Figur 2.
stamceller [5]. Dessa faktorer var Myc, Oct3/4, Sox2 och Klf4. De pluripotenta stamcellerna kunde därefter utvecklas till musens alla celltyper. Han kallade dessa celler för inducerat pluripotenta stamceller (iPS-celler). Yamanakas forskning sammanfattas i figur 2. Fortsatt utveckling Sedan de ursprungliga upptäckterna, har tekniken förbättrats på många sätt. Man kan till exempel överföra pluripotensfaktorerna in i cellerna utan att använda retrovirala vektorer. Retrovirala vektorer kan slumpmässigt ta plats (integrera) i arvsmassan och leda till störning av närliggande gener, något som kan leda till tumöruppkomst. Andra, inte integrerande virustyper, stabiliserade RNAs eller proteiner liksom s.k. episomala plasmider används nu för integrationsfri överföring av pluripotensgenerna. För vissa celltyper kan färre än de fyra faktorerna användas för att framkalla pluripotens. Den tekniska utvecklingen går snabbt. Flera grupper har nu visat att somatiska celler direkt kunde omprogrammeras till hjärtmuskelcellsliknande celler utan att först bli stamceller hos musen. Det har till exempel visats att en kombination av tre hjärtspecifika transkriptionsfaktorer, Gata4, Mef2c och Tbx5 direkt framkallade bildning av hjärtmuskelcellsliknande celler från musfibroblaster in vitro [9]. Epigenetiska mekanismer ligger bakom! Vid omvandlingen av specialiserade celler till pluripotenta iPS-celler och
www.medicinskaccess.se
tillbaka, är inte DNA-sekvenserna förändrade. Vad som sker är ändrade uttryck av olika transkriptionsfaktorer som förändrar uttrycket av olika gener. Det som styr allt detta är epigenetiska mekanismer. Epigenetik är idag ett av den medicinska forskningens hetaste områden. Det är den del av genetiken som behandlar ärftliga, men omvändbara förändringar i arvssubstansen DNA som är oberoende av DNAts bokstavskoder (nukleotidsekvenser). Det kan leda till att gener under livet ändras, slås på eller slås av. Fosterutvecklingen styrs i hög grad av epigenetiska mekanismer [10, 11]. De
viktigaste formerna av epigenetiska förändringar är DNA-metylering av särskilda CpG-dinukleotider (anhopning av Cytocin-fosfat-Guanin), modifiering av histoner (fosforylering, acetylering, metylering m.m.) och s.k. mikro-RNA, som är icke kodande korta sekvenser av RNA. De epigenetiska förändringarna styrs av olika enzymer som bl.a. metylerar eller avmetylerar DNA eller acetylerar eller av-acetylerar DNA och histoner. Histoner är rundade bildningar runt vilka DNA-tråden ringlar sig. Den 1924 februari äger ett stort internationellt symposium rum i Santa Fe, NM,
»
Figur 3: Olika strategier att framställa iPS-celler för hjärtkärl-ändamål [14].
15