Årets avhandling
Inheritance and genetics in idiopathic scoliosis
S
kolios är ett tillstånd där ryggen kröks i frontalplanet och roterar i axialplanet. En skolios kan utvecklas på grund av kotmissbildningar, neuromuskulära sjukdomar, tumörer och olika syndrom men vanligtvis är orsakerna okända, s.k. idiopatisk skolios. Skoliosen är strukturell, d.v.s. kotorna i kröken tillväxer asymmetriskt. Idiopatisk skolios drabbar i övrigt friska barn under uppväxten, prevalensen är ungefär 3%. De flesta får en mild krök som inte har någon större klinisk betydelse och inte kräver någon behandling. I takt med att de växer, framför allt i samband med tillväxtspurten, utvecklar ca 10% en allt större, behandlingskrävande skolios. Stora obehandlade krökar kan leda till ryggbesvär och nedsatt lungfunktion. Över 90% av de som får en behandlingskrävande skolios är flickor. Ett av bekymren med idiopatisk skolios är att det på förhand är svårt att säga vem som kommer utveckla en behandlingskrävande krök. Därför följs ofta barn och ungdomar med idiopatisk skolios med upprepade läkarbesök och röntgenkontroller tills de har vuxit klart. Sedan länge har man vetat att ärftliga faktorer spelar roll för uppkomsten av idiopatisk skolios. En familj med skolios i fem generationer beskrevs redan 1934. Flera studier har påvisat att individer som har släktingar med skolios löper större risk att själva utveckla skolios jämfört med normalbefolkningen.
SKISS AV EN person med högerkonvex skolios I bröstryggen. Till vänster: I stående. Till höger: Vid framåtböjning. Teckning: Elísabet Einarsdóttir.
med obehandlade (odds ratio 1.32; 95% CI 1.061.64). I tillägg jämfördes förekomsten av ryggproblem hos 1069 vuxna individer från ScoliGeneS med 158 slumpvis utvalda kontroller ur befolkningen. Hos vuxna med idiopatisk skolios hade 64% ryggproblem jämfört med 29% av kontrollerna (p<0.001, justerat för kön ålder och rökning).
FAKTA Heritabiliteten av skolios är 38%. Förekomsten av släktingar med skolios ökar risken något för att få en behandlingskrävande skolios. Ryggbesvär är dubbelt så vanligt hos vuxna individer med idiopatisk skolios jämfört normalbefolkningen. En variant i närheten av genen LBX1 är starkt associerad till idiopatisk skolios.
Den aktiva människan tema för årets Ortopedivecka
Syftet med denna avhandling var att studera ärftlighet och genetiska förändringar som kan bidra till uppkomsten av skolios. En bättre förståelse av orsaksmekanismen kan på lång sikt förbättra våra möjligheter att bedöma vem som kommer utveckla en behandlingskrävande skolios och skapa förutsättningar för en individualiserad behandling. I samarbete med svenska tvillingregistret undersökte vi skoliosförekomsten hos 64578 tvillingar med hjälp av frågeformulärsdata. Vi fann att heritabiliteten, d.v.s. den relativa betydelsen av genetiska effekter på variationen i en sjukdom, var 38% för skolios. För att bl.a. studera genetiska faktorer och ärftlighet samlades data och biologiskt material in från personer med idiopatisk skolios i Sverige och Danmark; ”The Scoliosis and Genetics in Scandinavia Project (ScoliGeneS)”. I detta projekt har vi hittills inkluderat 1739 patienter med både obehandlad och behandlad idiopatisk skolios. Genom en enkätbaserad studie i ScoliGeneS fann vi att det var något vanligare att behandlade patienter hade släktingar med skolios jämfört 48
Ortopediskt Magasin 2/2016
Genom att genotypa fyra vanligt förekommande basparsvariationer hos 1739 individer från ScoliGeneS och 1812 populationsbaserade kontroller fann vi att en variant i närheten av genen LBX1 (OR=1.53; p=7.0 x 10-18) var starkt associerad till idiopatisk skolios. Funktionen av LBXI är till största del okänd men överuttryck av denna gen i Zebrafiskar gör att de får en krokig ryggrad. För att identifiera nya ovanliga genvarianter sekvenserade vi de proteinkodande delarna av genomet, i poolade prover från 100 stycken patienter med en grav skolios. Vi fann ett flertal nya varianter men kunde inte påvisa någon säker association av dessa till idiopatisk skolios i den stora kohorten på 1739 patienter och 1812 kontroller. Sammanfattningsvis har detta arbete visat att ärftliga orsaker bidrar till utvecklingen av idiopatisk skolios och att förekomsten av släktingar med skolios ökar risken något för att få en behandlingskrävande skolios. I genetiska studier har vi visat att individer med en variant i närheten av genen LBX1 har något ökad risk att få skolios. Förhoppningsvis kan ytterligare forskning kring hur LBX1 bidrar till skoliosutvecklingen öka förståelsen av orsaksmekanismerna. En ökad kunskap om genetiska markörer associerade med skolios kan på sikt också hjälpa oss förutsäga vilka individer som behöver behandlas för sin skolios och vilka vi inte behöver kontrollera.
Avhandlingen försvarades offentligen lördagen den 23 maj 2015 vid Karolinska Institutet i Stockholm Huvudhandledare: Docent Paul Gerdhem, Karolinska Universitetssjukhuset Opponent: Professor Jack Cheng, The Chinese University of Hong Kong
Anna Grauers
Överläkare, Med Dr Ortopedkliniken Länssjukhuset i Sundsvall och Härnösand