고, 헌신적으로 도와준 규원이, 편집부, 집행부 친구들 정말 고생 많았고 감사드립니다.

선재 어렵게 느껴지던 생물정보학에

대해 익숙해지는 계기가 되었습니다. 관련

논문들을 찾아보고 세미나에 참여하면서

생물정보학적 tool이 신약개발 과정에

어떻게 활용되는지, 그리고 이러한 tool을

개발하는 것이 매력적인 길이라는 것을 알게

되었습니다. 팀장 준용이형을 비롯한 승미, 지원이형 모두 고맙고, 편집부원들도 모두 감사드립니다.

승미 관심이 있던 주제였지만 선뜻 다가가기

쉽지 않았는데, 관련 세미나, AI 신약개발

심포지엄, 인터뷰에 참여하고 팀원들과

토의하며 글을 쓰면서 생물정보학과 AI 기반

신약개발에 대해 많은 것을 알아갔습니다.

부족한 점이 많았지만 여러 조언과

지원을 아끼지 않고 도와준 규원언니와

우리 팀원, 그리고 동아리 구성원 모두 정말 고마워요!

지원: 여러모로 바쁜 학기였지만 복잡하고

다양한 변수가 있는 신약개발에서 중요한

요소인 정보기술을 다루게 되어 좋았습니다.

팀장인 준용이 그리고 선재, 승미와 함께 이런

기회를 가질 수 있어 감사드립니다.

ANTICANCER DRUGS

예찬 암이라는 주제를 약대 친구들과 모여

관련수업도 듣고 학회도 참가하며 한 편의

글을 만들어 갈 수 있어 뿌듯했습니다. 끝까지

열성 다해준 팀장 준우랑 동아리를 이끌어준

규원이, 그리고 모든 조원들 감사합니다.

준우 오랫동안 기다려왔던 약원의 재발간을

맞아 첫 글을 팀원들과 꾸려 나가게 되어 정말

영광입니다. 방대한 내용의 글을 써가며 많이

배울 수 있었고 늘 최선을 다해주고 도와준

우리 팀원들께도 많이 배워갔습니다. 힘든

점도 있었고 부족함도 느꼈지만 한결같이

최선을 다해주고 힘이 되어준 선아누나와

예찬이에게 감사드립니다. 그리고 이 글을 쓸

수 있게 기회를 마련해준 규원이와 원정이와

집행부 친구들, 저희에게 소중한 자문과

도움을 아낌없이 제공해주신 교수님과 약원

선배님들께 다시 한번 감사드립니다.

선아 항암제에 대해 배우는 것과 쓰는 것은

정말 다르다는 것을 알게 되었습니다. 많고

어려운 내용을 가지고 글이 잘 나올 수

있도록 고생한 준우와 예찬이, 동아리 부원들

모두에게 감사합니다.

ORGANOID

자현 피상적으로만 알던 오가노이드에

대해 조사하고 글을 쓰면서 의약학

및 생명과학 분야에서 오가노이드가

가진 잠재력을 느꼈습니다. 이 글이

독자분들에게도 새로움으로 다가갈 수

있으면 좋겠습니다. 바쁜 학기 중 시간을 쪼개

함께 글을 작성해주신 팀원분들 모두 수고 많으셨습니다!

호진 우리가 모르는 사이에 수많은 연구와 발견이 이루어지고 있습니다. 이 글과

저희 저널을 통해 그러한 변화의 흐름이 조금이라도 궁금해지고 가슴이 뛰기 시작했다면 매우 보람찰 것 같습니다. 긴 글 작성하느라 고생한 팀원들 모두 수고하셨습니다. 좋은 글에서 또 만나길 바랍니다.

윤지 오가노이드라는 관심 있는 주제에 대해 몇 개월 간 같은 생각을 갖고 팀원들과 함께 글을 완성했다는 것만으로도 의미있고 보람된 시간이었습니다. 다들 수고 많았고 감사했습니다.

홍경 오가노이드에 대해 알아보고 팀원들과 의견을 나누면서 더 깊게 공부할 수 있는 시간이었습니다. 이 글을 읽는 분들에게도 오가노이드와 가까워 질 수 있는 계기가 된다면 좋겠습니다.

수민 학술주제에 대해 심도 있게 고민하며 작성하는 것이 처음이라 어려웠지만

팀원들과 함께 의견을 나누면서 좋은

글을 완성할 수 있었습니다. 이 글을 읽는

독자분들도 오가노이드에 대해 알아가는

뜻깊은 시간이 되시길 바랍니다.

약원 제

44호 91

발전기금 약정: 서울대학교발전기금(www.snu.or.kr) → 참여하기 → 참여방법: 오프라인/온라인 참여 가능 → 희망 사용처: 단과대학(원),학과,연구소 →

희망 사용처 선택: 단과대학(원) 및 대학원 → 기관 선택: 약학대학 → 기금 용도: '기타' [ 학생활동 ] → 기부금 명칭: 동아리 SNU Pharm Press 약원출판 기금 추가 문의사항: 정소연(010.6828.2892/soyeonjeong@snu.ac.kr)

Pharmacy review 2019

Editor&Executive-in chief 고원정(010.7619.5667/ bookkowj@snu.ac.kr) 최규원(010.7751.3285/q1choi816@snu.ac.kr)

Executive Board 고원정, 박성원, 유선아, 이준우, 정호진, 최규원

Editor Board 강희원, 고원정, 남윤아, 윤다영, 윤수빈, 최규원, 최연진, 최효이 Topic Leader 고원정, 복자현, 안준용, 윤다영, 윤수빈, 이준우, 정호진, 최효이 Topic Writer 강민주, 이우빈

Writer 강민주, 강희원, 고원정, 김선재, 남윤아, 문예찬, 박성원, 박지원, 복자현, 안준용, 유선아, 윤다영, 윤수빈, 윤홍경, 이우빈, 이윤지, 이준우, 정소연, 정호진, 조수민, 최규원, 최승미, 최효이

Final Check: 이우빈, 최규원

Design: 바이제이디자인그룹(02.717.3768)

Cover Design: 윤다영, 최효이

Logo Design: 윤다영 최규원

Financial Affairs: 이우빈

Thanks to

지도 교수: 이우인 교수님

자문 교수: 강건욱, 박정일, 심창구, 오정미 교수님 김선희, 양해성, 이해문(행정실), 송윤비(약학역사관) 선생님 김현주, 윤중식, 이모세, 임종대 선배님(약원 편집부)

Special Thanks to 1구좌: 권용화, 김국현, 김진우, 도원, 박광준, 이규호, 이종지 선배님

Volume 44, 2019

Official Journal of College of Pharmacy

Seoul Nat'l University

약원 44호 : Pharmacy Review_NEXT PHARMA 2019. Feb

Editor 최규원

With SNOO P CONNECT

Editor 고원정

PHARMACY REVIEW 2019

NEXT PHARMA: 2018 제약 트렌드

CONTENTS

이어나갈 것

HOT TOPIC TOP 5

통일약학연구회의 창립

대마 합법화

발사르탄(Valsartan)과 발암물질 사태

1. 발사르탄 (Varsartan)이란 무엇인가요?

4. 의약품을 제조 과정에서 수입산 원료를 일반적으로 많이 사용하나요?

5. 이번 사태에 대한 대응에서 약학도로서 어떤 점이 아쉬웠나요?

북한 약대 간접탐방기

PUST 약학대학

Pharma 4.0, 제약 공정 ‘Smart’해진다

“20년 후에 당신의 직업은 안녕하십니까?”

Culture

Organization & Processes

Pharma 4.0의 도약, 약학도에게 필요한 건 제약공정 지식

블록체인이 불러올 의료 변화의 바람 도입 현황과 선결 과제를 중심으로

(1) 블록체인을 이용한 효율적인 신약 개발

(2) 블록체인으로 관리하는 의약품 유통망

(3) 임상시험과 블록체인

(4) 헬스케어의 미래

탈중앙화 의료 생태계, 블록체인과 헬스케어의 브릿지로 실현

Biock 이해원 대표와의 인터뷰

Electronic Medical Record System)으로 환자의 기록을

CONFERENCE 한국임상약학회 주관

블록체인과 임상약학

스마트 헬스 케어로

복약순응도 UP↑

REFERENCE

조제배송 시스템

전문약도 우리의 민족이었어

마이크로바이옴

장내 미생물: 질병 치료의 새로운 패러다임

마이크로바이옴이란 무엇인가?

관련질환

잠재가능성이저평가될수있음에 주목해야한다.

인체 마이크로바이옴 국제 컨소시엄의

국내 대표를 만나다: 고광표 교수 인터뷰

마이크로바이옴 신약 개발의 현황과 전망

Epigenetics

후

중

약리유전자와 후성유전학

ADME

알츠하이머병의 새로운 원인 가설, GABA Hypothesis

NOCEBO EFFECT

Nocebo Effect

기대심리의 또 다른 모습

위약효과라고

노시보는

기대심리는

Computational Biology와 신약 개발

선정-Molecule Designing

계산생물학의 발전을 위하여

임상약학과 정보기술, 그 현위치와 향후 전망은?

BIG DATA

CONFERENCE

바이오데이터베이스를 이용한

약물-부작용 연구

암과의 전쟁–

항암치료의 발전과 한계

함암 치료의 역사와 앞으로의 발전방향을 중심으로

다.(Hanahan & Weinberg, 2011)

약대생이 읽어주는 2018 노벨상

CD28과 상동체(homologue)라

REFERENCE

Seoul National University(Cultural Center) 주관

The 10th International Conference on Heme Oxygenase 2018

Organoid

Human-on-a chip, ship to personalized therapy

이식(orthotopic transplantation) 등 넓은 분야에서 사용되고 있다.

실제 종양처럼 종양이질성(tumor heterogeneity)2)을

CONFERENCE

한국줄기세포학회